CN101983197B - 新型苯并噁嗪苯并咪唑衍生物、含有该衍生物的药物组合物及其用途 - Google Patents

新型苯并噁嗪苯并咪唑衍生物、含有该衍生物的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种作为对抗香草素受体-1的拮抗剂的新型苯并噁嗪苯并咪唑衍生物、含有该衍生物作为活性成分的药物组合物、及其用途。本发明的苯并噁嗪苯并咪唑衍生物可以用于预防或治疗与香草素受体-1的拮抗活性相关的疾病。

Description

新型苯并噁嗪苯并咪唑衍生物、含有该衍生物的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种新型苯并噁嗪苯并咪唑衍生物作为对抗香草素受体1的拮抗剂、含有该衍生物作为活性成分的药物组合物及其用途。
背景技术
Caterina等（Caterina等，Nature，389，816(1997)）在1997年克隆出了一种香草素受体，该香草素受体为辣椒素（反-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺）的受体，并被Caterina等称为香草素受体亚型1（下文中称为“VR-1”）。VR-1位于小的无髓神经纤维（C-纤维）上，并且也位于大的有髓神经纤维（A-纤维）上，在响应外部或内部刺激而激活时，通过向神经末梢引入阳离子（例如：钙离子和钠离子）的强流入，VR-1为在敏化疼痛刺激中起到重要作用的离子通道。据报道，能激活VR-1的外部刺激包括热量和酸以及香草素化合物（Tominaga等，Neuron，21，531（1998））。另一方面，对于VR-1的内部刺激为白三烯代谢物（例如：12-氢过氧二十碳四烯酸（12-HPETE））（Hwang等，PNAS，97，3655（2000））、以及二十碳四烯酸衍生物（例如：花生四烯酰乙醇胺（anandamide））（Premkumar等，Nature，408，985（2000））。
基于这些生理活性，VR-l作为整体控制器在将各种外部刺激传输至神经细胞中起到关键的作用，因而受到广泛的关注。据报道，VR-l破坏小鼠（如标准小鼠）对普通的刺激的应答，但是显示大大降低对热痛敏的疼痛应答（Caterina等，Science，288，306（2000））。
VR-l主要在第一级感觉神经元中表达（Caterina等，Nature，389，816（1997）），VR-l能够控制皮肤、骨骼和内部器官（例如：膀胱、胃肠道、肺，等等）的功能。此外，VR-l也分布于中枢神经系统上的其它神经元、肾、胃和T-细胞（Nozawa等，Neuroscience Letter，2001，309，33；Yiangou等，Lancet（North America Edition），357，1338（2001）；Birder等，PNAS，98，13396（2001））和整个全身中，并且在细胞分裂和细胞信号控制中起到重要的作用。
另外，与VR-l的活性的控制机制相关的有：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病变、神经元损伤、糖尿病神经病变、神经系统疾病、神经性皮炎、中风、膀胱过敏症、肠易激综合症、呼吸障碍（例如：哮喘、慢性阻塞性肺病）、对皮肤、眼睛和粘膜的刺激、瘙痒、发热、反流性食管炎、胃十二指肠溃疡、炎性肠疾病和急迫性尿失禁（韩国专利公开No.2004-0034804）、肥胖症（Pharmacol.Rev.，38，179（1986））、以及青光眼（WO07/090134）。
作为能调节VR-1活性的化合物，激动剂（例如辣椒素衍生物（DA-5018）和树胶脂毒素（resiniferatoxin）用作缓解疼痛的药物或处于临床研究阶段（Szallasi，J.Med Chem.，47，2717（2004）），而各种VR-l拮抗剂包括Capsazepine和Iodoresiniferatoxin处于临床前的研究中（WO02/008221、WO03/062209、WO04/055003、WO04/055004、WO04/002983、WO02/016317、WO04/035549、WO04/014871、WO03/099284、WO03/022809、WO02/090326、WO02/072536、WO03/068749、WO04/033435、WO02/076946、WO03/055484、WO03/014064、WO03/080578、WO03/097586、WO03/070247、WO03/029199、WO05/002551、WO05/007648、WO05/016890、WO05/047279、WO06/006740、WO06/006741、WO06/063178、WO06/124753、WO06/063178、WO07/067619、WO07/067757、WO07/073303、WO08/006481、WO08/007211和WO08/018827）。
发明内容
因此，本发明的一个首要目的在于提供一种新型苯并噁嗪苯并咪唑衍生物，该衍生物能够有效地抑制VR-1的活性。
本发明的另一目的在于提供一种含有所述苯并噁嗪苯并咪唑衍生物作为活性成分的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供一种使用所述苯并噁嗪苯并咪唑衍生物来预防或治疗与香草素受体1的拮抗活性相关的疾病的方法。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种式（I）的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体：
其中，
R1为氢或(CRaRa')mRb，Ra和Ra'各自独立地为氢；C1-C8烷基；C2-C8烯基；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮基；氨基；苯基；苄基；C1-C8烷氧基；C1-C6烷基氨基；或具有一个或多个Rc基团的取代的C1-C6烷基、苯基或苄基；并且Rb为氢；羟基；或具有一个或多个Rc基团的取代的C1-C6烷基、苯基或苄基；其中，Rc为卤素；氰基；硝基；叠氮基；苯基；苄基；C(=O)Rd；C(=O)ORd；C(=O)NRdRd；ORd；OC(=O)Re；OC(=O)ORe；OC(=O)NRdRd；OC1-C6烷基ORd；OC1-C6烷基NRdRd；SRd；S(=O)Re；S(=O)2Re；S(=O)2NRdRd；CRd=NRd；NRdRd；NRdC(=O)Re；NRdC(=O)ORe；NRdC(=O)NRdRd；NRdC(=NRd)NRdRd；NRdS(=O)2Re；NRdORd；NRdC1-C6烷基NRdRd；或NRdC1-C6烷基ORd；其中，Rd为氢或Re；Re为苯基；苄基；C1-C6烷基；磷酰基；或具有一个或多个羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基的取代的苯基、苄基或C1-C6烷基；并且m为0、1或2；
R2为氢；C1-C8烷基；C2-C6烯基；C1-C8烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷氧基；卤素；硝基；羟基；C1-C6羟烷基；氰基；氨基；酰氨基；具有一个或两个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C8烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、卤素、硝基、羟基或氰基的取代的氨基或酰氨基；未取代的或取代的环烷基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、苯基、苄基、咪唑基、吗啉基、苯并二氧杂环戊基（benzodioxolyl）、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吡唑啉酮基、苯硫基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、氧代二唑基、噻二唑基、吲唑基、吡咯烷基、色酮基（chromonyl）、哌啶基、吗啉乙基（morpholinethyl）、二氢吡唑基或具有一个、两个或三个亚磺酰氨基的(CH2)pU，其中p为0、1或2；并且U为吗啉基、 或R14、R15和R16独立地为氢；C1-C8烷基；环烷基；C2-C6烯基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷氧基；卤素；硝基；羟基；C1-C6羟烷基；氰基；硫烷基（sulfanyl）；磺酰基；亚磺酰基；亚磺酰氨基；脲；氨基甲酸酯；碳酸酯；羰基；氨基；酰氨基；羧基；羧酸酯；具有一个或两个C1-C3烷基的取代的氨基、酰氨基、羧基或羧酸酯；或者R14、R15和R16中的任意两个稠合在一起以形成饱和或不饱和的杂单环或杂双环；
R3和R3'独立地为氢；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C8-C14二环烷基；C3-C10环烯基；C8-C14二环烯基；C3-C7杂环烷基；C7-C10杂二环烷基；C1-C6羟烷基；C1-C8烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷氧基；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮基；氨基；具有一个或多个Rf取代基的取代的C1-C6羟烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C8-C14二环烷基、C3-C10环烯基、C8-C14二环烯基、C3-C7杂环烷基或C7-C10杂二环烷基；苯基；萘基；苄基；C5-C10杂芳基；或具有一个或多个Rf取代基的取代的苯基、萘基、苄基或C5-C10杂芳基；其中
Q1为N或CR4；
Q2为N或CR5；
Q3为N或CR6；
Q4为N或CR7；
R4、R5、R6和R7独立地为氢；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C3-C10环烷基；C8-C14二环烷基；C3-C10环烯基；C8-C14二环烯基；C3-C7杂环烷基；C7-C10杂二环烷基；C1-C8烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷氧基；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮基；氨基；具有一个或多个Rh基团的取代的C3-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C8-C14二环烷基、C3-C10环烯基、C8-C14二环烯基、C3-C7杂环烷基或C7-C10杂二环烷基；苯基；萘基；苄基；C5-C10杂芳基；具有一个或多个Rh取代基的取代的苯基、萘基、苄基或C5-C10杂芳基；C(=O)Ri；C(=O)ORi；C(=O)NRiRi；ORi；OC(=O)Rj；OC(=O)ORj；OC(=O)NRiRi；OC1-C6烷基ORi；OC1-C6烷基NRiRi；SRi；S(=O)Rj；S(=O)2Rj；S(=O)2NRiRi；CRi=NRi；NRiRi；NRiC(=O)Rj；NRiC(=O)ORj；NRiC(=O)NRiRi；NRiC(=NRi)NRiRi；NRiS(=O)2Rj；NRiORi；NRiC1-C6烷基NRiRi；或NRiC1-C6烷基ORi；或者R4、R5、R6和R7中的任意两个稠合在一起以形成饱和的、部分饱和的或不饱和的5元杂单环、6元杂单环或7元杂单环或饱和的、部分饱和的或不饱和的6元杂双环、7元杂双环、8元杂双环、9元杂双环、10元杂双环或11元杂双环，所述杂双环任选被氮、氧或硫基团单取代、二取代、三取代或四取代；其中，Rf和Rh各自独立地为C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C3-C8环烷基；C5-C8环烯基；C3-C5杂环烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷氧基；卤素；叠氮基；硝基；氰基；苯基；苄基；C(=O)Ri；C(=O)ORi，C(=O)NRiRi；ORi；OC(=O)Rj；OC(=O)ORj；OC(=O)NRiRi；OC1-C6烷基ORi；OC1-C6烷基NRiRi；SRi；S(=O)Rj；S(=O)2Rj；S(=O)2NRiRi；CRi=NRi；NRiRi；NRiC(=O)Rj；NRiC(=O)ORj；NRdC(=O)NRiRi；NRiC(=NRi)NRiRi；NRiS(=O)2Rj；NRiORi；NRiC1-C6烷基NRiRi；或NRiC1-C6烷基ORi；并且Ri为氢或Rj；Rj为苯基；苄基；C1-C6烷基；C2-C6烯基；C2-C6炔基；C3-C8环烷基；C5-C8环烯基；C3-C5杂环烷基；磷酰基；或具有一个或多个羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基的取代的苯基、苄基或C1-C6烷基。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种含有式（1）的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体作为活性成分的药物组合物，该药物组合物用于预防和治疗与香草素受体的拮抗活性相关的疾病。
根据本发明的又一个方面，本发明提供了一种在哺乳动物中预防或治疗与香草素受体的拮抗活性相关的疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物给药式（1）的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体。
具体实施方式
优选地，根据本发明的式（I）的化合物可为这样一种化合物，其中
R1为氢；
R2为(CH2)pU，其中，p为0、1或2，并且U为吗啉基或R14、R15和R16各自独立地为氢、C1-C2烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、卤素、羟基或C1-C6羟烷基；
R3和R3'各自独立地为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷氧基；并且
Q1为CR4，Q2为CR5，Q3为CR6，并且Q4为CR7，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、卤素、羟基或氰基。
更优选地，根据本发明的式（I）的化合物可为这样一种化合物，其中
R1为氢；
R2为(CH2)pU，其中，p为0，并且U为R14、R15和R16各自独立地为氢、C1-C2烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基、或卤素；
R3和R3'各自独立地为氢、C1-C2羟烷基或C1-C2烷氧基；并且
Q1为CR4，Q2为CR5，Q3为CR6，Q4为CR7，R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、卤素、羟基或氰基。
可用于本发明的优选的化合物选自由以下化合物组成的组：
1）8-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
2）8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
3）8-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
4）8-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
5）8-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
6）8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
7）8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
8）8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
9）8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
10）8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
11）8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
12）8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
13）4-(5-溴-吡啶-2-基)-8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
14）8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
15）6-[8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-吡啶-3-基-甲醇，
16）4-(3-氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
17）8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
18）4-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
19）4-(5-溴-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
20）4-(5-氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
21）8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
22）8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
23）8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
24）8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶-3-基-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
25）4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
26）8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
27）8-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
28）8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
29）8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
30）8-(4,6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
31）8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
32）8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
33）8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
34）[(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
35）[(S)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
36）[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
37）[(S)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
38）[(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
39）[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
40）[(S)-8-(4,6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
41）[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
42）[(S)-8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
43）[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
44）[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
45）[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
46）[(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
47）[(S)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
48）[(S)-8-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
49）[(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
50）[(S)-8-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
51）[(S)-8-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
52）[(S)-8-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
53）[(S)-8-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
54）[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
55）[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基]-甲醇,
56）(S)-2-(3-(羟甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-腈，
57）[(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
58）[(S)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
59）[(S)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
60）[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
61）[(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
62）[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
63）[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
64）[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
65）[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
66）[(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
67）[(S)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
68）[(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
69）[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
70）[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
71）((S)-8-(4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)-甲醇，
72）(S)-(8-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
73）(S)-2-(3-(羟甲基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-腈，
74）(S)-(8-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
75）(S)-(8-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
76）(S)-(8-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
77）(S)-(8-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
78）[(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
79）[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
80）[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
81）[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
82）[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
83）[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
84）[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
85）[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
86）[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
87）2-[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基]-3H-苯并咪唑-5-腈，
88）(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
89）(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
90）(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
91）(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
92）(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
93）(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
94）(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
95）(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
96）(S)-8-(4,6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
97）(S)-8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
98）(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
99）(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
100）(S)-8-(6,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
101）2-[(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基]-3H-苯并咪唑-5-腈，
102）(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
103）(S)-8-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
104）(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
105）(S)-8-(4-溴-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
106）(S)-8-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
107）(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
108）(S)-3-(甲氧基甲基)-8-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
109）(S)-3-(甲氧基甲基)-8-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，以及
110）(S)-8-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪。
可用于本发明的更优选的化合物选自由以下化合物组成的组：
[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇；
[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇；
[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇；
(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪；
[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇；以及
[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇。
以下合成路线1至4仅用于说明可用于制备本发明的式（1）的化合物的方法，而不是要限制本发明的范围。
具体地，式（1a）的化合物可根据反应路线1所示的方法来制备。下文将详述本发明的方法的各步骤。
反应路线1
在反应路线1中，R17为一个或两个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基和氰基的取代基，R18为一个或两个选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烯丙基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基和C1-C6卤代烷基的取代基。
如反应路线1所示，在步骤1）中，式（3）的化合物可以通过将式（2）的化合物在盐酸存在下在有机溶剂中进行反应来制备。用于步骤1）的有机溶剂的实例包括甲醇、乙醇，等等。上述反应可以在加热回流下进行16-24小时。
在步骤2）中，式（4）的化合物可以通过在加氢反应器中，在Pd/C催化剂的存在下，在有机溶剂中将式（3）的化合物还原来制备。用于步骤2）的有机溶剂的实例包括甲醇、乙醇，等等。以式（3）的化合物的总重量为基准，Pd/C催化剂的用量可以为5-10重量%。上述反应可以在室温下进行2-5小时。
在步骤3）中，式（5）的化合物可以通过将式（4）的化合物与二溴乙烷在碱（例如：K2CO3）条件下进行反应来制备。相对于每1摩尔式（4）的化合物，二溴乙烷的用量可以为1.1-1.2摩尔。上述反应可以在加热回流下进行2-3小时。
在步骤4）中，式（6）的化合物可以通过将式（5）的化合物与一水合氢氧化锂反应来制备。相对于每1摩尔式（5）的化合物，一水合氢氧化锂的用量可以为2-3摩尔。上述反应可以在室温下进行6-8小时。
在步骤5）中，式（1a）的化合物的制备如下：将式（6）的化合物与式（7）的化合物以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐在碱条件下在溶剂中进行缩合，得到作为中间体的酰胺化合物，并在乙酸存在下环化得到的酰胺化合物，无需进一步纯化，得到式（1a）的化合物。式（7）的化合物可以根据常规方法制备或由商业供应商处获得。相对于每1摩尔式（6）的化合物，式（7）的化合物的用量可以为1摩尔。用于步骤5）的碱的实例包括二异丙基乙胺，所述溶剂的实例包括二甲基甲酰胺。所述缩合可以在室温下进行16-24小时，所述环化可以在70-75℃的温度下进行2-4小时。
式（1b）的化合物可以根据反应路线2所示的方法制备。
反应路线2
在反应路线2中，R17和R18具有与如上所定义的相同的含义。
如反应路线2所示，式（1b）的化合物可以在催化剂和配体的存在下，并在碱条件下，将由反应路线1得到的式（1a）的化合物与式（8）的化合物在有机溶剂中进行反应来制备。
式（8）的化合物可以根据常规方法制备或可以由商业供应商处获得。相对于每1摩尔式（1a）的化合物，式（8）的化合物的用量可以为1摩尔。所使用的催化剂的实例包括Pd(OAc)2。所使用的配体的实例包括2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘。所使用的碱的实例包括Cs2CO3。所使用的有机溶剂的实例包括甲苯、1,4-二氧杂环己烷，等等。反应可以在90-110℃的温度下进行12-18小时（Mark M.Hooper等，Journal of Organic Chemistry，68，2861（2003））。
式（1c）的化合物可以根据反应路线3所示的方法制备。
反应路线3
在反应路线3中，U为吗啉基或吡啶基，p为1或2，且R17具有与如上所定义的相同的含义。
如反应路线3所示，式（1c）的化合物可以通过在碘化钾的存在下，在碱（例如：K2CO3）条件下，使用微波使由反应路线1得到的式（1a）的化合物与式（9）的化合物在有机溶剂中进行反应来制备（Juan L.Romera等，Tetrahedron Letter,45,8797(2004)）。所述有机溶剂的实例包括二甲基甲酰胺。反应可以在100-120°C温度下进行5-30分钟。
式（1d）的化合物可以根据反应流程4所示的方法制备。
反应路线4
在反应路线4中，R17具有与如上所定义的相同的含义。
如反应路线4所示，在步骤中（1），式（10）的化合物可以通过在硫酸存在下，将式（2）的化合物在有机溶剂中进行反应来制备。所述有机溶剂的实例包括甲醇、乙醇，等等。反应可以在加热回流下进行16-24小时。
在步骤（2）中，式（11）的化合物可以通过使用加氢反应器，在Pd/C催化剂存在下，在有机溶剂中，将式（10）的化合物还原来制备。所述还原可以在与反应路线1的步骤2）相同的条件下进行。
在步骤（3）中，式（12）的化合物可以通过在碱（例如：K2CO3）条件下，将式（11）的化合物与二溴乙烷反应来制备。反应可以在加热回流下进行2-3小时。
在步骤（4）中，式（14）的化合物可以通过在催化剂和配体存在下，在碱条件下，将式（12）的化合物与式（13）的化合物在有机溶剂中进行反应来制备。式（13）的化合物可以根据常规方法制备或可由商业供应商处获得。相对于每1摩尔式（12）的化合物，式（13）的化合物的用量可以为1摩尔。作为用于步骤4）的催化剂和配体的实例，可以分别列举出Pd(OAc)2和2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘。所使用的碱的实例包括Cs2CO3。所使用的有机溶剂的实例包括甲苯、1,4-二氧杂环己烷，等等。反应可以在90-110℃的温度下进行12-18小时。
在步骤（5）中，式（15）的化合物可以通过将式（14）的化合物与氢氧化钠在有机溶剂（例如：甲醇）中反应来制备。相对于每1摩尔式（14）的化合物，氢氧化钠的用量可以为1.5-3摩尔。上述反应可以在60℃下进行3小时。
在步骤（6）中，式（1d）的化合物的制备如下：在碱条件下，将式（15）的化合物与式（7）的化合物以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐在溶剂中进行缩合，得到作为中间体的酰胺化合物，并环化得到的酰胺化合物，无需进一步纯化，得到式（1d）的化合物。相对于每1摩尔式（15）的化合物，式（7）的化合物的用量可以为1.1摩尔。所述缩合和环化可在与反应流程1的步骤5）的相同的条件下进行。
式（1e）的化合物可以根据反应路线5所示的方法制备。
反应路线5
在反应路线5中，R17和R18具有与如上所定义的相同的含义。
如反应路线5所示，在步骤（a）中，式（16）的化合物可以通过在氯甲氧基乙氧基甲烷的存在下，在碱（例如：K2CO3）条件下，将式（10）的化合物在有机溶剂中反应来制备。所述有机溶剂的实例包括二甲基甲酰胺。所述反应可以在室温下进行2小时。
在步骤（b）和（b’）中，式（11）和（17）的化合物可以通过在与反应路线1的步骤2）相同的条件下，分别还原式（10）和（16）的化合物而得到。
在步骤（c）和（c’）中，式（18）和（19）的化合物可以通过在催化剂和配体的存在下，在碱（例如Cs2CO3）条件下，将式（11）和（17）的化合物分别与式（8）的化合物在有机溶剂中反应来制备。作为用于步骤（c）的催化剂和配体的实例，可以分别列举出Pd(OAc)2和2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘。所述有机溶剂的实例包括甲苯、1,4-二氧杂环己烷，等等。相对于每1摩尔式（8）的化合物，式（11）和（17）的化合物的用量可以为1-1.2摩尔。所述反应可以在90-110℃的温度下进行12-18小时。
在步骤（d）中，式（19）的化合物可以通过在盐酸的存在下，将式（18）的化合物在有机溶剂中反应来制备。用于步骤（d）的有机溶剂的实例包括甲醇，等等。上述反应可以在室温下进行24小时。
在步骤（e）中，式（21）的化合物可以通过在碱条件下，将式（19）的化合物与式（20）的化合物在有机溶剂中反应来制备。式（20）的化合物可以根据常规方法制备或由商业供应商处得到。相对于每1摩尔式（19）的化合物，式（20）的化合物的用量可以为1-1.2摩尔。用于步骤（e）的碱的实例包括K2CO3，所述溶剂的实例包括二甲基甲酰胺。所述反应可以在室温下进行12-16小时。
在步骤（f）中，式（22）的化合物可以通过在碱条件下，进一步将式（21）的化合物在有机溶剂中100℃下反应2-5小时来制备。所述碱的实例包括K2CO3，所述溶剂的实例包括二甲基甲酰胺。
在步骤（g）中，式（24）的化合物可以通过在氢氧化钠存在下，将式（22）的化合物在有机溶剂（例如甲醇）中60°C下反应3小时来制备。
在步骤（h）中，式（1e）的化合物的制备如下：将化合物式（23）与式（7）的化合物在与反应路线1的步骤5）相同的条件下进行缩合，而得到酰胺化合物，并环化得到的酰胺化合物，从而得到式（1e）的化合物。
式（1f）的化合物可以根据反应路线6所示的方法来制备。
反应路线6
在反应路线6中，R17和R18具有与如上所定义的相同的含义。
如反应路线6所示，在步骤A中，式（24）的化合物可以通过在甲基碘的存在下，在碱条件下，将式（22）的化合物在有机溶剂（例如：四氢呋喃）中反应来制备。所述碱的实例包括NaH。在0°C下加入所述碱之后，所述反应可以在室温下进行2小时。
在步骤B中，式（24）的化合物可以通过在氢氧化钠存在下，将式（22）的化合物在有机溶剂（例如：甲醇）中60°C下反应3小时来制备。
在步骤C中，式（1f）的化合物的制备如下：将式（23）的化合物与式（7）的化合物在与反应路线1的步骤5）相同的条件下进行缩合，得到酰胺化合物，并环化得到的酰胺化合物，从而得到式（1f）的化合物。
如上所示，式（1）的化合物可为盐的形式，特别是为药学上可接受的盐的形式。适用于本发明的药学上可接受的盐为本领域常用的药学上可接受的盐，例如酸加成盐，并且包括在文献（J.Pharm.Sci.,66,1(1977)）中公开的药学上可接受的盐。适用于本发明的药学上可接受的酸加成盐的实例包括：无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、正磷酸、硫酸，等等；以及有机酸的盐，例如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、甘油磷酸、乙酰水杨酸，等等。
此外，药学上可接受的金属盐可以使用碱，根据常规方法来制备。碱金属盐或碱土金属盐例如可以通过以下方法得到：将式（1）的化合物溶解于过量的碱金属氢氧化物溶液或碱土金属氢氧化物溶液中，滤除未溶解的化合物盐，并蒸发和干燥滤液。关于这一点，钠盐、钾盐或钙盐为药学上适用的金属盐。此外，通过将碱金属或碱土金属与合适的银盐（例如：硝酸盐）反应，可以得到相应于金属盐的银盐。
式（1）的化合物的药学上不可接受的盐或溶剂合物可用作制备式（1）的化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物或制备式（1）的化合物本身的中间体。
本发明的苯并噁嗪苯并咪唑衍生物包括可由该衍生物制备的药学上可接受的盐及溶剂合物和水合物、以及立体异构体。所述溶剂合物、水合物和立体异构体可以由式（1）的化合物根据常规方法来制备。
式（1）的化合物可以制成晶体或非晶体形式。如果为晶体，所述化合物可任选被水合或溶剂化。含有不同水量的化合物以及式（1）的化学计量水合物落入本发明的范围内。根据本发明的的式（1）的溶剂合物包括化学计量溶剂合物和非化学计量溶剂合物二者。
由于式（1）的苯并噁嗪苯并咪唑衍生物具有对抗香草素受体1的拮抗活性，因此式（1）的苯并噁嗪苯并咪唑衍生物被认为可用于预防和治疗与香草素受体1相关的病症。
因此，本发明还提供了一种含有式（1）的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体作为活性成分的药物组合物，该药物组合物可用于预防和治疗与香草素受体1的拮抗活性相关的疾病。
本发明提供了一种用于在哺乳动物中预防或治疗对香草素受体1的拮抗作用有助于其治疗的病症的方法，该方法包括向所述哺乳动物给药式（1）的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体。
另外，本发明提供了一种在哺乳动物中抑制香草素受体1的方法，该方法包括向所述哺乳动物给药式（1）的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体。
本文使用的术语“与香草素受体1的拮抗活性相关的疾病”是指需要进行治疗以抑制香草素受体1的活性的急性疾病或慢性疾病，示例性的疾病包括：疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛；神经病变；神经元损伤；糖尿病神经病变；神经系统疾病；神经性皮炎；中风；膀胱过敏症；肥胖症；肠易激综合症；呼吸障碍，例如咳嗽、哮喘和慢性阻塞性肺疾病；青光眼；烧伤；牛皮癣；瘙痒；呕吐；对皮肤、眼睛和粘膜的刺激；以及炎性疾病，例如反流性食管炎、胃十二指肠溃疡和炎性肠疾病。
根据标准药物的做法，本发明的药物组合物通常配制成用于口服或肠胃外给药。并且这些制剂可以含有与添加剂（例如：药学上可接受的载体、佐剂或稀释剂）相结合的上述活性成分。所述载体的示例性但非限制性的实例包括生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油和肉豆蔻酸异丙酯。所述稀释剂的示例性但非限制性的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或对羟苯基甘氨酸。例如，可将式（1）的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体溶解于油类、丙二醇或通常用于注射制剂的其它溶剂中。对于局部应用，可将本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体配制成软膏或霜剂。
以下，将描述配制方法和赋形剂，但是该描述不是要限制本发明。
虽然本发明的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体本身为VR-1拮抗剂，但是不排除其在细胞内环境中的变形或其代谢物作为产生药物活性的有效要素的可能。
根据本发明的式（1）化合物的药物剂型包括单独的本发明的化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、或者本发明的化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物与适宜与其结合或装配于其上的其它药学活性化合物的组合。
对于注射制剂，可将根据本发明的式（1）的化合物或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体含水溶剂（例如：生理盐水、5%葡萄糖，等等）或非含水溶剂（例如：合成的脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯、丙二醇，等等）中溶解、悬浮或乳化。本发明的制剂可以含有常规的添加剂，例如：溶解剂、等渗试剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
根据患者的状况和体重、疾病的严重程度、剂型以及给药路线和周期，根据本发明的式（1）化合物的或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体的给药剂量可以由本领域技术人员进行适当的选择。为了有效治疗，根据本发明的式（1）的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体的给药剂量为每天0.0001-100mg/kg体重，优选剂量为每天0.001-100mg/kg体重。可以口服给药或肠胃外给药，一天一次，或者以分段的方式一天多次。
根据给药方法，所述药物组合物可以含有0.001-99重量%、且优选0.01-60重量%的根据本发明的式（1）的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或异构体。
本发明的药物组合物可以通过各种途径向哺乳动物给药，例如：小鼠、大鼠、家畜、人，等等。可以预见的所有给药类型包括，例如，口服给药、直肠给药、或静脉内注射、肌内注射、皮下注射、子宫内膜内注射或大脑室内注射（intracerbroventricular injection）。
在以下提供的制备实施例和实验实施例用于进一步描述和说明本发明，但是，这些实施例不是要限制本发明的范围。
实施例1：8-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪（化合物1a）的制备
（1-1）2-羟基-3-硝基苯甲酸乙酯（化合物3）的制备
将10.0g（55mmol）2-羟基-3-硝基苯甲酸溶解于100mL乙醇中。向其中滴加2mL浓盐酸，并在加热回流下搅拌24小时。将混合物冷却至室温，并在减压下进行浓缩，接着用乙酸乙酯稀释。稀释后的溶液用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，随后经硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯：己烷=1：4），从而得到标题化合物（10.0g，收率：86%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.15（d，2H，J=8.1Hz），7.00（t，1H，J=8.1Hz），4.47（q，2H，J=7.1Hz），1.45（t，3H，J=7.1Hz）
（1-2）3-氨基-2-羟基苯甲酸乙酯（化合物4）的制备
将8.4g（40mmol）在（1-1）中得到的2-羟基-3-硝基苯甲酸乙酯溶解于100mL甲醇中。向其中加入0.84g5%Pd/C，并填充氢气，接着于室温下搅拌5小时。向其中加入0.5g甲酸铵，填充氢气，并将混合物于室温下再搅拌24小时。将得到的产物通过硅藻土进行过滤，以除去催化剂，并在减压下进行浓缩，从而得到标题化合物（7.2g，收率：99%）。
（1-3）3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸乙酯（化合物5）的制备
将3.6g（20mmol）在（1-2）中得到的3-氨基-2-羟基苯甲酸乙酯溶解于30mL二甲基甲酰胺中。向其中加入5.5g（40mmol）K2CO3，接着于室温下搅拌10分钟。将1.9mL（22mmol）二溴乙烷滴加到反应混合物中，并在加热回流下搅拌3小时。将得到的产物冷却至室温，并在减压下进行浓缩，接着用乙酸乙酯稀释。稀释后的溶液用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。得到的残余物经硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩，从而得到标题化合物（3.7g，收率：89%）。
1H NMR（CDCl3）δ：7.15（dd，1H，J=7.2，2.2Hz），6.78-6.70（m，2H），4.43-4.30（m，4H），3.44（t，2H，J=4.5Hz），1.36（t，3H，J=7.1Hz）
（1-4）3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸（化合物6）的制备
将2.1g（10mmol）在（1-3）中得到的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸乙酯溶解于10mL四氢呋喃与10mL蒸馏水的混合物中。向其中加入0.85g（20mmol）一水合氢氧化锂，并于室温下搅拌8小时。将反应混合物在减压下进行浓缩，接着用乙酸乙酯稀释。稀释后的溶液用1N盐酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。将得到的产物在减压下进行浓缩，并用乙酸乙酯/己烷结晶，从而得到标题化合物（1.6g，收率：89%）。
1H NMR（CDCl3）δ：7.52（dd，1H，J=7.8，1.6Hz），6.90（t，1H，J=7.8Hz），6.81（dd，1H，J=7.9，1.6Hz），4.50（t，2H，J=4.5Hz），3.55（t，2H，J=4.5Hz）
（1-5）8-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪（化合物1a）的制备
将3.6g（20mmol）在（1-4）中得到的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸溶解于50mL二甲基甲酰胺中。向其中加入3.3g（20mmol）4-叔丁基苯-1,2-二胺、7mL（40mmol）二异丙基乙胺和11g（30mmol）O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，并于室温下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，接着经硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物溶解于乙酸乙酯/甲苯（45mL/5mL）中，并于70℃下搅拌4小时，接着冷却至室温，并在减压下进行浓缩。将浓缩物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯：己烷=1：1），从而得到标题化合物（5.2g，收率：85%）。
1H NMR（CDCl3）δ：7.87（dd，1H，J=7.9，1.5Hz），7.67（d，1H，J=1.6Hz），7.58（d，1H，J=8.4Hz），7.35（dd，1H，J=8.6，1.8Hz），6.86（t，1H，J=7.7Hz），6.68（dd，1H，J=7.8，1.5Hz），4.53（t，2H，J=4.5Hz），3.54（t，2H，J=4.5Hz），1.39（s，9H）
实施例2：8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪（化合物1a）的制备
重复实施例1的步骤，不同之处在于，使用4-三氟甲基苯-1,2-二胺代替(1-5)中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（5.75g，收率：90%）。
1H NMR（CDCl3）δ：7.88（dd，1H，J=7.9，1.5Hz），7.70-7.45（m，2H），7.27（dd，1H，J=8.7，1.8Hz），6.94（t，1H，J=7.8Hz），6.70（dd，1H，J=7.8，1.5Hz），4.53（t，2H，J=4.5Hz），3.55（t，2H，J=4.5Hz）
实施例3：8-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪（化合物1a）的制备
重复实施例1的步骤，不同之处在于，使用4-溴苯-1,2-二胺代替(1-5)中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（6.1g，收率：92%）。
1H NMR（CDCl3）δ：7.89（dd，1H，J=7.9，1.5Hz），7.79（s，1H），7.50（s，1H），7.35（dd，1H，J=8.7，1.7Hz），6.94（t，1H，J=7.8Hz），6.70（dd，1H，J=7.8，1.5Hz），4.54（t，2H，J=4.5Hz），3.57（t，2H，J=4.5Hz）
实施例4：8-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪（化合物1a）的制备
重复实施例1的步骤，不同之处在于，使用4-氯苯-1,2-二胺代替(1-5)中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（5.1g，收率：89%）。
1H NMR（CDCl3）δ：7.89（dd，1H，J=7.9，1.5Hz），7.63-7.53（m，2H），7.21（dd，1H，J=8.7，2.0Hz），6.93（t，1H，J=7.8Hz），6.70（dd，1H，J=7.8，1.5Hz），4.54（t，2H，J=4.5Hz），3.57（t，2H，J=4.5Hz）
实施例5：8-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪（化合物1a）的制备
重复实施例1的步骤，不同之处在于，使用4,5-二氯苯-1,2-二胺代替(1-5)中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（6.1g，收率：95%）。
1H NMR（CDCl3）δ：7.86（dd，1H，J=7.9，1.5Hz），7.72（s，2H），6.93（t，1H，J=7.9Hz），6.71（dd，1H，J=7.8，1.5Hz），4.54（t，2H，J=4.5Hz），3.57（t，2H，J=4.5Hz）
实施例6：8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
将3.1g（10mmol）在实施例1中得到的8-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪（化合物1a）溶解于10mL甲苯中。向其中加入1.5g（10mmol）的2,3-二氯吡啶（化合物8）、0.1g（0.5mmol）的Pd(OAc)2、0.5g（0.8mmol）的2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘和4.6g（14mmol）的Cs2CO3，并于90°C下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下进行浓缩，接着用乙酸乙酯稀释。得到的产物用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=2/3），从而得到标题化合物（4.0g，收率：95%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.38（dd，1H，J=4.8，1.5Hz），8.15（dd，1H，J=7.9，1.5Hz），7.79（dd，1H，J=7.9，1.8Hz），7.36（dd，1H，J=8.5，1.8Hz），7.11（m，1H），6.93（t，1H，J=8.0Hz），6.01（dd，1H，J=8.0，1.5Hz），4.68（t，2H，J=4.5Hz），3.96（t，2H，J=4.5Hz），1.41（s，9H）
实施例7：8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，使用2-氯-3-三氟甲基吡啶代替实施例6中的2,3-二氯吡啶，从而得到标题化合物（4.0g，收率：88%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.72（dd，1H，J=4.8，1.6Hz），8.16-8.11（m，2H），7.42-7.34（m，2H），6.88（t，1H，J=8.1Hz），6.35（dd，1H，J=8.1，1.6Hz），4.67（t，2H，J=4.5Hz），3.79（t，2H，J=4.5Hz），1.41（s，9H）
实施例8：8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，使用2-氯-5-三氟甲基-吡啶代替实施例6中的2,3-二氯吡啶，从而得到标题化合物（3.8g，收率：84%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.56（s，1H），8.35（d，1H，J=7.9Hz），7.70（dd，1H，J=8.9，2.4Hz），7.45-7.33（m，3H），7.08（t，1H，J=8.0Hz），4.60（t，2H，J=4.5Hz），4.36（t，2H，J=4.5Hz），1.41（s，9H）
实施例9：8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，使用2,3-二氯-5-三氟甲基-吡啶代替实施例6中的2,3-二氯吡啶，从而得到标题化合物（4.6g，收率：94%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.58（s，1H），8.26（d，1H，J=7.1Hz），7.97（d，1H，J=2.2Hz），7.37（dd，1H，J=8.5，1.7Hz），6.98（t，1H，J=8.0Hz），6.71（dd，1H，J=8.0，1.5Hz），4.70（t，2H，J=4.5Hz），4.06（t，2H，J=4.5Hz），1.41（s，9H）
实施例10：8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，使用2-氯-5-甲基-吡啶代替实施例6中的2,3-二氯吡啶，从而得到标题化合物（3.7g，收率：92%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.16（dd，1H，J=7.9，1.5Hz），8.17（d，1H，J=2.2Hz），7.40-7.34（m，3H），7.17（d，1H，J=8.5Hz），7.00（t，1H，J=8.0Hz），4.55（t，2H，J=4.5Hz），4.19（t，2H，J=4.5Hz），2.28（s，3H），1.40（s，9H）
实施例11：8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，使用2,3,5-三氯吡啶代替实施例6中的2,3-二氯吡啶，从而得到标题化合物（4.1g，收率：90%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.32（d，1H，J=2.3Hz），8.16（t，1H，J=6.6Hz），7.80（d，1H，J=2.4Hz），7.45-7.33（m，2H），6.94（t，1H，J=8.1Hz），6.59（d，1H，J=8.0Hz），4.70（t，2H，J=4.5Hz），3.94（t，2H，J=4.5Hz），1.41（s，9H）
实施例12：8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，使用2-氯吡啶代替实施例6中的2,3-二氯吡啶，从而得到标题化合物（3.3g，收率：87%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.34（dd，1H，J=4.9，1.7Hz），8.25（dd，1H，J=7.9，1.6Hz），7.58-7.51（m，2H），7.41（dd，1H，J=8.0，1.5Hz），7.36（dd，1H，J=8.5，1.7Hz），7.26（d，1H，J=8.6Hz），7.02（t，1H，J=8.0Hz），6.84（m，1H），4.56（t，2H，J=4.5Hz），4.25（t，2H，J=4.5Hz），1.41（s，9H）
实施例13：4-(5-溴-吡啶-2-基)-8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，使用5-溴-2-氯吡啶代替实施例6中的2,3-二氯吡啶，从而得到标题化合物（4.2g，收率：91%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.35（d，1H，J=2.4Hz），8.28（dd，1H，J=1.5Hz），7.61（dd，1H，J=11.5，2.6Hz），7.39-7.35（m，2H），7.19（d，1H，J=9.0Hz），7.04（t，1H，J=8.0Hz），4.56（t，2H，J=4.5Hz），4.23（t，2H，J=4.5Hz），1.41（s，9H）
实施例14：8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，使用2,5-二氯吡啶代替实施例6中的2,3-二氯吡啶，从而得到标题化合物（3.6g，收率：87%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.29-8.26（m，2H），7.49（dd，1H，J=8.9，2.6Hz），7.40-7.34（m，2H），7.23（d，1H，J=8.7Hz），7.03（t，1H，J=8.0Hz），4.56（t，2H，J=4.5Hz），4.23（t，2H，J=4.5Hz），1.41（s，9H）
实施例15：6-[8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-吡啶-3-基-甲醇（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，使用(6-氯吡啶-3-基)甲醇代替实施例6中的2,3-二氯吡啶，从而得到标题化合物（3.9g，收率：93%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.33（d，1H，J=2.2Hz），8.22（dd，1H，J=7.9，1.5Hz），7.68（s，1H），7.58（dd，1H，J=8.6，2.4Hz），7.40-7.33（m，2H），7.25（d，1H，J=8.0Hz），7.01（t，1H，J=8.0Hz），4.55（t，2H，J=4.5Hz），4.23（t，2H，J=4.5Hz），1.41（s，9H）
实施例16：4-(3-氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，使用8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪代替实施例6中的8-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，从而得到标题化合物（4.0g，收率：94%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.39（dd，1H，J=4.8，1.7Hz），8.13（d，1H，J=7.9Hz），7.80（dd，1H，J=7.9，1.7Hz），7.61-7.49（m，1H），7.13（m，1H），6.96（t，1H，J=8.0Hz），6.65（d，1H，J=8.0Hz），4.70（t，2H，J=4.5Hz），3.98（t，2H，J=4.5Hz）
实施例17：8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，分别使用8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和2-氯-3-三氟甲基吡啶代替实施例6中的8-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和2,3-二氯吡啶，从而得到标题化合物（4.2g，收率：91%）。
1H NMR（CDCl3）δ：10.82（s，1H），8.73（s，1H），8.19-8.08（m，3H），7.84（d，1H，J=8.4Hz），7.60-7.39（m，3H），6.91（t，1H，J=8.0Hz），6.39（d，1H，J=7.9Hz），4.70（t，2H，J=4.5Hz），3.89（t，2H，J=4.5Hz）
实施例18：4-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，分别使用8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和2,3,5-三氯吡啶代替实施例6中的8-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和2,3-二氯吡啶，从而得到标题化合物（4.1g，收率：89%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.33（d，1H，J=2.3Hz），8.16（d，1H，J=7.7Hz），8.10（s，1H），7.81（d，1H，J=2.3Hz），7.61-7.50（m，2H），6.97（t，1H，J=8.0Hz），6.64（d，1H，J=8.4Hz），4.70（t，2H，J=4.5Hz），3.96（t，2H，J=4.5Hz）
实施例19：4-(5-溴-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，分别使用8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和5-溴-2-氯吡啶代替实施例6中的8-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和2,3-二氯吡啶，从而得到标题化合物（4.3g，收率：91%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.36（d，1H，J=2.3Hz），8.28（dd，1H，J=7.9，1.4Hz），8.11（s，1H），7.63（dd，1H，J=8.9，2.5Hz），7.55-7.49（m，2H），7.44（dd，1H，J=8.1，1.4Hz），7.18（d，1H，J=8.9Hz），7.07（t，1H，J=8.0Hz），4.59（t，2H，J=4.5Hz），4.24（t，2H，J=4.5Hz）
实施例20：4-(5-氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，分别使用8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和2,5-二氯吡啶代替实施例6中的8-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和2,3-二氯吡啶，从而得到标题化合物（4.0g，收率：92%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.29-8.24（m，2H），8.11（s，1H），7.96-7.91（m，1H），7.61-7.49（m，2H），7.43（dd，1H，J=8.0，1.4Hz），7.21（d，1H，J=9.1Hz），7.07（t，1H，J=8.0Hz），4.60（t，2H，J=4.5Hz），4.24（t，2H，J=4.5Hz）
实施例21：8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，使用8-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪代替实施例6中的8-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，从而得到标题化合物（3.9g，收率：88%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.39（dd，1H，J=4.8，1.6Hz），8.10（dd，1H，J=7.9，1.6Hz），7.80（dd，1H，J=7.9，1.6Hz），7.67（s，1H），7.37（m，1H），7.14（m，1H），6.94（t，1H，J=8.1Hz），6.63（dd，1H，J=8.1，1.5Hz），4.69（t，2H，J=4.5Hz），3.98（t，2H，J=4.5Hz）
实施例22：8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1b）的制备
重复实施例6的步骤，不同之处在于，使用8-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪代替实施例6中的8-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，从而得到标题化合物（3.7g，收率：94%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.38（dd，1H，J=4.8，1.7Hz），8.10（dd，1H，J=7.9，1.5Hz），7.79（dd，1H，J=7.9，1.6Hz），7.13-7.08（m，1H），6.94（t，1H，J=8.0Hz），6.62（dd，1H，J=8.2，1.5Hz），4.68（t，2H，J=4.5Hz），3.97（t，2H，J=4.5Hz）
实施例23：8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1c）的制备
将4.5g（14mmol）在实施例5中得到的8-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪（化合物1a）溶解于100mL二甲基甲酰胺中。向其中加入1.3g（7mmol）4-(2-氯乙基)吗啉、0.58g（3.5mmol）碘化钾和0.97g（7mmol）的K2CO3，接着于110℃下用微波辐照10分钟。将反应混合物在减压下进行浓缩，接着用乙酸乙酯稀释。得到的产物用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=1/1），从而得到标题化合物（2.8g，收率：91%）。
1H NMR（CDCl3）δ：7.87（s，1H），7.82（dd，1H，J=8.0，1.6Hz），7.58（s，1H），7.00（t，1H，J=8.2Hz），6.79（dd，1H，J=8.2，1.7Hz），4.50（t，2H，J=4.5Hz），3.79-3.65（m，4H），3.57（t，2H，J=4.5Hz），2.63-2.45（m，6H），2.30（t，2H，J=4.7Hz）
实施例24：8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶-3-基-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1c）的制备
重复实施例23的步骤，不同之处在于，使用3-氯甲基吡啶代替实施例23中的4-(2-氯乙基)吗啉，从而得到标题化合物（2.5g，收率：87%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.61-8.55（m，2H），7.87（dd，1H，J=4.8，1.5Hz），7.64（d，1H，J=8.0Hz），7.32-7.27（m，1H），6.97（t，1H，J=8.0Hz），6.77（dd，1H，J=8.1，1.4Hz），4.59-4.52（m，4H），3.53（t，2H，J=4.5Hz）
实施例25：4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1c）的制备
（25-1）2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯（化合物10）的制备
将20g（109mmol）的2-羟基-3-硝基苯甲酸溶解于150mL甲醇中。向其中滴加7mL浓硫酸。将混合物在加热回流下搅拌24小时。将混合物冷却至0°C，过滤并用蒸馏水洗涤，接着在真空下进行干燥，从而得到标题化合物（20g，收率：93%）
1H NMR（CDCl3）δ：8.14（d，2H，J=8.0Hz），7.00（t，1H，J=8.1Hz），3.89（s，3H）
（25-2）3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯（化合物11）的制备
将10g（51mmol）在（25-1）中得到的2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯溶解于100mL甲醇中。向其中加入1.0g5%的Pd/C，充入氢气，并于室温下搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土来过滤，以除去催化剂，接着在减压下进行浓缩，从而得到标题化合物（8.4g，收率：99%）
1H NMR（CDCl3）δ：7.29（d，1H，J=7.7Hz），6.93（d，1H，J=7.7Hz），6.71（t，1H，J=7.9Hz），3.88（s，3H）
（25-3）3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯（化合物12）的制备
将1.8g（10mmol）在（25-2）中得到的3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯溶解于15mL二甲基甲酰胺中。向其中加入0.28g（20mmol）K2CO3，并于室温下搅拌10分钟。将0.95mL（11mmol）二溴乙烷滴加到反应混合物中，接着在加热回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下进行浓缩，接着用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。得到的残余物用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩，从而得到标题化合物（1.8g，收率：95%）
1H NMR（CDCl3）δ：7.16（dd，1H，J=7.2，2.1Hz），6.77-6.70（m，2H），3.87（s，3H）
（25-4）4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯（化合物14）的制备
将1.14g（5.9mmol）在（25-3）中得到的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯溶解于7mL1,4-二氧杂环己烷中。向其中加入0.64mL（5.9mmol）2-氯-5-甲基吡啶、0.13g（0.59mmol）Pd(OAc)2、0.37g（0.59mmol）2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘和3.85g（11.8mmol）Cs2CO3，并于90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤以除去Cs2CO3。将滤液在减压下进行浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=2/3），从而得到标题化合物（1.5g，收率：91%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.15（s，1H），7.44-7.39（m，2H），7.36（dd，1H，J=5.7，3.3Hz），7.06（d，1H，J=8.5Hz），6.82（t，1H，J=7.9Hz），4.36（t，2H，J=4.5Hz），4.06（t，2H，J=4.5Hz），3.90（s，3H），2.26（s，3H）
（25-5）4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸（化合物15）的制备
将1.3g（4.6mmol）在（25-4）中得到的4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯溶解于15mL甲醇中。向其中滴加2mL4N的氢氧化钠。将反应混合物于60°C下搅拌3小时，随后冷却至室温，并通过加入8mL1N的盐酸溶液来进行中和。将得到的固体过滤，并用蒸馏水洗涤，接着在真空下进行干燥，从而得到标题化合物（1.1g，收率：89%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.18（d，1H，J=2.0Hz），7.79（dd，1H，J=7.8，1.5Hz），7.50（dd，1H，J=8.2，1.6Hz），7.40（dd，1H，J=8.5，2.3Hz），7.09（d，1H，J=8.4Hz），6.98（t，1H，J=8.0Hz），4.53（t，2H，J=4.5Hz），4.14（t，2H，J=4.5Hz），2.28（s，3H）
（25-6）4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1c）的制备
向2.7g（10mmol）在（25-5）中得到的4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸中加入1.9g（11mmol）4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺、3.5mL（20mmol）二异丙基乙胺和5.7g（15mmol）O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，并于室温下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物溶解于乙酸乙酯/甲苯（90mL/10mL）中，并于75°C下搅拌4小时，接着冷却至室温，并在减压下进行浓缩。将浓缩物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=2/3），从而得到标题化合物（3.9g，收率：94%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.23-8.18（m，2H），7.43-7.38（m，2H），7.16（d，1H，J=8.4Hz），7.03（t，1H，J=8.0Hz），4.58（t，2H，J=4.5Hz），4.20（t，2H，J=4.5Hz），2.29（s，3H）
实施例26：8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1d）的制备
重复实施例25的步骤，不同之处在于，使用4-溴苯-1,2-二胺代替(25-6)中的4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.7g，收率：88%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.20-8.15（m，2H），7.40-7.36（m，3H），7.15（d，1H，J=8.4Hz），7.00（t，1H，J=8.0Hz），4.55（t，2H，J=4.5Hz），4.18（t，2H，J=4.5Hz），2.28（s，3H）
实施例27：8-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1d）的制备
重复实施例25的步骤，不同之处在于，使用4-氯苯-1,2-二胺代替(25-6)中的4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.6g，收率：96%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.19-8.16（m，2H），7.49-7.37（m，2H），7.16（d，1H，J=8.5Hz），7.01（t，1H，J=8.0Hz），4.56（t，2H，J=4.5Hz），4.19（t，2H，J=4.5Hz），2.28（s，3H）
实施例28：8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1d）的制备
重复实施例25的步骤，不同之处在于，使用4,5-二氯苯-1,2-二胺代替(25-6)中的4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.7g，收率：91%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.18（s，1H），8.15（d，1H，J=8.0Hz），7.89（s，1H），7.61（s，1H），7.40（d，1H，J=8.2Hz），7.15（d，1H，J=8.4Hz），7.02（t，1H，J=7.9Hz），4.57（t，2H，J=4.5Hz），4.19（t，2H，J=4.5Hz），2.28（s，3H）
实施例29：8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1d）的制备
重复实施例25的步骤，不同之处在于，使用3-氯-5-三氟甲基苯-1,2-二胺代替(25-6)中的4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.9g，收率：87%）。
1H NMR（CD3OD）δ：9.52（s，1H），8.18（d，1H，J=2.1Hz），7.88（dd，1H，J=7.7，1.6Hz），7.57（s，1H），7.48-7.37（m，3H），7.10（d，1H，J=8.4Hz），6.99（t，1H，J=8.0Hz），4.52（t，2H，J=4.5Hz），4.20（t，2H，J=4.5Hz），2.28（s，3H）
实施例30：8-(4,6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1d）的制备
重复实施例25的步骤，不同之处在于，使用3,5-双-5-三氟甲基苯-1,2-二胺代替(25-6)中的4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.5g，收率：95%）。
1H NMR（CD3OD）δ：9.37（s，1H），8.20-8.17（m，2H），7.88（dd，1H，J=7.9，1.6Hz），7.85（s，1H），7.64（s，1H），7.48（dd，1H，J=8.1，1.6Hz），7.40（dd，1H，J=8.7，2.7Hz），7.11（d，1H，J=8.4Hz），7.01（t，1H，J=8.0Hz），4.52（t，2H，J=4.5Hz），4.17（t，2H，J=4.5Hz），2.28（s，3H）
实施例31：8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1d）的制备
重复实施例25的步骤，不同之处在于，使用3-溴-5-三氟甲基苯-1,2-二胺代替（25-6）中的4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.4g，收率：89%）。
1H NMR（CD3OD）δ：9.50（s，1H），8.18（s，1H），7.89（d，1H，J=7.9Hz），7.62（s，2H），7.49-7.38（m，3H），7.10（d，1H，J=8.5Hz），7.00（t，1H，J=7.1Hz），4.52（t，2H，J=4.5Hz），4.17（t，2H，J=4.5Hz），2.29（s，3H）
实施例32：8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1d）的制备
重复实施例25的步骤，不同之处在于，使用3,5-二溴苯-1,2-二胺代替（25-6）中的4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.7g，收率：93%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.18（s，1H），7.42-7.38（m，2H），7.12（d，1H，J=8.7Hz），7.00（t，1H，J=8.0Hz），4.57（t，2H，J=4.5Hz），4.19（t，2H，J=4.5Hz），2.28（s，3H）
实施例33：8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1d）的制备
重复实施例25的步骤，不同之处在于，使用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺代替（25-6）中的4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.1g，收率：94%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.24（dd，1H，J=7.9，1.5Hz），8.18（s，1H），7.46-7.38（m，2H），7.17-7.12（m，2H），7.01（t，1H，J=8.0Hz），4.56（t，2H，J=4.5Hz），4.19（t，2H，J=4.5Hz），2.32（s，3H）
实施例34：[(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
（34-1）2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯（化合物16）的制备
将9.9g（50mmol）2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯溶解于100mL二甲基甲酰胺中。向其中加入7.6g（55mmol）K2CO3和6.3mL（55mmol）甲氧基乙氧基氯甲烷，并于室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下进行浓缩，接着用乙酸乙酯稀释，用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤。得到的残余物用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩，从而得到标题化合物（14.0g，收率：98%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.03（dd，1H，J=7.9，1.8Hz），7.88（dd，1H，J=8.1，1.8Hz），7.29（t，1H，J=8.0Hz），5.25（s，2H），3.92（s，3H），3.84（t，2H，J=4.5Hz），3.53（t，2H，J=4.5Hz），3.36（s，3H）
（34-2）3-氨基-2((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲酯（化合物17）的制备
将5.0g（17.5mmol）在（34-1）中得到的2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯溶解于50mL甲醇中。向其中加入0.5g5%Pd/C，充入氢气，并于室温下搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土来过滤，以除去催化剂，接着在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=1/1），从而得到标题化合物（4.2g，收率：95%）
1H NMR（CDCl3）δ：7.16（dd，1H，J=7.6，1.7Hz），6.95（t，1H，J=7.8Hz），6.88（dd，1H，J=7.9，1.7Hz），5.17（s，2H），4.20（bs，2H），3.94（t，2H，J=4.5Hz），3.87（s，3H），3.60（t，2H，J=4.5Hz），3.39（s，3H）
（34-3）2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基-3-(5-甲基吡啶-2-基氨基)苯甲酸甲酯（化合物18）的制备
将1.25g（4.9mmol）在（34-2）中得到的3-氨基-2((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯甲酸甲酯溶解于10mL1,4-二氧杂环己烷中。向其中加入0.54mL（4.9mmol）2-氯-5-甲基吡啶、0.11g（0.49mmol）Pd(OAc)2、0.31g（0.49mmol）2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘和3.85g（9.8mmol）Cs2CO3，并于90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下进行浓缩，接着用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。洗涤后的物质用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。接着，将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=1/2），从而得到标题化合物（1.6g，收率：92%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.51（dd，1H，J=6.6，1.3Hz），8.06（s，1H），7.39-7.33（m，2H），7.14（t，1H，J=8.0Hz），6.80（d，1H，J=8.4Hz），5.22（s，2H），3.93（t，2H，J=4.5Hz），3.89（s，3H），3.61（t，2H，J=4.5Hz），3.36（s，3H），2.24（s，3H）
（34-4）2-羟基-3-(5-甲基吡啶-2-基氨基)苯甲酸甲酯（化合物19）的制备
将1.3g（3.7mmol）在（34-3）中得到的2-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基-3-(5-甲基吡啶-2-基氨基)苯甲酸甲酯溶解于20mL甲醇中。向其中加入2mL6N的盐酸溶液，并于40°C下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，并在减压下进行浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=1/2），从而得到标题化合物（0.90g，收率：90%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.45（dd，1H，J=8.0，1.5Hz），8.08（s，1H），7.39（dd，1H，J=8.1，1.4Hz），7.35（dd，1H，J=8.4，2.3Hz），6.88（t，1H，J=8.0Hz），7.24（d，1H，J=8.4Hz），3.97（s，3H），2.24（s，3H）
（34-5）(R)-3-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯（化合物21）的制备
将0.85g（3.3mmol）在（34-4）中得到的2-羟基-3-(5-甲基吡啶-2-基氨基)苯甲酸甲酯溶解于10mL二甲基甲酰胺中。向其中加入1.0g（4mmol）(R)-硝基苯磺酸缩水甘油酯（(R)-glycidyl nosylate）和0.5g（3.6mmol）K2CO3，并于室温下搅拌12小时。将反应混合物在减压下进行浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=1/2），从而得到标题化合物（0.90g，收率：85%）。
1H NMR（CDCl3）δ：7.69（dd，1H，J=8.2，1.6Hz），8.07（d，1H，J=2.0Hz），7.81（s，1H），7.38-7.30（m，2H），7.15（t，1H，J=8.0Hz），6.87（d，1H，J=8.4Hz），4.32-4.22（m，2H），3.91（s，3H），3.43-3.39（m，1H），3.07-3.04（m，1H），2.97（t，1H，J=9.1Hz），2.24（s，3H）
（34-6）(S)-3-(羟甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯（化合物22）的制备
将0.50g（1.6mmol）在（34-5）中得到的(R)-3-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯溶解于5mL二甲基甲酰胺中。向其中加入0.28g（2.0mmol）K2CO3，并于100°C下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下进行浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=1/1），从而得到标题化合物（0.50g，收率：91%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.15（d，1H，J=2.0Hz），7.45（dd，1H，J=8.4，2.2Hz），7.37-7.24（m，3H），6.81（t，1H，J=8.0Hz），4.49（dd，1H，J=11.1，1.5Hz），4.43-4.37（m，1H），4.27（dd，1H，J=11.1，1.5Hz），3.89（s，3H），3.85-3.79（m，2H），2.30（s，3H）
（34-7）(S)-3-(羟甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸（化合物23）的制备
将3.5g（11mmol）在（34-6）中得到的(S)-3-(羟甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯溶解于40mL甲醇中。向其中滴加10mL4N的氢氧化钠溶液，于60°C下搅拌3小时，并冷却至室温。反应混合物用40mL1N的盐酸中和，并将得到的固体过滤。已过滤的物质用蒸馏水洗涤，并在真空下进行干燥，从而得到标题化合物（2.9g，收率：87%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.18（d，1H，J=2.0Hz），7.70（dd，1H，J=7.9，1.5Hz），7.50（dd，1H，J=8.4，2.3Hz），7.39（dd，1H，J=8.2，1.3Hz），7.27（d，1H，J=8.8Hz），6.93（t，1H，J=8.0Hz），4.66（dd，1H，J=10.8，1.4Hz），4.51-4.45（m，1H），4.40（dd，1H，J=10.8、3.1Hz），3.87-3.79（m，2H），2.31（s，3H）
（34-8）[(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
将3.0g（10mmol）在（34-7）中得到的(S)-3-(羟甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸溶解于50mL二甲基甲酰胺中。向其中加入1.8g（11mmol）4-叔丁基苯-1,2-二胺、3.5mL（20mmol）二异丙基乙胺和5.7g（15mmol）O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，并于室温下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物溶解于乙酸乙酯/甲苯（90mL/10mL）中，并于75℃下搅拌4小时，接着冷却至室温，并在减压下进行浓缩。将浓缩物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=2/3），从而得到标题化合物（3.9g，收率：92%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.17（s，1H），8.11（d，1H，J=7.9Hz），7.68（s，1H），7.59（d，1H，J=8.5Hz），7.49（dd，1H，J=8.4，2.3Hz），7.38-7.33（m，2H），7.26（m，1H），6.96（t，1H，J=8.0Hz），4.69（dd，1H，J=10.8、1.4Hz），4.52-4.48（m，1H），4.33（dd，1H，J=10.8、3.0Hz），3.97-3.83（m，2H），2.31（s，3H），1.40（s，9H）
实施例35：[(S)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.0g，收率：90%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.19（d，1H，J=2.1Hz），8.13（dd，1H，J=7.9、1.5Hz），7.97（s，1H），7.73（s，1H），7.54-7.48（m，2H），7.36-7.28（m，2H），7.00（t，1H，J=8.0Hz），4.72（dd，1H，J=10.8、1.4Hz），4.54-4.49（m，1H），4.45（dd，1H，J=10.7、3.1Hz），3.99-3.85（m，2H），2.32（s，3H）
实施例36：[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用4-溴苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.0g，收率：88%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.18（s，1H），8.09（dd，1H，J=7.9、1.5Hz），7.80（s，1H），7.54-7.47（m，2H），7.39-7.26（m，3H），6.97（t，1H，J=8.0Hz），4.70（dd，1H，J=10.8、1.4Hz），4.54-4.48（m，1H），4.43（dd，1H，J=10.8、3.1Hz），3.97-3.83（m，2H），2.32（s，3H）
实施例37：[(S)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用4-氯苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.8g，收率：94%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.17（d，1H，J=2.0Hz），8.07（dd，1H，J=7.9、1.5Hz），7.63（d，1H，J=1.7Hz），7.55（d，1H，J=8.6Hz），7.48（dd，1H，J=8.4、2.3Hz），7.33（d，1H，J=8.4Hz），7.28-7.20（m，2H），6.95（t，1H，J=8.0Hz），4.68（dd，1H，J=10.8、1.4Hz），4.54-4.46（m，1H），4.41（dd，1H，J=10.8、3.1Hz），3.96-3.81（m，2H），2.31（s，3H）
实施例38：[(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用4,5-二氯苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.1g，收率：93%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.18（d，1H，J=2.0Hz），8.07（dd，1H，J=7.9、1.5Hz），7.74（s，1H），7.49（dd，1H，J=8.4、2.3Hz），7.34（d，1H，J=8.3Hz），7.29（dd，1H，J=8.3、1.6Hz），6.98（t，1H，J=8.0Hz），4.71（dd，1H，J=10.8、1.4Hz），4.55-4.48（m，1H），4.44（dd，1H，J=10.7、3.1Hz），3.97-3.84（m，2H），2.32（s，3H）
实施例39：[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用3-氯-5-三氟甲基苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.3g，收率：91%）。
1H NMR（CDCl3）δ：9.44（s，1H），8.18（s，1H），7.80（dd，1H，J=7.9、1.5Hz），7.56（s，1H），7.52-7.47（m，2H），7.38-7.27（m，2H），6.96（t，1H，J=8.0Hz），4.64（dd，1H，J=10.8、1.4Hz），4.51-4.46（m，1H），4.42（dd，1H，J=10.7、3.1Hz），3.94-3.81（m，2H），2.32（s，3H）
实施例40：[(S)-8-(4,6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用3,5-双-三氟甲基苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.5g，收率：89%）。
1H NMR（CDCl3）δ：9.29（s，1H），8.19（s，1H），7.84（s，1H），7.80（dd，1H，J=7.9、1.6Hz），7.74（s，1H），7.50（dd，1H，J=8.4、2.3Hz），7.40-7.28（m，2H），6.98（t，1H，J=8.0Hz），4.65（dd，1H，J=10.8、1.4Hz），4.54-4.47（m，1H），4.43（dd，1H，J=10.7、3.1Hz），3.96-3.83（m，2H），2.33（s，3H）
实施例41：[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用3-溴-5-三氟甲基苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.7g，收率：90%）。
1H NMR（CDCl3）δ：9.43（s，1H），8.17（s，1H），7.79（dd，1H，J=7.9、1.5Hz），7.62（s，2H），7.49（dd，1H，J=8.4、2.3Hz），7.36（dd，1H，J=8.1、1.5Hz），7.28（d，1H，J=8.6Hz），6.95（t，1H，J=8.0Hz），4.64（dd，1H，J=10.8、1.4Hz），4.51-4.46（m，1H），4.41（dd，1H，J=10.7、3.1Hz），3.94-3.81（m，2H），2.31（s，3H）
实施例42：[(S)-8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用3,5-二溴苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.7g，收率：89%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.18（d，1H，J=2.0Hz），7.56（s，1H），7.49（dd，1H，J=8.4、2.0Hz），7.34（d，1H，J=8.4Hz），7.30（dd，1H，J=8.1、1.6Hz），6.98（t，1H，J=8.0Hz），4.71（dd，1H，J=10.8、1.4Hz），4.56-4.44（m，2H），3.97-3.85（m，2H），2.32（s，3H）
实施例43：[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.9g，收率：83%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.17（s，1H），8.11（d，1H，J=8.4Hz），7.49（dd，1H，J=8.4、2.0Hz），7.35-7.26（m，2H），7.14（dd，1H，J=9.8、1.5Hz），6.97（t，1H，J=8.0Hz），4.71（dd，1H，J=10.8、1.4Hz），4.56-4.48（m，1H），4.43（dd，1H，J=10.7、3.1Hz），3.96-3.80（m，2H），2.32（s，3H）
实施例44：[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用4,5-二氟苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.9g，收率：95%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.17（s，1H），7.79（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.58（dd，1H，J=8.4、2.3Hz），7.49（dd，2H，J=10.4、7.3Hz），7.30（d，2H，J=8.3Hz），6.99（t，1H，J=8.0Hz），4.85（d，1H，J=10.7Hz），4.50（m，1H），4.25（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.86（d，1H，J=10.9、6.9Hz），3.67（dd，1H，J=10.9、8.1Hz），2.31（s，3H）
实施例45：[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用4-氯-5-氟苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.7g，收率：88%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（s，1H），7.80（dd，1H，J=7.8、1.4Hz），7.71（d，1H，J=6.7Hz），7.58（dd，1H，J=8.4、2.4Hz），7.47（d，1H，J=9.4Hz），7.30（m，2H），6.99（t，1H，J=8.0Hz），4.85（dd，1H，J=11.5、2.0Hz），4.50（m，1H），4.25（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.86（d，1H，J=10.8、6.9Hz），3.67（dd，1H，J=10.9、8.1Hz），2.30（s，3H）
实施例46：[(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.9g，收率：84%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（s，1H），7.83（s，1H），7.58（m，2H），7.30（dd，2H，J=8.1、1.8Hz），7.19（s，1H），6.99（t，1H，J=4.3Hz），4.80（m，1H），4.49（m，1H），4.23（dd，1H，J=11.0、2.6Hz），3.87（dd，1H，J=10.8、6.9Hz），3.67（dd，1H，J=10.9、8.2Hz），2.63（s，3H），2.31（s，3H）
实施例47：[(S)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.3g，收率：94%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.3Hz），7.81（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.70（d，1H，J=8.8Hz），7.58（m，2H），7.32（dd，1H，J=8.1、1.5Hz），7.30（d，1H，J=2.4Hz），7.20（dd，1H，J=8.8、1.4Hz），7.0（t，1H，J=7.3Hz），4.85（dd，1H，J=11.1、1.4Hz），4.50（m，1H），4.26（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.87（dd，1H，J=10.9、7.0Hz），3,86（s，3H），3.67（dd，1H，J=10.9、8.1Hz），2.30（s，3H）
实施例48：[(S)-8-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用4-甲氧基苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.7g，收率：92%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.3Hz），7.81（dd，1H，J=7.8，1.5Hz），7.70（d，1H，J=8.8Hz），7.58（m，2H），7.32（dd，1H，J=8.1、1.5Hz），7.30（d，1H，J=2.4Hz），7.20（dd，1H，J=8.8、1.4Hz），7.0（t，1H，J=7.3Hz），4.85（dd，1H，J=11.1、1.4Hz），4.50（m，1H），4.26（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.87（dd，1H，J=10.9、7.0Hz），3.67（dd，1H，J=10.9、8.1Hz），2.30（s，3H）
实施例49：[(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用4-氟苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.5g，收率：90%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.2Hz），7.79（dd，1H，J=7.8，1.5Hz），7.61（dd，1H，J=8.8、4.7Hz），7.58（dd，1H，J=8.2、2.0Hz），7.34（dd，1H，J=9.3、2.6Hz），7.30（dd，2H，J=8.2、1.6Hz），7.06（dt，1H，J=9.3、2.2Hz），6.99（t，1H，J=4.3Hz），4.84（dd，1H，J=11.0、1.4Hz），4.50（m，1H），4.25（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.86（dd，1H，J=10.9、6.9Hz），3.67（dd，1H，J=10.9、8.2Hz），2.30（s，3H）
实施例50：[(S)-8-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用3-甲基苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.4g，收率：87%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.17（d，1H，J=2.2Hz），7.75（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.59（dd，1H，J=8.5、2.4Hz），7.48（d，1H，8.0Hz），7.32（dd，1H，J=8.2、1.5Hz），7.31（d，1H，J=8.5Hz），7.19（t，1H，J=7.7Hz），7.10（d，1H，J=7.32Hz），7.02（t，1H，J=8.0Hz），4.81（dd，1H，J=11.0、1.3Hz），4.50（m，1H），4.24（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.9Hz），3.68（dd，1H，J=11.0、8.2Hz），2.65（s，3H），2.30（s，3H）
实施例51：[(S)-8-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用4-甲基苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.5g，收率：91%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.1Hz），7.77（dd，1H，J=9.9、2.0Hz），7.57（dd，1H，J=8.5、2.3Hz），7.54（d，1H，8.3Hz），7.45（s，1H），7.29（d，2H，J=8.3Hz），7.13（dd，1H，J=8.3、1.4Hz），6.99（t，1H，J=8.0Hz），4.84（dd，1H，J=11.0、1.4Hz），4.51（m，1H），4.24（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.86（dd，1H，J=10.9、6.9Hz），3.67（dd，1H，J=10.9、8.1Hz），2.49（s，3H），2.30（s，3H）
实施例52：[(S)-8-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用3,4-二甲基苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.5g，收率：87%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=1.9Hz），7.73（dd，1H，J=7.89、1.5Hz），7.58（dd，1H，J=8.4、2.3Hz），7.37（d，1H，8.2Hz），7.31（m，2H），7.11（d，1H，J=8.0Hz），7.00（t，1H，J=8.0Hz），4.80（dd，1H，J=11.0、1.3Hz），4.50（m，1H），4.23（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.9Hz），3.67（dd，1H，J=11.0、8.2Hz），2.57（s，3H），2.41（s，3H），2.31（s，3H）
实施例53：[(S)-8-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.5g，收率：93%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.15（d，1H，J=2.2Hz），7.80（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.65（dd，2H，J=6.1、3.1Hz），7.57（dd，1H，J=8.4、2.3Hz），7.28（m，4H），6.99（t，1H，J=8.0Hz），4.84（dd，1H，J=11.0，1.4Hz），4.50（m，1H），4.24（dd，1H，J=11.1、2.9Hz），3.87（dd，1H，J=10.9、6.9Hz），3.67（dd，1H，J=12.8，10.1Hz），2.30（s，3H）
实施例54：[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用3-溴-5-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（5.0g，收率：94%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.17（s，1H），7.92（d，1H，J=7.6Hz），7.58（dd，1H，J=11.9、5.9Hz），7.55（s，1H），7.41（s，1H），7.23（t，2H，J=9.1Hz），7.01（t，1H，J=8.0Hz），4.85（d，1H，J=10.7Hz），4.51（m，1H），4.26（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.87（dd，1H，J=10.8、6.9Hz），3.68（dd，1H，J=10.7、8.3Hz），2.31（s，3H）
实施例55：[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基]-甲醇的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用3,5-二氟苯-1,2-二胺代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.6g，收率：89%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.2Hz），7.81（d，1H，J=7.1Hz），7.59（dd，1H，J=8.4、2.4Hz），7.32（m，2H），7.19（dd，1H，J=8.6、2.1Hz），6.99（t，1H，J=8.0Hz），6.88（dt，1H，J=10.5、2.2Hz），4.85（d，1H，J=10.7Hz），4.50（m，1H），4.25（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.86（dd，1H，J=10.9、6.9Hz），3.67（dd，1H，J=10.9、8.1Hz），2.31（s，3H）
实施例56：(S)-2-(3-(羟甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-腈的制备
重复实施例34的步骤，不同之处在于，使用3,4-二氨基苄腈代替（34-8）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.7g，收率：93%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.2Hz），7.71（d，1H，J=1.9Hz），7.58（dd，1H，J=8.4、2.2Hz），7.49（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.34（m，2H），7.26（d，1H，J=8.4Hz），6.94（m，2H），4.75（dd，1H，J=10.9、1.3Hz），4.53（m，1H），4.24（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.85（dd，1H，J=11.0、6.7Hz），3.67（dd，1H，J=11.2、8.1Hz），2.30（s，3H）
实施例57：[(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
（57-1）3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯（化合物11）的制备
将10g（51mmol）2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯溶解于100mL甲醇中。向其中加入1.0g5%的Pd/C，充入氢气，并于室温下搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土来过滤，以除去催化剂，接着在减压下进行浓缩，从而得到标题化合物（8.4g，收率：99%）。
1H NMR（CDCl3）δ：7.29（d，1H，J=7.7Hz），6.93（d，1H，J=7.7Hz），6.71（t，1H，J=7.9Hz），3.88（s，3H）
（57-2）2-羟基-3-(5-乙烯基吡啶-2-基氨基)苯甲酸甲酯（化合物19）的制备
将8.4g（50mmol）在（57-1）中得到的3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯溶解于250mL1,4-二氧杂环己烷中。向其中加入7.0g（50mmol）2-氯-5-乙烯基吡啶、1.1g（5mmol）Pd(OAc)2、3.1g（5mmol）2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘和32.7g（100mmol）Cs2CO3，并于90°C下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下进行浓缩，接着用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。洗涤后的物质用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩，并进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=1/4），从而得到标题化合物（10.9g，收率：80%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.54（d，1H，J=7.9Hz），8.24（s，1H），7.66（d，1H，J=8.5Hz），7.44（d，1H，J=7.9Hz），7.12（s，1H），6.91（t，1H，J=8.0Hz），6.77（d，1H，J=8.0Hz），6.64（dd，1H，J=17.6、11.0Hz），5.63（d，1H，J=17.6Hz），5.18（d，1H，J=11.0Hz），3.97（s，3H）
（57-3）(S)-3-(羟甲基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯（化合物22）的制备
将8.0g（29.6mmol）在（57-2）中得到的2-羟基-3-(5-乙烯基吡啶-2-基氨基)苯甲酸甲酯溶解于98mL二甲基甲酰胺中。向其中加入8.4g（32.6mmol）(R)-硝基苯磺酸缩水甘油酯和8.2g（59.2mmol）K2CO3，并于室温下搅拌12小时。向其中加入4.1g（29.6mmol）K2CO3，并于100°C下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下进行浓缩，接着用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和饱和氯化钠洗涤。洗涤后的物质用硫酸镁干燥，在减压下进行浓缩，并进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=1/1），从而得到标题化合物（8.6g，收率：89%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.29（d，1H，J=2.3Hz），7.71（dd，1H，J=8.6，2.4Hz），7.40-7.38（m，2H），7.32（d，1H，J=8.6Hz），6.84（t，1H，J=8.0Hz），6.65（dd，1H，J=17.6、11.0Hz），5.71（d，1H，J=17.6Hz），5.30（d，1H，J=11Hz），5.06（br，1H），4.51（dd，2H，J=11.3、1.2Hz），4.28（dd，1H，J=11.3、3.4Hz），3.89（s，3H），3.83（d，2H，J=8.1Hz）
（57-4）(S)-3-(羟甲基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸（化合物23）的制备
将7.0g（21.4mmol）在（57-3）中得到的(S)-3-(羟甲基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯溶解于70mL甲醇中。向其中滴加8.0mL4N的氢氧化钠溶液，于60℃下搅拌3小时，并冷却至室温。反应混合物用32mL1N的盐酸中和，并将得到的固体过滤。已过滤的物质用蒸馏水洗涤，并在真空下进行干燥，从而得到标题化合物（5.9g，收率：88%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.28（d，1H，J=2.2Hz），7.89（dd，1H，J=8.8、2.3Hz），7.45（m，2H），7.34（d，1H，J=8.8Hz），6.91（t，1H，J=7.9Hz），6.72（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.6Hz），5.28（d，1H，J=11.0Hz），4.65（dd，1H，J=8.1、4.1Hz），4.57（m，1H），4.15（dd，1H，J=11.1、2.8Hz），3.78（dd，1H，J=11.0、7.1Hz），3.64（dd，1H，J=11.0、7.9Hz）
（57-5）[(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
将5.0g（16.0mmol）在（57-4）中得到的(S)-3-(羟甲基)-4-(5-乙烯基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸溶解于20mL二甲基甲酰胺中。向其中加入26.3g（16.0mmol）4-叔丁基苯-1,2-二胺、4.6mL（32.0mmol）二异丙基乙胺和7.3g（19.2mmol）O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，并于室温下搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将所得到的残余物溶解于240mL乙酸中，并于75℃下搅拌4小时，接着冷却至室温，并在减压下进行浓缩。将浓缩物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=2/3），从而得到标题化合物（6.3g，收率：89%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.31（d，1H，J=2.3Hz），7.87（m，2H），7.64（m，2H），7.43（dd，1H，J=8.2、1.4Hz），7.37（d，1H，J=8.7Hz），7.26（d，1H，J=8.6Hz），7.03（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.8Hz），5.27（d，1H，J=10.9Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz），1.40（s，9H）
实施例58：[(S)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.0g，收率：89%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.31（d，1H，J=2.3Hz），7.87（m，2H），7.64（m，2H），7.43（dd，1H，J=8.2、1.4Hz），7.37（d，1H，J=8.7Hz），7.26（d，1H，J=8.6Hz），7.03（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.8Hz），5.27（d，1H，J=10.9Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例59：[(S)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用4-氯苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.8g，收率：91%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.31（d，1H，J=2.3Hz），7.87（m，2H），7.64（m，2H），7.43（dd，1H，J=8.2、1.4Hz），7.37（d，1H，J=8.7Hz），7.26（d，1H，J=8.6Hz），7.03（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.8Hz），5.27（d，1H，J=10.9Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例60：[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用4-溴苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.3g，收率：92%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.31（d，1H，J=2.3Hz），7.87（m，2H），7.80（s，1H），7.53（m，1H），7.40（m，3H），7.03（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.8Hz），5.27（d，1H，J=10.9Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例61：[(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用4-氟苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.5g，收率：88%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.31（d，1H，J=2.3Hz），7.87（m，2H），7.61（m，1H），7.42（dd，1H，J=8.2、1.5Hz），7.37（d，1H，J=8.8Hz），7.31（m，1H），7.04（m，2H），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.8Hz），5.27（d，1H，J=10.9Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例62：[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.5g，收率：94%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.32（d，1H，J=2.3Hz），7.87（m，2H），7.63（s，1H），7.45（dd，1H，J=8.1、1.5Hz），7.37（d，1H，J=8.7Hz），7.19（m，1H），7.03（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.8Hz），5.27（d，1H，J=10.9Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例63：[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用3,5-二氟苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.8g，收率：91%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.31（d，1H，J=2.3Hz），7.87（m，2H），7.47（dd，1H，J=8.1、1.4Hz），7.37（d，1H，J=8.8Hz），7.19（m，1H），7.03（t，1H，J=8.0Hz），6.88（m，1H），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.8Hz），5.27（d，1H，J=10.9Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例64：[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用3-溴-5-三氟甲基苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.6g，收率：87%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.31（d，1H，J=2.2Hz），7.87（m，1H），7.66（s，1H），7.55（dd，1H，J=7.8、1.6Hz），7.47（m，2H），7.33（d，1H，J=8.6Hz），7.03（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.7Hz），5.27（d，1H，J=11.0Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例65：[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用3-氯-5-三氟甲基苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.6g，收率：94%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.31（d，1H，J=2.2Hz），7.87（m，1H），7.66（s，1H），7.55（dd，1H，J=7.8、1.6Hz），7.47（m，2H），7.33（d，1H，J=8.6Hz），7.03（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.7Hz），5.27（d，1H，J=11.0Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例66：[(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.2g，收率：88%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.31（d，1H，J=2.2Hz），7.87（m，2H），7.60（m，1H），7.43（dd，1H，J=8.1、1.3Hz），7.37（d，1H，J=8.7Hz），7.20（s，1H），7.03（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.7Hz），5.27（d，1H，J=11.0Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz），2.64（s，3H）
实施例67：[(S)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.5g，收率：96%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.32（d，1H，J=2.2Hz），7.87（m，2H），7.70（m，1H），7.56（s，1H），7.44（dd，1H，J=8.1、1.5Hz），7.38（d，1H，J=8.7Hz），7.20（d，1H，J=8.9Hz），7.04（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.6Hz），5.27（d，1H，J=11.3Hz），4.90（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例68：[(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用4,5-二氯苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.1g，收率：91%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.31（d，1H，J=2.3Hz），7.87（m，2H），7.79（s，2H），7.44（dd，1H，J=8.1、1.5Hz），7.37（d，1H，J=8.7Hz），7.04（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.6Hz），5.27（d，1H，J=11.0Hz），4.90（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.87（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.67（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例69：[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用4,5-二氟苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.7g，收率：87%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.31（d，1H，J=2.3Hz），7.87（m，2H），7.79（s，2H），7.44（dd，1H，J=8.1、1.5Hz），7.37（d，1H，J=8.7Hz），7.04（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.6Hz），5.27（d，1H，J=11.0Hz），4.90（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.87（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.67（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例70：[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用4-氯-5-氟苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.2g，收率：95%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.31（d，1H，J=2.3Hz），7.87（m，2H），7.72（m，1H），7.48（d，1H，J=9.3Hz），7.43（dd，1H，J=8.2、1.5Hz），7.37（d，1H，J=8.7Hz），7.03（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.6Hz），5.27（d，1H，J=11.0Hz），4.90（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.7Hz），3.87（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.67（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例71：((S)-8-(4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用3,5-双-三氟甲基苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.6g，收率：89%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.32（d，1H，J=2.3Hz），7.86（m，2H），7.46（dd，1H，J=8.1、1.4Hz），7.39（d，1H，J=8.8Hz），7.20（m，1H），7.01（t，1H，J=8.0Hz），6.88（m，1H），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.79（d，1H，J=17.8Hz），5.27（d，1H，J=10.9Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例72：(S)-(8-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用4-甲氧基苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.7g，收率：90%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.31（d，1H，J=2.3Hz），7.85（dt，2H，J=8.1Hz、1.8Hz），7.52（d，1H，J=8.8Hz），7.38（m，2H），7.15（d，1H，J=2.3Hz），7.01（t，1H，J=8.0Hz），6.91（dd，1H，J=8.8、2.5Hz），6.72（dd，1H，J=17.7、11.1Hz），5.79（d，1H，J=17.6Hz），5.27（d，1H，J=11.3Hz），4.90（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例73：(S)-2-(3-(羟甲基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-腈（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用3,4-二氨基苄腈代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.8g，收率：94%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.32（d，1H，J=2.2Hz），8.04（s，1H），7.90（m，2H），7.83（m，1H），7.59（dd，1H，J=8.4、1.5Hz），7.47（dd，1H，J=8.2、1.5Hz），7.38（d，1H，J=8.7Hz），7.06（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.6、11.2Hz），5.79（d，1H，J=17.8Hz），5.27（d，1H，J=10.9Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例74：(S)-(8-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用4-甲基苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.5g，收率：89%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.30（d，1H，J=2.2Hz），7.85（dd，1H，J=8.7、2.4Hz），7.81（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.46（d，1H，J=8.0Hz），7.41（dd，1H，J=8.2、1.5Hz），7.36（d，1H，J=8.7Hz），7.16（t，1H，J=7.7Hz），7.06（d，1H，J=7.0Hz），7.02（t，1H，J=8.0Hz），6.72（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.78（d，1H，J=17.6Hz），5.27（d，1H，J=11.2Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz），2.65（s，3H）
实施例75：(S)-(8-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.4g，收率：88%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.31（d，1H，J=2.1Hz），7.86（dd，2H，J=9.3，1.7Hz），7.65（m，2H），7.39（m，2H），7.27（m，2H），7.03（t，1H，J=8.0Hz），6.73（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.78（d，1H，J=17.6Hz），5.27（d，1H，J=11.2Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz）
实施例76：(S)-(8-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用3-甲基苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.5g，收率：87%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.30（d，1H，J=2.2Hz），7.85（dd，1H，J=8.7、2.4Hz），7.81（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.46（d，1H，J=8.0Hz），7.41（dd，1H，J=8.2、1.5Hz），7.36（d，1H，J=8.7Hz），7.16（t，1H，J=7.7Hz），7.06（d，1H，J=7.0Hz），7.02（t，1H，J=8.0Hz），6.72（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.78（d，1H，J=17.6Hz），5.27（d，1H，J=11.2Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz），2.65（s，3H）
实施例77：(S)-(8-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例57的步骤，不同之处在于，使用3,4-二甲基苯-1,2-二胺代替（57-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.5g，收率：85%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.30（d，1H，J=2.3Hz），7.85（dd，1H，J=8.7、2.4Hz），7.78（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.40（dd，1H，J=8.2、1.5Hz），7.36（d，1H，J=8.7Hz），7.09（d，1H，J=8.3Hz），7.02（t，1H，J=8.0Hz），6.72（dd，1H，J=17.7、11.0Hz），5.78（d，1H，J=17.6Hz），5.27（d，1H，J=11.2Hz），4.85（m，1H），4.69（m，1H），4.29（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.88（dd，1H，J=11.0、6.8Hz），3.68（dd，1H，J=10.9、8.3Hz），2.56（s，3H），2.41（s，3H）
实施例78：[(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
（78-1）3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯（化合物11）的制备
将10g（51mmol）2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯溶解于100mL甲醇中。向其中加入1.0g5%Pd/C，充入氢气，并于室温下搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土来过滤，以除去催化剂，接着在减压下进行浓缩，从而得到标题化合物（8.4g，收率：99%）。
1H NMR（CDCl3）δ：7.29（d，1H，J=7.7Hz），6.93（d，1H，J=7.7Hz），6.71（t，1H，J=7.9Hz），3.88（s，3H）
（78-2）3-(5-乙基吡啶-2-基氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯（化合物19）的制备
将6.9g（41.3mmol）在（78-1）中得到的3-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯溶解于206mL1,4-二氧杂环己烷中。向其中加入5.8g（41.3mmol）2-氯-5-乙基吡啶、0.9g（4.13mmol）Pd(OAc)2、2.6g（4.13mmol）2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘和26.9g（82.6mmol）Cs2CO3，并于90°C下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，并在减压下进行浓缩，接着用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。洗涤后的物质用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩，接着进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=1/4），从而得到标题化合物（9.5g，收率：85%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.19（d，1H，J=1.4Hz），7.96（s，1H），7.49-7.43（m，2H），6.91-6.86（m，2H），3.96（s，3H），2.56（q，2H，J=7.6Hz），1.21（t，3H，J=7.6Hz）
（78-3）(S)-4-(5-乙基吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯（化合物22）的制备
将8.2g（30.1mmol）在（78-2）中得到的3-(5-乙基吡啶-2-基氨基)-2-羟基苯甲酸甲酯溶解于99mL二甲基甲酰胺中。向其中加入8.6g（33.1mmol）(R)-硝基苯磺酸缩水甘油酯和8.3g（60.2mmol）K2CO3，并于室温下搅拌12小时。将反应混合物溶解于79mL二甲基甲酰胺中，向其中进一步加入4.2g（30.1mmol）K2CO3，接着于100℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下进行浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤。洗涤后的物质用硫酸镁干燥，在减压下进行浓缩，将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=1/1），从而得到标题化合物（8.5g，收率：86%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.16（d，1H，J=2.1Hz），7.47（dd，1H，J=8.4、2.4Hz），7.36-7.31（m，2H），7.28（d，1H，J=8.6Hz），6.80（t，1H，J=8.0Hz），5.54（br，1H），4.49（dd，1H，J=11.1、1.4Hz），4.43-4.39（m，1H），4.26（dd，1H，J=11.1、3.2Hz），3.88（s，3H），3.84-3.80（m，1H），2.61（q，2H，J=7.6Hz），1.29（t，3H，J=7.6Hz）
（78-4）(S)-4-(5-乙基吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸（化合物23）的制备
将6.6g（20.1mmol）在（78-3）中得到的(S)-4-(5-乙基吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯溶解于66mL甲醇中。向其中滴加7.5mL4N的氢氧化钠溶液，于60°C下搅拌3小时，并冷却至室温。反应混合物用30mL1N的盐酸溶液中和，并将得到的固体过滤。过滤后的物质用蒸馏水洗涤，接着在真空下进行干燥，从而得到标题化合物（5.9g，收率：91%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.19（d，1H，J=2.0Hz），7.66（dd，1H，J=8.4、2.5Hz），7.39（m，2H），6.99（d，1H，J=8.6Hz），6.93（t，1H，J=8.0Hz），4.63（dd，1H，J=10.8、1.2Hz），4.43-4.39（m，1H），4.32（dd，1H，J=11.1、2.8Hz），3.82（m，2H），2.62（q，2H，J=7.6Hz），1.32（t，3H，J=7.6Hz）
（78-5）[(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
将5.0g（15.9mmol）在（78-4）中得到的(S)-4-(5-乙基吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸溶解于240mL二甲基甲酰胺中。向其中加入2.6g（15.9mmol）4-叔丁基苯-1,2-二胺、4.5mL（31.8mmol）二异丙基乙胺和7.3g（19.1mmol）O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，并于室温下搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物溶解于240mL乙酸中，于75°C下搅拌4小时，接着冷却至室温，并在减压下进行浓缩。将浓缩物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将所得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=2/3），从而得到标题化合物（6.1g，收率：86%）。
1H NMR（CDCl3）δ：12.56（d，1H，J=5.2Hz），8.20（d，1H，J=2.5Hz），7.99（d，1H，J=15.7Hz），7.90（m，1H），7.82（m，1H），7.60（dd，2H，J=8.5、2.5Hz），7.52（m，1H），7.38（m，1H），7.28（d，1H，J=8.6Hz），6.97（t，1H，J=8.0Hz），5.18（m，1H），4.83（d，1H，J=10.6Hz），4.54（m，1H），4.22（m，1H），3.69（m，1H），3.38-3.52（m，2H），2.55（m，2H），1.33（s，9H），1.19（t，3H，J=7.55Hz）
实施例79：[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例78的步骤，不同之处在于，使用4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺代替（78-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.3g，收率：94%）。
1H NMR（CD3OD）δ：12.56（d，1H，J=5.2），8.20（d，1H，J=2.5Hz），7.99（d，1H，J=15.7Hz），7.90（m，1H），7.82（m，1H），7.60（dd，2H，J=8.5、2.5Hz），7.52（m，1H），7.38（m，1H），7.28（d，1H，J=8.6Hz），6.97（t，1H，J=8.0Hz），5.18（m，1H），4.83（d，1H，J=10.6Hz），4.54（m，1H），4.22（m，1H），3.69（m，1H），3.38-3.52（m，2H），2.55（m，2H），1.19（t，3H，J=7.55Hz）
实施例80：[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例78的步骤，不同之处在于，使用3-氯-5-三氟甲基苯-1,2-二胺代替（78-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.5g，收率：92%）。
1H NMR（CD3OD）δ：12.81（d，1H，J=10.6），8.21（d，1H，J=2.3Hz），7.95（m，2H），7.82（s，1H），7.61（m，2H），7.57（m，2H），7.41（dd，1H，J=8.1、1.5Hz），7.00（t，1H，J=8.0Hz），5.18（m，1H），4.83（d，1H，J=10.6Hz），4.54（m，1H），4.22（m，1H），3.69（m，1H），3.38-3.52（m，2H），2.55（m，2H），1.19（t，3H，J=7.55Hz）
实施例81：[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例78的步骤，不同之处在于，使用3-溴-5-三氟甲基苯-1,2-二胺代替（78-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.8g，收率：90%）。
1H NMR（CD3OD）δ：12.82（s，1H），8.20（d，1H，J=2.1Hz），7.86（dd，1H，J=7.9、1.5Hz），7.63（d，1H，J=1.6Hz），7.60（dd，1H，J=8.1、1.4Hz），7.28（m，2H），7.00（t，1H，J=8.0Hz），5.18（m，1H），4.83（d，1H，J=10.6Hz），4.54（m，1H），4.22（m，1H），3.69（m，1H），3.38-3.52（m，2H），2.55（m，2H），1.19（t，3H，J=7.55Hz）
实施例82：[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例78的步骤，不同之处在于，使用4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺代替（78-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.1g，收率：88%）。
1H NMR（CD3OD）δ：12.28（d，1H，J=10.6），8.14（d，1H，J=2.3Hz），7.82（dd，1H，J=7.8，1.4Hz），7.70（d，1H，J=1.6Hz），7.57（m，2H），7.34（dd，1H，J=8.1、1.5Hz），6.95（t，1H，J=8.0Hz），5.18（m，1H），4.83（d，1H，J=10.6Hz），4.54（m，1H），4.22（m，1H），3.69（m，1H），3.38-3.52（m，2H），2.55（m，2H），1.19（t，3H，J=7.55Hz）
实施例83：[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例78的步骤，不同之处在于，使用4,5-二氟苯-1,2-二胺代替（78-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.0g，收率：94%）。
1H NMR（CD3OD）δ：12.35（s，1H），8.14（d，1H，J=2.3Hz），7.82（dd，1H，J=7.8、1.4Hz），7.70（d，1H，J=1.6Hz），7.57（m，2H），7.34（dd，1H，J=8.1、1.5Hz），6.95（t，1H，J=8.0Hz），5.18（m，1H），4.83（d，1H，J=10.6Hz），4.54（m，1H），4.22（m，1H），3.69（m，1H），3.38-3.52（m，2H），2.55（m，2H），1.19（t，3H，J=7.55Hz）
实施例84：[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例78的步骤，不同之处在于，使用4-氯-5-氟苯-1,2-二胺代替（78-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.1g，收率：93%）。
1H NMR（CD3OD）δ：12.39（d，1H，J=16.0），8.20（d，1H，J=2.3Hz），7.85（m，2H），7.71（m，1H），7.57（m，2H），7.34（m，1H），7.27（d，1H，J=8.6Hz），6.96（t，1H，J=8.0Hz），5.18（m，1H），4.83（d，1H，J=10.6Hz），4.54（m，1H），4.22（m，1H），3.69（m，1H），3.38-3.52（m，2H），2.55（m，2H），1.19（t，3H，J=7.55Hz）
实施例85：[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例78的步骤，不同之处在于，使用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺代替（78-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（4.4g，收率：91%）。
1H NMR（CD3OD）δ：12.63（d，1H，J=6.6Hz），8.20（d，1H，J=2.1Hz），7.86（dd，1H，J=7.9、1.5Hz），7.63（d，1H，J=1.6Hz），7.60（dd，1H，J=8.1、1.4Hz），7.28（m，2H），6.97（t，1H，J=8.0Hz），5.18（m，1H），4.83（d，1H，J=10.6Hz），4.54（m，1H），4.22（m，1H），3.69（m，1H），3.38-3.52（m，2H），2.55（m，2H），1.19（t，3H，J=7.55Hz）
实施例86：[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇（化合物1e）的制备
重复实施例78的步骤，不同之处在于，使用3,5-二氟苯-1,2-二胺代替（78-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.8g，收率：89%）。
1H NMR（CD3OD）δ：12.52（d，1H，J=6.6Hz），8.20（d，1H，J=2.1Hz），7.86（dd，1H，J=7.9、1.5Hz），7.63（d，1H，J=1.6Hz），7.60（dd，1H，J=8.1、1.4Hz），7.28（m，2H），6.97（t，1H，J=8.0Hz），5.18（m，1H），4.83（d，1H，J=10.6Hz），4.54（m，1H），4.22（m，1H），3.69（m，1H），3.38-3.52（m，2H），2.55（m，2H），1.19（t，3H，J=7.55Hz）
实施例87：2-[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基]-3H-苯并咪唑-5-腈（化合物1e）的制备
重复实施例78的步骤，不同之处在于，使用3,4-二氨基苄腈代替（78-5）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.7g，收率：90%）。
1H NMR（CD3OD）δ：12.63（d，1H，J=6.6Hz），8.20（d，1H，J=2.5Hz），7.88（dt，1H，J=7.9、1.4Hz），7.80（dd，1H，J=15.1、8.3Hz），7.59（m，2H），7.38（m，1H），7.28（d，1H，J=8.5Hz），6.98（m，1H），5.19（m，1H），4.83（dd，1H，J=10.6、3.9Hz），4.54（m，2H），4.22（m，1H），3.69（m，1H），3.38-3.52（m，2H），2.55（m，2H），1.19（t，3H，J=7.55Hz）
实施例88：(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
（88-1）(S)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯（化合物24）的制备
将3.0g（9.5mmol）在（34-6）中得到的(S)-3-(羟甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯（化合物22）溶解于50mL THF中。将溶液冷却至0℃，并缓慢加入1.1g（28.6mmol）NaH。将溶液于0℃搅拌10分钟，接着于室温下搅拌5分钟。将溶液再次冷却至0℃，并缓慢加入120μL（19.1mmol）MeI。将混合物在相同的温度下放置1-2小时，同时搅拌加热至室温。反应终止时，通过缓慢加入1N的HCl溶液来中和反应混合物，并溶解于乙酸乙酯中，用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=1/2），从而得到标题化合物（2.7g，收率：85%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.16（d，1H，J=2.1Hz），7.36（m，3H），7.41（d，1H，J=8.4），6.82（t，1H，J=8.0Hz），4.68（m，1H），4.61（dd，1H，J=10.9，1.3Hz），4.09（dd，1H，J=10.8、2.8Hz），3.89（s，3H），3.62（dd，1H，J=9.3、6.2Hz），3.48（t，1H，J=9.0Hz），3.39（s，3H），2.25（s，3H）
（88-2）(S)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸（化合物25）的制备
将2.5g（7.6mmol）在（88-1）中得到的(S)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸甲酯溶解于25mL甲醇中。向其中滴加2.9mL4N的氢氧化钠，于60°C下搅拌3小时，并冷却至室温。反应混合物用11mL1N的盐酸中和，将所得到的固体过滤。过滤后的物质用蒸馏水洗涤，并在真空下进行干燥，从而得到标题化合物（2.1g，收率：89%）。
1H NMR（CDCl3）δ：8.19（d，1H，J=2.0Hz），7.74（dd，1H，J=7.8、1.6Hz），7.42（m，2H），7.12（d，1H，J=8.4Hz），6.95（t，1H，J=8.0Hz），4.80（dd，1H，1.4Hz），4.72（m，1H），4.23（dd，1H，J=10.5、2.6Hz），3.68（dd，1H，5.8Hz），3.46（t，1H，J=9.5Hz），3.40（s，3H），2.28（s，3H）
（88-3）(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
将2.0g在（88-2）中得到的(S)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-羧酸溶解于95mL二甲基甲酰胺中。向其中加入1.0g（6.4mmol）4-叔丁基苯-1,2-二胺、1.8mL（12.7mmol）二异丙基乙胺和2.9g（7.6mmol）O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，并于室温下搅拌3小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物溶解于95mL乙酸中，并于75°C搅拌4小时，接着冷却至室温，并在减压下进行浓缩。将浓缩物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，接着用硫酸镁干燥，并在减压下进行浓缩。将得到的残余物进行柱色谱分离（乙酸乙酯/己烷=2/3），从而得到标题化合物（2.3g，收率：83%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.15（d，1H，J=2.2Hz），7.83（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.68（d，1H，J=1.7Hz），7.58（d，1H，J=8.6Hz），7.56（dd，1H，J=8.3、2.3Hz），7.39（dd，1H，J=8.6、1.8Hz），7.27（m，2H），6.99（t，1H，J=8.0Hz），4.82（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.64（m，1H），4.22（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.69（dd，1H，J=9.5、6.1Hz），3.56（t，1H，J=9.3Hz），3.41（s，3H），2.30（s，3H），1.42（s，9H）
实施例89：(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用4-溴苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.3g，83%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.15（d，1H，J=2.2Hz），7.83（dd，1H，J=7.8，1.5Hz），7.65（d，1H，J=1.9Hz），7.62（d，1H，J=8.6Hz），7.57（dd，1H，J=8.5，2.3Hz），7.28（m，3H），7.00（t，1H，J=8.0Hz），4.82（dd，1H，J=11.0、1.4Hz），4.63（m，1H），4.22（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.68（dd，1H，J=9.5、6.0Hz），3.56（t，1H，J=9.2Hz），3.41（s，3H），2.30（s，3H）
实施例90：(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.1g，收率：88%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.3Hz），7.83（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.81（d，1H，J=1.8Hz），7.57（dd，1H，J=8.5、1.9Hz），7.38（dd，1H，J=8.6、1.8Hz），7.29（m，2H），7.00（t，1H，J=8.0Hz），4.82（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.63（m，1H），4.22（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.68（dd，1H，J=9.5、6.0Hz），3.56（t，1H，J=9.2Hz），3.41（s，3H），2.30（s，3H）
实施例91：(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用4-氯苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（1.8g，收率：84%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.2Hz），7.97（s，1H），7.88（dd，1H，J=5.8、2.0Hz），7.81（d，1H，J=8.5Hz），7.57（m，2H），7.33（dd，1H，J=8.2、1.5Hz），7.28（d，1H，J=8.5），7.00（t，1H，J=8.0Hz），4.82（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.63（m，1H），4.25（dd，1H，J=10.9、2.7Hz），3.69（dd，1H，J=9.5、6.1Hz），3.57（t，1H，J=9.2Hz），3.41（s，3H），2.30（s，3H）
实施例92：(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用3-氯-5-三氟甲基苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.4g，收率：94%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.0Hz），7.94（d，1H，J=8.0Hz），7.91（s，1H），7.60（dd，1H，J=8.5、2.3Hz），7.57（d，1H，J=1.3Hz），7.36（dd，1H，J=8.2、1.5Hz），7.30（d，1H，J=8.5Hz），7.04（t，1H，J=8.0Hz），4.82（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.63（m，1H），4.25（dd，1H，J=10.9、2.7Hz），3.69（dd，1H，J=9.5、6.2Hz），3.58（t，1H，J=9.1Hz），3.40（s，3H），2.31（s，3H）
实施例93：(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用3-溴-5-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.6g，收率：92%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.2Hz），8.00（d，1H，J=7.2Hz），7.94（s，1H），7.71（s，1H），7.57（dd，1H，J=8.4、2.2Hz），7.34（dd，1H，J=8.1、1.3Hz），7.27（d，1H，J=8.4Hz），7.03（t，1H，J=8.0Hz），4.82（d，1H，J=10.9Hz），4.63（m，1H），4.24（dd，1H，J=10.9、2.7Hz），3.69（dd，1H，J=9.5、6.1Hz），3.56（t，1H，J=9.4Hz），3.40（s，3H），2.30（s，3H）
实施例94：(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.3g，收率：90%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.0Hz），7.86（dd，1H，J=7.9、1.5Hz），7.64（m，2H），7.34（m，2H），7.23（dd，1H，J=10.2、1.5Hz），7.03（t，1H，J=8.0Hz），4.82（dd，1H，J=10.9、1.3Hz），4.63（m，1H），4.25（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.68（dd，1H，J=9.5、6.3Hz），3.57（t，1H，J=9.0Hz），3.40（s，3H），2.32（s，3H）
实施例95：(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用4,5-二氯苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.1g，收率：87%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.2Hz），7.82（m，3H），7.89（dd，1H，J=8.4、2.3Hz），7.34（dd，1H，J=8.2、1.5Hz），7.28（d，1H，J=8.4Hz），7.02（t，1H，J=8.0Hz），4.82（dd，1H，J=10.9、1.3Hz），4.63（m，1H），4.25（dd，1H，J=11.0、2.8Hz），3.68（dd，1H，J=9.5、6.3Hz），3.57（t，1H，J=9.0Hz），3.40（s，3H），2.31（s，3H）
实施例96：(S)-8-(4,6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用3,5-双-三氟甲基苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.5g，收率：91%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.2Hz），8.04（d，1H，J=7.7Hz），7.76（s，1H），7.56（dd，2H，J=7.6、1.9Hz），7.31（dd，1H，J=8.2、1.4Hz），7.26（d，1H，J=8.5Hz），6.99（t，1H，J=4.3Hz），4.80（d，1H，J=10.7Hz），4.63（m，1H），4.21（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.67（dd，1H，J=9.5、6.1Hz），3.55（t，1H，J=9.2Hz），3.40（s，3H），2.30（s，3H）
实施例97：(S)-8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用3,5-二溴苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.5g，收率：87%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.15（d，1H，J=2.2Hz），7.93（d，1H，J=7.5Hz），7.76（s，1H），7.56（dd，2H，J=7.6，1.9Hz），7.31（dd，1H，J=8.2、1.4Hz），7.26（d，1H，J=8.5Hz），6.99（t，1H，J=4.3Hz），4.80（d，1H，J=10.7Hz），4.63（m，1H），4.21（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.67（dd，1H，J=9.5、6.1Hz），3.55（t，1H，J=9.2Hz），3.40（s，3H），2.30（s，3H）
实施例98：(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用4-氟苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.0g，收率：93%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.2Hz），7.83（dd，1H，J=7.9、1.5Hz），7.62（dd，1H，J=8.9、4.8Hz），7.57（dd，1H，J=8.5、2.4Hz），7.34（dd，1H，J=9.2、2.5Hz），7.29（dd，1H，J=6.6、1.5Hz），7.27（d，1H，J=8.3Hz），7.04（m，1H），6.99（t，1H，J=4.3Hz），4.82（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.64（m，1H），4.22（dd，1H，J=10.9、2.7Hz），3.69（dd，1H，J=9.5、6.1Hz），3.56（t，1H，J=9.2Hz），3.41（s，3H），2.30（s，3H）
实施例99：(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.3g，收率：94%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.3Hz），7.83（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.81（d，1H，J=1.8Hz），7.57（dd，1H，J=8.5、1.9Hz），7.38（dd，1H，J=8.6、1.8Hz），7.29（m，2H），7.00（t，1H，J=8.0Hz），4.82（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.63（m，1H），4.22（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.68（dd，1H，J=9.5、6.0Hz），3.56（t，1H，J=9.2Hz），3.41（s，3H），2.30（s，3H）
实施例100：(S)-8-(6,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用3,4-二甲基苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.0g，收率：91%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.15（d，1H，J=2.1Hz），7.77（dd，1H，J=7.5，1.5Hz），7.55（dd，1H，J=8.5、2.3Hz），7.35（d，1H，J=8.2Hz），7.27（dd，1H，J=8.1、1.5Hz），7.26（d，1H，J=7.8Hz），7.07（d，1H，J=8.2Hz），6.98（t，1H，J=4.3Hz），4.75（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.63（m，1H），4.20（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.68（dd，1H，J=9.6、6.1Hz），3.56（t，1H，J=9.2Hz），3.41（s，3H），2.56（s，3H），2.40（s，3H），2.30（s，3H）
实施例101：2-[(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基]-3H-苯并咪唑-5-腈（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用3,4-二氨基苄腈代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（1.9g，收率：89%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.16（d，1H，J=2.2Hz），8.03（s，1H），7.88（d，1H，J=7.5Hz），7.79（d，1H，J=8.3Hz），7.57（dd，2H，J=8.4、1.5Hz），7.33（dd，1H，J=8.1、1.5Hz），7.27（d，1H，J=8.5Hz），7.02（t，1H，J=8.0Hz），4.83（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.64（m，1H），4.24（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.69（dd，1H，J=9.5、6.0Hz），3.56（t，1H，J=9.2Hz），3.41（s，3H），2.30（s，3H）
实施例102：(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用4,5-二氟苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.0g，收率：91%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.15（d，1H，J=2.1Hz），7.82（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.56（dd，1H，J=8.5、2.3Hz），7.48（m，2H），7.27（m，2H），6.98（t，1H，J=8.0Hz），4.81（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.63（m，1H），4.21（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.68（dd，1H，J=9.5、6.0Hz），3.55（t，1H，J=9.3Hz），3.40（s，3H），2.30（s，3H）
实施例103：(S)-8-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用4-氯-5-氟苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.1g，收率：92%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.15（d，1H，J=2.2Hz），7.81（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.70（d，1H，J=6.7），7.56（dd，1H，J=8.5、2.3Hz），7.47（d，1H，J=9.4Hz），7.28（m，2H），6.98（t，1H，J=8.0Hz），4.82（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.62（m，1H），4.22（dd，1H，J=10.9、2.7Hz），3.67（dd，1H，J=9.5、6.2Hz），3.54（t，1H，J=9.3Hz），3.40（s，3H），2.30（s，3H）
实施例104：(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.2g，收率：88%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.15（d，1H，J=2.2Hz），7.8（s，1H），7.61（s，1H），7.57（dd，1H，J=8.5、2.3Hz），7.28（m，2H），7.19（s，1H），7.00（t，1H，J=8.0Hz），4.82（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.63（m，1H），4.21（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.68（dd，1H，J=9.4、6.2Hz），3.57（t，1H，J=9.2Hz），3.41（s，3H），2.64（s，3H），2.30（s，3H）
实施例105：(S)-8-(4-溴-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用3-溴-5-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（2.7g，收率：94%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.15（d，1H，J=2.2Hz），7.95（d，1H，J=7.6Hz），7.56（m，2H），7.40（s，1H），7.32（dd，1H，J=8.1、1.2Hz），7.26（d，1H，J=8.4Hz），7.00（t，1H，J=8.0Hz），4.81（d，1H，J=10.8Hz），4.63（m，1H），4.22（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.68（dd，1H，J=9.5、6.0Hz），3.55（t，1H，J=9.1Hz），3.40（s，3H），2.30（s，3H）
实施例106：(S)-8-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用4-甲氧基苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.6g，收率：87%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.15（d，1H，J=2.2Hz），7.81（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.54（m，2H），7.25（m，2H），7.16（d，1H，J=2.4Hz），6.98（t，1H，J=8.0Hz），6.91（dd，1H，J=8.8、2.5Hz），4.82（dd，1H，J=11.0、1.4Hz），4.63（m，1H），4.22（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.86（s，3H），3.68（dd，1H，J=9.5、6.0Hz），3.56（t，1H，J=9.2Hz），3.41（s，3H），2.30（s，3H）
实施例107：(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用3,5-二氟苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.7g，收率：88%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.15（d，1H，J=2.2Hz），7.58（m，1H），7.35（dd，1H，J=8.2，1.6Hz），7.25（m，1H），6.97（m，2H），4.79（dd，1H，J=10.9，1.3Hz），4.61（m，1H），4.20（dd，1H，J=10.9、2.7Hz），3.67（dd，1H，J=9.5、6.0Hz），3.55（t，1H，J=9.2Hz），3.40（s，3H），2.30（s，3H）
实施例108：(S)-3-(甲氧基甲基)-8-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用3-甲基苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.7g，收率：92%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.14（d，1H，J=2.1Hz），7.79（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.54（dd，1H，J=8.4、2.3Hz），7.45（d，1H，J=7.9Hz），7.26（m，2H），7.15（t，1H，J=7.7Hz），7.04（d，1H，J=7.7Hz），6.98（t，1H，J=8.0Hz），4.75（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.62（m，1H），4.20（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.67（dd，1H，J=9.5、6.0Hz），3.56（t，1H，J=9.2Hz），3.40（s，3H），2.64（s，3H），2.29（s，3H）
实施例109：(S)-3-(甲氧基甲基)-8-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用4-甲基苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.6g，收率：90%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.14（d，1H，J=2.0Hz），7.81（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.54（m，2H），7.44（s，1H），7.25（m，2H），7.10（dd，1H，J=8.3、1.3Hz），6.98（t，1H，J=8.0Hz），4.75（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.62（m，1H），4.20（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.67（dd，1H，J=9.5、6.0Hz），3.56（t，1H，J=9.2Hz），3.40（s，3H），2.48（s，3H），2.29（s，3H）
实施例110：(S)-8-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪（化合物1f）的制备
重复实施例88的步骤，不同之处在于，使用苯-1,2-二胺代替（88-3）中的4-叔丁基苯-1,2-二胺，从而得到标题化合物（3.4g，收率：89%）。
1H NMR（CD3OD）δ：8.15（d，1H，J=2.1Hz），7.84（dd，1H，J=7.8、1.5Hz），7.64（m，2H），7.55（dd，1H，J=8.4、2.3Hz），7.27（m，4H），6.99（t，1H，J=8.0Hz），4.82（dd，1H，J=10.9、1.4Hz），4.62（m，1H），4.20（dd，1H，J=10.9、2.6Hz），3.67（dd，1H，J=9.5、6.0Hz），3.56（t，1H，J=9.2Hz），3.40（s，3H），2.29（s，3H）
实验实施例1：通过香草素受体对钙流入（calcium influx）的抑制作用
为了证实本发明化合物的拮抗活性，以下研究了所述化合物对钙流入的抑制作用。
1）细胞培养
hVR-1-HEK293细胞系为用人香草素-1基因（pTRE2hyg-hVR-17.8kb）转变而来的人胚肾成纤维细胞株（HEK）细胞293Tet-on菌种。根据是否存在多西环素（doxycycline）（一种四环素的衍生物），该细胞系可以调节VR-1的表达。
为了说明对钙流入的抑制作用，通过在含有多西环素的培养基中将hVR-1-HEK293细胞系培养2天来诱导VR-1的表达。
具体地，将hVR-1-HEK293细胞在T75烧瓶中培养至约80%融合（confluency），通过用胰蛋白酶溶液处理，将其从烧瓶中分离，接着通过离心进行收集。将细胞悬浮于含有1μg/mL多西环素的培养基中，并将得到的悬浮液稀释至浓度为2-4×105个细胞/mL。将100μL细胞悬浮液放置在96-孔黑色板的每个孔中。将细胞在5%CO2的培养箱中于37℃下培养2天，并用于以下步骤。
2）化合物样品的制备
将在本发明的各实施例中制备的化合物溶解于二甲基亚砜（DMSO）中，从而得到化合物样品。
3）钙流入的测定
将在以上1）中制备的细胞在含有Fluo-3/AM（一种荧光染料）作为钙指示剂的溶液中于37℃下培养90分钟，使得所述荧光染料渗透至细胞中。接着将细胞用含有10mM HEPES（4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸）的D-PBS（杜尔贝科（Dulbecco's）磷酸盐缓冲盐水）洗涤三次，以除去残留的荧光染料。向每个孔中加入193μL D-PBS，接着加入各种浓度（0.015-2000nM）的化合物。为了通过香草素受体刺激钙流入，将细胞用1μM辣椒素处理。使用荧光计测定各种浓度（0.015-2000nM）的化合物对细胞内钙流入的抑制作用。等量的N-(4-叔丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酰胺（也称为BCTC）用作对照组。将得到的数据输入下式I表示的Hill方程式中，并对数值进行分析：
【式I】
细胞内钙流入=(实验组的荧光强度-背景的荧光强度)/(阳性对照组的荧光强度-背景的荧光强度)×100
根据以下标准，由得到的细胞内钙流入的数值评价抑制活性。结果示于下表1。
-：IC50>1000nM；+：IC50=501～1000nM；++：IC50=101～500nM；+++：IC50=20～100nM；++++：IC50<20nM
表1
实施例 I.A.* 实施例 I.A. 实施例 I.A. 实施例 I.A. 实施例 I.A.
6 ++ 29 ++ 50 ++++ 71 ++ 92 ++++
7 - 30 ++ 51 ++++ 72 + 93 ++++
8 ++ 31 +++ 52 ++++ 73 ++ 94 ++++
9 ++ 32 ++ 53 ++++ 74 ++ 95 ++++
10 ++++ 33 +++ 54 ++++ 75 ++ 96 ++++
11 +++ 34 ++++ 55 ++++ 76 +++ 97 ++++
12 ++ 35 ++++ 56 ++ 77 +++ 98 +++
13 +++ 36 ++++ 57 +++ 78 +++ 99 +++
14 +++ 37 +++ 58 +++ 79 +++ 100 +++
15 ++ 38 ++++ 59 ++++ 80 ++++ 101 +++
16 ++ 39 ++++ 60 ++++ 81 ++++ 102 ++++
17 - 40 +++ 61 +++ 82 +++ 103 ++++
18 +++ 41 ++++ 62 ++++ 83 +++ 104 ++++
19 +++ 42 +++ 63 +++ 84 +++ 105 ++++
20 +++ 43 ++++ 64 ++++ 85 +++ 106 ++
21 ++ 44 ++++ 65 ++++ 86 ++++ 107 +
22 - 45 ++++ 66 ++++ 87 ++++ 108 ++
25 +++ 46 ++++ 67 ++++ 88 ++++ 109 ++
26 ++ 47 ++++ 68 ++++ 89 ++++ 110 ++
27 ++ 48 +++ 69 +++ 90 ++++
28 +++ 49 ++++ 70 +++ 91 ++++
*I.A.：抑制活性
如表1所示，本发明的化合物显示出的IC50为0.5nM至2.2nM。与此相反，施用BCTC的对照组显示出的IC50为1.9nM至3.7nM。这些结果说明，本发明的化合物对钙流入具有优异的抑制活性。
实验实施例2：对疼痛的作用
为了评价在各实施例中制备的化合物对疼痛的作用，使用小鼠，通过苯基-对苯醌（PBQ）-诱导的扭体实验证实由于疼痛引起的各种行为，例如身体的扭转或扭动。
5周龄的ICR雄性小鼠用作实验动物，PBQ（0.02%）用作化学刺激物。20mg本发明的化合物和赋形剂（例如Na-CMC（羧甲基纤维素钠））在10mL盐水中的悬浮液用作试验化合物。将试验化合物通过口服向小鼠给药，1小时后，以10mL/kg体重的量，腹膜腔内给药PBQ。另外，给药等量的BCTC作为对照组。从给药后5分钟开始，测定10分钟内每只小鼠的扭动次数，与仅给药赋形剂的对照组相比，通过计数扭动次数的减少值来证实止痛作用，并根据下式2计算%抑制率。
【式2】
%抑制率=(对照组的扭动次数-试验组的扭动次数)/对照组的扭动次数×100
根据以下参数，由得到的%抑制率评价抑制活性。
+：<20%；++：20-50%；+++：51-80%；++++：>80%
表2
实施例 I.A.* 实施例 I.A. 实施例 I.A.
18 + 46 ++ 87 +++
19 ++ 47 ++ 88 ++
20 ++ 48 ++ 89 +++
25 + 49 +++ 90 +++
28 + 50 + 91 ++
31 ++ 51 + 92 ++
33 +++ 52 ++ 93 ++
34 + 53 + 94 +++
35 +++ 59 +++ 95 +++
36 +++ 60 +++ 96 ++++
37 +++ 66 +++ 97 ++
38 +++ 67 +++ 98 ++
39 +++ 68 +++ 99 ++++
40 ++++ 69 +++ 100 ++
41 ++ 80 +++ 101 +++
42 +++ 81 +++ 102 +++
43 ++ 82 +++ 103 +++
44 ++++ 85 +++ 104 +++
45 +++ 86 +++
*I.A.：抑制活性
由表2可见，本发明的大多数化合物显示出的抑制率为50%或更大（最大为97%）。与此相反，对照组显示出的抑制率为33%（++）。这些结果说明，本发明的化合物具有优异的止痛效果。
因此，本发明的苯并噁嗪苯并咪唑衍生物可用于预防或治疗与香草素受体的拮抗活性相关的疾病，例如：疼痛，如急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛；神经病变；神经元损伤；糖尿病神经病变；神经系统疾病；神经性皮炎；中风；膀胱过敏症；肥胖症；肠易激综合症；呼吸障碍，如咳嗽、哮喘和慢性阻塞性肺疾病；青光眼；烧伤；牛皮癣；瘙痒；呕吐；对皮肤、眼睛和粘膜的刺激；以及炎性疾病，例如反流性食管炎、胃十二指肠溃疡和炎性肠疾病。
虽然参考上述具体的实施方式描述了本发明，但是本领域技术人员应认识到的是，可以对本发明进行各种修改和改变，所述修改和改变落入由随附的权利要求限定的本发明的范围之内。

Claims (8)

1.一种式(1)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为氢；
R2为氢或(CH2)pU，其中p为0、1或2；并且U为吗啉基或R14、R15和R16独立地为氢；C1-C8烷基；C2-C6烯基或C1-C6羟烷基；
R3和R3'独立地为氢；C1-C6羟烷基或甲氧基甲基；其中
Q1为CR4；
Q2为CR5；
Q3为CR6；
Q4为CR7；
R4、R5、R6和R7独立地为氢；C1-C10烷基；C1-C8烷氧基；C1-C6卤代烷基；C1-C6卤代烷氧基；卤素或氰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
R1为氢；
R2为(CH2)pU，其中p为0、1或2，并且U为吗啉基或R14、R15和R16各自独立地为氢、C1-C2烷基、C2-C3烯基、C1-C2烷氧基或C1-C6羟烷基；
R3和R3'各自独立地为氢或C1-C3羟烷基；并且
Q1为CR4，Q2为CR5，Q3为CR6，并且Q4为CR7，其中R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、卤素或氰基。
3.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢；
R2为(CH2)pU，其中p为0，并且U为R14、R15和R16各自独立地为氢、C1-C2烷基、C2-C3烯基；
R3和R3'各自独立地为氢或C1-C3羟烷基；并且
Q1为CR4，Q2为CR5，Q3为CR6，Q4为CR7，其中R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、卤素或氰基。
4.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下物质组成的组：
1)8-(5-叔丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
2)8-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
3)8-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
4)8-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
5)8-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
6)8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
8)8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
9)8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
10)8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
11)8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
12)8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
13)4-(5-溴-吡啶-2-基)-8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
14)8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
15)6-[8-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-苯并[1,4]噁嗪-4-基]-吡啶-3-基-甲醇，
16)4-(3-氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
18)4-(3,5-二氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
19)4-(5-溴-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
20)4-(5-氯-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
21)8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(3-氯-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
23)8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
24)8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-吡啶-3-基-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
25)4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
26)8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
27)8-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
28)8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
29)8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
30)8-(4,6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
31)8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
32)8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
33)8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
34)[(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
35)[(S)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
36)[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
37)[(S)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
38)[(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
39)[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
40)[(S)-8-(4,6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
41)[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
42)[(S)-8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
43)[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
44)[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
45)[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
46)[(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
47)[(S)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
48)[(S)-8-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
49)[(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
50)[(S)-8-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
51)[(S)-8-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
52)[(S)-8-(4,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
53)[(S)-8-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
54)[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
55)[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基]-甲醇,
56)(S)-2-(3-(羟甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-腈，
57)[(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
58)[(S)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
59)[(S)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
60)[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
61)[(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
62)[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
63)[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
64)[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
65)[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
66)[(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
67)[(S)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
68)[(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
69)[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
70)[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
71)((S)-8-(4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)-甲醇，
72)(S)-(8-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
73)(S)-2-(3-(羟甲基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-腈，
74)(S)-(8-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
75)(S)-(8-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
76)(S)-(8-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
77)(S)-(8-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)甲醇，
78)[(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
79)[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
80)[(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
81)[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
82)[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
83)[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
84)[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
85)[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
86)[(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇，
87)2-[(S)-4-(5-乙基-吡啶-2-基)-3-羟甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基]-3H-苯并咪唑-5-腈，
88)(S)-8-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
89)(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
90)(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
91)(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
92)(S)-8-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
93)(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
94)(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
95)(S)-8-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
96)(S)-8-(4,6-双-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
97)(S)-8-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
98)(S)-8-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
99)(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-8-(6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
100)(S)-8-(6,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
101)2-[(S)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基]-3H-苯并咪唑-5-腈，
102)(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
103)(S)-8-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
104)(S)-8-(6-溴-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
105)(S)-8-(4-溴-6-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，
106)(S)-8-(6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
107)(S)-8-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
108)(S)-3-(甲氧基甲基)-8-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，
109)(S)-3-(甲氧基甲基)-8-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，以及
110)(S)-8-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下物质组成的组：
[(S)-8-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇；
[(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇；
[(S)-8-(6-溴-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇；
(S)-8-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲氧基甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪；
[(S)-8-(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇；以及
[(S)-8-(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-3-基]-甲醇。
6.一种药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的权利要求1的式(1)的化合物、或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体，该药物组合物用于预防和治疗与香草素受体的拮抗活性相关的疾病，所述疾病选自由以下疾病组成的组：急性疼痛；慢性疼痛；神经性疼痛；术后疼痛；偏头痛；关节痛；神经病变；神经元损伤；糖尿病神经病变；神经系统疾病；神经性皮炎；中风；膀胱过敏症；肥胖症；肠易激综合症；咳嗽；哮喘；慢性阻塞性肺疾病；青光眼；烧伤；牛皮癣；瘙痒；呕吐；对皮肤、眼睛和粘膜的刺激；反流性食管炎；胃十二指肠溃疡；炎性疾病；以及它们的组合。
7.权利要求1所述的化合物在制备用于预防或治疗与香草素受体的拮抗活性相关的疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述疾病选自由以下疾病组成的组：急性疼痛；慢性疼痛；神经性疼痛；术后疼痛；偏头痛；关节痛；神经病变；神经元损伤；糖尿病神经病变；神经系统疾病；神经性皮炎；中风；膀胱过敏症；肥胖症；肠易激综合症；咳嗽；哮喘；慢性阻塞性肺疾病；青光眼；烧伤；牛皮癣；瘙痒；呕吐；对皮肤、眼睛和粘膜的刺激；反流性食管炎；胃十二指肠溃疡；炎性疾病；以及它们的组合。
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