MX2007013931A - Agentes antipireticos contra incrementos en la temperatura corporal inducidos por antagonista del receptor vainilloide 1. - Google Patents

Agentes antipireticos contra incrementos en la temperatura corporal inducidos por antagonista del receptor vainilloide 1.

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Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para reducir un incremento en la temperatura corporal inducido por un antagonista de VR1 en un mamifero que lo requiera, que comprende la etapa de administrar un agente antipiretico al mamifero y similares.

Description

AGENTES ANTIPIRÉTICOS CONTRA INCREMENTOS EN LA TEMPERATURA CORPORAL INDUCIDOS POR ANTAGONISTA DH2, RECEPTOR VAINILLOIDE 1 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor vainilloide (VRl) es el objetivo molecular de la capsaicina, el ingrediente activo en los • chiles. Julius et al. reportó la clonación molecular de VRl (Caterina et al., 1997). VRl es un canal de cationes no selectivo que se activa o sensibiliza mediante una serie de estímulos diferentes incluyendo capsaicina y resinferatoxina (activadores exógenos) , estimulación por calor y ácidos y productos de metabolismo de doble capa de lípidos, anandamida (Prem umar et al., 2000, Szabo et al., 2000, Gauldie et al., 2001, Olah et al., 2001) y metabolitos de lipoxigenasa (Hwang et al., 2000). VRl se expresa altamente en neuronas sensoras primarias (Caterina et al . , 1997) en ratas, ratones y humanos (Onozawa et al., 2000, Mezey et al., 2000, Helliwell et al., 1998, Cortright et al., 2001). Estas neuronas sensoras inervan muchos órganos viscerales incluyendo la dermis, huesos, vejiga, tracto gastrointestinal y pulmones; el VRl se expresa también en otros tejidos neuronales y no neuronales incluyendo pero no limitados a, núcleos del SNC, rinón, estómago y células T (Nozawa et al., 2001, Yiangou et al., 2001, Birder et al., 2001). Probablemente, la expresión en REF. s 187058 estas múltiples células y órganos pueden contribuir a sus propiedades básicas tales como señalización celular y división celular. Antes de la clonación molecular de VRl, la experimentación con capsaicina indicó la presencia de un receptor sensible a capsaicina, el cual puede incrementar la actividad de neuronas sensoras en humanos, ratas y ratones (Holzer, 1991; Dray, 1992, Szallasi y Blumberg 1996, 1999). Los resultados de activación aguda mediante capsaicina en humanos fueron dolor en el sitio de inyección y en otras especies sensibilidad de -comportamiento incrementado a estimulo sensorial (Szallasi y Blumberg, 1999) . La aplicación de capsaicina a la piel en humanos causó una reacción dolorosa caracterizada no sólo por la percepción de calor y dolor en el sitio de administración sino también por un amplia área de hiperalgesia y alodinia, dos síntomas característicos de la condición humana de dolor neuropático (Holzer, 1991) . En conjunto, parece probable que la actividad incrementada de VRl juega un papel importante en el establecimiento y mantenimiento de condiciones de dolor. La iniección tópica o intradérmica por capsaicina también ha mostrado producir vasodilatación localizada y producción de edema (Szallasi y Blumberg 1999, Singh et al., 2001). Esta evidencia indica que la capsaicina a través de la activación de VRl puede regular función aferente y eferente de nervios sensores. La inclusión de nervios sensores en enfermedades podría por lo tanto ser modificada por moléculas que lleven a cabo la función del receptor vainilloide para incrementar o disminuir la actividad de los nervios sensores . Ratones con gen VRl suprimido han demostrado tener sensibilidad sensora reducida a estímulo térmico y ácido (Caterina et al., 2000)). Esto soporta el concepto de que VRl contribuye no únicamente a la generación de respuestas a dolor (es decir, mediante estímulo térmico, ácido o capsaicina) sino también al mantenimiento de actividad basal de nervios sensores. Esta evidencia concuerda con estudios que demuestran la inclusión de nervios sensibles a capsaicina en enfermedades . Se pueden hacer inactivos los nervios sensores primarios en humanos y otras especies mediante estimulación con capsaicina continua. Este paradigma causa 1 desensibilización inducida de activación de receptor del nervio sensor primario - esta reducción en la actividad de nervio sensor in vivo causa que los sujetos sean menos sensibles a estímulos dolorosos subsecuentes. A este respecto tanto capsaicina como resinferatoxina (activadores exógenos de VRl) , producen desensibilización y han sido usados para varias pruebas de estudios de concepto en modelos in vivo de enfermedades (Holzer, 1991, Dray 1992, Szallasi y Blumberg 1999) . Agonistas TRPV1 tales como capsaicina y RTX inducen hipotermia en diferentes especies (Hayes et al., Fuj iii et al 1986; Woods et al 1994) . La capsaicina no induce hipotermia en ratones que carecen de TRPVl implicando que la activación de TRPVl causa hipotermia (Caterina et al 2000) . Sin embargo, la administración de antagonistas VRl produce un incremento en la temperatura corporal entre un número de especies (Swanson et al 2005; Bannon et al 2005) . Toda vez que este efecto puede ser considerado un evento adverso en humanos y puede limitar la cantidad de un antagonista de VRl que puede ser administrado, es importante prevenir y/o invertir un incremento de temperatura inducido por tratamiento con un antagonista de VRl .
Bibliografía Birder-LA. Kanai-AJ. de-Groat-WC. Kiss-S. Nealen- ML. Burke-NE. Dineley-ICE. Watkins-S. Reynolds-IJ. Caterina-MJ. (2001) Vanilloid receptor expression suggests a sensory role for urinary bladder epithelial cells. PNAS 98: 23: 13396-13401. Caterina, M.J, Schumacher, M.A., Tominaga, M. , Rosen, T.A., Levine, J.D., y Julius, D, (1997). The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 389: 816-824. Caterina-MJ. Leffler-A. Malmberg-AB. Martin-WJ. Trafton-J. Petersen-Zeitz KR. Koltzenburg-M. Basbaum-AI.
Julius-D (2000) I paired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science- (WASH-DC) . 288: 5464: 306-313. Cortright-DN. Crandall-M. Sánchez-JF. Zou-T. Krause-JE. White-G (2001) The tissue distribution and functional characterization of human VRl. Biochemical and Biofisical Research Communications 281: 5: 1183-1189 Dray, A., (1992). Therapeutic potential of capsaicin-like molecules. Life Sciences 51: 1759-1765. Fujii T, Ohbuchi Y, Takahashi S, Sakurada T, Sakurada S, Ando R, Kisara K. Studies on the hipothermic response of capsaicin and its analogue in mice. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1986 Mar,-280 (1) : 165-76. Gauldie-SD. McQueen-DS. Pertwee-R. Chessell-IP. (2001) Anandamide activates periferal nociceptors in normal and arthritic rat knee joints. British Journal of Pharmacology 132: 3: 617-621. Hayes AG, Oxford A, Reynolds M, Shingler AH, Skingle M, Smith C, Tyers MB. The effects of a series of capsaicin analogues on nociception and body temperature in the rat. Life Sci. 1984 Mar 26;34 (13) :1241-8. Helliwell-RJA. McLatchie-LM. Clarke-M. Winter-J. Bevan-S. Mclntyre-P (1998) Capsaicin sensitivity is associated with expression of the vanilloid (capsaicin) receptor (VRl) mRNA in adult rat sensory ganglia. Neuroscience Lett. 250: 3: 177-180. Holzer, P. (1991) Capsaicin: Cellular targets, Mechanisms of Action and selectivity for thin sensory neurons. Pharmacological reviews 43: 2: 143-201 Hwang-SW. Cho-H. Kwak-J. Lee-SY. Kang-CJ. Jung-J. Cho-S. Min-KH. Suh-YG. Kim-D. Oh-U. (2000) Direct activation of capsaicin receptors by products of lipoxigenases: Endogenous capsaicin-like substances. PNAS 97: 11: 6155-6160. Mezey-E. Toth-ZE. Cortright-DN. Arzubi-MK. Krause-JE. Elde-R. Guo-A. Blumberg-PM. Szallasi-A (2000) Distribution of mRNA for vanilloid receptor subtype 1 (VRl) , and VRl-like immunoreactivity, in the central nervous system of the rat and human. PNAS 97: 7: 3655-3660. Nozawa-Y. Nishihara-K. Yamamoto-A. Nakano-M. Ajioka-H. Matsuura-N. (2001) Distribution and characterization of vanilloid receptors in the rat stomach. Neuroscience Letters 309: 1: 33-36. Olah-Z. Karai-L. Iadarola-MJ. (2001) Anandamide activates vanilloid receptor 1 (VRl) at acidic pH in dorsal root ganglia neurons and cells ectopically expressing VRl. Journal of Biological Chemistry 276: 33, 31163-31170. Onozawa-K. Nakamura-A. Tsutsumi-S. Yao-J. Ishikawa-R.
Kohama-K. (2000) Tissue distribution of capsaicin receptor in the various organs of rats. Proc. Jpn. Acad. Ser. B, Pilis. -Biol. Sci. 76: 5: 68-72. Premkumar-LS . Ahern-GP. (2000) Induction of vanilloid receptor channel activity by protein kinase C. Nature (London) 408: 6815: 985-990. Singh-LK. Pang-X. Alexacos-N. Letourneau-R. Theoharides-TC. (1999) Acute immobilization stress triggers skin mast cell degranulation via corticotropin releasing hormone, neurotensin, y substance P: A link to neurogenic skin disorders. Brain Behay. Immun. 13: 3: 225-239. Szallasi, A. Blumberg-PM (1996) Vanilloid receptors: New insights enhance potential as a therapeutic target. Pain 68: 195-208 Szallasi-A. Blumberg-PM. (1999) Vanilloid (capsaicin) receptors and mechanisms. Pharmacol. Rev. 51: 2: 159-211. Swanson DM, Dubin AE, Shah C, Ñasser N, Chang L, Dax SL, Jetter M, Breitenbucher JG, Liu C, Mazur C, Lord B, Gonzales L, Hoey K, Rizzolio M, Bogenstaetter M, Codd EE, Lee DH, Zhang SP, Chaplan SR, Carruthers NI. Identification y biological evaluation of 4- (3-trifluorometilpiridin-2-yl)piperazine-l-carboxilic acid (5-trifluorometilpiridin-2-yl) amide, a high affinity TRPVl (VRl) vanilloid receptor antagonist. J Med Chem. 2005 Mar 24;48 (6) :1857-72. Szabo-T. Wang-J. Gonzalez-A. Kedei-N. Lile-J. Treanor-J. Blumberg-PM. (2000) Pharmacological characterization of the human vanilloid receptor type-1 (hVRI) . Society for Neuroscience Abstracts. 26:1-2: 634.18. Tominaga, M. , Caterina, M.J., Malmberg, A.B., Rosen, T.A., Gilbert, H., Skinner, K. , Raumann, B.E., Basbaum, A.I., y Julius, D., (1998). The cloned capsaicin receptor integrates múltiple pain-producing stimuli. Neuron 21: 531-543. Yiangou-Y. Facer-P. Dyer-NHC. Chan-CLH. Knowles-C. Williams-NS. Anand-P. (2001) Vanilloid receptor 1 immunoreactivity in inflamed human bowel . Lancet (North American Edition) 357: 9265: 1338-1339. Yiangou-Y. Facer-P. Ford-A. Brady-C. Wiseman-O. Fowler-CJ. Anand-P. (2001) Capsaicin receptor VRl y ATP-gated ion channel P2X3 in human urinary bladder. BJU International 87: 9: 774-779. Wang-H. Bian-D. Zhu-D. Zajic-G. Loeloff-R. Lile-J. Wild-K. Treanor-J. Curran-E. (2000) Inflammation-induced upregulation of VRl in rat spinal cord y DRG correlates with enhanced nociceptive processing. Society for Neuroscience Abstracts 26:1-2: 632.15. Woods AJ, Stock MJ, Gupta AN, Wong TT, Andrews PL. Thermoregulatory effects of resiniferatoxin in the rat. Eur J Pharmacol. 1994 Oct 24;264 (2) : 125-33.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al tratamiento del incremento en la temperatura corporal inducido por el antagonista de VRl usando agentes antipiréticos. Lo siguiente proporciona evidencia en roedores mostrando que el tratamiento con un agente antipirético invierte el incremento en la temperatura corporal inducido por el antagonista de VRl. La siguiente descripción simplemente resume ciertos aspectos de la invención y no está diseñada, ni debe ser considerada, como limitante de la invención en forma alguna. Todas las patentes, solicitudes de patentes y otras publicaciones citadas en la presente se incorporan a manera de referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La figura 1 es una gráfica que muestra que el tratamiento con un antagonista de TRPVl (3 mg/kg, p.o.) incrementa la temperatura corporal y que este efecto se invierte mediante tratamiento con acetaminofen (300 mg/kg, p.o. ) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para reducir el incremento en la temperatura corporal inducido por el antagonista de VRl en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar un agente antipirético al mamífero. En conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, el agente antipirético se selecciona de Acetaminofen, Acetaminosalol, Acetanilida, Alclofenac, Aminopirina, Aspirina, Benorilato, Bencidamina, Bermoprofen, p-Bromoacetanilida, Bufexamac, Bumadizon, Acetilsalicilato de Calcio, Clortenoxazin, Clidanac, Dipirocetilo, Dipirona, Epirizol, Ibuprofeno, Salicilato de Imidazol, Indometacina, p-Lactofenetida, Acetilsalicilato de Lisina, Acetilsalicilato de Magnesio, Ácido Meclofenámico, Morazona, Naproxeno, 5'-Nitro-2 ' -propoxiacetanilida, Fenacetin, Fenocoll, Acetilsalicilato de Fenilo, Salicilato de Fenilo, Pipebuzona, Propacetamol , Propifenazona, Ramifenazona, Salacetamida, Salicilamida de Ácido O-Acético, Ácido Salicílico, Tetrandrina, Tinoriclina, Bis (acetilsali-cilato) de Aluminio, Aminoclortenoxazina, Acetilsalicilato de Dihidroxialuminio, Etersalato, Isofezolac, Nifenazona, Fenicarbazida y Fenopirazona. En conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, el agente antipirético se administra de uno a ciento ochenta minutos después de la administración del antagonista de VRl . En conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, el agente antipirético se administra de uno a ciento ochenta minutos antes de la administración del antagonista de VRl. En conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, el agente antipirético se administra por separado de, pero dentro de treinta minutos del antagonista de VRl. En conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, el antagonista de VRl es un compuesto que tiene la estructura: en donde: R1 es o un naftilo o heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S, en donde no más de 2 de los miembros de anillo son 0 o S, en donde el heterociclo se fusiona opcionalmente con un anillo fenilo, y el naftilo, hetrociclo o anillo fenilo fusionado se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5, R6 y R7; R2 es H, hidroxi, halo, alquilo de C?-6 sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R10, o un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en donde no más de 2 de los miembros de anillo son O o S, en donde el heterociclo se fusiona opcionalmente con un anillo fenilo, y el heterociclo o anillo fenilo fusionado se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R3 R6 y R7, o R1 y R2 juntos son R es H o alquilo de C?- ; o R y R juntos son R4 es R es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S que opcionalmente se fusiona en proximidad con un puente de 3- o 4-átomos saturados o insaturados que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del heterociclo y puente son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-9, haloalquilo de C?-4, halo, nitro, ciano, -ORa, -S(=0)nalquilo de C?-6, -0-haloalquilo de C?-4, -O-alquilo de C?-6NRaRa, -O-alquilo de C?_ 6ORa, -O-alquilo de C?-6C (=0)ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo de C?_ 4, -NRa-alquilo de C?-6NRaRa, NRa-alquilo de C?_6ORa, -C(=0), -C(=0) Oalquilo de C?_6, -OC (=0) alquilo de C?-6, -C (=0)NRaalquílo de C?-6 y NRaC(=0) alquilo de C?_6; o R4 es anillo bicíclico de 10 miembros que comprenden anillos de 6 miembros fusionados, que contienen 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N con el restante siendo átomos de carbono, con al menos uno de los anillos de 6 miembros siendo aromáticos, en donde los átomos de carbono son sustituidos por H, halo, 0Ra, NRaRa, alquilo de C?-6 y haloalquilo de C?-3; y átomos de carbono saturados pueden ser opcionalmente sustituidos por =0; excepto que cuando R1 es 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 3-nitrofenilo, 2-nitro-3-clorofenilo, 3 , 4-metilendioxifenilo, 3-metiltiofenilo o 2, 3 , 4-metoxifenilo, entonces R4 no es fenilo sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo y alquilo de C?-4; y R1 y R4 no son ambos 3, 4-metilendioxifenilo; y cuando R1 es 4-trifluorometilfenilo, entonces R4 no es piridinilo, 2-metil-4-aminoquinolinilo o 3, 3-dimetil-l, 3-dihidro-indol-2-on-6-ilo; R5 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C1-9, haloalquilo de C?-4, halo, nitro, ciano, -Oalquilo de C?-6, -O-haloalquilo de C1-4, -O-alquilo de C?-6NRaRa, -O-alquilo de C?-6ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo de C1-4, -NRa-alquilo de Ci-6NRaRa o NRa-alquilo de C?-6ORa; o R5 es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S; R6 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C?-9, haloalquilo de C?-4, halo, nitro, ciano, -Oalquilo de C?-6, -O-haloalquilo de C?-4, -O-alquilo de C?-6NRaRa, -O-alquilo de C?-6ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo de C?-4, NRa-alquilo de Ci-6NRaRa o NR-alquilo de C?-6ORa; o R5 y R6 juntos son un puente de 3- o 4-átomos saturados o insaturados que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del puente son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?-6, (=0) , -O-alquilo de Ci-6, -NRaalquilo de C?-6, -alquilo de d-60Ra y alquilo de Ci-6NRaRa, y los átomos de N disponibles del puente son sustituidos por Ra, -alquilo de C?-60Ra o alquilo de C?-6NRaRa; R7 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C?-9, haloalquilo de C?-4, halo, nitro, ciano, -Oalquilo de C?-6, -O-haloalquilo de C?-4, -O-alquilo de C?-6NRaRa, -O-alquilo de C?-6ORa, -NRaRa, -NRa-Cl~haloalquil -NRa-alquilo de C?-6NRaRa o -NRa-alquilo de C?-6ORa; R8 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de Ci-g, haloalquilo de C1-4, halo, nitro, ciano, -Oalquilo de C?-6, -O-haloalquilo de C1-4, -O-alquilo de C?-6NRaBs, -O-alquilo de C?-6ORa, NRaRa, -NRa-haloalquilo de C1-4 NRa-alquilo de C?_ 6NRaRa o -N Ra-alquilo de C?-6ORa; o R7 y R8 juntos son un puente de 3- o 4-átomos saturados o insaturados que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del puente son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C1-6, (=0) , -O-alquilo de C?-6, -NRaalquilo de C?-6, -alquilo de Ci-ßOR3 y alquilo de C?-6NRaRa, y los átomos de N disponibles del puente son sustituidos por Ra, -alquilo de Ci-ßOR3 o alquilo de C?_ 6NRaRa; R9 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C1-9, haloalquilo de C1-4, halo, nitro, ciano, -Oalquilo de C1-6, -O-haloalquilo de C1-4, -O-alquilo de C?-6NRaRa, -O-alquilo de C?_6ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo de C?_4, -NRa-alquilo de Ci-6NRaRa o -NRa-alquilo de C?-60Ra; R10 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C1-9, -alquilo de C?-3ORa, haloalquilo de C1-4, halo, nitro, ciano, -0Ra, -S (=0)nalquilo de C1-6, -O-haloalquilo de C1-4, -0-alquilo de C?-6NRaRa, -O-alquilo de C?-6ORa, .O-alquilo de Ci-6C(=0)0Ra, -NRaRa, -NRa-haloalquilo de C1-4, -NRa-alquilo de Ci-6NRaRa, -NRa-alquilo de Ci-eOR3, -C (=0) alquilo de C?-6, C(=0) alquilo de C?_6, -0C(=0) alquilo de C?_6, -C(=0)NRaalquílo de C?-6 o NRaC(=0) alquilo de C?- ; R11 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C?-9, -alquilo de C?-30Ra, haloalquilo de C?-4, halo, nitro, ciano, -0Ra, -S (=0)nalquilo de C?_6, -O-haloalquilo de C1-4, -0-alquilo de C?-6NRaRa, -O-alquilo de C?-6RC, -O-alquilo de C?_ 60Ra, -O-alquilo de C?_6C (=0)0Ra, -NRaRa, -NRa-haloalquilo de Ci-4, -NRa-alquilo de C?-6NRaRa, NRa-alquilo de C?_60Ra, C(=0) alquilo de C?-6, -C (=0) Oalquilo de C?_6, -0C(=0) alquilo de C1-6, -C(=0)NRaalquilo de C?_6 o -NRaC (=0) alquilo de C?-6; o R10 y R11 juntos son un puente de 3- o 4-átomos saturados o insaturados que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde cada uno de los átomos de carbono en el puente se sustituye por H, =0, -0Ra, -alquilo de C?-6ORa, -alquilo de Ci-6, -NRaRa, -alquilo de C?-6NRaRa, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -alquilo de C1-3C (=0)0Ra, -alquilo de C1-3C (=0)NRaRa, 0C(=0) alquilo de C?_6, -NR aC(=0) alquilo de C?_6, -alquilo de C?-30C(=0) alquilo de C?_6 o -alquilo de C?_3NRaC (=0) alquilo de C1-6, y cualesquiera átomos de nitrógeno en el puente son sustituidos por H, -alquilo de C?-6?Ra, -alquilo de C?_6, alquilo de C?-6NRaRa, -alquilo de C?_3C(=0)0Ra, -alquilo de Ci-3C(=0)NRaRa, -alquilo de C?-30C(=O) alquilo de C?_6, -alquilo de C?-3NRaC(=0) alquilo de Ci-ß, -C(=0)Rc o -alquilo de CX-3Ra; en donde si R10, R12, R13 y R14 son todos H, entonces R11 no es -0-alquilo de C?-6NRaRa o -O-alquilo de C?-60Ra; R12 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C?-9, -alquilo de C?-30Ra, haloalquilo de C?-4, halo, nitro, ciano, -0Ra, -S (=0)nalquilo de C?-6, -O-haloalquilo de C?- , -0-alquilo de C?-6NRaRa, -O-alquilo de C?-60Ra, -O-alquilo de d-6C(=0)0Ra, -NRaRa, -NRa-haloalquilo de C?- , -NRa-alquilo de Ci-6NRaRa, -NRa-alquilo de C?-60Ra, -C (=0) alquilo de C?-6, C(=0) Oalquilo de C?-6, -0C(=0) alquilo de C?-6, -C(=0)NRaalquilo de C?-6 o -NRaC (=0) alquilo de Ci-ß; o R11 y R12 juntos son un puente de 3- o 4-átomos saturados o insaturados que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde cada uno de los átomos de carbono en el puente se sustituye por H, =0, -0Ra, -alquilo de C?-60Ra, -alquilo de C?-6, -NRaRa, -alquilo de C?_ 6NRaRa, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -alquilo de C?-3C (=0) 0Ra, -alquilo de C1-3C (=0)NRaRa, -OC (=0) alquilo de C?-6, NRaC(=0) alquilo de C?-6, -alquilo de C?_30C (=0) alquilo de C?-6 o -alquilo de C?-3NRaC (=0) alquilo de C1-6, y cualesquiera átomos de nitrógeno en el puente son sustituidos por H, -alquilo de C?-60Ra, -alquilo de C?_6, -alquilo de C?-6NRaRa, -alquilo de C?_ 3C(=0)0Ra, -alquilo de C1-3C (=0)NRaRa, -alquilo de Ci-30C(=0) alquilo de C?-6, -alquilo de C?-3NRaC(=0) alquilo de C?-6, -C(=0)Rc o -alquilo de C?-3Ra; cuando R1 es 4-alquilfenilo de C?_6 o 2,4-dimetilfenilo, entonces R11 es alquilo de C1-9, haloalquilo de C1-4, halo, nitro, ciano, -0Ra, -S (=0)nalquilo de C?-6, -0-haloalquilo de C?-4, -O-alquilo de C?-6NRaRa, -O-alquilo de C?_ 6R9, -O-alquilo de C?-60Ra, -O-alquilo de C?-6C(=0)0Ra, -NRaRa, -NRa-haloalquilo de C?-4, -NRa-alquilo de C?-6NRaRa, -NRa-alquilo de C?-6ORa, -C(=0) alquilo de C?_6, -C(=0) Oalquilo de C?-6, -0C(=0) alquilo de C?-6, -C (=0)NRahaloalquilo de C?_6 o NRaC(=0) alquilo de C?-6; o R10 y R11 juntos son -L3-NRa-, respectivamente, o -L4-0-, respectivamente; o R11 y R12 son -NRa-L3-, -L3-NRa-, -0-L4- o -L4-0-; O R12 es -NRaRb; O R4 es anillo bicíclico de 10 miembros que comprenden anillos de 6 miembros fusionados, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N con el restante siendo átomos de carbono, con al menos uno de los anillos de 6 miembros siendo aromáticos, en donde los átomos de carbono son sustituidos por H, halo, 0Ra, NRaRa, alquilo de C?-6 y haloalquilo de C?-3; y átomos de carbono saturados pueden ser adicionalmente sustituidos por =0; o R4 es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S que opcionalmente se fusionan en proximidad con un puente de 3- o 4-átomos saturados o insaturados que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2 , en donde los átomos de carbono del heterociclo y puente son sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C2.g, haloalquilo de C?-4, halo, nitro, ciano, -ORa, S (=0)nalquilo de C?_6, -O-haloalquilo de C?- , -O-alquilo de Ci-6NRaRa, -O-alquilo de C?-6ORa, -O-alquilo de C?-6C(=0)ORa, -NRaRa, -NRa-haloalquilo de C?-6, -NRa-alquilo de d-6NRaRa, -NRa-alquilo de C?-6ORa, -C (=0) alquilo de C?-6, -C (=0) Oalquilo de Ci-e, -0C(=0) alquilo de C?-6, -C (=0)NRahaloalquilo de C?_6 y -NRaC(=0) alquilo de C?-6; R13 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C?-9, -alquilo de C?-3ORa, haloalquilo de C?- , halo, nitro, ciano, -0Ra, -S (=0)nalquilo de C?-6, -O-haloalquilo de C1-4, -0-alquilo de C?-6NRaRa, -O-alquilo de C?-60Ra, -O-alquilo de Ci-6C(=0)0Ra, -NRaRa, -NRa-haloalquilo de C1-4, -NRa-alquilo de Ci-6NRaRa, -NRa-alquilo de C?-60Ra, -C (=0) alquilo de C?-6, C(=0) Oalquilo de C?-6, -OC (=0) alquilo de C?-6, -C (=0)NRaalquílo de C1-6 o -NRaC(=0) alquilo de C?-6; R14 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C1-9, -alquilo de C?-30Ra, Haloalquilo de C?_4, halo, nitro, ciano, -0Ra, -S (=0)nalquilo de C?-6, -O-haloalquilo de C1-4, -0-alquilo de C?-6NRaRa, -O-alquilo de C?-60Ra, -O-alquilo de Ci-6C(=0)0Ra, -NRaRa, -NR-haloalquilo de C1-4, -NRa-alquilo de Ci-6NRaRa, -NRa-alquilo de C?-60Ra, -C(=0) alquilo de C?-6, C(=0) Oalquilo de C?-6, -0C(=0) alquilo de C?_6, -C(=0)NRaalquilo de C?-6 o -NRaC(=0) alquilo de C?-6; Ra es independientemente, en cada caso, H, fenilo, bencilo o haloalquilo de C?-6; Rb es H, alquilo de C?_6, -C(=0) alquilo de C?-6, alquilo de C?-6-0-Ra; Rc es fenilo sustituido por 0, 1 ó 2 grupos seleccionados de halo, haloalquilo de C?-3, -ORa y -NRaRa; o Rc es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en donde no más de 2 de los miembros de anillo son O o S, en donde el heterociclo se fusiona opcionalmente con un anillo fenilo, y los átomos de carbono del heterociclo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el heterociclo o anillo fenilo fusionado se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, haloalquilo de C1-3, -ORa y -NRaRa; L1 es un enlace, -CH2CH2- o -CH=CH-; L2 es NRa, 0, S(=0)n, -N=CH-, -CH2NRa-, -CH=N- O -NRaCH2- ; L3 es un puente saturado o insaturado de 2- o 3-átomos que contiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono y 0, 1 ó 2 átomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde cada uno de los átomos de carbono en el puente se sustituye por H, =0, -0Ra, -alquilo de C?_60Ra, -alquilo de C?-6, -NRaRa, -alquilo de C?-6NRaRa, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -alquilo de Ci-3C(=0)ORa, -alquilo de C?-3C(=0)NRaRa, -0C(=0) alquilo de C?_6, -NRaC(=0) alquilo de C?-6, -alquilo de C?-3OC(=0) alquilo de C?-6 o -alquilo de C?-3NRaC (=0) alquilo de C?-6, y cualesquiera átomos de nitrógeno en el puente son sustituidos por H, -alquilo de C?-60Ra, -alquilo de C?_6, -alquilo de C?-6NRaRa, -alquilo de Ci-3C(=0)0Ra, -alquilo de C?-3C (=0)NRaRa, -alquilo de d-3OC(=0)CI_6alkyl, -alquilo de C?-3NRaC (=0) alquilo de C?_6, -C(=D)RC o -alquilo de C?-3RC; L4 es un puente saturado o insaturado de 2- o 3-átomos que contiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono y 0 ó 1 átomos seleccionados independientemente de O, N y S, en donde al menos uno de los átomos de carbono en el puente se sustituye por =0, -0Ra, -alquilo de C?-60Ra, -alquilo de C?-6, -NRaRa, -alquilo de C?-6NRaRa, -C (=0) Oalquilo de C?-6, -C(=0)NRaR , -alquilo de C?-3C(=0)0R , -alquilo de C?-3C(=0)NRaalquilo de C?-6, -0C(=0) alquilo de C?-6, -NRaC (=0) alquilo de C?-6, -alquilo de C?-30C(=0) alquilo de C?-6 o -alquilo de Cx-3NRaC (=0) alquilo de C?-6, y cualesquiera átomos de nitrógeno en el puente son sustituidos por H, -alquilo de C?_60Ra, -alquilo de C?-6, -alquilo de C?-6NRaRa, -alquilo de C?-3C(=0)0Ra, -alquilo de Ci-3C(=0)NRaRa, -alquilo de C?-30C(=0) alquilo de C?-6, -alquilo de C?-3NRaC(=0) alquilo de C?-6, -C(=0)Rc o -alquilo de C?-3RC; X es 0, S o NRa; o X y R2 juntos son =N-CH=CH-, =C-0-, =C-S-, O =C NRa-; Y es NH o 0; y n es independientemente, en cada caso, 0, 1 ó 2. En conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, el antagonista de VRl es un compuesto que tiene la estructura: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: n es independientemente, en cada caso, 0, 1 ó 2. R1 es o R1 es un naftilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; o R1 es Re sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; R15 es, independientemente, en cada caso, R10, alquilo de C?_8 sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R10, - (CH2)nfenilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10, o un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S, en donde no más de 2 de los miembros de anillo son 0 o S, en donde el heterociclo se fusiona opcionalmente con un anillo fenilo, y el heterociclo o anillo fenilo fusionado se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; R16 es, independientemente, en cada caso, H, halo, -NH2, -NHalquilo de C?_3, -N (alquilo de C?-3) alquilo de C?-3 o alquilo de C?_3; R4 es R4 es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S que opcionalmente se fusiona en proximidad con un puente de 3- o 4-átomos saturados o insaturados que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de O y S átomos no sea mayor que 2 , en donde los átomos de carbono del heterociclo y puente son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de C1-9, haloalquilo de C1-4, halo, nitro, ciano, oxo, -0Rd, -S (=0)nalquilo de C?_6, Ohaloalquilo de C?_ , -Oalquilo de C2.6NRdRd, -Oalquilo de C2_ 60Ra, -Oalquilo de C?_6C (=0)0Rd, -NRdRd, -NRdhaloalquilo de C?-4, -NRdalquilo de C2-6NRdRd, -NRdalquilo de C2.6ORd, -C (=0) alquilo de C?-6, -C(=0) Oalquilo de C?-6, -OC (=0) alquilo de C?-6, C(=0)NRdhaloalquilo de C?-6 y -NRdC (=0) alquilo de C?-6; y átomos de carbono saturados pueden ser adicionalmente sustituidos por =0; y cualesquiera átomos de nitrógeno en el puente son sustituidos por H, -alquilo de C?-6?Rd, -alquilo de C?-6, alquilo de C?-6NRdRd, -alquilo de C?-3C(=0)0Rd, -alquilo de Ci-3C(=0)NRdRd, -alquilo de C?-30C (=0) alquilo de C?-6, -alquilo de C?-3NRdC(=0) alquilo de C?-6, -C(=0)Rf o -alquilo de CX-3Rf o R4 es anillo bicíclico de 10 miembros que comprenden anillos de 6 miembros fusionados, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N con el restante siendo átomos de carbono, con al menos uno de los anillos de 6 miembros siendo aromáticos, en donde los átomos de carbono son sustituidos por H, halo, 0Rd, NRdRd, alquilo de C?-6 y haloalquilo de C?-3; y átomos de carbono saturados pueden ser adicionalmente sustituidos por =0; pero en ninguna ocurrencia es R4 3, 5-ditrifluorometilfenilo o 3-trifluorometi1-4-fluorofenilo; R5 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C?-6, haloalquilo de C1-4, halo, nitro, ciano, -Oalquilo de C1-6, -Ohaloalquilo de C1-4, -Oalquilo de C2-6NRdRd, -Oalquilo de C2.6ORd, -NRdRd, -NRahaloalquilo de C?_4, -NRdalquilo de C2-6NRdRd, -NRdalquilo de C2-6ORd, naftilo, -C02 (alquilo de C?_6) , -C(=0) (alquilo de C?-6) , -C(=0)NRdRd, -NRaC(=0)Rd, NRdC(=0)NRdRd, NRdC02 (alquilo de C?_6) , -alquilo de C?-6ORd, -alquilo de C?-6NR_dRd, -S (=0)n(alquilo de C?_6) , -S (=0)2NRaRa, -NRdS(=0)2 (alquilo de C?-6) , -OC (=0)NRdRd, un anillo fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R5 es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; R6 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C?-5, haloalquilo de C?-4, halo, -Oalquilo de C?_6, Ohaloalquilo de C?- , -Oalquilo de C2.6NRdRa, -Oalquilo de C2. 6ORd, -NRdRd, -NRdhaloalquilo de C?-4, -NRdalquilo de C2-6NRdRd o -NRdalquilo de C2.6ORa, -alquilo de C?-8ORd, -alquilo de Ci-6NRdRd, -S(alquilo de Ci-ß) , un anillo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R6 es un heterociclo anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; R7 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C?- , halo, -Oalquilo de C?-6, Ohaloalquilo de C?- , -Oalquilo de C2-6NRdRd, -Oalquilo de C2. 6ORd, -NRdRd, -NRdhaloalquilo de C?-4, NRdalquilo de C2-6NRdRd, -NRdalquilo de C2.6ORd, -alquilo de C?-8ORd, -alquilo de C?-6NRdRd o -S (alquilo de C?*ß ) ; o R7 es un heterociclo anillo de 4- o 5-miembros saturado o insaturado que contiene un átomo de nitrógeno individual, en donde el anillo es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, haloalquilo de C?-2 y alquilo de C?-3; R8 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C?-5, haloalquilo de C1-4, halo, -Oalquilo de C1-6, Ohaloalquilo de C1-4, -Oalquilo de C2-6NRdRd, -Oalquilo de C2_ 6ORd, -NRdRd, -NRdhaloalquilo de C1-4, -NRdalquilo de C2.6NRdRd, NRdalquilo de C2-6ORd, -alquilo de C?-8ORd, -alquilo de C?-6NRdRd, -S(alquilo de C?-6) , un anillo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10, o R8 es un heterociclo anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; R9 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de Ci-s, haloalquilo de C1-4, halo, nitro, ciano, -Oalquilo de C1-6, -Ohaloalquilo de C1-4, -Oalquilo de C2-6NRdRd, -Oalquilo de C2.6ORd, -NRdRd, -NRdhaloalquilo de C1-4, -NRdalquilo de C2.6NRdRd o -NRdalquilo de C2_6ORd, -C02(alquilo de C?-6) , -C (=0) (alquilo de C16), -C(=0)NRdRd, -NRdC(=0) (alquilo de C?-6) , NRdC(=0)NRdRd, -NRdC02 (alquilo de C?-6) , -alquilo de C?-8ORd, -alquilo de C?-6NRdRd, -S (=0)n (alquilo de C?-6) , -S (=0)2NRdRd, -NRdS(=0)2 (alquilo de C?_6) , -OC (=0)NRdRd, un anillo fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R9 es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R9 es un heterociclo anillo de 4- o 5-miembros saturado o insaturado que contiene un átomo de nitrógeno individual, en donde el anillo es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, haloalquilo de C?-2 y alquilo de C?-3; en donde al menos uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es alquilo de C?-8, haloalquilo de C?- , halo, -Ohaloalquilo de C?-4, -Oalquilo de C2-6NRdRd, -Oalquilo de C2.6ORd, NRdhaloalquilo de C1-4, -NRdalquilo de C2_6NRdRd, -NRdalquilo de C2.6ORd, -alquilo de C?-8ORd, -alquilo de C?_6NRdRd o -S (alquilo de Cl-6) ; R10 es independientemente, en cada caso, seleccionado de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0) 0 (alquilo de Ci-8), -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -0Rd, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRdRd, -0C(=0)N(Rd)S(=0)2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2.6NRdRd, -Oalquilo de C2.6ORd, -SRd, -S(=0)( alquilo de CX-8) , -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S(=0)2NRdRd, -S (=0)2N(Rd)C(=0) ( alquilo de C?-8) , -S (=0)2N(Rd)C (=0)0(alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, NRdRd, -N (Rd) C (=0) (alquilo de CV8) , -N(Rd)C(=0)0(alquil? de C?-8) , -N(Rd)C(=0)NRdRd, N(Rd)C(=NRd)NRdRd, -N(Rd) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Rd)S(=0)2NRdRd, -NRd alquilo de C2-6NRdRd y -NRdalquilo de C2. 6?Rd; o R10 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo se fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6-o 7- miembro saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S; en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de C?_ 8) , -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -ORd, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRdRd, -0C(=0)N(Rd)S(=0)2 (alquilo de Ci-ß) , -OC alquilo de C2-6NRdRd, -Oalquilo de C2.6ORd, -SRd, -S(=0)( alquilo de C?_ s), -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S(=0)2NRdRd, S(=0)2N(Rd)C(=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Rd)C (=0)0 (alquilo de C?-8), -S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, -NRdRd, -N(Rd) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Rd)C(=0)0(alquíl? de C?-8) , -N(Rd)C(=0)NRdRd, N(Rd)C(=NRd)NRdRd, N (Rd) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Rd)S(=0)2NRdRd, - alquilo de C2.6NRdRd y -NRdalquilo de C2.6ORd; o R10 es alquilo de C?_4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C?- , halo, ciano, nitro, -C(=0) (alquilo de C?-6) , -C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -0Rd, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -OC (=0)NRdRd, -0C(=0)N(Rd)S(=0)2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2_6NRdRd, -Oalquilo de C2-6ORd, -SR", -S (=0) (alquilo de C?_8) , S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0)2NRdRd, -S (=0)2N(Rd)C(=0) (alquilo de C?-6), -S(=0)2N(Rd)C (=0)0 (alquilo de C?_8) , S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, -NRdRd, -N (Rd) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Rd)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -N(Rd)C(=0)NRdRd, NRd) C (NRd)NRdRd, -N(Rd)S(=0)2 (alquilo de C?-8) , -N(Ra) S (=0) 2NRdRd, -NRd alquilo de C2-6NR"Rd y -NRdalquilo de C2.6ORd; R11 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de Ci-8) , -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -0Rd, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRdRd, -0C(=0)N(Rd)S(=0)2 (alquilo de C?-8) , -0 alquilo de C2.6NRdRd, -Oalquilo de C2.6ORd, -SRd, -S (=0) (alquilo de Ci-8), -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2NRdRd, S(=0)2N(Ra)C(=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0)2N(Rd)C (=0)0(alquilo de Ci-ß), -S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, -NRdRd, -N(Rd) C (=0) (alquilo de d-ß), N(Rd)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -N(Rd)C(=0)NRdRd, N(Rd)C(=NR)NRdRd, -N (Rd) S (=0) 2 (alquilo de d-ß), N(Ra)S(=0)2NRdRd, -NRdalquilo de C2.6NRdRd y -NRdalquilo de C2. dORd; o R11 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo se fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6-o 7- miembro saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S; en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de C?_ 8), -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -0Rd, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRdRd, -0C(=0)N(Rd)S(=0)2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRdRd, -Oalquilo de C2.6ORd, -SRd, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2NRdRd, -S (=0) 2N(Rd)C (=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Rd)C(=0)0(alquilo de d-8) , S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, -NRdRd, -N (Rd) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Rd)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , N(Rd) C (=0)NRdRd, N(Rd)C (NRd)NRdRd, -N(Rd)S(=0)2 (alquilo de d-8) , -N(Rd) S (=0)2NRdRd, -NRd alquilo de C2.6NRdRd y -NRdalquilo de C2-6?Rd; o R11 es alquilo de C?-sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?_ 8) , -C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -C(=0)NRdRd, -C (=NRd)NRdRd, -0Rd, -0C(=0) (alquilo de d-8) , -0C(0)NRdRd, 0C(=0)N(Rd)S(=0) 2 (alquilo de d-8) , -Oalquilo de C2-6NRdRd, -Oalquilo de C2.6ORd, -SRd, -S (=0) (alquilo de C?-8) , S(=0) 2 (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2NRdRd, -S(0)2N(Ra)C(=0) (alquilo de Ci-ß) , -S(=0)2N(Rd)C(0)0(alquilo de C?_8) , S(=0)2N(Rd)G(=0)NRdRd, -NRdRd, -N (Rd) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Rd)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -N(Rd)C(=0)NRdRd, N(Rd)C(=NRd)NRdRd, -N (Rd) S (=0) 2 (alquilo de C?_8) , N(Rd)S(=0)2NRdRd, -NRdalquilo de C2.6NRdRd y -NRdalquilo de C2-ßORd; o R10 y R11 juntos son un puente de 3- o 4-átomos saturados o insaturados que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde cada uno de los átomos de carbono en el puente se sustituye por H, =0, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de Ci-8), -C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -C(=0)NRdRd, -C (=NRd)NRdRd, -0Rd, -0C(=0) (alquilo de C?-8) , -OC (=0)NRdRd, 0C(=0)N(Rd)S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRdRd, -0 alquilo de C-6?Rd, -SRd, -S (=0) (alquilo de C?-6) , S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , -S ( =0) 2NRdRd, -S (=0)2N(Rd)C(=0) (alquilo de C?-6), -S(=0)2N(Rd)C(=0)0(alquilo de C?_8) , S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, -NRdRd, -N (Rd) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Rd)C(=0)0(alquíl? de C?-8) , -N(Rd)C (=0)NRdRd, N(Rd)C(=NRd)NRdRd, -N (Rd) S (=0) 2 (alquilo de d_8) , N(Rd)S(=0)2NRdRd, -NRdalquilo de C2-6NRdRd y -NRdalquilo de C2-6?Rd, y cualesquiera átomos de nitrógeno en el puente son sustituidos por H, -haloalquilo de C?-60Rd, -alquilo de C1-6, -alquilo de d-6NRdRd, -alquilo de C?-3C(=0)0Rd, - alquilo de d-3C(=0)NRdRd, -alquilo de C?_30C (=0) alquilo de C?-6, -alquilo de C?-3NRC(=0) alquilo de C?-6, -C(=0)R o -alquilo de C?-3Rf R12 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C?- , halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de Ci-8) , -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -0Rd, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRdRd, -OC(=0)N(Rd)S(=0)2(alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2.6NRdRd, -Oalquilo de C2-6ORd, -SRd, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2NRdRd, -S (=0)2N(Rd)C (=0) (alquilo de Ci-ß) , -S(=0)2N(Rd)C(=0)0(alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, -NRdRd, -N(Rd) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Rd)C (=0)0 (alquilo de C?_8) , -N(Rd)C (=0)NRdRd, N(Rd)C(=NRd)NRdRd, -N (Rd) S (=0) 2 (alquilo de d-8) , N(Rd)S(=0)2NRdRd, -NRdalquilo de C2-6NRdRd y NRdalquilo de C2-6?Rd; o R12 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo se fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6-o 7- miembro saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S; en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?- , halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de Ci-s) , -C (=0)0 (alquilo de Ci-8) , -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -OC(=0)NRdRd, -OC(=0)N(Rd)S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRdRd, -Oalquilo de C2-eORd, -SRd, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0)2 (alquilo de d-8) , -S (=0)2NRdRd, -S (=0)2N(Rd)C(=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Rd)C(=0)0(alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, -NRdRd, N (Rd) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Rd)C(=0)0(alquilo de C?-8) , N(Rd)C (=0)NRdRd, 44(Rd)C(=NRd)NRdRd, -N(Rd) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Rd)S(=0)2NRdRd, -NRdalquilo de C2-6NRdRd y -NRdalquilo de C2-6?Rd; o R12 es alquilo de C?_4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -0Rd, -OC (=0) (alquilo de C?-ß) , -0C(=0)NRdRd, -0C(=0)N(Ra)S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRdRd, -Oalquilo de C2-6?Ra, -SRd, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2 (alquilo de Ci-ß) , -S (=0) 2NRdRd, -S (=0)2N(Rd)C(=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Rd)C(=0)0(alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, -NRdRd, -N(Ra)C(=0)( alquilo de C?-8) , - -N(Rd)S(=0)2 (alquilo de C?-8) , N(Rd) S (=0)2NRdRd, ;NRdalquil? de C2-6NRdRd y -NRdalquilo de C-6?Rd; en donde si R11 o R13 es CF3, entonces R12 no es F; o R11 y R12 juntos son un puente de 3- o 4-átomos saturados o insaturados que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde cada uno de los átomos de carbono en el puente se sustituye por H, =0, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0) (alquilo de C?_ ß) , -C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -C(=0)NRdRd, -C (=NRa)NRdRa, -0Rd, -0C(=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRdRd, OC(=0)N(Rd)S(=0)2(alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2.6NRdRd, -Oalquilo de C2.6ORd, -SRd, -S (=0) (alquilo de C?-8) , S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S(=0)2NRdRd, -S (=0) 2N(Rd)C(=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Rd)C(=0)0(alquilo de C?-8) , s(=0)2N(Rd)c(=0)NRdRd, -NRdRa, -N (Rd) C (=0) (alquilo de C?-8) , N(Rd)C(=0)0(alquil? de C?-8) , -N(Rd)C(=0)NRdRd, N(Rd)C(=NRd)NRdRd, -N (Rd) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Rd)S(-0)2NRdRd, NRdalquilo de C2-eNRdRd y -NR"alquilo de C2-6?Rd, y cualesquiera átomos de nitrógeno en el puente son sustituidos por H, -alquilo de C?_6?Rd, -alquilo de C?-6, -alquilo de Ci-6NRdRd, - alquilo de C?-3C(=0)0Rd, -alquilo de C?-3C(=0)NRdRd, -alquilo de C?-30C(=0) alquilo de C?-6, -alquilo de C?_ 3NRdC(=0) alquilo de C?_6, -C(=0)Rf o -alquilo de C?-3Rf ; R13 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?_8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de C?_ ß) , -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -0Rd, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRdRd, -OC(=0)N(Rd)S(=0)2(alquilo de d-ß) , -Oalquilo de C2-6NRdRd, -Oalquilo de C2-6ORd, -SRd, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2NRdRd, -S (=0) 2N(Rd)C (=0) (alquilo de C?-8), -S(=0)2N(Rd)C(=0)0(alquilo de C?_ß) , S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, -NRdRd, -N (Rd) C (=0) O (alquilo de d-8) , -N(Rd)C(=0)NRdRd, -N(Rd)C(=NRd)NRdRd, -N (Rd) S (=0) 2 (alquilo de Ci-8) , -N(Rd)S(=0)2NRdRd, NRd alquilo de C2.6NRdRd y -NRdalquilo de C2-6?Rd; o R13 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo se fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6-o 7- miembro saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S; en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?- , halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de Ci-8) , -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -0Rd, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRdRd, -0C(=0)N(Rd)S(=0)2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2.6NRdRd, -Oalquilo de C2-6?Rd, -SRd, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0)2NRdRd, -S(=0)2N(Rd)C (=0) (alquilo de Ci-ß), -S(=0)2N(Rd)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, -NRdRd, -N(Rd)C(=0)( alquilo de C?-8) , -N(Rd)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -N(Rd)C(=0)NRdRd, N(Rd)C(=NRd)NRdRd, N (Rd) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Rd)S(=0)2NRdRd, -NRdalquilo de C2-6NRdRd y -NRdalquilo de C2-ß0Rd; o R13 es alquilo de C1-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -0Rd, -OC (=0)NRdRd, OC(=0)N(Rd)S(=0) 2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2.6NRdRd, -Oalquilo de C2-6ORd, -SRd, -S (=0) (alquilo de C?-8) , S(=0)2 (alquilo de C?-8) , -S ( =0) 2NRdRd, -S (=0)2N(Rd)C(=0) (alquilo S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, NRdRd, -N (Ra) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(R')C(=0)0(alquil? de C?-8) , -N(Rd)C (=0)NRdRd, N(Rd)C(=NRd)NRdRd, -N (Rd) S (=0) 2 (alquilo de C?_8) , N(Rd)S(=0)2NRdRd, NRdalquilo de C2.6NRdRd y -NRd alquilo de C2. 6ORd; R14 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?_ß) , -C (=0)0 (alquilo de Ci-8) , -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -0Rd, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRdRd, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2.6NRdRd, -Oalquilo de C2-60Rd, -SRd, -S(=0)( alquilo de C?-8) , -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0)2NRdRd, S(=0)2N(Rd)C(=0) (alquilo de d_8) , -S (=0) 2N(Rd)C (=0)0 (alquilo de Ci-ß), -S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, -NRdRd, -N(Rd)C(=0)( alquilo de C?-8), -N(Rd)C(=0)0(alquilo de C?-8) , -N(Rd)C (=0)NRdRd, N(Rd)C(=NRd)NRdRd, N (Rd) S (=0) 2 (alquilo de C?_8) , N(Rd)S(=0)2NRdRd, -NRdalquilo de C2-6NRdRd y -NRd alquilo de C2-ßORd; o R14 es un anillo monocíclico de 5-, 6- 0 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en donde el anillo se fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6-o 7- miembro saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y. S; en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo de C?-6, haloalquilo de C?- , halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de Ci-ß) , -C (=0)0 (alquilo de Ci-8) , -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -SRd, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -OC(=0)NRdRd, -OC(=0)N(Rd)S(=0)2(alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRdRd, -Oalquilo de C2-6ORd, -SRd, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2NRdRd, -S (=0) 2N(Rd)C (=0) ( alquilo de C?-8) , -S (=0)2N(Rd)C(=0)0(alquilo de C?_8) , S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, -NRdRd, N (Rd) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Rd)C(=0)0(alquílo de Ci-ß) , -N(Rd)C(=0)NRdRd, N(Rd)C(=NRd)NRdRrf, -N (Rd) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Rd)S(=0)2NRdRd, NRdalquil? de C2.6NRdRd y NRdalquil? de C2.6ORd; o R14 es alquilo de C1-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -C(=0)NRdRd, -C(=NRd)NRdRd, -0Rd, -OC (=0) (alquilo de C?_8) , -OC (=0)NRdRd, -OC(=0)N(Rd)S(=0)2(alquilo de d-8) , -Oalquilo de C2-6NRdRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRd, -S (=0) (alquilo de C?_8) , S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0)2NRdRd, -S (=0)2N(Rd)C (=0) (alquilo de Ci-ß) , -S(=0)2N(Rd)C(=0)0(alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Rd)C(=0)NRdRd, -NRdRd, -N (Rd) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Rd)C(=0)0(alquil? de C?-8), -N(R)C (=0)NRdRd, N(Rd)C(=NRd)NRdRd, -N (Rd) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Rd)S(=0)2NRdR.d, -NRdalquilo de C2-6NRdRd y -NRdalquilo de C2-60Rd; Rd es independientemente, en cada caso, H, fenilo, bencilo o alquilo de Ci-ß; Re es un heterociclo seleccionado del grupo de tiofeno, pirrol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, 1, 3, 4-oxadiazol, 1, 3 , 4-tiadiazol, 1, 2 , 3-oxadiazol, 1, 2, 3-tiadiazol, ÍH- 1,2,3-triazol, isotiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1,2, 4-tiadiazol, 1, 2, 3 , 4-oxatriazol, 1, 2, 3 , 4-tiatriazol, 1H-1, 2 , 3 , 4-tetraazol, 1, 2, 3 , 5-oxatriazol, 1, 2, 3 , 5-tiatriazol, furano, imidazol-1-ilo, imidazol-4-ilo, 1, 2 , 4-triazol-4-ilo, 1, 2 , 4-triazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-5-ilo, tiolano, pirrolidina, tetrahidrofurano, 4,5-dihidrotiofeno, 2-pirrolina, 4, 5-dihidrofurano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1, 2, 3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1,2,4-triazina, 1, 3 , 5-triazina, piridina, 2H-3, 4,5,6-tetrahidropirano, tiano, 1,2-diazaperhidroina, 1,3-diazaperhidroina, piperazina, 1, 3-oxazaperhidroina, morfolina, 1, 3-tiazaperhidroina, 1, -tiazaperhidroina, piperidina, 2H-3, 4-dihidropirano, 2 , 3-dihidro-4H-tiina, 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridina, 2H-5,6-dihidropirano, 2,3-dihidro-6H-tiina, 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina, 3,4,5,6-tetrahidropiridina, 4H-pirano, 4H-tiina, 1, 4-dihidropiridina, 1,4-ditiano, 1,4-dioxano, 1, 4-oxatiano, 1, 2-oxazolidina, 1,2-tiazolidina, pirazolidina, 1, 3-oxazolidina, 1, 3-tiazolidina, imidazolidina, 1, 2, 4-oxadiazolidina, 1, 3, 4-oxadiazolidina, 1, 2, 4-tiadiazolidina, 1, 3, 4-tiadiazolidina, 1,2,4-triazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, 2-pirazolina, 4-imidazolina, 2, 3-dihidroisotiazol, 4, 5-dihidroisoxazol, 4,5-dihidroisotiazol, 2, 5-dihidroisoxazol, 2, 5-dihidroisotiazol, 2, 3-dihidroisoxazol, 4, 5-dihidrooxazol, 2, 3-dihidrooxazol, 2 , 5-dihidrooxazol, 4 , 5-dihidrotiazol, 2 , 3-dihidrotiazol„ 2,5-dihidrotiazol, 1, 3 , 4-oxatiazolidina, 1, 4, 2-oxatiazolidina, 2 , 3-dihidro-lH- [1,2,3] triazol , 2 , 5-dihidro-lH- [1,2,3] triazol , 4 , 5-dihidro-lH- [1,2,3] triazol , 2 , 3-dihidro-lH- [1,2,4] triazol , 4,5-dihidro-lH-[l,2,4]triazol, 2 , 3-dihidro- [1, 2 , 4] oxadiazol, 2 , 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol , 4 , 5-dihidro- [1,2,4] tiadiazol , 2 , 3-dihidro- [1,2,4] tidiazol , 2 , 5-dihidro- [1,2,4] tiadiazol , 4 , 5-dihidro- {1,2,4] tiadiazol , 2 , 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol , 2 , 3-dihidro- {1,2,4] oxadiazol , 4 , 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol , 2, 5-dihidro- [1,2, 4] tiadiazol, 2, 3-dihidro- [1,2,4] tiadiazol, 4, 5-dihidro- [1,2, 4] tiadiazol, 2 , 3-dihidro- [1, 3 , 4]oxadiazol, 2 , 3-dihidro- [1,3,4] tiadiazol , [1,4,2] oxatiazol , [1, 3, 4]oxatiazol, 1, 3 , 5-triazaperhidroina, 1,2,4-triazaperhidroina, 1, 4, 2-ditiazaperhidroina, 1,4,2-dioxazaperhidroina, 1, 3, 5-oxadiazaperhidroina, 1,2,5-oxadiazaperhidroina, 1, 3 , 4-tiadiazaperhidroina, 1,3,5-tiadiazaperhidroina, 1, 2, 5-tiadiazaperhidroina, 1,3,4-oxadiazaperhidroina, 1, 4, 3-oxatiazaperhidroina, 1,4,2-oxatiazaperhidroina, I, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1,2,3,4-tetrahidropiridazina, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridazina, 1,2,5,6-tetrahidropirimidina, 1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 1, 2 , 3 , 6-tetrahidropirazina, 1,2,3,4-tetrahidropirazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 2] oxazina, 5,6-dihidro-2H- [1,2] oxazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 2] oxazina, 3, 4-dihidro-2H-[1,2] oxazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 2] tiazina, 5, 6-dihidro-2H-[1,2] tiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 2] tiazina, 3 , 4-dihidro-2H-[1,2] tiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 3] oxazina, 5, 6-dihidro-4H-[1, 3] oxazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3] oxazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 3]oxazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 4]oxazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 4]oxazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 3] tiazina, 5, 6-dihidro-4H-[1,3] tiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3] tiazina, 3 , 4-dihidro-2H-[1,3] tiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 4] tiazina, 3 , 4-dihidro-2H-[1,4] tiazina, 1, 2, 3, 6-tetrahidro- [1, 2, 4] triazina, 1,2,3,4-tetrahidro- [1,2,4] triazina, 1,2,3, 4-tetrahidro-[1,3,5] triazina, 2, 3, 4, 5-tetrahidro- [1,2, 4] triazina, 1,4,5,6-tetrahidro- [1,2,4] triazina, 5, 6-dihidro- [1,4, 2] dioxazina, 5, 6-dihidro- [1,4, 2]dioxazina, 5, 6-dihidro- [1,4, 2]ditiazina, 2, 3-dihidro- [1,4, 2]dioxazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 3, 4]oxadiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 3 , 4]oxadiazina, 3,4-dihidro-2H- [1, 3, 5]oxadiazina, 3,6-dihidro-2H-[1, 3, 5]oxadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2 , 5] oxadiazina, 5,6-dihidro-4H- [1,2, 5] oxadiazina, 3 , 4-dihidro-2H- [1, 3, 4] tiadiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 3, 4] tiadiazina, 3,4-dihidro-2H- [1,3,5] tiadiazina, 3 , 6-dihidro-2H-[1, 3, 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2, 5] tiadiazina, 5,6-dihidro-4H- [1,2,5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2, 3] oxadiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1,2, 5] oxadiazina, 5,6-dihidro-4H- [1,3, 4] oxadiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 2, 5] oxadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2, 3] tiadiazina, 3,6-dihidro-2H- [1,2, 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 3, ] tiadiazina, 3 , 4-dihidro-2H- [1 , 2 , 5] tiadiazina, 5,6-dihidro- [1,4,3] oxatiazina, 5, 6-dihidro- [1,4,2] oxatiazina, 2, 3-dihidro- [1,4, 3] oxatiazina, 2, 3-dihidro- [1,4, 2] oxatiazina, 4, 5-dihidropiridina, 1, 6-dihidropiridina, 5,6-dihidropiridina, 2H-pirano, 2H-tiina, 3, 6-dihidropiridina, 2, 3-dihidropiridazina, 2 , 5-dihidropiridazina, 4,5-dihidropiridazina, 1, 2-dihidropiridazina, 2,3-dihidropirimidina, 2, 5-dihidropirimidina, 5,6-dihidropirimidina, 3,6-dihidropirimidina, 4,5-dihidropirazina, 5, 6-dihidropirazina, 3 , 6-dihidropirazina, 4, 5-dihidropirazina, 1, 4-dihidropirazina, 1,4-ditiina, 1,4-dioxina, 2H-1, 2-oxazina, 6H-1, 2-oxazina, 4H-1, 2-oxazina, 2H-1,3-oxazina, 4H-1, 3-oxazina, 6H-1, 3-oxazina, 2H-1, 4-oxazina, 4H-l,4-oxazina, 2H-1, 3-tiazina, 2H-1, 4-tiazina, 4H-1,2-tiazina, 6H-1, 3-tiazina, 4H-1, 4-tiazina, 2H-1, 2-tiazina, 6H-1,2-tiazina, 1, 4-oxatiina, 2H, 5H-1, 2 , 3-triazina, 1H,4H-1,2,3-triazina, 4, 5-dihidro-l, 2, 3-triazina, lH, 6H-1, 2, 3-triazina, 1, 2-dihidro-l, 2, 3-triazina, 2, 3-dihidro-l, 2, 4-triazina, 3H,6H-l,2,4-triazina, ÍH, 6H-1, 2 , 4-triazina, 3,4-dihidro-1,2,4-triazina, ÍH, 4H-1, 2 , 4-triazina, 5, 6-dihidro-l, 2, 4-triazina, 4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazina, 2H, 5H-1, 2, 4-triazina, 1,2- dihidro-l,2,4-triazina, ÍH, 4H-1, 3 , 5-triazina, 1,2-dihidro-1, 3, 5-triazina, 1, 4, 2-ditiazina, 1, 4, 2-dioxazina, 2H-1, 3 , 4-oxadiazina, 2H- 1, 3 , 5-oxadiazina, 6H-1, 2 , 5-oxadiazina, 4H-l,3,4-oxadiazina, 4H-1, 3 , 5-oxadiazina, 4H-1,2,5-oxadiazina, 2H-1, 3 , 5-tiadiazina, 6H- 1, 2, 5-tiadiazina, 4H-1, 3 , 4-tiadiazina, 4H-1,3,5- tiadiazina, 4H-1, 2 , 5-tiadiazina, 2H- 1,3,4-tiadiazina, 6H- 1, 3 , 4-tiadiazina, 6H-1,3,4-oxadiazina y 1, 4, 2-oxatiazina, en donde el heterociclo se fusiona opcionalmente en proximidad con un anillo de 5-, 6- o 7-miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1 ó 2 átomos seleccionados independientemente de N, O y S; Rf es fenilo sustituido por 0,1 ó 2 grupos seleccionados de halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?_3, -ORd y -NRdRd; o Rf es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en donde no más de 2 de los miembros de anillo son O o S, en donde el heterociclo se fusiona opcionalmente con un anillo fenilo, y los átomos de carbono del heterociclo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el heterociclo o anillo fenilo fusionado se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?- , haloalquilo de C?-3, -ORd y -NRdRd; y R9 es hidrógeno o -CH3. En conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, el antagonista de VRl es un compuesto que tiene la estructura: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es =N- o =C(R2)-; Y es =N- o =C(R3)-, en donde al menos uno de X y Y no es =N-; n es independientemente, en cada caso, 0, 1 ó 2. R1 es o R1 es un naftilo sustituido por 0, 1, 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; o R1 es Rb sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; R2 es, independientemente, en cada caso, R10, alquilo de C?-8 sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R10, - (CH2)nfenilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10, o un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en donde no más de 2 de los miembros de anillo son O o S, en donde el heterociclo se fusiona opcionalmente con un anillo fenilo, y el heterociclo o anillo fenilo fusionado se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; R3 es, independientemente, en cada caso, H, halo, - NH2, NHalquilo de C?-3, N (alquilo de C?-3) alquilo de C?-3, o alquilo de C?-3; en donde, cuando X es =C(R2)- y Y es =C(R3)-entonces al menos uno de R2 y R3 es otro que H; R4 es R es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S que opcionalmente se fusiona en proximidad con un puente de 3- o 4-átomos saturados o insaturados que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2 , en donde los átomos de carbono del heterociclo y puente son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Re, haloalquilo de C1-4, halo, nitro, ciano, oxo, -ORf, -S(=0)nRe, -Ohaloalquilo de C1-4, -Oalquilo de C2-6NRaRf, -Oalquilo de C2-6?Rf, -Ohaloalquilo de C?_ 6C(=0)ORe, -NRaRf, -NRahaloalquilo de C1-4, -NRaalquilo de C2-6NRaRf, -NRaalquil? de C2-6?Rf, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -OC(=0)Re, -C(=0)NRaRf y -NRaC(=0)Re; y átomos de carbono insaturados pueden ser adicionalmente sustituidos por =0; y cualesquiera átomos de nitrógeno disponibles en el heterociclo y puente son sustituidos por H, -alquilo de C?-6?Rf, Re, -alquilo de C?_ 6NRaRf, -alquilo de C1-3C (=0)0Re, - alquilo de C?-3C(=0)NRaRf -alquilo de C?-30C (=0)Re, - alquilo de C?-3NRaC(=0)Re, -C(=0)Rc o - alquilo de C?-3RC; o R4 es naftilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de haloalquilo de C1-4, halo, nitro, ciano, =S(=0)nRT, -Ohaloalquilo de C1-4, -Oalquilo de C2-eNRaRf, -Oalquilo de C2-6?Rf, -Oalquilo de Ci-6C(=0)ORe, -N Rahaloalquilo de C1-4, -NRaalquilo de C2.6NRaRf, -NRaalquilo de C2-6ORf, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -OC(=0)Re y -C(=0)NRaRf ; pero en ninguna ocurrencia es R4 3,5-ditrifluorometilfenilo o 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, fenil- (alquilo de C?-8) , -fenil-O- (alquilo de C?-6) , fenil-NRaR o -fenil-N(Ra)C(=0) (alquilo de C?-8) ; R5 es independientemente, en cada caso, Rf' Rg, halo, nitro, ciano, -0Re, -OR9, -Oalquilo de C2-6NRaRf -Oalquilo de C2-6ORf, -NRaRf, NRaRg, -NRf alquilo de C2.6NRaRf, NRf alquilo de C2-6ORf, naftilo, -C02Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaRf -C(=0)NRaRg, -NRf C(=0)Re, NRf C(=0)R9, -NRf C(=0)NRaRf, NRf C02Re, -alquilo de C?-8ORf, -alquilo de d-6NRaRf, -S(=0)nRe, -S {=0) 2NRaRf, NRaS(=0)2Re, -OC(=0)NRaRf, un anillo fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R5 es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; R6 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, -Oalquilo de C1-6, Ohaloalquilo de C1-4, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -NRRa, -NRahaloalquilo, -NRaalquilo de C2.6NRaRa o -NRalquilo de C2-60Ra, -alquilo de C?-80Ra, -alquilo de d-6NRaRa, -S(alquilo de C?-6) , un anillo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R6 es un heterociclo anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; R7 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de Ci-ß acíclico, haloalquilo de C1-4, halo, -Oalquilo de d-6, -Ohaloalquilo de C?-4/ -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2. 60Ra, NRaRa, -NRahaloalquilo de C1-4, -NRaalquilo de C2.6NRaRa, NRalquilo de C2-6?R, -Cl_salquilORa, -alquilo de d-6NRaRa o -S (alquilo de C?-6) ; o R7 es un heterociclo anillo de 4- o 5-miembros saturado o insaturado que contiene un átomo de nitrógeno individual, en donde el anillo es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, Cl .2haloalquil y alquilo de C?-3; R8 es independientemente, en cada caso, H, d_5alquilo, haloalquilo de C1-4, halo, -Oalquilo de C1-6, -Ohaloalquilo de C1-4, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, NRaRa, -NRahaloalquilo de C1-4, -NRaalquilo de C2-eNRaRa, -NRaalquilo de C2-6?Ra, -alquilo de C?-80Ra, -alquilo de d-6NRaRa, -S (alquilo de Ci-ß) , un anillo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10, o R8 es un heterociclo anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; R9 es independientemente, en cada caso, Rf' Rg, halo, nitro, ciano, -0Re, -OR9, -OCalquilo de C2-6NRaR£, -Oalquilo de C2-60Rf, -NRaRf, NRaR9, -NRf alquilo de C2-6NRaRf, -NRf alquilo de C2.60Rf, naftilo, -C02Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaRf, -C(=0)NRaR9, NRf C(=0)Re, -NRf C(=0)R9, -NRf C(=0)NRaRf, -NRf C02Re, -alquilo de C?-8ORf, -alquilo de d-6NRaRf, -S(=0)nRe, -S(=0)2NRaRf, -NRaS(=0)2Re, -OC (=0)NRaRf, un anillo fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R9 es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R10; o R9 es un heterociclo anillo de 4- o 5-miembros saturado o insaturado que contiene un átomo de nitrógeno individual, en donde el anillo es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, haloalquilo de C?-2 y alquilo de C?-3; en donde al menos uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es alquilo de C?_8, haloalquilo de C?- , halo, -Ohaloalquilo de C?-4, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, NRahaloalquilo de C?-4, NRaalquilo de C2-6NRaRa, -NRalquilo de C2.60Ra, -alquilo de C?-8ORa, -alquilo de C?-6NRaRa o -S (alquilo de C?-6) ; R10 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C?- , halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de Ci-8) , -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2(alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-eNRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2NRaRa, S (=0) 2N(Ra)C (=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Ra)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (alquilo de CX-8) , -N(Ra)C(=0)0(alquil? de d-8) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, N (Ra) S (=0) 2 (alquilo de d-8) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y NRaalquilo de C2-6?Ra; o R10 es un anillo monocíclico de 5-, 6- 0 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en donde el anillo se fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6-o 7- miembro saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S; en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?_8) , -C (=0) 0 (alquilo de C?_ 8 ), -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, OC (=0) (alquilo de C?-8) 0C(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2(alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2.6ORa, -SRa, -S (=0) (alquilo de CX-8) , -S (=0) 2 (alquilo de Ci-ß) , -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N(Ra) c (=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Ra)c(=0)0(alquilo de d_8) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Ra)C(=0)0(alquílo de C?-8) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRa alquilo de C2. d0Ra; o R10 es alquilo de C?-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0) (alquilo de C?_8) , -C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2(alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0)2NRaRa, -S (=0)2N(Ra)C (=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Ra)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (alquilo de CX-8) , -N(Ra)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -N(Ra)C (=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (R ) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -N Raalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; R11 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?_8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C1-6) , -C (=0)0 (alquilo de C?_ ß) , -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0) 2 (alquilo de C?_6) , -Oalquilo de C2-eNRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0) 2 (alquilo de C?_8) , -S (=0)2NRaRa, -S (=0) 2N(Ra)C (=0) (alquilo de d-ß), -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, NRaRa, -N (R) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Ra)C(=0)0(alquilo de C?-6) , -N(Ra)C (=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, N (Ra) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; o R11 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en donde el anillo se fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6-o 7- miembro saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S; en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo de C?-6, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de C?_ ß) , -C(=0)NRRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SR , -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0) 2 (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N(Ra)C (=0) (alquilo de Ci-s) , -S(=0)2N(Ra)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N (Ra) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Ra)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -N(Ra)C (=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2-d0Ra; o R11 es alquilo de d-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0) (alquilo de C?-8) , -C(=0) 0 (alquilo de C?-8) , 5-C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2(alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -S (=0) (Cl-salicYl) , -S(=0)2(C1-BalkYl), -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N(Ra) C (=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(alquil? de C?-8) , -S (=0) 2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0) (alquilo de C?-8) , -N(Ra)C(=0)0(alquilo de Ci-ß) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 (alquilo de C?_8), -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y NRaalquilo de C2-6?Ra; o R10 y R11 juntos son un puente de 3- o 4-átomos saturados o insaturados que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no es mayor que 2, en donde el puente se sustituye por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =0, Re, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NRaRf, C (=NRa)NRaRf, -OR; -0C(=0)Re, -0C(=0)NRaRf, -0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2.6NRaRf, -Oalquilo de C2-6ORf, -SRf, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRf, -S(=0)2N(Rf)C(=0)Re, -S(=0)2N(Rf)C(=0)0Re, -S (=0) 2N(Rf) C (=0)NRaR, -NRaRf, -N(Rf)C(=0)Re, -N (Rf) C (=0) 0Re, -N (Rf) C (=0) NRaRf, N(Rf)C(=NRa)NRaRf, -N (Rf) S (=0) 2Re, -N (Rf) S (=0) 2NRaRf, -NRf alquilo de C2.6NRaRf y -NRf alquilo de C2.6ORf ; R12 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?_8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?_8) , -C (=0)0 (alquilo de Ci-8) , -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C{=0) (alquilo de C?-8) , -OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2(alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0)2 (alquilo de Ci-ß) , -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N(Ra)C (=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Ra)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C (=0) (alquilo de C?-8) , N(Ra)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -N(R )C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 (alquilo de C?_8) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa alquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra; o R12 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo se fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6-o 7- miembro saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S; en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0,1 ó 2 grupos oxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo de Ci-ß, haloalquilo de C?- , halo, ciano, nitro, -C(=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de Ci-8), -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2(alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-e0Ra, -SRa, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N(Ra)C (=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (alquilo de CX-8) , -N(Ra)C(=0)0(alquilo de C?-8) , -N(Ra)C (=0)N, N(Ra)S(=0)2 (alquilo de C?-8) , -N(Ra) S (=0)2NRaRa, -N Raalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra; o R12 es alquilo de d-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0) (alquilo de C?_ 8) , -C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0) (alquilo de C?-8) , -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2(alquilo de C?_8) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S (=0) (alquilo de d-8) , S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0)2NRaRa, -S (=0)2N(Ra)C(=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Ra)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -N(Ra)C (=0)NRaRa, N(Ra)c'(=NRa)NRaRa, N (Ra) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Ra) S (=0) 2NRaRa, NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2_60Ra; en donde si R11 o R13 es CF3, entonces R12 no es F; o R11 y R12 juntos son un puente de 3- o 4-átomos saturados o insaturados que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde el puente se sustituye por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de =0, Re, halo, ciano, nitro, C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NRaRf, C(=NRa)NRaRf, -OR , -0C(=0)Re, -OC (=0)NRaRf, 0C(=0)N(Rf)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2.6NRaRf, -Oalquilo de C2-60Rf, -SR£, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRf, S(=0)2N(R£)C(=0)Re, -S(=0)2N(Rf)C(=0)ORe, -S (=0) 2N (R ) C (=0)NRaRt NRaRf, -N(Ra)C(=0)Re, N (Ra) C (=0) 0Re, N (Ra) C (=0) NRaRf, N(Ra)C(=NRa)NRaRf, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Rf) S (=NRa) NRaRf , -NRf alquilo de C2-6NRaR£ y -NRf alquilo de C2.6OR£ en donde cuando R3 es NH2, entonces -R11-R12- no es -C=C-C=N- o cualquier versión sustituida del mismo; R13 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de Ci-8) , -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC (=0) (alquilo de C?-6) , -OC(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0) 2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -OCalquilo de C2.6ORa, -SRa, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2N(Ra)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Ra)C (=0)0 (alquilo de C?_8) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2. 60Ra; o R13 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9- , 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en donde el anillo se fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6-o 7- miembro saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S; en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo de C?_8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0) (alquilo de C?_6) , -C(=0)0(alquilo de C?_ 8) , -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2.6ORa, -SRa, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N(Ra)C (=0) (alquilo de C?-8), -S(=0)2N(Ra)C (=0)0 (alquilo de C?-6) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (alquilo de d-8) , -N(Ra)C(=0)0(alquil? de C?-6) , -N(Ra) C (=0)NRaRa, N(Ra)C(NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, NRaalquilo de C2.6NRaRa y NRa alquilo de C2-6?Ra; o R13 es alquilo de C?_4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0) (alquilo de C?-8) , -C(=0)O(alquilo de C?-8) , -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC (=0) (alquilo de C?-6) , -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S (=0) (alquilo de C?-6) , -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0) 2NRaRa, -S (=0)2N(Ra)C (=0) (alquilo de C?-6) , -S(=0)2N(Ra)C(=o)0(alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, NRaRa, -N (Ra) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Ra)C(=0)0(alquil? de CX-8) , -N(Ra)C (=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2. 60Ra R14 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de Ci-8) , -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2(alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0)2 (alquilo de C?_8) , -S (=0) 2NRaR, -S (=0) 2N(Ra)C (=0) (alquilo de C?-8), -S(=0)2N(Ra)C (=0)0 (alquilo de C?_8) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Ra)C(=0)0(alquilo de C?-8) , -N(Ra) C (=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2. 6?Ra; o R14 es un anillo monocíclico de 5-, 6- 0 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo se fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6-o 7- miembro saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S; en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo de C1-6, haloalquilo de d-4, halo, ciano, nitro, -C (=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0)0 (alquilo de Ci-8) , -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2(alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S (=0) (alquilo de C?_8) , -S (=0)2 (alquilo de C?-8) , -S (=0)2NRaRa, -S (=0)2N(Ra)C (=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Ra)C (=0)0 (alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Ra)C(=0)0(alquil? de C?-8) , -N(Ra)C (=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra; o R14 es alquilo de C?-4 sustituido por O, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C?_4f halo, ciano, nitro, -C(=0) (alquilo de C?-8) , -C (=0) O (alquilo de C?_8) , C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC (=0) (alquilo de C?-8) , -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2 (alquilo de C?-8) , -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2.60Ra, -SRa, -S (=0) (alquilo de C?-8) , -S (=0)2 (alquilo de Ci-ß) , -S (=0)2NRaRa, -S (=0) N(Ra)C (=0) (alquilo de C?-8) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(alquilo de C?-8) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (alquilo de C?-8) , -N(Ra)C(=0)0(alquil? de C?_8) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, N (Ra) S (=0) 2 (alquilo de C?-8) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2. 60Ra; en donde al menos uno de R'°, R11, R12, R13 y R14 es otro que H; Ra es independientemente, en cada caso, H, fenilo, bencilo o alquilo de Ci-ß; Rb es un heterociclo seleccionado del grupo de tiofeno, pirrol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, 1, 3, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1H-1,2,3-triazol, isotiazol, 1, 2 , 4-oxadiazol, 1,2, 4-tiadiazol, 1,2,3,4-oxatriazol, 1, 2, 3 , 4-tiatriazol, ÍH- 1,2,3,4-tetraazol, 1, 2, 3, 5-oxatriazol, 1, 2, 3, 5-tiatriazol, furan, imidazol-1-ilo, imidazol-4-ilo, 1, 2, 4-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-5-ilo, tiolano, pirrolidina, tetrahidrofuran, 4,5-dihidrotiofeno, 2-pirrolina, 4, 5-dihidrofuran, piridazina, pirimidina, pirazina, 1, 2, 3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1,2,4-triazina, 1 , 3 , 5-triazina, piridina, 2H-3, 4,5,6-tetrahidropiran, tiano, 1, 2-diazaperhidroina, 1,3-diazaperhidroina, piperazina, 1, 3-oxazaperhidroina, morfolina, 1, 3-tiazaperhidroina, 1, 4-tiazaperhidroina, piperidina, 2H-3 , 4-dihidropirano, 2, 3-dihidro-4H-tiina, 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridina, 2H-5, 6-dihidropirano, 2,3-dihidro-6H-tiina, 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina, 3,4,5,6-tetrahidropiridina, 4H-pirano, 4H-tiina, 1, 4-dihidropiridina, 1,4-ditiano, 1,4-dioxano, 1, 4-oxatiano, 1, 2-oxazolidina, 1,2-tiazolidina, pirazolidina, 1, 3-oxazolidina, 1, 3-tiazolidina, imidazolidina, 1, 2 , 4-oxadiazolidina, 1, 3 , 4-oxadiazolidina, 1, 2, 4-tiadiazolidina, 1 , 3 , 4-tiadiazolidina, 1,2,4-triazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, 2-pirazolina, 4-imidazolina, 2, 3-dihidroisotiazol, 4, 5-dihidroisoxazol, 4,5-dihidroisotiazol, 2, 5-dihidroisoxazol, 2, 5-dihidroisotiazol, 2, 3-dihidroisoxazol, 4, 5-dihidrooxazol, 2, 3-dihidrooxazol, 2, 5-dihidrooxazol, 4, 5-dihidrotiazol, 2, 3-dihidrotiazol„ 2,5-dihidrotiazol, 1, 3, 4-oxatiazolidina, 1, 4, 2-oxatiazolidina, 2 , 3-dihidro-lH- [1,2,3] triazol , 2 , 5-dihidro-lH- [1,2,3] riazol , 4,5-dihidro-lH-[l,2,3]triazol, 2, 3-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol, 4, 5-dihidro-lH- [1,2,4] triazol, 2, 3-dihidro- [1,2, 4] oxadiazol, 2 , 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol, 4 , 5-dihidro- [1,2,4] tiadiazol, 2,3-dihidro-[l,2,4] tidiazol, 2 , 5-dihidro- [1, 2, 4] tiadiazol, 4, 5-dihidro- [1,2,4] tiadiazol, 2, 5-dihidro- [1,2, 4] oxadiazol, 2, 3-dihidro- [1,2, 4] oxadiazol, 4, 5-dihidro- [1,2, 4] oxadiazol, 2, 5-dihidro- [1,2, 4] tiadiazol, 2 , 3-dihidro- [1, 2, 4] tiadiazol, 4, 5-dihidro- [1,2,4] tiadiazol, 2, 3-dihidro- [1,3, 4] oxadiazol, 2 , 3-dihidro- [1,3,4] tiadiazol , [1,4,2] oxatiazol , [1, 3, 4]oxatiazol, 1, 3 , 5-triazaperhidroina, 1,2,4-triazaperhidroina, 1, 4, 2-ditiazaperhidroina, 1,4,2-dioxazaperhidroina, 1, 3 , 5-oxadiazaperhidroina, 1,2,5-oxadiazaperhidroina, 1, 3 , 4-tiadiazaperhidroina, 1,3,5-tiadiazaperhidroina, 1, 2, 5-tiadiazaperhidroina, 1,3,4-oxadiazaperhidroina, 1, 4, 3-oxatiazaperhidroina, 1,4,2-oxatiazaperhidroina, 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1,2,3,4-tetrahidropiridazina, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridazina, 1,2,5,6-tetrahidropirimidina, 1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 1, 2, 3, 6-tetrahidropirazina, 1,2,3,4-tetrahidropirazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 2] oxazina, 5,6-dihidro-2H- [1,2] oxazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 2] oxazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 2] oxazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 2] tiazina, 5, 6-dihidro-2H-[1,2] tiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1,2] tiazina, 3, 4-dihidro-2H-[1,2] tiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 3]oxazina, 5, 6-dihidro-411-[1, 3]oxazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3]oxazina, 3 , 4-dihidro-2H-[1, 3] oxazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 4] oxazina, 3 , 4-dihidro-2H-[1, 4]oxazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 3] tiazina, 5, 6-dihidro-4H-[1, 3] tiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 3] tiazina, 3 , 4-dihidro-2H-[1, 3] tiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 4] tiazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 4] tiazina, 1, 2, 3, 6-tetrahidro- [1, 2, 4] triazina, 1,2,3,4-tetrahidro- [1, 2, 4] triazina, 1, 2, 3 , 4-tetrahidro- [1, 3, 5] triazina, 2 , 3 , 4, 5-tetrahidro- [1 , 2 , 4] triazina, 1,4,5,6-tetrahidro- [1,2,4] triazina, 5, 6-dihidro- [1,4, 2] dioxazina, 5, 6-dihidro- [1,4, 2]dioxazina, 5, 6-dihidro- [1,4, 2]ditiazina, 2, 3-dihidro- [1,4, 2] dioxazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 3, 4] oxadiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 3 , 4] oxadiazina, 3,4-dihidro-2H- [1,3, 5] oxadiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 3, 5] oxadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2, 5] oxadiazina, 5,6-dihidro-4H- [1,2, 5] oxadiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 3, 4] tiadiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3, 4] tiadiazina, 3,4-dihidro-2H- [1,3, 5] tiadiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 3, 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2, 5] tiadiazina, 5,6-dihidro-4H- [1,2, 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1,2, 3] oxadiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 2, 5]oxadiazina, 5,6-dihidro-4H- [1,3, 4] oxadiazina, 3 , 4-dihidro-2H-[1, 2, 5] oxadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2, 3] tiadiazina, 3,6-dihidro-2H- [1,2,5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 3 , 4] tiadiazina, 3 , 4-dihidro-211- [1, 2, 5] tiadiazina, 5,6-dihidro- [1,4, 3] oxatiazina, 5, 6-dihidro- [1,4, 2]oxatiazina, 2, 3-dihidro- [1,4, 3] oxatiazina, 2, 3-dihidro- [1,4, 2] oxatiazina, 4,5- dihidropiridina, 1, 6-dihidropiridina, 5,6-dihidropiridina, 2H-piran, 2H-tiina, 3, 6-dihidropiridina, 2, 3-dihidropiridazina, 2, 5-dihidropiridazina, 4,5-dihidropiridazina, 1, 2-dihidropiridazina, 2,3-dihidropirimidina, 2 , 5-dihidropirimidina, 5,6-dihidropirimidina, 3, 6-dihidropirimidina, 4,5-dihidropirazina, 5, 6-dihidropirazina, 3 , 6-dihidropirazina, 4, 5-dihidropirazina, 1, 4-dihidropirazina, 1,4-ditiina, 1,4-dioxin, 2H-1, 2-oxazina, 6H-1, 2-oxazina, 4H-1, 2-oxazina, 2H-1,3-oxazina, 4H-1, 3-oxazina, 6H-1, 3-oxazina, 2H-1, 4-oxazina, 4H-l,4-oxazina, 2H-1, 3-tiazina, 2H-1, 4-tiazina, 4H-1,2-tiazina, 6H-1, 3-tiazina, 4H-1, 4-tiazina, 2H-1, 2-tiazina, 6H-1,2-tiazina, 1, 4-oxatiina, 2H, 5H-1, 2, 3-triazina, 1H,4H-1,2,3-triazina, 4, 5-dihidro-l, 2 , 3-triazina, ÍH, 6H-1, 2 , 3-triazina, 1, 2-dihidro-l, 2, 3-triazina, 2, 3-dihidro-l, 2, 4-triazina, 3H,6H-l,2,4-triazina, ÍH, 6H-1, 2, 4-triazina, 3,4-dihidro-1,2,4-triazina, ÍH, 4H-1, 2, 4-triazina, 5,6-dihidro-l, 2, 4-triazina, 4, 5-dihidro-l, 2, 4-triazina, 2H,511- 1, 2 , 4-triazina, l,2-dihidro-l,2,4-triazina, ÍH, 4H-1, 3, 5-triazina, 1,2-dihidro-1, 3, 5-triazina, 1, 4, 2-ditiazina, 1, 4, 2-dioxazina, 2H-1, 3 , 4-oxadiazina, 2H-1, 3, 5-oxadiazina, 6H-1, 2, 5-oxadiazina, 4H- 1, 3, 4-oxadiazina, 411- 1, 3 , 5-oxadiazina, 4H- 1,2,5-oxadiazina, 2H-1, 3, 5-tiadiazina, 6H- 1, 2, 5-tiadiazina, 4H-1, 3 , 4-tiadiazina, 4H-1, 3, 5-tiadiazina, 4H-1, 2, 5-tiadiazina, 2H-1, 3, 4-tiadiazina, 6H-1, 3 , 4-tiadiazina, 6H-1, 3 , 4-oxadiazina y 1, 4, 2-oxatiazina, en donde el heterociclo se fusiona opcionalmente en proximidad con un anillo de 5-, 6- o 7-miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1 ó 2 átomos seleccionados independientemente de N, 0 y S; Rc es independientemente, en cada caso, fenilo sustituido por 0, 1 ó 2 grupos seleccionados de halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?-3, -ORa y NRaRa; o Re es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en donde no más de 2 de los miembros de anillo son O o S, en donde el heterociclo se fusiona opcionalmente con un anillo fenilo, y los átomos de carbono del heterociclo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el heterociclo o anillo fenilo fusionado se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?-3, -ORa y NRaRa; Rd es hidrógeno o -CH3; Re ee, independientemente, en cada caso, alquilo de C?-9 sustituido por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)R, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; y en donde el alquilo de C?_9 es adicionalmente sustituido por 0 ó 1 grupos seleccionados independientemente de Rg; R£ es, independientemente, en cada caso, Re o H; y Rg es, independientemente, en cada caso, un anillo monocíclico de 5-o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0 ó 1 grupos oxo . En conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, el antagonista de VRl es un compuesto que tiene la estructura: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: J es 0 o S; X es N o =C(R2) ; Y es N o =C(R3), en donde al menos uno de X y Y no es N; n es independientemente, en cada caso, 0, 1 ó 2. R1 es o R1 es Rb sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rf' R9, halo, nitro, ciano, -0Re, -OR9, -Oalquilo de C2-6NRaR, -Oalquilo de C-6?R£, -NRaRf, NRaRg, -NRf alquilo de C2-6NRaR9, NR alquilo de C2.6OR£, naftilo, -C02Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaRf, -C(=0)NRaRg, -NRf C(=0)Re, -NR£ C(=0)R9, -NR C(=0)NRaR£, -NRf C02Re, -alquilo de C?-80R£, -alquilo de C?-6NRaR£, -S(=0)nRe, -S (=0) 2NRaRf, NRaS(=0)2Re y -0C(=0)NRaR£, y Rb es adicionalmente sustituido por 0, 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de Rc; o R1 es fenilo que se fusiona en proximidad con un puente de 3-, 4- o 5-átomos saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde el heterociclo y puente son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R5; R es, independientemente, en cada caso, R , halo, alquilo de Ci-ß sustituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R14, halo, - (CH )nfenilo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R14 y halo, o un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S, en donde no más de 2 de los miembros de anillo son 0 o S, en donde el heterociclo se fusiona opcionalmente con un anillo fenilo, y el heterociclo o anillo fenilo fusionado se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R14 y halo; O R2 es -OW o -N(Ra)R4; R3 es, independientemente, en cada caso, H, halo, -NH2, -NHalquilo de C?_3, -N (alquilo de C?-3) alquilo de C?-3, o alquilo de C?-3; en donde, cuando X es C(R2) y Y es C(R3) entonces al menos uno de R2 y R3 es otro que H; R4 es independientemente en cada caso R4 es independientemente en cada caso a heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o ineaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S que opcionalmente se fusiona en proximidad con un puente de 3-, 4- o 5-átomos saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de O y S átomos no sea mayor que 2, en donde el heterociclo y puente son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Re, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, oxo, tioxo, -0R£, -S(=0)nRe, -Ohaloalquilo de C?_ , -Oalquilo de C2_6NRaR£, -Oalquilo de C2.6OR£, -Oalquilo de C?-6C (=0)ORe, -NRaR , -NRahaloalquilo de C1-4, -NRaalquilo de C2-6NRaR£, -NRaalquil? de C2-6ORf, -C(=0)RT, -C(=0)ORf, -OC(=0)Re, C(=0)NRaRf y -NRaC (=0) Re; o R4 es independientemente en cada caso naftilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de haloalquilo de C1-4, halo, nitro, ciano, -S(=0)nRe, -Ohaloalquilo de C1-4, -Oalquilo de C2-6NRaRf, -Oalquilo de C2-6?R£, -Oalquilo de C?-6C(=0)0Re, -NRahaloalquilo de C1-4, -NRaalquilo de C2-eNRRf, -NRaalquilo de C2-6ORf, -C(=0)Re, -C(=0)0R£, -0C(=0)Re y -C(=0)NRaRf ; pero en ninguna ocurrencia es R4 -fenil- (alquilo de Ci-ß) , -fenil-O- (alquilo de C?-6) , -fenil-NRaRa o -fenil-N (Ra)C(=0) (alquilo de C?-8) ; R5 es independientemente, en cada caso, R' Rh, halo, nitro, ciano, -OR£, -0Rh, -Oalquilo de C-6NRaR£, Oalquilo de C2-6ORf, -NRaRf ; -NRaRh, -NR£ alquilo de C2-eNRaRf, -NR£ alquilo de C2-6?R£, naftilo, -C02Re, -C(=0)Re, -0C(=0)Re, - C(=0)NRaRf, -C(=0)NRaRh, NR£ C(=0)Re, -NRf C(=0)Rh, -NRf C(=0)NRaRf ; -NR£ C02Re, -alquilo de C?-80R£, -alquilo de Ci-6NRaR£, -S(=0)nRe, -S(=0)2NRaR£, -NRaS ( =0 ) 2Re , -0S(=0)2Re, 0C(=0)NRaR£, -0Rh, -Oalquilo de C -eNRaRh, -Oalquilo de C2-eORh, -NRaRh, -NRf alquilo de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2-6NRaRf, -NRhalquilo de C2_60R£, -NR£ alquilo de C2.60Rh, -C02Rh, -0C(=0)Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRaRh, -NR£ C(=0)Rh, -NRhC(=0)Rf' -NRhC ( =0 ) NRaRf , -NR C(=0)NRaRh, -NRhC02Re, -NR£ C02Rh, -alquilo de C?-ß0Rh, -alquilo de C?-8NRaRh, -S(=0)nRh, -S (=0)2NRaRh, -NRaS ( =0 ) 2Rh , -NRhS(=0)2Re, -0S(=0)2Rh O -0C(=0)NRaRh; R6 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C?-5, haloalquilo de C1-4, halo, nitro -0Re, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2.6ORa, -NRaRa, -NRahaloalquilo de C1-4, -NRaalquilo de C2-6NRaRa o -NRaalquilo de C2-.6ORa, -alquilo de Ci-80Ra, -alquilo de d-6NRaR , -S (alquilo de C?_6) , un anillo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R14 y halo; o R6 es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R14 y halo; R7 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, -Oalquilo de C1-6, -Ohaloalquilo de C?-4, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2_ 60Ra, -NRaRa, -NRahaloalquilo de C1-4, -NRaalquilo de C2.6NRaRa, NRaalquilo de C2-60Ra, -alquilo de C?-ßORa, -alquilo de d-6NRaRa o -S (alquilo de C?-6) ; o R7 es un heterociclo anillo de 4- o 5-miembros saturado o insaturado que contiene un átomo de nitrógeno individual, en donde el anillo es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, haloalquilo de C?-2 y alquilo de C?-3; R8 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de C?-5, haloalquilo de C?- , halo, nitro, -Oalquilo de C?-6, -Ohaloalquilo de C?-4, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -NRaRa, NRahaloalquilo de C?-4, -NRaalquilo de C2-6NRaRa, -NRaalquilo de C2-6ORa, -alquilo de C?-8ORa, -alquilo de d-6NRaRa, -S(alquilo de C±-ß ) , un anillo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R14 y halo, o R8 es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de O, N y S sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de R14 y halo; R9 es independientemente, en cada caso, R£' Rh, halo, nitro, ciano, -OR£, -ORh, -Oalquilo de C2-6NRaR, Oalquilo de C2-6OR£, -NRaR£, -NRaRh, -NR£ alquilo de C2.6NRaRf, -NRf alquilo de C2.6OR£, naftilo, -C02Re, -0C(=O)Re, -C(=0)RT, -C(=0)NRaRf, -C(=0)NRaRh, -NR£ C(=0)Re, -NRf C(=0)Rh, NRf C(=0)NRaRf, -NR C02Re, -alquilo de C?-80R£, -alquilo de Ci-6NRaRf, -S(=0)?Re, -S(=0)2NRaR£, NRaS(=0)2Re, -OS(=0)2Re, 0C(=0)NRaR£, -0Rh, -Oalquilo de C2.6NRaRh, -Oalquilo de C2.6ORh, -NRaRh, -NRf alquilo de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2-6NRaR , -NRhalquilo de C2-6OR£, -NR£ alquilo de C2.60Rh, -C02Rh, -OC(=0)Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRaRh, -NR£C(=0)Rh, -NRhC(=0)Rf' -NRhC ( =0) NRaRf , -NR£ C(=0)NRaRh, NRhC02Re, -NR C02Rh, -alquilo de d-80Rh, -alquilo de C?-6NRaRh, -S(=0)nRh, -S(=0)2NRaRh, -NRaS (=0) 2Rh, -NRhS(=0)2Re, -0S(=0)2Rh o -0C(=0)NRaRh; o R9 es un heterociclo anillo de 4- o 5-miembros saturado o insaturado que contiene un átomo de nitrógeno individual, en donde el anillo es sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, haloalquilo de C1-2 y alquilo de C1-3 ; en donde al menos uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es R6, Rh, halo, nitro, ciano, -0Rh, -NRaR£, -NRaRh, -NR£, alquilo de C2-6NRaR£, -NR , alquilo de C2-6OR , naftilo, -C02Re, -C(=0)Re, -OC(=0)Re, -C(=0)NRaRf, -C(=0)NRaRh, -NR£ C(=0)Re, NR£ C(=0)Rh, NRf C(=0)NRaR£, NR£ C02Re, -alquilo de C?-80Rf, - alquilo de Ci-6NRaR£, -S(=0)nRe, -S(=0)2NRaR£, -NRaS ( =0 ) 2Re , -0S(=0)2Re, -0C(=0)NRaR , -0Rh, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2-6ORh, NRaRh, NR£ alquilo de C2-eNRaRh, -NRhalquilo de C2-6NRaR£, -NRhalquilo de C2-6ORf, -NRf alquilo de C2-6ORh, -C02Rh, -OC(=0)Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRaRh, -NR£ C(=0)Rh, -NRhC(=0)R£' -NRhC (=0)NRaR£, -NR£ C(=0)NRaRh, -NRhC02Re, -NRf C02Rh, -alquilo de C?-8ORh, -alquilo de C?-6NRaRh, -S(=0)nRh, -S (=0) 2NRaRh, -NRaS (=0)2Rh, -NRhS(=0)2Re, -0S(=0)2Rh, -0C(=0)NRaRh, o -Oalquilo de C?-8 sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rf' Rh, halo, nitro, ciano, -0R , -0Rh, -Oalquilo de C2-6NRaRf, -Oalquilo de C2-6ORf, NRaR£, -NRaRh, -NR£ alquilo de C2-6NRaR£, -NRf alquilo de C2-6OR£, naftilo, -C02Re, -OC(=0)Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaR£, -C(=0)NR Rh, -NR£ C(=0)Re, -NR£ C(=0)Rh, -NR£ C(=0)NRaRf, -NR£ C02Re, -alquilo de C?-8OR, -alquilo de C?-6NRaRf, -S(=0)nRe, -S (=0)2NRaRf , NRaS(=0)2Re, -OS(=0)2Re, -OC(=0)NRaRf, -0Rh, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2-6ORh, -NRaRh, NRf alquilo de C2.6NRaRh, NRhalquilo de C2-6NRaRf, NRhalquilo de C2-6?R£, NRf alquilo de C2.6ORh, -C02Rh, -OC(=0)Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRaRh, -NRf C(=0)Rh, -NRhC(=0)R£' -NRhC(=0)NRaRf, -NRf C(=0)NRaRh, -NRhC02Re, NR£ C02Rh, -alquilo de CX-8ORh, -alquilo de C?-6NRaRh, -S(=0)nRh, - S ( =0 ) 2NRaRh , NRaS(=0)2Rh, -NRhS(=0)2Re, -0S(=0)2Rh y -OC (=0)NRaRh; R10 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?-5, haloalquilo de C?- , ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0Rf, -C(=0)NRaRf, -C (=NRa)NRaR , _ 0R£, -OC(=0)Re, -0C(=0)NRaR£, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Re, -Oalquilo de C2-6NRaR£, -Oalquilo de C2.6OR, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRaR£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0R£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, -NRaR£, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0R£, -N(Ra)C(=0)NRaR£, -N(Ra)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaRf, -NRaalquilo de C2-6NRaR£, -NRaalquilo de C2-60R£, -C(=0)Rh, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa)NRaRh, -ORh, -0C(=0)Rh, -0C(=0)NRaRh, -OC (=0) N (Ra) S (=0) Rh, 0C(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2-60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S(=0)2NRRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh) C (=0) 0R£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaRf, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, N (Rh) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)0R , N(Ra)C(=0)0Rh, -N (Rh) C (=0)NRaR£, N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(Rh)C(=NRa)NRaRf, -N (Ra) C (=NRa)NRaRh, N(Rh)S(=0)2Re, -N(Ra)S(=0)2Rh, -N (Rh) S (=0) 2NRaR£, N(Ra)S(=0)2NRaRh, -NRhalquilo de C2-6NRaR , -NRaalquilo de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2-6OR£ y -NRa alquilo de C2.60Rh; o R10 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en donde no existen más de 2 átomos de N, en donde el anillo se sustituye por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Re, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0R , -C(=0)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -0Rf, -0C(=0)Re, -OC (=0)NRaR£, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2.6NRaR£, -OCalquilo de C2. 60Rf, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0).2NRaRf, S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rf, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, -NRaRf, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Rf , -N(Ra)C(=0)NRaR£, -N(Ra)C(=NRa)NRaR , -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR£, -NRaalquilo de C2.6NRaRf, -NRaalquil? de C2.6OR, -C(=0)Rh, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -0 (=NRa)NRaRh, -0Rh, 0C(=0)Rh, -OC(=0)NRaRh, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rh, OC(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2.6NRaRh, -Oalquilo de C2-6ORh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S (=0) 2NRaRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh) C (=0) 0R£ -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaRf, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Rh) C (=0) Re, N (Ra) C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)0R£, -N(Ra)C(=0)0Rh, -N(Rh) C (=0)NRaRf , N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(Rh)C(=NRa)NRaRf, -N ( Ra ) C ( =NRa ) NRaRh , N(Rh)S(=0)2Re, -N(Ra)S(=0)2Rh, -N(Rh) S (=0) 2NRaR£, N(Ra)S(=0)2NRaRh, -N Rh alquilo de C -6NRaR£, NRaalquilo de C2-6NRaRh, NRhalquilo de C2-6OR£ y -NRaalquilo de C2-6ORh; o R10 es alquilo de C?-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0R£, -C(=0)NRaR£, -C (=NRa)NRaRf , -0R£, 0C(=0)NRaR£, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaR, -Oalquilo de C2-6OR£, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaR , -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, --S(=0)2N(Ra)C(=0)0R£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, -NRaR£, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0)0Rf , -N(Ra)C(=0)NRaRf, . -N(Ra)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR£, NRaalquilo de C2-6NRaR£, -NRaalquilo de C2-6OR£, -C(=0)Rh, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa)NRaRh, -0Rh, 0C(=0)Rh, -0C(=0)NRaRh, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Rh, 0C(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2.6NRaRh, -Oalquilo de C2-60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S (=0) 2NRaRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh)C (=0) OR£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaR£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Rh) C (=0) Re, N (Ra) C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)0R£, -N(R )C(=0)0Rh, -N(Rh) C (=0)NRaRf , N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(Rh)C(=NRa)NRaR£, N (Ra) C (=NRa)NRaRh, N(Rh)S(=0)2Re, -N(Ra)S(=0)2Rh, -N (Rh) S (=0) 2NRaRf , N(Ra)S(=0)2NRaRh, NRhalquilo de C2-6NRaR£, NRaalquilo de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2-60R y -NRaalquilo de C2-6ORh; R11 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?-8, -C(=0)Re, -C(=0)0R£, -C(=0)NRaR£, -C(=NRa)NRaRf, -0R£, -0C(=0)Re, -OC(=0)NRaR£ 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -OCalquilo de C2-6NRaR£, -Oalquilo de C2. 6ORf -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRf , S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, -NRaR , -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0)0Rf , -N(Ra)C(=0)NRaRf -N(Ra)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR£, -NRaalquilo de C2.6NRaR£, -NRaalquilo de C2. 60R£, -C(=0)Rh, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa)NRaRh, -0Rh, -0C(=0)Rh, -0C(=0)NRaRh, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Rh, 0C(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2-60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S(=0)2NRaRh, S(=0)2N(R )C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N(Rh) C (=0) 0Rf , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaR£, S(=0)2N(R )C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Rh) C (=0) Re, N (Ra)C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)0R£, -N(Ra)C(=0)0Rh, N(Rh) C (=0)NRaRf , N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(R?)C(=NRa)NRaR£, N(Ra) C (=NRa)NRaRh, N(Rh)S(=0)2Re, N(Ra)S(=0)2Rh, N (R?) S (=0) 2NRaR£, -N (Ra) S (=0) 2NRaRh, -NRhalquilo de C2-6NRaR£, -NRaalquilo de C2-6NRaRh, NRhalquilo de C2-6?Rf y NRaalquilo de -60Rh; o R11 es un anillo monocíclico de 5-, 6- 0 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo se sustituye por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Re, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0R£ ; -C(=0)NRaRf, -C(=NRa)NRaR , -OR£, -OC(=0)Re, -OC (=0)NRaR£, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaR£, -Oalquilo de C2-6ORf, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRf, S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR£, -NRaR£, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) ORf, -N(Ra)C(=0)NRaR£, -N(Ra)C(=NRa)NRaR, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR£, NRaalquilo de C2-6NRaR£, -NRaalquilo de C2-6?R£, -C(=0)Rh, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa)NRaRh, -0Rh, 0C(=0)Rh, -0C(=0)NRaRh, -0C (=0)N (Ra) S (=0) Rh, 0C(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-eNRaRh, -Oalquilo de C2-60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S(=0)2NRaRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh) C (=0) 0R£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaR£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Rh) C (=0) Re, N (Ra) C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)0Rf, -N(Ra)C(=0)0Rh, -N (Rh) C (=0) NRaR£, N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(Rh)C(=NRa)NRaR£, N (Ra) C (=NRa)NRaRh, N(Rh)S(=0)2Re, N(Ra)S(=0)2Rh, -N(Rh)S(=0)2NRaRf, N(Ra)S(=0)2NRaRh, NRhalquilo de C2-6NRaR , -NRaalquil? de C2. 6NRaRh, -NRhalquilo de C2.6OR£ y -NRaalquilo de C2-6ORh; o R11 es alquilo de C?-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C?-4, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORf, -C(=0)NRaR£, -C(=NRa)NRaR , -ORe, -OC(=0)Re, OC(=0)NRaRf, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2.6NRaRf, -Oalquilo de C2-6OR£, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaR£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR£, NRaR£, N (Ra) C (=0) Re, -N(Ra) C (=0) 0R£, -N(Ra)C(=0)NRaRf, N(Ra)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR, -NRaalquilo de C2-6NRaRf, -NRaalquil? de C2.60Rf, -C(=0)Rh, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa) NRaRh, -ORh, 0C(=0)Rh, -0C(=0)NRaRh, -OC (=0) (Ra) S (=0) 2Rh, 0C(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-eNRaR , -Oalquilo de C2-60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S(=0)2NRaRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh)C (=0)0Rf , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaR£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Rh) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)0R£, -N(Ra)C(=0)0Rh, -N (Rh) C (=0)NRaRf , N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(Rh)C(-=NRa)NRaRe, -N (Ra) C (=NRa)NRaRh, N(Rh)S(=0)2Re, -N(Ra)S(=0)2Rh, -N(Rh) S (=0) 2NRaRf , N(Ra)S(=0)2NRaRh, NRhalquilo de C2.6NRaRf, -NRaalquilo de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2.60R y -NRaalquilo de C2.60Rh; o R10 y R11 juntos son un puente de 3-, 4- o 5 -átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde el puente se sustituye por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, tioxo, Re, Re, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0R£, -C(=0)NRaRf, -C (=NRa)NRaR£, -OR£, -OC(=0)Re, -OC(=0)NRaR, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaR , -Oalquilo de C2-6?Rf, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0) Re, -S (=0)2NRaR£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORf, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR£, -NRaR£, N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Rf, -N(Ra)C(=0)NRaRf, -N(Ra)C(=NRa)NRaRf, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaRf, -NRaalquilo de C2-6NRaRf, NRaalquilo de C2-6OR , -C(=0)Rh, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa)NRaRh, -ORh, 0C(=0)Rh, -0C(=0)NRaRh, -0C (=0)N (Ra) S (=0) 2Rh, 0C(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2-60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S(=0)2NRaRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh) C (=0) 0R£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaRf, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Rh) C (=0) Re, N (Ra) C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)0R£, N(Ra)C(=0)0Rh, -N (Rh) C (=0)NRaR£, N (Ra) C (=0)NRaRh, -N(Rh)C(=NRh)NRaR , -N (Ra) C (=NRa) NRaRh, -N (Rh) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2Rh, -N(Rh)S(=0)2NRaR£, N (Ra) S (=0) 2NRaRh, -NRhalquil? de C2-6NRaRf -NRaalquilo de C2-6NRaRh, NNRhalquilo de C2.6ORf y -NR alquilo de C2-6?Rh; o R10 y R11 juntos son un puente de 3-, 4- o 5-carbonos saturados o parcialmente insaturados, en donde el puente se sustituye por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, tioxo, Re, Re, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORf, -C(=0)NRaRf, -C (=NRa) NRaRf , -0R , -OC(=0)Re, -OC(=0)NRaRf, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2.6NRaR£, -Oalquilo de C2-60R -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, - S ( =0 ) 2NRaR£ , -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rf, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, -NRaR£, N(Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) NRf , -N(Ra)C(=0)NRaR£, -N(Ra)C(=NRa)NRaRf, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR£, NRaalquil? de C2-6NRaR , NRaalquil? de C2-6ORf, -C(=0)Rh, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa)NRaRh, -0Rh, 0C(=0)Rh, -0C(=0)NRaRh, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rh, 0C(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2. 60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S (=0) 2NRaRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh) C (=0) 0R£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaR, S(=0) N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Rh) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)0R£, -N(Ra)C(=0)0Rh, -N (Rh) C (=0)NRaR£, N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(Rh)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) C (=NRa) NRaRh, N(Rh)S(=0)2Re, -N(Ra)S(=0)2Rh, N (Rh) S (=0) 2NRaR£, N(Ra)S(=0)2NRaRh, NRhalquilo de C2-6NRaRf, -NRaalquilo de C2. 6NRaRh, -NRhalquilo de C2-6ORf y -NRaalquilo de C2_6ORh; y cuando R10 y R11 juntos forman un puente, R12 puede ser adicionalmente halo o -CF3, R13 puede ser adicionalmente halo o -0Ra o cía-no o nitro, y R14 puede ser adicionalmente halo; R12 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?-8, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)OR£, -C(=0)NRaR£, -C(=NRa)NRaR£, -OR£, -OC(=0)Re, OC(=0)NRaRf, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2_6NRaR£, -Oalquilo de C2-6OR£, -S(=0)2NRaR, -S (=0)2N(Ra)C(=0)Re, S(=0)2N(Ra)C(=0)ORf, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, NRaR , N(Ra)C(=0)Re, -N(Ra)C(=0)OR£, N (Ra) C (=0) NRaR£, N(Ra)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) S (=0) 2Re, N (Ra) S (=0) 2NRaR£, -NRaalquil? de C2-6NRaRf, -NRaalquilo de C2-60R£, -C(=0)Rh, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -C(=NRa)NRaRh, -0Rh, -0C(=0)Rh, -OC (=0) NRaRh, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rh, -OC(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2_6ORh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S(=0)2NRaRh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rh, S(=0)2N(Rh)C(=0)OR£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORh, S(=0) N(Rh)C(=0)NRaR£, -S (=0) 2N (Ra) C (=0)NRaRh, -NRaRh, N(Rh)C(=0)Re, -N(Ra)C(=0)Rh, -N (Rh) C (=0) 0R£, N (Ra) C (=0) 0Rh, -N(RU)C(=0)NRaR£, -N(Ra)C(=0)NRaRh, -N (Rh) C (=NRa) NRaR£, N(Ra)C(=NRa)NRaRh, -N (Rh) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) Rh, N(Rh)S(=0)2NRaR£, -N(Ra)S(=0)2NRaRh, -NRhalquil? de C2_6NRaR£, -NRaalquilo de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2_6ORf y -NRaalquilo de C2-6ORh; o R12 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo se sustituye por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Re, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NRaRf, -C (=NRa)NRaRf, -0R , -OC(=0)Re, -OC(=0)NRaR£, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRf, -Oalquilo de C2-6OR , -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRaRf, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rf , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, -NRaRf, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0R£, -N(Ra)C(=0)NRaRf, -N(Ra)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaRf, -NRaalquil? de C2_6NRaR£, -NRaC2.6allcyl0R£, -C(=0)Rh, -C(=0)ORh, -C(=0)NRaRf, -C (=NRa) NRaRh, -0Rh, -OC(=0)Rh, -OC(=0)NRaRh, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rh, -OC (=0)N (Rh) S (=0) 2Re, Oalquilo de C2.6NRaRh, -Oalquilo de C2.60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S(=0)2NRaRh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)ORf, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORh, S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaRf' -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRh, NRaRh, N(Rh)C(=0)Re, -N(Ra)C(=0)Rh, -N (Rh) C (=0) 0R£, -N (Ra) C (=0) 0Rh, -N(Rh)C(=0)NRaRf, N(Ra)C(=0)NRaR£, -N (Rh) C (=NRa)NRaR£, N(Ra)C(=NRa)NRaRh, -N (Rh) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2Rh, N(Rh)S(=0)2NRaR£, -N(Ra)S(=0)2NRaRh, NRhalquilo de C2-eNRaRf, -NRaalquilo de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2.60R£ y NRaCg_6alkyl0Rh; o R12 es alquilo de C?_4 sustituido por O, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C1-4, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0R£, -C(=0)NRaR£, -C (=NRa)NRaR£, -OR£, -0C(=0)Re, -0C(=0)NRaR£, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Re, -Oalquilo de C2-6NRaR£, -Oalquilo de C2.6ORf, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, S(=0)2NRaR£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0R£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, -NRaR£, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0)0R£, -N(Ra)C(=0)NRaR , -N(Ra)C(=NRa)NR"Rf' -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR£, -NRaalquil? de C2-6NRaR£, -NRaalquil? de C2-6OR£ -C(=0)R , -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa)NRaRh, -0Rh, OC(=0)Rh, -OC<=0)NRaRh, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2R£, OC(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaR£, -Oalquilo de C2-60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, - S ( =0 ) 2NRaRh , S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (R?) C (=0) 0R£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaR£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, N(Rh) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) R£, -N(Rh)C(=0)OR£, -N(Ra)C(=0)ORh, -N (Rh) C (=0)NRaR N(Ra)C(=0)NRaR£, -N(Rh)C(=NRa)NRaR, -N (Ra) C (=NRa)NRaRh, N(Rh)S(=0)2Re, -N(Ra)S(=0)2Rh, -N (Rh) S (=0) 2NRaR£, N(Ra)S(=0)2NRaRh, -NRhC2-6alkylNRaRf, -NRaalquil? de C2_6NRaRh, -NRhalquilo de C2.6ORf y NRaalquilo de C2.6ORh, y adicionalmente sustituido por 0, 1 ó 2 halo grupos; o R11 y R12 juntos son un puente de 3-, 4- o 5-átomos saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde el puente se sustituye por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, tioxo, Rc, RT, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, C(=0)0R£, -C(=0)NRaR£' -C(=NRa)NRaR£, -0Rf, -OC(=0)Re, 0C(=0)NRaR£, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRf; -Oalquilo de C2-6OR£; -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRf, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, -NRaR£, N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0)OR, -N(Ra)C(=0)NRaR , -N(Ra)C(=NRa)NRaRf, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR£, -NRaalquil? de C2-6NRaR£, -NRaalquilo de C2-60R£, -C(=0)Rh, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, C ( =NRa) NRaRh, -0Rh, -0C(=0)Rh, -0C(=0)NRaRh, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rh, 0C(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2-60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, S(=0)2Rh, -S (=0) 2NRaRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh) C (=0) 0R£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaRf, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Rh) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)0Rf, -N(Ra)C(=0)ORh, N (Rh) C (=0)NRaR£, N (Ra) C (=0) NRaRh, -N(Rh)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) C (=NRa) NRaRh, -N (Rh) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2Rh, -N(Rh)S(=0)2NRaRf, -N (Ra) S (=0) 2NRaRh, -NRhalquil? de C2-6NRaR£, -NRaalquilo de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2-6OR y -NRaalquilo de C2-6?Rh; en donde cuando R3 es NH2, entonces -R11-R12- no es -C=C-CN- o cualquier versión sustituida del mismo; o R11 y R12 juntos son un puente de 3-, 4- o 5-carbonos saturados o parcialmente insaturados, en donde el puente se sustituye por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, tioxo, Re, Re, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0R£, C(=0)NRaRf, -C(=NRa)NRaR£, -0R£, -0C(=0)Re, -OC (=0) NRaRf , 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaR£, -Oalquilo de C2-60R£, -SRT, .-S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRaR£, S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, -NRaR£, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra)C (=0) 0R£, -N(Ra)C(=0)NRaR£, -N(Ra)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaRf, -NRaalquilo de C2-6NRaR£, -NRaalquilo de C2_ 60Rf, -C(=0)Rh, -C(=0)ORh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa)NRaRh, -0Rh, -OC(=0)Rh, -OC(=0)NRaRh, -OC (=0)N(Ra) S (=0) 2Rh, 0C(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2.6NRaRh, -Oalquilo de C2-60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S(=0)2NRaRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh) C (=0) 0R£ -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaRh, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Rh) C (=0) Re, -N (Ra)C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)0R£, -N(Ra)C(=0)ORh, -N (Rh) C (=0)NRaR£, N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(Rhl)C(=NRa)NRaRf, -N (Ra) C ( =NRa) NRaR£, N(Rh)S(=0)2Re, -N(Ra)S(=0)2Rh, -N(Rh) S (=0) 2NRaR£, N(Ra)S(=0)2NRaRh, NRhalquilo de C2-6NRaR , -NRaalquilo de C2-6NRaRh, NRhalquilo de C2-6OR£ y NRaalquilo de C2-6ORh; y cuando R11 y R12 juntos forman un puente, R10 puede ser adicionalmente halo, R13 puede ser adicionalmente halo o -ORa o ciano o nitro, y R14 puede ser adicionalmente halo; R13 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?_8, -C(=0)Re, -C(=0)0R£, -C(=0)NRaR£ -C(=NRa)NRaRf, -0R£, -0C(=0)Re, -OC (=0)NRaR£, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRf, -Oalquilo de C2. 60R£, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRf, S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR£, -NRaRf, -N (Ra) C (=0) Re, N (Ra) C (=0) 0R£, -N(Ra)C(=0)NRaR£, -N(Ra)C(=NRa)NRaRf, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR£, -NRaalquilo de C2.6NRaRf, -NRaalquilo de C2. 60Rf, -C(=0)Rh, -C(=0)ORh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa)NRaRh, -0Rh, -OC(=0)Rh, -OC(=0)NRaRh, -OC (=0)N(Ra) S (=0) 2Rh, OC(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2.6NRaRh, -Oalquilo de C2. 60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S (=0) 2NRaRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)RT, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh) C (=0) ORF, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaR£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Rh) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)OR£, -N(Ra)C(=0)0Rh, N (Rh) C (=0) NRaR£, N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(Rh)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) C (=NRa) NRaRh, N(Rh)S(=0)2Re, -N(Ra)S(=0)2Rh, -N(Rh) S (=0) 2NRaR£, N(Ra)S(=0)2NRaRh, NRhalquilo de C2-6RaRf, NRaalquilo de C2-6RaRh, -NRhalquilo de C2.6OR£ y -NRaalquilo de C2-6ORh; o R13 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo se sustituye por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Re, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0R£, -C(=0)NRaRf, -C(=NRa)NRaR£, -0R£, -0C(=0)Re, 0C(=0)NRaRf, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaR , -Oalquilo de C2-6ORf, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaR£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORf, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR£, -NRaR , -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) OR£, -N(Ra)C(=0)NRaRf, -N(Ra)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR£, -NRaalquilo de C2-6NRaR£, -NRaalquilo de C2- 60Rf, -C(=0)Rh, -C(=0)ORh, -C(=0)NRaR , -C (=NRa)NRaRh, -0Rh, -OC(=0)Rh, -OC(=0)NRaRh, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rh, OC(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2_6NRRh, -Oalquilo de C2-60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S(=0)2NRaRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh) C (=0)OR£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR , -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaR£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (R?) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)OR£, -N(Ra)C(=0)ORh, -N (Rh) C (=0) NRaR , N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(R )C(=NRa)NRaR£, -N ( Ra ) C ( =NRa ) NRaRh , N(Rh)S(=0)2Re, -N(Ra)S(=0)2Rh, N (Rh) S (=0) 2NRaR£, N(Ra)S(=0)2NRaRh, -NRfalquilo de C2-6NRaRf, -NRa alquilo de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2-60R£ y -NRaalquilo de C2-60Rh; o R13 es alquilo de C1-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C1-4, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0R£, -C(=0)NRaR£, -C(=NRa)NRaR£, -0R£, -0C(=0)Re, 0C(=0)NRaR , -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2.6NRaR£, -Oalquilo de C2.60R£, -SRe, -S(=0)Rf, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRf , -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, -NRaRf, N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0R£, N(Ra)C(=0)NRaR£, -N(Ra)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaRf, -NRaalquil? de C2-6NRaRf, NRaalquil? de C2-6ORf, -C(=0)R£, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, 0Rh, -0C(=0)Rh, -OC (=0)NRaRh, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rh, -0C(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2-<>0Rh, -SRh, -S(=0)R£, -S(=0)2Rh, -S(=0)2NRaRh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S (=0) 2N (R ) C (=0) Rh, S(=0)2N(Rh)C(=0)ORf, -S(=0) N(Ra)C(=0)0Rh, S(=0)2N(R)c(=0)NRaR , -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, N(Rh)C(=0)Re, -N(Ra)C(=0)Rh, N (Rh) C (=0)0R£, -N (Ra)C (=0) 0Rh, -N(R?)C(=0)NRaR£, N(Ra)C(=0)NRaRf, -N ( Rh ) C ( =NRa ) NRaRf , N(Ra)C(=NRa)NRaR£, -N (Rh) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2Rh, N(Rh)S(=0)2NRaR£, -N(Ra)S(=0)2NRaRh, NRhalquil? de C2-6NRaR£, -NRaalquilo de C2-6NRaRh, -NR£alquilo de C2.6ORf y -NRaalquilo de C2-6ORh; R14 es independientemente, en cada caso, seleccionados de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C?_4, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORf, -C(=0)NRaR£, -C (=NRa)NRaRf , -0R£, -OC(=0)Re, -0C(=0)NRaR£, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Re, -Oalquilo de C2-6NRaR£, -Oalquilo de C2-6?R£, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRaR£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rf , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, -NRaR£, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Rf , -N(Ra)C(=0)NRaR£, -N(Ra)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR£, -NR alquil? de C2-6NRaRf, -NRaalquÜ0 de C2-60Rf, -C(=0)Rh, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa)NRaRh, -0Rh, -0C(=0)Rh, -0C(=0)NRaRh, -OC (=0)N(Ra) S (=0) 2Rh, 0C(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaR , -Oalquilo de C2-60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S (=0) 2NRaRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh) C (=0) 0Rf , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaR£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, NRaRh, -N (Rh) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)0R , -N(Ra)C(=0)0Rh, -N (Rh) C (=0)NRaR£, N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(Rñ)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) C (=NRa)NRaRh, N(Rh)S(=0)2Re, N(Ra)S(=0)2Rh, -N (Rh) S (=0) 2NRaR£, N(Ra)S(=0)2NRaRh, -NRhalquil? de C2-6NRaR , -NRaalquil? de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2_6ORf y -NRaalquilo de C2.6ORh; o R14 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7- miembro saturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde no existen más de 2 átomos de N, en donde el anillo se sustituye por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Re, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)OR£, -C(=0)NRaR£, -C(=NRa)NRaR£, -0R£, -0C(=0)Re, -OC (=0)NRR£, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2.6NRaR£, -Oalquilo de C2-6OR£, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRf , S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, -NRaRf, N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0R£, -N(Ra)C(=0)NRaR£, N(Ra)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR£ -NRaalquilo de C2.6NRaR£, -NRaalquilo de C2. 60R£, -C(=0)Rh, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa)NRaRh, -0Rh, -0C(=0)Rh, -0C(=0)NRaRh, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rh, OC(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2-6ORh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S (=0) 2NRaRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh) C (=0)OR£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaRf, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Rh) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rh, N(Rh)C(=0)OR£, -N(Ra)C(=0)ORh, N(Rh)C (=0)NRaR , N(Ra)C(=0)NRaRh, N(Rh)C(=NRa)NRaRf, -N ( Ra ) C ( =NRa ) NRaRh , N(Rh)S(=0)2Re, -N(Ra)S(=0)2Rh, -N (Rh) S (=0) 2NRaR£, N(Ra)S(=0)2NRaRh, -NRhalquil? de C2-6NRaR£, -NR alquil? de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2-6OR£ y -NRaalquilo de C2-6ORh; o R14 es alquilo de C?_4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C?_ , halo, ciano, nitro, C(=0)Re, -C(=0)NRaRf, -C(=NRa)NRaRf, -ORf, -OC(=0)Re, 0C(=0)NRaR£, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaR£, -Oalquilo de C2-6OR£, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRaR£, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR£, -NRaR£, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) OR£, -N(Ra)C(=0)NRaR£, -N(Ra)C(=NRa)NRaR£, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR£, -NRaalquilo de C2.6NRaR£, -NRaalquilo de C2-60R£, -C(=0)Rh, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa)NRaRh, -ORh, -0C(=0)Rh, -0C(=0)NRaRh, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rh, 0C(=0)N(Rh)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2-60Rh, -SRh, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rh, -S (=0) 2NRaRh, S(=0)2N(Rh)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S (=0) 2N (Rh) C (=0) 0Rf , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Rh)C(=0)NRaR£, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Rh) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rh, -N(Rh)C(=0)0R£, -N(Ra)C(=0)0Rh, -N (R.b) C (=0) NRaR£, N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(Rh)C(=NRa)NRaRf, -N (Ra) C (=NRa)NRaRh, N(Rh)S(=0)2Re, -N(Ra)S(=0)2Rh, -N (Rh) S (=0) 2NRaRf , N(Ra)S(=0)2NRaRh, NRhalquilo de C2-6NRaR£, -NRaalquilo de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2-6?Rf y -NRaalquilo de C2-6?Rh; en donde al menos uno de R10, R11, R12, R13 y R14 es otro que H; Ra es independientemente, en cada caso, H, fenilo, bencilo o alquilo de C?-6, el fenilo, bencilo y alquilo de C?-6 siendo sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C1-3, -Oalquilo de Ci- 4, -NH2, -NHalquilo de C1-4, -N(alquilo de C1-4) alquilo de C?_4; R es un heterociclo seleccionado del grupo de tiofeno, pirrol, 1,3-oxazol, 1, 3-tiazol-4-ilo, 1,3,4-oxadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2 , 3-tiadiazol, 1H-1, 2, 3-triazol, isotiazol, 1, 2 , 4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1, 2 , 3 , 4-oxatriazol, 1, 2 , 3 , 4-tiatriazol, 1H-1, 2 , 3 , 4-tetraazol, 1, 2, 3 , 5-oxatriazol, 1, 2, 3 , 5-tiatriazol, furano, imidazol-2-ilo, bencimidazol, 1, 2 , 4-triazol, isoxazol, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, tiolano, pirrolidina, tetrahidrofurano, 4, 5-dihidrotiofeno, 2-pirrolina, 4, 5-dihidrofurano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1, 2 , 3-triazina, 1, 2 , 4-triazina, 1, 3 , 5-triazina, piridina, 2H-3 , 4, 5, 6-tetrahidropirano, tiano, 1,2-diazaperhidroina, 1, 3-diazaperhidroina, piperazina, 1,3-oxazaperhidroina, morfolina, 1, 3-tiazaperhidroina, 1,4-tiazaperhidroina, piperidina, 2H-3 , 4-dihidropirano, 2,3-dihidro-4H-tiina, 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridina, 2H-5,6-dihidropirano, 2, 3-dihidro-6H-tiina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, 3, 4, 5, 6-tetrahidropiridina, 4H-pirano, 4H-tiina, 1, 4-dihidropiridina, 1,4-ditiano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, 1, 2-oxazolidina, 1, 2-tiazolidina, pirazolidina, 1, 3-oxazolidina, 1, 3-tiazolidina, imidazolidina, 1,2,4-oxadiazolidina, 1, 3, 4-oxadiazolidina, 1, 2, 4-tiadiazolidina, 1, 3 , 4-tiadiazolidina, 1, 2, 4-triazolidina, 2-imidazolin-l-ilo, 2-imidazolin-2-ilo, 3-imidazolina, 2-pirazolina, 4-imidazolina, 2, 3-dihidroisotiazol, 4, 5-dihidroisoxazol, 4,5-dihidroisotiazol, 2 , 5-dihidroisoxazol, 2 , 5-dihidroisotiazol, 2 , 3-dihidroisoxazol, 4, 5-dihidrooxazol, 2 , 3-dihidrooxazol, 2, 5-dihidrooxazol, 4, 5-dihidrotiazol, 2, 3-dihidrotiazol, 2,5-dihidrotiazol, 1, 3 , 4-oxatiazolidina, 1, 4 , 2-oxatiazolidina, 2 , 3-dihidro-lH- [1,2,3] triazol , 2 , 5-dihidro-lH- [1,2,3] triazol , 4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 3] triazol-1-ilo, 4, 5-dihidro-lH- [1,2,3] triazol-3-ilo, 4, 5-dihidro-lH- [1,2,3] triazol-5-ilo, 2,3-dihidro-lH- [1,2,4] triazol , 4 , 5-dihidro-lH- [1,2,4] triazol , 2, 3-dihidro- [1,2, 4] oxadiazol, 2, 5-dihidro- [1,2, 4] oxadiazol, 4 , 5-dihidro- [1,2,4] tiadiazol , 2 , 3-dihidro- [1,2,4] tiadiazol , 2 , 5-dihidro- [1,2,4] tiadiazol , 4 , 5-dihidro- [1,2,4] tiadiazol , 2 , 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol , 2,3-dihidro- {1,2,4] oxadiazol , 4, 5-dihidro-{1,2, 4] oxadiazol, 2, 5-dihidro- [1,2, 4] tiadiazol, 2, 3-dihidro- [1, 2, 4] tiadiazol, 4, 5-dihidro- [1,2, 4] tiadiazol, 2 , 3-dihidro- [1,3,4] oxadiazol , 2,3-dihidro- [1,3,4] tiadiazol , [1, 4, 2]oxatiazol, [1, 3, 4]oxatiazol, 1, 3, 5-triazaperhidroina, 1, 2, 4-triazaperhidroina, 1, 4, 2-ditiazaperhidroina, 1,4,2-dioxazaperhidroina, 1, 3 , 5-oxadiazaperhidroina, 1,2,5-oxadiazaperhidroina, 1,3, 4-tiadiazaperhidroina, 1,3,5-tiadiazaperhidroina, 1,2, 5-tiadiazaperhidroina, 1,3,4-oxadiazaperhidroina, 1,4, 3-oxatiazaperhidroina, 1,4,2-oxatiazaperhidroina, 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridazina, 1,2,3,4-tetrahidropiridazina, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridazina, 1,2,5,6-tetrahidropirimidina, 1, 2, 3, 4-tetrahidropirimidina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 1, 2, 3 , 6-tetrahidropirazina, 1,2,3,4-tetrahidropirazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 2]oxazina, 5,6-dihidro-2H- [1,2] oxazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 2] oxazina, 3 , 4-dihidro-2H-[1, 2] oxazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 2] tiazina, 5, 6-dihidro-2H-[1,2] tiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 2] tiazina, 3 , 4-dihidro-2H-[1, 2] tiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 3]oxazina, 5, 6-dihidro-4H-[1, 3joxazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 3] oxazina, 3 , 4-dihidro-2H-[1, 3]oxazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 4] oxazina, 3 , 4-dihidro-2H-[1,4] oxazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 3] tiazina, 5, 6-dihidro-4H-[1, 3] tiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3] tiazina, 3, 4-dihidro-2H-[l,3]tiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 4] tiazina, 3, 4-dihidro-2H-[l,4]tiazina, 1, 2, 3, 6-tetrahidro- [1, 2, 4] triazina, 1,2,3,4-tetrahidro- [1,2,4] triazina, 1,2,3, 4-tetrahidro-[l,3,5]triazina, 2,3,4, 5-tetrahidro- [1,2,4] triazina, 1,4,5,6-tetrahidro- [1,2,4] triazina, 5, 6-dihidro- [1,4, 2] dioxazina, 5, 6-dihidro- [1,4, 2] ditiazina, 2, 3-dihidro- [1,4, 2]dioxazina, 3 , 4-dihidro-2H- [1,3,4] oxadiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 3, 4] oxadiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 3, 5] oxadiazina, 3,6-dihidro-2H- [1, 3, 5] oxadiazina, 5, 6-dihidro-2H-[1, 2, 5] oxadiazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 2, djoxadiazina, 3,4-dihidro-2H- [1,3,4] tiadiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 3 , 4] tiadiazina, 3 , 4-dihidro-2H- [1, 3 , 5] tiadiazina, 3,6-dihidro-2H- [1,3,5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-2H-[1, 2, 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 2, 5] tiadiazina, 5,6-dihidro-2H- [1,2, 3] oxadiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 2, 5] oxadiazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 3 , 4] oxadiazina, 3,4-dihidro-2H- [1,2, 5] oxadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2, 3] tiadiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 2 , 5] tiadiazina, 5,6-dihidro-4H- [1,3, 4] tiadiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 2 , 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro- [1 , 4, 3 ] oxatiazina, 5,6-dihidro- [1,4, 2] oxatiazina, 2, 3-dihidro- [1,4, 3] oxatiazina, 2, 3-dihidro- [1, 4, 2] oxatiazina, 3 , 4-dihidropiridina, 1,2-dihidropiridina, 5, 6-dihidropiridina, 2H-piran, 2H-tiina, 3, 6-dihidropiridina, 2, 3-dihidropiridazina, 2,5-dihidropiridazina, 4, 5-dihidropiridazina, 1,2-dihidropiridazina, 1, 4-dihidropirimidin-l-ilo, 1,4-dihidropirimidin-4-ilo, 1, 4-dihidropirimidin-5-ilo, 1,4-dihidropirimidin-6-ilo, 2, 3-dihidropirimidina, 2,5-dihidropirimidina, 5, 6-dihidropirimidina, 3,6-dihidropirimi ina, 5, 6-dihidropirazina, 3, 6-dihidropirazina, 4, 5-dihidropirazina, 1, 4-dihidropirazina, 1,4-ditiina, 1,4-dioxin, 2H-1, 2-oxazina, 6H-1, 2-oxazina, 4H-1, 2-oxazina, 2H-1,3-oxazina, 4H-1, 3-oxazina, 6H-1, 3-oxazina, 2H-1, 4-oxazina, 4H-l,4-oxazina, 2H-1, 3-tiazina, 2H-1, 4-tiazina, 4H-1,2-tiazina, 6H-1, 3-tiazina, 4H-1, 4-tiazina, 2H-l,2-tiazina, 6H-1,2-tiazina 1, 4-oxatiina, 2H, 5H-1, 2, 3-triazina, 1H,4H-1,2,3-triazina, 4, 5-dihidro-l, 2, 3-triazina, ÍH, 6H-1, 2, 3-triazina, 1, 2-dihidro-l, 2, 3-triazina, 2, 3-dihidro-l, 2, 4-triazina, 3H,6H-l,2,4-triazina, ÍH, 6H-1, 2 , 4-triazina, 3,4-dihidro-1,2,4-triazina, ÍH, 4H-1, 2 , 4-triazina, 5, 6-dihidro-l, 2, 4-triazina, 4, 5-dihidro-l, 2 , 4-triazina, 2H, 5H-1, 2 , 4-triazina, l,2-dihidro-l,2,4-triazina, ÍH, 4H-1, 3 , 5-triazina, 1,2-dihidro-1, 3, 5-triazina, 1, 4, 2-ditiazina, 1, 4, 2-dioxazina, 2H-1, 3 , 4-oxadiazina, 2H-1, 3 , 5-oxadiazina, 6H- 1, 2, 5-oxadiazina, 414-1, 3 , 4-oxadiazina, 4H-1 , 3 , 5-oxadiazina, 4H- 1,2,5-oxadiazina, 2H-1, 3 , 5-tiadiazina, 6H-1, 2, 5-tiadiazina, 4H-1, 3 , 4-tiadiazina, 4H-1, 3 , 5-tiadiazina, 4H-1, 2 , 5-tiadiazina, 2H- 1,3,4-tiadiazina, 6H- 1, 3 , 4-tiadiazina, 6H-1,3,4-oxadiazina, y 1, 4, 2-oxatiazina, en donde el heterociclo se fusiona opcionalmente en proximidad con un anillo de 5-, 6- o 7-miembros saturado o insaturado que contiene 0, 1 ó 2 átomos seleccionados independientemente de N, 0 y S; Rc es independientemente, en cada caso, fenilo sustituido por 0, 1 ó 2 grupos seleccionados de halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?-3, -ORa y -NRaRa; o Rc es un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S, en donde no más de 2 de los miembros de anillo son O o S, en donde el heterociclo se fusiona opcionalmente con un anillo fenilo, y los átomos de carbono del heterociclo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el heterociclo o anillo fenilo fusionado se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-3, -0Ra y -NRaRa; Rd es independientemente en cada caso hidrógeno o -CH3; Re es, independientemente, en cada caso, alquilo de C1-9 o alquilo de C1-4 ( fenilo) en donde ya sea se sustituye por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, haloalquilo de C1-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRRa, -ORa, -OC(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) ORa, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2. ß0Ra; y en donde el alquilo de C1-9 es adicionalmente sustituido por 0 ó 1 grupos seleccionados independientemente de Rh; Rf es, independientemente, en cada caso, Re o H; Rg es, independientemente, en cada caso, un anillo monocíclico de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2 , en donde el anillo se sustituye por 0 ó 1 grupos oxo o tioxo; y Rh es, independientemente, en cada caso, fenilo o un anillo monocíclico de 5-o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde el anillo se sustituye por 0 ó 1 grupos oxo o tioxo, en donde el fenilo o monociclo son sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORe, -C(=0)NRaRf, -C (=NRa) NRaR£, -ORf, -OC(=0)Re, -OC(=0)NRaR£, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRf Oalquilo de C2.6ORf, -SR; -S (=0) Re, -S (=0) 2Re, -S (=0) 2NRaR, -S(=0)2N(Ra)C(0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0)NRaR£, -NRaR, -N(Ra)C(=0)Re, N (Ra) C (=0) 0Re, -N (Ra) C (=0)NRaR£, N(Ra)C(=NRa)NRaR£, N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2NRaRf, -NRaalquil? de C2-6NRaR£ y NRaalquilo de C2-60Rf. En conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, el antagonista de VRl es un compuesto que tiene la fórmula, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, P se selecciona de fenilo, heteroarilo o heterociclilo; R1 y R2 son seleccionados independientemente de halo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, aralquilo, aralcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, -CN, -N02, -OH, =0, -0CF3, -CF3, NRR5, -S(0)mR6, - S(0)2NR4R5, -0S(0)2R6, -0S(0)2CF3, -0(CH2)nNR4R5, -C(0)CF3, -C (0) alquilo, -C (0) cicloalquilo, C(0) aralquilo, -C(0)Ar, -C (0) (CH2)nOR6, C (0) (CH2)nNR4R5, C(0)alcoxi, -C(0)NR4R5, -(CH2)nC(0) alcoxi, (CH2)n0C (0) R6, 0(CH2)n0R6, -(CH2)n0R6, -(CH2)nNR4R5, (CH2) nC (0) NR4R5, (CH2)nN(R4)C(0)R6, -(CH2)nS(0)2NR4R5, (CH2) nN (R4) S (O) 2R6, -ZAr, -(CH2)nS(0)2R6, -(OCH2)nS(0)2R6, N(R4)S(0)2R6, N(R)C(0)R6, (CH2)nN(R4)S(0)2R6, -(CH2)nN(R4)C(0)R6 o - (CH2) nC (0) alquilo; R3 se selecciona de grupos alquilo, alcoxi, -CF3, halo, -0(CH2)nOR6, -0 (CH2)nNR4R5, fenilo, ciciohexilo, benzo [1, 3] dioxolilo, morfolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridizinilo, tienilo, furilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo, indanilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo o tiadiazolilo; en donde el alquilo, alcoxi, fenilo, ciciohexilo, benzo [1, 3] dioxolilo, morfolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridizinilo, tienilo, furilo, pirazolilo, pirrolilo, triazolilo, indanilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxediazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo y tiadiazolilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de R2; R4 y R5 pueden ser el mismo o diferente y representan -H o alquilo o R4 y R5 juntos con el átomo de nitrógeno al cual se fijan forman un anillo heterocíclico; R6 es -H, alquilo o arilo; R7 es -H, alquilo o arilo; R8 se selecciona de H, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, aralquilo, alcoxialquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliloalquilo, -S(0)mR6, -C(0)CF3, -C (O) alquilo, C (O) cicloalquilo, -C (O) aralquilo, -C(0)Ar, -C (O) (CH2)nOR6, -C(O) (CH2)nNR4R5, C(0)alcoxi, -C(0)NRR5, - (CH2) ,, C (O) alcoxi, - (CH2)n0C(0)R6, -(CH2)n0R6, - (CH2) nNR4R5, - (CH2) OC (O) NR4R5, (CH2)nN(R)C(0)R6, -(CH2)nS(0)2NR4R5, - (CH2)nN (R4) S (O) 2R6, (CH2)nS(0)2R6, -(CH2)nN(R4)S(0)2R6, - (CH2) nN (R4) C (O) R6 O (CH2)nC (O) alquilo; o en donde X es NR8 y Y es C(R9)2, R8 puede combinarse con R1 para formar un grupo benzoquinuclidina; R9 es H o R1; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por R2; Z es un enlace, 0, S, NR7 o CH2; m es 0 , 1 ó 2 ; n es es un valor entero de 1 a 6; q y r son seleccionados independientemente de 0, 1, 2 ó 3; s es 0 , 1 , 2 ó 3 ; y X y Y son seleccionados de las siguientes combinaciones : En conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, el antagonista de VRl es un compuesto que tiene la estructura: o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: X es N o C; en donde, cuando X es N, representa enlace sencillo, y cuando X es C, entonces representa un enlace sencillo o doble; R1 es un anillo de 5-, 6- o 7-miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C?_8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rh, -OC(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rh, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y NRaalquil? de C2-6ORa; o R1 es fenilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -0C(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rh, -S(=0)2Rb, S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N (Ra) C (=0) Rh, N (Ra) C (=0) 0Rh, -N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil? de C2.6NRaRa y NRaalquil? de C2-60Ra; R2 es independientemente un anillo bicíclico de 8-, 9-, 10- u 11-miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-ß, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)s(=0)2NRRa, -NRaalquil? de C2-6NRaRa y NRaalquilo de C2-6?Ra; o R2 es independientemente un anillo carbocíclico bicíclico de 9-, 10- u 11-miembros parcialmente saturado o insaturado sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?_ , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC (=0) (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N (Ra) C (=0) Rb, N(Ra) C (=0) 0Rb, N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, NRaalquil? de C2.6NRaRa y NRaalquil? de C2.60Ra; R3 y R3 ' son independientemente, en cada caso, H, metilo o etilo; o R3 y R3 ' juntos pueden combinarse con el átomo de carbono al cual se fijan para formar ciclopropilo; R4 es H o metilo; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; y Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C?-6, el fenilo, bencilo y alquilo de C?-6 siendo sustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C- , haloalquilo de C?_3, -Oalquilo de C?-4, NH2, -NHalquilo de C?- , N (alquilo de Ci- ) alquilo de C1-4. En conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, el antagonista de VRl es un compuesto que tiene la estructura: o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: representa un enlace sencillo o doble; J es NH, 0 o S; X1 es N o C; X2 es N o C; Y es N o C(RU) ; Z es N o C(R,10) , en donde no más de uno de Y y Z es N; n 0, 1 ó 2; m es 0 ó 1; en donde A) cuando X1 y X2 son ambos C R1 es es -0Ra, -0RC, -NRaRa, -NRaRc, -SRb, -SRC, -S(=0)Rb, -S(=0)Rc, -S(=0)2Rb, -S(=0)2R o alquilo de C?-6 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de haloalquilo de C1-4, halo, ciano, oxo, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)R, -S(=0) Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra)C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2. 6?Ra, y adicionalmente sustituido por 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de un anillo monocíclico de 5-, 6- 0 7-miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, átomos de azufre del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, átomos de nitrógeno del anillo son sustituidos por 0 ó 1 grupos oxo, y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alguilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=O)0Rb, -C(=0)NRRa, -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -0C(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2.6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(R )C(=0)ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) ORb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2. 60Ra, y el anillo es adicionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Br, Cl, F y I; o R1 es cadena heteroalquilo C?-6 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de haloalquilo de C?_ , halo, ciano, oxo, nitro, -C(=0)Rb, C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRRa, -ORa, -OC(=0)Rb, OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2-eNRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)RB, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2-ß0Ra, y adicionalmente sustituido por un anillo de 5-, 6- o 7-miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-ß, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, - C(=NRa)NRaRa, -ORa, -0C(=0)Rb, -OC (=0)NRaR , OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, - S ( =0 ) 2NRaRa , S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) ORb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; B) cuando al menos uno de X1 y X2 es N, y J es NH, entonces R1 es alquilo de C?-6 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de haloalquilo de C?-4, halo, ciano, oxo, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, C(=0)NRRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0) N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(R )C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra, y adicionalmente sustituido por a sustituyente seleccionados de i) un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, átomos de azufre del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, átomos de nitrógeno del anillo son sustituidos por 0 ó 1 grupo oxo, y el anillo se sustituye por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-ß, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2.6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0)ORb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y NRaalquilo de C2. 6?Ra, y el anillo es adicionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Br, Cl, F y I; ii) un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, átomos de azufre del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, átomos de nitrógeno del anillo son sustituidos por 0 ó 1 grupoe oxo, y el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?- , halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -Sf0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0) N(Ra)C(=0)0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0)NRaRa, NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) aNRaRa, -NRaalquil? de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6ORa, y el anillo es adicionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionadoe independientemente de Br, Cl, F y I; y iii) un anillo carbocíclico monocíclico de 6-miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o un anillo carbocíclico bicícilo de 9-, 10- u 11-miembros sustituido por 1, 2 ó 3 euetituyentee eeleccionadoe de alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)R , -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2.6ORa, -SRa, -S(=0)RB, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0) N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2. 60Ra; o R1 ee cadena de heteroalquilo de C?-6 euetituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentee eeleccionadoe independientemente de Ci ..haloalquilo, halo, ciano, oxo, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil? de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra, y adicionalmente sustituido por un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros eaturado, parcialmente eaturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, átomos de azufre del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, átomos de nitrógeno del anillo son suetituidoe por 0 ó 1 grupos oxo, y el anillo se suetituye por 0, 1, 2 ó 3 euetituyentes seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)RB, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) R , -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra, y el anillo es adicionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 suetituyentee eeleccionados independientemente de Br, Cl, F y I; o R1 es -0Ra, -0RC, -NRaRa, -NRaRc, -SRb, -SRC, -S(=0)Rb, -S(=0)Rc, -S(=0)2R o -S(=0)2Rc, y C) cuando al menos uno de X1 y X2 ee N, y J ee 0, entoncee Y y Z eon amboe CH; y R1 ee haloalquilo de C?-6 euetituido por 0, 1, 2 ó 3 euetituyentes seleccionadoe independientemente de haloalquilo de C?-4, halo, ciano, oxo, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-dORa, y adicionalmente euetituido por un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembroe eaturado, parcialmente saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, átomoe de azufre del anillo eon eustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, átomos de nitrógeno del anillo son suetituidos por 0 ó 1 grupos oxo, y el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes eeleccionadoe de alquilo de C?_8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0)N(Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R6, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C ( =0) 0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra, y el anillo ee adicionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Br, Cl, F y I; o R1 es cadena de heteroalquilo de C?-6 euetituido por 0, 1, 2 ó 3 euetituyentee eeleccionados independientemente de haloalquilo de C1-4, halo, ciano, oxo, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2. 6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)R , -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R , -S (=0) 2N (Ra) C (=0) ORb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2. 60Ra, y adicionalmente suetituido por un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembroe que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomoe seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, átomos de azufre del anillo son suetituidoe por 0, 1 ó 2 grupoe oxo, átomos de nitrógeno del anillo son sustituidos por 0 ó 1 grupos oxo, y el anillo se eustituye por 0, 1, 2 ó 3 suetituyentee eeleccionadoe de alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=Q)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2.6ORa, -SR , -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) OR , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) ORb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2. 60Ra, y el anillo ee adicionalmente suetituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentee eeleccionados independientemente de Br, Cl, F y I; o R1 es -0Ra, -0RC, -NRaRa, -NRaRc, -SRb, -SRC, -S(=0)R , -S(=0)RX -S(=0)2R O -S(=0)2Rc; R2 es, independientemente, en cada caso, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, F, Cl, o Br; R2' es -0Rb, -NRaRb, -SRb, -S(=0)RB, -S(=0)2Rb O alquilo de C1-6 euetituido por 0, 1, 2 ó 3 euetituyentee seleccionados independientemente de haloalquilo de C1-4, halo, Ciano, oxo, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)OR , -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -0C(=0)R , -OC (=0)NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)0RD, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquil? de C2-eNRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra, y adicionalmente sustituido por 0 ó 1 sustituyentes seleccionados de un anillo de 5-, 6- o 7-miembros eaturado, parcialmente eaturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son suetituidoe por 0, 1 ó 2 grupoe oxo y el anillo ee euetituye por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionadoe de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2. 60Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (R ) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-d0Ra; o R2' ee cadena de heteroalquilo de Cl-6 euetituido por 0, 1, 2 ó 3 eustituyentes seleccionadoe independientemente de haloalquilo de C?_4, halo, ciano, oxo, nitro, -C(=0)Rb, C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, 0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2_6ORa, -SRa, -S(=0)RB, -S(=0)2Rb, - S ( =0 ) 2NRaRa , -S(=0)2N(Ra)C(=0)R , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0R , -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra, y adicionalmente euetituido por un anillo de 5-, 6- o 7-miembroe eaturado, parcialmente eaturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo y el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 suetituyentee eeleccionadoe de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2_ 6ORa, -SRa, -S(=0)RB, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa -N (Ra) C (=0) RB, N (Ra) C (=0) 0Rb, N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2RB, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y NRaalquilo de C2-60Ra; ee R4 ee un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembroe saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S que opcionalmente se fueiona en proximidad con un puente de 3- o 4-átomoe eaturadoe o ineaturadoe que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomoe eeleccionados de 0, N y S con los átomoe reetantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2 , en donde loe átomoe de carbono del heterociclo y puente eon eustituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionadoe independientemente de Re, haloalquilo de C1-4, halo, nitro, ciano, oxo, -0R£, -S(=0)nRe, -Ohaloalquilo de C1-4, -Oalquilo de C2-eNRaR£, -Oalquilo de C2-6OR£, -Oalquilo de C?-6C (=0)0Re, -NRaR, -NRahaloalquilo de C?-4, -NRaalquilo de C2-6NRaR£, NRaalquilo de C2-6OR£, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -0C(=0)Re, C(=0)NRaR£ y -NRaC(=0)Re; y átomos de carbono insaturados pueden ser adicionalmente euetituidoe por =0; y cualesquiera átomos de nitrógeno disponiblee en el heterociclo y puente eon eustituidos por H, -alguilo de d-6OR£, Re, -alquilo de Ci-6NRaR£ -alquilo de C?-3C(=0)0Re, -alquilo de C1-3C (=0)NRaRf, -alquilo de C?-30C (=0) Re, -alquilo de C?-3NRaC (=0)Re, -C(=0)Re o -alquilo de C?-3Re; o R4 es naftilo suetituido por 1, 2 ó 3 sustituyentee eeleccionadoe independientemente de haloalquilo de C1-4, halo, nitro, ciano, -S(=0)nRe, -Ohaloalquilo de C1-4, -Oalquilo de C2-6NRaR£, -Oalquilo de C2-6?R£, -Oalquilo de C?_ 6C(=0)0Re, NRahaloalquilo de d-4, -NRaalquilo de C2-6NRaR£, -NRaalquilo de C2-6OR£, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -OC(=0)Re y -C(=0)NRaRf ; R ee independientemente, en cada caeo, eeleccionado de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)(Rb), -C(=0)0(Rb), -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)(R), -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2(Rb) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)(Rb), -S(=0)2(Rb), -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Rb), S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (Rb) , N(Ra)C(=0)0(Rb) , N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, N(Ra)S(=0)2(R) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NR aC2_6alky4NRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra; o R5 es un anillo monocíclico de 5-, 6-o 7-miembros saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomoe eeleccionadoe de N, 0 y S, en donde el anillo ee fueiona con 0 ó 1 grupoe benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6-o 7- miembro eaturado o ineaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en donde los átomos de carbono del anillo eon euetituidoe por 0, 1 ó 2 grupoe oxo, en donde el anillo ee euetituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionadoe de alquilo de C?_8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)(Rb), -C(=0)0(Rb), -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)(Rb), -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2(R) , -Oalquilo de C2.6NRaR, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)(Rb), -S(=0)2(Rb), -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Rb) , S(=0) N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (Rb) , N(Ra)C(=0)0(Rb) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C ( -=NRa) NRaRa, N(Ra)S(=0)2(Rb) , -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil? de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra; o R5 ee alquilo de C?-4 eustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos eeleccionadoe de haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0) (Rb), -C(=0)0(Rb), -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -ORa, -0C(=0) (Rb), -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2(Rb) , -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0) (Rb) , -S(=0)2(Rb), -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Rb), S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, NRaRa, N (Ra) C (=0) (Rb) , -N (Ra) C (=0) O (Rb) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 (Rb) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; R6 ee independientemente, en cada caeo, eeleccionado de H, alquilo de C?_ß, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0) (Rb), -C(=0)0(Rb) , -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0) (Rb) , -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2(R) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0) (Rb) , -S(=0)2(Rb) , -S(=0)2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb), -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Rb), S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (Rb) , N(Ra)C(=0)0(Rb) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, N(Ra)S(=0)2(Rb) , -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaC2.6a&kylNRaRa y NRaalquilo de C2-6?Ra; o R6 ee un anillo monocíclico de 5-, 6-o 7- miembro eaturado o ineaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionadoe de N, 0 y S, en donde el anillo ee fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 anillo heterocíclico de 5-, 6- o 7-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionadoe de N, 0 y S; en donde loe átomoe de carbono del anillo eon sustituidoe por 0, 1 ó 2 grupoe oxo, en donde el anillo ee suetituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alguilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)(R ), -C(=0)0(Rb), -C(=0)NRaRa, -C(-=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)(Rb), -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2(Rb) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)(Rb), -S(=0)2(Rb), -S(=0)2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Rb), S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra) C (=0) (Rb) , N(Ra)C(=0)0(R) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C ( -=NRa) NRaRa, N(Ra)S(=0)2(Rb) , -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2.6ORa; o R6 es alquilo de C1-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionadoe de haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)(Rb), -C(=0)0(Rb), -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)(Rb), -OC (=0) NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2(Rb) , -Oalquilo de C2-eNRaRa, -Oalquilo de C2. 60Ra, -SRa, -S(=0)(Rb), -S(=0)2(Rb), -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Rb), S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (Rb) , N(Ra)C(=0)0(Rb) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NR)NRaRa, N(Ra)S(=0)2(Rb) , -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil? de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2.60Ra; o R5 y R6 juntoe son un puente de 3-, 4-o 5-átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomoe eeleccionadoe de 0, N y S con los átomos restantee siendo carbono, eiempre y cuando la combinación de 0 y S átomoe no eea mayor que 2 , en donde el puente ee euetituye por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionadoe de oxo, tioxo, Re, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NRaR£, -C(=NRa)NRaRf, -OR; -0C(=0)Re, -OC (=0)NRaRf, OC(=0)N(Rf)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaR£, -Oalquilo de C2-6OR£, -SRf, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRf , S(=0)2N(R£)C(=0)Re, -S(=0)2N(R£)C(=0)ORe, S(=0)2N(Rf)C(=0)NRaRf, -NRaR£, N (R£) C (=0) Re, -N(R£) C (=0) 0Re, -N(Rf)C(=0)NRaR£, -N(Rf)C(=NRa)NRaRf, N (R£) S (=0) 2Re, N(R )S(=0)2NRaR , -NR alquilo de C2.6NRaR£ y -NR£alquilo de C2-60Rf; R7 ee independientemente, en cada caeo, eeleccionado de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0) (Rb) , -C(=0)0(Rb) , -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0) (Rb), -0C (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2(Rb) , -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0) (Rb) , -S(=0)2(R) , -S(=0)2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Rb) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C (=0) (Rb) , -N (Ra) C (=0) 0 (Rb) , N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 (Rb) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6ÜRa; o R7 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7- miembro saturado o ineaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembroe que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo se fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6-o 7- miembro saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomoe seleccionados de N, O y S; en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidoe por 0, 1 ó 2 grupoe oxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Cl.$alquilo, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)(Rb), -C(=0)0(Rb), -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)(Rb), -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2(Rb) , -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)(Rb), -S(=0)2(Rb), -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb) , -S(=O)2N(Ra)C(=O)0(Rb) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (Rb) , N (Ra) C (=0) O (Rb) , -N(Ra)C(=0)NRhRe, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 (Rb) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; o R7 es Cl_ 4alquil sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Cl ..4haloalquilo, halo, ciano, nitro, C(=0)(R ), -C(=0)0(Rb), -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)(Rb), -OC(=0)NRaRa, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2 (Rb) , -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2.6ORa, -SRa, -5(=0)(Rb), -S(=0)2(Rb), -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb) , -S (=0) 2N (Ra) C (=0) O (Rb) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (Rb) , N(Ra)C(=0)0(Rb) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C ( =NRa) NRaRa, N(Ra)S(=0)2(Rb) , -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil? de C2.6NRaRa y NRaalquilo de C2-60Ra; o R6 y R7 juntoe son un puente de 3- o 4-átomos eaturados o insaturadoe que contiene 1, 2 ó 3 átomoe seleccionados de 0, N y S con los átomoe restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no eea mayor que 2, en donde el puente se suetituye por 0, 1, 2 ó 3 euetituyentee seleccionados de =0, Re, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NRaRf, -C (=NRa)NRaRf, -0Rf, -0C(=0)Re, -0C(=0)NRaR£, -0C (=0) N (R£) S (=0) 2Re, -Oalquilo de C2-6NRaR£, -Oalquilo de C2.6OR£, -SR£, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRaR£, -S(=0)2N(R5C(=0)Re, -S (=0) 2N (R5C (=0) 0Re, S(=0)2N(R£)C(=0)NRaR , -NRaR£, -N (R£) C (=0) Re, -N (R£) C (=0) 0Re, -N(R£)C(=0)NRaR£, -N(R£)C(=NRa)NRaR£, -N (R5S (=0) 2Re, N(Rf)S(=0)2NRaR£, -NR£ alquilo de C2.6NRaRf y -NRalquilo de C2-60R£; R8 es independientemente, en cada caso, seleccionado de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)(Rb), -C(=0)0(Rb), -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)(Rb), -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2(Rb) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)(Rb), -S(=0)2(Rb), -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Rb), S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (Rb) , N (Ra) C (=0) 0 (Rb) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 (Rb) , N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6ÜRa; o R8 ee un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7- miembro eaturado o insaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomoe eeleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo se fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6-o 7- miembro saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomoe eeleccionadoe de N, 0 y S; en donde loe átomoe de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)(Rb), -C(=0)0(Rb), C(=0)NRaR , C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)(Rb), -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2(Rb) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0) (Rb), S(=0)2(Rb) , -S(=0)2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb), -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Rb) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (Rb) , N(Ra)C(=0)0(Rb) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, N (Ra) C (=NRa)NRaRa, N(Ra)S(=0)2(Rb) , -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquü? de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra; o R8 es alquilo de C1-4 suetituido por 0, 1, 2 ó 3 grupoe eeleccionados de haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)(Rb), -C(=0)0(Rb), -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)(Rb), -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2(R ) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0) (Rb) , -S(=0)2(Rb) , -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Rb) , S(=0) N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (Rb) , N(Ra)C(=0)0(Rb) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N ( Ra ) C ( =NRa ) NRaRa , N(Ra)S(=0)2(Rb) , -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil? de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6ORa; R9 es independientemente, en cada caso, seleccionado de H, C?,8alquilo, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0) (Rb) , -C(=0)0(Rb) , -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0) (Rb) , -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2(Rb) , -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0) (Rb), -S(=0)2(Rb), - S ( =0 ) 2NRaRa , S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb), -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Rb) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (Rb) , N(Ra)C(=0)0(R) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NRa)NRaRa, N(Ra)S(=0)2(Rb) , -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil? de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2.6ORa; o R9 es un anillo monocíclico de 5-, 6-o 7- miembro saturado o ineaturado o un anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembroe que contiene 1, 2 ó 3 átomoe eeleccionadoe de N, 0 y S, en donde el anillo se fusiona con 0 ó 1 grupos benzo y 0 ó 1 un anillo heterocíclico de 5-, 6- o 7- miembro saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S; en donde los átomos de carbono del anillo son suetituidoe por 0, 1 ó 2 grupos oxo, en donde el anillo ee euetituye por 0, 1, 2 ó 3 grupoe eeleccionados de alquilo de C?-8, haloalquilo de C?_ 4, halo, ciano, nitro, -C(=0)(Rb), -C(=0)0(Rb), -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)(Rb), -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2(R ) , -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)(Rb), -S(=0)2(Rb), -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Rb) , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) (Rb) , N(Ra)C(=0)0(Rb) , -N(Ra)C(=0)NRaRa, N (Ra) C (=NRa)NRaRa, N(Ra)S(=0)2(Rb) , -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil? de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra; o R9 es alquilo de C?-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionadoe de Cl4haloalquilo, halo, ciano, nitro, -C(=0)(Rb), -C(=0)0(Rb), -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)(Rb), -0C(=0)NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2 (Rb) , Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6?Ra, -SR , -S(=0)(Rb), -S(=0)2(Rb), -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0) (Rb) , S(=0)2N(Ra)C(=0)0(Rb) , -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0) (Rb) , -N(Ra)C(=0)0(Rb) , -N (Ra) C (=0)NRaRa, -N(Ra)C(= NRa)NRRa, -N(Ra)S(=0)2(R ) , -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquil? de C2-6NRRa y NRaalquilo de C2-6?Ra; en donde al menoe uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es otro que H; R10 es (A) alquilo de C?-8 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 suetituyentes independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, -0Rm, -0Rn, -Oalquilo de C2-6NRaRm, -Oalquilo de C2-6ORm, -NRaRm, -NRaRn, -NRmalquil? de C2.6NRaRm, -NRmalquil? de C2-6?Rm, -C02Rk, -C(=0)Rk, -C(=0)NRaRm, -C(=0)NRaRn, -NRmC(=0)Rk, -NRmC(=0)Rn, -NRmC(=0)NRaRm, -NRmC02Rk, -alquilo de d-8ORm, -alquilo de d-6NRaRm, -S(=0)nRk, -S(=0)2NRaRm, -NRaS(=0)2Rk y -OC(=0)NRaRm, y adicionalmente sustituido por 0, 1 ó 2 R grupos, y adicionalmente euetituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 eustituyentes seleccionadoe independientemente de Br, Cl, F y I; o (B) un anillo monocíclico 5-, 6- o 7-miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembros que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono disponiblee del anillo son suetituidoe por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se suetituye por 0, 1, 2 ó 3 euetituyentee eeleccionadoe independientemente de Rk, Rh, halo, nitro, ciano, -ORk, -ORn, -Oalquilo de C2-6NRaRm, -Oalquilo de C2-6ORm, -NRaRm, -NRaRn, NRralquilo de C2-6NRaRm, -NRalquilo de C2.6ORm, naftilo, -C02Rk, -C(=0)Rk, -C(=0)NRaR , -C(=0)NRaRn, -NRmC(=0)Rk, -NRmC (=0) Rn, -NRrC(=0)NRaRm, -NRmC02Rk, -alquilo de C?-8ORm, -alquilo de Ci-6NRaRm, -S(=0)nRk, -S(=0)2NRaRm, -NRaS(=0)2Rk y -OC (=0)NRaRm, y el anillo ee adicionalmente euetituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 euetituyentee eeleccionadoe independientemente de Br, Cl, F y I; o (C) -N(Ra) -alquilo de C?-8, en donde el alquilo de Ci-ß se euetituye por 0, 1, 2 ó 3 eustituyentes seleccionados independientemente de Rh, halo, nitro, ciano, -ORk, -0Rn, -Oalquilo de C2-6NRaRm, -Oalquilo de C2-6ORm, -NRaRm, -NRaRn, -NRalquilo de C2-6NRaRm, -NRmalquilo de C2-6ORm, naftilo, -C02Rk, -C(=0)Rk, -C(=0)NRaRm, -C(=0)NRaRn, -NRmC (=0) Rk, -NRmC(=0)Rn, NRmC(=0)NRaRm, -NRmC02Rk, -alquilo de C?_80Rm, -alquilo de Ci-6NRaRm, -S(=0)nRk, -S(=0)2NRaRm, -NRaS(=0)2Rk y -OC (=0)NRaRm, y adicionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionadoe independientemente de Br, Cl, F y I; o (D) -Oalquilo de C?-8, en donde el alquilo de Ci-ß ee sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rk, Rh, halo, nitro, ciano, -ORk, Oalquilo de C2-6NRaR , -Oalquilo de C2-6ORm, -NRaRm, -NRaRn, NRmalquilo de C2-6NRaR , -NRalquilo de C2-6ORm, naftilo, -C02Rk, -C(=0)Rk, -C(=0)NRaR , -C(=0)NRaRn, -NRmC (=0) Rk, -NRmC (=0) Rn, -NRmC(=0)NRaRr, -NRmC02Rk, -alquilo de C?-4ORm, -alquilo de Ci-6NRaRm, -S(=0)nRk, -S(=0)2NRaRm, -NRaS(=0)2Rk y -OC (=0)NRaRm, y adicionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 suetituyentee seleccionados independientemente de Br, Cl, F y I; o (E) H, ciano, -OR1, -SR1, -N(Ra)RX -OH o -NH2; Rnes (A) alquilo de C?-8 suetituido por 0, 1, 2 ó 3 euetituyentee independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, -ORm, -ORn, -Oalquilo de C2-6NRaRm, -Oalquilo de C2-6ORm, -NRaRm, -NRaRn, -NRmalquilo de C2-6NRaRm, -NRalquilo de C2-6?Rm, -C02Rk, -C(=0)Rk, -C(=0)NRaRm, -C(=0)NRaRn, -NRmC (=0) Rk, NRmC(=0)Rn, -NRmC(=0)NRaRm, -NRC02Rk, -alquilo de C?-8ORm, -alquilo de C?-6NRaR , -S(=0)nRk, -S (=0) 2NRaRm, -NRaS(=0)2Rk y -OC(=0)NRaRm, y adicionalmente euetituido por 0, 1 ó 2 R1 grupoe, y adicionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentee eeleccionadoe independientemente de Br, Cl, F y I; o (B) un anillo monocíclico 5-, 6- o 7-miembroe eaturado, parcialmente saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionadoe de N, O y S, en donde loe átomoe de carbono dieponibles del anillo son euetituidoe por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionadoe independientemente de Rk, Rh, halo, nitro, ciano, -ORk, -ORn, -Oalquilo de C2.6NRaRm, -Oalquilo de C2-60Rm, -NRaRm, -NRaRn, -NRmalquilo de C2-6NRaRItl, -NRmalquilo de C2.6ORm, naftilo, -C02Rk, -C(=0)Rk, -C(=0)NRaRm, -C(=0)NRaRn, -NRmC (=0) Rk, NRmC(=0)Ra, NRC(=0)NRaRm, -NRmC02R , -alquilo de d-80Rm, -alquilo de d-6NRaR , -S(=0)nRk, -S(=0)2NRaRm, -NRaS(=0)2Rk y -OC (=0)NRaRm, y el anillo ee adicionalmente suetituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Br, Cl, F y I; o (C) -N(Ra) -alquilo de C?_8, en donde el alquilo de Ci-ß se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 suetituyentee eeleccionadoe independientemente de Rh, halo, nitro, ciano, -0Rk, -0Rn, -Oalquilo de C2.6NRaRm, -Oalquilo de C2.60Rm, -NRaR , -NRaRn, -NRralquilo de C2-6NRaR , -NRmalquilo de C2.6ORm, naftilo, -C02Rk, -C(=0)Rk, -C(=0)NRaRr, -C(=0)NRaRn, -NRmC (=0) R , -NRmC(=0)Rn, -NRmC(=0)NRaRm, -NRC02Rk, -alquilo de C?-8ORm, -alquilo de Cx. 6NRaRm, -S(=0)nRk, -S(=0)2NRaRm, -NRaS(=0)2Rk y -OC (=0)NRaRm, y adicionalmente suetituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente de Br, Cl, F y I; o (D) -Oalquilo de C?-8, en donde el alquilo de C?_8 se suetituye por 0, 1, 2 ó 3 euetituyentes seleccionados independientemente de Rk, Rh, halo, nitro, ciano, -ORk, Oalquilo de C2-6NRaRm, -Oalquilo de C2-6ORm, -NRaRm, -NRaRn, -NRrnalquilo de C2-6NRaRm, NRmalquilo de C2.6ORm, naftilo, -C02Rk, -C(=0)Rk, -C(=0)NRaRm, -C(=0)NRaRn, -NRmC (=0) Rk, -NRmC(=0)Rn, -NRrC(=0)NRaRr, -NRC02Rk, -alquilo de C?-80R , -alquilo de Ci-6NRaR , -S(=0)mRn, -S(=0)2NRaRm, -NRaS(=0)2Rk y -OC (=0) NRaRm y adicionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 suetituyentes seleccionados independientemente de Br, Cl, F y I; o (E) H, ciano, -0Rr, -SRX -N(Ra)R\ -OH o -NH2; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; Rb ee independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de C?-6, el fenilo, bencilo y alquilo de C?-6 siendo suetituidoe por 0, 1, 2 ó 3 euetituyentee eeleccionadoe de halo, alquilo de C1-4, haloalquilo de C?-3, -Oalquilo de C1-4, OH, -NH2, NHalquilo de C1-4, -N (alquilo de Ci- ) alquilo de C?_4; Rc ee independientemente, en cada caeo, fenilo sustituido por 0,1 ó 2 grupos eeleccionadoe de halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?_3, -ORa y -NRaRa; o Re ee un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S, en donde no más de 2 de los miembros de anillo son 0 o S, en donde el heterociclo ee fusiona opcionalmente con un anillo fenilo, y loe átomoe de carbono del heterociclo son suetituidoe por 0, 1 ó 2 grupoe oxo, en donde el heterociclo o anillo fenilo fusionado se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 suetituyentee seleccionadoe de halo, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?-3, -ORa y -NRaRa; Re ee, independientemente, en cada caso, alquilo de C?-9 suetituido por 0, 1, 2, 3 ó 4 euetituyentes eeleccionadoe de halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2. 60Ra, -SRa, -S(=0)R", -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2R, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquil? de C2. dORa; y en donde el alquilo de C1-9 ee adicionalmente eustituido por 0 ó 1 grupos seleccionadoe independientemente de Rg; R£ es, independientemente, en cada caso, Re o H; Rg es, independientemente, en cada caso, un anillo monocíclico de 5-o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde loe átomoe de carbono del anillo eon eustituidos por 0 ó 1 grupos oxo; Rh es, independientemente, en cada caso, fenilo o un anillo monocíclico de 5- o 6-miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, siempre y cuando la combinación de O y S átomos no sea mayor que 2 , en donde el anillo se suetituye por 0 ó 1 grupos oxo o tioxo, en donde el fenilo o monociclo son suetituidoe por 0, 1, 2 ó 3 eustituyentes seleccionadoe de halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORe, -C(=0)NRaRf, -C(=NRa)NRaR£, -0R£, -OC(=0)Re, OC(=0)NRaRf, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -Oalquilo de C2-6NRaRf, -Oalquilo de C2-6OR£, -SR£, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRf, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORe, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRf, -NRaR£, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N(Ra)C(=0)NRaRf, -N(Ra)C(=NRa)NRaRf, -N (Ra) S (=0) 2Re, N(Ra)S(=0)2NRaR£, -NRaalquilo de C2.6NRaRf y -NRaalquilo de C2. 60R£ ; R1 ee un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembroe saturado, parcialmente saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionadoe de N, 0 y S, en donde loe átomoe de carbono dieponiblee del anillo eon eustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 eustituyentes seleccionadoe independientemente de R£' Rg, Re, halo, nitro, ciano, -0Re, -0Rg, -Oalquilo de C2.6NRaR£, -Oalquilo de C2-60R£, -NRaRf, -NRaRg, -NR£ alquilo de C2-6NRaR£, -NR£alquilo de C2-6OR£, naftilo, -C02Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaRe, -C(=0)NRaRg, -NRC(=0)Re, NR£C(=0)Rg, -NR£C(=0)NRaRf, -NRfC02Re, -alquilo de C?-8ORf, -alquilo de C?-6NRaRf, -S(=0)nRe, -S (=0) 2NRaRf, -NRaS(=0)2Re y -0C(=0)NRaRf, y el anillo ee adicionalmente sustituido por 0^ 2, 3, 4 ó 5 sustituyentee eeleccionadoe independientemente de Br, Cl, F y I; Rk ee, independientemente, en cada caeo, alquilo de C?-9 o alquil (fenilo) de C?-4 en donde ya eea se sustituye por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentee eeleccionados de halo, haloalquilo de C?-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0R, -OC(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2. 6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(-NRa)NRaRe, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra; y en donde el alquilo de C1-9 es adicionalmente sustituido por 0 ó 1 grupos seleccionados independientemente de Rh y adicionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionadoe independientemente de Br, Cl, F y I; Rm es, independientemente, en cada caso, Re o H; y Rn ee, independientemente, en cada caeo, un anillo monocíclico de 5- o 6-miembroe eaturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, siempre y cuando la combinación de O y S átomos no sea mayor que en donde el anillo se sustituye por 0 ó 1 grupos oxo o tioxo. En conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, el antagonista de VRl ee un compueeto que tiene la estructura: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: J es 0 o S; X ee N o C(R2) ; Y ee N o C (R3) , en donde al menos uno de X y Y no es N; n es independientemente, en cada caso, 0, 1 ó 2; ee o R1 ee Rh sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionadoe de Re, Rh, -ORe, -ORa, -Oalquilo de C-6NRaRe, -Oalquilo de C2-6ORe, -NRaRe, -NRaRh, -NRaalquilo de C2-6NRaRe, -NRaalquilo de C2-6ORe, -C02Re, -OC(=0)Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaRe, -C(=0)NRaRh, -NRaC(=0)Re, -NRaC(=0)Rh, -NRaC (=0) NRaRe, -NRaC02Re, -alquilo de C?-80Re, -alquilo de d-6NRaRe, -S(=0)nRe, S(=0)2NRaRe, -NRaS(=0)2Re, -0S(=0)2Re, -OC (=0)NRaRe, -Oalquilo de C2-6NRaR , -Oalquilo de C2.6ORh, -NRaalquilo de C2.6NRaRh, -NRhalquilo de C2-6NRaRa, -NRhalquilo de C2.60Ra, -NRaalquilo de C2-6ORh, -C02Rh, -OC(=0)Rh, -C(=0)Rh, -NReC(=0)Ra, -NRhC(=0)Ra, -NRhC(=0)NRaRa, NReC(=0)NRaRa, NRhC02Ra, -NReC02Ra, -alquilo de Ci-80Rh, -alquilo de C?-6NRaRh, -S(=0)nRh, -S (=0) 2NRaRh, NRaS(=0)2Rh, -NRhS(=0)2Ra, -OS(=0)2Rh y -OC (=0)NRaRh, y adicionalmente sustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentee seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, alquilo de C?-8, haloalquilo de C?_4, Ri , Rk, -ORa, -NRaRa, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2.6ORa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa, -NRaalquilo de C2-6ORa, -C02Ra, -OC(=0)Ra, -C (=0) (alquilo de C?-6) , -C(=0)NRaRa, -NRaC(=0)Ra, -NRaC (=0)NRaRa, -NRaC02Ra, -alquilo de C?_80Ra, -alquilo de d-6NRaRa, -S(=0)nRa, S(=0)2NRaRa, -NRaS(=0)2Ra, -0S(=0)2Ra y -OC (=0)NRaRe; R2 se eelecciona de H, halo, ciano, nitro, R1, Rk, -OH, -OR1, -0Rk, -C(=0)0Ri, -C(=0)0Rk, -0C(=0)R -0C(=0)Rk,- S(0)nRX -S(0)nRk, -N(Ra)S(0)nRi, -N(Ra) S (0)nRk, -S (0) nN(Ra) R1, - S(0)nN(Ra)Rk, -NH2, -C(=0)NRaR -C(=0)NRaRk, -NRaC(=0)Ri y - NRaC(=0)Rk, -NR5^1 y -NRaRk; R3 se selecciona de H, halo, ciano, nitro, R1, Rk, -OH, -OR1, -ORk, -C(=0)0R - C(=0)0Rk, -0C(=0)R1, -0C(=0)Rk, - S(0)nRX -S(0)nRk, -N(Ra)S(0)nRX -N(R.a) S (O)nRk, -S (O)nN(Ra) R1, -S(0)nN(Ra)Rk, -NH2, -C(=0)NRaRX -C(=0)NRaRk, -NRaC(=0)R1 y - NRaC(=0)Rk, -NR^1 y NRaRk; R4 ee independientemente en cada caeo R ,4 ee independientemente en cada caeo a eaturado, parcialmente-heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S que opcionalmente se fueiona en proximidad con un puente de 3-, 4- o 5-átomoe saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionadoe de 0, N y S con los átomoe restantes siendo carbono, eiempre y cuando la combinación de 0 y S átomoe no eea mayor que 2, en donde el heterociclo y puente eon euetituidos por 0, 1, 2 ó 3 suetituyentee seleccionados independientemente de oxo, tioxo, Rk, haloalquilo de C?_4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C(=0)NRaRa, -OC (=0)N(Ra) S (=0) 2Ra, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) ORa, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, NRaRa, -N (Ra)C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -N Raalquilo de C2-6ÜRa; y en donde el heterociclo es adicionalmente euetituido por 0 ó 1 grupoe seleccionados independientemente de R y adicionalmente suetituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 euetituyentes seleccionados independientemente de Br, Cl, F y I; o R4 es independientemente en cada caso naftilo eustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentee seleccionados independientemente de R , haloalquilo de C1-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaR , -0Ra, -OC(=0)Ra, -0C (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -OC2.6aikylNRaRa, -Oalquilo de C2.60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N(Ra) C (=0) Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N(Ra)C(=0)Ra, -N(Ra)C(=0)0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquil? de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6ORa; y en donde el naftilo es adicionalmente suetituido por 0 ó 1 grupos seleccionadoe independientemente de R1 y adicionalmente euetituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentee seleccionadoe independientemente de Br, Cl, F y I; R5 es independientemente, en cada caso, H, Rk, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -0C(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; R6 ee independientemente, en cada caeo, H, Rk, haloalquilo de C?- , halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-.6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(R.a)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-eHRaRa y -NRaalquilo de C2. 60Ra; R7 es independientemente, en cada caso, H, Rk, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C(=NR )NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NR Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0)ORa, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; y A) R8 es independientemente, en cada caso, H, Rk, haloalquilo de d-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0) N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2_ 6oRa; y R9 es independientemente, en cada caeo, Re, Rh, 0Re, -0Rh, -Oalquilo de C2-6NRaRe, -Oalquilo de C2.60Re, -NRaRe, -NRaRh, -NRaalquilo de C2.6NRaRe, -NRaalquilo de C2_6ORe, -C02Re, -0C(=0)Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaRe, -C(=0)NRaRh, -NRaC(=0)Re, -NRaC(=0)Rh, -NRaC(=0)NRaRe, -NRaC02Re, -alquilo de C?-80Re, - alquilo de d-6NRaRe, -S(=0)nRe, -S (=0) 2NRaRe, -NRaS { =0 ) 2Re , -0S(=0)2Re, -0C(=0)NRaRe, -0Rh, -Oalquilo de C2.6NRaRh, -Oalquilo de C2-eORh, -NRaalquilo de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2-6NRaRa, -NRhalquilo de d-eOR3, -NRaalquilo de C2-6ORh, -C02Rh, -OC(=0)Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRaRh, -NReC(=0)Ra, -NRhC(=0)Ra, NRhC (=0)NRaRa, -NReC(=0)NRaRa, -NRhC02Ra, NReC02Ra, -alquilo de C?-80Rh, alquilo de d-6NRaRh, -S(=0)nRh, -S(=0)2NRaRh, NRaS(=0)2Rh, -NRhS(=0)2Ra, -0S(=0)2Rh O -OC(=0)NRaRh; o B) R8 es independientemente, en cada caso, Re, Rh, - ORe, -Oalquilo de C2-6NRaRe, -Oalquilo de C2.6ORe, -NRaRe, -NRaRh, -NRaalquilo de C2-6NRaRe, -NRaalquilo de C2-6ORe, -C02Re, 0C(=0)Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaRh, -NRaC(=0)Re, -NRaC(=0)Rh, -NRaC(=0)NRaRe, -NRaC02Re, -alquilo de C?-80Re, -alquilo de Ci-6NRaRe, -S(=0)nRe, -S(=0)2NRaRe, -NRaS ( =0 ) 2Re , -0S(=0)2Re, -0C(=0)NRaRe, -0Rh, -Oalquilo de C -6NRaRh, -Oalquilo de C2-6?Rh, -N Raalquilo de C2.6NRaRh, NRhalquilo de C2.6NRaRa, -NRhalquilo de C2-6ORa, NRaalquilo de C2.6ORh, -C02Rh, -0C(=0)Rh, -C(=0)NRaRh, -NReC(=0)Ra, -NRhC(=0)Ra, -NRhC (=0)NRaRa, -NReC (=0) NRaRa, NRC02Ra, -NReC02Ra, -alquilo de d-60Rh, -alquilo de d-6NRaRh, -S(=0)nRh, -S(=0)2NRaRh, NRaS(=0)2Rh, NRhS(=0)2Ra, -0S(=0)2Rh O -OC(=0)NRaRh; y R9 es independientemente, en cada caso, H, Rk, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -OR" , -0C(=0)Ra, -OC (=0) NRaR , OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil? de C2.6NRaRa y -NRaalquil? de C2-60Ra; R10 es independientemente, en cada caso, seleccionado de H, halo, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NR1Rk, -C(=NRa)NRaRk, -OH, -NH2 -0Rk, -0C(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-60Rk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, - S ( =0 ) 2NRaRk , S(=0)2N(Ra)C(=0)R , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0) NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-60Rk, -C(=0)R -C(=0)ORi, -C(=0)NRaR\ -C (=NRa) NRaRX -OR1, -0C(=0)R1, -0C(=0)NRaR\ -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2R\ 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)R\ -S(=0)2R1, - S ( =0 ) z R^1 , S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0RX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -NR^1 , -N (R* ) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0RX -NÍR1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaRX -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C (=NR) NRaR£, N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2R -N(R')S(=0)2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR1, -NR^lquilo de C2-eNRaRk, -NRaalquil? de C2-6NRaR -NR^lquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de d-eOR1; o R10 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros eaturado, parcialmente-eaturado o ineaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembroe que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, O y S, en donde no hay más de 2 átomos de N, en donde el anillo se eustituye por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Rk, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, C(=0)Rk, -C(=0)ORk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa) NRaRk, -ORk, -OC(=0)Rk, -OC(=0)NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, .SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N(Ra) S (=0) 2R , N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-eNRaRk, -NRaalquilo de C -60Rk, -C(=0)Ri, -C(=0)0R -C(=0)NRaRX -C (=NRa) NRaRX -OR1, -0C(=0)RX -0C(=0)NRaR\ -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R1, 0C(=0)N(Ri)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR\ -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S (=0)RX -S(=0)2RX -S (=0) 2NRaR\ S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S (=0) 2N (R1) C (=0) ORk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR1, -NR^1, N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)ORX -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaRX N(R1)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa) NRaR N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -NfR1) S (=0) 2NRaR , N(Ra)S(=0)2NRaRX NR1alquilo de C2-6NRaRk, NRaalquilo de C2-6NRaR -NR1alquilo de C2-6ORk y NRa alquilo de C2-6OR1; o R10 es alquilo de C1-4 euetituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)ORk, -C(=0)NRaR , -C (NRa) NRaRk, -0Rk, -0C(=0)NRaRk, -OC(=0)N(Ra)S (=0)2Rk, -OC2-6alkylNRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra)C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaR , N (Ra) S (=0) 2R , N(Ra)s(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2.6ORk, -C(=0)R1, -C(=0)0RX -C(=0)NRaR -C (=NRa) NRaRX -OR1, 0C(=0)RX -0C(=0)NRaRX -0C(=0)N(Ra)S(=0)2RX 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2Ri, -S (=0) 2NRaR\ S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0RX -S(=0)2N(Ri)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX NRaR -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0R1, -N (R1) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR -N(R1)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa) NRaRX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR^lquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2- 6NRaRX - R1alquilo de C2-60Rk y -NRaalquilo de C2.6OR1; R11 ee independientemente, en cada caso, seleccionado de H, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, alquilo de Ci-ß, haloalquilo de C1-4, -C(=0)Rk, -C(=0)ORk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -OC(=0)Rk, -OC (=0) NRaRk, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-eNRaRk, -Oalquilo de C2-60Rk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (R) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaR , -NRaalquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C2. 60Rk, -C(=0)RX -C(=0)OR1, -C(=0)NRaRX -C (=NRa)NRaRX -OR1, -0C(=0)R1, -0C(=0)NRaR -OC (=0)N(Ra) S (=0) 2R\ -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)R\ -S(=0)2Ri, -S (=0) 2NRaRX S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2N (R1) C (=0) ORk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0RX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR -NRRX -N (R1) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) R1, -N(Ri)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0R1, -N (R1) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaRX -N(R1)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa)NRaR\ N(R1)S(=0)2Rk, N(Ra)S(=0)2R * -N(R1)S(=0)2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR NR^lquilo de C2-6NRaRk, -NRa alquilo de C2-eNR^1, -NR^lquilo de C2-60Rk y NRa alquilo de C2-6OR1; o R11 es un anillo monocíclico de 5-, 6- 0 7-miembros eaturado, parcialmente-saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembroe que contiene 1, 2 ó 3 átomoe eeleccionadoe de N, 0 y S, en donde el anillo ee euetituye por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos eeleccionadoe de Rk, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa)NRaR , -OH, -NH2, -SH, -ORk, -OC(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR , -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR , -NRaRk, N (Ra) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) 0Rk, N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, NRalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquil? de C2.60R , -C(=0)R1, -C(=0)0RX -C(=0)NRaR -C (=NRa)NRaR1, -OR1, 0C(=0)RX -0C(=0)NRaRX -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R1, 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2R -S (=0) 2NRaR\ S(=0)2N(R1)C(=0)R , -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2N (R1) C (=0) ORk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRi, -NR^1 , -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)OR N (R1) C (=0)NRaR , N(Ra)C(=0)NRaRX -N(Ri)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C (=NRa)NRaR1, N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR1, -NR^lquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquil? de C2-6NRaR -NR^lquilo de C2-6?Rk y -NRaalquilo de d-eOR1; o R11 ee alquilo de C1-4 euetituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C?_4, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)ORk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa) NRaR , -ORk, -0C(=0)R , -OC(=0)NRaRk, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaR , NRaalquilo de C2.60Rk, -C(=0)R1, -C(=0)OR -C(=0)NRaRX -C (=NRa)NRaRX -OR1, OC(=0)R1, -OC(=0)NRaR\ -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2RX OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRX -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2R\ - S ( =0 ) zNR^1 , S(=0)2N(R1)C(=0)R , -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR1, -S(=0)2N(Ri)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR NRaR -N (R1) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) R1, N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)OR1, -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR -N(R1)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa) NRaRX -N(Ri)S(=0)2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR1 alquilo de C2.6NRaRk, -NRa alquilo de C2-e R^1, -NR^lquilo de C2.6ORk y -NRaalquilo de d-eOR1; o R10 y R11 juntos son un puente de 3-, 4- o 5-átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomoe eeleccionadoe de 0, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde el puente se sustituye por 0, 1 ó 2 suetituyentee eeleccionadoe de oxo, tioxo, R1, Rk, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -OR , -OC(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2_6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, - S ( =0 ) 2NRaRk , S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) ORk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquil? de C2.6NRaRk, -NRaalquil? de C2-60Rk, -C(=0)R1, -C(=0)0R -C^ONR^1, -C (=NRa) NRaRX -OR1, -OC(=0)RX -OC(=0)NRaR -OC(=0)N(Ra)S(=0)2R1, OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2_ eOR1, -SR1, -S(=0)R -S(=0)2R\ - S ( =0 ) zNR^1 , S^O NÍR C^O^, -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S (=0) z ÍR1) C (=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0RX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR1, -NRaR -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0R1, -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR1, -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C (=NRa)NRaR\ N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2Ri, -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR1, -NR^lquilo de C2-6NRaR , -NRaalquilo de C2-eNR^1, -NR^lquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2-60R1; o R10 y R11 juntos son un puente de 3-, 4- o 5-carbonos saturadoe o parcialmente insaturados, en donde el puente se sustituye por 0, 1 ó 2 suetituyentes seleccionados de oxo, tioxo, R1, Rk, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, - C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -OC(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, - S ( =0 ) 2NRaRk , S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquil? de C2-6NRaRk, -NRaalquil? de C2. 60Rk, -C(=0)R -C(=0)OR -C(=0)NRaR -C (=NRa)NRaR\ -OR1, -OC(=0)RX -OC(=0)NRaR\ -OC(=0)N(Ra)S(=0)2RX OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, =Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2. eOR1, -SR1, -S(=0)R1, -S(=0)2R -S(=0)2NRaR1, S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -NR^1 , -N (R1) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)ORX -N (R1) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR1, -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N ( Ra ) C ( =NRa ) NR^1 , N(R1)S(=0)2RJc, -N(Ra)S(=0)2R -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR1, - R1alquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2_ eNR^1, -NR1alquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2-6OR1; R12 es independientemente, en cada caeo, eeleccionado de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0C(=0)NRaRk, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2.6ORk, -S (=0) 2NRaRk, -S (=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, -S (=0) 2N (Ra)C (=0)NRaRk, -NRaR\ -N(Ra)C(=0)Rk, -N (R ) C (=0) OR , -N (Ra) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2NRaRk, -NRaalquil? de C2-6NRaRk, -NRaalquil? de C2-6ORk, -C(=0)R\ -C(=0)OK', -C(=0)NRaR1, -C(=NRa)NRaRX -OR1, -OC(=0)R1, -OC (=0)NRaRX OC(=0)N(Ra)S(=0)2R -OC(=0)N(Ri)S(=0)2Rk, -0C2.6allcylNRaR\ -Oalquilo de C2-6OR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2RX - S ( =0 ) 2NRaR1 , -S(=0)2N(Ri)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R\ -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORX -S(=0)2N(Ri)C(=0)NRaR , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR -NRaR -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)ORX -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR -N(Ri)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa)NRaRX N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2R\ -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR^lquilo de C2-6NRaRk, NRaalquil? de C2-eNR^1, NR^lquilo de C2-6ORk y NRaalquilo de d-eOR1; o R12 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros eaturado, parcialmente-saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomoe seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo se suetituye por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Rk, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -0C2-6alkylNRaRk, -Oalquilo de C2.6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, N(Ra)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=0)ORk, -N (Ra) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2NRaRk, -NRalquil? de C2.6NRaR , -NRaalquilo de C2-6?Rk, -C(=0)R1, -C(=0)0R\ -C(=0)NRaR -C(=NRa)NRaRX -OR1, -OC(=0)R\ -OC (=0) NRaR\ OC(=0)N(Ra)S(=0)2RX -OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRX -Oalquilo de d-eOR1, -SR1, -S(=0)R\ -S(=0)2R\ -S(=0)2NRaRX -S(=0)2N(Ri)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) R1, S(=0)2N(R1)C(=0)ORk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR1, S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaR\ N (R1) C (=0) Rk, -N(Ra)C(=0)RX -N(R1)C(--0)0Rk, -N (Ra) C (=0) OR1, -N (R1) C (=0)NRaRk, -N(Ra)C(=0)NRaRX N(Ri)C(-NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa) NR^1 , N(R1)S(=0)2Rk, N(Ra)S(=0)2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR^lquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-eNR^1, NR^lquilo de C2-eORk y NRaalquilo de C2-60R1; o R12 es alquilo de C?- sustituido por O, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C?-4, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)ORk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa)NRaRk, -0Rk, -OC(=0)Rk, -OC(=0)NRaRk, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -O alquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SR , -S(=0)RX -S(=0)2Rk, S(=0)2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, N (Ra) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) 0Rk, N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRa alquilo de C2-eNRaRk, -N Raalquilo de C2_ 60Rk, -C(=0)RX -C(=0)0R -C(=0)NRaR1, -C (=NRa)NRaR -OR1, -0C(=0)R1, -0C(=0)NRaRX -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2R\ OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)R\ -S(=0)2R - S ( =0 ) sNR^1 , S^O^NfR^C^OJR , -S(=0)2N(Ra)C(=0)R\ -S (=0) 2NÍR1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)OR -N (R^C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaRX N(R1)C(=NRa)NRaR , N (Ra) C (=NRa)NRaR\ N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR1, -NR^lquilo de C2.6NRaRk, NRaalquilo de C2-6NRaRX -NR^lquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2-6OR1, y adicionalmente sustituido por 0, 1 ó 2 halo grupos; o R11 y R12 juntos son un puente de 3-, 4- o 5 -átomos saturado, parcialmente eaturado o ineaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomoe eeleccionados de 0, N y S con los átomoe reetantee eiendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde el puente se sustituye por 0, 1 ó 2 sustituyentee seleccionados de oxo, tioxo, R1, R , halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(-=NRa)NRaRk, -OR1, -0C(=0)R , -OC (=0)NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-60Rk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, S(=0) N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRRk, N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaR , -N Raalquilo de C -60Rk, -C(=0)R1, -C(=0)0RX -C(=0)NRaR\ -C (=NRa)NRaRX -OR1 , -0C(=0)RX -OC(=0)NRaRX -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ri, OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de c2-6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)RX -S (=0) 2NRaR S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR1, -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0RX -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaRX -N(R1)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa) NRaR1, N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2Ri, -NÍR1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR -NR1alquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-eNR^1, -NR^lquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2-6OR1; o R11 y R12 juntos son un puente de 3-, 4- o 5-carbonos saturado o parcialmente insaturado, en donde el puente se sustituye por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionadoe de oxo, tioxo, R1, Rk, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, -0 C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaRk, -Oalquilo de C2.6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, -S (=0) 2N(Ra) C (=0) Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, N(Ra)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=O)0Rk, -N(Ra)C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaR , N (Ra) S (=0) 2R , -N (Ra) S (=0) 2NRaRk, NRaalquil? de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2.6ORk, -C(=0)RX -C^OOR1, -C(=0)NRaR1, -C(=NRa)NRaRX -OR1, -0C(=0)R -OC (=0)NRaRi, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ri, -OCÍ^JNÍR^SÍ^)^, -Oalquilo de C2. 6NRaRX -Oalquilo de d-eOR1, -SR1, -S(=0)R\ -S(=0)2Ri, -S(=0)2NRaRX -S^O^ ÍR^C^OJR*, -S (=0) N (Ra) C (=0) R1, S(=0)2N(R1)C(=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R1, S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0)NRaRX NRaR\ N(Ri)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=0)R -N (R1) C (=0) 0Rk, -N (Ra) C (=0) OR1, -N(R1)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=0)NRaRX -N (R1) C (=NRa)NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaR\ -N (R1) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2R\ N(R1)S(=0)2NRaRk, -N(Ra)S(=0)2NRaR1, -NR^lquilo de C2_6NRaR , -NRaalquilo de C2.6NRaR1, -NR1alquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de d-eOR1; R13 es independientemente, en cada caso, seleccionado de H, halo, ciano, nitro, haloalquilo de C?-4, -OH, -NH2, -SH, alquilo de C?-8, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaRk, -Oalquilo de C2-60Rk, -SR , -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-60Rk, -C(=0)RX -C(=0)0R1, -C(=0)NRaR -C (=NRa)NRaRX -OR1, -OC(=0)R -0C(=0)NRaRX -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R1, 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaR1, -Oalquilo de C2. eOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2RX - S ( =0 ) 2NRaR1 , S(=0)2N(R1)C(=0)RIC, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2NÍR1) C (=0) 0Rk, - S(=0)2N(Ra)C(=0)OR -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -aRÍ, -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0R\ -N (R1) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR1, -N(R1)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa) NRaR\ N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2R -NfR1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR -NR^lquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquil? de C2-e R^1, -NR^lquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2.6OR; o R13 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros eaturado, parcialmente-eaturado o ineaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembroe que contiene 1, 2 ó 3 átomoe seleccionados de N, O y S, en donde el anillo se sustituye por 0,1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Rk, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)ORk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, -0C(=0)NRaRk, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-6?Rk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRa alquilo de C2-6NRRk, -NRaalquil? de C2-60Rk, -C(=0)RX -C(=0)0R1, -C(=0)NRaRX -C (=NRa)NRaR\ -OR1, -0C(=0)R\ -0C(=0)NRaR -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R1, 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2~ eOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2R1, -S (=0) 2NRaRX S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, - S(=0)2N(Ra)C(=0)0RX -S(=0)2N(R1)C(=0) RaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX NRaRX N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0R -N (R1) C (=0)NRaRk, N(R )C(=0)NRaRX -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N ( Ra ) C ( =NRa ) NR^1 , N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -N(R1)S(=0)2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR^lquilo de C2-eNRaRk, -NRaalquil? de C2_ eNR^1, -NR^lquilo de C2.6ORk y -NRaalquilo de C2-6OR1; o R13 es alquilo de C?-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C?- , ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(-=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, 0C(=0)NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaRk, Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, - S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N(Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C2-60Rk, -C(=0)R\ -C(=0)0Ri, -C(=0)NRaRX -C (=NRa)NRaRX -OR1, -0C(=0)RX -0C(=0)NRaR\ -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-eNRaR1, -Oalquilo de C2. gOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2R\ - S ( =0 ) 2NRaR1 , S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R1, -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -NR^1 , -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0RX -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N ( Ra ) C ( =NRa ) NR^1 , N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -NÍR1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -N R1 alquilo de C2-6NRaRk, NRa alquilo de C2-6NRaRX NR1alquilo de C2-eORk y NRa alquilo de d-eOR1; R14 ee independientemente, en cada caso, seleccionado de H, alquilo de Ci-ß, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -OC(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaRk, -Oalquilo de C2_ 60Rk, -SRk, -S(=0)R\ -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, S(=0) N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) ORk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2. 60R , -C(=0)R -C(=0)0R -C(=0)NRaR\ -C (=NRa)NRaRX -OR1, -0C(=0)RX -0C(=0)NRaR -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ri, 0C(=0)N(Ri)S(=0)2Rk, -OC alquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2R1, . - S ( =0 ) 2NRaR1 , S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ri, -S (=0) 2N (R1) C (=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR -S(=0) N(Ri)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -NRaR -NfR1) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)0Ri, -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR1, -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C (=NRa)NRaRX NÍR^S^O^, -N(Ra)S(=0)2RX -NÍR1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR1alquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRX -NR1alquilo de C2.60Rk y -NRaalquilo de C2.60R1; o R14 es un anillo monocíclico de 5-, 6- 0 7-miembros eaturado, parcialmente-saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionadoe de N, O y S, en donde no hay máe de 2 átomos de N, en donde el anillo se euetituye por 0, 1 ó 2 grupoe oxo o tioxo, en donde el anillo ee euetituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionadoe de Rk, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)OR , -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -ORk, -OC(=0)Rk, -OC (=0) NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2_6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2R , -S(=0)2NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR , -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) ORk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C-6ORk, -C(=0)RX -C(=0)ORX -C(=0)NRaR1, -C (=NRa)NRaRX -OR1, -0C(=0)R\ -0C(=0)NRaR\ -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R1, 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaR1, -Oalquilo de C2. eOR1, -SR1, -S(=0)R\ -S(=0)2R\ -S (=0) 2NRaR\ S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S (=0) 2N (R1) C (=0)OR , -S(=Ó)2N(Ra)C(=0)0R\ -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0Rk, N(Ra)C(=0)0R -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR\ -N(R1)C(=NR )NRaRk, N (R ) C (=NRa)NRaR\ N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2R -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR^lquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C2- 6NRaRX -NR^lquilo de C2.6ORk y NRaalquilo de C2.6OR1; o R14 es alquilo de C?_4 suetituido por 0, 1, 2 ó 3 grupoe eeleccionados de haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -ORk, -OC(=0)Rk, OC(=0)NRaRk, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2.60Rk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquil? de C2. 6ORk, -C(=0)R1, -C(=0)ORX -C(=0)NRaRX -C (=NRa)NRaRX -OR1, -0C(=0)R1, -0C(=0)NRaRX -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2RX 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)R -S(=0) R1, -S (=0) 2NRaR\ S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0RX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR -NRaR -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(Ri)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0R -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N ( Ra ) C ( =NRa ) NR^1 , N(R1)S(=0)2Rlt, -N(Ra)S(=0)2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR^lquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquil? de C2-6NRaR -NR^lquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2.60R1; en donde al menos uno de R10, R11, R12, R13 y R14 es otro que H; Ra es independientemente, en cada caso, H, fenilo, bencilo o alquilo de C?-6, el fenilo, bencilo y alquilo de C?-6 siendo suetituidos por 0, 1, 2 ó 3 euetituyentes seleccionadoe de halo, alquilo de C?-4, haloalquilo de C?-3, -Oalquilo de C?-4, -NH2, -NHalquilo de C?_ , -N (alquilo de Ci- ) alquilo de C1-4; Rb ee un anillo monocíclico de 5-, 6- 0 7-miembroe saturado, parcialmente saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionadoe de N, O y S, en donde loe átomoe de carbono del anillo eon sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, átomos de azufre del anillo eon sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, átomos de nitrógeno del anillo son sustituidos por 0 ó 1 grupos oxo; Rd es independientemente en cada caso hidrógeno o -CH3; Re es, independientemente, en cada caeo, Ci. galquil euetituido por a grupo seleccionados independientemente de Rh; y en donde el alquilo de C1-9 es adicionalmente sustituido por 0, 1, 2 ó 3 suetituyentee eeleccionadoe de halo, haloalquilo de d_4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Ra, -OC (=0)NRaRe, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(-0)2Ra, -S<=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, NRaRa, N(Ra)C(=0)Ra, -N(Ra)C(=0)0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquil? de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2.60Ra; Rh ee, independientemente, en cada caso, fenilo o un anillo monocíclico de 5-, 6- 0 7-miembros eaturado, parcialmente saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionadoe de N, 0 y S, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomoe no eea mayor que 2, en donde el anillo ee eustituye por 0 ó 1 grupos oxo o tioxo, en donde el fenilo y monociclo son suetituidoe por 1, 2 ó 3 grupoe eeleccionadoe independientemente de alquilo de C1-9 euetituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, haloalquilo de C1-4, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(R )S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra; y en donde el fenilo y monociclo son adicionalmente sustituido por 0, 1 ó 2 suetituyentes seleccionados de alquilo de C1-9, halo, ciano, nitro, haloalquilo de C1-4, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2.6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2_6NRaRa y NRaalquilo de C2-60Ra; R1 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros eaturado, parcialmente saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembroe que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo son suetituidoe por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de Ci-g, halo, ciano, nitro, haloalquilo de C?_4, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) R , -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa alquilo de C2-6NRaRa, NRaalquilo de C2. 60Ra, y alquilo de C1-9 sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionadoe de halo, ciano, nitro, haloalquilo de C1-4, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -0C(=0)Ra, -0C(=Q)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)nN(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(R$)C(=0)ORa, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2. 60Ra; y Rk es, independientemente, en cada caso, alquilo de C?_9 o alquil (fenilo) de C1-4 en donde cualquiera se suetituye por 0, 1, 2, 3 ó 4 eustituyentes seleccionados de halo, haloalquilo de C1-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -0C(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(R )S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2.6NRRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) ORa, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NR$)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquil? de C2-6ORa; y en donde el alquilo de C1-9 es adicionalmente suetituido por 0 ó 1 grupoe eeleccionados independientemente de R' y adicionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 suetituyentes seleccionados independientemente de Br, Cl, F y I. En conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores o siguientes, el antagonista de VRl es un compuesto que tiene la estructura: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es N o C(R2) ; Y ee N o C(R3), en donde al menos uno de X y Y no es N; n es independientemente, en cada caso, 0, 1 ó 2; R1 es o R1 es Rb suetituido por 1, 2 ó 3 sustituyentee seleccionados de Re, Rh, -ORe, -ORh, -Oalquilo de C2-6NRaRT, -Oalquilo de C2.6ORe, -NRaRe, -NRRh, -NRaalquil? de C2.6NRaRe, -NRaalquil? de C2.6ORe, -C02Re, -OC(=0)Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaRe, -C(=0)NRaRh, -NRaC(=0)Re, -NRaC(=0)Rh, -NRaC ( =0 ) NRaRe , -NRaC02Re, -alquilo de C?-8ORe, -alquilo de d-6NRaRe, -S(=0)nRe, S(=0)2NRaRe, -NRaS(=0)2Re, -0S(=0)2Re, -OC (=0)NRaRe, -Oalquilo de C2.6NRaRh, -Oalquilo de C2-6ORh, -NRaalquilo de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2-6NRaRa, -NRhalquilo de C2-6?Ra, -NRaalquilo de C2.60Rh, -C02Rh, -OC(=0)Rh, -C(=0)Rh, -NReC(=0)Ra, -NRhC(=0)Ra, -NRhC(=0)NRaRa, -NReC(=0)NRaRa, -NRhC02Ra, NReC02Ra, -alquilo de C?_80Rh, -alquilo de d-6NRaRh, -S(=0)nRh, - S ( =0 ) 2NRaRh, NRaS(=0)2Rh, -NRhS (=0) 2Ra, -0S(=0)2Rh y -OC ( =0 ) NRaRh , y adicionalmente euetituido por O, 1, 2 ó 3 eustituyentes seleccionadoe independientemente de halo, ciano, nitro, alquilo de C?-8, haloalquilo de Ci-4, R1, R , -0Ra, -NRaRa, -Oalquilo de C2-6NRaRa, Oalquilo de C2-6ORa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa, NRaalquilo de C2-6ORa, -C02Ra, -0C(=0)Ra, -C ( =0) (alquilo de C?-6) , -C(=0)NRaRa, -NRaC(=0)Ra, -NRaC ( =0 ) NRaRa , NRaC02Ra, -alquilo de C?-80Ra, -alquilo de C?-6NRaRa, -S(=0)nRa, -S (=0)2NRaRa, -NRaS (=0)2Ra, -0S(=O)2Ra y -0C(=0)NRaRe; R2 ee selecciona de H, halo, ciano, nitro, R1, Rk, - OH, -OR1, -0Rk, -C(=0)0R1, -C(=0)0Rk, -0C(=0)RX -0C(=0)Rk,-S(0)nRX -S(0)nRk, -N(Ra)S(0)nRX -N (Ra) S (0) nRk, -S (0) nN (Ra) R1, -S(0)nN(Ra)Rk, -NH2, -C(=0)NRaRX -C(=0)NRaRk, -NRaC(=0)R1 y NRaC(=0)Rk, -NR^1 y -NRaRk; R3 se selecciona de H, halo, ciano, nitro, R1, Rk, - OH, -OR1, -0Rk, -C(=0)0R1, - C(=0)0Rk, -0C(=0)RX -0C(=0)Rk, -S(0)nR\ -S(0)nRk, -N(Ra)S(0)nRX -N(Ra) S (0)nRk, -S (0) nN (Ra) R1 , -S(0)nN(Ra)Rk, -NH2, -C(=0)NRaR\ -C(=0)NRaRk, -NRaC(=0)R1 y -NRaC(=0)Rk, -NR^1 y -NRaRk; R4 es independientemente en cada caso R4 es independientemente en cada caso un heterociclo de anillo de 5- o 6-miembros saturado, parcialmente-saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos eeleccionadoe de 0, N y S que opcionalmente ee fueiona en proximidad con un puente de 3-, 4- o 5-átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde el heterociclo y puente son suetituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, tioxo, Rk, haloalquilo de C1-4, Ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -QC(=0)NRaRa, -OC (=0)N(Ra) S (=0) 2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N (Ra) C (=0) Ra, N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquil.o de C2-d0Ra; y en donde el heterociclo es adicionalmente suetituido por 0 ó 1 grupoe eeleccionados independientemente de R1 y adicionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes eeleccionadoe independientemente de Br, Cl, F y I; o R4 ee independientemente en cada caeo naftilo sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rk, haloalquilo de C?- , ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, C(=0)NRaRa, -C(-=NRa)NRale, -0Ra, -OC(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2. 60Ra; y en donde el naftilo es adicionalmente sustituido por 0 ó 1 grupos seleccionados independientemente de R1 y adicionalmente sustituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 suetituyentee seleccionados independientemente de Br, Cl, F y I; R5 es independientemente, en cada caso, H, Rk, haloalquilo de C?- , halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -0C(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; R es independientemente, en cada caeo, H, R , haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2. 6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaC2.6a&kylNRaRa y -NRaalquil? de C2-6ORa; R7 ee independientemente, en cada caso, H, Rk, haloalquilo de C?- , halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2. 60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil? de C2_6NRaRa y -NRaalquil? de C2-60Ra; y A) R8 es independientemente, en cada caso, H, Rk, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S(=0)2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0)ORa, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; y R9 es independientemente, en cada caso, Re, Rh, 0Re, -0Re, -Oalquilo de C2-6NRaRe, -Oalquilo de C2_6ORe, -NRaRe, -NRaRh, -NRaalquil? de C2-6NRaRe, -NRaalquilo de C2.6ORe, -C02RT, -0C(=0)Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaRe, -C(=0)NRaRh, -NRaC(=0)Re, -NRaC(=0)Rh, -NRaC(=0)NRaRe, -NRaC02Re, -alquilo de C?-80Re, -alquilo de C?-6NRaRe, -S(=0)nRe, -S (=0) 2NRaRe, -NRaS (=0) 2Re, -0S(=0)2RT, -0C(=0)NRaRe, -0Rh, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2_6ORh, -NRaalquilo de C2.6NRaRh, -NRh alquilo de C2.6NRaRa, -NRh alquilo de C2-6ORa, -NRaalquilo de C2-6?Rh, -C02Rh, 0C(=0)R?, -C(=0)R?, -C(=0)NRaRh, -NReC(=0)Ra, NRhC(=0)Ra, NRhC(=0)NRaRa, -NReC(=0)NRaRa, -NRhC02Ra, -NReC02Ra, -alquilo de C?-80Rh, -alquilo de C?-6NRaRh, -S(=0)nRh, -S (=0) 2NRaRh, NRaS(=0)2Rh, -NR?S(=0)2Ra, -0S(=0)2Rh O -OC (=0) NRaRh; O B) R8 es independientemente, en cada caso, Re, Rh, - 0Re, -Oalquilo de C2_6NRaRe, -Oalquilo de C2.6ORe, -NRaRe, -NRaRh, -NRaalquilo de C2.6NRaRe, NRaalquilo de C2.6ORe, -C02Re, OC(=0)Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaR?, NRaC(=0)Re, -NRaC(=0)Rh, -NRaC(=0)NRaRe, -NRaC02Re, -alquilo de C?-80Re, -alquilo de Ci-6NRaRe, -S(=0)nRe, -S(=0)2NRaRe, -NRaS (=0) 2Re, -0S(=0)2Re, -0C(=0)NRaRe, -0Rh, -Oalquilo de C2.6NRaRh, -Oalquilo de C2-6ORh, -NRa alquilo de C2-6NRaRh, NRh alquilo de C2-6NRaRa, -NRhalquilo de C2.6ORa, -NRaalquilo de C2-6ORh, -C02Rh, -OC(=0)Rh, C(=0)NRaRh, -NReC(=0)Ra, NRhC(=0)Ra, -NRhC ( =0) NRaRa, NReC(=0)NRaRa, -NRhC02Ra, -NReC02Ra, -alquilo de C?-80Rh, alquilo de d-6NRaRh, -S(=0)nRh, -S (=0) 2NRaRh, NRaS(=0)2Rh, NRhS(=0)2Ra, -OS(=0)2Rh O -OC(=0)NRaRh; y R9 es independientemente, en cada caso, H, Rk, alquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(R )S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, S(=0)2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, _s (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa alquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2.60Ra; R10 es independientemente, en cada caso, seleccionado de H, halo, alquilo de C?_4, haloalquilo de C?-4, ciano, nitro, -OH, -NH2, =SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0R , -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -OH, -NH2, -0Rk, -OC(=0)R , -OC (=0)NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaRk, -Oalquilo de C2-60Rk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRk, -NRa alquilo de C -6ORk, -C(=0)RX -C(=0)ORX -C(=0)NRaRX -C (=NRa)NRaR\ -OR, -OC(=0)R -OC(=0)NRaRX -OC(=0)N(Ra)S(=0)2R\ OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2_6NRaR1, -Oalquilo de C2. eOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2R\ -S (=0) 2NRaR S^O^NÍR^C^OJR*, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R\ -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaR , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR\ -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)0R N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaRX -N(Ri)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C (=NRa) NRaRX N(Ri)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR -NR1 alquilo de C2_6NRaRk, -NRa alquilo de C2. 6NRaRX -NRialquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2.60R1; o R10 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros saturado, parcialmente-saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde no hay más de 2 átomos de N, en donde el anillo ee eustituye por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se eustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupoe seleccionados de Rk, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)ORk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa) NRaRk, -0Rk, OC(=0)NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaRk, Oalquilo de C2.6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, - N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaR , -NRaalquilo de C2-60Rk, -C(=0)RX -C(=0)0RX -C(=0)NRaR1, -C (=NRa)NRaRX -OR1, -0C(=0)R1, -OC(=0)NRaRX -OC (=0) N (Ra) S (=0) zR1 , OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaR1, -Oalquilo de C2-gOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2RX -S(=0)2NRaR S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR -NR^1 -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)ORX -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaRX -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C (=NRa)NRaR1, N(Ri)S(=0)2R , -N(Ra)S(=0)2RX -N(Ri)S(=0)2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR -NR^lquilo de C2-eNRaRk, -NRaalquil? de C2-eNR^1, -NR^lquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2-6OR1; o R10 es alquilo de C1-4 sustituido por O, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa)NRaRk, -OR1, -0C(=0)NRaRk, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2_6NRRk, -Oalquilo de C2.6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-60R , -C(=0)RX -C(=0)ORX -C(=0)NRaR -C (=NRa)NRaR1, -OR1, -0C(=0)RX -OC(=0)NRaRX -0C(=0)N(Ra)S(=0)2RX OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRi, -Oalquilo de C2. eOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2R1, -S (=0) 2NRaR S(=0)2N(Ri)C(=0)R , -S(=0)2N(Ra)C(=0)R -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)ORX -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR N(Ri)C(=NRa)NRaRk, -N ( Ra ) C ( =NRa ) NR^1 , N(R1)S(=0)2R]c, -N(Ra)S(=0)2R N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR1, -NR1alquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-eNR^1, -NR1alquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2-60R1; R11 es independientemente, en cada caso, seleccionado de H, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, alquilo de C?-8, haloalquilo de C?_4, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, -OC (=0) NRaRk, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaRk, -Oalquilo de C2. 6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, NRaR , -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-60Rk, -C(=0)R -C(=0)0R1, -C(=0)NRaR1, -C (=NRa)NRaRX -OR1, -OC(=0)R -0C(=0)NRaR -OC(=0)N(Ra)S(=0)2R1, 0C(=0)N(Ri)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2. gOR1, -SR1, -S(=0)R -S(=0)2Ri, -S(=0)2NRaRX S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R -S (=0) 2N (R1) C (=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)ORX -N (R1) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR\ -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C (=NRa)NRaR1, N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR -NRialquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C2-eNR^1, -NR1alquilo de C2.6ORk y NRaalquilo de C2.6OR1; o R11 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros eaturado, parcialmente-eaturado o ineaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembroe que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde el anillo se suetituye por 0, 1 ó 2 grupoe oxo o tioxo, en donde el anillo se suetituye por 0, 1, 2 ó 3 grupoe seleccionados de Rk, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa)NRaRk, -OH, -NH2, -SH, -0Rk, -0C(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2R , -Oalquilo de C2.6RaRk, -Oalquilo de C2.6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, N(Ra)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=0)0Rk, -N (Ra) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2NRaR , -NRaalquÜO de C2_6NRaRk, -NRaalquil? de C2.6ORk, -C(=0)RX -C(=0)0R -C(=0)NRaR1, -C(=NR )NRaR -OR1, -0C(=0)R -OC (=0) NR^1, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2RX -0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2. e R^1, -Oalquilo de C2.6OR1, -SR1, -S(=0)R\ -S(=0)2R S(=0)2NRaR1, -S(=0)2N(Rx)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) R1, S(=0)2N(R1)C(=0)ORk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR\ S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0)NRaR\ -NR^1 N(Ri)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=0)RX -N (R1) C (=0) 0Rk, -N (Ra) C (=0) OR1, -N(R1)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=0)NRaRX -N (R1) C (=NRa) NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaR1, -N (R1) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2RX N(R1)S(=0)2NRaRk, -N(Ra)S(=0)2NRaR1, -NRialquil? de C2-6NRaRk, -NRa alquilo de C2-6NRaR1, -NR1alquilo de C2.6ORk y -NRaalquilo de C2-6OR1; o R11 es alquilo de C?-4 eustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionadoe de haloalquilo de C?_4, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa)NRaRk, -ORk, -0C(=0)R , -0C(=0)NRaRk, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-60Rk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NR Rk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2.6NRaRk, -NRa alquilo de C2-60R , -C(=0)R -C(=0)0R1, -C(=0)NRaR1, -C (=NRa)NRaRX -OR1, -0C(=0)RX -0C(=0)NRaR1, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R1, 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)RX -Sí^)^1, -S (=0) 2NRaR\ S(=0)2N(R1)C(=0)Rlt, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R -S (=0) 2N (R1) C (=0) ORk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0RX -S(=0)2N(R.1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)ORX -N (R1)C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaRX -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C (=NRa)NRaRX N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR1, -NR1 alquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRX -NR1alquilo de C2-6ORk y -NRaC2. dallcylOR1; o R1" y R11 juntoe eon un puente de 3-, 4- o 5-átomoe saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomoe eeleccionadoe de 0, N y S con los átomos reetantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomoe no sea mayor que 2, en donde el puente se suetituye por 0, 1 ó 2 euetituyentee eeleccionados de oxo, tioxo, R1, Rk, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0R , -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -ORk, -OC(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-60Rk, -SRk, -S(=0)RX -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaR , - S (=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRk, -NRaRk, -N(Ra)C(=0)Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N (Ra) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2NRaR , -NRaalquil? de C2-6NRaRk, NRaalquilo de C2-6ORk, -C(=0)RX -C(=0)0RX C(=0)NRaR1, -C(NRa)NRaRX -OR1, -0C(=0)RX -OC (=0)NRaRX 0C(=0)N(Ra)S(=0)2RX -0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-eNR^1, -Oalquilo de d-eOR1, -SR1, -S(=0)R\ -S(=0)2R\ S(=0)2NRaR1, -S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) R1 , S(=0)2N(Ri)C(=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R\ S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaR\ -NR^1, N(R1)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=0)RX -N (R1) C (=0) 0Rk, -N (Ra) C (=0) OR1, -N(R1)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=0)NRaRX -N ( R1 ) C ( =NRa ) NRaRk , N(Ra)C(=NRa)NRaRX N (R1) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2R\ N(R1)S(=0)2NRaRk, -N(Ra)S(=0)2NRaR1, -NR1alquilo de C2-6NRaRk, NRaalquilo de C2-6NRaR1, -NR^lquilo de C2.6OR y -NRaalquilo de C2_6?R1; o R10 y R11 juntos son un puente de 3-, 4- o 5-carbonos saturados o parcialmente ineaturadoe, en donde el puente ee eustituye por 0, 1 ó 2 suetituyentee eeleccionadoe de oxo, tioxo, R1, Rk, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, 0C(=0)NRaR , -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, - S ( =0 ) NRaRk , -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) ORk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRa alquilo de C2-6NRaRk, -NRalquilo de C2-60Rk, -C(=0)RX -C(=0)0Ri, -C(=0)NRaR1, -C (=NRa) NRaR\ -OR1, -0C(=0)RX -0C(=0)NRaRX -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R1, 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)R -S(=0)2Ri, -S (=0) 2NRaRi, S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2N(R1)C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0R , -N(Ra)C(=0)0RX -N (R1) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR -N(R1)C(=NR )NRaRk, -N (Ra) C (=NRa)NRaRX N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX NfR1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR^lquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C -6NRaRX - R1alquilo de C2_6ORk y -NRaalquilo de C2.60R1; R12 es independientemente, en cada caso, seleccionado de H, alquilo de C?-8, alquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)ORk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, 0RK, -OC (=0)NRaRk, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2R , Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -S (=0)2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2. 6ORk, -C(=0)RX -C(=0)ORX -C(=0)NRaR1, -C (=NRa) NRaRX -OR1, -OC(=0)RX -OC(=0)NRaR1, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2RX 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -O alquilo de C2-6NR R1, -Oalquilo de C2. eOR1, -SR1, -S(=0)R1, -S(=0)2RX - S ( =0 ) 2NRaR1 , S(=0)2N(R1)C(=0)R , -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0RX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR1, NRaR£ , N (R1) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) R1, N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0R1, -N (R1) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR\ -N(R1)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa)NRaR\ N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2R -N(RL) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR1 alquilo de C2-6NRaRk, NRaalquilo de C2. 6NRaRX NRialquilo de C2.6ORk y NRaalquilo de C2.6OR1; o R12 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembroe eaturado, parcialmente-eaturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomoe eeleccionadoe de N, 0 y S, en donde el anillo se suetituye por 0, 1 ó 2 grupoe oxo o tioxo, en donde el anillo se suetituye por 0, 1, 2 ó 3 grupoe eeleccionadoe de Rk, halo, Ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)NRaRk, -OC (=0) N (R1) S (=0) 2Rk, Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, -S (=0)2N(Ra)C(=0)Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, N(Ra)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=0)ORk, -N (Ra) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NR1Rk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2NRaRk, -NRaC2-6alkylNRaRk, -NRaalquilo de C2-6ORk, -C(=0)RX -C(=0)ORX C(=0)NRaR -C(=NRa)NRaRX -OR1, -0C(=0)R1, -OC (=0)NRaR1, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2RX -0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-e R^1, -Oalquilo de C2-6OR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2R S(=0)2NRaR\ -S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) R1, S(=0)2N(R1)C(=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ri, S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S (=0) 2N (Ra) C (=0)NRaR1, NRaRX N(R1)C(=0)Rk, N(Ra)C(=0)R -N (R1) C (=0) 0Rk, -N (Ra) C (=0) OR1, -N(R1)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=0)NRaR1, -N (R1) C (=NRa) NRaRk, N(Ra)C(=NR1)NRaR1, -N (R1) S (=0) 2Rk, N (Ra) S (=0) 2RX N (R1 ) S ( =0) 2NRaRk, -N (Ra) S ( =0) 2NRaR1 , -N R^lquílo de C2-6NRaRk, NRaalquilo de C2-6NRaR NR^lquilo de C2-6ORk y NRaalquilo de C2. ßOR1 ; o R12 es alquilo de C1-4 sustituido por 0 , 1 , 2 ó 3 grupos seleccionadoe de haloalquilo de C1-4 , ciano , nitro , -OH, -NH2 , -SH, -C ( =0) Rk, -C ( =0) 0Rk, -C ( =0) NRaRk, -C ( =NRa) NRaRk, -0Rk, -OC(=0)Rk, -OC(=0)NRaRk, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rk, -Oalquilo de C2_6NRaRk, -Oalquilo de C2.6OR , -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2. 60Rk, -C(=0)RX -C(=0)OR1, -C(=0)NRaRX -C (=NRa)NRaRX -OR1, -OC(=0)R -OC(=0)NRaRX -OC(=0)N(Ra)S(=0)2R\ OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRX -Oalquilo de C2_ gOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2R1, -S (=0) 2NRaRX S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR\ -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) R1 , -N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)ORX -N (R1) C (=0) NRaRk, N(Ri)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR^lquilo de C2-6aRk, -NRaalquilo de C2. eNR^1, -NR1alquilo de C2.60Rk y -NR^-ealkglOR1, y adicionalmente sustituido por O, 1 ó 2 halo grupos; o R11 y R12 juntos son un puente de 3-, 4- o 5-átomos saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de 0, N y S con los átomos restantes siendo carbono, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no eea mayor que 2, en donde el puente se suetituye por 0, 1 ó 2 euetituyentee seleccionados de oxo, tioxo, R1, Rk, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)ORk, -C(=0)NRaRk, -C(=NR )NRaRk, -ORk, -OC(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-60Rk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquil? de C2.6NRaRk, -NRaalquil? de C2-60Rk, -C(=0)RX -C(=0)0R1, -C(=0)NRaR\ -C (=NRa)NRaR\ -OR1, -OC(=0)R1, -OC(=0)NRaR -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2R\ OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -OC2-6alkylNRaRi, -Oalquilo de d-eOR1, -SR1, -S(=0)R1, -S(=0)2RX -S(=0)2NRaR -S (=0) 2N (R1) C (=0) Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S(=0)2N(R1)C(=0)0Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) OR1, -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaR\ -NRaR N(R1)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=0)RX -N (R1) C (=0) 0R , -N(Ra) C (=0) OR1, -NÍR^C^OJNR^, -N(Ra)C(=0)NRaRi, -N (R^C (=NRa) NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaR\ -N (R1) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2R\ N(R1)S(=0)2NRaRk, -N(Ra)S(=0)2NRaR' , -NR^lquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRX -NR1 alquilo de C2-6?Rk y NRa alquilo de C2-6OR1; o R11 y R12 juntos son un puente de 3-, 4- o 5-carbonos eaturados o parcialmente insaturados, en donde el puente se sustituye por 0, 1 ó 2 suetituyentee eeleccionadoe de oxo, tioxo, R1, Rk, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -ORk, -0C(=0)Rk, 0C(=0)NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R , -0 alquilo de C2-6NRaRk, - Oalquilo de C2.6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0)2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquil? de C2-60Rk, -C(=0)RX -C(=0)ORX -C(=0)NRaRX -C (=NRa)NRaRX -OR1, -OC(=0)RX -OC(=0)NRaR\ -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2_ eOR1, -SR1, -S(=0)R\ -Sí^)^1, - S ( =0 ) zNR^1 , S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, - S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR\ -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, (Ri)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)ORX -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR -N(R1)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa)NRaRX N(Ri)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR^lquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2. 6NRaR -NR^lquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2.60R1; R13 ee independientemente, en cada caeo, eeleccionado de H, halo, ciano, nitro, haloalquilo de C1-4, -OH, -NH2, -SH, alquilo de C?-8, -C(=0)Rk, -C(=O)0Rk, C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaRk, -Oalquilo de C2-60R , -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra)C (=0) 0Rk, N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) S (=0) 2R , N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaR , -NRaalquil? de C2-60Rk, -C(=0)R1, -C(=0)0RX -C(=0)NRaR\ -C (=NRa)NRaRX -0R1, -OC(=0)R\ -OC(=0)NRaRX -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R\ OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, . -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)R S^O^R1, -S (=0) 2NRaR S(=0)2N(Ri)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR1, -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)ORX N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaRX -N(R1)C(=NRa)NRaR , -N (Ra) C ( =NRa) NR^1 , N(Ri)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -N(R1)S(=0)2NRaRk, de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-eNR^1, -NR^lquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de d-eOR1; o R13 ee un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros saturado, parcialmente-saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionadoe de N, 0 y S, en donde el anillo ee euetituye por 0, 1 ó 2 grupoe oxo o tioxo, en donde el anillo ee sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos eeleccionadoe de Rk, halo, Ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa)NRaRk, -ORk, -0C(=0)R , -0C(=0)NRaRk, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SR , -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) ORk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, - N(Ra)C(=0)NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, NRaalquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C2.6ORk, -C(=0)RX -C(=0)ORX -C(=0)NRaRX -C (=NRa)NRaRX -OR1, OC(=0)R -0C(=0)NRaR -0C(=0)N(Ra)S(=0)2RX 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2R -S (=0) 2NRaRX -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)ORX -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaRi, -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C ( =NRa) R^1 , N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2R1, -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR^lquilo de C -6NRaRk, NRaalquil? de C2-6NRaRX -NR^lquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2-6OR1; o R13 ee alquilo de C1-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionadoe de haloalquilo de C1-4, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, 0C(=0)NRaRk, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N(Ra) C (=0) 0Rk, N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquil? de C2-eNRaR , -NRaalquil? de C2-60Rk, -C(=0)RX -C(=0)0RX -C(=0)NRaRX -C (=NRa) NRaRX -OR1, -0C(=0)RX -0C(=0)NRaRX -0C(=0)N(Ra)S(=0)2RX OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -O alquilo de C2.6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)R1, -S(=0) R1, -S (=0) 2NRaR1, S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR -NRaR -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra)C (=0) R1, -N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)OR -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRnRX -N(R1)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa)NRaRX N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2R -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX -NR1alquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C2. eNR^1, -NR1alquilo de C2.6ORk y -NRaalquilo de C2.6OR1; R14 es independientemente, en cada caso, seleccionado de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -NH2, -SH, -C(=0)Rk, -C(=0)ORk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, -OC (=0) NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S (=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-60R , -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, - S ( =0 ) 2NRaRk , S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, N(Ra)C(=0)NRaRk -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRnalquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C2-60Rk, -C(=0)RX -C(=0)0RX -C(=0)NRaRX -C (=NRa)NRaRX -OR1, -0C(=0)R -0C(=0)NRaR -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R1, 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)R, -S(=0)2Ri, - S ( =0 ) 2NRaR1 , S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) ^(R1) C (=0) 0Rk, - S(=0)2N(Ra)C(=0)OR -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, N(Ra) C (=0) R1, N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0R1, -NfR1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR\ -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N ( Ra ) C ( =NRa ) NR^1 , N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR -NR^lquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquil? de C2-6NRaR -NR1alquilo de C2_6ORk y -NRaalquilo de C2-6OR1; o R14 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros saturado, parcialmente-saturado o ineaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembroe que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde no hay más de 2 átomos de N, en donde el anillo se sustituye por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionadoe de Rk, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-60Rk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRa alquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C2-60Rk, -C(=0)R -C(=0)0RX -C(=0)NRaR1, -C (=NRa) NRaRX -OR1, -0C(=0)RX -0C(=0)NRaR1, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R1, 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S (=0) 2NRaRX S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0RX -S(=0)2N(Ri)C(=0)NRaR , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR1, -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1 , -N(R1)c(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0RX -N (R1) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N ( Ra ) C ( =NRa ) NR^1 , N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2R1, -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR -NR1alquilo de C2.6NRaR , -N Raalquil? de C2-eNR^1, -NR^lquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2.6OR ; o R14 es alquilo de C?-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionadoe de haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, 0C(=0)NRaRk, -0C(=0)N(Ra)B(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S (=0) 2N (Ra) C (=0)NRaRk, -NRaRk, -N(Ra)C(=0)Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N (Ra) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2NR Rk, -NRaalquil? de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-6ORk, -C(=0)RX -C(=0)0R1, -C(=0)NRaRX -C(=NRa)NRaRX -OR1, -0C(=0)RX -OC (=0) NRaR\ 0C(=0)N(Ra)S(=0)2R1, -0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2. 6NRaRX -Oalquilo de C2-6ORX -SR1, -S(=0)R1, -S(=0)2R1, S(=0)2NR R1, -S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra)C (=0) R1, S(=0)2N(R1)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)OR1, S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0)NRaRX -NRaRX N(R1)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=0)R1, -N (R1) C (=0) 0R , -N (Ra) C (=0) OR1, (R1)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=0)NRaR1, N (R1) C (=NRa) NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaRX -N(R1) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2R N(R1)S(=0)2NRaRk, -N(Ra)S(=0)2NRaR -NR1 alquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaR\ -NR^lquilo de C2.6ORh y -NRaalquilo de C2-60R1; en donde al menos uno de R10, R11, R12, R13 y R14 es otro que H; Ra es independientemente, en cada caeo, H, fenilo, bencilo o alquilo de C?-6, el fenilo, bencilo y alquilo de C?_6 eiendo euetituidos por 0, 1, 2 ó 3 suetituyentes seleccionadoe de halo, alquilo de C1-4, haloalquilo de C?-3, -Oalquilo de C1-4, -NH2, -NHalquilo de C1-4, -N (alquilo de Ci-4) alquilo de C?_4; Rb ee un anillo monocíclico de 5-, 6- 0 7-miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 1 1-miembros que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos eeleccionadoe de N, O y S, en donde loe átomoe de carbono del anillo eon euetituidoe por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, átomos de azufre del anillo son sustituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo, átomos de nitrógeno del anillo son eustituidoe por 0 ó 1 grupoe oxo; Rd ee independientemente en cada caeo hidrógeno o - CH3; Re ee, independientemente, en cada caeo, alquilo de C1-9 sustituido por a grupo seleccionados independientemente de Rh; y en donde el alquilo de C1-9 es adicionalmente sustituido por 0, 1, 2 ó 3 suetituyentee eeleccionados de halo, haloalquilo de C?-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S(=0)2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NR aalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; Rh es, independientemente, en cada caeo, fenilo o un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, siempre y cuando la combinación de 0 y S átomos no sea mayor que 2, en donde el anillo se suetituye por 0 ó 1 grupoe oxo o tioxo, en donde el fenilo y monociclo son sustituidos por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de alquilo de C?_9 suetituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, haloalquilo de C?-4, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)RX -S(=0)2Ra, -S(=0)2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra)C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) ORa, N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, NRaalquilo de C2-6NRaRa y NRaalquilo de C2-6ORa; y en donde el fenilo y monociclo son adicionalmente suetituido por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Ci.9alquilo, halo, ciano, nitro, haloalquilo de C?-4, C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, NRaRa, N (Ra) C (=0) Ra, N (Ra) C (=0) ORa, N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, NRaalquilo de C2-6NRaRa y NRaalquilo de C2-60Ra; R1 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros eaturado, parcialmente eaturado o ineaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembroe que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono disponibles del anillo son sustituidoe por 0, 1 ó 2 grupoe oxo o tioxo, en donde el anillo ee sustituye por 0, 1, 2 ó 3 suetituyentee eeleccionadoe independientemente de C1.9alkilo, halo, ciano, nitro, Ci.ihaloalquilo, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -0 alquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2_ 60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S ( =0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, NRaC2_6afkylNRaRa, -NRaalquil? de C2-6ORa, y alquilo de Ci- suetituido por 1, 2 ó 3 sustituyentee eeleccionadoe de halo, ciano, nitro, haloalquilo de C?_ , -C(=0)Ra, -C(=0)0R\ -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S ( =0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, N (Ra) S (=0) 2Ra, N(R )S(=0)2NRaRa, -NRaC2.6alky4NRaRa y -NRaalquilo de C2-6ORa; y Rk es, independientemente, en cada caso, alquilo de Ci- o alquil (fenilo) de C1-4 en donde cualquiera se suetituye por 0, 1, 2, 3 ó 4 euetituyentee eeleccionadoe de halo, haloalquilo de C1-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0) Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0) N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa alquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-6?Ra; y en donde el alquilo de Ci-ß es adicionalmente suetituido por 0 ó 1 grupoe eeleccionados independientemente de R1 y adicionalmente suetituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 euetituyentee eeleccionadoe independientemente de Br, Cl, F y I. En conjunto con cualquiera de lae modalidadee anterioree o eiguientes, el antagonista de VRl es un compuesto que tiene la eetructura: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del miemo, en donde: X ee N y Y ee C(R3) ; o X es C(R2) y Y es N; n es independientemente, en cada caso, 0, 1 ó 2 ; R1 ee o R1 es Rh sustituido por 0, 1, 2 ó 3 suetituyentes seleccionados de Re, Rh, -OR -ORh, -Oalquilo de C2-6NRaRf' -Oalquilo de C2-6?R£, -NRaR£, -NRaRh, -NRaalquilo de C2-6NRaR£, NRaalquilo de C2.6OR£, -C02Re, -OC(=0)Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaR£, -C(=0)NRaRh, NRaC(=0)Re, -NRaC(=0)Rh, -NRaC (=0)NRaR£, -NRaC02R£, -alquilo de C?_8OR, alquilo de C?-6NRaR£ -S(=0)nRe, -S (=0) 2NRaRf , -NRaS(=0)2Re, -OS(=0)2Re, -OC(=0)NRaRf' -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2-6ORh, -NRaalquilo de C -6NRaRh, -NRhalquilo de C2-6NRaRa, -NRhalquilo de C2-6ORa, -NRaalquilo de C2-6ORh, -C02Rh, -OC(=0)Rh, -C(=0)Rf, -NReC(=0)Ra, -NR£C(=0)Ra, -NRhC ( =0 ) NRaRa , NReC(=0)NRaRa, -NRhC02Ra, -NReC02Ra, -alquilo de C?-ßORh, alquilo de d-6NRaRh, -S(=0),,Rh, -S (=0)2NRaRh, -NRaS (=0) 2Rh, -NRhS(=0)2Ra, -OS(=0)2Rh y -OC (=0)NRaRh; R2 se selecciona de H, halo, ciano, nitro, R1, Rk, -OH, -OR1, -0Rk, -S(0)nR -S(0)nRk, -N (Ra) S (O) nR1, -N (Ra) S (O) nRk, -S(0)nN(Ra)RX -S(0)nN(Ra)Rk, -NH2, -NRaR£ y -NRaRk; R3 se selecciona de H, halo, -NH2, -NHalquilo de Ci-3, -N (alquilo de C?-3) alquilo de C?_3, o alquilo de C?_3; R4 es R4 ee naftilo sustituido por OH, NH2 o NHalquilo de C?-6, y adicionalmente suetituido por 0, 1, 2 ó 3 euetituyentes seleccionadoe independientemente de Rk, haloalquilo de C1-4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -0C(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -OC2-6alkyINRaRa, -Oalquilo de C2.60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N(Ra) C (=0) Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, NRaRa, N(Ra)C(=0)Ra, -N(Ra)C(=0)0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2.6ORa; y en donde el naftilo es adicionalmente sustituido por 0 ó 1 grupos seleccionadoe independientemente de R' y adicionalmente euetituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 euetituyentee eeleccionadoe independientemente de Br, Cl, F y I; R5 ee independientemente, en cada caso, H, Rk, haloalquilo de C?_4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rx, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0)ORa, -N(Ra)C(=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2. 60Ra; R6 es independientemente, en cada caso, H, Rk, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -0C (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra)C (=0) 0Ra, - N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; R7 es independientemente, en cada caso, H, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=fl)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRs, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=o)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, - S ( =0 ) 2NRaRa , S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NR Ra, -NRaalquilo de C2-6NRaRa, -NRaalquilo de C2-6ORa, Rc, Rh, -0Re, -OR1, -Oalquilo de C2-6NRaRe, -Oalquilo de C2-6?Re, -NRaRe, -NRaRh, -NRaalquil? de C2-6NRaRe, -NRaalquil? de C2-6?Re, -C02Re, -OC(=0)Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaRe, -C(=0)NRaRh, NRaC(=0)Re, -NRaC(=0)Rh, NRaC ( =0 ) NRaRe , -NRaC02Re, -alquilo de C?-8ORe, -alquilo de C?-6NRaRe, -S(=0)nRe, -S (=0) 2NRaRe, NRaS(=0)2Re, -OS(=0)2Re, -OC(=0)NRaRe, -0Re, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -O alquilo de C2-6ORh, -NRa alquilo de C2-6NRaRh, -NRhalquilo de C2-6NRaRa, -NRhalquilo de C2.6ORa, -NRaalquilo de C2.6ORh, -C02Rh, -0C(=0)Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRaRh, -NReC(=0)Ra, -NRhC(=0)Ra, -NRhC(=0)NRaRa, NReC (=0) NRaRa, -NRhC02Ra, -NReC02Ra, -alquilo de C?-80Rh, -alquilo de C?-6NR Rh, -S(=0)nRh, S(=0)2NRaRh, -NRaS(=0)2Rh, -NRhS (=0) 2Ra, -0S(=0)2Rh O 0C(=0)NRaRh; R es independientemente, en cada caso, H, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2.6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2R\ -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquil? de C2.6NRaRa, NRaalquilo de C2_6ORa, Re, Rh, -0Re, -0Rh, -Oalquilo de C2-6NRaRe, -Oalquilo de C2-6ORe, -NRaRe, -NRaRh, -NRaalquilo de C2.6NRaRe, -NRaalquilo de C2_6ORe, -C02Re, -0C(=0)Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaRe, -C(=0)NRaRh, NRaC(=0)Re, -NRaC(=0)Rh, -NRaC ( =0 ) NRaRe , -NRaC02Re, -alquilo de C?-80Re, -alquilo de C?-6NRaRe, -S(=0),Re, - S ( =0 ) 2NRaRe , NRaS(=0)2Re, -0S(=0)2Re, -OC (=0) NRaRe, -0Rh, -Oalquilo de C2_ 6NRaRh, -Oalquilo de C2-6ORh, -NRaalquil? de C2.6NRaRh, NRhalquilo de C2-6NRaRa, -NRhalquilo de C2-6ORa, -NRaalquilo de C2.6ORh, -C02Rh, -OC(=0)Rh, -C(=0)Rh, -C(=0)NRaRh, NReC(=0)Ra, -NRhC(=0)Ra, -NRhC(=0)NRaRa, -NReC ( =0 ) NRaRa , -NRhC02Ra, -NReC02Ra, -alquilo de C?-80Rh, -alquilo de d-6NRaRh, -S(=0)nRh, S(=0)2NRaRh, -NRaS(=0)2Rh, -NRhS (=0) 2Ra, -0S(=0)2Rh o 0C(=0)NRaRh; R9 es independientemente, en cada caso, H, haloalquilo de C?-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra, Re, Rh, -0Re, -0Rh, -Oalquilo de C2-6NRaRe, -Oalquilo de d-6ORe, -NRaRe, -NRaRh, NRaalquil? de C2.6NRaRe, -NRaalquil? de C2.6ORe, -C02Re, -OC(=0)Re, -C(=0)Re, -C(=0)NRaRe, -C(=0)NRaRh, NRaC(=0)Re, -NRaC(=0)Rh, NRaC (=0)NRaRe, -NRaC02Re, -alquilo de C?-8ORe, -alquilo de C?-6NRaRe, -S(=0),Re, -S (=0) 2NRaRe, NRaS(=0)2Re, -OS(=0)2Re, -OC(=0)NRaRe, -0Rh, -Oalquilo de C2-6NRaRh, -Oalquilo de C2-6ORh, -NRaalquilo de C2-6NRaRh, NRaalquilo de C2.6NRaRa, -NRhalquilo de C2-6ORa, -NRaalquilo de C2.6ORh, -C02Rh, -OC(=0)Rh, -C(=0)R?, -C(=0)NRaRh, -NReC(=0)Ra, -NRhC(=0)Ra, NRhC(=0)NRRa, -NReC (=0) NRaRa, -NRhC02Ra, -NReC02Ra, -C?_8 alquilo 0Rh, -alquilo de d-6NRaRh, -S(=0)nRh, -S (=0) 2NRaRh, -NRaS(=0)2Rh, -NRhS(=0)2Ra, -OS(=0)2Rh o -OC (=0) NRaRh; y A) R10 y R11 juntos son un puente de 3-, 4- o 5-carbonoe eaturado o parcialmente ineaturado, en donde el puente ee sustituye por 0, 1 ó 2 sustituyentee eeleccionados de oxo, tioxo, R1, Rk, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, C(=0)0R , -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, 0C(=0)NRRk, -0C(=0)N(Re)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaRk, - Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, - S ( =0 ) 2NRaRk , -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRwRk, -NRaRk, V(R)CX0)Rk, N (Ra) C (=D) 0Rk, N(Ra)C(=0)NRaRk, N(RG)C(=NRa)NR1Rk, N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-60Rk, -C(=0)RX -C(=0)OR -C(=0)NRaRX -C (=NRa)NRaRX -OR1, -OC(=0)R1, -OC(=0)NRaRX -OC (=0)N(Ra) S (=0) 2R OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRX -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)R\ -S(=0)2RX -S (=0) 2NRaRX S^O NfR^C^O^, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, - S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -NRaRX N (R1) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) R1, N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)OR -N (R1) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaRX N(R1)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa)NRaRX N(R1)S(=0)2Rk, N(Ra)S(=0)2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N (Ra) S (=0) 2NRaR1 , -NRialquilo de C2-6NRaRk, NRaalquilo de C2_6NRaR1, -NR1alquilo de C2_6ORk y NRaalquilo de C2-60R1; y R12 es independientemente, en cada caso, seleccionado de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, -OC (=0) NRaRk, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2. 60Rk, -S(=0)2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C ( -O) Rk, -N (Ra) C (=0)ORk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Re)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, -N(Ra)S(R , -NRaalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2_6ORk, -C(=0)RX -C(=0)ORX -C(=0)NRaRX -C(=NRa)NRaRX -OR1, -OC(=0)R1, OC(=0)NRaR1, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2RX -OC (=0)N (R1) S (=0) 2Rk, Oalquilo de C2-6NRaRX -Oalquilo de C2-6OR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2RX -S(=0)2NRaR -S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) R1, -S(=0)2N(R1)C(=0)ORk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORX S(=0)2N(Ri)C(=0)NRaRk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0)NRaR1 , -N (R1) C (=0) Rk, -N(Ra)C(=0)RX -N(R1)C(=0)ORk, -N (Ra) C (=0) OR1 , -N (R1) C (=0)NRaRk, -N(Ra)C(=0)NRaR -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C (=NRa)NRaR\ N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -NfR1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX NR^lquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRRX -NR^lquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2-6OR1; o R12 es un anillo monocíclico de 5-, 6- 0 7-miembros saturado, parcialmente-saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomoe eeleccionadoe de N, 0 y S, en donde el anillo se suetituye por 0, 1 ó 2 grupoe oxo o tioxo, en donde el anillo ee eustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Rk, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, -0C(=0)NRaRk, -0C (=0)N (Ra) S (=0) 2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SR1, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaR , -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NR aalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2- 60Rk, -C(=0)RX -C(=0)OR\ -C(=0)NRaR -C (=NRa)NRaR\ -OR1, -OC(=0)RX -OC(=0)NRaRX -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ri, OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C -6NRaR1, -Oalquilo de C2. eOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2RX -S (=0) 2NRaR1, S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR1, -NR^1 , -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)0R1, -N (R1) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR1, -N(Ri)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C (=NRa) NRaRX N (Ra) S ( =0) 2NRaRi , -NRiC2-6alkylNRaR , -NRaC2-6a1ky1NRaRi , -N R1alquilo de C2-e0Rk y -NRaalquilo de C2-6OR1; o R12 es alquilo de C1-4 sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C1-4, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaR , -0Rix, -0C(=0)Rk, -OC (=0) NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaRk, -Oalquilo de C2-60Rk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=O)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra)C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-6ORk, -C(=0)RX -C(=0)0R -C(=0)NRaR1, -C (=NRa)NRaRX -OR1, -0C(=0)R -0C(=0)NRaRX -0C(=0)N(Ra)S(=0)2RX 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6 RaR1, -Oalquilo de C2-gOR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2R -S(=0)2NRaR S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0RX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0R\ -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C (=NRa) NRaRX N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2R -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR -NR1alquilo de C2-6NRaR , -NRaalquilo de C2-6NRaRX -NR1alquilo de C2-e0Rk y -NRaalquilo de d-eOR1, y adicionalmente euetituido por 0, 1 ó 2 grupoe halo; o B) R10 es independientemente, en cada caso, seleccionado de H, halo, alquilo de C?-8, haloalquilo de C?- , ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa)NRaRk, -OH, -NH2, -0Rk, -0C(=0)Rk, -0C (=0) NRaRk, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Rk, -0C2.&alkylNRaRk, -Oalquilo de C2-6OR", -SRk, -S(=0)Rk, S(=0)2Rk, -S(=0)2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, N(Ra)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=0)0Rk, -N (Ra) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2NRaRk, -NRaalquÜO de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-6ORk, -C(=0)Ri, -C(=0)0RX -C(=0)NRaR1, -C(=NRa)NRaRX -0R1, -0C(=0)R1, -OC (=0)NRaRX -0C(=0)N(Ra)S(=0)2RX -0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2. 6NRaRX -Oalquilo de C2-60R1, -SR1, -SÍ^JR1, -S(=0)2R\ -S(=0)2NRaRX -S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S (=0) N (Ra) C (=0) R1, S(=0)2N(Ri)C(=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0RX S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRX NR^1 , N(R1)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=0)RX -N (R1) C (=0) 0Rk, -N (Ra) C (=0) OR1, -N(R1)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=0)NRaRX -N ( R1 ) C ( =NRa ) NRaRk , N(Ra)C(=NRa)NRaR -N (R1) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2RX N(Ri)S(=0)2NRaRk, -N(Ra)S(=0)2NRaR\ -NR^lquilo de C2.6NRaR , -NRaalquilo de C2-6NRaR1, -NR1alquilo de C2.6ORk y -NRaalquilo de C2.60R1; o R10 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros eaturado, parcialmente-saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos seleccionadoe de N, 0 y S, en donde no hay más de 2 átomos de N, en donde el anillo se sustituye por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de Rk, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa)NRaRk, -0R , -0C(=0)Rk, -0C(=0)NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R , -Oalquilo de C2.6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Rw)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C2-60Rk, -C(=0)RX -C(=0)0RX -C(=0)NRaR -C (=NRa)NRaRX -0R1, -0C(=0)RX -0C(=0)NRaRX -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R1, 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)R1, -S(=0)2R1, -S (=0) 2NRaR S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S (=0) ^(R^C (=0)ORk, - S(=0)2N(Ra)C(=0)OR -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0RX -N (R1) C (=0) NRaRk, -0RK, N(Ri)C(=NR1 JNR1 Rk, -N ( Ra ) C ( =NRa ) R^1 , -N (R1) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2R -N(Ri)s(=0)2NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2NRaR NR^lquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-6 RaR -NR1alquilo de C2.6ORk y NRaalquilo de C2-6ORx; o R10 es alquilo de C?_4 suetituido por 0, 1, 2 ó 3 grupoe seleccionados de haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C (NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)NRaR , -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, . s(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0)NRaRk, -NRaRk, -N(Ra)C(=0)Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, N (Ra) C (=0) NRgRk, N(Ra)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2NRaRk, -NRaalquil? de C2.6NRaR , -NRaalquilo de C2.60Rk, -C(=0)RX -C^OOR1, -C(=0)NRaRX -C(=NRa)NRaR\ -OR1, -0C(=0)RX -OC (=0)NRaR1, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2R1, -0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-eNR^1, -Oalquilo de C2-6OR1, -SR1, -S(=0)RX -S(=0)2RX S(=0)2NRaRX -S(=0)2N(R1)C(=0)R , -S (=0) 2N (Ra) C (=0) R1, S(=0)2N(R1)C(=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0RX S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, -S (=0) 2N(Ra) C (=0)NRaR\ NRaR\ N(R1)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=0)RX -N (R1) C (=0) 0R , -N (Ra) C (=0)ORi, -N(Ri)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=0)NRaRX N (R1) C (=NRa) NRaR , -N(Ra)C~ NRa)NRaRX N(R1)S(0)2Rk, -N (Ra) S (=0) 2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR -NR^lquilo de C2-6NRaRk, -NRa alquilo de C2. ßOT?l1, -NR1alquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de C2-6OR1; y R11 y R12 juntos son un puente de 3-, 4- o 5-carbonoe eaturado o parcialmente insaturado, en donde el puente se suetituye por 0, 1 ó 2 euetituyentee seleccionados de oxo, tioxo, R1, Rk, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, G(=0)ORk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -OC(=0)Rk, OC(=0)NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)R , -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, -S (=0) 2N (Ra) C (-0)NRaRk, -NRaRk, -N(Ra)C(=0)Rk, -N (Ra) C (=0) ORk, -N (Ra) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) S (=0) 2Rk, N (Ra) S (=0) 2NRaRk, NRaalquil? de C2.6NRaRk, -NRaalquil? de C2-6ORk, -C(=0)R -C(=0)0R1, C(=0)NRaRX -C(=NRa)NRaRX -0R1, -0C(=0)Ri, -0C (=0)NRaR\ 0C(=0)N(Ra)S(=0)2R1, -0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRX -Oalquilo de d-eOR1, -SR1, -S(=0)R1, -S(=0)2R1, -S(=0)2NRaRX -S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) R1, S(=0)2N(R1)C(=0)0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R1, S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaR\ NRaR\ N(R1)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=0)R1, -N (R1) C (=0) 0Rk, -N (Ra) C (=0) OR1, -N(R1)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=0)NRaRX -N ( R1 ) C ( =NRa ) NRaRk , N(Ra)C(=NRa)NRaR1, -N (R1) S (=0) 2R , -N (Ra) S (=0) 2RX N(R1)S(=0)2NRaRk, -N(Ra)S(=0)2NRaR -NR1alquil? de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaR1, -NR1alquilo de C2-6ORk y -NRaalquilo de d-eOR1; R13 es independientemente, en cada caeo, seleccionado de H, halo, ciano, nitro, haloalquilo de C1-4, -OH, -NH2, alquilo de C?_8, -C(=0)Rk, -C(=0)ORk, -C(=0)NRaR , -C(=NRa)NRaRk, -ORk, -0C(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR , -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaR , S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)OR , S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, NRaRk, N (Ra) C (=0) R , N (Ra) C (=0) 0Rk, N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C2. 60Rk, -C(=0)R\ -C(=0)0RX -C(=0)NRaR -C (=NRa) NRaRX -OR1, -OC(=0)RX -OC(=0)NRaRX -OC(=0)N(Ra)S(=0)2R1, OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR -Oalquilo de C2-sOR1, -SR1, -S(=0)R -S(=0)2R -S(=0)2NRaR; S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S (=0) 2N (R1) C (=0)ORk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0RX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR -NRaRX -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)0R\ -N (R1) C (=0) NRaRk, N(Ra)C(=0)NRiR1, -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C (=NRa) NRaRX NÍR^SÍ^JsR", -N(Ra)S(=0)2RX -N(R5S (=0) 2NRaR , N(Ra)S(=0)2NRaR1, -NR1alquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaRX -NR^lquilo de C2.6OR y NRaalquilo de C2.60R1; o R13 es un anillo monocíclico de 5-, 6- 0 7-miembros eaturado, parcialmente-saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- o 11-miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomoe seleccionados de N, O y S, en donde el anillo se sustituye por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo se suetituye por 0, 1, 2 ó 3 grupoe eeleccionadoe de Rk, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)ORk, -C(=0)NRaR , -C (=NRa)NRaRk, -OC(=0)Rk, -0C(=0)NRaRk, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rk, -OC2-6alkylNRaR , -Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S ( =0) 2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(= )NRa NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquil? de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-60Rk, -C(=0)RX -C(=0)0R\ -C(=0)NRaRX -C (-=NRa)NRaRX -0R1, -OC(=0)RX -OC(=0)NRaRX -OC(=0)N(Ra)S(=0)2R1, 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C-gOR1, -SR1, -S(=0)R\ -S(=0)2R -S^O^NR^1, S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX -NRaR -N (R1) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) R1, -N(Ri)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)OR N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR1, -N(R1)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa)NRaRX N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2R N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR -NR^lquilo de C2.6NRaR , -NRaalquilo de C2. gNR^1, -NR^lquilo de C2.60Rk y -NRaalquil? de C2.6ORi; o R13 es alquilo de C1- sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C1-4, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)R , 0C(=0)NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR , - Oalquilo de C2-6ORk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, - S ( =0 ) 2NRaRk , -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) 0Rk, -N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquil? de C2-6NRaRk, NRaalquil? de C2.6ORk, -C(=0)R1, -C(=0)0R -C(=0)NRaR1, -C (=NRa)NRaRX -OR1, OC(=0)RX -OC(=0)NRaR -OC(=0)N(Ra)S(=0)2R1, 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)R -S(=0)2R\ -S (=0) 2NRaRX S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R1, -S (=0) 2N (R1) C (=0) ORk, - S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR -NRaR -NfR1) C (=0) Rk, N (Ra) C (=0) R1 , -N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)ORX N (R1) C (=0) NRaR , N(Ra)C(=0)NRaR -N(R1)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) C (=NRa)NRaRX N(R1)S(=0)2Rk, -N(Ra)S(=0)2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR1, -NR^lquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquil? de C2-6NRaR\ -NR^lquilo de C2.60Rk y -NRaalquilo de d-eOR1; R14 es independientemente, en cada caso, seleccionado de H, alquilo de C?-8, haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -OH, -NH2, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -OR1, -0C(=0)Rk, -OC (=0)NRaRk, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaRk, -O alquilo de C2_ 60Rk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaR , S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR , -NRaRk, -N (Ra) C (=0) R , -N (Ra) C (=0) 0Rk, - N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(R )S(=0)2NRaRk; NRaalquil? de C2-eNRaRk, -NRaalquil? de C2_6ORk, -C(=0)RX -C(=0)ORX -C(=0)NRaRX -C (-=NRa)NRaRX -OR1, OC(=0)RX -OC(=0)NRaRX -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ri, OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -OC2.6alkyINRaRX -Oalquilo de d-gOR1, -SR1, -S^OJR1, -S^O R1, -S(=0)2NRaRX -S (=0) zNÍR1) C (=0) Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)RX -S(=0)2N(R1)C(=0)ORk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) OR1, -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaRk, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRX -NRaRX N(R1)C(=0)Rk, -N(Ra)C(=0)RX -N (R1) C (=0) 0Rk, -N (Ra) C (=0) OR1, -N(R1)C(=0)NRaR , N(Ra)C(=0)NRaR1, -N (R1) C (=NRa)NRaRk, N(Ra)C(=NRa)NRaR -N (R1) S (=0) 2Rk, -N (Ra) S (=0) 2RX N(R1)S(=0)2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaRX NR1 alquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-gNRaR1, NRialquilo de C2-60Rk y -NRaalquilo de C2_6?R1; o R14 es un anillo monocíclico de 5-, 6- 0 7-miembros saturado, parcialmente-saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembroe que contiene 1, 2 ó 3 átomos eeleccionadoe de N, 0 y S, en donde no hay máe de 2 átomos de N, en donde el anillo se sustituye or 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, en donde el anillo ee sustituye por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionadoe de Rk, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)0Rk, -C(=0)NRaRk, -C (=NRa)NRaRk, -0Rk, -0C(=0)Rk, -0C(=0)NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R , -Oalquilo de C2.6NRaRk, -Oalquilo de C2.60Rk, -SRk, -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, - S ( =0 ) 2NRaRk , -S(=0)2N(Ra)C(=0)R , -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N(Ra) C (=0) 0Rk, - N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquilo de C2.6NRaRk, -NRaalquilo de C2-6ORk, -C(=0)R -C(=0)0R -C(=0)NRaR1, -C (=NRa)NRaRX -OR1, -OC(=0)R1, -OC(=0)NRaRX -OC (=0)N(Ra) S (=0) 2R 0C(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2-gOR1, -SR1, -S(=0)R -S(=0)2R -S(=0)2NRaR\ S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R\ -S (=0) 2N (R1) C (=0) 0Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORX -S(=0)2N(R1)C(=0)NR Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR -NRaRX N (R1) C (=0) Rk, N (Ra) C (=?) R1, N(R1)C(=0)0Rk, -N(Ra)C(=0)ORX -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaRX -N(R1)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa) NRaRX N(R1)S(=0)2Rk, N(Ra)S(=0)2RX -N (R1) S (=0) 2NRaRk, N(Ra)S(=0)2NRaR\ -NR^lquilo de C2-gNRaRk, -NRaalquil? de C2. g R^1, -NR1 alquilo de C2.6ORk y -NRaalquilo de C2-60R1; o R14 es alquilo de C?- sustituido por 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de haloalquilo de C1-4, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rk, -C(=0)NRaRk, -C(=NRa)NRaRk, -0Rk, -OC(=0)Rk, 0C(=0)NRaRk, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2.6NRaRk, -Oalquilo de C2.6ORk, -SR , -S(=0)Rk, -S(=0)2Rk, -S (=0) 2NRaRk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rk, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRk, -NRaRk, -N (Ra) C (=0) Rk, -N (Ra) C (=0) 0Rk, N(Ra)C(=0)NRaRk, -N(Ra)C(=NRa)NRaRk, -N (Ra) S (=0) 2Rk, N(Ra)S(=0)2NRaRk, -NRaalquil? de C2.6NRaRk, -NRaC alquilo de C2_ 0C(=0)R -OC(=0)NRaR -OC(=0)N(Ra)S(=0)2RX OC(=0)N(R1)S(=0)2Rk, -Oalquilo de C2-6NRaR1, -Oalquilo de C2-eOR1, -SR1, -S(=0)RX -S^O^R1, -S (=0) 2NRaRX S(=0)2N(R1)C(=0)Rk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R\ -S (=0) 2N(R1) C (=0) ORk, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORX -S(=0)2N(R1)C(=0)NRaR, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRX NRaRX -N(R1) C (=0) Rk, N(Ra) C (=0) R1, N(R1)C(=0)ORk, -N(Ra)C(=0)ORX -N (R1) C (=0)NRaRk, N(Ra)C(=0)NRaR1, -N(R1)C(=NRa)NRaRk, N (Ra) C (=NRa)NRaR\ N(Ri)S(=0)2NRaRk, -N(Ra) S (=0) 2NRaRX -NR1alquilo de C2-6NRaRk, -NRaalquilo de C2-6NRaR1, -NR1alquilo de C2.6ORk y -NRaalquilo de C2-6ORi; Ra ee independientemente, en cada caso, H, fenilo, bencilo o alquilo de C?-6, el fenilo, bencilo y alquilo de C?-6 siendo suetituidos por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C?-4, C?-3haloalquilo, OCalquilo de C?-4, -NH2, -NHalquilo de C?_ , -N(alquilo de Ci-4) alquilo de C?_4; Rb es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros saturado o parcialmente saturado o anillo carbocíclico bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros, o un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono de cualquier anillo son suetituidos por 0, 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, átomos de azufre del anillo son euetituidoe por 0, 1 ó 2 grupos oxo, átomos de nitrógeno del anillo son sustituidos por 0 ó 1 grupos oxo; Rd es independientemente en cada caeo hidrógeno o -CH3; Re ee, independientemente, en cada caeo, alquilo de C?-9 euetituido por 0 ó 1 grupos seleccionadoe independientemente de Rh; y en donde el alquilo de C?_g ee adicionalmente eustituido por 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halo, haloalquilo de C?_4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Ra, -OC(=0)NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-6NRaRa, -Oalquilo de C2-gORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, -s (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0) NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(= 0)2NRaRa, -NRaalquÜO de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2.6ORa; Rf es, independientemente, en cada caeo, H o Re; Rh ee, independientemente, en cada caeo, fenilo o un anillo monocíclico de 5- o 6-miembros saturado, parcialmente-saturado o ineaturado que contiene 1, 2 ó 3 átomoe eeleccionadoe de N, 0 y S, eiempre y cuando la combinación de O y S átomoe no sea mayor que 2 , en donde el anillo se sustituye por 0 ó 1 grupos oxo o tioxo, en donde el fenilo y monociclo son suetituidoe por 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Ra, -OC (=0) NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-gNRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S(=0)2NRaRa, S(=0) N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; R1 es un anillo monocíclico de 5-, 6- o 7-miembros saturado, parcialmente saturado o ineaturado o anillo bicíclico de 6-, 7-, 8-, 9-, 10- u 11-miembros que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos seleccionadoe de N, O y S, en donde loe átomoe de carbono dieponibles del anillo son sustituidoe por 0, 1 ó 2 grupoe oxo o tioxo, en donde el anillo se suetituye por 0, 1, 2 ó 3 euetituyentee eeleccionadoe independientemente de alquilo de C1-9, halo, ciano, nitro, haloalquilo de C1-4, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, -C(=0)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C-6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=G)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, -S (=0) 2N (Ra) C (0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N (Ra) C (=0)NRaRa, N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa, -NRaalquilo de C2-6ORa, y alquilo de C1-9 euetituido por 1, 2 ó 3 euetituyentee eeleccionadoe de halo, ciano, nitro, haloalquilo de C?_4 -C(=0)Ra, -C(=0)ORa, C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0)NRaRa, OC(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2-eNRaRa, -Oalquilo de C2-6ORa, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)ORa, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, NRaRa, -N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2-6NRaRa y -NRaalquilo de C2. 60Ra; y Rk es, independientemente, en cada caso, alquilo de C?-9 o alquil (fenilo) de C?-4 en donde cualquiera se sustituye por 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de halo, haloalquilo de C?_4, ciano, nitro, -C(=0)Ra, -C(=0)0Ra, C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Ra, -OC (=0) NRRa, 0C(=0)N(Ra)S(=0)2Ra, -Oalquilo de C2_6NRaRa, -Oalquilo de C2-60Ra, -SRa, -S(=0)Ra, -S(=0)2Ra, -S (=0) 2NRaRa, S(=0)2N(Ra)C(=0)Ra, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Ra, S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, N (Ra) C (=0) Ra, -N (Ra) C (=0) 0Ra, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Ra, N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRaalquilo de C2.6NRaRa y -NRaalquilo de C2-60Ra; y en donde el alquilo de Ci-g es adicionalmente sustituido, by 0 ó 1 grupos seleccionados independientemente de R y adicionalmente suetituido por 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 euetituyentes seleccionadoe independientemente de Br, Cl, F y I.
Los ejemplos de antagonietas de VRl incluyen, pero no están limitadoe a, loe ejemploe y descripciones genéricas encontradas en lae eiguientes publicaciones, incorporadas en la presente a manera de referencia en su totalidad: US 20030158188, US 20030158198, US 20030158198, US 20040157845, US 20040157849, US 20040209884, US 20050009841, US 20050080095, US 20050085512, WO 02008221, WO 02030956, WO 02072536, WO 02076946, WO 02090326, WO 03006019, WO 03014064, WO 03022809, WO 03029199, WO 03049702, WO 03053945, WO 03055484, WO 03055484, WO 03055848, WO 03062209, WO 03066595, WO 03068749, WO 03070247, WO 03074520, WO 03080578, WO 03093236, WO 03095420, WO 03097586, WO 03097670, WO 03099284, WO 04002983, WO 04007459, WO 04007495, WO 0401 1441, WO 04014871, WO 04024710, WO 04028440, WO 04029031, WO 04029044, WO 04033435, WO 04035533, WO 04035549, WO 04046133, WO 04052845, WO 04052846, WO 04054582, WO 04055003, WO 04055004, WO 04056774, WO 04058754, WO 04072020, WO 04072069, WO 04074290, WO 04078101, WO 04078744, WO 04078749, WO 04089877, WO 04089881, WO 04096784, WO 04099177, WO 04100865, WO 04103281, WO 04108133, WO 04110986, WO 04111009, WO 05003084, WO 05004866, WO 05007646, WO 05007648, WO 05007652, WO 05009977, WO 05009980, WO 05009982, WO 05009987, WO 05009988, WO 05012287, WO 05014580, WO 05016915, WO 05016922, WO 05030753, WO 05030766, WO 05032493, WO 05033105, WO 05035471. Otro aepecto de la preeente invención ee refiere a un método para tratar dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, cefalea en racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por teneión, inflamación general, artritie, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornoe inflamatorioe del inteetino, depresión, ansiedad, trastornos inflamatorios de loe ojos, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, peoriaeis, problemas de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor de neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndrome de diferenciación, asma, daño a te idoe epiteliales o disfunción, herpee simple, alteración de la motilidad vieceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointeetinal o vaecular, heridas, quemaduras, reacciones de piel alérgica, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinalee generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantee, crecimiento de cabello, rinitie vasomotora o alérgica, trastornoe bronquiales o trastornos de vejiga, que comprende las etapas de administrar un antagonieta de VRl y adminietrar un agente antipirético. Otro aepecto de la preeente invención ee refiere a una compoeición farmacéutica que comprende un antagonieta de VRl y un agente antipirético. Otro aepecto de la presente invención se refiere al ueo de un agente antipirético en la preparación de un medicamento para la reducción de un incremento inducido por antagonistas de VRl en la temperatura corporal de un mamífero. En otra modalidad el agente antipirético se selecciona de Acetaminofen, Acetaminosalol, Acetanilida, Alclofenaco, Aminopirina, Aepirina, Benorilato, Benzidamina, Bermoprofeno, p-Bromoacetanilida, Bufexamac, Bumadizon, Acetilsalicilato de Calcio, Clortenoxazin, Clidanac, Dipirocetilo, Dipirona, Epirizol, Ibuprofeno, Salicilato de Imidazol, Indometacina, p-Lactofeneturo, Acetilsalicilato de Lieina, Acetilealicilato de Magnesio, Ácido Meclofenámico, Morazona, Naproxeno, 5 ' -Nitro-2 ' -propoxiacetanilida, Fenacetina, Fenocoll, Acetilsalicilato de Fenilo, Salicilato de Fenilo, Pipebuzona, Propacetamol , Propifenazona, Ramifenazona, Salacetamida, Ácido 0-acético de Salicilamida, Ácido Salicílico, Tetrandrina, Tinoridina, Bis (acetilealicilato) de Aluminio, Aminoclortenoxazina, Acetilealicilato de Dihidroxialuminio, Etersalato, Isofezolaco, Nifenazona, Fenicarbazida y Fenopirazona. En otra modalidad el agente antipirético ee adminietra de uno a ciento ochenta minutos después de la administración del antagonista de VRl.
En otra modalidad el agente antipirético se administra de uno a ciento ochenta minutoe antee de la administración del antagonista de VRl. En otra modalidad el agente antipirético se administra separado de, pero dentro de treinta minutoe del antagonieta de VRl. Otro aepecto de la preeente invención se refiere al uso de un antagonieta de VRl y de un agente antipirético de la preparación de un medicamento para tratar dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, cefalea en racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritie, enfermedadee reumáticae, osteoartritis, trastornoe inflamatorios del intestino, depresión, ansiedad, trastornoe inflamatorioe de los ojos, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, psoriasis, problemas de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatoriae crónicae, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadae, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadae, dolor de neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndrome de diferenciación, asma, daño a tejidos epitelialee o diefunción, herpee simple, alteración de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointeetinal o vaecular, heridae, quemaduras, reacciones de piel alérgica, prurito, vitíligo, trastornoe gaetrointeetinalee generalee, ulceración gáetrica, úlcerae duodenalee, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento de cabello, rinitie vaeomotora o alérgica, traetornoe bronquiales o trastornoe de vejiga. En otra modalidad, el agente antipirético se selecciona de Acetaminofen, Acetaminosalol, Acetanilida, Alclofenaco, Aminopirina, Aepirina, Benorilato, Benzidamina, Bermoprofeno, p-Bromoacetanilida, Bufexamac, Bumadizon, Acetilsalicilato de Calcio, Clortenoxazin, Clidanac, Dipirocetilo, Dipirona, Epirizol, Ibuprofeno, Salicilato de Imidazol, Indometacina, p-Lactofeneturo, Acetilsalicilato de Lieina, Acetilealicilato de Magnesio, Ácido Meclofenámico, Morazona, Naproxeno, 5' -Nitro-2 ' -propoxiacetanilida, Fenacetina, Fenocoll, Acetilsalicilato de Fenilo, Salicilato de Fenilo, Pipebuzona, Propacetamol , Propifenazona, Ramifenazona, Salacetamida, Ácido 0-acético de Salicilamida, Ácido Salicílico, Tetrandrina, Tinoridina, Bie (acetilealicilato) de Aluminio, Aminoclortenoxazina, Acetilealicilato de Dihidroxialuminio, Etersalato, Isofezolaco, Nifenazona, Fenicarbazida y Fenopirazona. En otra modalidad el agente antipirético ee administra de uno a ciento ochenta minutos de la administración del antagonista de VRl. En otra modalidad el agente antipirético se ad inietra de uno a ciento ochenta minutoe antee de la administración del antagonista de VRl. En otra modalidad el agente antipirético ee adminietra eeparado de, pero a los treinta minutos del antagonieta de VRl. Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un antagonista de VRl y un agente antipirético. A menoe que ee indique lo contrario, lae eiguientee definiciones aplican a los términos encontrados en la descripción y reivindicaciones : Los agentes antipiréticos incluyen, pero no están limitados a, Acetaminofen, Acetaminosalol, Acetanilida, Alclofenaco, Aminopirina, Aspirina, Benorilato, Benzidamina, Bermoprofeno, p-Bromoacetanilida, Bufexamac, Bumadizon, Acetilsalicilato de Calcio, Clortenoxazin, Clidanac, Dipirocetilo, Dipirona, Epirizol, Ibuprofeno, Salicilato de Imidazol, Indometacina, p-Lactofeneturo, Acetilsalicilato de Lisina, Acetilsalicilato de Magneeio, Ácido Meclofenámico, Morazona, Naproxeno, 5' -Nitro-2 ' -propoxiacetanilida, Fenacetina, Fenocoll, Acetilsalicilato de Fenilo, Salicilato de Fenilo, Pipebuzona, Propacetamol, Propifenazona, Ramifenazona, Salacetamida, Ácido O-acético de Salicilamida, Ácido Salicílico, Tetrandrina, Tinoridina, Bis (acetilealicilato) de Aluminio, Aminoclortenoxazina, Acetilsalicilato de Dihidroxialuminio, Etersalato, Isofezolaco, Nifenazona, Fenicarbazida y Fenopirazona. "Alquilo de Ca-ß" significa un grupo alquilo que comprende un mínimo de a y un máximo de ß átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de los tree, en donde a y ß repreeentan enteroe. Loe grupos alguilo descritos en esta eección también pueden contener uno o máe doblee o triplee enlacee. Ejemploe de alquilo de C?-6 incluyen, pero no eetán limitadoe a loe eiguientee: "Grupo benzo", eolo o en combinación, eignifica el radical divalente C4H4=, una representación del cual es - CH=CH-CH=CH-, que cuando está vecinalmente unido a otro anillo forma un anillo tipo benceno, por ejemplo tetrahidronaftileno, indol y similares. Los términoe "oxo" y "tioxo" repreeentan los grupos =0 (como en carbonilo) e =S (como tiocarbonilo) , respectivamente . "Halo" o "halógeno" significa un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I. "Haloalquilo de CW significa un grupo alquilo, como el descrito arriba, en el que cualquier número -por lo menos uno- de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena alquilo son reemplazados por F, Cl, Br o I. "Heterociclo" significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y por lo menos otro átomo seleccionado de N, 0 y S. Ejemplos de heterociclos que pueden encontrarse en lae reivindicaciones incluyen, pero no eetán limitadoe a, loe eiguientee: Có CO CQ ü TO CO TO CO 00 Loe "átomoe de nitrógeno dieponiblee" eon aquellos átomos de nitrógeno que son parte de un heterociclo y son unidos por dos enlaces sencilloe (por ejemplo, piperidina) , dejando un enlace externo dieponible para su substitución, por ejemplo, H o CH3. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada mediante medios convencionales, y se conocen bien por los expertoe en la técnica. Lae "eales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicae de ácidoe orgánicos e inorgánicos, incluyendo pero no limitadoe a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido eulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similaree. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función acida tal como un grupo carboxi, entonces los pares de cationes farmacéuticamente aceptables adecuados para el grupo carboxi ee conocen bien por los expertos en la técnica e incluyen los cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio, amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables", véase abajo y Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). "Saturado o Insaturado" incluye euetituyentee eaturadoe con hidrógenoe, euetituyentee completamente insaturados con hidrógenos y sustituyentes parcialmente saturadoe con hidrógenos . Un "grupo saliente" se refiere generalmente a grupos que pueden desplazarse fácilmente por un nucleófilo, tal como una amina, un tiol o un nucleófilo de alcohol. Estoe grupos salientes se conocen bien en la técnica. Ejemplos de estoe grupoe ealientee incluyen, pero no eetán limitadoe a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatoe y eimilaree. Los grupos salientee que se prefieren se indican en la presente cuando es adecuado. "Grupo protector" se refiere generalmente a grupos bien conocidos en la técnica se usan para evitar grupos reactivos selectos, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similaree, que sufran reacciones no deseadae, talee como una reacción nucleofílica, electrofílica, oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores que se prefieren se indican en la presente cuando es adecuado. Ejemplos de grupos protectores amino incluyen, pero no eetán limitados a, aralquilo, aralquilo suetituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo suetituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, eililo y eimilares. Ejemplos de aralquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similaree, y ealee, talee como sales fosfonio y amonio. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- (9-fenilfluorenilo) , fenantrenilo, dúrenlo y similaree. Ejemploe de radicalee cicloalquenilalquilo o cicloalquenilalquilo euetituidos, de preferencia tienen 6-10 átomos de carbono, incluyen, pero no eetán limitadoe a, ciclohexenil metilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen grupoe benciloxicarbonio, t-butoxicarbonilo, ieo-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloilo y similares. Una mezcla de grupos protectoree puede uearse para proteger el miemo grupo amino, tal como un grupo amino primario puede eer protegido tanto por un grupo aralquilo como por un grupo aralcoxicarbonilo. Loe grupoe protectores amino también pueden formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al cual estén unidos, por ejemplo, 1, 2-bie (metilen)benceno, ftalimidilo, euccinimidilo, maleimidilo y eimilaree, y en donde esos grupos heterocíclicos pueden incluir ademáe anilloe de arilo y cicloalquilo. Además, los grupos heterocíclicos pueden eer mono-, di- o tri-euetituidoe, tales como nitroftalimidilo. Los grupos amino también pueden protegeree contra reaccionee no deeeadas, tales como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similaree. Muchoe de los grupos protectores amino también eon adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Loe grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tales como ter-butilo. Los grupos protectores sililo son átomos de silicio sustituidos opcionalmente por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Loe grupoe protectores sililo adecuados incluyen, pero no están limitados a, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1, 2-bie (dimetileilil) benceno, 1,2-bie (dimetileilil) etano y difenilmetileililo. La eililación de un grupo amino proporciona grupoe mono- o di-eililamino. La eililación de compuestos de aminoalcohol puede llevar a un derivado de N,N,0-trisililo. La remoción de la función sililo de una función de éter silílico se logra fácilmente por tratamiento con, por ejemplo, un hidróxido de metal o reactivo de fluoruro de amonio, ya sea como una etapa de reacción individual o in si tu durante una reacción con el grupo de alcohol. Los agentes de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de ter-butil-dimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetil sililo o subproductos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para la sililación de aminas y la remoción de grupos protectores sililo se conocen bien por loe expertoe en la técnica. Loe métodos de preparación de estoe derivadoe de amina a partir de aminoácidoe correepondientee, amidae de aminoácidoe o éeteree de aminoácido también ee conocen bien por aquelloe expertoe en la técnica de química orgánica incluyendo química de aminoácidoe/éeter de aminoácido o aminoalcohol. Loe grupos protectores se remueven bajo condiciones que no afecten la porción restante de la molécula. Estoe métodos se conocen bien en la técnica e incluyen hidrólisie acida, hidrogenólisis y similares. Un método que se prefiere incluye la remoción de un grupo protector, tal como la remoción de un grupo benciloxicarbonilo mediante hidrogenólisie utilizando paladio eobre carbón en un eietema de eolvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético y eimilaree o mezclas de los miemoe. Un grupo protector t-butoxicarbonilo puede eer removido utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HCl o ácido trifluoroacético, en un sistema de solventee adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal amino resultante se puede neutralizar fácilmente para producir la amina libre. El grupo protector carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, ter-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, puede removerse bajo hidrólisis y condiciones de hidrogenólisis bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Se debe notar que los compuestoe de la invención pueden contener grupoe que pueden exietir en formae tuatoméricas, tales como grupos amidina y guanidina cíclicos y acíclicos, grupos heteroarilo suetituidoe con heteroátomoe (Y'=0, S, NR) y similares, los cuales ee iluetran en los siguientes ejemplos: y aunque una forma es citada, descrita, presentada y/o reclamada en la presente, se intenta que todas las formas tautoméricas estén incluidas inherentemente en eeta citación, deecripción, preeentación y/o reivindicación. Loe profármacoe de loe compuestos de esta invención también ee contemplan por la invención. Un profármaco que ee un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de una acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención luego de la administración del profármaco a un paciente. El carácter adecuado y las técnicas implicadas para fabricar y usar estoe profármacos ee conocen bien por loe expertoe en la técnica. Para una descripción general de profármacos que incluyen ésteree véase Svenseon y Tunek Drug Metaboliem Reviewe 165 (1988) y Bundgaard Deeign of Prodruge, Eleevier (1985) . Ejemploe de un anión de carboxilato enmaecarado incluyen una variedad de éeteree, talee como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciciohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas han sido enmascaradae como derivadoe euetituidoe con arilcarboniloximetilo, los cuales son cortados por esteraeae in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Igualmente, loe fármacoe que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y eimilaree, han eido enmaecaradoe con grupoe N-aciloximetilo (Bundgaard Deeign of Prodruge, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi han sido enmascaradoe por éeteree y éteres. EP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y uso. La descripción y reivindicación contienen listas de especies usando el lenguaje "seleccionado de ... y ..." y "ee ... o ..." (algunae vecee referidoe como grupos de Markush).
Cuando ee use este lenguaje en esta solicitud, a menoe que ee indique lo contrario ee intenta incluir el grupo como un todo, o cualquier miembro individual del miemo, o cualquier subgrupo del mismo. El uso de este lenguaje es eimplemente por propóeitoe de abreviación y no ee intenta de ninguna manera limitar la remoción de elementoe o subgrupos individuales eegún ee requiera.
Sección experimental Evidencia poeitiva de nuestra aseveración de que un incremento de la temperatura corporal producido por tratamiento con un antagonista de TRPVl puede ser invertido mediante tratamiento con un agente antipirético tal como acetaminofen se muestra en la figura 1. El compuesto A ee éeter ter-butílico del ácido {2- [6- (2-acetilamino-benzotiazol-4-iloxi) -pirimidin-4-il] -5-trifluorometil-fenil}-carbámico.
Ejemplo 1 En eete estudio se trataron primero ratas con vehículo (Oraplus/5% de Tween 80) o un antagonieta de TRPVl (compueeto A; 3 mg/kg, p.o.). Deepuée de un periodo de 120 min., a grupoe separados de ratas se les administró entonces vehículo (Oraplus/5% de tween 80) o acetaminofen (300 mg/kg, p.o.). La temperatura corporal ee midió deepuée durante 120 min. adicionalee. Deepuée del tratamiento con el compuesto A, se observó un incremento significativo en la temperatura corporal (véase compuesto A+Veh y compuesto A+grupos Acet) . En animales tratados con compuesto A seguidoe por vehículo (compueeto A+Veh) la temperatura corporal permaneció elevada en comparación con el grupo de control (Veh+Veh) . Sin embargo, en animales tratados con compueeto A eeguidoe por tratamiento con acetaminofen (300 mg/kg, p.o.), la temperatura corporal ee redujo a nivelee obeervadoe en el grupo de control . Se debe notar que la temperatura corporal ee redujo mediante el tratamiento con acetaminofen eolo (grupo Veh+Acet) . Sobre todo, estos datos eugieren que el incremento en la temperatura corporal inducido por tratamiento con un antagonietra de TRPVl puede eer invertido mediante tratamiento con agentee con actividad antipirética tales como acetaminofen. Los siguientes ensayos biológicos pueden usarse para seleccionar antagonistae de VRl útilee: Influjo de Ca2+ inducido por capsaicina en neuro as de ganglio de raíz dorsal primarios Ganglios de raíz dorsal (DRG) de embriones de 19 días de edad (E19) fueron extirpados de ratae Sprague-Dawley aneeteeiadae terminalmente y de preñez eincronizada (Charlee River, Wilmington, MA) y colectados en medio L-15 helado (Life Technologies, Grand Island, NY) que contenía 5% de suero de caballo inactivado con calor (Life Technologiee) . Loe DRGe fueron entoncee disociados en una suspensión de células individuales usando un sistema de disociación de papaína (Worthington Biochemical Corp., Freehold, NJ) . Las células dieociadae fueron granuladae a 200 x g durante 5 min. y reeuependidae en EBSS que contenía 1 mg/mL de inhibidor ovomucoide, 1 mg/mL de ovalbúmina y 0.005% de DNaea. La suspensión de células se centrifugó a travée de una eolución gradiente que contenía 10 mg/mL de inhibidor ovomucoide, 10 mg/mL de ovalbúmina a 200 x g durante 6 min. para remover restos celulares y se filtró a través de una malla de nylon de 88 um (Fisher Scientific, Pittsburg, PA) para remover cualquier grumo. El número de células fue determinado con un hemocitómetro y las células se sembraron en placae de 96 pocilios recubiertas con poli-ornitina 100 µg/mL (Sigma) y laminina de ratón 1 µg/mL (Life Technologies) a 10 x 103 células/pocilio en un medio completo. El medio completo consiete en medio eeencial mínimo (MEM) y Ham'e F12, 1:1, penicilina (100 U/mL) y eetreptomicina (100 µg/mL) y factor de crecimiento nervioso (10 ng/mL) , 10% de suero de caballo inactivado con calor (Life Technologies). Los cultivos se mantuvieron a 37SC, 5% de C02 y 100% de humedad. Para controlar el crecimiento de células no neuronales, 5-fluoro-2 ' -deeoxiuridina (75 µM) y uridina (180 µM) fueron incubadae en el medio. La activación de VRl ee logró en ensayos celulares ueando ya eea un estímulo de capsaicina (que varía de 0.01-lOµM) o mediante un estímulo con ácido (adición de 30 mM de Hepee/Mes regulado en pH a 4.1). Los compuestoe también se probaron en un formato de ensayo para evaluar sue propiedadee agonietae en VRl. La activación de VRl ee eeguida como una función de la abeorción celular de calcio radioactivo (45Ca2+:Amereham CES3-2mCi) . Ensayo de Antagonista de Capeaicina: Células de DRG E-19 a 3 días en cultivo fueron incubadas con concentraciones en serie de antagonistae de VRl, en HBSS (eolución ealina de pH regulado de Hanke complementada con BSA 0.1 mg/mL y 1 mM de Hepee a pH 7.4) durante 15 minutos, temperatura ambiente. Las células se atacan despuée con un antagonistas de VRl, capsaicina (500 nm) , en regulador de pH de activación que contiene 0.1 mg/mL de BSA, 15 mM de Hepes, pH 7.4 y 10 µCi/mL de regulador de pH durante 2 minutos a temperatura ambiente. Ensayo de Antagonista de Ácido: Los compuestoe son pre-incubadoe con células E-19 DRG a temperatura ambiente durante 2 minutos antes de la adición de 45Ca2+ en 30 mM de regulador de pH Hepes/Mes (ensayo final pH 5) y luego se dejan durante 2 minutos más antee del lavado del compueeto. La concentración final de 45Ca2+ (Amereham CES3-2mCi) es 10 µCi/mL.
Ensayo de Agonista: Los compuestos son incubados con células E-19 DRG a temperatura ambiente durante 2 minutoe en presencia de 5Ca2+ antes del lavado del compueeto. 45Ca2+ final (Amersham CES3-2mCi) a 10 µCi/mL. Lavado y Análisie del Compueeto: Placae de eneayo se lavan usando un lavador de placa ELX405 (Bio-Tek Instruments Inc.) inmediatamente deepués del ensayo funcional. Se lava 3 X con PBS, 0.1 mg/mL de BSA. Se aspira entre lavados. Se leen las placae ueando un MicroBeta Jet (Wallac Inc.). La actividad del compuesto se calcula despuée usando algoritmos computacionales adecuados.
Protocolo de ensayo de 45Calcio2* Los compueetos pueden ser eneayadoe usando líneas de células de Ovario de Hámeter Chino que expreean eetablemente ya eea VRl humano o VRl de rata bajo un promotor de CMV. Las células podrían ser cultivadas en un medio de crecimiento, pasadas de rutina al 70% de confluencia usando tripeina y pueetae en una placa de eneayo 24 horas antes de la evaluación del compueeto. Medio de Crecimiento Poeible: DMEM, alta glucoea (Gibco 11965-084) . 10% de euero dializado (Hyclone SH30079.03). IX de Aminoácidoe no Eeenciales (Gibco 11140-050) .
IX Glutamina-Pen-Strep (Gibco 10378-016) . Geneticina, 450 µg/mL (Gibco 10131-035) . Los compuestoe podrían eer diluidoe en 100% de DMSO y probadoe para su actividad durante varias unidades logarítmicas de concentración [40uM-2pM] . Loe compuestos pueden diluirse más en regulador de pH HBSS (pH 7.4) 0.1 mg/mL de BSA, antes de la evaluación. La concentración de DMSO final en el ensayo sería de 0.5-1%. Cada placa de ensayo sería controlada con un regulador de pH únicamente y un compuesto antagonista conocido (ya sea capsacepina o uno de los antagonistas de VRl descritos) . La activación de VRl podría lograrse en estos ensayoe celulares usando ya sea un estímulo con capsaicina (que varíe de 0.1-luM) o por un estímulo con ácido (la adición de 30 mM de regulador de pH Hepee/Mee a pH 4.1) . Los compuestoe también podrían probaree en un formato de eneayo para evaluar eue propiedadee agonistas en VRl. Ensayo de Antagonista de Capsaicina: los compuestos pueden ser pre-incubados con células (que expresen VRl ya sea humano o de rata) a temperatura ambiente durante 2 horas antes de la adición de 45Ca2+ y capsaicina y luego dejarse durante 2 minutos más antes del lavado del compueeto. Se puede añadir capsaicina (200 nM) en HAM's F12, 0.1 mg/mL de BSA, 15 mM de Hepes a pH 7.4. 45Ca2+ final (Amereham CES3-2mCi) añadido eería de lOµCi/mL.
Ensayo de Antagonista de Ácido: Los compuestoe pueden ser preincubados con células (que expresen VRl ya sea humano o de rata) durante 2 minutos antes de la adición de 45Ca2+ en 30 M de regulador de pH Hepes/Mes (pH de Ensayo Final 5) y luego dejarse durante 2 minutos adicionalee antee del lavado del compueeto. 45Ca2+ final (Amereham CES3-2mCi) añadido sería lOµCi/mL. Eneayo de Agonista: Los compuestos pueden incubarse con células (que expresen VRl ya sea humano o de rata) durante 2 minutos en presencia de 5Ca2+ antes del lavado del compuesto. El 45Ca2+ final (Amersham CES3-2mCi) añadido podría ser lOµCi/mL. Lavado y Análisis del Compuesto: Placas de ensayo podrían ser lavadas usando un lavador de placas ELX405 (Bio-Tek Instrumente Inc.). Inmediatamente después del ensayo funcional. Se puede lavar 3 X con PBS, 0.1 mg/mL de BSA, aspirando entre lavados . Las placae podrían eer después leídas ueando un MicroBeta Jet (Wallac Inc.) y la actividad del compuesto calcularse usando algoritmos computacionales adecuadoe . Lae eecuenciae de ácido nucleico y proteínas útiles pueden encontrarse en las patentes de E.U.A. Nos. 6,335,180, 6,406,908 y 6,239,267, incorporadas en la presente a manera de referencia en su totalidad. Para el tratamiento de enfermedades del receptor vainilloide, talee como dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, cefalea en racimo, eíndromee vaecular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritie, traetornoe inflamatorioe del inteetino, depresión, ansiedad, trastornos inflamatorios de loe ojoe, traetornoe inflamatorioe o de vejiga inestable, psoriaeie, problemas de la piel con componentes inflamatorios, condicionee inflamatoriae crónicae, dolor inflamatorio e hiperalgeeia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor de neuropatía diabética, cauealgia, dolor mantenido simpáticamente, síndrome de diferenciación, aema, daño a tejidoe epitelialee o disfunción, herpee eimple, alteración de la motilidad vieceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointeetinal o vaecular, heridae, quemadurae, reaccionee de piel alérgica, prurito, vitíligo, trastornos gastrointestinalee generalee, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricae inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornoe bronquiales o trastornoe de vejiga, los compuestos que sean parte de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, mediante rocío de inhalación, rectalmente o tópicamente en formulaciones unitariae de dosis que contengan vehículos, adyuvantes y acarreadores farmacéuticamente aceptables convencionales . El término parenteral según se usa en la preeente incluye adminietración eubcutánea, intravenoea, intramuecular, intraesternal, técnicas de infusión o intraperitonealmente. El tratamiento de enfermedadee y trastornos en la presente está destinado para incluir también la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo o una compoeición farmacéutica de cualquiera a un eujeto (es decir, un animal, de preferencia un mamífero, muy preferiblemente un humano) que se cree eetá en neceeidad de tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y similares. El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por receptor vaillinoide, cáncer y/o hipergiucemia con los compuestos que son parte de esta invención y/o composiciones de esta invención se baean en una variedad de factoree, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, condición médica del paciente, la severidad de la condición, la ruta de administración y el compuesto particular empleado. Así, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente usando métodos estándares. Los niveles de dosificación del orden de alrededor de 0.01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal al día, de preferencia 0.1 mg a 10 mg/kg, muy preferiblemente alrededor de 0.25 mg a 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritoe en la preeente. Loe compueetoe farmacéuticamente activoe de eeta invención pueden proceearee de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentee medicinales para su administración a pacientes, incluyendo humanos u otros mamíferos. Para administración oral, la composición farmacéutica puede eer en forma de, por ejemplo, una cápeula, una tableta, una euepeneión o líquido. La compoeición farmacéutica se elabora de preferencia en forma de una unidad de dosie que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad de ingrediente activo de alrededor de 1 a 2000 mg, de preferencia alrededor de 1 a 500 mg, muy preferiblemente alrededor de 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, una vez más, se puede determinar ueando métodoe de rutina. El ingrediente activo también ee puede adminietrar mediante inyección como una compoeición con vehículos adecuados incluyendo eolución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0.1 a alrededor de 30 mg/kg de peso corporal total, de preferencia de alrededor de 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg, y muy preferiblemente a alrededor de 0.25 mg a 1 mg/kg. Las preparaciones inyectablee, tales como suspensionee acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida y usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentee de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede eer una solución o suepeneión inyectable eetéril en un diluyente o eolvente parenteralmente aceptable y no tóxico, por ejemplo como una eolución en 1, 3-butanodiol . Entre loe vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse eetán agua, eolución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites eetériles y fijos se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suepeneión. Para eete propóeito cualquier aceite fijo blando puede emplearee, incluyendo mono- o diglicéridoe eintéticoe. Ademáe, ácidos grasoe tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables . Los supositorios para administración rectal del fármaco ee pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicolee que sean sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y que por lo tanto se derretirán en el recto y liberarán el fármaco. Una dosie tópica adecuada de ingrediente activo de un compueeto de la invención ee 0.1 mg a 150 mg administrada una a cuatro, de preferencia una o doe vecee al día. Para adminietración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001% a 10% p/p, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero de preferencia no más de 5% p/p, y muy preferiblemente de 0.1% a 1% de la formulación. Las formulacionee adecuadae para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidae adecuadas para su penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para eu adminietración al ojo, oído o nariz. Para administración, los compueetoe que eean parte de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes adecuados para la ruta de administración indicada. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sucrosa, almidón en polvo, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido eeteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y tabletearse o encapsularee para su administración convencional. Como alternativa, los compuestos que son parte de esta invención pueden disolverse en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma tragacanto y/o varios reguladores de pH. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El vehículo o diluyente puede incluir material de retraso de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo solo o con una cera, o con otros materiales bien conocidos en la técnica. Lae composiciones farmacéuticas pueden constituiree en una forma eólida (incluyendo gránuloe, polvoe o supoeitorios) o en una forma líquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionalee talee como coneervadoree, eetabilizadoree, agentes humectantes, emulsionantee, reguladoree de pH, etc. Lae formas de dosie sólida para administración oral pueden incluir cápsulae, tabletas, pildoras, polvoe y granulos. En estae formas de dosie eólida, el compuesto activo puede eer mezclado al menos con un diluyente inerte tal como sucroea, lactoea o almidón. Eetae formae de doeie también pueden comprender, como en la práctica normal, euetancias adicionales que no sean diluyentes inertee, por ejemplo, agentes lubricantes talee como estearato de magnesio. En el caeo de cápeulae, tabletae y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH. Las tabletae y pildoras pueden prepararse además con recubrimientos entéricoe . Las formas de dosie líquidae para adminietración oral pueden incluir emulsiones, solucionee, suepeneiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contengan diluyentes inertee usados comúnmente en la técnica, tales como agua. Estae compoeicionee también pueden comprender adyuvantee, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomoe de carbono aeimétricoe y eon entonces capaces de exietir en forma de ieómeroe ópticoe aeí como en forma de mezclae racémicae y no racémicas de los miemos. Los isómeroe ópticoe pueden obtenerse mediante resolución de las mezclae racémicae de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas, mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Ejemplos de ácidos adecuados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, dituloiltartárico y alcanforsulfónico y deepuée la eeparación de la mezcla de diaetereoieómeroe mediante crietalización eeguida por la liberación de lae baeee ópticamente activae de eetas sales. Un proceso de separación diferente para isómeroe ópticoe incluye el ueo de una columna de cromatografía quiral óptimamente eeleccionada para maximizar la eeparación de loe enantiómeroe . Aún otro método dieponible incluye la eínteeie de moléculae diaetereoieoméricae covalentee al hacer reaccionar un compueeto de la invención con un ácido ópticamente activo en una forma activada o en un ieocianato ópticamente puro. Loe diaetereoieómeroe eintetizadoe pueden eer eeparadoe mediante medios convencionales tales como cromatografía, destilación, crietalización o eublimación, y luego hidrolizarse para suminietrar el compueeto enantioméricamente puro. Loe compueetoe ópticamente activoe de la invención pueden igualmente obtenerse usando materiales de partida activos. Estoe ieómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Asimismo, los compuestos que son parte de esta invención pueden existir como isómeroe, es decir compuestoe de la misma fórmula molecular pero en los cuales los átomos, uno en relación al otro, estén dispuestoe en forma diferente. En particular, loe euetituyentes alquileno de los compuestos que son parte de esta invención, normalmente y de preferencia se disponen e insertan en las moléculae como se indica en las definiciones para cada uno de estos grupos, eiendo leídae de izquierda a derecha. Sin embargo, en ciertoe caeoe, alguien capacitado en la técnica apreciará que ee poeible preparar compueetos de esta invención en los cuales estoe euetituyentee sean invertidos en orientación en relación a otroe átomoe en la molécula. Ee decir, el sustituyente que será insertado puede eer el mismo que el indicado arriba excepto que es insertado en la molécula en orientación inversa. Alguien de capacidad en la técnica apreciará que eetae formae ieoméricae de loe compueetoe que eon parte de eeta invención ee deben coneiderar como abarcadae dentro del alcance de la preeente invención. Loe compueetoe que eon parte de la preeente invención pueden uearee en forma de eales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicoe . Lae ealee incluyen, pero no están limitadas a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodeciisulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofoefato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, triocianato, toeilato, meeilato y undecanoato. Aeimiemo, loe grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentee talee como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuro y yoduro, de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatoe de dialquilo tales como sulfatoe de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluroe de cadena larga talee como cloruroe, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y eetearilo, haluroe de aralguilo talee como bromuroe de bencilo y fenetilo y otroe . Loe eubproductoe eolublee diepereablee en agua o en aceite ee obtienen de eeta manera. Ejemploe de ácidoe que pueden emplearse para formar las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicoe talee como ácido oxálico, ácido maleico, ácido euccínico y ácido cítrico. Otroe ejemploe incluyen ealee con metalee alcalinoe o metalee alcalinotérreoe, talee como eodio, potaeio, calcio o magneeio o con bases orgánicas. El alcance de la presente invención también abarca esteres farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico o un grupo que contenga hidroxilo, incluyendo un éster metabólicamente lábil o un profármaco de un compuesto de esta invención. Un éeter metabólicamente lábil es uno que puede producir, por ejemplo, un incremento en niveles en sangre y prolongar la eficacia de la forma no esterificada correspondiente del compuesto. Una forma de profármaco es una que no ee una forma activa de la molécula como ee adminietra eino que se vuelve terapéuticamente activa despuée de cierta actividad o biotransformación in vivo, tal como metaboliemo, por ejemplo, corte enzimático o hidrolítico.
Para una discusión general de profármacos que incluyen ésteree véaee Svensson y Tunek Drug Metaboliem Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodruge, Eleevier (1985) . Ejemploe de un anión de carboxilato enmaecarado incluyen una variedad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciciohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Lae aminae han eido enmascaradas como derivados suetituidoe con arilcarboniloximetilo los cuales son cortados por esterasas in vivo liberando fármaco libre y formaldehído (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupoe hidroxi han sido enmascarados como esteres y éteres. EP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describe los profármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación y ueo. Loe esteres de un compuesto de esta invención, pueden incluir, por ejemplo, los ésteree metílico, etílico, propílico y butílico, así como otros esteres adecuados formados entre una porción acida y una porción que contiene hidroxilo. Los esteres metabólicamente lábiles pueden incluir, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, iso-propoximetilo, a-metoxietilo, grupos tales como a- (alquiloxi de C?-C4) etilo, por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, ieo-propoxietilo, etc.; grupoe 2-oxo-1, 3-dioxolen-4-ilmetilo, talee como 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilmetilo, etc.; grupos alquiltiometilo de C?-C3, por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc.; grupoe aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, a-acetoximetilo, etc.; etoxicarbonil-1-metilo; o grupoe a-aciloxi-a-suetituido metilo, por ejemplo a-acetoxietilo . Ademáe, loe compueetoe que eon parte de la invención pueden existir como sólidos cristalinos que pueden ser cristalizados a partir de solventee comunee talee como etanol, N,N-dimetil-formamida, agua o eimilares. Así, lae formae cristalinae de loe compueetoe que eon parte de eeta invención pueden exietir como polimorfoe, solvatos y/o hidratos de los compuestos de origen o sue ealee farmacéuticamente aceptablee. Todae eetas formae igualmente deben considerarse como estando dentro del alcance de la invención. Aungue los compuestos que son parte de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, también pueden usaree en combinación con uno o máe compuestoe de la invención u otroe agentes. Cuando se administren como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadae que ee den al miemo tiempo o en tiempoe diferentes, o los agentes terapéuticoe pueden daree como una compoeición eola. Lo anterior ee eimplemente iluetrativo de la invención y no ee intenta que limite la invención a los compuestos descritoe. Variaciones y cambios, los cuales son obvioe para un experto en la técnica, eetán deetinadoe para eetar dentro del alcance y naturaleza de la invención, el cual ee define en lae reivindicacionee anexae . A partir de la deecripción anterior, alguien capacitado en la técnica puede evaluar fácilmente lae características esenciales de esta invención, y ein alejaree del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones a la invención para adaptarla a varioe ueoe y condicionee . Se hace conetar que con relación a eeta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las eiguientee reivindicaciones : 1. Uso de un agente antipirético en la preparación de un medicamento para la reducción de un incremento en la temperatura corporal inducido por antagonietas de VR-1 en un mamífero.
  2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente antipirético se selecciona de Acetaminofen, Acetaminosalol, Acetanilida, Alclofenaco, Aminopirina, Aepirina, Benorilato, Benzidamina, Bermoprofeno, p-Bromoacetanilida, Bufexamac, Bumadizon, Acetilealicilato de Calcio, Clortenoxazin, Clidanac, Dipirocetilo, Dipirona, Epirizol, Ibuprofeno, Salicilato de Imidazol, Indometacina, p-Lactofeneturo, Acetilsalicilato de Lisina, Acetilsalicilato de Magnesio, Ácido Meclofenámico, Morazona, Naproxeno, 5'-Nitro-2 ' -propoxiacetanilida, Fenacetina, Fenocoll, Acetilsalicilato de Fenilo, Salicilato de Fenilo, Pipebuzona, Propacetamol, Propifenazona, Ramifenazona, Salacetamida, Ácido 0-acético de Salicilamida, Ácido Salicílico, Tetrandrina, Tinoridina, Bis (acetilealicilato) de Aluminio, Aminoclortenoxazina, Acetilealicilato de Dihidroxialuminio, Etersalato, Ieofezolaco, Nifenazona, Fenicarbazida y Fenopirazona.
  3. 3. El ueo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el agente antipirético se administra de uno a ciento ochenta minutos despuée de la adminietración del antagonieta de VRl.
  4. 4. El ueo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el agente antipirético ee adminietra de uno a ciento ochenta minutoe antee de la adminietración del antagonieta de VRl.
  5. 5. El ueo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el agente antipirético ee adminietra por separado de, pero dentro de treinta minutos del antagonista de VRl.
  6. 6. Uso de un antagonista de VRl y de un agente antipirético en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, dolor de cabeza general, migraña, cefalea en racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, depresión, aneiedad, traetornoe inflamatorios de los ojos, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, peoriaeie, problemae de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadae, dolor neuropático e hiperalgeeia y alodinia aeociadae, dolor de neuropatía diabética, cauealgia, dolor mantenido simpáticamente, síndrome de diferenciación, asma, daño a tejidos epiteliales o diefunción, herpee simple, alteración de la motilidad visceral en las regiones reepiratoria, genitourinaria, gaetrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reaccionee de piel alérgica, prurito, vitíligo, traetornoe gaetrointeetinalee generalee, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesionee gáetricae inducidae por agentes necrotizantes, crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornoe bronquialee o traetornoe de vejiga.
  7. 7. El ueo de conformidad con la reivindicación 6, en donde el agente antipirético ee selecciona de Acetaminofen, Acetaminosalol, Acetanilida, Alclofenaco, Aminopirina, Aspirina, Benorilato, Benzidamina, Bermoprofeno, p-Bromoacetanilida, Bufexamac, Bumadizon, Acetilsalicilato de Calcio, Clortenoxazin, Clidanac, Dipirocetilo, Dipirona, Epirizol, Ibuprofeno, Salicilato de Imidazol, Indometacina, p-Lactofeneturo, Acetilealicilato de Lieina, Acetilealicilato de Magneeio, Ácido Meclofenámico, Morazona, Naproxeno, 5'-Nitro-2 ' -propoxiacetanilida, Fenacetina, Fenocoll, Acetilealicilato de Fenilo, Salicilato de Fenilo, Pipebuzona, Propacetamol, Propifenazona, Ramifenazona, Salacetamida, Ácido O-acético de Salicilamida, Ácido Salicílico, Tetrandrina, Tinoridina, Bie (acetilealicilato) de Aluminio, Aminoclortenoxazina, Acetilealicilato de Dihidroxialuminio, Eterealato, Isofezolaco, Nifenazona, Fenicarbazida y Fenopirazona .
  8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, en donde el agente antipirético se adminietra de uno a ciento ochenta minutoe deepuée de la adminietración del antagonieta de VRl.
  9. 9. El ueo de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, en donde el agente antipirético ee adminietra de uno a ciento ochenta minutoe antee de la adminietración del antagonieta de VRl.
  10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, en donde el agente antipirético se administra por separado de, pero dentro de treinta minutos del antagonieta de VRl.
  11. 11. Una compoeición farmacéutica caracterizada porgue comprende un antagonieta de VRl y un agente antipirético.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008096755A1 (ja) * 2007-02-07 2008-08-14 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. バニロイド受容体（ｖｒ１）阻害剤及びその用途
AR067631A1 (es) 2007-07-18 2009-10-21 Novartis Ag Combinaciones sinergicas de antagonistas de vr-1 e inhibidores de cox-2 , composicion farmaceutica y uso
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US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
EP2531490B1 (en) 2010-02-02 2014-10-15 Novartis AG Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
KR101528449B1 (ko) * 2015-01-05 2015-06-11 을지대학교 산학협력단 테트란드린을 포함하는 피부상태 개선용 조성물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA010380B1 (ru) * 2002-08-08 2008-08-29 Амген Инк. Лиганды ванилоидных рецепторов
ES2326979T3 (es) * 2003-07-24 2009-10-22 Euro-Celtique S.A. Compuestos de piperidina y composiciones farmaceuticas que contienen a los mismos.

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