JP2006528642A - 疼痛を治療するのに有用な治療薬 - Google Patents

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Abstract

【課題】ピペリジン化合物、有効量のピペリジン化合物を含む組成物、および疼痛などの症状の治療または予防方法の提供。
【解決手段】 ピペリジン化合物；ピペリジン化合物を含む組成物；および動物における疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、癇癪、発作、卒中、掻痒状態、精神疾患、認知障害、記憶障害、脳機能の制限、ハンチントン舞踏病、筋萎縮側索硬化症、痴呆症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、運動障害または鬱を治療または予防する方法であって、それを必要とする動物に有効量のピペリジン化合物を投与することを包含する方法を開示する。一実施形態では、ピペリジン化合物およびその製薬上許容可能な塩は、式：
【化１】

を有し、式中、Ar1、Ar2、X、R3、R4およびmは、本明細書に開示する通りである。
【選択図】 なし

Description

本出願は、2003年7月24日に出願した米国特許仮出願第60/489,515号の恩典を主張し、該開示は参照により全体的に本明細書に援用する。
1．発明の分野
本発明は、ピペリジン化合物、有効量のピペリジン化合物を含む組成物、および有効量のピペリジン化合物を、それらを必要とする動物に投与することを含む疼痛などの症状の治療または予防方法に関する。
2．発明の背景
疼痛は、患者が診療および治療を求める最もよくある症状である。疼痛は、急性または慢性であり得る。急性の疼痛は通常疼痛だけに限定されるのに対して、慢性の疼痛は、３ヶ月以上も持続し、患者の性格、生活スタイル、機能的能力、および生活の質全般に有意な変化をもたらし得る(K.M. Foley、Pain、Cecil Textbook of Medicine 100-107に掲載(J.C. BennettおよびF. Plum編、第20版 1996))。
さらに、慢性の疼痛は、侵害性または神経障害性のいずれかに分類され得る。侵害性疼痛としては、組織傷害により誘発される疼痛、および関節炎に伴うような炎症性の疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛は、末梢または中枢神経系への損傷により生じ、異常な体性感覚情報処理により持続する。Ｉ群代謝共役型グルタミン酸受容体(mGluR)(M.E. Fundytus、CNS Drugs 15：29-58 (2001))およびバニロイド受容体(V. Di Marzoら、Current Opinion in Neurobiology 12：372-379 (2002))の両方における活性が痛覚情報処理に関係するという証拠が多数ある。mGluR1またはmGluR5を阻害することにより疼痛が軽減され、これは、mGluR1またはmGluR5のいずれかに対して選択的な抗体でのin vivo治療によってラットにおける神経障害性疼痛が軽減したことからも示される(M.E. Fundytusら、NeuroReport 9：731-735(1998))。また、mGluR1のアンチセンスオリゴヌクレオチドノックダウンによっても、神経障害性および炎症性の疼痛の両方が軽減されることが示されている(M.E. Fundytusら、British Journal of Pharmacology 132：354-367 (2001)； M.E. Fundytusら、Pharmacology、Biochemistry and Behavior 73：401-410 (2002))。in vivo動物モデルにおけるmGluR5軽減疼痛に対する小分子アンタゴニストが、例えば、K. Walkerら、Neuropharmacology 40：1-9 (2000)およびA. Dogrulら、Neuroscience Letters 292：115-118 (2000))に開示されている。
侵害性疼痛は、従来、非オピオイド鎮痛剤(アセチルサリチル酸、トリサルチル酸コリンマグネシウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル(diflusinal)およびナプロキセン等)；またはオピオイド鎮痛剤(モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンおよびオキシモルホンが挙げられる)を投与することにより管理されてきた(同上)。上に列挙した治療に加えて、治療が困難な場合もあり得る神経障害性疼痛は、抗癲癇薬(例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラメート、フェニトイン)、NMDAアンタゴニスト(例えば、ケタミン、デキストロメトルファン)、局所リドカイン(帯状疱疹後神経痛用)、ならびに三環系抗うつ薬(例えば、フルオキセチン、セルトラリンおよびアミトリプチリン)でも治療されてきた。
UIは、一般的に膀胱-排尿筋不安定により生じる制御できない排尿である。UIは、医療施設および社会全般の両方におけるあらゆる年齢および肉体的健康レベルの人に影響を及ぼす。生理学的な膀胱収縮は、大部分は、膀胱平滑筋上の神経節後ムスカリン受容体部位のアセチルコリン誘発型刺激に起因する。UIの治療としては、膀胱弛緩性質を有する薬剤の投与が挙げられ、これは膀胱-排尿筋の過活性を制御するのを助ける。例えば、抗コリン作用薬(臭化プロパンテリンおよびグリコピロレート等)、ならびに平滑筋弛緩薬の組合せ(ラセミオキシブチニンおよびジサイクロミンの組合せ等)、または抗コリン作用薬が、UIを治療するために使用されてきた(例えば、A.J. Wein、Urol. Clin. N. Am. 22：557-577 (1995)； Levinら、J. Urol. 128：396-398 (1982)； Cookeら、S. Afr. Med. J. 63：3 (1983)； R.K. Mirakhurら、Anaesthesia 38：1195-1204 (1983)を参照)。しかし、これらの薬剤は、無抑制性膀胱収縮を有する全ての患者において有効であるわけではない。抗コリン作用薬の投与は、この種の治療の中心となる軸である。
UIのための既存の市販薬治療法のどれも、全てのクラスのUI患者において完全な成果を収めておらず、有意かつ有害な副作用無しに治療は行えていない。例えば、従来の抗UI薬の抗コリン作用活性に関係する眠気、口渇、便秘、かすみ目、頭痛、頻脈、および心不整脈が起こることが多く、患者の服薬順守に悪影響を与える。それでも、多くの患者において望ましくない抗コリン作用の影響が頻発しているにも関わらず、抗コリン作用薬がUIを患う患者に対して現在処方されている。The Merck Manual of Medical Information 631-634 (R. Berkow編、1997)。
潰瘍は、消化管の内壁が胃酸または消化液により侵食されて起こるただれである。ただれは、典型的に、胃および十二指腸において主に生じるはっきりとした円形または楕円形の病変である。10人中約1人が潰瘍を発達する。潰瘍は、「攻撃因子(aggressive factors)」としても知られる酸分泌因子(胃酸、ペプシン、およびヘリコバクター・ピロリ感染等)と、局所粘膜保護因子(重炭酸塩、粘液、およびプロスタグランジンの分泌等)との間の不均衡の結果発達する。
潰瘍の治療は、典型的に、攻撃因子を低減または阻害することを伴う。例えば、制酸剤(水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウム等)は、胃酸を中和するために使用できる。しかし、制酸剤は、アルカローシスを生じ、吐き気、頭痛、および衰弱を引き起こし得る。制酸剤はまた、他の薬剤が血流中に吸収されるのを妨げ、下痢を起こし得る。
H2アンタゴニスト(シメチジン、ラニジチン、ファモチジン、およびニザチジン等)も、潰瘍を治療するために使用される。H2アンタゴニストは、胃および十二指腸中のヒスタミンおよび他のH2アゴニストにより誘導される胃酸および消化酵素分泌を低減することにより、潰瘍の治癒を促す。しかし、H2アンタゴニストは、男性における乳房隆起および性的不全、精神的変化(特に、高齢者において)、頭痛、眩暈、吐き気、筋肉痛、下痢、発疹、ならびに発熱を生じ得る。
H+/K+-ATPアーゼ阻害剤(オメプラゾールおよびランソプラゾール等)も、潰瘍を治療するために使用される。H+/K+-ATPアーゼ阻害剤は、胃が酸を分泌する際に使用する酵素の生成を阻害する。H+/K+-ATPアーゼ阻害剤に伴う副作用としては、吐き気、下痢、腹部疝痛、頭痛、眩暈、眠気、皮膚発疹、およびアミノトランスフェラーゼの血漿中活性の一時的な上昇が挙げられる。
スクラルファート(Sucraflate)も潰瘍を治療するために使用される。スクラルファートは、上皮細胞に付着し、潰瘍の基底に保護コートを形成して、治癒を促すと考えられている。しかし、スクラルファートは、便秘、口渇、および他の薬剤の吸収の妨げを生じ得る。
ヘリコバクター・ピロリが潰瘍の根本的な原因である場合には、抗生物質が使用される。抗生物質療法は、ビスマス化合物(次サリチル酸ビスマスおよびコロイド状クエン酸ビスマス等)の投与と組み合わされることが多い。ビスマス化合物は、粘膜およびHCO3 -の分泌を増強し、ペプシン活性を阻害し、H.ピロリに対して抗菌性に作用すると考えられている。しかし、ビスマス化合物の摂取は、Bi+3の血漿濃度を上昇し、他の薬剤の吸収を妨げ得る。
プロスタグランジン類似体(ミソプロストール(misoprostal)等)は、酸の分泌を阻害し、粘膜および重炭酸塩の分泌を促し、同じく潰瘍(特に非ステロイド系抗炎症剤を必要とする患者における潰瘍)を治療するために使用される。しかし、有効な経口用量のプロスタグランジン類似体は、下痢および腹部痙攣を生じ得る。さらに、一部のプロスタグランジン類似体は、妊娠中絶薬である。
鉱質コルチコイドであるカルベノキソロンも潰瘍を治療するために使用できる。カルベノキソロンは、粘膜の組成および量を変えて、粘膜バリアを増強させると思われる。しかし、カルベノキソロンは、Na+および体液うっ滞、高血圧、低カリウム血症、ならびにグルコース寛容減損を生じ得る。
ムスカリンコリン作用アンタゴニスト(ピレンゼピン(pirenzapine)およびテレンゼピン(telenzapine)等)も、酸分泌を減らして、潰瘍を治療するために使用され得る。ムスカリンコリン性アンタゴニストの副作用としては、口渇、かすみ目、および便秘が挙げられる。The Merck Manual of Medical Information 496-500(R. Berkow編、1997)、ならびにGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 901-915(J. HardmanおよびL. Limbird編、第９版 1996)。
炎症性腸疾患("IBD")は、腸が炎症を起こし、再発性の腹部痙攣および下痢を生じることが多い慢性的な障害である。２種類あるIBDは、クローン病および潰瘍性大腸炎である。
クローン病(限局性腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回腸腸炎を含み得る)は、腸壁の慢性的な炎症である。クローン病は、男女両方で同等に起こり、東ヨーロッパの祖先を持つユダヤ人においてより多発する。クローン病は、多くの場合、30歳前に生じ、大半は14〜24歳の間に始まる。この疾患は、典型的に、腸壁の厚み全体に影響を及ぼす。一般的に、この疾患は、小腸の最も低い部分(回腸)および大腸に影響を及ぼすが、消化管のあらゆる部分において生じ得る。
クローン病の初期症状は、慢性的な下痢、痙攣性腹部疼痛、発熱、食欲不振、および体重減少である。クローン病に関連する合併症としては、腸閉塞の発達、異常結合チャンネル(connecting channel)(フィステル)、および膿瘍が挙げられる。大腸癌の危険性は、クローン病を患う人においてより高くなる。クローン病は、他の障害(胆石、栄養の吸収不良、アミロイドーシス、関節炎、上強膜炎、アフタ性口内炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、強直性脊椎炎、仙腸骨炎、ブドウ膜炎、および原発性硬化性胆管炎等)と関連することが多い。クローン病に対する公知の治療はない。
クローン病に関連する副作用である痙攣および下痢は、抗コリン作用薬、ジフェノキシラート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ、またはコデインにより緩和され得る。一般的に、薬剤は通常、食事前に経口摂取される。
クローン病の症状を治療するために、広域抗生物質がよく投与される。疾患が大腸に影響を及ぼしたり、または肛門の周囲に膿瘍およびフィステルを生じる場合には、抗生物質メトロニダゾールがよく投与される。しかし、メトロニダゾールの長期使用は、神経を損傷し、腕および脚にしびれる感覚を生じ得る。スルファサラジンおよび化学的に関連する薬剤は、緩やかな炎症を、特に大腸において抑制できる。しかし、これらの薬剤は、突発性の重度の再発ではあまり有効ではない。コルチコステロイド(プレドニゾン等)は、発熱および下痢を軽減し、腹部疼痛および圧痛を緩和する。しかし、長期にわたるコルチコステロイド療法は、重度な副作用(高血糖値、感染の危険性の上昇、骨粗鬆症、水分うっ滞、および皮膚の脆弱性等)を必ず引き起こす。アザチオプリンおよびメルカプトプリン(mercaptourine)等の薬剤は、免疫系に妥協し、他の薬剤に応答しない患者におけるクローン病に有用であることが多い。しかし、これらの薬剤は、通常、それらが有効性をもたらすまでに３〜６ヶ月必要とし、重度な副作用(アレルギー、膵炎、および低白血球数等)を引き起こし得る。
クローン病により腸が塞がれる場合、または膿瘍もしくはフィステルが治癒しない場合、手術により、腸の疾患領域を除去するために手術の必要があり得る。しかし、手術は、疾患を治癒するわけではなく、腸が再接合した部分において炎症を起こし易い。ほぼ半分のケースにおいて、二回目の手術が必要とされる。The Merck Manual of Medical Information 528-530(R. Berkow編、1997)。
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症を起こし潰瘍化する慢性疾患であり、出血性の下痢、腹部痙攣および発熱の症状が発現し得る。潰瘍性大腸炎は、通常、15〜30歳で始まる；しかし、少数派の人は、50〜70歳で初めての発作を起こす。クローン病とは違い、潰瘍性大腸炎は、小腸には全く影響がなく、腸の厚み全体には影響しない。この疾患は、通常、直腸およびＳ字結腸で始まり、最終的に大腸に部分的または全体的に広がる。潰瘍性大腸炎の原因は知られていない。
潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御すること、症状を低減すること、および失われた体液および栄養を補うことに向けられている。抗コリン作用薬および低用量のジフェノキシレートまたはロペラミドを投与して、軽度の下痢を治療する。より激しい下痢の場合には、より高用量のジフェノキシレートもしくはロペラミド、または脱臭アヘンチンキもしくはコデインが投与される。スルファサラジン、オルサラジン、プレドニゾン、またはメサラミンを使用して炎症を軽減できる。アザチオプリンおよびメルカプトプリンは、さもなければ長期にわたるコルチコステロイド治療を必要とする潰瘍性結腸炎患者における寛解を維持するために使用されてきた。重度な潰瘍性大腸炎の場合、患者は入院し、コルチコステロイドを静脈内投与される。重度の直腸出血を患う人は、輸血および点滴製剤を必要とし得る。中毒性大腸炎が発達し、治療が失敗した場合、大腸を切除する手術が必要となり得る。癌と診断された場合、前癌病変が検出された場合、または患者が病弱になるかもしくは高用量のコルチコステロイドに依存しなければならない慢性疾患である場合には、緊急でない手術を行える。大腸および直腸の完全な除去により、潰瘍性大腸炎は永久的に治癒する。The Merck Manual of Medical Information 530-532(R. Berkow編、1997)、ならびにGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(J. HardmanおよびL. Limbird編、第９版 1996)。
過敏性腸症候群("IBS")は、消化管全体の運動性障害であり、腹部の疼痛、便秘、および/または下痢を生じる。IBSは、男性よりも女性で３倍影響する。IBSでは、ストレス、食事、薬剤、ホルモンまたは刺激物等の刺激が、消化管を異常に収縮させ得る。IBSの症状が発現している間、消化管の収縮がより強くより頻繁になり、小腸を通る食物および排出物の通過が速くなり、下痢を生じることが多い。痙攣は、大腸の強い収縮、および大腸における疼痛受容体の感覚が高まることにより起こる。
IBSには主に２種類ある。第１の種類である痙攣性結腸型は、摂食により引き起こされることが多く、通常、疼痛を伴う周期的な便秘および下痢をもたらす。便に粘膜が見られることが多い。疼痛は、通常下腹部において、持続的な鈍痛または痙攣として現れる。痙攣性結腸型IBSを患う人はまた、膨満感、ガス、吐き気、頭痛、疲労、鬱、不安および集中力低下に直面し得る。第２の種類であるIBSは、通常、無痛の下痢または便秘を生じる。下痢は、極度の切迫感と共に突然始まり得る。下痢は、食後すぐに起こることが多く、寝起き直後に起こることもある。
IBSの治療は、典型的に、IBS患者の食生活の改変を伴う。IBS患者は、豆類、キャベツ、ソルビトールおよびフルクトースを避けるように推奨される場合が多い。低脂肪、高繊維の食事も、一部のIBS患者を助け得る。規則的な体の運動も、消化管が正しく機能し続けるのを助け得る。消化管の機能を遅らせるプロパンテリン等の薬剤は、一般的に、IBSを治療するのに有効ではない。抗下痢薬(ジフェノキシレートおよびロペラミド等)は、下痢に対処するのを助け得る。The Merck Manual of Medical Information 525-526 (R. Berkow編、1997)。
中毒治療のために特定の製薬が投与されてきた。Mayerらの米国特許第5,556,838号は、非毒性NMDA-ブロッキング剤を使用し中毒性物質と同時投与して、寛容または離脱症状の発達を予防することを開示している。Roseらの米国特許第5,574,052号は、中毒性物質を、アンタゴニストと同時投与して、中毒性物質の薬理学的影響を部分的にブロックすることを開示している。Mendelsonらの米国特許第5,075,341号は、混合型アヘン剤アゴニスト/アンタゴニストを使用して、コカインおよびアヘン中毒を治療することを開示している。Downsの米国特許第5,232,934号は、3フェノキシピリジンを投与して、中毒を治療することを開示している。Imperatoらの米国特許第5,039,680号および同第5,198,459号は、セロトニンアンタゴニストを使用して、薬物中毒を治療することを開示している。Nestlerらの米国特許第5,556,837号は、BDNFまたはNT4成長因子を注入して、中毒症個体における挙動の変化に相関する神経学的適応変化を阻害または覆すことを開示している。Saganの米国特許第5,762,925号は、カプセル化副腎髄質細胞を動物の中枢神経系に移植して、オピオイド寛容の発達を阻害することを開示している。Beerらの米国特許第6,204,284号は、薬物中毒から起こる離脱症候群の予防もしくは緩和、ならびに薬物依存の治療に使用するためのラセミ(±)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンを開示している。
治療無しでは、パーキンソン病は、硬直性無動状態(rigid akinetic state)に進行し、この状態では患者は自分の世話ができない。無動の合併症(吸引性肺炎または肺塞栓が挙げられる)から死亡に至ることがよくある。パーキンソン病の治療のためによく使用される薬剤としては、カルビドパ/レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。しかし、パーキンソン病の治療に有用であり、かつ治療プロファイルの改善された薬剤の必要性が残っている。
現在、ベンゾジアゼピンが、全般性不安障害に対して最もよく使用されている抗不安剤である。しかし、ベンゾジアゼピンは、認知および巧緻な運動機能の障害を(特に高齢者において)もたらす危険性を抱えており、これは錯乱、せん妄、および骨折を伴う転倒を生じ得る。鎮静薬も、不安を治療するためによく処方される。アザピロン(ブスピロン等)も、中度の不安を治療するために使用される。しかし、アザピロンは、パニック発作を伴う重度の不安を治療するにはあまり有用ではない。
発作および癲癇を治療するための薬剤の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ-ビニルGABA、アセタゾールアミド、およびフェルバメートが挙げられる。しかし、抗発作薬は、以下のような副作用を生じ得る：すなわち、眠気、機能亢進、幻覚、集中できない、中枢および末梢神経系毒性(眼振、運動失調、複視、および眩暈等)、歯肉増殖、胃腸障害(吐き気、嘔吐、上腹部痛、および食欲不振等)、内分泌効果(抗利尿ホルモンの阻害、高血糖、糖尿、骨軟化症等)、過敏性(猩紅熱様発疹、麻疹状発疹、スティーブンス・ジョンソン症候群、全身性エリテマトーデス、および肝臓壊死等)、ならびに血液学的反応(赤血球無形成、顆粒球減少、血小板減少、再生不良性貧血、および巨赤芽球性貧血等)。The Merck Manual of Medical Information 345-350(R. Berkow編、1997)。
卒中の症状は、脳のどの部分が影響を受けたかによって異なる。症状としては、腕もしくは脚または身体の片側における感覚の損失または異常、腕もしくは脚または身体の片側における衰弱または麻痺、視覚または聴覚の一部損失、複視、眩暈、ろれつが回らなくなる、適切な言葉を思いついたり言うことが困難になる、身体部分の認識ができない、異常な動き、膀胱制御の損失、不均衡、転倒、および失神が挙げられる。症状は、永久的であり得、昏睡または昏迷を伴い得る。卒中を治療するための薬剤の例としては、抗凝固剤(ヘパリン等)、血栓を壊す薬剤(ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲンアクチベーター等)、および腫脹を小さくする薬剤(マンニトールまたはコルチコステロイド等)が挙げられる。The Merck Manual of Medical Information 352-355(R. Berkow編、1997)。
掻痒は、引っかきたくなる不快な感覚である。従来、掻痒は、紫外線ＢもしくはPUVAでの光線療法、またはナルトレキソン、ナルメフェン(nalmefene)、ダナゾール、三環系薬および抗うつ薬等の治療薬で治療されてきた。
代謝共役型グルタミン酸受容体5("mGluR5")の選択的アンタゴニストは、in vivo動物モデルにおいて鎮痛剤活性を発揮することが示されている(K. Walkerら、Neuropharmacology 40：1-9 (2000)、およびA. Dogrulら、Neuroscience Letters 292(2)：115-118 (2000))。
mGluR5受容体の選択的アンタゴニストはまた、in vivo動物モデルにおいて抗不安薬および抗うつ薬活性を発揮することが示されている(E. Tatarczynskaら、Br. J. Pharmacol. 132(7)：1423-1430 (2001)、およびP.J.M. Willら、Trends in Pharmacological Science 22(7)：331-37 (2001))。
mGluR5受容体の選択的アンタゴニストはまた、抗パーキンソン活性をin vivoで発揮することが示されている(K. J. Ossowskaら、Neuropharmacology 41(4)：413-20 (2001)、およびP.J.M. Willら、Trends in Pharmacological Sciences 22(7)：331-37 (2001))。
mGluR5受容体の選択的アンタゴニストはまた、抗依存性活性をin vivoで発揮することが示されている(C. Chiamuleraら、Nature Neuroscience 4(9)：873-74 (2001))。
国際特許公報第WO 01/027107号は、ナトリウム/水素イオン交換阻害剤であるヘテロ環化合物のクラスを記載している。
国際特許公報第WO 99/37304号は、Xa因子を阻害するのに有用な置換型オキソアザヘテロ環(substituted oxoazaheterocycly)化合物を記載している。
Anthonyらの米国特許第6,248,756号および国際特許公報第WO 97/38665号は、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ(Ftase)を阻害するピペリジン含有化合物のクラスを記載している。
国際特許公報第WO 98/31669号は、抗鬱剤として有用な、環状アミンから誘導される芳香族アミンのクラスを記載している。
国際特許公報第WO 97/28140号は、5-HT1Db受容体アンタゴニストとして有用な、1-(ピペラジン-1-イル)アリール(オキシ/アミノ)カルボニル-4-アリール-ピペリジンから誘導されるピペリジンのクラスを記載している。
国際特許公報第WO 97/38665号は、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤として有用なピペリジン含有化合物のクラスを記載している。
Moosらの米国特許第4,797,419号は、アセチルコリンの放出を促し、脳アセチルコリン生成または放出の低下を特徴とする老人性認知低下の症状を治療するのに有用な尿素化合物のクラスを記載している。
米国特許第5,891,889号は、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤として、および癌遺伝子タンパク質Rasのファルネシル化に有用な置換型ピペリジン化合物のクラスを記載している。
しかし、疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、癲癇、発作、卒中、掻痒状態、精神疾患、認知障害、記憶障害、脳機能の制限(restricted brain function)、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、運動障害、または鬱を治療または予防するのに有用な新規薬剤の明らかな必要性が残っている。
本出願の第２節中のいずれの文献の引用も、このような文献が本出願の先行技術であることを認めるとみなされるものではない。
3．発明の要旨
本発明は、式(I)：
の化合物、およびその製薬上許容可能な塩を包含し、式中
Ar1は
Ar2は
XはO、S、N-CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-H、-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、-CN、NO2もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-SO2R10またはNO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)O
R7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-Hもしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニル、もしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R14はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
nは0〜3の整数；
pは0〜2の整数；
qは0〜4の整数；および
mは0または１である。
本発明はさらに、式(II)：
の化合物およびその製薬上許容可能な塩を包含し、式中
Ar3は
XはO、S、N-CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OHもしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-SO2R10またはNO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
R9はそれぞれ、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
R11はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-Hもしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニル、もしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
nは0〜3の整数；
rは0〜6の整数；
sは0〜5の整数；および
mは0または１である。
本発明はさらに、式(III)：
の化合物およびその製薬上許容可能な塩を包含し、式中
Ar1は
Ar3は
XはO、S、N -CN、N-OHまたはN-OR10；
R1は-H、-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
R2はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-OH、-CN、NO2もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2もしくは-NH2；
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
(c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、-CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-SO2R10またはNO2；
R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
R9はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
R10は-(C1-C4)アルキル；
R11はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
R13はそれぞれ独立して：
(a)-Hもしくは-(C1-C4)アルキル；または
(b)-フェニルもしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
pは0〜2の整数；
rは0〜6の整数；
sは0〜5の整数；および
mは0または１である。
式(I)、(II)もしくは(III)の化合物、またはその製薬上許容可能な塩("ピペリジン化合物")は、動物における疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、癇癪、発作、卒中、掻痒状態、精神疾患、認知障害、記憶障害、脳機能の制限、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆症、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、運動障害または鬱(それぞれ「症状」とする)を治療または予防するのに有用である。
本発明はまた、有効量のピペリジン化合物、および製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む組成物にも関する。組成物は、動物における症状を治療または予防するのに有用である。
本発明はさらに、必要とする動物に有効量のピペリジン化合物を投与することを含む、症状を治療するための方法に関する。
本発明はさらに、必要とする動物に有効量のピペリジン化合物を投与することを含む、症状を予防するための方法に関する。
本発明はまたさらに、VR1を発現可能な細胞を、有効量のピペリジン化合物と接触させることを含む、細胞中でのバニロイド受容体1("VR1")機能を阻害する方法に関する。
本発明はさらに、mGluR5を発現可能な細胞を、有効量のピペリジン化合物と接触させることを包含する、細胞中のmGluR5機能を阻害する方法に関する。
本発明はさらに、mGluR1を発現可能な細胞を、有効量のピペリジン化合物と接触させることを包含する、細胞中のＩ群代謝共役型グルタミン酸受容体("mGluR1")機能を阻害する方法に関する。
本発明はさらにまた、ピペリジン化合物と製薬上許容可能な担体または賦形剤とを混合するステップを含む、組成物を調製する方法に関する。
本発明はさらにまた、有効量のピペリジン化合物を含む容器を備える、キットに関する。
本発明は、以下の詳細な説明および例示の実施例(これらは、本発明の限定しない実施形態を例示することを意図する)を参照することでより十分に理解されよう。
4. 発明の詳細な説明
4.1 式(I)のピペリジン化合物
上記したとおり、本発明は、式(I)
の化合物、およびその製薬上許容可能な塩を包含し、式中、Ar1、Ar2、R3、R4、Xおよびmは、式(I)のピペリジン化合物について上記定義した通りである。
一実施形態では、Ar1はピリジル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリミジル基である。
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基である。
別の実施形態では、Ar1はチアザニル(thiazanyl)基である。
別の実施形態では、XはOである。
別の実施形態では、XはSである。
別の実施形態では、XはN-CNである。
別の実施形態では、XはN-OHである。
別の実施形態では、XはN-OR10である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar2は
である。
別の実施形態では、Ar2は
である。
別の実施形態では、nまたはpは0である。
別の実施形態では、nまたはpは1である。
別の実施形態では、mは0である。
別の実施形態では、mは1である。
別の実施形態では、R1は-Hである。
別の実施形態では、R1は-ハロである。
別の実施形態では、R1は-CH3である。
別の実施形態では、R1は-NO2である。
別の実施形態では、R1は-CNである。
別の実施形態では、R1は-OHである。
別の実施形態では、R1は-OCH3である。
別の実施形態では、R1は-NH2である。
別の実施形態では、R1は-C(ハロ)3である。
別の実施形態では、R1は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R1は-CH2(ハロ)である。
別の実施形態では、nまたはpは1、およびR2は-ハロ、-CN、-OH、-NO2またはNH2である。
別の実施形態では、nまたはpは1、およびR2は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、または-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、nまたはpは1、およびR2は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR6基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-ハロ、-CN、-OH、-NO2または-NH2；
別の実施形態では、mは1、およびR3は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環または-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR6基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-CH3である。
別の実施形態では、R4は-OHである。
別の実施形態では、R4は-OCF3である。
別の実施形態では、R4は-ハロである。
別の実施形態では、R4は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、R4は-CH3である。
別の実施形態では、R4は-CH2OHである。
別の実施形態では、R4は-CH2Clである。
別の実施形態では、R4は-CH2Brである。
別の実施形態では、R4は-CH2Iである。
別の実施形態では、R4は-CH2Fである。
別の実施形態では、R4は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R4は-CF3である。
別の実施形態では、R4は-NO2である。
別の実施形態では、R4は-OR10である。
別の実施形態では、R4は-SR13である。
別の実施形態では、R4は-C(O)R10である。
別の実施形態では、R4は-COOHである。
別の実施形態では、R4は-C(O)Hである。
別の実施形態では、R4は-COOR10である。
別の実施形態では、R4は-OC(O)R10である。
別の実施形態では、R4は-SO2R10である。
別の実施形態では、R4は-OC(O)NHR10である。
別の実施形態では、R4は-NHC(O)R13である。
別の実施形態では、R4は-CON(R13)2である。
別の実施形態では、Ar2はベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾオキサゾリル基；ならびにR8およびR9の少なくとも１つは-Hである。
別の実施形態では、Ar2は
およびqは1である。
別の実施形態では、Ar2は
およびqは1である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2はベンゾオキサゾリル(benzooxazozolyl)基である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリジル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2はシクロヘキシル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2はベンゾチアゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2はベンゾイミダゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2はベンゾオキサゾリル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2は
である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr2は
である。
本発明はまた、式(I)の化合物、およびその製薬上許容可能な塩を包含し、式中：
Ar2は
R3はそれぞれ独立して：
(a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2もしくは-NH2；または
(b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；および
R8またはR9の少なくとも１つは、-H以外のものである。
4.2 式(II)のピペリジン化合物
本発明はまた、式(II)：
の化合物、およびその製薬上許容可能な塩に関し、式中、R1、R2、Ar3、R3、R4、X、nおよびmは、式(II)のピペリジン化合物について上記定義した通りである。
一実施形態では、XはOである。
別の実施形態では、XはSである。
別の実施形態では、XはN-CNである。
別の実施形態では、XはN-OHである。
別の実施形態では、XはN-OR10である。
別の実施形態では、Ar3は
である。
別の実施形態では、Ar3は
である。
２つのR11基が同じ炭素原子上に存在する場合には、同じ炭素原子上の２つのR11基は両方同時に-CN、OH、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、COR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7ではないことが理解されよう。
別の実施形態では、nは0である。
別の実施形態では、nは1である。
別の実施形態では、R1は-ハロである。
別の実施形態では、R1は-CH3である。
別の実施形態では、R1は-NO2である。
別の実施形態では、R1は-CNである。
別の実施形態では、R1は-OHである。
別の実施形態では、R1は-OCH3である。
別の実施形態では、R1は-NH2である。
別の実施形態では、R1は-C(ハロ)3である。
別の実施形態では、R1は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R1は-CH2(ハロ)である。
別の実施形態では、nは1、およびR2は-ハロ、-OHまたは-NH2である。
別の実施形態では、nは1、およびR2は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環または-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、nは1、およびR2は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR6基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-ハロ、-CN、-OH、-NO2または-NH2；
別の実施形態では、mは1、およびR3は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環または-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR6基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-CH3である。
別の実施形態では、R4は-OHである。
別の実施形態では、R4は-OCF3である。
別の実施形態では、R4は-ハロである。
別の実施形態では、R4は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、R4は-CH3である。
別の実施形態では、R4は-CH2OHである。
別の実施形態では、R4は-CH2Clである。
別の実施形態では、R4は-CH2Brである。
別の実施形態では、R4は-CH2Iである。
別の実施形態では、R4は-CH2Fである。
別の実施形態では、R4は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R4は-CF3である。
別の実施形態では、R4は-NO2である。
別の実施形態では、R4は-OR10である。
別の実施形態では、R4は-SR13である。
別の実施形態では、R4は-C(O)R10である。
別の実施形態では、R4は-COOHである。
別の実施形態では、R4は-C(O)Hである。
別の実施形態では、R4は-COOR10である。
別の実施形態では、R4は-C(O)OR10である。
別の実施形態では、R4は-SO2R10である。
別の実施形態では、R4は-OC(O)NHR10である。
別の実施形態では、R4は-NHC(O)R13である。
別の実施形態では、R4は-CON(R13)2である。
別の実施形態では、Ar3は
およびsは1である。
別の実施形態では、Ar3は
およびrは1である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-F、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-I、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-F、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-I、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OH、Ar3は
sは1；およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OH、Ar3は
sは1；およびR9は-CH3である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-CH3、Ar3は
sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-CH3、Ar3は
sは1、およびR9は-CH3である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OR10、Ar3は
sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-OR10、Ar3は
sは1、およびR9は-CH3である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
sは1、およびR9は-CH3である。
4.3 式(III)のピペリジン化合物
本発明はまた、式(III)：
の化合物およびその製薬上許容可能な塩に関し、式中Ar1、Ar3、R3、R4、Xおよびmは式(III)のピペリジンについて上記定義した通りである。
一実施形態では、XはOである。
別の実施形態では、XはSである。
別の実施形態では、XはN-CNである。
別の実施形態では、XはN-OHである。
別の実施形態では、XはN-OR10である。
別の実施形態では、Ar1はピリミジル基である。
別の実施形態では、Ar1はピラジニル基である。
別の実施形態では、Ar1はピリダジニル基である。
別の実施形態では、Ar1はチアザニル基である。
別の実施形態では、Ar3は
である。
別の実施形態では、Ar3は
である。
２つのR11基が同じ炭素原子上に存在する場合、同じ炭素原子上の２つのR11基は両方同時に-CN、OH、-N3、NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、COR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7ではないことが理解されよう。
別の実施形態では、pは0である。
別の実施形態では、pは1である。
別の実施形態では、R1は-Hである。
別の実施形態では、R1は-ハロである。
別の実施形態では、R1は-CH3である。
別の実施形態では、R1は-NO2である。
別の実施形態では、R1は-CNである。
別の実施形態では、R1は-OHである。
別の実施形態では、R1は-OCH3である。
別の実施形態では、R1は-NH2である。
別の実施形態では、R1は-C(ハロ)3である。
別の実施形態では、R1は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R1は-CH2(ハロ)である。
別の実施形態では、pは1、およびR2は-ハロ、-CN、-OH、-NO2または-NH2である。
別の実施形態では、pは1、およびR2は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環または-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、または１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、pは1、およびR2は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-ハロ、-CN、-OH、-NO2または-NH2である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、-(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、(C5-C10)シクロアルケニル、-(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環または-(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリールまたは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)である。
別の実施形態では、mは1、およびR3は-CH3である。
別の実施形態では、R4は-OHである。
別の実施形態では、R4は-OCF3である。
別の実施形態では、R4は-ハロである。
別の実施形態では、R4は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、R4は-CH3である。
別の実施形態では、R4は-CH2OHである。
別の実施形態では、R4は-CH2Clである。
別の実施形態では、R4は-CH2Brである。
別の実施形態では、R4は-CH2Iである。
別の実施形態では、R4は-CH2Fである。
別の実施形態では、R4は-CH(ハロ)2である。
別の実施形態では、R4は-CF3である。
別の実施形態では、R4は-NO2である。
別の実施形態では、R4は-OR10である。
別の実施形態では、R4は-SR13である。
別の実施形態では、R4は-C(O)R10である。
別の実施形態では、R4は-COOHである。
別の実施形態では、R4は-C(O)Hである。
別の実施形態では、R4は-COOR10である。
別の実施形態では、R4は-OC(O)R10である。
別の実施形態では、R4は-SO2R10である。
別の実施形態では、R4は-OC(O)NHR10である。
別の実施形態では、R4は-NHC(O)R13である。
別の実施形態では、R4は-CON(R13)2である。
別の実施形態では、Ar3は
およびsは1である。
別の実施形態では、Ar3は
およびrは1である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル(pyradizinyl)基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-ハロ、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-F、およびAr3は
である。
別の実施形態では、XはO、mは0、R4は-Cl、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-Br、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-I、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr3は
(式中、sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキル)である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OH、およびAr3は
(式中、sは1、およびR9は-CH3)である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr3は
sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-CH3、およびAr3は
(式中、sは1、およびR9は-CH3)である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr3は
sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-OR10、およびAr3は
sは1、およびR9は-CH3である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
である。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
sは1、およびR9は-(C1-C6)アルキルである。
別の実施形態では、Ar1はピラジジニル基、XはO、mは0、R4は-C(O)R10、およびAr3は
sは1、およびR9は-CH3である。
4.4 式(I)〜(III)のピペリジン化合物
R3基を有するピペリジン化合物では、R3基はR4基に結合した炭素原子に隣接する炭素原子に結合できるか、またはR3基はC(X)NH-Ar2もしくは-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合できる。一実施形態では、R3基はR4基に結合した炭素原子に隣接する炭素原子に結合している。別の実施形態では、R3基はC(X)NH-Ar2もしくは-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素原子に隣接する炭素原子に結合している。
一実施形態では、ピペリジン化合物がR3基を有する場合、R3基が結合した炭素原子はＲ配置を有する。別の実施形態では、ピペリジン化合物がR3基を有する場合、R3基が結合した炭素原子はＳ配置を有する。
別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素原子に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にある。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は無置換であるかまたは１つ以上のハロ基で置換された-(C1-C4)アルキルである。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は-CH3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は-CF3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は-CH2CH3である。
別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にある。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はC(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は無置換であるかまたは１つ以上のハロ基で置換された-(C1-C4)アルキルである。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基は-C(X)NH-Ar2またはC(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基に結合した炭素はＲ配置を有し、R3は-CH3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はC(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は-CF3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＲ配置にあり、R3は-CH2CH3である。
別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素原子に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にある。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は無置換であるかまたは１つ以上のハロ基で置換された-(C1-C4)アルキルである。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は-CH3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は-CF3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はR4基に結合した炭素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は-CH2CH3である。
別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素原子に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にある。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はC(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は無置換であるかまたは１つ以上のハロ基で置換された-(C1-C4)アルキルである。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基は-C(X)NH-Ar2基または-C(X)NH-Ar3に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は-CH3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基は-C(X)NH-Ar2またはC(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は-CF3である。別の実施形態では、ピペリジン化合物はR3基を有し、R3基はC(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3が結合した炭素はＳ配置にあり、R3は-CH2CH3である。
別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基はCH3である。別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基は-CF3である。別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3基は-CH2CH3である。別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3が結合した炭素はＲ配置にある。別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3が結合した炭素はＲ配置にあり、R3基は-CH3である。別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2または-C(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3が結合した炭素はＲ配置にあり、R3基は-CF3である。別の実施形態では、R3基は-C(X)NH-Ar2またはC(X)NH-Ar3基に結合した窒素に隣接した炭素原子に結合し、R3が結合した炭素はＲ配置にあり、R3基は-CH2CH3である。
別の実施形態では、mは1、およびR3はR4に対してシス型である。
別の実施形態では、mは1、およびR3はR4に対してトランス型ある。
ピペリジン化合物の例を、以下の表１〜１８に一覧する：
表１
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
AAA -Cl -H
AAB -Cl -tert-ブチル
AAC -Cl -イソブチル
AAD -Cl -sec-ブチル
AAE -Cl -シクロヘキシル
AAF -Cl -tert-ブトキシ
AAG -Cl -イソプロポキシ
AAH -Cl -CF3
AAI -Cl -CH2CF3
AAJ -Cl -OCF3
AAK -Cl -Cl
AAL -Cl -Br
AAM -Cl -I
AAN -Cl -n-ブチル
AAO -Cl -n-プロピル
AAP -F -H
AAQ -F -tert-ブチル
AAR -F -イソブチル
AAS -F -sec-ブチル
AAT -F -シクロヘキシル
AAU -F -tert-ブトキシ
AAV -F -イソプロポキシ
AAW -F -CF3
AAX -F -CH2CF3
AAY -F -OCF3
AAZ -F -Cl
ABA -F -Br
ABB -F -I
ABC -F -n-ブチル
ABD -F -n-プロピル
ABE -CH3 -H
ABF -CH3 -イソブチル
ABG -CH3 -tert-ブチル
ABH -CH3 -sec-ブチル
ABI -CH3 -シクロヘキシル
ABJ -CH3 -tert-ブトキシ
ABK -CH3 -イソプロポキシ
ABL -CH3 -CF3
ABM -CH3 -CH2CF3
ABN -CH3 -OCF3
ABO -CH3 -Cl
ABP -CH3 -Br
ABQ -CH3 -I
ABR -CH3 -n-ブチル
ABS -CH3 -n-プロピル
ABT -CF3 -H
ABU -CF3 -tert-ブチル
ABV -CF3 -イソブチル
ABW -CF3 -sec-ブチル
ABX -CF3 -シクロヘキシル
ABY -CF3 -tert-ブトキシ
ABZ -CF3 -イソプロポキシ
ACA -CF3 -CF3
ACB -CF3 -CH2CF3
ACC -CF3 -OCF3
ACD -CF3 -Cl
ACE -CF3 -Br
ACF -CF3 -I
ACG -CF3 -n-ブチル
ACH -CF3 -n-プロピル
ACI -CHF2 -tert-ブチル
ACJ -CHF2 -H
ACK -CHF2 -イソブチル
ACL -CHF2 -sec-ブチル
ACM -CHF2 -シクロヘキシル
CAN -CHF2 -tert-ブトキシ
ACO -CHF2 -イソプロポキシ
ACP -CHF2 -CF3
ACQ -CHF2 -CH2CF3
ACR -CHF2 -OCF3
ACS -CHF2 -Cl
ACT -CHF2 -Br
ACU -CHF2 -I
ACV -CHF2 -n-ブチル
ACW -CHF2 -n-プロピル
ACX -OH -H
ACY -OH -tert-ブチル
ACZ -OH -イソブチル
ADA -OH -sec-ブチル
ADB -OH -シクロヘキシル
ADC -OH -tert-ブトキシ
ADD -OH -イソプロポキシ
ADE -OH -CF3
ADF -OH -CH2CF3
ADG -OH -OCF3
ADH -OH -Cl
ADI -OH -Br
ADJ -OH -I
ADK -OH -n-ブチル
ADL -OH -n-プロピル
ADM -NO2 -H
AND -NO2 -tert-ブチル
ADO -NO2 -イソブチル
ADP -NO2 -sec-ブチル
ADQ -NO2 -シクロヘキシル
ADR -NO2 -tert-ブトキシ
ADS -NO2 -イソプロポキシ
ADT -NO2 -CF3
ADU -NO2 -CH2CF3
ADV -NO2 -OCF3
ADW -NO2 -Cl
ADX -NO2 -Br
ADY -NO2 -I
ADZ -NO2 -n-ブチル
AEA -NO2 -n-プロピル
AEB -CN -H
AEC -CN -tert-ブチル
AED -CN -イソブチル
AEE -CN -sec-ブチル
AEF -CN -シクロヘキシル
AEG -CN -tert-ブトキシ
AEH -CN -イソプロポキシ
AEI -CN -CF3
AEJ -CN -CH2CF3
AEK -CN -OCF3
AEL -CN -Cl
AEM -CN -Br
AEN -CN -I
AEO -CN -n-ブチル
AEP -CN -n-プロピル
AEQ -Br -H
AER -Br -tert-ブチル
AES -Br -イソブチル
AET -Br -sec-ブチル
AEU -Br -シクロヘキシル
AEV -Br -tert-ブトキシ
AEW -Br -イソプロポキシ
AEX -Br -CF3
AEY -Br -CH2CF3
AEZ -Br -OCF3
AFA -Br -Cl
AFB -Br -Br
AFC -Br -I
AFD -Br -n-ブチル
AFE -Br -n-プロピル
AFF -I -tert-ブチル
AFG -I -H
AFH -I -イソブチル
AFI -I -sec-ブチル
AFJ -I -シクロヘキシル
AFK -I -tert-ブトキシ
AFL -I -イソプロポキシ
AFM -I -CF3
AFN -I -CH2CF3
AFO -I -OCF3
AFP -I -Cl
AFQ -I -Br
AFR -I -I
AFS -I -n-ブチル
AFT -I -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表２
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
AFU -Cl -H
AFV -Cl -tert-ブチル
AFW -Cl -イソブチル
AFX -Cl -sec-ブチル
AFY -Cl -シクロヘキシル
AFZ -Cl -tert-ブトキシ
AGA -Cl -イソプロポキシ
AGB -Cl -CF3
AGC -Cl -CH2CF3
AGD -Cl -OCF3
AGE -Cl -Cl
AGF -Cl -Br
AGG -Cl -I
AGH -Cl -n-ブチル
AGI -Cl -n-プロピル
AGJ -F -H
AGK -F -tert-ブチル
AGL -F -イソブチル
AGM -F -sec-ブチル
AGN -F -シクロヘキシル
AGO -F -tert-ブトキシ
AGP -F -イソプロポキシ
AGQ -F -CF3
AGR -F -CH2CF3
AGS -F -OCF3
AGT -F -Cl
AGU -F -Br
AGV -F -I
AGW -F -n-ブチル
AGX -F -n-プロピル
AGY -CH3 -H
AGZ -CH3 -tert-ブチル
AHA -CH3 -イソブチル
AHB -CH3 -sec-ブチル
AHC -CH3 -シクロヘキシル
AHD -CH3 -tert-ブトキシ
AHE -CH3 -イソプロポキシ
AHF -CH3 -CF3
AHG -CH3 -CH2CF3
AHH -CH3 -OCF3
AHI -CH3 -Cl
AHJ -CH3 -Br
AHK -CH3 -I
AHL -CH3 -n-ブチル
AHM -CH3 -n-プロピル
AHN -CF3 -H
AHO -CF3 -tert-ブチル
AHP -CF3 -イソブチル
AHQ -CF3 -sec-ブチル
AHR -CF3 -シクロヘキシル
AHS -CF3 -tert-ブトキシ
AHT -CF3 -イソプロポキシ
AHU -CF3 -CF3
AHV -CF3 -CH2CF3
AHW -CF3 -OCF3
AHX -CF3 -Cl
AHY -CF3 -Br
AHZ -CF3 -I
AIA -CF3 -n-ブチル
AIB -CF3 -n-プロピル
AIC -CHF2 -tert-ブチル
AID -CHF2 -H
AIE -CHF2 -イソブチル
AIF -CHF2 -sec-ブチル
AIG -CHF2 -シクロヘキシル
AIH -CHF2 -tert-ブトキシ
AII -CHF2 -イソプロポキシ
AIJ -CHF2 -CF3
AIK -CHF2 -CH2CF3
AIL -CHF2 -OCF3
AIM -CHF2 -Cl
AIN -CHF2 -Br
AIO -CHF2 -I
AIP -CHF2 -n-ブチル
AIQ -CHF2 -n-プロピル
AIR -OH -H
AIS -OH -tert-ブチル
AIT -OH -イソブチル
AIU -OH -sec-ブチル
AIV -OH -シクロヘキシル
AIW -OH -tert-ブトキシ
AIX -OH -イソプロポキシ
AIY -OH -CF3
AIZ -OH -CH2CF3
AJA -OH -OCF3
AJB -OH -Cl
AJC -OH -Br
AJD -OH -I
AJE -OH -n-ブチル
AJF -OH -n-プロピル
AJG -NO2 -H
AJH -NO2 -tert-ブチル
AJI -NO2 -イソブチル
AJJ -NO2 -sec-ブチル
AJK -NO2 -シクロヘキシル
AJL -NO2 -tert-ブトキシ
AJM -NO2 -イソプロポキシ
AJN -NO2 -CF3
AJO -NO2 -CH2CF3
AJP -NO2 -OCF3
AJQ -NO2 -Cl
AJR -NO2 -Br
AJS -NO2 -I
AJT -NO2 -n-ブチル
AJU -NO2 -n-プロピル
AJV -CN -H
AJW -CN -tert-ブチル
AJX -CN -イソブチル
AJY -CN -sec-ブチル
AJZ -CN -シクロヘキシル
AKA -CN -tert-ブトキシ
AKB -CN -イソプロポキシ
AKC -CN -CF3
AKD -CN -CH2CF3
AKE -CN -OCF3
AKF -CN -Cl
AKG -CN -Br
AKH -CN -I
AKI -CN -n-ブチル
AKJ -CN -n-プロピル
AKK -Br -H
AKL -Br -tert-ブチル
AKM -Br -イソブチル
AKN -Br -sec-ブチル
AKO -Br -シクロヘキシル
AKP -Br -tert-ブトキシ
AKQ -Br -イソプロポキシ
AKR -Br -CF3
AKS -Br -CH2CF3
AKT -Br -OCF3
AKU -Br -Cl
AKV -Br -Br
AKW -Br -I
AKX -Br -n-ブチル
AKY -Br -n-プロピル
AKZ -I -tert-ブチル
ALA -I -H
ALB -I -イソブチル
ALC -I -sec-ブチル
ALD -I -シクロヘキシル
ALE -I -tert-ブトキシ
ALF -I -イソプロポキシ
ALG -I -CF3
ALH -I -CH2CF3
ALI -I -OCF3
ALJ -I -Cl
ALK -I -Br
ALL -I -I
ALM -I -n-ブチル
ALN -I -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表３
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
ALO -Cl -H
ALP -Cl -tert-ブチル
ALQ -Cl -イソブチル
ALR -Cl -sec-ブチル
ALS -Cl -シクロヘキシル
ALT -Cl -tert-ブトキシ
ALU -Cl -イソプロポキシ
ALV -Cl -CF3
ALW -Cl -CH2CF3
ALX -Cl -OCF3
ALY -Cl -Cl
ALZ -Cl -Br
AMA -Cl -I
AMB -Cl -n-ブチル
AMC -Cl -n-プロピル
AMD -F -H
AME -F -tert-ブチル
AMF -F -イソブチル
AMG -F -sec-ブチル
AMH -F -シクロヘキシル
AMI -F -tert-ブトキシ
AMJ -F -イソプロポキシ
AMK -F -CF3
AML -F -CH2CF3
AMM -F -OCF3
AMN -F -Cl
AMO -F -Br
AMP -F -I
AMQ -F -n-ブチル
AMR -F -n-プロピル
AMS -CH3 -H
AMT -CH3 -tert-ブチル
AMU -CH3 -イソブチル
AMV -CH3 -sec-ブチル
AMW -CH3 -シクロヘキシル
AMX -CH3 -tert-ブトキシ
AMY -CH3 -イソプロポキシ
AMZ -CH3 -CF3
ANA -CH3 -CH2CF3
ANB -CH3 -OCF3
ANC -CH3 -Cl
AND -CH3 -Br
ANE -CH3 -I
ANF -CH3 -n-ブチル
ANG -CH3 -n-プロピル
ANH -CF3 -H
ANI -CF3 -tert-ブチル
ANJ -CF3 -イソブチル
ANK -CF3 -sec-ブチル
ANL -CF3 -シクロヘキシル
ANM -CF3 -tert-ブトキシ
ANN -CF3 -イソプロポキシ
ANO -CF3 -CF3
ANP -CF3 -CH2CF3
ANQ -CF3 -OCF3
ANR -CF3 -Cl
ANS -CF3 -Br
ANT -CF3 -I
ANU -CF3 -n-ブチル
ANV -CF3 -n-プロピル
ANW -CHF2 -tert-ブチル
ANX -CHF2 -H
ANY -CHF2 -イソブチル
ANZ -CHF2 -sec-ブチル
AOA -CHF2 -シクロヘキシル
AOB -CHF2 -tert-ブトキシ
AOC -CHF2 -イソプロポキシ
AOD -CHF2 -CF3
AOE -CHF2 -CH2CF3
AOF -CHF2 -OCF3
AOG -CHF2 -Cl
AOH -CHF2 -Br
AOI -CHF2 -I
AOJ -CHF2 -n-ブチル
AOK -CHF2 -n-プロピル
AOL -OH -H
AOM -OH -tert-ブチル
AON -OH -イソブチル
AOO -OH -sec-ブチル
AOP -OH -シクロヘキシル
AOQ -OH -tert-ブトキシ
AOR -OH -イソプロポキシ
AOS -OH -CF3
AOT -OH -CH2CF3
AOU -OH -OCF3
AOV -OH -Cl
AOW -OH -Br
AOX -OH -I
AOY -OH -n-ブチル
AOZ -OH -n-プロピル
APA -NO2 -H
APB -NO2 -tert-ブチル
APC -NO2 -イソブチル
APD -NO2 -sec-ブチル
APE -NO2 -シクロヘキシル
APF -NO2 -tert-ブトキシ
APG -NO2 -イソプロポキシ
APH -NO2 -CF3
API -NO2 -CH2CF3
APJ -NO2 -OCF3
APK -NO2 -Cl
APL -NO2 -Br
APM -NO2 -I
APN -NO2 -n-ブチル
APO -NO2 -n-プロピル
APP -CN -H
APQ -CN -tert-ブチル
APR -CN -イソブチル
APS -CN -sec-ブチル
APT -CN -シクロヘキシル
APU -CN -tert-ブトキシ
APV -CN -イソプロポキシ
APW -CN -CF3
APX -CN -CH2CF3
APY -CN -OCF3
APZ -CN -Cl
AQA -CN -Br
AQB -CN -I
AQC -CN -n-ブチル
AQD -CN -n-プロピル
AQE -Br -H
AQF -Br -tert-ブチル
AQG -Br -イソブチル
AQH -Br -sec-ブチル
AQI -Br -シクロヘキシル
AQJ -Br -tert-ブトキシ
AQK -Br -イソプロポキシ
AQL -Br -CF3
AQM -Br -CH2CF3
AQN -Br -OCF3
AQO -Br -Cl
AQP -Br -Br
AQQ -Br -I
AQR -Br -n-ブチル
AQS -Br -n-プロピル
AQT -I -tert-ブチル
AQU -I -H
AQV -I -イソブチル
AQW -I -sec-ブチル
AQX -I -シクロヘキシル
AQY -I -tert-ブトキシ
AQZ -I -イソプロポキシ
ARA -I -CF3
ARB -I -CH2CF3
ARC -I -OCF3
ARD -I -Cl
ARE -I -Br
ARF -I -I
ARG -I -n-ブチル
ARH -I -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表４
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
ARI -Cl -H
ARJ -Cl -tert-ブチル
ARK -Cl -イソブチル
ARL -Cl -sec-ブチル
ARM -Cl -シクロヘキシル
ARN -Cl -tert-ブトキシ
ARO -Cl -イソプロポキシ
ARP -Cl -CF3
ARQ -Cl -CH2CF3
ARR -Cl -OCF3
ARS -Cl -Cl
ART -Cl -Br
ARU -Cl -I
ARV -Cl -n-ブチル
ARW -Cl -n-プロピル
ARX -F -H
ARY -F -tert-ブチル
ARZ -F -イソブチル
ASA -F -sec-ブチル
ASB -F -シクロヘキシル
ASC -F -tert-ブトキシ
ASD -F -イソプロポキシ
ASE -F -CF3
ASF -F -CH2CF3
ASG -F -OCF3
ASH -F -Cl
ASI -F -Br
ASJ -F -I
ASK -F -n-ブチル
ASL -F -n-プロピル
ASM -CH3 -H
ASN -CH3 -tert-ブチル
ASO -CH3 -イソブチル
ASP -CH3 -sec-ブチル
ASQ -CH3 -シクロヘキシル
ASR -CH3 -tert-ブトキシ
ASS -CH3 -イソプロポキシ
AST -CH3 -CF3
ASU -CH3 -CH2CF3
ASV -CH3 -OCF3
ASW -CH3 -Cl
ASX -CH3 -Br
ASY -CH3 -I
ASZ -CH3 -n-ブチル
ATA -CH3 -n-プロピル
ATB -CF3 -H
ATC -CF3 -tert-ブチル
ATD -CF3 -イソブチル
ATE -CF3 -sec-ブチル
ATF -CF3 -シクロヘキシル
ATG -CF3 -tert-ブトキシ
ATH -CF3 -イソプロポキシ
ATI -CF3 -CF3
ATJ -CF3 -CH2CF3
ATK -CF3 -OCF3
ATL -CF3 -Cl
ATM -CF3 -Br
ATN -CF3 -I
ATO -CF3 -n-ブチル
ATP -CF3 -n-プロピル
ATQ -CHF2 -tert-ブチル
ATR -CHF2 -H
ATS -CHF2 -イソブチル
ATT -CHF2 -sec-ブチル
ATU -CHF2 -シクロヘキシル
ATV -CHF2 -tert-ブトキシ
ATW -CHF2 -イソプロポキシ
ATX -CHF2 -CF3
ATY -CHF2 -CH2CF3
ATZ -CHF2 -OCF3
AUA -CHF2 -Cl
AUB -CHF2 -Br
AUC -CHF2 -I
AUD -CHF2 -n-ブチル
AUE -CHF2 -n-プロピル
AUF -OH -H
AUG -OH -tert-ブチル
AUH -OH -イソブチル
AUI -OH -sec-ブチル
AUJ -OH -シクロヘキシル
AUK -OH -tert-ブトキシ
AUL -OH -イソプロポキシ
AUM -OH -CF3
AUN -OH -CH2CF3
AUO -OH -OCF3
AUP -OH -Cl
AUQ -OH -Br
AUR -OH -I
AUS -OH -n-ブチル
AUT -OH -n-プロピル
AUU -NO2 -H
AUV -NO2 -tert-ブチル
AUW -NO2 -イソブチル
AUX -NO2 -sec-ブチル
AUY -NO2 -シクロヘキシル
AUZ -NO2 -tert-ブトキシ
AVA -NO2 -イソプロポキシ
AVB -NO2 -CF3
AVC -NO2 -CH2CF3
AVD -NO2 -OCF3
AVE -NO2 -Cl
AVF -NO2 -Br
AVG -NO2 -I
AVH -NO2 -n-ブチル
AVI -NO2 -n-プロピル
AVJ -CN -H
AVK -CN -tert-ブチル
AVL -CN -イソブチル
AVM -CN -sec-ブチル
AVN -CN -シクロヘキシル
AVO -CN -tert-ブトキシ
AVP -CN -イソプロポキシ
AVQ -CN -CF3
AVR -CN -CH2CF3
AVS -CN -OCF3
AVT -CN -Cl
AVU -CN -Br
AVV -CN -I
AVW -CN -n-ブチル
AVX -CN -n-プロピル
AVY -Br -H
AVZ -Br -tert-ブチル
AWA -Br -イソブチル
AWB -Br -sec-ブチル
AWC -Br -シクロヘキシル
AWD -Br -tert-ブトキシ
AWE -Br -イソプロポキシ
AWF -Br -CF3
AWG -Br -CH2CF3
AWH -Br -OCF3
AWI -Br -Cl
AWJ -Br -Br
AWK -Br -I
AWL -Br -n-ブチル
AWM -Br -n-プロピル
AWN -I -tert-ブチル
AWO -I -H
AWP -I -イソブチル
AWQ -I -sec-ブチル
AWR -I -シクロヘキシル
AWS -I -tert-ブトキシ
AWT -I -イソプロポキシ
AWU -I -CF3
AWV -I -CH2CF3
AWW -I -OCF3
AWX -I -Cl
AWY -I -Br
AWZ -I -I
AXA -I -n-ブチル
AXB -I -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表５
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
AXC -Cl -H
AXD -Cl -tert-ブチル
AXE -Cl -イソブチル
AXF -Cl -sec-ブチル
AXG -Cl -シクロヘキシル
AXH -Cl -tert-ブトキシ
AXI -Cl -イソプロポキシ
AXJ -Cl -CF3
AXK -Cl -CH2CF3
AXL -Cl -OCF3
AXM -Cl -Cl
AXN -Cl -Br
AXO -Cl -I
AXP -Cl -n-ブチル
AXQ -Cl -n-プロピル
AXR -F -H
AXS -F -tert-ブチル
AXT -F -イソブチル
AXU -F -sec-ブチル
AXV -F -シクロヘキシル
AXW -F -tert-ブトキシ
AXX -F -イソプロポキシ
AXY -F -CF3
AXZ -F -CH2CF3
AYA -F -OCF3
AYB -F -Cl
AYC -F -Br
AYD -F -I
AYE -F -n-ブチル
AYF -F -n-プロピル
AYG -CH3 -H
AYH -CH3 -tert-ブチル
AYI -CH3 -イソブチル
AYJ -CH3 -sec-ブチル
AYK -CH3 -シクロヘキシル
AYL -CH3 -tert-ブトキシ
AYM -CH3 -イソプロポキシ
AYN -CH3 -CF3
AYO -CH3 -CH2CF3
AYP -CH3 -OCF3
AYQ -CH3 -Cl
AYR -CH3 -Br
AYS -CH3 -I
AYT -CH3 -n-ブチル
AYU -CH3 -n-プロピル
AYV -CF3 -H
AYW -CF3 -tert-ブチル
AYX -CF3 -イソブチル
AYY -CF3 -sec-ブチル
AYZ -CF3 -シクロヘキシル
AZA -CF3 -tert-ブトキシ
AZB -CF3 -イソプロポキシ
AZC -CF3 -CF3
AZD -CF3 -CH2CF3
AZE -CF3 -OCF3
AZF -CF3 -Cl
AZG -CF3 -Br
AZH -CF3 -I
AZI -CF3 -n-ブチル
AZJ -CF3 -n-プロピル
AZK -CHF2 -tert-ブチル
AZL -CHF2 -H
AZM -CHF2 -イソブチル
AZN -CHF2 -sec-ブチル
AZO -CHF2 -シクロヘキシル
AZP -CHF2 -tert-ブトキシ
AZQ -CHF2 -イソプロポキシ
AZR -CHF2 -CF3
AZS -CHF2 -CH2CF3
AZT -CHF2 -OCF3
AZU -CHF2 -Cl
AZV -CHF2 -Br
AZW -CHF2 -I
AZX -CHF2 -n-ブチル
AZY -CHF2 -n-プロピル
AZZ -OH -H
BAA -OH -tert-ブチル
BAB -OH -イソブチル
BAC -OH -sec-ブチル
BAD -OH -シクロヘキシル
BAE -OH -tert-ブトキシ
BAF -OH -イソプロポキシ
BAG -OH -CF3
BAH -OH -CH2CF3
BAI -OH -OCF3
BAJ -OH -Cl
BAK -OH -Br
BAL -OH -I
BAM -OH -n-ブチル
BAN -OH -n-プロピル
BAO -NO2 -H
BAP -NO2 -tert-ブチル
BAQ -NO2 -イソブチル
BAR -NO2 -sec-ブチル
BAS -NO2 -シクロヘキシル
BAT -NO2 -tert-ブトキシ
BAU -NO2 -イソプロポキシ
BAV -NO2 -CF3
BAW -NO2 -CH2CF3
BAX -NO2 -OCF3
BAY -NO2 -Cl
BAZ -NO2 -Br
BBA -NO2 -I
BBB -NO2 -n-ブチル
BBC -NO2 -n-プロピル
BBD -CN -H
BBE -CN -tert-ブチル
BBF -CN -イソブチル
BBG -CN -sec-ブチル
BBH -CN -シクロヘキシル
BBI -CN -tert-ブトキシ
BBJ -CN -イソプロポキシ
BBK -CN -CF3
BBL -CN -CH2CF3
BBM -CN -OCF3
BBN -CN -Cl
BBO -CN -Br
BBP -CN -I
BBQ -CN -n-ブチル
BBR -CN -n-プロピル
BBS -Br -H
BBT -Br -tert-ブチル
BBU -Br -イソブチル
BBV -Br -sec-ブチル
BBW -Br -シクロヘキシル
BBX -Br -tert-ブトキシ
BBY -Br -イソプロポキシ
BBZ -Br -CF3
BCA -Br -CH2CF3
BCB -Br -OCF3
BCC -Br -Cl
BCD -Br -Br
BCE -Br -I
BCF -Br -n-ブチル
BCG -Br -n-プロピル
BCH -I -tert-ブチル
BCI -I -H
BCJ -I -イソブチル
BCK -I -sec-ブチル
BCL -I -シクロヘキシル
BCM -I -tert-ブトキシ
BCN -I -イソプロポキシ
BCO -I -CF3
BCP -I -CH2CF3
BCQ -I -OCF3
BCR -I -Cl
BCS -I -Br
BCT -I -I
BCU -I -n-ブチル
BCV -I -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表６
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
BCW -Cl -H
BCX -Cl -tert-ブチル
BCY -Cl -イソブチル
BCZ -Cl -sec-ブチル
BDA -Cl -シクロヘキシル
BDB -Cl -tert-ブトキシ
BDC -Cl -イソプロポキシ
BDD -Cl -CF3
BDE -Cl -CH2CF3
BDF -Cl -OCF3
BDG -Cl -Cl
BDH -Cl -Br
BDI -Cl -I
BDJ -Cl -n-ブチル
BDK -Cl -n-プロピル
BDL -F -H
BDM -F -tert-ブチル
BDN -F -イソブチル
BDO -F -sec-ブチル
BDP -F -シクロヘキシル
BDQ -F -tert-ブトキシ
BDR -F -イソプロポキシ
BDS -F -CF3
BDT -F -CH2CF3
BDU -F -OCF3
BDV -F -Cl
BDW -F -Br
BDX -F -I
BDY -F -n-ブチル
BDZ -F -n-プロピル
BEA -CH3 -H
BEB -CH3 -tert-ブチル
BEC -CH3 -イソブチル
BED -CH3 -sec-ブチル
BEE -CH3 -シクロヘキシル
BEF -CH3 -tert-ブトキシ
BEG -CH3 -イソプロポキシ
BEH -CH3 -CF3
BEI -CH3 -CH2CF3
BEJ -CH3 -OCF3
BEK -CH3 -Cl
BEL -CH3 -Br
BEM -CH3 -I
BEN -CH3 -n-ブチル
BEO -CH3 -n-プロピル
BEP -CF3 -H
BEQ -CF3 -tert-ブチル
BER -CF3 -イソブチル
BES -CF3 -sec-ブチル
BET -CF3 -シクロヘキシル
BEU -CF3 -tert-ブトキシ
BEV -CF3 -イソプロポキシ
BEW -CF3 -CF3
BEX -CF3 -CH2CF3
BEY -CF3 -OCF3
BEZ -CF3 -Cl
BFA -CF3 -Br
BFB -CF3 -I
BFC -CF3 -n-ブチル
BFD -CF3 -n-プロピル
BFE -CHF2 -tert-ブチル
BFF -CHF2 -H
BFG -CHF2 -イソブチル
BFH -CHF2 -sec-ブチル
BFI -CHF2 -シクロヘキシル
BFJ -CHF2 -tert-ブトキシ
BFK -CHF2 -イソプロポキシ
BFL -CHF2 -CF3
BFM -CHF2 -CH2CF3
BFN -CHF2 -OCF3
BFO -CHF2 -Cl
BFP -CHF2 -Br
BFQ -CHF2 -I
BFR -CHF2 -n-ブチル
BFS -CHF2 -n-プロピル
BFT -OH -H
BFU -OH -tert-ブチル
BFV -OH -イソブチル
BFW -OH -sec-ブチル
BFX -OH -シクロヘキシル
BFY -OH -tert-ブトキシ
BFZ -OH -イソプロポキシ
BGA -OH -CF3
BGB -OH -CH2CF3
BGC -OH -OCF3
BGD -OH -Cl
BGE -OH -Br
BGF -OH -I
BGG -OH -n-ブチル
BGH -OH -n-プロピル
BGI -NO2 -H
BGJ -NO2 -tert-ブチル
BGK -NO2 -イソブチル
BGL -NO2 -sec-ブチル
BGM -NO2 -シクロヘキシル
BGN -NO2 -tert-ブトキシ
BGO -NO2 -イソプロポキシ
BGP -NO2 -CF3
BGQ -NO2 -CH2CF3
BGR -NO2 -OCF3
BGS -NO2 -Cl
BGT -NO2 -Br
BGU -NO2 -I
BGV -NO2 -n-ブチル
BGW -NO2 -n-プロピル
BGX -CN -H
BGY -CN -tert-ブチル
BGZ -CN -イソブチル
BHA -CN -sec-ブチル
BHB -CN -シクロヘキシル
BHC -CN -tert-ブトキシ
BHD -CN -イソプロポキシ
BHE -CN -CF3
BHF -CN -CH2CF3
BHG -CN -OCF3
BHH -CN -Cl
BHI -CN -Br
BHJ -CN -I
BHK -CN -n-ブチル
BHL -CN -n-プロピル
BHM -Br -H
BHN -Br -tert-ブチル
BHO -Br -イソブチル
BHP -Br -sec-ブチル
BHQ -Br -シクロヘキシル
BHR -Br -tert-ブトキシ
BHS -Br -イソプロポキシ
BHT -Br -CF3
BHU -Br -CH2CF3
BHV -Br -OCF3
BHW -Br -Cl
BHX -Br -Br
BHY -Br -I
BHZ -Br -n-ブチル
BIA -Br -n-プロピル
BIB -I -tert-ブチル
BIC -I -H
BID -I -イソブチル
BIE -I -sec-ブチル
BIF -I -シクロヘキシル
BIG -I -tert-ブトキシ
BIH -I -イソプロポキシ
BII -I -CF3
BIJ -I -CH2CF3
BIK -I -OCF3
BIL -I -Cl
BIM -I -Br
BIN -I -I
BIO -I -n-ブチル
BIP -I -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表７
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
BIQ -Cl -H
BIR -Cl -tert-ブチル
BIS -Cl -イソブチル
BIT -Cl -sec-ブチル
BIU -Cl -シクロヘキシル
BIV -Cl -tert-ブトキシ
BIW -Cl -イソプロポキシ
BIX -Cl -CF3
BIY -Cl -CH2CF3
BIZ -Cl -OCF3
BJA -Cl -Cl
BJB -Cl -Br
BJC -Cl -I
BJD -Cl -n-ブチル
BJE -Cl -n-プロピル
BJF -F -H
BJG -F -tert-ブチル
BJH -F -イソブチル
BJI -F -sec-ブチル
BJJ -F -シクロヘキシル
BJK -F -tert-ブトキシ
BJL -F -イソプロポキシ
BJM -F -CF3
BJN -F -CH2CF3
BJO -F -OCF3
BJP -F -Cl
BJQ -F -Br
BJR -F -I
BJS -F -n-ブチル
BJT -F -n-プロピル
BJU -CH3 -H
BJV -CH3 -tert-ブチル
BJW -CH3 -イソブチル
BJX -CH3 -sec-ブチル
BJY -CH3 -シクロヘキシル
BJZ -CH3 -tert-ブトキシ
BKA -CH3 -イソプロポキシ
BKB -CH3 -CF3
BKC -CH3 -CH2CF3
BKD -CH3 -OCF3
BKE -CH3 -Cl
BKF -CH3 -Br
BKG -CH3 -I
BKH -CH3 -n-ブチル
BKI -CH3 -n-プロピル
BKJ -CF3 -H
BKK -CF3 -tert-ブチル
BKL -CF3 -イソブチル
BKM -CF3 -sec-ブチル
BKN -CF3 -シクロヘキシル
BKO -CF3 -tert-ブトキシ
BKP -CF3 -イソプロポキシ
BKQ -CF3 -CF3
BKR -CF3 -CH2CF3
BKS -CF3 -OCF3
BKT -CF3 -Cl
BKU -CF3 -Br
BKV -CF3 -I
BKW -CF3 -n-ブチル
BKX -CF3 -n-プロピル
BKY -CHF2 -tert-ブチル
BKZ -CHF2 -H
BLA -CHF2 -イソブチル
BLB -CHF2 -sec-ブチル
BLC -CHF2 -シクロヘキシル
BLD -CHF2 -tert-ブトキシ
BLE -CHF2 -イソプロポキシ
BLF -CHF2 -CF3
BLG -CHF2 -CH2CF3
BLH -CHF2 -OCF3
BLI -CHF2 -Cl
BLJ -CHF2 -Br
BLK -CHF2 -I
BLL -CHF2 -n-ブチル
BLM -CHF2 -n-プロピル
BLN -OH -H
BLO -OH -tert-ブチル
BLP -OH -イソブチル
BLQ -OH -sec-ブチル
BLR -OH -シクロヘキシル
BLS -OH -tert-ブトキシ
BLT -OH -イソプロポキシ
BLU -OH -CF3
BLV -OH -CH2CF3
BLW -OH -OCF3
BLX -OH -Cl
BLY -OH -Br
BLZ -OH -I
BMA -OH -n-ブチル
BMB -OH -n-プロピル
BMC -NO2 -H
BMD -NO2 -tert-ブチル
BME -NO2 -イソブチル
BMF -NO2 -sec-ブチル
BMG -NO2 -シクロヘキシル
BMH -NO2 -tert-ブトキシ
BMI -NO2 -イソプロポキシ
BMJ -NO2 -CF3
BMK -NO2 -CH2CF3
BML -NO2 -OCF3
BMM -NO2 -Cl
BMN -NO2 -Br
BMO -NO2 -I
BMP -NO2 -n-ブチル
BMQ -NO2 -n-プロピル
BMR -CN -H
BMS -CN -tert-ブチル
BMT -CN -イソブチル
BMU -CN -sec-ブチル
BMV -CN -シクロヘキシル
BMW -CN -tert-ブトキシ
BMX -CN -イソプロポキシ
BMY -CN -CF3
BMZ -CN -CH2CF3
BNA -CN -OCF3
BNB -CN -Cl
BNC -CN -Br
BND -CN -I
BNE -CN -n-ブチル
BNF -CN -n-プロピル
BNG -Br -H
BNH -Br -tert-ブチル
BNI -Br -イソブチル
BNJ -Br -sec-ブチル
BNK -Br -シクロヘキシル
BNL -Br -tert-ブトキシ
BNM -Br -イソプロポキシ
BNN -Br -CF3
BNO -Br -CH2CF3
BNP -Br -OCF3
BNQ -Br -Cl
BNR -Br -Br
BNS -Br -I
BNT -Br -n-ブチル
BNU -Br -n-プロピル
BNV -I -tert-ブチル
BNW -I -H
BNX -I -イソブチル
BNY -I -sec-ブチル
BNZ -I -シクロヘキシル
BOA -I -tert-ブトキシ
BOB -I -イソプロポキシ
BOC -I -CF3
BOD -I -CH2CF3
BOE -I -OCF3
BOF -I -Cl
BOG -I -Br
BOH -I -I
BOI -I -n-ブチル
BOJ -I -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表８
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
BOK -Cl -H
BOL -Cl -tert-ブチル
BOM -Cl -イソブチル
BON -Cl -sec-ブチル
BOO -Cl -シクロヘキシル
BOP -Cl -tert-ブトキシ
BOQ -Cl -イソプロポキシ
BOR -Cl -CF3
BOS -Cl -CH2CF3
BOT -Cl -OCF3
BOU -Cl -Cl
BOV -Cl -Br
BOW -Cl -I
BOX -Cl -n-ブチル
BOY -Cl -n-プロピル
BOZ -F -H
BPA -F -tert-ブチル
BPB -F -イソブチル
BPC -F -sec-ブチル
BPD -F -シクロヘキシル
BPE -F -tert-ブトキシ
BPF -F -イソプロポキシ
BPG -F -CF3
BPH -F -CH2CF3
BPI -F -OCF3
BPJ -F -Cl
BPK -F -Br
BPL -F -I
BPM -F -n-ブチル
BPN -F -n-プロピル
BPO -CH3 -H
BPP -CH3 -tert-ブチル
BPQ -CH3 -イソブチル
BPR -CH3 -sec-ブチル
BPS -CH3 -シクロヘキシル
BPT -CH3 -tert-ブトキシ
BPU -CH3 -イソプロポキシ
BPV -CH3 -CF3
BPW -CH3 -CH2CF3
BPX -CH3 -OCF3
BPY -CH3 -Cl
BPZ -CH3 -Br
BQA -CH3 -I
BQB -CH3 -n-ブチル
BQC -CH3 -n-プロピル
BQD -CF3 -H
BQE -CF3 -tert-ブチル
BQF -CF3 -イソブチル
BQG -CF3 -sec-ブチル
BQH -CF3 -シクロヘキシル
BQI -CF3 -tert-ブトキシ
BQJ -CF3 -イソプロポキシ
BQK -CF3 -CF3
BQL -CF3 -CH2CF3
BQM -CF3 -OCF3
BQN -CF3 -Cl
BQO -CF3 -Br
BQP -CF3 -I
BQQ -CF3 -n-ブチル
BQR -CF3 -n-プロピル
BQS -CHF2 -tert-ブチル
BQT -CHF2 -H
BQU -CHF2 -イソブチル
BQV -CHF2 -sec-ブチル
BQW -CHF2 -シクロヘキシル
BQX -CHF2 -tert-ブトキシ
BQY -CHF2 -イソプロポキシ
BQZ -CHF2 -CF3
BRA -CHF2 -CH2CF3
BRB -CHF2 -OCF3
BRC -CHF2 -Cl
BRD -CHF2 -Br
BRE -CHF2 -I
BRF -CHF2 -n-ブチル
BRG -CHF2 -n-プロピル
BRH -OH -H
BRI -OH -tert-ブチル
BRJ -OH -イソブチル
BRK -OH -sec-ブチル
BRL -OH -シクロヘキシル
BRM -OH -tert-ブトキシ
BRN -OH -イソプロポキシ
BRO -OH -CF3
BRP -OH -CH2CF3
BRQ -OH -OCF3
BRR -OH -Cl
BRS -OH -Br
BRT -OH -I
BRU -OH -n-ブチル
BRV -OH -n-プロピル
BRW -NO2 -H
BRX -NO2 -tert-ブチル
BRY -NO2 -イソブチル
BRZ -NO2 -sec-ブチル
BSA -NO2 -シクロヘキシル
BSB -NO2 -tert-ブトキシ
BSC -NO2 -イソプロポキシ
BSD -NO2 -CF3
BSE -NO2 -CH2CF3
BSF -NO2 -OCF3
BSG -NO2 -Cl
BSH -NO2 -Br
BSI -NO2 -I
BSJ -NO2 -n-ブチル
BSK -NO2 -n-プロピル
BSL -CN -H
BSM -CN -tert-ブチル
BSN -CN -イソブチル
BSO -CN -sec-ブチル
BSP -CN -シクロヘキシル
BSQ -CN -tert-ブトキシ
BSR -CN -イソプロポキシ
BSS -CN -CF3
BST -CN -CH2CF3
BSU -CN -OCF3
BSV -CN -Cl
BSW -CN -Br
BSX -CN -I
BSY -CN -n-ブチル
BSZ -CN -n-プロピル
BTA -Br -H
BTB -Br -tert-ブチル
BTC -Br -イソブチル
BTD -Br -sec-ブチル
BTE -Br -シクロヘキシル
BTF -Br -tert-ブトキシ
BTG -Br -イソプロポキシ
BTH -Br -CF3
BTI -Br -CH2CF3
BTJ -Br -OCF3
BTK -Br -Cl
BTL -Br -Br
BTM -Br -I
BTN -Br -n-ブチル
BTO -Br -n-プロピル
BTP -I -tert-ブチル
BTQ -I -H
BTR -I -イソブチル
BTS -I -sec-ブチル
BTT -I -シクロヘキシル
BTU -I -tert-ブトキシ
BTV -I -イソプロポキシ
BTW -I -CF3
BTX -I -CH2CF3
BTY -I -OCF3
BTZ -I -Cl
BUA -I -Br
BUB -I -I
BUC -I -n-ブチル
BUD -I -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表９
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
BUE -Cl -H
BUF -Cl -tert-ブチル
BUG -Cl -イソブチル
BUH -Cl -sec-ブチル
BUI -Cl -シクロヘキシル
BUJ -Cl -tert-ブトキシ
BUK -Cl -イソプロポキシ
BUL -Cl -CF3
BUM -Cl -CH2CF3
BUN -Cl -OCF3
BUO -Cl -Cl
BUP -Cl -Br
BUQ -Cl -I
BUR -Cl -n-ブチル
BUS -Cl -n-プロピル
BUT -F -H
BUU -F -tert-ブチル
BUV -F -イソブチル
BUW -F -sec-ブチル
BUX -F -シクロヘキシル
BUY -F -tert-ブトキシ
BUZ -F -イソプロポキシ
BVA -F -CF3
BVB -F -CH2CF3
BVC -F -OCF3
BVD -F -Cl
BVE -F -Br
BVF -F -I
BVG -F -n-ブチル
BVH -F -n-プロピル
BVI -CH3 -H
BVJ -CH3 -tert-ブチル
BVK -CH3 -イソブチル
BVL -CH3 -sec-ブチル
BVM -CH3 -シクロヘキシル
BVN -CH3 -tert-ブトキシ
BVO -CH3 -イソプロポキシ
BVP -CH3 -CF3
BVQ -CH3 -CH2CF3
BVR -CH3 -OCF3
BVS -CH3 -Cl
BVT -CH3 -Br
BVU -CH3 -I
BVV -CH3 -n-ブチル
BVW -CH3 -n-プロピル
BVX -CF3 -H
BVY -CF3 -tert-ブチル
BVZ -CF3 -イソブチル
BWA -CF3 -sec-ブチル
BWB -CF3 -シクロヘキシル
BWC -CF3 -tert-ブトキシ
BWD -CF3 -イソプロポキシ
BWE -CF3 -CF3
BWF -CF3 -CH2CF3
BWG -CF3 -OCF3
BWH -CF3 -Cl
BWI -CF3 -Br
BWJ -CF3 -I
BWK -CF3 -n-ブチル
BWL -CF3 -n-プロピル
BWM -CHF2 -tert-ブチル
BWN -CHF2 -H
BWO -CHF2 -イソブチル
BWP -CHF2 -sec-ブチル
BWQ -CHF2 -シクロヘキシル
BWR -CHF2 -tert-ブトキシ
BWS -CHF2 -イソプロポキシ
BWT -CHF2 -CF3
BWU -CHF2 -CH2CF3
BWV -CHF2 -OCF3
BWW -CHF2 -Cl
BWX -CHF2 -Br
BWY -CHF2 -I
BWZ -CHF2 -n-ブチル
BXA -CHF2 -n-プロピル
BXB -OH -H
BXC -OH -tert-ブチル
BXD -OH -イソブチル
BXE -OH -sec-ブチル
BXF -OH -シクロヘキシル
BXG -OH -tert-ブトキシ
BXH -OH -イソプロポキシ
BXI -OH -CF3
BXJ -OH -CH2CF3
BXK -OH -OCF3
BXL -OH -Cl
BXM -OH -Br
BXN -OH -I
BXO -OH -n-ブチル
BXP -OH -n-プロピル
BXQ -NO2 -H
BXR -NO2 -tert-ブチル
BXS -NO2 -イソブチル
BXT -NO2 -sec-ブチル
BXU -NO2 -シクロヘキシル
BXV -NO2 -tert-ブトキシ
BXW -NO2 -イソプロポキシ
BXX -NO2 -CF3
BXY -NO2 -CH2CF3
BXZ -NO2 -OCF3
BYA -NO2 -Cl
BYB -NO2 -Br
BYC -NO2 -I
BYD -NO2 -n-ブチル
BYE -NO2 -n-プロピル
BYF -CN -H
BYG -CN -tert-ブチル
BYH -CN -イソブチル
BYI -CN -sec-ブチル
BYJ -CN -シクロヘキシル
BYK -CN -tert-ブトキシ
BYL -CN -イソプロポキシ
BYM -CN -CF3
BYN -CN -CH2CF3
BYO -CN -OCF3
BYP -CN -Cl
BYQ -CN -Br
BYR -CN -I
BYS -CN -n-ブチル
BYT -CN -n-プロピル
BYU -Br -H
BYV -Br -tert-ブチル
BYW -Br -イソブチル
BYX -Br -sec-ブチル
BYY -Br -シクロヘキシル
BYZ -Br -tert-ブトキシ
BZA -Br -イソプロポキシ
BZB -Br -CF3
BZC -Br -CH2CF3
BZD -Br -OCF3
BZE -Br -Cl
BZF -Br -Br
BZG -Br -I
BZH -Br -n-ブチル
BZI -Br -n-プロピル
BZJ -I -tert-ブチル
BZK -I -H
BZL -I -イソブチル
BZM -I -sec-ブチル
BZN -I -シクロヘキシル
BZO -I -tert-ブトキシ
BZP -I -イソプロポキシ
BZQ -I -CF3
BZR -I -CH2CF3
BZS -I -OCF3
BZT -I -Cl
BZU -I -Br
BZV -I -I
BZW -I -n-ブチル
BZX -I -n-プロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表１０
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R8 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
BZY -Cl -Cl -H
BZZ -Cl -Br -H
CAA -Cl -F -H
CAB -Cl -CH3 -H
CAC -Cl -CF3 -H
CAD -Cl -OCH3 -H
CAE -Cl -OCH2CH3 -H
CAF -Cl -OCF3 -H
CAG -Cl -tert-ブチル -H
CAH -Cl -イソプロピル -H
CAI -Cl -CH3 -CH3
CAJ -Cl -H -H
CAK -Cl -H -CH3
CAL -Cl -H -CF3
CAM -Cl -H -OCH3
CAN -Cl -H -OCH2CH3
CAO -Cl -H -OCF3
CAP -Cl -H -tert-ブチル
CAQ -Cl -H -イソプロピル
CAR -Cl -H -OCF3
CAS -Cl -H -tert-ブチル
CAT -Cl -H -イソプロピル
CAU -CH3 -Cl -H
CAV -CH3 -Br -H
CAW -CH3 -F -H
CAX -CH3 -CH3 -H
CAY -CH3 -CF3 -H
CAZ -CH3 -OCH3 -H
CBA -CH3 -OCH2CH3 -H
CBB -CH3 -OCF3 -H
CBC -CH3 -tert-ブチル -H
CBD -CH3 -イソプロピル -H
CBE -CH3 -CH3 -CH3
CBF -CH3 -H -H
CBG -CH3 -H -Cl
CBH -CH3 -H -Br
CBI -CH3 -H -F
CBJ -CH3 -H -CH3
CBK -CH3 -H -CF3
CBL -CH3 -H -OCH3
CBM -CH3 -H -OCH2CH3
CBN -CH3 -H -OCF3
CBO -CH3 -H -tert-ブチル
CBP -CH3 -H -イソプロピル
CBQ -CF3 -Cl -H
CBR -CF3 -Br -H
CBS -CF3 -F -H
CBT -CF3 -CH3 -H
CBU -CF3 -CF3 -H
CBV -CF3 -OCH3 -H
CBW -CF3 -OCH2CH3 -H
CBX -CF3 -OCF3 -H
CBY -CF3 -tert-ブチル -H
CBZ -CF3 -イソプロピル -H
CCA -CF3 -CH3 -CH3
CCB -CF3 -H -H
CCC -CF3 -H -Cl
CCD -CF3 -H -Br
CCE -CF3 -H -F
CCF -CF3 -H -CH3
CCG -CF3 -H -CF3
CCH -CF3 -H -OCH3
CCI -CF3 -H -OCH2CH3
CCJ -CF3 -H -OCF3
CCK -CF3 -H -tert-ブチル
CCL -CF3 -H -イソプロピル
CCM -CHF2 -Cl -H
CCN -CHF2 -Br -H
CCO -CHF2 -F -H
CCP -CHF2 -CH3 -H
CCQ -CHF2 -CF3 -H
CCR -CHF2 -OCH3 -H
CCS -CHF2 -OCH2CH3 -H
CCT -CHF2 -OCF3 -H
CCU -CHF2 -tert-ブチル -H
CCV -CHF2 -イソプロピル -H
CCW -CHF2 -CH3 -CH3
CCX -CHF2 -H -H
CCY -CHF2 -H -Cl
CCZ -CHF2 -H -Br
CDA -CHF2 -H -F
CDB -CHF2 -H -CH3
CDC -CHF2 -H -CF3
CDD -CHF2 -H -OCH3
CDE -CHF2 -H -OCH2CH3
CDF -CHF2 -H -OCF3
CDG -CHF2 -H -tert-ブチル
CDH -CHF2 -H -イソプロピル
CDI -OH -Cl -H
CDJ -OH -Br -H
CDK -OH -F -H
CDL -OH -CH3 -H
CDM -OH -CF3 -H
CDN -OH -OCH3 -H
CDO -OH -OCH2CH3 -H
CDP -OH -OCF3 -H
CDQ -OH -tert-ブチル -H
CDR -OH -イソプロピル -H
CDS -OH -CH3 -CH3
CDT -OH -H -H
CDU -OH -H -Cl
CDV -OH -H -Br
CDW -OH -H -F
CDX -OH -H -CH3
CDY -OH -H -CF3
CDZ -OH -H -OCH3
CEA -OH -H -OCH2CH3
CEB -OH -H -OCF3
CEC -OH -H -tert-ブチル
CED -OH -H -イソプロピル
CEE -NO2 -Cl -H
CEF -NO2 -Br -H
CEG -NO2 -F -H
CEH -NO2 -CH3 -H
CEI -NO2 -CF3 -H
CEJ -NO2 -OCH3 -H
CEK -NO2 -OCH2CH3 -H
CEL -NO2 -OCF3 -H
CEM -NO2 -tert-ブチル -H
CEN -NO2 -イソプロピル -H
CEO -NO2 -CH3 -CH3
CEP -NO2 -H -H
CEQ -NO2 -H -Cl
CER -NO2 -H -Br
CES -NO2 -H -F
CET -NO2 -H -CH3
CEU -NO2 -H -CF3
CEV -NO2 -H -OCH3
CEW -NO2 -H -OCH2CH3
CEX -NO2 -H -OCF3
CEY -NO2 -H -tert-ブチル
CEZ -NO2 -H -イソプロピル
CFA -CN -Br -H
CFB -CN -Cl -H
CFC -CN -F -H
CFD -CN -CH3 -H
CFE -CN -CF3 -H
CFF -CN -OCH3 -H
CFG -CN -OCH2CH3 -H
CFH -CN -OCF3 -H
CFI -CN -tert-ブチル -H
CFJ -CN -イソプロピル -H
CFK -CN -CH3 -CH3
CFL -CN -H -H
CFM -CN -H -Cl
CFN -CN -H -Br
CFO -CN -H -F
CFP -CN -H -CH3
CFQ -CN -H -CF3
CFR -CN -H -OCH3
CFS -CN -H -OCH2CH3
CFT -CN -H -OCF3
CFU -CN -H -tert-ブチル
CFV -CN -H -イソプロピル
CFW -Br -Br -H
CFX -Br -Cl -H
CFY -Br -F -H
CFZ -Br -CH3 -H
CGA -Br -CF3 -H
CGB -Br -OCH3 -H
CGC -Br -OCH2CH3 -H
CGD -Br -OCF3 -H
CGE -Br -tert-ブチル -H
CGF -Br -イソプロピル -H
CGG -Br -CH3 -CH3
CGH -Br -H -H
CGI -Br -H -Cl
CGJ -Br -H -Br
CGK -Br -H -F
CGL -Br -H -CH3
CGM -Br -H -CF3
CGN -Br -H -OCH3
CGO -Br -H -OCH2CH3
CGP -Br -H -OCF3
CGQ -Br -H -tert-ブチル
CGR -Br -H -イソプロピル
CGS -I -Cl -H
CGT -I -Br -H
CGU -I -F -H
CGV -I -CH3 -H
CGW -I -CF3 -H
CGX -I -OCH3 -H
CGY -I -OCH2CH3 -H
CGZ -I -OCF3 -H
CHA -I -tert-ブチル -H
CHB -I -イソプロピル -H
CHC -I -CH3 -CH3
CHD -I -H -H
CHE -I -H -Cl
CHF -I -H -Br
CHG -I -H -F
CHH -I -H -CH3
CHI -I -H -CF3
CHJ -I -H -OCH3
CHK -I -H -OCH2CH3
CHL -I -H -OCF3
CHM -I -H -tert-ブチル
CHN -I -H -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表１１
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R8 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
CHO -Cl -Cl -H
CHP -Cl -Br -H
CHQ -Cl -F -H
CHR -Cl -CH3 -H
CHS -Cl -CF3 -H
CHT -Cl -OCH3 -H
CHU -Cl -OCH2CH3 -H
CHV -Cl -OCF3 -H
CHW -Cl -tert-ブチル -H
CHX -Cl -イソプロピル -H
CHY -Cl -CH3 -CH3
CHZ -Cl -H -H
CIA -Cl -H -CH3
CIB -Cl -H -CF3
CIC -Cl -H -OCH3
CID -Cl -H -OCH2CH3
CIE -Cl -H -OCF3
CIF -Cl -H -tert-ブチル
CIG -Cl -H -イソプロピル
CIH -Cl -H -OCF3
CII -Cl -H -tert-ブチル
CIJ -Cl -H -イソプロピル
CIK -CH3 -Cl -H
CIL -CH3 -Br -H
CIM -CH3 -F -H
CIN -CH3 -CH3 -H
CIO -CH3 -CF3 -H
CIP -CH3 -OCH3 -H
CIQ -CH3 -OCH2CH3 -H
CIR -CH3 -OCF3 -H
CIS -CH3 -tert-ブチル -H
CIT -CH3 -イソプロピル -H
CIU -CH3 -CH3 -CH3
CIV -CH3 -H -H
CIW -CH3 -H -Cl
CIX -CH3 -H -Br
CIY -CH3 -H -F
CIZ -CH3 -H -CH3
CJA -CH3 -H -CF3
CJB -CH3 -H -OCH3
CJC -CH3 -H -OCH2CH3
CJD -CH3 -H -OCF3
CJE -CH3 -H -tert-ブチル
CJF -CH3 -H -イソプロピル
CJG -CF3 -Cl -H
CJH -CF3 -Br -H
CJI -CF3 -F -H
CJJ -CF3 -CH3 -H
CJK -CF3 -CF3 -H
CJL -CF3 -OCH3 -H
CJM -CF3 -OCH2CH3 -H
CJN -CF3 -OCF3 -H
CJO -CF3 -tert-ブチル -H
CJP -CF3 -イソプロピル -H
CJQ -CF3 -CH3 -CH3
CJR -CF3 -H -H
CJS -CF3 -H -Cl
CJT -CF3 -H -Br
CJU -CF3 -H -F
CJV -CF3 -H -CH3
CJW -CF3 -H -CF3
CJX -CF3 -H -OCH3
CJY -CF3 -H -OCH2CH3
CJZ -CF3 -H -OCF3
CKA -CF3 -H -tert-ブチル
CKB -CF3 -H -イソプロピル
CKC -CHF2 -Cl -H
CKD -CHF2 -Br -H
CKE -CHF2 -F -H
CKF -CHF2 -CH3 -H
CKG -CHF2 -CF3 -H
CKH -CHF2 -OCH3 -H
CKI -CHF2 -OCH2CH3 -H
CKJ -CHF2 -OCF3 -H
CKK -CHF2 -tert-ブチル -H
CKL -CHF2 -イソプロピル -H
CKM -CHF2 -CH3 -CH3
CKN -CHF2 -H -H
CKO -CHF2 -H -Cl
CKP -CHF2 -H -Br
CKQ -CHF2 -H -F
CKR -CHF2 -H -CH3
CKS -CHF2 -H -CF3
CKT -CHF2 -H -OCH3
CKU -CHF2 -H -OCH2CH3
CKV -CHF2 -H -OCF3
CKW -CHF2 -H -tert-ブチル
CKX -CHF2 -H -イソプロピル
CKY -OH -Cl -H
CKZ -OH -Br -H
CLA -OH -F -H
CLB -OH -CH3 -H
CLC -OH -CF3 -H
CLD -OH -OCH3 -H
CLE -OH -OCH2CH3 -H
CLF -OH -OCF3 -H
CLG -OH -tert-ブチル -H
CLH -OH -イソプロピル -H
CLI -OH -CH3 -CH3
CLJ -OH -H -H
CLK -OH -H -Cl
CLL -OH -H -Br
CLM -OH -H -F
CLN -OH -H -CH3
CLO -OH -H -CF3
CLP -OH -H -OCH3
CLQ -OH -H -OCH2CH3
CLR -OH -H -OCF3
CLS -OH -H -tert-ブチル
CLT -OH -H -イソプロピル
CLU -NO2 -Cl -H
CLV -NO2 -Br -H
CLW -NO2 -F -H
CLX -NO2 -CH3 -H
CLY -NO2 -CF3 -H
CLZ -NO2 -OCH3 -H
CMA -NO2 -OCH2CH3 -H
CMB -NO2 -OCF3 -H
CMC -NO2 -tert-ブチル -H
CMD -NO2 -イソプロピル -H
CME -NO2 -CH3 -CH3
CMF -NO2 -H -H
CMG -NO2 -H -Cl
CMH -NO2 -H -Br
CMI -NO2 -H -F
CMJ -NO2 -H -CH3
CMK -NO2 -H -CF3
CML -NO2 -H -OCH3
CMM -NO2 -H -OCH2CH3
CMN -NO2 -H -OCF3
CMO -NO2 -H -tert-ブチル
CMP -NO2 -H -イソプロピル
CMQ -CN -Br -H
CMR -CN -Cl -H
CMS -CN -F -H
CMT -CN -CH3 -H
CMU -CN -CF3 -H
CMV -CN -OCH3 -H
CMW -CN -OCH2CH3 -H
CMX -CN -OCF3 -H
CMY -CN -tert-ブチル -H
CMZ -CN -イソプロピル -H
CNA -CN -CH3 -CH3
CNB -CN -H -H
CNC -CN -H -Cl
CND -CN -H -Br
CNE -CN -H -F
CNF -CN -H -CH3
CNG -CN -H -CF3
CNH -CN -H -OCH3
CNI -CN -H -OCH2CH3
CNJ -CN -H -OCF3
CNK -CN -H -tert-ブチル
CNL -CN -H -イソプロピル
CNM -Br -Br -H
CNN -Br -Cl -H
CNO -Br -F -H
CNP -Br -CH3 -H
CNQ -Br -CF3 -H
CNR -Br -OCH3 -H
CNS -Br -OCH2CH3 -H
CNT -Br -OCF3 -H
CNU -Br -tert-ブチル -H
CNV -Br -イソプロピル -H
CNW -Br -CH3 -CH3
CNX -Br -H -H
CNY -Br -H -Cl
CNZ -Br -H -Br
COA -Br -H -F
COB -Br -H -CH3
COC -Br -H -CF3
COD -Br -H -OCH3
COE -Br -H -OCH2CH3
COF -Br -H -OCF3
COG -Br -H -tert-ブチル
COH -Br -H -イソプロピル
COI -I -Cl -H
COJ -I -Br -H
COK -I -F -H
COL -I -CH3 -H
COM -I -CF3 -H
CON -I -OCH3 -H
COO -I -OCH2CH3 -H
COP -I -OCF3 -H
COQ -I -tert-ブチル -H
COR -I -イソプロピル -H
COS -I -CH3 -CH3
COT -I -H -H
COU -I -H -Cl
COV -I -H -Br
COW -I -H -F
COX -I -H -CH3
COY -I -H -CF3
COZ -I -H -OCH3
CPA -I -H -OCH2CH3
CPB -I -H -OCF3
CPC -I -H -tert-ブチル
CPD -I -H -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表１２
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R8 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
CPE -Cl -Cl -H
CPF -Cl -Br -H
CPG -Cl -F -H
CPH -Cl -CH3 -H
CPI -Cl -CF3 -H
CPJ -Cl -OCH3 -H
CPK -Cl -OCH2CH3 -H
CPL -Cl -OCF3 -H
CPM -Cl -tert-ブチル -H
CPN -Cl -イソプロピル -H
CPO -Cl -CH3 -CH3
CPP -Cl -H -H
CPQ -Cl -H -CH3
CPR -Cl -H -CF3
CPS -Cl -H -OCH3
CPT -Cl -H -OCH2CH3
CPU -Cl -H -OCF3
CPV -Cl -H -tert-ブチル
CPW -Cl -H -イソプロピル
CPX -Cl -H -OCF3
CPY -Cl -H -tert-ブチル
CPZ -Cl -H -イソプロピル
CQA -CH3 -Cl -H
CQB -CH3 -Br -H
CQC -CH3 -F -H
CQD -CH3 -CH3 -H
CQE -CH3 -CF3 -H
CQF -CH3 -OCH3 -H
CQG -CH3 -OCH2CH3 -H
CQH -CH3 -OCF3 -H
CQI -CH3 -tert-ブチル -H
CQJ -CH3 -イソプロピル -H
CQK -CH3 -CH3 -CH3
CQL -CH3 -H -H
CQM -CH3 -H -Cl
CQN -CH3 -H -Br
CQO -CH3 -H -F
CQP -CH3 -H -CH3
CQQ -CH3 -H -CF3
CQR -CH3 -H -OCH3
CQS -CH3 -H -OCH2CH3
CQT -CH3 -H -OCF3
CQU -CH3 -H -tert-ブチル
CQV -CH3 -H -イソプロピル
CQW -CF3 -Cl -H
CQX -CF3 -Br -H
CQY -CF3 -F -H
CQZ -CF3 -CH3 -H
CRA -CF3 -CF3 -H
CRB -CF3 -OCH3 -H
CRC -CF3 -OCH2CH3 -H
CRD -CF3 -OCF3 -H
CRE -CF3 -tert-ブチル -H
CRF -CF3 -イソプロピル -H
CRG -CF3 -CH3 -CH3
CRH -CF3 -H -H
CRI -CF3 -H -Cl
CRJ -CF3 -H -Br
CRK -CF3 -H -F
CRL -CF3 -H -CH3
CRM -CF3 -H -CF3
CRN -CF3 -H -OCH3
CRO -CF3 -H -OCH2CH3
CRP -CF3 -H -OCF3
CRQ -CF3 -H -tert-ブチル
CRR -CF3 -H -イソプロピル
CRS -CHF2 -Cl -H
CRT -CHF2 -Br -H
CRU -CHF2 -F -H
CRV -CHF2 -CH3 -H
CRW -CHF2 -CF3 -H
CRX -CHF2 -OCH3 -H
CRY -CHF2 -OCH2CH3 -H
CRZ -CHF2 -OCF3 -H
CSA -CHF2 -tert-ブチル -H
CSB -CHF2 -イソプロピル -H
CSC -CHF2 -CH3 -CH3
CSD -CHF2 -H -H
CSE -CHF2 -H -Cl
CSF -CHF2 -H -Br
CSG -CHF2 -H -F
CSH -CHF2 -H -CH3
CSI -CHF2 -H -CF3
CSJ -CHF2 -H -OCH3
CSK -CHF2 -H -OCH2CH3
CSL -CHF2 -H -OCF3
CSM -CHF2 -H -tert-ブチル
CSN -CHF2 -H -イソプロピル
CSO -OH -Cl -H
CSP -OH -Br -H
CSQ -OH -F -H
CSR -OH -CH3 -H
CSS -OH -CF3 -H
CST -OH -OCH3 -H
CSU -OH -OCH2CH3 -H
CSV -OH -OCF3 -H
CSW -OH -tert-ブチル -H
CSX -OH -イソプロピル -H
CSY -OH -CH3 -CH3
CSZ -OH -H -H
CTA -OH -H -Cl
CTB -OH -H -Br
CTC -OH -H -F
CTD -OH -H -CH3
CTE -OH -H -CF3
CTF -OH -H -OCH3
CTG -OH -H -OCH2CH3
CTH -OH -H -OCF3
CTI -OH -H -tert-ブチル
CTJ -OH -H -イソプロピル
CTK -NO2 -Cl -H
CTL -NO2 -Br -H
CTM -NO2 -F -H
CTN -NO2 -CH3 -H
CTO -NO2 -CF3 -H
CTP -NO2 -OCH3 -H
CTQ -NO2 -OCH2CH3 -H
CTR -NO2 -OCF3 -H
CTS -NO2 -tert-ブチル -H
CTT -NO2 -イソプロピル -H
CTU -NO2 -CH3 -CH3
CTV -NO2 -H -H
CTW -NO2 -H -Cl
CTX -NO2 -H -Br
CTY -NO2 -H -F
CTZ -NO2 -H -CH3
CUA -NO2 -H -CF3
CUB -NO2 -H -OCH3
CUC -NO2 -H -OCH2CH3
CUD -NO2 -H -OCF3
CUE -NO2 -H -tert-ブチル
CUF -NO2 -H -イソプロピル
CUG -CN -Br -H
CUH -CN -Cl -H
CUI -CN -F -H
CUJ -CN -CH3 -H
CUK -CN -CF3 -H
CUL -CN -OCH3 -H
CUM -CN -OCH2CH3 -H
CUN -CN -OCF3 -H
CUO -CN -tert-ブチル -H
CUP -CN -イソプロピル -H
CUQ -CN -CH3 -CH3
CUR -CN -H -H
CUS -CN -H -Cl
CUT -CN -H -Br
CUU -CN -H -F
CUV -CN -H -CH3
CUW -CN -H -CF3
CUX -CN -H -OCH3
CUY -CN -H -OCH2CH3
CUZ -CN -H -OCF3
CVA -CN -H -tert-ブチル
CVB -CN -H -イソプロピル
CVC -Br -Br -H
CVD -Br -Cl -H
CVE -Br -F -H
CVF -Br -CH3 -H
CVG -Br -CF3 -H
CVH -Br -OCH3 -H
CVI -Br -OCH2CH3 -H
CVJ -Br -OCF3 -H
CVK -Br -tert-ブチル -H
CVL -Br -イソプロピル -H
CVM -Br -CH3 -CH3
CVN -Br -H -H
CVO -Br -H -Cl
CVP -Br -H -Br
CVQ -Br -H -F
CVR -Br -H -CH3
CVS -Br -H -CF3
CVT -Br -H -OCH3
CVU -Br -H -OCH2CH3
CVV -Br -H -OCF3
CVW -Br -H -tert-ブチル
CVX -Br -H -イソプロピル
CVY -I -Cl -H
CVZ -I -Br -H
CWA -I -F -H
CWB -I -CH3 -H
CWC -I -CF3 -H
CWD -I -OCH3 -H
CWE -I -OCH2CH3 -H
CWF -I -OCF3 -H
CWG -I -tert-ブチル -H
CWH -I -イソプロピル -H
CWI -I -CH3 -CH3
CWJ -I -H -H
CWK -I -H -Cl
CWL -I -H -Br
CWM -I -H -F
CWN -I -H -CH3
CWO -I -H -CF3
CWP -I -H -OCH3
CWQ -I -H -OCH2CH3
CWR -I -H -OCF3
CWS -I -H -tert-ブチル
CWT -I -H -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。


表１３
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R8 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
CWU -Cl -Cl -H
CWV -Cl -Br -H
CWW -Cl -F -H
CWX -Cl -CH3 -H
CWY -Cl -CF3 -H
CWZ -Cl -OCH3 -H
CXA -Cl -OCH2CH3 -H
CXB -Cl -OCF3 -H
CXC -Cl -tert-ブチル -H
CXD -Cl -イソプロピル -H
CXE -Cl -CH3 -CH3
CXF -Cl -H -H
CXG -Cl -H -CH3
CXH -Cl -H -CF3
CXI -Cl -H -OCH3
CXJ -Cl -H -OCH2CH3
CXK -Cl -H -OCF3
CXL -Cl -H -tert-ブチル
CXM -Cl -H -イソプロピル
CXN -Cl -H -OCF3
CXO -Cl -H -tert-ブチル
CXP -Cl -H -イソプロピル
CXQ -CH3 -Cl -H
CXR -CH3 -Br -H
CXS -CH3 -F -H
CXT -CH3 -CH3 -H
CXU -CH3 -CF3 -H
CXV -CH3 -OCH3 -H
CXW -CH3 -OCH2CH3 -H
CXX -CH3 -OCF3 -H
CXY -CH3 -tert-ブチル -H
CXZ -CH3 -イソプロピル -H
CYA -CH3 -CH3 -CH3
CYB -CH3 -H -H
CYC -CH3 -H -Cl
CYD -CH3 -H -Br
CYE -CH3 -H -F
CYF -CH3 -H -CH3
CYG -CH3 -H -CF3
CYH -CH3 -H -OCH3
CYI -CH3 -H -OCH2CH3
CYJ -CH3 -H -OCF3
CYK -CH3 -H -tert-ブチル
CYL -CH3 -H -イソプロピル
CYM -CF3 -Cl -H
CYN -CF3 -Br -H
CYO -CF3 -F -H
CYP -CF3 -CH3 -H
CYQ -CF3 -CF3 -H
CYR -CF3 -OCH3 -H
CYS -CF3 -OCH2CH3 -H
CYT -CF3 -OCF3 -H
CYU -CF3 -tert-ブチル -H
CYV -CF3 -イソプロピル -H
CYW -CF3 -CH3 -CH3
CYX -CF3 -H -H
CYY -CF3 -H -Cl
CYZ -CF3 -H -Br
CZA -CF3 -H -F
CZB -CF3 -H -CH3
CZC -CF3 -H -CF3
CZD -CF3 -H -OCH3
CZE -CF3 -H -OCH2CH3
CZF -CF3 -H -OCF3
CZG -CF3 -H -tert-ブチル
CZH -CF3 -H -イソプロピル
CZI -CHF2 -Cl -H
CZJ -CHF2 -Br -H
CZK -CHF2 -F -H
CZL -CHF2 -CH3 -H
CZM -CHF2 -CF3 -H
CZN -CHF2 -OCH3 -H
CZO -CHF2 -OCH2CH3 -H
CZP -CHF2 -OCF3 -H
CZQ -CHF2 -tert-ブチル -H
CZR -CHF2 -イソプロピル -H
CZS -CHF2 -CH3 -CH3
CZT -CHF2 -H -H
CZU -CHF2 -H -Cl
CZV -CHF2 -H -Br
CZW -CHF2 -H -F
CZX -CHF2 -H -CH3
CZY -CHF2 -H -CF3
CZZ -CHF2 -H -OCH3
DAA -CHF2 -H -OCH2CH3
DAB -CHF2 -H -OCF3
DAC -CHF2 -H -tert-ブチル
DAD -CHF2 -H -イソプロピル
DAE -OH -Cl -H
DAF -OH -Br -H
DAG -OH -F -H
DAH -OH -CH3 -H
DAI -OH -CF3 -H
DAJ -OH -OCH3 -H
DAK -OH -OCH2CH3 -H
DAL -OH -OCF3 -H
DAM -OH -tert-ブチル -H
DAN -OH -イソプロピル -H
DAO -OH -CH3 -CH3
DAP -OH -H -H
DAQ -OH -H -Cl
DAR -OH -H -Br
DAS -OH -H -F
DAT -OH -H -CH3
DAU -OH -H -CF3
DAV -OH -H -OCH3
DAW -OH -H -OCH2CH3
DAX -OH -H -OCF3
DAY -OH -H -tert-ブチル
DAZ -OH -H -イソプロピル
DBA -NO2 -Cl -H
DBB -NO2 -Br -H
DBC -NO2 -F -H
DBD -NO2 -CH3 -H
DBE -NO2 -CF3 -H
DBF -NO2 -OCH3 -H
DBG -NO2 -OCH2CH3 -H
DBH -NO2 -OCF3 -H
DBI -NO2 -tert-ブチル -H
DBJ -NO2 -イソプロピル -H
DBK -NO2 -CH3 -CH3
DBL -NO2 -H -H
DBM -NO2 -H -Cl
DBN -NO2 -H -Br
DBO -NO2 -H -F
DBP -NO2 -H -CH3
DBQ -NO2 -H -CF3
DBR -NO2 -H -OCH3
DBS -NO2 -H -OCH2CH3
DBT -NO2 -H -OCF3
DBU -NO2 -H -tert-ブチル
DBV -NO2 -H -イソプロピル
DBW -CN -Br -H
DBX -CN -Cl -H
DBY -CN -F -H
DBZ -CN -CH3 -H
DCA -CN -CF3 -H
DCB -CN -OCH3 -H
DCC -CN -OCH2CH3 -H
DCD -CN -OCF3 -H
DCE -CN -tert-ブチル -H
DCF -CN -イソプロピル -H
DCG -CN -CH3 -CH3
DCH -CN -H -H
DCI -CN -H -Cl
DCJ -CN -H -Br
DCK -CN -H -F
DCL -CN -H -CH3
DCM -CN -H -CF3
DCN -CN -H -OCH3
DCO -CN -H -OCH2CH3
DCP -CN -H -OCF3
DCQ -CN -H -tert-ブチル
DCR -CN -H -イソプロピル
DCS -Br -Br -H
DCT -Br -Cl -H
DCU -Br -F -H
DCV -Br -CH3 -H
DCW -Br -CF3 -H
DCX -Br -OCH3 -H
DCY -Br -OCH2CH3 -H
DCZ -Br -OCF3 -H
DDA -Br -tert-ブチル -H
DDB -Br -イソプロピル -H
DDC -Br -CH3 -CH3
DDD -Br -H -H
DDE -Br -H -Cl
DDF -Br -H -Br
DDG -Br -H -F
DDH -Br -H -CH3
DDI -Br -H -CF3
DDJ -Br -H -OCH3
DDK -Br -H -OCH2CH3
DDL -Br -H -OCF3
DDM -Br -H -tert-ブチル
DDN -Br -H -イソプロピル
DDO -I -Cl -H
DDP -I -Br -H
DDQ -I -F -H
DDR -I -CH3 -H
DDS -I -CF3 -H
DDT -I -OCH3 -H
DDU -I -OCH2CH3 -H
DDV -I -OCF3 -H
DDW -I -tert-ブチル -H
DDX -I -イソプロピル -H
DDY -I -CH3 -CH3
DDZ -I -H -H
DEA -I -H -Cl
DEB -I -H -Br
DEC -I -H -F
DED -I -H -CH3
DEE -I -H -CF3
DEF -I -H -OCH3
DEG -I -H -OCH2CH3
DEH -I -H -OCF3
DEI -I -H -tert-ブチル
DEJ -I -H -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表１４
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R8 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
DEK -Cl -Cl -H
DEL -Cl -Br -H
DEM -Cl -F -H
DEN -Cl -CH3 -H
DEO -Cl -CF3 -H
DEP -Cl -OCH3 -H
DEQ -Cl -OCH2CH3 -H
DER -Cl -OCF3 -H
DES -Cl -tert-ブチル -H
DET -Cl -イソプロピル -H
DEU -Cl -CH3 -CH3
DEV -Cl -H -H
DEW -Cl -H -CH3
DEX -Cl -H -CF3
DEY -Cl -H -OCH3
DEZ -Cl -H -OCH2CH3
DFA -Cl -H -OCF3
DFB -Cl -H -tert-ブチル
DFC -Cl -H -イソプロピル
DFD -Cl -H -OCF3
DFE -Cl -H -tert-ブチル
DFF -Cl -H -イソプロピル
DFG -CH3 -Cl -H
DFH -CH3 -Br -H
DFI -CH3 -F -H
DFJ -CH3 -CH3 -H
DFK -CH3 -CF3 -H
DFL -CH3 -OCH3 -H
DFM -CH3 -OCH2CH3 -H
DFN -CH3 -OCF3 -H
DFO -CH3 -tert-ブチル -H
DFP -CH3 -イソプロピル -H
DFQ -CH3 -CH3 -CH3
DFR -CH3 -H -H
DFS -CH3 -H -Cl
DFT -CH3 -H -Br
DFU -CH3 -H -F
DFV -CH3 -H -CH3
DFW -CH3 -H -CF3
DFX -CH3 -H -OCH3
DFY -CH3 -H -OCH2CH3
DFZ -CH3 -H -OCF3
DGA -CH3 -H -tert-ブチル
DGB -CH3 -H -イソプロピル
DGC -CF3 -Cl -H
DGD -CF3 -Br -H
DGE -CF3 -F -H
DGF -CF3 -CH3 -H
DGG -CF3 -CF3 -H
DGH -CF3 -OCH3 -H
DGI -CF3 -OCH2CH3 -H
DGJ -CF3 -OCF3 -H
DGK -CF3 -tert-ブチル -H
DGL -CF3 -イソプロピル -H
DGM -CF3 -CH3 -CH3
DGN -CF3 -H -H
DGO -CF3 -H -Cl
DGP -CF3 -H -Br
DGQ -CF3 -H -F
DGR -CF3 -H -CH3
DGS -CF3 -H -CF3
DGT -CF3 -H -OCH3
DGU -CF3 -H -OCH2CH3
DGV -CF3 -H -OCF3
DGW -CF3 -H -tert-ブチル
DGX -CF3 -H -イソプロピル
DGY -CHF2 -Cl -H
DGZ -CHF2 -Br -H
DHA -CHF2 -F -H
DHB -CHF2 -CH3 -H
DHC -CHF2 -CF3 -H
DHD -CHF2 -OCH3 -H
DHE -CHF2 -OCH2CH3 -H
DHF -CHF2 -OCF3 -H
DHG -CHF2 -tert-ブチル -H
DHH -CHF2 -イソプロピル -H
DHI -CHF2 -CH3 -CH3
DHJ -CHF2 -H -H
DHK -CHF2 -H -Cl
DHL -CHF2 -H -Br
DHM -CHF2 -H -F
DHN -CHF2 -H -CH3
DHO -CHF2 -H -CF3
DHP -CHF2 -H -OCH3
DHQ -CHF2 -H -OCH2CH3
DHR -CHF2 -H -OCF3
DHS -CHF2 -H -tert-ブチル
DHT -CHF2 -H -イソプロピル
DHU -OH -Cl -H
DHV -OH -Br -H
DHW -OH -F -H
DHX -OH -CH3 -H
DHY -OH -CF3 -H
DHZ -OH -OCH3 -H
DIA -OH -OCH2CH3 -H
DIB -OH -OCF3 -H
DIC -OH -tert-ブチル -H
DID -OH -イソプロピル -H
DIE -OH -CH3 -CH3
DIF -OH -H -H
DIG -OH -H -Cl
DIH -OH -H -Br
DII -OH -H -F
DIJ -OH -H -CH3
DIK -OH -H -CF3
DIL -OH -H -OCH3
DIM -OH -H -OCH2CH3
DIN -OH -H -OCF3
DIO -OH -H -tert-ブチル
DIP -OH -H -イソプロピル
DIQ -NO2 -Cl -H
DIR -NO2 -Br -H
DIS -NO2 -F -H
DIT -NO2 -CH3 -H
DIU -NO2 -CF3 -H
DIV -NO2 -OCH3 -H
DIW -NO2 -OCH2CH3 -H
DIX -NO2 -OCF3 -H
DIY -NO2 -tert-ブチル -H
DIZ -NO2 -イソプロピル -H
DJA -NO2 -CH3 -CH3
DJB -NO2 -H -H
DJC -NO2 -H -Cl
DJD -NO2 -H -Br
DJE -NO2 -H -F
DJF -NO2 -H -CH3
DJG -NO2 -H -CF3
DJH -NO2 -H -OCH3
DJI -NO2 -H -OCH2CH3
DJJ -NO2 -H -OCF3
DJK -NO2 -H -tert-ブチル
DJL -NO2 -H -イソプロピル
DJM -CN -Br -H
DJN -CN -Cl -H
DJO -CN -F -H
DJP -CN -CH3 -H
DJQ -CN -CF3 -H
DJR -CN -OCH3 -H
DJS -CN -OCH2CH3 -H
DJT -CN -OCF3 -H
DJU -CN -tert-ブチル -H
DJV -CN -イソプロピル -H
DJW -CN -CH3 -CH3
DJX -CN -H -H
DJY -CN -H -Cl
DJZ -CN -H -Br
DKA -CN -H -F
DKB -CN -H -CH3
DKC -CN -H -CF3
DKD -CN -H -OCH3
DKE -CN -H -OCH2CH3
DKF -CN -H -OCF3
DKG -CN -H -tert-ブチル
DKH -CN -H -イソプロピル
DKI -Br -Br -H
DKJ -Br -Cl -H
DKK -Br -F -H
DKL -Br -CH3 -H
DKM -Br -CF3 -H
DKN -Br -OCH3 -H
DKO -Br -OCH2CH3 -H
DKP -Br -OCF3 -H
DKQ -Br -tert-ブチル -H
DKR -Br -イソプロピル -H
DKS -Br -CH3 -CH3
DKT -Br -H -H
DKU -Br -H -Cl
DKV -Br -H -Br
DKW -Br -H -F
DKX -Br -H -CH3
DKY -Br -H -CF3
DKZ -Br -H -OCH3
DLA -Br -H -OCH2CH3
DLB -Br -H -OCF3
DLC -Br -H -tert-ブチル
DLD -Br -H -イソプロピル
DLE -I -Cl -H
DLF -I -Br -H
DLG -I -F -H
DLH -I -CH3 -H
DLI -I -CF3 -H
DLJ -I -OCH3 -H
DLK -I -OCH2CH3 -H
DLL -I -OCF3 -H
DLM -I -tert-ブチル -H
DLN -I -イソプロピル -H
DLO -I -CH3 -CH3
DLP -I -H -H
DLQ -I -H -Cl
DLR -I -H -Br
DLS -I -H -F
DLT -I -H -CH3
DLU -I -H -CF3
DLV -I -H -OCH3
DLW -I -H -OCH2CH3
DLX -I -H -OCF3
DLY -I -H -tert-ブチル
DLZ -I -H -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表１５
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R8 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
DMA -Cl -Cl -H
DMB -Cl -Br -H
DMC -Cl -F -H
DMD -Cl -CH3 -H
DME -Cl -CF3 -H
DMF -Cl -OCH3 -H
DMG -Cl -OCH2CH3 -H
DMH -Cl -OCF3 -H
DMI -Cl -tert-ブチル -H
DMJ -Cl -イソプロピル -H
DMK -Cl -CH3 -CH3
DML -Cl -H -H
DMM -Cl -H -CH3
DMN -Cl -H -CF3
DMO -Cl -H -OCH3
DMP -Cl -H -OCH2CH3
DMQ -Cl -H -OCF3
DMR -Cl -H -tert-ブチル
DMS -Cl -H -イソプロピル
DMT -Cl -H -OCF3
DMU -Cl -H -tert-ブチル
DMV -Cl -H -イソプロピル
DMW -CH3 -Cl -H
DMX -CH3 -Br -H
DMY -CH3 -F -H
DMZ -CH3 -CH3 -H
DNA -CH3 -CF3 -H
DNB -CH3 -OCH3 -H
DNC -CH3 -OCH2CH3 -H
DND -CH3 -OCF3 -H
DNE -CH3 -tert-ブチル -H
DNF -CH3 -イソプロピル -H
DNG -CH3 -CH3 -CH3
DNH -CH3 -H -H
DNI -CH3 -H -Cl
DNJ -CH3 -H -Br
DNK -CH3 -H -F
DNL -CH3 -H -CH3
DNM -CH3 -H -CF3
DNN -CH3 -H -OCH3
DNO -CH3 -H -OCH2CH3
DNP -CH3 -H -OCF3
DNQ -CH3 -H -tert-ブチル
DNR -CH3 -H -イソプロピル
DNS -CF3 -Cl -H
DNT -CF3 -Br -H
DNU -CF3 -F -H
DNV -CF3 -CH3 -H
DNW -CF3 -CF3 -H
DNX -CF3 -OCH3 -H
DNY -CF3 -OCH2CH3 -H
DNZ -CF3 -OCF3 -H
DOA -CF3 -tert-ブチル -H
DOB -CF3 -イソプロピル -H
DOC -CF3 -CH3 -CH3
DOD -CF3 -H -H
DOE -CF3 -H -Cl
DOF -CF3 -H -Br
DOG -CF3 -H -F
DOH -CF3 -H -CH3
DOI -CF3 -H -CF3
DOJ -CF3 -H -OCH3
DOK -CF3 -H -OCH2CH3
DOL -CF3 -H -OCF3
DOM -CF3 -H -tert-ブチル
DON -CF3 -H -イソプロピル
DOO -CHF2 -Cl -H
DOP -CHF2 -Br -H
DOQ -CHF2 -F -H
DOR -CHF2 -CH3 -H
DOS -CHF2 -CF3 -H
DOT -CHF2 -OCH3 -H
DOU -CHF2 -OCH2CH3 -H
DOV -CHF2 -OCF3 -H
DOW -CHF2 -tert-ブチル -H
DOX -CHF2 -イソプロピル -H
DOY -CHF2 -CH3 -CH3
DOZ -CHF2 -H -H
DPA -CHF2 -H -Cl
DPB -CHF2 -H -Br
DPC -CHF2 -H -F
DPD -CHF2 -H -CH3
DPE -CHF2 -H -CF3
DPF -CHF2 -H -OCH3
DPG -CHF2 -H -OCH2CH3
DPH -CHF2 -H -OCF3
DPI -CHF2 -H -tert-ブチル
DPJ -CHF2 -H -イソプロピル
DPK -OH -Cl -H
DPL -OH -Br -H
DPM -OH -F -H
DPN -OH -CH3 -H
DPO -OH -CF3 -H
DPP -OH -OCH3 -H
DPQ -OH -OCH2CH3 -H
DPR -OH -OCF3 -H
DPS -OH -tert-ブチル -H
DPT -OH -イソプロピル -H
DPU -OH -CH3 -CH3
DPV -OH -H -H
DPW -OH -H -Cl
DPX -OH -H -Br
DPY -OH -H -F
DPZ -OH -H -CH3
DQA -OH -H -CF3
DQB -OH -H -OCH3
DQC -OH -H -OCH2CH3
DQD -OH -H -OCF3
DQE -OH -H -tert-ブチル
DQF -OH -H -イソプロピル
DQG -NO2 -Cl -H
DQH -NO2 -Br -H
DQI -NO2 -F -H
DQJ -NO2 -CH3 -H
DQK -NO2 -CF3 -H
DQL -NO2 -OCH3 -H
DQM -NO2 -OCH2CH3 -H
DQN -NO2 -OCF3 -H
DQO -NO2 -tert-ブチル -H
DQP -NO2 -イソプロピル -H
DQQ -NO2 -CH3 -CH3
DQR -NO2 -H -H
DQS -NO2 -H -Cl
DQT -NO2 -H -Br
DQU -NO2 -H -F
DQV -NO2 -H -CH3
DQW -NO2 -H -CF3
DQX -NO2 -H -OCH3
DQY -NO2 -H -OCH2CH3
DQZ -NO2 -H -OCF3
DRA -NO2 -H -tert-ブチル
DRB -NO2 -H -イソプロピル
DRC -CN -Br -H
DRD -CN -Cl -H
DRE -CN -F -H
DRF -CN -CH3 -H
DRG -CN -CF3 -H
DRH -CN -OCH3 -H
DRI -CN -OCH2CH3 -H
DRJ -CN -OCF3 -H
DRK -CN -tert-ブチル -H
DRL -CN -イソプロピル -H
DRM -CN -CH3 -CH3
DRN -CN -H -H
DRO -CN -H -Cl
DRP -CN -H -Br
DRQ -CN -H -F
DRR -CN -H -CH3
DRS -CN -H -CF3
DRT -CN -H -OCH3
DRU -CN -H -OCH2CH3
DRV -CN -H -OCF3
DRW -CN -H -tert-ブチル
DRX -CN -H -イソプロピル
DRY -Br -Br -H
DRZ -Br -Cl -H
DSA -Br -F -H
DSB -Br -CH3 -H
DSC -Br -CF3 -H
DSD -Br -OCH3 -H
DSE -Br -OCH2CH3 -H
DSF -Br -OCF3 -H
DSG -Br -tert-ブチル -H
DSH -Br -イソプロピル -H
DSI -Br -CH3 -CH3
DSJ -Br -H -H
DSK -Br -H -Cl
DSL -Br -H -Br
DSM -Br -H -F
DSN -Br -H -CH3
DSO -Br -H -CF3
DSP -Br -H -OCH3
DSQ -Br -H -OCH2CH3
DSR -Br -H -OCF3
DSS -Br -H -tert-ブチル
DST -Br -H -イソプロピル
DSU -I -Cl -H
DSV -I -Br -H
DSW -I -F -H
DSX -I -CH3 -H
DSY -I -CF3 -H
DSZ -I -OCH3 -H
DTA -I -OCH2CH3 -H
DTB -I -OCF3 -H
DTC -I -tert-ブチル -H
DTD -I -イソプロピル -H
DTE -I -CH3 -CH3
DTF -I -H -H
DTG -I -H -Cl
DTH -I -H -Br
DTI -I -H -F
DTJ -I -H -CH3
DTK -I -H -CF3
DTL -I -H -OCH3
DTM -I -H -OCH2CH3
DTN -I -H -OCF3
DTO -I -H -tert-ブチル
DTP -I -H -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。


表１６
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R8 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
DTQ -Cl -Cl -H
DTR -Cl -Br -H
DTS -Cl -F -H
DTT -Cl -CH3 -H
DTU -Cl -CF3 -H
DTV -Cl -OCH3 -H
DTW -Cl -OCH2CH3 -H
DTX -Cl -OCF3 -H
DTY -Cl -tert-ブチル -H
DTZ -Cl -イソプロピル -H
DUA -Cl -CH3 -CH3
DUB -Cl -H -H
DUC -Cl -H -CH3
DUD -Cl -H -CF3
DUE -Cl -H -OCH3
DUF -Cl -H -OCH2CH3
DUG -Cl -H -OCF3
DUH -Cl -H -tert-ブチル
DUI -Cl -H -イソプロピル
DUJ -Cl -H -OCF3
DUK -Cl -H -tert-ブチル
DUL -Cl -H -イソプロピル
DUM -CH3 -Cl -H
DUN -CH3 -Br -H
DUO -CH3 -F -H
DUP -CH3 -CH3 -H
DUQ -CH3 -CF3 -H
DUR -CH3 -OCH3 -H
DUS -CH3 -OCH2CH3 -H
DUT -CH3 -OCF3 -H
DUU -CH3 -tert-ブチル -H
DUV -CH3 -イソプロピル -H
DUW -CH3 -CH3 -CH3
DUX -CH3 -H -H
DUY -CH3 -H -Cl
DUZ -CH3 -H -Br
DVA -CH3 -H -F
DVB -CH3 -H -CH3
DVC -CH3 -H -CF3
DVD -CH3 -H -OCH3
DVE -CH3 -H -OCH2CH3
DVF -CH3 -H -OCF3
DVG -CH3 -H -tert-ブチル
DVH -CH3 -H -イソプロピル
DVI -CF3 -Cl -H
DVJ -CF3 -Br -H
DVK -CF3 -F -H
DVL -CF3 -CH3 -H
DVM -CF3 -CF3 -H
DVN -CF3 -OCH3 -H
DVO -CF3 -OCH2CH3 -H
DVP -CF3 -OCF3 -H
DVQ -CF3 -tert-ブチル -H
DVR -CF3 -イソプロピル -H
DVS -CF3 -CH3 -CH3
DVT -CF3 -H -H
DVU -CF3 -H -Cl
DVV -CF3 -H -Br
DVW -CF3 -H -F
DVX -CF3 -H -CH3
DVY -CF3 -H -CF3
DVZ -CF3 -H -OCH3
DWA -CF3 -H -OCH2CH3
DWB -CF3 -H -OCF3
DWC -CF3 -H -tert-ブチル
DWD -CF3 -H -イソプロピル
DWE -CHF2 -Cl -H
DWF -CHF2 -Br -H
DWG -CHF2 -F -H
DWH -CHF2 -CH3 -H
DWI -CHF2 -CF3 -H
DWJ -CHF2 -OCH3 -H
DWK -CHF2 -OCH2CH3 -H
DWL -CHF2 -OCF3 -H
DWM -CHF2 -tert-ブチル -H
DWN -CHF2 -イソプロピル -H
DWO -CHF2 -CH3 -CH3
DWP -CHF2 -H -H
DWQ -CHF2 -H -Cl
DWR -CHF2 -H -Br
DWS -CHF2 -H -F
DWT -CHF2 -H -CH3
DWU -CHF2 -H -CF3
DWV -CHF2 -H -OCH3
DWW -CHF2 -H -OCH2CH3
DWX -CHF2 -H -OCF3
DWY -CHF2 -H -tert-ブチル
DWZ -CHF2 -H -イソプロピル
DXA -OH -Cl -H
DXB -OH -Br -H
DXC -OH -F -H
DXD -OH -CH3 -H
DXE -OH -CF3 -H
DXF -OH -OCH3 -H
DXG -OH -OCH2CH3 -H
DXH -OH -OCF3 -H
DXI -OH -tert-ブチル -H
DXJ -OH -イソプロピル -H
DXK -OH -CH3 -CH3
DXL -OH -H -H
DXM -OH -H -Cl
DXN -OH -H -Br
DXO -OH -H -F
DXP -OH -H -CH3
DXQ -OH -H -CF3
DXR -OH -H -OCH3
DXS -OH -H -OCH2CH3
DXT -OH -H -OCF3
DXU -OH -H -tert-ブチル
DXV -OH -H -イソプロピル
DXW -NO2 -Cl -H
DXX -NO2 -Br -H
DXY -NO2 -F -H
DXZ -NO2 -CH3 -H
DYA -NO2 -CF3 -H
DYB -NO2 -OCH3 -H
DYC -NO2 -OCH2CH3 -H
DYD -NO2 -OCF3 -H
DYE -NO2 -tert-ブチル -H
DYF -NO2 -イソプロピル -H
DYG -NO2 -CH3 -CH3
DYH -NO2 -H -H
DYI -NO2 -H -Cl
DYJ -NO2 -H -Br
DYK -NO2 -H -F
DYL -NO2 -H -CH3
DYM -NO2 -H -CF3
DYN -NO2 -H -OCH3
DYO -NO2 -H -OCH2CH3
DYP -NO2 -H -OCF3
DYQ -NO2 -H -tert-ブチル
DYR -NO2 -H -イソプロピル
DYS -CN -Br -H
DYT -CN -Cl -H
DYU -CN -F -H
DYV -CN -CH3 -H
DYW -CN -CF3 -H
DYX -CN -OCH3 -H
DYY -CN -OCH2CH3 -H
DYZ -CN -OCF3 -H
DZA -CN -tert-ブチル -H
DZB -CN -イソプロピル -H
DZC -CN -CH3 -CH3
DZD -CN -H -H
DZE -CN -H -Cl
DZF -CN -H -Br
DZG -CN -H -F
DZH -CN -H -CH3
DZI -CN -H -CF3
DZJ -CN -H -OCH3
DZK -CN -H -OCH2CH3
DZL -CN -H -OCF3
DZM -CN -H -tert-ブチル
DZN -CN -H -イソプロピル
DZO -Br -Br -H
DZP -Br -Cl -H
DZQ -Br -F -H
DZR -Br -CH3 -H
DZS -Br -CF3 -H
DZT -Br -OCH3 -H
DZU -Br -OCH2CH3 -H
DZV -Br -OCF3 -H
DZW -Br -tert-ブチル -H
DZX -Br -イソプロピル -H
DZY -Br -CH3 -CH3
DZZ -Br -H -H
EAA -Br -H -Cl
EAB -Br -H -Br
EAC -Br -H -F
EAD -Br -H -CH3
EAE -Br -H -CF3
EAF -Br -H -OCH3
EAG -Br -H -OCH2CH3
EAH -Br -H -OCF3
EAI -Br -H -tert-ブチル
EAJ -Br -H -イソプロピル
EAK -I -Cl -H
EAL -I -Br -H
EAM -I -F -H
EAN -I -CH3 -H
EAO -I -CF3 -H
EAP -I -OCH3 -H
EAQ -I -OCH2CH3 -H
EAR -I -OCF3 -H
EAS -I -tert-ブチル -H
EAT -I -イソプロピル -H
EAU -I -CH3 -CH3
EAV -I -H -H
EAW -I -H -Cl
EAX -I -H -Br
EAY -I -H -F
EAZ -I -H -CH3
EBA -I -H -CF3
EBB -I -H -OCH3
EBC -I -H -OCH2CH3
EBD -I -H -OCF3
EBE -I -H -tert-ブチル
EBF -I -H -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表１７
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R8 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
EBG -Cl -Cl -H
EBH -Cl -Br -H
EBI -Cl -F -H
EBJ -Cl -CH3 -H
EBK -Cl -CF3 -H
EBL -Cl -OCH3 -H
EBM -Cl -OCH2CH3 -H
EBN -Cl -OCF3 -H
EBO -Cl -tert-ブチル -H
EBP -Cl -イソプロピル -H
EBQ -Cl -CH3 -CH3
EBR -Cl -H -H
EBS -Cl -H -CH3
EBT -Cl -H -CF3
EBU -Cl -H -OCH3
EBV -Cl -H -OCH2CH3
EBW -Cl -H -OCF3
EBX -Cl -H -tert-ブチル
EBY -Cl -H -イソプロピル
EBZ -Cl -H -OCF3
ECA -Cl -H -tert-ブチル
ECB -Cl -H -イソプロピル
ECC -CH3 -Cl -H
ECD -CH3 -Br -H
ECE -CH3 -F -H
ECF -CH3 -CH3 -H
ECG -CH3 -CF3 -H
ECH -CH3 -OCH3 -H
ECI -CH3 -OCH2CH3 -H
ECJ -CH3 -OCF3 -H
ECK -CH3 -tert-ブチル -H
ECL -CH3 -イソプロピル -H
ECM -CH3 -CH3 -CH3
ECN -CH3 -H -H
ECO -CH3 -H -Cl
ECP -CH3 -H -Br
ECQ -CH3 -H -F
ECR -CH3 -H -CH3
ECS -CH3 -H -CF3
ECT -CH3 -H -OCH3
ECU -CH3 -H -OCH2CH3
ECV -CH3 -H -OCF3
ECW -CH3 -H -tert-ブチル
ECX -CH3 -H -イソプロピル
ECY -CF3 -Cl -H
ECZ -CF3 -Br -H
EDA -CF3 -F -H
EDB -CF3 -CH3 -H
EDC -CF3 -CF3 -H
EDD -CF3 -OCH3 -H
EDE -CF3 -OCH2CH3 -H
EDF -CF3 -OCF3 -H
EDG -CF3 -tert-ブチル -H
EDH -CF3 -イソプロピル -H
EDI -CF3 -CH3 -CH3
EDJ -CF3 -H -H
EDK -CF3 -H -Cl
EDL -CF3 -H -Br
EDM -CF3 -H -F
EDN -CF3 -H -CH3
EDO -CF3 -H -CF3
EDP -CF3 -H -OCH3
EDQ -CF3 -H -OCH2CH3
EDR -CF3 -H -OCF3
EDS -CF3 -H -tert-ブチル
EDT -CF3 -H -イソプロピル
EDU -CHF2 -Cl -H
EDV -CHF2 -Br -H
EDW -CHF2 -F -H
EDX -CHF2 -CH3 -H
EDY -CHF2 -CF3 -H
EDZ -CHF2 -OCH3 -H
EEA -CHF2 -OCH2CH3 -H
EEB -CHF2 -OCF3 -H
EEC -CHF2 -tert-ブチル -H
EED -CHF2 -イソプロピル -H
EEE -CHF2 -CH3 -CH3
EEF -CHF2 -H -H
EEG -CHF2 -H -Cl
EEH -CHF2 -H -Br
EEI -CHF2 -H -F
EEJ -CHF2 -H -CH3
EEK -CHF2 -H -CF3
EEL -CHF2 -H -OCH3
EEM -CHF2 -H -OCH2CH3
EEN -CHF2 -H -OCF3
EEO -CHF2 -H -tert-ブチル
EEP -CHF2 -H -イソプロピル
EEQ -OH -Cl -H
EER -OH -Br -H
EES -OH -F -H
EET -OH -CH3 -H
EEU -OH -CF3 -H
EEV -OH -OCH3 -H
EEW -OH -OCH2CH3 -H
EEX -OH -OCF3 -H
EEY -OH -tert-ブチル -H
EEZ -OH -イソプロピル -H
EFA -OH -CH3 -CH3
EFB -OH -H -H
EFC -OH -H -Cl
EFD -OH -H -Br
EFE -OH -H -F
EFF -OH -H -CH3
EFG -OH -H -CF3
EFH -OH -H -OCH3
EFI -OH -H -OCH2CH3
EFJ -OH -H -OCF3
EFK -OH -H -tert-ブチル
EFL -OH -H -イソプロピル
EFM -NO2 -Cl -H
EFN -NO2 -Br -H
EFO -NO2 -F -H
EFP -NO2 -CH3 -H
EFQ -NO2 -CF3 -H
EFR -NO2 -OCH3 -H
EFS -NO2 -OCH2CH3 -H
EFT -NO2 -OCF3 -H
EFU -NO2 -tert-ブチル -H
EFV -NO2 -イソプロピル -H
EFW -NO2 -CH3 -CH3
EFX -NO2 -H -H
EFY -NO2 -H -Cl
EFZ -NO2 -H -Br
EGA -NO2 -H -F
EGB -NO2 -H -CH3
EGC -NO2 -H -CF3
EGD -NO2 -H -OCH3
EGE -NO2 -H -OCH2CH3
EGF -NO2 -H -OCF3
EGG -NO2 -H -tert-ブチル
EGH -NO2 -H -イソプロピル
EGI -CN -Br -H
EGJ -CN -Cl -H
EGK -CN -F -H
EGL -CN -CH3 -H
EGM -CN -CF3 -H
EGN -CN -OCH3 -H
EGO -CN -OCH2CH3 -H
EGP -CN -OCF3 -H
EGQ -CN -tert-ブチル -H
EGR -CN -イソプロピル -H
EGS -CN -CH3 -CH3
EGT -CN -H -H
EGU -CN -H -Cl
EGV -CN -H -Br
EGW -CN -H -F
EGX -CN -H -CH3
EGY -CN -H -CF3
EGZ -CN -H -OCH3
EHA -CN -H -OCH2CH3
EHB -CN -H -OCF3
EHC -CN -H -tert-ブチル
EHD -CN -H -イソプロピル
EHE -Br -Br -H
EHF -Br -Cl -H
EHG -Br -F -H
EHH -Br -CH3 -H
EHI -Br -CF3 -H
EHJ -Br -OCH3 -H
EHK -Br -OCH2CH3 -H
EHL -Br -OCF3 -H
EHM -Br -tert-ブチル -H
EHN -Br -イソプロピル -H
EHO -Br -CH3 -CH3
EHP -Br -H -H
EHQ -Br -H -Cl
EHR -Br -H -Br
EHS -Br -H -F
EHT -Br -H -CH3
EHU -Br -H -CF3
EHV -Br -H -OCH3
EHW -Br -H -OCH2CH3
EHX -Br -H -OCF3
EHY -Br -H -tert-ブチル
EHZ -Br -H -イソプロピル
EIA -I -Cl -H
EIB -I -Br -H
EIC -I -F -H
EID -I -CH3 -H
EIE -I -CF3 -H
EIF -I -OCH3 -H
EIG -I -OCH2CH3 -H
EIH -I -OCF3 -H
EII -I -tert-ブチル -H
EIJ -I -イソプロピル -H
EIK -I -CH3 -CH3
EIL -I -H -H
EIM -I -H -Cl
EIN -I -H -Br
EIO -I -H -F
EIP -I -H -CH3
EIQ -I -H -CF3
EIR -I -H -OCH3
EIS -I -H -OCH2CH3
EIT -I -H -OCF3
EIU -I -H -tert-ブチル
EIV -I -H -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。

表１８
およびその製薬上許容可能な塩であって、式中：
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
化合物 R1 R8 R9
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
EIW -Cl -Cl -H
EIX -Cl -Br -H
EIY -Cl -F -H
EIZ -Cl -CH3 -H
EJA -Cl -CF3 -H
EJB -Cl -OCH3 -H
EJC -Cl -OCH2CH3 -H
EJD -Cl -OCF3 -H
EJE -Cl -tert-ブチル -H
EJF -Cl -イソプロピル -H
EJG -Cl -CH3 -CH3
EJH -Cl -H -H
EJI -Cl -H -CH3
EJJ -Cl -H -CF3
EJK -Cl -H -OCH3
EJL -Cl -H -OCH2CH3
EJM -Cl -H -OCF3
EJN -Cl -H -tert-ブチル
EJO -Cl -H -イソプロピル
EJP -Cl -H -OCF3
EJQ -Cl -H -tert-ブチル
EJR -Cl -H -イソプロピル
EJS -CH3 -Cl -H
EJT -CH3 -Br -H
EJU -CH3 -F -H
EJV -CH3 -CH3 -H
EJW -CH3 -CF3 -H
EJX -CH3 -OCH3 -H
EJY -CH3 -OCH2CH3 -H
EJZ -CH3 -OCF3 -H
EKA -CH3 -tert-ブチル -H
EKB -CH3 -イソプロピル -H
EKC -CH3 -CH3 -CH3
EKD -CH3 -H -H
EKE -CH3 -H -Cl
EKF -CH3 -H -Br
EKG -CH3 -H -F
EKH -CH3 -H -CH3
EKI -CH3 -H -CF3
EKJ -CH3 -H -OCH3
EKK -CH3 -H -OCH2CH3
EKL -CH3 -H -OCF3
EKM -CH3 -H -tert-ブチル
EKN -CH3 -H -イソプロピル
EKO -CF3 -Cl -H
EKP -CF3 -Br -H
EKQ -CF3 -F -H
EKR -CF3 -CH3 -H
EKS -CF3 -CF3 -H
EKT -CF3 -OCH3 -H
EKU -CF3 -OCH2CH3 -H
EKV -CF3 -OCF3 -H
EKW -CF3 -tert-ブチル -H
EKX -CF3 -イソプロピル -H
EKY -CF3 -CH3 -CH3
EKZ -CF3 -H -H
ELA -CF3 -H -Cl
ELB -CF3 -H -Br
ELC -CF3 -H -F
ELD -CF3 -H -CH3
ELE -CF3 -H -CF3
ELF -CF3 -H -OCH3
ELG -CF3 -H -OCH2CH3
ELH -CF3 -H -OCF3
ELI -CF3 -H -tert-ブチル
ELJ -CF3 -H -イソプロピル
ELK -CHF2 -Cl -H
ELL -CHF2 -Br -H
ELM -CHF2 -F -H
ELN -CHF2 -CH3 -H
ELO -CHF2 -CF3 -H
ELP -CHF2 -OCH3 -H
ELQ -CHF2 -OCH2CH3 -H
ELR -CHF2 -OCF3 -H
ELS -CHF2 -tert-ブチル -H
ELT -CHF2 -イソプロピル -H
ELU -CHF2 -CH3 -CH3
ELV -CHF2 -H -H
ELW -CHF2 -H -Cl
ELX -CHF2 -H -Br
ELY -CHF2 -H -F
ELZ -CHF2 -H -CH3
EMA -CHF2 -H -CF3
EMB -CHF2 -H -OCH3
EMC -CHF2 -H -OCH2CH3
EMD -CHF2 -H -OCF3
EME -CHF2 -H -tert-ブチル
EMF -CHF2 -H -イソプロピル
EMG -OH -Cl -H
EMH -OH -Br -H
EMI -OH -F -H
EMJ -OH -CH3 -H
EMK -OH -CF3 -H
EML -OH -OCH3 -H
EMM -OH -OCH2CH3 -H
EMN -OH -OCF3 -H
EMO -OH -tert-ブチル -H
EMP -OH -イソプロピル -H
EMQ -OH -CH3 -CH3
EMR -OH -H -H
EMS -OH -H -Cl
EMT -OH -H -Br
EMU -OH -H -F
EMV -OH -H -CH3
EMW -OH -H -CF3
EMX -OH -H -OCH3
EMY -OH -H -OCH2CH3
EMZ -OH -H -OCF3
ENA -OH -H -tert-ブチル
ENB -OH -H -イソプロピル
ENC -NO2 -Cl -H
END -NO2 -Br -H
ENE -NO2 -F -H
ENF -NO2 -CH3 -H
ENG -NO2 -CF3 -H
ENH -NO2 -OCH3 -H
ENI -NO2 -OCH2CH3 -H
ENJ -NO2 -OCF3 -H
ENK -NO2 -tert-ブチル -H
ENL -NO2 -イソプロピル -H
ENM -NO2 -CH3 -CH3
ENN -NO2 -H -H
ENO -NO2 -H -Cl
ENP -NO2 -H -Br
ENQ -NO2 -H -F
ENR -NO2 -H -CH3
ENS -NO2 -H -CF3
ENT -NO2 -H -OCH3
ENU -NO2 -H -OCH2CH3
ENV -NO2 -H -OCF3
ENW -NO2 -H -tert-ブチル
ENX -NO2 -H -イソプロピル
ENY -CN -Br -H
ENZ -CN -Cl -H
EOA -CN -F -H
EOB -CN -CH3 -H
EOC -CN -CF3 -H
EOD -CN -OCH3 -H
EOE -CN -OCH2CH3 -H
EOF -CN -OCF3 -H
EOG -CN -tert-ブチル -H
EOH -CN -イソプロピル -H
EOI -CN -CH3 -CH3
EOJ -CN -H -H
EOK -CN -H -Cl
EOL -CN -H -Br
EOM -CN -H -F
EON -CN -H -CH3
EOO -CN -H -CF3
EOP -CN -H -OCH3
EOQ -CN -H -OCH2CH3
EOR -CN -H -OCF3
EOS -CN -H -tert-ブチル
EOT -CN -H -イソプロピル
EOU -Br -Br -H
EOV -Br -Cl -H
EOW -Br -F -H
EOX -Br -CH3 -H
EOY -Br -CF3 -H
EOZ -Br -OCH3 -H
EPA -Br -OCH2CH3 -H
EPB -Br -OCF3 -H
EPC -Br -tert-ブチル -H
EPD -Br -イソプロピル -H
EPE -Br -CH3 -CH3
EPF -Br -H -H
EPG -Br -H -Cl
EPH -Br -H -Br
EPI -Br -H -F
EPJ -Br -H -CH3
EPK -Br -H -CF3
EPL -Br -H -OCH3
EPM -Br -H -OCH2CH3
EPN -Br -H -OCF3
EPO -Br -H -tert-ブチル
EPP -Br -H -イソプロピル
EPQ -I -Cl -H
EPR -I -Br -H
EPS -I -F -H
EPT -I -CH3 -H
EPU -I -CF3 -H
EPV -I -OCH3 -H
EPW -I -OCH2CH3 -H
EPX -I -OCF3 -H
EPY -I -tert-ブチル -H
EPZ -I -イソプロピル -H
EQA -I -CH3 -CH3
EQB -I -H -H
EQC -I -H -Cl
EQD -I -H -Br
EQE -I -H -F
EQF -I -H -CH3
EQG -I -H -CF3
EQH -I -H -OCH3
EQI -I -H -OCH2CH3
EQJ -I -H -OCF3
EQK -I -H -tert-ブチル
EQL -I -H -イソプロピル
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
である。
4.5 定義
上で使用した用語は本明細書において以下の意味を有する。
「-(C1-C10)アルキル」は1〜10の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖-(C1-C10)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル、-n-オクチル、-n-ノニルおよび-n-デシルが挙げられる。代表的な分枝鎖状-(C1-C10)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、-neo-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルヘキシル、1,3-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、1,2-ジメチルヘプチル、1,3-ジメチルヘプチルおよび3,3-ジメチルヘプチルが挙げられる。
「-(C1-C6)アルキル」は1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖-(C1-C6)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチルおよび-n-ヘキシルを含む。代表的な分枝鎖状-(C1-C6)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、-neo-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチルおよび3,3-ジメチルブチルが挙げられる。
「-(C1-C4)アルキル」は1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖-(C1-C4)アルキルとしては、-メチル、-エチル、-n-プロピルおよび-n-ブチルが挙げられる。代表的な分枝鎖状-(C1-C4)アルキルとしては、-iso-プロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチルおよび-tert-ブチルが挙げられる。
「-(C2-C10)アルケニル」は2〜10の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖状(C2-C10)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-iso-ブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-ヘキセニル、-1-ヘプテニル、-2-ヘプテニル、-3-ヘプテニル、-1-オクテニル、-2-オクテニル、-3-オクテニル、-1-ノネニル、-2-ノネニル、-3-ノネニル、-1-デセニル、-2-デセニル、-3-デセニル等が挙げられる。
「-(C2-C6)アルケニル」は2〜6の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖状(C2-C6)アルケニルとしては、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-iso-ブチレニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル等が挙げられる。
「-(C2-C10)アルキニル」は2〜10の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖状-(C2-C10)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-6-ヘプチニル、-1-オクチニル、-2-オクチニル、-7-オクチニル、-1-ノニニル、-2-ノニニル、-8-ノニニル、-1-デシニル、-2-デシニル、-9-デシニル等が挙げられる。
「-(C2-C6)アルキニル」は2〜6の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む直鎖または分枝鎖状非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝鎖状(C2-C6)アルキニルとしては、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル等が挙げられる。
「-(C3-C10)シクロアルキル」は3〜10の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。代表的な(C3-C10)シクロアルキルは、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチル、-シクロオクチル、-シクロノニルおよび-シクロデシルである。
「-(C3-C8)シクロアルキル」は3〜8の炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味する。代表的な(C3-C8)シクロアルキルとしては、-シクロプロピル、-シクロブチル、-シクロペンチル、-シクロヘキシル、-シクロヘプチルおよび-シクロオクチルが挙げられる。
「-(C8-C14)ビシクロアルキル」は、8〜14の炭素原子、および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する二環状炭化水素環系を意味する。代表的な-(C8-C14)ビシクロアルキルとしては、-インダニル、-1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、-5,6,7,8-テトラヒドロナフチル、-ペルヒドロナフチル等が挙げられる。
「-(C8-C14)トリシクロアルキル」は、8〜14の炭素原子、および少なくとも１つの飽和環を有する三環状炭化水素環系を意味する。代表的な-(C8-C14)トリシクロアルキルとしては、-ピレニル、-1,2,3,4-テトラヒドロアントラセニル、-ペルヒドロアントラセニル、-アセアントレニル(anthreneyl)、-1,2,3,4-テトラヒドロペナントレニル、-5,6,7,8-テトラヒドロフェナントレニル、-ペルヒドロフェナントレニル等が挙げられる。
「-(C5-C10)シクロアルケニル」は、環状系内に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、5〜10の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。代表的な(C5-C10)シクロアルケニルとしては、-シクロペンテニル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキセニル、-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプテニル、-シクロヘプタジエニル、-シクロヘプタトリエニル、-シクロオクテニル、-シクロオクタジエニル、-シクロオクタトリエニル、-シクロオクタテトラエニル、-シクロノネニル、-シクロノナジエニル、-シクロデセニル、-シクロデカジエニル等が挙げられる。
「-(C5-C8)シクロアルケニル」は、環状系内に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、5〜8の炭素原子を有する環状非芳香族炭化水素を意味する。代表的な(C5-C8)シクロアルケニルとしては、-シクロペンテニル、-シクロペンタジエニル、-シクロヘキセニル、-シクロヘキサジエニル、-シクロヘプテニル、-シクロヘプタジエニル、-シクロヘプタトリエニル、-シクロオクテニル、-シクロオクタジエニル、-シクロオクタトリエニル、-シクロオクタテトラエニル等が挙げられる。
「-(C8-C14)ビシクロアルケニル」は各環内に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、8〜14の炭素原子を有する二環状炭化水素環系を意味する。代表的な-(C8-C14)ビシクロアルケニルとしては、-インデニル、-ペンタレニル、-ナフタレニル、-アズレニル、-ペプタレニル、-1,2,7,8-テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
「-(C8-C14)トリシクロアルケニル」は各環内に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、8〜14の炭素原子を有する三環状炭化水素環系を意味する。代表的な-(C8-C14)トリシクロアルケニルとしては、-アントラセニル、-フェナントレニル、-フェナレニル、-アセナフタレニル、as-インダセニル、s-インダセニル等が挙げられる。
「-(3〜7員)ヘテロ環」または「-(3〜7員)ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族または芳香族のいずれかである3〜7員単環状ヘテロ環を意味する。3または4員ヘテロ環は、3までのヘテロ原子を含むことができ、5員ヘテロ環は４つまでのヘテロ原子を含むことができ、6員ヘテロ環は６つまでのヘテロ原子を含むことができ、7員ヘテロ環は７つまでのヘテロ原子を含むことができる。各ヘテロ原子はそれぞれ無関係に、四級化可能な窒素、酸素、ならびに硫黄(スルホキシドおよびスルホンを含む)から選択される。-(3〜7員)ヘテロアリールは窒素または炭素原子を介して結合可能である。代表的な-(3〜7員)ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル(hydantoinyl)、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。
「-(3〜5員)ヘテロ環」または「-(3〜5員)ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族または芳香族のいずれかである3〜5員単環状ヘテロ環を意味する。3または4員ヘテロ環は、３つまでのヘテロ原子を含むことができ、5員ヘテロ環は４つまでのヘテロ原子を含むことができる。各ヘテロ原子はそれぞれ無関係に、四級化可能な窒素、酸素、ならびに硫黄(スルホキシドおよびスルホンとを含む)から選択される。-(3〜5員)ヘテロアリールは窒素または炭素原子を介して結合可能である。代表的な-(3〜5員)ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ヒダントイニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル等が挙げられる。
「-(7〜10員)ビシクロヘテロ環」または「-(7〜10員)ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族または芳香族のいずれかである7〜10員二環状ヘテロ環を意味する。-(7〜10員)ビシクロヘテロ環は、四級化可能な窒素、酸素ならびに硫黄(スルホキシドおよびスルホンを含む)からそれぞれ無関係に選択される、1〜4のヘテロ原子を含む。-(7〜10員)ビシクロヘテロ環は窒素または炭素原子を介して結合可能である。代表的な-(7〜10員)ビシクロヘテロ環としては、-キノリニル、-イソキノリニル、-クロモニル、-クマリニル、-インドリル、-インドリジニル、-ベンゾ[b]フラニル、-ベンゾ[b]チオフェニル、-インダゾリル、-プリニル、-4H-キノリジニル、-イソキノリル、-キノリル、-フタラジニル、-ナフチリジニル、-カルバゾリル、-β-カルボリニル等が挙げられる。
「-(C14)アリール」は14員芳香族炭素環部(-アンスリルまたは-フェナントリル等)を意味する。
「-(5〜10員)ヘテロアリール」は単環状系および二環状系の両方を含む5〜10員芳香族ヘテロ環であって、一方または両方の環の少なくとも１つの炭素原子が、窒素、酸素および硫黄からそれぞれ無関係に選択されるヘテロ原子に置換されたヘテロ環を意味する。一実施形態では、-(5〜10員)ヘテロアリール環の一方が少なくとも１つの炭素原子を含む。別の実施形態では、-(5〜10員)ヘテロアリール環の両方が少なくとも１つの炭素原子を含む。代表的な-(5〜10員)ヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、シノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられる。
「-CH2(ハロ)」は水素の１つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-CH2(ハロ)基としては、-CH2F、-CH2Cl、-CH2Brおよび-CH2Iが挙げられる。
「-CH(ハロ)2」は水素の２つがハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-CH(ハロ)2基としては、-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHBrCl、-CHClIおよび-CHI2が挙げられる。
「-C(ハロ)3」は水素の各々がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な-C(ハロ)3基としては、-CF3、-CCl3、-CBr3および-CI3が挙げられる。
「-ハロゲン」または「-ハロ」は-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。
用語「ピリジル基」は
を意味する(式中、R1、R2およびnは、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「ピラジニル基」は、
を意味する(式中、R1、R2およびpは、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「ピリミジニル基」は、
を意味する(式中、R1、R2およびpは、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「ピリダジニル基」は、
を意味する(式中、R1、R2およびpは、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「チアザニル(thiazanyl)基」は、
を意味する(式中、R1は、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「ベンゾイミジアゾリル(benzoimidiazolyl)基」は、
を意味する(式中、R8およびR9は、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「ベンゾチアゾリル基」は、
を意味する(式中、R8およびR9は、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「ベンゾオキサゾリル基」は、
を意味する(式中、R8およびR9は、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
用語「動物」は、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびヒトを含むがこれらに限られない。
本明細書において用語「製薬上許容可能な塩」は、ピペリジン化合物から調製可能な任意の製薬上許容可能な塩であり、１つのピペリジン化合物の酸官能基および塩基官能基(例えば窒素基)から形成される塩を含む。塩の例としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ素、硝酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩(すなわち、1,1′-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトアート))が挙げられるがこれらに限られない。
用語「製薬上許容可能な塩」はさらに、酸官能基(例えばカルボン酸官能基)および製薬上許容可能な無機または有機塩基を有するピペリジン化合物から調製される塩を含む。適切な塩基としては、アルカリ金属の水酸化物(例えばナトリウム、カリウムおよびリチウム)；アルカリ土類金属の水酸化物(例えばカルシウムおよびマグネシウム)；他の金属の水酸化物(例えばアルミニウムおよび亜鉛)；アンモニアおよび有機アミン(例えば非置換型またはヒドロキシ置換型モノ-、ジ-またはトリアルキルアミン)；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N-メチル,N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ-、ビス-またはトリス-(2-ヒドロキシ-下級アルキルアミン)(例えばモノ-、ビス-またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、トリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N,-ジ-下級アルキル-N-(ヒドロキシ下級アルキル)-アミン(例えばN,N,-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミンまたはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン))；N-メチル-D-グルカミン；およびアミノ酸(例えばアルギニン、リジン等)が挙げられるがこれらに限られない。
用語「有効量」は、ピペリジン化合物に関連して用いられた場合、(a)症状を治療するかもしくは予防するため、または(b)細胞内のVR1、mGluR1もしくはmGluR5機能を阻害するのに有効な量を意味する。
用語「有効量」は、別の治療薬に関連して用いられた場合、他の治療薬の治療効果を提供する量を意味する。
第１の基が「１つ以上の」第２の基に「置換」されるという場合、第１の基の１つ以上の水素原子が対応数の第２の基に置換されることを意味する。第２の基の数が２つ以上である場合、第２の基はそれぞれ同じであっても異なっていてもよい。一実施形態では、第２の基の数は１または２である。別の実施形態では、第２の基の数は１である。
用語「THF」テトラヒドロフランを意味する。
用語「DCM」はジクロロメタンを意味する。
用語「DMF」はジメチルホルムアミドを意味する。
用語「DAST」は(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリドを意味する。
用語「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味する。
用語「IBD」は炎症性腸疾患を意味する。
用語「IBS」は過敏性腸症候群を意味する。
用語「ALS」は筋萎縮側索硬化症を意味する。
用語「治療」、「治療する」等は、症状またはその状態の改善または終止を含む。
一実施形態では、治療は症状またはその状態の発現の全体的な頻度を阻害すること、例えば減少させることを含む。
用語「予防」、「予防する」等は、症状またはその状態の発症を回避することを含む。
4.6 ピペリジン化合物の製造方法
ピペリジン化合物は、従来の有機合成を用いるか、または以下のスキームに示す以下の例示的方法によって製造することができる。
4.6.1 ピペリジン化合物(XはO、およびR 4 は-OH)の製造方法
ピペリジン化合物(XはOおよびR4は-OH)は、以下のスキーム１に示す例示の方法により得ることができる：
スキーム１
(式中、R1、R2、R3、n、m、およびpは、ピペリジン化合物について上記定義した通り；Rは Ar2またはAr3；ならびにXはハロゲンである)。
式２ａ〜ｅの化合物の溶液に、78℃のtert-ブチルリチウム(ヘプタン中1.7 M、6.45 mL、11.12 mmol)含有THF(20 mL)の存在下で、無水THF(10 mL)に入った式１の化合物を滴下する。得られた反応混合液を-78℃にて約３時間攪拌し、水性NH4Clで約0℃にて中和して、有機層と水性層とを分離する。水性層をTHFで抽出し、有機層を組み合わせ、組み合わせた有機層を乾燥させる(Na2SO4)。得られた溶液を、減圧下で濃縮して残渣を得る。酢酸エチル/ヘキサン(30：70〜70：30の勾配溶離)で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて残渣を精製して、ピペリジン化合物(XはOおよびR4は-OH)(３ａ〜ｅ)を得る。
式２ａ〜ｅの化合物は 市販されているか、または当業者に公知の方法で調製され得る。
式１の化合物は、以下のスキーム２に示すように、式４の化合物をイソシアネートと反応させることによって得られる。
スキーム２
(式中、R3およびmはピペリジン化合物について上記定義した通り；ならびにRはAr2またはAr3である)。
クロロホルムに入った式４の化合物(20 mmol)を、クロロホルム(30 mL)に入った式R-NCOのイソシアネートの溶液に約25℃にて添加する。得られた反応混合液を約25℃にて約３時間攪拌する。次いで、溶剤を減圧下で除去して残渣を得る。残渣を、THF(50 mL)に懸濁し、4N HCl(50 mL)を得られた溶液に添加して、反応混合液を約12時間攪拌させる。次いで、反応混合液を水(200 mL)に注ぎ、pHが10を上回る値になるよう水性炭酸カリウムで調節する。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を組み合せ、乾燥させる(MgSO4)。次いで、溶剤を減圧下で除去し、残渣を得て、これを、酢酸エチル/ヘキサン(30：70〜70：30の勾配溶離)で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、式１の化合物を得る。
式R-NCOのイソシアネートは、市販されているか、または公知方法によりアミンRNH2をホスゲンと反応させることにより調製され得る(例えば、H. EckertおよびB. Foster、Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、26、894(1987)；H. Eckert、Ger. Offen. DE 3 440 141； Chem. Abstr. 106、4294d(1987)；ならびにL. Contarcaら、Synthesis、553-576(1996)を参照)。例えば、アミンAr2NH2を、以下に示すスキームに従い、トリホスゲンと反応させることができる。
典型的に、トリホスゲン(約0.3当量)含有DCM(約0.3 M)溶液を、アミン(約1.0当量)含有DCM(約0.3 M)攪拌溶液に、約25℃にて、ゆっくりと添加する。次いで、反応混合液を、約25℃にて約10分間攪拌し、その後温度を約70℃まで上げる。約70℃にて約３時間攪拌した後、反応混合液を約25℃まで冷やし、濾過し、濾過液を濃縮して、所望のイソシアネートを得る。
式４の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法により調製され得る。
ピペリジン化合物(XはOおよびR4は-OH)はまた、以下のスキーム３および４に示す例示の方法によっても得られる。
スキーム３
(式中、R1、R2、R3、n、m、およびpはピペリジン化合物について上記定義した通りであり；Xはハロゲン；ならびにPは窒素保護基である(例えば、T.W. Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis 494-653(第３版1999)を参照))。
エーテル(30 mL)に入ったt-BuLi(ヘプタン中1.7 M、18.4 mL、31.3 mmol)またはnBuLi(ヘプタン中1.6 M、19.5 mL、31.3 mmol)の溶液に、エーテル(20 mL)に入った式２ａ〜ｅの化合物(31.3 mmol)の溶液を、-78℃、窒素雰囲気下にて滴下する。得られた溶液を、-78℃にて約１時間攪拌する。得られた溶液に、エーテル(20 mL)に溶解した式５の化合物(25.0 mmol)を-78℃にて滴下し、得られた混合物を約-50℃にて３時間攪拌させる。次いで、反応混合液を水性NH4Clで０℃にて中和し、得られた反応混合液をエーテルで抽出する。有機層を組合せ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し 残渣を得て、これを、酢酸エチル/ヘキサン(30/70〜70/30の勾配溶離)で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、式６ａ〜ｅの化合物を得ることができる。次いで、窒素保護基を除去して、式7ａ〜ｅの化合物をそれぞれ得る。次いで、以下のスキーム４に示すように、式7ａ〜ｅの化合物を、式R-NCOのイソシアネートと反応させて、式3ａ〜ｅの化合物を得る。
スキーム４
(式中、R1、R2、R3、n、mおよびpはピペリジン化合物について上記定義した通りであり；RはAr2またはAr3；およびXはハロゲンである)。
DCM(1 mL)に入った式７ａ〜ｅの化合物(1 mmol)の溶液に、イソシアネートR-NCO(1 mmol)含有DCM(1 mL)溶液を約25℃にて滴下する。得られた混合物を、約25℃にて約３時間攪拌する。次いで、溶剤を減圧下で除去して、残渣を得る。この残渣を、シリカゲルカラムを用いて酢酸エチル/ヘキサン(10/90〜70/30の勾配溶離)で溶出精製して、式３ａ〜ｅの化合物を得ることができる。
式５の化合物は、市販されているか、または以下に示す式８の化合物の窒素原子を保護することにより調製できる：
式８の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法により調製され得る。
当業者に公知の任意の窒素保護基を使用して式８の化合物中の窒素原子を保護できる。適切な保護基は、T.W. Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、494-653(第３版1999)に記載されている。
式R-NCOのイソシアネートは、市販されているか、または上述したように調製され得る。
4.6.2 ピペリジン化合物(XはSおよびR 4 は-OH)の調製方法
ピペリジン化合物(XはSおよびR4は-OH)は、式１の化合物の代わりに、以下に示す式９
(式中、R3およびmはピペリジン化合物について上記定義した通りであり、RはAr2またはAr3である)の化合物を使用すること以外は、ピペリジン化合物(Xは0およびR4は-OH)(３ａ〜ｅ)を得るためのスキーム１に記載したのと同様の方法により得ることができる。
式９の化合物は、イソシアネートR-NCOの代わりに式R-NCSのイソチオシアネートを使用すること以外は、式１の化合物を得るためのスキーム２に記載したものと同様の方法により得ることができる。
イソチオシアネートは市販されているか、または以下のスキームに示すように式Ar2NH2のアミンをチオホスゲンと反応させることにより調製できる(例えば、Tett. Lett.、41(37)、7207-7209(2000)；Org. Prep. Proced.、Int.、23(6)、729-734(1991)；J. Heterocycle Chem.、28(4)、1091-1097(1991)；J. Fluorine Chem.、41(3)、303-310(1988)；およびTett. Lett.、42(32)、5414-5416(2001)を参照)。
あるいはまた、式R-NCSのイソチオシアネートは、以下のスキームに示すように、式RNH2のアミンを、二硫化炭素とトリエチルアミン含有THFの存在下で反応させた後、過酸化水素および塩酸含有水と反応させることにより調製され得る(例えば、J. Org. Chem.、62(13)、4539-4540(1997)を参照)。
ピペリジン化合物(XはSおよびR4は-OH)は、式R-NCOのイソシアネートの代わりに式R-NCSのイソチオシアネートを使用すること以外は、ピペリジン化合物(XはOおよびR4は-OH)(3ａ〜ｅ)を得るためのスキーム３および４に記載のものと同様の方法により得ることができる。
4.6.3 ピペリジン化合物(XはN-CNおよびR 4 は-OH)の製造方法
ピペリジン化合物(XはN-CNおよびR4は-OH)は、以下のスキーム５に示すように得ることができる
スキーム５
(式中、Ar1、R3およびmはピペリジン化合物について上記定義した通りであり；RはAr2またはAr3である)。
式10の化合物を、式R-NH2のアミンと、非プロトン性有機溶剤(ジエチルエーテル、ジ-n-プロピルエーテル、THF、DCMまたはトルエン等)中で約25℃〜溶剤の還流温度付近の温度にて約0.5時間〜約24時間反応させて、ピペリジン化合物(XはN-CNおよびR4は-OH)を得る。一実施形態では、非プロトン性有機溶剤はジ-n-プロピルエーテルである。別の実施形態では、ジ-n-プロピルエーテル、式10の化合物、および式R-NH2のアミンの反応混合液は、約70℃〜約80℃にて加熱する。別の実施形態では、ジ-n-プロピルエーテル、式10の化合物および式R-NH2のアミンの反応混合液は、約75℃にて約12時間加熱する。
式10の化合物は、以下のスキーム６に示すように得ることができる
スキーム６
(式中、Ar1はピペリジン化合物について上記定義した通り)。
式７ａ〜ｅの化合物を、ジフェニルシアノカルボジミデート(Sigma-Aldrich、St. Louis、MO(www.sigma-aldrich.com)から市販)と、非プロトン性溶剤(ジエチルエーテル、ジ-n-プロピルエーテル、THF、DCMまたはトルエン等)において反応させて、式10の化合物を得る。一実施形態では、非プロトン性溶剤はDCMであり、式７ａ〜ｅの化合物およびジフェニルシアノカルボジミデートの反応混合液は約25℃にて反応させる。別の実施形態では、非プロトン性溶剤はトルエンであり、式７ａ〜ｅの化合物およびジフェニルシアノカルボジミデートの反応混合液は約110℃にて反応させる。式７ａ〜ｅの化合物およびジフェニルシアノカルボジミデートは、典型的に約0.5時間〜約24時間反応させる。典型的に、式10の化合物はこれ以上精製することなく使用する。
式７ａ〜ｅの化合物は、上記4.6.1節に記載したように得ることができる。
4.6.4 ピペリジン化合物(XはN-OHおよびR 4 は-OH)の製造方法
ピペリジン化合物(XはN-OHおよびR4は-OH)は、式１の化合物の代わりに以下に示す式11
(式中、R3およびmはピペリジン化合物について上記定義した通りであり、RはAr2またはAr3、ならびにPは酸素保護基である)の化合物を使用し、その後酸素保護基を除去すること以外は、ピペリジン化合物(XはOおよびR4は-OH)(３ａ〜ｅ)を得るためのスキーム１に記載したものと同様の方法により調製され得る。
式11の化合物は以下のスキーム７に示すように得ることができる
(式中、R3およびmはピペリジン化合物について上記定義した通りであり、RはAr2またはAr3、ならびにPは窒素保護基である)。
式12の化合物(約0.3 mmol)を、ヒドロキシルアミン(水中50重量％、約5.8 mmol)と、約1.5 mLのエタノール中で、約80℃にて約２時間攪拌しながら反応させる。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、式13の化合物を得る。次いで、式13の化合物のヒドロキシル基を酸素保護基を用いて保護して式11の化合物を得る。当業者に公知の酸素保護基を使用して、式13の化合物中の酸素原子を保護できる。適切な酸素保護基はT.W. Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis 17-200(第３版1999)に開示されている。一実施形態では、式11の化合物を、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶化を採用して精製する。
式12の化合物は、以下のスキーム８に示すように得ることができる
(式中、R3およびmはピペリジン化合物について上記定義した通りであり、RはAr2またはAr3である)。
DCMに入った上述したようにして得た式９の化合物(約0.6 mmol)の溶液を、ヨードメタン(約0.9 mmol)と、約3 mLのテトラヒドロフラン中で約25℃にて約12時間攪拌しながら反応させる。余分なヨードメタンを混合物から減圧除去する。次いで、約2.5 mLの酢酸エチルに入ったトリエチルアミン(約1.74 mmol)の溶液を混合物に添加し、この混合物を約２時間攪拌させる。その後、この混合物を減圧下で濃縮して式12の化合物を得る。この化合物はその後精製できる。一実施形態では、式12の化合物はカラムクロマトグラフィーまたは再結晶化を採用して精製する。
4.6.5 ピペリジン化合物(XはN-OR 10 およびR 4 は-OH)の製造方法
ピペリジン化合物(XはN-OR10およびR4は-OH)は、式１の化合物の代わりに以下に示す式14
(式中、R3、R10およびmはピペリジン化合物について上記定義した通りであり、RはAr2またはAr3である)の化合物を使用すること以外は、ピペリジン化合物(XはOおよびR4は-OH)(3ａ〜ｅ)を得るためのスキーム１に記載のものと同様の方法により得ることができる。
式14の化合物は、上記スキーム７に記載するようにして得た式13の化合物を、X-(C1-C4)アルキル(Xは-I、-Br、-Clまたは-F)と、水素化ナトリウムの存在下でDMF中で約25℃にて反応させて調製できる。一実施形態では、Xは-Iまたは-Brである。
4.6.6 ピペリジン化合物(R 4 は-OH以外の基)の製造方法
ピペリジン化合物(R4は-ハロ、-OCF3、-(C1C6)アルキル、CH2OH、CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、COOR10、C(O)R10、-C(O)H、-OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-SO2R10、CON(R13)2または-NO2)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)から得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-F)は、M. Schlosserら、Tetrahedron 52(24)：8257-62(1996)に記載の手順に従って、ピペリジン化合物(R4は-OH)をDASTと反応させることにより得られる。
ピペリジン化合物(R4は-Cl)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)を、J. Amer. Chem. Soc. 120(4)：673-79(1998)に記載の手順に従ってSOCl2またはPCl5と、またはTett. Lett. 41(47)：9037-42(2000)に記載の手順に従ってCH3COClと反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-Br)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)をJ.Organometallic Chemistry 627(2)：179-88(2001)に記載の手順に従ってピリジンおよびSOBr2と反応させるか、またはピペリジン化合物(R4は-OH)をJ. Amer. Chem. Soc. 112(9)：3607-14(1990)に記載の手順に従ってピリジンおよびPPh3/Br2と反応させて得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-I)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)を、J. Amer. Chem. Soc. 87(3)：539-542(1965)に記載の手順に従って、HIと無水酢酸中で反応させて得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CH3)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)を、Angewandte Chemie、92(11)、933-4(1980)に記載の手順に従ってPCl5およびCH3TiCl3と反応させて得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-(C1-C6)アルキル)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)を、以下のスキームに示すように、Charles J. Barnettら、J. Org. Chem.、54(20) 4795-4800(1989)に記載の手順に従ってp-トルエンスルホン酸含有トルエンと、その後n-ブチルリチウムおよびX-(C1-C6)アルキル(Xはハロゲン)と反応させて、この生成物をThomas E. D'Ambraら、J. Org. Chem.、54(23) 5632-5(1989)に記載の手順に従って水素化することによって得られる。
ピペリジン化合物(R4は-CH2OH)は、ピペリジン化合物(R4は-COOH)とLiAlH4とを、当業者に公知の手順に従って反応させることにより得ることができる。ピペリジン化合物(R4は-CH2OH)は、ピペリジン化合物(R4は-C(O)H)を、当業者に公知の手順に従ってNaBH4と反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-COOH)は、ピペリジン化合物(R4は-CN)とKOHとを、当業者に公知の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CN)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)とKCNおよびSOCl2とを、Armyanskii Khimicheskii Zhurnal. 30(9) 723-7(1977)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-C(O)H)は、ピペリジン化合物(R4は-CN)とジ-iso-水素化ブチルアルミニウム(DIBAL-H)とを、当業者に公知の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-OCF3)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)と、CS2；ヨウ化メチル；ならびにブロモスクシンイミドおよびピリジン/HF含有DCMとを、Chemical Communications(Cambridge) 3 309-10(1997)またはBulletin of the Chemical Society of Japan、73(2) 471-484(2000)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CH2Cl)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-CH2OH)と、PCl5とを、J. Amer. Chem. Soc.、120(4) 673-9(1998)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CH2Br)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-CH2OH)を、J. Organomet. Chem.、627(2) 179-88(2001)に記載の手順に従ってSOBr2と、またはJ. Amer. Chem. Soc.、112(9) 3607-14(1990)に記載の手順に従ってPPh3/Br2と反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CH2F)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-CH2OH)と、１当量のDASTとを、M. Schlosserら、Tetrahedron 52(24)：8257-62(1996)およびOrganic Letters. 3(17) 2713-15(2001)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CH2I)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-CH2OH)と、PPh3/I2とを、Organic Process Research and Development 6(2) 190-1(2002)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CH(ハロ)2)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-C(O)H)を、(F3CSO2)2Oと、その後Mg(ハロ)2含有CS2とを、Synthesis 12 1076-8(1986)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CHF2)はまた、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-C(O)H)と、２当量のDASTとを、M. Schlosserら、Tetrahedron 52(24)：8257-62(1996)およびOrganic Letters. 3(17) 2713-15(2001)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-CF3)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-C(O)H)と、ヨウ化第一銅およびトリフルオロ酢酸ナトリウムとを、Baumanの米国特許第4,866,197号に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-OR10)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-OH)と、R10-X(Xはハロゲン)とを、NaOHの存在下で、European Journal of Medicinal Chemistry 24(4) 391-6(1989)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-SR13)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-OH)と、R13-SHとを、Ongらの米国特許第4,409,229号またはJournal of Medicinal Chemistry 24(1) 74-9(1981)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-COOR10)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-COOH)をR10-OHでエステル化することにより得ることができる。カルボン酸をエステル化する方法は当業者に公知である。
ピペリジン化合物(R4は-OC(O)R10)は、上述したようにして得たピペリジン化合物(R4は-OH)と、R10C(O)Clとを、European Journal of Medicinal Chemistry 24(4) 391-6(1989)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。酸塩化物であるR10C(O)Clは、対応するカルボン酸であるR10COOHから当業者に公知の手順を用いて調製できる。
ピペリジン化合物(R4は-NHC(O)R13)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)を、H2SO4の存在下でR10CNと、その後K2CO3含有DCMと、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 10(17)：2001-2014(2000)に記載されるように反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-OC(O)NH2)は、Christopher P. Holmesら、 J. Org. Chem.、 54(1) 98-108(1989)に記載の手順に従い、ピペリジン化合物(R4は-OH)とCl3CCONCO含有DCMとを0℃にて約２時間攪拌しながら反応させ、その後得られた混合物にK2CO3含有メタノール-水を添加し、得られた混合物を０℃にて約４時間および約25℃にて約２時間攪拌させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-OC(O)NHR10)は、ピペリジン化合物(R4は-OH)と式R10NCOのイソシアネートとを、還流THF中で約25℃にて約24時間、Andre Hallotら、 J. Med. Chem.、 29(3) 369-75(1986)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
ピペリジン化合物(R4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、COOR10およびCON(R13)2)は、以下に記載する例示の方法により調製できる。
以下のスキーム９に記載のように、式15の化合物と、式16ａ〜ｅの化合物とを、塩基の存在下で、Journal of Heterocycle Chemistry、23(1)：73-75(1986)またはOrganic Chemistry and Procedures International 28(4)：478-80(1996)に記載の手順に従って反応させて、式17ａ〜ｅの化合物を得る。
スキーム９
(式中、R1、R2、R3、n、mおよびpはピペリジン化合物について上記定義した通りであり；Yは-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10またはCON(R13)2；ならびにPは窒素保護基である)。
その後、窒素保護基を式17ａ〜ｅの化合物から除去して式18ａ〜ｅの化合物を得る。当業者に公知の任意の窒素保護基を使用して、式15の化合物中の窒素を保護できる。
次に、式(I)のピペリジン化合物(XはOおよびR4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10またはCON(R13)2)を得るために、上記スキーム４に記載したものと同様の手順および以下のスキーム10に記載する手順に従って、式18ａ〜ｅの化合物を式R-NCOのイソシアネートと反応させる。
スキーム１０
(式中、R1、R2、R3、n、mおよびpはピペリジン化合物について上記定義した通りであり；Yは-SO2R10、-NO2、-COR10または-CON(R13)2；ならびにRはAr2またはAr3である)。
式18ａ〜ｅの化合物を、スキーム４に記載のものと同様の手順に従って、式RNCOの化合物と反応させる。
ピペリジン化合物(XはS、およびR4は-SO2R10、NO2、-CN、-COR10、-COOR10またはCON(R13)2)を得るために、上記4.6.2節に記載したものと同様の手順に従って、式18ａ〜ｅの化合物を式R-NCSのイソチオシアネートと反応させる。
ピペリジン化合物(XはN-CN、およびR4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10またはCON(R13)2)を得るために、上記4.6.3節に記載したものと同様の手順に従って、式18ａ〜ｅの化合物を、ジフェニルシアノカルボジミデート、その後、式R-NH2のアミンと反応させる。
ピペリジン化合物(XはN-OHおよびR4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10またはCON(R13)2)を得るために、ピペリジン化合物(XはS、ならびにR4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10およびCON(R13)2)を、上記スキーム８に記載のものと同様の手順に従ってヨウ化メチルと反応させて、式19の化合物を得る。
(式中、Ar1、R3、mおよびYはピペリジン化合物について上記定義した通りであり、ならびにRはAr2またはAr3である)。
次いで、式19の化合物を、上記スキーム８に記載のものと同様の手順に従って、ヒドロキシルアミンとエタノール中で反応させて、ピペリジン化合物(XはN-OH、およびR4は-SO2R10、-NO2、-CN、COR10、COOR10またはCON(R13)2)を得る。
ピペリジン化合物(XはN-OR10、およびR4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10またはCON(R13)2)を得るために、ピペリジン化合物(XはNOH、R4は-SO2R10、-NO2、-CN、-COR10、-COOR10およびCON(R13)2)を、X-(C1-C4)アルキル(Xは-I、-Br、-Clまたは-F)と、トリエチルアミンの存在下で、上記4.6.6節に記載のものと同様の手順に従って反応させる。
式15の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法により調製され得る。
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-SO2R10)は、式16ａ〜ｅの化合物(Yはハロゲン)を、R10SO2Hと、J. Org. Chem. 67(13)：4387-91(2002)または国際特許出願公開第WO 02/48098号に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-CN)は、式16ａ〜ｅの化合物(Yはハロゲン)を、シアン化カリウムと、Farmaco 45(9)：945-53(1990)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-COOR10)は、式16ａ〜ｅの化合物(Yはハロゲン)を、(a)シアン化カリウム、(b)水、ならびに(c)R10OHおよびSO2Clと、Farmaco 45(9)：945-53(1990)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-COR10)は、式16ａ〜ｅの化合物(Yはハロゲン)を、R10C(O)Hおよびシアン化トリメチルシリルと、国際特許出願公開第WO 01/81333号に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-CON(R13)2)は、式16ａ〜ｅの化合物(Yはハロゲン)を、(a)シアン化カリウム、(b)水、ならびに(c)NH(R13)2およびSO2Clと、Farmaco 45(9)：945-53(1990)に記載の手順に従って反応させることにより得ることができる。
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-NO2)は、Henry Feuerら、J. Am. Chem. Soc. 91(7) 1856-7(1969)に記載される手順に従いかつ以下のスキームに記載されるように、式２ａ〜ｅの化合物(Xは-CH3)を、NaNH2と液体NH3中で反応させ、その後CH3CH2CH3-ONO2と-33℃未満にて反応させて、ニトロン酸塩を得て、その後これを酸条件下で反応させることで得られる：
(式中、R1、R2、nおよびpは、ピペリジン化合物について上記定義した通りである)。
式16ａ〜ｅの化合物(Yは-ハロ)は、市販されているか、または当業者に公知の方法で調製され得る。
特定のピペリジン化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得るために、異なる鏡像異性形態およびジアステレオマー形態で存在し得る。ピペリジン化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態であり得る。従って、本発明は、本明細書に記載するように、光学異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の形態(ラセミ混合物を含む)でのピペリジン化合物、ならびにそれらの使用を包含する。ピペリジン化合物の光学異性体は、公知技術(キラルクロマトグラフィー、または光学活性酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成等)により得ることができる。
さらに、ピペリジン化合物の１以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体によって置換してもよい。このような化合物は本発明に包含され、代謝薬物動態学および結合アッセイにおける研究および診断ツールとして有用である。
4.7 ピペリジン化合物の治療的用途
本発明によれば、ピペリジン化合物は、症状の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一実施形態では、有効量のピペリジン化合物を用いて、VR1を阻害することにより治療可能または予防可能な任意の症状を治療または予防することができる。VR1を阻害することにより治療可能または予防可能な症状の例としては、疼痛、UI、潰瘍、IBDおよびIBSが挙げられるがこれらに限定されない。
別の実施形態では、有効量のピペリジン化合物を用いて、mGluR5を阻害することにより治療可能または予防可能な任意の症状を治療または予防することができる。mGluR5を阻害することにより治療可能または予防可能な症状の例としては、疼痛、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、掻痒状態および精神病が挙げられるがこれらに限定されない。
別の実施形態では、有効量のピペリジン化合物を用いて、mGluR1を阻害することにより治療可能または予防可能な任意の症状を治療または予防することができる。mGluR1を阻害することにより治療可能または予防可能な症状の例としては、疼痛、UI、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、癲癇、卒中、痙攣、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能制限、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、ジスキネジーおよび鬱病が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、急性または慢性疼痛を治療または予防するために用いることができる。ピペリジン化合物を用いて治療可能または予防可能な疼痛の例としては、癌疼痛、陣痛、心筋梗塞の疼痛、膵臓の疼痛、大腸の疼痛、術後の疼痛、頭痛、筋肉痛、関節炎の疼痛、および歯周病(歯肉炎および歯周炎を含む)に伴う疼痛が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、動物における炎症または炎症性疾患に伴う疼痛を治療または予防するためにも用いることができる。このような疼痛は、身体の組織の炎症が起こった箇所に発生し得、これは局所的な炎症性反応および/または全身性炎症であり得る。例えば、ピペリジン化合物は以下の炎症性疾患(ただし、これらに限られない)に伴う疼痛を治療または予防するために用いることができる：臓器移植拒絶反応、臓器移植から発生する再酸素化損傷(Gruppら、J. Mol. Cell Cardiol. 31：297-303 (1999)参照)；臓器移植は、心臓、肺、肝臓または腎臓移植が挙げられるがこれらに限定されない、関節の慢性的炎症性疾患(関節炎、リューマチ性関節炎、変形性関節症および骨吸収の増加に関連する骨疾患が挙げられるがこれらに限定されない)、炎症性腸疾患(回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群およびクローン病等)、炎症性肺疾患(喘息、成人呼吸窮迫症候群および慢性閉塞性気道疾患を含む)、目の炎症性疾患(角膜ジストロフィ、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む)、歯肉の慢性炎症性疾患(歯肉炎および歯周炎を含む)、結核、ハンセン病、腎臓の炎症性疾患(尿毒症合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含む)、皮膚の炎症性疾患(強皮症、乾癬および湿疹を含む)、中枢神経系の炎症性疾患(神経系の慢性脱随疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含む)、自己免疫疾患(I型およびII型糖尿病を含む)、糖尿病合併症(糖尿病白内障、緑内障、網膜症、腎症(マイクロアルミヌリアおよび進行性糖尿病性腎症等)、多発性神経障害、単神経障害、自律神経性神経障害、足の壊疽、アテローム硬化症冠状動脈疾患、周囲動脈疾患、非ケトン性高グリシン血症-高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関節の悩みおよび皮膚または粘膜合併症(感染、脛の斑点、カンジダ感染またはリポイド類壊死症等)が挙げられるがこれらに限定されない)、免疫複合体脈管炎および全身性エリマトーデス(SLE)、心臓の炎症性疾患(心筋症、虚血性心臓疾患高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症等)、ならびに有意な炎症成分を有し得る他の様々な疾患(子かん前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷および癌を含む)。ピペリジン化合物は、例えば身体の全身性炎症であり得る炎症性疾患に伴う疼痛を阻害、治療または予防するためにも用いることができる。身体の全身性炎症とは、例えばグラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフィラキシーショック、または起炎症性サイトカインに反応して癌の化学療法により引き起こされるショック(起炎症性サイトカインに関連するショック等)である。このようなショックは、例えば癌の治療として投与される化学治療薬によって引き起こされ得る。
ピペリジン化合物は、UIを治療または予防するために用いることができる。ピペリジン化合物を用いて治療可能または予防可能なUIとしては、切迫尿失禁、ストレス性尿失禁、溢流尿失禁、神経性尿失禁および全尿失禁が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、潰瘍を治療または予防するために用いることができる。ピペリジン化合物を用いて治療可能または予防可能な潰瘍の例としては、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、吻合部潰瘍、食道潰瘍、またはストレス性潰瘍が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、IBD(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)を治療または予防するために用いることができる。
ピペリジン化合物は、IBSを治療または予防するために用いることができる。ピペリジン化合物を用いて治療可能または予防可能なIBSの例としては、痙攣性結腸型IBSおよび便秘型IBSが挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、中毒障害を治療または予防するために用いることができる。中毒障害としては、摂食障害、衝動調節障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚誘発剤関連障害、吸入剤関連障害およびオピオイド関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。これらはすべてさらに以下のように分類される。
摂食障害としては、非排出型神経性過食症、排出型神経性過食症、食欲不振、および特定不能の(NOS)摂食障害が挙げられるがこれらに限定されない。
衝動調節障害としては、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、病的賭博、抜毛癖および特定不能の(NOS)衝動調節障害が挙げられるがこれらに限定されない。
アルコール関連障害としては、妄想を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒性せん妄、アルコール離脱性せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール誘発性持続性健忘症、アルコール依存症、幻覚を伴うアルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、および特定不能の(NOS)アルコール関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
ニコチン関連障害としては、ニコチン依存症、ニコチン離脱および特定不能の(NOS)ニコチン関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
アンフェタミン関連障害としては、アンフェタミン依存症、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒性せん妄、妄想を伴うアンフェタミン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、および特定不能の(NOS)アンフェタミン関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
大麻関連障害としては、大麻依存症、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒性せん妄、妄想を伴う大麻誘発性精神病性障害、幻覚を伴う大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、および特定不能の(NOS)大麻関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
コカイン関連障害としては、コカイン依存症、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒性せん妄、妄想を伴うコカイン誘発性精神病性障害、幻覚を伴うコカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、および特定不能の(NOS)コカイン関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
幻覚誘発剤関連障害としては、幻覚誘発剤依存症、幻覚誘発剤乱用、幻覚誘発剤中毒、幻覚誘発剤離脱、幻覚誘発剤中毒性せん妄、幻覚誘発剤持続性知覚障害(フラッシュバック)、妄想を伴う幻覚誘発剤誘発性精神病性障害、幻覚を伴う幻覚誘発剤誘発性精神病性障害、幻覚誘発剤誘発性気分障害、幻覚誘発剤誘発性不安障害、幻覚誘発剤誘発性性機能障害、幻覚誘発剤誘発性睡眠障害、および特定不能の(NOS)幻覚誘発剤関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
吸入剤関連障害としては、吸入剤依存症、吸入剤乱用、吸入剤中毒、吸入剤中毒性せん妄、妄想を伴う吸入剤誘発性精神病性障害、幻覚を伴う吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の(NOS)吸入剤関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
オピオイド関連障害としては、オピオイド依存症、オピオイド乱用、オピオイド離脱、オピオイド中毒、オピオイド中毒性せん妄、妄想を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性不安障害、および特定不能の(NOS)オピオイド関連障害が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、パーキンソン病およびパーキンソン症候群、ならびにパーキンソン病およびパーキンソン症候群に関連する症状を治療または予防するために用いることができる。これらとしては、運動緩徐、筋肉硬直、安静時振せん、および姿勢バランスの障害が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、全般性不安障害または重度の不安、および不安に関連する症状を治療または予防するために用いることができる。これらとしては、落ち着きのなさ、緊張、頻拍、呼吸困難、鬱病(慢性「神経性」鬱病等)、パニック障害、広場恐怖症、および他の特定の恐怖症、摂食障害、および人格障害が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、癲癇を治療または予防するために用いることができる。癲癇としては、部分癲癇、全身癲癇、および癲癇に関連する症状が挙げられるがこれらに限定されない。癲癇に関連する症状としては、単純部分発作、ジャクソン発作、複雑部分(精神運動)発作、痙攣性発作(大発作または強直・間代発作)、小発作(欠神発作)、および癲癇重積持続状態が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、卒中を治療または予防するために用いることができる。卒中としては、虚血性卒中および出血性卒中が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、痙攣を治療または予防するために用いることができる。痙攣としては、点頭痙攣、熱性痙攣、およびてんかん発作が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、掻痒状態を治療または予防するために用いることができる。掻痒状態は、乾燥肌による掻痒状態、疥癬、皮膚炎、ヘルペス性のもの、アトピー性皮膚炎、外陰および肛門掻痒症、汗疹、昆虫刺傷、シラミ寄生症、接触皮膚炎、薬物反応、じんま疹、妊娠中のじんま疹発疹、乾癬、扁平苔癬、限曲性神経皮膚炎、剥脱性皮膚炎、毛包炎、水疱性類天疱瘡、またはガラス繊維皮膚炎が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、精神病を治療または予防するために用いることができる。精神病としては、精神分裂病(妄想型精神分裂病、破瓜型または解体型分裂病、緊張型分裂病、未分化精神分裂病、陰性または欠乏型精神分裂病、および非欠乏型精神分裂病を含む)、妄想型障害(恋愛妄想性障害、誇大妄想性障害、嫉妬型妄想性障害、被害妄想性障害、および身体妄想性障害を含む)、ならびに短期精神病が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、認知障害を治療または予防するために用いることができる。認知障害としては、せん妄および痴呆(多発脳梗塞性痴呆、ボクサー痴呆、AIDSによる痴呆、およびアルツハイマー病による痴呆等)が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、記憶障害を治療または予防するために用いることができる。記憶障害としては、解離性健忘症および解離型遁走が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、脳機能制限を治療または予防するために用いることができる。脳機能制限としては、手術または臓器移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、低酸素症、心拍停止、または低血糖症によって引き起こされるものが挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、ハンチントン舞踏病を治療または予防するために用いることができる。
ピペリジン化合物は、ALSを治療または予防するために用いることができる。
ピペリジン化合物は、網膜症を治療または予防するために用いることができる。網膜症としては、動脈硬化性網膜症、糖尿病性動脈硬化性網膜症、高血圧性網膜症、非増殖性網膜症、および増殖性網膜症が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、筋痙攣を治療または予防するために用いることができる。
ピペリジン化合物は、片頭痛を治療または予防するために用いることができる。
ピペリジン化合物は、嘔吐を治療または予防するために用いることができる。嘔吐としては、吐き気による嘔吐、空嘔吐(むかつき)、および吐き戻しが挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、ジスキネジーを治療または予防するために用いることができる。ジスキネジーとしては、遅発性ジスキネジーおよび胆道ジスキネジーが挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物は、鬱病を治療または予防するために用いることができる。鬱病としては、大鬱病および双極性障害が挙げられるがこれらに限定されない。
本出願人らは、ピペリジン化合物はVR1に対するアンタゴニストであると考える。
本発明は、細胞中のVR1機能を阻害する方法であって、VR1を発現可能な細胞を有効量のピペリジン化合物に接触させることを含む方法にも関する。この方法は、in vitroで、例えばVR1を発現させる細胞を選択するアッセイとして用いることができ、従って疼痛、UI、潰瘍、IBDまたはIBSを治療または予防するために有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。この方法は、動物(一実施形態ではヒト)における細胞を有効量のピペリジン化合物に接触させることにより、in vivoで動物における細胞中のVR1機能を阻害するためにも有用である。一実施形態では、この方法は動物における疼痛を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は動物におけるUIを治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は動物における潰瘍を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は動物におけるIBDを治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は動物におけるIBSを治療または予防するために有用である。
VR1を発現可能な細胞を含む組織の例としては、神経、脳、腎臓、尿路上皮および膀胱の組織が挙げられるがこれらに限定されない。VR1を発現する細胞をアッセイする方法は当該分野で公知である。
本出願人らは、ピペリジン化合物はmGluR5に対するアンタゴニストであると考える。
本発明は、細胞中のmGluR5機能を阻害する方法であって、mGluR5を発現可能な細胞を、細胞中のmGluR5機能を阻害するのに有効な量のピペリジン化合物と接触させることを含む方法にも関する。この方法は、in vitroで、例えばmGluR5を発現させる細胞を選択するアッセイとして用いることができ、従って疼痛、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、掻痒状態または精神病を治療または予防するのに有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。この方法は、動物(一実施形態ではヒト)における細胞を、細胞中のmGluR5機能を阻害するに有効な量のピペリジン化合物と接触させることにより、動物における細胞中のmGluR5機能をin vivoで阻害するためにも有用である。一実施形態では、この方法は必要としている動物で疼痛を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物における中毒障害を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物におけるパーキンソン病を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物におけるパーキンソン症候群を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物における不安を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物における掻痒状態を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において精神病を治療または予防するために有用である。
mGluR5を発現可能な細胞の例は、中枢神経系の、特に脳の、とりわけ側坐核内の、ニューロンおよび神経膠細胞である。mGluR5を発現する細胞をアッセイする方法は当該分野で公知である。
本出願人らは、ピペリジン化合物はmGluR1に対するアンタゴニストであると考える。
本発明は、細胞中のmGluR1機能を阻害する方法であって、mGluR1を発現可能な細胞を、細胞中のmGluR1機能を阻害するに有効な量のピペリジン化合物と接触させることを含む方法にも関する。この方法は、in vitroで、例えばmGluR1を発現する細胞を選択するアッセイとして用いることができ、従って疼痛、UI、中毒障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安、癲癇、卒中、痙攣、掻痒状態、精神病、認知障害、記憶障害、脳機能制限、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆、網膜症、筋痙攣、片頭痛、嘔吐、ジスキネジーまたは鬱病を治療または予防するために有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。この方法は、動物(一実施形態ではヒト)における細胞を、細胞中のmGluR1機能を阻害するのに有効な量のピペリジン化合物と接触させることにより、in vivoで動物におけるmGluR1機能を阻害するためにも有用である。一実施形態では、この方法は必要としている動物における疼痛を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物においてUIを治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において中毒障害を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物においてパーキンソン病を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物においてパーキンソン症候群を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において不安を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において癲癇を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において卒中を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において痙攣を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において掻痒状態を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において精神病を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において認知障害を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において記憶障害を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において脳機能制限を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物においてハンチントン舞踏病を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物においてALSを治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において痴呆を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において網膜症を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において筋痙攣を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において片頭痛を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において嘔吐を治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物においてジスキネジーを治療または予防するために有用である。別の実施形態では、この方法は必要としている動物において鬱病を治療または予防するために有用である。
mGluR1を発現可能な細胞の例としては、小脳プルキンエニューロン細胞、プルキンエ細胞体(斑点状)、小脳の棘の細胞、嗅球糸球体のニューロンおよびニューロフィル細胞、大脳皮質の浅層の細胞、海馬細胞、視床細胞、上丘細胞、および三叉神経脊髄路核細胞が挙げられるがこれらに限定されない。mGluR1を発現させる細胞をアッセイする方法は当該分野で公知である。
4.8 本発明の治療的/予防的な投与および組成物
ピペリジン化合物は、その活性のために、獣医学およびヒト医療において都合よく有用である。上記のようにピペリジン化合物は、症状を治療または予防するために有用である。
ピペリジン化合物は動物に投与される際、製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む組成物の１成分として投与される。本発明の組成物はピペリジン化合物を含み、経口投与できる。本発明のピペリジン化合物は任意の他の都合よい経路、例えば注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚内層(例えば口、直腸および腸粘膜等)を介した吸収によっても投与することができ、別の治療上活性な薬剤と共に投与することができる。投与は全身投与であっても、局所投与であってもよい。例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルでのカプセル化等様々な送達系が公知であり、これらはピペリジン化合物を投与するために用いることができる。
投与方法としては、皮内投与、筋内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、鼻孔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、大脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入、または局所的投与(特に耳、鼻、目または皮膚)が挙げられるがこれらに限られない。投与様式は医師の裁量に任されている。ほとんどの場合、投与によりピペリジン化合物は血流に放出される。
特定の実施形態では、ピペリジン化合物を局所的に投与することが望ましい場合がある。これは例えば、手術中の局所的注入、局所的塗布(例えば手術後に傷に包帯を巻く際に)、注射、カテーテル、坐剤もしくは浣腸、または移植などで達成することができるがこれらに限られない。移植片は多孔性、非多孔性またはゼラチン性材料によるものであり、これには膜(サイラスティック膜またはファイバー等)も含まれる。
ある実施形態では、ピペリジン化合物を任意の適切な経路(心室内、鞘内および硬膜外注射および浣腸を含む)で中枢神経系または胃腸管に導入することが望ましい場合がある。心室内注射は、例えばレザバー(オマヤレザバー等)に取り付けられた心室内カテーテルにより容易になる。
肺投与も採用することができる。これは例えば吸入器または噴霧器を、エアロゾル剤を用いた製剤と共に用いるか、またはフルオロカーボンまたは合成肺界面活性物質の散布によって行われる。ある実施形態では、ピペリジン化合物は、従来の結合剤および賦形剤(トリグリセリド等)により坐剤として製剤化することができる。
別の実施形態では、ピペリジン化合物は、小胞体、特にリポソームに入れられて送達することができる(Langer、Science 249：1527-1533 (1990)およびTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327および353-365 (1989)を参照)。
さらに別の実施形態では、ピペリジン化合物は、制御下放出系または持続性放出系中で送達することができる(例えばGoodson、in Medical Applications of Controlled Release,(前掲)vol. 2、pp. 115-138 (1984)を参照)。Langer、Science 249：1527-1533 (1990)による検討で述べられている他の制御下または持続性放出系も用いることができる。一実施形態では、ポンプを用いることができる(Langer、Sci. 249：1527-1533(1990)；Sefton、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14：201(1987)；Buchwaldら、Surgery 88：507 (1980)；Saudekら、N. Engl. J. Med. 321：574 (1989))。別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる(Medical Applications of Controlled Release (LangerおよびWise編、1974)；Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance (SmolenおよびBall編、1984)；RangerおよびPeppas、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23：61 (1983)；Levyら、Science 228：190 (1985)；Duringら、Ann. Neurol. 25：351 (1989)；ならびにHowardら、J.Neurosurg. 71：105 (1989)を参照)。さらに別の実施形態では、制御下または持続性放出系はピペリジン化合物のターゲット(例えば脊髄、脳、または胃腸管)近傍に位置させることができ、従って全身投与の場合の投薬量の一部しか必要としない。
本発明の組成物は任意に、適量の製薬上許容可能な賦形剤を含むことにより動物への投与に適した形態を得ることができる。
このような医薬賦形剤は、液体(水および油等)であり得る。油としては、石油、動物油、植物油、または合成油が挙げられ、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ごま油等がある。医薬賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であり得る。さらに、補助剤、安定剤、濃化剤、潤滑剤、および着色剤も用いることができる。一実施形態では製薬上許容可能な賦形剤は、動物に投与される際は滅菌である。ピペリジン化合物が静脈注射により投与される場合、水は特に有用な賦形剤である。塩溶液ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、液体賦形剤として採用することができ、特に注射可能な溶液に用いることができる。適切な医薬賦形剤はさらに、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等を含む。本発明の組成物は所望であれば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含んでもよい。
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続性放出剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液、または使用に適した他の形態を取ることができる。一実施形態では、組成物はカプセルの形態である(例えば米国特許第5,698,155号を参照)。適切な薬学賦形剤の他の例は、Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro編、第19版、1995)(参照することにより本明細書に援用する)に記載されている。
一実施形態では、ピペリジン化合物は、ヒトへの経口投与に適させた組成物での通常の手順に従って製剤化される。経口送達用組成物は、例えば錠剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液、顆粒、粉末、乳濁液、カプセル、シロップまたはエリキシル剤の形態である。経口投与される組成物は、１以上の薬剤、例えば甘味料(フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン等)、味付け料(ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはチェリー等)、着色剤、および保存剤を含むことにより、製薬上味の良い製剤とすることができる。さらにこの組成物は錠剤またはピルの形態である場合、被覆することにより分解および胃腸管への吸収を遅らせることができる。これにより長時間に亘って持続する作用を提供する。浸透的活性駆動化合物を囲む選択的に透過性の膜もまた、経口投与型組成物に適している。これら後者のプラットフォームでは、カプセルを囲む周囲からの流体が駆動化合物によって吸収される。駆動化合物は膨らんで薬剤または薬剤組成物を孔から追い出す。これらの送達プラットフォームは本質的に０次送達プロファイルを提供することができる。これに対して即時放出型の処方剤は急上昇または急降下するプロファイルとなる。時間遅延物質(モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロール等)もまた用いることができる。経口用組成物は標準的賦形剤(マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウム等)を含んでもよい。一実施形態では、賦形剤は医薬等級のものである。
別の実施形態ではピペリジン化合物は、静脈内投与用に処方することができる。典型的には静脈内投与用組成物は、滅菌の等張性緩衝水を含む。必要であれば組成物は可溶化剤を含むことができる。静脈内投与用組成物は任意に、局所麻酔剤(リドカイン等)を含むことにより注射部位の痛みを和らげることができる。概してこれらの成分は単位投与形態で別々にまたは共に供給される。例えば、凍結乾燥粉末または水分を含まない濃縮剤として、作用薬の量を示す密閉容器(アンプルまたはサッシュ)に入れられて供給される。ピペリジン化合物を注入により投与する場合、例えば滅菌の医薬等級の水または生理食塩水を含む注入ボトルで投薬してもよい。ピペリジン化合物が注射により投与される場合、成分が投与前に混合され得るように滅菌の注射用水または生理食塩水のアンプルを提供してもよい。
ピペリジン化合物は制御下放出手段もしくは持続性放出系手段により、または当業者に公知の送達デバイスにより投与することができる。この例としては、米国特許第3,845,770号、同第3,916,899号、同第3,536,809号、同第3,598,123号、同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号および同第5,733,566号(それぞれ参照により本明細書に援用する)に記載のものが挙げられるがこれらに限られない。これらの投薬形態は１以上の活性成分の制御下または持続性放出を提供するために用いることができる。この場合、これらの活性成分は、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、またはこれらの組み合わせを用いて提供され、様々な割合の所望の放出プロファイルが提供される。本明細書に記載のものを含めて当業者に公知の適切な制御下または持続性放出製剤は、本発明の活性成分と共に用いるために容易に選択できる。従って、本発明は、経口投与に適した単一の単位投与形態を包含する。単位投与形態としては、制御下放出または持続性放出に適応させた錠剤、カプセル、ゲルカップおよびキャプレットが挙げられるがこれらに限られない。
制御下放出型または持続性放出型医薬組成物は、非制御下放出型または非持続性放出型医薬組成物によって達成されるよりも薬物治療を向上させるという共通の目的を有する。一実施形態では、制御下放出型または持続性放出型組成物は、最短時間で症状を治癒または制御するために最小限の量のピペリジン化合物を含む。制御下放出型または持続性放出型組成物の利点は、薬物活性の持続、投与頻度の低減、および患者の順守の向上を含む。さらに制御下放出型または持続性放出型組成物は、ピペリジン化合物の作用開始時間または他の特性(血液レベル等)に好影響を与え、従って有害な副作用の発現を低減することができる。
制御下放出型または持続性放出型組成物はまず、所望の治療または予防効果をすぐにもたらす量のピペリジン化合物を放出し、残りの量のピペリジン化合物を徐々に持続的に放出することにより、長時間に亘って同レベルの治療または予防効果を維持する。体内のピペリジン化合物を一定レベルに維持するために、ピペリジン化合物は投薬形態から、代謝されて体内から排出される量に取って代わる速度で放出することができる。活性成分の制御下放出または持続性放出は様々な条件(pH変化、温度変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理学的条件もしくは化合物を含むがこれらに限られない) によって刺激される。
症状の治療または予防に有効なピペリジン化合物の量は、標準的臨床手法により判断することができる。さらに、最適な投薬量範囲を特定するのを補助するためにin vitroまたはin vivoアッセイを任意に採用することができる。採用すべき正確な投薬量は、投与経路および症状の深刻さにも依存し、医師の判断および/または各動物の状況によって決定することができる。しかし適切な有効投薬量は、体重の約0.01 mg/kg〜約2500 mg/kgの範囲であり、典型的には体重の約100 mg/kg以下である。ピペリジン化合物の有効投薬量は、一実施形態では体重の約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgの範囲であり、別の実施形態では体重の約0.02 mg/kg〜約50 mg/kgの範囲であり、別の実施形態では体重の約0.025 mg/kg〜約20 mg/kgの範囲である。一実施形態では、症状が和らぐまで約24時間毎に有効投薬量が投与される。別の実施形態では、症状が和らぐまで約12時間毎に有効投薬量が投与される。別の実施形態では、症状が和らぐまで約8時間毎に有効投薬量が投与される。別の実施形態では、症状が和らぐまで約6時間毎に有効投薬量が投与される。別の実施形態では、症状が和らぐまで約4時間毎に有効投薬量が投与される。本明細書に記載する有効投薬量は合計投薬量である。すなわち、１以上のピペリジン化合物が投与される場合、有効投薬量は合計投薬量に対応する。
VR1、mGluR5またはmGluR1を発現可能な細胞とピペリジン化合物とをin vitroで接触させる場合、細胞中のVR1、mGluR5またはmGluR1の受容体機能を阻害するのに有効な量は、典型的には製薬上許容可能な担体または賦形剤の溶液または懸濁液の約0.01 μg/L〜約5 mg/Lの範囲であり、一実施形態では約0.01 μg/L〜約2.5 mg/Lの範囲であり、別の実施形態では約0.01 μg/L〜約0.5 mg/Lの範囲であり、別の実施形態では約0.01 μg/L〜約0.25 mg/Lの範囲である。一実施形態では、ピペリジン化合物を含む溶液または懸濁液の容量は約0.01 μL〜約1 mLである。別の実施形態では、溶液または懸濁液の容量は約200 μLである。
VR1、mGluR5、またはmGluR1を発現可能な細胞をピペリジン化合物にin vivoで接触させる場合、細胞中の受容体機能を阻害するのに有効な量は、典型的には体重の約0.01 mg/kg〜約2500 mg/kgの範囲であり、典型的には体重の約100 mg/kg以下である。ピペリジン化合物の有効投薬量は、一実施形態では体重の約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgの範囲であり、別の実施形態では体重の約0.020 mg/kg〜約50 mg/kgの範囲であり、別の実施形態では体重の約0.025 mg/kg〜約20 mg/kgの範囲である。一実施形態では、有効投薬量は約24時間毎に投与される。別の実施形態では、有効投薬量は約12時間毎に投与される。別の実施形態では、有効投薬量は約8時間毎に投与される。別の実施形態では、有効投薬量は約6時間毎に投与される。別の実施形態では、有効投薬量は約4時間毎に投与される。
VR1、mGluR5、またはmGluR1を発現可能な細胞をピペリジン化合物にin vivoで接触させる場合、細胞中の受容体機能を阻害するのに有効な量は、典型的には製薬上許容可能な担体または賦形剤の溶液または懸濁液の約0.01 μg/L〜約5 mg/Lの範囲であり、一実施形態では約0.01 μg/L〜約2.5 mg/Lの範囲であり、別の実施形態では約0.01 μg/L〜約0.5 mg/Lの範囲であり、別の実施形態では約0.01 μg/L〜約0.25 mg/Lの範囲である。一実施形態では、ピペリジン化合物を含む溶液または懸濁液の容量は約1 μL〜約1 mLである。別の実施形態では、溶液または懸濁液の容量は約200 μLである。
VR1、mGluR5、またはmGluR1を発現可能な細胞をピペリジン化合物にin vivoで接触させる場合、細胞中の受容体機能を阻害するのに有効な量は、典型的には一日当たり体重の約0.01 mg/kg〜約100 mg/kgの範囲であり、一実施形態では一日当たり体重の約0.1 mg/kg〜約50 mg/kgの範囲であり、別の実施形態では一日当たり体重の約1 mg/kg〜約20 mg/kgの範囲である。
ピペリジン化合物は、ヒトに使用する前に、所望の治療または予防活性についてin vitroまたはin vivoでアッセイすることができる。動物モデル系を用いて安全性と効能とを示すことができる。
本発明による、必要とする動物の症状を治療または予防する方法は、ピペリジン化合物を投与された動物に別の治療薬を投与することをさらに含み得る。一実施形態では、他の治療薬は有効量で投与される。
本発明による、VR1を発現可能な細胞中のVR1機能を阻害する方法は、細胞を有効量の別の治療薬に接触させることをさらに含み得る。
本発明による、mGluR5を発現可能な細胞中のmGluR5機能を阻害する方法は、細胞を有効量の別の治療薬に接触させることをさらに含み得る。
本発明による、mGluR1を発現可能な細胞中のmGluR1機能を阻害する方法は、細胞を有効量の別の治療薬に接触させることをさらに含み得る。
他の治療薬の有効量は当業者に公知である。しかし当業者であれば、他の治療薬の最適な有効量範囲を十分判断することができる。本発明の一実施形態では、別の治療薬が動物に投与されるが、その場合のピペリジン化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。この場合、理論に縛られることなく、ピペリジン化合物と他の治療薬とは相乗的に作用することにより症状を治療または予防すると考えられる。
他の治療薬としては、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、抗片頭痛剤、Cox-II阻害剤、抗嘔吐作用剤、β-抗アドレナリン薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗Ca2+-拮抗薬(channel blocker)、抗癌剤、UI治療もしくは予防薬、潰瘍治療もしくは予防薬、IBD治療もしくは予防薬、IBS治療もしくは予防薬、中毒障害治療薬、パーキンソン病およびパーキンソン症候群の治療薬、不安治療薬、癲癇治療薬、卒中治療薬、発作治療薬、掻痒状態治療薬、精神病治療薬、ハンチントン舞踏病治療薬、ALS治療薬、認知障害治療薬、片頭痛治療薬、嘔吐治療薬、ジスキネジー治療薬、または鬱病治療薬、ならびにこれらの混合物であり得るがこれらに限られない。
有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ブチル酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン(myrophine)、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらの製薬上許容可能な塩、およびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
ある実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルフォン、これらの製薬上許容可能な塩、およびこれらの混合物から選択される。
有用な非オピオイド鎮痛剤の例としては、非ステロイド抗炎症剤(アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン(flubufen)、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸、ジフルリサール(diflurisal)、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、これらの製薬上許容可能な塩、およびこれらの混合物等)を含む。他の適切な非オピオイド鎮痛剤は、以下の限定されない化学クラスの鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症剤を含む：すなわち、サリチル酸誘導体(アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含む)、パラアミノフェノール誘導体(アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含む)、インドールおよびインデン酢酸(インドメタシン、スリンダクおよびエトドラクを含む)、ヘテロアリール酢酸(トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含む)、アントラニン酸(フェナメート)(メフェナミン酸およびメクロフェナミン酸を含む)、エノール酸(オキシカム(ピロキシカム、テノキシカム)およびピラゾリジンジオン(フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン(oxyphenthartazone))を含む)、ならびにアルカノン(ナブメトンを含む)。NSAIDのより詳細な記載については、Paul A.、Insel、Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout、in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. MolinhoffおよびRaymond W. Ruddon編、第9版、1996) およびGlen R. Hanson、Analgesic、Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington： The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro編、第19版、1995)を参照のこと。これらはいずれも参照することにより本明細書に全体的に援用する。
有用なCox-II阻害剤および5-リポキシゲナーゼ阻害剤ならびにこれらの組み合わせの例は、米国特許第6,136,839号に記載されており、これは参照することにより本明細書に全体的に援用する。有用なCox-II阻害剤の例としてはロフェコシキブおよびセレコシキブが挙げられるがこれらに限定されない。
有用な抗片頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン(ergocorninine)、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン(fonazine)、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチルセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
他の治療薬は、ピペリジン化合物の潜在的副作用を低減するに有用な薬剤でもあり得る。例えば他の治療薬は抗嘔吐作用剤であり得る。有用な抗嘔吐作用剤の例としては、メトクロプロミド、ドムペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンザミド、オンダンステロン(ondansteron)、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド(alizapride)、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール(methallatal)、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル(oxyperndyl)、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
有用なβ-抗アドレナリン薬の例としては、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール(amosulabol)、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール(nebivalol)、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられるがこれらに限定されない。
有用な抗痙攣薬の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン(aloxidone)、アミノグルテチミド、4-アミノ-3-ヒドロキシブチル酸、アトロラクトアミド、ベクラミド、ブラメート(bramate)、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン(doxenitroin)、エテロバルブ、エタジオン、エトスキシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、5-ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスキシミド、5-メチル-5-(3-フェナントリル)-ヒダントイン、3-メチル-5-フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール(phenetharbital)、フェネトリド、フェノバルビタール、フェンスキシミド、フェニルメチルバルビツル酸、フェニトイン、フェテニレート(phethenylate)ナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン(tetrantoin)、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられるがこれらに限定されない。
有用な抗鬱薬の例としては、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、(S)-シタロプラム、ジメタザン(dimethazan)、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミン-N-オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン(butacetin)、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヘペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール(pyrisuccideanol)、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、L-トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメリジンが挙げられるがこれらに限定されない。
有用な抗Ca2+-拮抗薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、およびペルヘキシリンが挙げられるがこれらに限定されない。
有用な抗癌剤の例としては、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン(asperlin)、アザシチジン、アゼテパ(azetepa)、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロルマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン(duazomycin)、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン(elsamitrucin)、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール(erbulozole)、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニタルゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンII(組み換えインターロイキンIIまたはrIL2を含む)、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-Ia、インターフェロンγ-Ib、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン(mitogillin)、ミトマルシン(mitomalcin)、ミトマイシン、ミトスペール(mitosper)、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペリホスファミド、ピボブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピュロマイシン、塩酸ピュロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレーチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフル、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン(trestolone)、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、グルコロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン(vinepidine)、硫酸ビングリシネート(vinglycinate)、硫酸ビンロロシン、酒酢酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン(vinrosidine)、硫酸ビンゾリジン(vinzolidine)、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシンが挙げられるがこれらに限定されない。
他の抗ガン剤の例としては、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール(adecypenol)、アドゼレシン、アルデスロイキン、ALL-TKアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドクス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アンルビシン、アムサクリン、アナグレーリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、脈管形成阻害剤、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリクス、抗背側化形態形成タンパク質1、抗アンドロゲン(前立腺癌)、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、グリシン酸アフィジコリン、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシスレギュレーター、アプリン酸、アラ-CDP-DL-PTBA、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン(asulacrine)、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンIII誘導体、バラノール、バチマスタット、BCR/ABLアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、βアレチン、βクラマイシンB、ベツリン酸、bFGF阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビサジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテン(bistratene)A、ビゼレシン、ブレフレート(breflate)、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンC、カンプトテシン誘導体、カナリポックスIL-2、カペシタビン、カルボキシアミド-アミノ-トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、CaRest M3、CARN 700、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)、カスタノスペルミン、セクロピンB、セトロレリクス、クロルルン(chlorlns)、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス-ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンA、コリスマイシンB、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランメシジン(crambescidin)816、クリスナトール、クリプトフィシン(cryptophycin)8、クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクホスフェート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ(dacliximab)、デシタビン、デヒドロジデムニンB、デスロレリン、デキサメタソン、デキシホスファミド、デキスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジキオン、ジデムニンB、ジドックス(didox)、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ-5-アザシチジン、9-ジヒドロタキソール、ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンSA、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポジド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチン、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin)、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゲラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム(hepsulfam)、ヘレグリン、ヘキサメチレンビサセタミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫刺激性ペプチド、インシュリン様成長因子-1受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、4-イポメアノール、イロプラクト(iroplact)、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリド(kahalalide)F、ラメラリン-Nトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、白血球αインターフェロン、ロイプロリド+エストラゲン＋プロゲステロン、ロイプロレリン、レバミソール、リアロゾール、線形ポリアミン類似体、親油性ジサッカリドペプチド、親油性プラチナ化合物、リソクリナミド(lissoclinamide)7、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン(lurtotecan)、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、マイタシン、マンノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、MIF阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二重鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン類似体、メトナフィド、マイトトキシン繊維芽細胞成長因子-サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロフィン、モノホスホリル脂質A+ミオバクテリア細胞壁sk、モピダモール、多薬剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制遺伝子1利用型治療、マスタード抗ガン剤、ミカペロキシド(mycaperoxide)B、ミコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン(myriaporone)、N-アセチルジナリン、N-置換ベンザミド、ナファレリン、ナグレースチップ(nagrestip)、ナロキソン+ペンタゾシン、ナパビン(napavin)、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレーター、ニトロキシド酸化防止剤、ニトルリン、O6-ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカインインデューサ、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン(palauamine)、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリスルフェネートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニル、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリテトレキシム、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノーゲン作用薬阻害剤、プラチナ複合体、プラチナ化合物、プラチナ-トリアミン複合体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニソン、プロピルビス-アクリドン、プロスタグランジンJ2、プロテアソーム阻害剤、タンパク質A基質免疫モジュレーター、プロテインキナーゼC阻害剤、複数のプロテインキナーゼC阻害剤、ミクロアルガール(microalgal)、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシ化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体、rafアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ras阻害剤、ras-GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムRe 186エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、RIIレチナミド、ログレーチミド、ロヒツキン(rohitukine)、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、Sdi 1 模倣体、セムスチン、セネシーン(senescence)由来阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレーター、一本鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムボロカプテート、ナトリウムフェニルアセテート、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンD； スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン1、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド(stipiamide)、ストロメリシン阻害剤、スルフィシン、超活性血管作用腸ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ(suradista)、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン(thalibrlastin)、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣体、チマルファシン、チモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、錫エチルエチオプルプリン、チラパザミン、重塩化チタノセン(titanocene)、トプセンチン(topsentin)、トレミフェン、全能幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、尿生殖器洞由来成長阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、ベクター系、エリスロサイト遺伝子療法、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、ビタキシン(vitaxin)、ボロゾール、ザノテロン(zanoterone)、ゼニプラチン、ジラスコルブ、およびジノスタチンスチマラマーが挙げられるがこれらに限定されない。
UIを治療または予防する有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプラミン、ヒヨスシアミン、オキシブチニン、およびジシクロミンが挙げられるがこれらに限定されない。
潰瘍を治療または予防する有用な治療薬の例としては、制酸剤(水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、重炭酸ナトリウム、および重炭酸カルシウム等)、スクラフレート(sucraflate)、ビスマス化合物(次サリシンビスマスおよび次クエン酸ビスマス等)、H2アンタゴニスト(シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジン等)、H+,K+-ATPアーゼ阻害剤(オメプラゾール、イアンソプラゾール、およびランソプラゾール等)、カルベノキソロン、ミスプロストール、ならびに抗生物質(テトラシクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリトロマイシン、およびアモキシシリン等)が挙げられるがこれらに限定されない。
IBDを治療または予防する有用な治療薬の例としては、抗コリン作用性薬物、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭オピウムチンキ、コデイン、広スペクトル抗生物質(メトロニダゾール等)、スルファサラジン、オルサラジン、メサラミン、プレドニソン、アザチオプリン、メルカプトプリン、およびメトトレキセートが挙げられるがこれらに限定されない。
IBSを治療または予防する有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、ムスカリン受容体アンタゴニスト(ピレンザピン(pirenzapine)、メトクトラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポラミン、メトスコポラミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチルブロミド、およびメタンテリン等)、ならびに下痢止め薬(ジフェノキシレートおよびロペラミド等)が挙げられるがこれらに限定されない。
中毒障害を治療または予防する有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、アヘン剤アゴニスト、3-フェノキシピリジン、レボメタジルアセテートヒドロクロリド、およびセロトニンアンタゴニストが挙げられるがこれらに限定されない。
パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療または予防する有用な治療薬の例としては、カルビドーパ/レボドーパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられるがこれらに限定されない。
不安を治療または予防する有用な治療薬の例としては、ベンゾジアゼピン(アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム等)、非ベンゾジアゼピン剤(ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン(zolpicone)、ゾルピデム、およびザレプロン等)、トランキライザー(バルビツ酸等、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタル)、ならびにカルバミン酸プロパンジオール(メプロバメートおよびチバメート等)が挙げられるがこれらに限定されない。
癲癇を治療または予防する有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスキシミド、ガバペンチン、ラモトリグニン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリギン、γ-ビニルGABA、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられるがこれらに限定されない。
卒中を治療または予防する有用な治療薬の例としては、抗凝固剤(ヘパリン等)、凝塊を壊す薬剤(ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲン作用薬等)、腫れを抑える薬剤(マンニトールまたはコルチコステロイド等)、およびアセチルサリチル酸が挙げられるがこれらに限定されない。
痙攣を治療または予防する有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスキシミド、ガバペンチン、ラモトリグニン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガバペンチン、ラモトリギン、γ-ビニルGABA、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられるがこれらに限定されない。
掻痒状態を治療または予防する有用な治療薬の例としては、ナルトレキソン、ナルメフェン、ダナゾール、三環系(アミトリプチリン、イミプラミンおよびドキセピン等)、以下に挙げるような抗鬱剤(メントール等)、カンフル、フェノール、プラモキシン、カプサイシン、タール、ステロイド、ならびにアンチヒスタミンが挙げられるがこれらに限定されない。
精神病を治療または予防する有用な治療薬の例としては、フェノチアジン(塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、および塩酸トリダジン等)、チオキサンテン(クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン等)、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、ケチアピン、フマル酸ケチアピン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、スクシン酸ロキサピン、塩酸モリンドン、ピモジド、ならびにジプラシドンが挙げられるがこれらに限定されない。
ハンチントン舞踏病を治療または予防する有用な治療薬の例としては、ハロペリドールおよびピモジドが挙げられるがこれらに限定されない。
ALSを治療または予防する有用な治療薬の例としては、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン(クロナゼパン等)、およびダントレンが挙げられるがこれらに限定されない。
認知障害を治療または予防する有用な治療薬の例としては、痴呆を治療または予防する薬剤(タクリン等)、ドネペジル、イブプロフェン、抗精神病薬(チオリダジンおよびハロペリドール等)、ならびに以下の抗鬱剤が挙げられるがこれらに限定されない。
偏頭痛を治療または予防する有用な治療薬の例としては、スマトリプタン、メチセルギド、エルゴタミン、カフェイン、ならびにβブロッカー(プロプラノロール、ベラパミル、およびジバルプロエクスが挙げられるがこれらに限定されない。
嘔吐を治療または予防する有用な治療薬の例としては、5-HT3受容体アンタゴニスト(オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロン等)、ドーパミン受容体アンタゴニスト(プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドムペリドン等)、グルココルチコイド(デキサメタソン等)、ならびにベンゾジアゼピン(ロラゼパムおよびアルプラゾラム等)が挙げられるがこれらに限定されない。
ジスキネジーを治療または予防する有用な治療薬の例としては、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられるがこれらに限定されない。
鬱病を治療または予防する有用な治療薬の例としては、三環系抗鬱剤(アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン(nefazadone)、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラフラキシン等)、選択的セロトニン再摂取阻害剤(シタロプラム、(S)-シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリン等)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミン等)、ならびに精神刺激薬(デキシトロアンフェタミンおよびメチルフェニデート等)が挙げられるがこれらに限定されない。
ピペリジン化合物および他の治療薬は補助的に、また一実施形態では相乗的に作用し得る。一実施形態では、ピペリジン化合物を別の治療薬と同時に投与する。例えば、有効量のピペリジン化合物と有効量の別の治療薬とを含む組成物を投与し得る。あるいはまた、有効量のピペリジン化合物を含む組成物と有効量の別の治療薬を含む別の組成物とを同時に投与してもよい。別の実施形態では、有効量のピペリジン化合物を、有効量の別の治療薬の投与の前にまたは後に投与する。この実施形態では、他の治療薬がその治療効果を提供している間にピペリジン化合物を投与するか、またはピペリジン化合物が症状を治療または予防する治療的効果を提供している間に他の治療薬を投与する。
本発明の組成物は、ピペリジン化合物または製薬上許容可能な塩と、製薬上許容可能な担体または賦形剤とを混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物(または塩)と製薬上許容可能な担体または賦形剤とを混合する公知の方法を用いて行うことができる。一実施形態では、ピペリジン化合物は有効量で組成物中に存在する。
4.9 キット
本発明は、ピペリジン化合物の動物への投与を簡素化することができるキットを包含する。
本発明の典型的なキットは、単位投薬形態のピペリジン化合物を含む。一実施形態では、単位投薬形態は、有効量のピペリジン化合物および製薬上許容可能な担体または賦形剤を収容した容器であり、これは滅菌であり得る。キットはさらに、症状を治療するためのピペリジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された指示書を備えていてもよい。キットはさらに、単位投薬形態の別の治療薬、例えば、有効量の他の治療薬および製薬上許容可能な担体または賦形剤を収容した第２の容器を備えていてもよい。別の実施形態ではキットは、有効量のピペリジン化合物、有効量の別の治療薬および製薬上許容可能な担体または賦形剤を収容した容器を備える。他の治療薬の例としては、上記に一覧したものが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位投与形態を投与するに有用なデバイスを含んでいてもよい。このようなデバイスの例としては、シリンジ、点滴バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸バッグが挙げられるがこれらに限定されない。
以下の実施例は、本発明の理解を補助するために記載するものであり、本明細書に記載し請求の範囲で請求する本発明を何ら限定すると解釈すべきではない。当業者によって本発明の範囲内であると解釈される本発明の変形例(現在公知であるかまたは後に開発されるすべての均等物による代替を含む)、および形態の変更または実験デザインの小さい変更は、本明細書に記載する本発明の範囲内にあると考えられる。
5. 実施例
5.1 実施例1：ピペリジン化合物CYEおよびEKGの合成
2-アミノ-6-フルオロベンゾチアゾール(15.0 g、89.2 mmol)をDMF(100 mL)に溶解し、窒素雰囲気下で約０℃まで冷却した。1,1-カルボニルジイミダゾール(15.2g、93.6 mmol)を反応混合液に添加し、この反応混合液を約０℃にて約１時間攪拌させた。次いで、反応混合液を約25℃まで温め、約３時間攪拌した。次いで、得られた反応混合液をアセトン(100 mL)で希釈し、濾過してアシル-イミダキソール(imidaxole)Ａ(14.5 g、55.2 mmol)を黄味がかった固体として得た。アシル-イミダキソールＡを無水DMF(100 mL)に懸濁し、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4,5]デカン(7.9g、55.2 mmol)を得られた懸濁液に添加し、この懸濁液を約100℃にて窒素雰囲気下で約１時間攪拌させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を1M 重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、約１時間攪拌させた。次いで、反応混合液を濾過し、濾過液を真空下で乾燥させた。得られた固体をジエチルエーテル(150 mL)で洗浄して、化合物Ｂを黄味がかった固体として得た(19.0 g、収率65％)。
化合物Ｂ(19.0 g)を酢酸エチル(150 mL)および塩酸(50 mL)の混合液に懸濁して、還流下で約４時間加熱した。次いで、得られた反応混合液を約25℃まで冷却し、水(400 mL)に注ぎ、水性炭酸カリウムを用いて得られた溶液のpHを10を上回るよう調節した。次いで、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを乾燥させて(MgSO4)、減圧下で除去して固体を得た。この固体をジエチルエーテルで洗浄して、式Ｃの化合物を淡黄色の固体として得た(12.0g、収率82％)。
ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、6.31 mL、10.24 mmol)を含むジエチルエーテル(5 mL)の溶液を、2-ブロモ-3-メチルピリジン(1.76 g、10.24 mmol)を含む無水エチルエーテル(95 mL)の溶液に、約-78℃にて窒素雰囲気下で滴下した。得られた溶液を約-50℃まで温め、約１時間攪拌した。次いで、THF(15 mL)に溶解した式Ｃの化合物(1 g、3.41 mmol)を、得られた混合液に滴下し、混合液を-50℃にて約１時間攪拌した。次いで、得られた反応混合液を飽和水性塩化アンモニウムで約0℃にて中和（quench）し、得られた混合液をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して固体を得た。この固体を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルを30：70酢酸エチル：ヘキサン〜70：30酢酸エチル：ヘキサンの勾配溶離で溶出)を用いて精製し、化合物EKGを白色の固体として得た。
化合物EKG(0.74 g、1.92 mmol)を含有するDCM(10 mL)の懸濁液に、DAST(0.62 g、3.84 mmol)の溶液を約-78℃にて窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合液を約-50℃まで温め、約-50℃にて約２時間攪拌した。次いで、反応混合液を飽和水性NaHCO3で中和し、DCMで抽出した。DCMを乾燥させ(Na2SO4)、DCMを減圧下で除去して固体を得た。この固体は、30：70 酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカカラムを用いて、化合物CYEを白色固体として得た。
化合物Ｂ、Ｃ、EKGおよびCYEの構造を1H NMRで確認した。
化合物Ｂ：1H NMR(CDCl3) d9.67(br s、1H)、756(s、1H)、7.44(br、s、1H)、7.23(d、J=7.9 Hz、1H)、3.97(m. 4H)、2.58(t、J=6.2 Hz、4H)、2.49(m、4H) ppm.
化合物Ｃ：1H NMR(CDCl3) d9.44(br s、1H)、7.57(m、1H)、7.51(d、J=6.6 Hz、1H)、7.17(m、1H)、3.95(t、J=6.0 Hz、4H)、2.61(t、J=6.0 Hz、4H) ppm.
化合物EKG：1H NMR(CDCl3) d8.35(d、J=4.5 Hz、1H)、7.78(dd、J=4.5、8.7 Hz、1H)、7.45(m、2H)、7.16(dd、J=8.7、11.6 Hz、1H)、7.10(m、1H)、6.68(br s、1H)、4.16(m、1H)、3.58(t、J=12.4 Hz、2H)、2.47(s、3H)、2.42(m、3H)、1.50(d、J=12.4 Hz、2H) ppm.
化合物CYE：1H NMR(CDCl3) d10.40(br s 1H)、8.32(d、J=4.5 Hz、1H)、7.47(d、J=7.7 Hz、2H)、7.13(m、2H)、4.41(d、J=12.0、Hz、2H)、3.44(t、J=12.4 Hz、2H)、2.47(s、3H)、2.36(m、3H)、2.07(t、J=12.4 Hz、2H) ppm.
5.2 実施例２：ピペリジン化合物AYHおよびAMTの合成
化合物AYHおよびAMTは、2-アミノ-6-フルオロベンゾチアゾールの代わりに4 tert-ブチルアニリンを使用したこと以外は、上記実施例１に記載した化合物EKGおよびCYEを得るために使用した方法と同様の方法により得た。
5.3 実施例３：ピペリジン化合物EKEおよびCYCの合成
化合物EKEおよびCYCは、上述した方法と同様の方法により得た。
化合物EKEおよびCYCの構造を、1H NMRおよび質量分析(MS)により確認した。
化合物EKE：1H NMR(CDCl3) d8.40(dd、J=1.0、4.7 Hz、1H)、7.77(d、J=2.0 Hz、1H)、7.59(d、J=8.6 Hz、1H)、7.55(dd、J=0.8、7.6 Hz、1H)、7.36(dd、J=2.0、8.6 Hz、1H)、7.22(dd、J=4.7、7.6 Hz、1H)、6.75(br s、1H)、4.20(m、2H)、3.64(t、J=12.2 Hz、2H)、2.50(s、3H)、2.40(dt、J=4.9、13.1 Hz、2H)、1.73(br s、1H)、1.58(d、J=12.7 Hz、2H) ppm
MS：403.2 m/z(m+1).
化合物CYC：1H NMR(CDCl3) d9.24(br s、1H)、8.36(d、J=4.6 Hz、1H)、7.77(d、J=2.0 Hz、1H)、7.56(d、J=8.6 Hz、1H)、7.50(d、J=7.6 Hz、1H)、7.37(dd、J=2.0、8.6 Hz、1H)、7.15(dd、J=4.7、7.6 Hz、1H)、4.15(m、2H)、3.48(t、J=12.7 Hz、2H)、2.52(d、J=5.9 Hz、3H)、2.17(dt、J=1.6、9.9 Hz、2H)、1.67(m、2H) ppm
MS：405.1 m/z(m+1).
5.4 実施例４：ピペリジン化合物とmGluR5との結合
以下のアッセイを使用して、ピペリジン化合物がmGluR5に結合することを示すことができ、従って例えば疼痛を治療または予防するのに有用である。
細胞培養：グリア初代培養を、スプラーグ・ドーリー(Sprague-Dawley)の18日齢胎仔の皮質から調製した。皮質を切開し、その後、粉砕により解離させた。得られた細胞ホモジネートを、ポリ-D-リジンで予め被覆したT175フラスコ(BIOCOAT、Becton Dickinson and Company、Inc.、Franklin Lakes、NJから市販)上で、25 mM HEPESで緩衝化し、15％ウシ胎仔血清(“FCS”、Hyclone Laboratories Inc.、Omaha、NEから市販)を補充したダルベッコの改変型イーグル培地(“DMEM” pH 7.4)の中でプレート化され、37℃および5％CO2にてインキュベートした。24時間後、FCS補充を10％に下げた。６日目、フラスコの側面を強くタッピングして乏突起膠細胞およびミクログリアを除去した。この精製ステップの１日後、96ポリ-D-リジンで予め被覆したT175フラスコ(BIOCOAT)上で、DMEMおよび10％ FCS中65,000細胞/ウェルの密度でサブプレート化することにより、二次星状細胞培養を樹立した。24時間後、星状細胞を血清を含まない培地で洗浄した後、0.5％FCS、20 mM HEPES、10 ng/mL上皮成長因子(“EGF”)、1 mMピルビン酸ナトリウムおよび1×ペニシリン/ストレプトマイシン(pH 7.5)を補充したグルタミン酸塩を含まないDMEM中で37℃および5％CO2にて３〜５日間培養させた。この手順により、S. Millerら、J. Neuroscience 15(9)：6103-6109(1995)に示されるように、星状細胞によってmGluR5受容体が発現される。
アッセイプロトコール：EGFとの３〜５日間のインキュベーション後、星状細胞を127 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM MgCl2、700 mM NaH2PO4、2 mM CaCl2、5 mM NaHCO3、8 mM HEPES、10 mMグルコース(pH 7.4)(“アッセイ緩衝液”)で洗浄し、フルオ-4(最終3 mM)を含む0.1 mLのアッセイ緩衝液を用いて色素フルオ-4(Molecular Probes Inc.、Eugene、ORから市販)を充填する。染料充填の90分後、細胞を0.2 mLアッセイ緩衝液で２回洗浄し、0.1 mLのアッセイ緩衝液に再懸濁する。次いで、星状細胞を含むプレートを、フルオロメトリックイメージングプレートリーダー(“FLIPR”、Molecular Devices Corporation、Sunnyvale、CAから市販)に移して、グルタミン酸塩の存在下で、アンタゴニストの存在下および不在下でのカルシウム動員の流れを評価する。蛍光発光を15秒間モニタリングしてベースラインを確立した後、アッセイ緩衝液(競合曲線用に0.05 mLの４倍希釈液)に希釈した様々な濃度のピペリジン化合物を含むDMSO溶液を細胞プレートに添加し、蛍光発光を２分間モニタリングする。次に、0.05 mLの４倍グルタミン酸塩溶液(アゴニスト)を各ウェルに添加して、各ウェルにおいて10 mMのグルタミン酸塩の最終濃度を得る。その後、プレート蛍光を、アゴニストの添加後さらに60秒間モニタリングする。アッセイにおける最終DMSO濃度は1.0％である。それぞれの実験において、蛍光は、時間の関数としてモニタリングし、データはマイクロソフトエクセル(Microsoft Excel)およびグラフパッドプリズム(GraphPad Prism)を用いて分析する。非線形回帰を用いて用量応答性曲線を当てはめて、IC50値を決定する。それぞれの実験において、各データ点を２回測定する。
あるいはまた、以下のアッセイを用いて、ピペリジン化合物がmGluR5に結合することを実証してもよい。
40,000 CHOラットmGluR5細胞/ウェルを、96ウェルプレート(Costar 3409、黒、透明底、96ウェル、組織培養処理済み)にプレート化して、グルタミン酸塩、10％FBS、1％Pen/Strepおよび500 ug/mLゲネチシンを補充したダルベッコの改変型イーグル培地(DMEM、pH 7.4)中で一晩インキュベートする。CHOラットmGluR5細胞を洗浄し、オプティメム(Optimem)培地で処理し、細胞を充填する前に１〜４時間インキュベートする。次いで、細胞プレートを、充填緩衝液(127 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM MgCl2、700μM NaH2PO4、2 mM CaCl2、5 mM NaHCO3、8 mM Hepes、および10 mMグルコース、pH 7.4)で洗浄した後、3μMフルオ４(Molecular probes Inc.、Eugene、ORから市販) の入った0.1 mLの充填緩衝液とインキュベートする。染料充填の90分後、0.2 mL充填緩衝液で細胞を２回洗浄し、0.1 mL充填緩衝液に再懸濁する。
次いで、CHOラットmGluR5細胞を含むプレートをFLIPRに移して、グルタミン酸塩の存在下で、テスト化合物の存在下または不在下でのカルシウム動員の流れを評価する。蛍光を15秒間モニタリングして基準を確立した後、充填緩衝液(競合曲線用には0.05 mLの４倍希釈液)に希釈した様々な濃度のテスト化合物を含むDMSO溶液を細胞プレートに添加し、蛍光を２分間モニタリングする。次に、0.05 mLの４倍グルタミン酸塩溶液(アゴニスト)を各ウェルに添加して、各ウェルにおいて10 uMのグルタミン酸塩最終濃度を得る。次に、プレートの蛍光を、アゴニスト添加からさらに60秒間モニタリングする。アッセイにおける最終DMSO濃度は1.0％である。各実験において、蛍光は時間の関数としてモニタリングし、データはマイクロソフトエクセルおよびグラフパッドプリズムを使用して分析する。非線形回帰を用いて用量応答性曲線を当てはめて、IC50値を決定する。それぞれの実験において、各データ点を２回測定する。
5.5 実施例５：疼痛の予防または治療についてのin vivoアッセイ
テスト動物： それぞれの実験において、実験開始時に体重が200〜260gのラットを使用する。ラットは、グループごとに収容し、食餌および水を常に自由に摂る事ができるようにする。ただし、ピペリジン化合物の経口投与前には、投薬16時間前から食餌は取り上げる。対照グループは、ピペリジン化合物で処置したラットに対する比較となる。対照グループには、ピペリジン化合物の担体を投与する。対照グループに投与する担体の容量は、テストグループに投与する担体およびピペリジン化合物の容量と同じである。
急性疼痛：急性疼痛の治療または予防のためのピペリジン化合物の作用を評価するために、ラットテイルフリックテストが使用できる。ラットを手でやさしく拘束し、テイルフリックユニット(モデル7360、Ugo Basile、Italyから市販)を用いて尾の先から5 cmの位置を放射熱の集束ビームに曝す。尻尾が反応する潜期は熱刺激の開始から尻尾の反応までの時間とした。20秒以内に反応しない動物は、テイルフリックユニットから離し、20秒間の離脱潜期を与える。テイルフリック潜期は、ピペリジン化合物の投与の直前(処置前)、ならびに１、３および５時間後に測定する。データはテイルフリック潜期として表し、最大可能影響の％(％MPE)(すなわち、20秒間)は以下のように計算する：
％MPE ＝[(投与後潜期)-(投与前潜期)]/(20秒間の投与前潜期) ×100
ラットテイルフリックテストは、F.E. D’Amourら、“A Method for Determining Loss of Pain Sensation,” J. Pharmacol. Exp. Ther. 72：74-79(1941)に記載されている。
急性疼痛はまた、以下に記載するように、足引っ込め限界(paw withdrawal threshold)(“PWT”)を測定することで、不快な機械的刺激による動物の反応を測定することによっても評価できる。
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防についてのピペリジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント(“FCA”)モデルを使用する。ラットの後足のFCA誘導型炎症は、持続性炎症の機械的痛覚過敏の発生と関連づけられ、臨床的に有用な鎮痛剤の抗鎮痛作用の信頼度の高い予測が得られる(L. Barthoら、“Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation," Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342：666￣670 (1990))。各動物の左の後足に50μLの50% FCAを胸膜腔内注射する。注射の24時間後に、以下のようにPWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。その後、ラットに、1、3、10または30 mg/Kgのピペリジン化合物；セレブレックス、インドメタシンもしくはナプロクセンから選択する30 mg/Kgの対照；または担体のいずれかを１回注射する。投与から1、3、5および24時間後に、不快な機械的刺激に対する反応を判定する。各動物の痛覚過敏の反転％(percentage reversal)は以下のように定義する。
反転％ = (投与後PWT−投与前PWT)/(基準PWT−投与前PWT) × 100
ニューロパシー性疼痛：ニューロパシー性疼痛の治療または予防に対するピペリジン化合物の作用を評価するために、SeltzerモデルまたはChungモデルのいずれかを用いることができる。
Seltzerモデルでは、ニューロパシー性疼痛の部分座骨神経結紮モデルを用いて、ラットにニューロパシー性痛覚過敏を発生させる(Z. Seltzerら、 “A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury,” Pain 43：205-218 (1990))。左の座骨神経の部分結紮をイソフルラン/O2吸入麻酔下で行う。麻酔誘導に続いて、ラットの左大腿部を剃り、小さく切開することにより高大腿部レベルで座骨神経を露出させ、後方二頭筋半腱様筋神経が共通座骨神経から分枝する点に対して遠位の転子近傍の部位で周囲の結合組織を慎重に取り除く。神経に3/8カーブの逆カッティングミニ針を挿入して7-0絹縫合を行い、神経厚みの背側1/3〜1/2が結紮糸内に保持されるように堅く結紮する。筋肉を1回縫合すること(4-0ナイロン(Vicryl))とベトボンド組織糊により傷口を縫い合わせる。手術後、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかける。擬似処置を施したラットにも、座骨神経を処理しないこと以外は同一の外科手順を行う。手術後、動物の体重を測定し麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置く。その後動物を、挙動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手術前(ベースライン)、動物の後足に薬物を投与する直前、ならびに１、３および５時間後にPWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。ニューロパシー性痛覚過敏の反転％は以下のように定義される。
反転％ = (投与後PWT−投与前PWT)/(基準PWT−投与前PWT) × 100
Chungモデルでは、ニューロパシー性疼痛の背骨神経結紮モデルを用いて、ラット体内に機械的痛覚過敏、熱痛覚過敏および接触性異痛を発生させる。手術をイソフルラン/O2吸入麻酔下で行う。麻酔誘導に続いて、3 cm切除を行いL4〜S2レベルで左の傍脊椎線を棘状突起から分離する。L6横行突起を１対の小さい骨鉗子で慎重に除去することにより、L4〜L6背骨神経を視覚的に確認する。左のL5(またはL5およびL6)背骨神経を単離して絹糸で堅く結紮する。完全な止血を確認し、非吸収型縫合(ナイロン縫合またはステンレス鋼ステープル等)で傷口を縫合する。擬似処置を施したラットにも、背骨神経を処理しないこと以外は同一の外科手順を行う。手術後、動物の体重を測定し、生理食塩水または乳酸リンガー液を皮下(s.c.)注射し、傷口領域に抗生物質パウダーを振りかけ、麻酔から覚めるまで暖かいパッド上に置く。その後動物を、挙動テストを開始するまでケージに戻す。以下に述べるように、手術前(基準)、動物の左後足にピペリジン化合物を投与する直前、ならびに１、３および５時間後にPWTを判定することにより不快な機械的刺激に対する動物の反応を評価する。さらに以下に述べるように不快な熱刺激または接触性異痛に対する動物の反応を評価してもよい。ニューロパシー性疼痛用のChungモデルは、S.H. Kim、“An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat,” Pain 50(3)：355-363 (1992)に記載されている。
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：足圧力アッセイを用いて機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイのために、痛覚過敏メータ(Model 7200、Ugo Basile, Italyから市販)を用いて不快な機械的刺激に対して後足を退ける閾値(PWT) C. Stein、"Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,” Pharmacol. Biochem. and Behavior 31：451-455 (1988)に従って判定する。後足に与えることができる最大重量を250 gに設定し、最終点を足の完全撤退とみなす。各ラットについて各時間点でPWTを１回判定し、影響を受けた(同側の)ラットの足のみをテストする。
熱痛覚過敏の評価としての熱刺激に対する反応：足底テストを用いて熱痛覚過敏を評価することができる。このテストのために、足底テスト装置(Ugo Basile, Italyから市販)を用いて不快な熱刺激に対する後足退避潜期を、K. Hargreavesら、“A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,” Pain 32(1)：77-88 (1988)に記載の手法に従って判定する。組織損傷を回避するために最大露出時間を32秒と設定し、熱源からいずれの方向に足が撤退してもそれを最終点とみなす。各時間点で3つの潜期を判定しその平均値を取る。影響を受けた(同側の)ラットの足のみをテストする。
接触性異痛の評価：接触性異痛を評価するために、ラットを透明な、ワイヤメッシュ床のプレキシガラス製コンパートメント内に入れ、少なくとも15分間慣らす。慣れた後、一連のフォンフライモノフィラメントで各ラットの左(手術した)足底表面に触れる。一連のフォンフライモノフィラメントは、直径が順に増加する６本のモノフィラメントからなり、最初に最小径のファイバから触れる。これを各フィラメントで５回ずつ、約２分間隔で行う。各回を4〜8秒または痛覚に対する退避挙動が観察されるまで行う。尻込みしたり、足を引っ込めたり、または足を舐めたりすると、これを痛覚に対する挙動反応とみなす。
5.6 実施例６：不安の予防または治療についてのin vivoアッセイ
高架式十字型迷路テストまたはショックプローブ埋め込みテストを用いて、ラットまたはマウス体内におけるピペリジン化合物の抗不安薬活性を評価することができる。
高架式十字型迷路テスト：高架式十字型迷路は、４本のアームを有するプラットフォームからなり(50 x 10 x 50 cm、オープンルーフで囲まれている)、４本のアームのうち２本は開いており２本は閉じている。ラット(またはマウス)をプラットフォームの中心、すなわち４本のアームの交差点に、閉じたアームの一方に向いた状態で置く。テスト期間中に開いたアームに滞在した時間、閉じたアームに滞在した時間、および開いたアームに入った回数を記録する。このテストを薬物投与前と投与後に行う。テスト結果を、開いたアームに滞在した時間の平均および開いたアームに入った回数の平均として表示する。既知の抗不安薬は、開いたアームに滞在した時間と開いたアームに入った回数の両方を増加させる。高架式十字型迷路テストは、D. Treit、"Animal Models for the Study of Anti-anxiety Agents： A Review,” Neuroscience and Biobehavioral Reviews 9(2)：203-222 (1985)に記載されている。
ショックブローブ埋めテスト：ショックブローブ埋めテストでは、テスト装置は、プレキシガラス箱からなる。プレキシガラス箱は40 x 30 x 40 cmであり、約5 cmのベッディング材料(臭吸収ネコ用敷物)が均一に敷きつめられており、１端に小さい穴が開けられている。この穴を通してショックプローブ(長さ6.5 cm、直径0.5 cm)を挿入する。プレキシガラスショックプローブに２本の銅ワイヤを螺旋状に巻き、これを介して電流が流れる。電流は2 mAに設定する。ラットを、箱にショックプローブを挿入することなく４日間連続で30分間ずつテスト装置に慣らす。テスト当日、薬物投与後、ラットをテストチャンバーの隅に置く。プローブは、ラットが鼻または前足で触れるまでは通電しない。ラットはプローブに触れた時点で短期間の2 mAショックを受ける。ラットが第１のショックを受けたときに15分間のテスト期間が開始され、プローブは残りのテスト期間中、通電状態に保持される。ショックはラットによる埋め挙動を引き出す。第１のショックに続いて、ラットが鼻または前足でベッディング材料をプローブに向けてまたはプローブ上にかける(埋め挙動)期間、およびラットがプローブから受ける接触誘導ショックの回数を測定する。公知の抗不安薬は、埋め挙動の量を低減する。さらに、各ショックに対するラットの反応の指標を４点スケールで評点する。15分間のテスト期間中に動かなかった合計時間を全般的活性の指標として用いる。ショックプローブ埋めテストはD. Treit、1985(前掲)に記載されている。
5.7 実施例７： 嗜癖障害の予防または治療についてのin vivoアッセイ
条件付き場所嗜好テストまたは薬物自己投与テストを用いて、既知の薬物乱用の誘因特性を減衰させるピペリジン化合物の能力を評価することができる。
条件付き場所嗜好テスト：条件付き場所嗜好テスト用の装置は、前壁はプレキシガラスである木製の２つの大コンパートメント(45 x 45 x 30 cm)からなる。これらの2つの大コンパートメントは明瞭に区別される。大コンパートメントの各々の後扉が小箱(36 x 18 x 20 cm)につながっている。小箱は木製で、グレーに塗装され、天井はワイヤメッシュである。２つの大コンパートメントは以下の点で異なる：色の濃淡(白または黒)、照明レベル(白コンパートメントのプレキシガラス扉は7 x 7 cmの窓以外はアルミ箔で覆われている)、材質(白コンパートメントは厚み3 cmのフロアボード (40 x 40 cm) を有しており９個の直径５cmの穴が同一間隔で開けられているのに対し、黒のコンパートメントはワイヤメッシュ床を有する)、および嗅覚的手がかり(白コンパートメントには生理食塩水が入っており、黒コンパートメントには1 mLの10%酢酸が入っている)。慣らし期間およびテスト期間中、小箱の扉は開いたままであり、ラットは両方の大コンパートメントに自由にアクセスできる。
ラットを装置内に置く第１のセッションは慣らしセッションであり、小さいグレーのコンパートメントの入口を開けたままにしておきラットが両方の大コンパートメントに自由にアクセスできるようにする。慣らし期間中、ラットは次第にいずれのコンパートメントにも好みを示さなくなる。慣らし期間に続いて、ラットに所与の６つの条件セッションを施す。ラットを４グループに分ける：すなわち、担体前処置＋担体グループ(対照グループ)、ピペリジン化合物前処置＋担体グループ、担体前処置＋モルヒネグループ、ピペリジン化合物前処置＋モルヒネグループである。各条件セッションの間、ラットに上記薬物組み合わせの１つを注射し、一方のコンパートメントに30分間閉じこめる。翌日、ラットは担体＋担体処置を受け、他方のコンパートメントに閉じこめられる。各ラットは、３つの薬剤組合せのコンパートメントおよび３つの担体のコンパートメントの組合せで構成される３つの条件セッションを受ける。注射の順序および薬剤コンパートメントの組合せは、グループ内で平衡させる。テスト当日、テスト前(30分〜1時間前)にラットにモルヒネまたは担体を注射し、ラットを装置内に入れる。グレーのコンパートメントの扉は開けたままにしておき、ラットが20分間装置全体を探索できるようにしておく。各コンパートメントに滞在した時間を記録する。乱用を誘因する既知の薬物は、テストセッションの間、薬物を入れたコンパートメントに滞在する時間を増加させる。ピペリジン化合物が、モルヒネで条件づけられた場所に対する嗜好(誘因)の獲得を阻止するならば、ピペリジン化合物で前処置されたラットが両方のコンパートメントに滞在する時間に差がないはずであり、両方のコンパートメントにおいて担体＋担体を与えられたラットグループとの差がないはずである。ラットが各コンパートメント(薬物との組み合わせと担体との組み合わせ)に滞在した時間に関するデータを分析する。概して、実験はピペリジン化合物を最低でも３回投与して繰り返す。
薬物自己投与テスト：薬物自己投与テスト用の装置は、市販されている標準的なオペラント条件づけチャンバである。薬物を試す前に、ラットを訓練して褒美として食物を得るためにレバーを押すことができるようにする。安定したレバー押圧挙動が習得された後、褒美としての薬物を得るためのレバー押圧を習得したか否かについてラットをテストする。化合物のi.v.投与のためにラットに慢性的に頸静脈留置カテーテルを移植し、訓練を開始する前に７日間を回復のために与える。実験セッションを５日間毎日３時間ずつ行う。ラットを訓練して既知の乱用誘発薬物(モルヒネ等)を自己投与できるようにする。その後ラットに２つのレバー、すなわち「活性」レバーと「不活性」レバーとを与える。活性レバーを押すと、固定率１(FR1)のスケジュール(すなわち、１回レバーを押すと１回注入される)で薬物が注入され、その後20秒でタイムアウトとなる(レバー上のライトの点灯により示される)。不活性レバーを押すと、賦形剤が注入される。モルヒネの総注入回数が１セッションにつき±10％で安定するまで訓練を続ける。その後訓練したラットを用いて、薬物自己投与に対するピペリジン化合物前処置の効果を評価する。テスト当日、ラットをピペリジン化合物または賦形剤で前処置し、その後通常通り薬物を自己投与できる状態にする。ピペリジン化合物がモルヒネの誘因効果を阻止するのであれば、ピペリジン化合物で前処置されたラットは、以前の反応率に比べて、および賦形剤で前処置されたラットの反応率に比べて、低い反応率を示すはずである。データを、テストセッションごとの薬物注入回数の変化(テストセッション中の注入回数−訓練セッション中の注入回数)として分析する。
5.8 実施例８：mGluR1アンタゴニスト特性を特徴決定するための機能アッセイ
mGluR1アンタゴニスト特性を特徴決定するための機能アッセイは当該分野で既知である。例えば、以下の手順を用いることができる。
ラットmGluR1受容体をコードするcDNAを用いて、CHO-ラットmGluR1細胞系を産生する(M. MasuおよびS. Nakanishi、Nature 349：760-765 (1991))。ラットmGluR1受容体をコードするcDNAは例えばS. Nakanishi教授(Kyoto, Japan)から得ることができる。
40,000個のCHO-ラットmGluR1細胞/ウェルをCOSTAR 3409(黒、透明底、96ウェル、組織培養処理プレート；Fisher Scientific, Chicago, ILから市販)にプレート化し、グルタミン、10% FBS、1% Pen/Strepおよび500 μg/mLのゲネチシンを補給したダルベッコ改変型イーグル培地(DMEM、pH 7.4)中で約12時間インキュベートする。その後CHO-ラットmGluR1細胞を洗浄し、OPTIMEM培地(Invitrogen, Carlsbad, CAから市販)で処理し、1〜4時間に亘ってインキュベートした後、細胞に色素FLUO-4(Molecular Probes Inc., Eugene, ORから市販)を充填する。インキュベートした後、細胞プレートを充填緩衝液 (127 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM MgCl2、700 μM NaH2PO4、2 mM CaCl2、5 mMNaHCO3、8 mM HEPESおよび10 mMグルコース、pH 7.4)で洗浄し、0.1 mLの充填緩衝液中で3 μM FLUO-4と90分間インキュベートする。その後細胞を0.2 mLの充填緩衝液で２回洗浄し、0.1 mLの充填緩衝液で再懸濁し、FLIPRに移してグルタミン酸塩の存在下で、かつピペリジン化合物の存在下または不在下でカルシウム動員流量を測定する。
カルシウム動員流量を測定するために、蛍光を約15秒間モニタリングしてベースラインを確立し、充填緩衝液に希釈(0.05 mL、４倍希釈)した約50 μM〜約0.8 nMの範囲の様々な濃度のピペリジン化合物を含むDMSO溶液を細胞プレートに添加して蛍光を約２分間モニタリングする。その後0.05 mLの４倍グルタミン酸塩溶液(アゴニスト)を各ウェルに添加することにより、各ウェル内で10 μMという最終グルタミン酸塩濃度を得、蛍光をさらに約１分間モニタリングする。アッセイ中の最終DMSO濃度は１％である。各実験において、蛍光を時間の関数としてモニタリングし、非線形回帰を用いてデータを分析することによりIC50値を判定する。各実験において各データ点を２回判定する。
5.9 実施例９：ピペリジン化合物とVR1との結合
VR1を阻害可能な化合物についてのアッセイ方法は当業者に既知であり、これらの方法は、例えば、Duckworthらの米国特許第6,239,267号；McIntyreらの米国特許第6,406,908号；またはJuliusらの米国特許第6,335,180号に開示されている。これらのアッセイの結果は、ピペリジン化合物がVR1に結合し、その活性を調節することを示す。
ヒトVR1クローニング：ヒト脊髄RNA(Clontech、Palo Alto、CAから市販)を使用する。Thermoscript逆転写酵素(Invitrogen、Carlsbad、CAから市販)およびオリゴdTプライマーを製品説明書に詳細に説明してあるように用いて、1.0μg全RNAに対して逆転写を行う。逆転写反応液を55℃にて１時間インキュベートし、85℃にて５分間加熱不活性化し、37℃にて20分間RNアーゼHで処理する。
ヒトVRl cDNA配列を、アノテーション前のヒトゲノム配列を公開されているラット配列と比較することにより得る。イントロン配列を除去し、隣接するエキソン配列を連結することにより仮想ヒトcDNAを産生する。ヒトVR1のコード領域に隣接するプライマーは以下のように設計されている：順方向プライマー、GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA； および逆方向プライマー、GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT。
VRlのPCRを逆転写反応混合物の1/10に対して、拡張型長鋳型ポリメラーゼおよび拡張緩衝液２(最終容量50μL)を製造元(Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN)の指示に従って用いて行う。94℃にて２分間変性した後、PCR増幅を94℃にて15秒間、58℃にて30秒間、68℃にて３分間、25サイクル行い、その後72℃にて７分間最終インキュベーションを行うことにより増幅を完了させる。約2.8 kbのPCR生成物を、1.0％アガロース、トリス-酢酸塩ゲル(1.6μg/mLのクリスタルバイオレットを含む)を用いてゲルから単離し、S.N.A.P UVフリーのゲル精製キット(Invitrogenから市販)で精製する。VR1 PCR生成物を、製造元の指示に従ってpIND/V5-His-TOPOベクター(Invitrogenから市販)にクローニングする。DNA調製物、制限酵素消化および予備的なDNA配列決定を標準プロトコールに従って行う。完全長配列決定によりヒトVR1の同定を確認する。
誘導可能な細胞系の産生：他に記載がない限り、細胞培養用試薬はLife Technologies, Rockville, MDより購入した。エクジソン受容体を発現するHEK293-EcR細胞(Invitrogenから市販)を成長培地(10％ウシ胎仔血清を含むダルベッコ改変型イーグル培地(HYCLONE, Logan, UTから市販)、１倍ペニシリン/ストレプトマイシン、１倍グルタミン、1 mMピルビン酸ナトリウム、および400 μg/mLのゼオシン(Invitrogenから市販))中で培養する。VR1-pIND構築物を、Fugeneトランスフェクション試薬(Roche Applied Sciences, Basel, Switzerlandから市販)を用いてHEK293-EcR細胞系にトランスフェクトする。48時間後、細胞を選択培地(300 μg/mL G418を含む成長培地(Invitrogenから市販))に移す。約３週間後、個々のゼオシン/G418耐性コロニーを単離し拡張する。機能クローンを同定するために、複数のコロニーを96-ウェルプレートにプレート化し、5 μMポナステロンＡ(「PonA」)(Invitrogenから市販)を補充した選択培地を用いて48時間に亘って発現を誘導する。アッセイ当日、細胞にFluo-4 (カルシウム感受性色素；Molecular Probes, Eugene, ORから市販)を充填し、CAP-仲介によるカルシウム流入を、以下に述べるようにFLIPRを用いて測定する。機能クローンを再アッセイして拡張し、凍結保存する。
pHに基づくアッセイ：このアッセイを行う２日前に、ポリ-D-リジンで被覆された96-ウェル透明底黒色プレート(Becton-Dickinsonから市販)に5 μM PonA(Invitrogenから市販)を含む成長培地中で75,000細胞/ウェルで細胞を接種して発現を誘導する。アッセイ当日、プレートを1.6 mM CaCl2および20 mM HEPEを含む0.2 mLの１倍ハンクス平衡塩溶液(Life Technologiesから市販)(pH 7.4)(「洗浄緩衝液」)で洗浄し、Fluo-4(最終濃度3 μM、Molecular Probesから市販)を含む0.1 mLの洗浄緩衝液を用いて充填する。１時間後、細胞を0.2 mLの洗浄緩衝液で２回洗浄し、3.5 mM CaCl2および10 mMクエン酸塩を含む0.05 mL １倍ハンクス平衡塩溶液(Life Technologiesから市販)(pH 7.4)(「アッセイ緩衝剤」)に再懸濁する。その後プレートをFLIPRに移送してアッセイを行う。ピペリジン化合物をアッセイ緩衝液に希釈し、50 mLの得られた溶液を細胞プレートに添加し、溶液を２分間モニタリングする。ピペリジン化合物の最終濃度は約50 pM〜約3 μMの範囲である。その後アゴニスト緩衝液(アッセイ緩衝液と1：1で混合したときにpH5.5を有する溶液を得るために1N HClで滴定した洗浄緩衝液)(0.1 mL)を各ウェルに添加し、プレートをさらに１分間インキュベートする。全期間に亘るデータを収集し、エクセルおよびグラフパッドプリズムを用いて分析する。
カプサイシンに基づくアッセイ：このアッセイを行う２日前に、ポリ-D-リジンで被覆した96-ウェル透明底黒色プレート(50,000細胞/ウェル)に5 μM PonA(Invitrogenから市販)を含む成長培地中で細胞を接種して発現を誘導する。アッセイ当日、プレートを、1 mM CaCl2および20 mM HEPESを含む0.2 mLの１倍ハンクス平衡塩溶液(Life Technologiesから市販)(pH 7.4)で洗浄し、細胞にFluo-4(最終濃度3 μM)を含む0.1 mLの洗浄緩衝液を充填する。１時間後、細胞を0.2 mLの洗浄緩衝液で２回洗浄し、0.1 mLの洗浄緩衝液に再懸濁する。プレートをFLIPRに移送してアッセイを行う。アッセイ緩衝液に希釈した50 μLのピペリジン化合物を細胞プレートに添加して２分間インキュベートする。ピペリジン化合物の最終濃度は約50 pM〜約3μMの範囲である。50μLのカプサイシン(400 nM)を添加することによりヒトVR1を活性化し、プレートをさらに３分間インキュベートする。全期間に亘るデータを収集し、エクセルおよびグラフパッドプリズムを用いて分析する。
本発明の範囲は実施例に開示した特定の実施態様に限定されるものではない。特定の実施態様は本発明のいくつかの態様を説明することを意図しており、機能的に均等な実施態様であればいずれも本発明の範囲内にある。実際当業者には、本明細書に示し記載したものに加えて本発明の様々な変更が明らかであり、これらも請求の範囲に含まれると解釈される。
多くの参考文献を引用したが、これらの開示内容全体を参照することにより本明細書に援用する。

Claims (66)

  1. 式(I)：
    の化合物、またはその製薬上許容可能な塩
    (式中、Ar1は
    Ar2は
    XはO、S、N-CN、N-OHまたはN-OR10；
    R1は-H、-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
    R2はそれぞれ独立して：
    (a)-ハロ、-OH、-CN、NO2、もしくは-NH2；
    (b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
    (c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
    R3はそれぞれ独立して：
    (a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2、もしくは-NH2；
    (b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
    (c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
    R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-CON(R13)2、-SO2R10またはNO2；
    R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
    R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
    R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
    R8およびR9はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、-CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
    R10は-(C1-C4)アルキル；
    R13はそれぞれ独立して：
    (a)-Hもしくは-(C1-C4)アルキル；または
    (b)-フェニルもしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
    R14はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
    ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
    nは0〜3の整数；
    pは0〜2の整数；
    qは0〜4の整数；および
    mは0または１である)。
  2. XはO、およびR4は-ハロまたは-OHである、請求項１に記載の化合物。
  3. mは0、nまたはpは0、およびAr1はピリジル基またはピリダジニル基である、請求項２に記載の化合物。
  4. R1は-Clまたは-CH3である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ar2は
    である、請求項４に記載の化合物。
  6. R8およびR9は-Hである、請求項５に記載の化合物。
  7. R8は-H、およびR9は-(C1-C6)アルキル基または-ハロである、請求項５に記載の化合物。
  8. 前記-(C1-C6)アルキル基はisoプロピル基である、請求項７に記載の化合物。
  9. 前記-(C1-C6)アルキル基はtert-ブチル基である、請求項７に記載の化合物。
  10. R9は-ハロである、請求項７に記載の化合物。
  11. R9は-Fである、請求項１０に記載の化合物。
  12. R9は-Clである、請求項１０に記載の化合物。
  13. R9は-Brである、請求項１０に記載の化合物。
  14. R9は-Iである、請求項１０に記載の化合物。
  15. Ar1はピリジル基である、請求項２に記載の化合物。
  16. R1は-Clまたは-CH3である、請求項１５に記載の化合物。
  17. R8およびR9は-Hである、請求項１６に記載の化合物。
  18. R8は-H、およびR9は-(C1-C6)アルキルまたは-ハロである、請求項１６に記載の化合物。
  19. 前記-(C1-C6)アルキル基はiso-プロピル基である、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記-(C1-C6)アルキル基はtert-ブチル基である、請求項１８に記載の化合物。
  21. R9は-ハロである、請求項１８に記載の化合物。
  22. R9は-Fである、請求項１８に記載の化合物。
  23. R9は-Clである、請求項２１に記載の化合物。
  24. R9は-Brである、請求項２１に記載の化合物。
  25. R9は-Iである、請求項２１に記載の化合物。
  26. 式(II)：
    の化合物、またはその製薬上許容可能な塩
    (式中、Ar3は
    XはO、S、N-CN、N-OHまたはN-OR10；
    R1は-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
    R2はそれぞれ独立して：
    (a)-ハロ、-OH、もしくは-NH2；
    (b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
    (c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
    R3はそれぞれ独立して：
    (a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2、もしくは-NH2；
    (b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
    (c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
    R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-SO2R10またはNO2；
    R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
    R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
    R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
    R9はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
    R10は-(C1-C4)アルキル；
    R11はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
    R13はそれぞれ独立して：
    (a)-H、もしくは-(C1-C4)アルキル；または
    (b)-フェニル、もしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
    ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
    nは0〜3の整数；
    pは0〜2の整数；
    rは0〜6の整数；
    sは0〜5の整数；および
    mは0または１である)。
  27. XはO、およびR4は-ハロまたは-OHである、請求項２６に記載の化合物。
  28. R1は-CH3または-ハロである、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ar3は
    である、請求項２８に記載の化合物。
  30. sは1、およびR9はフェニル環の４位にある、請求項２９に記載の化合物。
  31. R9は-(C1-C6)アルキル基または-ハロである、請求項２９に記載の化合物。
  32. 前記-(C1-C6)アルキル基はisoプロピル基である、請求項３１に記載の化合物。
  33. 前記-(C1-C6)アルキル基はtert-ブチル基である、請求項３１に記載の化合物。
  34. R9は-ハロである、請求項３１に記載の化合物。
  35. R9は-Fである、請求項３４に記載の化合物。
  36. R9は-Clである、請求項３４に記載の化合物。
  37. R9は-Brである、請求項３４に記載の化合物。
  38. R9は-Iである、請求項３４に記載の化合物。
  39. 式(III)：
    の化合物、またはその製薬上許容可能な塩
    (式中、Ar1は
    Ar3は
    XはO、S、N -CN、N-OHまたはN-OR10；
    R1は-H、-ハロ、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、C(ハロ)3、CH(ハロ)2または-CH2(ハロ)；
    R2はそれぞれ独立して：
    (a)-ハロ、-OH、-CN、NO2、もしくは-NH2；
    (b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
    (c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
    R3はそれぞれ独立して：
    (a)-ハロ、-CN、-OH、-NO2、もしくは-NH2；
    (b)-(C1-C10)アルキル、-(C2-C10)アルケニル、-(C2-C10)アルキニル、-(C3-C10)シクロアルキル、(C8-C14)ビシクロアルキル、-(C8-C14)トリシクロアルキル、-(C5-C10)シクロアルケニル、(C8-C14)ビシクロアルケニル、-(C8-C14)トリシクロアルケニル、-(3〜7員)ヘテロ環、もしくは(7〜10員)ビシクロヘテロ環(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR5基で置換されている)；または
    (c)-フェニル、-ナフチル、-(C14)アリール、もしくは-(5〜10員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
    R4は-OH、-OCF3、-ハロ、-(C1-C6)アルキル、-CH2OH、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2F、CH(ハロ)2、-CF3、-OR10、-SR13、-COOH、-COOR10、-C(O)R10、-C(O)H、OC(O)R10、OC(O)NHR10、-NHC(O)R13、-SO2R10またはNO2；
    R5はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、N3、NO2、N(R7)2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
    R6はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
    R7はそれぞれ独立して、-H、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、C(ハロ)3、-CH(ハロ)2またはCH2(ハロ)；
    R9はそれぞれ独立して、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-フェニル、-(3〜5員)ヘテロ環、CH2C(ハロ)3、-C(ハロ)3、-CH(ハロ)2、-CH2(ハロ)、CN、OH、-ハロ、N3、NO2、CH=NR7、NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)OR7、SR7、S(O)R7またはS(O)2R7；
    R10は-(C1-C4)アルキル；
    R11はそれぞれ独立して、CN、OH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-ハロ、-N3、-NO2、N(R7)2、-CH=NR7、-NR7OH、OR7、COR7、C(O)OR7、OC(O)R7またはOC(O)OR7；
    R13はそれぞれ独立して：
    (a)-H、もしくは-(C1-C4)アルキル；または
    (b)-フェニル、もしくは-(3〜5員)ヘテロアリール(それぞれ無置換であるか、もしくは１つ以上のR6基で置換されている)；
    ハロはそれぞれ独立して、-F、-Cl、-Brまたは-I；
    pは0〜2の整数；
    rは0〜6の整数；
    sは0〜5の整数；および
    mは0または１である。
  40. XはO、およびR4は-ハロまたは-OHである、請求項３９に記載の化合物。
  41. mは0、pは0、およびAr1はピリダジニル基である、請求項４０に記載の化合物。
  42. R1は-Clまたは-CH3である、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ar3は
    である、請求項４２に記載の化合物。
  44. sは1、およびR9はフェニル環の４位にある、請求項４４に記載の化合物。
  45. R9は-(C1-C6)アルキル基または-ハロである、請求項４３に記載の化合物。
  46. 前記-(C1-C6)アルキル基は iso-プロピル基である、請求項４５に記載の化合物。
  47. 前記-(C1-C6)アルキル基はtert-ブチル基である、請求項４６に記載の化合物。
  48. R9は-ハロである、請求項４３に記載の化合物。
  49. R9は-Fである、請求項４５に記載の化合物。
  50. R9は-Clである、請求項４８に記載の化合物。
  51. R9は-Brである、請求項４８に記載の化合物。
  52. R9は-Iである、請求項４８に記載の化合物。
  53. 請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩、および製薬上許容可能な担体または賦形剤を含む、組成物。
  54. 請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、動物における疼痛を治療または予防する方法。
  55. 前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項５４に記載の方法。
  56. 請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、動物における尿失禁を治療または予防する方法。
  57. 前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項５６に記載の方法。
  58. 請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、動物における潰瘍を治療または予防する方法。
  59. 前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項５８に記載の方法。
  60. 請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、必要とする動物に投与することを含む、動物における過敏性腸症候群を治療または予防する方法。
  61. 前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項６０に記載の方法。
  62. 請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を、動物に投与することを含む、動物における炎症性腸疾患を治療または予防する方法。
  63. 前記動物に別の治療薬の有効量を投与することを含む、請求項６２に記載の方法。
  64. VR1を発現可能な細胞を、請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量と接触させることを含む、細胞中のVR1機能を阻害する方法。
  65. 請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩の有効量を含む容器を備える、キット。
  66. 請求項１、２６および３９のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容可能な塩と、製薬上許容可能な担体または賦形剤とを混合することを含む、組成物の調製方法。

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