EA010380B1 - Лиганды ванилоидных рецепторов - Google Patents

Лиганды ванилоидных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA010380B1
EA010380B1 EA200500168A EA200500168A EA010380B1 EA 010380 B1 EA010380 B1 EA 010380B1 EA 200500168 A EA200500168 A EA 200500168A EA 200500168 A EA200500168 A EA 200500168A EA 010380 B1 EA010380 B1 EA 010380B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
yloxy
trifluoromethylphenyl
mmol
quinoline
Prior art date
Application number
EA200500168A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500168A1 (ru
Inventor
Партха П. Чакрабарти
Нинг Чен
Элизабет М. Дохерти
Селиа Домингез
Джеймс Ричард Фэлси
Кристофер Х. Фотш
Кристофер Халм
Джоди Кэйтон
Томас Никси
Марк Х. Норман
Вассил И. Огнянов
Липинг Х. Петтус
Роберт Майкл Рзаса
Маркиан Стек
Хаи-Линг Ванг
Джиаванг Жу
Original Assignee
Амген Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амген Инк. filed Critical Амген Инк.
Publication of EA200500168A1 publication Critical patent/EA200500168A1/ru
Publication of EA010380B1 publication Critical patent/EA010380B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Предложены соединения общей формулыи фармацевтические композиции, содержащие их, для лечения острой, воспалительной и невропатической боли, зубной боли, генеральной боли, мигрени, гистаминовой боли, смешанных сосудистых и несосудистых синдромов, головной боли от переутомления, общего воспаления, артрита, ревматических болезней, остеоартрита, воспаления кишечника, воспаления глаз, воспаления или нестабильности мочевого пузыря, псориаза, кожных заболеваний с воспалительными компонентами, хронического воспаления, воспалительной боли и ассоциированной гипералгезии и аллодинии, невропатической боли и ассоциированной гипералгезии и аллодинии, диабетической невропатии, каузалгии, симпатетически сохраняющейся боли, синдрома деафферентации, астмы, повреждения эпителиальной ткани или дисфункции, герпеса simplex, нарушений висцеральной подвижности в респираторной, мочеполовой, желудочно-кишечной или сосудистой областях, ран, ожогов, аллергических кожных реакций, зуда, витилиго, нарушений работы желудочно-кишечного тракта, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, диареи, повреждений желудка, вызванных вызывающими некроз агентами, роста волос, вазомоторного или аллергического ринита, бронхиальных болезней или нарушений работы мочевого пузыря.

Description

Предпосылки создания изобретения
Ванилоидный рецептор 1 (УК1) является молекулярной мишенью капсаицина, активного ингредиента стручкового перца. 1икик и др. описали молекулярное клонирование УК1 (Са!еппа е! а1., 1997). УК.1 является неселективным катионным каналом, который активируется или сенсибилизируется рядом различных раздражителей, включая капсаицин и резинфератоксин (экзогенные активаторы), тепловое и кислотное стимулирование и продукты липидного двухслойного метаболизма, анандамид (Ргеткитаг е! а1., 2000, 8хако е! а1., 2000, Саи1б1е е! а1., 2001, О1ак е! а1., 2001) и метаболиты липоксигеназы (Н\уапд е! а1., 2000). УК1 экспрессируется в первичных сенсорных нейронах (Са!еппа е! а1., 1997) у крыс, мышей и людей (Опохаюа е! а1., 2000; Мехеу е! а1., 2000; НеШ\уе11 е! а1., 1998; С’оПпдк! е! а1., 2001). Эти сенсорные нейроны иннервируют многие внутренностные органы, включая дермис, кости, мочевой пузырь, желудочно-кишечный тракт и лёгкие; УК1 экспрессируется также в других нейронных и ненейронных тканях, включая, но не ограничиваясь этим, ядра ЦНС, почки, желудок и Т-клетки (Νο/аюа е! а1., 2001; У1апдои е! а1., 2001; Впбег е! а1., 2001). Предпочтительно, экспрессия в этих различных клетках и органах может влиять на их основные свойства, такие как передача сигнала и деление клеток.
До молекулярного клонирования УК1 опыты с капсаицином показали наличие чувствительного рецептора капсаицина, который может увеличивать активность сенсорных нейронов у людей, крыс и мышей (НоПег, 1991; Эгау. 1992; 8ха11ак1 апб В1итЬегд 1996, 1999). Результатом острой активации капсаицина у людей была боль в точке инъекции, а у других субъектов - увеличенная поведенческая чувствительность к сенсорным раздражителям (8ха11ак1 аиб В1итЬегд, 1999). Нанесение капсаицина на кожу у людей вызывает болезненную реакцию, характеризующуюся не только восприятием тепла и боли в месте применения, но также более широкой областью гипералгезии и аллодинии, двух характерных симптомов невропатической боли у людей (НоПег, 1991). С учётом всего этого кажется вероятным, что повышенная активность УК1 играет значительную роль в возникновении и сохранении боли. Топическая или интрадермальная инъекция капсаицина, как это было также показано, вызывает локализованное расширение сосудов и появление отёка (8ха11ак1 апб В1итЬегд, 1999; 8тдк е! а1., 2001). Это показывает, что капсаицин вследствие его активации УК1 может регулировать афферентную и эфферентную функцию сенсорных нервов. Участие сенсорных нервов в развитии болезней может быть, следовательно, модифицировано молекулами, которые влияют на функцию ванилоидного рецептора повышать или понижать активность сенсорных нервов.
Мыши с нокаутированным геном УК1 имеют сниженную сенсорную чувствительность к термическим и кислотным раздражителям (Са!еппа е! а1., 2000). Это подтверждает концепцию того, что УК1 вносит свой вклад не только в генерирование болевых реакций (а именно, благодаря термическим и кислотным раздражителям или капсаицину), но также в сохранение базальной активности сенсорных нервов. Это согласуется с исследованиями, демонстрирующими участие нервов, чувствительных к капсаицину, в развитии болезни. Первичные сенсорные нервы у людей и других субъектов могут быть превращены в неактивные путём непрерывной стимуляции капсаицина. Эта парадигма вызывает вызванную активацией рецептора десенсибилизацию первичного сенсорного нерва - такое снижение активности сенсорного нерва ш νίνο делает субъектов менее чувствительными к последующим болезненным раздражителям. В этом отношении как капсаицин, так и резинфератоксин (экзогенные активаторы УК1) вызывают десенсибилизацию и их использовали для многих исследований на ш νίνο моделях болезни (НоПег, 1991; Эгау, 1992; 8ха11ак1 апб В1итЬегд, 1999).
Библиография.
Вц-бег-ЬА. КапаБА! бе-Сгоа!-АС. К1кк-8. №а1еп-МЬ. Вигке-ΝΕ. ЭтеЦу-КЕ. Аа1кшк-8. Кеупо1бки. Са!еппа-МТ. (2001) Уаш11о1б гесер!ог ехргеккюп киддек!к а кепкогу го1е Гог иппагу Ь1аббег ерйкека1 се11к. ΡΝΑ8 98: 23: 13396-13401.
Са!еппа, М.1., 8скитаскег, М.А., Тоттада, М., Кокеп, Т.А., Ьеу1пе, Ι.Ό., апб 1и1шк, Ό, (1997). Тке саркаюш гесер!ог: а кеа!-ас1гуа!еб юп скаппе1 т !ке раш ра1к\уау. №Р.1ге 389: 816-824.
Са!еппа-М1. ЬеГГ1ег-А. Ма1тЬегд-АВ. Мабт-А! ТгаГ!оп-1. РеЮгкеп-2ейх КК. КоШепЬигд-М. ВакЬаит-А1. 1икик-0 (2000) 1тракеб посюерРоп апб рат кепкабоп ш тюе 1асктд !ке саркаюш гесер!ог. 8с1епсе-(А А8Н-ЭС). 288: 5464: 306-313.
СобпдЫ-ΌΝ. Сгапба11-М. 8апскех-1Е. 2ои-Т. Кгаике-ΓΕ. Ак1!е-О (2001) Тке Пккие б1к!пЬи!юп апб ГипсРопа1 скагасЮпхаРоп оГ китап УК1. Вюскетюа1 апб Вюркукюа1 Кекеагск СотпшпюаРопк 281: 5: 1183-1189.
Эгау, А., (1992). ТкегареиРс ро!епба1 оГ саркают-бке то1еси1ек. ЫГе 8с1епсек 51: 1759-1765. Саи1б1е8Ό. МсОиееп-08. Рег1\усе-К. Скекке11-1Р. (2001) Апапбаппбе асРуШек репркега1 пос1сер!огк ш погта1 апб айкббс га! кпее _)от!к. Впбкк 1оита1 оГ Ркагтасо1оду 132: 3: 617-621.
НеШ\уе11-К1А. МсЬа!сЫе-ЬМ. С1агке-М. Аш!ег-1. Веνаи-8. МскЛуге-Р (1998) Саркаюш кепкШуйу 1к аккос1а!еб χνίίΠ ехргеккюп оГ !ке уапб1о1б (саркаюш) гесер!ог (УК1) т^А ш аби1! га! кепкогу дапдба. №игокаепсе Ье!!..250: 3: 177-180.
НоПег, Р. (1991) Саркаюш: Се11и1аг !агде!к, Мескашктк оГ АсРоп апб кс1сс11у11у Гог !Ып кепкогу пеигопк. Ркагтасо1одюа1 гсу1С\ук 43: 2: 143-201.
Н^апд-8А. Ско-Н. Кмак-,1. Ьее-δΥ. Капд-Ск 1ипд-1. Ско-8. Мт-КН. 8ик-УС. К1т-Э. Ок-И. (2000)
- 1 010380
ΌίΓοοΙ αοίίναΐίοη οί саркакт гесер!огк Ьу ргобис!к οί 11рохудепакек: Епбодепоик саркакш-кке киЬк!апсек. ΡΝΆ8 97: 11: 6155-6160.
Мехеу-Е. ΤοίΗ-ΖΕ. Согкгдк!-ОК. ЛгхиЫ-МК. Кгаике-1Е. Е1бе-К. Сио-А. В1итЬегд-РМ. 8ха11акьА (2000) О181г1Ьи(1оп οί тККА 1ог νηηίΐΐοίά гесер!ог киЬ!уре 1 (УК!), апб УКб-Нке 1ттипогеасНуИу, ίη !ке сеп!га1 пегуоик кук!ет о1 !ке га! апб китап. ΡΝΑ8 97: 7: 3655-3660.
№ха\\'а-У. КкЫкага-К. Уатато1о-А. Какапо-М. Арока-Н. Ма!киига-К.(2001) П1к!пЬи!юп апб скагас1епхаЬоп о1 уаш11о1б гесерЮгк ш !ке га! кЮтаск. Кеигокскпсе ЬеНегк 309: 1: 33-36.
Θΐηΐι-Ζ. Кага1-Ь. 1абаго1а-М1. (2001) Апапбат1бе асбуа!ек уаш11о1б гесер!ог 1 (УК1) а! ас1б1с рН ш богка1 гоо! дапдЬа пеигопк апб се11к ес!орка11у ехргеккшд УК1. 1оигпа1 о1 Вю1одка1 Скет1к!гу 276: 33, 31163-31170.
Опоха\\'а-К. Какатига-А. Тки!кит1-8. Уао-1. 1кк1катеа-К. Коката-К. (2000) Т1ккие бк!пЬи!юп о1 саркакш гесер!ог ш !ке уапоик огдапк о1 га!к. Ргос. 1рп. Асаб. 8ег. В, Ркук.-Вю1. 8с! 76: 5: 68-72.
Ргеткитаг-ЬЗ. Акет-СР. (2000) 1пбис!кп о1 уат11о1б гесер!ог скаппе1 асбуку Ьу рго!еш ктаке С №1!иге (Ьопбоп) 408: 6815: 985-990.
81пдк-ЬК. Рапд-Х. Акхасок-Ν. ЬеЮигпеаи-К. Ткеокапбек-ТС. (1999) Аси!е пптоЫПхаЬоп к!гекк 1пддегк ккт так! се11 бедгапи1а!юп У1а сог!ко!горт гекакшд когтопе, пеиго!епк1п, апб киЬк!апсе Р: А кпк !о пеигодешс ккт бкогбегк. Вгат Векау. 1ттип. 13:3: 225-239.
8ха11акг А. В1итЬегд-РМ (1996) УапШо1б гесер!огк: Кете шк1дк!к епкапсе ро!епка1 ак а !кегареи!к !агде!. Рат 68: 195-208.
8ха11ак1-А. В1итЬегд-РМ. (1999) Уап111о1б (саркакт) гесер!огк апб тескашктк. Ркагтасо1. Кеу. 51:2: 159-211.
8хако-Т. ^апд-1. Сопха1ех-А. КебеРК Ь11е-1. Тгеапог-1. В1итЬегд-РМ. (2000) Ркагтасо1одка1 скагас1епхакоп о1 !ке китап уаш11о1б гесер!ог !уре-1 (кУК1). 8оск!у 1ог Кеигокскпсе АЬк!гас!к. 26:1-2: 634.18.
Тоттада, М., Са!егта, М.1., Ма1тЬегд, А.В., Кокен Т.А., С11Ьег1, Н., 8кшпег, К., Каитапп, В.Е., ВакЬаит, А.1., апб 1и1тк, Ό., (1998). Тке с1опеб саркакт гесер!ог ш!едга!ек ти1!1р1е рат-ргобистд кктиН Кеигоп 21: 531-543.
У1апдои-¥. Еасег-Р. Оуег-КНС. Скап-СЬН. Кпоте1ек-С. ХУбНатк-Ж. Апапб-Р. (2001) Уаш11о1б гесер!ог 1 1ттипогеас!1У1!у т шйатеб китап Ьотее1. Ьапсе! (Ког!к Атегкап Ебккп) 357: 9265: 1338-1339.
У|апдои-У. Еасег-Р. Еогб-А. Вгабу-С. ХУкепт-т-О. Еоте1ег-С1. Апапб-Р. (2001) Саркакт гесер!ог УК1 апб АТР-да!еб кп скаппе1 Р2Х3 т китап штагу Ь1аббег. ВГО 1п!егпа!кпа1 87: 9: 774-779.
^апд-Н. В1ап-О. ΖΙκι-Ό. Ζηίχ-& боекИ-К. Ь11е-1. ХУПб-К. Тгеапог-1. Сиггап-Е. (2000) 1п11атта!кптбисеб иргеди1а!юп о1 УК1 ίπ га! крша1 согб апб ОКС согге1а!ек текк епкапсеб поскербуе ргосекктд. 8ос1е!у 1ог Кеигокскпсе АЬк!гас!к 26:1-2: 632.15.
Сущность изобретения
Данное изобретение охватывает новый класс соединений, пригодных для лечения болезней, опосредованных ванилоидными рецепторами, и других болезней, таких как воспалительная или невропатическая боль, и болезней с участием функции сенсорных нервов, таких как астма, ревматоидный артрит, остеоартрит, воспаление кишечника, недержание мочи, мигрень и псориаз. В частности, соединения по изобретению пригодны для лечения острой, воспалительной и невропатической боли, зубной боли, генеральной боли, мигрени, гистаминовой боли, смешанных сосудистых и несосудистых синдромов, головной боли от переутомления, общего воспаления, артрита, ревматических, болезней, остеоартрита, воспаления кишечника, воспаления глаз, воспаления или нестабильности мочевого пузыря, псориаза, кожных заболеваний с воспалительными компонентами, хронического воспаления, воспалительной боли и ассоциированной гипералгезии и аллодинии, невропатической боли и ассоциированной гипералгезии и аллодинии, диабетической невропатии, каузалгии, симпатетически сохраняющейся боли, синдрома деафферентации, астмы, повреждения эпителиальной ткани или дисфункции, герпеса к1шр1ех, нарушений висцеральной подвижности в респираторной, мочеполовой, желудочно-кишечной или сосудистой областях, ран, ожогов, аллергических кожных реакций, зуда, витилиго, нарушений работы желудочно-кишечного тракта, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, диареи, повреждений желудка, вызванных вызывающими некроз агентами, роста волос, вазомоторного или аллергического ринита, бронхиальных болезней или нарушений работы мочевого пузыря.
Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, включающие заявленные соединения, способы лечения болезней, опосредованных ванилоидными рецепторами, таких как воспалительная или невропатическая боль, астма, ревматоидный артрит, остеоартрит, воспаление кишечника, недержание мочи, мигрень и псориаз, с применением соединений и композиций по изобретению, промежуточных продуктов и способы получения соединений по изобретению.
Ниже описаны некоторые аспекты изобретения, которые никоим образом не ограничивают его объём.
Подробное описание изобретения.
Один аспект данного изобретения относится к соединениям общей формулы
- 2 010380
где 1 обозначает О или 8;
Я4 обозначает Н;
Я1 обозначает:
(ί) фенил, необязательно замещенный одним или более заместителей, выбранными из группы, включающей -С(СНз)з, СНз, СЕз, Е, С1, Вг, СЫ, ОН, -ОСН;,-С(О)Н,-СН2ОН,-ОСР;,ХО2,ХН2, -О(СН2)2морфолин, -ОСН2ОСН3, пиперидинил, -ОВх, -8Ме, пирролидинил, пиридинил, -О8О2СЕ3, -ЫНС(О)СНз, фенил, фторфенил, -СН=СН2, -ЫНС(О)ОС(СНз)з, -С(О)ОМе, -XI 18ОЛ1е, -XIΙ8ΟΤΙ1, -\НС(О)СШТ;, -ЫНС(О)циклогексан, -ХНС(О)СН2циклогексан, -ЫНС(О)С(СНз)з, -ЫНС(О)пиридин, -ХНСН2пиридин, -ЫНСН2пиперидинилС(О)ОС(СНз)з, -ХНСН2пиперидинил, -ЫН(СН2)4СНз, -ЫН В/, -ЫНСН2СбН4С(СНз)з, -ЫНСН2пиридинил, 2,2-диметил[1,з]диоксолан-4-илметокси, -ОСН2СН(ОН)СН2ОН и -ОСН2циклогексан;
(ίί) нафтил;
(ίίί) пиридил, необязательно замещенный С1, ОМе, СЕз, Е, ОВζ, Ме, Рй, пиперидинил или -ННСН2циклогексан;
(ίν) индолил, замещенный метилом;
(ν) дигидроиндолил, замещенный метилом и ацетилом;
(νί) бензофуранил, необязательно замещенный метилом;
(νίί) з,б-дигидро-2Н-пиридил замещенный С(О)С(СНз)з;
(νίίί) пиперидинил, замещенный одним или более заместителем, выбранным из группы, включающей СЕз, Е и Рй.
(ίχ) пиролидинил, замещенный Рй; или (х) пиперазинил, замещенный 1Рг, циклопентанилом, циклогептанилом, Рй, -С(О)О(СНз)з, Βζ, -СН(СНз)Рй, -СН(СНз)РйЕ, -СбН4СЕз или диметилСбН4-;
Яз обозначает Н или ЫН2;
Я4 обозначает:
(ί) фенил, замещенный Вг, метокси, ЫН2, пиридинилом, -ХНС(О)пиридином; -ЫНС(О)фураном, -ХНС(О)СН2Ы(СНз)2, -ХНС(О)СН2ОС(О)СНз, -ХНС(О)(СН2)2СНз, или -ЫНС(О)СНз;
(ίί) хинолил, необязательно замещенный одним или более заместителей, выбранными из группы, включающей метокси, ЫН2, Ыз, Е, С1, СНз, СЕз, -ЫНС(О)СНз, -ЫН8О2СНз, -ЫНСНз, -ЫН(СН2)2ОН, -ХН(СН2)2ЫНС(О)ОС(СНз)з, -ХН(СН2)2ЫН2, -С(О)Н, -СН2ОН, -СН(СНз)ОН, морфолинил, -С(О)ОСНз, -СН(СНз)2ОН, пропанол, пиперазинил и трет, бутилоксикарбонилпиперазинил;
(ίίί) изохинолил;
(ίν) индолил;
(ν) бензотиазолил, необязательно замещенный одним или более заместителей, выбранными из группы, включающей СНз, С1, Вг, I, ХН2, пиридинил, -СбН4-СЕз, имидазолил, -ЫНСНз, -Ы(СНз)2, -ЫН(СН2)2ОН, -ЫН8О2СНз, -ЫНС(О)СНз, -ЫНС(О)СН(ОН)СНз, -ЫНС(О)СН(ОАс)СНз, -ЫНС(О)СН(ОН)СНз, -ЫН(СНз)2, -ЫНС(О)С(ОАс)(СНз)2, -ЫНС(О)ОН(СНз)2, -ЫНС(О)СН(ОАс)Рй, -ЫНС(О)СН(ОАс)Рй, -ХНС(О)СН;ОАс, -ХНС(О)С1ВОН, -ЫНС(О)СН(ОН)Рй, -ХНС(О)С11;Р11, -ЫНС(О)Е1, -ЫНС(О)СН2С1, -ХНС(О)СН2Х(СНз)2, -ЫНС(О)СН2морфолин, -ЫНпиридин, -ЫНС(О)СЕз, пиперазинил, морфолинил, гомопиперазинил, -С(О)ЫН2, -С(О)Ы(СНз)2 и -ЫНС(О)ОСНз;
(νί) хиноксалинил, необязательно замещенный СНз, Вг, ОСНз, ЫН2 или ЫНС(О)СНз;
(νίί) хиноксалинонил, необязательно замещенный ЫН2 или метилом;
(νίίί) дигидрохиноксалинонил;
(ίχ) хинолинил, необязательно замещенный СЕз;
(х) хиназолинил, замещенный метилом, -ЫН2, -ЫН(СН2)зСНз или -ЫН(СНз)2;
(χί) нафтил;
(χίί) з ,4-дигидронафтален-1 -(2Н)-один-ил;
(χίίί) пиридин, замещенный С1 или ЫН2;
(χίν) бензо [е]1,4-диоксан;
(χν) бензоксазолил, замещенный ЫН2 или -ЫНС(О)СНз;
(χνί) бензоимидазолил, необязательно замещенный ЫН2;
(χνίί) бензо(в)тиофенил; или (χνίίί) имидазо [1,2-1 а] пиридил;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Предпочтительными являются соединения, выбранные из группы
4-(4-трет-бутилфенил)-б-(з-метоксифенокси)пиримидин;
8-[б-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламин;
2-азидо-8-[б-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
2-хлор-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
4- (4-трет-бутилфенил)-6-(3-метоксифенилсульфанил)пиримидин;
2-морфолин-4-ил-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
7- [6-(4-трет-бутилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
2-метокси-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
8- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]изохинолин;
5- [6-(4-трет-бутилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-индол;
5- [6-(4-трет-бутилфенил)пиримидин-4-илокси]-2-метилбензотиазол;
7- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
4-(3-метоксифенокси)-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин;
8- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
6- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-индол;
6- метокси-2-метил-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
4-(4-трет-бутилфенил)-6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-2-иламин;
2-азидо-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
7- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламин;
6-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин;
4-хлор-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
2-хлор-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
4-трифторметил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хинолин-2-он;
2-хлор-4-трифторметил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
4-трифторметил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
трет-бутиловый эфир 4-{7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-4-илокси}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
4- пиперазин-1 -ил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
6- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин;
2-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]фениламин;
Ы-{2-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]фенил}бутирамид;
8- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хинолин-2-он;
2-метил-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин;
2-метил-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин;
5- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин;
8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-3,4-дигидро-1Н- хиноксалин-2-он;
5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н- хиноксалин-2-он;
5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-3,4-дигидро-1Н-хиноксалин-2-он;
2-бром-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин;
2- метокси-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин;
8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин-2-иламин;
Ы-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин-2-ил}ацетамид;
5- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин-2-иламин;
3- амино-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он;
7- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]- 1Н-хинолин-2-он;
1-метил-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он;
1-метил-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он;
3- амино-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он;
Ы-{3-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси] фенил}ацетамид;
4- метил-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиназолин;
8- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиназолин-2-иламин; бутил-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиназолин-4-ил}амин; диэтил-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиназолин-4-ил}амин;
7-{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}хинолин-3-карбальдегид; (7-{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}-3-хинолин)метан-1-ол;
1- (7-{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}-3-хинолин)этан-1-ол;
метил 7-{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}хинолин-3-карбоксилат;
2- (7-{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}-3-хинолил)пропан-2-ол;
6- {6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}-2Н,3Н-бензо[е]1,4-диоксан;
4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин;
Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
2-гидрокси-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид; (8)-1-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил}этиловый эфир уксусной кислоты;
2-(§)-гидрокси-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид;
- 4 010380
2-(В)-гидрокси-Х-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид;
4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензоксазол-2-иламин;
Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензоксазол-2-ил}ацетамид;
метил-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-ил}амин;
Ы-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-ил}ацетамид;
Х-{8-[6-(4-тирифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-ил}метансульфонамид;
2-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламино}этанол; (2-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламино}этил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;
Х-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-ил}этан-1,2-диамина трифторацетат; уксусной кислоты {4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил} метиловый эфир;
2-гидрокси-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
1- метил-1-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил}этиловый эфир уксусной кислоты;
2- гидрокси-2-метил-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид;
{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил}метиловый эфир уксусной кислоты;
2-гидрокси-2-фенил-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
2-фенил-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид;
2-хлор-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
2-диметиламино-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида трифторацетат;
2-морфолин-4-ил-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид; 2,2,2-трифтор-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид; метил-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}амин;
2-бром-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол;
2- {4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламино}этанол;
Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}метансульфонамид;
3- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензол-1,2-диамина трифторацетат;
4- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-бензимидазол;
4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-иламина трифторацетат;
2-йод-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазола трифторацетат;
4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазола трифторацегат;
2-хлор-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол;
2-пиридин-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазола трифторацетат; диметил-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}амина трифторацетат; пиридин-2-ил-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}амина трифторацетат;
7-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
7- [6-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
8- [6-(трифторметоксифенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламин;
4-[6-(2-аминохинолин-8-илокси]пиримидин-4-ил]бензонитрил;
7-[6-(3 -пирролидин-1-ил)пиримидин-4-илокси] хинолин;
7-(6-бензофуран-5-ил-пиримидин-4-илокси)хинолин;
7-[6-(4-бромфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
4-[6-(4-бромфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин;
Ы-{4-[6-(4-бромфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]фенол;
7-(6-пиридин-3 -илпиримидин-4-илокси)хинолин;
4-[6-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин;
Х-{4-[6-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
4-[6-(2-метоксиметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин;
Ы-{4-[6-(2-метоксиметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2ил}ацетамид;
Ы-{4-[6-(2-гидрокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
2-[6-(2-аминобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенол;
- 5 010380
Ы-{4-[6-(2-бензилокси-4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил)-ацетамид;
2-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты;
Ы-{4-[6-(4-трифторметил-2-винилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
метиловый эфир 2-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилбензойной кислоты;
трифторацетат 1 -{ 3,3 -диметил-6-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-2,3-дигидроиндол-1 ил}этанона;
трет-бутиловый эфир {2-[6-(2-аминохинолин-8-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил} карбаминовой кислоты;
8-[6-(2-амино-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламин;
трет-бутиловый эфир {2-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты;
Ы-{4-[6-(2-амино-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
Ы-{2-[6-(2-ацетиламиноминобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}ацетамид;
Ы-{2-[6-(2-ацетиламиноминобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}-2циклогексилацетамид;
Ы-(4-{6-[2-(циклогексилметиламино)-4-трифторметилфенил]пиримидин-4-илокси}бензотиазол-2ил)ацетамид;
трет-бутиловый эфир 4-{2-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил)]-5-трифторметилфениламино }метил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты;
Ы-(4-{6-[2-(пиперидин-4-илметил)амино]-4-трифторметилфенил}пиримидин-4-илокси)бензотиазол2-ил]ацетамид;
трет-бутиловый эфир {2-[6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты;
{2-[6-хинолин-7-илокси]пиримидин-4-ил}-5-трифторметилфениламин; циклогексилметил-{2-[(6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}амин;
6- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]изохинолин;
4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]изохинолин;
Ы-{2-[6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}ацетамид;
М-{2-[6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}метансульфонамид;
Ы-{2-[6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}бензолсульфонамид;
7- [6-(2-бром-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
Ы-{4-[6-(2-бром-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
Ы-{4-[6-(2-хлор-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
Ы-{4-[6-(2-йод-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
4-(3-бромфенокси)-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин;
4-(бензо[Ь]тиофен-4-илокси)-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин;
амид 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-карбоновой кислоты; диметиламид 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-карбоновой кислоты;
8- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]имидазо[1,2-а]пиридина трифторацетат; 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2,6-диамина трифторацетат;
Ы-{6-диметиламино-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида трифторацетат;
метиловый эфир {4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}карбаминовой кислоты;
7-пиридин-4-ил-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин;
7-[6-(2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил)пиримидин-4-илокси]хинолин; 3'-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-6'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинила трифторацетат;
циклогексилметил-{3-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-6-трифторметилпиридин-2-ил}амин;
7-[6-(2-метоксиметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенол;
2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты;
7-[6-(5-трифторметилбифенил-2-ил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
7-[6-(4'-фтор-5-трифторметилбифенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
7-(6-[2-пиридин-3-ил-4-трифторметилфенил]пиримидин-4-илокси}хинолин;
7-{6-[2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-трифторметилфенил]пиримидин-4-илокси}хинолин;
7-{6-[2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илэтокси)-4-трифторметилфенил]пиримидин-4-илокси}хинолин;
- 6 010380
3- {2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенокси}пропан-1,2-диол;
7-[6-(2-циклогексилметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
7-[6-(2-бензилокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
7-[6-(4-трифторметил-2-винилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-аминобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты;
трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карбоновой кислоты;
Ы-{4-[6-(2-формил-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
Ы-(4-[6-(2-гидроксиметил-4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
4- [6-(4-трифторметилфенилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин; 4-(2-бромфенокси)-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин;
2-(пиридин-3-ил)-4-(6-[4-(трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси])бензо[б]тиазол;
2-(3-трифторметилфенил)-4-(6-4-(трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси)бензо[б]тиазол;
2-(1Н-пиразол-4-ил)-4-(6-4-(трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси)бензо[б]тиазол;
2-(пиперазин-1 -ил)-4-(6-4-(трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси)бензо [б]тиазол;
4-(4-(6-4-(трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-ил)морфолин;
2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-4{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}оксибензо[б]тиазол; 7-{(6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)окси}хинолин;
7-{(6-(2,4-дихлорфенил)пиримидин-4-ил)окси}хинолин;
7-{[6-(нафтил-2-ил)пиримидин-4-ил]окси}хинолин;
4-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]бензонитрил;
7-({6-[3,4-дихлорфенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
7-({6-[3-хлор-4-фторфенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
7-({6-[2-метоксифенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
7-({6-[3,4-дифторфенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
7-({6-[6-метоксипиридин-3-ил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
7-({6-[2,4-бис(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
7-({6-[4-(бензилокси)-3-фторфенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
6- ({6-[3-фтор-4-метилфенил]пиримидин-4-ил}окси)хиноксалин;
7- ({6-[2-фторбифенил-4-ил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
7-{[6-(1-метил-1Н-индол-5-ил)пиримидин-4-ил]окси}хинолин;
Ы-[2-(6-{[2-(ацетиламино)бензо[б]тиазол-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]-4(трифторметил)бензамид;
Ы-[2-(6-{[2-(ацетамино)бензо[б]тиазол-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]циклогексанкарбоксамид;
Ы-[2-(6-{[2-(ацетамино)бензо[б]тиазол-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиваламид;
Ы-[2-(6-{[2-(ацетамино)бензо[б]тиазол-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]изоникотинамид;
Ы-[2-(6-{[2-(ацетамино)бензо[б]тиазол-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]никотинамид;
Ы-пентил-2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(трифторметил)анилин;
Ы-бензил-2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(трифторметил) анилин;
Ы-(4-трет.бутилбензил)-2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(трифторметил)анилин;
М-(пиридин-4-илметил)-Ы-[2-6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(трифторметил)анилин;
4-(6-[4,4-(дифторпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси)бензо[б]тиазол-2-амин;
4-(6-[4-(фенилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси)бензо[б]тиазол-2-амин;
Ы-(4-{[6-(4-фенилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо [б]тиазол-2-ил)ацетамид;
4-{ [6-(3 -фенилпиперидин-1 -ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо [б]тиазол-2-амин;
Ν-(4-{ [6-(3 -фенилпирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо [б]тиазол-2-ил)ацетамид; 4-{[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[б]тиазол-2-амин;
№(4-{[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо [б]тиазол-2-ил)ацетамид; 4-(6-{4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-ил}окси)бензо[б]тиазол-2амин;
№{4-[(6-{4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-ил}окси)бензо[б]тиазол2-ил]ацетамид;
4-{[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[б]тиазол-2-амин;
4-{ [6-(4-циклогептилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо [б]тиазол -2-амин; №(4-{[6-(4-фенилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[б]тиазол-2-ил)ацетамид; №{4-[(6-{4-[2-(трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)бензо[б]тиазол-2-ил]}
- 7 010380 ацетамид;
Ы-{4-[(6-{4-[3-(трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)бензо[4]тиазол-2-ил]} ацетамид;
Ы-{4-[(6-{4-[2,6-(диметилфенил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)бензо[4]тиазол-2-ил]}ацетамид;
трет.бутил-4-(6-{[2-ацетиламидобензо[4]тиазол-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат;
4-{[6-(4-фенилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[4]тиазол-2-амин; Ы-(4-{[6-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[4]тиазол-2-ил)ацетамид; Ы-(4-{[6-(4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[4]тиазол-2-ил)ацетамид;
3- ({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)изохинолин; 7-({6-[4-(трифторметил)феиил]пиримидин-4-ил}окси)изохинолин;
2-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
4- (нафталин-1-илокси)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин; 4-(нафталин-2-илокси)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин;
4- ({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
5- фтор-2-метил-4-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
5-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)изохинолин;
2-метил-5-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)бензо[4]тиазол;
5- ({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
7-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он;
6- ({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
Ы-[2-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)фенил]ацетамид; 2-оксо-2-(2-(6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)окси)фениламино)этилацетат;
2- диметиламино-Ы-[2-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)фенил]ацетамид; Ы-[2-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)фенил]фуран 2-карбоксамид; Ы-[2-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)фенил]пиколинамид; 4-(2-хлорпиридин-3-илокси)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин;
4-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин-2-амин и
3- ({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)пиридин-2-амин, или их фармацевтически приемлемые соли.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно изобретению и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, которая может быть использована для лечения острой, воспалительной и невропатической боли, зубной боли, генеральной боли, мигрени, гистаминовой боли, смешанных сосудистых и не сосудистых синдромов, головной боли от переутомления, общего воспаления, артрита, ревматических болезней, остеоартрита, воспаления кишечника, воспаления глаз, воспаления или нестабильности мочевого пузыря, псориаза, кожных заболеваний с воспалительными компонентами, хронического воспаления, воспалительной боли и ассоциированной гипералгезии и аллодинии, невропатической боли и ассоциированной гипералгезии и аллодинии, диабетической невропатии, каузалгии, симпатетически сохраняющейся боли, синдрома деафферентации, астмы, повреждения эпителиальной ткани или дисфункции, герпеса 81шр1ех, нарушений висцеральной подвижности в респираторной, мочеполовой, желудочно-кишечной или сосудистой областях, ран, ожогов, аллергических кожных реакций, зуда, витилиго, нарушений работы желудочно-кишечного тракта, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, диареи, повреждений желудка, вызванных вызывающими некроз агентами, роста волос, вазомоторного или аллергического ринита, бронхиальных болезней или нарушений работы мочевого пузыря.
Соединения по данному изобретению в целом могут иметь несколько асимметрических центров и обычно изображаются в виде смеси рацемических смесей. Предполагается, что настоящее изобретение охватывает рацемические смеси, частично рацемические смеси и отдельные энантиомеры и диастереомеры.
Если не указано иначе, следующие определения применяются к терминам, встречающимся в описании и в формуле изобретения:
Со-ралкил означает алкильную группу, содержащую минимальное число α и максимальное число β углеродных атомов, связанных в разветвлённую или линейную цепь, или в цикл, или в любую комбинацию из этих трёх, причём α и β представляют собой целые числа. Алкильные группы, описанные в данном разделе, также содержат одну или две двойных или тройных связи. Примеры С1-6алкилов включают, но без ограничения, следующие:
- 8 010380
Бензогруппа, одна или в комбинации, означает двухвалентный радикал С-Н.у. одним из изображений которого является -СН=СН-СН=СН-. который. будучи вицинально присоединён к другому циклу. образует подобный бензолу цикл. например тетрагидронафталин. индол и т.п.
Термины оксо и тиоксо представляют собой группы =О (как в карбониле) и =8 (как в тиокарбониле). соответственно.
Гало или галоген (галоид) означает атомы галогена. выбранные из Б. С1. Вг и I.
Су-тегалогеналкил (С¥-тегалоалкил) означает алкильную группу по описанию выше. в которой любое число. по меньшей мере один. из атомов углерода. присоединённых к алкильной цепи. замещён на Б. С1. Вг или I.
Гетероцикл означает цикл. содержащий по меньшей мере один углеродный атом и по меньшей мере один другой атом. выбранный из N. О и 8. Примеры гетероциклов. которые можно найти в формуле изобретения. но без ограничения. следующие:
ά 3 д о^оо Ф о о Ф о фТАЗ О 0000 СФ ооооо обоъ 000000§СО 05 от 0500 00 00 ОО 0005 « О0 ОООООЗ оо 05 СО ¢0 00 СО 05 05 05 05 СО
Л
Подходящие (соответствующие) атомы азота означают такие атомы азота. которые являются частью гетероцикла и связаны (в цикле) двумя ординарными (простыми) связями (например. пиперидин). при этом остаётся внешняя связь. пригодная для замены. например. на Н или СН3.
Фармацевтически приемлемая соль означает соль. полученную обычным методом и они (эти соли) хорошо известны специалистам в данной области техники. Фармакологически приемлемые соли включают основные соли неорганических и органических кислот. включая. но без ограничения. хлористо-водородную кислоту. бромисто-водородную кислоту. серную кислоту. фосфорную кислоту. метансульфоновую кислоту. этансульфоновую кислоту. яблочную кислоту. уксусную кислоту. щавелевую кислоту. винную кислоту. лимонную кислоту. молочную кислоту. фумаровую кислоту. янтарную кислоту. малеиновую кислоту. салициловую кислоту. бензойную кислоту. фенилуксусную кислоту. миндальную кислоту и т.п. Если соединения по изобретению включают кислотную функциональную группу. такую как карбоксигруппа (карбоксильная группа). то подходящие фармацевтически приемлемые катионные лары для карбоксигруппы хорошо известны специалистам в данной области техники и включают катионы щелочных. щелочно-земельных металлов. алюминия. четвертичные аммониевые катионы и т.п. Дополнительные примеры фармакологически приемлемых солей см. ниже и Вегде с1 а1.. 1. Рйагт. 8с1. 66:1 (1977).
Термин насыщенный или ненасыщенный включает заместители. насыщенные относительно атомов водорода. заместители. полностью ненасыщенные относительно атомов водорода. и заместители.
- 9 010380 частично насыщенные относительно атомов водорода.
Термин уходящая группа, как правило, относится к группам, легко замещаемым нуклеофилом, таким как амино, тиольная или спиртовая нуклеофильные группы. Такие уходящие группы хорошо известны в уровне техники. Примеры таких групп включают, но без ограничения, Ν-гидроксисукцинимид, Ν-гидроксибензотриазол, галоидные группы, трифлаты, тозилаты и т.п. Предпочтительные уходящие группы указываются в данном описании в соответствующих местах.
Термин защитная группа, как правило, относится к хорошо известным в уровне техники группам, которые используются для предотвращения участия выбранных реакционноспособных групп, таких как карбокси, амино, гидрокси, меркапто и тому подобных групп, в нежелательных реакциях, таких как нуклеофильные реакции, электрофильные реакции, реакции окисления, восстановления и т.п. Предпочтительные защитные группы указываются в данном описании в соответствующих местах. Примеры защитных групп для аминогрупп включают, но без ограничения, аралкил, замещённый аралкил, циклоалкенилалкил и замещённый циклоалкенилалкил, аллил, замещённый аллил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, силил и т.п. Примеры аралкилов включают, но без ограничения, бензил, ортометилбензил, тритил и бензгидрил, которые могут, необязательно, иметь в качестве заместителя галоген, алкил, алкокси, гидрокси, нитро, ациламино, ацил и т.п., и соли, такие как фосфониевые и аммониевые соли. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, инданил, антраценил, 9-(9-фенилфлуоренил), фенантренил, дюренил и т.п. Примеры циклоалкенилалкильных или замещённых циклоалкенилалкильных радикалов, предпочтительно содержащих 6-10 углеродных атомов, включают, но без ограничения, циклогексенилметил и т.п. Подходящие ацильная, алкоксикарбонильная и аралкоксикарбонильная группы включают бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, бензоил, замещённый бензоил, бутирил, ацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталоил и т.п. Для защиты одной и той же аминогруппы можно использовать смесь защитных групп, так первичную аминогруппу можно защищать как аралкильной группой, так и аралкоксикарбонильной группой. Защитный группы для аминогруппы могут также образовывать гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, например, 1,2-бис(метилен)бензол, фталимидил, сукцинимидил, малеинимидил и т.п., и там, где эти гетероциклические группы могут дополнительно включать присоединённый арильный или циклоалкильный циклы. Кроме того, гетероциклические группы могут быть моно, ди или тризамещёнными, такими как нитрофталимидил. Аминогруппы также можно защитить от участия в нежелательных реакциях, таких как окисление, с помощью образования соли присоединения, такой как гидрохлорид, соль толуолсульфокислоты, соль трифторуксусной кислоты и т.п. Многие группы для защиты аминогрупп также пригодны для защиты карбокси, гидрокси и меркаптогрупп. Например, аралкильные группы. Алкильные группы также пригодны для защиты гидрокси и меркаптогрупп, такие как трет-бутильная.
Силильные защитные группы представляют собой атомы кремния, необязательно замещённые одной или более алкильной, арильной и аралкильной группами. Подходящие силильные защитные группы включают, но без ограничения, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилметилсилил, диметилфенилсилил, 1,2-бис(диметилсилил)бензол, 1,2-бис(диметилсилил)этан и дифенилметилсилил. При силилировании аминогрупп получают моно- или дисилиламиногруппы. В результате силилирования аминоспиртов можно получать Ν,Ν,Θ-трисилильные производные. Снятие силильной функциональной группы с силилового эфира легко осуществить, например, при действии гидроксида металла или фторида аммония, или как отдельную стадию реакции или ίη δίΐιι во время реакции со спиртовой группой. Подходящими силилирующими агентами являются, например, триметилсилилхлорид, третбутилдиметилсилилхлорид, фенилдиметилсилилхлорид, дифенилметилсилилхлорид или продукты их комбинации с имидазолом или ДМФА. Методы силилирования аминов и снятия силильных защитных групп хорошо известны специалистам в данной области техники. Методы получения этих аминопроизводных из соответствующих аминокислот, амидов аминокислот или эфиров аминокислот также хорошо известны специалистам в области органической химии, включая химию аминокислот/эфиров аминокислот или аминоспиртов.
Защитные группы снимают (удаляют) в условиях, которые не влияют на остальную часть молекулы. Эти методы хорошо известны из уровня техники и включают кислый гидролиз, гидрогенолиз и т.п. Предпочтительный метод включает снятие защитной группы, например снятие бензилоксикарбонильной группы, гидрогенолизом с катализатором палладием на угле в соответствующей системе растворителей, такой как спирт, уксусная кислота и т. п. или их смесь. Трет-бутоксикарбонильную защитную группу можно удалить, используя неорганическую или органическую кислоту, такую как НС1 или трифторуксусную кислоту, в подходящей системе растворителей, такой как диоксан или хлористый метилен. Проученную соль амина можно легко нейтрализовать и получить свободный амин. Защитную группу для карбоксигруппы, такую как метильная, этильная, бензильная, трет-бутильная, 4-метоксифенилметильная и т. п., можно снять в условиях гидролиза и гидрогенолиза, общеизвестных специалистам в данной области техники.
Следует заметить, что соединения по изобретению могут содержать группы, которые могут существовать в таутомерных формах, например циклические и ациклические амидины и гуанидины, гетероарильные группы с заместителем при гетероатоме (гетероатом- замещённые гетероарильные группы)
- 10 010380 (Υ-О, 8, ΝΚ) и т.п., которые иллюстрируются нижеприведёнными примерами:
и хотя в данном описании называется, описывается и/или заявляется одна форма, предполагается, что это название, описание, изображение, пункт формулы изобретения, естественно, включают все таутомерные формы.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы в виде пролекарств. Пролекарство представляет собой активное или неактивное соединение, которое в результате ίη νίνο физиологического воздействия, такого как гидролиз, метаболизм и т.п., химически модифицируется в соединение по данному изобретению после введения пролекарства больному. Пригодность и методики получения и применения пролекарств хорошо известны специалистам в данной области техники. Общее обсуждение пролекарств, включая сложные эфиры, см. 8усп55оп ап4 Типек Эгад МйаЬоШт Вс\зс\\ъ 165 (1988) и Вип4дааг4 ЭсЦдп о£ Рго4гцд§, Екетюг (1985). Примеры скрытого карбоксилатаниона включают различные сложные эфиры, такие как алкиловый (например, метиловый, этиловый), циклоалкиловый (например, циклогексиловый), аралкиловый (например, бензиловый, п-метоксибензиловый) и алкилкарбонилоксиалкиловый (например, пивалоилоксиметиловый). Амины маскируют в виде арилкарбонилоксиметилзамещённых производных, которые ίη νίνο расщепляются эстеразами, высвобождая свободное лекарственное вещество и формальдегид (ВипдааМ 1. Мс4. Сйст. 2503 (1989)). Также лекарственные вещества, содержащие кислую ΝΗ группу, такие как имидазол, имид, индол и т.п. маскируют с помощью Ν-ацилоксиметильных групп (Вип4дааг4 ЭсЦдп о£ Рго4гцд§, ЕКсуюг (1985)).
Гидроксигруппы маскируют в виде сложных и простых эфиров. Европейский патент ЕР 039051 (выдан 81оап ап4 ЬйИс, 4/11/81 года) охватывает пролекарства основание Манниха гидроксамовая кислота, их получение и применение.
Описание и формула изобретения также содержат перечень видов, при этом используются выражения выбранный из ... и ... и представляет собой ...или ... (иногда называемые группы Маркуша). Если не указано иначе, когда это выражение применяется в данном описании, предполагается, что оно включает группу в целом или любые единичные члены её, или любую её подгруппу. Это выражение применяется только в целях краткости и ни в коей мере не предполагает ограничить при необходимости удаление отдельных элементов или подгрупп.
Экспериментальная часть
Общие замечания
Если не указано иначе, все материалы получают из промышленных источников и используют без дополнительной очистки. Если не указано иначе, все части представляют собой весовые части, а температуры выражены в градусах Цельсия. ЯМР спектры всех соединений соответствуют приписанным им структурам. Температуры плавления определяют на приборе ВисЫ и не корректируются. Данные массспектрометрических исследований получают методом ионизации электрораспылением. Соединения во всех примерах очищают до степени чистоты >95% по определению методом ВЭЖХ. Если не указано иначе, реакции проводят при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакции в микроволновой печи проводят в аппарате 8тйй 8уп111с51/сг® (Рсгаопа1 Сйстщйу, 1пс., Ирр8а1а, 8\\'с4сп).
В тексте применяются следующие сокращения:
ад., водн. - водный
ВШЛР - 2,2'- бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил соп4., конц. - концентрированный
ДМФА - диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
Е12О - диэтиловый эфир
ЕЮАс - этилацетат
ЕЮН - этиловый спирт й, ч. - час.
- 11 010380 мин - минуты
МеОН - метанол
8а1б, нас. - насыщенный
ТГФ - тетрагидрофуран
Общие схемы получения пиримидинового цикла (II)
Схема 2. а
Подписи: основание нагревание сочетание в присутствии ионов переходного металла (или переходный металл сочетание).
Схема 2.Ь
ЬапвШоп ше<й1 соирйпд М = В(ОНЬ, ЗпВиз,
Подписи: пиридины, пиперазины основание.
Схема 2.с
соирвпд М = В(ОН>2. ЗпВцз, ΖηΟ, ВГз*, МдВг, е*с.
Подписи: окисление.
Схема 2.6 оюдайоп
соирИлд
- 12 010380
Схема 2.е
нагревание [4+2] циклоприсоединение Пример 1.
(а) 4-(4-трет-Бутилфенил)-6-хлорпиримидин. В круглодонную колбу на 250 мл, содержащую 4,6дихлорпиримидин (4.0 г, 27 ммоля, А16пс11) в ί.Ή3ί’Ν (80 мл), прибавляют 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту (1,9 г, 11 ммолей, А16пс11) и Р6(РРй3)4 (0,62 г, 0,54 ммоля, А16пс11). Прибавляют 10% раствор №ьСО3 (50 мл) и смесь перемешивают под Ν2 при 90°С в течение 8 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, а затем прибавляют ЕЮАс (200 мл) и 5% рассол (80 мл). Выпадает осадок, его отфильтровывают. Фильтрат выливают в делительную воронку и собирают органические вытяжки. Отфильтрованный ранее осадок и органические вытяжки объединяют и полученный раствор упаривают в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12, сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Хроматографией на силикагеле, элюент смесь гексанов/ЕЮАс (5:1), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Ε8Ι, положит.
ион) т/ζ: 247(М+1).
(Ь) 4-(4-трет-Бутилфенил)-6-(3-метоксифенокси)пиримидин. В круглодовную колбу на 25 мл, содержащую 4-(4-трет-бутилфенил)-6-хлорпиримидин (пример 1а) (0.10 г, 0.41 ммоля), 3-метоксифенол (0,10 г, 0,81 ммоля, А16пс11) и ДМФА (4 мл), при комнатной температуре прибавляют ΝαΗ (0.032 г, 0.81 ммоля, 60% дисперсия в масле). Реакционная смесь становится зелёной и наблюдается выделение газа. Раствор перемешивают в течение 20 ч в атмосфере Ν2. К реакционной смеси прибавляют Н2О (50 мл) и раствор экстрагируют ЕЮАс (3x25 мл). Объединённые органические вытяжки промывают Н2О (3x25 мл) и рассолом, сушат №ь8О4 и наносят на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией (0-20% этилацетат/смесь гексанов) на силикагеле, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 73-76°С. М8 (Е8. положит. ион) т/ζ: 335.1 (М+1).
Пример 2.
(Метод А)
(а) 4-Хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин. В круглодонную колбу на 500 мл помещают 4,6дихлорпиримидин (14 г, 95 ммолей, А16г1сй). 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (6,0 г, 32 ммоля, А16пс11). ацетонитрил (95 мол) и 1 М раствор карбоната натрия (95 мл). Продувают Ν2 в течение 15 мин, затем добавляют Р6(РРй2)2 (1-9 г, 1,6 ммоля, 81геш) и полученную смесь жёлтого цвета нагревают в атмосфере Ν2 при 80°С в течение 15 ч. По охлаждении до 25°С раствор упаривают в вакууме и к раствору прибавляют ад. №НСО3 и экстрагируют СН2С2. Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очисткой хроматографией на силикагеле (градиент, 1,5-10% этилацетат/гексаны) получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 259 (М+1).
- 13 010380 (Ь) 8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламин. В круглодонную колбу на 50 мл помещают №1Н (175 мг, 4,37 ммоля, 60% дисперсия в минеральном масле, Λΐάποίι) и сухой ДМФА (10 мл). Полученную суспензию перемешивают под Ν2 при 25°С и прибавляют 2-амино-8-хинолинол (700 мг, 4.37 ммоля, 81дша). Перемешивают в течение 10 мин при 25°С, к светло-жёлтому раствору прибавляют 4-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (1,24 г, 4,79 ммоля) и перемешивают при температуре масляной бани 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до 25°С, прибавляют 1 N раствор ЫаОН (100 мл) и экстрагируют ЕЮАс (200 мл). Органические вытяжки промывают 1Ν ЫаОН (100 мл), водой (50 мл), насыщ. №01 (50 мл), сушат №28О4. фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (98:2 хлористый метилен: 2 М ΝΉ3 в МеОН) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 203°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 259 (М+1).
Пример 2.
(Метод В)
(а) 2-Хлорхинолин-8-ол. Смесь 2,8-дигидрохинолина (4,0 г, 25 ммолей, Е1ика) в РОС13 (20 мл, А16пс11) перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда (200 г) и 30% водн. ΝΉ3 (100 мл). Белый осадок отфильтровывают и промывают водой. Оса док на фильтре растворяют в 12 N НС1 (200 мл) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 30% водн. ΝΉ3 до прекращения выпадения осадка. Полученный белый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме (25°С, 18 ч), получают титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 179.9 (М+1).
ОН
(Ь) 2-Азидохинолин-8-ол. Смесь 2-хлорхинолин-8-ола (2.5 г, 14 ммоля) и азида натрия (4.6 г, 70 ммолей, А16пс11) в ДМФА (20 мл) перемешивают при 110°С в течение 16 ч. По охлаждении до комнатной температуры прибавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют ЕЮАс (2x50 мл). Объединённые органические вытяжки промывают водой (2x20 мл), рассолом (20 мл), сушат (№28О4) и фильтруют. После удаления части растворителя в вакууме выпадает осадок. Осадок отфильтровывают, промывают 20% ЕЮАс/смесь гексанов и сушат, подсоединив к вакуумной линии (25°С, 16 ч), получают титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 187.2 (М+1).
(с) 2-Азидо-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. Смесь 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А), (2,0 г, 7,7 ммоля), 2-хлорхинолина-8-ола (3,0 г, 7,0 ммолей) и К2СО3 (1,9 г, 14 ммолей) в ДМФА (15 мл) перемешивают при 80°С в течение 6 ч. По охлаждении до комнатной температуры прибавляют воду (50 мл) и экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Объединённые органические вытяжки промывают водой (2x30 мл), рассолом (30 мл), сушат (№28О4) и фильтруют. После удаления части растворителя в вакууме выпадает осадок, который отфильтровывают, промывают 20% ЕЮАс/смесь гексанов и сушат, подсоединив к вакуумной линии (25°С, 16 ч), получают титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 409.0 (М+1).
(6) 8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламин. Смесь 2-азидо-8-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолина (2,7 г, 6,6 ммоля) и трифенилфосфина (3,5 г, 13 ммолей, А16пс11) в толуоле (50 мл) кипятят в течение 4 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в АсОН: Н2О (2:1, 30 мл) и полученную смесь перемешивают при 50°С в течение 18 ч. После отгонки растворителя в вакууме остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюент 60% ЕЮАс/смесь гексанов. После перекристаллизации из 20% ЕЮАс/смесь гексанов выделяют титульное соединение. Т.пл. 225,6-227,9°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 382.8 (М+1).
Анализ. Вычислено для С20Н13Е3^О: С, 62.83; Н, 3.43; Ν, 14.65.
Найдено: С, 62.53; Н, 3.43; Ν, 14.74.
- 14 010380
Пример 3.
2-Хлор-8-[6-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-илокси]-хинолин. К раствору 4-хлор-6-(4трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А), (259 мг, 1 ммоль) и 2-хлорхинолин-8-ола (пример 2(а), метод В) (180 мг, 1 ммоль) в 2 мл ДМФА прибавляют карбонат калия (276 мг, 2 ммоля). Реакционную смесь перемешивают на масляной бане с температурой 90°С в течение 2 ч. Прибавляют ЕЮАс рассол и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединённые ЕЮАс вытяжки промывают рассолом, сушат Ыа28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле, элюент 1:4 ЕЮАс/смесь гексанов, даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 402 (М+1). Т.пл. 171,5-173,0°С.
Анализ. Вычислено для Ο20ΗΠΟ1Ρ3Ν3Ο: С, 59.79; Н, 2.76; Ν, 10.46.
Найдено: С, 60.01; Н, 2.80; Ν, 10.50.
4-(4-трет-Бутилфенил)-6-(3-метоксифенилсульфанил)пиримидин. В круглодонную колбу на 25 мл, содержащую 4-(4-трет-бутилфенил)-6-хлорпиримидин пример 1(а)), (0.20 г, 0.82 ммоля), 3-метоксибензолтиол (0.23 г, 1.6 ммоля, А1бпс11) и ДМФА (4 мл), в атмосфере Ν2 при комнатной температуре прибавляют ΝαΗ (0.066 г, 1.6 ммоля, 60% дисперсия в масле, А1бпсй). Смесь становится зелёной и наблюдается выделение газа. Раствор перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Прибавляют Н2О (50 мл) и полученный раствор экстрагируют ЕЮ Ас (3x25 мл). Объединённые органические вытяжки промывают Н2О (3x25 мл) и рассолом, сушат Ν;·ι28Ο2 и адсорбируют на силикагеле. Сырой продукт очищают хроматографией (0-15% этилацетат/смесь гексанов) на силикагеле, получают титульное соединение в виде бесцветного масла. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 351.2 (М+1).
Пример 5.
(а) 2-Морфолин-4-илхинолин-8-ол. В ампулу (сосуд) на 5 мл помещают 2-хлорхинолин-8-ол (пример 2(а), метод В), (180 мг, 1 ммоль), морфолин (1.75 мл, 20 ммолей) и 3 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают в микроволновом синтезаторе при 220°С в течение 12 мин. Смесь распределяют между 1 Ν ΝαΟΗ и ЕЮАс. Водный слой отделяют и экстрагируют ЕЮАс. объединённые ЕЮАс вытяжки промывают рассолом, сушат Ν;·ι28Ο+ фильтруют и упаривают. Перекристаллизацией из МеОН/Н2О титульное соединение в виде оранжево-коричневого твёрдого вещества. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 231 (М+1).
(Ь) 2-Морфолин-4-ил-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. Этот продукт получают по методу, описанному в примере 3 с применением 2-хлор-4-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А), (196 мг, 0.76 ммоля), 2-морфолин-4-илхинолин-8-ола (175 мг, 0.76 ммоля) и карбоната калия (210 мг, 1.5 ммоля) в ДМФА (1.5 мл). Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (3:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 453 (М+1). Т.пл. 162.8-174.3°С.
Анализ. Вычислено для 024Η19Ρ3Ν3Ο2: С, 63.71; Н, 4.23; Ν, 12.38.
- 15 010380
Найдено: С, 63.52; Н, 4.24; Ν, 12.41.
Пример 6
7-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую 4-(4-трет-бутилфенил)-6-хлорпиримидин (пример 1(а)), (0.15 г, 0.61 ммоля) и 7- гидроксихинолин (0.12 г, 0.85 ммоля, Легок) в ДМФА (4 мл), при комнатной температуре прибавляют ΝαΗ (34 мг, 0.85 ммоля, 60% в минеральном масле, А1бпс11). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют ЕЮАс (10 мл) и органический слой промывают водой (8 мл), сушат Να28ϋ4. фильтруют и упаривают в вакууме. Хроматографией на силикагеле (3:1 смесь гексанов/ЕЮАс) получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 133-135°С, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 356 (М+1).
Анализ. Вычислено для С23Н2Щ3О: С, 77.72; Н, 5.96; Ν, 11.82.
Найдено: С, 77.43; Н, 5.99; Ν, 11.74.
2-Метокси-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. Это соединение получают из
4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), Метод А) и 2-метоксихинолин-8-ола (полученного по А1аеу, А; с1 а1. ТеогеЕсйеккауа ί ЕккрептепаГпауа КЫтуа 1980, 16(2), 243-249) в условиях из примера 6. Т.пл. 158.5-161°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 398 (М+1).
Пример 8
8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. Титульное соединение получают из 4хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), Метод А) и изохинолин-8-ола (МопотегСйет) в условиях примера 6. 194-195°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 368.2 (М+1).
Пример 9
5-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-индол. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую 4-(4-трет-бутилфенил)пиримидин, (пример 1(а)), (0.15 г, 0.61 ммол) и 5-гидроксииндол (0.24 г, 1.8 ммоля, А1бпс11) в 1,4-диоксане (12 мл), прибавляют №1ОН (8.0 мл, 8.0 ммолей, 1.0 Ν). Смесь кипятят в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры, растворитель отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют ЕЮАс (15 мл) и органический слой промывают 1 Ν №ОН (10 мл), водой (10 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очищают сырой продукт хроматографией на силикагеле (4:1 смесь гексанов/ЕЮАс), полученное твёрдое вещество растворяют в ацетоне (3 мл). К этой смеси по каплям прибавляют воду (5 мл) и выпавший белый осадок отфильтровывают, промывают водой (0.5 мл) и сушат в вакууме при 50°С в течение 48 ч, получают титульное соединение. Т.пл. 143-145°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 344 (М+1).
Анализ. Вычислено для С22Н2Щ3О: (Н2О)18: С, 76.44; Н, 6.20; Ν, 12.16.
Найдено: С, 76.63; Н, 6.20; Ν, 12.12.
Пример 10
- 16 010380
5-[6-(4-трет-Бутилфенил)пиримидин-4-илокси]-2-метилбензотиазол. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую 4-(4-трет-бутилфенил)-6-хлор-пиримидин (пример 1(а)), (0.15 г, 0.61 ммоля) и 2метилбензотиазол-5-ол (0.14 г, 0.85 ммоля, Λΐάποίι) в ДМФА (10 мл), при комнатной температуре прибавляют ΝαΗ (34 мг, 0.85 ммоля, 60% в минеральном масле, Αΐάποίι). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют ЕЮАс (10 мл)и органический слой промывают водой (8 мл), сушат Ν;·ι28ϋ4. фильтруют и упаривают в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле (4:1 смесь гексанов/ЕЮАс), полученное твёрдое вещество растворяют в ацетоне (5 мл). К этой смеси по каплям прибавляют воду (8 мл), выпадает белый осадок, его отфильтровывают, промывают водой (0.5 мл) и сушат в вакууме при 50°С в течение 48 ч, получают титульное соединение. Т.пл. 163-165°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 376 (М+1).
Анализ. Вычислено для С23Н2!КО8: (Η2Ο)ι/3: С, 69.26; Н, 5.72; Ν, 11.01.
Найдено: С, 69.19; Н, 5.61; Ν, 11.03.
Пример 11
7-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. В круглодонную колбу на 250 мл, содержащую 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин, (пример 2(а), Метод А), (2.5 г, 9.7 ммоля) и 7гидроксихинолин (2.0 г, 14 ммолей, Асгок) в ДМФА (30 мл), при комнатной температуре прибавляют ΝαΗ (5.4 г, 14 ммолей, 60% в минеральном масле, А16пс11). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют ЕЮАс (100 мл) и воду (50 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, а фильтрат выливают в делительную воронку. Органический слой отделяют, объединяют с полученным ранее осадком, упаривают в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (2:1 смесь гексанов/ЕЮАс). Очищенный продукт растворяют в ацетоне (30 мл) и МеОН (10 мл), к раствору небольшими порциями прибавляют воду (30 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (5 мл) и сушат в вакууме при 50°С в течение 48 ч, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 178-180°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 368 (М+1).
Анализ. Вычислено для ί.\Ηι2Β3,Ν3,Ο: С, 65.40; Н, 3.29; Ν, 11.44.
Найдено: С, 65.42; Н, 3.23; N,11.43.
Пример 12
4-(3-Метоксифенокси)-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин (пример 2(а), метод А), (0.15 г, 0.58 ммоля) и 3метоксифенол (0.10 г, 0.81 ммоля, А16пс11) в ДМФА (6 мл), при комнатной температуре прибавляют ΝαΗ (32 мг, 0.81 ммоля, 60% в минеральном масле, А16пс11). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют ЕЮАс (10 мл) и смесь промывают водой (8 мл), сушат Να28Ο4, фильтруют и упаривают в вакууме. Хроматографией на силикагеле (5:1 смесь гексанов/ЕЮАс) получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 87-88°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 347 (М+1).
Анализ. Вычислено для ^8Ηι3Ε3Ν2Ο2: С, 62.54; Н, 3.75; Ν, 8.09.
(а) 1-Фенил-2-(4-трифторметилфенил)этанон. В круглодонную колбу на 250 мл помещают 1-бром4-трифторметилбензол (10 г, 44 ммоля, А16пс11) и ТГФ (50 мл). К реакционной смеси прибавляют калия бис(триметилсилил)амид (176 мл, 88.0 ммолей, А16псБ), бис(дибензилиден)ацетон палладий (3.08 г, 3.37 ммоля, Асгок) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (2.2 г, 3.99 ммоля, А16пс11). Перемешивают под азотом в течение 10 мин, прибавляют ацетофенон (5.4 мл, 46.6 ммоля, А16пс11) и смесь кипятят в течение 18 ч. Охлаждают до комнатной температуры, прибавляют ЕЮАс (100 мл) и промывают 0.5 М фосфорной кислотой (50 мл), Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле (5% ЕЮАс в смеси
- 17 010380 гексанов). получают титульное соединение в виде темно-коричневого масла. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 265 (М+1).
(Ь) Этиловый эфир 4-оксо-4-фенил-3-(4-трифторметилфенил)масляной кислоты. В круглодонную колбу помещают гидрид натрия (416 мг. 10.4 ммоля. 60% суспензия в минеральном масле. А1бпс11) и дважды промывают смесью гексанов. Затем прибавляют 1-фенил-2-(4-трифторметилфенил)этанон (2.0 г. 7.57 ммоля) и ДМСО (90 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Прибавляют по каплям этилхлорацетат (1.05 мл. 10.4 ммоля. А1бпс11) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Прибавляют ЕЮАс (100 мл) и органический слой промывают 0.5 М фосфорной кислотой (50 мл). Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушат №128О4. фильтруют и упаривают в вакууме. получают неочищенное титульное соединение в виде оранжевокоричневого масла. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 351 (М+1).
(с) 6-Фенил-5-(4-трифторметилфенил)-4.5-дигидро-2Н-пиридазин-3-он. В круглодонную колбу помещают этиловый эфир 4-оксо-4-фенил-3-(4-трифторметилфенил)масляной кислоты (2.0 г. 5.71 ммоля). диоксан (5 мл) и гидразин (0.28 мл. 8.57 ммоля. А1бпс11) и реакционную смесь кипятят в течение 18 ч. Прибавляют ЕЮАс (100 мл) и органический слой промывают 0.5 М фосфорной кислотой (50 мл). Н2О (50 мл) и рассолом (50 мл). Органический слой сушат №128О4. фильтруют и упаривают в вакууме. получают неочищенное титульное соединение в виде оранжево-коричневого масла. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 319 (М+1).
(б) 6-Фенил-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-ол. К раствору 6-фенил-5-(4-трифторметилфенил)-4.5-дигидро-2Н-пиридазин-3-она (1.00 г. 3.14 ммоля) в уксусной кислоте (6 мл) прибавляют бром (1.00 г. 6.28 ммоля) и смесь нагревают при 60°С в течение 10 мин. Охлаждают до комнатной температуры. прибавляют ЕЮАс (100 мл). промывают насыщ. №1НС.’О3 (100 мл) и рассолом (50 мл). сушат Να28Ο4. фильтруют и упаривают в вакууме. получают титульное соединение. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 317 (М+1).
(е) 6-Хлор-3-фенил-4-(4-трифторметилфенил)пиридазин. Смесь 6-фенил-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-ола (1.00 г. 3.16 ммоля) и РОС13 (6 мл) нагревают при 100°С в течение 18 ч. По охлаждении реакционной смеси до комнатной температуры отгоняют летучие в вакууме. а остаток растворяют в БЮАс (100 мл) Раствор промывают насыщ. №1НСО3 (100 мл) и рассолом (50 мл). сушат Να28Ο4. фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле (10% БЮАс в смеси гексанов). получают титульное соединение в виде коричневого масла. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 335 (М+1).
- 18 010380
(ί) 2-Азидо-8-[6-фенил-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]хинолин. В круглодонную колбу помещают гидрид натрия (19.6 мг, 0.816 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле, Λΐάποίι) и дважды промывают смесью гексанов. Прибавляют 6-хлор-3-фенил-4-(4-трифторметилфенил)пиридазин (250 мг, 0.749 ммоля), а затем 2-азидохинолин-8-ол, (пример 2(Ь)), (123 мг, 0.680 ммоля) и ДМФА (15 мл) и смесь нагревают при 200°С в течение 48 ч. По охлаждении до комнатной температуры прибавляют ЕЮАс, промывают Н2О и рассолом, сушат Ыа28О4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение в виде коричневого масла. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 485 (М+1).
(д) 8-[6-Фенил-5-(4-трифторметилфенил)-пиридазин-3-илокси]хинолин-2-иламин. Смесь 2-азидо-8[6-фенил-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]хинолина (230 мг, 0.475 ммоля), трифенилфосфина (249 мг, 0.950 ммоля, А14псЬ) и толуола (25 мл) кипятят в течение 4 ч. Растворитель удаляют в вакууме и прибавляют уксусную кислоту и Н2О (10 мл:5 мл) и смесь перемешивают при 50° С в течение 18 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (2.5% МеОН в хлористом метилене), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М§ (Е81, положит. ион) т/ζ: 459 (М+1). Т.пл. 103-105°С.
Пример 14
8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин (пример 2(а), Метод А) (0.30 г, 1.2 ммоля) и 8гидроксихинолин (0.17 г, 1.2 ммоля, АИпсЬ) в ДМФА (5 мл), при комнатной температуре прибавляют ΝαΗ (56 мг, 1.4 ммоля, 60% в минеральном масле, АИпсЬ) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют ЕЮАс (25 мл) и смесь промывают водой (2x15 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Хроматографией на силикагеле (4:1 смесь гексанов/ЕЮАс) получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета: Т.пл. 155-157°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 368 (М+1).
Анализ. Вычислено для С20Н12Е3№О: С, 65.40, Н, 3.29; Ν, 11.44.
Найдено: С, 65.29; Н, 3.25; Ν, 11.41.
Пример 15
6-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-индол. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин (пример 2(а), метод А) (0.20 г, 0.77 ммоля) и 6гидроксииндол (0.21 г, 1.5 ммоля, А14псЬ) в 1,4-диоксане (10 мл), прибавляют №ОН (8.0 мл, 8.0 ммоля, 1.0 Ν). Смесь кипятят 8 ч, охлаждают до комнатной температуры, упаривают в вакууме. Прибавляют ЕЮАс (30 мл) и органический слой промывают рассолом (10 мл), водой (15 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (5:1 смесь гексалов/ЕЮАс), остаток растворяют в ацетоне (3 мл). По каплям прибавляют воду (4 мл), выпадает белый осадок, который отфильтровывают, промывают водой (0.5мл) и сушат в вакууме при 50°С в течение 48 ч, получают титульное соединение. Т.пл. 206-209°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 356 (М+1).
Анализ. Вычислено для С19Н12Е3№О-(Н2О)0.2: С, 63.58, Н, 3.48; Ν, 11.71.
Найдено: С, 63.82; Н, 3.37; Ν, 11.61.
- 19 010380
Пример 16
6-Метокси-2-метил-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин (пример 2(а), метод А) (0.26 г, 1.0 ммоль) и 6-метокси-2-метилхинолин (0.19 г, 1.0 ммоль, ИЫсйет) в ДМФА (5 мл), при комнатной температуре прибавляют ΝαΗ (48 мг, 1.2 ммоля, 60% в минеральном масле, А1бпс11). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют ЕЮАс (30 мл) и смесь промывают водой (2x15 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Хроматографируют продукт на силикагеле (5:1 смесь гексанов/ЕЮАс), полученное твёрдое вещество растворяют в ацетоне (10 мл) и МеОН (8 мл). По каплям прибавляют воду (15 мл), выпадает белый осадок, который отфильтровывают, промывают водой (2 мл) и сушат в вакууме при 50°С в течение 48 ч, получают титульное соединение. Т.пл. 165-166°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 412 (М+1).
Анализ. Вычислено для С22Н1бР3ЩО2: С, 64.23, Н, 3.92; Ν, 10.21.
Найдено: С, 64.20; Н, 3.85; N,10.14).
Пример 17
(а) 4-(4-трет-Бутилфенил)-6-хлорпиримидин-2-иламин. В круглодонную колбу на 250 мл помещают 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (1.4 г, 8.1 ммоля, Л1бг1сй). 4-трет-бутилфенилбороновую кислоту (1.2 г, 6.7 ммоля, Л1бпс11). ацетонитрил (30 мл) и 1 М водн. карбонат натрия (25 мл). Затем прибавляют Рб(РРй3)4 (0.39 г, 0.34 ммоля, 8!гет) и полученную жёлтую смесь перемешивают в атмосфере Ν2 при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С и прибавляют ЕЮАс (100 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (30 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент, 4:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение в виде прозрачного масла. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 263 (М+1).
(Ь) 4-(4-трет-Бутилфенил)-6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-2-иламин. В круглодонную колбу на 50 мл помещают 4-(4-трет-бутилфенил)-6-хлорпиримидин-2-иламин (0.25 г, 0.96 ммоля), 7-гидроксихинолин (70 мг, 0.48 ммоля, Асгок), К2СО3 (66 мг, 0.48 ммоля) и сухой ДМФА (10 мл). Полученную суспензию нагревают при 100°С в течение 3 ч при перемешивании под Ν2. Реакционную смесь охлаждают до 25°С, прибавляют 1 Ν ΝαΟΗ (100 мл) и экстрагируют ЕЮАс (50 мл). Органические вытяжки промывают 1 Ν ΝαΟΗ (10 мл), водой (10 мл), насыщ. №1С1 (10 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очисткой остатка хроматографией на силикагеле (градиент, 1:1 смесь гексанов: ЕЮАс) получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 154-157°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 371 (М+1).
Пример 18
колбу на 250 мл, содержащую раствор 7(а) 7-Бензилоксихинолин. В круглодонную гидроксихинолина (2.3 г, 16 ммолей, Асгок) в ДМФА (15 мл) при перемешивании при 0°С небольшими порциями при прибавляют ΝαΗ (0.75 г, 19 ммолей, 60% в минеральном масле, А1бпс11). Перемешивают при 0°С в течение 15 мин, при 0°С в течение 15 мин по каплям прибавляют раствор бензилбромида (1.9 мл, 16 ммолей, А1бпс11) в ТГФ (10 мл). После прибавления смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и прибавляют ЕЮАс (65 мл) и воду (30 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой (2x20 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле
- 20 010380 (градиент, 1:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 236 (М+1).
(Ь) 7-Бензилоксихинолин 1-оксид. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую смесь 7-бензилоксихинолина (0.70 г, 3.0 ммоля) и МсКсО3 (74 мг, 0.30 ммоля, А14пс11) в дихлорэтане (15 мл), при комнатной температуре при перемешивании в течение 10 мин по каплям прибавляют Н2О2 (15 мл, 0.15 моля, 35 вес. % раствор в воде, А14пс11). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, прибавляют воду (15 мл) и экстрагируют СН2С12 (2x30 мл). Объединённые органические вытяжки промывают водой (2x20 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 252 (М+1).
(с) 2-Хлор-7-бензилоксихинолин. В круглодонную колбу на 100 мл помещают 7-бензилоксихинолин 1- оксид (0.72 г, 2.9 ммоля) и РОС13 (4.0 мл, 44 ммоля, А14пс11) и смесь кипятят под Ν2 3 ч. По охлаждении до комнатной температуры растворитель отгоняют в вакууме, а остаток растворяют в ЕЮАс (50 мл). Раствор промывают 5% К2СО3 (2x20 мл) и водой (2x20 мл), сушат №28О4. фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент, 3:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 270 (М+1).
(4) 2-Азидо-7-бензилокси-2-хинолин. В круглодонную колбу на 100 мл помещают 2-хлор-7бензилоксихинолин (0.35 г, 1.3 ммоля), Ν;ιΝ3 (0.34 г, 5.2 ммоля, А14пс11) и ДМСО (10 мл). Смесь кипятят при 110°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют воду (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс (2x50 мл). Объединённые органические вытяжки промывают водой (15 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент, 3:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 277 (М+1).
(е) 2-Азидохинолин-7-ол. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую раствор 2-азидо-7бензилокси-2-хинолина (0.32 г, 1.2 ммоля) в СН2С12 (5 мл), при перемешивании при -40°С под Ν2 по каплям прибавляют 1.0 М раствор ВВг3 в хлористом метилене (5.8 мл, 5.8 ммоля, А14пс11). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч при комнатной температуре и при охлаждении на бане со льдом при перемешивании прибавляют смесь льда с водой (10 мл). Основную часть органического растворителя отгоняют в вакууме и кислотность водного остатка доводят до рН 5, добавляя 2 Ν №ЮН. Выпадающий в осадок продукт экстрагируют ЕьО (3x40 мл) и объединённые органические вытяжки промывают водой (20 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 187 (М+1).
(ί) 2-Азидо-7-[6-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-илокси]-хинолин. В круглодонную колбу на 50 мл помещают 4-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (пример 2(а), метод А) (0.27 г, 1.0 ммоль) и 2-азидохинолин-7-ол (0.13 г, 0.69 ммоля), К2СО3 (0.19 г 1.6 ммоля) и сухой ДМФА (15 мл). Полученную суспензию перемешивают при 90°С в течение 3 час. под Ν2. Реакционную смесь охлаждают до 25°С, прибавляют ЕЮАс (100 мл) и промывают 5% рассолом (35 мл). Органическую фазу сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент, 2:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 409 (М+1).
(д) 7-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламин. В круглодонную колбу на 50 мл помещают 2-азидо-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин (0.20 г, 0.49 ммоля), РРй3 (0.26 г 0.98 ммоля, А14пс11) и толуол (10 мл). Смесь кипятят 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и растворитель отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют воду (3 мл) и АсОН (6 мл) и получен
- 21 010380 ную смесь нагревают при 50°С в течение 5 ч. Растворители отгоняют в вакууме и остаток растворяют в ЕЮАс (50 мл), промывают 5% К2СОз (25 мл), водой (25 мл), сушат Ыа28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток суспендируют в 5:1 СН2С12: МеОН и титульное твёрдое соединение (осадок) отфильтровывают. Очистка фильтрата хроматографией на силикагеле (градиент: 10:1 ЕЮАс: МеОН) даёт дополнительное количество продукта, которое объединяют с полученным ранее осадком, получая титульное соединение. Т.пл. 257-259°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 383 (М+1).
Пример 19
(а) 3,4-Диаминофенола натриевая соль. В круглодонную колбу на 200 мл, содержащую раствор 1,2диамино-4-метоксибензола (0.50 г, 3.6 ммоля, Ауосабо) в СН2С12 (5 мл) при перемешивании при -30°С под Ν2 по каплям прибавляют раствор ВВг3 в СН2С12 (15 мл, 15 ммолей, 1.0 М, А1бпс11). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и при охлаждении в бане со льдом прибавляют ледяную воду (25 мл). Смесь подщелачивают до рН 9, добавляя 1 N №ЮН и экстрагируют водой (2x8 мл). Объединённые водные вытяжки, содержащие титульное соединение, непосредственно используют на следующей стадии. Небольшую порцию водного раствора нейтрализуют, добавляя 1 N №ЮН. получают аналитический образец 3,4-диаминофенола. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 125 (М+1).
(Ь) 7-Гидрокси-1,4-хиноксалин. В круглодонную колбу на 100 мл помещают раствор натриевой соли 3,4-диаминофенола из предыдущей стадии (а) (1.6 ммоля, 8 мл) и глиоксаль (0.70 мл, 4.8 ммоля, 40 вес.% раствор в воде, А1бпс11). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, подкисляют до рН 5, добавляя 2 N НС1, и экстрагируют смесью ЕЮАс: ТГФ (3x20 мл, 1:1). Объединённые органические вытяжки промывают 5% рассолом (20 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент, 2:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 147 (М+1).
(с) 6-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин. В круглодонную колбу на 50 мл помещают 4-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (пример 2(а), метод А), (0.40 г, 1.6 ммоля), 7гидрокси-1,4-хиноксалин (0.19 г, 1.3 ммоля), сухой ДМФА (10 мл) и №Н (78 мг, 1.9 ммоля, 60% дисперсия в минеральном масле, А1бпс11) и полученную суспензию перемешивают под Ν2 при 90°С в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют ЕЮАс (50 мл), промывают 5% рассолом (2x20 мл), сушат №ь8О+ фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент, 3:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение. Т.пл. 168-170° С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 369 (М+1).
Пример 20
ОН О (а) 4-Гидрокси-7-метоксихинолин-3-карбоновая кислота. В круглодонную колбу на 200 мл, содержащую этиловый эфир 4-гидрокси-7-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (2.6 г, 11 ммолей, А1блсй), прибавляют 2 N №ЮН (25 мл, 50 ммолей) и смесь кипятят в течение 3 ч. По охлаждении до комнатной температуры смесь нейтрализуют до рН 7, прибавляя 2 N НС1, и белый осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 60°С в течение 3 дней, получают титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 220 (М+1).
ОН (Ь) 7-Метокси-4-гидроксихинолин. В круглодонную колбу на 50 мл помещают 4-гидрокси-7метоксихинолин-3-карбоновую кислоту (1.2 г, 5.5 ммоля) и фениловый эфир (15 мл). Смесь нагревают при 200°С при перемешивании под N в течение 1 ч. По охлаждении до комнатной температуры к смеси прибавляют ЕЮАс (50 мл) и промывают 1 N №ЮН (30 мл). Водную фазу подкисляют до рН 5, добавляя 2 N НС1, и экстрагируют ЕЮАс (3x40 мл). Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильт
- 22 010380 руют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение в виде жёлтого масла. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 176 (М+1).
(с) 7-Метокси-4-хлорхинолин. В круглодонную колбу на 100 мл помещают 7-метокси-4гидроксихинолин (0.43 г, 2.5 ммоля) и ΡΟΟ’Ε, (5.0 мл, 55 ммоля, А1бпсй), и смесь кипятят 2 ч под Ν2. По охлаждении до комнатной температуры растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в ЕЮАс (40 мл). Раствор промывают 5% Κ2ΟΟ3 (2x20 мл) и водой (2x20 мл), сушат Να28Ο.1, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент, 3:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 194 (М+1).
(б) 7-Гидрокси-4-хлорхинолин. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую раствор 7-метокси4-хлорхинолин (0.17 г, 0.86 ммоля) в дихлорэтане (5 мл) при перемешивании при -30°С под Ν2 по каплям прибавляют 1.0 М раствор ВВг3 в СН2С12 (15 мл, 15 ммолей, А1бпс11). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и при перемешивании при охлаждении в бане со льдом прибавляют ледяную воду (10 мл). Основную часть органических растворителей отгоняют в вакууме и доводят кислотность водного остатка до рН 6, прибавляя 1 Ν ΝαΟΗ. Выпавший продукт экстрагируют Е1Ю (3x20 мл) и объединённые органические вытяжки промывают 5% рассолом (2x10 мл), сушат Να28Ο.4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение в виде жёлтого масла. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 180 (М+1).
(е) 4-Хлор-7-[6-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-илокси]-хинолин. В круглодонную колбу на 150 мл помещают 4-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]-пиримидин (пример 2(а), метод А), (0.35 г, 1.4 ммоля), 7- гидрокси-4-хлорхинолин (0.12 г, 0.68 ммоля), сухой ДМФА (8 мл) и ΝαΗ (54 мг, 1.4 ммоля, 60% дисперсия в минеральном масле, А1бпс11). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем прибавляют ЕЮАс (80 мл). Раствор промывают 5% рассолом (2x20 мл), сушат Να28Ο4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент, 3:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение. Т.пл. 205-208° С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 402 (М+1).
Пример 21
(а) 7-Бензилоксикарбонилокси-2-хлорхинолин. Титульное соединение получают из гидроксихинолина (Асгок) и бензилхлорформиата (А1бпс11) в три стадии, аналогичные по условиям диям (а), (Ь) и (с) из примера 18. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 314 (М+1).
7ста-
7(Ь) 7-Гидрокси-2-хлорхинолин. В круглодонную колбу на 100 мл помещают бензилоксикарбонилокси -2-хлорхинолин. (0.32 г, 1.0 ммоль), ΝαΝ3 (0.26 мг, 4.0 ммоля, А1бпс11) и ДМФА (10 мл) и смесь нагревают при перемешивании под Ν2 при 100°С в течение 3 ч. По охлаждении до комнатной температуры к смеси прибавляют ЕЮАс (40 мл) и подкисляют до рН 4, прибавляя 1 Ν НС1. Органическую фазу отделяют, промывают 5% рассолом (2x20 мл), сушат Να28Ο.1, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент, 3:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 180 (М+1).
- 23 010380 (с) 2-Хлор-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. В круглодонную колбу на 50 мл помещают 4-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (пример 2(а), метод А), (0.27 г, 1.0 ммоль),
ченную суспензию перемешивают при 90°С под Ν2 в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют ЕЮАс (50 мл), промывают 5% рассолом (15 мл), сушат №ь8О+ фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент: 6:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение. Т.пл. 171-173° С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 402 (М+1).
Пример 22 (с) 4-Трифторметил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хинолин-2-он. В круглодонную колбу на 250 мл помещают 4-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (пример 2(а), метод А), (1.07 г, 4.1 ммоля), 2,7-дигидрокси-4-трифторметилхлорхинолин (0.79 г, 3.5 ммоля, АИпсй), К2СО3 (0.67 г, 4.8 ммоля) и сухой ДМФА (15 мл). Полученную суспензию перемешивают при 90°С под Ν2 в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С, прибавляют ЕЮАс (50 мл) и белый осадок отфильтровывают, получают титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 452 (М+1).
Р' (Ь) 2-Хлор-4-трифторметил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. В круглодонную колбу на 250 мл, содержащую раствор 4-трифторметил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин4-илокси]-1Н-хинолин-2-она (1.1 г, 2.4 ммоля) в толуоле (20 мл), при перемешивании при 0°С под Ν2 по каплям прибавляют РОС13 (1.8 мл, 19 ммолей, А1бпс11). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 ч и при кипении в течение 5 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в ЕЮАс (200 мл). Раствор промывают 5% К2СО3 (2x40 мл) и водой (2x40 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Перекристаллизацией остатка из СН2С12: МеОН (10:1) получают титульное соединение. Т.пл. 192-194°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 470 (М+1).
Пример 23
4-Трифторметил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую раствор 2-хлор-4-трифторметил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4илокси] хинолина (пример 22(Ь)), (0.25 г, 0.53 ммоля) в ЕЮАс (20 мл), прибавляют Ζη (0.87 г, 13 ммолей, АИпсй), АсОН (61 мг, 1.1 ммоля) и воду (40 мг, 1.1 ммоля). Смесь перемешивают при 70°С в течение 2.5 ч, прибавляют 5% водн. №ьСО3 и реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс (30 мл). Органическую фазу промывают водой (2x10 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент, 3:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение. Т.пл. 129131°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 436 (М+1).
Пример 24 (а) Натриевая соль 4-пиперазин-1-илхинолин-7-ола. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую раствор 7-метокси-4-пиперазинхинолина (0.40 г, 1.7 ммоля, иЫсйеш, Р1с.) в дихлорэтане (15 мл), при
- 24 010380 перемешивании при -70°С под Ν2 по каплям прибавляют 1.0 М раствор ВВг3 в хлористом метилене (8.2 мл, 8.2 ммоля, А16пс11). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и при охлаждении на бане со льдом при перемешивании прибавляют смесь льда с водой (20 мл). Основную часть органического растворителя отгоняют в вакууме и кислотность водного остатка доводят до рН 9, подщелачивая с помощью 1 Ν ΝαΟΗ. Водный слой промывают ЕЮАс (30 мл), получают водный раствор титульного соединения, которое непосредственно используют на следующей стадии. Небольшую порцию водного раствора нейтрализуют, добавляя 1 Ν ΝαΟΗ, получают аналитический образец 4пиперазин-илхинолин-7-ола. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 230 (М+1).
(Ь) трет-Бутиловый эфир 4-(7-гидроксихинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую водный раствор натриевой соли 4-пиперазин-1-илхинолин-7-ола из предыдущей стадии (а) (0.31 г, 1.36 ммоля), прибавляют ди-трет-бутилкарбонат (0.42 г, 1.9 ммоля, А16пс11), Κ2ΟΟ3 (0.38 г, 2.72 ммоля), воду (15 мл) и ТГФ (25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, подкисляют до рН 6, добавляя 2 Ν НС1 и экстрагируют ЕЮАс (50 мл). Органическую фазу промывают водой (20 мл), сушат №28Ο4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент: 5:5:1 смесь гексанов: ЕЮАс: МеΟН) даёт титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 330 (М+1).
(с) трет-Бутиловый эфир
4-{7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-4илокси}пиперазин-1-карбоновой кислоты. В круглодонную колбу на 100 мл помещают 4-хлор-6-[4(трифторметил) фенил] пиримидин (пример 2(а), метод А) (0.40 г, 1.5 ммоля), трет-бутиловый эфир 4-(7гидроксихинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0.34 г, 1.0 ммоля), Ι<2ΟΟ3 (0.28 г, 2.0 ммоля) и сухой ДМФА (12 мл). Смесь перемешивают при 90°С под Ν2 в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С, прибавляют ЕЮАс (80 мл), промывают водой (20 мл), сушат Ν;·ι28Ο+ фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент, 2:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 552 (М+1).
(6) 4-Пиперазин-1-ил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую трет-бутиловый эфир 4-{7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4илокси]хинолин-4-илокси}пиперазин-1-карбоновой кислоты (0.41 г, 0.74 ммоля) в СН2С12 (15 мл), прибавляют СΕ3СΟΟН (15 мл, 195 ммоля, А16пс11). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 ч и растворитель отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют ЕЮАс (40 мл), промывают 5% Ι<2ΟΟ3 (2x20 мл) и водой (2x10 мл), сушат Να28Ο4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение. Т.пл. 143-145°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 452 (М+1).
- 25 010380
Пример 25
(а) 2-(Бензгидрилиденамино)бензотиазол-6-ол. В круглодонную колбу на 200 мл, содержащую раствор 2-амино-6-гидроксибензотиазола (1.0 г, 6.0 ммоля, Л51а1сс11. 1пс.) в ТГФ (30 мл), прибавляют бензофенон (1.1 г, 6.0 ммоля, А16лс1). Реакционную смесь кипятят в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и растворители отгоняют в вакууме, получают титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 333 (М+1).
(Ь) 6-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин. В круглодонную колбу на 100 мл помещают 4-хлор-6-[4-трифторметил)фенил]пиримидин (пример 2(а), метод А), (0.26г, 1.0 ммоль), 2-(бензгидрилиденамино)бензотиазол-6-ол (0.39 г, 1.2 ммоля), К2СО3 (0.25 г, 1.8 ммоля) и сухой ДМФА (10 мл). Смесь перемешивают при 50°С под Ν2 в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25°С, прибавляют ЕЮАс (45 мл), промывают 5% рассолом (2x20 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. К остатку прибавляют ацетон (15 мл) и 1 N №ОН (15 мл)и смесь перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Смесь экстрагируют ЕЮАс (40 мл), органическую фазу отделяют, промывают 5% рассолом (2x20 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (градиент, 20:10:3 смесь гексанов: ЕЮАс: МеОН) даёт титульное соединение. Т.пл. 222-225°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 389 (М+1).
Пример 26
2-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]фениламин. К смеси 4-хлор-6-[4-трифторметил) фенил] пиримидина (пример 2(а) метод А) (0.52г, 2.0 ммоля) и 2-аминофенола (0.26 г, 2.4 ммоля, А16гю1) в ДМФА (10 мл) прибавляют гидрид натрия (0.09 г, 2.2 ммоля, 60% дисперсия в минеральном масле, А16пс11). Смесь нагревают при 50°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду. Полученный осадок отфильтровывают, промывают Н2О и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 20 ч, получают титульное соединение в виде белого порошка. Т.пл. 188°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 332 (М+1).
Пример 27
№{2-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]фенил}бутирамид. К смеси 2-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]фениламина (пример 26), (0.33 г, 1.0 ммоль), бутирилхлорида (0.15 мл, 1.5 ммоля, А16гюЬ) и 4-диметиламинопиридина (0.006 г, 0.05 ммоля, АИпсЬ) в СН2С13 (5 мл) прибавляют Γΐ^Ν (0.21 мл, 1.5 ммоля, А16гю1). Смесь перемешивают в течение 30 мин, прибавляют смесь гексанов (10 мл) и прибавляют Н2О (2 мл). Полученный осадок отфильтровывают, промывают Н2О и смесью гексанов и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 16 ч, получают титульное соединение в виде белого порошка. Т.пл. 112°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 402 (М+1).
Пример 28
8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хинолин-2-он. К смеси 2-[6-(4-трифтор
- 26 010380 метилфенил)пиримидин-4-илокси]фениламина (пример 26), (0.310 г, 0.39 ммоля) и 2,8-хинолиндиола (0.075 г, 0.46 ммоля, Ника) в ацетонитриле (5 мл) прибавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0.069 мл, 0.46 ммоля, А1бпс11). Смесь кипятят в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и промывают ЕЮАс, осадок отфильтровывают, промывают ЕЮАс и сушат в вакууме в течение 16 ч, получают титульное соединение в виде длинных белых игл. Т.пл. 312°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 384 (М+1).
Пример 29
2-Метил-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин. К смеси 4-хлор-6-[4-трифторметил) фенил] пиримидина (пример 2(а), метод А), и 3-метилхиноксалин-5-ола (0.14 г, 0.85 ммоля, получен по 1. Меб. СНет. 1988, 41, 4062-4079.) в ДМФА (3 мл) прибавляют гидрид натрия (0.040 г, 1.0 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле, А1бпс11). Смесь нагревают при 60°С в течение 24 ч, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между Н2О и ЕЮАс. Водный слой экстрагируют ЕЮАс (4х). Объединённые органические вытяжки сушат Мд§О4, фильтруют и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток очищают флеш-хроматографией (0^75% ЕЮАс/смесь гексанов), получают титульное соединение в виде порошка цвета слоновой кости. Т.пл. 139- 144°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 383 (М+1).
Пример 30
2-Метил-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной методике, описанной в примере 29, используя 4-хлор-6-[4трифторметил) фенил] пиримидин (пример 2(а), метод А) (0.20 г, 0.77 ммоля), 2-метилхиноксалин-5-ол (0.14 г, 0.85 ммоля, 1. Меб. Сйет, 1988. 41, 4062.), ДМФА (3 мл) и 60 % дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0.040 г, 1.0 ммоля, А1бпс11). Очищают флеш-хроматографией (0^75% ЕЮАс/смесь гексанов), получают титульное соединение в виде порошка цвета слоновой кости. Т.пл. 135-141°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 383 (М+1).
Пример 31
(а) Хиноксалин-5-ол. К суспензии 2,3-диаминофенола (1.5 г, 12 ммоля, А1бг1сЬ) в 2 М уксусной кислоте (24 мл) и 4 М растворе ацетата натрия (15 мл) прибавляют 40% водн. раствор глиоксаля (1.4 мл, 12.4 ммоля, А1бпс11). Смесь нагревают при 60°С в течение 40 мин, охлаждают до комнатной температуры и рН раствора доводят до рН 8, добавляя насыщенный водный раствор NаНСОз. Раствор экстрагируют СН2С12 (3х). Объединённые органические вытяжки промывают насыщ. водн. раствором NаНСОз, Н2О и рассолом. Органический слой сушат Мд§О4 и упаривают в вакууме. Очищают флеш-хроматографией (0^20% ЕЮАс/смесь гексанов), получают титульное соединение в виде жёлтого порошка. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 147 (М+1).
(Ь) 5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной методике, описанной в примере 29, используя 4-хлор-6-[4трифторметил) фенил] пиримидин (пример 2(а), метод А) (0.30 г, 1.2 ммоля), хиноксалин-5-ол (0.19 г, 1.3 ммоля), ДМФА (5 мл) и 60 % дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0.060 г, 1.5 ммоля, А1 бпсй). Очищают флеш-хроматографией (0^75% ЕЮАс/смесь гексанов), получают титульное соединение в виде белого порошка. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 369 (М+1).
Пример 32
- 27 010380 (а) 3-Метокси-2-нитрофениламин. Смесь 2-амино-3-нитрофенола (25.0 г. 162 ммоля. А1бпс11) и К2СО3 (27 г. 195 ммоль) в ДМФА (65 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Прибавляют метилйодид (12.2 мл. 195 ммоля. А1бпс11) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч. К реакционной смеси прибавляют Н2О и экстрагируют Ε/ОАс (3х). Объединённые органические вытяжки сушат №ь8О4. фильтруют и упаривают в вакууме. Темно-красное твёрдое вещество перекристаллизовывают из смеси гексанов. получают титульное соединение в виде оранжевых игл. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ 169 (М+1).
(Ь) 3-Метоксибензол-1.2-диамина сульфат. Смесь 3-метокси-2-нитрофениламина (4.6 г. 27 ммоля). порошка железа (10.7 г. 191 ммоль. А1бпс11). Б1ОН (130 мл) и Н2О (10 мл) нагревают при 50°С. Прибавляют по каплям при перемешивании раствор НС1 (12.1 М. 1.7 мл). Смесь кипятят в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. Нейтрализуют. прибавляя №1ОН. фильтруют через целит (СеШе®). растворитель отгоняют в вакууме. остаток распределяют между СН2С12 и насыщ. водн. NаНСΟ3. Экстрагируют СН2С12 (3х). объединённые органические вытяжки упаривают. Остаток снова растворяют в Ε/ОН (30 мл) и прибавляют концентрированную Н28О4 до прекращения выпадения осадка. Полученный осадок отфильтровывают. промывают Ε/ОН и сушат в вакууме в течение 20 ч при комнатной температуре. получают титульное соединение в виде не чисто-белого порошка. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ 139 (МН8О4).
(с) 8-Метокси-1Н-хиноксалин-2-он и 5-Метокси-1Н-хиноксалин-2-он. Раствор 3-метоксибензол-1.2диамина сульфата (4.1 г. 17 ммолей) в Ε/ОН (21 мл) и Н2О (48 мл) нейтрализуют. осторожно прибавляя твёрдый NаНСΟ3. Прибавляют раствор этилглиоксилата (50% в толуоле. 3.8 мл. 19 ммолей. Б1ика). смесь кипятят в течение1 ч. Охлаждают до комнатной температуры и распределяют между насыщ. водн. ΝΉ4Ο и 25% 1-РгОН/СНС13. Водный слой экстрагируют 25% ί- РгОН/СНС13 (3х). Объединённые органические вытяжки сушат №ь8О4. фильтруют и упаривают в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле (0^2.5% МеОН/ СНС13). получают 8-метокси-1Н-хиноксалин-2-он в виде не чисто-белого порошка. [М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ 177 (М+1)] и 5-метокси-1Н-хиноксалин-2-он в виде не чисто-белого порошка. [М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ 177 (М+1)].
(б) 8-Гидрокси-1Н-хиноксалин-2-он. К суспензии 8-метокси-1Н-хиноксалин-2-она (0.3 г. 1.7 ммоля) в бензоле (20 мл) прибавляют А1С13 (2.0 г. 15.5 ммоля. А1бпс11) и смесь кипятят в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осторожно прибавляя насыщ. водн. NаНСΟ3. Полученную смесь экстрагируют 25% 1-РгОН/СНС13 (3х). Объединённые органические вытяжки сушат №ь8О4. фильтруют и упаривают в вакууме. Очищают флеш-хроматографией (0^-8% МеОН/ СН2С12). получают титульное соединение в вид в виде коричневого порошка. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ 163 (М+1).
О
(е) 8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он. К суспензии 8гидрокси-1Н-хиноксалин-2-она (0.22 г. 1.4 ммоля) и 1.8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0.25 мл. 1.6 ммоля. А1бпс11) в №^Ν (20 мл) прибавляют 4-хлор-6-[4-трифторметил)фенил]пиримидин (пример 2(а). метод А). (0.43 г. 1.6 ммоля). Раствор кипятят в течение 18 ч. охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме. Очищают флеш-хроматографией (ЮТ80% Ε/ОАс/смесь гексанов). получают титульное соединение в виде не чисто-белого порошка. Т.пл. >265°С. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ 385 (М+1).
- 28 010380
Пример 33
8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-3,4-дигидро-1Н-хиноксалин-2-он. К суспензии 8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-она (пример 32(е)), (0.25 г, 0.65 ммоля) в ЕЮН (5 мл) прибавляют борогидрид натрия (0.11 мг, 2.8 ммоля, А14пс11). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, прибавляют насыщ. водн. NаНСОз и экстрагируют 25% 1РгОН/СНС1з (3х). Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очищают флеш-хроматографией ((№1.5% 2М Ν^/МеОН в СН2С12), получают титульное соединение в вид в виде светло-жёлтого порошка. Т.пл. 305°С, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 387 (М+1).
Пример 34
ОН
(а) 5-Гидрокси-1Н-хиноксалин-2-он. Титульное соединение получают по методу, аналогичному методу, описанному в примере 32(4), используя 5-метокси-1Н-хиноксалин-2-он (пример 32(с)) (0.3 г, 1.7 ммоля) и А1С13 (2.0 г, 15.5 ммоля, А14пс11) в бензоле (20 мл). Очищают флеш-хроматографией ((№8% МеОН/ СН2С12), получают титульное соединение в вид в виде коричневого порошка. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 163 (М+1).
(Ь) 5-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он. Титульное соединение получают аналогично соединению из Примера 32(е), используя 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин (Пример 2(а), Метод А), (0.38 г, 1.5 ммоля), 5-гидрокси-1Н-хиноксалин-2-он (0.20 г, 1.2 ммоля) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0.22 мл, 1.5 ммоля, А14пс11) в СН3С№ (20 мл). Очистка флешхроматографией ((№80% ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в вид в виде не чисто-белого порошка. Т.пл. >265°С, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 385 (М+1).
Пример 35
5-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-3,4-дигидро-1Н-хиноксалин-2-он. Титульное соединение получают методами, аналогичными описанным в примере 33 с применением 5-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-она, (пример 34(Ь)), (0.25 г, 0.65 ммоля) и натрийборогидрида (0.11 мг, 2.8 ммоля, А14пс11) в ЕЮН (5 мл). Очистка флеш-хроматографией ((№1.5% 2М Ν^/МеОН в СН2С12), даёт титульное соединение в виде светло-жёлтого порошка. Т.пл. 305°С, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 387 (М+1).
Пример 36
(а) 2-Бром-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин. Смесь 5-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-она, (пример 34(Ь)), (0.5 г, 1.3 ммоля) и РОВг3 (10.0 г, 35 ммоля, А1Га-Аеч1г) нагревают при 105°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, растворяют в СН2С12 и к ней осторожно прибавляют насыщ. водн. NаНСО3. Водный слой экстрагируют СН2С12 (4х). Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очищают флеш-хроматографией ((№1.5% 2М Ν^/МеОН в СН2С12), получают титульное соединение в вид в виде белого порошка. Т.пл. 81°С, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 447 (М+1).
- 29 010380
(Ь) 2-Метокси-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин. К раствору 2-бром-5[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалина (0.12 г, 0.27 ммоля) в МеОН (5 мл) прибавляют раствор метоксида натрия (25% в МеОН, 0.090 мл, 0.33 ммоля, А1бпс11). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют воду и продукт экстрагируют 25% 1-РгОН/СНС13 (4х). Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очищают флеш-хроматографией (0^25% ЕЮАс/смесь гексанов), получают титульное соединение в виде белых кристаллов. Т.пл. 162°С, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 399 (М+1).
Пример 37
ОМе
(а) 2-Хлор-8-метоксихиноксалин. Смесь 8-метокси-1Н-хиноксалин-2-она (пример 32(с)), (0.62 г, 3.5 ммоля) и РОС13 (6.0 мл, 64 ммоля, А1бпс11) нагревают при 105°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между NаНСΟ3 и СН2С12 и перемешивают в течение 3 ч. Водный слой экстрагируют СН2С12 (3х). Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют через силикагель, элюируют ЕЮАс. Растворитель упаривают в вакууме. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 195 (М+1).
(Ь) 8-Метоксихиноксалин-2-иламин. Смесь 2-хлор-8-метоксихиноксалина (0.42 г, 2.2 ммоля) и Си1 (0.21 г, 1.1 ммоля, А1бпс11) в конц. NН4ΟН (1.5 мл, Вакег) нагревают при 140°С в микроволновом синтезаторе в течение 10 мин. Прибавляют Н2О и осадок отфильтровывают, промывают большим количеством Н2О. Коричневый порошок сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 20 ч. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 176 (М+1).
ОН
(с) 3-Аминохиноксалин-5-ол. Титульное соединение получают методами, аналогичными описанным в примере 32(6) с применением 8-метоксихиноксалин-2-иламина (0.12 г, 0.68 ммоля) и А1С13 (0.82 г,
6.2 ммоля, А1бпс11) в бензоле (10 мл). Очищают флеш-хроматографией (0^7.5% МеОН/СН2С12), получают титульное соединение в вид в виде коричневого порошка. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 162 (М+1).
(б) 8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин-2-иламин. Титульное соединение получают методами, аналогичными описанным в примере 32(е) с применением 4-хлор-6-(4трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А), (0.13 г, 0.51 ммоля), 3-аминохиноксалин-5-ола (0.069 г, 0.51 ммоля) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0.077 мл, 0.51 ммоля, А1бпс11) в СН3С№ (5 мл). Очистка флеш-хроматографией (0^75% ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде не чисто-белого порошка. Т.пл. 215°С, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 384 (М+1).
Пример 38
№{8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин-2-ил}ацетамид. Смесь 8-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин-2-иламина (пример 37(б)) (0.55 г, 1.4 ммоля) и уксусного ангидрида (0.82 мл, 8.6 ммоля, А1бпс11) в толуоле (15 мл) нагревают при 75°С в течение 4 ч. Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, к смеси прибавляют смесь гексанов. Осадок
- 30 010380 отфильтровывают, промывают смесью гексанов и сушат в вакууме в течение 24 ч при комнатной температуре, получают титульное соединение в виде оранжево-коричневого порошка. Т.пл. 237°С, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 426 (М+1).
Пример 39
ОМе
(а) 2-Хлор-5-метоксихиноксалин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 37(а) с применением 5-метокси-1Н-хиноксалин-2-она (пример 32(с)) (0.47 г, 2.7 ммоля) и РОС13 (6.0 мл, 64 ммоля, А16пс11) в бензоле (10 мл). М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 195 (М+1).
ОМе
(Ь) 5-Метоксихиноксалин-2-иламин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 37(Ь) с применением 2-хлор-5-метоксихиноксалина (0.2 г, 1.0 ммоль) и Си1 (0.098 г, 0.52 ммоля, А16пс11) в ΝΗ4ΟΗ (1.5 мл, Вакег) и выделяют в виде оранжево-коричневого порошка. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 176 (М+1).
(с) 2-Аминохиноксалин-5-ол. Титульное соединение получают методами, аналогичными описанным в примере 32(6) с применением 5-метоксихиноксалин-2-иламина (0.15 г, 0.88 ммоля) и А1С13 (1.1 г, 8.0 ммоля, А16пс11) в бензоле (10 мл). Очищают флеш-хроматографией (0^7.5% МеОН/ СН2С12), получают титульное соединение в вид в виде коричневого порошка. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 162 (М+1).
(6) 5-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин-2-иламин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в прримере 32(е) с применением 4-хлор-6-(4трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А), (0.2 г, 0.85 ммоля), 2-аминохиноксалин-5-ола (0.11 г, 0.71 ммоля) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0.13 мл, 0.85 ммоля, А16пс11) в СН3СК (10 мл). Очистка флеш-хроматографией (0^75% ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в вид в виде не чисто-белого порошка. Т.пл. 225°С, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 384 (М+1).
Пример 40
(а) 3-Амино-8-метокси-1Н-хиноксалин-2-он и 3-амино-5-метокси-1Н-хиноксалин-2-он. К суспензии 3-метоксибензол-1,2-диамина сульфата (пример 32(Ь)) (2.36 г, 10 ммоля) в ЕЮН (15 мл) и Н2О (1 мл) прибавляют NаΗСΟ3 (1.68 г, 20 ммоля, ΙΤ Вакег). Когда прекратится выделение газа, прибавляют этиловый эфир этоксииминоуксусной кислоты (1.6 г, 11 ммоля, полученный по I. СЬет. 8ос. Регкт. Тгапк. 1, 1999, 1789) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщенный водн. NаΗСΟ3 и экстрагируют 25% БРЮН/СНС^ (5х). Объединённые органические вытяжки сушат №28Ο4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очищают флеш-хроматографией (0^5% МеΟΗ/СΗ2С12), получают 3-амино-8-метокси-1Н-хиноксалин-2-он в виде светло-коричневого порошка. [0.75 г, 39%, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 192 (М+1)] и 3-амино-5-метокси-1Н-хиноксалин-2-он в виде светло-коричневого порошка. [М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 192 (М+1)].
(Ь) 3-Амино-8-гидрокси-1Н-хиноксалин-2-он. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 32(6) с применением 3- амино-8-метокси-1Н-хиноксалин-2-она (0.75 г, 3.9 ммоля) и А1С13 (4.7 г, 35 ммолей, А16г1сЬ) в бензоле (50 мл). К реакционной смеси осторожно прибавляют
- 31 010380 насыщ. водн. NаΗСΟз и осадок отфильтровывают через целит (Сс111с®). Слой целита промывают Н2О и ДМСО, вымывая продукт, и фильтрат упаривают в вакууме. ДМСО отгоняют азеотропной перегонкой с Н2О, получая титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 178 (М+1).
(с) 3- Амино-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 32(е) с применением 4-хлор-6-(4трифторметилфенил)пиримидина (1.0 г, 3.9 ммоля), 3-амино-8-гидрокси-1Н-хиноксалин-5-ола (0.69 г, 3.9 ммоля) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0.70 мл, 4.7 ммоля, А1бпс11) в СН3СЫ (50 мл). Очистка флеш-хроматографией (0^2.5% ΜοΟΗ/ΟΗ2Ο12) даёт титульное соединение в вид в виде белого порошка. Т.пл. 288°С, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 400 (М+1).
Пример 41
7-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хинолин-2-он. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 32(е) с применением 4-хлор-6-(4трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А) (0.50 г, 1.9 ммоля), 7-гидрокси-1Н-хинолин-2она (0.37 г, 2.3 ммоля, получен по 8уп1йе818 1997 87-90) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0.35 мл,
2.3 ммоля, А1бпс11) в СН3СЫ (40 мл). Очистка флеш-хроматографией (0^2.5% ΜеΟΗ/СΗ2С12) даёт титульное соединение в вид в виде белого порошка. Т.пл. 288°С, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 384 (М+1).
Пример 42
1-Метил-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он. К смеси 8-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-она (пример 32(е)) (0.10 г, 0.26 ммоля) и Ι<2ΟΟ3, (0.043 г, 0.31 ммоля, А1бпс11) в ДМФА (1 мл) прибавляют йодметан (0.019 мл, 0.31 ммоля, А1бпс11). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, прибавляют воду и экстрагируют 25% ί-ΡιΟΗ/ΟΗΟΕ (3х). Упаривают в вакууме, остаток очищают флеш-хроматографией ((®2% 2М ΝΗ3 в МеОН/СН2С12), получают титульное соединение в вид в виде не чисто-белого аморфного твёрдого соединения. Т.пл. 158°С, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 399 (М+1).
Пример 43
1-Метил-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он. Титульное соединение получают по методике, аналогичной применяемой в примере 42 с использованием 5-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-она (пример 34(Ь)) (0.10 г, 0.26 ммоля), Ι<2ί.’Ο3 (0.043 г, 0.31 ммоля, А1бпс11) и йодметана (0.019 мл, 0.31 ммоля, А1бпс11) в ДМФА (1 мл). Очистка флеш-хроматографией ((®5% 2М ЯН3 в ΜеΟΗ/СΗ2С12), получают титульное соединение в вид в виде белого аморфного твёрдого соединения. Т.пл. 258°С, М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 399 (М+1).
Пример 44
ОН
(а) 3-Амино-5-гидрокси-1Н-хиноксалин-2-он. Титульное соединение получают по методике, аналогичной применяемой в примере 32(б) с использованием 3-амино-5-метокси-1Н-хиноксалин-2-она (пример 40(а)) (0.47 г, 2.5 ммоля) и А1С13 (0.97 г, 7.4 ммоля, А1бпс11) в бензоле (25 мл). К реакционной смеси осторожно прибавляют насыщ. водн. МаНТОз и экстрагируют 25% ί-РЮН/СНС^ (5х). Объединённые
- 32 010380 органические вытяжки сушат Ма28О4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение в вид в виде коричневого порошка. М8 (Ε8Ι, положит, ион) ш/ζ 178 (М+1).
(Ь) 3-Амино-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он. К раствору 4хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А), (0.49 г, 1.9 ммоля), З-амино-5гидрокси-1Н-хиноксалин -2-она (0.33 г, 1.9 ммоля) и К2СО3 (0.33 г, 2.3 ммоля, ΑΙάποΙι) в ДМСО (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 64 ч. Затем смесь нагревают при 100°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют Н2О и осадок отфильтровывают. Очистка осадка на фильтре флеш-хроматографией на силикагеле (0->2.5% 2М ΝΗ3 в МеОН/СН2С12) даёт титульное соединение в вид в виде не чисто-белого аморфного твёрдого соединения. Т.пл. 334°С, М8 (Ε8Ι, положит, ион) ш/ζ 400 (М+1).
Пример 45
(а) Калия Щ)-3-(4-трифторметилфенил)-3-цианопропеноат. (Аналогично методике Оаи, XV.Ό. аиб В1иш, Ό.Μ. I. Отд. Сйет. 1993, 55, 7916-7917). К суспензии карбоната калия (284.4 г, 2.06 моля) в метаноле (1.6 л) при перемешивании и охлаждении на водяной бане порциями прибавляют моногидрат глиоксиловой кислоты (111.86 г, 1.22 моля, А1сйтсй). Затем к светло-коричневой суспензии небольшими порциями прибавляют 4-трифторметилфенилацетонитрил(150 г, 0.81 моля, ΑΙάποΙι) смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и выпавший обильный осадок промывают хлористым метиленом. Объём фильтрата упариванием доводят до 600 мл, при этом выпадает дополнительное количество осадка, его отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Осадки объединяют и суспендируют в холодной воде (4 л), чтобы удалить избыток карбоната калия. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе, получают титульное соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (Ε8Ι, положит, ион) ш/ζ 279 (М+1).
(Ь) 4-Трифторметилфенилмалеиновый ангидрид. (Аналогично методике Оаи, XV. Ό. аиб Вйпп, Ό.Μ. 1. Отд. Сйет. 1993, 55, 7916-7917). Калия Щ)-3-(4-трифторметилфенил)-3-цианопропеноат (100 г, 358 ммоля) растворяют в 88% муравьиной кислоте (600 мл, А1сйтсй), содержащей конц. серную кислоту (45 мл), и смесь кипятят в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду (1 л). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (Ε8Ι, положит, ион) т/ζ 243 (М+1).
(с) 4-(4-Трифторметилфенил)-1,2-дигидропиридазин-3,6-дион. (Аналогично методике Аидийт, М. аиб Вететаии, Р. Ζ. Сйет. 1973, 13, 12-13). 4-Трифторметилфенилмалеиновый ангидрид (57.2 г, 235.8 ммоля) прибавляют к смеси воды (325 мл) и уксусной кислоты (88 мл), а затем при перемешивании при комнатной температуре по каплям прибавляют гидразингидрат (11.44 мл, 235.8 ммоля, ΑΙάποΙι). Затем к выпавшей бледно-жёлтой суспензии при перемешивании и охлаждении в бане со льдом по каплям прибавляют конц. серную кислоту (177 мл), при этом образуется густая паста. Реакционную смесь при перемешивании нагревают при 100-115°С в течение 3 ч и охлаждают в бане со льдом. Осадок промывают водой до тех пор, пока рН фильтрата не станет нейтральным, а затем диэтиловым эфиром (2x100 мл) и сушат на воздухе, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (Ε8Ι, положит, ион) т/ζ 257 (М+1).
-33 010380
(4) 3,6-Дихлор-4-(4-трифторметилфенил)пиридазин. (Аналогично методике Аидикйп, М. ап4 Ясшстапп, Р. Ζ. Сйст. 1973, 13, 12-13). Смесь 4-(4-трифторметилфенил)-1,2-дигидропиридазин-3,6-диона (25.6 г, 100 ммолей) и оксихлорида фосфора (192 мл) кипятят под азотом при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и небольшими порциями при интенсивном перемешивании выливают в смесь воды и толчёного льда (2.6 л). Продукт отделяют в виде белого осадка, который отфильтровывают, промывают водой (3x50 мл), сушат в вакууме и перекристаллизовывают из диоксана/метанола, получают титульное соединение в виде твёрдого соединения белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 293 (М+1).
(е) 6-Хлор-3,4-бис-(4-трифторметилфенил)пиридазин. Колбу, содержащую 3,6-хлор-4-(4трифторметилфенил)пиридазин (996 мг, 3.4 ммоля), 4-(трифторметил)фенилбороновую кислоту (647 мг,
3.4 ммоля, А14псй), №ьС.’О3 (1.81 г, 17 ммоля, МаШпкго41) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (120 мг, 0.1 ммоля, 8!гст) три раза откачивают и продувают Ν2. В колбу прибавляют ОМЕ (24 мл) и Н2О (8 мл). Колбу подсоединяют к баллону с аргоном и нагревают при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток распределяют между Н2О и СН2С12. Водный слой экстрагируют СН2С12 и объединённые органические вытяжки упаривают на (в присутствии) 81О2. Хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (0:1 1:9), полу- чают титульное соединение в виде твёрдого вещества оранжево-коричневого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 403 (М+1).
(ί) 5-[5,6-Бис-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]-2-метилбензотиазол. К раствору 6-хлор3,4-бис-(4-трифторметилфенил)пиридазина (177 мг, 0.4 ммоля) и 2-метил-5-бензотиазолола (72 мг, 0.4 ммоля) в Ν,Ν-диметилацетамида (5 мл) прибавляют NаΗ (25 мг, 0.6 ммоля, 60% в минеральном масле, А14пс11) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток распределяют между рассолом/ЕЮАс. Водный слой отделяют и экстрагируют ЕЮАс, объединённые органические вытяжки упаривают на (в присутствии) 8Ю2 и очищают флешхроматографией на силикагеле, элюент 2М ΝΗ3 МсОН/СН2С12 (0:1 3:197). Вторая очистка хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (0:1 1:4), даёт титульное соединение в виде аморфного твёрдого вещества бледно- жёлтого цвета. Т.пл. 175-177°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 532 (М+1).
Пример 46
7-[6-Фенил-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]хинолин. К раствору 6-хлор-3-фенил-4(4-трифторметилфенил)пиридазина (пример 13е), (106 мг, 0.3 ммоля) и 7-гидроксихинолина (55 мг, 0.4 ммоля, Асгок) в ДМФА (2.5 мл) прибавляют NаΗ (22 мг, 0.6 ммоля, 60% в минеральном масле, А14пс11) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем смесь нагревают при 50°С в течение 28 ч, охлаждают до комнатной температуры и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс/Н2О и водный слой отделяют и экстрагируют ЕЮАс. Объединённые органические вытяжки упаривают на (в присутствии) 8Ю2 и очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (0:1^ 3:7), получают титульное соединение в виде аморфного твёрдого вещества не чисто-белого цвета. Т.пл. 178-183°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 444 (М+1).
- 34 010380
Пример 47
2-Метил-[6-фенил-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]бензотиазол. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 45(ί), используя 2-метил-5-бензотиазолол (117 мг, 0.7 ммоля, А16псЬ), 6-хлор-3-фенил-4-(4-трифторметилфенил)пиридазин (пример 13 (е)), (197 мг, 0.6 ммоля) и NаН (37 мг, 0.9 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле, А16пс11)) в ДМФА (5 мл). Очистка флеш-хроматографией на силикагеле, элюент 2М ΝΗ3 МеОН/СН2С12 (0:1 1:49), даёт титульное соединение в виде аморфного твёрдого вещества бледно-оранжевого цвета. Т.пл. 208-209°С. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 464 (М+1).
Пример 48
7-[(6-(7-Хинолинилокси)-4-(4-трифторметил)фенил)-3-пиридазинил)окси]хинолин. К раствору 3,6дихлор-(4-трифторметилфенил)пиридазина (пример 45(6)), (441 мг, 1.5 ммоля) и 7-гидроксихинолина (441 мг, 3.0 ммоля, Асгок) в ДМФА (10 мл) прибавляют 60% ΝαΠ (150 мг, 3.8 ммоля) и смесь нагревают при 80°С в течение 14 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток распределяют между Е1ОАс/Н2О и водный слой отделяют и экстрагируют ЕЮАс. Объединённые органические вытяжки упаривают на (в присутствии) §Ю2 и очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (0:1^ 1:0), получают титульное соединение в виде аморфного твёрдого вещества не чисто-белого цвета. Т. пл. 158-162°С. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 511 (М+1).
Пример 49
7-[(6-(7-Изохинолинилокси)-4-(4-трифторметил)фенил)-3-пиридазинил)окси]изохинолин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной методике получения соединения из примера 48, используя 3,6-дихлор-(4-трифторметилфенил)пиридазин (пример 45(6)), (443 мг, 1.5 ммоля), 7гидроксиизохинолин (444 мг, 3.1 ммоля, Ьапсайег) и NаΠ (151 мг, 3.8 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле, А16пс11) в ДМФА (10 мл). Очистка флеш-хроматографией на силикагеле, элюент 2М Ν^ МеОН/СН2С12 (0:1 1:24), даёт титульное соединение в виде аморфного твёрдого вещества оранжевокоричневого цвета. Т.пл. 82-86°С. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 464 (М+1).
Пример 50
5-[(6-(5-Изохинолинилокси)-4-(4-трифторметил)фенил)-3-пиридазинил)окси]изохинолин. К раствору 3,6-дихлор-(4-трифторметилфенил)пиридазина (пример 45(6)), (100 мг, 0.3 ммоля) и 5гидроксиизохинолин (112 мг, 0.7 ммоля, А16пс11) в ДМФА (2.5 мл) прибавляют NаΠ (32 мг, 0.8 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле, А16пс11) и реакционную смесь нагревают при 140°С в микроволновом синтезаторе в течение 10 мин. Охлаждают до комнатной температуры и распределяют между
- 35 010380
Н2О/СН2С12. Водный слой экстрагируют СН2С12. и объединённые органические вытяжки упаривают в вакууме. Остаток упаривают на (в присутствии) 8Ю2 и очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюент 2М NН3 МеОН/СН2С12 (0:1 1:49), получают титульное соединение в виде аморфного твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 197- 199°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 511 (М+1).
Пример 51
(а) 3-Хлор-6-метокси-4-(4-трифторметилфенил)пиридазин. К раствору 3,6-дихлор-(4-трифторметилфенил)пиридазина (пример 45(6)), (4.0 г, 14 ммолей) в МеОН (50 мл) прибавляют №1ОН (607 мг, 15 ммолей) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток распределяют между Н2О/СНС13. Водный слой экстрагируют СНС13 и объединённые органические вытяжки упаривают на (в присутствии) 8Ю2. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (0:1^1:9), получают титульное соединение в виде аморфного твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 289 (М+1).
(Ь) 6-Метокси-3-нафталин-2-ил-4-(4-трифторметилфенил)пиридазин. Смесь 3-хлор-6-метокси-4-(4трифторметилфенил)пиридазина (434 мг, 1.5 ммоля), 2-нафталинбороновой кислоты (314 мг, 1.8 ммоля, А1бг1сБ), №ьСО3 (640 мг, 6.0 ммоля, МаШикгоб!) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (125 мг, 0.1 ммоля, 8бет) в Н2О (1 мл) и ОМЕ (3 мл) нагревают при 140°С в микроволновом синтезаторе в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между Н2О/СН2С12 и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединённые органические вытяжки упаривают на (в присутствии) 8Ю2 и очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (0:1 1:9), получают титульное соединение в виде бесцветной пены. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 381 (М+1).
(с) 6-Нафталин-2-ил-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-ол. Смесь 6-метокси-3-нафталин-2-ил4-(4-трифторметилфенил)пиридазина (389 мг, 1.02 ммоля) и 47% Н1 (3 мл) в МеОН (5 мл) нагревают при 65°С в течение 1.5 ч, затем при 75°С в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и выпавший осадок отфильтровывают, промывают Н2О и сушат в вакууме, получают титульное соединение в виде белого кристаллического вещества. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 367 (М+1).
(б) 6-Хлор-3-нафталин-2-ил-4-(4-трифторметилфенил)пиридазин. Колбу, содержащую 6-нафталин2-ил-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-ол (300 мг, 800 ммолей) и РОС13 (5.0 мл, 54 ммоля, А1бпс11) нагревают при 105°С в течение 3.5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и избыток РОС13 отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12 и добавляют лёд. Разделяют слои и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединённые органические вытяжки разбавляют NаНСО3, сушат №28О4, фильтруют и растворитель упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (0:1^1:2), даёт титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 385 (М+1).
(е) 7-[6-Нафталин-2-ил-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]хинолин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 46, используя 6-хлор-3-нафталин-2-ил
- 36 010380
4-(4-трифторметилфенил)пиридазин (251 мг, 0.7 ммоля), 7-гидроксихинолин (98 мг, 0.7 ммоля, Асгок) и №Н (150 мг, 3.8 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле, А1блск) в ДМФА (2.5 мл). Очищают хроматографией на силикагеле, элюент Е!ОАс/смесь гексанов (0:1 — 1:2), получают титульное соединение в виде аморфного твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 194-195°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 494 (М+1).
Пример 52
(а) 3-(4-Фторфенил)-6-метокси-4-(4-трифторметилфенил)пиридазин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 51(Ь), используя 3-хлор-6-метокси-4-(4трифторметилфенил)пиридазин (пример 51 (а)) (500 мг, 1.7 ммоля), 4-фторфенилбороновую кислоту (287 мг, 2.1 ммоля, А1бпск), №2СО3 (694 мг, 6.5 ммоля, МаШпкгоб!) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (145 мг, 0.1 ммоля, 8!гет) в Н2О (1.5 мл) и ОМЕ (3.5 мл) и нагревание при 150°С в микроволновом синтезаторе в течение 25 мин. Эту процедуру осуществляют в двойном повторе. Реакционные смеси объединяют, распределяют между Е!ОАс/Н2О и водный слой экстрагируют Е!ОАс. Объединённые органические вытяжки упаривают на (в присутствии) 81О2 и очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюент Е!ОАс/смесь гексанов (0:1 —>3:17), получают титульное соединение в виде не чисто-белого аморфного твёрдого соединения. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 339 (М+1).
(Ь) 6-(4-Фторфенил)-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-ол. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 51 (с), используя 3-(фторфенил)-6-метокси-4-(4трифторметилфенил)пиридазин (384 мг, 1.1 ммоля), 47% Н1 (3 мл) и МеОН (3 мл), и нагревание при 75°С в течение 14 ч, получают титульное соединение в виде белого аморфного вещества. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 335 (М+1); М8 (Е81, отрицат. ион) т/ζ: 333 (М-1).
(с) 6-Хлор-3-(4-фторфенил)-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 51(б), используя 6-(4-фторфенил)-5-(4трифторметилфенил)пиридазин-3-ол (300 мг, 0.9 ммоля) и РОС13 (5 мл, 54 ммоля, А1бпск). Сырой продукт пропускают через короткий слой 81О2, элюируют Е!ОАс, получают титульное соединение в виде светло-жёлтого масла. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 353 (М+1).
(б) 7-[6-(4-Фторфенил)-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]хинолин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 46, используя 6-хлор-3-(4-фторфенил)4-(4-трифторметилфенил)пиридазин (315 мг, 0.9 ммоля), 7-гидроксихинолина (128 мг, 0.9 ммоля, Асгок) и NаН (50 мг, 1.25 ммоля, 60% в минеральном масле, А1бпск) в ДМФА (2.5 мл). Очистка флешхроматографией на силикагеле, элюент Е!ОАс/смесь гексанов (0:1— 1:1), получают титульное соединение в виде аморфного твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 191-194°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 462 (М+1).
Пример 53
- 37 010380 (а) 6-Хлор-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-иламин и 6-хлор-4-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-иламин. Смесь 6-хлор-3,4-бис-(4-трифторметилфенил)пиридазина (пример 45(6)), 280 30% водн. раствора ΝΗ4ΟΗ (13 мл, Вакег) и ЕЮН (1 мл) нагревают при перемешивании в запаянной ампуле при 130-140°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и рыхлый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Высушенный осадок суспендируют в Е(Ю и отфильтровывают, получают 0.814 г (40%) 6-хлор-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-иламина в виде бледно-жёлтых игл. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 274 (М+1). Фильтрат упаривают в вакууме и очищают флеш-хроматографией на 8ίΟ2, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (1:1—1:0), получают быстро элюируемый 6-хлор-4-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-иламин в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 274 (М+1). Из второй фракции выделяют 6-хлор-5-(4-трифторметилфенил) пиридазин-3 -иламин.
(Ь) 6-(4-Трифторметоксифенил)-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-иламин. Смесь, содержащую 6-хлор-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-иламин из вышеописанной стадии (а) (531 мг, 1.9 ммоля), 4-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (889 г, 4.3 ммоля, Л16г1сй), ΝτΟΟ (955 мг, 9 ммолей, МаШикгоб!) и дихлоробис(трифенилфосфин)палладий (II) (220 мг, 0.3 ммоля, А16г1сй) в ИМЕ (14 мл), Н2О (6 мл) и ЕЮН (4 мл) нагревают под Ν2 при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, распределяют между ЕЮАс/НЮ и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и объединённые органические вытяжки упаривают на (в присутствии) 8ίΟ2. Хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (0:1—1:0), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества оранжево-коричневого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 400 (М+1).
(с) 6-Йод-3-(4-трифторметоксифенил)-4-(4-трифторметилфенил)пиридазин. Смесь 6-(4-трифторметоксифенил)-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-иламина (598 мг, 1.5 ммоля), йодида цезия (400 мг,
1.5 ммоля, А16г1сй), йода (203 мг, 0.8 ммоля, А16г1сй), Си1 (95 мг, 0.5 ммоля, А16псй) и изоамилнитрита (1.2 мл, 8.9 ммоля, А16г1сй) в ИМЕ (10 мл) нагревают при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. К фильтрату прибавляют толуол (50 мл) и промывают 25% ЯНз, 5% Να282Ο3, 5% ЫаС1 и сушат Мд8Ο4. Раствор фильтруют, упаривают на (в присутствии) 8ίΟ2 и очищают хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (0:1—1:4), получают титульное соединение в виде бесцветного масла. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 511 (М+1).
(6) 7-[6-(4-Трифторметоксифенил)-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-илокси]хинолин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 46, с применением 6-йод-3-(4трифторметоксифенил)-4-(4-трифторметилфенил)пиридазина (377 мг, 0.7 ммоля), 7-гидроксихинолина (130 мг, 0.9 ммоля, Асгок) и ЫаН (33 мг, 0.8 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле, А16г1сй) в ДМФА (4 мл). Очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (0:1 —>7:13), получают титульное соединение в виде аморфного твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 528 (М+1).
Пример 54
И-{3-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]фенил}ацетамид. Смесь 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А), (520 мг, 2.0 ммоля), 3-ацетаминофенола (320 мг, 2.1 ммоля, А16г1сй) и Ι<2ίΌ3 (368 мг, 2.7 ммоля) в ДМФА (10 мл) нагревают при 80°С в течение 8 ч. По
- 38 010380 охлаждении до комнатной выливают в Н2О, экстрагируют Е!ОАс (2x100 мл) и объединённые органические вытяжки упаривают на (в присутствии) 81О2. Флеш-хроматографией на силикагеле, элюент Е!ОАс/смесь гексанов (0:1 —>2:3), получают титульное соединение в виде твёрдого аморфного вещества белого цвета. Т.пл. 202-205°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 374 (М+1).
Пример 55
(а) 4-Метилхиназолин-8-ол. Смесь 2'-амино-3'-гидроксиацетофенона (500 мг, 3.3 ммоля, ТС1 Атег1са) и формамида (1.0 мл, 25 ммолей, А1бпск) нагревают в микроволновом синтезаторе при 150°С в течение 20 мин, а затем при 160°С в течение 30 мин. К реакционной смеси прибавляют Н2О и осадок отфильтровывают и промывают Н2О. Осадок растворяют в МеОН, упаривают на (в присутствии) 81О2 и очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюент Е!ОАс/смесь гексанов (0:1—2:3), получают титульное соединение в виде твёрдого аморфного вещества оранжевого цвета. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 161 (М+1).
(Ь) 4-Метил-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиназолин. Смесь 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А), (102 мг, 0.4 ммоля), 4-метилхиназолин-8-ола (60 мг, 0.4 ммоля) и К2СО3 (57 мг, 0.4 ммоля) в ДМФА (2 мл) нагревают при 80°С в течение 1.5 ч. К реакционной смеси прибавляют Н2О, осадок отфильтровывают и промывают Н2О. Растворяют в МеОН, упаривают на (в присутствии) 81О2 и очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюент Е!ОАс/смесь гек санов (0:1— 1:1), получают титульное соединение в виде твёрдого аморфного вещества не чисто-белого цвета. Т.пл. 237-240°С. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 383 (М+1).
Пример 56
(а) 8-Метоксихиназолин-2-иламин. К раствору 3-метокси-2-нитробензальдегида (14.8 г, 81 ммоль, А1бпск) и КН4С1 (4.4 г, 82 ммоля, А1бпск) в 80% вода. МеОН (250 мл) прибавляют порошок железа (20.5 г, 367 ммоля, А1блск) и реакционную смесь нагревают при перемешивании при 60°С в течение 2 ч. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит (Се11!е®). Осадок на фильтре промывают МеОН и растворитель отгоняют в вакууме. Концентрированный водн. раствор экстрагируют СН2С12 и объединённые органические вытяжки промывают рассолом и сушат Ка28О4. упаривают. Очищают хроматографией, элюент Е!ОАс/смесь гексанов (0:1—1:4), получают 3.84 г (31%) 2-амино-3-метокси бензальдегид в виде жёлтого масла. Его нагревают при 190°С в течение 2.5 ч в присутствии гуанидина гидрохлорида (4.9 г, 51 ммоль, А1бпск), Ка2СО3 (5.4 г, 51 ммоль) и декалина (55 мл). Горячую реакционную смесь декантируют и раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Выпавший осадок перемешивают со смесью гексанов, фильтруют, промывают смесью гексанов и сушат в вакууме, получая титульное соединение в виде аморфного твёрдого вещества жёлтого цвета. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ 176 (М+1).
(Ь) 2-Аминохиназолин-8-ол. К охлаждённой до 0°С суспензии КаН (1.4 г, 35 ммолей, 60% суспензия в минеральном масле, А1бпск) в ДМФА (100 мл) прибавляют этантиол (5.0 мл, 67 ммолей, А1бпск) и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Затем прибавляют 8метоксихиназолин-2-иламин (1.5 г, 8.6 ммоля) и смесь нагревают при 80°С в течение 14 ч. Охлаждают до комнатной температуры и растворитель отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют Н2О, летучие отгоняют в вакууме и остаток растворяют в МеОН и упаривают на (в присутствии) 81О2. Очистка флешхроматографией на силикагеле, элюент 2М КН3 в МеОН/СН2С12 (0:1—1:1), даёт титульное соединение в вид в виде бледно-зелёного аморфного твёрдого вещества. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 162 (М+1).
- 39 010380
(с) 8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиназолин-2-иламин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 46, используя 2-аминохиназолин-8-ол (217 мг, 1.3 ммоля), 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин (пример 2(а), метод А), (386 мг, 1.5 ммоля), NаН (65 мг, 1.6 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле, А16псЬ) и ДМФА (5 мл). Очистка флешхроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов/2М NНз в МеОН/СН2С12 (0:1:0:0— 2:5:0:0—0:0:0:1 —>0:0:1:19), даёт титульное соединение в вид в виде белого аморфного твёрдого вещества.
Т.пл. 251-253°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 384 (М+1).
Пример 57
(а) 4-Бутиламинохиназолин-8-ол. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 56(Ь), используя бутил-(8-метоксихиназолин-4-ил)амин (1.4 г, 6.1 ммоля, получают по 1. 8е1 1п6. ВекеагсЬ (1п61а) 1956, 15С, 1), этантиол (3.0 мл, 40 ммолей), NаН (1.2 г, 30 ммолей, 60% суспензия в минеральном масле, А1бгю1) и ДМФА (30 мл). Очистка флеш-хроматографией на силикагеле, элюент МеОН/ СН2С12 (0:1—2:23), не даёт чистое соединение. Дополнительная очистка флешхроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (1:3—1:0), даёт титульное соединение в вид в виде светло-жёлтого аморфного твёрдого вещества. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 218 (М+1).
(Ь) Бутил-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиназолин-4-ил}амин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 46, используя 4бутиламинохиназолин-8-ол (364 мг, 1.7 ммоля), 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин (пример 2(а), метод А), (485 мг, 1.9 ммоля), NаН (86 мг, 2.2 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле, А1бгю1) и ДМФА (10 мл). Очистка флеш-хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (0:1— 2:3), даёт титульное соединение в виде светло-жёлтого аморфного твёрдого вещества. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 440 (М+1).
Пример 58
(а) Диэтил-(8-метоксихиназолин-4-ил)амин. Два реакционных сосуда, каждый содержит 4-хлор-8метоксихиназолин (510 мг, 2.6 ммоля, получают по 1. Меб. СНет. 1994, 37, 2106), диэтиламин (1.0 мл, 9.7 ммоля, А1бгю1) и бензол (3 мл) нагревают при 150°С 10 мин в микроволновом синтезаторе. Реакционные смеси объединяют, летучие отгоняют в вакууме и остаток перемешивают с пентаном. Раствор распределяют между ЕЮАс/насыщ. NаНСОз и слои разделяют. Органический слой промывают Н2О и рассолом и сушат №28О4, получают титульное соединение в вид в виде коричневого масла. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 232 (М+1).
(Ь). 4-Диэтиламинохиназолин-8-ол. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 56(Ь), используя диэтил-(8-метоксихиназолин-4-ил)-амин (1.0 г, 4.4 ммоля), этантиол (3.8 мл, 51 ммоль), NаН (0.9 г, 23 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле, А1бпсЬ) и ДМФА (27 мл). Очистка флеш-хроматографией на силикагеле, элюент NН4ОН/ЕЮН/СН2С12 (0:0:1—1:7:92), даёт титульное соединение в вид в виде серого аморфного твёрдого вещества. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 218 (М+1).
- 40 010380
(с) Диэтил-{8-[6-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-илокси]хиназолин-4-ил}амин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 46, используя 4диэтиламинохиназолин-8-ол (444 мг, 2.0 ммоля), 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин (пример 2(а), метод А), (820 мг, 3.2 ммоля), №1Н (106 мг, 2.7 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле, А1бг1сН) и ДМФА (20 мл). Очистка флеш-хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (0:1 2:3), даёт титульное соединение в вид в виде белого аморфного твёрдого вещества. Т.пл. 158-162°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 440 (М+1).
Пример 59
(а) 3-(3-Фторфенил)-6-метокси-4-(4-трифторметилфенил)пиридазин. Синтез осуществляют по методике, аналогичной применяемой в примере 51(Ь): смесь 3-хлор-4-(4-трифторметилфенил)пиридазина (пример 51 (а)), (0.50 г, 1.7 ммоля), 3-фторбензолбороновой кислоты (0.29 г, 2.1 ммоля, Ьапсайег), тетракис-(трифенилфосфин)палладия (0) (0.15 мг, 0.13 ммоля, Ьапсайег) и №ьСО3, (0.69 г, 6.5 ммоля, МаШпкгоб1) в ДМФА (3.5 мл) и Н2О (1.5 мл) нагревают при 150°С 25 мин в микроволновом синтезаторе. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, распределяют между Н2О и ЕЮАс и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединённые органические вытяжки упаривают. Очистка флеш-хроматографией на силикагеле, элюент ЕЮАс/смесь гексанов (0^15% ЕЮАс/смесь гексанов), даёт титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 349 (М+1).
(Ь) 6-(3-Фторфенил)-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-3-ол. Синтез осуществляют аналогично синтезу в примере 51 (с): смесь 3-(3-фторфенил)-6-метокси-4-(4-трифторметилфенил)пиридазина (0.27 г, 0.78 ммоля) и Н1 (47% в Н2О, 2 мл, А1бг1сН) в МеОН (2 мл) нагревают при 75°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют Н2О и фильтруют. Белый осадок сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 4 ч, получают титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 335 (М+1).
(с) 6-Хлор-3-(3-фторфенил)-4-(4-трифторметилфенил)пиридазин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 51(б), используя 6-(3-фторфенил)-5-(4трифторметилфенил)пиридазин-3-ол (0.20 г, 0.58 ммоля) и РОС13 (3.0 мл, А1бпс11). После упаривания в вакууме остаток перемешивают с СН2С12 и насыщ. водн. NаНСОз в течение 3 ч. Водный слой экстрагируют СН2С12 (3х) и объединённые органические вытяжки сушат №28О4 и фильтруют через слой 81О2, элюируют ЕЮАс. Растворитель отгоняют в вакууме, получают светло-жёлтое масло. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 353 (М+1).
Р
- 41 010380 (6) 7-[б-(з-Фторфенил)-5-(4-трифторметилфенил)пиридазин-Э-илокси]хинолин. Титульное соединение получают по методике, аналогичной описанной в примере 29, используя 6-хлор-(з-фторфенил)-4(4-трифторметилфенил)пиридазин-з-ол (0.22 г, 0.б2 ммоля), 7-гидроксихинолин (0.099 г, 0.б8 ммоля, Асгок) в ДМФА (з мл) и ЫаН (0.0зз мг, 0.81 ммоля, б0% в минеральном масле, А16псй). Очистка флешхроматографией на силикагеле (0 50% ЕЮАс/смесь гексанов), даёт титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 4б2 (М+1).
Пример 60
(а) 7-Метоксихинолин-з-карбальдегид. Раствор 7- метоксихинолин -з-карбоксилата (2.0 г, 8.6 ммоля, получают по Епскюп. Е. Н. е1 а1. I. Меб. Сйет. 1979, 22(7), 816-82з) в сухом ТГФ (60 мл) перемешивают с помощью магнитной мешалки под Ы2 на бане при температуре -2з°С и по каплям прибавляют диизобутилалюминийгидрид (12 мл, 18 ммолей, 1.5 М в толуоле, А16псй). Реакционную смесь перемешивают при -2з°С в течение 45 мин, затем прибавляют дополнительную аликвоту диизобутилалюминийгидрида (12 мл, 18 ммолей, 1.5 М в толуоле, А16псй). Реакционную смесь перемешивают при -2з°С в течение 10 мин, по каплям прибавляют насыщ. ЫН4С1 (10 мл), а затем насыщ. вода, раствор соли Рочелле (100 молей). Смесь энергично перемешивают 20 мин при 25°С и упаривают в вакууме до объёма ~110 мл. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (зх100 мл). Объединённые органические вытяжки промывают водой (100 мл), насыщ. ЫаС1 (50 мл), сушат Ыа28О4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают 1.9 г смеси двух основных продуктов. Продукты разделяют хроматографией на силикагеле (градиент: 0-10% МеОН в ЕЮАс), получают первую (ранее) элюируемую фракцию [з80 мг, 2з%; М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 192 (М+1)] и позже элюируемую фракцию [745 мг, 46%; М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 190 (М+1)]. Два продукта объединяют в смеси 2:1 СН2С12:смесь гексанов (з0 мл), перемешивают на магнитной мешалке при 25°С и прибавляют оксид марганца (IV) (10 г, 115 ммолей, А16псй). Суспензию перемешивают на масляной бане при 40°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита (СеШе®). Промывают СН2С12 (200 мл) и объединённые органические вытяжки упаривают в вакууме, получают титульное соединение в виде белого твёрдого вещества. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 188 (М+1).
(Ь) 7-{6-[4-(Трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}хинолин-з-карбальдегид. Раствор 7метоксихинолин-з-карбальдегида (790 мг, 4.2 ммоля) в 48% водн. бромисто-водородной кислоте (10 мл, А16пс11) делят на две равные части и помещают в два стеклянных реакционных сосуда на 10 мл для микроволновой печи, снабжённые мешалками (стержнями). Реакционные сосуды нагревают в микроволновом синтезаторе при 180°С в течение 15 мин каждый, затем снова объединяют и упаривают в вакууме, получают оранжево-коричневое твёрдое вещество (1.1 г). К твёрдому веществу прибавляют 4-хлор-6-[4(трифторметил) фенил] пиримидин (пример 2(а), метод А), (1.2 г, 4.6 ммоля), метилсульфоксид (10 мл, А16пс11) и карбонат цезия (6.8 г, 21 ммоль, А16псй). Реакционную смесь перемешивают на магнитной мешалке под Ы2 на масляной бане при 80°С в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и распределяют между ЕЮАс (200 мл) и водой (200 мл). Водный слой экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл) и объединённые органические вытяжки промывают водой (100 мл), насыщ. ЫаС1 (50 мл), сушат Ыа28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент: 10-Э5% ЕЮАс/смесь гексанов, затем з5% ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде не чистобелого твёрдого вещества. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ з96 (М+1).
(с) (7-{6-[4-(Трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}-з-хинолин)метан-1-ол. Суспензию 7-{6[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}хинолин-з-карбальдегида (210 мг, 0.5з ммоля) в ЕЮН (20 мл) перемешивают при 0°С и прибавляют натрийборогидрид (20 мг, 0.5з ммоля, А16псй), образуется жёлтый раствор. Реакционную смесь перемешивают при 25°С 5 мин, затем прибавляют воду (5 мл) и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между ЕЮАс (100 мл) и 10% Ыа2СОз (50 мл). Органический слой отделяют и промывают 10% Ыа2СОз (50 мл), насыщ. ЫаС1 (50 мл), сушат Ыа28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент: 75-95% ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде белого твёрдого вещества. Т.пл. 181°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ з98
- 42 010380 (М+1). Анализ: Вычислено для С21Н14Е3№О2: С, 63.48; Н, 3.55; Ν, 10.58; Е, 14.34. Найдено: С, 63.43; Н, 3.62; Ν, 10.46; Е, 14.23.
Пример 61
1-(7-{6-[4-(Трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}-3-хинолин)этан-1-ол. Раствор 7-{6-[4(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}хинолин-3-карбальдегида (пример 60Ь) (220 мг, 0.56 ммоля) в сухом ТГФ (10 мл) перемешивают на магнитной мешалке под Ν2 на бане при -78°С и быстро прибавляют метилмагнийбромид (0.22 мл, 0.66 ммоля, 3.0 М в ЕьО. А14пс11). Реакционную смесь перемешивают при -78°С 5 мин, затем прибавляют насыщ. ΝΉ4Ο (5 мл). Баню отставляют, перемешивают 5 мин, прибавляют ЕЮАс (60 мл) и промывают насыщ. ΝΉ4Ο (20 мл), водой (20 мл), насыщ №1НСО3 (20 мл), насыщ. №С1 (20 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме Очистка хроматографией на силикагеле (градиент: 60-85% ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде не чисто-белого твёрдого вещества. Т.пл. 156-157°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 412 (М+1). Анализ: Вычислено для С22Н16Е3№О2: С, 64.23; Н, 3.92; Ν, 10.21; Е, 13.85. Найдено: С, 63.99; Н, 4.05; Ν, 10.01; Е, 13.63.
Пример 62
(а) Метил 7-гидроксихинолин-3-карбоксилат (метиловый эфир 7-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты). Раствор этилового эфира 7-метоксихинолин-3-карбоновой кислоты (500 мг, 2.1 ммоля, получен по Епсккоп, Е. е1 а1. 1. Ме4. Скет. 1979, 22(7), 816-823) в 48% водн. бромисто-водородной кислоте (2.5 мл, А14пс11) помещают в стеклянный реакционный сосуд на 10 мл для микроволновой печи, снабжённый мешалкой (стержнем). Реакционный сосуд нагревают в микроволновом синтезаторе при 160°С в течение 20 мин. Прибавляют дополнительную аликвоту 48% водн. бромисто-водородной кислоты (1.0 мл, А14пс11) и смесь нагревают при 160°С ещё в течение 35 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (10 мл) и сушат в вакууме при 60°С, получают твёрдое соединение (255 мг). Фильтрат упаривают в вакууме, получают дополнительно 260 мг продукта. Твёрдые продукты объединяют в МеОН (250 мл), перемешивают в бане со льдом и порциями прибавляют диазометан (всего ~80 мл, ~0.2 М в Е12О, получают по В1аск, Т. Н. А14. Ас1а 1983, 16(1), 3-10). Реакционную смесь сразу же подвергают ВЭЖХ-М8, чтобы избежать переалкилирования. Реакционную смесь упаривают в вакууме, получают титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 204 (М+1).
О (Ь) Метиловый эфир 7-{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}хинолин-3-карбоновой кислоты. К метиловому эфиру 7-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты 350 мг, 1.7 ммоля) прибавляют 4-хлор-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (пример 2(а), метод А), (490 мг, 1.9 ммоля), метилсульфоксид (10 мл, А14пс11) и карбонат цезия (1.7 г, 5.2 ммоль, А14пс11). Реакционную смесь перемешивают на магнитной мешалке под Ν2 на масляной бане при 50°С в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и распределяют между ЕЮАс (300 мл) и водой (150 мл). Органические вытяжки промывают водой (2х 100 мл), насыщ. №1С1 (50 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме.
Очистка хроматографией на силикагеле (градиент: 10-25% ЕЮАс/смесь гексанов, затем 25% ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде не чисто-белого твёрдого вещества. Т.пл. 216217°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 426 (М+1).
Пример 63
2-(7-{6-[4-(Трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}-3-хинолил)пропан-2-ол. Раствор метилового эфира 7-{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 62(Ь), (150 мг, 0.35 ммоля) в сухом ТГФ (10 мл) перемешивают на магнитной мешалке при 0°С на бане и
- 43 010380 прибавляют по каплям метиллитий (0.63 мл, 1.0 ммоля, 1.6 М в Е!2О, А1бпс11). По окончании прибавления к реакционной смеси прибавляют насыщ. ΝΉ4Ο (5 мл), затем прибавляют ЕЮАс (120 мл) и промывают водой (30 мл). Органический слой промывают насыщ №1С1 (10 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент: 50-60% ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде жёлтого аморфного твёрдого вещества. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 426 (М+1).
Пример 64
(а) 2Н, 3Н- Бензо[е]1,4-диоксан-6-ол. К раствору 2,3- дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илацетата (1.35 г, 6.95 ммоля, получают по методике Веккои, Т. е! а1. Те1гайебгои 1995, 55, 3197- 3204) в МеОН (20 мл) прибавляют 1Ν №ЮН (5 мл) и перемешивают при 25°С в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривают в вакууме до объёма ~5 мл и подкисляют до рН 1, добавляя 1Ν НС1. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл). Объединённые органические вытяжки промывают водой (50 мл), насыщ. №1С1 (50 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение в виде вязкого коричневого масла. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 153 (М+1).
(Ь) 6-{6-[4-(Трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}-2Н,3Н-бензо[е]1,4-диоксан. К раствору 2Н,3Н-бензо[е]1,4-диоксан-6-ола (300 мг, 2.0 ммоля) и 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А) (560 мг, 2.2 ммоля) в ацетонитриле (10 мл) прибавляют 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0.60 мл, 4.0 ммоля, А1бпсй), Реакционную смесь перемешивают на магнитной мешалке на масляной бане при 85°С с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. К смеси прибавляют ЕЮАс (75 мл), промывают 1Ν НС1 (30 мл), насыщ. NаНСΟз (30 мл), водой (30 мл), насыщ. №1С1 (20 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент: 10-20% ЕЮАс/смесь гексанов, а затем 20% ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде белого твёрдого вещества. Т.пл. 163.6-163.7°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 375 (М+1). Анализ: Вычислено для С19Н13Е^2О3: С, 60.97; Н, 3.50; Ν, 7.48; Е, 15.23. Найдено: С, 60.56; Н, 3.36; Ν, 7.29; Е, 15.56.
Пример 65
4-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин. К раствору 4-хлор-6-[4(трифторметил)фенил]пиримидина (пример 2(а), метод А), (0.13 г, 0.5 ммоля) и 2-амино-4гидроксибензотиазола (83 мг, 0.5 ммоля, Ак(а1ес11) в ДМ ФА (1 мл) прибавляют карбонат калия (0.14 г, 1 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между ЕЮАс и рассолом. Слои разделяют, водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (2:1 смесь гексанов: ЕЮАс) даёт титульное соединение в виде белого твёрдого вещества. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 389 (М+1). Т.пл. 232.0-233.5°С. Анализ: Вычислено для С18НпЕ3Х|О8: С, 55.67; Н, 2.85; Ν, 14.43; 8, 8.26. Найдено: С, 55.52; Н, 3.08; Ν, 14.23; 8, 8.36.
Пример 66
№{4-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. Смесь 4-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламина (пример 65) (97 мг, 0.25 ммоля) и уксусного ангидрида (0.24 мл, 2.5 ммоля) нагревают на масляной бане при 105°С в течение 8 ч. Растворитель упаривают и твёрдое соединение перекристаллизовывают из ЕЮАс/смесь гексанов, сушат в вакууме, получают титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 431 (М+1).Т.пл. 219.0-220.5°С. Анализ: Вычислено для С20Н13Е3ЩО28-0.75 Н2О: С, 54.11; Н, 3.29; Ν, 12.62; 8, 7.22. Найдено: С, 54.12; Н, 3.07; Ν,12.61; 8, 7.30.
- 44 010380
Пример 67
2-Гидрокси-№{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид. Смесь (+/-)-2-ацетоксипропионовой кислоты (56 мкл, 0.5 ммоля, Е1ика) в тионилхлориде (1 мл) кипятят в течение 3 ч. Упаривают в вакууме, остаток растворяют в ТГФ и прибавляют 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин (пример 65) (97 мг, 0.25 ммоля) и связанный с полимером (полимер ВЕМР) 2-трет-бутиламино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин (0.17 г, 0.38 ммоля, А16пс11). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 16 ч. Нерастворившиеся вещества отфильтровывают и промывают СН2С12. Фильтрат упаривают и растворяют в МеОН. Прибавляют карбонат калия (69 мг, 0.5 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Растворитель упаривают в вакууме и к остатку прибавляют СН2С12 (30 мл). Перемешивают 5 мин, осадок отфильтровывают и очищают хроматографией на силикагеле (3:1 ЕЮАс/смесь гексанов), получают титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 461 (М+1).
Пример 68
(а) (5)-1-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил}этиловый эфир уксусной кислоты. Титульное соединение получают по методике, описанной в примере 67, используя 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин (пример 65), (0.39 г, 1 ммоль), (8)-(-)-2-ацетоксипропионилхлорид (0.25 мл, 2 ммоля, А16пс11) и связанный с полимером (полимер ВЕМР) 2-трет-бутиламино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро- 1,3,2-диазафосфорин (0.68 г, 1.5 ммоля, А16пс11) в ТГФ (10 мл). Очищают хроматографией на силикагеле (1:3 ЕЮАс/смесь гексанов), получают титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 503 (М+1).
(Ь) 2-(5)-Гидрокси-№{4-[6-(4-трифторметилфенил)-пиримидин-4-илокси]-бензотиазол-2-ил}пропионамид. К раствору (8)-1-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2илкарбамоил}этилового эфира уксусной кислоты в МеОН (4 мл) прибавляют карбонат калия (0.11 г, 0.76 ммоля) и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/смесь гексанов = 1:2), получают титульное соединение в виде белого твёрдого вещества. Очисткой хиральной ЖХ (ЬС) на колонке СЫга1раск АО, элюент смесь гексанов: 1РА: диэтиламин 80: 20: 0.2, получают нужный изомер в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 461 (М+1).
Пример 69
(Ь) 2-(К)-Гидрокси-№{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид. Разделение продукта реакции из примера 68(Ь), см. выше, хиральной ЖХ даёт небольшое количество (К)-изомера в виде белого твёрдого вещества. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 461 (М+1).
- 45 010380
Пример 70
(а) 2-Аминобензол-1.3-диола гидрохлорид. К раствору 2-нитрорезорцинола (0.79 г. 5 ммолей. А1бпс!1) в Б1ОН (50 мл) прибавляют 10% палладий на угле (0.26 г) и конц. НС1 (0.4 мл) и реакционную смесь перемешивают при давлении Н2 1 атм в течение 3 ч. Смесь фильтруют через слой целита (СеШе®). промывают Ε/ОН и фильтрат упаривают в вакууме. получают титульное соединение в виде не чистобелого вещества. которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 126 (М+1).
(Ь) 2-Аминобензоксазол. 2-Аминобензол-1.3-диола гидрохлорид (неочищенный. 5 ммолей) растворяют в воде (3 мл) и нейтрализуют. добавляя NаНСΟз (0.42 г. 5 ммолей). Затем при перемешивании при комнатной температуре к раствору порциями прибавляют цианогенбромид (0.48 г. 4.5 ммоля. А1бпс11). Смесь оставляют на 2 дня при комнатной температуре. Нерастворимый материал отфильтровывают и фильтрат нейтрализуют водн. №-ьСО3 до рН 5. Осадок отфильтровывают. промывают водой (1 мл) и сушат в вакууме. получают титульное соединение в виде оранжево-коричневого твёрдого вещества. М8
(с) 4-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензоксазол-2-иламин. Это соединение получают по методике. описанной в примере 3. с применением 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а). метод А). (0.78 г. 3 ммоля). 2-аминобензоксазол-4-ола (0.3 г. 2 ммоля) и К2СО3 (0.83 г. 6 ммолей) в ДМФА (6 мл). Выпавший осадок отфильтровывают. промывают эфиром (4 мл) и сушат. получая титульное соединение в виде не чисто-белого твёрдого вещества. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 373 (М+1). Т.пл. 235.0-247.9°С.
Пример 71
№{4-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензоксазол-2-ил}ацетамид. Это соединение получают по методу. описанному в пример 66 с применением 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4илокси]бензоксазол-2-иламина (пример 70(с)). (0.27 г. 0.72 ммоля) и уксусного ангидрида (82 мкл. 0.87 ммоля) в пиридине (3 мл). Очищают хроматографией на силикагеле (1:1.5 Ε/ОАс/смесь гексанов). получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 415 (М+1). Т.пл. 205.1-205.2°С.
Пример 72 ''ΝΗ
(а) 2-Метиламинохинолин-8-ол. Это соединение получают по методу. описанному в примере 5(а). с применением 2-хлорхинолин-8-ола (пример 2(а). метод В). (0.18 г. 1 ммоль) и метиламина (10 мл. 20 ммолей. 2М в ТГФ. А1бпс11) в диоксане (3 мл). Перекристаллизацией из МеОН/Н2О получают титульное соединение в виде светло-жёлтого твёрдого вещества светло-жёлтого цвета. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 175 (М+1).
- 46 010380
(Ь) Метил-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-ил}амин. Это соединение получают по методу, описанному в примере 3, с применением 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А) (0.22 г, 0.85 ммоля), 2-метиламинохинолин-8-ола (0.12 г, 0.71 ммоля) и К2СО3 (0.2 г, 1.4 ммолей) в ДМФА (1.5 мл). Очищают хроматографией на силикагеле (5:1 смесь гексанов/ ЕЮАс), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 397 (М+1). Т.пл. 163.0-165.0°С. Анализ: Вычислено для С21Н15Е;Ц4О-25 Н2О: С, 62.92; Н, 3.90; Ν, 13.98. Найдено: С, 62.98; Н, 3.83; Ν, 13.77.
Пример 73
№{8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-ил}ацетамид. Это соединение получают по методу, описанному в примере 66 с применением 8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4илокси]хинолин-2-иламина (пример 2(4), метод В) (0.79 г, 2.1 ммоля) и уксусного ангидрида (2.5 мл, 2.6 ммоля. Очищают хроматографией на силикагеле (2:1 смесь гексанов/ЕЮАс), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 425 (М+1). Т.пл. 203.8206.0°С. Анализ: Вычислено для С22Н15Е;Ц4О2: С, 62.26; Н, 3.56; Ν, 13.20. Найдено: С, 62.28; Н, 3.51;Ν, 13.15.
Пример 74
(а) 8-Бензилоксихинолин-2 иламин. К 2-амино-8-гидроксихинолину (0.96 г, 6 ммолей, Ника), растворённому в ацетоне, прибавляют карбонат калия (1.2 г, 9 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 10 мин. Прибавляют по каплям бензилбромид (1.1 мл, 9 ммолей, А14пс11) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 16 ч. По охлаждении до комнатной температуры осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и водой и сушат в вакууме, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества не чисто-белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 251 (М+1).
(Ь) №(8-Бензилоксихинолин-2-ил)метансульфонамид. К 8-бензилокси-хинолин-2 иламину, суспендированному в ТГФ (6 мл) и ДМФА (1 мл) прибавляют NаΗ (0.14 г, 3.6 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле, А14пс11). Перемешивают при 25°С в течение 10 мин, прибавляют метансульфонилхлорид (0.26 мл, 3.3 ммоля, А14пс11). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем распределяют между ЕЮАс и 10% лимонной кислотой. Водный слой отделяют, насыщают №1С1 и экстрагируют смесью МеОН и ЕЮАс. Объединённые органические вытяжки промывают рассолом, сушат №ь8О4 и упаривают в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле, (элюент 1.5:1 смесь гексанов/ЕЮАс), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества не чисто-белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 329 (М+1).
- 47 010380
(с) №(8-Гидроксихинолин-2-ил)метансульфонамид. К №(8-бензилоксихинолин-2-ил)метансульфонамиду (0.18 г, 0.54 ммоля), суспендированному в ЕЮН (2.5 мл), прибавляют 10% палладий-наугле (0.18 г, А16пс11). Перемешивают при 25°С в течение 2 ч, фильтруют через слой целита и фильтрат упаривают в вакууме, получают слой не (М+1).
соединения. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 239 чисто-белого
(6) №{8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-ил}метансульфонамид. Это соединение получают по методу, описанному в примере 3 с применением 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А), (0.18 г, 0.69 ммоля), №(8-гидроксихинолин-2-ил)метансульфонамида (0.11 г, 0.46 ммоля) и К2СО3 (0.13 г, 0.92 ммоля) в ДМФА (0.5 мл). Очищают хроматографией на силикагеле (1:1 смесь гексанов/ ЕЮАс), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 461 (М+1). Т.пл. 216.7-219.7°С. Анализ: Вычислено для С21Н15Е;Ц4О38: С, 54.78; Н, 3.28; Ν, 12.17; 8, 6.96. Найдено: С, 54.69; Н, 3.35; Ν,12.06; 8, 7.11.
Пример 75
(а) 2-(2-Гидроксиэтиламино)хинолин-8-ол. Это соединение получают по методу, описанному в примере 5(а) при использовании 2-хлорхинолин-8-ола (пример 2(а), метод В) (0.12 г, 0.67 ммоля) и этаноламина (0.8 мл, 13 ммолей, А16пс11) в диоксане (2 мл). Перекристаллизацией из МеОН/Н2О получают титульное соединение в виде твёрдого вещества жёлтого цвета. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 205 (М+1).
(Ь) 2-{8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламино}этанол. Это соединение получают по методу, описанному в примере 3 с применением 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А) (0.14 г, 0.56 ммоля), 2-(2-гидроксиэтиламино)хинолин-8-ола (95 мг, 0.47 ммоля)и К2СОз (0.16 г, 1.1 ммоля) в ДМФА (1.5 мл). Очищают хроматографией на силикагеле (1:1 смесь гексанов/ЕЮАс), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 427 (М+1). Т.пл. 157.5-160.5°С. Анализ: Вычислено для С^НиЕ^ЫЮу С, 61.97; Н, 4.02; Ν, 13.14. Найдено: С, 61.93; Н, 4.02; Ν, 13.07.
Пример 76
(а) трет-Бутиловый эфир [2-(8-гидроксихинолин-2-иламино)этил]карбаминовой кислоты. Это со- 48 010380 единение получают по методу, описанному в примере 5(а), при использовании 2-хлорхинолин-8-ола (пример 2(а), метод В) (0.18 г, 1 ммоль) и №(2-аминоэтил)карбамата (3.2 мл, 20 ммолей, А1бпск) в диоксане (3 мл). Перекристаллизацией из МеОН/Н2О получают титульное соединение в виде твёрдого вещества оранжево-коричневого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 304 (М+1).
(Ь) трет-Бутиловый эфир 2-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2иламино}этил)карбаминовой кислоты. Это соединение получают по методу, описанному в примере 3 с применением 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А) (0.17 г, 0.65 ммоля), [2-(8-гидроксихинолин-2-иламино)этил]карбаминовой кислоты (0.16 г, 0.54 ммоля)и К2СО3 (0.15 г, 1.1 ммоля) в ДМФА (1.5 мл). Очищают хроматографией на силикагеле (3:1 смесь гексанов/Е!ОАс), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 526 (М+1).
(с) М-{8-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-ил}этан-1,2-диамина трифторацетат. К трет-бутиловому эфиру (2-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2иламино}этил)карбаминовой кислоты (60 мг, 0.11 ммоля), суспендированному в СН2С12 (1 мл), по каплям прибавляют трифторуксусную кислоту (0.5 мл, А1бпск). Перемешивают при 25°С в течение 2 ч, растворитель упаривают в вакууме и остаток перекристаллизуют из МеОН, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 426 (М+1). Т.пл. 161.0-163.0°С. Анализ: Вычислено для С22Н18Е3^О-2СЕ3СО2Н-Н2О: С, 45.29; Н, 3.51; Ν, 10.16. Найдено: С, 45.29; Н, 3.51; Ν, 10.06.
Пример 77
(а) {4-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил}метиловый эфир уксусной кислоты. По методике, описанной в примере 67, титульное соединение получают, используя 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин (пример 65) (0.39 г, 1 ммоль), ацетоксиацетилхлорид (0.22 мл, 2 ммоля, А1бпск) и связанный с полимером (полимер ВЕМР) 2трет-бутиламино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин (0.68 г, 1.5 ммоля, А1бпск) в ТГФ (10 мл). Очищают хроматографией на силикагеле (1:3 Е!ОАс/смесь гексанов), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 489 (М+1).
НО
(Ь) 2-Гидрокси-№{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. Это вещество получают по методике, описанной в примере 68(Ь), используя {4-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил}метиловый эфир уксусной кислоты (0.1 г, 0.2 ммоля) и карбонат калия (57 мг, 0.4 ммоля) в смеси МеОН (2 мл) и СН2С12 (2 мл). Очисткой хроматографией на силикагеле (1:1.5 Е!ОАс/смесь гексанов) получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 447 (М+1).
- 49 010380
Пример 78
1-Метил-1-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил}этиловый эфир уксусной кислоты. К 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2иламину (пример 65) (0.39 г, 1 ммоль), суспендированному в диоксане (3 мл), прибавляют триэтиламин (0.27 мл, 2 ммоля, А1бпсй), а затем 1-хлоркарбонил-1-метилэтилацетат (0.29 мл, 2 ммоля). Реакционную смесь 16 ч нагревают при 100°С, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между ЕЮАс и рассолом. Слои разделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очисткой хроматографией на силикагеле (3:1 смесь гексанов/ЕЮАс) получают титульное соединение в виде белой пены. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 517 (М+1).
(Ь) 2-Гидрокси-2-метил-№{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид. Это вещество получают по методике, описанной в примере 68(Ь), используя 1-метил-{4-[6(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил}этиловый эфир уксусной кислоты (0.5 г, 1 ммоль) и карбонат калия (0.27 г, 1.9 ммоля) в МеОН (10 мл). Очисткой хроматографией на силикагеле (1:3 ЕЮАс/смесь гексанов) получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 475 (М+1). Т.пл. 213.1-215.6°С.
Пример 79
{4-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил}метиловый эфир уксусной кислоты. Это соединение получают по методике, описанной в примере 78(а), используя 4-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин (пример 65) (0.36 г, 0.9 ммоля), Оацетилминдальную кислоту (0.41 мл, 1.8 ммоля, Неюо СБетюай, 1пс.) и триэтиламин (0.25 мл, 1.8 ммоля) в диоксане (3 мл). Очисткой хроматографией на силикагеле (3:1 смесь гексанов/ЕЮАс) получают титульное соединение в виде светло-жёлтой пены. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 565 (М+1). Т.пл. 118.6138.4°С.
Пример 80
2-Гидрокси-2-фенил-№{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. Это вещество получают по методике, описанной в примере 68(Ь), используя фенил-{4-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил}метиловый эфир уксусной кислоты (пример 79) (0.44 г, 0.78 ммоля) и карбонат калия (0.22 г, 1.6 ммоля) в МеОН (8 мл). Очисткой хроматографией на силикагеле (1:2 ЕЮАс/смесь гексанов) получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 523 (М+1). Т.пл. 197.7-205.4°С.
- 50 010380
Пример 81
2-Фенил-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. По методике, описанной в примере 67, титульное соединение получают, используя 4-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин (пример 65) (0.19 г, 0.5 ммоля), фенилацетилхлорид (0.13 мл, 1 ммоль, А1бпс11) и связанный с полимером (полимер ВЕМР) 2-трет-бутиламино2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин (0.34 г, 0.75 ммоля) в ТГФ (5 мл). Очищают хроматографией на силикагеле (1:4 ЕЮАс/смесь гексанов), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 507 (М+1). Т.пл. 188.6-191.0°С.
Пример 82
Ы-{4-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид. По методике, описанной в примере 67, титульное соединение получают, используя 4-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин (пример 65), (0.19 г, 0.5 ммоля), пропионилхлорид (87 мкл, 1 ммоль, А1бпс11) и связанный с полимером (полимер ВЕМР) 2-трет-бутиламино2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин (0.34 г, 0.75 ммоля) в ТГФ (5 мл). Очищают хроматографией на силикагеле (1:4 ЕЮАс/смесь гексанов), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 445 (М+1). Т.пл. 196.9-197.6°С.
Пример 83
(а) 2-Хлор-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. К 4[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин (пример 65) (0.39 г, 1 ммоль) и пиридина (97 мкл (мкл), 1.2 ммоля) в толуоле (3.5 мл) при 10°С прибавляют хлорацетилхлорид (96 мкл, 1.2 ммоля, А1бпс11). Реакционную смесь перемешивают при 10°С в течение 1 ч, затем при 25°С в течение 16 ч и распределяют между ЕЮАс и водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединённые органические вытяжки промывают водой, сушат Να28Ο4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 465 (М+1).
/
(Ь) 2-Диметиламино-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида трифторацетат. К 2-хлор-2-хлор-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол2-ил}ацетамиду (0.15 г, 0.33 ммоля), суспендированному в СН2С12 (1.5 мл), прибавляют 2 М раствор диметиламина в МеОН (0.41 мл, 0.82 ммоля, А1бпс11) и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 16 ч. Растворитель упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле (1:1 ЕЮАс/смесь гексанов), затем препаративной ВЭЖХ (10- 90% 0.1% ТФК в ацетонитриле в 0.1% ТФК в воде в течение 20 мин.), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества не чисто-белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 474 (М+1). Т.пл. 67.9-68.0°С.
Пример 84
2-Морфолин-4-ил-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацета
- 51 010380 мид. Этот продукт получают по методике, описанной в примере 83(Ь), используя 2-хлор-К-{4-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид, пример 83(а)), (0.17 г, 0.33 ммоля) и морфолин (72 мкл, 0.82 ммоля, А1бпск). Очищают хроматографией на силикагеле (1:4 Е!ОАс/смесь гексанов), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 445 (М+1). Т.пл. 196.9- 197.6°С.
Пример 85
2,2,2-Трифтор-К-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. Суспензию 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламина (пример 65), (0.15 г, 0.38 ммоля) и пиридина (33 мкл (мкл), 0.41 ммоля) в СН2С12 (2 мл) при 0°С в атмосфере азота прибавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (58 мкл, 0.41 ммоля, А1бпск). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и распределяют между СН2С12 и водой. Слои разделяют и водный слой экстрагируют Е!ОАс. Объединённые органические вытяжки сушат Ка28О4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение. М8 (Е81, положительный ион) ш/ζ: 485 (М+1).
(Ь) Метил-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}амин. К 2,2,2трифтор-К-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамиду (0.18 г, 0.37 ммоля), растворённому в ДМФА (1 мл), прибавляют йодметан (51 мкл, 0.82 ммоля, А1бпск) и карбонат цезия (0.25 г, 0.78 ммоля, А1бпск). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 22 ч, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между Е!ОАс и рассолом. Слои разделяют и водный слой экстрагируют Е!ОАс. Объединённые органические вытяжки сушат Ка28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле, (элюент 1:1 Е!ОАс/смесь гексанов ), даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества не чисто-белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 403 (М+1).
Пример 86
2-Бром-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол. К суспензии безводного СиВг2 (0.54 г, 2.4 ммоля, А1бпск) в сухом ацетонитриле (4 мл) по каплям прибавляют изоамилнитрил (0.4 мл, 3 ммоля, А1бпск) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Небольшими порциями прибавляют 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин (0.78 г, 2 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при 25°С, а затем нагревают при 65°С в течение 1.5 ч. Смесь фильтруют через слой целита и промывают ацетонитрилом. Фильтрат промывают в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (элюент 1:16 Е!ОАс/смесь гексанов), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 453 (М+1).
Пример 87
2-{4-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламино}этанол. К 2-бром-4[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазолу (пример 86), (90 мг, 0.2 ммоля), растворённому в диоксане (1 мл), прибавляют этаноламин (0.06 мл, 1 ммоль, А1бпск). Реакционную смесь нагревают при 200°С в течение 10 мин в микроволновом синтезаторе и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (элюент 1:1 Е!ОАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 433 (М+1).
- 52 010380
Пример 88
№{4-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}метансульфонамид. К раствору 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламина (пример 65), (0.19 г, 0.5 ммоля) в ДМФА (92 мкл (мкл, 1.5 ммоля) прибавляют метансульфонилхлорид (92 мкл, 1.2 ммоля) и триэтиламин (0.2 мл, 1.5 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч, затем при
110°С в течение 16 ч охлаждают до комнатной температуры и распределяют между ЕЮАс и рассолом. Слои разделяют и водный слой экстрагируют ЕЮАс. Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (элюент 1:1 ЕЮАс/смесь гексанов), даёт титульное соединение в виде не чисто-белого твёрдого вещества. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 467 (М+1).
Пример 89
(а) 3-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензол-1,2-диамина трифторацетат. К2СО3 (138 мг, 1 ммоль) прибавляют к раствору 2,3-диаминофенола (100 мг, 0.81 мг, 1 ммоль) прибавляют к раствору 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А), (202 мг, 0.80 ммоля) в ДМФА (2 мл) и полученную смесь облучают при 180°С 10 мин в микроволновом синтезаторе. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток очищают препаративной ЖХ (смесь 10- 90% СН3С№Н2О, модифицированная добавлением 0.1% ТФК), получают титульное соединение в виде чёрного масла. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 347 (М+1).
(Ь) 4-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-бензимидазол. Раствор 3-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензол-1,2-диамина (50 мг, 0.14 ммоля), ЕЮН (1 мл), этилформиата (1 мл, А1бпс11) и НОАС (50 мкл (мкл) облучают при 160°С в течение 10 мин в микроволновом синтезаторе. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч и выпавший осадок отфильтровывают, промывают этилформиатом и сушат в вакууме, получают титульное соединение в виде не чисто-белого твёрдого вещества. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 357 (М+1).
Пример 90
4-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-иламина трифторацетат. К раствору 3-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензол-1,2-диамина (пример 89), (50 мг, 0.14 ммоля) в ЕЮН (2 мл) прибавляют цианогенбромид (16 мг, 0.15 ммоля, А1бгюй). Перемешивают при комнатной температуре 3 дня, растворитель отгоняют в вакууме и смесь очищают препаративной ЖХ (смесь 10- 90% СН3С№/Н2О, модифицированная добавлением 0.1% ТФК), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 372 (М+1).
Пример 91
2-Йод-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазола трифторацетат и 4-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазола трифторацетат. Смесь 4-[6-(4-трифторметил- 53 010380 фенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламина (пример 65) (100 мг, 0.26 ммоля), изоамилнитрита (0.21 мл, 1.6 ммоля, А1бг1с11), Ск1 (68 мг, 0.26 ммоля, А1бг1с11), 12 (33 мг, 0.13 моля, А1блсй), Си1 (15 мг, 0.079 ммоля, А1бпс11) и ОМЕ (5 мл) нагревают при 65°С в течение 1.5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель отгоняют в вакууме. Полученную смесь очищают препаративной ЖХ (смесь 10-90% СН3С№/Н2О, модифицированная добавлением 0.1% ТФК), получают 2-йод-4-[6-(4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол в виде твёрдого вещества белого цвета [(30 мг, 23%, М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 500 (М+1)] и 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси] бензотиазол в виде твёрдого вещества коричневого цвета. [М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 374 (М+1)].
Пример 92
2-Хлор-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол. Титульное соединение получают аналогично получению соединений из примера 91 по реакции 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол -2-иламина (пример 65) с СкС1 и СиС1. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ:
408 (М+1).
Пример 93
2-Пиридин-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазола трифторацетат. Смесь 2йод-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазола (пример 91) (35 мг, 0.070 ммоля), 4пиридилбороновой кислоты (13 мг, 0.11 ммоля), Рб(РРй3)4 (12 мг, 1.010 ммоля), №2СО3 (0.20 мл, 2М водн. раствор) и диоксана (1 мл) облучают при 200°С 10 мин в микроволновом синтезаторе. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток очищают препаративной ЖХ (смесь 10-90% СНзС^ЩО, модифицированная добавлением 0.1% ТФК), получают титульное соединение в виде белого порошка. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 451 (М+1).
Дополнительные примеры.
В соответствии с методикой, описанной выше в примере 93, или с небольшими видоизменениями в ней и методами, знакомыми любому рядовому специалисту в данной области техники, из промышленных реагентов получают соединения из нижеприведённых примеров.
Пример Структура ‘ М5 (Ε8Ι, положит, ион) тк
94 № ΛΑ ν=( 451 (М+1)
95 518 (М+1)
96 . А и 440 (М+1)
Пример 97
Диметил-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}амина трифтораце- 54 010380 тат. Смесь 2-бром-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазола (пример 86), (24 мг, 0.053 ммоля), 4-и диметиламина (2М раствор в ТГФ, 0.7 мл, 1.4 ммоля, А1бпсЬ) облучают при 100°С 2 мин в микроволновом синтезаторе. Полученную смесь упаривают в вакууме и остаток очищают препаративной ЖХ (смесь 20-1-0% СН3С№/Н2О, модифицированная добавлением 0.1% ТФК), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 417 (М+1).
Дополнительные примеры.
В соответствии с методикой, описанной выше в примере 97, или с небольшими видоизменениями в ней и методами, знакомыми любому рядовому специалисту в данной области техники, из промышленных реагентов получают соединения из нижеприведённых примеров.
Пример Структура 1 М5 (Ε5Ι, положит, ион) т!г
98 458 (М+1)
99 О 459 (М+1)
100 486 (М+1)
Пример 101
Пиридин-2-ил-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}амина трифторацетат. Смесь 2-йод-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазола (пример 91), (25 мг, 0.050 ммоля), 2-аминопиридина (6 мг, 0.06 ммоля, А1бг1сЬ), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (5 мг, 0.005 ммоля, А1бгю1), трет-бутоксида натрия (7 мг мл, 0.07 ммоля, А1бпсЬ), 2дициклогексилфосфино-2'-{^№диметиламино)бифенила (8 мг, 0.02 ммоля, Асгок) и диоксана/NМР (3/1, 1.5 мл) нагревают при 200°С 10 мин в микроволновом синтезаторе. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток очищают препаративной ЖХ (смесь 10- 90% СН3С№/Н2О, модифицированная добавлением 0.1% ТФК), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 466 (М+1).
Пример 102
(а) 7-(6-Хлорпиримидин-4-илокси)хинолин. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую 4,6дихлорпиримидин (5.1 мг, 31 ммоль, АИпсЬ), 7-гидроксихинолин (5.0 г, 35 ммолей, А1бгю1) и ДМФА (30 мл), при комнатной температуре прибавляют карбонат калия (4.8 г, 35 ммолей, А1бпс1). Суспензию перемешивают при 80°С в течение 20 ч в атмосфере Ν2. К реакционной смеси прибавляют Н2О 200 мл и раствор экстрагируют хлористым метиленом (2x200 мл). Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой продукт суспендируют в ЕЮАс, отфильтровывают, промывают ЕЮАс, получают титульное соединение в виде бледно-коричневого твёрдого вещества. Т.пл. 151-152°С. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 258 (М+1).
(Ь) 7-[6-(4-Хлорфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. В круглодонную колбу на 50 мл, содержащую 7-(6-хлорпиримидин-4-илокси)хинолин (1.5 г, 9.9 ммоля) и диметиловый эфир этиленгликоля (20 мл),
- 55 010380 прибавляют 4-хлорфенилбороновую кислоту (1.7 г, 6.6 ммоля, Ьаисайег) и 1 Ν раствор карбоната натрия (20 мл). Через раствор при комнатной температуре 15 мин продувают Ν2 и прибавляют палладий(0)тетракистрифенилфосфин (0.38 г, 0.33 ммоля, 8(гет С’Нет1са1). Реакционную смесь нагревают при 100°С 16 ч в атмосфере Ν2 и при комнатной температуре прибавляют воду (50 мл). Реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл), органические вытяжки сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 1-5% 2Ν аммиака в метаноле/хлористом метилене), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 184-185°С. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 334 (М+1).
Дополнительные примеры.
В соответствии с методикой, описанной выше в примере 102(Ь), или с небольшими видоизменениями в ней и методами, знакомыми любому рядовому специалисту в данной области техники, из промышленных реагентов получают соединения из нижеприведённых примеров:
Пример Структура М8 (Ε8Ι, ПОЛОЖ. ион) т/ζ Температура плавления °С
103 318.1 (М+1) 167.6- 168.8
104 Νχχ-,Ν 370.2 (М+1) 186.2- 188.1
105 350.1 (М+1) 164.1- 16551
106 325.2 (М+1) 232.6- 234.2
107 367.5 (М+1) 236.5-238
108 352.2 (М+1) 240.6- 242.8
Пример Структура М8 (Ε5Ι, полож. ион) т/ζ Температура плавления °С
109 330.2 (М+1) 115.1
НО 335.8 (М+1) 194.4- 196.2
Пример 111
7-[6-(4-Трифторметоксифенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. В круглодонную колбу на 50 мл, содержащую 7-(6-хлорпиримидин-4-илокси)хинолин (пример 102(а)) (0.30 г, 1.2 ммоля) и 1:1 толуол:ЕЮН
- 56 010380 (2.5 мл), прибавляют 4-трифторметоксифенилбороновую кислоту (0.30 г, 1.9 ммоля, А14лсй), 2Ν раствор карбоната калия (2.5 мл) и палладий(0)-тетракистрифенилфосфин (0.070 г, 0.060 ммоля, 81гст Сйстюа1). Реакционную смесь нагревают при 140°С 10 ч в микроволновом синтезаторе, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду (5 мл) и 1Ν гидроксид натрия (50 мл). Продукт экстрагируют СН2С12 (2x100 мл), органические вытяжки сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 1-7% 2Ν аммиака в метаноле/хлористом метилене), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 167-168°С. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ:: 384 (М+1).
Дополнительные примеры.
В соответствии с методикой, описанной выше в примере 111, или с небольшими видоизменениями в ней и методами, знакомыми любому рядовому специалисту в данной области техники, из промышленных реагентов получают соединения из нижеприведённых примеров.
Пример Структура М8 (Ε8Ι, полож. ион) т/г 1 Температура плавления °С
112 N02 Ν^Ν 345 (М+1) 243.9- 245.8
113 00=3 384 (М+1) 1502- 151.2
114 300 (М+1) 150.0- 1503
П5 ? 3833 (М+1) масло
11« О’7 ί о 3463 (М+1) 137.9- 1383
- 57 010380
Пример Структура Μ8 (Ε£Ι, полож. ион) т/ζ Температура плавления “С
117 Ν^Ν ААА 335 (Μ+1) 176.4- 183.6
118 1 ААА 330.9 (Μ+1) 1722- 178.0
119 435.8 (Μ+1) 146.1- 149.8
120 4242 (Μ+1) 1702- 171.6
121 Ν^Ν 3322 (Μ+1) 165.1- 166.5
122 394 (Μ+1) 207.7- 208.4
123 »ΑΑ ΑΑΑ 353.1 (Μ+1) 164-176
Пример 124
(а) 8-(6-Хлорпиримидин-4-илокси)хинолин-2-иламин. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую 4,6-дихлорпиримидин (1.1 г, 7.5 ммоля, А16псЬ), 2-аминогидроксихинолин (0.60 г, 3.8 ммоля, 81дта) и ДМФА (7 мл), при комнатной температуре прибавляют Κ^Ο3 (0.52 г, 3.8 ммоля, А16пс11). Суспензию перемешивают 2 ч под Ν2 при 60°С. К реакционной смеси прибавляют воду (50 мл) и смесь экстрагируют СН2С12 (2x100 мл). Объединённые органические вытяжки сушат Ν^Ο/ΐ, фильтруют и сушат в вакууме 16 ч. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 1-3.5% 2 Ν аммиака в метаноле/хлористом метилене), получают титульное соединение. Т.пл. 185-186°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 273 (М+1).
- 58 010380
(Ь) 8-[6-(Трифторметоксифенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламин. В ампулу для микроволнового синтезатора на 5 мл. содержащую 8-(6-хлорпиримидин-4-илокси)хинолин-2-иламин (0.20 г. 0.73 ммоля) и 1:1 толуол: Ε/ОН (2.5 мл). прибавляют 3-трифторметоксифенилбороновую кислоту (0.23 г. 1.5 ммоля. А1бпс11). 2Ν раствор карбоната калия (2.5 мл) и палладия(0) тетракис(трифенилфосфин) (0.040 г. 0.040 ммоля. 81гет Сйет1са1). Реакционную смесь нагревают при 140°С в микроволновом синтезаторе в течение 10 мин. охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду (5 мл) и №1ОН (50 мл). Смесь экстрагируют СН2С12 (2x100). сушат №ь8О4. фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 1-1.2% 2Ν аммиака в метаноле/хлористом метилене). получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 148-150°С. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 399 (М+1).
Пример 125
4-[6-(2-Аминохинолин-8-илокси]пиримидин-4-ил]бензонитрил. По методике. описанной в примере 124(Ь). при использовании 8-(6-хлорпиримидин-4-илокси)хинолин-2-иламина (пример 124(а)). (0.20 г. 0.73 ммоля) и 4-цианофенилбороновой кислоты (0.16 г. 1.1 ммоля. А1бпс11) получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 234-236°С. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 340 (М+1).
Пример 126
7-[6-(3-Пирролидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]хинолин. По методу. описанному в примере 124(Ь). при использовании 7-(6-хлорпиримидин-4-илокси)хинолина (пример 102(а)). (0.070 г. 0.25 ммоля) и 3пирролдифенилбороновой кислоты (0.070 г. 0.38 ммоля. Акутсйет) получают титульное соединение в виде бледно-жёлтого масла. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 369 (М+1).
Пример 127
(а) 7-(6-Бензофуран-5-ил-пиримидин-4-илокси)хинолин. В ампулу на 25 мл для работы под давлением. содержащую 7-(6-хлорпиримидин-4-илокси)хинолин (пример 102(а)). (0.20 г. 0.78 ммоля) и диметиловый эфир этиленгликоля (3 мл). прибавляют бензофуран-5-бороновую кислоту (0.14 г. 1.2 ммоля. получают по методике. описанной в СообЬу. 1. V.; Тоупе. К. 1.; Нпб. М.; Бпебтаи. М. Я.; 1оие8. Ιοίιη С. Международная заявка РСТ ФО 0121606. 2001). 1Ν карбонат натрия (2.3 мл). ацетат палладия (0.010 г. 0.040 ммоля. А1бпс11) и три-о-толилфосфин (0.030 г. 0.090 ммоля. А1бпс11). Реакционную смесь 15 мин продувают Ν2 при комнатной температуре. затем ампулу запаивают и нагревают при 80°С в течение 16 ч. По охлаждении прибавляют воду (5 мл) и 1Ν №ОН (50 мл). Продукт экстрагируют СН2С12 (2x100). сушат №ь8О4. фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 1-2% 2Ν аммиака в метаноле/хлористом метилене). получают титульное соединение в виде твёрдого вещества не чисто-белого цвета. Т.пл. 234-237°С. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 340 (М+1).
Пример 128
(а) 7-(6-Йодпиримидин-4-илокси)хинолин. В круглодонную колбу. содержащую 7-(6хлорпиримидин-4-илокси)хинолин (пример 102(а)). (0.20 г. 0.80 ммоля) и йодид натрия (0.20 г. 1.2 ммоля. А1бпс11). прибавляют йодистоводородную кислоту (2.5 мл. А1бпс11). Реакционную смесь перемешивают при 40°С 2 ч. прибавляют 1Ν №ОН и экстрагируют СН2С12 (2x40 мл). Объединённые органические
- 59 010380 вытяжки сушат Ыа28О4 и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 2-2.5% 2Ν аммиака в метаноле/хлористом метилене), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества жёлтого цвета.
(Ь) 7-[6-(4-Бромфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. В круглодонную колбу на 5 мл, содержащую 7-(6-йодпиримидин-4-илокси)хинолин (0.16 г, 0.45 ммоля) и диметиловый эфир этиленгликоля (2 мл), прибавляют 4-бромфенилбороновую кислоту (0.14 г, 0.68 ммоля, А16псй) и 1 N раствор карбоната натрия (1.4 мл). Через реакционную смесь при комнатной температуре 15 мин продувают Ы2 и прибавляют палладий(0)-тетракистрифенилфосфин (0.020 г, 0.020 ммоля, 81гет Сйетюа1). Реакционную смесь нагревают при 100°С 1.5 ч в атмосфере Ы2 и при комнатной температуре прибавляют воду (50 мл). Реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс (2 х 100 мл) и объединённые органические вытяжки сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 1-2% 2 N аммиака в метаноле/хлористом метилене), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 160- 162°С. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: Э78 (М+1).
Пример 129 'ύΥ (а) 4,6-Дийодпиримидин. Смесь 4,6-дихлорпиримидина (1.0 г, 6.7 ммоля, А16псй), Ха1 (1.4 г, 9.0 ммоля) и йодистоводородной кислоты (20 мл, 0.15 моля) нагревают при 40°С в течение 1 ч и перемешивают при комнатной температуре ещё 20 ч. Реакционную смесь подщелачивают 10Ν ХаОН до рН 10. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме, получают титульное соединение в виде светло-жёлтого твёрдого вещества. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: зз2 (М+1).
(Ь) 4-(6-Йодпиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-иламин. Смесь 4,6-дийодпиримидин (720 мг, 2.2 ммоля), 2-аминобензотиазол-4-ол (з60 мг, 2.2 ммоля, СагЬоСеп) и К2СОз (4з0 мг, з.1 ммоля) в ДМСО (з.0 мл) нагревают при 80°С 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют воду и перемешивают 18 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме, получают титульное соединение в виде светло-жёлтого твёрдого вещества. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: з71 (М+1).
(Ь) 4-[6-(4-Бромфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин. В ампулу для микроволнового синтезатора на 5 мл, содержащую 4-(6-йодпиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-иламин (0.з0 г, 0.81 ммоля) и 1:1 толуол:ЕЮН (2 мл), прибавляют 4-бромфенилбороновую кислоту (0.2з г, 1.5 ммоля, А16псй), 2Ν раствор карбоната калия (1.2 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.050 г, 0.040 ммоля, 81гегп Сйет1са1). Реакционную смесь нагревают при 140°С в микроволновом синтезаторе в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду (5 мл) и ХаОН (50 мл). Смесь экстрагируют ЕЮАс (2x100) и объединённые органические вытяжки сушат Ха28О4 и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 0-65% ЕЮАс /смесь гексанов), получают титульное соединение. Т.пл. 228-229°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 401 (М+1).
Пример 1з0
Х-{4-[6-(4-Бромфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. В круглодонную колбу на 50 мл, содержащую 4-[6-(4-бромфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин (пример 129(с)) (0.050 г, 0.1з ммоля), прибавляют сухой толуол (з мл) и уксусный ангидрид (0.010 мл, 0.з9 ммоля, А1бпсй). Смесь нагревают при 90°С и за ходом реакции следят по ТСХ (проявляют в 50% ЕЮАс/смесь гек
- 60 010380 санов). По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, белый осадок отфильтровывают, промывают МеОН (5 мл) и сушат в вакууме, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 271-272°С. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 441 (М+1).
Пример 131
2-[6-(Хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]фенол. В круглодонную колбу на 50 мл, содержащую 7[6-(2-метоксифенил)пиримидин-4-илокси]хинолин (пример 109), (0.09 г, 0.27 ммоля) прибавляют хлористый метилен (3 мл). Раствор охлаждают до -78°С и прибавляют ВВг3 (0.82 мл, 0.82 ммоля, Ш раствор в хлористом метилене, А1бпс11). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры в течение 1 ч, а затем охлаждают до -78°С и прибавляют насыщ. раствор бикарбоната натрия (10 мл). К реакционной смеси прибавляют воду (50 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (2x100 мл). Объединённые органические вытяжки сушат №28О4 и упаривают в вакууме. Полученное твёрдое вещество суспендируют в метаноле (15 мл) и осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 188-191°С. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 316 (М+1).
Пример 132
7-(6-Пиридин-3-илпиримидин-4-илокси)хинолин. В ампулу для микроволнового синтезатора на 5 мл, содержащую 7-(6-хлорпиримидин-4-илокси)хинолин (пример 102(а)) (0.30 г, 1.2 ммоля) и диметиловый эфир этиленгликоля (2 мл), прибавляют 3-диэтил (3-пиридил)боран (0.21 г, 1.5 ммоля, А1бпсБ), Ж раствор карбоната натрия (1.8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.14 г, 0.15 ммоля, 81геш С11ет1са1). Ампулу запаивают и реакционную смесь нагревают при 200°С в микроволновом синтезаторе в течение 20 мин, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют Ш №ОН (25 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (2x50). Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме на силикагель. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 1-2% 2N аммиака в метаноле/хлористом метилене), получают титульное соединение. Т.пл. 155-158°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 301 (М+1).
Пример 133
ЫНг
(а) 4-(6-Хлорпиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-иламин. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую 4,6-дихлорпиримидин (9.0 г, 60 ммолей, А1бпс11) и 2-аминобензотиазол-4-ол (5.0 г, 30 ммолей, СагЬобеп), прибавляют карбонат калия (4.1 г, 30 ммолей, А1бпс11) и диметилсульфоксид (10 мл). Реакционную смесь нагревают при перемешивании при 95°С в течение 4.5 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой (500 мл) и хлористым метиленом (500 мл) и сушат в вакууме, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества жёлтого цвета.
(Ь) 4-[6-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин. Круглодонную колбу на 50 мл, содержащую 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-6-бороновую кислоту (1.0 г, 5.4 ммоля, Сйет8Бор), 4-(6-хлорпиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-иламин (1.0 г, 3.6 ммоля) и диметиловый эфир этиленгликоля, дегазируют, пропуская N в течение 15 мин. Прибавляют 2N раствор карбоната калия (5.4 мл) и палладий(0)-тетракис-трифенилфосфин (0.62 г, 0.54 ммоля, 81геш СБет1са1) и реакционную смесь нагревают при 90°С 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду (200 мл) и экстрагируют СН2С12 (2x200 мл). Органические вытяжки сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Оранжевое твёрдое вещество суспендируют в метаноле (50 мл), отфильтровывают, промывают метанолом (50 мл) и хлористым метиленом (50 мл), получают титульное соединение. Т.пл. 247248°С. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 391 (М+1).
- 61 010380
Пример 134
№{4-[6-(2,2-Диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую 4-[6-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6ил)пиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-иламин (пример 133(Ь)) (0.50 г, 1.3 ммоля), прибавляют толуол (7 мл) и уксусный ангидрид (0.40 мл, 3.8 ммоля, А14пс11). Реакционную смесь нагревают 2 ч при 85°С. Толуол отгоняют в вакууме и полученный оранжевый твёрдый остаток снова растворяют в хлористом метилене (125 мл), промывают водой (150 мл), сушат №28О4 и упаривают в вакууме. Полученный оранжевый твёрдый остаток суспендируют в хлористом метилене (100 мл), отфильтровывают и сушат в вакууме, получают титульное соединение получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 224-225°С. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 433 (М+1).
Пример 135
(а) 1-Метоксиметокси-3-трифторметилбензол. К раствору α,α,α-трифтор-м-крезола (2.0 мл, 16 ммолей, А14пс11) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (5.7 мл, 33 ммоля. А14пс11) в хлористом метилене (6 мл) в круглодонной колбе на 50 мл при 0°С по каплям прибавляют хлорметилметиловый эфир (1.5 мл, 20 ммолей, А14пс11). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч, после чего растворители отгоняют в вакууме. К реакционной смеси прибавляют ЕЮАс (10 мл) и выпавший белый осадок отфильтровывают. Фильтрат упаривают в присутствии силикагеля и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 2.4-10% ЕЮАс/смесь гексанов), получают титульное соединение в виде прозрачного бесцветного масла.
(Ь) 2-Метоксиметокси-6-трифторметилфенилбороновая кислота. К раствору Ν,Ν,Ν,Νтетраметилэтилендиамина (45 мл, 0.29 ммоля, А14пс11) в сухом эфире (250 мл) при перемешивании при 40°С под аргоном по каплям прибавляют вт-бутиллитий (220 мл, 290 ммолей, 1.35 N в смеси гексанов, А14пс11). Перемешивают при -40°С в течение 15 мин, по каплям прибавляют раствор 1-метоксиметокси-3трифторметилбензола (100 мл, 2.4Ν в сухом эфире) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Медленно прибавляют триметилборат (82 мл, 0.72 ммоля, А14пс11) при -78°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Прибавляют воду со льдом (100 мл), реакционную смесь перемешивают 10 мин, переносят в колбу Мортона на 2 л и энергично перемешивают с 1Ν раствором гидроксида натрия (1 л) в течение 1 ч. Разделяют органический и водный слой и водный слой промывают эфиром (500 мл). Водный слой охлаждают в бане со льдом и прибавляют ледяную уксусную кислоту до рН 5. Белый осадок отфильтровывают и промывают водой (1 л), смесью гексанов и сушат в вакууме, получают титульное соединение в виде не чисто-белого вещества.
(с) 4-[6-(2-Метоксиметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин. В круглодонную колбу, содержащую 2-метоксиметокси-4-трифторметилфенилбороновую кислоту (3.6 г, 14 ммолей), 4-(6-хлорпиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-иламин (пример 133(а) (2.0 г, 7.2 ммоля) и диметиловый эфир этиленгликоля (13 мл), прибавляют 2Ν раствор карбоната калия (11 мл, 22 ммоля). Через раствор 15 мин продувают Ν2 и прибавляют палладий(0)-тетракис-трифенилфосфин (0.42 г, 0.36 ммоля, 81геш СЬетюа1). Реакционную смесь нагревают при 80°С 16 ч в атмосфере Ν2, охлаждают до ком- 62 010380 натной температуры, прибавляют воду (300 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (2x200 мл). Объединённые органические вытяжки промывают рассолом (200 мл), сушат №ь8О4 и упаривают в вакууме. Выпавший белый осадок суспендируют в МеОН (50 мл) и отфильтровывают, получают титульное со единение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 175-176°С. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ:
449 (М+1).
Пример 136
ЫНАс
(а) №[4-(6-Хлорпиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-ил]ацетамид. В круглодонную колбу, содержащую 4-(6-хлорпиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-иламин (пример 133(а)) (4.0 г, 14 ммолей), прибавляют толуол (10 мл) и уксусный ангидрид (4.1 мл, 43 ммоля, А1бпс11). Реакционную смесь нагревают 2 ч при 85°С, а затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель отгоняют в вакууме и полученный оранжевый твёрдый остаток снова растворяют в хлористом метилене, отфильтровывают и сушат в вакууме, получают титульное соединение получают титульное соединение в виде твёрдого вещества не чисто-белого цвета. Т.пл. 268-275°С. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 321 (М+1).
(Ь) №{4-[6-(2-Метоксиметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. В круглодонную колбу, содержащую 2-метоксиметокси-4-трифторметилфенилбороновую кислоту (пример 135(Ь) (6.2 г, 25 ммолей), №[4-(6-хлорпиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-ил]ацетамид (4.0 г, 13 ммолей) и диметиловый эфир этиленгликоля (25 мл), прибавляют 2Ν раствор карбоната калия (11 мл, 22 ммоля). Через раствор 15 мин продувают Ν2 и прибавляют палладий(0)-тетракис-трифенилфосфин (0.73 г, 0.63 ммоля, 81гет Сйетюа1). Реакционную смесь нагревают при 80°С 16 ч, прибавляют воду (300 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (2x200 мл). Объединённые органические вытяжки промывают рассолом (200 мл), сушат №ь8О4 и упаривают в вакууме. Выпавший белый осадок суспендируют в МеОН (50 мл) и отфильтровывают, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества не чистобелого цвета. Т.пл. 223.0-225.3°С. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 492 (М+1).
Пример 137
№{4-[6-(2-Гидрокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. К раствору №{4-[6-(2-метоксиметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида (пример 136(Ь)) (0.50 г, 1.0 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) при перемешивании и охлаждении в бане со льдом прибавляют трифторуксусную кислоту (0.10 мл, 1.3 ммоля, А1бпс11). Реакционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре, прибавляют хлористый метилен (5 мл) и насыщ. раствор бикарбоната натрия. К реакционной смеси прибавляют воду (100 мл), экстрагируют хлористым метиленом (2x100 мл) и объединённые органические вытяжки упаривают в вакууме. Твёрдый белый остаток суспендируют в МеОН (50 мл) и отфильтровывают, сушат в вакууме, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 302-304°С. М8 (Е81, положительный ион) т/ζ: 445 (М+1).
Пример 138
2-[6-(2-Аминобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенол. В круглодонную колбу на 100 мл, содержащую раствор 4-[6-(2-метоксиметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси] бензотиазол-2-иламина (пример 135(с)) (1.8 г, 3.9 ммоля) в хлористом метилене (39 мл), при перемешивании при -78°С прибавляют эфират трёхфтористого бора (1.5 мл, 12 ммолей, А1бпс11). Реакционную смесь перемешивают при 0°С 1 ч и при комнатной температуре 3 ч. К смеси при 0°С прибавляют насыщ.
- 63 010380 раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом (2x100 мл). Объединённые органические вытяжки сушат №28О4 и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 0-3% 2Ν аммиака в метаноле/хлористом метилене), получают титульное соединение в виде твёрдого аморфного вещества белого цвета. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 406 (М+1).
Пример 139
№{4-[6-(2-Бензилокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. К смеси №{4-[6-(2-гидрокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида, (пример 137), (0.20 г, 0.50 ммоля) и карбоната калия (0.062 г, 0.45 ммоля, А16пс11) в безводном ацетоне (2 мл) прибавляют бромистый бензил (0.053 мл, 0.45 ммоля, А16пс11) и реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 2 ч. Растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку прибавляют воду (50 мл) и экстрагируют эфиром (2x100 мл). Объединённые органические вытяжки промывают водой (100 мл), сушат №28О4. фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 5-60% ЕЮАс/смесь гексанов), получают титульное соединение (0.030 г, 13%) в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 201-203°С. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 537 (М+1).
Пример 140
2-[6-(2-Ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. К раствору №{4-[6-(2-гидрокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида (пример 137), (1.5 г, 3.4 ммоля) и Ν-фенилтрифторметансульфонимида (1.5 г, 4.0 ммоля, А16пс11) в хлористом метилене (10 мл) и ДМФА (10 мл) прибавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2.4 мл, 14 ммолей, А16пс11) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Прибавляют воду (50 мл), смесь экстрагируют хлористым метиленом (2x150 мл). Объединённые органические вытяжки промывают водой (100 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Твёрдый белый остаток суспендируют в МеОН (50 мл) и отфильтровывают, су шат в вакууме, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 209-212°С. М8 (Ε8Ι, положительный ион) т/ζ: 580 (М+1).
Пример 141
№{4-[6-(4-Трифторметил-2-винилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. 2-[6-(2Ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (пример 140), (1.0 г, 1.7 ммоля) растворяют в диоксане (7.7 мл) в крутлодонной колбе на 100 мл. К раствору прибавляют трибутилвинилстаннан (0.60 мл, 1.9 ммоля, Ника), хлорид лития (0.22 г, 5.1 ммоля, А16пск), палладий(0)-тетракис-трифенилфосфин (0.040 г, 0.030 ммоля, 81гет СйетюаГ) и несколько кристалликов 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (А16пс11). Реакционную смесь нагревают при 98°С в течение 5 ч, растворитель упаривают в вакууме и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 0-10% метанол/хлористый метилен), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества жёлтого цвета. Т.пл. 234-237°С. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 458 (М+1).
Пример 142
I
- 64 010380
Метиловый эфир 2-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилбензойной кислоты. Через раствор №{4-[6-(4-трифторметил-2-винилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида (пример 11) (0.050 г, 0.11 ммоля) в хлористом метилене (1 мл) и растворе гидроксида натрия (0.22 мл, 2.5Ν раствор в метаноле) при -78°С пропускают озон. При появлении заметного голубого окрашивания и жёлтого осадка через реакционную смесь пропускают кислород и к ней прибавляют воду (50 мл). Продукт экстрагируют эфиром (2x50 мл). Объединённые эфирные вытяжки сушат №28О+ фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 0-60% ЕЮАс/смесь гексанов), получают титульное соединение в виде аморфного твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 458 (М+1).
Пример 143
(а) 1-(6-Амино-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон. К перемешиваемому магнитной мешалкой в круглодонной колбе раствору 1-(3,3-диметил-6-нитро-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанона (110 мг, 0.47 ммоля, получают по методике в международной заявке \¥О 03/049702 А2) в этиловом эфире (3 мл) при 0°С прибавляют дигидрат хлорида олова (II) (0.67 г, 2.96 ммоля, А1бг1сй) и конц. НС1. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, доводят температуру до 25°С, перемешивают при этой температуре 18 ч. Реакционную смесь промывают 10 N №1ОН (10 мл), экстрагируют ЕЮАс и упаривают в вакууме, получают титульное соединение, которое пускают в следующую стадию без дополнительной очистки.
(Ь) 1-(6-Йод-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанон. К смеси 1-(6-амино-3,3-диметил-2,3дигидроиндол-1-ил)этанона (2.2 г, 10 ммолей), йодида меди (1.9 г, 10 ммолей, ЛИпсй), йода (1.3 г, 5 ммолей, АИнсй) и йодида калия (1.7 г, 10 ммолей, АИнсй) в ОМЕ (60 мл) прибавляют изоамилнитрит (4 мл, 30 ммолей, АИлсй). Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 1 ч и нерастворившиеся вещества отфильтровывают через слой целита (СеШе®) и промывают ЕЮАс. Фильтрат промывают водным раствором гидроксида аммония, водным раствором бисульфита натрия и рассолом. Органический слой сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (1:4 ЕЮАс/смесь гексанов), получают титульное соединение в виде твёрдого вещества светло-жёлтого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 316 (М+1).
(с) 1-[3.3-Диметил-6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидроиндол-1-ил]этанон. К 1-(6-йод-3,3-диметил-2,3-дигидроиндол-1-ил)этанону (63 мг, 0.2 ммоля), растворённому в ДМСО (0.5 мл), прибавляют бис(пинаколято)дибор (ЬЕ(ртасо1а1о)б1Ьогоп) (56 мг, 0.22 ммоля, АИггсй), ацетат калия (59 мг, 0.6 ммоля) и [1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), комплекс с хлористым метиленом (10 мг, 0.07%, АИлсй). Через реакционную смесь 5 мин пропускают Ν2. Затем реакционную смесь 10 мин нагревают в микроволновом синтезаторе при 220°С, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между ЕЮАс и рассолом. Водный слой отделяют, экстрагируют ЕЮАс и объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (1.2.5 ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение. М8 (Е81. положит. ион) т/ζ: 316 (М+1).
(ά) 1-Ацетил-2,3-дигидро-3,3-диметилиндол-6-илбороновая кислота. К раствору 1-[3.3-диметил-6(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидроиндол-1-ил]этанона (0.14 г, 0.44 ммоля) в смеси ТГФ (4 мл) и воды (1 мл) прибавляют периодат натрия (0.28 г, 1.3 ммоля, АИггсй) и смесь перемеши
- 65 010380 вают при 25°С 5 мин. Прибавляют по каплям 2К НС1 и реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 16 ч. Смесь распределяют между Е!ОАс и рассолом, водный слой отделяют, экстрагируют Е!ОАс. Объединённые органические вытяжки сушат Ка28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (5:1 Е!ОАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества оранжево- коричневого цвета. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 234 (М+1).
(е) Трифторацетат 1 -{3.3-диметил-6-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-2,3-дигидроиндол-1 ил}этанона. К раствору 1-ацетил-2,3-дигидро-3,3-диметилиндол-6-илбороновой кислоты (40 мг, 0.17 ммоля) и 7-(6-хлорпиримидин-4-илокси)хинолина (пример 102(а)) (50 мг, 0.19 ммоля) в ОМЕ (0.5 мл) прибавляют Рб(РРк3)4 (20 мг, 0.017 ммоля, 8!гет Скет1са1) и водный раствор Ка2СО3. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между Е!ОАс и рассолом. Водный слой отделяют, экстрагируют Е!ОАс и объединённые органические вытяжки сушат Ка28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (5:1 Е!ОАс/смесь гексанов) с последующим разделением препаративной ВЭЖХ даёт титульное соединение в виде белой пены. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 411 (М+1).
Пример 144
(а) 5-Хлор-2-фтор-4-(4-трифторметилфенил)пиридин. Титульное соединение получают аналогично соединению из примера 1 при использовании 5-хлор-2-фтор-4-йодпиридина (0.64 г, 2.5 ммоля, АкутСкет), 4-(трифторметил)фенилборной кислоты (0.52 г, 2.8 ммоля, А1бпск), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0.29 г, 0.25 ммоля, 8!гетСкеш1са1к) и водн. карбоната натрия (0.29 г в 10 мл воды) в толуоле (10 мл). Очистка хроматографией на силикагеле (1:9 Е!ОАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 ш/ζ: 276 (М+1).
(b) 2-Ацетиламинобензотиазол-4-иловый эфир уксусной кислоты. К суспензии 2-амино-4гидроксибензотиазола (8.3 г, 50 ммолей, Ииогоскет Ь!б) в толуоле (100 мл) прибавляют уксусный ангидрид (47 мл, 500 ммолей). Реакционную смесь нагревают при 110°С в течение 16 ч. Растворители упаривают, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества оранжево-коричневого цвета. М8 ш/ζ: 251 (М+1).
(c) К-(4-Гидроксибензотиазол-2-ил)ацетамид. К суспензии 2-ацетиламинобензотиазол-4-илового эфира уксусной кислоты (9.7 г, 39 ммолей) в МеОН (200 мл) прибавляют карбонат калия (11 г, 78 ммо лей). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 6 ч, основную часть растворителя упаривают в вакууме и остаток подкисляют 10%-ной НС1 до рН 5. Затем смесь экстрагируют Е!ОАс (3х), объединённые Е!ОАс вытяжки промывают рассолом, сушат Ка28О4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества оранжево-коричневого цвета. М8 ш/ζ: 209 (М+1).
(б) К-{4-[5-Хлор-4-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. К раствору К-(4-гидроксибензотиазол-2-ил)ацетамида (0.13 г, 0.6 ммоля) в ДМСО (2 мл) прибавляют КаН (29 мг, 0.72 ммоля). Перемешивают 10 мин при 25°С, прибавляют 5-хлор-2-фтор-4-(4-трифторметилфенил)пиридин (пример 144(а)) (0.11 г, 0.4 ммоля) и йодид меди (8 мг, 0.04 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 20 ч, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между Е!ОАс и рассолом. Слои разделяют и водный слой экстрагируют Е!ОАс. Объединённые органические вытяжки сушат Ка28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очисткой хроматографией на силикагеле (1:2.5 Е!ОАс/смесь гексанов) получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета.
- 66 010380
М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 411 (М+1). Т.пл. 240.2-240.3°С. Пример 145
(а) 5-Бром-2-хлор-4-йодпиридин. К раствору диизопропиламина (3.6 мл, 26 ммолей, А1бпск) при перемешивании при -78°С по каплям прибавляют н-бутиллитий (16.3 мл, 26 ммолей, 1.6 М в гексане, А1бпск) в ТГФ (15 мл). По окончании прибавления реакционную смесь перемешивают при -78°С 30 мин. Затем по каплям, при перемешивании прибавляют раствор 5-бром-2-хлорпиридина (5 г, 26 ммолей, Бапсак!ег) в ТГФ (15 мл) и реакционную смесь перемешивают при -78°С ещё в течение 5 ч. Медленно добавляют раствор йода (8 г, 31.5 ммоля) в 15 мл ТГФ и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Для прекращения реакции добавляют ТГФ и воду (1:1, 100 мл). Смесь доводят до комнатной температуры и прибавляют 1 М раствор бисульфита натрия (50 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, экстрагируют Е!ОАс и промывают водой. Водный слой экстрагируют Е!ОАс и объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Перекристаллизацией остатка из Е!ОАс/смесь гексанов получают титульное соединение в виде твёрдого вещества коричневого цвета.
(Ь) 5-Бром-2-хлор-4(4-трифторметилфенил)пиридин. Титульное соединение получают аналогично соединению из примера 1 при использовании 5-бром-2-хлор-4-йодпиридина (0.1 г, 0.3 ммоля), 4(трифторметил)фенилборной кислоты (68 мг, 0.36 ммоля, А1бпск), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (35 мг, 0.03 ммоля, 8!гетСкетюа1к) и водн. карбоната натрия (38 мг в 0.3 мл воды) в толуоле (1 мл). Очистка хроматографией на силикагеле (1:9 Е!ОАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 т/ζ: 337, 339 (М+1).
(с) №{4-[5-Бром-4-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. Титульное соединение получают аналогично соединению из примера 144(с) при использовании Ν-(4гидроксибензотиазол-2-ил)ацетамида (пример 144(с)), (94 мг, 0.45 ммоля), 5-бром-2-хлор-4-(4трифторметилфенил)пиридина (84 мг, 0.25 ммоля) и NаН (16 мг, 0.4 ммоля, А1бпск) в ДМФА при нагревании при 150°С в течение 6 ч. Очисткой хроматографией на силикагеле (1:3 Е!ОАс/смесь гексанов) получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 509, 511 (М+1). Т.пл. 245.7-245.8°С.
Пример 146
№{4-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. К смеси №{4-[5-бром-4-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида (пример 145(с)) (51 мг. 0.1 ммоля) и 4-фторфенилбороновой кислоты (18 мг, 0.13 ммоля, А1бпск) в диоксане (1 мл) прибавляют Рб(РРк3)4 (6 мг, 0.005 ммолей, А1бпск) и водный раствор №2СО3 (16 мг в 0.2 мл воды). Реакционную смесь нагревают в микроволновом синтезаторе при 160°С в течение 30 мин. Очисткой хроматографией на силикагеле (1:3 Е!ОАс/смесь гексанов) получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 524 (М+1). Т.пл. 112.3-130.1°С.
- 67 010380
Пример 147
Ы-{4-[5-(4-Трифторметоксифенил)-4-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-илокси]бензотиазол-2-ил } ацетамида трифторацетат. Это вещество получают аналогично соединению из примера 146 при использовании Ы-{4-[5-бром-4-(4-трифторметилфенил)пиридин-2-илокси]бензотиазол-2-ил)ацетамида (пример 145(с)) (0.1 г. 0.2 ммоля), 4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (53 мг, 0.26 ммоля, ЛИпсН), Рб(РР113).-| (23 мг, 0.02 ммоля, АНпсН) и водного раствора Ν;·ι3ΟΌ3 (32 мг в 0.4 мл воды). Очисткой хроматографией на силикагеле (1:2 ЕЮАс/смесь гексанов) с последующим препаративным ВЭЖХ разделением получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 590 (М+1). Т.пл. 212.9-222.3°С.
Пример 148
(а) трет-Бутиловый эфир (3-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты. В круглодонную колбу на 250 мл помещают 3-(трифторметил)анилин (5.0 г, 31 ммоль, Л1б^^с11). ТГФ (100 мл), ди-третбутилдикарбонат (20 г, 93 ммоля, АИлсН) и 4-(диметиламино)пиридин (0.38 г, 2.1 ммоля, АШНсИ). Смесь кипятят 3 ч. Прибавляют Ι<3ί.Ό3 и продолжают кипячение ещё в течение 18 ч. Охлаждают до комнатной температуры, к смеси прибавляют СН2С12, осадок отфильтровывают и промывают СН2С12. Фильтрат упаривают и получают коричневое масло. Масло растворяют в ЕЮАс (200 мл) и промывают Н2О (2x100 мл), рассолом (1x100 мл), сушат Νη28Ο4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией в градиенте от 0% до 15% ЕЮАс в смеси гексанов даёт титульное соединение в виде бесцветного масла, твердеющего при стоянии с образованием твёрдого белого вещества. М8 (Е81, отриц. ион) т/ζ: 260 (М-1).
(Ь) трет-Бутиловый эфир [2-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты. (По методикам, аналогичным методикам, описанным в статьях Воюпагб, 8.; СагЬоппе11е, А. С, ΖΗη, 1. Ογ§. Ье1. 2001, 3, 2061-2064 и Нежажакат, Р.; Меапже11, Ν. А. Те1гаНебгоп Ьей. 1994, 35, 7303). В круглодонную колбу на 500 мл, содержащую трет-бутиловый эфир (3-трифторметилфенил)карбаминовой кислоты (2.5 г, 9.6 ммоля) в ТГФ (100 мл), при перемешивании при -40°С в течение 10 мин прибавляют ВиЬ1 (17 мл, 1.3 М в циклогексане, АМисй). Смесь перемешивают 1 ч при -40°С, затем охлаждают до -78°С. За 10 мин прибавляют триметилборат (4.4 мл, 38 ммолей, АНпсН). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 10 мин при этой температуре. К смеси прибавляют водн. ΚΉ2ΡΟ4 и упаривают, отгоняя ТГФ. Водную смесь экстрагируют ЕЮАс (3x100 мл) и объединённые органические вытяжки промывают рассолом, сушат Nа28Ο4, фильтруют и упаривают, получают жёлтую пену. Пену растворяют в СН3СЫ (30 мл) и прибавляют 4,6-дихлорпиримидин (4.1 г, 28 ммоля, АШНс!!), а затем раствор Ν;·ι3ί.Ό3 (2.9 г, 28 ммолей) в Н2О (30 мл). Прибавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.53 г, 0.46 ммоля, 8йегп) и смесь перемешивают при 75°С в течение 15 ч. Охлаждают до комнатной температуры, смесь упаривают в вакууме, отгоняя СН3С№ а затем экстрагируют ЕЮАс. Объединённые органические вытяжки промывают Н2О и рассолом, сушат Nа28Ο4 и упаривают в вакууме. Очистка ос татка хроматографией в градиенте от 0% до 10% ЕЮАс в смеси гексанов даёт титульное соединение в виде бесцветного масла. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 374 (М+1).
- 68 010380
(с) трет-Бутиловый эфир {2-[6-(2-аминохинолин-8-илокси)пиримидин-4-ил)-5-трифторметилфенил} карбаминовой кислоты. К раствору 2-аминохинолин-8-ола (1.2 г, 8.00 ммоля, А1бпс11) в ТГФ (75 мл) при 0°С порциями прибавляют гидрид натрия (0.21 г, 8.8 ммоля, 95% сухой, А1бпс11). Перемешивают при 0°С 15 мин, медленно прибавляют раствор трет-бутилового эфира [2-(6-хлорпиримидин-4-ил)-5-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (3.0 г, 8.0 ммоля) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 2 ч. Охлаждают до 0°С, порциями прибавляют дополнительное количество NаН (0.11 г, 4.4 ммоля, 95% сухой, А1бпс11). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 2 ч, а затем охлаждают до 0°С и осторожно прибавляют Н2О (10 мл). Реакционную смесь упаривают в вакууме и остаток растворяют в этилацетате (50 мл), промывают Н2О (2x25 мл), 1Ν №1ОН (20 мл), Н2О (2x50 мл), сушат Мд8О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (2:1 ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 194-195°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 498 (М+1). Анализ. Вычислено для С25Н22Е;№О3: С, 60.36; Н, 4.46; Г, 11.46; Ν, 14.08. Найдено: С, 60.15; Н, 4.50; Г, 11.57; Ν,14.11.
Пример 149
8-[6-(2-Амино-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламин. К трет-бутиловому эфиру {2-[6-(2-аминохинолин-8-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример 148) (0.10 г, 0.20 ммоля)прибавляют 4М НС1 в диоксане (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, а затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс (20 мл) и промывают NаНСО3 (2x50 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (2:1 ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде вязкого жёлтого масла. Т.пл. 233234°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 398 (М+1).
Пример 150
трет-Бутиловый эфир {2-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил)-5-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты. К раствору №(4-гидроксибензотиазол-2-ил)-ацетамида (пример 144(с)) (96 г, 27 ммолей) в ДМФА (200 мл) прибавляют №1Н (0.68 г, 28 ммолей, 60% дисперсия в масле, А1бпс11) и смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, затем прибавляют трет-бутиловый эфир [2-(6хлорпиримидин-4-ил)-5-трифторметилфенил]карбаминовой кислоты (пример 148(Ь)), (10 г, 26 ммолей), доводят реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивают 4.5 ч. К реакционной смеси прибавляют Н2О (200 мл) и выливают её в раствор, содержащий 30% ЕЮАс/смесь гексанов (500 мл) и 1Ν №ЮН (800 мл). Отфильтровывают выпавший белый осадок и осадок на фильтре промывают Н2О (100 мл) и 10% ЕЮАс/смесь гексанов (100 мл), сушат в вакууме, снова растворяют в смеси ацетон/метанол и наносят на силикагелъ. Очистка хроматографией на силикагеле (2:1 ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде белого кристаллического вещества. Т.пл. 194-195°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 546 (М+1).
Пример 151 о=/
ΝΗ
- 69 010380
Х-{2-[6-(2-Амино-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. К третбутиловому эфиру {2-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил)-5-трифторметилфенил} карбаминовой кислоты (пример 150), (0.Э5 г, 0.60 ммоля) прибавляют 4Ν НС1 в диоксане (25 мл). Смесь перемешивают в течение 16 ч и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (40 мл) и промывают насыщенным раствором ХаНСОз (2x70 мл), сушат Ха28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (2:1 ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде вязкого жёлтого масла. Т.пл. 160-161°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 446 (М+1). Анализ. Вычислено для С20Н14ЕзХ5О28-0.4Н2О: С, 5Э.07; Н, з.Э0; Е, 15.47; Ν, 12.59. Найдено: С, 5з.12; Н, з.27; Е, 15.19; Ν, 12.70.
Пример 152
N-{2-[6-(2-Ацетиламиноминобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}ацетамид. К суспензии N-{2-[6-(2-амино-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида (пример 151) (0.20 г, 0.50 ммоля) в толуоле (10 мл) прибавляют уксусный ангидрид (0.090 г, 0.80 ммоля, А16псй). Реакционную смесь кипятят з ч, охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс (20 мл) и промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2x20 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (1:1:0.5 СН2С12/смесь гексанов/ЕЮАс) даёт титульное соединение в виде не чисто-белого твёрдого вещества. Т.пл. 259-261°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 488 (М+1).
Пример 15з
N-{2-[6-(2-Ацетиламиноминобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}-2циклогексилацетамид. К раствору циклогексилуксусной кислоты (0.16 г, 1.1 ммоля, А16псй) в СН2С12 (5 мл) и ДМФА (2 капли) по каплям прибавляют оксалилхлорид (0.84 мл, 1.7 ммоля, 2 М раствор в СН2С12, А16пс11). По окончании прибавления и после прекращения выделения газа реакционную смесь нагревают при 40°С в течение з0 мин. Отгоняют в вакууме избыток оксалилхлорида и СН2С12 и получают жёлтое масло. Масло по каплям прибавляют при комнатной температуре к раствору №{2-[6-(2-амино-4трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида (пример 151), (0.25 г, 0.56 ммоля) в ацетоне (15 мл) и триэтиламине (0.20 мл, 1.7 ммоля, А16псй). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮАс (10 мл) и промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2x20 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (1:1:0.5 СН2С12/смесь гексанов/ЕЮАс) даёт титульное соединение в виде белого кристаллического вещества. Т.пл. 288-289°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 570 (М+1).
Дополнительные примеры.
В соответствии с методикой, описанной выше в примере 15Э, или с небольшими видоизменениями в ней, и методами, знакомыми любому рядовому специалисту в данной области техники, из промышленных реагентов получают соединения из нижеприведённых примеров
- 70 010380
Пример Структура Μ8 (Ε8Ι, полож. ион) т/г Температура плавления ®С
154 рА 1¾. η ΗΝ-/ Ν=\ Ο хУ 618 (М+1) 276-277
Р ~-р
155 Р Р'*4 ? ХЧ·. Ν^Ν υ 556 (Μ+Ι) 299-302
156 Р3СХ <4 -ΝΗ тГЧ'0'' Ν^Ν ρ ΗΝ—4 υ 530 (М+1) 273-275
157 Рэ<№ ,ΝΗ ίί 0=/ χΓ 551Д (М+1) >295
Г кч N )
158 Ч·. Т 1 ΝΗ N Ί О=У ,ΝΗ Η 551.1 (М+1)
Г4 ΪΙ N
Пример 159
№(4-{6-[2-(Циклогексилметиламино)-4-трифторметилфенил]пиримидин-4-илокси}бензотиазол-2ил)ацетамид. К раствору №{2-[6-(2-амино-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2ил}ацетамида (пример 151), (0.17 г, 0.3 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) прибавляют циклогексанкарбоксальдегид (0.1 г, 0.9 ммоля, Л14г1сН) и смесь перемешивают 2 ч при 40°С. Прибавляют натрийтриацетоксиборогидрид (0.40 г, 1.9 ммоля, АИнсй) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Прибавляют воду (2 мл) и реакционную смесь упаривают в вакууме. К остатку прибавляют Н2О и экстрагируют ЕЮАс (2x20 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме.
- 71 010380
Очистка хроматографией на силикагеле (6:1 смесь гексанов/Е!ОАс) даёт титульное соединение в виде жёлтого твёрдого вещества. Т.пл. 232-234°С. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 541 (М+1).
Пример 160
АА трет-Бутиловый эфир 4-{2-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил)]-5-трифторметилфениламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают из К-{2-[6(2-амино-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида (пример 151) и КВос-4-пиперидинилкарбоксальдегида по методике, описанной в примере 159. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 643 (М+1).
Пример 161
К-(4-{6-[2-(пиперидин-4-илметил)амино]-4-трифторметилфенил}пиримидин-4-илокси)бензотиазол2-ил]ацетамид. К раствору трет-бутилового эфира 4-{2-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил)]-5-трифторметилфениламино}метил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 160), (0.20 г, 0.30 ммоля) в СН2С12 (10 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (30 мл, А1бпск). Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в Е!ОАс (30 мл), промывают насыщенным раствором КаНСО3 (2x30 мл), сушат Ка28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (2:1 Е!ОАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде жёлтой плёнки. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 543 (М+1).
Пример 162
трет-Бутиловый эфир {2-[6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты. (По методикам, аналогичным методикам, описанным в статьях Вокпатб, 8.; СагЬоппе11е, А. С., Ζ1π.ι, 1. Огд. Ье!. 2001, 3, 2061-2064 и Нетеатеакаш, Р.; Меаптее11, К. А. Те!гакебгоп Ье!!. 1994, 35, 7303). В круглодонную трёхгорлую колбу на 1 л, содержащую трет-бутиловый эфир (3-трифторметилфенил) карбаминовой кислоты (15 г, 57 ммолей) в ТГФ (400 мл), при перемешивании при -40°С в течение 20 мин прибавляют ВиЫ (100 мл, 1.3 М в циклогексане, А1бпск). Смесь перемешивают 1 ч при -40°С, затем охлаждают до -78°С. За 10 мин прибавляют триметилборат (26 мл, 230 ммолей, А1бпск). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают 0.5 ч, а затем прибавляют водн. 1М КаН2РО4 (200 мл) и Н2О (200 мл). Раствор упаривают, отгоняя ТГФ и циклогексан, и водную смесь экстрагируют Е!ОАс (2x250 мл). Объединённые органические вытяжки промывают рассолом, сушат Ка28О4, фильтруют и упаривают, получают жёлтую пену (16 г). В круглодонную колбу на 250 мл, снабжённую обратным холодильником, прибавляют жёлтую пену (6.2 г), 7-(6-хлорпиримидин-4-илокси)хинолин (пример 102(а)) (3.0 г, 11.6 ммоля), толуол (50 мл), ЕТОН (12 мл) и водн. раствор К2СО3 (35 мл, 1 М). Колбу осторожно дважды откачивают (эвакуируют) и заполняют К2. Затем прибавляют тетракис(трифе
- 72 010380 нилфосфин)палладий(0) (0.67 г, 0.58 ммоля, 81гет) и колбу снова откачивают (эвакуируют) и заполняют N2. Смесь энергично перемешивают при 80°С в течение 17 ч. Охлаждают до комнатной температуры, прибавляют Ш №1ОН (100 мл) и Н2О (100 мл). Смесь экстрагируют ЕЮАс (3x100 мл) и объединённые органические вытяжки промывают Н2О (2x100 мл), рассолом (1x100 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. К остатку прибавляют ЕЮАс и упаривают в присутствии силикагеля. Очистка хроматографией (градиент от 35% до 70% ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета. Т.пл. 159-162°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 483.2 (М+1).
Пример 163
2-[(6-Хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфениламин. В круглодонную колбу помещают трет-бутиловый эфир {2-[(6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты (пример 162), (3.2 г, 6.6 ммоля) и СН2С12 (100 мл). Смесь охлаждают до 0°С и прибавляют трифторуксусную кислоту (25 мл). Перемешивают 5 мин при 0°С, доводят смесь до комнатной температуры и перемешивают 1.5 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме и прибавляют СН2С12 (200 мл) и насыщенный раствор NаНСО3 (200 мл). Фазы разделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (100 мл). Объединённые органические вытяжки промывают водн. NаНСО3 (20% насыщенный раствор NаНСО3/Н2О), Н2О, рассолом, затем сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме в присутствии силикагеля. Очистка хроматографией (градиент от 40% до 75% ЕЮАс/ смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества жёлтого цвета. Т.пл. 193-194°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 383.2 (М+1).
Пример 164
Циклогексилметил-{2-[(6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}амин. К раствору {2-[6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфениламина (пример 163) (0.40 г, 1.1 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (11 мл) прибавляют циклогексанкарбоксальдегид (0.32 мл, 2.6 ммоля, А1бпс11) и смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Прибавляют NаВН(ОАс)3 (0.55 г, 2.6 ммоля, А1бпс11) и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 8 ч. К реакционной смеси прибавляют насыщ. NаНСО3 и Н2О (2 мл) и экстрагируют ЕЮАс (2x75 мл). Объединённые органические вытяжки промывают Н2О (75 мл) и рассолом, сушат №ь8О+ фильтруют и упаривают в вакууме в присутствии силикагеля. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент от 10% до 40% ЕЮАс/ смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества жёлтого цвета. Т.пл. 137- 138°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 479.2 (М+1).
Дополнительные примеры.
В соответствии с методикой, описанной выше, в примере 164, или с небольшими видоизменениями в ней и методами, знакомыми любому рядовому специалисту в данной области техники, из промышленных реагентов получают соединения из нижеприведённых примеров:
- 73 010380
Пример Структура М8 (Ε8Ι, положит, ион) т/ζ Температура плавления °С
165 453.2 (М+1) 98-102
166 - ,ΝΗ Ν^Ν ’фДхФ О 473.5 (М+1) 108-110
167 о 529.2 (М+1) 62-65
168 - -ΝΗ Ν^Ν ΐφΧφ О ТГ 474.1 (М+1) 132-133
Пример 169
(а) 4-Фтор-6-[(4-трифторметил)фенил]пиримидин. В круглодонную колбу на 500 мл прибавляют 4хлор-6-[(4-трифторметил)фенил]пиримидин (пример 2(а). метод А). (3.0 г. 11 ммолей). фторид калия (5.4 г. 93 ммоля. А1бпс11) и безводный ДМСО (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 4 ч в атмосфере азота. К смеси прибавляют воду (200 мл) и экстрагируют ΕΐΟАс (3x50 мл). Объединённые органические вытяжки сушат №ь8О4. фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент от 5% до 10% Ε/ОАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде твёрдого кристаллического вещества белого цвета. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 243 (М+1).
(Ь) 6-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]изохинолин. В круглодонную колбу на 15 мл помещают 4-фтор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин (0.18 г. 0.74 ммоля). изохинолин-6-ол (0.060 г. 0.41 ммоля. МоиотегСйет). К2СО3 (0.11 г. 0.82 ммоля) и ДМФА (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 48 ч. а затем при 60°С 2 ч. По охлаждении реакционной смеси её выливают в насыщ. раствор №1НСО3 (50 мл) и Н2О (50 мл). Смесь экстрагируют Ε/ОАс (2x75 мл) и объединённые органические вытяжки промывают рассолом. получают эмульсию. которую фильтруют через целит. Фазы фильтрата разделяют и органический слой сушат №ь8О4. фильтруют и упаривают в вакууме в присутствии силикагеля. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент от 10% до 50% Ε/ОАс/ смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества не чисто-белого цвета (0.058 г. 39%). Т.пл. 195196°С. М8 (Ε8Ι. положит. ион) т/ζ: 368.2 (М+1).
Пример 170
4-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]изохинолин. Титульное соединение получают из
- 74 010380
4-фтор-6-[(4-трифторметил)фенил]пиримидина (пример 169(а)) и изохинолин-4-ола (МопотсгСйст) в условиях, аналогичных описанным в примере 169(Ь). Т.пл. 206-211°С. М8 (Е81, положит. ион) т1х: 368.2 (М+1).
Пример 171
№{2-[(6-Хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}ацетамид. К раствору [2-(6хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметил фениламина (пример 163) (0.25 г, 0.65 ммоля) в 1,2дихлорэтане (6.5 мл) прибавляют уксусный ангидрид (0.15 мл, 1.6 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч и затем прибавляют насыщ. NаΗСО3 и Н2О. Смесь экстрагируют ЕЮАс (2x75 мл) и объединённые органические вытяжки промывают Н2О (75 мл) и рассолом (75 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме в присутствии силикагеля. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент от 10% до 40% ЕЮАс/смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества жёлтого цвета. Т.пл. 137- 138°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 479.2 (М+1).
Пример 172
№{2-[(6-Хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}метансульфонамид. К раствору {2-[(6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}амина (пример 163) (0.25 г, 0.65 ммоля), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.57 мл, 3.3 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (6.5 мл) прибавляют метансульфонилхлорид (0.12 мл, 1.6 ммоля, А14пс11). Смесь перемешивают при 40°С 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси прибавляют насыщ. NаΗСО3 и Н2О и экстрагируют
ЕЮАс (2x75 мл). Объединённые органические вытяжки промывают Н2О (75 мл) и рассолом (75 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме в присутствии силикагеля. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент от 30% до 60% ЕЮАс/смесь гексанов) даёт твёрдое вещество жёлтого цвета. К нему прибавляют МеОН (5 мл), СН2С12 (5 мл) ап4 К2СО3 (0.050 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч, а затем прибавляют Н2О и экстрагируют ЕЮАс (2x75 мл). Объединённые органические вытяжки промывают Н2О (75 мл), рассолом (75 мл), сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме в присутствии силикагеля. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент от 30% до 60% ЕЮАс/ смесь гексанов) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 203-204°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 461.0 (М+1).
Пример 173
№{2-[(6-Хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}бензолсульфонамид. Титульное соединение получают из {2-[(6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}амина и фенилсульфонилхлорида (А14лсй) в условиях, аналогичных условиям, описанным в примере 172. Т.пл.
168-170°С. М8 (Е81, положит. ион) т1г: 523.1 (М+1).
Пример 174
7-[6-(2-Бром-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. В круглодонную колбу на 15 мл помещают СиВг2 (0.14 г, 0.63 ммоля, А14пс11) и СН3СК (5 мл). Прибавляют изоамилнитрит (0.11 мл, 0.78 ммоля, А14пс11) и смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре при охлаждении на водяной бане. Прибавляют порциями в течение 1 ч [2-(6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5трифторметилфениламин (пример 163) (0.20 г, 0.52 ммоля). Реакционную смесь перемешивают 1.5 ч при комнатной температуре и при 65°С в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение 72 ч. К реакционной смеси прибавляют СН2С12, фильтруют через целит и промывают слой на фильтре СН2С12.
- 75 010380
Фильтрат упаривают на силикагеле. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент от 0.5% до 2.5% МеОН (2М в Ν^/Ο^Ο^) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 185187°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 447.9 (М+1).
Пример 175
№{4-[6-(2-Бром-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. К раствору СиВг2 (0.15 г, 0.67 ммоля) в СН3С№ (8 мл) прибавляют изоамилнитрит (0.11 мл, 0.78 ммоля). Смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре и порциями в течение 40 мин прибавляют Ν-{4-[6-(2амино-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид (пример 151). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и 3 ч при 65°С, а затем в течение 72 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют МеОН ((2 М в ΝΉ3) и упаривают на силикагеле. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент от 0.5% до 1.7% МеОН (2 М в ΝΉ3)/ СН2С12) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 259.6-259.8°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 510.8 (М+1).
Пример 176
№{4-[6-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. К раствору СиС12 (0.090 г, 0.67 ммоля, АИпсЬ) в №^Ν (8 мл) прибавляют изоамилнитрит (0.11 мл, 0.78 ммоля, А1бгю1) и смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, охлаждая на водяной бане с температурой 24°С. Порциями в течение 40 мин прибавляют №{4-[6-(2-амино-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид (пример 151) (0.25 г, 0.56 ммоля). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, 3 ч при 65°С, а затем в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают, а затем прибавляют МеОН (2М в ΝΉ3) и упаривают на силикагеле. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент от 0.5% до 1.7% МеОН (2 М в NН3)/СН2С12) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 263-264°С. М8 (ЕМ, положит. ион) т/ζ: 465.1 (М+1).
Пример 177
№{4-[6-(2-йод-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензогиазол-2-ил}ацетамид. К Ν-{4-[6(2-амино-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамиду (пример 151) (0.25 г, 0.56 ммоля) прибавляют Ск1 (0.15 г, 0.56 ммоля, А1бпсЬ), 12 (0.071 мг, 0.28 ммоля, А1бпсЬ), Си1 (0.071 г, 0.17 ммоля, АИпсЬ) и диметиловый эфир этиленгликоля (6 мл). К смеси прибавляют изоамилнитрит (0.45 мл, 3.4 ммоля, А1бпсЬ) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре, 3 ч при 65°С, а затем в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь упаривают, а затем прибавляют МеОН (2М в ΝΉ3) и упаривают. К остатку прибавляют МеОН и упаривают на силикагеле. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент от 0.4% до 1.3% МеОН (2 М в ΝΉ3)/ СН2С12)) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 242-243°С.
Пример 178
(а) 4-(3-Бромфенокси)-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин. К раствору 3-бромфенола (2.595 г, 15 ммолей, АИпсЬ) в ДМФА (20 мл) небольшими порциями прибавляют гидрид натрия (0.680 г, 17 ммолей, 60% суспензия в минеральном масле, А1бгю1) и смесь перемешивают при комнатной температуре 0.5 ч. Затем прибавляют 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин (пример 2(а), метод А) (2.586 г, 10 ммолей) и смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в ЕЮАс, промывают 1Ν №ЮН и водой, сушат Мд§О4 и фильтруют. Фильтрат упаривают
- 76 010380 в вакууме, остаток перекристаллизовывают из смеси ΕΐОАс/смесь гексанов, получают титульное соединение в виде белых игл. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 397.0 (М+1).
(Ь) 4-(3-Пиридин-3-илфенокси)-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин. К суспензии 4-(3-бромфенокси)-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (0.395 г, 1 ммоль), циклического эфира 1,3-пропандиола и пиридин-3-бороновой кислоты (0.488 г, 1.5 ммоля, Ьапсайег), карбоната калия (0.106 г, 1 ммоля), воды (1.2 мл), ΕΐОН (0.8 мл) и диметоксиэтана (2.8 мл) прибавляют (РРб3)2Р6С12 (0.032 г, 0.075 ммоля, 8бет) и смесь нагревают 15 мин в микроволновом синтезаторе при 120°С при перемешивании в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, прибавляют ΕΐОАс (100 мл), промьюают 1Ν раствором №ОН и водой, сушат Мд8О4 и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (СНС12), получают титульное соединение в виде масла. Масло кристаллизуют из смеси ΕΐОАс/смесь гексанов, получают титульное соединение в виде жёлтых игл. Т.пл. 66°С. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 394 (М+1).
Пример 179
4-(Бензо)[Ь]тиофен-4-илокси-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин. К раствору бензо[Ь]тиофен-4ола (0.3 г, 2 ммоля, получают по методике, описанной в международной заявке \¥О 01/68653) в ДМФА (4 мл) небольшими порциями прибавляют гидрид натрия (0.104 г, 2.6 ммоля, 60% суспензия в минеральном масле, А16пс11) и смесь перемешивают при комнатной температуре 0.5 ч. Затем прибавляют 4-хлор-6-(4трифторметилфенил)пиримидин (пример 2(а), метод А) (0.776 г, 3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в ΕΐОАс (50 мл), промывают 1Ν №ОН и водой, сушат Мд8О4 и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле (10% ΕΐОАс в смеси гексанов), получают титульное соединение.
Т.пл. 122.3-122.4°С. М8 (Ε8Ι, положит. ион) тк: 373.1 (М+1).
Пример 180
(а) Амид гидроксибензотиазол-2-карбоновой кислоты. К суспензии амида 4-метоксибензотиазол-2карбоновой кислоты (0.244 г, 1.175 ммоля, получают по ^Ы1е, ΕΉ. апб ^ойег, Н.; I. Огд. СНет. 1966, 31, 1484-1488) в сухом бензоле (25 мл) при перемешивании при комнатной температуре небольшими порциями прибавляют А1С13 (0.939 г, 7 ммолей, А16пс11). Реакционную смесь кипятят 2 ч при перемешивании в атмосфере азоте, прибавляют воду (2.5 мл) при охлаждении в бане со льдом и нейтрализуют избытком твёрдого К2СО3. Смесь отфильтровывают и осадок на фильтре промывают СНС12 (4х). Объединённые органические вытяжки промывают водой, сушат Мд8О4 и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества коричневого цвета. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 195.2 (М+1).
(Ь) Амид 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают из амида гидроксибензотиазол-2-карбоновой кислоты и 4-хлор-6-(4трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А) по методике, аналогичной описанной в примере 178, и выделяют в виде белого аморфного твёрдого вещества. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 4173 (М+1).
Пример 181
- 77 010380 (а) Метиловый эфир 4-метоксибензотиазол-2-карбоновой кислоты. К суспензии амида 4-метоксибензотиазол-2-карбоновой кислоты (16.74 г, 80 ммолей, получают по Аййе, Е.Н. апб Аойег, Н.; 1. Огд. Сйет. 1966, 31, 1484-1488) в МеОН (160 мл) по каплям прибавляют 8ОС12 (9.6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Выпадает белый осадок, реакционную смесь охлаждают до -10°С, выдерживают при этой температуре 4 ч и отфильтровывают. Осадок промывают холодным МеОН (10 мл) и сушат в вакууме, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 224 (М+1).
(Ь) Диметиламид 4-метоксибензотиазол-2-карбоновой кислоты. К раствору (а) метилового эфира 4метоксибензотиазол-2-карбоновой кислоты (0.446 г, 2 ммоля) в МеОН (10 мл) прибавляют 2М раствор диметиламина в ТГФ (3 мл, 6 ммолей, А1бпсй) и смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Упаривание растворителя в вакууме даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 237 (М+1).
(с) Диметиламид 4-гидроксибензотиазол-2-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают обработкой диметиламида 4-метоксибензотиазол-2-карбоновой кислоты А1С13 по методике, описанной в примере 180(а), и выделяют после перекристаллизации из ЕЮАс в виде коричневых кристаллов. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 223.3 (М+1).
(б) Диметиламид 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-карбоновой кислоты. Титульное соединение получают из диметиламида 4-гидроксибензотиазол-2-карбоновой кислоты и 4-хлор-6-(4-трифтормегилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А), по методике, описанной в примере 179, и выделяют после перекристаллизации из ЕЮАс в виде белых кристаллов. Т.пл. 152.5-152.6. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 445.4 (М+1).
Пример 182
(а) Имидазо[1,2-а]пиридин-8-ол. К раствору 2-амино-3-гидроксипиридина (1.65 г, 15 ммолей, А1бпсй) в 30 мл ЕЮН прибавляют хлорацетальдегид (2.0 мл, 15.7 ммоля, 50 вес.% раствор в воде, А1бпсй) и смесь кипятят 18 ч. Реакционную смесь охлаждают в бане со льдом и образовавшийся белый осадок отфильтровывают, промывают холодным ЕЮН и сушат в вакууме, получают титульное соединение. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 135 (М+1).
. СЕзСОгН (Ь) 8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]имидазо[1,2-а]пиридина трифторацетат. Раствор 4-хлор-6-[4-трифторметил)фенил]пиримидин (пример 2(а), метод А) (46.2 мг, 0.18 ммоля), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (40 мкл, 0.26 ммоля, А1бпсй) и имидазо[1,2-а]пиридин-8-ола (24 мг, 0.18 ммоля) в Ο4^Ν (0.5 мл) нагревают в микроволновом синтезаторе при 180°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, упаривают в вакууме и остаток очищают препаративной ЖХ (10-90% СН3СЩН2О, модифицировано 0.1 % ТФК), получают титульное соединение в виде
- 78 010380 белого твёрдого вещества. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 357 (М+1). Пример 183
(а) 2,6-Диаминобензотиазол-4-ол гидрохлорид. Раствор №(6-амино-4-метоксибензотиазол-2-ил)ацетамида (350 мг, 1.8 ммоля, Акшех) в бромисто-водородной кислоте (2 мл, 48 вес.% раствор в воде, А1бпск) нагревают в микроволновом синтезаторе при 170°С в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и летучие отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют Е!ОАс (10 мл) и 1Ν №ОН (5 мл). Водный слой отделяют и обрабатывают 2Ν НС1 (5 мл) и экстрагируют Е!ОАс (2x20 мл). Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение в виде твёрдого вещества коричневого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 182 (М+1).
(Ь) 4-[6-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2,6-диамина трифторацетат. К раствору 2,6-диаминобензотиазол-4-ол гидрохлорида (144 мг, 0.55 ммоля) в МеОН (1 мл) и ТГФ (1 мл) при перемешивании при 0°С прибавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.29 мл, 1.65 ммоля, А1бпск) и дитрет-бутилдикарбонат (130 мг, 0.61 ммоля, А1бпск). Смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч, прибавляют Е!ОАс и промывают насыщенным раствором NаНСОз. Органический слой отделяют, сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Твёрдый остаток растворяют в ДМФА (2 мл) и прибавляют К2СО3 (138 мг, 1 ммоль) и 4-хлор-6-[(4-трифторметил)фенил]пиримидин (пример 2(а), метод А), (142 мг, 0.55 ммоля). Полученную смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и промывают МеОН. Фильтрат упаривают в вакууме и полученное коричневое твёрдое вещество растворяют в хлористом метилене (5 мл) и трифторуксусной кислоте (2.5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин, растворители упаривают в вакууме и остаток очищают преп. ЖХ (смесь 10-90% СН3С№/Н2О, модифицированная 0 1% ТФК), получают титульное соединение в виде белого твёрдого вещества. Т.пл. 220-221°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 404 (М+1).
Пример 184
(а) №(6-Диметиламино-4-метоксибензотиазол-2-ил)ацетамид. К раствору №(6-амино-4-метоксибензотиазол-2-ил)ацетамида (0.156 г, 0.66 ммоля, Акшех) и формальдегида (0.5 мл, 37 вес.% раствор в воде, А1бпск) в МеОН (2 мл) прибавляют ледяную уксусную кислоту (2 капли) и натрийтриацетоксиборогидрид (557 мг, 2.64 ммоля, А1бпск) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Прибавляют Е!ОАс и промывают 1Ν №ЮН и водой. Слой Е!ОАс отделяют, сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают сырое титульное соединение, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 266 (М+1).
(Ь) №{6-Диметиламино-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида трифторацетат. К раствору этантиола (0.2 мл, 2.70 ммоля, А1бпск) в ДМФА (3 мл) прибавляют №Н (87 мг, 3.45 ммоля, А1бпск) и смесь перемешивают 10 мин при 0°С. Затем прибавляют раствор полученного на предыдущей стадии (а) №(6-диметиламино-4-метоксибензотиазол-2-ил)ацетамида в ДМФА (3 мл) и смесь нагревают при 130°С в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры, упаривают в ва
- 79 010380 кууме досуха и к остатку прибавляют ЕЮАс и насыщ. раствор ΝΉ4Ο. Отделяют слой ЕЮАс, сушат №28О+ фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в ДМФА (3 мл) и смешивают с карбонатом калия (284 мг, 2.07 ммоля) и 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидином (пример 2(а), метод А) (266 мг, 1.03 ммоля). Смесь нагревают при 80°С в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме Н2О, летучие отгоняют в вакууме и остаток очищают преп. ЖХ (смесь 10-90% СН3С№/Н2О, модифицированная 0.1 % ТФК), получают титульное соединение в виде жёлтого твёрдого вещества. Т.пл. 243-245°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 474 (М+1). Пример 185
Метиловый эфир {4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}карбаминовой кислоты. К раствору 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламина (пример 65), (100 мг,0.26 ммоля) в пиридине (2 мл) при 0°С прибавляют метилхлорформиат (28 мг, 0.29 ммоля, АИнсй). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, прибавляют ЕЮАс и промывают 1Ν №1ОН и водой. Слой ЕЮАс отделяют, сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле в градиенте: 40-80% ЕЮАс в смеси гексанов даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества не чисто-белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 447 (М+1).
Пример 186
(а) Бензиловый эфир (4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты. К раствору 4-метоксибензотиазол-2-иламина (4.2 г, 23.4 ммоля, АИггсй) в пиридине (20 мл) при 90°С тремя порциями в течение 6 ч прибавляют бензилхлорформиат (10 мл, 71.2 ммоля, АИггсй). Затем реакционную смесь упаривают досуха, к остатку прибавляют рассол (100 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (3x100 мл). Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка остатка хроматографией на силикагеле (3:1 хлористый метилен/ЕЮАс) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества не чисто-белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 315 (М+1).
(Ь) Бензиловый эфир (7-йод-4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты. К смеси бензилового эфира (4-метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты (628 мг, 2 ммоля) и ацетата натрия (498 мг, 6 ммолей) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) при перемешивании при 0°С прибавляют монохлорид йода (648 мг, 4 ммоля, АИнсй). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч и прибавляют воду (200 мл). Осадок отфильтровывают, промывают водой, растворяют в ЕЮАс и промывают насыщ. водн. раствором №ь82О3. Органический слой отделяют, сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают сырое титульное соединение в виде твёрдого вещества темнокоричневого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 441 (М+1).
(с) 4-Метокси-7-пиридин-4-илбензотиазол-2-иламин. Смесь бензилового эфира (7-йод-4метоксибензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты (197 мг, 0.45 ммоля), пиридин-4-бороновой кислоты
- 80 010380 (61 мг, 0.49 ммоля, А16пс11) и Р6(РРЬ3)4 (51 мг, 0.04 ммоля, А16пс11) в 1,4-диоксане и 2М Ν;·ι2ί.Ό3 (1 мл) нагревают при 170°С в микроволновом синтезаторе в течение 15 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры, прибавляют ЕЮАс и промывают насыщ. водн. NаΗСΟ3. Слой ЕЮАс отделяют, сушат Νη28Ο4, фильтруют и упаривают в вакууме, получают сырое титульное соединение в виде твёрдого вещества коричневого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. М8
(6) 7-Пиридин-4-ил-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин. Смесь
4-метокси-7-пиридин-4-илбензотиазол-2-иламина (100 мг, 0.38 ммоля) в холодной НВг (0.5 мл) нагревают при 165°С в микроволновом синтезаторе в течение 12 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворители упаривают в вакууме. К остатку прибавляют толуол (5 мл) и смесь снова упаривают, получают твёрдое вещество коричневого цвета. Твёрдый остаток растворяют в ДМФА (2 мл) и к раствору прибавляют 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил) пиримидин (пример 2(а), метод А), (98 мг, 0.38 ммоля) и Κ2ί.'Ο3 (267 мг, 1.93 ммоля). Полученную смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч, растворители упаривают в вакууме и к остатку прибавляют ЕЮАс (50 мл) и 1Ν NаΟΗ (10 мл). Органический слой отделяют, сушат Νη28Ο4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле в градиенте: 40- 90% ЕЮАс в смеси гексанов даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества не чисто-белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 466 (М+1).
Пример 187
(а) 2-Хлор-6-трифторметилпирид-3-илбороновая кислота. Раствор Ν,Ν'-диизопропиламина (990 мкл, 7.0 ммоля, А16пс11) в сухом ТГФ (7.0 мл) перемешивают при -78°С и прибавляют н-бутиллитий (1.8 М в смеси гексанов, 3.8 мл, 6.0 ммоля, А16пс11). Перемешивают при -78°С 15 мин, прибавляют раствор 2хлор(трифторметил)пиридина (910 мг, 5.0 ммоля, Майях 8с1епййс) в сухом ТГФ (2.0 мл) и реакционную смесь перемешивают при -78°С 1.5 ч. К полученной смеси прибавляют триметилборат (1.7 мл, 15 ммолей, А16пс11) при -78°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и прибавляют 2Ν водн. НС1 до рН 6. Органический слой отделяют, а водный слой промывают ЕЮАс. Объединённые органические вытяжки промывают водой и рассолом, сушат Ν;·ι28Ο+ фильтруют и упаривают в вакууме, получают титульное соединение в виде пены светло-коричневого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ 224 (М+1).
(Ь) 7-[6-(2-Хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил)пиримидин-4-илокси]хинолин. К суспензии 2-хлор6-трифторметилпирид-3-илбороновой кислоты (340 мг, 1.5 ммоля) и 7-(6-хлор-пиримидин-4-илокси)хинолина (пример 102) (260 мг, 1.0 ммоль) в смеси толуол/ЕЮН (1:1, 3.0 мл) прибавляют 2М Ι<2ί.’Ο3 (2.0 мл, 4.0 ммоля) и Р6(РРЬ3)4 (58 мг, 0.050 ммоля, 8йет). Реакционную смесь нагревают при 140°С в микроволновом синтезаторе в течение 10 мин. Смесь распределяют между СН2С12 и 1Ν №ЮН. Органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют СН2С12. Объединённые органические вытяжки сушат Νη28Ο4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (МеОН/СН2С12 1:120) даёт твёрдое вещество жёлто-оранжевого цвета. Титульное соединение получают в виде белого твёрдого вещества после перекристаллизации из МеОН. Т.пл. 209°С. Анализ. Вычислено для С^НюСЮЦЮ: С, 56.66; Н, 2.50; Ν, 13.91. Найдено: С, 56.47; Н, 2.53; Ν, 13.83.
Пример 188
3'-[6-(Хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-6'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиридинила трифторацетат. К раствору 7-[6-(2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил)пиримидин-4-илокси]хинолина (пример 187) (190 мг, 0.47 ммоля) в ДМФА (4.6 мл) при перемешивании при 60°С прибавляют пиперидин (140 мкл, 1.43 ммоля, А16пс11). После исчезновения исходных реакционную смесь упаривают в
- 81 010380 вакууме, отгоняя ДМФА. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент, 0-4% МеОН/СН2С12), а затем ВЭЖХ, получают титульное соединение в виде жёлтой пены. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 452 (М+1); Анализ. Вычислено для С24Н20Е3^О: С, 63.85; Н, 4.47; N 15.51. Найдено: С, 63.84; Н, 4.49; N 15.39.
Пример 189
Циклогексилметил-{3-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-6-трифторметилпиридин-2-ил}амин. Получают по методике, описанной в примере 188, из 7-[6-(2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил)пиримидин-4-илокси]хинолина (пример 187) (110 мг, 0.27 ммоля) и циклогексилметиламина (43 мкл, 0.33 ммоля, А1бг1сй), очищают хроматографией на силикагеле (градиент, 0-3% МеОН/СН2С12), а затем препаративной ТСХ (4% МеОН/СН2С12), получают титульное соединение в виде жёлтого твёрдого вещества. Т.пл. 151-152°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 452 (М+1).
Пример 190
7-[6-(2-Метоксиметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. К суспензии 2-метоксиметокси-4-трифторметилфенилбороновой кислоты (пример 135(Ь)) (220 мг, 0.87 ммоля) и 7-[6-(4хлорфенил)пиримидин-4-илокси]хинолина (пример 102(а)) (150 мг, 0.58 ммоля) в смеси толуол/ЕЮН (1:4, 3.8 мл) прибавляют 2М К2СО3 (1.2 мл, 2.3 ммоля) и Рб(РРй3)4 (34 мг, 0.030 ммоля, 81гет). Реакционную смесь перемешивают при нагревании при 140°С в микроволновом синтезаторе в течение 10 мин. Смесь распределяют между СН2С12 и Ш №ОН. Органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют СН2С12. Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (МеОН/СН2С12 1:125, а затем 1:100) даёт смолу светло-жёлтого цвета. Титульное соединение получают в виде белого твёрдого вещества после перекристаллизации из МеОН. Т.пл. 98.8-99.4°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 428 (М+1). Анализ. Вычислено для С22Н1бЕ3^О3: С, 61.83; Н, 3.77; N 9.83. Найдено: С, 62.13; Н, 3.87; N 9.52.
Пример 191
2-[6-(Хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенол. К раствору 7-[6-(2-метоксиметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолина (пример 190), (1.1 г, 2.5 ммоля) в СН2С12 (25 мл) при -78°М прибавляют эфират трёхфтористого бора (0.95 мл, 7.6 ммоля, А1бпс11). Реакционную смесь перемешивают при 0°С 1 ч и при комнатной температуре 16 ч. К смеси при 0°С прибавляют насыщ. раствор NаНСО3. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют СН2С12. Объединённые органические вытяжки промывают рассолом, сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой продукт - твёрдое вещество жёлтого цвета - суспендируют в МеОН, отфильтровывают, промывают МеОН и сушат в высоком вакууме, получают титульное соединение в виде твёрдого светло-жёлтого вещества. Т.пл. 210.5-212.3°С. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 384 (М+1), 382 (М-1). Анализ. Вычислено для С20Н12Е^3О2: С, 62.67; Н, 3.16; N 10.96; Е, 14.87. Найдено: С, 62.85; Н, 3.18; N 11.02; Е, 14.57.
Пример 192
0=8=0 СР3 (а) 2-[6-(Хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфениловый эфир трифторметансуль- 82 010380 фоновой кислоты. К смеси 2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенола (пример 191) (1.6 г, 4.3 ммоля) и Ν-фенилтрифторметансульфонимида (1.8 г, 5.1 ммоля, А1бг1сЬ) в СН2С12/ДМФА (1:1, 20 мл) при комнатной температуре и при перемешивании прибавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3.0 мл, 17 ммолей, А1бпс11). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч, затем прибавляют воду (20 мл). Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют СН2С12. Объединённые органические вытяжки промывают водой, сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (МеОН/СН2С12 1:110), получают титульное соединение в виде светло-жёлтого твёрдого вещества. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 516 (М+1).
(Ь) 7-[6-(5-Трифторметилбифенил-2-ил)пиримидин-4-илокси]хинолин. Смесь 2-[6-(хинолин-7илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (100 мг, 0.19 ммоля), фенилбороновой (фенилборной) кислоты (36 мг, 0.29 ммоля, А1бпсй), К3РО4 (82 мг, 0.39 ммоля), КВг (35 мг, 0.29 ммоля) и Рб(РРй3)4 (11 мг, 0.010 ммоля, 81гет) в диоксане (2.0 мл) перемешивают и нагревают при 85°С в течение 20 ч. Смесь распределяют между СН2С12 и 1Ν №1ОН. Органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют СН2С12. Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент 0.5-3.0% МеОН/СН2С12) даёт титульное соединение в виде твёрдого аморфного вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 444 (М+1).
Пример 193
7-[6-(4'-Фтор-5-трифторметилбифенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. Смесь 2-[6-(хинолин-7илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (пример 192(а)) (100 мг, 0.19 ммоля), 4-фторфенилбороновой (4-фторфенилборной) кислоты (41 мг, 0.29 ммоля, А1бг1с11), К3РО4 (82 мг, 0.39 ммоля), КВг (35 мг, 0.29 ммоля) и Рб(РРй3)4 (11 мг, 0.010 ммоля, 81гет) в диоксане (2.0 мл) перемешивают и нагревают в микроволновом синтезаторе при 140°С в течение 10 мин. Смесь распределяют между СН2С12 и 1Ν №ОН. Органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют СН2С12. Объединённые органические вытяжки сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент 0.5-3.0% МеОН/СН2С12) даёт титульное соединение в виде твёрдого аморфного вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 462 (М+1).
Пример 194
7-[6-(2-Пиридин-3-ил-4-трифторметилфенил-2-ил)пиримидин-4-илокси]хинолин. Смесь 2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (пример 192(а)) (200 мг, 0.39 ммоля), диэтил (3-пиридил)борана (230 мг, 1.6 ммоля, А1бпсй), К3РО4 (170 мг, 0.78 ммоля), КВг (69 мг, 0.58 ммоля) и Рб(РРй3)4 (23 мг, 0.020 ммоля, 81гет) в диоксане (2.0 мл) перемешивают и нагревают в микроволновом синтезаторе при 150°С в течение 20 мин. Смесь отфильтровывают и промывают СН2С12. Фильтрат упаривают в вакууме досуха. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент 0.5-4.0% МеОН/СН2С12) даёт титульное соединение в виде твёрдого аморфного вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 445 (М+1).
- 83 010380
Пример 195
7-{6-[2-(2-Морфолин-4-илэтокси)-4-трифторметилфенил]пиримидин-4-илокси}хинолин. Раствор 4(2-хлорэтил)морфолина гидрохлорида (58 мг, 0.31 ммоля, А1бпск) в ДМФА (1.0 мл) перемешивают при комнатной температуре и прибавляют К2СО3 (86 мг, 0.62 ммоля). Перемешивают 5 мин, полученный раствор прибавляют к смеси 2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенола (пример 191) (100 мг, 0.26 ммоля) и КаН (13 мг, 0.52 ммоля, 95%, А1блск) в ДМФА (2.0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, а затем нагревают при 70°С в течение 20 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду. Органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют СН2С12. Объединённые органические вытяжки промывают водой и рассолом, сушат Ка28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент 0-4.0% МеОН/СН2С12) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества белого цвета. Т.пл. 132-133°С. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 497 (М+1).
Пример 196
(а) 7-{6-[2-(2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илэтокси)-4-трифторметилфенил]пиримидин-4-илокси} хинолин. Смесь 2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенола (пример 191) (100 мг, 0.26 ммоля), О-а,в(3-изопропилиденглицерин-у-тозилата (150 мг, 0.52 ммоля, Ника) и К2СО3 (110 мг, 0.73 ммоля) перемешивают и нагревают при 80°С в течение 20 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду. Органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют СН2С12. Объединённые органические вытяжки промывают водой и рассолом, сушат Ка28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент 0-4.0% МеОН/ СН2С12) даёт титульное соединение в виде бесцветного масла. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 498 (М+1).
(Ь) 3-{2-[6-(Хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенокси}пропан-1,2-диол. К раствору 7-{6-[2-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илэтокси)-4-трифторметилфенил]пиримидин-4-илокси}хинолина (130 мг, 0.26 ммоля) в МеОН (1.3 мл) при перемешивании при комнатной температуре прибавляют воду (0.4 мл) и моногидрат п-толуолсульфокислоты (25 мг, 0.35 ммоля, А1бпск). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч, затем при 80°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют насыщ. раствор КаНСО3. Реакционную смесь экстрагируют СН2С12. Объединённые органические вытяжки промывают водой и рассолом, сушат Ка28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка препаративной ТСХ (МеОН/СН2С12 40:1) даёт титульное соединение в виде светло-жёлтого твёрдого аморфного соединения. М8 (Е81, положит. ион) ш/ζ: 498 (М+1).
Пример 197
- 84 010380
7-[6-(2-Циклогексилметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. К смеси 2-[6(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметил фенола (пример 191) (50 мг, 0.13 ммоля) и Κ^Ο3 (54 мг, 0.39 ммоля) в ДМФА (2.0 мл) прибавляют (бромметил)циклогексан (20 мкл, 0.14 ммоля, АНпсН).
Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 23 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 0-3.0% МеОН/СН2С12) даёт титульное соединение в виде твёрдого аморфного вещества белого цвета. М8 (ЕМ, положит. ион) т/ζ: 480 (М+1).
Пример 198
7-[6-(2-Бензилокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. К смеси 2-[6-(хинолин-7илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенола (пример 191) (50 мг, 0.13 ммоля) и Κ^Ο3 (54 мг, 0.39 ммоля) в ДМФА (2.0 мл) прибавляют бензилбромид (17 мкл, 0.14 ммоля, А16г1сН) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К полученной смеси прибавляют воду и экстрагируют СН2С12. Объединённые органические вытяжки промывают водой и рассолом, сушат Ν^δΟ/ΐ, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент 0-3.0% МеОН/СН2С12) даёт титульное соединение в виде твёрдого аморфного вещества светло-жёлтого цвета. М8 (ЕМ, положит. ион) т/ζ: 474 (М+1).
Пример 199
7-[6-(4-Трифторметил-2-винилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин. К раствору 2-[6-(хинолин-7илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (пример 192(а)) (600 мг, 1.2 ммоля) в диоксане (6 мл) прибавляют винилтрибутилстаннат (370 мкл, 1.6 ммоля, Е1ика), ЫС1 (150 мг, 3.5 ммоля, А16г1сй), Р6(РРй3)4 (27 мг, 0.02 ммоля, 8(гет) и несколько кристалликов 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенола (А16г1сН). Реакционную смесь кипятят в течение 21 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (1% МеОН/СН2С12) даёт титульное соединение в виде твёрдого аморфного вещества белого цвета. М8 (ЕМ, положит. ион) т/ζ: 394 (М+1).
Пример 200
трет-Бутиловый эфир 4-[6-(2-аминобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карбоновой кислоты. Смесь 4-(6-йодпиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-иламина (пример 129(Ь)) (200 мг, 0.54 ммоля), 1,1-диметилэтил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата (200 мг, 0.65 ммоля, получают по методике, описанной в статье Еа§Щоо6, Р. К. Те(гайе6гои Ье((. 2000, 41, 3705-3708), Р6С12(РРй3)4 (38 мг, 0.050 ммоля, А16г1сй), и №ΧΟ3 (86 мг, 0.81 ммоля) в ОМЕ/ЕЮН/НЮ (2:1:2, 2.0 мл) перемешивают и нагревают в микроволновом синтезаторе при 120°С 15 мин. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент: 0%-5.0% МеОН/СН2С12) даёт титульное соединение в виде твёрдого вещества светло-жёлтого цвета. Т.пл. 188°С (разл.). М8 (ЕМ, положит. ион) т/ζ: 426 (М+1).
- 85 010380
Пример 201
трет-Бутиловый эфир 4-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карбоновой кислоты, трет-Бутиловый эфир 4-[6-(2-аминобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты (пример 200), (110 мг, 0.26 ммоля) растворяют в толуоле (1.0 мл) и прибавляют уксусный ангидрид (100 мкл, 1.0 ммоль, А1бпсй) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 30 мин. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворители упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (градиент: 0%-4.0 % МеОН/ СН2С12) даёт титульное соединение в виде светло-жёлтой пены. М8 (Е81, положит. ион) тк: 468 (М+1), 466 (М-1).
Пример 202
(а) №{4-[6-(2-Формил-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. К суспензии №{4-[6-(4-трифторметил-2-винилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида (пример 141) (120 мг, 0.25 ммоля) в ацетоне (5.0 мл) прибавляют воду (0.5 мл), Ν-метилморфолин (44 мг, 0.38 ммоля, А1бпсй) и ОкО4 (160 мкл, 0.02 ммоля, 4 вес.% в воде. А1бпсй). Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 ч, затем прибавляют раствор №11О4 (160 мг, 0.75 ммоля, А1бпсй) в воде (1.5 мл). Реакционную смесь перемешивают 3 ч и экстрагируют СН2С12 и ЕЮАс. Объединённые вытяжки промывают 0.5М раствором №ь82О3 и рассолом, сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент 0-4.0% МеОН/СН2С12) даёт титульное соединение в виде жёлтой пены. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 459 (М+1), 457 (М-1).
(Ь) №{4-[6-(2-Гидроксиметил-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид. К раствору №{4-[6-(2-формил-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида (83 мг, 0.18 ммоля) в МеОН (2.0 мл) при 0°С прибавляют №ВН4 (10 мг, 0.27 ммоля, А1бпсй) и реакционную смесь перемешивают 1 ч. Прибавляют воду и экстрагируют СН2С12 и ЕЮАс. Объединённые вытяжки промывают рассолом, сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле дважды (градиент 0-4.0% МеОН/СН2С12, а затем 1:1 смесь гексанов/ЕЮАс) даёт титульное соединение в виде твёрдого аморфного вещества белого цвета. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 461 (М+1), 459 (М-1).
Пример 203
4-[6-(4-Трифторметилфенилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин. К раствору 4-(6-хлорпиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-иламина (пример 133(а)) (300 мг, 1.1 ммоля) в сухом ДМФА (3 мл) при перемешивании при комнатной температуре прибавляют К2СО3 (590 мг, 4.3 ммоля) и 4-(трифторметил)пиперидина гидрохлорид (410 мг, 2.1 ммоля, Ма1пх 8с1епЦПс). Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду (20 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой (2x100 мл), МеОН (1х) и ЕЮАс (3х) и сушат в вакууме, титульное соединение получают в виде твёрдого аморфного вещества белого цвета.. М8 (Е81, положит. ион) т/ζ: 396 (М+1). Анализ. Вычислено для С17Н1бЕ^5О8: С, 51.64; Н, 4.08; Ν, 17.71; Е, 14.41. Найдено: С, 51.62; Н, 4.09; Ν, 17.61; Е, 14.33.
Дополнительные примеры.
В соответствии с методикой, описанной выше, в примере 203, или с небольшими видоизменениями в ней получают соединения из нижеприведённых примеров.
- 86 010380
Пример Структура Μ8 (Ε5Ι, положит, ион) т/ζ Температура плавления “С
204 Д__ ^2 332 (М+1) Твёрдое аморфное
205 ΟΧ н1*2 ^Ντν\γ Ν^Ν . _ 404 (М+1) 256-257
206 Ογ> »-Τ Νγ4γ°γ4/5 Ν^Ν 446 (М+1) 208 (разложение)
207 ΝΗ; 390 (М+1) 230-232
208 ---------'Г ^.. 432 (М+1) 236-238
209 ! ^-τυ°υ5^ Ν^Ν 371 (М+1) 214
210 Сл^ Ρ* τ'Ο Η ТУЧУ 413 (М+1) 264-265
2П Ν^Ν 474 (М+1) 247
212 516 (М+1) 208-209
213 Χή/ 397.2 (М+1) 101.9-102.0
214 ^УЧ? 425.4 (М+1) 245.5-252.7
215 »ζ* ^очу 447.1 (М+1) 292.0-292.3
216 9-ρ гГ 515 (М+1) 236.1-238.0
- 87 010380
Пример 223
217 515 (М+1) 254.7-255.0
218 476 (М+1) 270.5-271.0
219 УспУ 4712 (М+1) 230.8-233.4
220 у 405.2 (М+1) 256.6-258.9
221 461 (М+0 217-218
222 475 (М+1) 132-135
4-(2-Бромфенокси)-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин. К раствору 2-бромфенола (2.595 г, 15 ммолей, А16пс11) в безводном ДМФА (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре небольшими порциями прибавляют NаΠ (0.68 г, 17 ммолей, 60% суспензия в минеральном масле, А16пс11). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0.5 ч и прибавляют сразу всё количество 4-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиримидина (пример 2(а), метод А) (2.586 г, 10 ммолей). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и основную часть растворителя отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в ΕΐΘΛο, промывают 1Ν №ОН (2х), Н2О, сушат №28О4, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из ΕΐОΛс/смесь гексанов, получают 3.21 г (81%) титульного соединения. М8 (Ε8Ι, положит. ион) т/ζ: 397 (М+1).
Дополнительные примеры.
В соответствии с методикой, описанной выше, в примере 223, или с небольшими видоизменениями в ней получают соединения из нижеприведённых примеров.
- 88 010380
Пример Структура Μ8 (Ρ-5Ι, положит, ион) т/г Температура плавления °С
224 Ν^Ν Ν-^Дх^ 368 (М+1) 156.8- 159.6
225 Ν^.Ν 368.4 (М+1) 166.5- 167.9
226 3683 (М+1) 144.8- 148.9
227 367.2 (М+1) 152.1- 153.4
228 367.2 (Μ+1) 181-1825
229 368.4 (Μ+1) 209-210
230 4603 (Μ+Ι) 171.1- 1725
231 ’Χίγνаур Ν^Ν 368.4 (Μ+1) 183-185
232 388 (Μ+1) 158-159
233 368 (Μ+1) 159-161
- 89 010380
234 385 (Μ+1) аморфное твердое тело
235 368 ¢4+1) 165-166
236 374 (Μ+1) 166-169
237 Чогб 432 (Μ+1) 132-134
238 417 (Μ+1) 140-143
239 Ν^Ν Μ 426 (Μ+1) 145-147
240 О 437 (Μ+1) 194-197
241 352 (Μ+1) аморфное твердое тело
242 383 (Μ+1) аморфное твердое тело
243 Ρί°Υ4ι Ν^Ν 333 (Μ+1) аморфное твердое тело
Трансмембранное перемещение (инфлюкс) ионов Са2+ в нейронах первичных дорсальных корешковых ганглиев под действием капсаицина
У беременных соответствующее время и в конечном счёте усыплённых крыс 8ргадис-Оает1су (Сйаг1с8 ЯАсг, ^11ттд1оп, МА) отсекают дорсальные корешковые ганглии (ΌΚΟ) 19-дневных эмбрионов (Е19) и собирают в охлаждённой льдом среде Ь-15. (Ь1£с Тссйпо1од1с8, Сгап4 щ1ап4, ΝΥ), содержащей 5% термоинактивированной лошадиной сыворотки (Ь1£с Тссйпо1од1с8). Затем с помощью папаиновой системы для диссоциации из ЭРС получают суспензию отдельных клеток (\Уог11ипд1оп Вюсйстюа1 Согр., Ргссйо14, Ν1). Диссоциированные клетки центрифугируют (пеллетируют) при 200xд в течение 5 мин и повторно суспендируют в ЕВ88, содержащей 1 мг/мл овоингибитора, 1 мг/мл овальбумина и 0.005% ДНК-азы. Клеточную суспензию центрифугируют с применением градиентного раствора, содер
- 90 010380 жащего 10 мг/мл овоингибитора, 10 мг/мл овальбумина, при 200x2 в течение 6 мин для отделения клеточного дебриса и фильтруют через найлоновый фильтр 88 мкм меш (Икйег 8с1епййс, РШкЬигдй, РА) для удаления любых клеточных скоплений. Число клеток определяют с помощью гемоцитометра и клетки засевают в покрытых (плёнка) полиорнитином 100 мкг/мл (81§та) и мышиным ламинином 1 мг/мл (Ь1£е Тес1то1од1ек) 96-луночных планшетах при плотности 10x1с)3 клеток/лунка в полной среде. Полная среда состоит из минимальной поддерживающей среды (МЕМ) и среды Хэма Е12, 1:1, пенициллина (100 Ед/мл) и стрептомицина (100 мкг/мл), и фактора роста нервной ткани (10 нг/мл), 10% термоинактивированной лошадиной сыворотки (Ь1£е Тесйпо1о§1е8). Культуры хранят при 37°С, 5% СО2 и 100% влажности. Для контроля роста ненейронных клеток в среду вводят 5-фтор-2'-дезоксиуридин (75 мкм) и уридин (180 мкМ). Активацию УВ1 в этих клеточных анализах осуществляют, используя в качестве раздражителя (стимула) либо капсаицин (в интервале 0.01-10 мкМ), либо кислоту (кислотный раздражитель (стимул)) (добавляют 30 мМ Нерек(ХЕПЕС)/Мек, забуференный по рН 4.1). Соединения также испытывают в аналитическом формате, оценивая их агонистические свойства по отношению к ΥΚ.1.
Анализ антагонистической активности в отношении капсаицина: клетки Е-19 ΌΒΟ через 5 дней культивирования инкубируют с серийными (разведениями) концентрациями антагонистов УК.1 в НВ 88 (забуференный солевой раствор Хэнкса, дополненный В8А 0.1 мг/мл 1 мМ Нерек с рН 7.4) в течение 15 мин при 37°С. Затем клетки стимулируют с использованием агониста УВ1, капсаицина 200 нМ, в буфере для активации, содержащем 0.1 мг/мл В8А, 15 мМ Нерек, рН 7.4, и 10 мкКи/мл 45Са2+ (АтегкИат) в среде Хэма Е12, в течение 2 мин при 37°С.
Анализ антагонистической активности в отношении кислот: соединения преинкубируют с Е-19 ΌΒΟ клетками в течение 2 мин перед добавлением кальция-45 в буфере 30 мМ Нерек/Мек (значение рН в конце анализа 5), а затем оставляют ещё на 2 мин перед тем как отмыть соединение. Конечное содержание 45Са (АтегкИагп СЕ83-2тС1) при 10 мкКи/мл.
Анализ агонистической активности: соединения инкубируют с клетками Е-19 ΌΒΟ 2 мин в присутствии кальция-45 перед тем как отмыть соединение. Конечное содержание 45Са (Атегкйат СЕ83-2тС1) при 10 мкКи/мл.
Отмывка соединений и анализ: аналитические планшеты отмывают, пользуясь вошером для планшет ЕЬХ405 (Вю-Тек 1пк1гитеп1к 1пс.), непосредственно после функционального анализа. Отмывают 3 X РВ8 (фосфатно-солевым раствором), не содержащим Мд2+/Са2+, 0.1 мг/мл В8А. Между промывками производят аспирацию. Планшеты считывают с помощью М1сгоВе!а Ле1 (^а11ас 1пс.). Затем рассчитывают активность, используя подходящий алгоритм вычисления.
Протокол анализа 45Кальций2+
Можно анализировать соединения на клеточных линиях яичников китайского хомячка, стабильно экспрессированных либо человеческим УК.1, либо крысиным УВ1 под контролем промотора СМУ. Клетки можно культивировать в питательной среде, обычным образом пассированной при 70% монослое, с использованием трипсина, помещённой в аналитический планшет за 24 ч до анализа (оценки) соединения.
Возможная питательная среда:
ОМЕМ с высоким содержанием глюкозы (С1Ьсо 11965-084).
10% Диализованная сыворотка (Нус1опе 8Н30079.03).
1Х заменимые аминокислоты (С1Ьсо 11140-050).
1Х С1и1ат1пе-Реп-81гер (Глутамин-Пенициллин-Стрептомицин)(С1Ьсо 10378-016).
Генетицин, 450 мкг/мл (С1Ьсо 10131- 035).
Соединения можно разводить в 100% ДМСО и испытывать на активность в концентрации в пределах нескольких логарифмических единиц [40 мкМ-2 пМ]. Соединения можно перед определением далее разводить в забуференном солевом растворе Хэнкса, НВ88, (рН 7.4) дополненном 0.1 мг/мл В8А. Желательно, чтобы конечная концентрация ДМСО в анализе составляла 0.5%. Каждый аналитический планшет можно контролировать с помощью только буфера и известного соединения - антагониста (либо капсазепина, либо одного из описанных УВ1 антагонистов).
Активации УВ1 в этих клеточных анализах можно достичь, используя в качестве стимула капсаицин (в интервале 0.1-1 мкМ), либо кислоту (кислотный раздражитель (стимул)) (добавляют 30 мМ Нерек(ХЕПЕС)/Мек, забуференный по рН 4.1). Соединения также можно испытывать в аналитическом формате, оценивая их агонистические свойства по отношению к УВ1.
Анализ антагонистической активности в отношении капсаицина: Соединения можно преинкубировать с клетками (экспрессированными либо мышиным, либо человеческим УВ1) 2 мин перед добавлением кальция-45 или капсаицина, а затем оставляют ещё на 2 мин перед отмывкой соединения. Капсаицин (0.5 нМ) можно добавлять в Е12 НАМ (в среду Хэма Е12), 0.1 мг/мл В8А, 15 мМ Нерек с рН 7.4. Конечное содержание 45Са (АтегкИат СЕ83-2тС1) при 10 мкКи/мл.
Анализ антагонистической активности в отношении кислот: соединения можно преинкубировать с клетками (экспрессированными либо мышиным, либо человеческим УВ1) в течение 2 мин перед добавлением кальция-45 в буфере 30 мМ Нерек/Мек (значение рН в конце анализа 5), а затем оставить ещё на 2
- 91 010380 мин перед тем как отмыть соединение. Конечное содержание 45Са (Атегккат СЕ83-2тС1) при 10 мкКи/мл.
Анализ агонистической активности: соединения инкубируют с клетками (экспрессированными либо мышиным, либо человеческим УК1) 2 мин в присутствии кальция-45 перед тем как отмыть соединение. Конечное содержание 45Са (Атегккат СЕ83-2тС1) при 10 мкКи/мл.
Отмывка соединений и анализ: аналитические планшеты можно отмывать, пользуясь вошером для планшет ЕЬХ405 (Вт-Тек 1пк!гитеп!к 1пс.), непосредственно после функционального анализа. Можно отмывать 3 X РВ8 (фосфатно-солевым раствором), не содержащим Мд2+/Са2+, 0.1 мг/мл В8А с аспирацией между промывками. Планшеты можно считывать с помощью М1сгоВе!а 1е! (\Уа11ас 1пс.). Затем можно рассчитать активность, используя подходящий алгоритм вычисления.
Подходящие нуклеотидные и аминокислотные последовательности можно найти в патентах США № 6335180, 6.406908 и 6239267.
Используя указанные методы был осуществлен анализ антагонистической активности в отношении человеческого капсаицина следующих соединений (номера соответствуют номерам примеров в данном описании) 2, 3, 6, 8, 10, 11, 13, 14, 34, 35, 37, 39, 41, 43, 44, 46, 48, 50, 51, 52, 53, 55, 56, 59, 60, 61, 62, 63,
65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 91, 92, 93, 101, 102, 103, 105, 108, 110, 111, 113, 121, 124, 127, 128,129,
130, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 140, 142, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156,157,
158, 159, 160, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 175, 176, 177, 180, 183, 188, 189, 191, 193, 203, 215,221,
222, 236, 237, 249. Все испытываемые соединения показали значения 1С50 менее чем 100 нМ.
Для лечения ваниллоид-рецепторных заболеваний, таких как острая боль, боль при воспалении и невропатическая боль, зубная боль, общая (кольцевая) головная боль, мигрень, гистаминовая головная боль, смешанные сосудистые и несосудистые синдромы, головная боль напряжения, общее воспаление, артрит, ревматизм, остеоартрит, воспаление кишечника, глазные воспалительные заболевания, воспаление мочевого пузыря или нарушение работы мочевого пузыря, псориаз, заболевания кожи с воспалительными компонентами, хронические воспалительные состояния, боль при воспалении и ассоциированная гипералгезия и аллодиния, боль при диабетической невропатии, каузалгия, симпатическая боль, синдром деафферентации, астма, поражение или дисфункция эпителиальной ткани, герпес, нарушения висцеральной подвижности на участках дыхательной, мочеполовой, желудочно-кишечной или сосудистой систем, раны, ожоги, аллергические реакции кожи, зуд, витилиго, общие нарушения в желудочнокишечном тракте, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, диарея, поражения желудка, вызванные некротизирующими агентами, рост волос, вазомоторный или аллергический ринит, бронхиальные нарушения или нарушения в мочевом пузыре, соединения по данному изобретению можно вводить перорально, парентерально, с помощью спрея для ингаляции, ректально или местно в виде стандартных доз препаратов, содержащих обычные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Термин парентеральный по данному описанию включает подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутригрудинный, инфузионный или внутрибрюшинный способы.
Предполагается, что лечение заболеваний и нарушений по данному описанию также включает профилактическое введение соединения по изобретению, его фармацевтической соли или фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению или его соль, субъекту (т.е. животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку), предположительно нуждающемуся в профилактическом лечении, например, боли, воспаления и т. п.
Схема приёма лекарственного средства при лечении заболеваний, опосредованных рецептором ваниллоида, рака и/или гипергликемии, соединениями по данному изобретению и/или композициями по данному изобретению определяется многими факторами, включая характер заболевания, возраст, вес, пол, медицинское состояние пациента, тяжесть состояния, способ применения и конкретное применяемое соединение. Таким образом, схема применения может меняться в широком интервале, но, как правило, определяется стандартными методами. При всех способах по данному описанию применимы уровни доз порядка 0,01-30 мг на килограмм веса тела в день, предпочтительно, около 0,1-10 мг/кг, более предпочтительно 0,25-1 мг/кг.
Фармацевтически активные соединения по данному описанию могут обрабатываться методами, обычно применяемыми в фармации при приготовлении лекарственных средств для введения пациентам, включая человека и других млекопитающих.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть, например, в виде капсулы, таблетки, суспензии или жидкости. Предпочтительно, фармацевтическую композицию готовят в виде стандартной (разовой) дозы, содержащей данное количество активного ингредиента. Например, стандартная доза может содержать количество активного ингредиента около 1-2000 мг, предпочтительно около 1-500 мг, более предпочтительно около 5-150 мг. Дневная доза, подходящая для введения человеку или другому млекопитающему, может меняться в широком интервале в зависимости от состояния больного и других факторов, но опять же может определяться стандартными методами.
Активный ингредиент можно также вводить с помощью инъекции в виде композиции с подходящими носителями, включая физиологический раствор, декстрозу или воду. Суточная доза при парентеральном введении составляет около 0,1-30 мг/кг общего веса тела, предпочтительно около 0,1-10 мг/кг,
- 92 010380 более предпочтительно около 0,25-1 мг/кг.
Препараты для инъекций, такие как стерильные инъецируемые водные или масляные взвеси (суспензии), можно приготовить известными методами, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксическом разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, например, в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и разбавителей, которые можно применять, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные жирные масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении препаратов для инъекции находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Суппозитории для ректального применения лекарственного вещества можно приготовить путём смешения с подходящим нераздражающим эксципиентом, таким как масло какао и полиэтиленгликоли, твёрдые при обычных температурах, но жидкие при температуре прямой кишки и, следовательно, плавящиеся в прямой кишке и высвобождающие лекарственное вещество.
Подходящая местная доза активного ингредиента - соединения по изобретению - составляет 0,1-150 мг, эта доза вводится от одного до четырёх раз, предпочтительно один-два раза в день. Для местного применения активный ингредиент может составлять 0,001-10 вес.%, например 1-2 вес.% от веса препарата, хотя он может составлять 10 вес.%, но предпочтительно не более 5 вес.% и более предпочтительно 0,1-1% от веса препарата.
Препараты, пригодные для местного применения, включают жидкие или полужидкие препараты, проникающие через кожу (например, линименты, лосьоны, мази, кремы или пасты), и капли, пригодные для введения в глаз, ухо или нос.
С целью применения соединение по данному изобретению обычно объединяют с одним или более адъювантов, пригодных для показанного способа введения. Соединения можно смешивать с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, эфирами целлюлозы и алкановыми кислотами, стеариновой кислотой, тальком, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, аравийской камедью, желатином, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и таблетировать или инкапсулировать для обычного применения. Или же соединения по данному изобретению можно растворять в физиологическом растворе, воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, арахисовом масле, хлопковом масле, кунжутном масле, камеди трагаканта и/или в разных буферах. Другие адъюванты и способы введения хорошо известны в фармацевтической технике. Носитель или разбавитель может включать вещество, обеспечивающее пролонгированное действие, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или с воском или другими материалами, хорошо известными в технике.
Фармацевтические композиции можно приготовить в твёрдой форме (включая гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (например, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергать обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или они могут содержать обычные адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, буферы и т. п.
Твёрдые лекарственные формы для перорального применения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твёрдых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также включать в обычной практике дополнительные вещества, иные, нежели инертные разбавители, например смазки, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферизующие агенты. Кроме того, таблетки и пилюли можно приготовить с энтеросолюбильными покрытиями.
Жидкие лекарственные формы для перорального применения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, применяемые обычно (общепринятые) в технике. Такие композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие вещества, подсластители, вещества, придающие вкус и запах.
Соединения по данному изобретению могут иметь один или более асимметричный атом углерода и, следовательно способны существовать в виде оптических изомеров, а также в виде их рацемических и нерацемических смесей. Оптические изомеры можно получать расщеплением рацемических смесей обычными методами, например с помощью образования диастереомерных солей, обработкой оптически активной кислотой или основанием - примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дибензоилвинная, дитолуилвинная кислоты и камфорсульфокислота, а затем разделением смеси диастереоизомеров кристаллизацией с последующим высвобождением оптически активных оснований из этих солей. Иной процесс разделения оптических изомеров включает применение колонки для хиральной хроматографии, оптимально выбранной с целью максимального разделения энантиомеров. Ещё один подходящий метод включает синтез ковалентной диастереомерной молекулы реакцией соединений по изобретению с оптически чистой кислотой в активированной форме или оптически чистым изоцианатом.
- 93 010380
Синтезированные диастереомеры можно разделять обычными методами, такими как хроматография, перегонка, кристаллизация или возгонка, а затем гидролизовать, выделяя энантиомерно чистое соединение. Оптически активные соединения по изобретению можно аналогичным образом получать из активных исходных. Эти изомеры могут быть в форме свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.
Аналогично, соединения по данному изобретению могут существовать в качестве изомеров, которые представляют собой соединения с одинаковой молекулярной формулой, но в которых атомы по разному расположены относительно друг друга. В частности, алкиленовые заместители соединений по данному изобретению обычно и предпочтительно расположены и встроены в молекулы как указано в определениях для каждой из этих групп, при этом читаются слева направо. Однако в некоторых случаях специалист в данной области техники поймёт это, можно получать соединения по данному изобретению, в которых эти заместители имеют обращенную ориентацию относительно других атомов в молекуле. То есть встраиваемый заместитель может быть тем же самым, который указан выше, за исключением того, что он встраивается в молекулу с обращенной ориентацией. Специалист в данной области техники поймёт, что эти изомерные формы соединений по данному изобретению следует создать таким образом, чтобы они входили в объём данного изобретения.
Соединения по данному изобретению можно использовать в форме солей, образованных из неорганических или органических кислот. Соли включают, но без ограничения, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсулъфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 2-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, мезилат и ундеканоат. Также основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с помощью таких агентов, как низшие алкилгалогениды, такие как метил- , этил-, пропил- и бутилхлорид, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, длинноцепные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенилэтилбромиды и др. При этом получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты.
Примеры кислот, которые можно применять с целью получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, включают такие неорганические кислоты, как хлористо-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Другие примеры включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, кальций или магний или соли с органическими основаниями.
Также в объём настоящего изобретения входят фармацевтически приемлемые сложные эфиры карбоновой кислоты или гидроксилсодержащей группы, включая лабильную в процессе метаболизма сложноэфирную группу или пролекарственную форму соединения по данному изобретению. Метаболически (в процессе метаболизма) лабильным является такой сложный эфир, который может повышать уровень в крови и продлевать (пролонгировать) активность соответствующей неэтерифицированной формы соединения. Пролекарственной формой является такая форма, которая при введении не является активной формой молекулы, но становится терапевтически активной после некоторой ш угуо активации или биотрансформации, такой как метаболизм, например, в результате ферментативного или гидролитического расщепления. Обсуждение пролекарств в целом, включая сложные эфиры, см. Зтепккоп апб Типек Эгад Ме!аЬо11кт Кеу1сюк 165 (1988) и Випбдаагб Оекфп оГ Ргобгидк, Е1кеу1ег (1985). Примеры скрытого карбаниона включают множество сложных эфиров, таких как, алкиловый (например, метиловый, этиловый), циклоалкиловый (например, циклогексиловый), аралкиловый (например, бензиловый, пметоксибензиловый) и алкилкарбонилоксиалкиловый (например, пивалоилоксиметиловый). Амины маскируют в виде арилкарбонилоксиметилзамещённых производных, которые расщепляются эстеразами ш угуо с выделением свободного лекарственного вещества и формальдегида (Випдаагб I. Меб. Скет. 2503 (1989)). Также вещества, содержащие кислую ΝΉ группу, такие как имидазол, имид, индол и т.п., маскируют Ν-алкоксиметильными группами (Випбдаагб Пек1дп оГ Ргобгидк, Е1кеу1ег (1985)). Гидроксигруппы маскируют в виде сложных и простых эфиров. В европейском патенте ЕР 039051 (81оап апб Ы!бе, 4/11/81) описаны пролекарства, представляющие собой соли гидроксамовых кислот и оснований Манниха, их получение и применение. Сложные эфиры соединения по данному изобретению могут включать, например, метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфиры, а также другие подходящие сложные эфиры, образующиеся при взаимодействии кислого фрагмента и фрагмента, содержащего гидроксильную группу. Лабильные в процессе метаболизма сложные эфиры могут включать, например, метоксиметильную, этоксиметильную, изопропоксиметильную, α-метоксиэтильную группы, такие как а-((С1С4)алкокси)этильная, например метоксиэтильную, этоксиэтильную, пропоксиэтильную, изопропоксиэтильную и т.д.; 2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметильные группы, такие как 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4илметильная и т.д.; С1-С3 алкилтиометильные группы, например метилтиометильную, этилтио метиль- 94 010380 ную. изопропилтиометильную и т.д.; ацилоксиметильные группы. например пивалоилоксиметильную. αацетоксиметильную и т.д.; этоксикарбонил-1-метильную; или α-ацилокси-а-замещённые метильные группы. например. α-ацетоксиэтильную.
Далее. соединения по изобретению могут существовать в виде кристаллических твёрдых веществ. которые можно кристаллизовать из обычных растворителей. таких как Ν.Ν-диметилформамид. вода и т.п. Так. кристаллические формы соединений по изобретению могут существовать в виде полиморфных модификаций. сольватов и/или гидратов. Все такие формы также следует рассматривать как входящие в объём изобретения.
Хотя соединения по изобретению можно вводить в качестве единственного активного фармацевтического агента. они также могут применяться в комбинации с одним или более соединениями по изобретению или другими агентами. В случае применения в виде комбинации терапевтические агенты можно готовить в виде раздельных композиций. которые дают в одно и то же или в разное время. или терапевтические агенты можно давать в виде одного препарата.
Вышеизложенное представляет собой только иллюстрацию изобретения и не претендует на ограничение изобретения описанными соединениями. Предполагается. что в объём изобретения входят и сущности изобретения отвечают варианты и изменения. очевидные для специалиста в данной области техники. которые определяются в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы
    ΝγΝ
    К3 где 1 обозначает О или 8;
    Яб обозначает Н;
    Я1 обозначает:
    (ί) фенил. необязательно замещенный одним или более заместителями. выбранными из группы. включающей -С(СН3)3. СН3. СБ3. Б. С1. Вг. ΟΝ. ОН. -ОСН3. -С(О)Н. -СН2ОН. -ОСБ3. ΝΟ-. ΝΉ2. -О(СН2)2морфолин. -ОСН2ОСН3. пиперидинил. -ΟВζ. -8Ме. пирролидинил. пиридинил. -О8О2СБ3. -ΝΙ 1С'(О)С1 Я. фенил. фторфенил. -СН=СЩ. -ΝΙ К'(О)ОС(С1 РЯ -С(О)ОМе. -УН8ОА1е. -УН8О;Рй -NНС(Ο)С6Н4СБ3. -NНС(О)циклогексан. -NНС(Ο)СН2циклогексан. -NНС(Ο)С(СН3)3. ФНС(О)пиридин. -NНСН2пиридин. -NНСН2пиперидинилС(Ο)ΟС(СН3)3. -NНСН2пиперидинил. -NН(СН2)4СН3. -NНВζ. -NНСН2С6Н4С(СН3)3. -NНСН2пиридинил. 2.2-диметил[1.3]диоксолан-4-илметокси. -ОСН2СН(ОН)СН2ОН и -ОСН2циклогексан;
    (ίί) нафтил;
    (ίίί) пиридил. необязательно замещенный С1. ОМе. СБ3. Б. ΟВζ. Ме. Рй. пиперидинил или -NНСН2циклогексан;
    (ίν) индолил. замещенный метилом;
    (ν) дигидроиндолил. замещенный метилом и ацетилом;
    (νί) бензофуранил. необязательно замещенный метилом;
    (νίί) 3.6-дигидро-2Н-пиридил замещенный С(О)С(СН3)3;
    (νίίί) пиперидинил. замещенный одним или более заместителем. выбранным из группы. включающей СБ3. Б и Рй;
    (ίχ) пиролидинил. замещенный Рй; или (х) пиперазинил. замещенный 1Рг. циклопентанилом. циклогептанилом. Рй. -С(О)О(СН3)3. Вζ. -СН(СН3)Рй. -СН(СН3)РйБ. -С6Н4СБ3 или диметилС6Н4-;
    Я3 обозначает Н или ΝΉ2;
    Я4 обозначает:
    (ί) фенил. замещенный Вг. метокси. ΝΉ2. пиридинилом. -NНС(О)пиридином; -NНС(О)фураном. -Й1НС(О)СН2МСН3)2. -Й1НС(О)СН2ОС(О)СН3. -Й1НС(О)(СН2)2СН3 или -Й1НС(О)СН3;
    (ίί) хинолил. необязательно замещенный одним или более заместителями. выбранными из группы. включающей метокси. ΝΉ2. Ν3. Б. С1. СН3. СБ3. -Й1НС(О)СН3. -Й1Н8О2СН3. -Й1НСН3. -Й1Н(СН2)2ОН. -МН(СН2)2МНС(О)ОС(СН3)3. ^Н(СН2)2Й1Н2. -С(О)Н. -СН2ОН. -СН(СН3)ОН. морфолинил. -С(О)ОСН3. -СН(СН3)2ОН. пропанол. пиперазинил и трет-бутилоксикарбонилпиперазинил;
    (ίίί) изохинолил;
    (ίν) индолил;
    (ν) бензотиазолил. необязательно замещенный одним или более заместителями. выбранными из группы. включающей СН3. С1. Вг. Ι. Ν42. пиридинил. -СбН4-СБ3. имидазолил. -МНСН3. -^СН3)2. -МН(СН2)2ОН. -\'Н8О;С‘1Ь. -МНС(О)СН3. -Й1НС(О)СН(ОН)СН3. -ΝΙ 1С(О)С11(ОАс)С1 Я. -Й1НС(О)СН(ОН)СН3. ЖСНЬ
    - 95 010380
    -МНС(О)С(ОАс)(СН3)2, -1ЧНС(О)ОН(СН3)2, -МНС(О)СН(ОАс)Рй, -ΝΙ 1С'(О)С11(ОАс)Р1г -МНС(О)СН2ОАс, -ХНС(О)СН2ОН, -ЫНС(О)СН(ОН)Рй, -ЫНС(О)СН2Рй, -ЫНС(О)Е1, -ЫНС(О)СН2С1, -МНС(О)СН2Ы(СН3)2, -ХНС(С))СН2морфолин, -ЫНпиридин, -ЫНС(О)СР3, пиперазинил, морфолинил, гомопиперазинил, -С(О)ХН2, -С(О)М(СН3)2 и -ХНС^ОСЩ;
    (νί) хиноксалинил, необязательно замещенный СН3, Вг, ОСН3, ΝΉ2 или ХНС(О)СН3;
    (νίί) хиноксалинонил, необязательно замещенный ΝΉ2 или метилом;
    (νίίί) дигидрохиноксалинонил;
    (1х) хинолинил, необязательно замещенный СГ3;
    (х) хиназолинил, замещенный метилом, -ΝΉ2, -NН(СН2)3СН3 или -МН(СН3)2;
    (χί) нафтил;
    (хи) 3,4-дигидронафтален-1 (2Н)-один-ил;
    (χίίί) пиридин, замещенный С1 или ΝΉ2;
    (χίν) бензо [е]1,4-диоксан;
    (χν) бензоксазолил, замещенный ΝΉ2 или -ХНС(О)СН3;
    (χνί) бензоимидазолил необязательно замещенный ΝΉ2;
    (χνίί) бензо(в)тиофенил или (χνίίί) имидазо [1,2-1 а] пиридил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы
    4-(4-трет-бутилфенил)-6-(3-метоксифенокси)пиримидин; 8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламин;
    2-азидо-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    2-хлор-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    4- (4-трет-бутилфенил)-6-(3-метоксифенилсульфанил)пиримидин;
    2-морфолин-4-ил-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    7- [6-(4-трет-бутилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    2-метокси-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    8- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]изохинолин;
    5- [6-(4-трет-бутилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-индол;
    5- [6-(4-трет-бутилфенил)пиримидин-4-илокси]-2-метилбензотиазол;
    7- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    4-(3-метоксифенокси)-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин;
    8- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    6- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-индол;
    6- метокси-2-метил-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    4-(4-трет-бутилфенил)-6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-2-иламин;
    2-азидо-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    7- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламин;
    6-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин;
    4-хлор-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    2-хлор-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин; 4-трифторметил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хинолин-2-он; 2-хлор-4-трифторметил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин; 4-трифторметил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    трет-бутиловый эфир 4-{7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-4-илокси}пиперазин-1-карбоновой кислоты;
    4- пиперазин-1-ил-7-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин; 6-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин; 2-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]фениламин;
    N-{2-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]фенил}бутирамид;
    8- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хинолин-2-он; 2-метил-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин; 2-метил-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин;
    5- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин; 8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-3,4-дигидро-1Н-хиноксалин-2-он;
    5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н- хиноксалин-2-он;
    5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-3,4-дигидро-1Н-хиноксалин-2-он;
    2-бром-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин; 2-метокси-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин; 8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин-2-иламин;
    N-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин-2-ил}ацетамид;
    5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиноксалин-2-иламин;
    - 96 010380
  3. 3-амино-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он;
    7- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]- 1Н-хинолин-2-он;
    1-метил-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он;
    1-метил-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он;
    3- амино-5-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-хиноксалин-2-он;
    Ы-{3-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси] фенил}ацетамид;
  4. 4- метил-8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиназолин;
    8- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиназолин-2-иламин; бутил-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиназолин-4-ил}амин; диэтил-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хиназолин-4-ил}амин;
    7-{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}хинолин-3-карбальдегид; (7-{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}-3-хинолин)метан-1-ол;
    1- (7-{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}-3-хинолин)этан-1-ол;
    метил 7-{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}хинолин-3-карбоксилат;
    2- (7-{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}-3-хинолил)пропан-2-ол;
    6-{6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-илокси}-2Н,3Н-бензо[е]1,4-диоксан;
    4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин;
    Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
    2-гидрокси-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид;
    (8)-1-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил}этиловый эфир уксусной кислоты;
    2-(8)-гидрокси-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид;
    2-(К)-гидрокси-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид;
    4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензоксазол-2-иламин; Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензоксазол-2-ил}ацетамид; метил-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-ил}амин; Ы-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-ил}ацетамид;
    Ы-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-ил}метансульфонамид; 2-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламино}этанол;
    (2-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламино}этил)карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;
    Ы-{8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-ил}этан-1,2-диамина трифторацетат;
    уксусной кислоты {4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил} метиловый эфир;
    2-гидрокси-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
    1- метил-1-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил}этиловый эфир уксусной кислоты;
    2- гидрокси-2-метил-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид;
    {4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-илкарбамоил}метиловый эфир уксусной кислоты;
    2-гидрокси-2-фенил-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
    2-фенил-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
    Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}пропионамид; 2-хлор-И-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
    2-диметиламино-И-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида трифторацетат;
    2-морфолин-4-ил-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид; 2,2,2-трифтор-Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид; метил-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}амин;
    2-бром-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол;
    2- {4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламино}этанол; Ы-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}метансульфонамид;
    3- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензол-1,2-диамина трифторацетат;
    4- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-бензимидазол;
    4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]-1Н-бензимидазол-2-иламина трифторацетат;
    2-йод-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазола трифторацетат;
    4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазола трифторацетат;
    - 97 010380
    2-хлор-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол;
    2-пиридин-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазола трифторацетат; диметил-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}амина трифторацетат;
    пиридин-2-ил-{4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}амина трифторацетат;
    7-[6-(4-хлорфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    7- [6-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    8- [6-(трифторметоксифенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламин;
    4-[6-(2-аминохинолин-8-илокси]пиримидин-4-ил]бензонитрил;
    7-[6-(3 -пирролидин-1-ил)пиримидин-4-илокси] хинолин;
    7-(6-бензофуран-5-ил-пиримидин-4-илокси)хинолин;
    7-[6-(4-бромфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    4-[6-(4-бромфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин; №{4-[6-(4-бромфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид; 2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]фенол;
    7- (6-пиридин-3 -илпиримидин-4-илокси)хинолин;
    4-[6-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин; №{4-[6-(2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
    4-[6-(2-метоксиметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин;
    №{4-[6-(2-метоксиметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2ил}ацетамид;
    №{4-[6-(2-гидрокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
    2-[6-(2-аминобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметил-фенол;
    №{4-[6-(2-бензилокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
    2-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты;
    №{4-[6-(4-трифторметил-2-винилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
    метиловый эфир 2-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилбензойной кислоты;
    трифторацетат 1 -{ 3,3 -диметил-6-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-2,3-дигидроиндол-1 -ил} этанона;
    трет-бутиловый эфир {2-[6-(2-аминохинолин-8-илокси)пиримидин-4-ил)-5-трифторметилфенил} карбаминовой кислоты;
    8- [6-(2-амино-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин-2-иламин;
    трет-бутиловый эфир {2-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты;
    №{4-[6-(2-амино-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид; №{2-[6-(2-ацетиламиноминобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}ацетамид;
    №{2-[6-(2-ацетиламиноминобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}-2циклогексилацетамид;
    №(4-{6-[2-(циклогексилметиламино)-4-трифторметилфенил]пиримидин-4-илокси}бензотиазол-2ил)ацетамид;
    трет-бутиловый эфир 4-{2-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфениламино}метилпиперидин-1-карбоновой кислоты;
    №(4-{6-[2-(пиперидин-4-илметил)амино]-4-трифторметилфенил}пиримидин-4-илокси)бензотиазол2-ил-ацетамид;
    трет-бутиловый эфир {2-[(6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}карбаминовой кислоты;
    [2-(6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфениламин; циклогексилметил-{2-[(6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}амин;
    6- [6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]изохинолин;
    4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]изохинолин; №{2-[(6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}ацетамид;
    №{2-[(6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}метансульфонамид;
    №{2-[(6-хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенил}бензолсульфонамид;
    7- {6-[2-бром-4 -трифторметилфенил] пиримидин-4 -илокси } хинолин;
    №{4-[6-(2-бром-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид; №{4-[6-(2-хлор-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
    №{4-[6-(2-йод-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
    - 98 010380
    4-(3-бромфенокси)-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин; 4-(бензо)[Ь]тиофен-4-илокси-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин;
    амид 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-карбоновой кислоты; диметиламид 4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-карбоновой кислоты;
    8-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]имидазо[1,2-а]пиридина трифторацетат;
    4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2,6-диамина трифторацетат; №{6-диметиламино-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамида трифторацетат;
    метиловый эфир {4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}карбаминовой кислоты;
    7-пиридин-4-ил-4-[6-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин; 7-[6-(2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    3'-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-6'-трифторметил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н[1,2']бипиридинила трифторацетат;
    циклогексилметил-{3-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-6-трифторметилпиридин-2-ил}амин; 7-[6-(2-метоксиметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенол;
    2- [6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты;
    7-[6-(5-трифторметилбифенил-2-ил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    7-[6-(4'-фтор-5-трифторметилбифенил)пиримидин-4-илокси]хинолин; 7-(6-[2-пиридин-3-ил-4-трифторметилфенил]пиримидин-4-илокси)хинолин;
    7-(6-[2-(2-морфолин-4-илэтокси)-4-трифторметилфенил]пиримидин-4-илокси}хинолин; 7-{6-[2-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илэтокси)-4-трифторметилфенил]пиримидин-4-илокси}хинолин;
    3- {2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-трифторметилфенокси}пропан-1,2-диол; 7-[6-(2-циклогексилметокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    7-[6-(2-бензилокси-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин; 7-[6-(4-трифторметил-2-винилфенил)пиримидин-4-илокси]хинолин;
    трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-аминобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоновой кислоты;
    трет-бутиловый эфир 4-[6-(2-ацетиламинобензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-карбоновой кислоты;
    №{4-[6-(2-формил-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид; №{4-[6-(2-гидроксиметил-4-трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-ил}ацетамид;
    4- [6-(4-трифторметилфенилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-илокси]бензотиазол-2-иламин; 4-(2-бромфенокси)-6-(4-трифторметилфенил)пиримидин;
    2-(пиридин-3-ил)-4-(6-4-(трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси)бензо[6]тиазол; 2-3-(трифторметилфенил)-4-(6-4-(трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси)бензо[6]тиазол;
    2-(1Н-пиразол-4-ил)-4-(6-4-(трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси)бензо[6]тиазол;
    2-(пиперазин-1 -ил)-4-(6-4-(трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси)бензо [6]тиазол; 4-(4-6-(4-(трифторметилфенил)пиримидин-4-илокси)бензо[6]тиазол-2-ил)морфолин;
    2-(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)-4-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)бензо [6]тиазол; 7-{(6-(4-фторфенил)пиримидин-4-ил)окси}хинолин;
    7-{(6-(2,4-дихлорфенил)пиримидин-4-ил)окси}хинолин; 7-{[6-(нафтил-2-ил)пиримидин-4-ил]окси}хинолин;
    4-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]бензонитрил;
    7-({6-[3,4-дихлорфенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
    7-({6-[3-хлор-4-фторфенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
    7-({6-[2-метоксифенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
    7-({6-[3,4-дифторфенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
    7-({6-[6-метоксипиридин -3-ил}пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
    7-({6-[2,4-бис(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин; 7-({6-[4-(бензилокси)-3-фторфенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
    6- ({6-[3-фтор-4-метилфенил]пиримидин-4-ил}окси)хиноксалин;
    7- ({6-[2-фторбифенил-4-ил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
    7-{ [6-(1-метил-1 Н-индол-5-ил)пиримидин-4-ил}окси)хинолин; №[2-(6-{[2-(ацетиламино)бензо[6]тиазол-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]-4(трифторметил)бензамид;
    №[2-(6-{[2-(ацетамино)бензо[6]тиазол-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]циклогексанкарбоксамид;
    №[2-(6-{[2-(ацетамино)бензо[6]тиазол-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]пиваламид;
    - 99 010380 №[2-(6-{[2-(ацетамино)бензо[6]тиазол-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]изоникотинамид;
    №[2-(6-{[2-(ацетамино)бензо[6]тиазол-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил]никотинамид;
    №пентил-2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(трифторметил)анилин;
    №бензил-2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(трифторметил)анилин;
    №(4-трет-бутилбензил)-2-[6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(трифторметил)анилин; №(пиридин-4-илметил)-Ы-[2-6-(хинолин-7-илокси)пиримидин-4-ил]-5-(трифторметил)анилин; 4-(6-[4,4-дифторпиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил)окси-бензо[6]тиазол-2-амин;
    4-(6-[4-фенилпиперидин-1-ил]пиримидин-4-ил)окси-бензо[6]тиазол-2-амин; №(4-{[6-(4-фенилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо [6]тиазол-2-ил)ацетамид;
    4-{[6-(3-фенилпиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо [6]тиазол-2-амин; №(4-{[6-(3-фенилпирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[6]тиазол-2-ил)ацетамид;
    4-{[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[6]тиазол-2-амин;
    №(4-{[6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[6]тиазол-2-ил)ацетамид;
    4-(6-{4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-ил}окси)бензо[6]тиазол-2амин;
    №{4-[(6-{4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-ил)окси]бензо[6]тиазол2-ил}ацетамид;
    4-{[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[6]тиазол-2-амин;
    4-{[6-(4-циклогептилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[6]тиазол-2-амин;
    №(4-{[6-(4-фенилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[6]тиазол-2-ил)ацетамид;
    №4-[(6-{4-[2-(трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)бензо[6]тиазол-2-ил]ацетамид;
    №4-[(6-{4-[3-(трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)бензо[6]тиазол-2-ил]ацетамид;
    №4-[(6-{4-[2,6-(диметилфенил)пиперазин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)бензо[6]тиазол-2-ил]ацетамид; трет-бутил-4-(6-{[2-ацетиламидобензо[6]тиазол-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат;
    4-{ [6-(4-фенилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо [6]тиазол-2-амин; №(4-{[6-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[6]тиазол-2-ил)ацетамид;
    №(4-{[6-(4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}бензо[6]тиазол-2-ил)ацетамид;
    3- ({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)изохинолин;
    7-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)изохинолин;
    2-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
    4- (нафталин-1-илокси)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин;
    4-(нафталин-2-илокси)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин;
    4- ({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
  5. 5- фтор-2-метил-4-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
    5-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)изохинолин;
    2-метил-5-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)бензо[6]тиазол;
    5- ({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин;
    7-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он;
  6. 6- ({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин; №[2-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)фенил]ацетамид;
    2-оксо-(2-(2-(6-(4-(трифторметил)фенил)пиримидин-4-ил)окси)фениламино)этилацетат;
    2- диметиламино-Ы-[2-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)фенил]ацетамид; №[2-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)фенил]фуран 2-карбоксамид; №[2-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)фенил]пиколинамид;
    4-(2-хлорпиридин-3-илокси)-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин;
    4-({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)хинолин-2-амин и
    3- ({6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-4-ил}окси)пиридин-2-амин или их фармацевтически приемлемые соли.
    3. Соединение по п.1, где Я1 обозначает пиперазинил, замещенный 1Рг, циклопентил, циклогептил, РН, -С(О)О(СН3)3, Βζ, -СН(СН3)РН, -СН(СН3)РНЕ, -С6Н4СЕ3 или диметилС6Н4-.
    4. Соединение по п.1, где Я1 обозначает -СН(СН3)РНЕ.
    5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
EA200500168A 2002-08-08 2003-08-08 Лиганды ванилоидных рецепторов EA010380B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40242202P 2002-08-08 2002-08-08
PCT/US2003/025191 WO2004014871A1 (en) 2002-08-08 2003-08-08 Vanilloid receptor ligands and their use in treatments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500168A1 EA200500168A1 (ru) 2005-08-25
EA010380B1 true EA010380B1 (ru) 2008-08-29

Family

ID=31715852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500168A EA010380B1 (ru) 2002-08-08 2003-08-08 Лиганды ванилоидных рецепторов

Country Status (19)

Country Link
US (3) US7144888B2 (ru)
EP (3) EP1717220A3 (ru)
JP (1) JP4555082B2 (ru)
KR (1) KR20050055694A (ru)
CN (1) CN1694873A (ru)
AR (1) AR041191A1 (ru)
AU (2) AU2003264047B2 (ru)
BR (1) BR0313255A (ru)
CA (1) CA2493667C (ru)
EA (1) EA010380B1 (ru)
IL (1) IL166396A0 (ru)
MX (1) MXPA05001456A (ru)
NO (1) NO20051193L (ru)
NZ (1) NZ537952A (ru)
PL (1) PL376372A1 (ru)
RS (1) RS20050161A (ru)
TW (1) TW200410945A (ru)
WO (1) WO2004014871A1 (ru)
ZA (1) ZA200501332B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2701188C2 (ru) * 2015-02-27 2019-09-25 Нэнтбайосайенс, Инк. Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы и их терапевтические применения

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) * 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
MXPA05007485A (es) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia.
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AR045697A1 (es) 2003-07-14 2005-11-09 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados fusionados como moduladores del metabolismo y la prevencion y tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2005033105A2 (en) 2003-09-30 2005-04-14 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7592373B2 (en) * 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
MY139645A (en) * 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2007522233A (ja) * 2004-02-11 2007-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
EP1775283A4 (en) * 2004-07-14 2008-12-10 Japan Tobacco Inc 3-AMINOBENZAMIDE COMPOUND AND INHIBITORS OF THE ACTIVITY OF VANILLOID RECEPTOR 1 (VR1)
CN1984906A (zh) * 2004-07-15 2007-06-20 日本烟草产业株式会社 稠合苯甲酰胺化合物和香草素受体1(vr1)活性抑制剂
TW200624427A (en) 2004-09-20 2006-07-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
EP1827438B2 (en) * 2004-09-20 2014-12-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazin derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
AU2005286593A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US7301022B2 (en) 2005-02-15 2007-11-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20070078135A1 (en) * 2005-04-18 2007-04-05 Neurogen Corporation Substituted heteroaryl CB1 antagonists
AU2006247487A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Amgen Inc. Antipyretic agents against VR1-antagonist-induced increases in body temperature
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
KR20080053954A (ko) * 2005-11-03 2008-06-16 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제
US7709501B2 (en) * 2005-12-23 2010-05-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7906508B2 (en) * 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
DE102006008880A1 (de) * 2006-02-27 2007-09-06 Merck Patent Gmbh Aminopyrimidinderivate
BRPI0710540B1 (pt) * 2006-04-19 2022-04-12 Novartis Ag Compostos de benzoxazol e benzotiazol substituídos por 6-o, e composição farmacêutica
US20080051453A1 (en) * 2006-08-22 2008-02-28 Annette Bak Sorbic acid analog co-crystals
US7612211B2 (en) 2006-12-15 2009-11-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazole TRPV1 inhibitors
CN101925575B (zh) 2008-01-28 2014-06-18 株式会社爱茉莉太平洋 作为香草酸受体拮抗剂的化合物、其异构体或其药物学可接受的盐、及包含这些化合物的药物组合物
MY152022A (en) 2008-04-18 2014-08-15 Dae Woong Pharma A novel benzoxazine benzimidazole derivatives, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof
CN102014957B (zh) 2008-04-21 2014-12-10 奥德纳米有限公司 用于治疗耳部疾病和病况的耳用调配物
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
JP5438103B2 (ja) 2008-07-02 2014-03-12 アモーレパシフィック コーポレイション バニロイド受容体アンタゴニストとしての新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む医薬組成物
AU2009274229B2 (en) 2008-07-21 2013-08-22 Otonomy, Inc. Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
TW201008933A (en) * 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
EP2379529B1 (de) * 2008-12-19 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cgrp-antagonisten
CA2750047A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Basilea Pharmaceutica Ag Novel bicyclic antibiotics
ES2550667T3 (es) 2010-02-18 2015-11-11 Vtv Therapeutics Llc Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos
JP5941916B2 (ja) 2010-09-22 2016-06-29 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
CN102020647B (zh) * 2010-11-18 2013-09-11 孙智华 1-(2,2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-n-([1,2,4]三氮唑[1,5-c]嘧啶-2-)苯磺酰胺的制备方法
ITMI20110362A1 (it) * 2011-03-09 2012-09-10 F I S Fabbrica Italiana Sint P A Procedimento per la preparazione di 1-(6-metilpiridin-3-il)-2-[4-(metilsolfonil)fenil]etanone, un intermedio dell'etoricoxib.
WO2013106756A2 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
ITMI20120394A1 (it) * 2012-03-14 2013-09-15 Zach System Spa Processo di sintesi di un chetosolfone derivato
WO2013175415A1 (en) * 2012-05-23 2013-11-28 Piramal Enterprises Limited Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
JP6895378B2 (ja) 2015-01-06 2021-06-30 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態の処置方法
EP3939965A1 (en) 2015-06-22 2022-01-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in sipi receptor-associated disorders
JP7033789B2 (ja) 2016-06-29 2022-03-11 オトノミー，インク． トリグリセリド耳用製剤とその使用
WO2018101793A2 (ko) * 2016-12-01 2018-06-07 서울대학교 산학협력단 아미드 유도체 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 포함하는 피부 노화 억제, 주름 개선, 또는 피부 상처 치료용 약학적 또는 화장료 조성물
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
KR102039608B1 (ko) 2017-11-03 2019-11-01 주식회사 셀버틱스 미도드린을 포함하는 조성물 및 이의 용도
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen
WO2024083237A1 (en) * 2022-10-20 2024-04-25 Impact Therapeutics (Shanghai) , Inc Substituted heteroaryl bicyclic compounds as usp1 inhibitors and the use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0168262A2 (en) * 1984-07-13 1986-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
WO2001053263A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Pfizer Products Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
WO2002016324A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
WO2002036586A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
WO2003049702A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940395A (en) * 1969-08-29 1976-02-24 American Home Products Corporation 4-Amino-2-phenyl-6-thiopryimidines
JPS54115384A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Hokko Chem Ind Co Ltd Ryrazolyl pyrimidine derivative, and agricultural and horticultural fungicides
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
GB8417852D0 (en) * 1984-07-13 1984-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrimidine derivatives
US5750532A (en) * 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
WO1992004333A1 (en) 1990-08-31 1992-03-19 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Pyrimidine derivative and medicine
IL118469A (en) * 1995-06-15 2000-08-13 Tanabe Seiyaku Co Naphthalene derivatives their preparation and intermediates thereof
PL324291A1 (en) * 1995-06-20 1998-05-11 Du Pont Anthropodicidal and fungicidal cyclic amides
ES2100129B1 (es) * 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
CZ347098A3 (cs) 1996-05-01 1999-06-16 Eli Lilly And Company Halogenem substituovaná sloučenina jako inhibitor protein kinázy C
JP2001503738A (ja) 1996-09-23 2001-03-21 シンファー ラボラトリーズ，インコーポレーティッド システイン・プロテイナーゼ調節剤として有用な３，４―ジ置換アゼチジン―２―オン誘導体
US5916887A (en) * 1996-09-23 1999-06-29 National Research Council Of Canada 4-substituted-3-(2-amino-2-cycloalkyl methyl)-acetamido azetidin-2-one derivatives as cysteine proteinase regulators
EP0944314A1 (en) * 1996-11-26 1999-09-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Methyl substituted fungicides and arthropodicides
WO1998023155A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
US5932590A (en) 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP1003374A4 (en) 1996-12-30 2000-05-31 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
US6093737A (en) * 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE69819345T2 (de) 1997-08-20 2004-07-15 The Regents Of The University Of California, Oakland Für den capsaicin rezeptor kodierende nukleinsäuresequenzen und dem capsaicin rezeptor ähnliche polypeptide und ihre verwendung
ATE234289T1 (de) 1997-09-05 2003-03-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung (hetero)aromatischer hydroxylamine
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
CA2321218A1 (fr) 1998-02-13 1999-08-19 Aventis Pharma S.A. Derives de systemes heterocycliques condenses, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6306866B1 (en) * 1998-03-06 2001-10-23 American Cyanamid Company Use of aryl-substituted pyrimidines as insecticidal and acaricidal agents
EP0943683A1 (en) 1998-03-10 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Human vanilloid receptor homologue Vanilrep1
AR014975A1 (es) 1998-04-08 2001-04-11 Nps Pharma Inc Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento
DK1107965T3 (da) * 1998-08-25 2004-11-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Pyridylethere og -thioethere som nikotin-acetylcholinreceptorligander og deres terapeutiske anvendelse
US6127376A (en) * 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
BR0008489A (pt) * 1999-02-24 2002-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de fenil- e piridinila
GB9907097D0 (en) 1999-03-26 1999-05-19 Novartis Ag Organic compounds
GB9907683D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Synphar Lab Inc Substituted azetidin-2-ones as cysteine protease inhibitors
CN1361766A (zh) 1999-07-19 2002-07-31 盐野义制药株式会社 具有酰氧基甲氧基羰基侧链的三环化合物
EP1206935A4 (en) 1999-07-23 2008-07-30 Shionogi & Co TH2 DIFFERENTIAL INHIBITION
WO2001007401A1 (fr) 1999-07-23 2001-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Composes tricycliques et compositions medicamenteuses les contenant
AU6936500A (en) 1999-08-24 2001-03-19 Regents Of The University Of California, The Non-quinoline inhibitors of malaria parasites
JP2003529547A (ja) 1999-09-14 2003-10-07 アボット・ラボラトリーズ 化学シナプス伝達のコントロールに有効な３−ピロリジニルオキシ−３’−ピリジルエーテル化合物
US20020151712A1 (en) * 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
EP1214306A1 (en) 1999-09-21 2002-06-19 Qinetiq Limited Liquid crystal compounds
US6602872B1 (en) * 1999-12-13 2003-08-05 Merck & Co., Inc. Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
CZ20013424A3 (cs) * 1999-12-27 2002-02-13 Japan Tobacco Inc. Sloučeniny s fúzovanými kruhy a jejich pouľití jako léčiva
US20020002171A1 (en) 2000-01-28 2002-01-03 Chalquest Richard R. Materials and methods for killing nematodes and nematode eggs
GB0005789D0 (en) 2000-03-11 2000-05-03 Knoll Ag Therapeutic agents
US20030149061A1 (en) 2000-04-04 2003-08-07 Yoshitaka Nishihara Oily compositions containing highly fat-soluble drugs
AU2001244610A1 (en) 2000-04-05 2001-10-23 Shionogi And Co., Ltd. Oil-in-water microemulsions containing tricyclic compounds or preconcentrates thereof
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
US6664256B1 (en) * 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
EP1313704A2 (en) 2000-08-30 2003-05-28 Dow AgroSciences LLC Compounds useful as insecticides, compounds useful as acaricides, and processes to use and make same
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002026712A2 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
IL155447A0 (en) * 2000-10-20 2003-11-23 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
SE0004245D0 (sv) * 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
AU2002224942A1 (en) 2000-12-20 2002-07-01 Syngenta Participations Ag N-acyl aminoacetonitriles having pesticidal properties
JP4160401B2 (ja) 2001-03-29 2008-10-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎｎ末端キナーゼ（ｊｎｋ）および他のタンパク質キナーゼのインヒビター
US6790845B2 (en) 2001-04-09 2004-09-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Fused heterocyclic inhibitors of factor Xa
CN100384838C (zh) 2001-04-27 2008-04-30 三菱制药株式会社 新的苄基哌啶化合物
JP2003212846A (ja) * 2001-06-26 2003-07-30 Japan Tobacco Inc 縮合環化合物及びｃ型肝炎治療剤
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
JP2005509606A (ja) 2001-10-03 2005-04-14 ファルマシア・コーポレーション 凝血カスケードを選択的に阻害するのに有用な置換された多環式化合物のプロドラッグ
US7105559B2 (en) 2001-10-03 2006-09-12 Pharmacia Corporation Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CA2462289C (en) 2001-10-04 2010-02-23 Nicholas D. Cosford Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
DE60225316T2 (de) 2001-11-13 2009-02-26 AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer
AR037647A1 (es) * 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
JP4570955B2 (ja) 2002-07-09 2010-10-27 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類
US7419984B2 (en) * 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
GB0226724D0 (en) 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2512646A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0168262A2 (en) * 1984-07-13 1986-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
WO2001053263A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Pfizer Products Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
WO2002016324A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-phenyl-pyridine derivatives as neurokinin-1 receptor antagonists
WO2002036586A1 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
WO2003049702A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MATSUDA T. ET AL.: "Synthesis and Bioactivities of Novel Pyridazine Derivatives: Inhibitors of Interleukin-1 Beta Production", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 11, no. 17, 3 September 2001 (2001-09-03), pages 2369-2372, XP002263195, ISSN: 0960-894X, First paragraph of "Introduction" (p.2369) and "Results and Discussion" (p.2370), tables 1, 2 (in particular compound 15i) *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2701188C2 (ru) * 2015-02-27 2019-09-25 Нэнтбайосайенс, Инк. Производные пиримидина в качестве ингибиторов киназы и их терапевтические применения

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05001456A (es) 2005-06-06
US7148221B2 (en) 2006-12-12
US20040082780A1 (en) 2004-04-29
AU2008202517A1 (en) 2008-06-26
AU2003264047A1 (en) 2004-02-25
BR0313255A (pt) 2005-07-12
EP1717220A2 (en) 2006-11-02
EP1717220A3 (en) 2007-08-22
EP1546116A1 (en) 2005-06-29
CA2493667A1 (en) 2004-02-19
US20050272777A1 (en) 2005-12-08
RS20050161A (en) 2007-09-21
NO20051193L (no) 2005-05-04
EP2270006A1 (en) 2011-01-05
AR041191A1 (es) 2005-05-04
JP2006504670A (ja) 2006-02-09
NZ537952A (en) 2008-04-30
EA200500168A1 (ru) 2005-08-25
PL376372A1 (en) 2005-12-27
IL166396A0 (en) 2006-01-15
CA2493667C (en) 2010-04-27
TW200410945A (en) 2004-07-01
WO2004014871A1 (en) 2004-02-19
US20050277631A1 (en) 2005-12-15
CN1694873A (zh) 2005-11-09
US7332511B2 (en) 2008-02-19
JP4555082B2 (ja) 2010-09-29
KR20050055694A (ko) 2005-06-13
WO2004014871A8 (en) 2005-04-07
AU2003264047B2 (en) 2008-06-26
ZA200501332B (en) 2007-04-25
US7144888B2 (en) 2006-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010380B1 (ru) Лиганды ванилоидных рецепторов
KR100813093B1 (ko) 바닐로이드 수용체 리간드로서 사용하기 위한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP4988584B2 (ja) Ｖｅｇｆ受容体キナーゼインヒビターとしてのアントラニルアミドピリジンウレア
AU2006216441B2 (en) Tetrahydroindolone and tetrahydroindazolone derivatives
EP1725544B1 (en) 3-[4-heterocyclyl-1,2,3-triazol-1-yl]-n-aryl-benzamides as inhibitors of the cytokines production for the treatment of chronic inflammatory diseases
AU2013339167A1 (en) Novel amine derivative or salt thereof
EA011402B1 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
KR20050072824A (ko) 과다증식성 질환 및 혈관신생과 관련된 질병의 치료에유용한 인돌릴 피라지논 유도체
WO2007125405A2 (en) Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
JP5069119B2 (ja) 血管内皮成長因子（ｖｅｇｆ）受容体キナーゼインヒビターとしてのニコチンアミドピリジンウレア
JP2007522233A (ja) バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
US6194396B1 (en) Benzimidazole compounds as bradykinin antagonists
US10246421B2 (en) Indazolyl- and indolyl-benzamide derivatives
EP1688408A2 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MXPA06009059A (en) Pyrimidine derivatives for use as vanilloid receptor ligands and their use in the treatment of pain

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU