WO2004002531A1

WO2004002531A1 - 血管の収縮または拡張による疾患治療剤

Info

Publication number: WO2004002531A1
Application number: PCT/JP2003/008039
Authority: WO
Inventors: Shinji Nakade; Hidehiro Suzuki; Hiromu Habashita
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-06-26
Filing date: 2003-06-25
Publication date: 2004-01-08
Also published as: JP2012031201A; JP5387997B2; EP1522314B1; AU2003248245A1; US8765783B2; US20060148844A1; JPWO2004002531A1; EP1522314A4; PT1522314E; TW200410688A; DK1522314T3; EP2508204A3; EP2508204B1; EP2508204A2; EP1522314A1; ES2464157T3

Abstract

EDG-5調節剤からなる血管の収縮または拡張による疾患治療および/または予防剤。EDG-5調節剤は、EDG-5に特異的に結合しアンタゴニストまたはアゴニスト作用を示すため、EDG-5アンタゴニストは血管の収縮による疾患、例えばくも膜下出血または脳梗塞後の脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、肝硬変に伴う門脈圧の亢進、肝硬変に伴う静脈瘤等、またEDG-5アゴニストは血管の拡張による疾患、例えば慢性頭痛(例えば、偏頭痛、緊張型頭痛、それらの混合型頭痛または群発頭痛)、痔核、鬱血性疾患等の治療および/または予防に有用である。

Description

血管の収縮または拡張による疾患治療剤技術分野

本発明は、医薬品として有用な EDG (Endothelial differentiation gene) -

5調節剤からなる血管の収縮または拡張による疾患の治療および Zまたは予防剤、および新規 EDG— 5アン明タゴニストに関する。

田

背景技術

スフインゴシン一 1一リン酸（（2 S， 3R， 4 E) —2—ァミノ一 3— ヒドロキシォクタデカ一 4—ェニルー 1一リン酸； S 1 P) は細胞内でのスフィンゴ脂質の代謝回転や、細胞外での分泌性スフインゴシンキナーゼの作用で合成される脂質であり、細胞間および細胞内のメッセンジャーとして働くことが提唱されている。まず、 S 1 Pの細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用を示唆する実験結果が報告された [Science.248, 1653 (1990)]。しかし、 S 1 Pが直接作用する細胞内分子は未だ見出されていない。

また、 S 1 Pが細胞外より細胞表面の受容体を介して作用していることを示唆する報告がされ、細胞間メッセンジャーとしての役割も注目されている。最近、 S 1 P受容体のクローユングが進み、 Gタンパク質共役型受容体の E DG- 1 (S 1 PJ 、 EDG- 3 (S 1 P ₃) 、 EDG— 5 (AGR 16/ H218/S 1 P₂) 、 EDG— 6 (S 1 P₄) および EDG— 8 (S 1 P₅)

I 特異的 s l p受容体として報告された。

これらの S 1 P受容体はリゾホスファチジン酸（LPA) 受容体である E DG—2、 4、 7とも高い相同性を有していることが明らかになり、 EDG 一 1〜8は S 1 PZLP A受容体ファミリーを形成するとされている。 S I Pの生物学的作用として、インビトロでは平滑筋細胞や癌細胞の運動抑制、血小板の凝集などが、またインビポでは血管新生作用、腎血流の減少作用、肺線維化の抑制作用などが知られている。また、 S 1 Pがィヌ脳底動脈、腎動脈を収縮させることも報告されている [Stroke, 32, 2913 (2001)； British J. Pharmacol., 130, 1871 (2000)] 。し力し、このような S I Pの作用が、受容体のどのサブタイプを介して引き起こされているのかは明らかにされていな力つた。

また E D G— 5に関しては、その mR NAの発現が心臓、肺、胃、小腸の組織で強く認められること、および心冠状動脈の動脈硬化モデルであるネズミ類動脈のバルーン障害モデルにおいて、血管内膜細胞でのその mR NAの発現量が、健常な血管内膜細胞に比べて有意に減少することが報告されている（特開平 6-234797号）。 E D G— 5ノックアウトマウスにおいては、神経系に及ぼす作用 [Eur. J. Neurosci.14, 203 (2001)] 、体長の短縮 [J.Biol. Chem. 2002 published on May 2] 等が報告されている。

一方、 WO01/03739号明細書には、 S 1 P受容体ァゴニストまたは S 1 Pが種々の臓器の線維化を抑制する旨の記載がされている。また、 WO01/98301 号明細書には、ピラゾ口ピリジン化合物が S 1 P受容体拮抗作用を有し、肝線維症、肺線維症、腎線維症および動脈硬化症の治療に有効である旨の記載がある。これら両者には、血管収縮に対する作用に関して、全く記載も示唆もされていない。

また、特開 2001-261575号明細書には、 E d g受容体シグナリングの調節による血管収縮または血管収縮の抑制によって改善される症状の治療方法について漠然と記載されている。しかし、この明細書中においては、 E d g受容体ァゴニストおよびアンタゴニストとしては、 E d g— 3受容体ァゴニストおよびアンタゴニストのみについて記載されており、他の E d g受容体サブタイプに関する機能や E d g受容体サブタイプ選択的なァゴ-ストあるいはアンタゴ-ストについて全く記載も示唆もされていない。また、血管収縮としては動脈血管収縮、特に脳動脈に関して記載されており、静脈収縮に関してはなんら記載も示唆もされていない。

また、 4— ( 4—クロ口フエニル）一 N— （3— ( 2— (ジイソプロピルァミノ）エトキシ）一 4—メトキシフエエノレ）一4—ヒドロキシー 1ーピぺリジンカルボキサミド（CAS No. 391881-92-8) 、 N— ( 3—クロ口フエニル）一 4一（4—クロ口フエ二ノレ）一4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカノレポキサミド（CAS No. 401642-16-8) 、 4一（4—クロ口フエニル）一 N— （3 , 4—ジクロロフエニル）一4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド (CAS No. 401642-17-9) 、メチル 2— (ベンジルォキシ）一5— ( ( ( 4 - ( 4一クロ口フエ二ノレ）一 4ーヒドロキシ一 1—ピペリジ二/レ）カノレポ二ル）ァミノ）ベンゾエート（CAS No. 508216-25-9) 、 4一（4—プロモフエ二ノレ）一 N— （4—クロ口フエュノレ）ー4ーヒドロキシ一 1ーピペリジン力ルポキサミド（マイクロソース社カタログ番号 9132838) 、 4— ( 4—プロモフエニル）一4—ヒドロキシ一 N— ( 3— （トリフルォロメチル）フエェル）一 1ーピペリジンカルボキサミド（マイクロソース社カタログ番号 9132846) 、 4— (4—ブロモフエュノレ）一 4—ヒドロキシー N—フエ-ルー 1—ピペリジンカルボキサミド（マイク口ソース社力タ口グ番号 9132844) が知られている。発明の開示

本発明者らは、 S 1 Pの受容体の役割を解明すべく鋭意検討した結果、脳の動脈（例えば、脳底動脈、中大脳動脈、内頸動脈など）、腎動脈、冠動脈、肺動脈および静脈の収縮または拡張が、 S 1 P受容体のうち特異的に E D G 一 5を介して引き起こされていることを見出した。さらに、本発明者らは大動脈の収縮または拡張においても S 1 Pが関与すること、またその作用が特異的に ED G— 5を介して引き起こされることも初めて見出した。さらに、本発明者等は E D G— 5の血圧に対する作用も明らかにした。これらのことは従来技術から全く予期できないことであり、今回、本発明者らが初めて見出したことである。従って、 EDG— 5を調節することによって、脳の動脈 (例えば、脳底動脈、中大脳動脈、内頸動脈など）、腎動脈、冠動脈、肺動脈および静脈における S 1 Pによる収縮または拡張作用を調節することができ、これらの動脈や静脈の収縮または拡張により誘発される疾患の蓋然的な治療、予防が可能となることを見出した。

さらに、本発明者らは、選択的な新規 EDG— 5アンタゴニストをも見出し、これらの知見に基いて本発明を完成した。

すなわち、本発明は EDG— 5調節剤からなる血管の収縮または拡張による疾患の治療およびまたは予防剤に関する。さらに詳しく言えば、 EDG 一 5アンタゴニストを含有してなる血管の収縮による疾患の治療および Zまたは予防剤、および EDG— 5ァゴニストを含有してなる血管の拡張による疾患の治療およひブまたは予防剤に関する。

さらに、本発明は新規 EDG— 5アンタゴ-ストに関する。新規 EDG— 5アンタゴニストは、血管の収縮による疾患以外にも例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、気管支喘息、腎症、糖尿病、または高脂血症などにも有効である。

本発明は、

1. EDG-5調節剤からなる血管の収縮または拡張による疾患の治療およびまたは予防剤、

2. 血管の収縮または拡張による疾患が、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、門脈圧の亢進、静脈瘤、慢性頭痛、痔核および鬱血性疾患から選ばれる疾患である前記 1記載の疾患の治療および Zまたは予防剤、 3. 血管が、脳の動脈、腎動脈、冠動脈、肺動脈、大動脈または静脈である前記 2記載の疾患の治療および/または予防剤、

4. EDG— 5調節剤が EDG— 5アンタゴニストである前記 1記載の血管の収縮による疾患の治療および Zまたは予防剤、

5. 血管の収縮による疾患が、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、門脈圧の亢進または静脈瘤である前記 4記載の疾患の治療およぴ Zまたは予防剤、

6. EDG— 5アンタゴニストが、一般式（I)

A-X— Y-Z-B (I)

(式中、 Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Xは単結合または主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサーを表わし、 Yは単結合または主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサーを表わし、 Zは単結合または主鎖の原子数 1〜 3のスぺ一サーを表わし、 Bは置換基を有していてもよい環状基を表わす。 ) で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である前記 4記載の血管の収縮による疾患の治療および Zまたは予防剤、

7. EDG— 5アンタゴ-ストが、一般式（Π)

(式中、 R^laは水素原子、 C 1〜8アルキルまたは一 COR^7a (基中、 R^7a は C l〜8アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよぃァラルキル、 C l〜6アルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシまたは置換されていてもよいァラルキルォキシを表わす。）を表わし、

R ^2aは C 1〜 8アルキルまたは置換されていてもよいァリールを表わし、 R ^{3 a}は水素原子、 C l〜8アルキル、 C l〜6アルコキシ、 C 2〜6アルコキシカルボニル、ハロアルキル、 C 3〜7シクロアルキノレまたは置換されていてもよいァリールを表わし、

R^{4 a}は水素原子または C 1〜8アルキルを表わし、

R ^{5 a}および R ^{6 a}は、それぞれ独立して水素原子、 C 1〜 8アルキル、 C 1 〜6アルコキシ、 C 2〜 6アルコキシカルボニル、カルボキシル、 C 2〜6 アルキニル、ハロゲン原子、シァノ、 -トロ、ノヽロアルキル、 C l〜8ァノレキルァミノ、ジ（C l〜8アルキル）ァミノ、ァシル、水酸基、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァラルキルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキル、アルコキシアルキルまたは一 CONHR^8a (基中、 R^8aは置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいァラルキルを表わす。 ) を表わし、

Χ^ΐ— Ν (R^9a) 一（基中、 R ^{9 a}は水素原子、 C l〜8アルキルまたは -NHR^10a (基中、 R^10aはカルボキシルまたは C 2〜6アルコキシカルボ二ノレを表わす。）を表わす。 ) 、一 O—、一 N =、 _CH =または一 CH (R ^lla) 一（基中、 R^{ll a}は水素原子または C 1〜8アルキルを表わす。 ) を表わし、

Y^aは一 N (R^12a) ― (基中、 R^12aは水素原子、 C l〜8アルキル、置換されていてもよいァラルキル、 C 2〜6アルコキシカルボニル、置換されていてもよいァリールォキシカルボニル、置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニルまたは一 CONHR^13a (基中、 R^13aは置換されていてもよいァリールまたは、置換されていてもよいァラルキルを表わす。）を表わす。）、 =N—、一CH₂—、 =CH―、一O—、 _CO—または単結合を表わし、

Z^aは一 CO—、一CS—、一 CH₂—、一O—または単結合を表わし、

W^aは一 N (R^14a) 一（基中、 R^14aは水素原子、 C l〜8アルキル、置換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル、置換されていてもよいァリ一/レオキシカルボュルまたはへテロァリール C 1〜 8ァノレキルを表わす。 ) 一 O—、一CO—、 -CONH- (ただし、窒素原子は環 A ^aと結合する。）、一 CH₂—、 -NHCH₂- (ただし、炭素原子は環 A^aと結合する。 ) または単結合を表わし、

は、二重結合または単結合を表わし、

環 A ^aは置換されていてもよいァリール、ヘテロァリルまたは C 3〜 7シクロアルキルを表わす。）で示されるピラゾ口ピリジン化合物またはそれらの非毒性塩である前記 4記載の血管の収縮による疾患の治療およびノまたは予防剤、

8. EDG— 5調節剤が EDG—5ァゴニストである前記 1記載の血管の拡張による疾患の治療および/または予防剤、

9. 血管の拡張による疾患が、慢性頭痛、痔核、または鬱血性疾患である前記 8記載の疾患の治療おょぴ Zまたは予防剤、

10. —般式（ I )

A-X-Y-Z-B (0

(式中、すべての記号は前記 6と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、

1 1. 前記 10記載の一般式（I) で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩（伹し、一般式（Π)

(式中、すべての記号は前記 7と同じ意味を表わす。）で示される化合物、およびその非毒性塩、 4— (4—クロ口フエエル） -N- (3— (2— (ジイソプロピ^/アミノ）エトキシ）一 4ーメトキシフエ二ノレ）一 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド、 N— (3—クロ口フエ-ル）一4— (4 一クロ口フエ-ル）一4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカスレボキサミド、 4 ― (4—クロ口フエュノレ）一N— （3， 4—ジクロロフエ二ノレ）一 4ーヒド口キシ一 1一ピぺリジンカルボキサミド、メチル 2― (ベンジルォキシ） — 5— ( ( (4— (4一クロ口フエニル）一 4—ヒドロキシー 1—ピペリジ二ノレ）カノレポ二ノレ）ァミノ）ベンゾエート、 4— (4—ブロモフエ二ノレ）一 N— （4一クロ口フエ-ノレ）一4—ヒドロキシー 1—ピぺリジン力 7レポキサミド、 4一（4—ブロモフエュル） _4ーヒドロキシー N— (3— (トリフルォロメチル）フエニル）一 1ーピペリジンカルボキサミド、および 4一（4 一ブロモフエエル）一 4ーヒドロキシ一N—フエュノレ一 1ーピペリジンカスレボキサミドを除く。）、

12. Xが単結合である前記 11記載の化合物、

13. Yがー CO—または一 CS—である前記 12記載の化合物、

14. Zがー NH—である前記 13記載の化合物、

15. Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 1 5員の単環式芳香族性複素環である前記 14記載の化合物、

16. Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 ― 部または全部飽和されていてもよい 4〜 1 5員の二環または三環式芳香族性複素環である前記 14記載の化合物、

17. Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、

(式中、 R¹は置換基を表わし、 R²は水素原子、水酸基、または〇 1〜6ァルコキシ基を表わし、 R ³は置換基を表わし、 rは 0または 1から 4の整数を表わす。）である前記 15記載の化合物、

18. Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、

(式中、 R⁴は置換基を表わし、 R⁵は水素原子、水酸基、または C l〜6ァルコキシ基を表わし、 R ⁶は置換基を表わし、 sは 0または 1から 4の整数を表わす。 ) である前記 15記載の化合物、

19. Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、

(式中、 R⁷は置換基を表わし、 R⁸は水素原子、または C l〜6アルキル基を表わし、 R ⁹は置換基を表わし、 tは 0または 1から 4の整数を表わし、 u は 0または 1から 4の整数を表わし、 nは 1または 2を表わす。）である前記 16記載の化合物、

20. R²が水酸基である前記 17記載の化合物、

21. R⁴が置換基を有していてもよいアミノ基である前記 18記載の化合物、 22. R¹が鎖状置換基である前記 20記載の化合物、

23. R¹が環状置換基である前記 20記載の化合物、 24. 鎖状置換基がアルキル基である前記 22記載の化合物、

25. 鎖状置換基が置換されたアルキル基である前記 22記載の化合物、 26. R¹が置換基を有していてもよい力ルバモイル基、力ルポキシル基、ァルコキシカルボ-ル基、シァノ基、またはァシル基である前記 20記載の化合物、

27. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、芳香環である前記 24記載の化合物、

28. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、非芳香環である前記 24記載の化合物、

29. 環状基が、一つまたは二つ以上の置換基を有する前記 27記載の化合物、

30. 二つ以上の置換基を有する環状基が、

(式中、 B ¹は芳香環である炭素環を表わし R ¹¹および R ¹²は置換基を表わし、 mは 1〜4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である前記 29記載の化合物、

31. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わし、 Gは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である前記 29記載の化合物、

32. 環状置換基が飽和炭素環である前記 23記載の化合物、

33. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、芳香環である前記 32記載の化合物、

34. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、非芳香環である前記 32記載の化合物、

35. 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する前記 33記載の化合物、 36. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R ¹¹および R ¹²は置換基を表わし、 mは 1〜4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) である前記 35記載の化合物、

37. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わし、 Gは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である前記 35記載の化合物、

38. 環状置換基が不飽和炭素環である前記 23記載の化合物、

39. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、芳香環である前記 38記載の化合物、 40. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、非芳香環である前記 38記載の化合物、

41. 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する前記 39記載の化合物、 42. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R ¹¹および R ¹²は置換基を表わし、 mは 1〜4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である前記 41記載の化合物、

43. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わし、 Gは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である前記 41記載の化合物、

44. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、芳香環である前記 14記載の化合物、

45. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、非芳香環である前記 14記載の化合物、

46. 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する前記 44記載の化合物、 47. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R ¹¹および R ¹²は置換基を表わし、 mは 1〜4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) である前記 46記載の化合物、

48. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わし、 Gは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である前記 46記載の化合物、

49. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、芳香環である前記 25記載の化合物、

50. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、非芳香環である前記 25記載の化合物、

51. 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する前記 49記載の化合物、 52. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R ¹¹および R ¹²は置換基を表わし、 mは 1〜4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である前記 51記載の化合物、 53. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わし、 Gは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である前記 51記載の化合物、

54. 一般式 (I)

A-X-Y-Z-B (I)

(式中、すべての記号は前記 6と同じ意味を表わす。）で示される化合物 (但し、一般式（Π)

(式中、すべての記号は前記 7と同じ意味を表わす。）で示される化合物を除く）、またはその薬学的に許容される塩を含有する EDG— 5拮抗剤、 55. Aで示される置換基を有していてもよい環状基、または Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜15の炭素環、または酸素原子、窒素原子およぴまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環（但し、ピラゾ口 [3， 4-b] ピリジンを除く）である前記 10記載の化合物を含有する EDG— 5拮抗剤、

56. Aで示される置換基を有していてもよい環状基、および Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜 1 5の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素缳である前記 1 0記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤、 5 7 . Xが単結合であり、かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜 1 5の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3 ~ 1 5員の単環式芳香族性複素環である前記 1 0記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤、

5 8 . Xが Aで示される置換基を有していてもよい環状基に含まれる窒素原子と結合し、かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜 1 5の炭素環、または 1〜2の窒素原子、 1〜 2の酸素原子および //または 1〜2の硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環である前記 1 0記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤、

5 9 . 前記 1 9記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤、

6 0. 一般式（ I )

A— X— Y-Z-B (I)

(式中、すべての記号は前記 6と同じ意味を表わす。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩のプロドラッグ、

6 1 . 一般式（ I )

A-X-Y-Z-B (I)

(式中、すべての記号は前記 6と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における血管の収縮による疾患の治療およぴ /または予防方法、

6 2 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基、または Bで示される置換基を有していてもよい環状基力 C 3〜1 5の炭素環、または酸素原子、窒素原子およぴノまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環（但し、ピラゾ口 [ 3， 4 - b ] ピリジンを除く）である前記 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法、

6 3 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基、および Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜 1 5の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環である前記 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法、

6 4 . Xが単結合であり、かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環である前記 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法、

6 5 . Xが Aで示される置換基を有していてもよい環状基に含まれる窒素原子と結合し、かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜 1 5の炭素環、または 1〜2の窒素原子、 1〜 2の酸素原子およびノまたは 1〜 2の硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環である前記 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法、

66. 血管の収縮による疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための、一般式（ I )

A-X-Y-Z-B (I) (式中、すべての記号は前記 6と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用、

67. EDG— 5拮抗剤を製造するための、 Aで示される置換基を有していてもよい環状基、または Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の炭素環、または酸素原子、窒素原子およひまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環（伹し、ピラゾ口 [3， 4-b] ピリジンを除く) である前記 10記載の化合物の使用、 68. EDG— 5拮抗剤を製造するための、 Aで示される置換基を有していてもよレ、環状基、および Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜l 5の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環である前記 10記載の化合物の使用、

69. EDG— 5拮抗剤を製造するための、 Xが単結合であり、かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜 15の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜15員の単環式芳香族性複素環である前記 10記載の化合物の使用、

70. EDG— 5拮抗剤を製造するための、 Xが Aで示される置換基を有していてもよい環状基に含まれる窒素原子と結合し、かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜15の炭素環、または 1〜2の窒素原子、 1〜 2の酸素原子おょぴ Zまたは 1〜 2の硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環または三環式芳香族性複素環である前記 10記載の化合物の使用に関する。

本明細書中、 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「環状基」とは、 C3〜1 5の炭素環、または酸素原子、窒素原子およびノまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環または三環式芳香族性複素環を意味する。

本明細書中で用いる C 3〜 15の炭素環には、 C 3〜 1 5の単環、二環または三環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シク口ペンタデカン、シク口ペンテン、シク口へキセン、シク口ヘプテン、シクロォクテン、シク口ペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロヘプタジェン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フ /レオレン、フェナレン、フエナントレン、アントラセン、スピロ [4. 4] ノナン、スピ口 [4. 5] デカン、スピロ [5. 5] ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプタン、ビシクロ [ 3 . 1 . 1 ] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクタ一 2—ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。

本明細書中で用いる酸素原子、窒素原子および zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ビラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾー^/、イソォキサゾー^/、チアゾール、イソチアゾー \ ブラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾ一ル、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ィンドーノレ、イソインドーノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾ才キサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 ]3—カルボリン、ァクリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、ピラゾ口ピリジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロピラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒド口ピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾ一ノレ、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (ィソォキサゾリジン) 、ジヒドロチアゾーノレ、テトラヒドロチアゾーノレ（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジアジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジァゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ノ、。ーヒド口イソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロべンゾチ才フェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、ノ、。ーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾーノレ、パーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ノ、。ーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ビラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾーノレ、ノヽ。ーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロベンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾィミダゾ一ノレ、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロべンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアタリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、ァザスピロ [4. 4] ノナン、ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、ァザスピロ [4. 5] デカン、チアスピロ [4. 5] デカン、ジチアスピロ [4. 5] デカン、ジォキサスピロ [4. 5] デカン、ォキサザスピロ [4. 5] デカン、ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、ォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、テトラヒドロ一 j3—カ^/ボリン、へキサヒドロアゼピノインドール、ォキサァザスピロ [2. 5] オクタン、へキサヒドロアゼピノインダゾー Λ\ へキサヒドロピラゾ口ピリドアゼピン、テトラヒドロピラゾ口イソキノリン、またはテトラヒドロピラゾ口ナフチリジン環等が挙げられる。

本明細書中、 Αで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」としては、例えば (1)置換基を有していてもよいアルキル基、（2)置換基を有していてもよいアルケニル基、（3)置換基を有していてもよいアルキニル基、（4)置換基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)置換基を有していてもよい水酸基、（7)置換基を有していてもよいチオール基、（8)置換基を有していてもよいアミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（10)置換基を有していてもよいスルファモイル基、（11) カルボキシル基、（12)アルコキシ力ルポニル基（例えば、メトキシカルポニル、ェトキシカルボニル、 tert—プトキシカルボニル等の C 1〜 6アルコキシカルポニル基等）、 ³)スルホ基（一 S0₃H) 、（I⁴)スルフィノ基、 ⁵)ホスホノ基、（16)ニトロ基、（17)シァノ基、（18)アミジノ基、（19)イミノ基、（20)— B (O H) ₂基、（21)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（22) ァノレキノレスノレブイ二ノレ基（例えば、メチノレスルフイエノレ、ェチ /レスノレフィュル等の C 1〜 4アルキルスルフィニル基等）、（23)芳香環スルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等の C 6〜： L 0芳香環スルフィニル基等）、（24) アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホエル等の C 1 〜 4アルキルスルホュル基等）、（25)芳香環スルホニル基（例えば、フエ -ルスルホニル等の C 6〜： L 0芳香環スルホュル基等）、（26)ァシル基（例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ピバロィル等の C 1 〜 6アルカノィル基、例えば、ベンゾィル等の C 6 〜 l 0芳香環カルボニル基等）、（27) ォキソ基、（28)チォキソ基、（29) (C 1 〜 6アルコキシィミノ）メチノレ基（例えば、（メトキシィミノ）メチル基等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個置換していてもよい。置換基としての「置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—プチル、ィソプチル、 sec 一プチ/レ、 tert—ブチル、ペンチル、へキシノレ、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基等の直鎖状または分岐状の C 1 〜 2 0アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては、水酸基、アミノ基、力ルポキシル基、ニトロ基、モノーまたはジー C 1 〜 6アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、 N—芳香環ァミノ基（例えば、 N—フエエルアミノ基等）、 N—芳香環一 N—アルキルァミノ基（例えば、 N—フエ-ルー N—メチルァミノ基、 N—フエ二ルー N—ェチノレアミノ基、 N—フエ-ルー N—プロピルアミノ基、 N—フエエル —N—プチルァミノ基、 N—フエ二ルー N—ペンチルァミノ基、 N—フエ二ルー N—へキシルァミノ基等）、ァシルァミノ基、 N—ァシル一N—アルキルァミノ基、 C l 〜 6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、へキシルォキシ等）、 C 3〜 7シクロアルキル一 C 1 〜 6アルコキシ基（例えば、シクロへキシルメチルォキシ基、シクロペンチルェチルォキシ基等）、 C 3 〜 7シクロアルキルォキシ基（例えば、シク口へキシルォキシ基等）、 C 7〜 1 5ァラルキルォキシ基（例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ、フエニルプロピルォキシ、ナフチルメチルォキシ、ナフチルェチルォキシ等）、フエノキシ基、 C l〜6アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、 tert—ブトキシカルポ-ル等）、 C 1〜6アルキルカルボニルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルポニルォキシ等）、 C l〜4アルキルチオ基（例えば、メチ /レチォ、ェチノレチォ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホエル、ェチルスルホニル等の c 1〜4アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホ -ル基（例えば、フエニルスルホニル等の C 6〜1 0芳香環スルホ- ル基等）、ァシル基（例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ピバロィル等の C 1〜6アルカノィル基、例えば、ベンゾィル等の C 6〜 1 0芳香環カルボニル基等）、置換基を有していてもよい炭素環基、および置換基を有していてもよい複素環基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。ここで、アルキル基の置換基としてのァシルァミノ基および N—ァシルー N— ( C l〜6ァノレキル）ァミノ基におけるァシル基は、後述する置換基としての「置換基を有していてもよい水酸基」、「置換基を有していてもよいチオール基」および「置換基を有していてもよいアミノ基」における置換基としてのァシル基と同じ意味を表わす。 N—ァシルー N—アルキルアミノ基における「アルキル基」としては、例えば、メチノレ、ェチ /レ、 n—プロピノレ、イソプロピノレ、 n—プチノレ、イソプチル、 sec—ブチノレ、 tert—プチル、ペンチル、へキシノレ、ヘプチル、ォクチノレ、ノニノレ、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシノレ、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基等の直鎖状または分岐状の C 1〜2 0アルキル基等が挙げられる。アルキル基の置換基としての炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、二環または三環式芳香族性炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜15の単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオタタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロべンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへプタジェン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、 / ーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロィンデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ノ、。ーヒドロナフタレン、ヘプタレン、ノ、。ーヒドロヘプタレン、ビフエ-レン、 a s—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フノレオレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜l 5の単環、二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5] デカン、スピロ [5. 5] ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2 一ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としての炭素環の置換基としては、 C l〜8アルキル基（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピノレ、イソプロピノレ、 n—プチル、イソプチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—プチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、へプチノレ、ォクチノレ基等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノーまたはジー C 1〜6アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチ /レアミノ、ジェチルァミノ等）、 C 1〜 6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシ等）、〇 1〜6ァルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、 tert—プトキシカルポニル等）、 C 1〜 6アルキル力ルポニノレオキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボ-ルォキシ等）、 C l〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルォロメチル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。アルキル基の置換基としての複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォビラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾ一ノレ、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾー^/、チアジン、チアジアジン、チァゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフエン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレバゾーノレ、 —カノレボリン、アタリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和された 3〜 1 5員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾーノレ、テトラヒドロォキサゾーノレ（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾー^/、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾーノレ、テトラヒドロチアジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒド口べンゾフラン、ノヽ。ーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ノヽ。ーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロべンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソべンゾチオフェン、ジヒドロインダゾーノレ、パーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ビラジノモノレホリン、ジヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ノーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロベンゾチアゾー 7レ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾィミダゾ一ノレ、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロべンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカ^/バゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアタリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としての複素環の置換基としては、 C 1〜8アルキル基（例えば、メチル、ェチノレ、 n—プロピル、イソプロピル、 n—プチル、イソブチル、 sec 一プチノレ、 tert—プチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、へプチ/レ、ォクチノレ基等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノーまたはジ一 C l〜 6 アルキルァミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチノレアミノ、ジェチルァミノ等）、 C l〜 6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、へキシルォキシ等) 、 C l〜 6アルコキシ力ルポニル基（例えば、メトキシカルポ-ル、エトキシカルポュル、 tert—ブトキシカルボュル等）、 C 1〜 6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルポ-ルォキシ等）、 C l〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。置換基としての「置換基を有していてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えば、ェテュル、プロぺ二/レ、プテ-ノレ、ペンテ-ノレ、へキセニノレ等の直鎖状または分岐状の C 2〜6アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えば、ェチュル、プロビュル、プチ-ル、ペンチュル、へキシュル等の直鎖状または分岐状の C 2〜 6アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、例えば一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、二環または三環式芳香族性炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜 1 5の単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、シクロプ口パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シク口オクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シク口ペンテン、シク口へキセン、シク口ヘプテン、シクロォクテン、シク口ペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パ一ヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ノーヒドロナフタレン、ヘプタレン、ノーヒドロヘプタレン、ビフエュレン、 a s—インダセン、 s—ィンダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フノレオレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜l 5の単環、二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5] デカン、スピロ [5. 5] ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一2—ェン、ビシクロ [ 3 . 1 . 1 ] ヘプタン、ビシクロ [ 3 . 1 . 1 ] ヘプタ一 2—ェン、ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ]オタター 2—ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。ここで炭素環の置換基としては、例えば C l〜4アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル等）、 C 2〜4アルケニル基（例えば、ェテニル、プロぺニル、ブテュル等）、 C 2〜4アルキ-ル基（例えば、ェチニル、プロビュル、プチュル等）、水酸基、 C l〜4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、 C l〜6アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert—プトキシカルボニル等）、チオール基、 C l〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチォ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ等）、アミノ基、モノーまたはジ一 C 1〜4アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルォロメチル等）、トリハロメトキシ基（例えば、トリフルォロメトキシ等）、トリハロメチルチオ基（例えば、トリフルォロメチルチオ等）、ジハロメチルチォ基（例えば、ジブルォロメチルチオ等）、置換基を有していてもよい環状基、シァノ基、ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。ここで、置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環の置換基としての置換基を有していてもよい環状基は、前記 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「環状基」と同じ意味を表わす。置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環の置換基としての置換基を有していてもよい環状基の置換基は、前記置換基としての「置換基を有していてもよいアルキノレ基」の置換基としての炭素環の置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される

1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3 〜 1 5員の単環、二環または三環式芳香族†生複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾーノレ、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、ィソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソべンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジァゾーノレ、ベンゾトリァゾール、カノレバゾーノレ、 j3—力ノレボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1 ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和された 3〜1 5員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ィミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾーノレ、テトラヒドロォキサゾーノレ（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール (チアゾリジン) 、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾーノレ（ィソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒド口べンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ノ、。ーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロべンゾチ才フェン、パーヒドロべンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、ハ。ーヒドロイソべンゾチオフェン、ジヒドロインダゾーノレ、ノ、。ーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パ一ヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ビラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ハ。ーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロベンゾチアゾーズレ、ノーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾィミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロべンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアタリジン、パーヒドロアタリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。ここで複素環の置換基は、前記「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。置換基としての「置換基を有していてもよい水酸基」、

「置換基を有していてもよいチオール基」および「置換基を有していてもよぃァミノ基」における置換基としては、例えば置換基を有していてもよいァルキル基（前記「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環基（前記「置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環基（前記「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホュル、ェチルスルホュル等の C 1〜4アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホュル基（例えば、フエ- ルスルホニル等の C 6〜1 0芳香環スルホュル基等）、ァシル基等が挙げられる。ここでァシル基としては、（1)置換基を有していてもよいアルキルカルポニル基、（2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基、（3)置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基、（4)置換基を有していてもよい炭素環カルボ二ル基、（5)置換基を有していてもよい複素環カルポニル基が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルキルは、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよいアルケニルカルポニル基」における置換基を有していてもよいァルケ-ルは、前記「置換基を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよいアルキニルカルボュル基」における置換基を有していてもよいァルキエルは、前記「置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい炭素環カルポュル基」における置換基を有していてもよい炭素環は、前記「置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい複素環カルボ二ル基」における置換基を有していてもよい複素環は、前記「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。置換基としての「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」としては、無置換のカルパモイル基、 N—モノ— C 1 〜 4アルキル力ルバモイル（例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチル力ルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—ィソプロピル力ルバモイル、 N—プチルカルバモイル等）、 N， N—ジ C 1〜4アルキル力ルバモイル（例えば、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイノレ、 N, N—ジプロピル力ルバモイル、 N, N—ジプチルカルバモイノレ等）、 1ーピペリジルカルボニル基等が挙げられる。置換基としての「置換基を有していてもよぃスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイル基、 N—モノー C 1〜4アルキルスルファモイル（例えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N—イソプロピノレスルファモイル、 N—プチルスルファモイル等）、 N， N—ジ〇 1〜4ァルキルスルファモイル (例えば、 N, N—ジメチノレスルファモイル、 N, N ジプチルスノレファモイル等）等が挙げられる。

本明細書中、 Bで示される置換基を有していてもよい環状基における「環状基」は、前記「Aで示される置換基を有していてもよい環状基」における環状基と同じ意味を表わす。

本明細書中、 Bで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」は、前記「Aで示される置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わす _P

本明細書中、 Xで示される「主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜 3個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサ一」としては、例えば、 1または 2個の置換基を有していてもよいメチレン基（一 CH₂—）、置換基を有していてもよい窒素原子（一 NH 一）、一 CO—、一 O—、一S—、一 SO—、一S0₂—から選ばれる 1〜3 個からなる 2価基等が挙げられる。ここで、メチレン基の置換基および窒素原子の置換基としては、前記 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」と同じ意味を表わす。具体的には、例えば、一CH₂—、一 CHR¹⁰¹—、一 CR¹⁰¹R¹⁰²—、 — NH—、一 NR¹⁰³—、 — CO—、 — O—、一S—、一 NHCO—、一 NR¹⁰³CO—、 — CONH—、一 CON RIO3一、一 NR¹⁰³COCR¹⁰¹R¹⁰²—、 -CONR¹⁰³CR¹⁰¹R¹⁰²- (式中、 R^1Q1〜R^1Q3は前記 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。

本明細書中、 Yで示される「主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサ一」は、前記 Xで示される「主鎖の原子数 1〜3のスぺーサ一」と同じ意味を表わす。本明細書中、 Zで示される「主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサ一」は、前記 Xで示される「主鎖の原子数 1〜3のスぺーサ一」と同じ意味を表わす。本明細書中で用いる C 3〜 15の単環式炭素環としては、例えば、シク口プロノ、°ン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロへプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン環等が挙げられる。本明細書中で用いる酸素原子、窒素原子およぴ Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロ一ル、イミダゾ一ノレ、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾー^/、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ィミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒド口ピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾーノレ（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チァゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（ィソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロブラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒド口ォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、またはジチアン環等が挙げられる。本明細書中で用いる酸素原子、窒素原子おょぴ Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 4〜1 5員の二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ィンドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、ィンダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、 β一カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフエン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、ノ、 "ーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾーノレ、ノーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒド口フタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモノレホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロべンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒド口べンゾイミダゾーノレ、ノヽ。ーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒドロべンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロベンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカノレバゾーノレ、ノヽ。ーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、ノ、。ーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、ァザスピロ [4. 4] ノナン、ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、ァザスピロ [4. 5] デカン、チアスピロ [4. 5] デカン、ジチアスピロ [4. 5] デカン、ジォキサスピロ [4. 5] デカン、ォキサザスピロ [4. 5] デカン、ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、ォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、テトラヒドロー一カルボリン、へキサヒドロアゼピノ [3， 4— b] インドール、へキサヒドロアゼピノインダゾール、へキサヒドロピラゾ口ピリドアゼピン、テトラヒドロピラゾ口イソキノリン、またはテトラヒドロピラゾ口ナフチリジン環等が挙げられる。

本明細書中で用いる 1〜 2の窒素原子、 1〜2の酸素原子、および Zまたは 1〜2の硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ビラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、プラザン、ォキサジァゾ一ノレ、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドーノレ、イソインドーノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾーノレ、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジァゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、カルバゾール、 i3—カルポリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナントロリン、ペリミジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒド口ピラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、テトラヒドロォキサジァゾ一ノレ（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾーノレ、テトラヒドロチアジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒド口べンゾフラン、ノ、。ーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチ才フェン、ノ、。ーヒドロべンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、ノ、。ーヒドロイソべンゾチオフェン、ジヒドロインダゾーノレ、ノーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ジヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、パーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーゾレ、ノヽ⁰—ヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾィミダゾ一ノレ、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカノレバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾール、パーヒドロカノレバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パ一ヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、ノ、。ーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチォラン、ベンゾジチアン、ァザスピロ [4. 4] ノナン、ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、ァザスピロ [4. 5] デカン、チアスピロ [4. 5] デカン、ジチアスピロ [4. 5] デカン、ジォキサスピロ [4. 5] デカン、ォキサザスピロ [4. 5] デカン、ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、ォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、ジォキサスピ口 [5. 5] ゥンデカン、ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、ォキサビシクロ [3. 2. 1] ォクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、テトラヒドロー i3—カルボリン、へキサヒドロアゼピノ [3， 4 一 b] インドール環等が挙げられる。

本明細書中で用いる飽和炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオタタン、シクロノナン、シク口デカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、パーヒド口ペンタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロインデン、 /ヽ⁰—ヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5] デカン、スピロ [5. 5] ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。

本明細書中で用いる不飽和炭素環としては、例えば、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロォクテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、ァズレン、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフエエレン、 a s—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フノレオレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン、ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [ 3 . 1 . 1 ] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [ 2 , 2 . 2 ] ォクタ一 2—ェン環等が挙げられる。

本明細書中で用いる芳香環としては、例えば、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセン、ピロ一ノレ、イミダゾーノレ、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾール、チアゾノレ、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾ一ノレ、チアジアゾール、ィンドーノレ、イソインドー/レ、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、インダゾーノレ、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾ一/レ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾ一ノレ、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、力ノレバゾール、一カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン環等が挙げられる。

本明細書中で用いる非芳香環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロォクタン、シクロノナン、シクロデカン、シク口ゥンデカン、シク口ドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロォクテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロオタタジェン、ぺンタレン、ノヽ °ーヒドロペンタレン、ハ。ーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フノレオレン、フエナレン、スピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5] デカン、スピロ [5. 5] ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタ一 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ビシクロ [2. 2. 2] オタター 2—ェン、ァダマンタン、ノノレァダマンタン、ァゼピン、ジァゼピン、ピラン、ォキセピン、チォピラン、チェピン、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドリジン、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジァゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、キサンテン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ィミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ノ、。ーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾーノレ、テトラヒドロォキサゾーノレ（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾーノレ（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール (チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒド口ォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒド口ォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾーノレ、テトラヒドロチアジアゾーノレ（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソィンドリン、ジヒドロべンゾフラン、 / ーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ノ、。ーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾーノレ、パーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロィソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒド口ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロべンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノヽ。ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒド口べンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒドロべンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロベンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカ/レバゾーノレ、ノヽ。ーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、ァザスピ口 [4. 4] ノナン、ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、ァザスピロ [4. 5] デカン、チアスピロ [4. 5] デカン、ジチアスピロ [4. 5] デカン、ジォキサスピロ [4. 5] デカン、ォキサザスピロ [4. 5] デカン、ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、ォキサスピ口 [5. 5] ゥンデカン、ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、了ザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、才キサビシク口 [3. 2. 1] オクタン、ァザビシク口 [2. 2. 2] オタタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、テトラヒドロ _/3—カルボリン、へキサヒドロアゼピノインドーノレ、へキサヒドロアゼピノインダゾーノレ、へキサヒドロピラゾ口ピリドアゼピン、テトラヒドロピラゾ口イソキノリン、またはテトラヒドロピラゾ口ナフチリジン環等が挙げられる。

本明細書中で用いる芳香環である炭素環としては、例えば、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。本明細書中で用いる芳香環である複素環としては、例えば、ピロール、ィミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、イソォキサゾ一ノレ、チアゾーノレ、イソチアゾーノレ、フラザン、ォキサジァゾ一ノレ、チアジアゾーノレ、ィンドーノレ、イソインドーノレ、ベンゾフラン、ィソベンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、インダゾ一/レ、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾー^/、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、力ノレパゾーノレ、 —力ルポリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フエナントリジン、フエナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。

R R³、 R⁴、 R⁶、 R⁷、 R⁹、 R^x\ R¹²、 R¹³、 R¹⁴、 R¹⁵および R¹⁶で示される置換基は、 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」と同じ意味を表わす。

R¹⁷、 R¹⁸、 R ¹⁹および R^2Gで示される置換基としては、例えば、（1)置換基を有していてもよいアルキル基、（2)置換基を有していてもよいアルケュル基、（3)置換基を有していてもよいアルキ-ル基、（4)置換基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)置換基を有していてもよい水酸基、（フ)置換基を有していてもよいチオール基、（⁸)置換基を有していてもよいアミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（10) 置換基を有していてもよいスルファモイル基、（11)カルボキシル基、 (12)アルコキシ力ルポ-ル基（例えば、メトキシカルボエル、エトキシカルボ-ル、 tert —プトキシカルポニル等の C 1〜6アルコキシ力ルポ-ル基等）、（13)スルホ基（一S0₃H) 、（14)スルフィノ基、（15)ホスホノ基、（16)ュトロ基、（17)シァノ基、（18)アミジノ基、（19)イミノ基、（20)— B (OH) ₂基、 (21)アルキルスルフィニノレ基（例えば、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル等の C 1〜4アルキルスルフィニル基等）、（22)芳香環スルフィニル基（例えば、フェニルスノレフィニル等の C 6〜 1 0芳香環スルフィニル基等）、（23)アルキルスルホ二ノレ基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホニル等の C 1〜4 アルキルスルホュル基等）、（24)芳香環スルホニル基（例えば、フエニルスルホニル等の C 6〜1 0芳香環スルホ -ル基等）、（25)ァシル基（例えば、ホルミル、ァセチル、プロパノィル、ビバロイル等の C 1〜6アルカノィル基、例えばベンゾィル等の C 6〜1 0芳香環カルボュル基等）（26)ォキソ基、 (27) チォキソ基、 (28) ( C 1〜6アルコキシィミノ）メチル基（例えば、（メトキシィミノ）メチル基等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個置換していてもよい。置換基としての「置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えば、メチル、 -ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、ィソブチル、 sec—プチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、ヘプチノレ、ォクチノレ、ノュノレ、デシノレ、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基等の直鎖状または分岐状の C 1〜2 0アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノ一またはジ一 C 1〜 6アルキルァミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、 N—芳香環ァミノ基（例えば、 N—フエュルァミノ基等）、 N—芳香環一 N—アルキルアミノ基（例えば、 N—フエエルー N—メチルァミノ基、 N—フエ-ルー N—ェチルァミノ基、 N—フエ二ルー N—プロピノレアミノ基、 N—フエ-ルー N—ブチルァミノ基、 N—フエエルー N—ペンチルァミノ基、 N—フエ二ルー N— へキシルァミノ基等）、ァシルァミノ基、 N—ァシルー N—アルキルアミノ基、 C l〜6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ィソプロボキシ、へキシルォキシ等）、 C 3〜7シクロアルキル一C 1〜6ァ ^/コキシ基（例えば、シクロへキシ^/メチノレオキシ基、シクロペンチルェチルォキシ基等）、 C 3〜 7シクロアルキルォキシ基（例えば、シクロへキシルォキシ基等）、 C 7〜l 5ァラルキルォキシ基（例えば、ベンジルォキシ、フエネチノレオキシ、フエニルプロピルォキシ、ナフチルメチルォキシ、ナフチルェチルォキシ等）、フエノキシ基、 C 1〜 6アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert—プトキシカルポニル等）、 C 1〜6アルキルカルボ-ルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカノレポエルォキシ等）、 C l〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ等）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホ -ル等の C 1〜 4アルキルスルホェノレ基等），芳香環スルホュル基（例えば、フエ-ルスルホニル等の C 6〜 1 0芳香環スルホニル基等）、ォキソ基、置換基を有していてもよい炭素環基、およぴ置換基を有していてもよい複素環基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。ここで、アルキル基の置換基としてのァシルァミノ基おょぴ N—ァシル一N— ( C l〜6アルキル）アミノ基におけるァシル基は、後述する置換基としての「置換基を有していてもよい水酸基」、「置換基を有していてもよいチオール基」および「置換基を有していてもよいアミノ基」における置換基としてのァシル基と同じ意味を表わす。 N—ァシルー N—アルキルアミノ基における「アルキル基」としては、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—プチノレ、イソプチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—プチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基等の直鎖状または分岐状の C 1〜 2 0アルキル基等が挙げられる。アルキル基の置換基としての炭素環としては、例えば、一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、二環または三環式芳香族性炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜丄 5 の単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シク口ペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、ノヽ。ーヒドロペンタレン、ァズレン、ノーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、ィンダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—ィンダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フノレオレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよい C3〜l 5の単環、二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ [4. 4] ノナン、スピロ [4. 5] デカン、スピロ [5. 5] ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタ一 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ一 2—ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としての炭素環の置換基としては、 Cl〜8アルキル基（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチ /レ、ィソブチノレ、 sec—プチノレ、 tert—プチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、へプチノレ、ォクチル基等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ュトロ基、モノーまたはジー C 1〜 6アルキルァミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、 C l〜6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、へキシルォキシ等）、 c

1〜6アルコキシカルボュル基（例えば、メトキシカルボュル、エトキシカノレポニノレ、 tert—ブトキシカノレポ二ノレ等）、 C 1〜 6ァ/レキノレカノレポニノレオキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボュルォキシ等）、 C l〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルォロメチル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。アルキル基の置換基としての複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1 ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、才キセピン、チォフェン、チオビラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾーノレ、チアゾーノレ、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ィンドーノレ、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、ィソベンゾチォフエン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾ才キサゼピン、ベンゾ才キサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 /3—カノレポリン、アタリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和された 3〜1 5員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロ才キセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（ィソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾー^/、テトラヒドロチアジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジァゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モ^/ホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒド口べンゾフラン、ハ。ーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロべンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、ノ、。ーヒドロイソべンゾチオフェン、ジヒドロインダゾーノレ、パーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パ一ヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ビラジノモルホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、ノ、。ーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾール、パーヒドロべンゾチアゾール、ジヒドロべンゾィミダゾール、ノーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロべンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカ^/パゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、パーヒドロカルバゾ一^、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアタリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としての複素環の置換基としては、 C 1〜 8アルキル基（例えば、メチノレ、ェチノレ、 n—プロピ /レ、イソプロピ/レ、 n _プチ/レ、イソプチル、 sec 一プチノレ、 tert—ブチル、ペンチノレ、へキシル、へプチノレ、ォクチノレ基等) 、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ュトロ基、モノーまたはジ一 C l〜6 アルキルァミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、 C l〜6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、へキシルォキシ等）、 C l〜6アルコキシ力ルポニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルポニル等）、 C 1 ~ 6アルキルカルボエルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルポュルォキシ等）、 C l〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。置換基としての「置換基を有していてもよいアルケュル基」におけるアルケュル基としては、例えば、ェテュノレ、プロぺニ /レ、プテニノレ、ペンテ二ノレ、へキセニノレ等の直鎖状または分岐状の C 2〜6アルケ-ル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキ-ル基としては、例えば、ェチュル、プロビュル、ブチュル、ペンチエル、へキシュル等の直鎖状または分岐状の C 2〜 6アルキエル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環としては、例えば一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、二環または三環式芳香族性炭素環等が挙げられる。一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜 1 5の単環、二環または三環式芳香族性炭素環としては、例えば、シクロプ口パン、シクロブタン、シク口ペンタン、シク口へキサン、シク口ヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シク口ペンテン、シク口へキセン、シク口ヘプテン、シクロオタテン、シク口ペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パ一ヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、ノーヒドロヘプタレン、ビフエユレン、 a s—インダセン、 s—ィンダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フノレオレン、フエナレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。また、一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜l 5の単環、二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えばスピロ [ 4 . 4 ] ノナン、スピロ [ 4 . 5 ] デカン、スピロ [ 5 . 5 ] ゥンデカン、ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン、ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ一 2—ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン環等が挙げられる。ここで炭素環の置換基としては、例えば、 C l〜4アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、プチル等）、 C 2〜4アルケエル基（例えば、ェテュル、プロぺニル、ブテュル等）、 C 2〜4アルキニル基（例えば、ェチニル、プロビュル、プチエル等）、水酸基、 C l〜4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、 C l〜6アルコキシカルポニル基（例えば、メトキシカルボュル、エトキシカルポ-ル、 tert—ブトキシカルボニル等）、チオール基、 C l〜4アルキルチオ基（例えば、メチルチォ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ等）、アミノ基、モノーまたはジ一 C 1〜4アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチノレアミノ、ジェチノレアミノ等) 、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリハロメチル基（例えば、トリフルォロメチル等）、トリハロメトキシ基（例えば、トリフルォロメトキシ等）、トリハロメチルチオ基（例えば、トリフルォロメチルチオ等）、ジハロメチルチォ基（例えば、ジフルォロメチルチオ等）、シァノ基、ニトロ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。置換基としての「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環としては、例えば、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1 ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜15員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、才キサゾ一/レ、イソォキサゾーノレ、チアゾール、ィソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフエン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾ才キサゼピン、ベンゾ才キサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、 β一カルボリン、アタリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン環等が挙げられる。酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環のうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和された 3〜1 5員の単環、二環または三環式複素環としては、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ィミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾーノレ、テトラヒドロイソチアゾール（ィソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾ一/レ、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾーノレ、テトラヒドロチアジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チォモ^^ホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒド口べンゾフラン、 / ーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ノヽ。ーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロべンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソべンゾチオフェン、ジヒドロインダゾーノレ、パーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ビラジノモルホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロベンゾォキサゾー 7レ、ジヒドロベンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾ^ "ノレ、ジヒドロべンゾィミダゾ一ノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロべンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセハ。ン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルパゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾー^/、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチ才ラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。ここで複素環の置換基は、前記「置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。置換基としての「置換基を有していてもよい水酸基」、「置換基を有していてもよいチオール基」および「置換基を有していてもよぃァミノ基」における置換基としては、例えば置換基を有していてもよいァルキル基（前記「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環基（前記「置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。 ) 、置換基を有していてもよい複素環基（前記「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）、アルキルスルホエル基（例えば、メチルスルホエル、ェチルスルホ -ル等の C 1〜4アルキルスルホュル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フエ二ルスルホニル等の C 6〜l 0芳香環スルホニル基等）、ァシル基等が挙げられる。ここでァシル基としては、（1)置換基を有していてもよいアルキルカルボエル基、（2)置換基を有していてもよいアルケ-ルカルポニル基、（3)置換基を有していてもよいアルキエルカルポュル基、（4)置換基を有していてもよい炭素環カルボ-ル基、（5)置換基を有していてもよい複素環カルボニル基が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルキルは、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよいァルケ-ルカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルケュルは、前記「置換基を有していてもよいアルケュル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよいアルキニルカルポュル基」における置換基を有していてもよいァルキエルは、前記「置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい炭素環カルボュル基」における置換基を有していてもよい炭素環は、前記「置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい複素環カルボニル基」における置換基を有していてもよい複素環は、前記「置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。置換基としての「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」としては、無置換の力ルバモイル基、 N—モノー C 1 〜 4アルキル力ルバモイル（例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチル力ルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—ィソプロピル力ルバモイル、 N—プチルカルバモイル等）、 N， N—ジ C 1〜4アルキル力ルバモイル（例えば、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイル、 N， N—ジプロピル力ルバモイル、 N， N—ジブチルカルバモイル等）、 1—ピペリジルカルボニル基等が挙げられる。置換基としての「置換基を有していてもよぃスルファモイル基」としては、無置換のスルファモイル基、 N—モノ一 C 1〜 4アルキルスルファモイル (例えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチルス/レファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N—イソプロピルスルファモイル、 N一プチルスルファモイル等) 、 N, N—ジ C 1〜4ァノレキノレスノレファモイル（例えば、 N, N—ジメチノレスルファモイノレ、 N, N

本明細書中、鎖状置換基とは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキニル基を意味し、具体的には、例えば、 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」として示される、置換基を有していてもよいァルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、または置換基を有していてもよいアルキニル基等が挙げられる。

本明細書中、環状置換基とは、置換基を有していてもよい炭素環基または置換基を有していてもよい複素環基を意味し、具体的には、例えば、 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」として示される、置換基を有していてもよい炭素環基または置換基を有していてもよい複素環基等が挙げられる。

Aとして好ましくは、酸素原子、窒素原子および /または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環、または酸素原子、窒素原子および/ または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい：〜 1 5員の二環または三環式芳香族性複素環であり、より好ましくは、ピロール、ィミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾール、イソォキサゾーノレ、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロビラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロビラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒド口チェピン、テトラヒドロチェピン、ハ。ーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒド口チアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチァゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロブラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒド口ォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジァゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モホリン、チォモルホリン、ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、インドーノレ、イソインドーノレ、インドリジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾーノレ、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、カノレバゾーノレ、 ]3—力ノレボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ノーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソべンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾーノレ、パーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ハ。一ヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ビラジノモノレホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、ノーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノヽ。ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾィミダゾーノレ、ノ、。ーヒドロべンゾィミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、 'ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロ力 7レバゾーノレ、テトラヒドロ力ノレパゾー 7レ、ハ"ーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアタリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチォフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、ァザスピロ [4. 4] ノナン、ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、ァザスピロ [4. 5] デカン、チアスピロ [4. 5] デカン、ジチアスピロ [4. 5] デカン、ジォキサスピロ [4. 5] デカン、ォキサザスピロ [4. 5] デカン、ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、ォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、テトラヒドロー ]3—力ノレボリン、へキサヒドロアゼピノ [3， 4一 b] インドール、 1, 5， 6, 7, 8, 9—へキサヒドロアゼピノ [4， 3 - f ] インダゾーノレ、 1， 5， 6， 7, 8， 9一へキサヒドロピラゾロ [4，， 3，： 5， 6] ピリド [2， 3— c] ァゼピン、 5， 6， 7, 8 —テトラヒドロー 1H—ピラゾ口 [4， 3— g] イソキノリン、または 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 1H—ピラゾ口 [3， 4-b] 一 1, 7—ナフチリジン環であり、さらに好ましくは、

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）または

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である。

Βとして好ましくは芳香環であり、より好ましくはベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセン、ピロ一ノレ、イミダゾーノレ、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾール、イソォキサゾール、イソチアゾー^/、フラザン、ォキサジァゾ一/レ、チアジアゾー^ \ インドーノレ、イソインドーノレ、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、ィソベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾ一/レ、ベンゾイミダゾ一ノレ、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、力/レバゾ一/レ、 j3 _力ルポリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フエナントリジン、フエナント口リン、またはペリミジン環であり、さらに好ましくはベンゼン、ピリジン、ォキサゾール、チォフェン、フラン、またはピリミジン環であり、最も好ましくはベンゼンまたはピリジン環である。

Bの炭素環としては、好ましくは二以上の置換基を有する炭素環であり、より好ましくは

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）であり、さらに好ましくは

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）または

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) である。

Bの複素環としては、好ましくは二以上の置換基を有する複素環でありより好ましくは

Xとして好ましくは単結合、置換基を有していてもよい C 6ァノレキレン基、酸素原子、硫黄原子、または置換基を有していてもよい窒素原子であり、より好ましくは単結合、カルボュル基、チォカルボ二ル基、酸素原子、または C 1〜6アルキル基で置換基を有していてもよい窒素原子であり、さらに好ましくは単結合、カルポニル基、チォ力/レポニル基、一 NH—基であり、最も好ましくは単結合である。

Yとして好ましくは単結合、置換基を有していてもよい C 1〜6アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、または置換基を有していてもよい窒素原子であり、より好ましくは単結合、力ルポエル基、チォカルボニル基、酸素原子、または C 1〜6アルキル基で置換基を有していてもよい窒素原子であり、さらに好ましくは単結合、カルボ-ル基、チォカノレボュノレ基、一 NH—基であり、最も好ましくはカルボュル基またはチォカルポニル基である。

Zとして好ましくは単結合、置換基を有していてもよい C 1〜6アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、または置換基を有していてもよい窒素原子であり、より好ましくは単結合、カルボ二ル基、チォカルボ-ル基、酸素原子、または C 1〜6アルキル基で置換基を有していてもよい窒素原子であり、さらに好ましくは単結合、カルボニル基、チォカルポニル基、一 NH—基であり、最も好ましくは一 NH—基である。

Aの置換基としての R ¹として好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい炭素環基、置換基を有していてもよい複素環基、または置換基を有していてもよいアミノ基であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい炭素環基であり、さらに好ましくは、複素環で置換されたメチル基、エトキシメチル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 tert—ブチル基、 3—メチルプチル基、 1—ェチルプロピル基、 2—ェチルブチル基、シクロペンチルメチル基、シク口へキシノレメチル基、シク口プロピル基、シク口ブチル基、シク口ペンチノレ基、シクロへキシノレ基、テトラヒドロビラニル基、フエ二ノレ基、フルォ口フエュ 7レ基、クロ口フエ二ノレ基、プロモフエ二ノレ基、トノレイノレ基、メトキシフエニル基、またはナフチル基である。

R ²として好ましくは、水酸基である。

R ⁴として好ましくは、置換基を有していてもよい環状基、または置換基を有していてもよいアミノ基であり、より好ましくは、置換基を有していてもよい複素環である。

R ⁵として好ましくは、水素原子である。

R ⁸として好ましくは、水素原子、メチル基、またはェチノレ基である。 R ^{1 1}として好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシカルボュル基、シァノ基、またはハロゲン原子であり、より好ましくは、トリフルォロメチル基、置換基を有していてもよいフエノキシ基、シクロへキシルォキシ基、シァノ基、フッ素原子、または塩素原子である。

R ^{1 2}として好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシカルボニル基、シァノ基、またはハロゲン原子であり、より好ましくは、トリフルォロメチル基、置換基を有していてもよいフエノキシ基、シクロへキシルォキシ基、シァノ基、フッ素原子、または塩素原子である。

R ^{1 3}として好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシカルボ二ル基、シァノ基、またはハロゲン原子であり、より好ましくは、トリフルォロメチル基、置換基を有していてもよいフエノキシ基、シクロへキシルォキシ基、シァノ基、フッ素原子、または塩素原子である。

R ^{1 4}として好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシカルボュル基、シァノ基、またはハロゲン原子であり、より好ましくは、トリフノレオロメチノレ基、置換基を有していてもよいフエノキシ基、シクロへキシルォキシ基、シァノ基、フッ素原子、または塩素原子である。

R ^{1 5}として好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ力/レポエル基、シァノ基、またはハロゲン原子であり、より好ましくは、トリフルォロメチノレ基、置換基を有していてもよいフエノキシ基、シクロへキシルォキシ基、シァノ基、フッ素原子、または塩素原子である。

R ^{1 6}として好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、ァノレコキシカノレポ二ル基、シァノ基、またはハロゲン原子であり、より好ましくは、トリフルォロメチル基、置換基を有していてもよいフエノキシ基、シクロへキシ^^オキシ基、シァノ基、フッ素原子、または塩素原子である。

R ^{1 7}として好ましくは、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ力ルポエル基、またはシァノ基であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいフエノキシ基、シクロへキシルォキシ基、またはシァノ基である。

R ^{1 8}として好ましくは、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシカルボ二ル基、またはシァノ基であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいフエノキシ基、シクロへキシルォキシ基、またはシァノ基である。

R ^{1 9}として好ましくは、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシカルボュル基、またはシァノ基であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいフエノキシ基、シクロへキシルォキシ基、またはシァノ基である。

R ^{2 Q}として好ましくは、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、アルコキシカルボニル基、またはシァノ基であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいフエノキシ基、シクロへキシルォキシ基、またはシァノ基である。

rとして好ましくは、 0または 1、 2の整数であり、より好ましくは 0である。

sとして好ましくは、 0または 1、 2の整数であり、より好ましくは 0である。

tとして好ましくは、 0または 1、 2の整数であり、より好ましくは 0である。

uとして好ましくは、 0または 1、 2の整数であり、より好ましくは 0であ o。

nとして好ましくは、 1である。

mとして好ましくは、 1、 2の整数であり、より好ましくは 1である。

Gとして好ましくは、炭素原子、窒素原子または酸素原子であり、より好ましくは、炭素原子または窒素原子である。

pとして好ましくは、 0または 1であり、より好ましくは 0である。

qとして好ましくは、 1、 2の整数であり、より好ましくは 1である。

一般式（Π) で示される化合物の式中の各基の定義は、 WO01/98301号明細書に詳しく記載されている。

本発明で使用する EDG— 5アンタゴニストは、 EDG— 5に作用し、 E DG— 5を不活性化するものであれば何でも構わない。例えば、一般式（I) で示される化合物が好適に用いられる。具体的には、実施例に記載される化合物はすべて好ましい。また、本発明において好ましく使用される化合物としては、 WO01/98301号明細書の実施例に記載されている化合物が挙げられる。中でも、 N_ (1H— 1， 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジンー6—ィル）アミノー N， - (3—クロ口フエニル）尿素、 N— (2, 6—ジクロ口一 4—ピリジ-ル）一2— (4—イソプロピル一 1， 3—ジメチル一 1 H—ピラゾ口 [ 3 , 4 - b ] ピリジン一 6—ィル）ヒドラジンカルボキサミドが特に好ましい。

本発明で使用する E D G— 5ァゴ-ストは、 E D G— 5に作用し、 E D G 一 5を活性化するものであれば何でも構わない。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、アルキル、アルケニル、アルキエル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（E、 Z、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（R、 S体、、 ]3配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すベて本発明に含まれる。

一般式（I ) で示される化合物は、公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。薬学的に許容される塩は、水溶性のものが好ましい。

本発明化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（力リウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモユウム塩（テトラメチルアンモユウム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等）、有機アミン（トリエチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチル一 D—ダルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ョゥ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）等）が挙げられる。

本発明化合物の薬学的に許容される塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。

溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。

また、一般式（I ) で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（I ) で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（I ) で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合、そのアミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（I ) で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルポニル化、（5 _メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一^ fル）メトキシカ^^ボ二ノレ化、テトラヒドロフラ二ノレ化、ピロリジルメチノレ化、ピバロィルォキシメチル化、ァセトキシメチル化、 tert—プチル化された化合物等）；一般式（I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、その水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式 ( I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（I ) で示される化合物がカルボキシ基を有する場合そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（I ) で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カノレポキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ピバロィルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、 (5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル）メチルエステル化、シク口へキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（I) で示される化合物のプロドラッグは水和物およぴ非水和物の、ずれであってもよい。

[本発明化合物の製造方法]

一般式（I) で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、前記した一般式（I) の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いられる。

a) —般式（I) で示される化合物のうち、 Aが窒素原子を含有する複素環基を表わし、 Xが単結合を表わし、 Yがー CO—または一 CS—を表わし、 Zが一 NR^1Q3—または一 NH—を表わし、 Bが置換基を有していてもよい環状基を表わす化合物、すなわち一般式（1— 1)

(式中、 A¹は、窒素原子を含有する複素環基を表わし、 Wは酸素原子または硫黄原子を表わし、 R^2QQは水素原子または R^1Q3を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。

一般式（1— 1) で示される化合物は、一般式（m)

(式中、 A ¹一¹は A ¹と同じ意味を表わすが、 A ¹一¹によって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物と、一般式（IV)

00-1 \B¹ ( I V)

W

(式中、 Lは脱離基（例えば、ハロゲン原子、イミダゾリル基等）を表わし、 B ¹および R ² ° °一¹は Bおよび R ² ° °と同じ意味を表わすが、 B ¹および R ² ° ° 一¹によって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。一般式（m) で示される化合物と、一般式（IV) で示される化合物の反応は、例えば、一般式（m) で示される化合物を塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、ジィソプロピルェチルァミン等）の存在下、一般式（IV) で示される化合物と有機溶媒（クロ口ホノレム、ジクロロメタン、ジェチノレエーテ/レ、テトラヒドロフラン等）中、 0 °c〜還流温度の温度で反応させることにより行なわれる。

または、一般式（m) で示される化合物を有機溶媒（ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、一般式（IV) で示される化合物と 0 ° (：〜還流温度の温度で反応させることにより行なうこともできる。

カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、

(1) アルカリ加水分解、

(2) 酸性条件下における脱保護反応、

(3) 加水素分解による脱保護反応、

(4) シリル基の脱保護反応、

(5) 金属を用いた脱保護反応、

(6) 金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。

(2) 酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジォキサン、酢酸ェチル、ァエソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 p—トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素酢酸等）中、 2， 2, 2 —トリフルォロェタノールの存在下または非存在下、 0〜 100°Cの温度で行なわれる。

(3) 加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチノレエーテノレ等）、アルコール系 (メタノ一ノレ、エタノール等）、ベンゼン系 (ベンゼン、トルェン等）、ケトン系（アセトン、メチルェチルケトン等) 、二トリル系（ァセトニトリノレ等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム一炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム一炭素、酸化白金、ラネーエッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモユウム存在下、 0 〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。

( 4 ) シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモユウムフルォライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 5 ) 金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、 p H4.2〜7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、 0〜4 0 °C の温度で行なわれる。

( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロ口メタン、ジメチ /レホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (水素化トリプチルスズ、トリェチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、 2—ェチルへキサン酸等）および/または有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2— ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフエ二ルホスフィンパラジウム（0 ) 、二塩化ビス（トリフエュノレホスフィン）パラジウム（Π) 、酢酸パラジウム（Π) 、塩化トリス（トリフエュ /レホスフィン）ロジウム（I ) 等）を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。

カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t—ブチル基、トリクロロェチノレ基、ベンジル（B n ) 基、フエナシノレ基、 ϊ>ーメトキシベンジル基、トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。

水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（MOM) 基、 1—エトキシェチル（EE) 基、メトキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒドロピラエル（THP) 基、トリメチルシリル (TMS) 基、トリェチルシリル（TES) 基、 t一プチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 tーブチルジフエニルシリル（TBDP S) 基、ァセチル（Ac) 基、ビバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn) 基、： —メトキシベンジル基、ァリルォキシカルボニル（A l 1 o c) 基、 2, 2, 2 —トリクロ口エトキシカルボニル（Tr o c) 基等が挙げられる。

ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボエル基、ァリルォキシカルボニル（A l 1 o c) 基、 1ーメチノレ一 1— (4—ビフエ二ノレ) ェトキシカルボニル (B p o c ) 基、トリフノレォロアセチル基、 9—フルォレニルメトキシカルポニル基、ベンジノレ (Bn) 基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル (BOM) 基、 2— (トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM) 基等が挙げられる。

チオール基の保護基としては、例えばべンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（MOM) 基、 2—テトラヒドロピラエル (THP) 基、ジフエニノレメチノレ基、ァセチル (Ac) 基が挙げられる。

カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例は、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。

当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使レヽ分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。一般式（1— 1) で示される化合物は、一般式（V)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（VI)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。

一般式（V) で示される化合物と、一般式（VI) で示される化合物の反応は、例えば、一般式（V) で示される化合物を塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァュリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、一般式（VI) で示される化合物と有機溶媒（クロ口ホノレム、ジクロロメタン、ジェチノレエーテ^/、テトラヒドロフラン等）中、 o°c〜還流温度の温度で反応させることにより行なわれる。

または、一般式（V) で示される化合物を有機溶媒（ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、一般式（VI) で示される化合物と o°c〜還流温度の温度で反応させることにより行なうこともできる。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。

一般式（1— 1 ) で示される化合物は、一般式（m) で示される化合物、一般式（VI) で示される化合物および一般式（Vn) P T/JP2003/008039

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができる。

一般式（m) で示される化合物、一般式（VI) で示される化合物および一般式（νπ) で示される化合物の反応は、例えば、有機溶媒（酢酸ェチル、クロロホノレム、ジクロロメタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等）中または無溶媒で、一般式（m) で示される化合物、一般式（VI) で示される化合物、一般式 (νπ) で示される化合物（例えば、ホスゲン化合物（ホスゲン、チォホスゲン、トリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）等）、イミダゾール化合物（例えば、 C D I (力ルポニルジイミダゾール）、 T C D I (チォカルボニルジイミダゾール）等）および塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジィソプロピルェチルァミン等）の存在下、一 2 0 °C〜還流温度で反応させることによって製造することができる。

この反応は不活性気体存在下、無水条件下で行なうことが好ましい。

b ) 一般式（I ) で示される化合物のうち、 Aが窒素原子を含有する複素環基を表わし、 Xが単結合を表わし、 Yが一 C O—または一 C S—を表わし、 Zが一 N H—を表わし、 Bが置換基を有していてもよい環状基を表わす化合物、すなわち一般式 ( 1 - 2 )

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（m)で示される化合物と、一般式（vm)

W=C=N— B (V I I I)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製造することができる。

一般式（in)で示される化合物と一般式（νιπ)で示される化合物との反応は、例えば、有機溶媒（トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ジェチ /レエ一テル、 1， 2—ジクロロェタン等）中、 o°c 〜還流温度で行なうことができる。

c) 一般式（I) で示される化合物のうち、 Aが窒素原子を含有する複素環基を表わし、 Xが単結合を表わし、 Yがー CO—または一 CS—を表わし、 Zが 1または 2個の置換基を有していてもよいメチレン基を表わし、 Bが置換基を有していてもよい環状基を表わす化合物、すなわち一般式（1— 3)

(式中、 Z¹は一 CH₂_、一 CHR¹⁰¹—、または一 CR¹⁰¹!^¹⁰²—を表わし、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（m) で示される化合物と、一般式（IX)

(式中、 Z ¹一¹は Z ¹と同じ意味を表わすが、 Z ¹一¹によって表わされる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。

一般式（m) で示される化合物と、一般式（D で示される化合物の反応は、例えば、

( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、

( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、

( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、例えば、一般式（IX) で示される化合物を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（ォキザリルクロライド、チォユルク口ライド等）と一 2 0 °C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、一般式（m) で示される化合物と有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、酢酸ェチル等）中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、相間移動触媒（テトラプチルアンモユウムクロライド、トリェチノレべンジノレアンモユウムク口リド、トリ n—オタチノレメチノレアンモユウムクロリド、トリメチ^/デシ^/ァンモユウムクロリド、テトラメチルアンモユウムプロミド等の四級アンモユウム塩等）の存在下または非存在下、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、一般式 (m) で示される化合物と 0〜40°Cで反応させることにより行なうこともできる。

(2) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば、一般式（IX) で示される化合物を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロブラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチノレアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルク口ライド、トシノレクロライド、メシルク口ライド等）、または酸誘導体（クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソプチル等）と、 0〜40°Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホノレム、ジクロロメタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン等）中、一般式（m) で示される化合物と o〜4o°cで反応させることにより行なわれる。

(3) 縮合剤を用いる方法は、例えば、一般式（K) で示される化合物と一般式（ΠΙ) で示される化合物を、有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジメチノレホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) 、 1一ェチル一3— [3— （ジメチルァミノ）プロピル] カルポジイミド（EDC) 、 1, 1 ' —カルボニルジイミダゾーノレ（CD I ) 、 2 _クロロー 1ーメチノレピリジニゥムヨウ素、 1—プロピノレホスホン酸環状無水物 (l-propanephosphonicacidcyclicanhydride、 P PA) 等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリァゾーノレ (HOB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。

これら（1) 、（2) および（3) の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。出発原料または試薬として用いる一般式（m) 、（IV) 、（V) 、（VI) 、 (νπ)、 (vm)、および（ix)で示される化合物は、それ自体公知であるか、あなヽ f ^公知の方法、例： ίま、 I Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations、 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons lnc, 1999)」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。

一般式（I ) で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、 I Comprenensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations、 2nd Edition Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) J こ g己載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。

本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。

本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等) に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なつてもよい。

一般式（Π) で示される化合物は、 WO01/98301号明細書に記載の方法により製造することができる。

E D G - 5調節剤は血管の収縮または拡張による疾患の治療およぴ Zまたは予防剤として有用である。より詳しく言えば、 E D G— 5調節剤のうち E D G— 5アンタゴュストは血管の収縮による疾患、例えばくも膜下出血または脳梗塞後の脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、肝硬変に伴う門脈圧の亢進、肝硬変に伴う静脈瘤等の治療おょぴ Zまたは予防剤として、また E D G— 5ァゴュストは血管の拡張による疾患、例えば慢性頭痛（例えば、偏頭痛、緊張型頭痛、それらの混合型頭痛または群発頭痛）、痔核、鬱血性疾患等の治療および/または予防剤として有用である。なお、高血圧には例えば心不全、糖尿病または腎症など合併症を伴う高血圧症や、二次性高血圧症なども含まれる。

[毒性]

本発明に用いられる化合物の毒性は低いものであり、医薬として使用するために十分に安全である。産業上の利用可能性

[医薬品への適用]

本発明で使用される E D G— 5調節剤は、 E D G— 5に特異的に結合しァンタゴニストまたはァゴニスト作用を示すため、 S 1 Pにより E D G— 5を介して引き起こされる血管の収縮または拡張による疾患の治療および Zまたは予防に有用であると考えられる。特に、 E D G— 5アンタゴェストは血管の収縮による疾患、例えばくも膜下出血または脳梗塞後の脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、肝硬変に伴う門脈圧の亢進、肝硬変に伴う静脈瘤等の治療および Zまたは予防、また E D G— 5ァゴュストは血管の拡張による疾患、例えば慢性頭痛（例えば、偏頭痛、緊張型頭痛、それらの混合型頭痛または群発頭痛）、痔核、鬱血性疾患等の治療および/または予防に有用である。

また、 E D G— 5アンタゴェストは、血管の収縮による疾患以外にも例えば、肺線維症、肝線維症、腎線維症、気管支喘息、腎症、糖尿病、または高脂血症などにも有効である。

本発明に用いられる E D G— 5調節剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

さらに、本発明においては、 E D G— 5調節剤は、

1 ) その化合物の予防および/または治療効果の補完および Zまたは増強、

2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、投与量の低減、および/または

3 ) その化合物の副作用の軽減を目的として他の薬剤と組み合わせた併用剤として投与してもよい。

E D G— 5調節剤と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、 E D G—5調節剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、 E D G— 5調節剤を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なつていてもよい。

上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず、 E D G— 5調節剤の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾患であればよい。

E D G— 5アンタゴニストの高血圧に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、カルシウム拮抗薬、アンジォテンシン II拮抗剤、アンジォテンシン変換酵素阻害剤、利尿剤、ホスホジエステラーゼ 4阻害剤、プロスタグランジン類（以下、 P G と略記することがある。）、アルドステロン拮抗剤等が挙げられる。

E D G— 5アンタゴニストの腎疾患に対する予防および Zまたは治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、ホスホジエステラーゼ 4阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、トロンボキサン A ₂受容体拮抗剤、ロイコトリェン受容体拮抗剤、アンギオテンシン Π 拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿剤、 P G類等が挙げられる。

E D G— 5アンタゴニストのくも膜下出血または脳梗塞後の脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患等に対する予防および/または治療効果の補完およぴ Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、カルシウム拮抗薬、血栓溶角?剤、ト口ンボキサン合成酵素阻害剤、エンドセリン拮抗薬、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャー、 P A R P阻害剤、ァストロサイト機能改善剤、血管拡張剤等が挙げられる。

E D G— 5ァゴニストの偏頭痛に対する予防おょぴ Zまたは治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬、エノレゴタミン製剤、カルシウム拮抗薬、セロトニン作動薬等が挙げられる。

E D G— 5アンタゴ-ストの線維症に対する予防および Zまたは治療効果の補完およびまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、レチノイド、パーフエ二ドン等が挙げられる。

カルシウム拮抗剤としては、 -フエジピン、塩酸べニジピン、塩酸ジルチァゼム、塩酸べラパミル、二ソルジピン、二トレンジピン、塩酸べプリジル、べシノレ酸アムロジピン、塩酸ロメリジン等が挙げられる。

アンジォテンシン Π拮抗剤としては、ロサノレタン、カンデサルタン、バルサルタン、ィルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン等が挙げられる。

アンギオテンシン変換酵素阻害剤としては、ァラセプリル、塩酸イミダブリル、塩酸キナプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、塩酸べナゼプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ぺリンドプリルエルプミン、マレイン酸ェナラプリル、リシノブリル等が挙げられる。利尿剤としては、例えば、マンニトール、フロセミド、ァセタゾラミド、ジクロルフエナミド、メタゾラミド、トリクロルメチアジド、メフルシド、スピロノラタトン、アミノフィリン等が挙げられる。

ホスホジエステラーゼ 4阻害剤としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト、 B a y l 9— 8004、 N I K— 616、口フルミラスト（BY— 2 17) 、シパムフィリン（BRL— 6 1063) 、ァチゾラム（C P— 80 633) 、 SCH— 35 1591、 YM— 976、 V— 1 1 294A、 PD 一 168787、 D— 4396、 I C— 485等が挙げられる。

プロスタグランジン類（PG) としては、 PG受容体ァゴニスト、 PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。

PG受容体としては、 PGE受容体（EP 1、 EP 2、 EP 3、 EP4)、 PGD受容体（DP、 CRTH2) 、 PGF受容体（FP) 、 P G I受容体 (I P) 、 TX受容体（TP) 等が挙げられる。

アルドステロン拮抗剤としては、例えば、ドロスピレノン、メルチラボン、カンレノ酸カリウム、カンレノン、ェプレレノン、 ZK— 9 1 587等が挙げられる。

トロンポキサン合成酵素阻害剤としては、例えば、塩酸ォザダレル、イミトロダストナトリゥム等が挙げられる。

血栓溶解剤としては、アルテプラーゼ、ゥロキナーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、ナテプラーゼ、組織プラスミノゲンァクチべ一ター、パミテブラーゼ、モンテプラーゼ等が挙げられる。

ステロイド剤としては、例えば、内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコノレチゾン、リン酸ヒドロコノレチゾンナトリウム、コハク酸ヒド口コルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドエゾロン、コハク酸プレドュゾロンナトリウム、プチル酢酸プレドュゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチノレプレドュゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドュゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンァセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。

非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン■ダイアルミネート配合、ジフル二サル、インドメタシン、スプロフェン、ゥフエナマート、ジメチノレイソプロピノレアズレン、ブフエキサマク、フ：レビナク、ジクロフエナク、ト^/メチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、ィンドメタシンブアルネシル、ァセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフエナクナトリウム、モフエゾラク、エトドラク、イブプロフェン、ィブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルノレビプロフェン、フルルビプ口フェンアキセチノレ、ケトプロフェン、フエノプロフェンカノレシゥム、チアプロフェン、ォキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリゥム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフエナム酸、メフエナム酸アルミユウム、トルフエナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、ォキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、ェピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェモルファゾン、スノレピリン、ミグレユン、サリドン、セデス G、アミピロ一 N、ソルボン、ピリン系感冒薬、ァセトァミノフェン、フエナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。エルゴタミン製剤としては、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン等が挙げられる。

セロトニン作動薬としては、スマトリブタン、ゾルミトリブタン、ナラトリプタン、リザトリブタン、エレトリプタン、アルモトリプタンおよびフロノトリプタン等が挙げられる。

ラジカルスカベンジャーとしては、ラジカツトが挙げられる。

ァストロサイト機能改善剤としては、 O N O—2 5 0 6が挙げられる。併用する E D G— 5調節剤と他の薬剤の質量比は特に限定されない。

他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。

また、 E D G— 5調節剤の予防および /または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

E D G - 5調節剤、または E D G— 5調節剤と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、 1 0 0 μ gから lOOOm gの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 5 0 g力ゝら 5 0 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与される力、または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

E D G— 5調節剤、または E D G— 5調節剤と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤おょぴ非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。

このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解捕助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプ口ピルメチノレセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセノレも包含される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、タリーム剤、湿布剤、貼付剤、リュメント剤、 P賁霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。

軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に混和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸ェステノレ、ノ、。ルミチン酸エステノレ、ステアリン酸エステノレ、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油 (ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジェチレングリコ一ノレ、プロピレングリコ一ノレ、ポリェチレングリコ一ノレ、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピノレセル口ース、ェチルセノレロース等）、中和剤（トリエタノーノレアミン、ジイソプロパノールァミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、 1， 3—ブチレングリコール等）、高級アルコール（2—へキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシェチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、增粘剤（ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、ァノレコーノレ（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、タエン酸ナトリウムあるいはタエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号および同第 3,095,355号に詳しく記載されている。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解捕助剤（ダルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用 B 溶解型点眼液およぴ眼軟膏が含まれる。

これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等おょぴそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート 8 0 (商品名）、ステアリン酸ポリオキシル 4 0、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（タエン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコェゥム、パラベン等）等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌する力無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾノレ剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。

これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。

例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニゥム、パラべン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビエルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤 (デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニゥム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（アトマイザ一、ネブライザ一）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には、通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。

非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。図面の簡単な説明

図 1は、 S 1 Pによるィヌ摘出脳底動脈の収縮作用に対する、 Ι Ο μ Μの化合物（1 ) の抑制効果を表わす。図 2は、 S 1 Pによるィヌ摘出脳底動脈の収縮作用に対する、 Ι Ο μΜの化合物（2) の抑制効果を表わす。

図 3は、 S 1 Ρによるラット摘出脳底動脈の収縮作用に対する、 3 / の化合物（2) の抑制効果を表わす。

図 4は、 S 1 Ρによるラット摘出脳底動脈の収縮作用に対する、 3 μΜの化合物 (3) の抑制効果を表わす。

図 5は、 S 1 Pによるラット脳底動脈の収縮作用に対する、化合物（ 3 ) の抑制効果を表わす。

図 6は、 S 1 Ρによるラット硬膜血流低下に対する、化合物（3) の抑制効果を表わす。

図 7は、 S 1 Ρによるィヌ摘出腎動脈の収縮作用に対する、 10/ζΜの化合物（1) の抑制効果を表わす。

図 8は、 S 1 Ρによるィヌ摘出腎動脈の収縮作用に対する、 Ι ΟμΜの化合物（2) の抑制効果を表わす。

図 9は、 10 ζΜの化合物（1) が S 1 Ρによるラット摘出胸部大動脈の収縮作用を抑制する効果を有し、フエユレフリンによる胸部大動脈の収縮作用抑制効果を示さないことを表わす。

図 10は、 SHRラット血圧上昇に対する、化合物（3) の降圧作用を表わす。

図 1 1は、ラット摘出心における化合物（1) 、（2) および（3) による流速増大効果を表わす。

図 12は、 S 1 Ρによるゥサギ摘出静脈の収縮作用に対する、化合物（2) の抑制効果を表わす。発明を実施するための最良の形態

以下、参考例、実施例おょぴ生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されているカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。

なお、 H P L C条件は、以下の通りである。

使用機器： Waters LC/MS,

カラム： Xterra (登録商標） MS C₁₈ 5 urn, 4.6 X 50 mm I.D.、

流速： 3mL/min、

溶離液： A液： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液、

B液： 0.1%トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル溶液。溶離液の混合比のタイムコースは、以下の通りである。

また、参考例おょぴ実施例に示される化合物名は、 A C DZN a m e (バ一ジョン 6.00、 Advanced Chemistry Development Inc.社製）によって命名した。参考例 1 ：ェチル 4—プチルー 4ーヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルポキシレート

アルゴン雰囲気下、ェチル 4—ォキソ一 1ーピペリジンカルボキシレート（l.OOg) の無水テトラヒドロフラン溶液（5mL) に、 n—ブチルリチウム（1.56M へキサン溶液、 5.62m L) を一 40°Cにて加えた。反応混合物を 0°Cにて 2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物 (269mg) を得た。

TLC： R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチノレ =7 ： 3) ；

XH-NMR (CDC1₃) ： δ 0.91 (m, 3 H), 1.15 (s, 1 H), 1.26 (t, J=7.14Hz, 3 H), 1.33 (m, 4 H), 1.49 (m, 6 H), 3.20 (m， 2 H), 3.87 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.14 Hz, 2 H)。参考例 2 ： 4—プチルー 4—ピペリジノール

参考例 1で製造した化合物（259mg) をジォキサンとエタノールの混合溶媒（1 : 1， 1 2mL) に溶解し、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 (4.0m L) を室温にて加えた。反応混合物を 48時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣をエチレングリコール（3mL) に溶解し、 100°Cにて 64時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、 1N塩酸で酸性とした後に、ジェチルエーテルで洗浄した。水層を 1N水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性とし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、以下の物性値を有する標題化合物（ 104 m g ) を得た。

TLC： R f 0.15 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =8 0 : 20 : 4) ；

¹ H— NMR (CDC1₃)： δ 0.91 (m, 3 H), 1.34 (m, 4 H), 1.51 (m， 8 H), 2.83 (m， 2 H), 2.94 (m， 2 H)。実施例 1 ： 4—プチルー 4—ヒドロキシ一 N— （3—フエノキシフエニル） _ 1—ピペリジンカルボキサミド

参考例 2で製造した化合物 (43mg) の 1， 2—ジクロロェタン溶液（2 mL) に、 3—フエノキシフエ二ルイソシァネート（58mg) を加えた。反応液を室温にて 18時間撹拌した。反応混合物をシリ力ゲル力ラ Aクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) にて精製して、以下の物性値を有する本発明化合物 (47mg) を得た。

TLC： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；

1 H— NMR (CDC1₃)： δ 0.93 (m, 3 H), 1.33 (m， 5 H), 1.48 (m, 2 H), 1.60 (m, 4 H), 3.31 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 7.01 (m， 2 H), 7.05 (m, 1 H), 7.11 (m,2 H), 7.23 (t, J=8,15Hz, 1 H, 7.32 (m, 2 H)。実施例 1 (1) 〜実施例 1 (87)

参考例 2で製造したァミンの代わりに、相当するァミンを用いて、 3—フエノキシフエ-ルイソシァネートの代わりに、相当するィソシァネートを用いて、実施例 1と同様の操作を行い、以下に示す本発明化合物を得た。

実施例 1 (1) : 4— (4—プロモフエュノレ）一 N— （3， 5—ジクロロフェェノレ）一 4ーヒドロキシ一 1―ピぺリジン力ノレボキサミド

HP LC保持時間：4.11分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 447, 445 (M + H)⁺, 429, 427₀ 実施例 1 (2) ： 4- (4—クロ口フエニル）一4—ヒドロキシー N— (3 一フエノキシフエ-ル）一 1ーピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.98分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 425， 423 (M + H)⁺, 407， 405。

実施例 1 (3) ： 4- (4—クロロフヱニル）一 N— (3, 5—ジクロロフェニノレ）一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間：4.03分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 401, 399 (M + H)⁺, 383， 381。実施例 1 (4) ： 4一（4一フルオロフ工ュル）一 4ーヒドロキシー N— (3 —フエノキシフエュル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.89分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 407 (M + H)⁺， 389。

実施例 1 (5) ： N— (3， 5—ジクロ口フエ-ル）一4— (4一フルォロフエエル）一4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 3.93分； MS (ESI, Pos.20 V) 385, 383 (M + H)⁺, 367, 365, 実施例 1 (6) : 4—ヒドロキシ _N— （3—フエノキシフエニル）一4一フエエノレー 1—ピペリジン力/レポキサミド

HP L C保持時間： 3.86分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 389 (M + H)⁺, 371。実施例 1 (7) ： N- (3， 5—ジクロロフヱュノレ）一4—ヒドロキシ一 4 一フエュル一 1―ピぺリジンカノレポキサミド

HP L C保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 367, 365 (M + H)⁺, 348₀ 実施例 1 (8) ： 4- (2—ェチルプチル） _4ーヒドロキシ— N— （3— (トリフルォロメチル）フエュル）一 1一ピぺリジンカルポキサミド HP L C保持時間： 4.00分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 745 (2M + H)⁺, 373 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (9) ： N- (2, 6—ジクロロー 4—ピリジニル）一 4一（2— ェチブチノレ） _ 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジンカノレポキサミド

HP L C保持時間： 3.95分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 376, 374(M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (10) ： 4— (4—プロモフエニル）一 4ーヒドロキシ一 N— (3 - ( ( (2E) — 3—フエュル一 2—プロぺノィノレ）ァミノ）フエニル） ― 1—ピぺリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 3.79分； MS (ESI, Pos.20 V) ： 522, 520 (M + H)+, 504, 502。実施例 1 (11) : 4— (4一プロモフエ二 7レ）一4—ヒドロキシ一 N— (3 ― ( (3—メチルプタノィル）ァミノ）フエニル）一 1ーピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.64分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 949, 947 (2M + EQ+, 476, 474 (M + H)⁺， 458, 456。実施例 1 (12) ： 4- (4—ブロモフエニル）一 N— （3— ( ( (2E) 一 3— （2—クロ口フエ二ノレ）一2—プロぺノィル）ァミノ）フエエル） 4 -ヒドロキシー 1―ピぺリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.89分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 556, 554 (M + H)⁺, 538, 536_D 実施例 1 (13) ： N— （3—シァノフエュル）一4ーヒドロキシ一 4—ィソプロピル一 1一ピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.34分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 288 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (14) ： N— (3—フルオロフェ -ル）一 4—ヒドロキシー 4一ィソプロピル一 1ーピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.42分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 281 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (15) ： 4— （シクロへキシルメチル）一 4—ヒドロキシ一N— (3—フエノキシフエ-ル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 4.13分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 409 (M + H)" 実施例 1 (1 6) ： 4—シクロペンチル一4ーヒドロキシー N— (3—フエノキシフエ-ル）一 1—ピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 761 (2M + H⁺, 381 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (1 7) ： 4—シクロペンチルー N— （3, 5—ジクロ口フエュル) 一 4ーヒドロキシー 1—ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 4.00分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 359, 357 (M + H)⁺, 339。実施例 1 (1 8) ：ェチル 3— （（（4ーヒドロキシ一 4— (5—メチル — 2—ピリジ -ル）一 1—ピペリジ -ル）カルボュル）ァミノ）ベンゾエー卜

HP LC保持時間： 3.08分；

M S (ESI, Pos.20 V) ： 767 (2M + H)⁺, 384 (M + H)⁺, 193。実施例 1 (1 9) ： N— (3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル) 一 4ーヒドロキシー 4一フエュル一 1—ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 4.03分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 865 (2M + B)⁺, 433 (M + H)⁺, 415₀ 実施例 1 (20) ： N- (3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル）一 ₄— (4—クロ口フエエル）一 4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジンカノレボキサミド

HP LC保持時間： 4.15分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 933 (2M + H)⁺, 469, 467 (M + H)⁺, 451, 449₀ 実施例 1 (2 1) ： N— (3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエュル）一 4一（4—フゾレオ口フエ-ノレ）一 4ーヒドロキシー 1—ピぺリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 4.04分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 901 (2M + H)⁺, 451 (M + H ⁺, 433_D 実施例 1 (2 2) ： 4—シクロへキシルー 4ーヒドロキシー N— （3— （トリフルォ口メチル）フェエル） — 1—ピぺリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 3.91分； MS (ESI, Pos.20 V) ： 741 (2M + H)⁺,371 (M +

実施例 1 (2 3) ： N- (3—クロ口フエ-ル）一4—シクロへキシル一4 ーヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.82分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 673 (2M + H)⁺, 339, 337 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (24) : 4—ヒドロキシ一 4— (3—メチルプチル）一 N— (3 一フエノキシフエ二ノレ）一 1ーピペリジンカノレポキサミド

HP L C保持時間： 4.00分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 765 (2M + H)⁺, 383 (M + H) 実施例 1 (2 5) : 4—ヒドロキシ一 4— (3—メチルブチル）一 N— (3 一（トリフノレオ口メチル）フェニル）一 1—ピぺリジン力/レポキサミド HP LC保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 717 (2M + H)⁺, 359 M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (2 6) ： N_ (3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエュル） — 4—ヒドロキシ一 4一（ 3—メチノレブチノレ）一 1—ピぺリジン力ノレボキサミド、

HP LC保持時間： 4.20分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 853 (2M + H)⁺, 427 (M + H)⁺, 409_o 実施例 1 (2 7) ： N- (3， 5—ジクロ口フエュル）ー4ーヒドロキシー 4- ( 3—メチルプチル）一 1—ピペリジン力ノレボキサミド

HP LC保持時間： 4.07分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 719, 717 (2M + H)⁺, 361, 359 (M + H)⁺, 343, 341₀ 実施例 1 (2 8) ： 4—シクロブチル一 4—ヒドロキシ一N— （3—フエノキシフエ-ル）一 1ーピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.82分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 733 (2M + H)⁺, 367 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (2 9) ： 4—シクロプチルー N— (3， 5—ジクロロフェュノレ） _ 4—ヒドロキシー 1―ピぺリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.88分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 687, 685 (2M + H)⁺, 345, 343 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (30) ： N- (3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル） —4—ヒドロキシ一 4— (2—ナフチノレ）一 1—ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 4.18分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 965 (2M + H)+, 483 (M + H)+, 465。実施例 1 (3 1) ： N— (3—フルオロー 5— (トリフルォロメチル）フエュノレ）一4ーヒドロキシ一 4—フエ二ノレ一 1—ピぺリジンカノレポキサミド HP LC保持時間： 3.83分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 765 (2M + H)⁺, 383 (M + H)⁺, 365。実施例 1 (3 2) ： 4 - (4—ブロモフエニル）一N— (3—フ /レオロー 5 一（トリフルォロメチノレ）フエニル）一 4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジン力ルポキサミド

HP LC保持時間：4.01分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 923, 921 (2M + H)⁺, 463, 461 (M + H)⁺, 445, 443₀ 実施例 1 (3 3) : 4—シクロプチルー N— (3—フルオロー 5— （トリフノレオロメチノレ）フエュノレ）一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカノレポキサミ

HP LC保持時間： 3.84分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 721 (2M + H)⁺, 361 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (34) ： 4—シクロペンチルー N— (3—フルオロー 5— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ）一 4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジンカノレポキサミド、

HP L C保持時間： 3.94分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 749 (2M + H)⁺, 375 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (35) : 4—tert—プチルー N— ( 3—フルォロ一 5— （トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ）一 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカ^^ボキサミド HP LC保持時間： 3.87分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 725 (2M + H)⁺, 363 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (36) ： 4—プチルー N— (3—フノレオ口— 5— （トリフルォロメチル）フェエル）一 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジン力ノレポキサミド HP LC保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 725 (2M + H)⁺, 363 (M + H)⁺, 345₀ 実施例 1 (37) ： N— (3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル）フエニル） —4ーヒドロキシ一 4一（3—メチルブチル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 4.01分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 753 ί2Μ + ΙΓ)⁺, 377 (M + H)⁺, 359。

実施例 1 (38) ： 4—シクロへキシ Λ^_Ν— (3— （シクロへキシルォキシ）フェニル）一 4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド

HP L C保持時間： 4.11分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 801 (2M + H)+, 401 ίΜ + Η)⁺， 383。

実施例 1 (39) ： Ν— (3— （シクロへキシノレオキシ）フエニル）一 4一

( 2—ェチルブチル）一 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 4.21分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 805 (2M + H)⁺, 403 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (40) ： 4 - (シクロペンチルメチル）ー4ーヒドロキシー N—

(3—フエノキシフエュル）一 1ーピペリジンカ^^ボキサミド

HP LC保持時間： 4.02分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 789 (2M + H)⁺, 395 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (41) : 4— (シクロペンチルメチル）一 4ーヒドロキシ一 N (3— (トリフルォロメチル）フエ-ル）一 1ーピペリジンカルボキサミ 1 HP LC保持時間： 3.95分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 741 (2M + H)⁺, 371 (M + H)+。実施例 1 (42) ： 4一 (シクロペンチルメチル) 一 N— (3—フルオロー 5 - (トリフルォロメチル）フエニル）一4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 4.08分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 777 (2M + H)⁺, 389 (M + H)⁺, 371₀ 実施例 1 (43) : 4— (シクロペンチルメチル） _N_ (3,

口フエ-ノレ）一 4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 4.11分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 743, 741 (2M + H)⁺, 373, 371 (M + H)⁺ _D 実施例 1 (44) : 4— (1—ェチルプロピル）一4—ヒドロキシー N— 一（トリフルォロメチル）フエニル）一 1ーピペリジンカルポキサミド HP L C保持時間： 3.73分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 717 (2M + H)⁺, 359 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (45) ： N— （3， 5—ジクロ口フエ-ル）ー4一（1一ェチルプロピノレ）一 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.93分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 719, 717 (2M + H)⁺, 361, 359 (M + H)⁺, 343, 341₀ 実施例 1 (46) ： N- (3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル） —4—ヒドロキシ一 4一（3—メチノレフェュノレ）一 1ーピペリジンカノレボキサミド

HP L C保持時間： 3.96分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 893 (2M + H)⁺, 447 (M + H)⁺, 429₀ 実施例 1 (4 7) ： N- (3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル）フエ -ル） —4—ヒドロキシ一 4 _ (3—メチルフエュル）一 1ーピペリジン力ルポキサミド

HP LC保持時間： 3.79分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 793 (2M + H)⁺, 397 (M + H)⁺, 379₀ 実施例 1 (48) ： N— (3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル） —4ーヒドロキシー 4一（4—メチノレフェュノレ）一 1ーピペリジン力 7レボキサミド

HP LC保持時間： 3.96分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 893 (2M + H)⁺, 447 (M + H)⁺, 429₀ 実施例 1 (4 9) ： N— (3—フルオロー 5— (トリフルォロメチノレ）フエ -ル）一4ーヒドロキシ _4一（4—メチルフエュル）一1—ピぺリジン力ルポキサミド

HP LC保持時間： 3.79分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 793 (2M + H)+, 397 (M + H⁺， 379。実施例 1 (50) : 4— (4—プロモフエニル）一 N— （3—クロ口一 5— フノレオロフェェノレ）一 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.79分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 855, 853 (2M + H)⁺, 429, 427 (M + H)⁺, 411, 409_o 実施例 1 (51) ： N— （3—クロロー 5 _フルオロフェニル） -4- (4 —クロ口フエ二ノレ）一4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジンカノレポキサミド HP L C保持時間： 3.76分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 767, 765 (2M + H⁺, 385, 383 (M + H)⁺, 367, 365₀ 実施例 1 (52) ： N— ( 3—クロ口一 5—フノレオ口フエ-ル）一4— (4 —フルオロフェニル）一4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.65分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 733 (2M + H)⁺, 369, 367 (M + H)⁺, 351, 349₀ 実施例 1 (53) ： N— （3—クロ口一 5—フルオロフェュル）一 4ーシク口へキシルー 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.81分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 709 (2M + H)⁺, 357, 355 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (54) ： N— (3—クロロー 5—フルオロフヱニル）一 4一（2 —ェチルブチル）一 4ーヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 713 (2M + H)+, 359， 357 (M + H)⁺, 341, 339。

実施例 1 (5 5) ： N— （3—クロロー 5—フルオロフヱニル）一 4一（1 ーェチノレプロピノレ）一 4—ヒドロキシ一 1—ピペリジンカ^/ボキサミド HP LC保持時間： 3.79分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 685 (2M + H)⁺, 345, 343 (M + H)+， 327， 325。

実施例 1 (5 6) ： N- (3—クロロー 5—フルオロフェニル）一 4— (シクロペンチルメチル）一4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.85分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 709 (2M + H)⁺, 357， 355 (M + H)⁺。

実施例 1 (5 7) ： 4- (4一プロモフエ二ノレ）一4ーヒドロキシー N— (3 一（トリフルォロメチル）フエニル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド

¹ H一 NMR (CDC1₃)： δ 7.66 (br-s, 1 Ή), 7.56 (br-d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.49 (m， 2 H), 7.39 (t， J = 7.8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.28 (br-d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 2.04 (dt, J = 4.7, 13.4 Hz, 2 H), 1.79 (m, 2 H) ;

T LC ： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。実施例 1 (5 8) ： 4—ブチノレ一 N— (3， 5—ジクロロフエ-ル）一 4一ヒドロキシー 1ーピペリジン力ルポキサミド

TLC ： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

¹ H— NMR(DMS0-d₆)： δ 0.88 (t, J=6.00 Hz, 3 H), 1.35 (m, 10 H), 3.15 (m, 2 H), 3.79 (m, 2 H), 4.18 (s, 1 H), 7.07 (t, J=1.83 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.83 Hz, 2 H), 8.76 (s, 実施例 1 (5 9) ： N— （3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル） - 4—プチノレ一 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジン力/レポキサミド

T LC ： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.87 (t, J=7.00 Hz, 3 H), 1.39 (m, 10 H), 3.17 (m, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 4.19 (s, 1 H), 7.56 (s， 1 H), 8.21 (s, 2 H), 9.09 (s, 1 H)。実施例 1 (6 0) ： N— （3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル）一 4一（4—ブロモフエニル）一 4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド

T LC ： R f 0.39 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 1.63 (m, 2 H), 1.89 (m， 2 H), 3.23 (m， 2 H), 4.04 (m, 2 H), 5.24 (s, 1 H), 7.45 (d， J=8.50 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 8.24 (s，2H), 9.16 (s, 1 H)。実施例 1 (6 1) ： 4 - ( 2 _ェチルプチル）一 4—ヒドロキシ一 N— (3 —フエノキシフエェノレ）一 1—ピペリジンカルボキサミド

T LC ： R f 0.29 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；

1 H— NMR DMSO-d₆)： δ 0.79 (t, J=7.50 Hz, 6 H), 1.33 (m, 11 H), 3.10 (m, 2 H)， 3.73 (m， 2 H), 4.09 (s, 1 H), 6.55 (m， 1 H), 6.99 (m, 2 H), 7.11 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.20 (m， 3 H), 7.37 (m, 2 H), 8.48 (s, 1 H)。実施例 1 (6 2) ： N— ( 3, 5—ジクロ口フエニル） _4一（2—ェチノレプチル）一 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジン力ルポキサミド

TLC ： R f 0.44 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；

¹H— NMR(DMSO-d₆)： 60.80 (t, J=7.00 Hz, 6 H), 1.35 fm, 11 H), 3.12 (m,2m, 3.77 (m, 2 H), 4.13 (s, 1 H), 7.07 (t, J=2.00 Hz, 1 H, 7.58 (d, J=2.00 Hz, 2 H), 8.75 (s,

実施例 1 (63) ： N— (3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル） —4一（2—ェチノレブチル）一4ーヒドロキシー 1—ピぺリジンカルボキサ Sド、

TLC ： R f 0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

¹ H-NMR(DMSO-d₆)： δ 0.80 (t, J=7.00 Hz, 6 H)， 1.33 (m, 11 H), 3.18 (m, 2 H),

3.81 (m， 2 H), 4.15 (s, 1 H)， 7.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 2 H)， 9.09 (s， 1 H)。実施例 1 (64) ： 4- (2—ェチルプチル）一 N— （3—フルオロー 5— (トリフルォロメチル）フエェ Λ^) — 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド

TLC ： R f 0.46 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.80 (t, J=7.00 Hz, 6 H)， 1.34 (m, 11 H), 3.12 (m, 2 H), 3.81 (m， 2 H), 4.14 (s, 1 H), 7.13 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.70 (m, 2 H)， 8.95 (s, 1 H)。実施例 1 (6 5) : 4— (4—フルオロフヱュル）一 N— (3—フルオロー 5 - (トリフルォロメチル）フエエル）一4—ヒドロキシ一 1ーピペリジン力ゾレボキサミド

TLC ： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 1.62 (m, 2 H, 1.87 (m， 2 H), 3.23 (m, 2 H, 4.02 (m, 2 H), 5.18 (s， 1 H), 7.12 (m， 3 H)， 7.52 (dd, J=9.00, 5.50 Hz, 2 H), 7.74 (m, 2 H), 9.02 (s， 1 H)。実施例 1 (66) ： 4- (4一クロ口フエニル） -N- (3—フノレオロー 5 - (トリフルォロメチル）フエニル）一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジン力ルポキサミド

TLC ： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： 61.63 (m, 2 H， 1.88 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 5.23 (s, 1 H), 7.15 (d， J=8.50 Hz, 1 H), 7.36 (d， J=8.50 Hz, 2 H , 7.51 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 7.74 (m, 2 H), 9.02 (s， 1 H。実施例 1 (6 7) : 4—シクロへキシル一4—ヒドロキシ一 N— (3—フエノキシフエニル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド

TL C ： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

¹ H - NMR (CDC1₃) ： δ 1.07 (m， 2 H), 1.22 (m, 4 H), 1.60 (m, 6 H), 1.82 (m, 4 H),

3.26 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 7.03 (m， 3 H), 7.11 (m, 2 H), 7.29 (m, 3 H)。実施例 1 (6 8) ： N— (3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエュル） ― 4—シク口へキシルー 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジンカノレポキサミド TLC ： R f 0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H - NMR (CDC1₃) ： δ 1.01 (m， 2 H), 1.22 (m, 4 H)， 1.63 (m, 6 H , 1.83 (m， 4 H),

3.27 (m, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.48 (s， 1 H , 7.87 (s， 2 H)。実施例 1 (6 9) : 4—シクロへキシル一N_ (3—フルオロー 5— (トリフノレオロメチル) フエエノレ）一 4—ヒドロキシー 1—ピペリジン力ノレボキサミド、

TLC ： R f 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR (CDC1₃) ： δ 1.04 (m， 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.62 (m， 6 H), 1.84 (m, 4 H), 3.30 (m, 2 H)， 3.88 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 6.96 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 ), 7.55 (m, 1 H), 実施例 1 (70) : 4—シクロへキシル一N— （3， 5—ジクロロフェェノレ） —4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド

TLC ： R f 0.49 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

¹ H— NMR (CDC1₃)： δ 1.02 (m, 2 H), 1.22 (m, 4 H), 1.62 (m， 6 H), 1.81 (m, 4 H), 3.25 (m， 2 H), 3.86 (m, 2 H)， 6.61 (s, 1 H), 6.99 (t, J=1.83 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.83 Hz,2H)₀ 実施例 1 (7 1) ： N— (3, 5—ビス（トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ） —4一（シクロペンチノレメチノレ）一 4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカノレボキサミド

TLC ： R f 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H— NMR (CDC1₃)： 81.14 (m, 2 H， 1.17 (s, 1 H), 1.59 (m, 10 H), 1.90 (m, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.50 (s， 1 H), 7.88 (s， 2 H)。実施例 1 (72) ： N— （3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエエル）一 4一 (1一ェチルプロピル）一 4—ヒドロキシ一 1一ピぺリジンカルボキサミド

TLC ： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

iH— NMR DMSO-d₆)： δ 0.91 (m, 7 H), 1.12 (m, 2 H), 1.51 (m, 6 H), 3.13 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 4.10 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 2 H), 9.09 (s, 1 H)。実施例 1 (73) : 4— (1—ェチルプロピル） — N— （3—フルオロー 5 ― (トリフノレオロメチル）フエエ^^) —4—ヒドロキシ一 1ーピペリジン力ルポキサミド TLC : R f 0.17 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ； iH— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.89 (m, 7 H), 1.10 (m, 2 H , 1.51 (m, 6 H), 3.11 (m, 2

H), 3.88 (m, 2 H), 4.09 (s, 1 H), 7.13 (d, J=8.00 Hz, 1 Ή, 7.71 (m, 2 H), 8.94 (s, 1 H)。実施例 1 (74) ： 4- (1—ェチルプロピル）一 4ーヒドロキシ一 N— (3 一フエノキシフエュル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド

TLC ： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.89 (m, 7 H), 1.09 (m, 2 H), 1.49 (m, 6 H)， 3.05 (m， 2 H), 3.83 (m, 2 H), 4.03 (s, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 6.98 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.11 (t， J=8.00 Hz, 1 H), 7.20 (m， 3 H), 7.38 (t, J=8.00 Hz, 2 H)， 8.48 (s, 1 H)。

実施例 1 (7 5) ： N— （3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル） — 4ーシク口プロピル一 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカルポキサミド T L C： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H-NMR(DMSO-d₆)： δ 0.19 (m, 2 H), 0.33 (m, 2 H)， 0.84 (m, 1 H), 1.48 (m, 4 H)， 3.15 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 3.98 (s， 1 H), 7.56 (s, 1 H), 8.22 (s， 2H), 9.11 (s， 1 H)。

実施例 1 (7 6) ： N— (3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フヱニル）一 4—シクロプチルー 4—ヒドロキシ一 1ーピぺリジンカルボキサミド TLC ： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H-NMR DMSO-d₆)： δ 1.25 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 1.71 (m, 4 H), 1.95 (m， 2 H), 2.26 (m, 1 H), 3.15 (m, 2 H), 3.83 (m, 2 H), 4.19 (s， 1 ), 7.56 (s, 1 H), 8.21 (s, 2 H)， 9.09 (s, 1 H)。

実施例 1 (7 7) ： N— （3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル） —4—シクロペンチル一4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド TLC ： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： S 1.44 (m, 12 H), 1.77 (m, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 4.10 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 2 H), 9.09 (s, 1 H)。実施例 1 (7 8) ： N— (3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル） —4—ヒドロキシー 4— (4ーメトキシフエ二ノレ）一 1—ピぺリジンカノレポキサミド

TLC ： R f 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H— NMR(DMSO- ）： δ 1.64 (m, 2 H), 1.85 (m， 2 H), 3.23 (m, 2 H), 3.72 (s， 3 H), 4.02 (m, 2 H), 5.03 (s， 1 H), 6.87 (d, J=9.00 Hz, 2 H , 7.40 (d， J=9.00 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 8.24 (s, 2 H , 9.16 (s, 1 H)。実施例 1 (7 9) ： N— (3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル）一 4—ヒドロキシー 4— (3—メトキシフエエル）一 1ーピペリジンカルボキサミド

TLC ： R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR DMSO-d₆)： δ 1.64 (m, 2 H), 1.90 (m， 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.04 (m, 2 H), 5.13 (s, 1 H), 6.78 (m， 1 H), 7.05 (m, 2 H), 7.23 (t, J=8.00 Hz, 1 Ή. 7.57 (s， 1 H), 8.24 (s,2H 9.16 (s, 1 H)₀ 実施例 1 (8 0) ： 4 - (2—ェチルプチル）一4—ヒドロキシ一 N— (3 ― (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—イノレオキシ）フエュル）一 1ーピぺリジンカルボキサミド

TLC ： R f 0.23 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2 ) ；

¹ H— NMRrDMSO-d₆)： δ 0.80 (t, J=7.50 Hz, 6 H) 1.44 (m, 13 H) 1.94 (m, 2 ΕΓ) 3.11 (m, 2 H) 3.44 (m, 2 H) 3.81 (m,4H) 4.10 (s, 1 H) 4.44 (m, 1 H) 6.51 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.00Hz, 1 H) 7.07 (t, J=8.00Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H)。実施例 1 (8 1) ： 4 - (2—ェチルブチル）一 4ーヒドロキシー N— [3 - (4—メチノレフエノキシ）フエ-ノレ] ピぺリジン一 1—カルボキサミド TLC ： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR DMSO-d₆)： δ 0.79 (t， J=7.00 Hz, 6 H), 1.27 (m, 11 H), 2.27 (s, 3 Ή), 3.10 (m, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 4.09 (s, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 6.89 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 7.17 (m, 5 H , 8.45 (m, 1 H)。実施例 1 (8 2) : 4— （2—ェチルプチル）一 4—ヒドロキシ一 N— [3 ― (2—メチルフエノキシ）フエ-ル] ピぺリジン一 1—カルポキサミド TLC： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.79 (t, J=7.00 Hz, 6 H), 1.33 (m, 11 H), 2.15 (s, 3 H), 3.09 (m, 2 H)， 3.75 (m, 2 H , 4.09 (s, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 6.87 (d， J=8.00 Hz, 1 H), 7.12 (m, 5 H), 7.30 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H)。実施例 1 (8 3) : 4— （2—ェチルブチル）一 4—ヒドロキシー N— [3 一（2—メトキシフエノキシ）フエニル] ピぺリジン一 1—カルポキサミド TLC ： R f 0.17 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

¹ H― NMR DMSO-d₆)： 80.79 (t, J=7.50 Hz, 6 H), 1.33 (m, 11 H), 3.09 (m, 2 H)， 3.73 (s, 3 H)， 3.75 (m, 2 ), 4.08 (s， 1 H), 6.38 (dt, J=7.00, 2.50 Hz, 1 H), 7.05 (m， 7 H), 8.41 (s， 1 H。実施例 1 (8 4) ： 4 - (2—ェチルプチル） — 4ーヒドロキシ一N— [3 - (4ーメトキシフエノキシ）フエ-ル] ピぺリジン一 1一力ルポキサミド TLC : R f 0,21 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 ft— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.79 (t, J=7.50 Hz, 6 H), 1.32 (m, 11 H), 3.09 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 Ή, 3.75 (m, 2 Ή), 4.08 (s, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 6.96 (m, 4 H)， 7.14 (m, 3 H)， 8.43 (s, 1 H)。実施例 1 (8 5) : 4— (2—ェチルプチル） -N-^J [3 - (4一フルォロフエノキシ）フエニル] ー4ーヒドロキシピペリジン一 1—カルボキサミド TLC ： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.79 (t, J=7.50 Hz, 6 H), 1.31 (m, 11 H), 3.10 (m， 2 H), 3.73 (m, 2 H), 4.09 (s, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 7.03 (dd, J=9.00, 4.50 Hz, 2 H), 7.21 (m, 5 H), 8.47 (s， 1 H。実施例 1 (8 6) : 4— (2—ェチルブチル）一 4—ヒドロキシ一 N— { 3 - [4— (トリフルォロメチル) フエノキシ] フエ二ル} ピぺリジン一 1一カルボキサミド

TLC ： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H_NMR DMSO-d₆)： 60.79 (t, J=7.50 Hz, 6 H), 1.31 (m, 11 H), 3.12 (m, 2 H), 3.77 (tn, 2 H), 4.10 (s， 1 H , 6.67 (m, 1 Ή), 7.13 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 7.29 (m, 3 H , 7.72 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 8.55 (s， 1 H)。実施例 1 (8 7) ： N— [3， 5—ビス（トリフノレオロメチノレ）フエ-ル] 一 3— {4— [4 - (トリフルォロメトキシ) フエニル] ピぺラジン一 1— ィル } ァゼチジン一 1一力ルポキサミド

TLC ： R f 0.48 (へキサン：酢酸ェチノレ = 3 ： 7) ；

1 H— NMR (CDC1₃)： δ 2.56 (t， J=4.95 Hz, 4 H , 3.21 (t, J=4.95 Hz, 4 H), 3.32 (m, 1 H), 4.03 (dd, J=8.32, 5.13 Hz, 2 H , 4.14 (t, J=8.32 Hz, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 6.89 (d, J=9.15 Hz, 2 H), 7.12 (d, J=9.15 Hz,2H) 7.51 (s, 1 H) 7.92 (s, 2 H), 実施例 2 (1) 〜実施例 2 (73)

参考例 2で製造したァミンの代わりに、相当するァミンを用いて、 3—フエノキシフエ-ルイソシァネートの代わりに、相当するイソシァネートまたはイソチオシァネートを用いて、実施例 1と同様の操作を行い、以下に示す本発明化合物を得た。実施例 2 (1) ： 4- (4一ブロモフエニル） -N- (3—クロ口フエ二/レ） —4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.82分；

MS (ESI, Pos.20V) ： 817 (2M + H)⁺, 409 (M + H)⁺, 391₀ 実施例 2 (2) : 4— (4—プロモフエ-ル）一 4ーヒドロキシ一 N— (3 - (メチルチオ）フエニル）一 1—ピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.75分；

MS (ESI, Pos.20V) ： 841 (2M + H)⁺, 421 (M + H)⁺, 403_o 実施例 2 (3) ： 4—ヒドロキシ一 4一フエ二ルー N— (3— (トリプノレオロメチノレ）フェュノレ）一 1一ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.73分；

MS (ESI, Pos.20V) ： 729 (2M + H)⁺, 365 (M + H)⁺, 347₀ 実施例 2 (4) : 4— (4—クロ口フエニル）一 4—ヒドロキシー N— (3 一（トリフルォロメチル）フエニル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.91分； MS (ESI, Pos.20 V) ： 401, 399 (M + H ⁺, 383, 381 実施例 2 (5) : 4— (4—フスレオ口フエニル）一4ーヒドロキシー N— (3 一（トリフルォロメチノレ）フエ-ル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.78分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 383 (M + H)+, 365。実施例 2 (6) ： N— (3, 5—ジクロロフエニル）一4—ヒドロキシー 4 - (4—メチルフエュル）一 1—ピぺリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 4.06分；

MS (ESI, Pos.20V) ： 757 (2M + H)⁺， 379 (M + H)⁺, 361。実施例 2 (7) ： N— （3, 5—ジクロロフエニル）一4—ヒドロキシ一 4 — ( 1， 3—チアゾリジン一 3—ィルメチル）一 1—ピぺリジンカルポキサミド、

HP LC保持時間： 3.18分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 392, 390(M + H)⁺ _o 実施例 2 (8) ： 4ーヒドロキシ一4—ペンチルー N— (3— （トリフルォロメチル）フェニル) - 1 -ピぺリジン力ルボキサミド

HP LC保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 717 (2M + H ⁺, 359 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (9) ： 4一へキシルー 4—ヒドロキシー N— (3— (トリフルォロメチル）フエ二ノレ）一 1—ピペリジン力ノレボキサミド

HP LC保持時間： 4.02分； MS (ESI, Pos.20 V) ： 745 (2M + H)⁺, 373 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (10) ： N— (3， 4ージクロ口フエエル）一4—ヒドロキシ- 4—ペンチルー 1 -ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.99分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 719, 717 (2M + H)⁺, 361, 359 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (1 1) ： N— (3， 4ージクロ口フエュル）一 4一へキシルー 4 —ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカスレボキサミド

HP LC保持時間： 4.13分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 747, 745 (2M + H)+, 375， 373 (M + H)+, 355。

実施例 2 (12) ： N- (3， 5—ジクロ口フエエル） -4- ( (ェチル（2 —フルオロー 3― (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ァミノ）メチル) ― 4—ヒドロキシー 1―ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.97分；

MS (ESI. Pos.20 V) ： 538, 536(M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (13) ： N— (3， 5—ジクロロフヱュル）一 4— ( (ェチルチォ）メチノレ）一4ーヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.82分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 365,363 ΓΜ + Η⁺, 345₀ 実施例 2 (14) ： N— (3， 4ージクロロフヱュル）一 4一（（ェチルチォ）メチノレ）一 4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.73分； MS (ESI, Pos.20 V) ： 365,363 (M + H)⁺,345 実施例 2 (1 5) : 4—tert—ブチルー 4ーヒドロキシー N_ (3—フエノキシフェェノレ）一 1一ピぺリジン力ルポキサミド

HP L C保持時間： 3.86分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 737 (2M + H)⁺, 369 ( + H)⁺ ₀ 実施例 2 (1 6) ： N— （3—ブロモフエ-ル）一4—シクロペンチルー 4 —ヒドロキシ一 1—ピペリジンカルボキサミド

HP L C保持時間： 3.77分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 369, 367 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (1 7) ： 4—シクロペンチル一4ーヒドロキシー N— (3— (トリフルォロメチル）フエニル）一 1—ピペリジンカルボキサミド

HP L C保持時間： 3.82分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 357( + H)⁺ ₀ 実施例 2 (1 8) ： N— (3—クロ口フエニル）一4ーシクロペンチル一4 ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド

HP L C保持時間： 3.73分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 645 (2M + H)⁺, 325, 323 (M + H ⁺ ₀ 実施例 2 (1 9) ： 4ーシクロペンチルー N— (3—ェチルフエニル）一 4 —ヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 3.75分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 317(Μ + Η⁺ ₀ 実施例 2 (20) ： 4—シクロペンチル一 N_ (3， 5—ジメチルフエニル) 一 4ーヒドロキシ一 1—ピペリジン力ノレボキサミド

HP LC保持時間： 3.75分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 317(M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (21) ： 4—シクロペンチルー N— （3， 4ージクロロフヱニル) — 4—ヒドロキシ一 1—ピペリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 359, 357 ίΜ + Η)⁺， 339。実施例 2 (22) ： 4—シクロペンチルー Ν— (2, 6—ジクロロ一 4—ピリジニル）一 4—ヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 3.78分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 360, 358 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (23) ： 4—シクロへキシル _N— (2, 6—ジクロロ一 4—ピリジュル）一 4—ヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.86分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 374, 372 ίΜ + H⁺ ₀ 実施例 2 (24) ： N- (2, 6—ジクロロ一 4—ピリジエル）一 4 口キシ一 4— ( 3—メチルブチル) - 1 -ピぺリジン力ノレボキサミド

HP LC保持時間： 3.86分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 362, 360 (M + H)+。実施例 2 (2 5) ： 4—シクロプロピルー4—ヒドロキシー N— (3—フエノキシフエ-ノレ）一 1一ピぺリジン力ノレボキサミド

HP LC保持時間： 3.71分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 705 (2M + H)⁺, 353 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (26) ： 4—シクロプロピル一 N— (3, 5—ジクロロフエエル）一 4—ヒドロキシー 1―ピぺリジン力ノレボキサミド

HP LC保持時間： 3.73分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 659, 657 (2M + H)⁺, 331, 329 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (2 7) ： 4—シクロブチル一 4ーヒドロキシー N— （3— (トリフノレオロメチノレ）フエエノレ）一 1—ピぺリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.70分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 685 (2M + H)⁺, 343 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (2 8) ： N— （3， 5—ジクロロフエエル）一 4ーヒドロキシ一 4一（2—ナフチル）一 1ーピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間：4.08分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 831, 829 (2M + H)⁺, 417， 415 (M + H)⁺, 399, 397。実施例 2 (2 9) ： 4—シクロへキシルー N— (3— （シクロペンチルォキシ）フエ二ノレ）一 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間：4.03分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 773 (2M + H)⁺, 387 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (3 0) ： N_ (3— (シク口ペンチルォキシ) フエニル) 一 4一ヒドロキシー 4一（ 3—メチ Λ ^プチノレ）一 1—ピペリジンカノレポキサミド HP LC保持時間： 4.00分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 749 (2M + H)⁺, 375 (M + H)⁺。実施例 2 (31) ： N— (3— （シクロペンチルォキシ）フエニル）一 4— ( 2—ェチルブチノレ）一 4ーヒドロキシ一 1―ピぺリジン力ノレボキサミド HP LC保持時間： 4.12分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 777 (2M + H)⁺, 389 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (32) ： N- (3- (シクロへキシルォキシ）フエニル） —4— ヒドロキシー 4一フエ-ルー 1—ピぺリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.92分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 789 (2M + H)⁺, 395 ( + H)⁺ ₀ 実施例 2 (33) ： N— (3— （シクロへキシルォキシ）フエニル）一 4一 (4—フルオロフェュル）一4—ヒドロキシ一 1—ピペリジンカルボキサミ

HP LC保持時間： 3.95分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 825 (2M + H)⁺, 413 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (34) ： 4—シクロプチルー N— (3— （シクロへキシルォキシ）フエュノレ）一4ーヒドロキシー 1—ピぺリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.93分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 745 (2M + H)⁺, 373 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (35) ： N- (3 - (シクロへキシルォキシ）フエニル) 一 4— シクロペンチ — 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジン力ボキサミド

HP LC保持時間： 4.01分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 773 (2M + H)⁺, 387 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (36) ： 4— tert—ブチル一 N— (3— (シクロへキシルォキシ〕フエュル）一 4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.95分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 749 (2M + H)⁺, 375 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (37) ： 4—プチルー N— （3— （シクロへキシルォキシ）フエュノレ）一 4ーヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 4.00分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 749 (2M + H)+, 375 (M + H)+。実施例 2 (38) ： N— （3— （シクロへキシルォキシ）フ; ニル）一4一ヒドロキシー 4— ( 3—メチルプチル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 4.10分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 777 (2M + H⁺ ₅389 (M + H⁺ ₀ 実施例 2 (39) ： N— （3— （シクロへキシルォキシ）フ: ニル）一4一 (シク口ペンチルメチル）一4—ヒドロキシー 1ーピペリジン力ルポキサミド、

HP LC保持時間： 4.15分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 801 (2M + Η)⁺, 401 (Μ + Η)⁺ ₀ 実施例 2 (40) ： Ν— （3—クロ口フエニル）一4— (シクロペンチルメチル）一 4ーヒドロキシー 1―ピぺリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 3.86分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 673 (2M + H)⁺, 339, 337 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (41) ： 4— （シクロペンチルメチル）一 N— (2， 6—ジクロ口一 4一ピリジニノレ）一 4—ヒドロキシ一 1一ピぺリジン力ノレボキサミド HP LC保持時間： 3.88分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 374， 372 (M + H)+。実施例 2 (42) : 4—ヒドロキシ一 N— (3—フエノキシフエニル）一 4 一（ 1一プロピルプチル）一 1—ピペリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 4.07分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 821 (2M + H)⁺, 411 (M + H)⁺, 393₀ 実施例 2 (43) ： N— （3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル）フエニル）一 4—ヒドロキシー 4— ( 1—プロピルブチル）一 1一ピぺリジン力ルポキサミド

HP LC保持時間： 4.11分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 809 (2M + H)⁺, 405 (M + H)⁺, 387。実施例 2 (44) ： N— （3， 5—ジフルオロフェニル）一4—ヒドロキシ -4- ( 1—プロピルブチル）一 1—ピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.92分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 709 (2M + H)⁺, 355 ( + H)⁺ ₀ 実施例 2 (45) ： N— （3—クロ口フエ-ル）一 4—ヒドロキシー 4— (1 —プロピルプチル）一 1ーピペリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 3.93分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 705 (2M + H)+, 355， 353 (M + H⁺, 337， 335。実施例 2 (46) ： N— (3, 5—ジクロロフエニル) 一 4—ヒドロキシー 4一（ 1—プロピルプチル）一 1—ピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 4.18分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 775, 773 (2M + H)⁺, 391, 389, 387 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (47) ： N— (2， 6—ジクロロー 4—ピリジニル）一 4ーヒド口キシ一 4一（ 1一プロピルブチル）一 1—ピペリジンカノレポキサミド HP LC保持時間： 3.97分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 390, 388 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (48) ： N— (3— （シクロペンチルォキシ）フエニル） _4一 ( 1一ェチルプロピル）一 4—ヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.85分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 749 (2M + H)⁺, 375 (M + H)⁺, 357₀ ' 実施例 2 (49) ： N— (3— (シクロへキシルォキシ）フエュル）一4一 ( 1一ェチルプロピル）一 4—ヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.96分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 777 (2M + H)⁺, 389 (M + H)+， 371。実施例 2 (50) ： N— (3， 5—ジフルオロフェエル）一4一（ 1—ェチルプロピル）一 4—ヒドロキシー 1—ピペリジンカルポキサミド HP LC保持時間： 3.67分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 653 (2M + H)⁺, 327 (M + H) 実施例 2 (5 1) ： N- (3—クロ口フエュル）一4— (1一ェチルプロピル）一 4—ヒドロキシー 1―ピぺリジン力ノレボキサミド

HP LC保持時間： 3.66分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 649 (2M + H)⁺, 327, 325 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (5 2) ： N— (2， 6—ジクロロ一4 _ピリジュル）一 4ー（1 —ェチノレプロピゾレ）一 4—ヒドロキシ一 1一ピぺリジンカノレポキサミド HP LC保持時間： 3.68分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 362, 360 (M + H)⁺ _o 実施例 2 (5 3) ： N— （3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル）一 4—ヒドロキシ一 4— (2—メチルフエニル) — 1—ピぺリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 3.98分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 893 (2M + H)⁺, 447 (M + H⁺, 429₀ 実施例 2 (54) ： N— (3—フルオロー 5— (トリフルォロメチノレ）フエニル）一 4—ヒドロキシ一 4一（2—メチルフエニル）一 1—ピぺリジン力ルポキサミド

HP LC保持時間： 3.81分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 793 (2M + H)+, 397 (M + H)⁺, 379。実施例 2 (5 5) ： N— (3— （シクロへキシルォキシ）フエニル）一4— ヒドロキシー 4— (3—メチルフエエル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.87分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 817 (2M + H)⁺, 409 (M + H)⁺, 391。実施例 2 (56) : 4—ベンジル _N— (3—フルオロー 5— （トリフルォ口メチノレ）フエュノレ）一 4—ヒドロキシー 1―ピぺリジンカノレポキサミド HP LC保持時間： 3.75分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 793 (2M + H)+, 397 (M + H)⁺, 379。実施例 2 (57) ： N- (3—クロ口一 5—フルオロフェニル）一4—ヒド口キシ一 4—フエ二/レー 1—ピペリジンカノレボキサミド

HP LC保持時間： 3.63分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 697 (2M + H⁺, 351, 349 (M + H)⁺ ₅333, 331₀ 実施例 2 (58) ： N- (3—クロロー 5—フルオロフヱュル）一4ーヒド口キシー 4— (4一メチルフエュル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.70分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 725 (2M + H)+, 365, 363 (M + H)⁺, 347, 345。実施例 2 (59) ： N— （3—クロ口一 5—フルオロフェニル）一4ーヒド口キシ一 4— (3—メチノレフェュノレ）一 1ーピペリジンカノレボキサミド HP LC保持時間： 3.71分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 725 (2M + H)⁺, 365, 363 (M + H)⁺, 347, 345₀ 実施例 2 (60) ： N— (3—クロロー 5—フルオロフヱ-ル）一4—シク口ブチ^/— 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカノレポキサミド HP L C保持時間： 3.60分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 653 (2M + H)⁺, 329, 327 ( + H)⁺, 311, 309, 実施例 2 (61) ： N— (3—クロ口一 5—フルオロフェニル）一 4ーシク口ペンチグレー 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.71分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 681 (2M + H)⁺, 343, 341 ( + H)⁺ ₀ 実施例 2 (62) ： 4— tert—プチル一 N— ( 3—クロ口一 5—フルオロフェニル）一 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.63分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 657 (2M + H)⁺, 331, 329 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (63) ： 4—プチルー N— (3—クロ口一 5—フルオロフェニル）一 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.68分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 657 (2M + H)⁺, 331, 329 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (64) ： N— (3—クロロー 5—フルオロフェニル） _4ーヒド口キシー 4一（ 3—メチルプチル）一 1—ピペリジン力/レポキサミド

HP LC保持時間： 3.80分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 685 (2M + H⁺， 345, 343 (M + H)+。

実施例 2 (65) ： N— (3—クロロー 5—フルオロフェュル）一 4—ヒド口キシ一 4— ( 1一プロピルブチル）一 1—ピぺリジンカノレポキサミド HP LC保持時間： 4.06分； MS (ESI, Pos.20 V) ： 741 (2M + H)⁺, 373, 371 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (66) ： N— （3—クロロー 5—フルオロフェュル）ー4一（（ェチルチオ）メチル）一 4ーヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.55分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 693 (2M + H)⁺, 349, 347 (M + H)⁺, 331, 329₀ 実施例 2 (67) ： N— （3—クロ口一 5—フルオロフェ -ル）一4—ヒド口キシ一 4一（2—ナフチレ）一 1ーピペリジン力ポキサミド

HP LC保持時間： 3.82分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 797 (2M + H)⁺, 401, 399 (M + H)⁺, 383, 381₀ 実施例 2 (68) ： 4—べンジル _N— （3—クロ口一 5—フルオロフェル）一 4ーヒドロキシー 1―ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.68分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 725 (2M + H)⁺, 365, 363 (M + H)⁺, 347, 345₀ 実施例 2 (69) ： 4— （4一プロモフエニル）一 4—ヒドロキシ一 N— (3 - ( (トリフルォロメチル）チォ）フエニル）一 1—ピぺリジンカルポチォアミド

¹ H— NMR (CDC1₃)： δ 1.80 (m， 3 H), 2.15 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 4.52 (m, 2 H)， 7.41 (m, 9 H) ;

TLC： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。

実施例 2 (70) ： 4- (4一プロモフエエル）一4ーヒドロキシ一 N— (3 一（トリフルォロメトキシ）フエュル）一 1ーピペリジンカルポキサミド HP LC保持時間： 3.93分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 919, 917 (2M + Έ£)⁺, 461, 459 (Μ + Η)⁺, 443, 441₀ 実施例 2 (7 1) : 4—ヒドロキシ一 4一イソプロピル一 Ν— (3—フエノキシフエニル）一 1ーピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.75分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 709 (2M + H)⁺, 355 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (7 2) : 4— (シクロへキシルメチル）一4—ヒドロキシ一N— (3— (トリフノレオロメチノレ）フエニル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド HP L C保持時間： 4.02分；

MS (ESI, Pos.20V) ： 769 (2M + H)⁺, 385 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (7 3) ： 4 - (シクロへキシルメチル）一 N— (3, 5 _ジメチノレフエュノレ）一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカレポキサミド

HP LC保持時間： 3.97分；

MS (ESI, Pos.20V) ： 345 (M + H)⁺ _D 実施例 3 (1) 〜実施例 3 (2 6 4)

参考例 2で製造したァミンの代わりに、相当するァミンを用いて、 3—フエノキシフエ二ルイソシァネートの代わりに、相当するイソシァネート、ィソチオシァネート、またはカルボン酸の活性エステルを用いて、実施例 1と同様の操作を行い、以下に示す本発明化合物を得た。実施例 3 (1) ： N— (3—クロ口フエ二ノレ）一 4一（4—クロ口フエ二ノレ）一 4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (2) ： 4一（4一ブロモフエニル）一4ーヒドロキシ一 N— (3 一メチノレフェュル） - 1 -ピぺリジン力ノレボキサミド実施例 3 (3) ： 4- (4—プロモフエニル）一4—ヒドロキシー N— (4 - (トリブノレオロメチノレ）フエ二ノレ）一 1—ピぺリジン力ノレボキサミド実施例 3 (4) ： 4— (4—ブロモフエ-ル） -N- (4一クロ口フエュノレ） —4—ヒドロキシ一 1—ピペリジン力ルポキサミド実施例 3 (5) ： 4— (4一プロモフヱ-ル） -N- (4一エトキシフエ- ル）一 4—ヒドロキシ一 1一ピぺリジンカルポキサミド実施例 3 (6) ： N, 4—ビス（4—ブロモフエニル）一4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (7) : 4— (4一プロモフエエル）一4ーヒドロキシ一 N—フエュル一 1—ピペリジンカルポチオアミド実施例 3 (8) : 4— (4—ブロモフエニル）一 4ーヒドロキシー N— (4 —メトキシフエ二ノレ）一 1—ピぺリジン力ボキサミド実施例 3 (9) ： 4— (4—ブロモフエニル） -Ν- (2—クロロフヱュ /レ） — 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカルポチオアミド実施例 3 (10) : 4— (4—ブロモフエ二ノレ) —4—ヒドロキシ一 Ν— (4 - (メチルチオ）フエニル）一 1ーピペリジンカルボチォアミド実施例 3 (1 1) ：メチル 3— ( ( (4- (4一ブロモフエュル）ー4一ヒドロキシー 1―ピペリジニル）カノレボニノレ）ァミノ）ベンゾエート実施例 3 (12) ： N— (3—プロモフエニル）一4— (4—プロモフエェノレ） — 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (13) ： 4— （4一プロモフヱニル）一 N— (3—シァノフエ二ノレ）一 4—ヒドロキシ一 1一ピぺリジン力ノレボキサミド実施例 3 (14) ： 4- (4一プロモフエニル）一4—ヒドロキシ一 N— (3 一フエノキシフエ二ノレ）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (15) : 4— (4—プロモフエニル）一4—ヒドロキシ一 N— (4 一フエノキシフエニル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (16) : 4— (4—ブロモフエニル） —N— （3, 5—ジフルォ口フエ二ノレ）一 4—ヒドロキシー 1一ピペリジン力ノレボキサミド実施例 3 (17) ： 4- (4—プロモフヱ-ル）一 N— （3， 5—ジメチルフエニル）一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (18) : 4— (4—プロモフエニル）一 N— (3， 4—ジクロロフエ-ル）一4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカルポキサミド実施例 3 (1 9) ：メチル 3— ( ( (4- (4—クロロフヱ二ノレ）一 4一ヒドロキシ一 1―ピぺリジニル）カルボニル）ァミノ）ベンゾエート

実施例 3 (20) ： N- (3—ブロモフエニル）一4一（4ークロロフヱ二ノレ）一 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (21) : 4— （4一クロ口フエニル） -N- (3—シァノフエ二ノレ）一 4ーヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (22) ：ェチル 3— ( ( (4一（4ークロロフ-二ル）一4一ヒドロキシー 1一ピぺリジ -ル）力ルポニル）ァミノ）ベンゾエート

実施例 3 (23) ： 4- (4—クロ口フエニル）一4—ヒドロキシ一 N— (3 一（メチルチオ）フエュル）一 1ーピペリジンカルポキサミド実施例 3 (24) ： 4- (4—クロ口フエ-ル）一4ーヒドロキシ一 N— （4 一フエノキシフエュノレ）一 1ーピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (25) ： N， 4一ビス（4—クロ口フエニル）一4—ヒドロキシ — 1ーピペリジンカルポキサミド実施例 3 (.26) ： N— (4—プロモフエ二レ）一4一（4—クロ口フエ二ノレ） — 4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド

実施例 3 (27) : 4— (4—クロ口フエニル）一 N— (3， 5—ジフルォ口フエュノレ）一 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカノレボキサミド実施例 3 (28) : 4— (4—クロ口フエニル）一 N— (3， 4—ジクロロフエュノレ）一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジン力 ^/ボキサミド実施例 3 (29) : 4— (4—クロロブヱニル）一 N— (2， 6—ジクロロ一 4一ピリジェ /レ）一 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジンカノレポキサミド実施例 3 (30) ： N— (3—ブロモフエ二ノレ）一4一（4—フノレオロフェュノレ） —4—ヒドロキシ一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (31) ： N— (3—ェチルフエニル） - 4 - (4—フルオロフェ二ノレ）一4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (32) ： N— （3, 4—ジクロロフエニル）一4— (4—フルォ口フエェノレ）一 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレボキサミド実施例 3 (33) ： 4—ヒドロキシ一N, 4—ビス（3— (トリフノレオロメチル）フエュル）一 1—ピぺリジンカルポキサミド実施例 3 (34) : 4— (2—フルオロフヱュル） — N— (3— (トリフルォロメチル）フエニル）一 1ーピペリジンカルポキサミド実施例 3 (35) ： N— (3, 5—ジメチルフヱュル）一 4— (2—フルォ口フエニル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (36) ：ェチル 3— ( ( (4— (2—メチルフエニル）一 1一ピベリジニル）力ルポニル）ァミノ）ベンゾェート実施例 3 (37) ： 4- (2—メチルフエニル） -N- (4— (メチルチオ）フエニル）一 1ーピペリジンカルポキサミド実施例 3 (38) : 4— (3—フルオロフェュル）一 N— (3— (トリフルォロメチノレ）フエ二ノレ） _ 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (39) ： 4- (4—フルオロフェニル）一 N— (3— （トリフルォロメチレ）フエエノレ）一 1ーピペリジンカノレボキサミド実施例 3 (40) ：ェチル 3- ( ( (4- (4一メチルフエニル) - 1 - ピペリジエル）カルボュル）ァミノ）ベンゾエート実施例 3 (41) : 4— (4—メチルフエニル) — N— (3— （トリフルォ口メチル）フェニル）一 1—ピぺリジン力ノレボキサミド実施例 3 (42) ：ェチル 3— ( ( (4— (4- (メトキシカルポ二ル）フエュル）一1—ピペリジニノレ）力ルポニル）ァミノ）ベンゾエート実施例 3 (43) ：メチル 4— (1一（（（3— （トリフルォロメチル）フエニル）ァミノ）カノレポ二ノレ）一 4—ピペリジエル）ベンゾエート実施例 3 (44) ： N— （3—ブロモフエニル）一4ーヒドロキシ一 4ーフェニルー 1一ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (45) ： N— (3—ェチルフエ二ノレ）一 4ーヒドロキシ一 4—フェニル一 1—ピペリジン力ルポキサミド実施例 3 (46) ： N- (3, 4—ジクロ口フエュル）一 4—ヒドロキシ一 4—フエニノレー 1ーピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (47) : 4—ヒドロキシ—4— (2—メチルフエニル） -N- (3 —フエノキシフエニル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (48) : 4—ヒドロキシ— 4— (3—メチルフエ二ノレ）一 N— (3 一（トリフルォロメチル）フエェノレ）一 1一ピぺリジンカルポキサミド実施例 3 (49) : 4_ヒドロキシー4ー（3—メチルフエュノレ） -N- (3 一フエノキシフエュノレ）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (50) ： N- (3, 5—ジクロ口フエニル）一4ーヒドロキシ一 4— (3—メチルフエエル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (5 1) ： N— (3， 4ージクロ口フエニル） _ 4ーヒドロキシー 4— (3—メチルフエ-ル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (52) ： N— (2, 6—ジクロロー 4—ピリジニル）一4ーヒド口キシ一 4— (3—メチルフエュル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (53) : 4—ヒドロキシ一 4— (4—メチノレフェェノレ） -N- 一（トリフルォロメチル）フエニル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (54) ： N- (2, 6—ジクロロー 4—ピリジニノレ）一4—ヒド口キシ一 4— (4一メチルフエニル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (55) ： N— （3, 5—ジクロ口フエニル）一4ーヒドロキシー 4— ( (6—メチル一3， 4—ジヒドロ一 1 (2H) —キノリュル）メチノレ) 一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (56) ： tert—プチノレ 4一 ( (1— ( ( (3, 5—ジクロロフエニル）ァミノ）力ルポニル）一 4—ヒドロキシ一 4 -ピぺリジエル）メチル） - 1—ピぺラジンカルボキシレート実施例 3 (57) ： 4—プチルー N— (3—ェチルフエニル） —4ーヒドロキシ一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (58) ： N— (3—フルオロフェ -ル）一4—ヒドロキシー 4一メチルー 1ーピペリジンカルポキサミド実施例 3 (59) ： N— （3—フルオロフェニル）一4—ヒドロキシ一 4一プロピル一 1—ピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (60) ： N- (3—プロモフエニル）一 4—プチノレ一 4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (61) ： N— (3， 5—ジクロロフエ-ル）一 4—ヒドロキシ一 4—プロピル一 1ーピペリジン力ルポキサミド実施例 3 (62) ： 4—ヒドロキシ一 4一メチル一N— （3— （トリフルォ口メチノレ）フェュノレ）一 1—ピぺリジン力ノレボキサミド実施例 3 (63) ： 4—プチル一 4ーヒドロキシ一 N— （3— (トリフノレオ口メチル）フェュル）一 1一ピぺリジン力ルポキサミド実施例 3 (64) ： 4—ェチルー 4ーヒドロキシ一 N— (3- (メチルチオ）フエ-ル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (65) ： N— (3—クロ口フエュル）一4ーヒドロキシ一 4ーメチル— 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (66) ： N— (3， 4—ジクロ口フエニル）一4—ヒドロキシー 4一メチル一 1ーピペリジンカルポキサミド実施例 3 (67) ： N— (3—クロロフヱニル）一 4ーヒドロキシ一 4ープ口ピル一 1―ピぺリジン力ノレボキサミド実施例 3 (68) ： N— （3， 4ージクロ口フエュル）一4—ヒドロキシ一 4一プロピル一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (69) ： 4—ブチノレー N— (3—クロロフヱ二ノレ）一 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (70) ： 4—ブチル一 N— (3， 4ージクロ口フエニル） —4一ヒドロキシー 1ーピペリジン力ルポキサミド実施例 3 (71) ： N— (2， 6—ジクロロー 4一ピリジュル）一4ーヒド口キシー 4—プロピノレ一 1一ピぺリジンカルポキサミド実施例 3 (72) ： 4—プチル一 N— (2, 6—ジクロロー 4—ピリジニル） — 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (73) ： N— （3—ェチルフエ-ル）一4ーヒドロキシー 4ーぺンチノレー 1ーピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (74) ： N— (3—フルオロフェュル）一4ーヒドロキシ一 4一ペンチノレ一 1—ピペリジンカノレボキサミド実施例 3 (75) ：メチル 3— ( ( (4—へキシルー 4—ヒドロキシ一 1 —ピペリジェノレ）カノレポ二ノレ）ァミノ）ベンゾエート実施例 3 (76) ： N— (3—シァノフエ二ノレ）一 4—ヒドロキシー 4—ぺンチル一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (77) ： 4—ヒドロキシー 4一ペンチルー N— （4一（トリフルォロメチノレ）フエエグレ）一 1—ピぺリジンカレポキサミド実施例 3 (78) ： N— （3—シァノフエ-ル）一4—へキシルー 4ーヒド口キシー 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (79) ：ェチル 3— ( ( (4—ヒドロキシー 4—ペンチルー 1 ーピペリジュノレ）カルボニル）ァミノ）ベンゾェート実施例 3 (80) ：ェチル 3— （（（4一へキシル一4—ヒドロキシー 1 ーピペリジニル）カルボニル）ァミノ）ベンゾエート実施例 3 (8 1) ： N— （3， 5—ジフルオロフェニル）一 4ーヒドロキシ —4一ペンチノレ一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (82) ： 4—ヒドロキシ一N— （3— （メチルチオ）フエニル）一 4—ペンチル一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (8 3) ： 4—へキシルー 4ーヒドロキシー N— (3— （メチルチォ）フエ-ル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (84) ： N— (3—クロ口フエニル）一 4—ヒドロキシ一 4ーぺンチノレー 1―ピぺリジンカ^/ボキサミド実施例 3 (8 5) ： N— (3—クロロフヱュル）一 4一へキシルー 4ーヒド口キシー 1―ピぺリジンカノレポキサミド実施例 3 (86) ： N— （2， 6—ジクロロ一 4一ピリジュル）一4ーヒド口キシー 4一ペンチノレ一 1ーピペリジン力/レポキサミド実施例 3 (87) ： N— (3， 5—ジクロロフヱニル）一 4一（（ェチノレ（ 3 —メチ /レベンゾィノレ）ァミノ）メチ/レ）一4ーヒドロキシ一 1ーピペリジン力ルポキサミド実施例 3 (88) ： N— (3， 5—ジクロロフヱニル） -4- ( (ェチル（4 一メチルベンゾィル）ァミノ）メチル）一 4ーヒドロキシ一 1一ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (89) ： N— （3， 5—ジクロロフヱル）一4— ( (ェチル（へプタノィノレ）ァミノ）メチノレ）一 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (90) ： N— (3， 5—ジクロロフヱュル）一4— ( (ェチル（へキサノィル）ァミノ）メチル）一 4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (91) ： N— (3， 5—ジクロロフヱュル）一4一（（ェチル（（2 E) 一 3—フエ-ル一 2—プロぺノィル）ァミノ）メチノレ）一 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジン力ルポキサミド実施例 3 (92) ： N— (3， 5—ジクロロフエュル）一 4— ( (ェチル（2 一ナフトイル）ァミノ）メチル）ー4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (93) : 4— （（（3—クロ口べンゾィル）（ェチル）ァミノ）メチノレ）一 N— (3, 5—ジクロロフェュ /レ）一4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカノレポキサミド実施例 3 (94) ： 4— （（（2， 3—ジクロロべンゾィル）（ェチル）ァミノ）メチル）一 N— （3， 5—ジクロ口フエ二ノレ）一 4—ヒドロキシ一 1 一ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (95) ： 4— ( ( (3—シクロペンチルプロパノィル）（ェチル）ァミノ）メチル）一 N— (3， 5—ジクロ口フエニル）一 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジン力/レポキサミド実施例 3 (96) ： N— （3， 5—ジクロロフヱニル）一 4— ( ( (2， 4 —ジブルォ口べンゾィル）（ェチル）ァミノ）メチル）一 4ーヒドロキシー 1—ピペリジン力/レポキサミド実施例 3 (97) ： 4— （（（シクロペンチルァセチル）（ェチル）ァミノ）メチノレ）一 N— （3, 5—ジクロロフェュノレ） _ 4ーヒドロキシー 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (98) ： N— (3， 5—ジクロロフエ-ル） —4— ( ( ( (3， 4—ジメトキシフエ二ル）ァセチル）（ェチル）ァミノ）メチル）一4—ヒドロキシ一 1一ピペリジン力/レポキサミド実施例 3 (99) ： 4— （（（3—クロ口一 4—フルォ口べンゾィル）（ェチル）ァミノ）メチノレ） -N- (3， 5—ジクロ口フエニル）一4—ヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (100) ： N— (3， 5—ジクロロフエュル）ー4一（（ェチル (2—フルオロー 5— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ァミノ）メチル）一 4—ヒドロキシ一 1―ピぺリジン力ノレボキサミド

実施例 3 (101) ： N- (3, 5—ジクロ口フエュル） -4- ( (ェチル ( 3一フルォロ一 4一（トリフルォロメチル）ベンゾィル）ァミノ）メチル） — 4ーヒドロキシ一 1—ピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (102) ： N— （3， 5—ジクロロフエュル） -4- ( (ェチル ( (2 E) —3— （3— (トリフルォロメチル）フエニル）一2—プロぺノィル）ァミノ）メチル）一4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (103) ： N— (3， 5—ジクロロフエニル） —4一 ( (ェチル (3—フルオロー 4—メチルベンゾィル）ァミノ）メチノレ）一 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (104) ： N— (3， 5—ジクロロフエニル） — 4— ( (ェチル (4— (トリフルォロメトキシ）ベンゾイスレ）ァミノ）メチル）一 4—ヒド口キシ一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (105) ： N— （3， 5—ジクロロフヱュル） -4- ( (ェチル ( ( (1R*， 2R*) — 2—フエニルシクロプロピル）カルボニル）ァミノ）メチル）一 4—ヒドロキシ— 1―ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (106) ： N- (3, 5—ジクロロフエュル） — 4一（（ェチル (2—フルオロー 4一（トリフルォロメチル）ベンゾィノレ）ァミノ）メチル） — 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (107) ： 4- (4—ブロモフエ二ノレ）一4—ヒドロキシ一 N— (3— （（3—メチルベンゾィル）ァミノ）フエニル）一 1—ピぺリジン力ルポキサミド実施例 3 (108) ： 4— （4—ブロモフヱュスレ） —N— （3— （（4—フルォ口べンゾィノレ）ァミノ）フエ二ノレ）一4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (109) ： 4- (4—ブロモフエ二ノレ） -N- (3 - (ヘプタノィルァミノ）フエニル）一4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (110) : 4— (4一ブロモフエュノレ）一4ーヒドロキシー N— (3— ( (2—メトキシベンゾィル）ァミノ）フエニル）一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (1 1 1) : 4— (4—ブロモフエニル） -N- (3— (へキサノィルァミノ）フエニル）一4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (1 1 2) ： 4— (4—ブロモフヱェノレ） -N- (3— ( (2—クロロべンゾィノレ）ァミノ）フエ-ノレ）一4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジン力ルポキサミド実施例 3 (1 1 3) ： 4一（4一ブロモフエ二ノレ）一 4—ヒドロキシ一 N— (3- (オタタノィルァミノ）フエニル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (114) : 4— (4一ブロモフエ-ノレ）一 4—ヒドロキシ一N— (3— （（3—フエニルプロパノィル）ァミノ）フエニル）一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (1 15) : 4— (4—ブロモフエニル）一4ーヒドロキシー N— (3— ( (3—メトキシベンゾィル）ァミノ）フエエル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (1 16) : 4— (4—プロモフエニル）一4ーヒドロキシー N— (3- ( (2—チェ二ルカルポニル）ァミノ）フエ-ル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (1 17) : 4— (4—プロモフエュル）一4ーヒドロキシー N— (3— ( (4— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ァミノ）フエュル）一 1ーピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (1 18) ： 4- (4—プロモフエュル）一4ーヒドロキシー N— (3— （ (2—フエノキシプロパノィル) ァミノ）フエニル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (1 1 9) : 4— (4—プロモフヱ-ル) 一 N— （3— ( (3, 4 —ジクロ口べンゾィル）ァミノ）フエ二レ） - 4 ヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (120) ： 4— （4一プロモフエ二ノレ） -N- (3 - ( (2， 4 一ジフノレオ口べンゾィノレ）ァミノ）フエェ/レ）一4—ヒドロキシ一 1ーピぺリジンカノレポキサミド実施例 3 (121) : 4— (4一ブロモフエニル） — N— (3— ( (2, 5 一ジフノレオ口べンゾイスレ）ァミノ）フエ二ノレ）一4ーヒドロキシー 1—ピぺリジンカノレポキサミド実施例 3 (122) ： 4- (4一プロモフエュル） — N— (3- ( (2—ェトキシベンゾィノレ）ァミノ）フエニル）一4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (1 23) ： 4- (4一ブロモフエニル） —N— (3— （（4ーシァノベンゾィル）ァミノ）フエニル）一 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジン力ノレポキサミド実施例 3 (124) ： 4- (4—ブロモフエュル）一4—ヒドロキシー N— (3— ( (3, 5, 5—トリメチルへキサノィル）ァミノ）フエエル）一 1 ―ピぺリジンカノレポキサミド実施例 3 (125) ： N— (3— （（（4一（4—プロモフエュル） —4— ヒドロキシー 1—ピベリジ-ル）カルボニル）ァミノ）フエエル） —2—ピリジンカノレボキサミド実施例 3 (126) : 4— (4一ブロモフユュル） — N— (3— ( (2， 3 一ジフノレオ口べンゾィノレ）ァミノ）フエュノレ） _ 4—ヒドロキシー 1ーピぺリジン力 ^/ボキサミド実施例 3 (127) : 4— (4一ブロモフエニル） — N— (3— ( ( (2, 5—ジメトキシフエ二ノレ）ァセチノレ）ァミノ）フエ二ノレ）一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカノレポキサミド実施例 3 (1 28) : 4— (4—プロモフエ二ル） — N— (3 - ( ( (3, 4—ジメトキシフェニ^/) ァセチノレ）ァミノ）フエュノレ）一 4—ヒドロキシ一 1—ピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (129) ： 4一（4一プロモフヱニル） — N— (3— ( (シクロプチルカルポ-ル）ァミノ）フエエル）一 4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (130) : 4— (4一ブロモフエュル) — N— ( 3 - ( (2—フルオロー 5— (トリフノレ才ロメチノレ) ベンゾィノレ) ァミノ）フエニル) —4 —ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (1 31) ： 4一（4一プロモフエニル) -N- (3— ( (5—フルオロー 2— （トリフルォロメチル）ベンゾィル) ァミノ）フエニル）一4 ーヒドロキシ一 1一ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (1 32) : 4— (4—プロモフエュノレ) -N- (3— ( (3—フノレオロー 4— (トリフスレオロメチノレ）ベンゾィノレ) ァミノ）フエニル) 一 4 ―ヒドロキシ一 1一ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (133) ： 4- (4一ブロモフエニル） — N— (3— （（3， 5 ージメトキシベンゾィノレ）ァミノ）フエ-ル）一4—ヒドロキシー 1ーピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (1 34) ： 4一（4一ブロモフエニル）一 N— (3 - ( (2—フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンゾィル）ァミノ）フエュル）一 4 一ヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (1 35) ： 4— (4—ブロモフエ二ノレ）一 N— （3— ( (4—フルオロー 2— （トリフルォロメチル）ベンゾィル）ァミノ）フエニル）一4 一ヒドロキシー 1—ピペリジンカルポキサミド実施例 3 (136) ： 4- (4一ブロモフエニル） -N- (3— ( (2— （（ジフノレオロメチノレ）チォ）ベンゾィノレ）ァミノ）フエニル）一 4—ヒドロキシ一 1—ピペリジン力ノレボキサミド実施例 3 (137) ： 4- (4一ブロモフエェノレ）一 4ーヒドロキシ一N— (3 - ( (4- (トリフルォロメトキシ) ベンゾィル）ァミノ）フエニル) 一 1ーピぺリジン力ノレボキサミド実施例 3 (1 38) ： 4- (4—プロモフエニル） -N- (3— ( (2—クロロ一 5—フスレオ口べンゾィノレ）ァミノ）フエ-ノレ）一4ーヒドロキシー 1 一ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (1 39) ： 4— (4—プロモフエュ /レ）一 N— (3— ( (2—フノレオロー 4— (トリフルォロメチノレ）ベンゾィノレ）ァミノ）フエ-ノレ）一4 -ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (140) ： 4- (4一ブロモフエ二ノレ）一 4ーヒドロキシ一 N— (3- ( (2— （トリフルォロメトキシ）ベンゾィル）ァミノ）フエ-ル) — 1—ピぺリジン力ノレボキサミド実施例 3 (141) ： N— （3, 5—ジクロロフヱニル）一 4ーヒドロキシ一 4—イソプロピル一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (142) ：メチル 3— ( ( (4一（シクロへキシルメチル） ― 4—ヒドロキシー 1ーピペリジエル）力ルポ二ノレ）ァミノ）ベンゾエート実施例 3 (143) ： N— （3—プロモフエニル）一4一（シクロへキシルメチル）一 4ーヒドロキシ一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (144) ：ェチル 3— （（（4— (シクロへキシルメチル）一 4—ヒドロキシー 1―ピぺリジニノレ）カノレポュノレ）ァミノ）ベンゾエート実施例 3 (145) : 4— (シクロへキシルメチル）一4ーヒドロキシー N 一（3— (メチルチオ）フエュル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (146) ： N— （3—クロロフヱニル）一 4一（シクロへキシルメチノレ）一 4—ヒドロキシ一 1―ピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (147) ： 4一（シクロへキシルメチル）一 N— （3—ェチルフェニノレ）一 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカノレポキサミド実施例 3 (148) : 4— (シク口へキシルメチル) —4ーヒドロキシ一 N 一（4—フエノキシフエ二ノレ）一 1—ピぺリジンカ^/ボキサミド実施例 3 (149) : 4— (シク口へキシルメチル) — N— (3， 5—ジクロロフェェノレ）一4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (1 50) ： 4- (シクロへキシルメチル）一 N— (3， 4ージクロロフエ二ノレ） _4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (1 51) ： N— （3—プロモフエ-ル）一 4— ( (ェチノレチォ）メチノレ）一 4ーヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (1 52) ： 4一（ (ェチルチオ) メチノレ）一 4ーヒドロキシ一 N - (3—メトキシフエ二ノレ）一 1ーピペリジンカルポキサミド実施例 3 (1 53) ： 4- ( (ェチルチオ）メチル）一 4—ヒドロキシー N 一（3— （トリフルォロメチル）フエニル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド、実施例 3 (1 54) ： N— (3—クロ口フエ-ル） — 4一（（ェチルチオ）メチノレ）一 4ーヒドロキシ一 1一ピぺリジンカルポキサミド実施例 3 (1 55) ： 4一（（ェチルチオ）メチル）一 4—ヒドロキシー N 一（3—メチルフエニル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (1 56) ： N— （3—ェチルフエニル）一 4— ( (ェチルチオ) メチル）一 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (157) ： 4— ( (ェチルチオ）メチル）一 N— （3—フルォロフェ二ノレ）一 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジンカルポキサミド実施例 3 (1 58) ： 4一（（ェチルチオ）メチル）一 4ーヒドロキシ一 N 一（3—フエノキシフエエル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (159) ： 4— ( (ェチルチオ）メチル）一4—ヒドロキシー N 一（4一フエノキシフエニル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (160) ： N- (3, 5—ジメチルフュエル）一 4_ ( (ェチルチォ）メチル）一 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルポキサミド実施例 3 (161) ： N— （2， 6—ジクロロー 4—ピリジニル）一 4一（（ェチノレチォ）メチル） _ 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (162) ： N— （3—ブロモフエニル）一 4一 tert—プチルー 4— ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (163) ：ェチル 3— （（（4— tert—プチル一 4ーヒドロキシ - 1 -ピぺリジニル）カルボ二ノレ）ァミノ）ベンゾエート実施例 3 (164) ： 4—tert—プチル— 4ーヒドロキシ—N— （3— （トリフノレオロメチノレ）フエュノレ）一 1—ピペリジンカノレボキサミド

実施例 3 (165) ： 4— tert—ブチル—4ーヒドロキシ—N— (3— (メチルチオ）フエニル）一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (166) ： 4— tert—プチルー N— (3—クロ口フエニル）一 4— ヒドロキシー 1ーピペリジン力ポキサミド

実施例 3 (1 67) ： 4— tert—プチルー 4—ヒドロキシ一 Ν— （3—メチルフェニル）一 1一ピぺリジンカルボキサミド

実施例 3 (168) ： 4— tert—プチルー N— (3—ェチルフエエル） —4一ヒドロキシ— 1—ピペリジン力 ^ /レポキサミド

実施例 3 (169) ： 4— tert—プチノレ一 4—ヒドロキシ一 N— (4—フエノキシフエ二ノレ）一 1一ピぺリジン力ノレボキサミド

実施例 3 (1 70) ： 4— tert—プチルー N— (3, 5—ジクロ口フエニル）一 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (1 71) ： 4—tert—プチルー N— （3, 5—ジメチルフエニル）一 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (1 2) ： 4— tert—ブチノレ— N— （3， 4—ジクロロフエニル） — 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (1 73) ：メチル 3 _ ( ( (4—シクロペンチルー 4ーヒドロキシー 1―ピぺリジニル）カルボ二ノレ）ァミノ）ベンゾエート実施例 3 (1 74) ： 4—シクロペンチルー 4—ヒドロキシー N— （3—メトキシフエ二ノレ）一 1—ピぺリジンカノレボキサミド実施例 3 (175) ： N— (3—シァノフエュル）一4—シクロペンチルー 4—ヒドロキシ一 1—ピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (176) ：ェチル 3— （（（4ーシクロペンチルー 4ーヒドロキシー 1ーピペリジニノレ）カルボニル）ァミノ）ベンゾエート

実施例 3 (177) ： 4—シクロペンチルー 4—ヒドロキシ一 N— （3— (メチノレチォ）フエニル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (178) ： 4ーシクロペンチルー 4—ヒドロキシ一 N— （3—メチルフェニル）一 1一ピぺリジンカルポキサミド実施例 3 (179) ： 4ーシクロペンチルー N— (3—フルオロフェュル）一 4ーヒドロキシ一 1―ピぺリジンカノレポキサミド実施例 3 (180) ： 4—シクロペンチルー 4ーヒドロキシ一 N— (4—フエノキシフエ二ノレ）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (181) ： 4ーシクロペンチルー 4—ヒドロキシ一N— (4— (トリフルォロメチノレ）フエュノレ）一 1一ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (182) ： 4—シクロペンチルー N— （3， 5—ジフルオロフェニル）一 4ーヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (183) ： N— （3—プロモフエュル）一4—ヒドロキシ一 4一 ( 5—メチル一 2—ピリジニノレ）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (184) : 4ーヒドロキシー N— (3—メトキシフエュル）一4 — ( 5—メチルー 2—ピリジニル）一 1ーピペリジンカルポキサミド実施例 3 (185) ： N- (3—シァノフエエル）一4—ヒドロキシ一 4— ( 5—メチル一 2—ピリジニノレ）一 1一ピぺリジン力ノレボキサミド実施例 3 (186) ： 4—ヒドロキシー 4— (5—メチル一2—ピリジニル） -N- (3— (トリフルォロメチノレ）フエニル）一 1ーピペリジン力ボキサミド実施例 3 (187) ： Ν— （3—ェチルフエ-ル）一4ーヒドロキシ一4— ( 5—メチル一 2—ピリジェノレ）一 1—ピぺリジン力ノレボキサミド実施例 3 (188) ： Ν— (3—フルオロフェ -ル）一4—ヒドロキシ一 4 - ( 5—メチル一 2—ピリジニル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (189) ： 4—ヒドロキシー 4— (5—メチル一 2—ピリジニル） — Ν— （4—フエノキシフエ二ノレ）一 1ーピペリジンカルポキサミド実施例 3 (190) ： Ν- (3， 5—ジメチルフエニル）一 4ーヒドロキシ — 4一（ 5—メチル一 2—ピリジ-ノレ）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (1 9 1) ： Ν— (3， 4—ジクロロフエ二ル）一4ーヒドロキシ —4- (5—メチル一 2 _ピリジニル) ― 1一ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (1 92) ： N— (2, 6—ジクロ口一4—ピリジ-ル）一4ーヒドロキシー 4— (5一メチルー 2—ピリジニル） - 1 -ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (1 93) ： N— (3， 5—ジクロ口フエニル）一 4—ヒドロキシ — 4— (ジェチノレアミノカノレポ二ノレ）一 1—ピぺリジン力 7レポキサミド実施例 3 (1 94) ： N— (3, 5—ジクロロフエニル）一4—ヒドロキシ -4- ( 1一ピぺリジニルカルボニル) — 1—ピぺリジンカノレポキサミド実施例 3 (1 95) ： 4一べンジル一N— （3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエエル）一 4ーヒドロキシー 1—ピぺリジンカノレポキサミド実施例 3 (1 96) ： N- (3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル) -4- (4—クロ口一 3— （トリフルォロメチル）フエニル）一 4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジン力ノレボキサミド実施例 3 (197) ： N- (3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル）一 4一 tert—プチルー 4—ヒドロキシ一 1一ピペリジンカルポキサミド実施例 3 (1 98) ： N- (3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ二ノレ）一 4— ( (ェチルチオ）メチル）一 4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (199) ： 4一ペンジノレー 4—ヒドロキシ一 N— (3— （トリフゾレオ口メチル）フェニル）一 1—ピぺリジン力/レポキサミド実施例 3 (200) ： 4一べンジノレ一 N— （3， 5—ジクロ口フエニル）一 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカノレポキサミド実施例 3 (201) ： N— （3—クロ口フエ-ル）一4—ヒドロキシ一 4— ( 3—メチルプチル）一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (202) ： 4—シクロプロピル一 4—ヒドロキシー N— （3— (トリフノレオ口メチル）フエニル）一 1一ピぺリジンカルポキサミド実施例 3 (203) ： N— （3—クロ口フエニル）一4ーシクロプチルー 4 —ヒドロキシ一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (204) ： 4—シクロプチノレ—4—ヒドロキシー N— (4—フエノキシフエ-ル）一 1ーピペリジンカ^/ボキサミド実施例 3 (205) : 4—ヒドロキシー 4一（2—ナフチノレ） —N— (3— フエノキシフエ-ノレ）一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (206) ： N— (3—クロ口フエニル）一4ーヒドロキシ _4一 (2—ナフチル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (207) : 4—ヒドロキシ一 4一（1—ナフチル）一N— （3— フエノキシフエニル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (208) : 4—ヒドロキシー 4一（1一ナフチル）一 N— （3— (トリフルォロメチル）フエニル）一 1—ピペリジン力ノレボキサミド実施例 3 (209) ： N— （3, 5—ジクロ口フエニル）一4—ヒドロキシ —4— (1—ナフチル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (210) ： N- (3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル）フェニル）ー4ーヒドロキシ一 4一（5—メチルー 2—ピリジニル）一 1—ピペリジンカルポキサミド実施例 3 (21 1) ： N— (3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル）フェエル） _4ーヒドロキシ _ 4— (3 - (トリフルォロメチル) フエニル) — 1ーピペリジン力/レポキサミド実施例 3 (212) ： N- (3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル）フェュル）一 4—ヒドロキシー 4一（2—ナフチル）一 1—ピぺリジン力ルポキサミド実施例 3 (21 3) ： 4— （（ェチルチオ）メチル）一 N— (3—フルォロ - 5 - (トリフルォロメチル）フエエル） —4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (214) ： N— （3— （シクロペンチノレオキシ）フ: ニル） -4 —ヒドロキシ一 4一フエュノレ一 1ーピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (215) ： 4- (4—ブロモフエュノレ） -N- (3- (シクロぺンチルォキシ）フエ-ル）ー4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミド、実施例 3 (216) ： N— (3— (シクロペンチルォキシ）フ；ニル）一4 ― (4—フスレオ口フエニル）ー4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサド、実施例 3 (21 7) ： 4—シクロブチル一N— (3 - (シクロペンチルォキシ）フエュル）一4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカルポキサミド実施例 3 (218) ： 4—シクロペンチルー N— （3— (シクロペンチルォキシ）フエ二ノレ）一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (219) ： 4一 tert—ブチルー N— (3— (シクロペンチルォキシ) フエ二ノレ）一4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (220) ： 4ーブチノレー N— （3— （シクロペンチルォキシ）フェュル） _ 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジンカルポキサミド実施例 3 (221) : 4— (シク口ペンチノレメチル) 一 N— (3— (シクロペンチルォキシ）フエニル）一 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサ S

実施例 3 (222) ： N— (3— (シク口ペンチルォキシ) フエニル) 一 4 一ヒドロキシー 4— ( 1—プロピルブチル） _ 1一ピぺリジンカルボキサミ実施例 3 (223) ： Ν— （3— (シクロへキシルォキシ）フエニル）一 4 ーヒドロキシ一 4一（ 1—プロピノレブチ Λ^) — 1一ピペリジン力/レポキサミド、実施例 3 (224) : 4—ヒドロキシ一 4— (1—プロピルブチル）一 Ν— (3— （トリフルォロメチル）フエニル）一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (225) ： Ν— (3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエュル） — 4—ヒドロキシ一 4一（ 1—プロピノレブチル）一 1一ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (226) ： Ν— (3 - (シク口ペンチルォキシ) フエニル) 一 4 ーヒドロキシ一 4一（3—メチノレフエ二ノレ）一 1ーピペリジン力/レポキサミド、実施例 3 (227) ： Ν— (3— (シクロペンチルォキシ）フエュル）一 4 —ヒドロキシ一 4— (4一メチルフエニル）一 1—ピぺリジン力/レポキサミド実施例 3 (228) ： Ν- (3— （シクロへキシルォキシ）フエニル）一4 ーヒドロキシー 4一（4ーメチノレフエニル）一 1ーピペリジンカノレポキサミド、実施例 3 (229) ： Ν— (3—クロ口一 5—フルオロフヱ-ル）一 4ーヒドロキシ一 4— ( 5—メチル一 2—ピリジュル）一 1—ピぺリジンカルポキサミド実施例 3 (230) ： N— （3—クロ口 _ 5—フルオロフェニル）一4ーヒドロキシ一 4— (2—メチルフェニ^^ — 1ーピペリジンカ^/ポキサミド実施例 3 (23 1) ： N— (3—クロ口 _ 5—フルオロフェュル）一4ーシクロプロピノレー 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (232) ： N— (3—クロ口一 5—フルオロフェニル）一4—ヒドロキシ一 4一（1—ナフチル） _ 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (23 3) ： 4—フエエルー N— (3 - (トリフルォロメチル）フェニル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (234) ： 4- (4一プロモフエ二ノレ）一 N— (2, 6—ジクロロー 4—ピリジ -ル）一 4—ヒドロキシ一 1一ピぺリジン力ノレボキサミド実施例 3 (235) ： 4- (4—ブロモフエニル） - 1 - ( (3— （トリフルォロメチノレ）フエュノレ）ァセチ /レ）一 4—ピペリジノーノレ実施例 3 (236) ： 4- (4一ブロモフエ二ノレ）一 4ーヒドロキシ一 N— (3— (トリブノレオロメチ /レ）フエュル）一 1—ピぺリジンカルボチォアミ

実施例 3 (23 7) ： N— (3， 5—ジクロロフエニル）一 4—ヒドロキシ一 4一（ 5—メチルー 2—ピリジエル） - 1 -ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (238) ： N- (3, 5—ジクロロフエュル）一 4—ヒドロキシ一 4— ( 6—メトキシ一 2—ピリジニノレ）一 1ーピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (239) ： N— (3， 5—ジクロロフエュル）一4— (エトキシメチノレ）一 4ーヒドロキシ一 1一ピぺリジン力ボキサミド実施例 3 (240) ： 4- (プトキシメチル） -Ν- (3， 5—ジクロロフェニル）一 4ーヒドロキシー 1―ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (241) ： 4— （（ベンジルォキシ）メチル） -Ν- (3, 5— ジクロロフエ二 7レ）一4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカノレポキサミド実施例 3 (242) ： Ν— (3， 5—ジクロロフエニル）一4—ヒドロキシ一 4一一 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (243) ： 4ーヒドロキシ一4—ペンチル一Ν— (3—フエノキシフエェノレ）一 1一ピぺリジンカルポキサミド実施例 3 (244) ： 4—へキシル一4ーヒドロキシー Ν— (3—フエノキシフエ二ノレ）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (245) ： Ν— （3， 5—ジクロ口フエュル）一 4一へキシルー 4—ヒドロキシー 1―ピぺリジンカノレポキサミド実施例 3 (246) ： N- (2， 6—ジクロ口一 4—ピリジュル）一 4一へキシルー 4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (247) : 4—ヒドロキシー N— (3—フエノキシフエェノレ）一 4一プロピル一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (248) ： 4一（4一プロモフエュノレ）一 4—ヒドロキシ一 N— (3—ュトロフエェノレ）一 1—ピペリジン力ルポキサミド実施例 3 (249) ：ェチル 3— ( ( (4一（4一プロモフエニル）一 4 ーヒドロキシ一 1一ピぺリジ -ル）カルボニル）ァミノ）ベンゾエート実施例 3 (250) ： 4—ブチル一4—ヒドロキシー N— (3— (トリフノレォロメトキシ）フエエル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (251) ： N— (3—ベンゾィルフエュル）一4—プチルー 4一ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド実施例 3 (252) ： 4- (4—ブロモフエ二ノレ）一4—ヒドロキシー N— (3 -ビルフエュノレ）一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (253) ： N- (3—ベンゾィルフエニル）一4— (4—プロモフエュノレ）一 4—ヒドロキシー 1一ピペリジンカノレボキサミド実施例 3 (254) ： 4- (4一ブロモフエニル）一4—ヒドロキシ一 N— (3— （フエノキシメチル）フエニル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (255) ： N— (3— (ペンジノレオキシ）フエ二ノレ）一4—ブチルー 4—ヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (256) ： N— (3— (ベンジルォキシ）フエニル）一4— (4 一プロモフエエル）ー4ーヒドロキシ _ 1ーピペリジン力ルポキサミド実施例 3 (257) ： 4- (4一プロモフエ二ル）一4ーヒドロキシー N— (3— ( (フエュノレスノレホニノレ）ァミノ）フエ二ノレ）一 1—ピぺリジン力ノレポキサミド実施例 3 (258) ： 4—ブチノレ _4ーヒドロキシ一N— (3— (フエノキシメチル）フェュル） _ 1一ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (259) ： 4—ヒドロキシ一 4一（5—メチル一2—ピリジニル） -N- (3—フエノキシフエニル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (260) : 4ーヒドロキシー 4一（2—ナフチノレ）一 N— （3— (トリフノレオ口メチル）フエニル）一 1ーピペリジンカルポキサミド実施例 3 (261) ： 4- s e cーブチノレー 4ーヒドロキシー N— （ 3— (トリブルォロメチル）フエニル）一 1—ピペリジンカルボキサミド実施例 3 (262) ： 4—ヒドロキシ一 4— (1—メチルプチル) — N— (3 ― (トリフルォロメチル）フエニル）一 1—ピぺリジンカルボキサミド実施例 3 (2 6 3) ： N- (3 , 5—ジメチルフエュル）一3— (4— （4 一（トリフルォロメトキシ）フエニル）一 1—ピぺラジュル）一 1一ァゼチジンカノレポキサミド実施例 3 (2 64) ： 3 - (4一（4— (トリフルォロメトキシ）フエニル）一 1ーピぺラジュノレ）一 N— (3 - (トリフルォロメチル）フエュル）一 1 —ァゼチジンカルボキサミド生物学的実施例 1 ：細胞内カルシウムイオンの濃度変化をモニターすることによる EDG— 5拮抗活性の評価

ヒト EDG— 5遺伝子を過剰発現させたチヤイエーズハムスターオーバリ一 (CHO) 細胞を、 1 0%F B S (ゥシ胎児血清）、ペニシリン/ストレプトマイシンおよびブラスチサイジン (5 μ g/m 1 ) 含有の H a m' s F 1 2培地（GIBCOBRL社製）で培養した。培養した細胞を F u r a 2 (5 μ Μ) —AM溶液 [F Β S ( 1 0 %)、 HE Ρ Ε S緩衝液（ 2 OmM, p H7.4)、およびプロベネシド（2.5mM)含有の H am' s F 1 2培地）]中で、 3 7。C、 6 0分間インキュベーションした。 HE PE S緩衝液 (2 OmM, p H7.4) およびプロベネシドを含む H a n k s液（2.5mM) で 1回洗浄し、同液に浸した。蛍光ドラッグスクリーユングシステムにプレートをセットし、 3 0秒間無刺激で細胞内カルシウムイオン濃度を測定した。被験薬（終濃度： I n M〜： L O /xM、ジメチルスルホキシド（DMSO) 溶液）を添加し、その 5 分後に S 1 P (終濃度： Ι Ο Ο ηΜ) を添加して、 S 1 P添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を 3秒間隔で測定した（励起波長 34 0 nmおょぴ 3 8 0 nm、蛍光波長 5 00 nm) 。

EDG- 5拮抗活性は、被験薬の代わりに DM S Oを添加したゥエルでの S 1 P (終濃度： 1 00 nM) によるピーク値をコントロール値 (A) とし、化合物を処置した細胞での S 1 P投与後の上昇値 (B) とを比較し、抑制率 (%) を以下のように算出した。抑制率（％) = [ (A-B) / ] X 1 00

I C₅。値は、抑制率 5 0%を示す本発明化合物の濃度として算出した。なお、ヒト EDG— 1または EDG— 3を過剰宪現させた細胞を作製して、 EDG— 1および EDG— 3に対する拮抗作用も上記と同様の方法で評価した。

その結果、本発明化合物は、 EDG— 5に対して特異的に、 Ι Ο

で拮抗活性を示した。例えば、 N— ( 1 H- 1 , 3, 4一トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィル）ァミノ一 N' ― (3—クロ口フエ二ル）尿素（以下、化合物 (1) と略記する。）の I C₅₀値は、 EDG— 5に対しては 0. 5 μΜであり、 EDG— 1および EDG— 3に対しては 1 0 μ Μ以上であった。また 4 _ (4一プロモフエュ — 4—ヒドロキシ _Ν— (3— (トリフノレオロメチル）フエュノレ）一 1ーピペリジンカルボキサミド (実施例 1 (5 7) 記載の化合物。以下、化合物（2) と略記する。）の I C₅₀値は、 EDG— 5に対しては 0.4μΜであり、 EDG— 1および EDG— 3に対しては 1 0 /ζΜ以上であった。生物学的実施例 2 ：ィヌ摘出脳底動脈の S 1 Pによる収縮に対する EDG— 5アンタゴエストの阻害活性

雄性ビーグル犬（1 2ヶ月齢）を安楽死させて摘出した脳底動脈を、 Krebs-Henseleit液 [塩化ナトリウム（1 1 2mmo l ZL) 、塩化力リウム (5.9mm o 1 /L) 、塩化カルシウム（2.0mm o 1ノ L) 、塩化マグネシゥム（1.2mm o 1 /L) 、リン酸二水素ナトリウム（1.2mm o 1 /L) 、炭酸水素ナトリウム（25.0mm o 1 /L) 、グノレコース（11.5mm o 1 /L) 、混合ガス [ 95 % O ₂ + 5 % C O ₂] で飽和] に浸した。眼科鋏で長さ 3〜 4 m mに切り分け、リング状標本を作製した。作製した標本を Krebs-Henseleit液

( 37 ± 1 °C, 混合ガス [95%0₂+ 5%C0₂] を通気）を充たしたマグヌス管内（容量： 10mL) に、リング状組織をフックを用いて懸垂した。次に、 1 gの静止張力負荷を与え 60分程度安定させた後、フォースデイスプレイスメントトランスデューサー (Force displacement transducer ) (F D ピックアップ TB-611T) からひずみ圧アンプ（AP-601G、日本光電）を介してレコーダー上に収縮運動を記録した。収縮作用の陽性対照としては、セロトユン（1 /zM) を用いた。その後、 S 1 P (10 Μ) を加えて収縮作用を測定した。その結果、セロトニンおよび S 1 Ρは脳底動脈を収縮させた。

S 1 Ρ添加 20分後、被験薬（上記生物学的実施例 1に記載した化合物（1) および化合物（2) 各 Ι ΟμΜ) を添加し、 S 1 Ρの収縮作用に対する阻害活性を検討した。その結果、 EDG— 5アンタゴニスト活性を有する被験薬は S 1 Ρによる脳底動脈の収縮を阻害した。一方、 EDG— 1および/または 3アンタゴニスト活性を有する被験薬は阻害活性を示さなかった。結果を図 1および図 2に示す。

また、化合物（1) および化合物（2) 以外の EDG— 5アンタゴニスト活性を有する化合物によっても、化合物（1) および化合物（2) 同様の収縮阻害効果が認められた。さらには、ゥサギ脳底動脈の S 1 Ρによる収縮に対しても化合物（1) および化合物（2) は阻害活性を示した。

生物学的実施例 3 ：ラット摘出脳底動脈収縮に対する EDG— 5アンタゴニストの作用

雄性ラット（CD(SD)IGS、雄、日本チヤ一ルス'リバ一（株）、 8週齢〜 1 0週齢、 3 00〜4 50 g) より脳底動脈を摘出し、速やかに氷冷した Krebs-Henseleit液に浸した。摘出した脳底動脈は眼科鋏で幅約 3 mmに切り分け、リング状標本とした。標本を Krebs-Henseleit液（37°C) を充たしたマイクロティシュオーガンバス（MTOB-1： PRIMETECH CORP) 内（容量： 4 mL) に懸垂し、約 0.2gの静止張力負荷を与え 60分程度安定させた後、マイクロティシュオーガンバスからひずみ圧アンプ（AP-601G、日本光電）を介してレコ一ダー（リユアコーダ WR3320： GRAPHTEC CORP.) 上に収縮運動を記録した。 S 1 Pの収縮に対する化合物（2) および N— (2, 6—ジクロロ一4—ピリジニル）一 2— (4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルー 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィル）ヒドラジンカルボキサミド（以下、化合物（3) と略記する。）の作用を検討した結果、同化合物の抑制作用が確認できた。結果を図 3、図 4に示す。生物学的実施例 4 ： S 1 P惹起ラット脳底動脈収縮測定系における EDG— 5アンタゴニストの作用

ラット（CD(SD)IGS、雄、日本チヤ一ルス'リバ一（株）、 1 1週齢〜 13 週齢、 400〜550 g)をウレタン投与（1.2gZk g、 s.c.)により麻酔し、 S 1 Pの大槽内投与のため後頭部の頭皮を切開した後に、仰臥位に固定した。気管にカテーテルを揷入したのち食道と共に切断し、脳底部の頭蓋骨を露出させた。実体顕微鏡下、電動ドリルおよび円ノミ鉗子を用いて慎重に開頭手術を行なった。脳底動脈を露出させ、クモ膜を残して脳底動脈上の皮膜を剥離し観察できる状態にした。脳底動脈の観察および画像取り込みは、実体顕微鏡（オリンパス光学， SZH-10)とこれに接続させた CCDカメラ（FUJIFILM, HC-2500) を用いて行なった。画像取り込みソフトには、 MacScope (MITA Corp.) を用いた。 S 1 P大槽内投与の前に脳底動脈周辺の撮影を 3回以上行ない、直径の長さが一定であることを確認した。 S 1 Pを大槽内投与（3 /z gZl 0 LZr a t) することにより脳底動脈の収縮を惹起した。 S 1 P投与 30分後、化合物（3) (10 g/100 /X L/r a t, i.e.) を投与した。脳底動脈の撮影は S 1 Pの大槽内投与後、 3、 5、 10、 1 5、 2 0、 25、 28、 30、 33、 35、 40、 45、 50、 60分後に行なつた。脳底動脈の直径は、脳底動脈中央部の分枝の無い部分を 1ケ所選んで測定した。同一条件で撮影したミクロメータ（0.2mm，目盛 0.01mm) の長さと比較することにより直径を算出した。解析には、 Adobe Photoshop(Ver.5.0J) を用いた。 S 1 P投与前の脳底動脈の直径（プレ値， Om i n) は、 3回撮影分の平均値を用いた。脳底動脈直径の百分率の算出は、 S 1 P投与後の直径をプレ値で除することにより算出した。検定は t—検定を用いた（*: pく 0. 05、 ** : pく 0. 01対ビークル）。結果を図 5に示す。化合物 (3) は S 1 Pによる脳底動脈の収縮を抑制した。生物学的実施例 5 ：ラット S 1 P惹起硬膜血流低下測定系における EDG— 5アンタゴニストの作用検討

ラット（CD(SD)IGS、雄、 3本チヤ一ルス'リバ一（株）、 10週齢〜 13 週齢、 450〜520 g)をウレタン投与（1.2gZk g、 s.c.)により麻酔し、化合物の投与用として大腿静脈にカテーテル（polyethylene tube SP10;I.D.0.28 mm、 O.D. 0.61mm：夏目製作所）を施したのち、左右両側の総頸動脈を結紮することで脳への血液の流れが椎骨動脈のみを介して起こるようにした。次に硬膜血流測定及ぴ大槽内投与のため、頭皮を切開し、頭部を露わにした。また気管にカテーテル（polyethylene tube； size7，9： Hibiki) を施し、人工呼吸器に接続した。硬膜血流の測定は Moor Laser Doppler Imager (Moor LDI) を用い、レーザー光を頭蓋骨に透過させて行った（測定対象からの距離は約 1 1 cm, 測定解像度 XY共に約 150 d o t，約 2.8X2.8 cmのエリアをスキヤン (150dot/².⁸cm)) 。なお、感度 ·ゲインなど流量算出（FLUX；相対値）にかかわる測定条件は全ての実験で統一した。血流画像は取り込み用ソフト moor LDI Measurement V3.08を介して取り込み、画像データは解析用ソフト moor LDI Image Processing V3.08を用いて処理した。化合物（ 3 ) を 1 0 m g Zk gの用量で、またはビークル（0.1% (v/v) DMSO/ラットプラズマ）を lmLZk gの容量で大腿静脈より投与し、血流が安定するのを待った。その後 S 1 Pを大槽内投与し、連続して血流測定を行なった。 S 1 Pの投与量は、 3 00 g/k gとし、投与容量は 1 00 z L/r a tとした。測定はビークルまたは化合物（3) 投与前、ビークルまたは化合物（3) 投与 2 0分後、および S 1 P投与 2 0分後に行なった。その結果を図 6に示す。化合物（3) は S 1 Pによる硬膜血流の低下を抑制した。生物学的実施例 6 ：ィヌ摘出腎動脈の S 1 Pによる収縮に対する EDG— 5 アンタゴニストの阻害活性

雄性ビーグル犬（1 2ヶ月齢）を安楽死させて摘出した腎動脈を、 Krebs-Henseleit液 [塩化ナトリウム（1 1 2mmo l ZL) 、塩化力リウム (5.9mm o 1 /L) 、塩化カルシウム (2.0mm o 1 /L) 、塩化マグネシゥム（1.2mm o 1 /L) 、リン酸ニ水素ナトリウム（1.2mm o 1 _ L) 、炭酸水素ナトリウム（25.0mm o 1 /L) , グルコース（11.5mm o 1 /L) 、混合ガス [9 5%0₂+ 5 %C0₂] で飽和] に浸した。眼科鋏で長さ 3〜 4m mに切り分け、リング状標本を作製した。作製した標本を Krebs-Henseleit液 (3 7 ± 1°C，混合ガス [9 5 %0₂+ 5 %C0₂] を通気）を充たしたマグヌス管内（容量： 1 OmL) に、リング状組織をフックを用いて懸垂した。次に、 1 gの静止張力負荷を与え 6 0分程度安定させた後、フォースデイスフレイスメントトランスデューサー (Force displacement transducer ) (F D ピックアップ TB-611T) からひずみ圧アンプ（AP-601G) を介してレコーダ一上に収縮運動を記録した。収縮作用の陽性対照としては、セロトニン（1 μΜ) を用いた。その後、 S 1 P ( Ι μΜおよび Ι Ο μΜ) を加えて収縮作用を測定した。その結果、セロトニンおょぴ S I P ( 1 μΜ, 1 0 ^Μ) は腎動脈を収縮させた。

S I P (1 μΜ) を添加して 40分後、被験薬（化合物 (1) および化合物（2) 各 l O M) を添加し、 S 1 Ρの収縮作用に対する阻害活性を検討した。その結果、 EDG— 5アンタゴニスト活性を有する被験薬は S 1 Ρによる腎動脈の収縮を阻害した。一方、 EDG— 1および Ζまたは 3アンタゴニスト活性を有する被験薬は阻害活性を示さなかった。結果を図 7および図 8に示す

また、上記以外の EDG— 5アンタゴニスト活性を有する化合物も、同様の収縮阻害効果が認められた。さらには、ゥサギ腎動脈の S 1 Ρによる収縮に対しても上記化合物は阻害活性を示した。生物学的実施例 7 ：ラット摘出胸部大動脈の S 1 Ρによる収縮に対する ED G— 5アンタゴュストの阻害活性

雄性 SDラット（7〜1 3週齢）を安楽死させて摘出した胸部大動脈を、 Krebs-Henseleit液 [塩化ナトリウム（1 1 2mmo 1 /L) 塩化力リウム (5.9mm o 1 /L) 、塩化カルシウム（2.0mm o 1/L) 、塩化マグネシゥム（1.2mm o 1/L) 、リン酸ニ水素ナトリウム（1.2mm o 1 /L) 、炭酸水素ナトリウム (25.0mm o 1 /L) 、グルコース（11.5mm o 1/L) 、混合ガス [9 5%0₂+ 5%CO₂] で飽和] に浸した。眼科鋏で長さ 3〜4πι mに切り分け、渦巻き状標本を作製した。作製した標本を rebs-Henseleit液 (3 7± 1°C，混合ガス [95%0₂+ 5%C0₂] を通気）を充たしたマグヌス管内（容量： 1 0mL) に、セルフインを用いて懸垂した。次に、 0.5g の静止張力負荷を与え 60分程度安定させた後、フォースディスプレイスメントトランステューサー (Force displacement transducer ) ( F Dピックアツプ TB-611T) からひずみ圧アンプ（AP-601G) を介してレコーダー上に収縮運動を記録した。収縮作用の陽性対照としては、交感神経興奮薬であるフエユレフリン（Ι ΟμΜ) を用いた。その後、 S 1 P ( 10 μ Μ) を加えて収縮作用を測定した。その結果、フエユレフリンおよび S 1 Ρはラット胸部大動脈を収縮させた。

S 1 Ρを添加して 1時間後、被験薬（化合物（ 1 ) 10 Μ) を添加し、 S 1 Ρの収縮作用に対する阻害活性を検討した。その結果、 EDG— 5アンタゴュスト活性を有する被験薬はフエ-レフリンによる胸部大動脈の収縮は阻害しなかったが、 S 1 Ρによる胸部大動脈の収縮を特異的に阻害した。一方、 EDG— 1および/ /または 3アンタゴニスト活性を有する被験薬は、フェエレフリンおよび S 1 Ρによる収縮を阻害しなかった。結果を図 9に示す。

また、化合物（1) 以外の EDG—5アンタゴニスト活性を有する化合物によっても、化合物（1) と同様の収縮阻害効果が認められた。さらには、ゥサギおよびィヌの大動脈の S 1 Ρによる収縮に対しても化合物 (1) は阻害活性を示した。生物学的実施例 8 ： S 1 Ρによるラット血圧上昇に対する EDG— 5アンタゴエストの活†生

雄性 SDラット（8〜： L O週齢）をペントバルビタールナトリウム（50 mg/mL/k g) で麻酔し、頸部正中切開後、気管筋層部の剥離により気管を露出し、ポリエチレン製力-ユーレを気管に揷入した。次に、総頸動脈および総頸静脈に、ポリエチレン製カテーテルを揷入した。総頸動脈に挿入したカテーテルは圧トランスデューサ一に接続し、ひずみ圧力用アンプを介してレコーダーに血圧を記録した。上記の手術終了後、脊髄破壊する場合は、ステンレス棒を脊髄腔内に挿入して脊髄を破壌した。脊髄破壊後、直ちに気管力ニューレを小動物用人工呼吸装置に接続し、 1回換気量 emLZk _g、速度 60回/分の条件下で人工換気した。その後、 S I P (10mg/k g /h r)を投与し、血圧が上昇したことを確認した。次に被験薬 (化合物（ 3 ) ) またはビヒクル（vehicle) を腹腔内投与し、 S 1 Pの血圧上昇作用に対する阻害活性を観察した。その結果、化合物（3) は S 1 Pによる血圧上昇を抑制した。生物学的実施例 9 ： SHRラット血圧に対する EDG— 5アンタゴニストの作用

ラット（SHR/Crj、雄性、日本チヤ一ルスリバ一、使用時 12〜13週齢）をエーテルにより麻酔した後、実験台に仰臥位に固定した。大腿動脈にへパリン含有生理食塩液を満たした力-ユーレ、大腿静脈に生理食塩液を満たした力-ユーレをそれぞれ揷入した。手術終了後、ラットをボールマンケージに固定して覚醒するまで静置した。動脈カュユーレを圧トランスデュサー

(DX-100, 日本光電）に接続し、ひずみ圧力用アンプ（AP-601G: 日本光電）を介して血圧を測定した。ラットの覚醒を確認してから 30分程度経過した後、さらに 30分間血圧を測定した後に化合物（3) (lmg/k g, 3m g/k g, および 10mgZk g， i.v.) またはビークル（10%DMSO/ 血漿）を静脈内投与した (lmL/k g) 。投与後、 30分間以上血圧を測定した。その結果を図 10に示す。化合物（3) は、覚醒下 SHRで用量に応じた降圧作用を示した。一方心拍数に対しては、化合物 (3) はほとんど影響しなかった。生物学的実施例 10 ：ゥサギ摘出冠動脈収縮に対する EDG— 5アンタゴニストの作用

麻酔下、雄性ゥサギ（NZ White 約 2 k g ) より心臓を摘出し、冷 Krebs-Henseleit液に浸した。その後冠動脈を切り出し、その周りに結合した心筋および脂肪組織を取り除き、リング状標本を作製した。標本を Krebs-Henseleit液（ 3 7 °C) を充たしたマイクロティシュオーガンバス (MTOB-1： PRIMETECH CORP) 内（容量： 4 m L ) あるいはマグヌス管内に懸垂し、 0.2 g〜0.5 gの静止張力負荷を与え 6 0分程度安定させた後、ひずみ圧アンプ（AP-641G, AP-601G：日本光電）を介してレコーダー（リエアコーダ WR3320： GRAPHTEC CORP.) 上に収縮運動を記録した。 S 1 Pの収縮に対する化合物（3 ) の作用を検討した結果、同化合物の抑制作用が確認できた。生物学的実施例 1 1 ： S 1 Pのラット摘出心に対する作用の検討 (Langendorff heart)

ラット（CD(SD)IGS、雄、日本チヤ一ルス'リバ一（株）、 8週齢〜 1 0週齢、 3 0 0〜4 5 0 g ) をジェチルエーテルにより麻酔■開腹し、へパリンを静脈内投与（3 0 0〜5 0 O U/ k g ) したのち、放血致死させた。速やかに開胸して心臓を摘出し、氷冷した Krebs-Henseleit液中に入れた。冷却下、臓器のトリミングを行ない、大動脈弓部分を心機能測定装置に挿入し手術糸でもれのないように固定した。ラット心機能は、心機能測定装置（model IPH-W2, ラボサポート）を用いて行なった。装置は Langendorff Heart mode

(non-working heart mode) で使用し、心後負荷は 6 8〜 7 O mmHgとした。 pacingは行なわず、栄養液には Krebs-Henseleit ( 3 7 °C) を用いた。左心室に生理食塩液を満たしたカテーテルを揷入し、圧トランスデューサー（DX-100， Θ本光電）に接続し、ひずみ圧力用アンプ（AP-641G, 3本光電）を介して左心室圧（L V P ) を測定した。 L V Pのデータを用いて心拍数測定装置 (AT-601G, 日本光電）で心拍数を、微分プロセッサ（EQ-602G, 日本光電）で dINP/dtを算出した。栄養液の流路の途中に電磁流量計のプローブ（model FF-020T, 内径 2 mm, 日本光電）をセットし電磁流量計（MFV-3100, 日本光電）を用いて栄養液の流速（冠動脈血流に相当）を測定した。 S 1 Pおよぴ化合物の投与は、栄養液で希釈したものをインフュージョンポンプを用いて栄養液の流路より注入することにより行った。薬液の注入速度は、投与開始前の栄養液の流速に設定した。 S 1 Pは用量に応じた形で心筋収縮力を低下させた。上記のモデルを用い、 EDG— 5アンタゴュストの心機能に対する作用を検討した。結果を図 11に示す。 EDG— 5アンタゴニストである化合物（1) 、化合物（2) 、および化合物（3) は栄養液の流速を増大させた。また、同時に心筋収縮力も増大させた。心拍数に対する顕著な影響は認められなかった。以上の結果より、 EDG— 5アンタゴニストには、単独で、冠血管を弛緩させ心虚血状態を改善する作用があることが示唆された。またデータは示さないが、摘出右心房（ペースメーカ有り）を用いた実験では、 S 1 Pに心筋収縮力おょぴ心拍数に対する顕著な影響は認められなかつた。 S 1 Pにはペースメーカおよび心筋に直接的な変時作用おょぴ変力作用はないものと考えられるが、冠血管を収縮させ虚血状態にすることにより心機能を低下させる作用があると考えられた。生物学的実施例 12 ：ゥサギ摘出静脈収縮に対する EDG— 5アンタゴニストの作用

麻酔下、雄性ゥサギ (NZ White約 2 k g)より門脈/腸間膜静脈を摘出し、幅 2〜 3 mm、長さ 3〜 4 m mの渦巻状標本を作製した。標本を Krebs-Henseleit液（37°C) を充たしたマグヌス管内（容量： 5mL) にセルフィンを用いて懸垂した。約 0.5 gの静止張力負荷を与え 60分程度安定させた後、フォースディスプレイスメントトランスデューサー CForce displacement transducer) (FDピックアップ TB-611T：日本光電）からひずみ圧アンプ

(AP-601G：日本光電）を介してレコーダー（リエァコーダ WR3320： GRAPHTEC CORP.) 上に収縮運動を記録した。結果を図 12に示す。 S 1 P の静脈収縮に対する化合物（2) の作用を検討した結果、同化合物の抑制作用が確認できた。製剤例 1 ：

以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 50 m gの活性成分を含有する錠剤 100錠を得た。

■ N— (1H— 1， 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一

6—ィル）アミノー N，一（3—クロ口フエエル）尿素

•カルポキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）

'ステアリン酸マグネシゥム（潤滑剤）

■微結晶セルロース製剤例 2 ：

以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、 1ァンプル中 20 m gの活性成分を含有するアンプル 100本を得た。

■ N— (1H- 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一

6—ィノレ）ァミノ一 N，一（3—クロ口フエ-ル）尿素 2.0 g

•マンニト一ル 20 g

'蒸留水 '*'10001111 製剤例 3 ：

以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 5 Omgの活性成分を含有する錠剤 100錠を得た。

■ 4— (4一ブロモフエェノレ）一 4—ヒドロキシ一N— （3— （トリフゾレオロメチル）フエ-ル）一 1ーピペリジンカルポキサミド 5.0 g 'カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壌剤） 0.2 g

■ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） 0.1 g '微結晶セルロース 4.7 g 製剤例 4 ：

以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 2 Omgの活性成分を含有するアンプル 100本を得た。

• 4— (4一プロモフエ二ノレ）一 4ーヒドロキシ一 N— (3— (トリフノレオロメチノレ）フエ二ノレ）一 1—ピぺリジンカノレボキサミド 2.0 g

•マンュトール 20 g

•蒸留水 … 100 Om 1

Claims

請求の範囲

1. EDG- 5調節剤からなる血管の収縮または拡張による疾患の治療およびダまたは予防剤。

2. 血管の収縮または拡張による疾患が、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、門脈圧の亢進、静脈瘤、慢性頭痛、痔核おょぴ鬱血性疾患から選ばれる疾患である請求の範囲 1 記載の疾患の治療およびまたは予防剤。

3. 血管が、脳の動脈、腎動脈、冠動脈、肺動脈、大動脈または静脈である請求の範囲 2記載の疾患の治療およぴ Zまたは予防剤。

4. EDG— 5調節剤が EDG— 5アンタゴニストである請求の範囲 1記載の血管の収縮による疾患の治療およぴ Zまたは予防剤。

5. 血管の収縮による疾患が、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、門脈圧の亢進または静脈瘤である請求の範囲 4記載の疾患の治療およぴ Zまたは予防剤。

6. EDG— 5アンタゴ-ストが、一般式（I)

A-X-Y-Z-B (I)

(式中、 Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Xは単結合または主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサーを表わし、 Yは単結合または主鎖の原子数 1〜3のスぺ一サーを表わし、 Zは単結合または主鎖の原子数 1〜3のスぺ一サーを表わし、 Bは置換基を有していてもよい環状基を表わす。 ) で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である請求の範囲 4記載の血管の収縮による疾患の治療および/または予防剤。

EDG— 5アンタゴニストが、一般式（Π)

(式中、 R^{1 a}は水素原子、 C 1〜8アルキルまたは一 COR^7a (基中、 R^7a は C l〜8アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよぃァラルキル、 C l〜6アルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシまたは置換されていてもよいァラルキルォキシを表わす。 ) を表わし、

R^2aは C 1〜8アルキルまたは置換されていてもよいァリールを表わし、 R^3aは水素原子、 C l〜8アルキル、 C l〜6アルコキシ、 C 2〜6アルコキシカルボュル、ノヽロアルキル、 C 3〜7シクロアルキルまたは置換されていてもよいァリールを表わし、

R^4aは水素原子または C 1〜8アルキルを表わし、

R^5aおよび R^6aは、それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル、 C 1 〜 6アルコキシ、 C 2〜6アルコキシカルポエル、力ルポキシル、 C 2〜 6 アルキニル、ハロゲン原子、シァノ、ニトロ、ノヽロアノレキル、 C l〜8アルキルァミノ、ジ（C l〜8アルキル）ァミノ、ァシル、水酸基、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァラルキルォキシ、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキル、アルコキシアルキルまたは一 CONHR^8a (基中、 R^8aは置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいァラルキルを表わす。 ) を表わし、 X^aは一 N (R^9a) ― (基中、 R^9aは水素原子、 C l〜8アルキルまたは -NHR^10a (基中、 R ^{1(5 a}はカルボキシルまたは C 2〜 6アルコキシカルボ二ノレを表わす。）を表わす。 ) 、一 O—、一 N =、一 CH =または一 CH (R ^lla) — （基中、 R ^{11 a}は水素原子または C 1〜8アルキルを表わす。 ) を表わし、

Y^aは— N (R^12a) 一（基中、 R^12aは水素原子、 C l〜8アルキル、置換されていてもよいァラルキル、 C 2〜 6アルコキシ力ルポエル、置換されていてもよいァリールォキシカルポエル、置換されていてもよいァラルキルォキシカルポニルまたは— CONHR^13a (基中、 R^13aは置換されていてもよいァリールまたは、置換されていてもよいァラルキルを表わす。）を表わす。 ) 、 =N―、一 CH₂_、 =CH—、一 O—、一 CO—または単結合を表わし、

Z^aは一 CO—、一 CS―、一 CH₂—、一O—または単結合を表わし、 W^aは— N (R^14a) 一（基中、 R^14aは水素原子、 C l〜8アルキル、置換されていてもよいァラルキルォキシ力ルポニル、置換されていてもよいァリールォキシカルポニルまたはへテロァリール C 1〜8アルキルを表わす。）、 — O—、一CO—、 -CONH- (ただし、窒素原子は環 A ^aと結合する。 )、 — CH₂—、一 NHCH₂— (ただし、炭素原子は環 A^aと結合する。）または単結合を表わし、

- は、二重結合または単結合を表わし、

環 A^aは置換されていてもよいァリール、ヘテロァリールまたは C 3〜7シクロアルキルを表わす。 ) で示されるビラゾ口ピリジン化合物またはそれらの非毒性塩である請求の範囲 4記載の血管の収縮による疾患の治療および Z または予防剤。

8. EDG— 5調節剤が EDG— 5ァゴニストである請求の範囲 1記載の血管の拡張による疾患の治療および/または予防剤,

9 . 血管の拡張による疾患が、慢性頭痛、痔核、または鬱血性疾患である請求の範囲 8記載の疾患の治療および Zまたは予防剤。

1 0 . 一般式（ I )

A— X— Y— Z-B (I)

(式中、すべての記号は請求の範囲 6と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。

1 1 . 請求の範囲 1 0記載の一般式（I ) で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩（但し、一般式（Π)

(式中、すべての記号は請求の範囲 7と同じ意味を表わす。）で示される化合物、およびその非毒性塩、 4— ( 4ークロロフヱニル） - N - ( 3— （2 - (ジイソプロピルァミノ）エトキシ）一 4ーメトキシフエニル）一4—ヒドロキシ一 1ーピペリジン力ノレボキサミド、 N— （ 3—クロ口フエ二ノレ）一 4一（4—クロ口フエエノレ）一 4ーヒドロキシー 1ーピペリジン力ノレボキサミド、 4一（4一クロ口フエ二ノレ）一 N— （3， 4—ジクロロフエ二ノレ） - 4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド、メチル 2— （ベンジルォキシ）一5— ( ( ( 4 - ( 4—クロ口フエュノレ）一4ーヒドロキシー 1一ピペリジュル）力ルポニル）ァミノ）ベンゾエート、 4— ( 4—ブロモフエェノレ）一 N— ( 4—クロ口フエ二ノレ）一 4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジン力 /レポキサミド、 4一（4—プロモフエ-ノレ）一 4—ヒドロキシ一N— ( 3— (トリフルォロメチル）フエュル）一 1ーピペリジンカルポキサミド、およぴ 4一（4一プロモフエュノレ）一4—ヒドロキシ一N—フエ-ノレ一 1ーピぺリジンカルボキサミドを除く。）。

1 2 . Xが単結合である請求の範囲 1 1記載の化合物。

1 3 . Yが— C O—または一C S—である請求の範囲 1 2記載の化合物。

1 4 . Zがー NH—である請求の範囲 1 3記載の化合物。

1 5 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、酸素原子、窒素原子およびまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環である請求の範囲 1 4記載の化合物。

1 6 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい：〜 1 5員の二環または三環式芳香族性複素環である請求の範囲 1 4記載の化合物。

7 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基が

(式中、 R¹は置換基を表わし、 R²は水素原子、水酸基、または〇 1〜6ァノレコキシ基を表わし、 R ³は置換基を表わし、 rは 0または 1から 4の整数を表わす。）である請求の範囲 15記載の化合物。

8. Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、

(式中、 R⁴は置換基を表わし、 R⁵は水素原子、水酸基、または。 1〜6ァルコキシ基を表わし、 R⁶は置換基を表わし、 sは 0または 1から 4の整数を表わす。）である請求の範囲 15記載の化合物。

19 Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、

(式中、 R⁷は置換基を表わし、 R⁸は水素原子、または C l〜6アルキル基を表わし、 R ⁹は置換基を表わし、 tは 0または 1から 4の整数を表わし、 u は 0または 1から 4の整数を表わし、 nは 1または 2を表わす。 ) である請求の範囲 16記載の化合物。

R²が水酸基である請求の範囲 17記載の化合物。

21. R ⁴が置換基を有していてもよいアミノ基である請求の範囲 18記載の化合物。

2 2 . R ¹が鎖状置換基である請求の範囲 2 0記載の化合物。

2 3 . R ¹が環状置換基である請求の範囲 2 0記載の化合物。

2 4. 鎖状置換基がアルキル基である請求の範囲 2 2記載の化合物。

2 5 . 鎖状置換基が置換されたアルキル基である請求の範囲 2 2記載の化合物。

2 6 . R ¹が置換基を有していてもよい力ルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボュル基、シァノ基、またはァシル基である請求の範囲 2 0 記載の化合物。

2 7 . Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、芳香環である請求の範囲 2 4記載の化合物。

2 8 . Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、非芳香環である請求の範囲 2 4記載の化合物。

2 9 . 環状基が、一つまたは二つ以上の置換基を有する請求の範囲 2 7記載の化合物。

3 0 . 二つ以上の置換基を有する環状基が、

(式中、 B ¹は芳香環である炭素環を表わし R ^{1 1}および R ^{1 2}は置換基を表わし、 mは 1〜4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である請求の範囲 2 9記載の化合物。

3 1 . 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R ^{1 3}および R ^{1 4}は置換基を表わし、 Gは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である請求の範囲 2 9記載の化合物。

3 2 . 環状置換基が飽和炭素環である請求の範囲 2 3記載の化合物。 3 3 . Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、芳香環である請求の範囲 3 2記載の化合物。

3 4 . Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、非芳香環である請求の範囲 3 2記載の化合物。

3 5 . 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する請求の範囲 3 3記載の化合物。

36. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 Β¹は芳香環である炭素環を表わし、 R ¹¹および R ¹²は置換基を表わし、 mは 1〜4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) である請求の範囲 35記載の化合物。

37. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わし、 Gは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である請求の範囲 35記載の化合物。 38. 環状置換基が不飽和炭素環である請求の範囲 23記載の化合物。

39. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、芳香環である請求の範囲 38記載の化合物。 40. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、非芳香環である請求の範囲 38記載の化合物。

41. 環状基がまたは二つ以上の置換基を有する請求の範囲 39記載の化合物。

5 42. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R ¹¹および R ¹²は置換基を表わし、 mは 1 4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) である請求の範囲 41記載の化合物。

0

43. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わし、 Gは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 15 4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である請求の範囲 41記載の化合物。

44. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、芳香環である請求の範囲 14記載の化合物。

Q

45. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、非芳香環である請求の範囲 14記載の化合物。

46. 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する請求の範囲 44記載の化合物。

47. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R¹¹および R¹²は置換基を表わし、 mは 1〜4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である請求の範囲 46記載の化合物。

48. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わし、 Gは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である請求の範囲 46記載の化合物。

49. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、芳香環である請求の範囲 25記載の化合物。

50. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、非芳香環である請求の範囲 25記載の化合物。

51. 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する請求の範囲 49記載の化合物。

52. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R¹¹および R¹²は置換基を表わし、 mは 1〜4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である請求の範囲 51記載の化合物。

53. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わし、 Gは炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）である請求の範囲 51記載の化合物。 54. 一般式（ I )

A-X-Y-Z-B (I) (式中、すべての記号は請求の範囲 6と同じ意味を表わす。）で示される化合物

(但し、 -般式（Π)

(式中、すべての記号は請求の範囲 7と同じ意味を表わす。）で示される化合物を除く）、またはその薬学的に許容される塩を含有する E D G— 5拮抗剤。

5 5 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基、または Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の炭素環、または酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環（伹し、ピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジンを除く）である請求の範囲 1 0記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤。

5 6 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基、および Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子およびまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへテ口原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 1 5員の単環式芳香族性複素環である請求の範囲 1 0記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤。

Xが単結合であり、かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子およびまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜 1 5員の単環式芳香族性複素環である請求の範囲 1 0記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤。

5 8 . Xが Aで示される置換基を有していてもよい環状基に含まれる窒素原子と結合し、かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3 〜 1 5の炭素環、または 1〜 2の窒素原子、 1〜 2の酸素原子おょぴまたは 1〜2の硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環である請求の範囲 1 0記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤。

5 9 . 請求の範囲 1 9記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤。 6 0 . —般式（ I )

A-X— Y— Z-B (I)

(式中、すべての記号は請求の範囲 6と同じ意味を表わす。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩のプロドラッグ。 6 1 . —般式（ I )

A-X-Y— Z-B (I)

(式中、すべての記号は請求の範囲 6と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における血管の収縮による疾患の治療おょぴ < または予防方法。

6 2 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基、または Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の炭素環、または酸素原子、窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環（伹し、ピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジンを除く）である請求の範囲 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法。 6 3 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基、および Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜5個のへテ口原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環である請求の範囲 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法。

6 4 . Xが単結合であり、かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族†生複素環である請求の範囲 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法。

6 5 . Xが Aで示される置換基を有していてもよい環状基に含まれる窒素原子と結合し、かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3 〜 1 5の炭素環、または 1〜2の窒素原子、 1〜 2の酸素原子および Zまたは 1〜2の硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3 ~ 1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環である請求の範囲 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法。

6 6 . 血管の収縮による疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための、一般式（I )

A-X-Y-Z-B (I)

(式中、すべての記号は請求の範囲 6と同じ意味を表わす。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

6 7 . E D G— 5拮抗剤を製造するための、 Aで示される置換基を有していてもよい環状基、または Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の炭素環、または酸素原子、窒素原子おょぴ Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環（伹し、ピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジンを除く）である請求の範囲 1 0記載の化合物の使用。 6 8 . E D G— 5拮抗剤を製造するための、 Aで示される置換基を有していてもよい環状基、および Bで示される置換基を有していてもよい環状基力 C 3〜1 5の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環である請求の範囲 1 0記載の化合物の使用。

69. EDG— 5拮抗剤を製造するための、 Xが単結合であり、かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜l 5の単環式炭素環、または酸素原子、窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環である請求の範囲 10記載の化合物の使用。

70. EDG— 5拮抗剤を製造するための、 Xが Aで示される置換基を有していてもよい環状基に含まれる窒素原子と結合し、かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜15の炭素環、または 1〜 2の窒素原子、 1~ 2の酸素原子および/または 1〜 2の硫黄原子から選択される 1 〜 5個のへテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5 員の単環、二環または三環式芳香族性複素環である請求の範囲 10記載の化合物の使用。