MXPA04006882A - Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina. - Google Patents

Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina.

Info

Publication number
MXPA04006882A
MXPA04006882A MXPA04006882A MXPA04006882A MXPA04006882A MX PA04006882 A MXPA04006882 A MX PA04006882A MX PA04006882 A MXPA04006882 A MX PA04006882A MX PA04006882 A MXPA04006882 A MX PA04006882A MX PA04006882 A MXPA04006882 A MX PA04006882A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
trifluoromethyl
pyridin
amine
quinazolin
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA04006882A
Other languages
English (en)
Inventor
Zheng Xiaozhang
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of MXPA04006882A publication Critical patent/MXPA04006882A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Esta invencion se refiere generalmente a analogos de quinazolin-4-ilamina substituidos que son moduladores de los receptores de capsaicina, y al uso de tales compuestos para tratar condiciones relacionadas con la activacion del receptor de capsaicina. La invencion se refiere ademas al uso de tales compuestos como sondas para la deteccion y ubicacion de receptores de capsaicina.(ver formula).

Description

ANALOGOS SUBSTITUIDOS DE QUINAZOLIN- -1LAMINA COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE CAPSAICINA.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere generalmente a análogos substituidos de quinazolin-4-ilamina que son moduladores de los receptores de capsaicina y al uso de tales compuestos para el tratamiento de condiciones relacionadas con la activación del receptor de capsaicina. La invención se refiere además al uso de tales compuestos como sondas para la detección y localización de receptores de capsaicina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La percepción del dolor o nocicepción, está mediada por las terminales periféricas de un grupo de neuronas sensoriales especializadas denominadas nociceptores . Una amplia variedad de estímulos físicos y químicos inducen la activación de tales neuronas de mamíferos lo que conduce al reconocimiento de un estímulo potencialmente perjudicial. La activación inadecuada o excesiva de los nociceptores, sin embargo, puede resultar en un dolor agudo debilitante o dolor crónico. El dolor neuropático involucra la transmisión de señal de dolor en ausencia de estímulos, y resulta típicamente del daño al sistema nervioso. En la mayoría de los casos, tal dolor se cree que sucede debido a la sensibilización en los Ref.: 156872 sistemas nervioso central y periférico que sigue al daño inicial al sistema periférico (por ejemplo, por medio de lesión directa o enfermedad sistémica) . El dolor neuropático es típicamente quemante, golpeador, e implacable en su intensidad, y puede algunas veces ser más debilitante que la lesión inicial o el proceso de enfermedad que lo indujo. Los tratamientos existentes para el dolor neuropático son ampliamente ineficaces. Los opiáceos, tal como la morfina, son analgésicos potentes pero su utilidad se limita debido a los efectos colaterales adversos, tal como adicción física y propiedades de retiro, así como depresión respiratoria, cambios de ánimo, y movilidad intestinal disminuida con la constipación concomitante, náusea, vómito, y alteraciones en el sistema nervioso autónomo y endocrino. Además, el dolor neuropático frecuentemente no tiene respuesta o es solamente parcialmente en respuesta a regímenes analgésicos de opioides convencionales. Los tratamientos que emplean el antagonista de N-metil-D-aspartato de cetamina o el agonista alfa (2) -adrenérgico de clonidina, puede reducir el dolor crónico o agudo y permite una reducción en el consumo de opioides, pero estos agentes a menudo se toleran pobremente debido a los efectos colaterales . El tratamiento tópico con la capsaicina se ha usado para tratar dolor crónico y agudo, incluyendo dolor neuropático.
La capsaicina es una substancia picante derivada de las plantas de la familia Solanáceas (que incluye los chiles picantes) y parece actuar selectivamente en las fibras del nervio aferente de diámetro pequeño (fibras delta A y C) que se cree que median el dolor. La respuesta a la capsaicina se caracteriza por una activación persistente de los nociceptores en los tejidos periféricos, seguido por una desensibilización eventual de los nociceptores periféricos a uno o más estímulos. A partir de estudios en animales, la capsaicina parece activar la despolarización de la membrana de la fibra C al abrir canales selectivos a cationes para calcio y sodio. Las respuestas a las capsaicina en neuronas sensoriales aisladas muestran dependencia de la dosis. Tales respuestas también son evocadas por análogos estructurales de la capsaicina que comparten una porción común vanilloide. Uno de tales análogos es la resiniferatoxina (RTX) , un producto natural de las plantas de Euphorbia. El término receptor vanilloide (VR) se acuñó para describir el sitio de reconocimiento de la membrana neuronal para la capsaicina y tales compuestos irritantes relacionados. La respuesta a la capsaicina se inhibe competitivamente (y con ello se antagoniza) por otro análogo de capsaicina, la capsazepina, y también se inhibe por el bloqueador de canal de cationes no selectivo rojo de rutenio. Estos antagonistas se unen al VR con no más que la afinidad moderada (típicamente con valores de K de no más de 140 µ?) .
Recientemente, los receptores humanos y de rata para la capsaicina se clonaron a partir de células de ganglios de raíz dorsal . Tales receptores también se han referido como VR1 y los términos "VR1" y "receptor de capsaicina" se usan aquí intercambiablemente para referirse a los receptores de rata y humanos este tipo, así como homólogos de mamíferos. El papel de VR1 en la sensación del dolor ha sido confirmado usando ratones que carecen de este receptor, que no muestran un comportamiento al dolor evocado por vanilloide, y respuestas imposibilitadas al calor y la inflamación. El receptor de capsaicina es un canal de cationes no selectivo con un umbral para la abertura que se disminuye en respuesta a la temperaturas elevadas, bajo pH, y agonistas del receptor de capsaicina. Por ejemplo, el canal usualmente abre a temperaturas mayores a alrededor de 45°C. La abertura del canal receptor de capsaicina se sigue generalmente por la liberación de péptidos inflamatorios a partir de neuronas que expresan el receptor y otras neuronas cercanas, con lo que se incrementa la respuesta al dolor. Después de la activación inicial por la capsaicina, el receptor de capsaicina se somete a una desensibilización rápida por medio de fosforalización por una cinasa de proteína dependiente de cAMP. Debido a su capacidad para desensibilizar así a los nociceptores en tejidos periféricos, se han usado compuestos vanilloides del agonista VR1 como anestésicos tópicos. Sin embargo, la aplicación del agonista puede en sí misma provocar el dolor quemante, lo cual limita este uso terapéutico. Así, los compuestos que interactúan con VR1 pero que no obtiene la sensación inicial dolorosa de los compuestos vanilloides agonistas de VR1, son deseables para el tratamiento del dolor crónico y agudo, incluyendo el dolor neuropático. Los antagonistas de este receptor son particularmente deseables para al tratamiento del dolor, así como condiciones tales como exposición al gas lacrimógeno, comezón e incontinencia urinaria. La presente invención cubre esta necesidad y proporciona ventajas adicionales relacionadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona moduladores de receptor de capsaicina que modulan, preferiblemente inhiben, la activación del receptor de capsaicina. Dentro de ciertos aspectos, los compuestos proporcionados en la presente se caracterizan por la fórmula: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dentro de la Fórmula I , V y X son cada uno independientemente N o CRx, con la condición que al menos uno de V y X es N; U es N o CR2/ con la condición que si V y X son N, luego U es CR2. W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRi. Ri es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, Ci-C8 alquilo, haloCi-C8alquilo, Cx-Cealcoxi , haloCi-C8alcoxi y mono- y di- (Ci-C8alquilo) amino . R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -COOH; (ii) C2-C8alcoxicarbonilo, Ci-Csalcanoilo, C2-C8alcanona, Cj.-C8alcanoiloxi , Ci-C8carbonato o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales se substituye o no substituye con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (iii) uñ grupo de la fórmula -RC-M-A-RY, en donde: Rc es C0-C3alquilo M es un enlace, N(RZ), O, S, S02/ -C (=0) PN (Rz) , N(Rz)C(=0)p, S02N{Rz), o N(Rz)S02 en donde p es 0 ó 1 ; A es un enlace o Ci-C8alquilo opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente elegidos de Rb; y Ry y Rz son independientemente (a) hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C6-Ci0arilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ci-C8alcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o unido a Rc para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y Rz son independientemente substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 hasta 10 miembros que es substituido o no substituido de 1 hasta 9 subs ituyentes seleccionados independientemente de Rb. Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo , amido, ciano, nitro, oxo, Ci-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, Ci-C8alquiltio, Cj-C8alquil éter, hidroxiCi-Caalquilo, haloCi-Cealquilo, fenilo, fenil (d-Csalquilo) mono- y di- (Ci-C6alquil) amino, (SC^Cx-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) . Ar2 y Ar2 son seleccionados independientemente de carbociclos aromáticos de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de grupos de la fórmula LRa. L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -0-C(=0)0-, -S(0)m-, -NRX, -C(=0)NHRx-, - HRxC(=0)-, - RxS(0)m-, -SÍOJBNRX- y N [S (0) mRx] S (O) m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Ci-C8alquilo . Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de: (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-CBalquilo, C2-C6alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ci-CBalquil) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-C6alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb. Dentro de ciertos compuestos de la fórmula I, Ar2 es un heterociclo aromático de 5 hasta 7 miembros, opcionalmente substituido como se describe arriba. Dentro de aspectos adicionales, los compuestos que se proporcionan en la presente se caracterizan por la fórmula: Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Dentro de la fórmula II, U, V, W, X, Y, y Z son como se describe arriba. Ari y Ar2 de la fórmula II son cada uno independientemente elegidos de fenilo y heterociclos aromáticos de 5 y 6 miembros, opcionalmente substituidos con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de grupos de la fórmula LRa, como se describe arriba. R de la fórmula II es Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-CBalquinilo , mono-o di- (Ci-C8alquil ) amino o un heterociclo de 3 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, Ci-C6alquilo, Ci-C8alcoxi, C2-C8alquil éter, haloCi-C8alquilo y haloCi-C8alcoxi . Dentro de todavía aspectos adicionales, los compuestos proporcionados en la presente son análogos de 2 -aminoalquil -quinazolin-4ilamina substituidos de la fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde : V, X, W, Y, y Z son como se describe arriba; Ari y Ar2 son seleccionados independientemente de fenilo y heterociclos aromáticos de 5 hasta 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de grupos de la fórmula LRa como se describe arriba; R3 y R4 son: (i) cada uno seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno; (b) Cx-Cealquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, d-C8alcoxi, C3-C8alcanona, C2-C8alcanoilo, C2-C8alquil éter, Cfi-Ci0arilC0-C8alquilo, heterocicloC0-C8alquilo de 5 hasta 10 miembros y - (S02) Ci-C8alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y (c) los grupos que se unen a un R5 o R6 para formar un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que es substituido o no substituido con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb o (ii) se unen para formar, con N al cual se enlazan, un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb, Ci-Cealcanoilo, heterocicloalquiloCo-C4alquilo de 4 hasta 7 miembros, y mono- y di - (Ci-C6alquilo) aminoCi-Cealquilo ; R5 y R6 son, independientemente cada que se presentan: (i) cada uno seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno o hidroxi ; (b) Ci-C8alquilo, substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y (c) los grupos que se unen a R3 o R4 para formar un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; (ii) se toman juntos para formar un grupo ceto; o (iii) unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 hasta 7 miembros, substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de Rb; Rb es como se describe arriba; y n es 1 , 2 ó 3. Dentro de ciertos compuestos adicionales, los compuestos proporcionados en la presente son análogos de 2-hidroxialquil -quinazolin-4ilamina substituidos de la Fórmula IV: Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo en donde: V, X, W, Y, y Z son como se describe arriba; Arx y Ar2 son seleccionados independientemente de fenilo y heterociclos aromáticos de 5 hasta 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substi uyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa como se describe arriba; R3 se selecciona de: (i) hidrógeno; (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, C6-CioarilCo-C8alquilo, y heterocicloC0-C8alquilo de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y (iii) los grupos que se unen a un R5 ó R6 para formar un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; R5 y R6 son, independientemente cada que se presentan: (i) cada uno seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno o hidroxi ; (b) Ci-Csalquilo, substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y (c) los grupos que se unen a R3 para formar un grupo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (ii) unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 hasta 7 miembros, substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de Rb; Rb es como se describe arriba; y n es 1 , 2 ó 3. Dentro de ciertos aspectos, los compuestos como se describen en la presente exhiben un Ki de no más que 1 micromolar, 100 nanomolar, 10 nanomolar ó 1 nanomolar en un ensayo de enlace del receptor de capsaicina y/o tienen un valor IC50 de no más que 1 micromolar, 100 nanomolar, 10 nanomolar ó 1 nanomolar en un ensayo para determinación de la actividad antagonista del receptor de capsaicina. Los compuestos preferidos generalmente incluyen aquellos con potencia superior (esto es, Ki inferior o IC50 inferior) . Dentro de ciertos aspectos, los compuestos como se describen en la presente son etiquetados con un marcador detectable (esto es, radioetiquetado o conjugado de fluoresceina) . La presente invención además proporciona, dentro de otros aspectos, composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto o sal como se describe en la presente en combinación con un portador o excipiente fisiológicamente aceptable . Dentro de aspectos adicionales, se proporcionan métodos para reducir la conducción del calcio en un receptor celular de capsaicina que comprende poner en contacto una célula (por ejemplo, neuronal) que expresa un receptor de capsaicina con una cantidad efectiva de al menos un compuesto o sal como se describe en la presente. Tal contacto puede suceder in vivo o in vitro. Se suministran además métodos dentro de otros aspectos, para inhibir el enlace de ligando vanilloide a un receptor de capsaicina. Dentro de ciertos de tales aspectos, la inhibición tiene lugar in vitro. Tales métodos comprenden poner en contacto un receptor de capsaicina con al menos un compuesto o sal como se describe arriba, bajo condiciones y en una cantidad suficiente para inhibir de forma detectable el enlace del ligando vanilloide al receptor de capsaicina. Dentro de otros de tales aspectos, el receptor de capsaicina está en un paciente. Tales métodos comprenden poner en contacto las células que expresan un receptor de capsaicina en un paciente con al menos un compuesto o sal como se describe en la presente en una cantidad suficiente para inhibir de forma detectable el enlace del ligando vanilloide a las células que expresan un receptor de capsaicina clonado in vitro, y con ello se inhibe en enlace del ligando vanilloide con el receptor de capsaicina en el paciente. La presente invención proporciona, dentro de aspectos adicionales, métodos para el tratamiento de una condición en respuesta a la modulación del receptor de capsaicina en un paciente, que comprende administrar a un paciente en cantidad moduladora efectiva de un receptor de capsaicina de al menos un compuesto o sal como se describe en la presente, y aliviar con ello la condición en el paciente. Dentro de otros aspectos, se suministran métodos para el tratamiento del dolor en un paciente, que comprende administrar a un paciente que padece del dolor una cantidad moduladora del receptor de capsaicina de al menos un compuesto o . sal como se describe en la presente, y mejorar con ello el dolor en el paciente.
Se suministran además métodos, dentro de otros aspectos, para tratar la comezón, incontinencia urinaria, tos y/o hipo, en un paciente, que comprenden administrar a un paciente que padece de una o más de las condiciones anteriores, una cantidad moduladora de un receptor de capsaicina de al menos un compuesto o sal como se describe en la presente, y mejorar con ello las condiciones en el paciente. La presente invención proporciona además métodos para promover la pérdida de peso en un paciente obeso, que comprende administrar a un paciente obeso una cantidad moduladora de un receptor de capsaicina de al menos un compuesto o sal como se describe en la presente, y con ello promover la pérdida del peso del paciente. Dentro de aspectos adicionales, la presente invención proporciona métodos para determinar la presencia o ausencia del receptor de capsaicina en una muestra, que comprende las etapas de: (a) poner en contacto una muestra con un compuesto como se describe en la presente bajo condiciones que permitan el enlace del compuesto al receptor de capsaicina; y (b) detectar un nivel del compuesto enlazado al receptor de capsaicina . La presente invención proporciona además una preparación farmacéutica empacada, que comprende: (a) una composición farmacéutica como se describe en la presente en un recipiente; y (b) instrucciones para el uso de la composición para tratar una o más condiciones en respuesta a la modulación del receptor de capsaicina, tal como dolor, comezón, incontinencia urinaria, tos, hipo y/u obesidad. Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona métodos de la preparación de los compuestos aquí descritos, incluyendo los intermediarios. Estos y otros aspectos de la presente invención serán evidentes con referencia a la siguiente descripción detallada .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se nota arriba, la presente invención proporciona moduladores del receptor de capsaicina que comprenden análogos de quinazolinr -ilamina substituidos. Tales moduladores pueden usarse in vitro o in vivo, para modular (preferiblemente inhibir) la actividad del receptor de capsaicina en una variedad de contextos. Ciertos compuestos de la fórmula I incluyen aquellos en los cuales: V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CR!, con la condición que al menos uno de V y X es N; U es N o CR2, con la condición que si V y X son N, entonces U es CR2 R1 es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, Ci-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono- y di-(Ci-C8alquilo) amino R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -COOH; (ii) Ci-C8alcanoilo, C2-C8alcanona, o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales est substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (iii) un grupo de la fórmula -Rc-M-A-Ry, en donde: Rc es C0-C3alquilo; M es un enlace, N(RZ), O, S, S02, (C=0)p (Rz), N(RZ) (C=0)p, S02N(Rz), ó N(Rz)S02, en donde p es 0 ó 1 ; A es un enlace o Ci-C8alquilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Ry y RZ/ si se presentan, son: (a) independientemente hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C6-Ci0arilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ci-C8alcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o se une a Rc para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y Rz son independientemente substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (b) son unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; Ar2 es un heterociclo aromático de 5 hasta 7 miembros, opcionalmente substituidos con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de grupos de la fórmula LRa; Ari es un carbociclo o heterociclo aromático de 5 hasta 10 miembros, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -0-C(=0)-0-, -S(0)m-, -NRX-, -C(=0)NHRx-, -NHRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, -S(0)„NRx-y -N [S (O) mRx] S (O) m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Ci-C8alquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de : (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo( C2- C8alquil éter, heterociclos 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ca-Csalquil) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) d-C6alquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, C3.-C8alcoxi, Ci-Caalquilotio, Ci-C8alquil éter, hidroxiCi-C8alquilo, haloCi-Caalquilo, fenilo, fenil (Ci-CBalquilo) , mono- y di- (d-C6alquilo) amino, (S02) Ci-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) . Tales compuestos se refieren en la presente como compuestos de la Fórmula Ib. Dentro de ciertos compuestos de la fórmula Ib, Ar2 se selecciona de piridilo, piridazinilo, pirimidinilo , pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo, cada uno de los cuales son substituidos o no substituidos con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, Ci-C6alquilo , haloC2-C6alquilo, hidroxiCi-C6alquilo, Cj.-C6alquil éter, Cx-C6alcanoilo, amino, mono- y di- (Ci-C6alquilo) amino . En ciertas modalidades, Ar2 es piridilo, isoxazolilo, tiadiazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales son substituidos o no substituidos con halógeno, Ci-C4alquilo o haloCx^alquilo . En ciertas modalidades, Arj. es fenilo o piridilo, opcionalmente substituido con halógeno, Ci-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxi o haloCi-C6alcoxi . Dentro de ciertos compuestos de la fórmula Ib, U es CR2. En ciertas modalidades, R2 es: (i) hidrógeno o halógeno; o (ii) Ci-Csalquilo, -(CH2)nNH2, - (CH2) n H (d-C8alquilo) , -(CH2) nN (Ci-C8alquilo) 2 , - (CH2) n (heterocicloalquilo de 5 hasta 8 miembros), -(CH2)n0H o - (CH2) nO (Ci-C8alquilo) , cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente elegidos de halógeno, ciano, hidroxi, amino, mono- y di- (Ci-C3alquil) amino, Ci-C6alquilo, y haloCi-C6alquilo . En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula Ilb, esto es, los compuestos de la fórmula II, en donde V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRi, con la condición que al menos uno de V y X es N; U es N o CR2, con la condición que si V y X son N, entonces U es CR2; Ri es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, Ci-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono- y di- (Ci-C8 alquil) amino; R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -COOH; (ii) Ci-C8alcanoilo, C2-C8alcanona, o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (iii) un grupo de la fórmula -RC- -A-RY, en donde: Rc es C0-C3alquilo; M es un enlace, N(RZ) , O, S, S02/ (C=0)pN(Rz), N(RZ) (C=0)p, S02N(Rz), o N(Rz)S02, en donde p es 0 ó 1 ; A es un enlace o Ci-C8alquilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Ry y Rz son: (a) independientemente hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C6-Ci0arilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ci-C8alcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o se unen a Rc para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y R2 es independientemente substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (b) unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; Arx y Ar2 son independientemente elegidos de fenilo y heterociclos aromáticos de 5 y 6 miembros, opcionalmente substituidos con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -0-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -O-C( =0)O-, -S(0) m- , -N X-, -C( =0)NHRx-, -NHRxC( =0) - , - RXS (O) m- , - S (0) mNRx- y -N[S (0)mRx] S (0) m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0 , 1 y 2 ; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y d-C8alquilo Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de: (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) C;i.-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di - (Ci-Cealquil ) araino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci - C6alquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, Ci-C8alquilotio, Ci-C8alquil éter, hidroxiCi-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, fenilo, fenil (Ci-C8alquilo) , mono- y di- (Ci-C6alquil) amino, ( S02) Ci-Caalquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) ; y R7 es Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-CBalquinilo, mono-o di ( Ci-C8alquil) amino o un heterociclo de 3 - hasta 10 -miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, Ci-C6alquilo, Ci-C8alcoxi, C2-C8alquil éter, haloCi-C8alquilo y haloCi-C8alcoxi .
En ciertos compuestos de la fórmula Ilb, Ar2 es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, Cx-Cealquilo y haloCi-C6alquilo . En ciertos compuestos, Ar2 es fenilo, opcionalmente substituido con halógeno, Ci-C4alquilo o haloCi-C4alquilo . En ciertos compuestos de la fórmula Ilb, Ar1 es fenilo o piridilo, opcionalmente substituido con halógeno, C -C6alquilo, haloCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxi o haloC;i.-C6alcoxi . En ciertas modalidades, Ari y Ar2 son cada uno piridilo, substituido con 1 substituyente independientemente elegido de halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4haloalquilo, y Ci-C alcoxi. En ciertos compuestos de la fórmula Ilb, U es CR2. En ciertas modalidades, R2 es (i) hidrógeno o halógeno; o (ii) d-Cgalquilo, -(CH2)n H2, - (CH2) n H (Ci-Cealquilo) , - (CH2) nN (Ci-C8alquilo) 2, - (CH2) n (heterocicloalquilo de 5 hasta 8 miembros) , -(CH2)nOH o - (CH2) nO (Ci-C8alquilo) , cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente elegidos de halógeno, ciano, hidroxi, amino, mono- y di- (Ci-C6alquilo) amino, Ci-C6alquilo y haloCi-C6alquilo . En ciertas modalidades, X y V son cada uno N. En ciertos compuestos de la fórmula Ilb, R7 comprende un átomo de nitrógeno directamente enlazado al S02. En ciertas modalidades, R7 es amino, mono- o di (C2-C6alquilo) amino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente elegidos de halógeno, Ci-C6alquilo y haloC!-C6alquilo . En otros compuestos de la fórmula Ilb, R7 es Ci-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes seleccionados independientemente de Ci-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, Ci-Cgalquil éter, haloC;L-C6alquilo y haloC!-C6alcoxi . En otro aspecto, la invención proporciona los compuestos de la fórmula IIIb, esto es, los compuestos en donde: V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRj., con la condición que al menos uno de V y X es N; Ri es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, Ci-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono- y di - (Ci-Cealquil) amino; Ari y Ar2 son seleccionados independientemente de fenilo y heterociclos aromáticos de 5 hasta 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 subs ituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -0-C(=0)0-, -S(0)m-, - RX- , -C(=0)NHRx-, - HRxC(=0)-, - RxS(0)m-, -S(0),nNRx- y -N[S (0)mRx] S (0)m-; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2 ; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Ci-C8alquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de : (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-Cgalquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 subst ituyentes seleccionados independientemente de ¾ R3 y R son: (i) cada uno seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno; (b) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-CBalquinilo, Ci-C8alcoxi, C3-C8alcanona, C2-C8alcanoilo, C2-C8alquil éter, C6-Ci0arilC0-C8alquilo, heterocicloC0-C8alquilo de 5 hasta 10 miembros y - (S02) Ci-C8alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y (c) grupos que se unen a R5 o R6 para formar un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (ii) se unen para formar, con N al cual son enlazados, un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb, Ci-CBalcanoilo, heterocicloalquiloC0-C4alquilo de 4 hasta 7 miembros, y mono- y di- (Cj.-C6alquilo) aminoCi-C6alquilo ; R5 y R6 son, independientemente cada que se presentan: (i) cada uno seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno o hidroxi; (b) Ci-C8alquilo, substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y (c) los grupos que se unen a R3 o R4 para formar un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; (ii) se toman juntos para formar un grupo ceto; o (iii) se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 hasta 7 miembros, substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de Rb; Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, Ci-C8alquilotio, d-C8alquil éter, hidroxiCi-Cealquilo, haloCi-C8alquilo, fenilo, fenil (Ci-C8alquilo) , mono- y di- (Ci-Cealquilo) amino, (S02) Ci-Cealquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alguilo) ; y n es 1 , 2 ó 3. En ciertos compuestos de la fórmula Illb, Ari y Ar2 son seleccionados independientemente de fenilo y heterociclos aromáticos de 6 miembros, cada uno de los cuales es substituido con 0, 1 ó 2 substi uyentes . En ciertas modalidades, (i) Ari es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mono- y di- (Ci-C6alquil) amino, Ci-C6alquilo, haloC2-C6alquilo, Ci-C6alcoxi y haloC!-C6alcoxi ; y (ii) Ar2 es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, amino, mono-y di- (Ci-C6alquil) amino, Ci-C6alquilo, haloCi-Cealquilo, Ci-C6alcoxi, haloCi-C6alcoxi , C2-C6alquil éter, Ci-C6alcanoilo, - (S02)R2, -NRxS(0)m-, y -N(S(Om)2; en donde m es 1 ó 2, Rx es hidrógeno o Ci-C6alquilo, y R2 es Ci-C6alquilo, haloC!-C6alquilo, amino, mono- o di- (Ci-C6alquilo) amino o un grupo heterocíclico enlazado a n de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales R2 es opcionalmente substituido con Rb. Por ejemplo, en algunas modalidades, (i) Arj. es piridilo, substituido o no substituido con halógeno, C^-C^alquilo o haloCj.-C alquilo ; y (ii) Ar2 es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con halógeno, ciano, Ci-C4alquilo, haloCi-C4alquilo, C2-C alquil éter, Cx-C4alcanoilo o -(S02)Ra, en donde Ra es Ci-C4alquilo o haloC-?-C4alquilo. Ciertos compuestos tales como aquellos en los cuales (i) Arx es piridin-2 -ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, . 3-trifluorometil-piridin-2-ilo o 3-halo-piridin-2-ilo; y (ii) Ar2 es fenilo, 2-piridilo o 3-piridilo, cada uno de los cuales es substituido a la posición 4 con trifluorometansulfonilo, propansulfonilo, propan-2-sulfonilo, t-butilo, trifluorometilo o 2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etilo . En ciertos compuestos de la fórmula II Ib, R3 y 4 son cada uno independientemente: (i) hidrógeno; o (i i) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, fenilC0-C4alquilo, indanilC0-C4alquilo, heteroarilC0-C4alquilo de 5 hasta 6 miembros, o heterocicloalquiloC0-C4alquilo de 4 hasta 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, Cj.-C6alquilo, haloC2-C6alquilo, Ci-C6alcoxi y haloCi-Cgalcoxi . En ciertas modalidades, R3 y R4 son cada uno independientemente (i) hidrógeno; o (ii) Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, heterocicloC0-C alquilo de 5 hasta 7 miembros, C2-C6alquil éter, indanilo, bencilo, 1-fenil-etilo, 1-fenil-propilo y 2-fenil-etilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno y Ci-C4alquilo . Por ejemplo, uno de R3 y R puede ser piridiloC0-C4alquilo, pirimidilC0-C alquilo, imidazolilC0-C4alquilo o tetrazolilCo-C4alquilo, cada uno de los cuales está substituido con 0, 1 ó 2 substituyentes. En ciertos compuestos de la fórmula Illb, R3 y R4 se unen para formar un grupo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que se substituyen con desde 0 hasta 4 substituyentes. En ciertas modalidades, el grupo heterocíclico está substituido con al menos un substituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, Ci-C4alquilo, haloCi-C4alquilo, Ci-C alcoxi, haloCi-C alcoxi , Ci-C4alcanoilo, y aminocarbonilo . En ciertas modalidades, el grupo heterocíclico comprende un anillo aromático. Un grupo heterocíclico es 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ilo, substituido con 0, 1 ó 2 substituyentes. En otras modalidades, el grupo heterocíclico es un heterocicloalquilo de 5 hasta 10 miembros, substituido con desde 0 hasta 4 substituyentes. Por ejemplo, el heterocicloalquilo puede ser piperadinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocinilo, decahidroquinolinilo o 1 , 4 -dioxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-ilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, haloCi-C alquilo, haloCi-C alcoxi , Ci-C4alcanoilo y Ci-C4alcoxicarbonilo. Además todavía los grupos heterocíclicos incluyen morfolino, tiomorfolino ó 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, haloCi-C4alquilo, haloCi-C4alcoxi , Ci-C alcanoilo y Ci-C4alcoxicarbonilo . En ciertos compuestos, el grupo heterocíclico se substituye con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente de metilo y etilo . En ciertos compuestos de la fórmula II Ib, R5 y R6 son seleccionados independientemente de hidrógeno y Ci-Cgalquilo . En algunas modalidades, R5 y R6 son hidrógeno. En ciertos compuestos de la fórmula Illb, n es 1. Ciertos compuestos representativos de la fórmula Illb son aquellos compuestos en donde: (i) V y X son N; (ii) Ari es piridilo, substituido o no substituido con halógeno, Ci-C alquilo o haloCi-C4alquilo; (iii) Ar2 es fenilo o piridilo, substituido o no substituido con Ci-C4alquilo, haloCi-C alquilo o un grupo de la fórmula -(S02)R2, en donde R2 es Ci-Calquilo o haloCi-C4alquilo; (iv) R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados de Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquil éter, heteroarilCi-C4alquilo de 5 hasta 10 miembros, fenilC0-C4alquilo y indanilo, cada uno de los cuales es substituido con 0, 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, Ci-Calquilo y haloCi-C4alquilo; y (v) n es 1. Todavía otros compuestos de la fórmula II Ib son aquellos en los cuales: (i) V y X son N; (ii) Arj. es piridilo, substituido o no substituido con halógeno, Ci-C4alquilo o haloCi-C alquilo ; (iii) Ar2 es fenilo o piridilo, substituido o no substituido con Ci-C alquilo, haloC:.-C4alquilo o un grupo de la fórmula -(S02)R2, en donde R2 es Cx-alquilo o haloC2-C4alquilo; (iv) R3 y R4 se unen para formar un grupo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 3 substituyentes; y (v) n es 1. Todavía en otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la fórmula IVb, esto es, compuestos de la fórmula IV en donde: V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRi, con la condición que al menos uno de V y X es N; Ri es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, Ci-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono- y di- (Ca.-C6alquil ) amino; Ari y Ar2 son seleccionados independientemente de fenilo y heterociclos aromáticos de 5 hasta 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -0-C(=0)0-, -S(0)m-, -NRX-, -C(=0) HRx-, - HRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, -S(0)mNRx- y -N [S (O) mRx] S (0) m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2 ; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y d-Cealquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de : (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-Cealquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ci-C6alquil) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-C6alquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb R3 se selecciona de: (i) hidrógeno; (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alcanona, C2-C3alquil éter, C6-Ci0arilCo-C8alquilo, y heterocicloC0-C8alquilo de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de ¾>; y (iii) grupos que se unen a R5 o R6 para formar un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de ¾ R5 y R6 son, independientemente cada que se presentan: (i) cada uno seleccionado independientemente de : (a) hidrógeno o hidroxi; (b) Ci-C8alquilo, substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y (c) grupos que se unen a R3 para formar un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb,* o (ii) unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 hasta 7 miembros, substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de Rb; Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, Ci-C8alquilotio, Ci-C8alquil éter, hidroxiCi-C8alquilo, halod-Cealquilo, fenilo, fenil (Cx- C8alquilo) , mono- y di- (Ci-C6alquil) amino, (S02) C^-Cealquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) ; y n es 1 , 2 ó 3. En ciertos compuestos de la fórmula IVb, Arx y Ar2 son seleccionados independientemente de fenilo y heterociclos aromáticos de 6 miembros, cada uno de los cuales se substituyen con 0, 1 ó 2 substituyentes . En ciertas modalidades, (i) Arx es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi , ciano, amino, nitro, mono- y di- (Cx-Cgalquil) amino, Ci-Cealquilo, haloCx-Cgalquilo, Ci-C6alcoxi y haloCa-C6alcoxi ; y (ii) Ar2 es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales son substituidos o no substituidos con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de - halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mono- y di- (Cj.- C6alquil) amino, Cx-Cgalquilo, haloCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, haloCx-Cealcoxi, C2-Cealquil éter, Ci-C6alcanoilo, -(S02)R2, - RxS(0)m-, y -N(S(Om)2 en donde m es 1 ó 2, Rx es hidrógeno o Ci-C6alquilo, y R2 es Ci-C6alquilo, haloCx-C6alquilo, amino, mono- o di- (Ci-C6alquil) amino o un grupo heterocíclico enlazado a N de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales R2 es opcionalmente substituido con Rb. En ciertos de tales compuestos, (i) Ari es piridilo, substituido o no substituido con halógeno, d-C alquilo o haloCx-C alquilo; y (ii) Ar2 es fenilo o piridilo, substituido o no substituido con Ci-C4alquilo, haloC0-C alquilo o un grupo de la fórmula -(S02)R2, en donde R2 es Ci-C alquilo o haloCi-C4alquilo . En algunos de tales compuestos, (i) Arx es piridin-2 -ilo, 3 -metil -piridin-2-ilo, 3-trifluorometil-piridin-2-ilo ó 3 -halo-piridin-2-ilo; y (ii) Ar2 es fenilo, 2-piridilo ó 3- piridilo, cada uno de los cuales se substituye en la posición 4 con trifluorometansulfonilo, propansulfonilo , propan-2 -sulfonilo, t-butilo, trifluorometilo ó 2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etilo. En ciertos compuestos de la fórmula IVb, R3 es: (i) hidrógeno; o (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo , fenilC0-C alquilo, heteroarilC0-C4alquilo de 5 hasta 6 miembros, o heterocicloalquiloC0-C4alquilo de 4 hasta 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, Ci-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, Cx-C6alcoxi y haloCi-C6alcoxi . En ciertas modalidades, R3 es: (i) hidrógeno; o (ii) Ci-C3alquilo o bencilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno y Cx-C4alquilo . En ciertos compuestos de la Fórmula IVb, cada R5 y R6 se selecciona independientemente de hidrógeno y Ci-C6alquilo . En ciertas modalidades, R5 y R6 son hidrógeno. En ciertos compuestos de la fórmula IVb, n es 1. Ciertos compuestos representativos de la fórmula IVb son aquellos en los cuales: (i) V y X son N; (ii) Ari es piridilo, substituido o no substituido con halógeno, d-C4alquilo o haloCi-C alquilo; (iii) Ar2 es fenilo o piridilo, substituido o no substituido con C1-C alquilo, haloCi-C4alquilo o un grupo de la fórmula -(S02)R2, en donde R2 es Ci-C alquilo o haloCi-C4alquilo ; (iv) R3 se selecciona de (a) hidrógeno; y (b) Ci-C6alquilo, C2-C3alquenilo y fenilC0-C4alquilo , cada uno de los cuales se substituye con 0, 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi , halógeno, Ci-C4alquilo y haloCi-C4alquilo ; y (v) n es 1. Los compuestos preferidos de las fórmulas Ib, Ilb, Illb y IVb tiene un valor IC50 de 100 nanomolar o menos, 10 nanomolar o menos o 1 nanomolar o menos en un ensayo de movilización de calcio del receptor de capsaicina. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto o sal de conformidad con las fórmulas Ib, Ilb, II Ib, o IVb, en combinación con un portador o excipiente fisiológicamente aceptable . Dentro de cada uno de los métodos descritos en la presente, los moduladores VRl empleados pueden satisfacer una 0 más de las siguientes fórmulas: I, II, III, IV, la, lia, Illa, IVA, Ib, Ilb, Illb o IVb. Ciertos de tales moduladores satisfacen la fórmula I, en la cual V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRi, con la condición que al menos uno de V y X es N; U es N o CR2, con la condición que si V y X son N, entonces U es CR2; R es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, Ci-C8alquilo, haloCx-Csalquilo, Ci-CBalcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono- y di- (Ci-C8alquil) amino; R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -COOH; (ii) Ci-C8alcanoilo, C2-C8alcanona, o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (iii) un grupo de la fórmula -RC-M-A-RY, en donde: Rc es C0-C3alquilo; M es un enlace, N(RZ), O, S, S02, -N(RZ)-, (C=0)p (R2), N(RZ) (C=0)p, S02N(Rz), o N(Rz)S02, en donde p es 0 ó 1; A es un enlace o Ci-C8alquilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de Rt,; y Ry y Rz son: (a) independientemente hidrógeno, d-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-CB alquinilo, C6-CioarilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ca-Cealcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o se unen a Rc para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y Rz es independientemente substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb ; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 hasta 10 miembros que son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; Arx y Ar2 son seleccionados independientemente de carbociclos y heterociclos aromáticos de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de grupos de la fórmula LRa ; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -0-, -C (=0) - , -OC (=0) - , -C(=0)0-, -0-C(=0)0-, - S(0)m-, -NRX- , -C(=0) NHRx- , -NHRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, S ÍC tnNRx- y -N [ S (O) mRx] S(0)m-; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Ci-C8alquilo ; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de : (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ü) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2- CBalquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ci-C8alquil) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) C!-C6alquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de y ¾ es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, Ci-C8alquilotio, Ci-C8alquil éter, hidroxiCi-C8-alquilo, haloCi-C8alquilo, fenilo, fenil (Ci-C8alquilo) , mono- y di- (Ci-C6alquil) amino, (S02) Ci-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) .
TERMINOLOGÍA Los compuestos se describen generalmente en la presente usando nomenclatura estándar. Para los compuestos que tienen centros asimétricos, se debe entender que (al menos que especifique de otra manera) todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos se abarcan. Además los compuestos con dobles enlaces carbono- carbono pueden presentarse en las formas Z y E con todas las formas isoméricas que se incluyen en la presente invención, a menos que se especifique de otra manera. En donde existe un compuesto en diversas formas tautoméricas, un compuesto mencionado no se limita a algún tautómero específico, sino más bien se pretende que abarque todas las formas tautoméricas. Ciertos compuestos se describen en la presente usando una fórmula general que incluye variables (por ejemplo, Ri, n, Ari) . A menos que se especifique de otra manera, cada variable dentro de tal fórmula se define independientemente dentro de otra variable, y cualquier variable que se presente más de una vez en una fórmula se define independientemente cada que se presenta. El término "análogo de quinazolin-4-ilamina" como se usa en la presente, abarca todos los compuestos que satisfacen una o más de las fórmulas I-IV en la presente, así como sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Tales compuestos incluyen análogos en los cuales el núcleo de quinazolina se modifica en el número y/o colocación de los átomos de nitrógeno en el anillo, así como análogos en los cuales los substituyentes variados, como se describen en mayor detalle a continuación, se colocan a tal estructura de núcleo. En otras palabras, los compuestos que son pirido[2,3-d] pirimidina-4 -ilaminas, pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 -ilaminas, isoquinolin-l-ilaminas y ftalazin-l-ilaminas están dentro del alcance de los análogos de quinazolin-4-ilamina.
Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena recta, cadena ramificada o cíclico. Un grupo alquilo puede enlazarse a un átomo dentro de una molécula de interés por medio de cualquier porción químicamente apropiada. Los grupos alquilo incluyen grupos que tiene desde 1 hasta 8 átomos de carbono (Ci-C8alquilo) , de 1 hasta 6 átomos de carbono { C-¡_ -C6alquilo) y desde 1 hasta 4 átomos de carbono (Ci-C alquilo) , tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3 -metilpentilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilmet ilo, ciclohexilo, cicloheptilo y norbornilo. "C0-C alquilo" se refiere a un enlace o a un grupo Ci-C4alquilo; "C0-C8alquilo" se refiere a un enlace o un grupo C!-C8alquilo . Similarmente , "alquenilo" se refiere a grupos alqueno de cadena recta o ramificada o grupos cicloalqueno . Dentro del grupo alquenilo, uno o más enlaces dobles carbono-carbono insaturados se presentan. Los grupos alquileno incluyen grupos C2-C8alquenilo, C2-C6alquenilo y C2-C4alquenilo, los cuales pueden tener desde 2 hasta 8,2 hasta 6 o 2 hasta 4 átomos de carbono, respectivamente, tales como etenilo, al ilo o isopropenilo . "Alquinilo" se refiere a grupos alquino de cadena recta, o ramificada, los cuales tienen uno o más enlaces carbono-carbono insaturados, al menos uno de los cuales es un enlace triple. Los grupos alquinilo incluyen grupos C2-C8alquinilo, C2-Cealquinilo y C2-C4alquinilo, los cuales tienen desde 2 hasta 8, 2 hasta 6 ó 2 hasta 4 átomos de carbono, respectivamente. Por "alcoxi," como se usa en la presente, significa un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo como se describe arriba por medio de un puente de oxígeno. Los grupos alcoxi incluyen grupos Ci-Cealcoxi , Cx-Cgalcoxi y C^-Cíalcoxi, los cuales tienen desde 1 hasta 8, 1 hasta 6 ó 1 hasta 4 átomos de carbono, respectivamente. Los grupos alcoxi incluyen, por ejemplo, metoxi , etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi , hexoxi , 2-hexoxi, 3-hexoxi, y 3-metilpentoxi . El término "alcanoilo" se refiere a un grupo acilo en una colocación lineal, ramificada o cíclica (por ejemplo, -(C=0) -alquilo) . Los grupos alcanoilo incluyen C2-C8alcanoilo, C2-C6alcanoilo y grupos C2-Calcanoilo, los cuales tienen desde 2 hasta 8, 2 hasta 6 ó 2 hasta 4 átomos de carbono, respectivamente. "Cialcanoilo" se refiere a - (C=0) -H, que se abarca por el término "Cx-Cealcanoilo . " Una "alcanona" es un grupo cetona en el cual los átomos de carbono están en una colocación lineal, ramificada o cíclica alquilo. "C3-C8alcanona" , "C3-C6alcanona" y "C3- Calcánona" se refiere a alcanona que tiene desde 3 hasta 8, 6 ó 4 átomos de carbono, respectivamente. A modo de ejemplo, un grupo C3 alcanona tiene la estructura -CH2- (C=0) -CH3. Similarmente, "alquil éter" se refiere a un substituyente éter lineal o ramificado enlazado por medio de un enlace carbono-carbono. Los grupos alquil éter incluyen grupos C2-C8alquil éter, C2-C6alquil éter y C2-C6alquil éter, los cuales tienen 2 hasta 8, 6 ó 4 átomos de carbono, respectivamente. A modo de ejemplo, un alquil éter C2 tiene la estructura -CH2-0-CH3. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alcoxi enlazado por medio de un carbonilo (esto es, un grupo que tiene la estructura general -C (=0) -0-alquilo) . Los grupos alcoxicarbonilo incluyen grupos C2-C8, C2-C6 y C2-C4 alcoxicarbonilo, los cuales tienen desde 2 hasta 8, 6 ó 4 átomos de carbono, respectivamente. "Cialcoxicarbonilo" se refiere a -C(=0)-0H, el cual se abarca por el término "Ci-C8 alcoxicarbonilo. " "Alcanoiloxi " , como se usa en la presente, se refiere a un grupo alcanoilo enlazado por medio de un puente de oxígeno (esto es, un grupo que tiene la estructura general -0-C(=0)-alquilo) . Los grupos alcanoiloxi incluyen grupos C2-C8, C2-C6 y C2-C4 alcanoiloxi, los cuales tienen desde 2 hasta 8, 6 6 4 átomos de carbono, respectivamente. "Cialcanoiloxi " se refiere a 0-C(=0)-H, el cual se abarca por el término "Ci- C8alcánoiloxi" . El término "Ci-C8carbonato" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo enlazado por medio de un puente de oxígeno. En otras palabras, un grupo carbonato tiene la estructura general -0-C (=0) -O-alquilo . Los grupos Ci-C6carbonato son generalmente preferidos, con los grupos Ci-C4carbonato particularmente preferidos. El término "Ci-C8carbamato, " como se usa en la presente, se refiere a un grupo que tiene la estructura general -N-C (=0) -O-alquilo . Los grupos Ci-C6carbamato son generalmente preferidos, con grupos C1-C carbamato particularmente preferidos . Alquilamino se refiere a una amina secundaria y terciaria que tiene la estructura general -NH-alquilo o -N (alquilo) (alquilo), en donde cada alquilo puede ser el mismo o diferente. Tales grupos incluyen, por ejemplo, los grupos mono- y di- (Ci-C8alquil) amino, en los cuales cada alquilo pueden ser el mismo o diferente y pueden contener desde 1 hasta 8 átomos de carbono, así como los grupos mono- y di- (Ci-C3alquil) amino y los grupos mono- y di- (Ci-C4alquil) amino. Alquilaminoalquilo se refiere a un grupo alquilamino enlazado por medio de un grupo alquilo (esto es, un grupo que tiene la estructura general -alquilo-NH-alquilo o -alquilo-N (alquilo) (alquilo) ) . Tales grupos incluyen, por ejemplo, mono- y di- (Ci-C8alquilo) aminoCx-Csalquilo, mono- y di- (Ci-C6alquilo) aminoCi-C6alquilo y mono- y di- (Ci-Calquilo) aminoC2-C4alquilo, en los cuales cada alquilo puede ser el mismo o diferente . El término "aminocarbonilo" se refiere a un grupo amida (esto es, - (C=0) H2) . El término "halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Un "haloalquilo" es una cadena recta o ramificada o un grupo alquilo cíclico, substituido con 1 o más átomos de halógeno (por ejemplo, los grupos "haloCx-Cgalquilo" tiene desde 1 hasta 8 átomos de carbono; los grupos "haloCx-Csalquilo" tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono) . Ejemplos de los grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, mono-, di- o tri-fluorometilo; mono-, di- o tri-clorometilo; mono-, di-, tri-, tetra- o penta-fluoroetilo; y mono-, di-, tri-, tetra- o penta-cloroetilo. Los grupos haloalquilo típicos son trifluorometilo y difluorometilo . Dentro de ciertos compuestos proporcionados en la presente, no más que 5 ó 3 grupos haloalquilo son presentes. El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo haloalquilo como se definen arriba enlazado por medio de un puente de oxígeno. Los grupos "haloCi-C8alcoxi" tienen 1 hasta 8 átomos de carbono . Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos, se usa para indicar el punto de unión para el substituyente . Por ejemplo, -CONH2 se enlaza a través del átomo de carbono. Ün "heteroátomo" , como se usa en la presente, es oxígeno, azufre o nitrógeno. Un "carbociclo" o "grupo carbocíclico" comprende al menos un anillo forma completamente por enlaces carbono-carbono (referido en la presente como un anillo carbocíclico), y no contiene un anillo heterocíclico . Salvo que se especifique de otra manera, cada anillo carbocíclico dentro de un carbociclo puede estar saturado, parcialmente saturado o aromático. Un carbociclo generalmente tiene desde 1 hasta 3 anillo fusionados, pendientes o espiro, los carbociclos dentro de ciertas modalidades tiene un anillo o dos anillo fusionados. Típicamente, cada anillo contiene desde 3 hasta 8 miembros en el anillo (esto es, C3-C8) ; los anillos C5-C7 se recitan en ciertas modalidades. Los carbociclos comprende anillos fusionados, pendientes o espiro que contienen típicamente desde 9 hasta 14 miembros en el anillo. Ciertos carbociclos representativos son cicloalquilo (esto es, grupos que comprende anillos saturados y/o parcialmente saturados, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , ciclooctilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, y variantes parcialmente saturadas de cualquiera de los anteriores, tales como ciclohexenilo) , así como grupos aromáticos (esto es, grupos que contienen al menos un anillo aromático carbocíclico, tales como fenilo, bencilo, naftilo, fenilo, benzoxilo, feniletanonilo, fluorenilo, indanilo y 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-naftilo . Los átomos de carbono presentes dentro de un anillo carbocíclico pueden, por supuesto, ser adicionalmente enlazados a cero, uno o dos átomos de hidrógeno y/o cualquiera de una variedad de anillos substituyentes tales como hidroxi, halógeno, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-Calquinilo, Ci-C8alcoxi, C2-C8alquil éter, C3-Cealcanona, Ci-C8alquiltio, amino, mono- o di- (Cx-Csalquil) amino, C3-C7cicloalquiloCo-C4alquilo, haloCj.-C8alquilo, haloCi-C8alcoxi , aminoCx-Cealquilo, hidroxiCi-C8alquilo, Ci-C8alcanoilo, Ci-C8alcoxicarbonilo, -COOH, C(=0)NH2, mono- o di- (Cx-Cealquil) carboxamido, -S(02)NH2, y/o mono- o di- (Ci-C8alquil) sulfonamido. Ciertos carbociclos recitados en la presente incluyen grupos Cg-Ci0arilCo-C8alquilo (esto es, grupos en los cuales un grupo carbocíclico comprende al menos un anillo aromático se enlaza por medio de un enlace directo o un grupo Cj.-C8alquilo) . Tales grupos incluyen, por ejemplo, fenilo y indanilo, así como los grupos en los cuales cualquiera de los anteriores se enlaza por medio de C;i.-C8alquilo, preferiblemente por medio de Ci-C alquilo . Los grupos fenilo se enlazan por medio de un enlace directo o un grupo alquilo puede ser designado fenilC0-C8alquilo (por ejemplo, bencilo, 1-fenil -etilo, 1-fenil -propilo y 2 - fenil -etilo) . Un grupo "heterociclo" o "heterocíclico" tiene desde 1 hasta 3 anillos fusionados, pendientes o espiro, al menos uno de los cuales es un anillo heterocíclico (esto es, uno o más átomos en el anillo, con los átomos del anillo restantes siendo carbono) . Típicamente, un anillo heterocíclico comprende 1-4 heteroátomos ; dentro de ciertas modalidades cada anillo heterocíclico tiene 1 ó 2 heteroátomos por anillo. Cada anillo heterocíclico generalmente contiene desde 3 hasta 8 miembros en el anillo (anillos que tienen desde 5 hasta 7 miembros en el anillo se recitan en ciertas modalidades), y heterociclo que comprende anillos fusionados, pendientes o espiro contienen típicamente desde 9 hasta 14 miembros en el anillo. Los heterociclos pueden substituirse opcionalmente en los átomos de nitrógeno y/o carbono con una variedad de substituyentes, tales como aquellos descritos arriba para carbociclos. Salvo que se especifique de otra manera, un heterociclo puede ser un grupo heterocicloalquilo (esto es, cada anillo está saturado o parcialmente saturado) o un grupo heteroarilo (esto es, al menos un anillo dentro del grupo es aromático) . Un grupo heterocíclico puede generalmente enlazarse por medio de cualquier anillo o átomo substituyente, con la condición de que resulte un compuesto estable. Los grupos heterocíclicos enlazados a N se enlazan por medio de un componente de átomo de nitrógeno. Un MheterocicloC0-C8alquilo" es un grupo heterocíclico enlazado por medio de un enlace directo o un grupo C!-C8alquilo . Un (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-C6alquilo es un grupo heterocíclico que tiene desde 3 hasta 10 miembros en el anillos enlazados por medio de un grupo C^-Csalquilo . Los grupos heterocíclicos incluyen, por ejemplo, acridinilo, azepanilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzimidazolinilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilcarbazolilo, benztetrazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, dihidrofuro [2 , 3-b] etrahidrofurano, dihidroisoquinolinilo, dihidrotetrahidrofuranilo, 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-ilo, ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo , morfolinilo, naf iridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo , fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilo, piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoimidazolilo, . piridooxazolilo, piridotiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tienilo, tiofenilo, tiomorfolinilo y variantes de los mismos en las cuales el átomo de azufre se oxida, triazinilo, xantenilo y cualquiera de los anteriores que son substituidos con desde 1 hasta 4 substituyentes como se describe arriba. Ciertos grupos heterocíclicos son de 3 hasta 10 miembros o grupos de 5 hasta 10 miembros que contienen 1 anillo heterocíclico ó 2 anillo fusionados o espiro, opcionalmente substituidos como se describe arriba. (C3- Cio) heterocicloalquilo incluye, por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, azepanilo, 1 , 4 -dioxa-8-aza-espiro [ .5] dec-8-ilo, morfolino, tiomorfolino, y 1,1-dioxo-tiomorfolin-4 - ilo, así como los grupos en los cuales cada uno de los anteriores se substituyen con desde 1 hasta 6 (preferiblemente desde 1 hasta 4) substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi , Ci-C4alquilo, Ci-Calcoxi, haloCi-Calquilo, haloCi-C4alcoxi , Ci-C4alquilocarbonilo y Ci-C4alcoxicarbonilo . En ciertas modalidades, un heterocicloalquilo puede ser un grupo heterocicloalquiloCo-C4alquilo de 4 hasta 7 miembros. Tales grupos comprende un grupo heterocicloalquilo de 4 hasta 7 miembros como se describen arriba, enlazado por medio de un enlace directo o un grupo Ci-C4. Ciertos heterociclos aromáticos incluyen grupos heteroarilC0-C8alquilo de 5 hasta 10 miembros (esto es, grupos en los cuales el grupo heterocíclico comprende al menos un anillo aromático enlazado por medio de un enlace directo o un grupo C!-C4alquilo) . Tales grupos incluyen, por ejemplo, los grupos heteroarilo recitados arriba, así como grupos en los cuales cualquiera de los anteriores se enlaza por medio de Cx-Cfjalquilo, Ci-C6alquilo o d-C4alquilo . Los heterociclos aromáticos representativos son azocinilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, tetrazolilo y 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ilo, así como los grupos en los cuales cada uno de los anteriores se enlazan por medio de un Ci-dalquilo . Un "substituyente" como se usa en la presente, se refiere a una porción molecular que está enlazada covalentemente a un átomo dentro de una molécula de interés. Por ejemplo, un substituyente de anillo puede ser una porción tal como un halógeno, grupo alquilo, grupo haloalquilo u otro grupo aquí discutido que se enlace covalentemente a un átomo (preferiblemente un átomo de carbono o nitrógeno) que es un miembro de anillo. El término "substitución" se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno en una estructura molecular con un substituyente como se describe arriba, de manera tal que la valencia en el átomo designado no se excedá, y de manera tal que un compuesto químicamente estable (esto es, un compuesto que se pueda aislar, caracterizar y probar por su actividad biológica) resulte de la substitución. Los grupos que son "opcionalmente substituidos" son substituidos o no substituidos por otro hidrógeno a una o más posiciones disponibles, típicamente las posiciones 1, 2, 3, 4 ó 5, por uno o más grupos apropiados (los cuales pueden ser el mismo o diferente) . Tales substituyentes opcionales incluyen, por ejemplo, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, Cx-Csalcoxi, C2-C8alquil éter, C3-C8alcanona, Ci-C8alquiltio, amino, mono- o di- (Ci-C8alquil) amino, haloCi-C8alquilo, haloCi-C8alcoxi , Cx-C8alcanoilo, Ci-C8alcanoiloxi , Ci-C8alcoxicarbonilo, -C00H, C0NH2, mono- o di - (Ci-C8alquil) carboxamido, -S02NH2, y/o mono o di (Ci-C8alquil) sulfonamido, así como los grupos carbocíclico y heterocíclico . Ciertos grupos opcionalmente substituidos son substituidos con desde 0 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente . Los términos "VR1" , "receptor vanilloide de tipo 1" y "receptor de capsaicina" se usan aquí intercambiablemente. A menos que se especifique de otra manera, estos términos abarcan receptores de rata y de humano VR1 (por ejemplo, números de acceso GenBank AF327067, AJ277028 y _018727; secuencias de ciertos ADNc VR1 humanos se suministran en SEQ ID N0s:l-3 y las secuencias de aminoácidos codificadas que se muestran en SEQ ID Nos: 4 y 5 de la patente de E.U.A No. 6,482,611) , así como homólogos de los mismos que se encuentran en otras especies. Un "modulador VR1" , también referido en la presente como un "modulador" , es un compuesto que modula la activación VR1 y/o la transducción de señal mediada por VR1. Un modulador VR1 puede ser un agonista o antagonista VR1 aunque, para ciertos propósitos aquí descritos, un modulador VR1 inhibe preferiblemente la activación VR1 que resulta del enlace de un agonista del ligando vanilloide (por ejemplo, capsaicina o un análogo de capsaicina tal como olvanil o resiniferatoxina) al VR1. Un modulador se enlaza con alta afinidad si el Ki en VR1 es menor que 1 micromolar, preferiblemente menos de 100 nanomolar, 10 nanomolar ó 1 nanomolar. Un ensayo representativo para determinar el K a VR1 se suministra en el Ejemplo 5 en la presente. Un modulador se considera un antagonista si inhibe detectablemente el enlace del ligando vanilloide a VR1 y/o la transducción de señal mediada por VR1 (usando, por ejemplo, el ensayo representativo suministrado en el Ejemplo 6) ; en general, tal agonista inhibe la activación de VR1 con una valor IC50 menor a 1 micromolar, preferiblemente menos de 100 nanomolar y más preferiblemente menos de 10 nanomolar ó 1 nanomolar dentro del ensayo suministrado en el Ejemplo 6. Los antagonistas VRl incluyen antagonistas neutros y agonistas inversos. Los moduladores preferidos no inhiben substancialmente la actividad del receptor del factor de crecimiento epidermal humano (EGF) , de tirosinasa (esto es, IC50 en un ensayo de receptor EGF es mayor de 1 micromolar, preferiblemente mayor a 100 micromolar ó 10 micromolar) . Más preferiblemente, un modulador no inhibe de forma detectable la actividad el receptor EGF. Los ensayos para detectar un ejemplo de inhibidor en el receptor EGF son bien conocidos en el arte e incluyen aquellos descritos por Carpenter et al. (1979) J. Biol . Chem. 254:4884, así como en las patentes de E.U.A Nos 5, 654, 307 y 6, 169, 091. Un "agonista inverso" de VRl es un compuesto que inhibe la actividad del ligando vanilloide en VRl y reduce la actividad de VRl debajo de su nivel de su actividad basal en ausencia del ligando vanilloide agregado. Los agonistas inversos de VRl también pueden inhibir el enlace del ligando vanilloide a VRl. La capacidad de un compuesto para inhibir el enlace de ligando vanilloide a VRl se puede medir durante un ensayo de enlace, tal como el ensayo de enlace que se da en el ejemplo 5. La actividad basal de VRl, así como la reducción en la actividad de VRl debido a la presencia del antagonista VRl, se puede determinar a partir de un ensayo de movilización de calcio, tal como el ensayo del Ejemplo 6. Un antagonista neutral de VRl es un compuesto que inhibe la actividad del ligando vanilloide en VRl, pero no cambia significativamente la actividad basal del receptor (esto es dentro de ensayo de movilización de calcio como se describe en el Ejemplo 6 efectuado en ausencia del ligando vanilloide, la actividad del VRl se reduce por no más de 10%, 5%, ó 2%, preferiblemente no hay reducción detectable en la actividad. Los antagonistas neutros de VRl pueden inhibir en enlace del ligando vanilloide a VRl. Como se usa en la presente un "agonista" de VRl es un compuesto que eleva la actividad del receptor arriba del nivel de actividad basal del receptor. Un "ligando vanilloide" es capsaicina o cualquier análogo de capsaicina que comprenda un anillo de fenilo con dos átomos de oxígenos unidos a los carbones de anillo adyacentes, y que se una a VRl con un Ki (determinado como se usa en la presente) que no sea mayor a ??µ?. Los agonistas de ligando vanilloide incluyen capsaicina, olvanil N-araquinoil-dopamina y resiniferatoxina (RTX) . Los antagonistas de ligando vanilloide incluyen capsazepina y yodo resiniferatoxina . Un "profármaco" en un compuesto que no puede satisfacer completamente los requerimientos estructurales de los compuestos aquí suministrados, pero que se modifica in vivo, siguiendo la administración a un paciente, para producir un análogo de quinazolin- -ilamina. Por ejemplo, un profármaco puede ser un derivado acilado de un compuesto, como se suministra en la presente. Los profármacos incluyen compuestos en donde los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo se unen a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamífero, desdobla para formar un grupo libre hidroxilo, amino o sulfhidrilo, respectivamente. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato o benzoato de los grupos funcionales de alcohol y amina dentro de los compuesto aquí suministrados . Un "paciente" es cualquier individuo tratado con un modulador de VR1 como se suministra en la presente. Los pacientes incluyen humanos, así como otros animales tales como animales de compañía (por ejemplo, perros y gatos) y ganado. Los pacientes pueden experimentar uno o más síntomas de condición en respuesta de la modulación del receptor de capsaicina (por ejemplo, dolor, exposición al ligando vanilloide, comezón, incontinencia urinaria, trastorno respiratorio, tos y/o hipo), o pueden estar libres de tales síntomas (esto es, el tratamiento puede ser profiláctico) .
MODULADORES VR1 Como se observa arriba la presente invención proporciona moduladores VR1 (esto es, compuestos que modulan la transducción de una señal mediada por VR1; preferiblemente compuestos que también se enlazan detectablemente al VR1) . Los moduladores VR1 se pueden usar para modular la actividad VR1 en una diversidad de contextos, incluyendo en el tratamiento de (i) dolor (por ejemplo, neuropático o dolor mediado por el nervio periférico), (ii) exposiciones a la capsaicina, (iii) exposición al ácido, calor, luz, gas lacrimógeno, contaminantes del aire, rocío picoso o agentes relacionados, (iv) condiciones respiratorias tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (v) comezón, (vi) incontinencia urinaria, (vii) tos o hipo y/o (vii) obesidad. También se pueden usar los moduladores VR1 dentro de una diversidad de ensayos in vitro (por ejemplo, ensayos para la actividad del receptor) como sondas para la detección y localización de VR1 y como estándares en ensayos de enlace a ligandos y transducción de señales mediadas por VR1. Los moduladores VR1 aquí suministrados son análogos substituidos de la quinazolin-4 - ilamina que modulan de forma detectable el enlace de la capsaicina al VR1 en concentraciones nanomolares (esto es, submicromolares) , preferiblemente a concentraciones subnanomolares , más preferiblemente a concentraciones debajo de 100 picomolar o aún debajo de 20 picomolar. Tales modulares no son preferiblemente análogos de capsaicina (esto es, no comprenden un anillo de fenilo con dos átomos de oxígeno enlazados a carbones de anillos adyacentes) . Los moduladores preferidos son antagonistas VR1 y no tiene una actividad agonista detectable en el ensayo descrito en el Ejemplo 6. En ciertas modalidades, tales moduladores se enlazan además con alta afinidad al VR1 , y no inhiben substancialmente la actividad del receptor EFG humano de tirosina cinasa. La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que las moléculas pequeñas que tienen la Fórmula general I (así como sales, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de la misma) modulan la actividad VR1. En ciertas modalidades, no más de 2 de W, Y, y Z son N. Los análogos representativos de quinazolin- - ilamina incluyen, pero no se limitan a, compuestos en los cuales U, V, W, X, Y, y Z son como se indican para cualquiera de las modalidades enlistadas en la Tabla I.
Tabla I Estructuras de Núcleo Análogo de Quinazolin-4-ilamina Representativas u V X W Y Z CR2 N CH CH CH CH CR2 CH N CH CH CH CR2 N N CH CH CH N CH N CH CH CH CR2 N CH CH N CH ¦ CR2 CH N CH N CH CR2 N N CH N CH N CH N CH N CH CR2 N CH CH CH N CR2 CH N CH CH N CR2 N N CH CH N N CH N CH CH N CR2 N CH N CH CH CR2 CH N N CH CH CR2 N N N CH CH N CH N N CH CH CR2 N CH N CH N CR2 CH N N CH N CR2 N N N CH N N CH N N CH N CR2 N CH CH N N CR2 CH N CH N N CR2 N N CH N N N CH N CH N N Dentro de las fórmulas I-IV, Ri es preferiblemente hidrógeno, Ci-C4alquilo o haloCi-C4alquilo, con hidrógeno particularmente preferido. Por ejemplo, V y X puede ser ambos N. Dentro de ciertas modalidades, uno de W, Y o Z es N y los otros son CH, o todos los tres de W, Y, y Z son CH. En ciertas modalidades, R2 en fórmulas I y II, si se presenta, es hidrógeno, amino, hidroxi, halógeno, o -(CH2)n H2 opcionalmente substituido, - (CH2) nNH (Ci-C8alquilo) , (CH2)„N(Ci-C8alquilo)2/ - (CH2) n (heterocicloalquilo de 5 hasta 8 miembros), -(CH2)n0H, - (CH2) nO (Ci-Cealquilo) . Los grupos opcionalmente substituidos incluyen, por ejemplo, grupos substituido y grupos no substituidos con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente elegidos de halógeno, ciano, hidroxi, amino, mono- y di- (Ci-C6alquil) amino , Ci-C6alquilo, y haloCi-C6alquilo . Los grupos heterocicloalquilo incluyen aquellos en los cuales el heterocicloalquilo comprende un átomo de nitrógeno u oxígeno directamente enlazado a -(CH2)n. Dentro de ciertas modalidades, ?tt y Ar2 en compuestos de las fórmulas I-IV son seleccionados, independientemente de carbociclos aromáticos y heterociclos de 5 hasta 7 miembros, opcionalmente substituidos. Por ejemplo, Ari y Ar2 pueden ser seleccionados independientemente de fenilo y heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales es substituido con 0, 1 ó 2 substituyentes. En ciertas modalidades, Ari es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con 1, 2 ó 3 substituyentes como se describe arriba; preferiblemente tales substituyentes, si cualesquiera, son seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mono- y di- (C;L-C6alquil) amino, Ci-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxi y haloCx-Cgalcoxi . Por ejemplo, Arl puede contener un substituyente seleccionado de halógeno, Ci-C6alquilo, Cx-C6alcoxi, haloCx-Cealquilo y haloCi-C6alcoxi . Si uno o más substituyentes Ari se presentan, al menos uno de tales substituyentes se presentan, al menos uno de tales substituyentes se localizan preferiblemente en la posición orto (por ejemplo, Ari pueden ser fenilo substituido en la posición 2, o 2 -piridilo substituido en la posición 3). Los grupos Aro. incluyen, pero no se limitan a, piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-trifluorometil-piridin-2-ilo y 3-halo-piridin-2 -ilo . Ar2, dentro de ciertas modalidades, es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales son substituidos o no substituidos con 1 ó 2 substituyentes como se describe arriba. En ciertas modalidades, uno de tales substituyentes se localizan en la posición para de un Ar2 de 6 miembros; en la fórmula II el - SO2-R7 está preferiblemente en la posición para, y en las Fórmulas I, III y IV uno de los substituyentes opcionales está preferiblemente localizado en tal posición.
Los substituyentes opcionales Ar2 son como se describen arriba e incluyen, por ejemplo, los grupos en los cuales Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de: (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-CBalquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo y heterociclos de 3 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi , halógeno, Ci-C6alquilo y haloC2-C6alquilo . Las porciones preferidas Ra incluyen halógeno, hidroxi, ciano, amino, mono- y di- (Ci-Cgalquil) amino, d-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxi, haloCi-C6alcoxi , C2-C6alquil éter, Ci-Cgalcanoilo, -(S02)Ra, -NRxS(0)m, y -N (S (O) ra) 2 ; en donde m es 1 ó 2 , Rx es hidrógeno o Ci-C6alquilo, y Ra es Ci-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, o un grupo heterocíclico enlazado a N, de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales Ra es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente elegidos de Rb. Los substituyentes preferidos Ar2 incluyen Ci-C4alquilo, haloCi-C4alquilo y los grupos de la fórmula -(S02)Ra, en donde Ra es Ci-C4alquilo o haloCi-C4alquilo . Los grupos Ar2 incluyen fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, Ci- 6 C6alquilo, haloCx-Cealquilo, Ci-C8alcoxi, haloC2-Cfialcoxi , -S02-Ra y -S02 Rx-Ra. Los grupos preferidos Ar2 son fenilo, piridilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y pirazolilo, opcionalmente substituido con halógeno, Ci-C4alquilo o haloCx-Calquilo. Dentro de ciertas modalidades, Ar2 es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1 ó 2 substi uyentes independientemente elegidos de halógeno, ciano, Ci-C4alquilo, haloCi-C4alquilo, C2-C4alquil éter, Ci-C4alcanoilo y los grupos de la fórmula -(S02)Ra, en donde Ra es Ci-C6alquilo o haloCu-Cgalquilo . Los grupos Ar2 incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 2 -piridilo y 3-piridilo, cada uno de los cuales está substituido en la posición 4 con halógeno, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etilo, metansulfonilo, etansulfonilo, propansulfonilo, propan-2 -sulfonilo, trifluorometansulfonilo ó 2 , 2 , 2 -trifluoroetansulfonilo . Dentro de ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula II, Ar2 es fenilo o piridilo, opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente elegidos de halógeno, ciano, Ci-C6alquilo, y haloCi-C6alquilo; y Arx es fenilo o piridilo, opcionalmente substituido con halógeno, Ci-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxi o haloCi-Csalcoxi. Dentro de la fórmula II, el átomo de carbono de Ar2 que se enlaza al S02 es preferiblemente separado del átomo de carbono enlazado a N por al menos uno y preferiblemente dos, anillos de átomo. En otras palabras, para modalidades en las cuales Ar2 es fenilo, el S02 es preferiblemente localizado en la posición para (4) . En ciertas modalidades, R7 es Ci-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, amino, mono o di (Ci-C6alquilo) amino o un heterociclo no aromático (por ejemplo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo) , opcionalmente substituido como se describe arriba. Dentro de ciertas modalidades, R3 y R4 de la Fórmula III son cada uno independientemente seleccionados de (i) hidrógeno o (ii) Ci-Cealquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C3-C8alcanona, d-Cealcanoilo, C2-C8alquil éter, C3-CiOarilC0-C8alquilo, heterocicloC0-C8alquilo y - (S02) Ci-C8alquilo de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb. Dentro de otras modalidades, R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados de (i) hidrógeno y (ii) Ci-CBalquilo, C2-C8alquenilo, fenilC0-C4alquilo, indanilCo-C4alquilo, heteroarilC0-C4alquilo de 5 hasta 6 miembros y heterocicloalquiloC0-Calquilo de 4 hasta 7 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, Ci-C3alquilo, haloC2-C6alquilo, Ci-C6alcoxi y haloCi-C6alcoxi . Los grupos representativos R3 y R4 incluyen Ca-C6alquilo, C2-C6alquenilo, heterocicloCo-C alquilo de 5 hasta 7 miembros, C2-C6alquil éter, indanilo, bencilo, 1-fenil-etilo, 1-fenil-propilo y 2-fenil -etilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno y . Por ejemplo, al menos uno de R3 y R4 puede ser piridilc0-C alquilo, pirimidilC0-C4alquilo, imidazolilC0-C4alquilo o tetrazolilC0-C4alquilo, cada uno de los cuales es substituido con 0, 1 ó 2 substituyentes. Alternativamente, R3 y/o R4 pueden unirse a un grupo R5 ó R6 (junto con N al cual R3 y R4 se unen y cualesquiera átomos de carbono entre N y R5 ó R6) para formar un heterociclo opcionalmente substituido, tal como un grupo mono- o bi -cíclico de 5 hasta 10 miembros. Dentro de otras modalidades, R3 y/o R de la fórmula III pueden formar un heterociclo opcionalmente substituido. Por ejemplo, R3 y R4 puede unirse para formar con N al cual se unen, un heterociclo opcionalmente substituido; o R3 ó R4 pueden unirse a una porción R5 ó R6 para formar un heterociclo opcionalmente substituido. En el cualquier caso, el heterociclo resultante puede ser, por ejemplo, un grupo mono-o bi-cíclico de 4 ó 5 hasta 10 miembros substituido con desde 0 hasta 4 substituyentes (por ejemplo, desde 1 hasta 4 substituyentes ó 0, 1 ó 2 substituyentes) . En ciertas modalidades, cada substituyente es seleccionado independientemente de hidroxi, halógeno, C!-C4alquilo, haloCj.-C alquilo, Ci-C alcoxi, haloCi-C alcoxi , C1-C4alcanoilo, C-¡,-C4alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, heterocicloCo-C8alquilo y heterocicloCi-C8alcoxicarbonilo . En ciertas modalidades, tales subs ituyentes son grupos alquilo inferiores tales como metilo y/o etilo. Un grupo heterocíclico que comprende R3 y/o R4 pueden ser un grupo heteroarilo, el cual comprende un anillo aromático (por ejemplo, acridinilo opcionalmente substituido, benzimidazolinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, carbazolilo, cinnolinilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, naftiridiniol , fenantridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo o tetrahidroquinolinilo) . Uno de tales heteroarilos es 3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ilo. Alternativamente, el heterociclo puede ser un grupo heterocicloalquilo opcionalmente substituido tal como azepanilo, azocinilo, decahidroquinolinilo, 1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-ilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolino, piperadinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tiomorfolino o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo. Los heterociclos representativos que pueden ser formados a partir de R3 y R4 incluyen, pero no se limitan a, azepano opcionalmente substituido, azocano, dihidroisoquinolina, imidazol, morfolina, octahidroquinolina, piperazina, piperidina y pirrolidina. Los heterociclos representativos que pueden ser formados a partir de R3 ó R , en combinación con un R5 ó R6, incluyen (pero no se limitan a) piperidina y pirrolidina opcionalmente substituida. R5 y R6 de la fórmula III, dentro de ciertas modalidades, son independientemente (cada que se presentan) hidrógeno o Ca-Csalquilo opcionalmente substituido; además, o alternativamente, cualquiera de Rs ó Rg pueden unirse con cualquiera de otros R3 ó R6 para formar un cicloalquilo de 5 hasta 7 miembros opcionalmente substituido, o (como se describe arriba) se une con R3 ó R4 para formar un heterociclo opcionalmente substituido. Dentro de la fórmula IV, R3 puede ser (en ciertas modalidades) (i) hidrógeno o (ii) Cx-Cealquilo , C2-C8alquenilo, C2-C3alquinilo, C3-C8alcanona, C2-C8alquil éter, C6-CioarilC0-C8alquilo, o heterocicloC0-C8alquilo de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 9 substi uyentes seleccionados independientemente de Rb. Dentro de otra modalidad, R3 de la fórmula IV es (i) hidrógeno o (ii) Ci-C6alquilo, C2-C6alquil éter, fenilC0-C4alquilo, heteroarilC0-Calquilo de 5 hasta 6 miembros, o heterocicloalquiloC0-C4alquilo de 4 hasta 7 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, Ci-Cgalquilo, haloCi-Cealquilo, Ci-Cgalcoxi y haloCx-Cealcoxi . Los grupos representativos R3 incluyen hidrógeno, C1-Calquilo, Ci-C4alquil éter y bencilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno y Ci-Calquilo . Alternativamente, R3 pueden unirse a un grupo R5 ó Re (junto con el O al cual R3 se une y cualquier átomos de carbono entre el O y R5 ó R6) para formar un heterociclo opcionalmente substituido, tal como el grupo mono-o bi-cíclico de 5 hasta 10 miembros. El heterociclo resultante puede, por ejemplo, ser substituido con desde 0 hasta 4 (por ejemplo, 0, 1 ó 2) substituyentes independientemente elegidos de hidroxi, halógeno, Cj.-Calquilo, haloCi-Calquilo, Cx-C^alcoxi, haloCi-C4alcoxi , Ci-C4alcanoilo, Ci-C4alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, heterocicloC0-C8alquil y heterocicloCi-C8alcoxicarbonilo . R5 y Rs, dentro de ciertas modalidades de la fórmula IV, son independientemente (cada que se presentan) hidrógeno o Ci-C6alquilo opcionalmente substituido; adicionalmente , o alternativamente, cualquier Rs ó R6 pueden unirse con cualquier otro Rs ó R6 para formar un cicloalquilo de 5 hasta 7 miembros opcionalmente substituido, o (como se describe arriba) se une con R3 para formar un heterociclo opcionalmente substituido. En ciertas de tales modalidades, cada R5 y R6 es hidrógeno, n puede ser 1, 2 ó 3, con 1 preferido en ciertas modalidades. Ciertos compuestos preferidos satisfacen al menos uno de las fórmulas la, lia, Illa ó IVa, en las cuales las variables son como se definen arriba por las fórmulas I, II, III y IV, respectivamente : Fórmula la Fórmula lía Fórmula Illa Fórmula IVa Los compuestos representativos de las fórmulas I-IV incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos específicamente en los Ejemplos 1-3. Será evidente que los compuestos específicos mencionados allí son solamente representativos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención. Además como se observa arriba, todos los compuestos de la presente invención pueden estar presentes como un hidrato, base libre o una sal de adición ácida f rmacéuticamente aceptable. Los análogos substituidos de quinazolin- - ilamina aquí suministrados, alteran de manera detectable (modulan) la actividad VR1 inducida por el ligando vanilloide como se determina usando un estándar de un ensayo de enlace de ligando VR1 in vitro y/o un ensayo funcional, tal como en un ensayo de movilización de calcio, ensayo de ganglios de la raíz dorsal o ensayo de alivio del dolor in vivo. Las referencias en la presente en un "ensayo de enlace de ligando de VR1" se pretende que se refiera a un ensayo de enlace del receptor in vitro estándar, tal como aquel suministrado en el Ejemplo 5 y un ensayo de movilización de calcio (también referido en la presente como un "ensayo de transducción de señal" que se puede efectuar usando el método del Ejemplo 6. Brevemente, para evaluar el enlace de VR1, se puede efectuar un ensayo de competición en el cual se incuba la preparación de VR1 con un agonista VR1 etiquetado (por ejemplo, 125I) y un compuesto de prueba no etiquetado. Dentro de los ensayos aquí suministrados, el VR1 usado es preferiblemente un VR1 mamífero, más preferiblemente un VR1 humano o de rata. El receptor se puede expresar recombinantemente o expresar naturalmente. La preparación VR1 puede ser, por ejemplo, una preparación de membrana a partir de HEK293 o células CHO que expresen recombinantemente el VR1 humano (tal como una secuencia VR1 suministrada en la patente de E.U.A No. 6, 482, 611) . La incubación con un compuesto que modula de forma detectable el enlace al ligando vanilloide al VRl resultará en una disminución o incremento en la cantidad de etiqueta enlazada a la preparación VRl con relación a la etiqueta enlazada en ausencia del compuesto. Preferiblemente, tal compuesto mostrará un Kj. de VRl de menos de un micromolar, más preferiblemente menos de 500nM, lOOnm, 20nM, ????, ó InM dentro de un ensayo de enlace de ligando VRl efectuado como se describe en el Ejemplo 5. En general, los compuestos que disminuyen la cantidad de etiquetas unidas a la preparación VRl dentro de tal ensayo se prefieren. Como se observa arriba, los compuestos que son antagonistas VRl se prefieren dentro de ciertas modalidades. Tales compuestos muestran valores IC50 de 1 micromolar o menos, preferiblemente alrededor de 100 nanomolar o menos, 10 nanomolar o menos, ó 1 nanomolar o menos dentro de un ensayo de movilización de calcio mediado por VRl in vitro estándar, como se suministra en el Ejemplo 6. Brevemente, se hace contacto con las células que expresan al receptor de capsaicina con un compuesto de interés y con un indicador de la concentración de calcio intracelular (por ejemplo, un colorante con sensibilidad al calcio permeable de membrana, tal como Fluo-3 o Fura-2 (ambos de los cuales están disponibles, por ejemplo, de Molecular Probes, Eugene, OR) , cada uno de los cuales produce una señal fluorescente cuando se enlaza a Ca++) . Tal contacto se efectúa preferiblemente por una o más incubaciones de la células en un medio de cultivo o amortiguador, que comprende alguno o ambos del compuesto y el indicador en solución. Se mantiene el contacto por una cantidad del tiempo suficiente para permitir que el colorante entre a las células (por ejemplo, 1-2 horas) . Las células se lavan o filtran para retirar el colorante el exceso y luego se ponen en contacto con un agonista del receptor vanilloide (por ejemplo, capsaicina RTX o olvanil) típicamente a una concentración igual a la concentración ICSo, y se mide la respuesta a la fluorescencia. Cuando hacen contacto las células con un compuesto que es un antagonista VR1 y con un agonista del receptor vanilloide, la respuesta a la fluorescencia se reduce generalmente por al menos 20%, preferiblemente al menos 50% y más preferiblemente al menos 80%, en comparación con las células que hacen contacto con el agonista en ausencia del compuesto de prueba. Alternativamente, o además, se pueden evaluar los compuestos por su actividad usando un ensayo de ganglios de raíz dorsal cultivada como se suministra en el Ejemplo 9 y/o un ensayo de liberación del dolor in vivo como se suministra en el Ejemplo 10. Los compuestos aquí suministrados tienen preferiblemente un efecto específico estadísticamente importante en la actividad de VR1 dentro de uno o más de tales ensayos funcionales . Dentro de ciertas modalidades, los moduladores aquí suministrados no modulan substancialmente el enlace del ligando con otros receptores de la superficie celular, tal como el receptor EGF de tirosina cinasa o el receptor nicotínico de la acetilcolina. En otras palabras, tales moduladores no inhiben substancialmente la actividad de un receptor de la superficie celular como el receptor de factor de crecimiento epidermal humano (EGF) de tirosina cinasa o el receptor nicotínico de acetilcolina (por ejemplo, el IC5o o IC40 en tal receptor es preferiblemente mayor que 1 micromolar, y más preferiblemente mayor que 10 micromolar) . Preferiblemente, un modulador no inhibe detectablemente la actividad del receptor EGF o la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a una concentración de 0.5 micromolar, 1 micromolar o más preferiblemente 10 micromolar. Los ensayos que determinan la inhibición del receptor EGF, son bien conocidos en el arte, e incluyen aquellos descritos por Carpenter et al. (1979) J. Biol . Chem. 254:4884, así como las patentes de E.U.A No. 5,654,307 y 6,169,091 y WO 95/19774. Los ensayos para determinar la inhibición del receptor nicotínico de acetilcolina (por ejemplo, como IC40) , también son bien conocidos en el arte, e incluyen aquellos descritos por Liu y Simón (1997) Neuroscience Letters 228:29. Los compuestos preferidos de la presente invención no son sedantes. En otras palabras, una dosis de tales compuestos que es dos veces la dosis mínima suficiente para proporcionar analgesia en un modelo animal para determinar el alivio del dolor (tal como un modelo suministrado en el Ejemplo 10 en la presente) , provoca solamente una sedación transitoria (esto es que no dura más de la mitad del tiempo que dura el alivio el dolor) o preferiblemente no es una sedación estadísticamente importante en un ensayo de modelo animal de sedación (usando el método descrito por Fitzgerald et al. (1988) Toxicology 49(2-3): 433-9). Preferiblemente, una dosis que es cinco veces la dosis mínima suficiente para proporcionar analgesia no produce una sedación estadísticamente importante. Más preferiblemente un compuesto aquí suministrado no produce sedación en dosis intravenosas menores a 25 mg/kg (preferiblemente menos de 10mg/kg) o en dosis orales en menos de 140 mg/kg (preferiblemente menos de 50 mg/kg más preferiblemente menos de 30 mg/kg) . Si se desea, los compuestos aquí suministrados se pueden evaluar para ciertas propiedades farmacológicas que incluyen, pero no se limitan a, biodisponibilidad oral (los compuestos preferidos están biodisponibles oralmente a un grado que las concentraciones terapéuticamente efectivas del compuesto se alcancen en dosis orales de menos de 140 mg/kg, preferiblemente menos de 50 mg/kg, más preferiblemente menos de 30 mg/kg, aún más preferiblemente menos de 10 mg/kg, todavía más preferiblemente menos de 1 mg/kg, y más preferiblemente menos de 0.1 mg/kg), toxicidad (un compuesto preferido no es tóxico cuando se administra a un sujeto una cantidad moduladora del receptor de capsaicina) , efectos colaterales (un compuesto preferido produce efectos colaterales comparables al placebo cuando cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto se administra a un sujeto) , enlace a proteína de suero y vida media in vitro e in vivo (un compuesto preferido muestra una vida media in vitro que es igual a una vida media in vivo que permite una dosificación Q.I.D, preferiblemente dosificación T.I.D, más preferiblemente dosificación B.L.D., y todavía más preferiblemente dosificación una vez al día). Además, la penetración diferencial de la barrera del cerebro sangre puede ser deseable para los compuestos usados para tratar el dolor al modular la actividad VR1 CNS de manera tal que las dosis diarias orales totales como se describen arriba, proporcionan tal modulación hasta un grado terapéuticamente efectivo, mientras que los niveles bajos en el cerebro de los compuestos usados para tratar el dolor mediado por los medios periféricos se puede preferir (esto es, dosis tales que no proporcionen niveles en el cerebro (por ejemplo, CSF) del compuesto suficientes para modular significativamente la actividad VR1) . Los ensayos de rutina que son bien conocidos en el arte se pueden usar para evaluar estas propiedades e identificar compuestos superiores para un uso en particular. Por ejemplo, los ensayos usados para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a través de las monocapas de células intestinales humanas, incluyendo monocapas de células Caco-2. La penetración de la barrera del cerebro sangre de un compuesto en humanos, se puede predecir a partir de los niveles en el cerebro del compuesto en animales de laboratorio a quienes se les da el compuesto (por ejemplo, intravenosamente) . El enlace de proteína de suero se puede predecir a partir de ensayos de enlace de albúmina. La vida media del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de dosis de un compuesto. Las vidas medias in vitro del compuesto se pueden predecir a partir de ensayos de la vida media microsomal como se describe dentro del Ejemplo 7, en la presente. La toxicidad y los efectos colaterales se pueden evaluar usando cualquier método estándar. En general, el término "no tóxico" como se usa en la presente se debe entender en un sentido relativo y se pretende que se refiera a cualquier substancia que haya sido aprobada por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos ("FDA") para su administración a mamíferos (preferiblemente humanos) o, al mantener los criterios establecidos, es susceptible de aprobación por la FDA para la administración a los mamíferos (preferiblemente humanos) . También se puede evaluar la toxicidad usando el ensayo que detecta un efecto en la producción de ATP celular suministrada en el Ejemplo 8. Otros ensayos que se pueden usar incluyen ensayos de mutación inversa en bacteria, tal como la prueba Ames, así como ensayos estándar de teratogenicidad y tumorogenicidad. Preferiblemente, la administración de los compuestos aquí proporcionados en ciertas dosis (esto es, la dosis que produce concentraciones terapéuticamente efectivas in vivo o preferiblemente dosis de 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40, ó 50 mg/kg administradas parenteralmente u oralmente) no resulta en la prolongación de intervalos QT en el corazón (esto es, como se determina por electrocardiografía en conejillos de indias, cerdos pequeños o perros). Cuando se administra diariamente durante cinco ó preferiblemente diez días, tales dosis tampoco causan un inflamado del hígado que resulte en un incremento del hígado hasta una relación en peso corporal de más de 100%, preferiblemente no más de 75% y más preferiblemente no más de 50% sobre controles registrados en roedores de laboratorio (por ejemplo, ratones o ratas) . Tales dosis también preferiblemente no causan un inflamado del hígado que resulte en un incremento del hígado hasta una relación en peso corporal de más del 50%, preferiblemente no más del 25%, y más preferiblemente no más del 10% sobre los controles no tratados registrados en perros u otros mamíferos no roedores.
Los compuestos preferidos tampoco promueven la liberación substancial de enzimas del hígado (por ejemplo, ALT, LDH o AST) de hepatocitos in vivo. Preferiblemente, las dosis anteriores no elevan los niveles de suero de tales enzimas por más del 100%, preferiblemente no por más del 75% y más preferiblemente no por más del 50% sobre controles no tratados registrados in vivo en roedores de laboratorio. Similarmente, las concentraciones (en medio de cultivo u otras soluciones tales que se ponen en contacto e incuban con células in vitro) equivalen a dos veces, preferiblemente cinco veces, y aún más preferiblemente diez veces, la concentración terapéutica in vivo mínima que no causa una liberación detectable de cualesquiera de tales enzimas del hígado de hepatocitos in vitro en los niveles de línea base de arriba del medio de cultivo observados en el medio de células no tratadas. Los compuestos preferidos además no exhiben una actividad importante como bloqueadores del canal de ión de sodio, exhibiendo menos del 15% de inhibición, y más preferiblemente menos del 10% de inhibición, de ligando específico del canal de sodio (por ejemplo, batracolotroxina, tetrodotoxina, o saxitocina) enlazado cuando se presenta a una concentración de 4µ? o menos. Los ensayos para enlace de ligando específico del canal de calcio son bien conocidos en el arte. Además, los compuestos preferidos no exhiben una actividad agonista del andrógeno importante (por ejemplo, in vivo, en un ensayo Hershberger, o in vitro, en un ensayo tal como el que se describe por Nelleman et al. (2001) Toxicology 163(1) :29-38) . Los compuestos preferidos exhiben menos de un 15% de inhibición, más preferiblemente menos de un 10% de inhibición, y aun más preferiblemente de un 5% de inhibición de la activación del receptor andrógeno en el ensayo in vitro cuando se presenta a concentraciones de 4µ? o menos . Por actividad importante significa que resulta variando del control al nivel de p<0.1 o más preferiblemente al nivel de p<0.05 de importancia como se mide usando el ensayo paramétrico estándar de importancia estadística, tal como una prueba T de Student . Para propósitos de detección, como se discute en más detalle abajo, los compuestos proporcionados en la presente pueden radioetiquetarse o etiquetarse isotópicamente. En consecuencia, los compuestos recitados en la Fórmula I pueden tener uno o más átomos remplazados por un átomo del mismo elemento que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden presentarse en los compuestos proporcionados en la presente incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl . Además, la substitución con los isótopos pesados, tales como deuterio (esto es, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, incremento en la vida media in vivo o reduce los requerimientos de dosis y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.
PREPARACIÓN DE LOS MODULADORES VR1 Los análogos de quinazolin-4-ilamina substituidos pueden generalmente prepararse usando métodos sintéticos estándar. En general, los materiales de partida están comercialmente disponibles de distribuidores tales como Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO) , o pueden sintetizarse de precursor comercialmente disponibles usando los protocolos establecidos. A modo de ejemplo una ruta sintética a la que se muestra en cualesquiera de los Esquemas de Reacción 1-23 puede usarse, junto con métodos sintéticos conocidos en el arte de la química orgánica sintética, o variaciones de estos como se aprecia por aquellos expertos en el arte. "R" , en los siguientes Esquemas de Reacción, se refiere a cualquier grupo consistente con la descripción de los compuestos proporcionados en la presente. En los Esquemas de Reacción que siguen, el término "catalizador" se refiere a un catalizador de metal de transición apropiado tal como, pero no limitado a, tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) o acetato de paladio (II) . Además, los sistemas catalíticos pueden incluir ligandos tales como; pero no limitados a, 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo y tri-tert-butilfosfina y también puede incluir una base tal como K3P04, Na2C03 o tert-butóxido de sodio o potasio. Las reacciones catalizadas por metal de transición pueden llevarse a cabo a temperaturas ambiente o elevada usando varios solventes inertes que incluyen, pero no se limitan a, tolueno, dioxano, DMF, N-metilpirrolidona, etilenglicol dimetil éter, diglime y acetonitrilo . Cuando se usa en conjunto con reactivos metalo-arilo apropiados, las reacciones de acoplamiento (hetero) aril-arilo catalizadas por metal de transición pueden usarse para preparar los compuestos abarcados en las estructuras generales 1C, 2A y 2F, 3C, 5A y 5H, 14C, 15A, 16D, 18D, 19C, 20C y 22C. Los pares reactivo/catalizador comúnmente empleados incluyen ácido aril borónico/paladio (0) (reacción Suzuki; Miyaura and Suzuki (1995) Chemical Reviews 95:2457) y trialquil estanano de arilo/paladio (0) (reacción Stille; T.N. Mitchell, Synthesis (1992)803), arilzinc/paladio (0) y aril Gringnard/níquel ( II ) . El término "reducir" se refiere al proceso de reducir una funcionalidad nitro a una funcionalidad amino. Esta transformación puede llevarse a cabo de un número de maneras bien conocidas por aquellos expertos en el arte de la síntesis orgánica que incluye, pero no se limita a, hidrogenación catalítica, reducción con SnCl2 y reducción con tricloruro de titanio. Para una revisión de los métodos de reducción ver: Hudlicky, M. (1996) Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188. El término "activar" se refiere a una transformación sintética en la cual el carbonilo de una porción amida se convierte en un grupo de apropiado (L) . Tal transformación puede usarse, por ejemplo, para preparar compuestos de la estructura general 1F, 2E, 2G, 5F, 11A, 141, 15G, 16L, 17H, 191, 201, 21C y 23H. Los reactivos apropiados para llevar a cabo esta transformación son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica e incluyen, pero no se limitan a, S0C12, P0C13 y anhídrido tríflico. El término "oxidar" se refiere a una transformación sintética donde el grupo metilo se convierte a una funcionalidad de ácido carboxílico. Tal transformación puede usarse, por ejemplo, para preparar compuestos tales como 10E, 11-C, 14E, 19E, y 22D. Varios reactivos familiares para aquellos expertos en el arte de síntesis orgánica pueden usarse para llevar a cabo esta transformación e incluyen, pero no se limitan a, KMn0 en un medio básico (por ejemplo, solución de NaOH o piridina acuosa) y K2Cr207 en medio ácido (por ejemplo, H2S04) . El termino "ciclizar" se refiere a una transformación sintética en la cual los ácidos orto-amino-benzoicos , esteres orto-amino-benzoicos , y orto-amino-benzonitrilos se convierten a las correspondientes 3H-quinazolin-4 -onas . Los métodos para efectuar la ciclización de los orto-amino-benzonitrilos incluyen, pero no se limitan a, reacción con ácido fórmico a reflujo que contiene acetato de sodio. Los métodos para efectuar la ciclización de ácidos orto-amino-benzoicos incluyen, pero no se limitan a, reacción con formamida a temperaturas elevadas o reacción con acetato de formamidina en un solvente inerte, también a temperaturas elevadas. Los métodos para efectuar la ciclización de los ésteres orto-amino-benzoicos incluyen, pero no se limitan a, reacción con acetato de formamidina a temperatura elevada en un solvente inerte . En el Esquema de Reacción 8 "H2N-Prot" se refiere a una funcionalidad amino protegida, tal como 4 -meoxibencilamina y "desprotegidos" se refiere a un método químico por el cual tal grupo protector puede removerse. Para una revisión de los métodos de protección y desprotección como se usa por aquellos expertos en el arte de la síntesis orgánica, ver: Greene, T. and Wuts, P. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. , John Wiley and Sons, 1999. En el Esquema de Reacción 9, el término "nucleófilo" se refiere a una amina primaria o secundaria, o un alcóxido .
En el Esquema de Reacción 19, el término "desprotección" se refiere al proceso de desdoblar el enlace C-O de un éter bencílico para dar un alcohol "desprotegido" usando varios métodos familiares para aquellos que son expertos en el arte de la síntesis orgánica. Esto se ejemplifica en el Esquema de Reacción 19, en el cual los compuestos de la estructura general 191 pueden convertirse a los alcoholes desprotegidos de la estructura general 19J. Los métodos para efectuar esta transformación incluyen, pero no se limitan a, hidrogenólisis usando gas de hidrógeno y un sistema catalizador apropiado, tal como paladio en carbono o níquel Raney. Para una revisión de los métodos de protección y desprotección como se usa por aquellos expertos en el arte de la síntesis orgánica, ver: Greence, T, and Wuts, P. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley and Sons, 1999. El término "desmetilación" se refiere al desdoblamiento del enlace e-0 en una funcionalidad éter metílico como se ejemplifica por la conversión en 16D para 16E. Esta transformación puede llevarse a cabo de una manera de formas familiares para aquellos expertos en el arte de las síntesis orgánicas que incluye, pero no se limita a, tratamiento con HBr, tratamiento con ácido Lewis/combinaciones de nucleófilo, de yoduro de trimetilsililo, etc.
?? Esquema de Reacción 4 25 Esquema de Reacción 5 Esquema de Reacción 6 Esquema de reacción 7 7-B 7-C 7-A ?? Esquema de Reacción 10 Esquema de Reacción 11 Esquema de Reacción 12 Esquema de Reacción 13 25 Esquema de Reacción 14 Oxida -B 14-C 14-D Esquema de Reacción 15 Reduce 15-B 15-C 15-D *N 5-G Esquema de Reacción 16 Esquema de Reacción 17 3) NH4OAc/ACOH Esquema de Reacción 18 18-E 18-A ?? Esquema de Reacción 20 Oxida -B 20-C 20-D 20-A Esquema de Reacción 22 22-E 22-A Esquema de reacción 23 23-A 7 En ciertas modalidades, un modulador VR1 puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de manera que el compuesto puede existir en diferentes formas estereoisómericas . Tales formas pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Como se nota arriba, todos los estereoisómeros se abarcan por la presente invención. Sin embargo, puede desearse obtener enantiómeros sencillos (esto es, formas ópticamente activas) . Los métodos estándar para preparar enantiómeros sencillos incluyen síntesis asimétrica y resolución de racematos . La resolución de los racematos puede realizarse, por ejemplo, por métodos convencionales tales como la cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía usando, por ejemplo, una columna CLAR quiral . Como se nota arriba, la presente invención abarca sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Como se usa en la presente, una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal ácida o base que se considera generalmente en la técnica para ser apropiada para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación. Tales sales incluyen sales ácidas, minerales y orgánicas de residuos básicos tales como aminas, así como sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílieos . Las sales farmacéuticas específicas incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, málico, glicólico, fumárico, sulfúrico, sulfámico, sulfanílico, fórmico, toluensulfónico, metansulfónico , bencensulf nico, etandisul fónico , 2-hidroxietilsulfónico, nítrico, benzoico, 2-acetoxibenzoico , cítrico, tartárico, láctico, esteárico, salicílico, glutámico, ascórbico, pamoico, succínico, fumárico, maleico, propiónico, hidroximaléico , yodhídrico, fenilacé ico , alcanoico tal como acético, HOOC- (CH2) n-COOH donde n es 0-4, y similares. Similarmente , los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Aquellos de experiencia ordinaria en la técnica reconocerán sales farmacéuticamente aceptables adicionales para los compuestos proporcionados en la presente, incluyendo aquellas enlistadas por Remington's Pharmaceutical Sciences, 17TH ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985) . En consecuencia, la presente descripción deberá construirse para incluir todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos específicamente mencionados.
Una amplia variedad de procedimientos sintéticos están disponibles para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. En general, una sal farmacéuticamente aceptable puede sintetizarse a partir de un compuesto precursor que contiene una porción básica o ácida por cualquier método químico convencional. Brevemente, tales sales pueden prepararse al hacer reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiada en agua o en un solvente orgánico, o una mezcla de los dos; generalmente, un medio no acuoso tipo éter, acetato etílico, isopropanol o acetonitrilo se prefieren. Los profármacos de los compuestos proporcionados en la presente pueden prepararse al modificar los grupos funcionales presentes en los compuestos, de tal modo que las modificaciones se desdoblan a los compuestos precursores. Los profármacos incluyen compuestos en donde los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo se enlazan a cualquier grupo que cuando se administran a un sujeto mamífero, se desdobla para formar un grupo hidroxilo, amino, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de alcohol y grupos amina funcionales con los compuestos proporcionados en la presente. Los profármacos preferidos incluyen derivados acilados. Aquellos de experiencia ordinaria en la técnica reconocerán varios métodos sintéticos que pueden emplearse para preparar profármacos de compuestos proporcionados en la presente. Los compuestos pueden radioetiquetarse al llevar a cabo su síntesis usando precursores que comprenden al menos un átomo que es un radioisótopo. Cada radioisótopo preferiblemente es carbono (por ejemplo, 1C) , hidrógeno (por ejemplo, 3H) , azufre (por ejemplo, 35S) , o yodo (por ejemplo, 125I) . Los compuestos etiquetados con tritio también pueden prepararse catalíticamente por medio de un intercambio catalizado por paladio en ácido acético tritado, intercambio catalizado por ácido en ácido trifluoroacético tritado, o intercambio catalizado heterogéneo con gas de tritio usando el compuesto como substrato. Además, ciertos precursores pueden someterse a un intercambio de halógeno-tritio con gas de tritio, reducción de gas de tritio de enlaces insaturados, o reducción usado borotrituro de sodio, como sea apropiado. La preparación de compuestos radioetiquetados puede realizarse convenientemente por un suministro de radioisótopo especializado en síntesis regular de los compuestos de sonda radioetiquetada .
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más moduladores VR1 , junto con al menos un portador o excipiente fisiológicamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender, por ejemplo, uno o más de agua, soluciones amortiguadoras (por ejemplo, solución salina amortiguada neutral o solución amortiguada en fosfato), etanol , aceite mineral, aceite vegetal, dimetilsulfóxidos , carbohidratos (por ejemplo, glucosa, mañosa, sacarosa o dextranos) , manitol, proteínas, adyuvantes, polipéptidos o aminoácidos tales como glicina, antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA o glutatión y/o conservadores. Como se nota arriba, otros ingredientes activos pueden (pero no es necesario) incluirse en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para cualquier manera apropiada de administración que incluye, por ejemplo, administración tópica, oral, nasal, rectal o parenteral . El término parenteral como se usa en la presente incluye inyección subcutánea, intradermal, intravascular, (por ejemplo, intravenosa) , intramuscular, espinal intracraneal, intratecal e . intraperitoneal , así como cualquier inyección similar o técnica de infusión. En ciertas modalidades, las composiciones en una forma apropiada para uso oral se prefieren. Tales formas incluyen, por ejemplo, tabletas, trocitos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o suaves, jarabes o elixires. Dentro de aún otras modalidades, la presente invención puede formularse como un liofilizado. La formulación para administración tópica puede preferirse para ciertas condiciones (por ejemplo, en el tratamiento de las condiciones de la piel tales como quemaduras o comezón) . Las composiciones pretendidas para uso oral pueden comprender uno o más componentes tales como agentes edulcorantes, agente saborizantes , agentes colorantes y/o agentes conservadores edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y/o agentes conservadores con objeto de proporcionar preparaciones de buen sabor y apetecibles . Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes fisiológicamente aceptables que son apropiados para la manufactura de tabletas. Tales excipientes incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes (por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de calcio) , agentes granulantes o desintegrantes (por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico) y agente aglutinantes (por ejemplo, almidón, gelatina o acacia) y agente lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco) . Las tabletas pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción del tracto gastrointestinal y por ello proporcionando una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, un material retardador de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede emplearse . Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un ingrediente activo inerte (por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín) , o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso (por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de olivo) . Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes apropiados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen agentes de suspensión (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa , alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia) ; y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo, fosfatidos que se presentan naturalmente como lecitia, productos de condensación de un óxido de alquileno con ácido grasos tales como estearato de polioxietileno, productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga tales como heptadecaetilenoxicetanol , productos de condensación de oxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietilen sorbitol monooleato, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol tales como polietilen sorbitan monooleato) . Las suspensiones acuosa también pueden comprender uno o más conservadores, por ejemplo etilo o n-propilo, p-hidroxibenzoato , uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes , y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas pueden formularse al suspender los ingredientes activos en un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de olivo, agente de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tal como aquellos establecidos arriba, y/o los agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar preparaciones orales sabrosas. Tales suspensiones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos dispersables y gránulos apropiados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectantes apropiados y agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados arriba. Los excipiente adicionales tales como edulcorantes, saborizantes y agentes colorantes, también pueden presentarse . Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de olivo o aceite de cacahuate) , o un aceite mineral (por ejemplo, parafina líquida) o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsificantes apropiados incluyen, que se presentan naturalmente (por ejemplo, goma de acacia, o goma de tragacanto) , fosfátidos que se presentan naturalmente (por ejemplo, fríjol de soya, lecitina, y ásteres o esteres . parciales derivados de ácidos y hexitol) , anhídridos (por ejemplo, monoleato de sorbítan) y productos de condensación de ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol con óxido de etileno (por ejemplo, monoleato de polioxietilen sorbitan) . Una emulsión también puede comprender uno o más agentes edulcorantes y/o saborizantes. Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes, tal como, glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden comprender uno o más emolientes, conservadores, agentes saborizantes y/o agentes colorantes . Las formulaciones para administración tópica comprenden típicamente un vehículo tópico combinado con agentes activos, con o sin componentes opcionales adicionales. Los vehículos tópicos apropiados y componentes adicionales son bien conocidos en la técnica y será aparente que la dirección de un vehículo dependerá de la forma física particular y modo de entrega. Los vehículos tópicos incluyen agua; solventes orgánicos tales como alcoholes (por ejemplo, etanol o alcohol isopropílico) o glicerina; glicoles (por ejemplo, butileno, isopreno o propilen glicol); alcoholes alifáticos (por ejemplo, lanolina) ; mezclas de agua y solvente orgánicos y mezclas de solventes orgánicos tales como alcohol y glicerina; materiales basados en líquidos tales como ácidos grasos, acilgliceroles (incluyendo aceites, tal como aceite mineral, y grasas de origen natural o sintéticos), fosfogl icéridos , espingolípidos , y ceras; materiales basados en proteínas tales como colágeno y gelatina; materiales basados en silicio (tanto volátiles como no volátiles) ; y materiales basados en hidrocarburo tales como microesponj as y matrices de polímero. Una composición puede incluir además uno o más componentes adaptados para mejorar la estabilidad o efectividad de la formulación aplicada, tal como agente estabilizantes, agentes de suspensión, agentes emulsíficantes, ajustadores de la viscosidad, agentes gel ificantes , conservadores, antioxidantes, aumentadores de la penetración de la piel, humectantes y materiales de liberación sostenida. Los ejemplos de tales componentes se describen en artindale- -The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) and Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences. Las formulaciones pueden comprende microcápsulas , tales como hidrometilcelulosa o microcápsulas de gelatina, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones , nanopartículas o nanocápsulas . Una formulación tópica puede prepararse en una variedad de formas físicas que incluyen, por ejemplo, sólidos, pastas, cremas, espumas, lociones, geles, polvos, líquidos o emulsiones acuosas. La apariencia física y viscosidad de tales fórmulas puede gobernarse por la presencia y cantidad de emulsificantes y ajustadores de la viscosidad presentes en la formulación. Los sólidos generalmente son firmes y no porosos, y comúnmente se formulan como barras o en forma de partículas; los sólidos pueden ser opacos o transparentes, y opcionalmente pueden contener solventes, emulsificantes , humectantes, emolientes, fragancias, pigmentos/colorantes, conservadores y otros ingredientes activos que incrementan o aumentan la eficacia del producto final. Las cremas y lociones son frecuentemente similares una a la otra, difiriendo principalmente en su viscosidad, tanto las lociones como las cremas pueden ser opacas, translúcidas, o claras y frecuentemente contienen emulsificantes, solventes, y agentes que ajustan la viscosidad, así como humectantes, emolientes, fragancias, pigmentos/colorantes, conservadores y otros ingredientes activos que incrementan o aumentan la eficacia del producto final. Los geles pueden prepararse con un rango de viscosidades desde espeso o alta viscosidad hasta delgado o baja viscosidad. Estas formulaciones, similares a aquellas de lociones y cremas, también pueden contener solventes, emulsificantes, humectantes, emolientes, fragancias, pigmentos/colorantes, conservadores y otros ingredientes activos que incrementan o aumentan la eficacia del producto final. Los líquidos son más delgados que las cremas, lociones, o geles y frecuentemente no contienen emulsificantes . Los productos tópicos líquidos frecuentemente contienen solventes, emulsificantes, humectantes, emolientes, fragancias, pigmentos/colorantes, conservadores y otros ingredientes activos que incrementan o aumentan la eficacia del producto final. Los emulsificantes apropiados para usarse en formulaciones tópicas incluyen, pero no se limitan a, emulsificantes iónicos, alcohol cetearílico, emulsificantes no iónicos, tipo polioxietilen oleil éter, estearato de PEG-40, ceteareth- 12 , ceteareth- 20 , ceteareth- 30 , alcohol de ceteareth, esterato de PEG-100 y estearato de glicerilo. Los agentes ajustadores de la viscosidad apropiados incluyen, pero no se limitan a, coloides protectores o gomas no iónicas tales como hidroxietilcelulosa, goma de xantano, silicato de magnesio, aluminio, sílice, cera microcristalina, cera de abejas, parafina, y palmitato cetílico. Una composición en gel puede formarse por la adición de un agente gelificante tal como chitosan, metilcelulosa , etil celulosa, alcohol polivinílico , policuaternios , hidroximetilcelulosa , hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, carbomero o glicirrizinato amoniado. Los agentes tensoactivos apropiados incluyen, pero no se limitan a, agente tensoactivos no iónicos, anfotéricos, iónicos y aniónicos. Por ejemplo, uno o más del copoliol dimeticona, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, lauriamida DEA, cocamida DEA y cocamida MEA, betaína oleica, cocamidopropil fosfatidil PG-cloruro de dimonio, y laureth sulfato de amonio pueden usarse dentro de formulaciones tópicas. Los conservadores apropiados incluyen, pero no se limitan a, antimicrobiales tales como metilparaben, proilparaben, ácido sórbico, ácido benzoico, y formaldehído, así como estabilizadores físicos y antioxidantes tales como vitamina E, ascorbato de sodio/ácido ascórbico, y galato propílico. Los humectantes apropiados incluyen, pero no se limitan a, ácido láctico, y otro ácidos hidroxi y sus sales, glicerina, propilen glicol, y butilen glicol. Los emolientes apropiados incluyen alcohol de lanolina, lanolina, derivados de lanolina, colesterol, petrolato, neopentanoato de isostearilo y aceites minerales. Las fragancias y colores apropiados incluyen, pero no se limitan a, rojo FD&C No. 40 y amarillo FD&C No. 5. Otros ingredientes adicionales que pueden incluirse en una formulación tópica incluyen, pero no se limitan a, abrasivos, absorbentes, agentes anti-costra, agentes antiespumantes , agentes antiestáticos, astringentes (por ejemplo, avellano hechicero, alcohol y extractos herbales tal como extracto de camomila) , aglutinantes/excipientes, agentes amortiguantes, agentes quelantes, agentes formadores de película, agentes acondicionantes, propelentes, agentes de opacidad, ajustadores de pH y protectores . Un ejemplo de un vehículo tópico para formación de un gel es: hidroxipropilcelulosa (2.1%) ; 70/30 de alcohol isopropílico (90.9%) ; propilen glicol (5.1%); y polisorbato 80 (1.9%) . Un ejemplo de un vehículo tópico apropiado para formulación como una espuma es: alcohol cetílico (1.1%); alcohol estearílico (0.5%; Quaternium 52 (1.0%) ; propilen glicol (2.%); etanol 95 PGF3 (61.05%); agua desionizada (30.05%); propelente de hidrocarburo P75 (4.30%). Todos los porcentajes se dan en peso. Los modos típicos de entrega para composiciones tópicas incluyen la aplicación usando los dedos; la aplicación usando un aplicador físico tal como una tela, tejido, torunda, barras o brocha; rocío (incluyendo polvo, aerosol, o rocío de espuma); aplicación por goteo; salpicado, mojado; enjuagado; también pueden usarse vehículos liberadores controlados. Una composición farmacéutica puede prepararse como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. El modulador, dependiendo del vehículo y concentración usada, puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. Tal composición puede formularse de conformidad con la técnica conocida usando agentes humectantes, dispersantes y/o agentes de suspensión apropiados tales como aquellos mencionados arriba. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse son agua, 1 , 3 -butanodiol , solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, pueden emplearse, aceites fijos, estériles, como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono o digliceridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de composiciones 11 inyectables, y los adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y/o agentes amortiguantes pueden disolverse en el vehículo. Los moduladores también pueden prepararse en forma de supositorios (por ejemplo, para administración rectal) . Tales composiciones pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante apropiado que es sólido a temperatura ordinaria, pero es líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes apropiados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilen glicoles. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse como formulaciones de liberación sostenida (esto es, una formulación tal como una cápsula que efectúa una liberación lenta del modulador después de la administración) . Tales formulaciones generalmente pueden prepararse usando tecnología bien conocida y administrarse por, por ejemplo, implante oral, rectal o subcutáneo, o por implante en el sitio objetivo deseado. Los portadores para usarse dentro de tales formulaciones son biocompat ibles , y también pueden ser biodegradables ; preferiblemente la formulación proporciona un nivel relativamente constante de liberación de modulador. La cantidad de modulador contenido dentro de la formulación de liberación sostenida depende de, por ejemplo, el sitio de implante, la relación y duración esperada de liberación y la naturaleza de la condición a ser tratada o prevenida. Además de, o junto con, los modos de administración anteriores, un modulador puede agregarse convenientemente al alimento o agua para beber (por ejemplo, para administración a animales no humanos que incluyen animales de compañía (tales como perros y gatos) y ganado) . Las composiciones de agua para beber y alimento pueden formularse de manera que el animal lo toma en una cantidad apropiada de la composición junto con su dieta. Esto también puede ser conveniente para presentar la composición como una premezcla para la adición al alimento o agua para beber. Los moduladores se administran generalmente en una cantidad moduladora del receptor de capsaicina (esto es, una cantidad que realiza una concentración en el fluido corporal (por ejemplo, sangre, plasma, suero, CSF, fluido sinovial, linfa, fluido celular, inters icial, lágrimas u orina) que es suficiente para inhibir el enlace de ligando de vanilloide a VR1 in vitro) . Una dosis se considera que es terapéuticamente efectiva si resulta en un beneficio del paciente discernible, tal como alivio del dolor, como se describe en la presente. Las dosis sistémicas preferidas no son mayores a 50 mg por kilogramo de peso corporal por día (por ejemplo, en el rango desde alrededor de 0.001 mg hasta alrededor de 50 mg por kilogramo de peso corporal por día) , con dosis orales generalmente siendo entre 5-20 veces mayores que las dosis intravenosas (por ejemplo, en el rango desde 0.01 hasta 40 mg por kilogramo de peso corporal por día) . La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosis sencilla, variará dependiendo dé, por ejemplo, el paciente a tratarse y el modo particular de administración. Las formas de dosis unitarias generalmente contienen entre desde alrededor de 10 µg hasta alrededor de 500 mg de un ingrediente activo. Las dosis óptimas pueden estabilizarse usando pruebas de rutina, y procedimientos que son bien conocidos en el arte. Las composiciones farmacéuticas pueden empacarse para tratar condiciones que responden a la modulación de VR1 (por ejemplo, tratamiento de exposición al ligando de vanilloide, dolor, comezón, obesidad o incontinencia urinaria) . Las composiciones farmacéuticas empacadas pueden incluir un recipiente que mantiene una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador VR1 como se describe en la presente, e instrucciones (por ejemplo, etiquetadas) que indican que la composición contenida es para usarse para tratar una condición que responde a la modulación de VR1 en el paciente.
MÉTODOS DE USO Los moduladores proporcionados en la presente pueden usarse como agonistas o (preferiblemente) antagonistas de los receptores de capsaicina en una variedad de contextos, tanto in vitro como in vivo. Dentro de ciertos aspectos, los antagonistas de VR1 pueden usarse para inhibir el enlace de agonistas del ligando vanilloide (tal como capsaicina y/o RTX) al receptor de capsaicina in vitro o in vivo. En general, tales métodos comprende la etapa de poner en contacto un receptor de capsaicina con una cantidad suficiente de uno o más análogos de quinazolin-4-ilamina, en presencia de un ligando vanilloide en una solución acuosa y bajo condiciones de otra manera apropiadas para enlazar el ligando al receptor de capsaicina. El receptor de capsaicina puede presentarse en solución o suspensión (por ejemplo, en una membrana aislada o preparación celular) , o en una célula cultivada o aislada. Dentro de ciertas modalidades, el receptor de capsaicina se expresa por una célula neuronal presente en un paciente, y la solución acuosa es un fluido corporal. En general, la cantidad de análogos de quinazolin-4-ilamina en contacto con el receptor, rendiría una concentración en la solución acuosa suficiente para inhibir el enlace del ligando vanilloide al VR1 in vitro como se mide, por ejemplo, usando un ensayo de enlace como se describe en el Ejemplo 5 y/o ensayo de movilización de calcio como se describe en el Ejemplo 6. Preferiblemente, uno o más análogos de quinazolin-4-ilamina se administran a un animal en una cantidad tal que el análogo está presente en al meno un fluido corporal del animal a una concentración terapéuticamente efectiva que es 100 nanomolar o menos, preferiblemente 50 nanomolar o menos, 20 nanomolar o menos, o 10 nanomolar o menos. Por ejemplo, tales compuestos pueden administrarse a una dosis que es menos de 20 mg/kg de peso corporal, preferiblemente menos de 5 mg/kg y, en algunos casos, menos de 1 mg/kg. También se proporcionan en la presente métodos para modular, preferiblemente inhibir, la actividad transductora de la señal de un receptor de capsaicina. Tal modulación puede realizarse al poner en contacto un receptor de capsaicina (ya sea in vitro o in vivo) con una cantidad efectiva de uno o más moduladores VR1 proporcionados en la presente bajo condiciones apropiadas para enlazar los modulares al receptor. El receptor puede presentarse en solución o suspensión, en una preparación celular cultivada o aislada o dentro del paciente. La modulación de la actividad de transducción de señal puede evaluarse al detectar un efecto en la conducta del ión de calcio (también referido como movilización o flujo de calcio). En general, una cantidad efectiva de modulares VR1 es una cantidad suficiente para producir una concentración (en una solución acuosa que está en contacto con el receptor) que es suficiente para modular la actividad transductora de la señal VR1 in vitro con un ensayo de movilización de calcio como se describe en el Ejemplo 6. Los moduladores VR1 proporcionados en la presente se administran preferiblemente al paciente (por ejemplo, un humano) oralmente o tópicamente, y se presentan dentro de al menos un fluido corporal del animal mientras modula la actividad transductora de la señal V 1. Los moduladores VR1 preferidos para usarse en tales métodos modulan la actividad transductora de la señal VR1 in vitro a una concentración de 1 nanomolar o menos, preferiblemente 100 picomolar o menos, más preferiblemente 20 picomolar o menos, e in vivo a una concentración de 100 nanomolar o menos en un fluido corporal tal como la sangre. La presente invención proporciona además métodos para tratar condiciones que responden a la modulación de VR1. dentro del contexto de la presente invención, el término "tratamiento" abarca tanto el tratamiento que modifica la enfermedad como el tratamiento sintomático, cualquiera de los cuales puede ser profiláctico (esto es, antes del inicio de los síntomas, con objeto de prevenir, retardar o reducir la severidad de los síntomas) o terapéutico (esto es, después del inicio de los síntomas, con objeto de reducir la severidad y/o duración de los síntomas) . Una condición "responde a la modulación de VR1" si se caracteriza por una actividad inapropiada del receptor de capsaicina, sin tener en cuenta la cantidad de ligando vanilloide presente localmente, y/o si la modulación de la actividad del receptor de capsaicina resulta en el alivio de la condición o el síntoma del mismo. Tales condiciones incluyen, por ejemplo, los síntomas que resultan de la exposición a estímulos que activan VR1, dolor, trastornos respiratorios tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, comezón, incontinencia urinaria, tos, hipo, y obesidad, como se describe en más detalle abajo. Tales condiciones pueden diagnosticarse y observarse usando criterios que se han establecido en el arte. Los pacientes pueden incluir humanos, animales de compañía domesticados y ganado, con dosis como se describe abajo. Los regímenes de tratamiento pueden variar dependiendo del compuesto usado y la condición particular a tratarse. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos, una frecuencia de administración de 4 veces al día o menos se prefiere. En general, un régimen de dosis de 2 veces al día es más preferido, con una dosis de un día particularmente preferido. Para el tratamiento de dolor agudo, una dosis sencilla que alcanza rápidamente las concentraciones efectivas se desea. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y el régimen de tratamiento para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, y relación de excreción, combinación del fármaco y severidad de la enfermedad particular que experimenta la terapia. En general, el uso de la dosis mínima suficiente para proporcionar una terapia efectiva se prefiere. Los pacientes pueden generalmente observarse para la efectividad terapéutica usando criterios médicos o veterinarios apropiados para la condición a tratarse o prevenirse. Los pacientes que experimentan síntomas que resultan de la exposición a los estímulos que activan el receptor de capsaicina, incluyen individuos con quemaduras causadas por calor, luz, gas lacrimógeno o ácido y aquellos cuyas membranas mucosas se exponen (por ejemplo, por medio de la ingestión, inhalación o contacto del ojo) a la capsaicina (por ejemplo, de pimientos picantes o en rocío de pimienta) o un irritante relacionado tal como ácido, gas lacrimógeno o contaminantes del aire. Los síntomas resultantes (que pueden tratarse usando los compuestos proporcionados en la presente) , pueden incluir, por ejemplo, dolor, bronco-constricción e inflamación. El dolor que puede tratarse usando los compuestos proporcionados en la presente puede ser crónico o agudo e incluye, pero no se limita a, dolor mediado por el nervio periférico {especialmente dolor neuropático) . Los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse en el tratamiento de, por ejemplo, síndrome de dolor postmastectomico, dolor de muñón, dolor de miembros fantasma, dolor neuropático oral, dolor de dientes (dolor dental) , dolor de la dentadura, neuralgia posterpética, neuropatía diabética, distrofia simpática de reflejo, neuralgia trigeminal , osteoartrítis , artritis reumatoide, fibromialgia, síndrome Guillain-Barre, meralgia parestética, síndrome de boca quemante y/o neuropatía periférica bilateral. Las condiciones de dolor neuropático adicional incluyen causalgia (distrofia simpática de reflejo - RSD, secundara a una lesión de un nervio periférico) , neuritis (que incluye, por ejemplo, neuritis esciática, neuritis periférica, polineuritis, neuritis óptica, neuritis postfebril, neuritis migrante, neuritis segmental y neuritis de Gombault) , neuronitis, neuralgias (por ejemplo, aquellas mencionadas arriba, neuralgia cervicobranquial , neuralgia cranial, neuralgia genicular, neuralgia glosofaringial , neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostales, neuralgia mamaria, neuralgia de articulación mandibular, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital y neuralgia vidiana) , dolor relacionado con la cirugía, dolor musculoesquelético, neuropatía relacionada con el SIDA, neuropatía relacionada con MS, y dolor relacionado con una lesión de la espina dorsal. La jaqueca, que incluye jaquecas que involucran la actividad del nervio periférico, tal como seno, racimo (esto es, neuralgia migrañosa) y algo de tensión y jaquecas y migraña, también pueden tratarse como se describe en la presente. Por ejemplo, las jaquecas de migraña pueden prevenirse por la administración de un compuesto proporciona en la presente tan pronto como se experimenta el aura migrañosa por el paciente. Las condiciones de dolor adicionales que pueden tratarse como se describe en la presente incluyen el "síndrome de la boca quemante", dolores de parto, dolores de Charcot, dolores de gases intestinales, dolor menstrual, dolor de la espalda agudo y crónico, dolor de hemorroides, dolores dispépticos, angina, dolor de la raíz del nervio, dolor homotópico y dolor heterotópico - que incluye dolor asociado con el cáncer (por ejemplo, en pacientes con cáncer de huesos), dolor (e inflamación) asociado con la exposición a veneno (por ejemplo, debido a picadura de serpiente, picadura de araña, o pinchada de insecto) y dolor asociado con trauma (por ejemplo, dolor post-quirúrgico, dolor de cortadas, huesos golpeados y rotos, y dolor de quemaduras) . Las condiciones de dolor adicionales que pueden tratarse como se describe en la presente, incluyen dolor asociado con enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable y/o enfermedad inflamatoria del intestino. Dentro de ciertos aspectos, los antagonistas de VR1 incluyen (pero no se limitan a) aquellos específicamente recitados en la presente, pueden usarse para el tratamiento de dolor mecánico. Como se usa en la presente, el término "dolor mecánico" se refiere a dolor diferente al dolor de cabeza que no es neuropático o un resultado de una exposición al calor, frío o estímulos químicos externos. El dolor mecánico incluye trauma físico (diferente a las quemaduras térmicas o químicas o diferentes a las exposiciones irritantes y/o dolorosas a químicos nocivos) tal como dolor post-quirúrgico y dolor de cortadas, huesos golpeados y rotos; dolor de dientes, dolor de la dentadura; dolor de la raíz del nervio; osteoartrítis ; artritis reumatoide; fibromialgia; meralgia parestética; dolor de espalda; dolor asociado con el cáncer; angina; síndrome del túnel de carpel; y dolor que resulta de fractura de hueso, parto, hemorroides, gas intestinal, dispepsia, y menstruación. Cualquier antagonista de VR1 que enlace a VR1 con un Ki de menos de 100 u y/o inhibe la actividad de VR1 con un EC50 de menos de o igual a 100 µ? (determinado como se describe en la presente) puede usarse. Preferiblemente, el antagonista VR1 usado no es un análogo de capsaicina; los antagonistas VR1 particularmente preferidos son aquellos proporcionados en la presente . Las condiciones de comezón que pueden tratarse incluyen 12 pruritis psoriática, comezón debida a hemodiálisis , pruritus aguagénica, y comezón asociada con vestibulitis vulvar, dermatitis de contacto, picadura de insectos y alergias de la piel. Incontinencia urinaria, como se usa en la presente, incluye hiperflexia de detrusor de origen espinal e hipersensibilidad de la vejiga, ambas de las cuales pueden tratarse como se describe en la presente. Los compuestos proporcionados en la presente pueden usarse como agentes anti -tusivos (para prevenir, aliviar o suprimir la tos) y para el tratamiento del hipo, y para promover la pérdida de peso en un paciente obeso. Las cantidades terapéuticamente efectivas para usarse en tales métodos, generalmente son suficientes para proporcionar un alivio detectable de la condición a tratarse. Dentro de otros aspectos, los antagonistas VR1 proporcionados en la presente pueden usarse con una combinación de terapia para el tratamiento de condiciones que involucran componentes inflamatorios. Tales condiciones incluyen, por ejemplo, trastornos autoinmunes y respuestas autoinmunes patológicas conocidas para tener un componente inflamatorio que incluyen, pero no se limitan a, artritis (especialmente artritis reumatoide) , psoriasis, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso, síndrome de intestino irritable, rechazo al injerto de tejido, y rechazo hiperagudo de órganos transplantados. Otras condiciones incluyen trauma (por ejemplo, lesión a la cabeza o espina dorsal) , enfermedad cardio- y cerebro-vascular y ciertas enfermedades infecciosas.
Dentro de tal terapia de combinación, un antagonista VRl se administra a un paciente junto con un agente antiinflamatorio. El antagonista VRl y el agente anti- inflamatorio pueden presentarse en la misma composición farmacéutica, o pueden administrarse de manera separada en cualquier orden. Los agentes anti -inflamatorios incluyen, por ejemplo, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID, por sus siglas en inglés) , inhibidores de la enzima ciclooxigenasa específicos de ciclooxigenasa-2 (COX-2) no esteroidales, compuestos de oro, corticosteroides , metotrexato, antagonistas receptor del factor de necrosis de tumor (TNF) , anticuerpos anti-TNF alfa, anticuerpos anti-C5, y antagonistas del receptor de interleucina- 1 (IL-1) . Los ejemplos de NSAID incluyen, pero no se limitan a, ibuprofeno (por ejemplo, ADVIL®, MOTRIN®) , flurbiprofeno (ANSIAD®) , naproxeno o naproxeno sódico (por ejemplo, NAPROSYN, ANAPROX, ALEVE®), diclofenaco (por ejemplo, CATAFLA ®, VOLTAREN®) , combinaciones de diclofenaco sódico y misoprostol (por ejemplo, ARTHROTEC®) , sulindac (CLINORIL®) , oxaporzin (DAYPRO®) , diflunisal (DOLOBID®) , piroxicam (FELDEE®) , indometacina (INDOCIN®) , etodolac (LODINA®) , fenoprofeno de calcio (NALFON®) , cetoprofen (por ejemplo, ORUDIS®, ORUVAIL®) , nabumetona de sodio (RELAFEN®) , sulfasalazina (AZULFIDINE®) , tolmetil de sodio (TOLECTIN®) , e hidroxicloroquina ( PLAQUENIL®) . Una clase particular de NSAID consiste de compuestos que inhiben las enzimas de ciclooxigenasa (COX) , tales como celecoxib (CELEBREX®) y rofecoxib (VIOXX®) . Los NSAID incluyen además salicilatos tales como ácido acetilsalicílico o aspirina, salicilato de sodio, salicilatos de colina y magnesio (TRILISATE®) , y salsalato (DISALCID®) , así como corticosteroides tales como cortisona (acetato CORTONE®) , dexametasona (por ejemplo, DECADRON®) , metilprednisolona (MEDROL®) , prednisolona (PRELONE®) , fosfato de prednosolona de sodio (PEDIAPRED®) , y prednisona (por ejemplo, PREDNICEN-M®, DELTASONA®, STERAPRED®) . Las dosis apropiadas para antagonistas VRl dentro de tal terapia de combinación, generalmente son como se describe arriba. Las dosis y métodos de administración de agentes anti- inflamatorios pueden encontrarse, por ejemplo, en las instrucciones del fabricante en el Physician's Desk Reference. En ciertas modalidades, la administración de combinación de un antagonista VRl con un agente antiinflamatorio resulta en la reducción de la dosis del agente anti -inflamatorio requerido para producir un efecto terapéutico. De esta manera, preferiblemente, la dosis de agente anti -inflamatorio en una combinación o método de tratamiento de combinación de la invención, es menos que la dosis máxima avisada por el fabricante para la administración del agente anti -inflamatorio sin administración de combinación del antagonista VR1. Más preferiblemente, esta dosis es de menos de ¾, aún más preferiblemente menos de ¾, y altamente preferiblemente, menos de ¼ de la dosis máxima, mientras que más preferiblemente la dosis es de menos del 10% de la dosis máxima avisada por el fabricante para la administración de los agentes anti-inflamatorios cuando se administran sin administración de combinación del antagonista VR1. Será aparente que la cantidad de dosis del componente antagonista VR1 de la combinación necesaria para realizar el efecto deseado puede afectarse similarmente por la cantidad de dosis y la potencia del componente de agente anti-inflamatorio de la combinación. En ciertas modalidades preferidas, la administración de combinación del antagonista VR1 con un agente anti-inflamatorio se realiza al empacar uno o más antagonistas Wl y uno o más agentes anti-inflamatorios en el mismo empaque, ya sea en recipientes separados dentro del empaque o preferiblemente como una mezcla con uno o más antagonistas V 1 y uno o más agentes anti-inflamatorios . Las mezclas preferidas se formulan para la administración oral (por ejemplo, como pildoras, cápsulas, tabletas o similares) . Preferiblemente, el empaque comprende una etiqueta que porta las indicaciones que muestran que uno o más antagonistas VR1 y uno o más agentes anti-inflamatorios se toman juntos para el tratamiento de una condición de dolor inflamatorio. Una combinación altamente preferida es una en la cual los agentes anti-inflamatorios incluyen al menos un inhibidor de la enzima ciclooxigenasa específico COX-2 tal como valdecoxib (BEXTRA®) , lumiracoxib (PREXIGE®) , etoricoxib (ARCOXIA®) , celecoxib (CELEBREX®) y/o rofecoxib (VIOXX®) . Los métodos discutidos arriba emplean generalmente moduladores que son antagonistas VR1 ; sin embargo, los métodos también se proporcionan en la presenta de manera que emplean moduladores que son agonistas VR1. Tales moduladores pueden usarse, por ejemplo, en el control de revueltas (como un substituto para gas lacrimógeno) o protección personal (por ejemplo, en formulación de rocío) o como agentes farmacéuticos para el tratamiento del dolor, comezón o incontinencia urinaria por medio de la desensibilización del receptor de capsaicina. En general, los compuestos para usarse en el control de revueltas o protección personal se formulan y usan de conformidad con la tecnología de rocío de pimienta o gas lacrimógeno convencional . Dentro de aspectos separados, la presente invención proporciona una variedad de usos in vitro e in vivo no farmacéuticos para los compuestos proporcionados en la presente. Por ejemplo, tales compuestos pueden etiquetarse y usarse como sondas para la detección y localización del receptor de capsaicina (en muestras tales como preparaciones celulares o secciones de tejido, preparaciones o fracciones de los mismos) . los compuestos también pueden usarse como controles positivos en los ensayos para la actividad del receptor, como estándares para determinar la capacidad de un agente candidato para enlazarse a un receptor de capsaicina, o como radiotrazadores para la formación de imágenes por tomografía de emisión de positrón (PET) o para una tomografía computarizada de emisión de fotones sencilla (SPECT) . Tales métodos pueden usarse para caracterizar los receptor de capsaicina en sujetos vivos. Por ejemplo, un modulador VR1 puede etiquetarse usando cualesquiera de una variedad de técnicas bien conocidas (por ejemplo, radioetiquetado con un radionúclido tal como tritio, como se describe en la presente) , e incubarse con una muestra por un tiempo de incubación apropiado (por ejemplo, determinado evaluando primero un curso de tiempo de enlace) . Después de la incubación, el compuesto no etiquetado se remueve (por ejemplo, por lavado) , y el compuesto enlazado se detecta usando cualquier métodos apropiado para la etiqueta empleada (por ejemplo, autoradiografía o conteo de escintilación para compuestos radioetiquetados ; pueden usarse métodos espectroscópicos para detectar grupos luminiscentes y grupos fluorescentes). Como un control, una muestra registrada que contiene el compuesto etiquetado y una mayor cantidad (por ejemplo, 10 veces más) del compuesto no etiquetado, puede procesarse de la misma manera. Una cantidad mayor de etiqueta detectable se mantiene en la muestra de prueba que en el control, lo que indica la presencia del receptor de capsaicina en la muestra. Los ensayos de detección, que incluyen autoradiografía del receptor (mapeo del receptor) del receptor de capsaicina en células cultivadas o muestras de tejido, pueden realizarse como se describe por Kuhar en las secciones 8.1.1 hasta 8.1.9 del Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York. Los moduladores proporcionados en la presente también pueden usarse dentro de una variedad de métodos de separación de células bien conocidos. Por ejemplo, los moduladores pueden enlazarse a la superficie interior de una placa de cultivo de tejido u otro soporte, para usarse como ligandos de afinidad para inmovilizar, y por ello aislar, receptores de capsaicina (por ejemplo, aislar las células que expresan el receptor) in vitro. Dentro de una modalidad preferida, un modulador enlazado a un marcador fluorescente, tal como fluoresceína , está en contacto con las células, que se analizan entonces (o aislan) por clasificación de células activadas fluorescentes (FACS, por sus siglas en inglés) . Los siguientes Ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación. Salvo que se especifique de otra manera, todos los reactivos y solventes son de grado comercial estándar y se usan sin purificación adicional.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de Compuestos Representativos Este Ejemplo ilustra la preparación de análogos de quinazolin-4 - ilamina substituidos representativos. Los datos de espectroscopia de masa muestran en este y los Ejemplos posteriores su EM de electrorocío, obtenido en el modo de ion positivo con un voltaje de cono de 15V, usando un Micromass Time-of-Flight LCT, equipado con una bomba Waters 600, detector de colocación de fotodiodo Waters 996, automuestreador Glison 215, y un microinyector Glison 841. Se usó el software MassLynx (Advance Chemistry Development, Inc; Toronto Canadá) versión 3.5 para la colección de datos y análisis. El volumen de muestra de 1 microlitro se inyectó en una columna 50x4mm Chromolith SpeddROD C18, y se eluyó usando un gradiente lineal de 2 fases a 6ml/min de relación de flujo. La muestra se detectó usando el conteo de absorbancia total sobre el rango de UV 220-310 nm. Las condiciones de elusión fueron: Fase Móvil A- 95/5/0.1 Agua/Metanol/TFA; Fase Móvil B-5/95/0.5 Agua/Metanol/TFA.
Gradiente- Tiempo (min) %B 0 10 0.5 100 1.2 100 1.21 10 El tiempo corrido total fue de 2 minutos inyección a inyección.
A. (4-trifluorometil-fenil [7- (2-trifluorometil-fenil) quinazolin-4-il] -amina (compuesto 1) 1. Ester metílico del ácido 3 -nitro-2 ' -trifluorometil -bifenil-4-carboxílico A una solución de ácido 2- (trifluorometil) -fenilborónico (4.4 g, 0.0232 mol), 2 - (diciclohexilfosfino) bifenilo (111 mg, 0.318 mmol) , y fosfato de potasio (6.52 g, 0.031 mmol) en tolueno, se agregó acetato de paladio (II) (36 mg, 0.160 mmol) . La mezcla de reacción se purgó durante 10 minutos con nitrógeno seco y luego se agregó éster metílico del ácido 4-cloro-2 -nitrobenzoico . La mezcla de reacción agitada se calentó durante la noche a 80°C, se enfrió la mezcla y filtró a través de celite usando acetato etílico. Se concentró bajo presión reducida, se tomó en acetato etílico fresco y lavó la solución con NAHC03 (acuosa saturada) . La solución se secó (Na2S04) , se concentró bajo presión reducida y luego se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice usando acetato etílico como eluyente. . La eliminación del solvente bajo presión reducida dio el éster metílico del ácido 3-nitro-2'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico puro como un aceite. 2. Éster metílico del ácido 3 -amino-2 ' -trifluorometil-bif nil-4-carboxílico En un aparato Parr, se hidrogenó una solución etanólica de éster metílico del ácido 3 -nitro-2 ' - trifluorometil -bifenil-4-carboxílico (5.54 g, 0.0169 mol) bajo 55 psi (3.86 Kg/cm2) de hidrógeno usando tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (300 mg) . Después de 18 horas, se filtró la mezcla a través de celite y se concentró bajo presión reducida para dar el éster metílico del ácido 3-amino-2 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxílico como un sólido. 3. 7- (2 -trifluorometil-fenil) -3H-quinazolin-4-ona Se calentó una solución de éster metílico del ácido 3-amino-2 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxílico (5.0 g, 0.0169 mol) y acetato de formamidina (2.8 g, 0.0203 mol) en 2-metoxietanol a reflujo durante 8 horas. Se enfrió la mezcla y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite oscuro. Se disolvió el residuo en NaOH al 10% y se lavó la acuosa con éter (3X) . Se llevó la capa acuosa a un pH ~4 usando HC1 12N para producir una solución lechosa. Se extrajo la solución con EtOAc, se lavó el EtOAc con salmuera, se secó (Na2S0) y se concentró bajo presión reducida para dar 7- (2-trifluorometil-fenil) -3H-quinazolin-4 -ona como un sólido beige . 4. 4-cloro-7- (2-trifluorometil-fenil) -quinazolina Se puso a reflujo una solución de 7- (2 -trifluorometil -fenil) -3H-quinazolin-4-ona (1.12 g, 0.0039 mol) en P0C13 durante 16 horas. Se enfrió la mezcla y se concentró bajo presión reducida. Se dividió el residuo entre NaHC03 acuoso saturado y EtOAc . Al lavar la capa EtOAc una vez con NaHC03 adicional, se secó esto (Na2S04) , y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un sólido. Se filtró el residuo a través de una almohadilla de 2 pulgadas (5.08 cm) de gel de sílice (50% EtOAc/Hexanos) y se concentró bajo presión reducida para dar 4 -cloro-7- (2 -trifluorometil-fenil) -quinazolina como un sólido café-amarillo pálido. 5. (4-Trifluorometil-fenil) - [7- (2-trifluorometil-fenil) -quinazolin-4-il] -amina Se puso a reflujo una solución de 4-cloro-7- (2-trifluorometil-fenil) -quinazolina (258 mg, 0.836 mmol) y 4-(trifluorometil) -anilina (269 mg, 1.67 mmol) en alcohol isopropílico durante 8 horas. Al enfriar la solución, se colectó el precipitado por medio de filtración y lavó con éter seco (3x) para dar (4-Trifluorometil-fenil) - [7- (2-trifluorometil-fenil) -quinazolin-4-il] -amina puro como la sal mono-HCl . Espectro de masa 433.1.
B. (4-tert-Butil-fenil) - [7- (2-trifluorometil -fenil) -quinolin-4 -il] -amina (Compuesto 2) 1. 7- (2- trifluorometil -fenil) -quinolin-4 -ol Se combinó 7 -cloroquinolin-4 -ol (1000 mg, 5.55 mmol,) ácido 2- (trifluorometil) fenilborónico (1583 mg, 8.33 mmol) y tolueno (50 mL) , y se burbujeó nitrógeno en la solución durante 10 minutos. Se agregó acetato de paladio (25 mg, 0.11 mmol) , 2 - (diciclohexilfosfino) bifenilo (78 mg, 0.22 mmol), y K3PO4 (2353 mg, 11.1 mmol) y se calentó a 90°C durante 16 horas. Se permitió enfriar, se agregó agua (25 mL) y EtOAc (50 mL) , y se eliminó cualquier material insoluble por filtración. Se separó la capa EtOAc, y se extrajo la capa acuosa dos veces con EtOAc (25 mL cada uno) . Se combinaron los extractos EtOAc, se secaron (Na2S04) , y se evaporaron. Se purificó por cromatografía en gel de sílice (94% CH2Cl2/5% MeOH/ H4OH al 1%) para proporcionar 110 mg de 7- (2- Trifluorometil-fenil) -quinolin- -ol como un sólido blanco. 2. 4-Cloro-7- (2- trifluorometil-fenil) -quinolina Se calentó una mezcla de 7- (2-trifluorometil-fenil) - quinolin-4-ol (50 mg, 0.17 mmol) en P0C13 (10 mL) a 90°C durante 16 horas. Se evaporó el P0C13< y se agregó hielo (100 g) seguido por adición cuidadosa de NaHC03 saturado. Se extrajo con EtOAc, se secó (Na2S04) , y evaporó para proporcionar 4-cloro-7- (2-trifluorometil-fenil) -quinolina como un sólido color marrón. 3. (4- tert-Butil-fenil) - [7- (2-trifluorometil-fenil) - quinolin-4-il] -amina Se calentó una mezcla de 4-cloro-7- (2-trifluorometil-fenil) -quinolina (42 mg, 0.14 mmol) y 4- (tert-butil) anilina (41 mg, 0.29 mmol) en 2-propanol (10 mL) a reflujo durante 3 horas. Al evaporar la mezcla, se agregó NaOH 1M (10 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (10 mL cada uno), se secó (Na2S0 ) , y se evaporó para proporcionar el producto crudo. Se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 75% Hexano-EtOAc para proporcionar la (4-tert-butil-fenil) - [7- (2-trifluorometil-fenil) -quinolin-4-il] -amina como un sólido blanco. Espectro de masa 420.2. (4-tert-butil-fenil) - [7- (2-trifluorometil-fenil] pirido [3 , 2 -d] pirimidin-4 -il] -amina (compuesto 3) 1. 5-bromo-3 -nitropiridin-2-carbonitrilo Se calentó una solución de 2 , 5-dibromo-3-nitropiridina (1.77g, 6.3 mmol; Malinowski (1988) Bull. Soc . Chim. Belg. 97: 51; ver también US 5,801,183) y cianuro cuproso (0.60 g, 6.69 mmol) en N, -dimetilacetamida (25 mL) a 100°C durante 72 horas. Después de enfriar, se diluyó la mezcla con agua (25 mL) y se extrajo dos veces con EtOAc (25 mL cada uno) , luego se lavó dos veces con agua (25 mL cada uno) . Los extractos EtOAc combinados se secaron (Na2S04) , evaporaron, y purificaron por cromatografía instantánea (50% EtOAc- Hexano) para obtener 5-bromo-3-nitropiridin-2-carbonitrilo como un sólido pálido. 2. 3 -Amino-5-bromopiridin-2-carboni trilo Se mezcló 5 -bromo-3 -nitropiridin-2 -carbonitrilo (1.5 g, 5.3 mmol) y SnCl2-dihidrato (5.00 g, 26.3 mmol) en HC1 concentrado y se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se trabajó al agregar hielo y cuidadosamente agregar NaOH 10 M hasta que se hizo básico. Se extrajo dos veces con Et20 (200 mL) , se secó (Na2S0) y se evaporó. Se purificó por cromatografía en gel de sílice (75% Hexano-EtOAc) para proporcionar 3 -amino-5-bromopiridin-2-carbonitrilo como un sólido pálido. 3. 7-bromopirido [3, 2-d]pirimidin-4-ol Se puso a reflujo una mezcla de 3-amino-5-bromopiridin-2 -carbonitrilo (504 mg, 2.00 mmol) y acetato de sodio (312 mg, 3.81 mmol) en ácido fórmico (20 mL) durante 16 horas. Se trabajó al evaporar un sólido blanco, y se agregó NaOH 3N (50 mL) . Se filtró completamente cualquier material no disuelto, luego se reformó el pirimidinol libre al agregar HC1 concentrado hasta un pH de 3 se realizó. Se colectó 7- Bromopirido [3 , 2 -d] irimidin- -ol y se dejó secar durante la noche . 4. Bromo-4-cloropirido [3-2-d]pirimidina Se calentó una mezcla de 7-bromopirido [3 , 2 -d] pirimidin- 4-ol (35 mg, 0.15 mmol) y P0C13 (10 mL) a 90°C durante 16 horas. Se evaporó el P0C13, y se agregó hielo (100 g) seguido por la adición cuidadosa de NaHC03 saturado. Se extrajo dos veces con EtOAc, se secó (Na2S04) , y se evaporó para proporcionar la bromo-4 -cloropirido [3 -2 -d] pirimidina como un sólido blanco. 5. (7-bromo-pirido [3, 2-d]pirimidin-4 -il) -4-tert-butil- fenil) -amina Se calentó una mezcla de bromo-4 -cloropirido [3 -2 -d]pirimidina (35 mg, 0.14 mmol) y 4- (tert-butil) anilina (43 mg, 0.29 mmol) en 2 -propanol (10 mL) a reflujo durante 3 horas. Se evaporó la mezcla, se agregó NaOH 1M (10 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (10 mL cada uno) , se secó (Na2S04) , y se evaporó para proporcionar el producto crudo. Se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 75% Hexano-EtOAc para proporcionar la (7-bromo-pirido [3 , 2 -d]pirimidin-4-il) -4-tert-butil-fenil) -amina como un sólido blanco. 6. (4-tert-Butil-fenil) - [7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [3 , 2-d]pirimidin-4-il] -amina Se combinó (7-bromo-pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il) -4-tert-butil-fenil) -amina (36 mg, 0.1 mmol), ácido 2- (trifluorometil) fenil -borónico (29 mg, 0.15 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ML) y se burbujeó nitrógeno en la mezcla durante 10 minutos. Se agregó tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (12 mg, 0.01 mmol) y Na2C03 2M (1 mL) y se calentó a 80°C durante 48 horas. Se permitió a la mezcla enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) , y se extrajo dos veces con EtOAc (10 mL cada uno) . Se secó (Na2S0) , se evaporó, y purificó en una placa de gel de sílice preparativa (2000 micron) eluyendo con 75% Hexano-EtOAc para proporcionar la (4-tert-butil-fenil) - [7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 -il] -amina como un sólido amarillo brillante. Espectro de masa 422.2.
D. (4-tert-butil-fenil) - [6- (2-trifluorometil-fenil) -ftalazin-1-il] -amina (compuesto 4) 1. 4 -bromo-2-dibromo etil -benzoni trilo Se puso a reflujo una mezcla de 4-Bromo-2-metil-benzonitrilo (19.6 g, 0.1 mol) y bromo (39.0 g, 0.22 mol) en tetracloruro de carbono (500 mL) usando una lámpara solar de 500 voltios durante 16 horas. Se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se filtró completamente la succinimida. Se evaporó el producto completamente para proporcionar el 4 -bromo-2 -dibromometil-benzonitrilo como un polvo amarillo. 5-Bromo-3 -hidroxi -2, 3 -dihidro-isoindol -1-ona.
Se combinó 4-bromo-2-dibromometil-benzonitrilo (7.0 g, 19.8 mmol) y acetonitrilo (150 mL) . Se goteó en una mezcla de nitrato de plata (7.0 g, 41.2 mmol) en agua (40 mL) y se puso a reflujo el líquido amarillo traslucido resultante durante 72 horas. Se evaporó la mezcla, y se agregó NaOH 1M (100 mL) . Se extrajo dos veces con EtOAc (100 mL cada uno) . La solución se secó (Na2S04) , se evaporó, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (80% Hexanos-EtOAc) para obtener 600 mg de 4-bromo-2-formil-benzonitrilo y 1250 mg de 5-bromo-3-hidroxi-2 , 3 -dihidro-isoindol-l-ona como un sólido blanco. 3. 6-bromo-ftala.zin-l-ol Se combinó 5 -bromo- 3 -hidroxi -2 , 3-dihidro-isoindol-l-ona (1.0 g, 4.39 mmol) e hidrato de hidrazina (10 ML) y se permitió que la suspensión se agitara a temperatura ambiente durante 16 horas. Se colectó 6 -Bromo- ftalazin-l-ol como un sólido blanco. 4. 6-bromo-l-cloro-ftalazina Se calentó una mezcla de 6-bromo-ftalazin-l-ol (300 mg, 1.33 mmol) en POCl3 (10 mL) a 90°C durante 2 horas. Se evaporó el P0C13, y se agregó hielo (100 g) seguido por la adición cuidadosa de NaHC03 saturado. Se extrajo con EtOAc, se secó (Na2S04) , y se evaporó para proporcionar 4-cloro- 7- (2 -trifluorometil-fenil) -quinolina como un sólido blanco. 5. (6-bromo-ftalazin-l-il) - (4-tert-butil-fenil) -amina Se calentó una mezcla de 6-bromo-l-cloro-f alazina (500 mg, 2.05 mmol) y 4- (tert-butil) anilina (611 mg, 4.10 mmol) en 2 -propanol (10 mL) a reflujo durante 3 horas. Se evaporó la mezcla, se agregó NaOH 1M (10 mL) , se extrajo dos veces con EtOAc (10 mL cada uno) , se secó (Na2S04) , y evaporó para proporcionar el producto crudo. Se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano seguido por 95% CH2Cl2-MeOH para proporcionar la (6-bromo-ftalazin-l-il) - (4-tert-butil-fenil) -amina como un sólido blanco. 6. (4-tert-Butil-fenil)-[6-(2-trifluorometil-fenil)-ftalazin-l-il] -amina fenil) -amina (60 mg, 0.19 mmol), ácido 2-(trif luoromet il ) fenil -borónico (50 mg, 0.26 mmol) en 1 , 2 -dimetoxietano (10 mL) y se burbujeó nitrógeno en la mezcla durante 10 minutos. Se agregó tetraquis ( tri fenilfosfino) aladio ( 0 ) (12 mg, 0.01 mmol) y Na2C03 2M (1 mL) y se calentó a 80°C durante 48 horas. Se dejó la mezcla enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) , y se extrajo dos veces con EtOAc (10 mL cada uno). Se secó (Na2S04), evaporó, y purificó en una placa de gel de sílice preparativo (2000 micron) eluyendo con 75% Hexano-EtOAc para proporcionar la (4-tert-butil-fenil) - [6- ( 2 -trifluoromet il - fenil ) -ftalazin-l-il] -amina como un sólido color paja. Espectro de masa 421.2.
E. (4-tert-butil-fenil) - [7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] -amina (compuestos 5 y 6) 1. Oxo-3-fenil-propionaldehído Se calentó una mezcla de tolueno y etóxido de sodio (40 mL de una solución etanólica al 21%) a 50°C. Se agregó 2-trifluorometilacetofenona (20.0 g, 0.11 mol) y formiato etílico (11.8 g, 0.16 mol), y se dejó agitar a 65°C durante 12 horas. Se permitió a la mezcla enfriar a temperatura ambiente y se agregó 300 mL de éter dietílico. Se colectó el precipitado para obtener la sal de sodio de 3-oxo-3-fenil-propionaldehído . 2. 7'- (2-trif'luorometil-fenil) -lH-pirido [2, 3-d]piri idin- 2, 4-diona Se dividió finamente la sal de sodio de 3-oxo-3 -fenil-propionaldehído (10.0 g, 0.043 mol) y se agregó 50 mL de ácido fosfórico al 90%. Se dejó agitar hasta que se disolvió completamente. Separadamente, se disolvió similarmente 6-amino- lH-pirimidin-2 , 4 -diona 5.7 g, 0.043 mol) en 50 mL de ácido fosfórico al 90%. Se combinaron las 2 soluciones y se dejó agitar durante 12 horas a 100°C. Se dejó la solución enfriar a temperatura ambiente, se agregó 300 mL de agua, y se colectó el producto como un sólido pegajoso. Se trituró con éter para obtener 7- (2-trifluorometil-fenil) -1H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-2 , 4-diona como un sólido blanco. 3. 2,4 -Dicloro-7- (2-trifluorometil -fenil) -pirido [2, 3 ¦ d]pirimidina Se calentó una mezcla de 7- (2-Trifluorometil-fenil) -1H-pirido [2, 3 -d] pirimidin-2, 4-diona (5.0 g, 0.016 mol) y POCl3 (100 mL) a 90°C durante 36 horas. Se evaporó el P0C13, y se agregó hielo (400 g) seguido por la adición cuidadosa de NaHC03 saturado. Se extrajo dos veces con EtOAc, se secó (Na2S04) , y se evaporó para proporcionar la 2 , 4-Dicloro-7- (2-trifluorometil - fenil ) -pirido [2 , 3 -d] pirimidina . 4. (4-tert-butil-fenil) - [2-cloro-l- {2-trifluoro etil-fenil) -pirido [2, 3 -d]pirimidin-4-il] -amina (compuesto 5) A una mezcla de diisopropiletilamina (260 mg, 2.0 mmol) en acetonitrilo (5 mL) , se le agregó t -butilanilina (124 mg, 1.0 mmol) seguido por (4-tert-Butil-fenil) - [2-cloro-7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -amina (310 mg, 1.0 mmol) . Se calentó la mezcla hasta 80°C durante seis horas. Se evaporó el solvente, y se dividió entre NaOH 1M y EtOAc . Se secó el solvente (Na2S04) y se evaporó. Se purificó por cromatografía en gel de sílice (1:1 Hexanos/EtOAc para proporcionar la monoanilina (4-tert-butil-fenil) - [2-cloro-7-(2 -trifluorometil -fenil ) -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -amina como un sólido amarillo. 5. (4-tert-Butil-fenil) - [7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [2, 3 -d]pirimidin-4-il] -amina (compuesto 6) El substituyente 2-cloro en (4-tert-Butil-fenil) - [2-cloro-7- (2 -trifluorometil-fenil) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -amina se puede remover usando un número de condiciones de reducción conocidas por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica, por ejemplo hidrogenólisis o tratamiento con agentes de reducción de hidruro de aluminio (ver, por ejemplo, Hudlicky, . Reductions in Organic Chemistry, ACS Monograph 188: 1996).
F . [7- (3-fluoro-piridin-2-il) -quinazolin- - il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina (compuesto 7) 1. 7-bromo-4 -cloro-quinazolina Se puso a reflujo una solución de 7-bromo-3H-quinazolin-4 -ona (1.24 g, 0.0055 mol) en P0C13 durante 3.5h. Se eliminó el exceso de P0C13 bajo presión reducida y se dividió el residuo entre EtOAc y NaHC03 acuosa saturada. Se secó la capa EtOAc y se eliminó el solvente bajo presión reducida para dar 7 -bromo-4 -cloro-quinazolina como un sólido amarillo . 2. (7-bromo-quinazolin-4-il) - (5-trifluorometil-piridin- 2-il) -amina Se calentó una mezcla de 7 -bromo-4 -cloro-quinazolina (200 mg, 0.821 mmol) y 2 -amino- 5 -trifluorometil -piridina (239 mg, 1.48 mmol) a 230°C durante 2 minutos. Se enfrió y se dividió el residuo sólido entre EtOAc y NaOH al 10%. Se secó la capa de EtOAc (Na2S04) , se eliminó el solvente bajo presión reducida, y se purificó por medio de cromatografía instantánea para producir la (7-bromo-quinazolin- - il ) - (5 -trifluorometil -piridin-2 - il ) -amina como un sólido amarillo. 3. 3-fluoro-2-tributilestananil-piridina Se enfrió una solución de 2 -bromo- 3 - fluoro-piridina (542 mg, 3.08 mmol) en THF seco a -78°C al usar un baño de acetona secado en hielo. Se agregó n-butil-litio (1.6 M en THF, 2.0 mL) a la mezcla de reacción gota a gota por medio de una jeringa durante un periodo de 20 minutos. Después de agitar durante 1.5 horas a -78°C, se agregó cloruro de tributilestaño lentamente por medio de una jeringa y se eliminó el baño de enfriamiento. Después de 2 horas, se dividió la mezcla de reacción entre EtOAc y salmuera, se secó la capa de EtOAc (Na2S04) y se eliminaron los solventes bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (éter/Hexanos) proporcionó la 3 - fluoro-2 -tributilestananil -piridina como un aceite incoloro . 4. [7- (3-fluoro-piridin-2-il) -guinazolin-4 -il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina Al usar procedimientos análogos a aquellos que se dieron anteriormente, [7- (3-fluoro-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -(5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina se preparó por acoplamiento de la (7-bromo-quinazolin-4-il) - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina a 3-fluoro-2-tributilstananil-piridina . Espectro de masa 385.1.
G. (4-tert-butil-fenil) - (7-piridin-2-il-quinazolin-4-il) -amina (compuesto 8) 1. 4 -bro o-2-nitro-benzonitrilo Se agitó la mezcla de 1 , 4 -dibromo-2 -nitro-benceno (3.56 mmol) y CuCN (3.74 mmol) en DMA (4 mi) a 100°C durante 5 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite, se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea (4:1 Hexanos/EtOAc) para dar 4-bromo-2-nitro-benzonitrilo. 2. 2-amino-4-bromo-benzonitrilo A una suspensión de 4 -bromo-2 -nitro-benzonitrilo (2.60 g, 0.0115 mol) en HC1 12N a 0°C, se agregó SnCl2-2H20 en porciones. Como la reacción se agitó vigorosamente, un precipitado blanco se formó. Después de 1 h se agregó hielo al recipiente de reacción seguido por NaOH ION hasta que la solución se hizo básica. Se extrajo la mezcla acuosa con éter (2x) y EtOAc (LX) y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera. La solución se secó (Na2S0 ) y se eliminaron los solventes bajo presión reducida para dar 2 - amino-4 -bromo-benzonitrilo como un sólido beige. 7 -browo-3H-quinazolin-4 A una solución de 2 -amino-4 -bromo-benzonitrilo (550 mg, 2.79 mmol) en ácido fórmico, se agregó acetato de sodio (435 mg, 5.30 mmol) en una porción. Se puso a reflujo la mezcla de reacción durante 16h luego se eliminó el ácido fórmico bajo presión reducida para dar un sólido. Se agregó NaOH acuoso al 20% y se agitó durante 1 hora. Se eliminaron los sólidos indisolubles por medio de filtración y se acidificó el filtrado con HC1 12N para producir un sólido blanco. Se colectó el sólido por medio de filtración y se lavó esto con agua (5x) y éter (lx) para dar 7-bromo-3H-quinazolin-4 -ona como un sólido blanco apagado. -piridin-2-il-3H-quinazolin-4 -ona A una solución de 7 -bromo- 3H-quinazolin- -ona (100 mg, 0.444 mmol) en tolueno/dioxano (3:1), se agregó 2-tributilstananil-piridina (162 mg, 0.444 mmol) seguido por tetraquis- (trifenilfosfino) -paladio (0) (26 mg, 0.022 mmol) . Se burbujeó nitrógeno seco a través de la solución durante 10 minutos luego se calentó la solución agitada a 115°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de varios minutos la mezcla de reacción se volvió homogénea. Después de 16 horas, se enfrió el recipiente de reacción y se colectó el precipitado por medio de filtración. Se lavó el sólido con EtOAc al 25%/Hexanos seguido por Hexanos para dar 7 -piridin- 2 - il - 3H-quinazol in- 4 -ona como un sólido beige. 5. (4- tert-butil-fenil) - (7-piridin-2-il -quinazolin-4 -il) -amina Al usar procedimientos análogos a aquellos que se dieron anteriormente, la (4-tert-butil-fenil) - (7-piridin-2-il-quinazolin-4 - il ) -amina se preparó del 4-cloro-7-piridin-2-il-quinazolina y 4 -tert-butilanilina . Espectro de masa 354.2.
H. Clorohidrato de (4-tert-Butil-fenil) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il ) -quinazolin-4 -il ] -amina (compuesto 9) 1. 2- (4 -bromo fenil) -3- (trifluorometil) -piridina A una mezcla desgasificada de 2 -bromo-3-(trifluorometil ) -piridina (2.26 mmol) , ácido 4-bromo-fenilborónico (2.49 mmol), y Na2C03 2M (5.65 mmol), en DME (10 mL) bajo nitrógeno, se le agregó Pd(PPh3)4 (0.09 mmol). Se agitó la mezcla a 80°C durante la noche, se concentró, se extrajo con EtOAc . Se secó sobre Na2S04, se concentró bajo vacío, y se purificó por cromatografía instantánea (4:1 Hexanos/EtOAc) para dar 2-(4-bromo fenil ) -3 - (trifluorometil ) -piridina. 2. 2- (4-bromo~3 -nitro-fenil) -3- (trifluorometil) -piridina A una solución de 2- (4-bromofenil) -3- (trifluorometil) -piridina (0.93 mmol) en H2S0 (4 mL) cuidadosamente se agregó HN03 fumante (2 mi) . Se agitó la mezcla 30 minutos a temperatura ambiente. Se vació la mezcla sobre hielo-agua (20 mL) y se colectó el precipitado. Se disolvió el precipitado en EtOAc y se neutralizó con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04, se concentró bajo vacío para obtener 2 - (4 -bromo-3 -nitro-fenil) -3- (trifluorometil) -piridina. 3. 2-nitro-4 (3-trifluorometil -piridin-2-il) -benzonitrilo A una solución de 2- (4-bromo-3-nitro-fenil) -3- (trifluorometil) -piridina (0.55 mmol) en DMA (4 mL) se le agregó CuCN (0.60 mmol) . Se agitó la mezcla 4 horas a 110°C. Al enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con 20 mi de EtOAc, y filtró a través de una almohadilla de celite. Se lavó el filtrado con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró bajo vacío, y se purifico por cromatografía instantánea (1:1 Hexanos/EtOAc) para dar 2-nitro-4(3-trifluorometil -piridin-2 -il ) -benzonitrilo . 4. 2-amino-4- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -benzo-ni trilo A una solución enfriada con agua con hielo de 2-nitro-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzonitrilo (0.44 mmol) en HC1 concentrado (6 mL) , se le agregó SnCl2 (1.457 mmol) . Se agitó la mezcla 2 h a temperatura ambiente. Se neutralizó con NaOH, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea (4:1 Hexanos/EtOAc) para dar 2-amino-4 (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -benzo-nitrilo . 5. 7- (3- trifluorometil -piridin-2-il ) -quinazolin-4-ol Se puso a reflujo 2 -amino-4 - (3 -trifluorometil -piridin-2 -il) -benzo-nitrilo (0.41 mmol) y NaOAc (1.23 mmol) durante 16 h en HCOOH (10 mL) . Se evaporó el solvente in vacuo, se suspendió el residuo en 20 mi de NaOH al 20%, se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se filtró, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío para dar el 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ol . 6. 4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina Se puso a reflujo el 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-ol (0.38 mmol) durante 18 horas en P0C13 (5 mL) . Se evaporó el solvente in vacuo, luego se neutralizó cuidadosamente con NaHC03 saturado, y se extrajo con EtOAc. Se secó sobre Na2S04, se concentró bajo vacío para obtener la 4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina. 7. Clorohidrato de (4- tert-Butil-fenil ) - [7- (3- trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] Se agitó la 4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolina (0.16 mmol) y 4-tert-butil-anilina (0.32 mmol) en IPA (4 mL) a 80°C durante 6 horas. Se enfrió la mezcla y se colectó el precipitado para obtener el clorohidrato (4 -tert- Butil-fenil) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 - il] . Espectro de masa 422.2.
I . Clorohidrato de (4-tert-Butil-fenil) - [2-metil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -q inazolin-4-il] -amina (compuesto 10) 1. 2-a ino-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzamida Se agitó una mezcla de 2-amino-4 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzo-nitrilo (0.50 mmol) en H2S04 al 70% (10 mL) a 110 °C durante 1 hora. Al enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó con NaOH, extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S0 , y se concentró bajo vacío. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea (3:2 Hexanos/EtOAc) para dar 2-amino-4- (3 -trifluorometil -piridin-2 -il ) -benzamida. 2. 2-acetilamino-4 - (3- trifluorometil -piridin-2-il) -benzamida A una solución de 2-amino-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzamida (0.5 mmol) y piridina (0.55 mmol) en THF (5 mi) se agregó cloruro acetílico (0.55 mmol) . Se agitó la mezcla 10 minutos a temperatura ambiente. Se concentró bajo vacío, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío. Se trituró con éter para dar 2-acetilamino-4- (3-trifluorometil -piridin-2 -il ) -benzamida . 3. 2-metil-7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-ol Se suspendió 2 -acetilamino- - (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -benzamida en 20 mi de NaOH al 20%, se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se filtró, se hizo ácida a un pH = 6 , se extrajo con EtOAc, y se concentró bajo vacío para dar 2-metil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -ol. 4. 4-cloro-2-metil-7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolina Usando procedimientos análogos a aquellos ya descritos 4-cloro-2-metil-7- (3 -trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolina se preparó del 2-metil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ol . 5. (4-tert-Butil -fenil) - [2-metil-l- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina Usando procedimientos análogos a aquellos ya descritos, (4-tert-butil-fenil) - [2-metil-7- (3 -trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] -amina se preparó por condensación 4-cloro-2-metil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina con 4-tert-butilanilina . Espectro de masa. 436.2.
J. [7- (3-Metil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil -fenil) -amina (compuesto 11) 1. 7- [B (OH) 2] -3H-quinazolin-4-ona Se puso a reflujo una mezcla de ácido 3-amino-4-carboetoxi-fenilborónico (1.46 g, 0.007 mol), se preparó de conformidad al procedimiento de Torssell et . al. (1957) Arkiv Kemi 10: 497, y acetato de formamidina (1.17 g, 0.008 mol) en metoxietanol durante 7 horas. Se agregó un equivalente adicional de acetato de formamidina y continuó a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la solución obscura y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Se agregó ~100 mL de agua, se agitó durante 10 minutos, y se colectó el sólido gris brillante en un embudo de cristal sinterizado. Se lavó el sólido con agua (3x) , se secó, y se recristalizó del metanol para dar 7- [B (OH) 2] -3H-quinazolin-4-ona como un sólido blanco. 2. 7- (3-metil-piridin-2-il) -3H-quinazolin-4 -ona Se purgó una solución de 7- [B (OH) 2] -3H-quinazolin-4-ona (115 mg, 0.605 mmol) , 2 -bromo-3 -metil -piridina (103 mg, 0.605 mmol) , Na2C03 (0.757 mL, 1.51 mmol, solución acuosa 2M) , y DMF (4 mL) con nitrógeno durante 10 minutos. Se agregó una cantidad catalítica de tetraquis- (trifenilfosfino) -paladio (0) (35 mg, 0.03 mmol) y se calentó a 95°C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con agua y se extrajo con acetato etílico. Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2S04) , se concentraron bajo presión reducida, y se purificó el producto crudo usando cromatografía en gel de sílice (MeOH/CH2Cl2) para dar la 7- (3-metil-piridin-2-il) -3H-quinazolin-4 -ona . 3. [7- (3 -Metil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorome il-fenil) -amina Usando procedimientos análogos a aquellos descritos arriba (ver, por ejemplo, Esquemas de Reacción 1 y 2) , la [7-(3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4 -trifluorometil -fenil) -amina se preparó del 7- (3-metil-piridin-2-il) -3H-quinazolin-4 -ona en dos etapas. Espectro de masa 380.1.
K. Clorohidrato de (4-tert-butil-fenil) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4- il] -amina (compuesto 9) 1. 2-p- tolil-3- trifluorometil-piridina A una mezcla desgasificada de 2-cloro-3-(trifluorometil) -piridina (70.1 mmol) , ácido p-tolilborónico (70.6 mmol), y Na2C03 2 (175.0 mmol), en DME (200 mL) bajo nitrógeno se le agregó Pd(PPH3)4 (2.8 mmol) . Se agitó la mezcla a 80°C durante toda la noche, se concentró, se extrajo con EtOAc. Se secó sobre Na2S04, se concentró bajo vacío, se pasó una almohadilla de gel de sílice para dar 2-p-tolil-3-trifluorometil -piridina . 2. 2- (4-metil-3 -nitro-fenil) -3- (trifluorometil) -piridina A una solución de 2 -p-tolil-3 -trifluorometil -piridina (8.4 mmol) en H2S04 (6 mL) cuidadosamente se le agregó HN03 fumante (2 mi) . Se agitó la mezcla 60 minutos a temperatura ambiente. Se vació la mezcla sobre agua con hielo (30 mL) , se extrajo con EtOAc, se neutralizó con NaOH 1 N, se secó sobre Na2S0 , y se concentró bajo vacío para obtener la 2-(4-metil-3 -nitro- fenil ) -3- (trifluorometil) -piridina. 3. ácido 2-nitro-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-benzoico A una solución de 2- (4-metil-3-nitro-fenil) -3-(trifluorometil) -piridina (7.1 mmol) en la mezcla de piridina (10 mL) y agua (5 mi), se le agregó KMn04 (25.3 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla 4 horas a 110°C, luego se agregó otros 25.3 mmol de KMn04 con 10 mi de agua. Se agitó la mezcla a 110°C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de almohadilla de celite. Se concentró el filtrado bajo vacío, se diluyó con agua, y se lavó el acuoso con EtOAc . Se neutralizó el acuoso con HC1 2N y se colectó el precipitado para dar el ácido 2 -nitro-4(3 -trifluorometil -piridin-2 -il) -benzoico . 4. Ácido 2-amino-4(3-trifluorometil-piridin-2-il)-benzoico Se hidrogenó la solución del ácido 2-nitro-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzoico (3.84 mmol) en EtOH al 95% (100 ML) con Pd-C al 10% (150 mg) durante la noche. Se filtró a través una almohadilla de celite y se concentró el filtrado para dar el ácido 2-amino-4 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzoico. 5. 7- (3-tri luoro etil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -ol Se agitó la mezcla del ácido 2-amino-4- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -benzoico (1.95 mmol) en HC0NH2 (10 mL) durante 4 horas a 145°C. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 20 mi de agua, y se colectó el precipitado para dar el 7- (3 -trifluorometil -piridin-2 -il ) -quinazolin-4-ol . 6. Clorohidrato de (4-tert-butil-fenil) - [7- (3-trifluoro etil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina Usando procedimientos análogos a aquellos descritos arriba (ver, por ejemplo, Esquemas de Reacción 1 y 2) , el clorohidrato de (4-tert-butil-fenil) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amida se preparó del 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -ol en dos etapas. Espectro de masa 422.2.
L . Clorohidrato de [6- (propan-2-sulfonil) -piridin-3-il] - [7-(3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina (compuesto 12) 1. 2-isopropilsulfanil -5-nitro-piridina Se agitó la mezcla de 2 -mercapto- 5 -nitropiridina (10.0 mmol) y NaH (14.0 mmol) en DMA (10 mi) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le agregó 2-yodopropano (11.0 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó con H20, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea (9:1 Hexanos/EtOAc ) para dar la 2 - isopro il - sul fañil -5-nitro-piridina. 2. 5-nitro-2- (propan-2-sulfonil) -piridina Se calentó la mezcla de 2-isopropil-sulfanil-5-nitro-piridina (3.5 mmol) y KMn0 (14.1 mmol) en HOAC (15 mi) a 110°C durante la noche. Se filtró, se concentró el filtrado, y se neutralizó con NaHC03. Se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío para dar la 2- (propil -2 -sulfonil ) -5-nitro-piridina. (propan-2-sulfonil) -piridin-3-ilamina Se suspendió la 2- (propil-2-sulfonil) -5-nitro-piridina (0.44 mmol) en 10 mi de HC1 concentrado, se le agregó dihidrato de SnC12 (1.43 mmol), y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se neutralizó con NaOH. Se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío para dar la 6- (propan-2 -sulfonil ) -piridin-3 -ilamina . 4. Clorohidrato de [6- (propan-2-sulfonil) -piridin-3-il] -[7- (3 - trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina Se usó el método descrito en el Ejemplo 1 H.7 para obtener el clorohidrato de [6- (propan-2 -sulfonil ) -piridin-3-il] - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina. Espectro de masa 473.1.
M. Análogos de quinazolin-4 -ilamina substituidos representativos adicionales Usando modificaciones de rutina, los materiales de partida pueden variar y emplearse etapas adicionales para producir otros compuestos abarcados por la presente invención. Los compuestos enlistados en la Tabla II se preparan usando los métodos anteriores, con modificaciones fácilmente aparentes.
Tabla II Análogos Quinazolin-4-ilamina substituidos representativos Compuesto Nombre E 13. ( 5-trifluorometil- 435.1 piridin-2-il) - [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il ] - amina 14. ( 6-trifluorometil- 436.1 piridin-3-il) - [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il)-pirido[3,2- d] pirimidin-4-il] -amina 15. [2-metil-7- (3- 449.1 trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - ( 6-trifluorometil- piridin-3-il ) -amina 16. ( 6-trifluorometil- 435.1 piridin-3-il) - [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina Compuesto Nombre EM 17. ( 5-cloro-piridin-2-il ) - 336.2 [7- (3-trifluorometil- HijrSr piridin-2-il) - quinazolin-4-il] -amina 18. [2-cloro-7- (2- 469.1 trifluorometil-fenil ) - pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-il] - (6-trifluorometil- piridin-3-il ) -amina 19. [2-cloro-7- (2- trifluorometil-fenil) - pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-il] - (4-trifluorometil- fenil) -amina 20. [7- (2-trifluorometil- 434.1 Hr fenil) -quinazolin-4-il] - (5- rifluoromet l- piridin-2-il) -amina 21. (7-piridin-2-il- 367.1 quinazolin-4-il ) - ( 5- o* trifluorometil-piridin- 2-il ) -amina Compuesto Nombre EM 22. (5- tert-butil-isoxazol- 345.2 3-il) - (7-piridin-2-il- quinazolin-4-il) -amina 23. (4-trifluorometil- 433.1 fenil) - [6- (2- trifluorometil-fenil ) - ftalazin-l-il] amina 24. (4-tert-Butil-fenil) - (6- 354.2 piridin-2-il-ftalazin-1- il ) -amina 25. (4-tert-Butil-fenil) - [7- 421.2 (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinolin- 4-il] -amina 26. (4 -trifluorometoxi- 451.1 fenil) -7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il ] -amina 27. (4-tert-butil-fenil) - [7- 421.2 (2-trifluorometil- fenil) -quinazolin-4-il] - amina Compuesto Nombre EM 28. (4-trifluorometil- 434.1 fenil) - [7- (2- trifluorometil-fenil ) - pirido[3,2-d] pirimidin- 4-il] amina 29. [7- (l-Oxi-3- 450.1 trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il ] - ( -trifluorometil- fenil ) -amina 30. [7- (l-Oxi-piridin-2-il) - 382.1 quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) - amina 31. (4-Trifluorometil- 435.1 fenil)-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il ] -amina 32. (4-tert-butil-fenil) - [2- 435.2 metil-7- (2- trifluorometil-fenil ) - quinazolin-4-il] -amina Compuesto Nombre EM 33. [2-metil-7- (2- 447.1 trifluorometil-fenil ) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) - amina 34. (4-tert-butil-fenil) - [2- 463.2 isopropil-7- (2- trifluorometil-fenil) - quinazolin-4-il] -amina 35. N -isobutil-N4- (4- 505.2 trifluorometil-fenil) -7- (2-trifluorometil- fenil) -pirido [ 2 , 3- d] pirimidin-2, 4-diamina 36. [4- (1, 2, 2, 2-tetrafluoro- 533.1 1-trifluorometil-etil) - fenil-]-[7-(2- trifluorometil-fenil ) - quinazolin-4-il ] -amina 37. ( 4-isopropil-3-metil- 422.2 fenil) -[7-(2-422.2 trifluorometil-fenil ) - 5* pirido [ 3, 2-d] pirimidin- 4-il] amina Compuesto Nombre E 38. [2-Etil-7- (3- 513.1 trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il ] - ( 1-metansulfonil-2 , 3- dihidro-lH-indol-5-il) - amina 39. (4-tert-butil-fenil) - [6- 420.2 (2-trifluorometil- fenil ) -isoquinolin-1- il] -amina 40. ( 4 -trifluorometil- 432.1 fenil) - [6- (2- trifluorometil-fenil) - isoquinolin-l-il ] amina 41. N,N-dimetil-4- [7- (3- 473.1 trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4- ilamino] - bencensulfonamida Compuesto Nombre EM 42. (4- 498. 1 trifluorometansulfoni1- fenil}-[7-{3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 43. (4- 499. 1 trifluorometansulfonil- fenil)-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il)-pirido[3,2- d] pirimidin-4-il] -amina 44. [4- (pirrolidin-1- 499. 1 sulfonil) -fenil] - [7- (3- trifluorometil-piridin- & X? 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 45. [4- ( 3-Dimetilamino- 542. 2 pirrolidin-l-sulfonil) - O fenil] -[7- (3- trifluorometil-piridin- & X? 2-il) -quinazolin-4-il] - amina Compuesto Nombre EM 46. [4- (piperdin-1- 513.1 sulfonil) -fenil] - [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il ] - amina 47. [4- (morfolin-4- 515.1 sulfonil) -fenil] - [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il ] - amina 48. [4- (morfolin-4- 516.1 sulfonil) -fenil] - [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [3, 2- d] pirimidin- -il ] -amina 49. [4- (2-metil-piperdin-l- 527.2 sulfonil) -fenil] - [7- (3- trifluorometil-piridin- «58 2-il) -quinazolin-4-il] - amina Compuesto Nombre EM 50. [4- (2, 6-Dimetil- 514 .2 piperidin-l-sulfonil ) - fenil]-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina (quiral) 51. [4- (2-metil-pirrolidin- 513 .1 1-sulfonil) -fenil] - [7- ( 3-trifluorometil- & X? piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] -amina 52. [4- (2, 5-dimetil- 527 .2 pirrolidin-l-sulfonil) - fenil] -[7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] -amina 53. [4- (2, 6-dimetil- 543 .2 morfolin-4-sulfonil ) - fenil]- [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il ) -quinazolin-4-il] - amina Compuesto Nombre 54 [4- (2-metoximetil- pirrolidin-l-sulfonil ) - fenil]-[7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina (quiral) 55. [4- (2-metoximetil- pirrolidin-l-sulfonil ) - fenil]-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il ] - amina (quiral) 56. N,N-diisopropil-4- [7- (3- t ifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4- ilamino] - bencensulfonamida 57 N- (2-Hidroxi-l, 1- dimetil-etil) -4- [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4- ilamino] - bencensulfonamida Compuesto . Nombre EM 58. 570.2 59. 516.1 ·· 60. (l-{4-[7-(3- 529.1 trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4- ilamino] - bencensulfonil } - pirrolidin-2-il) -metanol (quiral) 1. (l-{4-[7-(3- 529.1 trifluorometil-pir din- 2-il) -quinazolin-4- ilamino] - bencensulfonil } - pirrolidin-2-il) -metanol (quiral ) Compuesto Nombre EM 62. l-{4-[7-(3- 515.1 Trifluorometil-pi idin- 2-il)-quinazolin-4- ilamino] - bencensulfonil }- pirrolidin-3-ol (quiral) 63. N¿-isobutil-N*- (-4- 505.2 trifluorometil-fenil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) - quinazolin-2, 4-diamina 64. [6-Bromo-7- (3- trifluorornetil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - ( -trifluororneti1- fenil ) -amina 65. 4- (4-Trifluorometil- fenilamino) -7- (3- trifluororneti1-piridin- 2-il) -quinazolin-6- carbonitrilo Compuesto Nombre EM 66. N¿- (3-Morfolin-4-il- 576. 2 propil) -N4- (4- trifluorometil-fenil ) -7- (2-trifluorometil- H fenil) -pirido [2, 3- d] pirimidin-2 , 4-diamina 67. [2- (2, 6-Dimetil- 547. 2 morfolin-4-il) -7- (2- trifluorometil-fenil) - pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-il] - (4-trifluorometil- fenil) -amina 68. [2- ( 3-Metil-piperidin-l- 531. 2 il) -7- (2-trifluorometil- fenil) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) - amina 69. ( 6-Cloro-piridin-3-il) - 400. 1 Xa [7- (2-trifluorometil- fenil) -quinazolin-4-il] - amina Compuesto Nombre EM 70. 1,1,1, 3, 3, 3-Hexafluoro- 532.1 2-{4-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4- ilamino] -fenil } -propan- 2-ol 71. ( 4-Trifluorometoxi- 450.1 fenil)-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 72. N-Isopropil-4- [7- (3- 487.1 trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4- ilamino] - bencensulfonamida 73. [4- (4-Metil-piperazin-l- 528.2 sulfonil) -fenil] - [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina Compuesto Nombre EM 74. Pirrolidin-l-il-{ 4- [7- 463.2 ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) - quinazolin-4-ilamino] - fenil } -metanona 75. [4- ( 3-Dimetilamino- pirrolidin-l-sulfonil) - fenil]-[7-(3- " trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 76. ?,?-Bis- (2-metoxi-etil) - 561.2 4- [7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) - quinazolin-4-ilamino] - bencensulfonamida 77. N- (3-Cloro-propil) -4- [7- 521.1 ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) - quinazolin-4-ilamino] - bencensulfonamida Compüesto Nombre EM 78. (4-Metansulfonil-fenil) - 444.1 [7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) - quinazolin-4-il ] -amina 79. 4 [4- (Azetidin-1- 485.1 sulfonil) -fenil] - [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 80. [4- (Propan-l-sulfonil ) - 472.1 fenil] - [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il ] - amina 81. (6-Isobutil-piridin-3-il) - 423.2 [7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin- 4-il] -amina 82. N-tert-Butil-4- [7- (3- 501.1 trifluorornetil-piridin- 2-il) -quinazolin-4- ilamino] - bencensulfonamida Compuesto Nombre EM 83. [4- (4-Fluoro-piperidin- 531 .1 1-sulfonil) -fenil- [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 84. N-tert-Butil-N-metil-4- 515 .2 [7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) - quinazolin-4-ilamino] - bencensulfonamida 85. 2-Metil-2-{4-[7-(3- 438 .2 trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4- ilamino] -fenil } -propan- l-ol 86. [4- (2, 2, 2-Trifluoro-l- 462 .1 metil-etil) -fenil] - [7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) - quinazolin-4-il ] -amina Compuesto Nombre E 87. [2-Clorometil-7- (3- 510.1 trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (2,2,2-trifluoro-l- metil-etil) -fenil] -amina 88. [2-Etil-7- (3- 490.2 trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (2,2,2-trifluoro-l- metil-etil) -fenil] -amina 89. Éster de etilo del ácido 2- [4- (4-Trifluorometil- fenilamino) -quinazolin- 7-il] -nicotinico 90. 2-2-tert-Butil-5- [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4- ilamino] -fenoxil-etanol 91. [4-tert-Butil-3- (2- metilamino-etoxi) - fenil]-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina Compüesto Nombre EM 92. [4-tert-Butil-3- (2- etilamino-etoxi) -fenil] - [7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) - quinazolin-4-il] -amina 93. [4-tert-Butil-3- (2- propilamino-etoxi ) - fenil]-[7-(3- " trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 94. [4-tert-Butil-3- (2- butilamino-etoxi) - fenil]-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 95. {4-tert-Butil-3- [2- (2- metoxi-etilamino) - etoxi] -fenil}- [7- (3- 5* trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina Compuesto Nombre EM. 96. [4-tert-Butil-3- (2- dimetilamino-etoxi ) - fenil]-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 97. [4-ter-t-Butil-3- (2- diethilamino-etóxi) - fenil]-[7-(3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] -amina 98. [4-tert-Butil-3- (2- pirrolidin-l-il-etoxi) - fenil]-[7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 99. [4-tert-Butil-3- (2- piperidin-l-il-etoxi) - fenil]-[7-(3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] -amina Compuesto Nombre EM 100 [4-tert-Butil-3- (2- morfolin-4-il-etoxi ) - fenil]- [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 101 { -tert-Butil-3- [2- (4- metil-piperazin-l-il) - etoxi]-felil}-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 102 l-{4- [2-Metil-7- (3- metil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-ilamino] -fenil } - ciclobutancarbonitrilo 103 l-{4- [2-Ciclobutil-7- (3- metil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-ilamino] -fenil } - ciclobutan carbonitrilo Compuesto Nombre E 104 (4-tert-Butil-3-vinil- fenil)-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il)-pirido[3,2- d] pirimidin-4-il] -amina 105 3-{2-tert-Butil-5- [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido[3,~2- d] pirimidin-4-ilamino] - fenoxi } -propan-l-ol 106 [4-tert-Butil-3- (3- metilamino-propoxi ) - fenil]-[7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il] -amina 107 [4-tert-Butil-3- (3- etilamino-propoxi ) - fenil] -[7- (3- 5* trifluorometil-piridin- 2-il)-pirido[3,2- d] pirimidin-4-il] -amina Compuesto Nombre EM 108 [4-tert-Butil-3- (3- propilamino-propoxi) - fenil]-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il] -amina 109 {4-tert-Butil-3- [3- (2- metoxi-etilamino) - propoxi] -fenil}- [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido[3,2- d]pirimidin-4-il] -amina 110 [4-tert-Butil-3- (3- dimetilamino-propoxi) - fenil]-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il ] -amina 111 [4-tert-Butil-3- (3- diethilamino-propoxi) - fenil]-[7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il)-pirido[3,2- d]pirimidin-4-il] -amina Compuesto Nombre EM 112 [4-tert-Butil-3- (3- pirrolidin-l-il-propoxi) - fenil]-[7-(3- trifluorometil-ilpiridin- 2-il)-pirido[3,2- d] pirimidin-4-il] -amina 113 [4-tert-Butil-3- (3- piperidin-l-il-propoxi) - fenil]-[7-(3- d o trifluorometil-piridin- 2-il)-pirido[3,2- d] pirimidin-4-il] -amina 114 [4-tert-Butil-3- (3- morfolin-4-il- [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il] -amina 115 [4-tert-Butil-3- (3- butilamino-propox ) - fenil]-[7-(3- Nrx trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido[3,2- d] pirimidin-4-il] -amina Compuesto Nombre EM 116 2-{2-tert-Butil-5- [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il)-pirido[3,2- d] pirimidin-4-ilamino] - fenil }-etanol 117 [4-tert-Butil-3- (2- morfolin-4-il-etil ) - fenil]-[7- (3- - trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido[3,2- d] pirimidin-4-il ] -amina 118 [4-tert-Butil-3- (2- metilamino-etil ) -fenil] - [7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) - pirido [3 , 2-d] pirimidin- 4-il] -amina 119 [4-tert-Butil-3- (2- piperidin-l-il-etil) - fenil]-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido[3,2- d] pirimidin-4-il] -amina Compuesto Nombre EM 120 {4-tert-Butil-3- [2- (2, 6- dimetil-morfolin- -il) - etil] -fenil}- [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido[3,2- d] pirimidin-4-il] -amina 121 (S,S) -{4-tert-Butil-3- [2- (2, 6-dimetil-morfolin-4- il) -etoxi] -fenil}- [7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] -amina 122 (R, R) -{4-tert-Butil-3- [2- (2 , 6-dimetil- morfolin-4-il) -etoxi] - fenil}- [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 123 {4-tert-Butil-3- [2- (2,6- dimetil-morfolin-4-il) - etoxi] -fenil} - [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina Compuesto Nombre EM 124 2-{ 4- [2-Ciclobutil-7- (3- metil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-ilamino] -fenil } -2- metil-propionitrilo 125 2-Metil-2-{ 4-[2-metil-7- (3-metil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin- -ilamino] -fenil } - propionitrilo 126 N,N-Dietil-2-{4- [2- metil-7- (3-metil- piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-ilamino] -fenil}- isobutiramida 127 [4- (2-Dietilamino-l, 1- dimetil-etil) -fenil] - [2- metil-7- (3-metil- «y» piridin-2-il) - pirido [2 , 3-d] pirimidin- 4-il] -amina Compuesto Nombre EM 128 2-{3-[7-(3- Trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-ilamino] - fenoxi } -etanol 129 [3- (2-Morfolin-4-il- etoxi) -fenil] - [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il ] -amina 130 { 3- [2- (2, 6-Dimetil- morfolin-4-il) -etoxi] - fenil}-[7-(3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il ] -amina (cis) 131 2-{2-tert-Butil-5-[7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido[3,2- d] pirimidin-4-ilamino] - fenoxi } -1-morfolin-4-il- etanona Compuesto Nombre EM 132 2-{2-tert-Butil-5- [7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [ 3, 2- d] pirimidin- -ilamino] - fenoxi}-l- (2, 6-dimetil- morfolin-4-il ) -etanona (cis) 133 [2-Metil-7- (3-metil- piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-il]-(4- trifluorometoxi-fenil) - amina 134 ( 6-tert-Butil-piridin-3- il) - [2-metil-7- (3-metil- piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-il] -amina 135 2-Metil-2-{4- [2-metil-7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-ilamino] -fenil } - propionitrilo Compuesto Nombre EM 136 [4- (2-Metoxi-l, 1- dimetil-etil)-fenil]- [2- metil-7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il ] -amina 137 [2-Metil-7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il ] - (6- trifluorometil-piridin- 3-il) -amina 138 [2-Metil-7- (3- trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] - (4- trifluorometansulfonil- fenil ) -amina 139 3-Metil-3-{4- [2-metil-7- (3-trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [2,3- d] pirimidin-4-ilamino] - fenil } -butan-2-ona Compuesto Nombre EM 140 3-Metil-3-{4- [2-metil-7- ( 3-metil-piridin-2-il ) - pirido [ 2 , 3-d] pirimidin- 4-ilamino] -fenil } -butan- 2-ona 141 [ 4- ( 1-Metoxi-l-metil- etil) -fenil] - [2-metil-7- ( 3-metil-piridin-2-il ) - pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-il] -amina 142 (4-Metansulfonil-fenil) - [2-metil-7- (3- trifluorometil-piridin- 5C¾ 2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] -amina Otros compuestos que se prepararon se enlistan en la Tabla III. Las abreviaturas usadas son: Ph = fenil; Py = piridin; Me = metil; Et = etil; tBu = tert-butil; tia = ( 1, 3, 4 ) tiadiazol; piraz = lH-pirazol; isopr = isopropil; MeO = metoxi; EtO = etoxi; PrO = propiloxi; MeA = metilamino; EtA = etilamino; PrA = propilamino; BuA = butilamino; DMA = dimetilamino; DEA = dietilamino. Las posiciones de variable indicadas en la Tabla III son como se muestra en la siguiente estructura : Tabla III c. Ari Ar2 R2 EM 143. 2-CF3-Ph 4-ciclohexil-Ph H 447.2 144. 2-CF3-Ph 4-CF3-Ph Isopr 475.1 145. 2-CF3-Ph 4-tBu-Ph CF3 489.2 146. 2-Cl-Ph 4-(CF(CF3)2)-Ph H 499.1 147. 2-F-Ph 4-(CF(CF3)2)-Ph H 483.1 148. 2-MeO-Ph 4-(CF(CF3)2)-Ph H 495.1 149. 2-CF3-Ph 5-tBu-isox-3ilo H 412.1 150. 2-CF3-Ph 5-tBu-tia-2ilo H 429.1 151. 2-CF3-Ph 5-tBu-piraz-3ilo H 152. 3-CF3-Py- 6-CF3-Py-3ilo -NH- (6-CF3-Py- 595.1 2ilo 3ilo) 153. 3-CF3-Py- 6-Me-Py-3ilo H 381.1 2ilo 154. 3-CF3-Py- 5-Cl-Py-2ilo H 2ilo 155. Py-2ilo 4-CF3-Ph H 366.1 156. 3-F-Py-2ilo 4-tBu-Ph H 372.2 c . Ar2 R2 EM 157. 3-F-Py-2ilo 4-CF3-Ph H- 384.1 158. 3-Cl-Py- 4-tBu-Ph H 388.1 2ilo 159. 3-Cl-Py- 4-CF3-Ph H 400.1 2ilo 160. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph H 434.1 2ilo 161. 3-CF3-Py- 4-F-Ph H 384.1 2ilo 162. 3-CF3-Py- 4-Cl-Ph H 400.1 2ilo 163. 3-CF3-Py- 4-acetil-Ph H 408.1 2ilo 164. 3-CF3-Py- 4-ciano-Ph H 391.1 2ilo 165. 3-CF3-Py- 4-(CF(CF3)2)-Ph H 534.1 2ilo 166. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph Me 448.1 2ilo 167. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph Cl 2ilo 168. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph -0-CH2CH2OH 494.1 2ilo c . Ar2 R2 EM 169. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph -0-CH2CH2DMA 521.2 2ilo 170. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph -0- (CH2) 3-DMA 535.2 2ilo 171. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph MeA 463.1 2ilo 172. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph DMA 477.1 2ilo 173. 3-CF3-Py- 4-isopr-Ph H 408.2 2ilo 174. 3-CF3-Py- 6-MeO-Py-3ilo H 397.1 2ilo 175. 3-CF3-Py- 3- e-4-isopr-Ph H 422.2 2ilo 176. 3- eO-Py- 4-CF3-Ph H 396.1 2ilo 177. 3-PrO-Py- 4-CF3-Ph H 424.2 2ilo 178. 3-PrO-Py- 4-isopr-Ph H 398.2 2ilo 179. 2-Cl-Ph 4-CF3-Ph H 399.1 180. 2, -diCl-Ph 4-CF3-Ph H 433.0 c . r1 Ar2 R2 EM 181. 2-Cl-Ph 4-tBu-Ph H 387.2 182. 2, -diCl-Ph 4-tBu-Ph H 421.1 183. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph MeO 2ilo 184. 3-Cl-Py- 6-CF3-Py-3ilo H 401.1 2ilo 185. 2-CF3-Ph 4-CF3-Ph Morfolin-4il 519.1 186. 3-CF3-Py- 3-MeO-Ph H 396.1 2ilo 187. 3-CF3-Py- 6-tBu-Py-3ilo H 423.2 2ilo 188. 3-Cl-Py- 6-tBu-Py-3ilo H 389.1 2ilo 189. 3-PrO-Py- 6-tBu-Py-3ilo H 413.2 2ilo 190. 3-CF3-Py- 4- (isopr-S02) -Ph H 472.1 2ilo 191. 3-CF3-Py- 5-CF3-Py-2ilo Me 449.1 2ilo 192. 3-CF3-Py- 6-tBu-Py-3ilo e 437.2 2ilo 193. 3-CF3-Py-2ilo 6-CF3-Py-3ilo CF3 503.1 c. Ar2 R2 EM 194. 3-CF3-Py- 6-CF3-Py-3ilo n-Pr 477.1 2ilo 195. 3-CF3-Py- 6-tBu-Py-3ilo n-Pr 465.2 2ilo 196. 3-CF3-Py- 5-CF3-Py-2ilo n-Pr 477.1 2ilo 197. 3-CF3-Py- 6-CF3-Py-3ilo Et 463.1 2ilo 198. 3-CF3-Py- 6-tBu-Py-3ilo Et 2ilo 199. 3-CF3-Py- 6-tBu-Py-3ilo CF3 491.2 2ilo 200. 3-CF3-Py- 4- (tBu-NH-S02) -Ph e 515.2 2ilo 201. 3-CF3-Py- 6-isopr-Py-3ilo H 409.2 2ilo 202. 3-CF3-Py- 6-isopr-Py-3ilo n-Pr 451.2 2ilo 203. 3-CF3-Py- 6-isopr-Py-3ilo Me 423.2 2ilo 204. 3-CF3-Py- 6-tBu-Py-3ilo -0- (CH2)CH2OH 483.2 2ilo 205. 3-CF3-Py-2ilo 6-CF3-Py-3ilo Cl 469.1 c. Ar2 R2 EM 206. 3-CF3-Py- 6-CF3-Py-3ilo -N-(CH2)2CH(CH3)2 520.2 2ilo 207. 3-CF3-Py- 4-CF3-PI CN 325.0 2ilo 208. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph Ph 510.1 2ilo 209. 3-CF3-Py- 5-CF3-Py-2ilo clorometilo 483.1 2ilo 210. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph clorometilo 2ilo 211. 3-N02-Py- 6-CF3-Py-3ilo H 412.1 2ilo 212. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph -CH2SO2CH3 526.1 2ilo 213. 3-CF3-Py- 6-CF3-Py-3ilo -CH2S02CH3 527.1 2ilo 214. 3-Cl-Py-2yl 6-CF3-Py-3ilo Me 415.1 215. 3-CF3-Py- 4- (CH3S02) -Ph H 445.1 2ilo 216. 2- (CH3SO2) Ph 4-CF3-Ph H 217. 2- (CH3SO2) Ph 6-CF3-Py-3ilo H c. Ari Ar2 R2 EM 218. 3- (DMA-S02) - 4-CF3-Ph H Py-2ilo 219. 2- (CH3SO2) Ph 4-CF3-Ph Me 220. 2 ~ (CH3SO2) Ph 6-CF3-Py-3ilo Me 221. 3- (DM7A-S02) - 4-CF3-Ph Me Py-2ilo 222. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph - (CH2) 2-S-Me 2ilo 223. 3-CF3-Py- 6-CF3-Py-3ilo - (CH2) 2-S-Me 2ilo 224. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph - (CH2) 2-S02-Me 2ilo 225. 3-ciano-Py- 4-CF3-Ph Me 2ilo 226. 3-Cl-Py- 4- (CF3SO2) -Ph H 464.0 2ilo 227. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph -CH2-CN 473.1 2ilo 228. 3-CH3-Py- 4-tBu-Ph H 368.2 2ilo 229. 3-CH3-Py- 6-CF3-Py-3ilo H 381.1 2ilo c. Ari Ar2 R2 EM 230. 3-CH3-Py- 4-isopr-Ph H 354.2 2ilo 231. 3-CH3-Py- 4-Et-Ph H 340.2 2ilo Otros compuestos que se prepararon se enlistan en la Tabla IV. Las abreviaturas usadas son como se describe anteriormente por la Tabla III. Posiciones variables son como se muestra en la siguiente estructura: H Af2 Tabla IV c. Ar1 Ar2 R? EM 232. 2-CF3-Ph 4-CF3-Ph -NH- (4-CF3-Ph) 593.1 233. 2-CF3-Ph 4- (CF3S02) Ph Cl 532.2 234. 2-CF3-Ph 4- (morfolin) - Cl 549.1 4il-S02)-Ph 235. 2-CF3-Ph 4-tBu-Ph -N-CH2CH (CH3) 2 493.2 236. 2-CF3-Ph 4- (morfolin) - -N-CH2CH(CH3)2 586.2 4il-S02) -Ph 237. 2-CF3-Ph 4- (morfolin) - -N-isopr 572.2 4il-S02) -Ph c. Ari Ar2 R2 EM 250. 3-Cl-Py- 4-[CH(CH3) (CF3) ]- H 429.1 2ilo Ph 251. 3-Cl-Py- 4-ciclopentil-Ph H 401.1 2ilo 252. 3-Cl-Py- 4-ciclohexil-Ph H 415.2 2ilo 253. Py-2ilo 4-CF3-Ph H 367.1 254. Py-2ilo 4-tBu-Ph H 355.2 255. Py-2ilo 4-isopr-Ph H 341.2 256. Py-2ilo 4- (2-butil) -Ph H 355.2 257. Py-2ilo 4-ciclopentil-Ph H 367.2 258. Py-2ilo 4-ciclopentil-Ph H 381.2 259. 3-Cl-Py- 6-CF3-Py.-3ilo H 402.1 2ilo 260. 3-Cl-Py- 4-tBu-Ph Me 403.2 2ilo 261. 3-Cl-Py- 4-isopr-Ph Me 389.1 2ilo 262. 3-Cl-Py- 4-CF3-Ph e 415.1 2ilo 263. 2-Cl-Ph 4-tBu-Ph H 388.1 264. 2-Cl-Ph 4-isopr-Ph H 374.1 265. 2-Cl-Ph 4- (2-butil) -Ph H 388.1 c. Arx Ar2 R2 EM 266. 2-Cl-Ph 4-CF3-Ph H 400.1 267. 3-CH3-Py- 4-tBu-Ph Me 383.2 2ilo 268. 3-CH3-Py- 4-isopr-Ph Me 369.2 2ilo 269. 3-CH3-Py- 4-CF3-Ph Me 2ilo 270. 3-CH3-Py- 4- (2-butil) -Ph Me 2ilo 271. 3-CH3-Py- 4-ciclopentil-Ph Me 2ilo 272. 3-CH3-Py- 4-tBu-P Me 2ilo 273. 3-CH3-Py- 4-isopr-Ph Me 2ilo 274. 3-CH3-Py- 4-CF3-Ph Me 2ilo 275. 3-CH3-Py- 4- (CH3-S02) -Ph e 2ilo 276. 3-CH3-Py- 4- (CF3-S02) -Ph e 2ilo 277. 3-CH3-Py- 6-CF3-Py-3ilo Me 2ilo c. Arx Ar2 R2 EM 278. 3-CH3-Py- 4-tBu-Ph H 2ilo 279. 3-CH3-Py- 4-isopr-Ph H 2ilo 280. 3-CH3-Py- 4-CF3-Ph H 2ilo 281. 3-CH3-Py- 4-ciclopentil-Ph H 2ilo 282. 3-CH3-Py- 4- (morfolin-4il- H 2ilo S02) -Ph 283. 3-CH3-Py- 4- (morfolin-4il- Me 2ilo S02) -Ph 284. 3-CH3-Py- 4-tBu-Ph Ciclobutilo 423.2 2ilo 285. 3-CH3-Py- 4-isopr-Ph Ciclobutilo 409.2 2ilo 286. 3-CH3-Py- 4-CF3-Ph Ciclobutilo 435.2 2ilo 287. 3-CH3-Py- 4- (CF3-S02) -Ph Ciclobutilo 499.1 2ilo 288. 3-CH3-Py- 5-CF3-Py-2ilo Ciclobutilo 436.2 2ilo 289. 3-CH3-Py- 6-CF3-Py-3ilo Ciclobutilo 2ilo Los compuestos adicionales que se prepararon, se enlistan en la Tabla V. Las abreviaturas usadas son como se se describieron anteriormente por la Tabla III. Las posiciones variables son como se muestra en la siguiente estructura: Tabla v C. Ari Ar2 R2 EM 290. 3-CF3-Py- 4-tBu-Ph H 423.2 2ilo 291. 3-CF3-Py- 4- (tBu-NH-S02) -Ph H 502.1 2ilo 292. 3-CF3-Py- 6-tBu-Py-3ilo H 424.2 2ilo 293. 3-CF3-Py- 4-CF3-Ph Me 449.1 2ilo 294. 3-CF3-Py- 6-CF3-Py-3ilo Me 2ilo 295. 3-CF3-Py- 5-CF3-Py-2ilo Me 450.1 2ilo 296. 3-Me-Py- 4-CF3-Ph H 381.1 2ilo 297. 3-Me-Py- 6-CF3-Py-3ilo H 382.1 2ilo c. Ari Ar2 R2 EM 298. 3-Me-Py- 4-tBu-Ph H 369.2 2ilo 299. 3-Cl-Py- 4-CF3-Ph Me 415.1 2ilo 300. 3-Cl-Py- 6-CF3-Py-3ilo Me 416.1 2ilo 301. 3-Cl-Py- 4- (CF3S02) -Ph e 479.0 2ilo 302. 3-Cl-Py- 4-CF3-Ph H 401.1 2ilo 303. 3-Cl-Py- 6-CF3-Py-3ilo H 402.1 2ilo 304. 3-Cl-Py- 4- (CF3S02) -Ph H 465.0 2ilo 305. 3-Cl-Py- 6-tBu-Py-3ilo e 404.2 2ilo 306. 3-Cl-Py- 4-tBu-Ph Me 403.2 2ilo 307. 3-CF3-Py- 4-isopr-Ph H 409.2 2ilo Las tablas Matriz Arl, Matriz Het, y Matriz Ar2 de abajo establecen un número de compuestos representativos adicionales que pueden prepararse por métodos análogos a aquellos mostrados arriba. Los compuestos pueden formarse al combinar cualquier elementos de la matriz Het con cualquier elemento de las matrices Arl y Ar2. por ejemplo, la combinación del elemento 111 de la matriz Arl, con el elemento 202 de la matriz Het, da la porción 111202. esta porción se combina entonces con el elemento 312 de la matriz Ar2, para formar el compuesto 111202312, que es (7-piridin-2-il-quinazolin-4-il) - (4-trifluorometil-fenil) -amina.
Matriz Arl Matriz Het EJEMPLO 2 Preparación de Compuestos Representativos Estos ejemplos ilustran la preparación de análogos de 2-aminoalquil -quinazolin-4 -ilamina substituidos .
A. [2-Pirrolidin-l-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluoro metil-fenil) -amina (compuesto 308) 1. 2 -p- tolil -3 - trifluorometil-piridina A una mezcla desgasificada de 2-cloro-3- (trifluorometil) -piridina (70.1 mmol) , ácido p-tolilborónico (70.6 mmol), y Na2C03 2M (175.0 mmol), en éter dimetílico (DME; 200 ML) bajo nitrógeno, se le agregó Pd(PPh3)4 (2.8 mmol) . Se agitó la mezcla a 80°C durante la noche, se concentró, y se extrajo con EtOAc . Se secó sobre Na2S04, se concentró bajo vacío, y se pasó a través una almohadilla de gel de sílice para dar la 2 -p-tolil-3 -trifluorometil-piridina . 2. 2- (4-metil-3 -nitro-fenil) -3- (trifluorometil) -piridina A una solución de 2 -p-tolil-3 -trifluorometi1 -piridina (8.4 mmol) en H2S04 (6 mL) cuidadosamente se le agregó HN03 humeante (2 mi) . Se agitó la mezcla durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se vació la mezcla en agua con hielo (30 mL) , se extrajo con EtOAc, se neutralizó con NaOH 1N, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío para obtener la 2- (4-metil-3-nitro-fenil) -3- (trifluorometil) -piridina. 3. ácido 2-nitro-4-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-benzoi co A una solución de 2- (4-metil-3-nitro-fenil) -3- (trifluorometil) -piridina (7.1 mmol) en una mezcla de piridina (10 mL) y agua (5 mi), se le agregó KMn04 (25.3 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla durante 4 horas a 110°C luego se agregó otros 25.3 mmol de K n04 con 10 mi de agua. Se agitó la mezcla a 110°C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se concentró el filtrado bajo vacío, se diluyó con agua, y se lavó la solución acuosa con EtOAc Se neutralizó la solución acuosa con HC1 2N y se colectó e precipitado para dar el ácido 2-nitro-4 (3-trifluorometil piridin-2-il) -benzoico. 4. 2 -nitro-4- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -benzamida Se puso a reflujo una mezcla de ácido 2 -amino-4 (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -benzoico (25 g) con SOCl2 (50 mi) durante 4 horas y se concentró. Se disolvió el residuo en diclorometano (DCM) , se enfrió con un baño de agua con hielo, se pasó gas de NH3 a través de la solución durante 30 minutos, y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se concentró y lavó con agua para dar la 2-nitro-4- (3 -trifluorometil-piridin-2 -il) -benzamida . 5. 2-amino-4 - (3 -trifluorometil -piridin-2 -il) -benzamida Se hidrogenó la 2-nitro-4- (3 -trifluorometil-piridin-2 -il) -benzamida (l.Og, 0.0032 mol) con 50 psi (3.51 Kg/cm2) de H2 y 100 mg de Pd/C al 10% en etanol . Después de 16 horas, se filtró la mezcla a través de celite y se concentró bajo presión reducida para dar la 2 -amino-4 - (3 - rifluorometil -piridin-2-il) -benzamida como un sólido. 6. 2-clorometil-7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -3H-quinazolin-4-ona Se calentó una solución de 2-amino-4- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -benzamida (100 mg, 0.356 mmol) en 2-cloro-1, 1, 1-trimetoxietano (pe 138°C) a 130°C durante 4 horas. Se concentró la mezcla bajo presión reducida para dar la 2-clorometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il ) -3H-quinazolin-4-ona como un aceite el cual se cristalizó en reposo. 7. 4 -cloro-2-clorometil-7- f3-trifluorometiI-piridin-2-il) -quinazolina Se puso a reflujo una mezcla de 2-clorometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -3H-quinazolin-4-ona (obtenida de la reacción anterior) y P0C13 durante 16 horas. Se enfrió la mezcla y se concentró bajo presión reducida. Se dividió el residuo entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. Se lavó la porción de EtOAc con NaHC03 adicional y luego se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. Se filtró el residuo café a través 2 pulgadas (5.08 cm) de gel de sílice (eluyente 1:1 EtOAc/hexanos) y se concentró bajo presión reducida para dar la 4-cloro-2-clorometil-7- (3 -trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolina . 8. [2 -clorometil-7 - (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluoro metil-fenil) -amina Se calentó una mezcla de 4-cloro-2-clorometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina (42 mg, 0. 117 mmol) y 4-trifluorometil -anilina (19 mg, 0.117 mmol) en alcohol isopropílico (1 mL) a 75°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla y se lavó el precipitado con alcohol isopropílico seguido por éter para dar la [2-clorometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil -fenil) -amina como la sal de mono-HCl. 9. [2-Pirrolidin-l-ilmetil-7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4 - trifluorometil -fenil) -amina Se calentó una solución de [2 -clorometil -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil - fenil ) -amina HCl (30 mg, 0.058 mmol) en pirrolidina (1 mL) a 100 °C durante 1 hora. Se eliminó el exceso de pirrolidina bajo presión reducida y se dividió el residuo entre EtOAc y solución de NaOH al 10%. Se secó la capa de EtOAc (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida para dar la [2-pirrolidin-l-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil -fenil) -amina como una espuma. Espectro de Masa 517.2.
B. [2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [4 , 3-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil- enil) -amina (cis) (compuesto 309) 1. éster etílico del ácido 4-Hidroxi-6- (2-trifluorometil-fenil) -nicotínico Se disolvió bis (trimetilsilil) amida de litio (LiHMDS) (34 g, 0.20 mol) en THF seco (150 ML) y se enfrió hasta -70°C bajo atmósfera de N2. Se le agregó 4-dimetilamino-3-etoxi-but-3-en-2-ona (15 g, 0.081 mol; ver J. Heterocyclic Chem. (1987) 24 : 1669) y cloruro 2- (trifluorometil) benzoilico (20.0 g, 0.097 mol) en THF (50 mL) en la solución durante 10 minutos. Se removió el baño de enfriamiento y se agitó durante 10 minutos. Se le agregó acetato de amonio (10 g) y ácido acético (200 mL) a la mezcla de reacción y se destiló el THF bajo presión reducida. Se calentó la mezcla a 60-65°C durante 18 horas, se enfrió y se agregó agua (250 mL) y CH2C12 (250 mL) . Se separó la capa de CH2C12/ y se extrajo la capa acuosa dos veces con CH2C12 (2 x 250 mL cada uno) . Se combinaron los extractos de CH2C12, se secaron (MgSOj , y se evaporaron. Se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el éster etílico del ácido 4-hidroxi-6- (2-trifluorometil -fenil) -nicotínico como un sólido amarillo. 2. éster etílico del ácido 4 -cloro-6- (2 -trifluorometil -fenil) -nicotínico Se calentó una mezcla del éster etílico del ácido 4-hidroxi-6- (2 -trifluorometil-fenil) -nicotínico (9.0 g, 0.029 mol) en POCl3 (22 g) a 110 °C durante 2 horas. Se evaporó el POCl3, y se agregó hielo (100 g) seguido por la adición cuidadosa de NaHC03 saturado. Se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04) , y se evaporó para proporcionar el éster etílico del ácido 4 -cloro-6- (2 -trifluorometil-fenil) -nicotínico como un aceite café. 3. 4 -amino-6- (2-trifluorometil-fenil) -nicotinamida Se calentó una mezcla del éster etílico del ácido 4-cloro-6- (2-trifluorometil-fenil) -nicotínico (5.2 g) y NH4OH acuoso al 28% (100 mL) en un recipiente a presión resellable de 350 mi durante 60 horas. Se enfrió, se extrajo con EtOAc (3 x 100 ML cada uno) , se secó (MgS04) , y se evaporó para proporcionar el producto crudo. Se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar la 4-amino-6- (2-trifluorometil-fenil) -nicotinamida como un sólido. 4. 2- (2, 6-dimetil -morfolin-4 -ilmetil) -7- (2-trifluoro etil-fenil) -pirido [4, 3-d]pirimidin-4 -ol Se calentó una solución de 4-amino-6- (2-trifluorometil-fenil) -nicotinamida (1 g, 3.5 mmol) , éster etílico del ácido 2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) -acético (2.85 g, 14 mmol) , NaOEt (5.0 eq.) en ETOH (10 mL) durante 20 horas. Después de enfriar, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, se diluyó la mezcla con agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL cada uno) , luego se lavó dos veces con agua (25 mL cada uno) y se secó con MgS04. Se evaporó, y se purificó por cromatografía instantánea para obtener el 2-(2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [4 , 3-d] -pirimidin- -ol . 5. 4-cloro-2- (2, 6-dimetil -morfolin-4-ilmetil) -7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [4 , 3 -d]pirimidina Se puso a reflujo una mezcla de 2 - (2 , 6-dimetil-morfolin- 4-ilmetil) -7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [4,3 -d] -pirimidin-4 -ol (0.6 g) , 2,6-lutidina (0.62 g) , y P0C13 (1.1 g) en CHC13 (15 mL) durante 20 horas. Se enfrió la mezcla y se concentró bajo presión reducida. Se dividió el residuo entre EtOAc y solución de NaHC03 saturada. Se lavó la porción de EtOAc con NaHC03 adicional y luego se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. Se filtró el residuo café a través 2 pulgadas (5.08 cm) de gel de sílice (eluyente 1:1 EtOAc/Hexanos) y se concentró bajo presión reducida para dar la 4-cloro-2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (2-trifluorometil - fenil) -pirido [4 , 3 -d] irimidina . 6. [2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [4, 3-d]pirimidin-4 -il] -14-trifluorometil-fenil) -amina (cis) Se calentó una mezcla de 4-cloro-2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [4,3-d] pirimidina (43.7 mg, 0.1 mmol) y 4-trifluorometil-anilina (16.1 mg, 0.1 mmol) en AcCN (1 mL) a 80°C durante 24 horas. Se enfrió la mezcla y se lavó el precipitado con éter para dar la 4-cloro-2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [4 , 3-d] pirimidina como la sal mono-HCl. Espectro de Masa 561.2.
C . [2-morfolin-4-ilmetil-7 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-a] irimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (compuesto 310) 1. 6 ' -metoxi -3-trifluorometil- [2, 3 ']bipiridinil Se calentó una mezcla de 2 -cloro-3-trifluorometilpiridina (37 g, 0.2 mol), ácido 2-metoxipiridin-5-borónico (32 g, 0.21 mol), tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (9 g, 7 mmol) y carbonato de potasio 2M (150 mL) en tolueno (500 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, a 90°C durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y las capas se separaron. Se extrajo la capa acuosa con acetato etílico (2 x 250 mL) y se lavó las orgánicas combinadas con hidróxido de sodio 4M (250 mL) , agua (250 mL) , y salmuera (250 mL) . Se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. . Se purificó el aceite por cromatografía instantánea en gel de sílice (50% éter/50% Hexano) para dar el compuesto del título (48.2 g, 95%) como un aceite incoloro. 2. 3- trifluorometil-l ?- [2, 3 ']bipiridinil-6-ona Se calentó 6 ' -metoxi-3 -trifluorometil- [2 , 3 ' ] bipiridinil (41 g, 0.16 mol) en 30% HBr/AcOH (100 ML) a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla y se filtró, y se lavó el precipitado con éter (100 mL) . Se transfirió el precipitado en hidróxido de sodio 10M (500 mL) y se agitó durante 1 hora, y se trató la solución con ácido clorhídrico hasta que la solución tiene un pH de 7. Se colectó el sólido blanco por filtración y se secó al aire para dar el compuesto del título (36 g, 93%) como un sólido blanco. 3. 5' -nitro-3-trifluorometil-l ?- [2, 3]bipiridinil-6-ona A una solución de 3-trifluorometil-l'H- [2 , 3 '] bipiridinil-6' -ona (25 g, 0.1 mol) en ácido sulfúrico concentrado (100 mL) a 0°C, se le agregó gota a gota una solución de ácido nítrico fumante (35 mL) y ácido sulfúrico concentrado (10 mL) . Se calentó la mezcla de reacción hasta 70°C durante 1 hora, se enfrió y se vació sobre hielo (500 mL) . Se filtró la mezcla y se trató el filtrado con hidróxido de sodio 10 M hasta que la solución tiene un pH de 4-5. Se colectó el precipitado por filtración y se secó al aire para dar el compuesto del título (26.2 g, 92%) como un sólido blanco. 4. ß' -cloro-5-nitro-3-trifluorometil- [2, 3 ' ]bipiridinil Se calentó una solución de 5' -nitro-3-trifluorometil-l'H- [2,3']bipiridinil-6-ona (25 g, 0.088 mol), cloruro de tionilo (300 mL) y D F (3 mL) a reflujo durante 4 horas. Se removieron los volátiles por evaporación rotatoria y se dividió el residuo entre acetato etílico (350 mL) y solución de bicarbonato de sodio saturada (250 mL) . Se extrajo la capa acuosa con acetato etílico adicional (250 mL) y se lavaron las orgánicas combinadas con salmuera (250 mL) . Se secaron (MgS04) y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (25 g, 93%) como un aceite amarillo. 5. 6' -cloro-3 - t ifluorometil - [2, 3 ' ]bipiridinil-5 ' -ilamina A una solución de 6 ' -cloro-5 ' -nitro-3 -trifluorometil-[2 , 3 '] bipiridinil (25 g, 0.082 mol) y cloruro de calcio (llg, 0.1 mol) en etanol (300 mL) y agua (50 mL) , se le agregó polvo de hierro (45 g, 0.82 mol) . Se calentó la solución a reflujo durante 1.5 horas, se enfrió y filtró a través de celite. Se concentró la mezcla bajo presión reducida, se volvió a disolver en acetato etílico (300 mL) y lavó con salmuera (200 mL) . Se concentró la solución bajo presión reducida y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (50% éter/50% Hexano) para dar el compuesto del título (19 g, 85%) como un sólido amarillo pálido. 6. 3 -a ino-5- [3- (trifluorometil) (2-piridil) ]piridin-2 -carboxamida Se calentó una solución de 6' -cloro-3 -trifluorometil- [2 , 3 ' ] bipiridinil-5 ' -ilamina (25 g, 0.091 mol), cianuro de zinc (6.75 g, 0.058 mol), tris [dibencilidinacetona] di-paladio (también referida como "pd2(dba)3"; 2.63 g, 2.86 mmol) , 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno (también referido como "DPPF" ; 3.16g, 5.72 mmol) en DMF (250 mL) y agua (2.5 mL) , bajo una atmósfera de nitrógeno, a 120°C durante 1 hora. Se agregó agua (30 mL) y se calentó la solución a 120°C durante 4 horas adicionales para completar la hidrólisis. Se enfrió la reacción hasta 0°C y se le agregó una solución de cloruro de amonio saturada (200 mi) , agua (200 mL) y hidróxido de amonio concentrado (50 mL) . Después de agitar a 0°C durante 1 hora, se filtró el precipitado amarillo, y lavó con agua (200 mL) y una mezcla 1:1 de éter-Hexano (200 mL) . Se secó el sólido aire y luego en un horno al vacío para dar (23g, 90%) compuesto del título. 7. 2- (Clorometil) -7- [3- (trifluorometil) (2-piridil) ] - hidropiridin [3 , 2-d]pirimidin-4-ona Se calentó una solución de 3-amino-5- [3- (trifluorometil) (2-piridil) ] piridin-2 -carboxamida (23 g, 81.5 mmol) y 2-cloro-l, 1, 1-trimetoxietano (250 mL) a 130°C durante 1 hora. Se removieron los volátiles por evaporación y se trituró el sólido (50% éter/50% Hexano) para dar el compuesto del título como un sólido café ligero (21 g, 76%) . 8. 2- (Morfolin-4-ilmetil) -7- [3- (trifluorometil) (2- piridil) ] -3 -hidropiridino [3, 2-d]pirimidin-4-ona Se calentó una solución de 2- (clorometil) -7- [3- (trifluorometil) (2 -piridil) ] -3 -hidropiridino [3 , 2-d] pirimidin- 4-ona (20 g, 0.058 mol), morfolina (15.66 g, 0.18 mol) en acetonitrilo (500 mL) a 80°C durante 12 horas. Se evaporó la solución y se dividió el residuo entre acetato etílico (500 mL) y solución de bicarbonato de sodio saturada (500 mL) . Se extrajo la capa acuosa con acetato etílico adicional (250 mL) y se lavaron las orgánicas combinadas con salmuera (500 mL) . Se secó ( gS04) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (18.8 g, 83%) como un sólido café. 9. 4- ( {4-cloro-7- [3- (trifluorometil) (2-piridil) ]piridino [3 , 2-d]pirimidin-2-ilJmetil) -metilmorfolina Se calentó una solución de 2- (morfolin-4-ilmetil) -7- [3- (trifluorometil) (2-piridil) ] -3-hidropiridino [3 , 2-d] pirimidin-4-ona (11.73 g, 0.03 mol), P0C13 (13.8 g, 0.09 mol) y 2,6-lutidina (9.63 g, 0.09 mol) en cloroformo (500 mL) a 60°C durante 12 horas. Se evaporó la solución y se dividió el residuo entre acetato etílico (500 mL) y solución de bicarbonato de sodio saturada (500 mL) . Se extrajo la capa acuosa con acetato etílico adicional (250 mL) y se lavaron las orgánicas combinadas con salmuera (500 mL) . Se secó (MgS0 ) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (11.5 g, 94%) como un sólido café. 10. [2-morfolin-4-ilmetil-7 (3- trifluorometil -piridin-2-il) -pirido [3, 2-a]pirimidin-4 -il] - (4 -trifluorometil-fenil) -amina Se calentó una solución de 4 - ( { 4 -cloro- 7 - [3 -(trifluorometil) (2-piridil) Jpiridino [3,2-d] pirimidin-2 -iljmetil) -metilmorfolina (12.2 g, 0.03 mol), 4- (trifluorometil) anilina (4.8 g, 0.03 mol) en acetonitrilo (500 mL) a 80°C durante 12 horas. Se evaporó la solución y se dividió el residuo entre acetato etílico (500 mL). y solución de bicarbonato de sodio saturada (500 mL) . Se extrajo la capa acuosa con acetato etílico adicional (2 x 250 mL) y se lavaron las orgánicas combinadas con salmuera (500 mL) . Se secó ( gS04) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea en gel de sílice (90% éter/10% Hexano luego 100% éter) para dar el compuesto del título (12.5 g, 78%). Espectro de masa 534.2.
D. [2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -7- (3 -trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil-amina (compuesto 311) 1. ácido 3-benciloxi-propiónico En pequeñas porciones, se le agregó hidruro de sodio (2.22 g, 60% de dispersión en aceite mineral, 55.4 mmol) a una solución fría (0°C) de alcohol bencílico (4.0 g, 37 mmol) en tolueno (100 mL) . Se le agregó 3 -bromopropionato etílico (8.0 g, 44 mmol) gota a gota a la mezcla, permitiendo que la solución resultante se entibie hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se apagó la reacción con la adición de agua hasta que cesó todo el burbujeo. Se diluyó la mezcla con acetato etílico (100 mL) y se extrajo con agua (100 mL) y salmuera (100 mL) . El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 y se removió el solvente bajo presión reducida para producir el éster crudo como un aceite claro. Se disolvió el aceite en metanol (20 mL) y NaOH 6 N (20 mL) , y se agitó durante 1 hora. Se concentró la mezcla (aproximadamente 20 mL) y se diluyó con agua (20 mL) . Se extrajo la mezcla acuosa una vez con CH2C12 (40 mL) . Se hizo ácida la fase acuosa con HC1 concentrado y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Se secaron los extractos de EtOAc combinados sobre Na2S04. Se removió el solvente bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un aceite claro (2.28 g, 34.0 %) que se solidificó durante el reposo. 2. 2- (2 -benciloxi -etil) -7- (3-trifluorometil-piridini-2-il) -3H-quinazolin-4-ona Se enfrió una solución de ácido 3 -benciloxi -propiónico (1.66 g, 9.19 mmol) en Hexanos (40 mL) hasta 0°C y se le agregó cloruro de oxalilo (3.50 g, 27.6 mmol) gota a gota. Después de que la adición se completó, se le agregó DMF (2 gotas), y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Se removió el solvente bajo presión reducida y se disolvió el cloruro ácido crudo en THF seco (20 mL) . En un matraz separado, se disolvió la 2-amino-4- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -benzamida (2.35 g, 8.37 mmol) en THF seco (40 mL) y piridina (0.727 g, 9.19 mmol) y se enfrió a 0°C. Se le agregó la solución que contiene el cloruro ácido crudo gota a gota a la segunda solución. Se permitió que la mezcla se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se le agregó una solución de 10% NaOH (ac) (20 mL) a la mezcla y se agitó la solución durante 1 hora. Se concentró la mezcla (~20 mL) , se diluyó con agua (20 mL) , y se hizo ácida con HCl concentrado. Se extrajo la solución resultante con EtOAC (3 x 50 mL) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron sobre NaaS04. Se removió el solvente bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido blanco (3.24 g, 82.9 %) . 3. 2- (2-benciloxi-etil) 4-cloro-7- (3-trifluorometil- piridini-2-il) -quinazolina Se disolvió la 2- (2-benciloxi-etil) -7- (3 -trifluorometil- piridini-2-il) -3H-quinazolin-4 -ona (3.24 g, 7.62 mmol) en CHC13 (40 mL) y 2,6-lutidina (2.45 g, 22.9 mmol) . Se le agregó oxicloruro de fósforo (1.77 mL, 19.0 mmol) gota a gota y se calentó la solución resultante a reflujo durante 18 horas. Se enfrió la solución y se removió el solvente bajo presión reducida. Se dividió el residuo crudo entre EtOAc (200 mL) y NaHC03 saturado (acuoso) (200 mL) . Se removió la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (200 mL) . Las dos orgánicas combinadas se extrajeron, se lavaron con salmuera (200 mL) , y se secaron sobre Na2S04. Se removió el solvente para producir el compuesto del título como un sólido café ligero (2.47 g, 73.1 %) . 4. [2- (2-benciloxi - til) -7 - (3 -trifluorometil -piridini -2-il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina Se disolvió 2- (2-benciloxi-etil) -4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridini-2-il) -quinazolina (2.47 g, 5.57 mmol) en una solución de acetonitrilo (50 mL) y 4-trifluorometil-anilina (0.986 g, 6.12 mmol) . Se calentó la mezcla hasta 80°C durante 2 horas, para formar un precipitado blanco. Se enfrió la solución en un baño de hielo y se le agregó éter dietílico (25 mL) . Se filtró completamente el precipitado blanco y se secó en un horno al vacío para producir el compuesto del título como la sal de monoclorohidrato (2.96 g, 87.8 %) . 5. 2- [4- (4 - trifluorometil -fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -guinazolin-2-il] -etanol Se disolvió clorohidrato de [2 - (2-benciloxi-etil) -7-(3 -trifluorometil -piridini-2 -il ) -quinazolin-4-il] - (4-trifluoromet il - fenil ) -amina (2.96 g, 4.89 mmol) en MeOH (150 mL) y se le agregó Pd/C al 10% (200 mg) . Se hidrogenó la mezcla a 50 p.s.i. (3.51 g/cm2) a 60°C durante 8 horas. Se filtró rápidamente la mezcla a través de celite y se lavó la torta filtro de Celite con MeOH caliente (200 mL) . Se removió el solvente bajo presión reducida para producir la sal de monoclorohidrato del compuesto del título como un sólido blanco (1.75 g, 69.5 %) . 6. [2-(2-cloro-etil)-7-(3-trifluorometil-piridini-2-il)-quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina Se disolvió clorphidrato de 2- [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -etanol (1.54 g, 2.99 mmol) en cloruro de tionilo (20 mL) y se calentó hasta 60°C durante 1 hora. Se eliminó el exceso de cloruro de tionilo bajo presión reducida y se trituró el residuo con éter dietílico para producir la sal de monoclorohidrato del compuesto del título como un sólido café ligero (1.48 g, 92.8 %) . 7. [2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -7- (3-trifluoro etil-piridini -2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina Se disolvió el clorohidrato de [2- (2 -cloro-etil ) -7- (3-trifluorometil-piridini-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (20 mg, 0.0375 mmol) en CH3CN/10% diisopropiletilamina (0.187 L) y se le agregó una solución 0.2 N de pirrolidina en acetonitrilo (0.281 mL) . Se calentó la mezcla a 70°C durante 18 horas. Se removió el solvente bajo presión reducida y s.e dividió la mezcla de reacción cruda entre EtOAc (1 mL) y 1 N (NaOH) . Se removió el extracto orgánico y se extrajo la fase acuosa de nuevo con EtOAc (1 mL) . Se procesó por cromatografía los extractos orgánicos combinados a través una almohadilla pequeña de gel de sílice, eluyendo con acetona para producir el compuesto del título como un sólido café ligero (18 mg, 90 %) .
E . clorohidrato de 2- (3-morfolin-4-il-propil) 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (compuesto 313) 1. éster etílico del ácido 3- [4-hidroxi -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propiónico A una solución de 2-amino-4- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -benzamida (0.5 mmol) y piridina (0.55 mmol) en THF (5 mi) , se le agregó cloruro del éster etílico del ácido 3-clorocarbonil -propiónico (0.55 mmol). Se agitó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente, se le agregó 20 mi de 21% NaOEt en EtOH, y se agitó durante 30 minutos a 50°C. Se concentró, se agregó agua, se filtró, se hizo ácida hasta pH 6, y se colectó el precipitado para dar el éster etílico del ácido 3- [4-hidroxi-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propiónico. 2. éster etílico del ácido 3- [4. -cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -qu.inazolin-2-il] -propiónico Usando procedimientos análogos a aquellos ya descritos, el éster etílico del ácido 3- [4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2 -il] -propiónico se preparó a partir del éster etílico del ácido 3- [4-hidroxi-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propiónico. 3. éster etílico del ácido 3- [4- (4- trifluorometil fenilamino) -7- (3 - trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propiónico Usando procedimientos análogos a aquellos ya descritos, el éster etílico del ácido 3 - [4 - (4 -trifluorometil -fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il ) -quinazolin-2 -il] -propiónico se preparó del éster etílico del ácido 3- [4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2 - il] -propiónico. 4. ácido 3- [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propiónico A una mezcla del éster etílico del ácido 3- [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluoro-metil-piridin-2-il) -quinazolin-2 -il] -propiónico (0.5 mmol) en THF (20 mi) y H20 (20 mi) , se le agregó LiOH (1.5 mmol) . Se agitó la mezcla durante 2 horas a 60°C. Se concentró, se agregó agua, se extrajo con éter, se hizo ácida la capa acuosa hasta pH 4-5, se extrajo con EtOAc, y se concentró para dar ácido 3- [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluoro-metil-piridin-2-il) -quinazolin-2 - il] -propiónico. 5. l-morfolin-4-il-3- [4- (4- trifluorometil-fenilamino) -7- (3 - trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propan-1 -ona (compuesto 312) A una solución de ácido 3- [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluoro-metil-piridin-2-il) -quinazolin-2 -il] -propiónico (0.5 mmol) y trietilamina (0.5 mmol) en DMF (10 mi) , se le agregó hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris (dimetilamino) fosfonio (BOP; 0.5 mmol) . Se agitó la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente, se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, y lavó con salmuera. Se concentró para dar la 1-morfolin-4-il-3- [4- (4 -trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2 -il] -propan-1 -ona. Espectro de masa 575.2. 6. clorohidrato de [2- (3-morfolin-4-il-propil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4 -trifluorometil-fenil) -amina (compuesto 313) A una solución de l-morfolin-4-il-3- [4- (4-trif1uorornetil -fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propan-l-ona (0.14 mmol) en THF (20 mi), se le agregó LAH (0.67 mmol) . Se agitó la mezcla durante 6 horas a temperatura ambiente, se apagó con 10% NaOH, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04/ y se le agregó HCl-EtOAc. Se colectó el precipitado para dar el clorohidrato de [2- (3-morfolin-4-il-propil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina. Espectro de masa 561.2.
F . 4-trifluorometilfenil- [2- (2 , 6-dimetilmorfolin-4-ilmetil) - 7- (2-trifluorometil fenil) -quinazolin-4 - il] -amina (compuesto 314) 1. 7 -Bromo-2 -cloróme til-3H-quinazolin-4 -ona Se puso a reflujo una solución de 2-amino-4-bromobenzamida (27 g, 0.13 mol; ver Joshi y Chaudhari , (1987) Indian J. Chem. , Sect . B, 26B(6): 602-4) en 2-cloro-1 , 1 , 1-trimetoxietano (50 mL) durante 30 minutos, tiempo durante lo cual apareció un precipitado grande. Se evaporó la mezcla completamente y se trituró con éter para colectar 28 g de 7 -bromo-2 -clorometil -3H-guinazolin-4 -ona como un sólido blanco. 2. 7-bromo-4-cloro-2-cloro etilquinazolina Se calentó una mezcla de 7 -bromo-2 -clorometil - 3H-quinazolin-4 -ona (5 g, 18.2 mmol), 2,6-lutidina (5 g) , y oxicloruro de fósforo (5 mL) en 1 , 2 -dimetoxietano (500 mL) a 80°C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se evaporó completamente la mezcla, luego se diluyó con éter y se lavó con agua. Se secó el solvente (Na2S04) y se evaporó el éter para obtener la 7-bromo-4 -cloro-2 -clorometilquinazolina (3.5 g) como un sólido amarillo. 3. 7-bromo-2 -clorometilquinazolin-4 -il) - (4-trifluorometilfenil) -amina Se calentó una mezcla de 7-bromo-4-cloro-2-clorometilquinazolina (1168 mg, 4.0 mmol) y 4-(trifluorometil) anilina (644 mg, 4.0 mmol) en cloroformo (50 mL) a 60°C durante 16 horas. Se enfrió y se colectó el producto precipitado 7-bromo-2-clorometilquinazolin-4-il) - (4-trifluorometilfenil) -amina (1021 mg) como la sal HC1. 4. [7 -bromo-2- (cis-2, 6-dimetilmorfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -4- (trifluoro metilfenil) -amina Se calentó una mezcla de 7-bromo-2-clorometilquinazolin-4-il) - (4-trifluorometilfenil) -amina (416 mg, 1.0 mmol) , cis-2 , 6-dimetilmorfolina (150 mg, 1.3 mmol) , y trietilamina (202 mg, 2.0 mmol) en N, -dimetilacetamida (7 mL) durante 1 hora. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 mL) , y se lavó cuatro veces con agua (25 mL cada uno) . Se secó (Na2S04) y se evaporó. Se trituró con éter para dar la [7-bromo-2- (cis-2 , 6-dimetilmorfolin- -ilmetil) -quinazolin-4-il] -4- (trifluorometilfenil ) -amina (430 mg) como un sólido amarillo . 5. [2- (cis-2, 6-dimetilmorfolin-4-iloxymetil) - 7- (2-trifluorometilfenil ) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometilfenil) -amina Bajo nitrógeno, se calentó una mezcla de [7-bromo-2-(cis-2, 6-dimetilmorfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -4-(trifluorometilfenil) -amina (75 mg, 0.15 mmol) , ácido 2-(trifluorometil fenil) borónico (45 mg, 0.23 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (21 mg, 0.018 mmol), 2M Na2C03 en agua (1 mL) , y 1 , 2 -dimetoxietano (5 mL) a 60°C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó dos veces con agua (10 mL cada una) . Se secó la capa orgánica (Na2S04) y se evaporó. Se purificó por CCD preparativa (9:1 CH2C12 : MeOH) para obtener [2- (cis-2 , 6-dimetilmorfolin-4-iloximetil) -7- (2-trifluoro metilfenil) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometilfenil) -amina (112 mg) como un sólido amarillo. Espectro de masa 560.2.
G. [7- (3-metil-piridin-2-il) -2-pirrolidin-l-ilmetil- pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 - il] - (4-trifluorometil-fenil ) -amina (compuesto 315) 1. 5-bromo-3-nitropiridin-2-carbonitrilo Se calentó una solución de 2-amino-5-bromo-3- nitropiridina (2.18 g, 10 mmol) , cianuro cuproso (1.33 g, 15 mmol) y ter -butilnitrito (2.0 mL, 15 mmol) en acetonitrilo (50 mL) hasta 60°C durante 2 horas. Se enfrió la solución y se dividió entre acetato etílico (100 mL) y NaHC03 acuosa saturada (100 mL) . Se extrajo la solución acuosa con acetato etílico (2 x 50 mL) , se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó ( gS0 ) y se evaporó. Se purificó el sólido por cromatografía instantánea en gel de sílice (25% éter/75% Hexano) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (934 mg, 41%) . 2. 5- (3-metiI (2-piridil) ) -3 -nitropiridin-2 -carbonitrilo Se calentó una solución de 5 -bromo- 3 -nitropiridin-2 - carbonitrilo (228 mg, 1.0 mmol), tetraquis (trifenilfosf ina) paladio (0) (15 mg) , bromuro de 3-metil-2-piridilzinc (0.5 M en THF, 3 mL, 1.5 mmol) en THF (5 mL) hasta 60°C durante 2 horas. Se enfrió la solución y se dividió entre acetato etílico (10 mL) y NaHC03 acuosa saturada (10 mL) . Se extrajo la solución acuosa con acetato etílico (2 x 15 mL) , se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó (MgS0 ) y se evaporó para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (211 mg, 88%) . -amino-5- (3-metil (2 -piridil ))piridin-2 -carboxamida calentó una solución de 5- (3-metil (2-piridil) ) nitropiridin-2 -carbonitrilo (1 g, 4.1 mmol), hierro (2.3 g, 40 mmol) y cloruro de calcio (560 mg, 5 mmol) en etanol (15 mL) y agua (4 mL) a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla, se filtró a través de celite y se lavó con acetato etílico. Se evaporó el filtrado y se volvió a disolver el residuo en acetato etílico, se lavó con agua y luego con salmuera, se secó ( gS04) y se evaporó para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (880 mg, 94%) . 4. [7- (3-metil-piridin-2-il) -2-pirrolidin-l-ilmetil -pirido [3 , 2-d]pirimidin-4 -il] - (4 - trifluorometil -fenil) -amina El compuesto del título se preparó a partir de la 3-amino-5- (3-metil (2-piridil) ) piridin-2 -carboxamida de manera análoga a la que se usa para la preparación de [2 -pirrolidin-l-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (Ejemplo 2.A, etapas 6 hasta 9) .
H . Análogos de 2-aminoalquil-quinazolin-4-ilamina substituidos representativos adicionales Aquellos que tienen experiencia en la técnica, reconocerán que los materiales de partida pueden variar, y emplearse etapas adicionales para producir otros compuestos abarcados por la presente invención. Los compuestos enlistados en la Tabla VI se prepararon usando los métodos anteriores, con modificaciones fácilmente aparentes .
Tabla VI Análogos 2-aminoalquil-quinazolin-4-ilamina substituidos representativos Compuesto Nombre EM 316 (1-3- [4- (4-Trifluorometil- 589.2 fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-2-il] -propil } - piperidin-4-il) -metanol 317 (2, 6-Dimetil-morfolin-4-il ) - [4- ( 4-trifluorometil- fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-2-il] -metanona (cis) 318 (4-Ciclopropil-fenil) - [2- (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] -amina (cis) 319 (4-sec-Butil-fenil) - [7- (3- cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6- dimetil-morfolin-4-ilmetil ) - quinazolin-4-il ] -amina (cis) Compuesto Nombre EM 320 (4-tert-Butil-fenil) - [2- (1, 1- dioxo-l 6-isotiazolidin-2- ilmetil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] -amina 321 (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2,6- 549.3 dimetil-morfolin-4-ilmetil ) - 7- (2-trifluorometil-fenil) - pirido [ , 3-d] pirimidin-4-il ] - amina (cis) 322 (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2, 6- dimetil-morfolin-4-ilmetil ) - 7- ( 3-trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-il] -amina (cis) 323 (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2, 6- 550.3 dimetil-morfolin-4-ilmetil) - 7- ( 3-trifluorometil-piridin- 2-il ) -pirido [ 3, 2-d] pirimidin- 4-il] -amina (cis) 324 (4-tert-Butil-fenil) - [2-(2, 6- 495.3 dimetil-morfolin-4-ilmetil ) - 7- (3-metil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] -amina (cis) Compuesto Nombre E 330 (4-Trifluorometil-fenil) - [7- 587.2 ( 3-trifluorometil-piridin-2- il) -2- (3, 3, 5-trimetil-azepan- 1-ilme il ) -quinazolin-4-il ] - amina 331 (4-Trifluorometil-fenil) -{7- 601.3 ( 3-trifluorometil-piridin-2- il) -2- [2- (3, 3, 5-trimetil- azepan-l-il) -etil] - quinazolin-4-il } -amina 332 ( 6-tert-Butil-piridin-3-il) - 517.2 [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -pirido [3,2- d] pirimidin-4-il] -amina (cis) 333 (R) - (4-Isopropil-fenil) - [2- (2-metil-morfolin-4-ilmetil) - 7- (3-trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] -amina Compuesto Nombre EM 334 ( ) - (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2-metil-morfolin-4-ilmetil) - 7- (3 -trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] -amina 335 (R) - (4-tert--Butil-fenil) - [7- 501.2 (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2- metil-morfolin-4-ilmetil) - quinazolin-4 -il] -amina 336 (R) - [2- (2-Metil-morfolin-4- ilmetil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4 - il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 337 (R) - [7- (3-Cloro-piridin-2- 487.2 il) -2- (2-metil-morfolin-4 - ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4- isopropil-fenil) -amina 338 (R) - [7- (3-Cloro-piridin-2- 513.2 JO"3 il) -2- (2-metil-morfolin-4- ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 339 (R,R) - (4-Cloro-fenil) - [2- 527.2 (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] -amina 340 (R, R) - (4-Cloro-fenil) - [7- (3- 493.1 cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6- dimetil-morfolin-4-ilmetil) - quinazolin-4-il] -amina 341 (R,R)- (4-Etil-fenil)-[7-(3- 487.2 cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6- dimetil-morfolin-4-ilmetil) - quinazolin-4-il] -amina 342 (R, R) - (4-Fluoro-fenil) - [7- (3- 477.2 cloro-piridin-2-il ) -2- (2, 6- dimetil-morfolin-4-ilmetil) - quinazolin-4-il] -amina 343 (R, R) - (4-Isopropil-fenil) - [7- 501.2 (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -quinazolin-4-il] - amina Compuesto Nombre EM 344 (R, R) - (4-tert-Butil-fenil) - 515.2 [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -quinazolin-4-il] - amina 345 (RrR) - (6-tert-Butil-piridin- 550.3 3-il) - [2- (2, 6-dimetil- morfolin-4-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] -amina 346 (R, R) - (6-tert-Butil-piridin- 516.2 3-il) - [7- (3-cloro-piridin-2- il ) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin- 4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - amina 347 (R,R) - [2- (2, 6-Dimetil- 561.2 morfolin-4-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina Compuesto Nombre EM 348 (R, R) - [2- (2, 6-Dimetil- 562.2 morfolin-4-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il ] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il ) - amina 349 ( , R) - [2- (2, 6-Dimetil- 535.3 morfolin-4-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - (4- isopropil-fenil) -amina 350 (R, R) - [2- (2, 6-Dimetil- 521.2 jQT morfolin-4-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - (4-etil- fenil) -amina 351 (R,R)-[2-(2, 6-Dimetil- 599.2 morfolin- -ilmetil ) -7- ( 3- t rifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - [4- (propan-2-sulfonil ) -fenil] - amina Compuesto Nombre EM 352 (R, R) - [2- (2, 6-Dimetil- 562.2 morfolin-4-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il ] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 353 (R, R) - [7- (3-Cloro-piridin-2- 527.2 il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin- 4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 354 (R, R) - [7- (3-Cloro-piridin-2- 528.2 il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin- 4-ilmetil) -quinazolin-4-il ] - ( 6-trifluorometil-piridin-3- il) -amina 355 (R,R) - [7- (3-Cloro-piridin-2- 518.2 il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin- 4-ilmetil) -quinazolin-4-il ] - ( 6-isopropoxi-piridin-3-il ) - amina Compuesto Nombre EM 356 (R,R) - [7- (3-Cloro-piridin-2- 565.2 il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin- 4-ilmetil) -quinazolin-4-il ] - [4- (propan-2-sulfonil) - fenil] -amina 357 (R, R) -l-{4-[7- (3-Cloro- 501.2 piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil- morfolin-4-ilmetil ) - quinazolin-4-ilamino] -fenil } - etanona 358 (R, R) -4- [7- (3-Cloro-piridin- 484.2 2-il) -2- (2, 6-dimetil- morfolin-4-ilmetil) - quinazolin-4-ilamino] - benzonitrilo 359 (S) - (4-Isopropil-fenil) - [2- (2-metil-morfolin-4-ilmetil) - 7- (3-trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] -amina Compuesto Nombre EM 360 (S) - (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2-metil-morfolin-4-ilmetil) - 7- (3-trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] -amina 361 (S) - (4-tert-Butil-fenil) - [7- 501.2 (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2- metil-morfolin-4-ilmetil) - quinazolin-4-il] -amina 362 (S) - [2- (1-Propil-pirrolidin- 2-il) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( 4-trifluorometil-fenil ) - amina 363 (S) - [2- (2-Metil-morfolin-4- ilmetil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 364 (S) - [2-Pirrolidin-2-il-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 365 (S) - [7- (3-Cloro-piridin-2- 551.2 c> o il) -2- (2-metil-morfolin-4- ilmetil) -quinazolin-4-il] - [4- (propan-2-sulfonil) -fenil] - amina 366 (S) - [7- (3-Cloro-piridin-2- 487.2 il) -2- (2-metil-morfolin-4- ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4- isopropil-fenil ) -amina 367 (S, S) - (4-Cloro-fenil) - [2- 527.2 (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] -amina 368 (S, S) - (4-Cloro-fenil) - [7- (3- 493.1 0°. cloro-piridin-2-il ) -2- (2, 6- dimetil-morfolin-4-ilmetil) - quinazolin-4-il ] -amina 369 (S, S) - (4-tert-Butil-fenil) - 515.2 [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -quinazolin-4-il] - amina Compuesto Nombre EM 370 (S, S) - (6-tert-Butil-piridin- 550.3 3-il) - [2- (2, 6-dimetil- morfolin-4-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-ill-amina 371 (S, S) - (6-tert-Butil-piridin- 516.2 3-il) - [7- (3-cloro-piridin-2- il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin- 4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - amina 372 (S,S)-[2-(2, 6-Dimetil- morfolin-4-ilmetil ) -7- (3- trifluorornetil -piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluoromet il-fenil ) - amina 373 (S,S) - [2- (2, 6-Dimetil- 562.2 morfolin-4-ilmetil ) -7- ( 3- HNJ3 trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina Compuesto Nombre EM 374 (S, S) - [2- (2, 6-Dimetil- 535.3 morfolin-4-ilmetil ) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - ( 4- isopropil-fenil) -amina 375 (S,S) - [2- (2, 6-Dimetil- 521.2 morfolin-4-ilmetil ) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il ] - ( -etil- fenil ) -amina 376 (S, S) - [2- (2, 6-Dimetil- 599.2 o 0 morfolin-4-ilmetil ) -7- (3- J¿H trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il ] - [4- (propan- 2-sulfonil) -fenil] -amina 377 (Sf S)-[2-(2, 6-Dimetil- 562.2 morfolin-4-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina Compuesto Nombre EM 378 (S, S) - [7- (3-Cloro-piridin-2- 527.2 il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin- 4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 379 (S, S) - [7- (3-Cloro-piridin-2- 528.2 il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin- 4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - ( 6-trifluorometil-piridin-3- il) -amina 380 (S, S) - [7- (3-Cloro-piridin-2- 565.2 O O il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin- 4-ilmetil) -quinazolin-4-il ] - [4- (propan-2-sulfonil) - fenil ] -amina 381 (S, S) - [7- (3-Cloro-piridin-2- 501.2 il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin- 4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina 382 (S, S) - [7- (3-Cloro-piridin-2- 487.2 il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin- 4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4-etil-fenil) -amina Compuesto Nombre E 383 [2- (1, l-Dioxo-??6- 582.1 tiomorfolin-4-ilmetil) -7- (3- HN^N p trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3-il ) - amina 384 [ 2- ( 1 , 4-Dioxa-8-aza- 589.2 spiro[4.5]dec-8-ilmetil)- 7- ( 3-trifluoromet il- piridin-2-il) -quinazolin- 4-il ] - ( 4-t rifluoromet il- fenil ) -amina 385 [2- (l-Etil-piperidin-4-il) -7- ( 3-trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 386 [2- ( 1-Metansulfonil- piperidin-4-il) -7- (3- trifluoromet il-piridin-2 - il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) - amina Compuesto Nombre EM 387 [2- (l-Metil-3, 4-dihidro-lH- 593.2 isoquinolin-2-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 388 [2- ( l-Propil-piperidin-4-il) - 7- (3-trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 389 [2- (l-Piridin-4-ilmetil- piperidin-4-il) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 390 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- ilmetil) -7- (2-metoxi-fenil) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina (cis) 391 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 508.2 ilmetil) -7- ( 3-metil-piridin- 2-il) -pirido [3, 2-d] pirimidin- 4-il] - (4-trifluorometil- fenil ) -amina Compuesto Nombre EM 392 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 507.2 ilmetil) -7- (3-metil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina (cis) 393 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 562.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( 6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina 394 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 561.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( 4-trifluorometil-fenil) - amina 395 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 561.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( 4 -trifluorometil-fenil) - amina Compuesto Nombre EM 396 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 562.2 ilmetil) -7- (3-trifluorometil- HN N l piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - ( 5-trifluorometil- piridin-2-il ) -amina 397 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 589.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - [4- (2, 2, 2-trifluoro-1- metil-etil) -fenil] -amina 398 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 562.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( 6-trifluorometil- piridin-3-il ) -amina (cis) 399 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 562.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (5-trifluorometil- piridin-2-il) -amina (cis) Compuesto Nombre EM 400 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 562.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -pirido [3 , 2- d] pirimidin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina (cis) 401 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 563.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -pirido [3,2- d]pirimidin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina (cis) 402 [2-'(2, 6-Dimetil-morfolin-4- 625.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il]-(4- trifluorometansulfonil- fenil) -amina 403 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 625.2 ilmetil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il]-(4- trifluorometansulfonil- fenil) -amina (cis) Compuesto Nombre EM 404 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 572.2 ilmetil ) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -pirido [3,2- if *N LTL d] pirimidin-4-il] - (4- metansulfonil-fenil) -amina (cis) 405 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -pirido [3,2- d]pirimidin-4-il] - (4- trifluorometansulfonil- fenil) -amina (cis) 406 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 600.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il ] - [4- (propan- 1-sulfonil) -fenil] -amina (cis) 407 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 600.2 ilmetil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il] - [4- (propan-2- sulfonil) -fenil] -amina (cis) Compuesto Nombre EM 408 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 536.3 ilmetil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -pirido [3,2- d] pirimidin-4-il] - (4- isopropil-fenil ) -amina (cis) 409 [ 2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- ilmetil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-isopropil-fenil) -amina (cis) 410 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- 493.2 ilmetil) -7-piridin-2-il- quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina (cis) 411 [2- (2-Etil-piperidin-l- 573.2 iletil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - ( 4-trifluorometil-fenil ) - amina Compuesto Nombre EM 412 [2- (2-Etil-piperidin-l- 559.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( -trifluorometil-fenil- amina 413 [2- (2-Metil-piperidin-l- 559.2 iletil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 414 [2- (2-Metil-piperidin-l- 545.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 415 [2- (3, 3-Dimetil-piperidin-l- 573.2 iletil) -7- (3-trifluorometil- rr°F3 piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina Compuesto Nombre EM 416 [2- (3, 3-Dimetil-piperidin-l- 559.2 ilmetil) -7- (3-trifluorometil- JO°FS piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( 4-trifluorometil-fenil ) - amina 417 [2- (3, 3-Dimetil-piperidin-l- 560.2 ilmetil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( 6-trifluorometil- piridin-3-il ) -amina 418 [2- (3, 3-Dimetil-piperidin-l- 559.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 419 [2- (3, 3-Dimetil-piperidin- 560.2 1-ilmetil) -7- (3- trifluoromet il-pir idin-2 - il)-pirido[3,2-d] pirimidin- 4-il] - ( -trifluoromet il- fenil ) -amina Compuesto Nombre EM 420 [2 - ( 3, 4-Dihidro-lH- 579.2 isoquinolin-2-ilmetil ) -7- ( 3-trif luorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - (4- trif luorometil-fenil ) - amina 421 [2- (3, 5-Dimetil-piperidin-l- 573.2 iletil) - (7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 422 [2- (3, 5-Dimetil-piperidin-l- 559.2 ilmetil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - ( 4-trifluorometil-fenil ) - amina 423 [2- ( 3, 5-Dimetil-piperidin-l- 560.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina Compuesto Nombre EM 428 [2- (3-Metil-piperidin-l- 559.2 iletil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 429 [2- (3-Metil-piperidin-l- 546.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina 430 [2- (3-Metil-piperidin-l- 545.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- JO* piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 431 [2- (3- etil-piperidin-l- 546.2 "3 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -pirido [3,2- d]pirimidin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina Compuesto Nombre EM 432 [2- (3-Pirrolidin-l-il- 545. 2 propil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 433 [2- ( 4-Ciclopentil-piperazin- 600. 2 1-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin- -il] - ( 4- trifluorometil-fenil ) -amina 434 [2- (4-Etoxi-piperidin-l- 589. 2 iletil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 435 [2- (4-Etil-piperazin-l- 560. 2 ilmétil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina Compuesto Nombre E 436 [2- ( 4-Hidroxi-piperidin-l- 561.2 iletil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 437 [2- (4-Isopropil-piperazin-l- 574.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 438 [2- ( 4-Metoxi-piperidin-l- 575.2 iletil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 439 [2- (4-Metil- [1, 4]diazepan-l- ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina Compuesto Nombre EM 440 [2- ( 4-Metil-piperazin-l- 547.2 ilmetil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - ( 5-trifluorometil- piridin-2-il ) -amina 441 [2- ( 4-Metil-piperazin-l- 574.2 ilmetil ) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - [4- (2,2, 2-trifluoro-l- metil-etil) -fenil] -amina 442 [2- ( 4-Metil-piperazin-l- 546.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 443 [2- (4-Metil-piperidin-l- 559.2 iletil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina Compuesto Nombre EM 444 [2- ( 4-Metil-piperidin-l- 545.2 ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( 4-trifluorometil-fenil) - amina 445 [ 2- (5, 6-Dihidro-4H-pirimidin- 530.2 1-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4 -il ] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina 446 [2- (5H-Tetrazol-5-il) -7- (3- 502.1 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il ] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina 447 [2- (Bencilamino-metil ) -7- (3- 554.2 trifluorometil-piridin-2-il) - HN N quinazolin-4-il]-(5- trifluorometil-piridin-2-il) - amina 448 [2- (Bencilamino-metil) -7- (3- 554.2 trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina Compuesto Nombre EM 449 [2- ( Isobutilamino-metil ) -7- 519.2 ( 3-trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 450 [2- (Isopropilamino-metil) -7- 505.2 ( 3-trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 451 [2- (Octahidro-quinolin-1- 599.2 iletil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 452 [2- (Octahidro-quinolin-1- 585.2 ilmetil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 453 [2- (tert-Butilamino-metil) -7- 519.2 ( 3-trifluorometil-pi idin-2- il) -quinazolin-4-il ] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 454 [2- [ (2-Metoxi-bencilamino) - 584.2 metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( 6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina 455 [2- [ (2-Metoxi-etilamino) - 521.2 metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 456 [2- [ (3-Metil-butilamino) - 533.2 metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 457 [2- [ (4-Metoxi-bencilamino) - 584.2 metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( 6-trifluorometil- piridin-3-il ) -amina Compuesto Nombre EM 458 2- [ (Allil-metil-amino) -etil] - 531.2 7- ( 3-trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 459 [2- [ (Allil-metil-amino) - 517.2 metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 460 [2- [ (Allil-metil-amino) - 518.2 metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -pirido [3,2- d] pirimidin-4-il ] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 461 [2- [ (Bencil-ciclopropil- 593.2 amino) -metil] -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 462 [2- [ (Bencil-metil-amino) - 568.2 metil] -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina Compuesto Nombre EM 463 [2- [ (Bencil-metil-amino) - 567.2 metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4 - il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 464 [2- [ (Butil-etil-amino) -etil] - 561.2 7- (3-trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 465 [2- [ (Butil-etil-amino) - 547.2 metil] -7- (3-trifluorometil- tí*' piridin-2-il) -quinazolin-4 - il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 466 [2- [ (Butil-metil-amino) - 547.2 etil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4 - il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 467 [2- t (Butil-metil-amino) - 533.2 metil] -7- (3 -trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina Compuesto Nombre EM 468 [2- [ (Ciclohexil-etil-amino) - 587.2 etil] -7- (3-trifluorometil- JO*' piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 469 [2- [ (Ciclohexil-etil-amino) - 573.2 metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 470 [2- [ (Ciclohexil-metil-amino) - 573.2 etil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 471 [2- [ (Ciclohexil-metil-amino) - 559.2 metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( -trifluorometil-fenil ) - amina Compuesto Nombre E 472 [2-[ (Ciclopropilmetil- 573.2 propil-amino ) -etil] -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - ( 4 - trifluorometil-fenil ) - amina 473 [2-[ (Ciclopropilmetil-propil- 559.2 amino) -metil] -7- (3- tri luorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil- (fenil) -amina 474 [2-[ (Ciclopropilmetil-propil- 560.2 amino) -metil] -7- (3- jYCFs trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il ] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina 475 [2-[ (Ciclopropilmetil-propil- 559.2 amino) -metil] -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina Compuesto Nombre EM 480 [2- [ (Indan-l-il-metil-amino) - 593.2 metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - ( 4-trifluorometil-fenil ) - amina 481 [2- [ (Isopropil-etil-amino) - 547.2 etil] -7- ( 3-trifluorometil- JQTCFS piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 482 [2- [ (Isopropil-metil-amino) - 533.2 etil] -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 483 [2- [ (Isopropil-metil-amino) - 519.2 metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il]- (4-trifluorometil-fenil) - amina Compuesto Nombre EM 484 [2- [ (Metil-propil-amino) - 519.2 O™' metil] -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( -trifluorometil-fenil ) - amina 485 [2- [ (Propil-metil-amino) - 533.2 etil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 486 [2-[ (Tetrahidro-tiopiran-4- 564.2 ilamino) -metil] -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina 487 [2- [1- (l-Metil-lH-imidazol-2- ilmetil) -piperidin-4-il] -7- (3-trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 488 [2-[2-(l,4-Dioxa-8-aza- 603.2 spiro[4.5]dec-8-il)-etil]- 7- (3 -trifluorornetil - piridin-2-il ) -quinazolin- 4 -il ] - ( 4-t rifluoromet il- fenil ) -amina 489 [2- [2- (l-Metil-3, 4- 607.2 dihidro-lH-isoquinolin-2- il) -etil] -7- (3- t rifluoromet il-piridin-2- il ) -quinazolin- -il ] - ( 4 - trifluorometil-fenil ) - amina 490 [2- [2- (2, 6-Dimetil-morfolin- 4-il) -etil]-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 491 [2- [2- (3, 4-Dihidro-lH- 593.2 isoquinolin-2-il ) -etil] -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 492 [2 - [2 - (4-Metil-piperazin- 560.2 1-il) -etil] -7- (3- t ri f luoromet i l-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - ( 4 - trif luorometil-fenil ) - amina 493 [2- [2- (Bencil-ciclopropil- 607.2 amino) -etil] -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 494 [2- [2- (Bencil-metil-amino) - 581.2 etil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 495 [2- [2 - (Indan-l-il-metil- 607.2 amino) -etil] -7- ( 3- trifluoromet il-pir i din- 2 - il)- quina zolin-4-il]-(4- trif luoromet il-fenil ) - amina Compuesto Nombre EM 496 [2- [2- (Metil-fenetil-amino) - 595.2 etil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 497 [2- [3- (2, 6-Dimetil-morfolin- 590.2 4-il) -propil] -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina 498 [2- [3- (2, 6-Dimetil-morfolin- 589.2 4-il) -propil] -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 499 [2- [3- (2, 6-Dimetil-morfolin- 589.2 4-il) -propil] -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina (cis) Compuesto Nombre EM 504 [2- [ - (2-Metoxi-etil) - 590.2 pipera zin-l-ilmet il ] -7- ( 3- kifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - ( - trifluorometil-fenil ) - amina 505 [2- [4- (2-Morfolin-4-il-etil) - 645.3 piperazin-l-ilmetil] -7- (3- ltrifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 506 [2- [4- (2-Pirrolidin-l-il- 629.3 etil) -piperazin-l-ilmetil ] -7- (3-trifluoroinetil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 507 [2- [4- ( 3-Dimetilamino- 617.3 propil) -piperazin-1- ilmetliil]-7-(3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 508 [2-{ [ (2-Fluoro-bencil) -metil- 585.2 amino] -metil}-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 509 [2- [ (3-Fluoro-bencil) -metil- 585.2 amino] -metil }-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 510 [2- [ (Piridin-2-ilmetil) - 555.2 amino] -metil}-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina 511 [2- [Bis- (2-metoxi-etil) - 580.2 amino] -metil } -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (5- trifluorometil-piridin-2-il) - amina Compuesto Nombre EM 512 [2-{ [Bis- (2-metoxi-etil) - 607.2 amino] -metil}-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - [4- (2,2,2- trifluoro-l-metil-etil ) - fenil] -amina 513 [2-{ [Bis- (2-metoxi-etil) - 579.2 amino] -metill-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il ] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 514 [2-{ [Bis- (2-metoxi-etil) - 580.2 amino] -metil}-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il ] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 515 [2-{ [Etil- (2-metil-allil) - 545.2 amino] -metil } -7- ( 3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 516 [2-[Etil-(2-metil-allil)- 546.2 amino] -metil}-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - pirido [ 3, 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 517 [2- [Metil- (1-fenil-etil) - 581.2 amino] -metil}-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina 518 [2- [Metil- (1-fenil-propil) - 595.2 ami'no] -metil } -7- ( 3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina 519 [2-{ [Metil- (2-metil- 581.2 bencil ) -amino ] -metil } -7- ( 3-t rifluoromet il-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - (4- t rif luorometil-fenil ) - amina Compuesto Nombre EM 520 [2-{ [Metil- (2-fenil-etil) - 581.2 amino ] -metil } -7- ( 3- trif luoromet il-p i ridin-2- il) -quinazolin-4-il] - ( 4 - trifluorometil-fenil) - amina 521 [2-{2-[ (2-Fluoro-bencil) - 599.2 metil-amino] -etil-1-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 522 [2- {2-[ (3-Fluoro-bencil) - 599.2 metil-amino] -etil } -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 523 [2-{2-[Bis- (2-metoxi- 593.2 etil ) -amino ]-etil}-7-(3- trif luoromet il-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trif luorometil-fenil) - amina Compuesto Nombre EM 524 [2-{2- [Etil- (2-metil- 559.2 allil) -amino] -etil}-7- (3- trifluoromet il-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - ( 4 - trif luoromet il-fenil ) - amina 525 [2-12- [Metil- (l-fenil-etil) - 595.2 amino] -etil } -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 526 [2- {2- [Metil- (1-fenil- 609.2 propil) -amino] -etil}-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 527 [2- {2 - [Metil- (2-metil- 595.2 bencil) -amino] -etil}-7- ( 3- t rif luoromet i l-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) - amina Compuesto Nombre EM 528 [2-Azepan-l-iletil-7- (3- 559.2 t rifluoromet il-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluoromet i 1-fenil ) - amina 529 [2-Azepan-l-ilmetil-7- (3- 546.2 trifluorometil-piridin-2-il) - pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il] - ( 4-trifluorometil-fenil ) - amina 530 [2-Azepan-l-ilmetil-7- (3- 545.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina 531 [2-Azocan-l-iletil-7- (3- 573.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 532 [2-Azocan-l-ilmetil-7- (3- 559.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 533 [2-ciclohexilaminometil-7- 545.2 ( 3-t rif luorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - (4- trif luorometil-fenil ) - amina 534 [2-Diallilaminoetil-7- (3- 557.2 trif luorometil-piridin-2- il)-quinazolin-4-il]-(4- trif luorometil-f enil ) - amina 535 [2-Diallilaminometil-7- (3- 544.2 trifluorometil-piridin-2-il) - pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 536 [2-Diallilaminometil-7- ( 3- 543.2 trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina 537 [2-Dibutilaminoetil-7- (3- 589.3 trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 538 [2-Dibutilaminometil-7- (3- 576.2 trifluorometil-piridin-2-il ) - pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il] - ( -trifluorometil-fenil ) - amina 539 [2-Dibutilaminometil-7- (3- 575.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 540 [2-Dietilaininoetil-7- (3- 533.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina 541 [2-Dietilaminometil-7- (3- 519.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina 542 [2-Dihexilaminoetil-7- (3- 645.3 trif luorometil-piridin-2- il)-quinazolin-4-il]-(4- trif luorometil-fenil ) - amina Compuesto Nombre EM 543 [2-Dihexilaminometil-7- ( 3- 631.3 trifluoromet il-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) - amina 544 [2-Dimetilaminoetil-7- (3- trifluoromet il-piridin- 2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) - amina 545 [2-Dimetilaminometil-7- (3- 491.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 546 [2-Dipentilammoetil-7- (3- 617.3 tri luorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 547 [2-Dipentilaminometil-7- (3- 603.3 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il ] - (4- trifluorometil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 548 [2-Dipropilaminoetil-7- (3- 561.2 trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 549 [2-Dipropilaminometil-7- (3- 548.2 trifluorometil-piridin-2-il ) - pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il ] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 550 [2-Dipropilaminometil-7- ( 3- 548.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina 551 [2-Dipropilaminometil-7- (3- 547.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 552 [2-Etilaminometil-7- (3- 491.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 553 [2-Hexilaminometil-7- ( 3- 547.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 554 [2-Imidazol-l-ilmetil-7- (3- jQrCF3 trifluorometil-piridin-2-il) - pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 555 [2-Imidazol-l-ilmetil-7- (3- 515.1 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina 556 [2-Imidazol-l-ilmetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil-amida 557 [2-Metilaminometil-7- (3- 477.1 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 558 [2-Morfolin-4-iletil-7-(3- 547.2 rr°Fs trif luoromet il-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trif luoromet i 1-fenil ) - amina 559 [2- orfolin-4-ilmetil-7- 535.2 ( 3-trifluorometil-piridin- 2-il ) -pirido [3,2- d]pirimidin-4-il] - ( 6- trifluoromet il-piridin-3- il ) -amina 560 [2-Morfolin-4-ilmetil-7- (3- 535.2 trifluorometil-piridin-2-il) - pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il] - ( 6-trifluorometil-piridin-2- il) -amina 561 [2-Morfolin-4-ilmetil-7- (3- 534.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (5- trifluorometil-piridin-2-il) - amina Compuesto Nombre EM 567 [2-Piperidin-l-iletil-7- (3- 545.2 trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il ] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 568 [2-Piperidin-l-ilmetil-7- (3- 559.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - [4- (2,2,2- trifluoro-l-metil-etil ) - fenil] -amina 569 [2-Piperidin-l-ilmetil-7- (3- 531.2 trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina 570 [2-Piperidin-4-il-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 571 [ 2-Tiomorfolin- -iletil-7- 563.2 ( 3-trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - (4- trif luoromet i 1-fen i 1 ) - amina Compuesto Nombre EM 572 [2-Tiomorfolin-4-ilmetil-7- 550.1 (3-trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [3, 2-d]pirimidin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 573 [2-Tiomorfolin-4-ilmetil-7- 550.1 (3-trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (6- tri luorometil-piridin-3-il ) - amina 574 [2-Tiomorfolin-4-ilmetil-7- 549.1 (3-trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 575 [7- (3-Cloro-piridin-2-il) -2- 527.2 (2, dimetil-morfolin-4- ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina (cis) 576 [7- (3-Cloro-piridin-2-il) -2- 528.2 (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina (cis) Compuesto Nombre EM 577 [7- (3-Cloro-piridin-2-il) -2- 591.1 (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometansulfonil- fenil) -amina (cis) 578 [7- (3-Cloro-piridin-2-il) -2- 528.2 (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina (cis) 579 [7- (3-Cloro-piridin-2-il) -2- 529.2 (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina (cis) 580 [7- (3-Cloro-piridin-2-il) -2- 592.1 (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il ] - (4- trifluorometansulfonil- fenil) -amina (cis) Compuesto Nombre EM 581 [7- (3-Cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4- isopropil-fenil) amino (cis) 582 [7- (3-Cloro-piridin-2-il) -2- 526.2 (3, 5-dimetil-piperazin-l- ilmetil) -quinazolin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina 583 [7- (3-Cloro-piridin-2-il) -2- imidazol-l-ilmetil- pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 584 1{ 4- (4-Trifluorometil- 561.2 fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-2-ilmetil] - piperidin-4-il } -metanol 585 [4- (4-Trifluorometil- 561.2 fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-2-ilmetil] - piperidin-2-il } -metanol Compuesto Nombre EM . 586 [4- (4-Trifluorometil- 561.2 fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-2-ilmetil ] - piperidin-3-il } -metanol 587 1- [7- (3-Trifluorometiil- 562.2 piridin-2-il) -4- (6- trifluorometil-piridin-3- ilamino) -quinazolin-2- ilmetil] -piperidin-4-il } - metanol 588 { 1 [7- (3-Trifluorometil- 562.2 piridin-2-il) -4- (6- trifluorometil-piridin-S- ilamino) -quinazolin-2- ilmetil ] -piperidin-3-il } - metanol 589 1- [4- (4-Trifluorometil- 547.2 fenilamino) - (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-2-ilmetil ] - piperidin-4-ol Compuesto Nombre EM 594 Amida del ácido 1- [7- (3- 575.2 Trifluorometil-piridin-2-il) - 4- (6-trifluorometil-piridin- 3-ilamino) -quinazolin-2 - ilmetil] -piperidin-4- carboxílico 595 l-{2- [2- (2,6-Dimetil- morfolin-4-ilmetil) -4- (4- trifluorometil-fenilamino) - quinazolin-7-il] -fenil} - etanona (cis) 596 Amida del ácido l-{2-[4-(4- 588.2 Trifluorometil-fenilamino) - 7- (3 -trifluorometil - piridin-2-il) -quinazolin-2 - il] -etil } -piperidin-4- carboxílico 597 1- { 3- [4- (4-Trifluorometil- 575.2 fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-2-il] -propil- piperidin-4 -ol Compuesto Nombre EM 598 l-{3- [4- (4-Trifluorometil- 575.2 fenilamino) -7- (3- HJk OH trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-2-il ] - propil }piperidin-3-ol 599 l-{ - [2- (2, 6-Dimetil- morfolin-4-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [3, 2-d] pirimidin- 4-ilamino] -fenil } -etanona (cis) 600 l-{4- [4- (4-Trifluorometil- fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-2-il] -piperidin-1- il } -etanona 601 l-{ 4- [4- (4-Trifluorometil- fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-2-il] -piperidin-1- il } -propan-l-ona Compuesto Nombre E 602 1-4- [7- (3-Trifluorometil- 575. 2 piridin-2-il) -4- (6- trifluorometil-piridin-3- ilamino) -quinazolin-2- ilmetil] -piperazin-l-il}- etanona 603 l-Pirrolidin-l-il-3- [4- (4- 559. 2 trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-2-il] -propan- 1-ona 604 2- (1-3- [4- (4-Trifluorometil- 603 2 fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-2-il] -propil )- piperidin-4-il) -etanol 605 2-{ [4- (4-Trifluorometil- 507 .1 fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-2-ilmetil] -amino}- etanol Compuesto Nombre EM 606 1- [4- (4-Trifluorometil- 575.2 fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-2-ilmetil ] - piperidin-4-il } -etanol 607 2-{l- [7- (3-Trifluorometil- 576.2 piridin-2-il) -4- ( 6- trifluorometil-piridin-3- ilamino) -quinazolin-2- ilmetil] -piperidin-4-il } - etanol 608 2-{ - [4- (4-Trifluorometil- 576.2 fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - Ce?" quinazolin-2-ilmetil] - piperazin-l-il } -etanol 609 2- {4- [7-(3-Trifluorometil- 577.2 piridin-2-il) -4- (6- trifluorometil-piridin-3- ilamino) -quinazolin-2- ilmetil] -piperazin-l-il } - etanol Compuesto Nombre EM 610 2-Metil-2-{ [4- (4- trifluorometil- fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2 - il ) -quinazolin-2-ilmetil ] - amino }-propan-l-ol 611 Dimetilamida del ácido 4- ( -Trifluorometil- fenilamino) -7- (3- trifluoromet il-piridin-2- il) -quina zolin-2- carboxilico 612 Metilamida del ácido 4- (4- Trifluorometil-fenilamino) - 7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-2- carboxilico 613 (2-dimetilamino-etil ) -amida del ácido 4-(4- Trifluorometil-fenilamino) - 7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) - quinazolin- 2-carboxilico Compuesto Nombre EM 618 [2-Dimetilaminometil-7- (3- 411.2 metil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il ] - (4- isopropil-fenil ) -amina 619 (4-Isopropil-fenil) - [7- (3- 453.3 metil-piridin-2-il) -2- morfolin-4-ilmetil- quinazolin-4-il] -amina 620 (4-Isopropil-fenil) - [7- (3- 469.2 metil-piridin-2-il) -2- thiomorfolin-4-ilmetil- quinazolin-4-il] -amina 621 [2- (3, 3-Dimetil-piperidin-l- 479.3 ilmetil) -7- (3-metil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - (4- isopropil-fenil) -amina 622 [2- [ (Etil-propil-amino) - 439.3 metil] -7- (3-metil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il ] - (4- isopropil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 623 ( 4-Isopropil-fenil ) - [2- 439.3 [ (metil-propil-amino) -metil] - 7- ( 3-metil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] -amina 624 [2- [ (Etil-isopropil-amino) - 453.3 metil] -7- (3-metil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- isopropil-fenil) -amina 625 [2- [ (Isopropil-metil-amino) - 439.3 metil] -7- (3-metil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- isopropil-fenil) -amina 626 [2-'{ [Bis- ( 2-metoxi-etil ) - 499.3 amino] -metil } -7- ( 3-metil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (4-isopropil-fenil) - amina 627 [2-Piridin-4-il-7- (3- 511.1 trifluoromet il-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) - amina Compuesto Nombre EM 628 [2-Piridin-3-il-7-(3- 511.1 trifluorometil-piridin-2 - il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) - amina 629 [2- ( 6- etoxi-piridin-3- 541.1 il) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin- 4-il ] - ( -trifluoromet il- feni 1 ) -amina 630 [2- (6-Pirrolidin-l-il- 580.2 piridin-3-il) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 631 (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2,6- 481.3 dimetil-morfolin-4-ilmetil) - 7-piridin-4-il-quinazolin-4- il] -amina (cis) 632 (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2, 6- 481.3 dimetil-morfolin-4-ilmetil) - 7-piridin-3-il-quinazolin-4- il] -amina (cis) Compuesto Nombre EM 633 (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2, 6-.5 JO* dimetil-morfolin-4-ilmetil) - 7-pirimidin-5-il-quinazolin- 4-il] -amina (cis) 634 (4-tert-Butil-fenil) - [7- (2, 4- dimetoxi-pirimidin-5-il) -2- (2,6- dimetil-morfolin- -ilmetil) - quinazolin-4-il] -amina (cis) 635 [7- (3-Cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -pirido [3, 2-d] pirimidin- 4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) - fenil] -amina 636 [2-Dimetilaminometil-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - [4- (morfoline-4-sulfonil) - fenil] -amina 637 [2- [ (Metil-propil-amino) - metil] -7- ( (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) - fenil] -amina Compuesto Nombre EM 638 [2- [ (Isopropil-metil-amino) - metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - [4- (morfolin-4-sulfonil ) - fenil] -amina 639 [2-[ (Etil-propil-amino) - metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - [ 4- (morfolin-4-sulfonil) - fenil] -amina 640 [2- [ (Bis-etoximetil-amino) - metil] -7- (3-metil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina 641 [2-Dipropilaminometil-7- (3- metil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) -amina 642 [2- (3, 3-Dimetil-piperidin- 1-ilmetil) -7- (3-metil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il ] - ( 4-trifluorometil- fenil ) -amina Compuesto Nombre EM 643 1- [7- (3-Metil-piridin-2-il) - 4- (4-trifluorometil- fenilamino) -quinazolin-2- ilmetil] -pirrolidin-3-ol (quiral) 644 [2-{ [Metil- (1-fenil-etil) - amino] -metill-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolirt-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3-il ) - amina 645 [2- [ (Indan-l-il-metil-amino) - metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - ( 6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina 646 [2-{ [Metil- (1-fenil-propil) - amino] -metil } -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina Compuesto Nombre EM 647 [2- (l-Metil-3, 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina 648 [2- [ (Bencil-metil-amino) - metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina 649 [2- (3, -Dihidro-lH- isoqumolin-2-ilmetil) -7- (3- HNJO¡ trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina 650 [2-{ [ (3-Fluoro-bencil) -metil- amino] -metill-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina Compuesto Nombre EM 651 [2-{ [Metil- (2-metil-bencil) - amino] -metil} -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il ] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina 652 [2-{ [ (2-Fluoro-bencil) -metil- amino] -metil } -7- [ 3- Y3 trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il ] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il ) - amina 653 [2-'[ (Bencil-ciclopropil- amino) -metil] -7- (3- '*3 trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina 654 [2- [ (Metil-fenetil-amino) - metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina Compuesto Nombre EM 655 [2-Pirrolidin-l-ilmetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il ) - amina 656 [2-Piperidin-l-ilmetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3-il ) - amina 657 [2- ( 4 -Metil-pipe r idin- 1- ilmetil) -7- (3- trifluoromet il-piridin-2- il) quinazolin-4-il] - (6- tr i fluoromet il-piridin- 3- il ) -amina 658 [2-Azepan-l-ilmetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina Compuesto Nombre EM 659 [2-Azocan-l-ilmetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina 660 ( 6-Trifluorometil-piridin-3- il) - [7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -2- (3, 3, 5- trimetil-azepan-l-ilmetil) - quinazolin-4-il] -amina 661 [2- (1, 4-Dioxa-8-aza- spiro [4.5] dec-8-ilmetil ) -7- (3-tnfluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (6- tri luorometil-piridin-3-il) - amina 662 [2- (Octahidro-quinolin-1- ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( 6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina Compuesto Nombre EM 663 [2-Dimetilaminometil-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3-il ) - amina 664 [2- [ (Allil-metil-amino) - metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina 665 [2-Dietilaminometil-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il ) - quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina 666 [2- [ (Metil-propil-amino) - metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( 6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina Compuesto Nombre EM 671 [2- [ (Butil-etil-amino) - metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - ( 6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina 672 [2- [ (Ciclopropilmetil-propil- amino) -metil] -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3-il ) - amina 673 [2- [ (Hexil-metil-amino) - metil] -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] - (6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina 674 [2-Dibutilaminometil-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3-il) - amina Compuesto Nombre EM 675 [2- [ ( Isopropil-metil- amino) -metil ] -7- ( 3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin- 3- il ) -amina 676 [2- (2- etil-piperidin-l- ilmetil) -7- (3- trifluoromet il-piridin-2- il) -quina zolin-4-il] - (6- trifluorometil-il ) -amina 677 [2-{ [Etil- (2-metil-allil) - ami'no] -metil } -7- ( 3- trifluoromet il-piridin-2 - il) -quinazolin-4-il] - (6- trifluoromet il-piridin- 3- il ) -amina 678 [2- [ (Ciclohexil-metil- amino) -metil] -7- ( 3- trifluorometi l-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin- 3- il ) -amina Compuesto Nombre EM 687 [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- ilmetil) -7- (3-metil-piridin- tí 2-il) -pirido [2, 3-d] pirimidin- 4-il] - (4-trifluorometil- fenil ) -amina 688 [2-Azetidin-3-il-7- (3-metil- tí* piridin-2-il) -pirido [2,3- d] pirimidin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 689 [2- (2, 2-Dimetil-morfolin-4- ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il ) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil-fenil) - amina 690 [7- (3-Cloro-piridin-2-il) -2- rf' (2, 2-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 691 (4-Ciclopropil-fenil) - [2- tí" (2, 2-dimetil-morfolin-4- ilmetil) -7- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin-4- il] -amina Compuesto Nombre EM 692 [2- (2, 2-Dimetil-morfolin-4- ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -pirido[3,2- d]pirimidin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 693 [2- [Bis- (2-metoxi-etil) - amino] -metil}-7- (3-metil- piridin-2-il) -pirido [2,3- d] pirimidin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina 694 [2- (3, 3-Dimetil-piperidin-l- xrCFs ilmetil) -7- (3-metil-piridin- 2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin- 4-il] - (4-trifluorometil- fenil ) -amina 695 2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4- ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina (cis) Compuesto Nombre EM 696 [2-{ [Bis- (2-metoxi-etil) - amino] -metil } -7- ( 3- tr i fluoromet i l-piridin-2- pirido [ 2 , 3-d] pirimidin-4- il] - ( 4 -tr if luoromet il- fenil ) -amina 697 [2- (3, 3-Dimetil-piperidin- 1-ilmetil ) -7- ( 3- trifluorometil-piridin-2- il ) -pirido [2 , 3- d]pirimidin-4-il] - ( 4 - t r i f luoromet i 1-fenil) - amina 698 2-{ [4- (4-tert-Butil- feni lamino ) -7- ( 3- t rif luoromet il-piridin-2- il) -quinazolin-2-ilmetil ] - propil-aminoj-etanol Compuesto Nombre EM 699 {1- [4- (4-tert-Butil- fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-2-ilmetil ] - pirrolidin-2-il } -metanol 700 [2-(1,1-?????-1?6- [1, 2] tiazinan-2-ilmetil) -7- ( 3-trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il ] - (4- trifluorometil-fenil ) -amina EJEMPLO 3 Preparación de compuestos representativos Este Ejemplo ilustra la preparación de análogos de 2-hidroxialquil-quinazolin-4-ilamina substituidos representativos.
A. éster de [2-isopropoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-tri luorometil-fenil) -amina (compuesto 701) 4. 2 -p-tolil -3 -trifluorometil -piridina A una mezcla desgasificada de 2-cloro-3- (trifluorometil) -piridina (70.1 mmol) , ácido p-tolilborónico (70.6 mmol), y 2M Na2C03 (175.0 mmol), en éter dimetílico (DME; 200 mL) bajo nitrógeno se le agregó Pd(PPh3)4 (2.8 mmol) . Se agitó la mezcla a 80°C durante la noche, se concentró, y se extrajo con EtOAc . Se secó sobre Na2S0 , se concentró bajo vacío, y se pasó a través una almohadilla de gel de sílice para dar la 2-p-tolil-3-trifluorometil-piridina . 5. 2- (4-metil-3-nitro-fenil ) -3- (trifluorometil) -piridina A una solución de 2-p-tolil-3-trifluorometil -piridina (8.4 mmol) en H2S0 (6 mL) cuidadosamente se le agregó H 03 fumante (2 mi) . Se agitó la mezcla durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se vació la mezcla en agua con hielo (30 mL) , se extrajo con EtOAc, se neutralizó con 1 N NaOH, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo vacío para obtener la 2- (4-metil-3-nitro-fenil) -3- (trifluorometil) -piridina. 6. ácido 2-nitro-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzoico A una solución de 2- (4-metil-3-nitro-fenil) -3- (trifluorometil) -piridina (7.1 mmol) en una mezcla de piridina (10 ML) y agua (5 mi), se le agregó KMn04 (25.3 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla durante 4 horas a 110 °C, y luego se agregaron otros 25.3 mmol de KMn0 con 10 mi de agua. Se agitó la mezcla a 110°C durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se concentró el filtrado bajo vacío, se diluyó con agua, y se lavó la solución acuosa con EtOAc. Se neutralizó la solución acuosa con HCl 2N y se colectó el precipitado para dar el ácido 2-nitro-4 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzoico. 4. 2-nitro-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzamida Se puso a reflujo una mezcla de ácido 2-amino-4(3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzoico (25 g) con S0C12 (50 mi) durante 4 horas y se concentró. Se disolvió el residuo in diclorometano (DCM) , se enfrió con un baño de agua con hielo, se pasó gas de H3 a través de la solución durante 30 minutos, y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se concentró y se lavó con agua para dar la 2-nitro-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzamida. -amino-4- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -benzami Se hidrogenó la 2-nitro-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzamida (l.Og, 0.0032 mol) con 50 psi (3.51 Kg/cm2) de H2 y 100 mg de Pd/C al 10% en etanol . Después de 16 horas, se filtró la mezcla a través de celite y se concentró bajo presión reducida para dar la 2-amino-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzamida como un sólido. 6. 2-clorometil-7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -3H-quinazolin-4 -ona Se calentó una solución de 2 -amino-4- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -benzamida (100 mg, 0.356 mmol) en 2-cloro-1, 1, 1-trimetoxietano (pe 138°C) a 130°C durante 4 horas. Se concentró la mezcla bajo presión reducida para dar 2-clorometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -3H-quinazolin-4-ona como un aceite el cual se cristalizó en reposo. 7. 4-cloro-2-clorometil-7- (3 -trifluorometil -piridin-2 - -quinazolina Se puso a reflujo una mezc a de 2-clorometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -3H-quinazolin-4-ona (obtenida de la reacción anterior) y POCl3 durante 16 horas. Se enfrió la mezcla y se concentró bajo presión reducida. Se dividió el residuo entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. Se lavó la porción de EtOAc con NaHC03 adicional y luego se secó (Na2S04) y se concentró bajo presión reducida. Se filtró el residuo café a través de 2 pulgadas (5.08 cm) de gel de sílice (eluyente 1:1 EtOAc/Hexanos) y se concentró bajo presión reducida para dar la 4-cloro-2-clorometil-7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolina . 8. -clorometil - 7- (3 -trifluorometil -piridin-2 quinazolin-4-il] - (4-trifluoro metil-fenil) -amina Se calentó una mezcla de 4-cloro-2-clorometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina (42 mg, 0.117 mmol) y 4-trifluorometil -anilina (19 mg, 0.117 mmol) en alcohol isopropilico (1 mL) a 75°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla y se lavó el precipitado con alcohol isopropilico seguido por éter para dar la [2-clorometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina como la sal mono-HCl. 9. [2-Isopropoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin-2-iD-quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina.
A una suspensión de clorohidrato de [2-clorometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (1.9 g, 0.0037 mol) en isopropanol seco (100 mL) , se le agregó 20 equivalentes de NaO-i-Pr (preparado a partir de Na e isopropanol) . Se agitó la mezcla amarillo pálido a 60°C durante 5 horas, se enfrió y se evaporó el solvente bajo presión reducida. Se dividió el residuo entre acetato etílico y agua y se lavó la capa orgánica con agua (IX) . Se secó la capa orgánica (Na2S04) y se concentró para dar la [2-isopropoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina como una espuma.
B. 2- [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il ) -quinazolin-2 -il] -etanol (compuesto 702) 1. ácido 3-benciloxi-propiónico Se le agregó hidruro de sodio (2.22 g, 60% de dispersión en aceite mineral, 55.4 mmol) en pequeñas porciones a una solución fría (0°C) de alcohol bencílico (4.0 g, 37 mmol) en tolueno (100 mL) . Se le agregó 3 -bromopropionato etílico (8.0 g, 44 mmol) gota a gota a la mezcla, permitiendo que la solución resultante se entibie hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se apagó la reacción con la adición de agua hasta que cesó todo el burbujeo. Se diluyó la mezcla con acetato etílico (100 mL) y se extrajo con agua (100 mL) y salmuera (100 mL) . Se seca el extracto orgánico sobre Na2S04 y se removió el solvente bajo presión reducida para producir el éster crudo como un aceite claro. Se disolvió el aceite en metanol (20 mL) y 6 N NaOH (20 mL) , se agitó durante 1 hora, se concentró la mezcla (~20 mL) y se diluyó con agua (20 mL) . Se extrajo la mezcla acuosa una vez con CH2C12 (40 mL) . Se hizo ácida la fase acuosa con HC1 concentrado, se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) , y se secaron los extractos de EtOAc combinados sobre Na2S04. Se removió el solvente bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un aceite claro (2.28 g, 34.0 %) que se solidificó durante el reposo. 2. 2- (2 -hencilox.i-et.il) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -3H-guinazolin-4-ona Se enfrió una solución de ácido 3 -benciloxi-propiónico (1.66 g, 9.19 mmol) en Hexanos (40 mL) hasta 0°C y se le agregó cloruro de oxalilo (3.50 g, 27.6 mmol) gota a gota. Después de que la adición se completó, se le agregó DMF (2 gotas) y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora. Se removió el solvente bajo presión reducida y se disolvió el cloruro ácido crudo en THF seco (20 mL) . En un matraz separado, se disolvió 2-amino-4- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -benzamida (2.35 g, 8.37 mmol) en THF seco (40 mL) y piridina (0.727 g, 9.19 mmol) y se enfrió a 0°C. Se le agregó la solución que contiene el cloruro ácido crudo gota a gota a la segunda solución. Se permitió que la mezcla se entibiara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se le agregó una solución de 10% NaOH (acuoso) (20 mL) a la mezcla y se agitó la solución durante 1 hora. Se concentró la mezcla (~20 mL) , se diluyó con agua (20 mL) , y se hizo acida con HCl concentrado. Se extrajo la solución resultante con EtOAC (3 x 50 mL) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron sobre Na2S04. Se removió el solvente bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido blanco (3.24 g, 82.9 %) . 3. 2- (2-benciloxi -etil) 4-cloro-7 - (3 - trifInorómetil -piridini-2-il) -guinazolina Se disolvió la 2- (2-benciloxi-etil) -7- (3-trifluorometil-piridini-2-il) -3H-quinazolin-4 -ona (3.24 g, 7.62 mmol) en CHC13 (40 mL) y 2,6-lutidina (2.45 g, 22.9 mmol). Se le agregó oxicloruro de fósforo (1.77 mL, 19.0 mmol) gota a gota y se calentó la solución resultante a reflujo durante 18 horas. Se enfrió la solución y se removió el solvente bajo presión reducida. Se dividió el residuo crudo entre EtOAc (200 mL) y NaHC03 saturado (acuoso) (200 mL) . Se removió lá fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (200 mL) . Las dos orgánicas combinadas se extrajeron, se lavaron con salmuera (200 mL) , y se secaron sobre Na2S04. Se removió el solvente para producir el compuesto del título como un sólido café ligero (2.47 g, 73.1 %) . 4. [2- (2 -benciloxi -etil) -7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina Se disolvió la 2- (2-benciloxi-etil) -4-cloro-7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il ) -quinazolina (2.47 g, 5.57 mmol) en una solución de acetonitrilo (50 mL) y 4-trifluorometil-anilina (0.986 g, 6.12 mmol) . Se calentó la mezcla hasta 80°C durante 2 horas. Se formó un precipitado blanco. Se enfrió la solución en un baño de hielo y se le agregó éter dietílico (25 mL) . Se filtró completamente el precipitado blanco y se secó en un horno al vacío para producir el compuesto del título como la sal de monoclorohidrato (2.96 g, 87.8 %) . 5. 2- [4- (4-trifluorometil-fenilamino) trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-2 -il] -etanol Se disolvió el clorohidrato de [2- (2-benciloxi-etil) -7- (3-trifluorometil -piridini-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (2.96 g, 4.89 mmol) en MeOH (150 L) y se le agregó Pd/C al 10% (200 mg) . Se hidrogenó la mezcla a 50 p.s.i. (3.51 Kg/cm2) a 60°C durante 8 horas. Se filtró rápidamente la mezcla a través de celite y se lavó la torta filtro de Celite con MeOH caliente (200 mL) . Se removió el solvente bajo presión reducida para producir la sal de monoclorohidrato del compuesto del título como un sólido blanco (1.75 g, 69.5 %) . Espectro de masa 478. 1.
C. [2- (2-metoxi-etil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (compuesto 703) 1. 2- (2-metoxi -etil) -7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4 -ol A una solución de 2-amino-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzamida (3.56 mmol) y piridina (3.91 mmol) en THF (20 mi), se le agregó cloruro 4-metoxi-butirílico (3.91 mmol) . Se agitó la mezcla 20 minutos a temperatura ambiente, se le agregó 20 mi de 20% NaOH, se agitó durante 60 minutos a 50°C. Se concentró, se agregó agua, se filtró, se hizo ácida hasta pH=6, se colectó el precipitado para obtener el 2- (3-benciloxi-propil) 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ol . 2. 2- (2-metoxi -etil ) -4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina Usando procedimientos análogos a aquellos ya descritos, la 2- (2-metoxi-etil) -4-cloro-7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina se preparó del 2- (2-metoxi-etil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -ol . 3. [2- (2-metoxi-etil) -7- (3 - trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina Usando procedimientos análogos a aquellos ya descritos, la [2- (2-metoxi-etil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina se preparó del 2- (2-metoxi-etil) -4-cloro-7- (3-trifluoro-metil-piridin-2- il) -quinazolina . Espectro de Masa 492.1.
D. 3- [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluoro-metil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propan-l-ol (compuesto 704) 1. 2- (3 -benciloxi -propil ) -7- (3 - trifluorometil -piridin quinazolin-4-ol A una solución de 2-amino-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -benzamida (3.56 mmol) y piridina (3.91 mmol) en THF (20 mi) se le agregó cloruro 4 -benciloxi-butirílico (3.91 mmol) . Se agitó la mezcla 20 minutos a temperatura ambiente, se le agregó 20 mi de 20% NaOH, se agitó durante 60 minutos a 50°C. Se concentró, se agregó agua, se filtró, se hizo ácida hasta pH=6, se colectó el precipitado para obtener el 2- (3-benciloxi -propil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ol . 2. 2- (3 -benciloxi -propil) -4-cloro-7 - (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina Usando procedimientos análogos a aquellos ya descritos, la 2- (3 -benciloxi -propil) -4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina puede prepararse a partir de 2- (3-benciloxi -propil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ol . 3. [2- (3 -benciloxi -propil ) -7- (3 - trifluorometil -piridin-2-il) -guinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina Usando procedimientos análogos a aquellos ya descritos, la [2- (3 -bencilox -propil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina se preparó de la 2- (3-benciloxi -propil) -4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina . 4. 3-14- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluoro-metil-piridin-2-il) -guinazolin-2-il] -propan-l-ol Se hidrogenó la mezcla de 2- (3-benciloxi-propil) -4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina (0.5 mmol) y 10% Pd-C en EtOH (100 mi) a 50 psi (3.51 Kg/cm2) durante 30 horas. Se filtró, se concentró, y se procesó por cromatografía para dar el 3- [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluoro-metil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propan-1-ol . Espectro de masa 492.1.
E . 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -2 -metoximetil - pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (compuesto 705) 1. 6 ' -metoxi -3 - trifluorometil- [2, 3 ']bipiridinil Se calentó una mezcla de 2-cloro-3- trifluorometilpiridina (37 g, 0.2 mol), ácido 2- metoxipiridin-5-borónico (32 g, 0.21 mol), tetraquis (trifenilfosfino) paladio (0) (9 g, 7 mmol) y carbonato de potasio 2 (150 mL) en tolueno (500 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a 90°C durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y las capas se separaron. Se extrajo la capa acuosa con acetato etílico (2 x 250 mL) y se lavaron las orgánicas combinadas con hidróxido de sodio 4 (250 mL) , agua (250 mL) , y salmuera (250 mL) . Se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el aceite resultante por cromatografía instantánea en gel de sílice (50% éter/50% Hexano) para dar el compuesto del título (48.2 g, 95%) como un aceite incoloro . 2. 3-trifluorometil-l'H- [2, 3 ' ]bipiridinil-6-ona Se calentó 6-metoxi-3 -trifluorometil - [2 , 3 ' ] bipiridinil (41 g, 0.16 mol) en 30% HBr/AcOH (100 L) a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla, se filtró y se lavó el precipitado con éter (100 mL) . Se transfirió el precipitado en hidróxido de sodio 10M (500 mL) y se agitó durante 1 hora. Se trató la solución con ácido clorhídrico hasta que la solución tiene un pH de 7. Se colectó el sólido blanco por filtración y se secó al aire para dar el compuesto del título (36 g, 93%) como un sólido blanco. 3. 5' -nitro-3 -trifluorometil -1 ?- [2, 3 ']bipiridinil A una solución de 3-trifluorometil -l'H- [2, 3' ]bipiridinil-6' -ona (25 g, 0.1 mol) en ácido sulfúrico concentrado (100 mL) a 0°C, se le agregó gota a gota una solución de ácido nítrico fumante (35 mL) y ácido sulfúrico concentrado (10 mL) . Se calentó la mezcla de reacción hasta 70°C durante 1 hora, se enfrió y se vació en hielo (500 mL) .
Se filtró la mezcla y se trató el filtrado con hidróxido de sodio 10 M hasta que la solución tiene un pH de 4-5. Se colectó el precipitado por filtración y se secó al aire para dar el compuesto del título (26.2 g, 92%) como un sólido blanco. 4. 6' -cloro-5' -nitro-3-trifluorometil- [2, 3 ' ]bipiridinil Se calentó una solución de 5' -nitro-3-trifluorometil- l'H- [2,3' ] bipiridinil-6' -ona (25 g, 0.088 mol), cloruro de tionilo (300 mL) y D F (3 mL) a reflujo durante 4 horas. Se removió los volátiles por evaporación rotatoria y se dividió el residuo entre acetato etílico (350 mL) y solución de bicarbonato de sodio saturada (250 mL) . Se extrajo la capa acuosa con acetato etílico adicional (250 mL) y se lavaron las orgánicas combinadas con salmuera (250 mL) . Se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (25 g, 93%) como un aceite amarillo. 5. 6 ' -cloro-3-trifluorometil- [2, 3 ' ] bipiridinil-5 ' - ilamina A una solución de 6' -cloro-5' -nitro-3-trifluorometil- [2 , 3 ' ] bipiridinil (25 g, 0.082 mol) y cloruro de calcio (llg, 0.1 mol) en etanol (300 mL) y agua (50 mL) , se le agregó polvo de hierro (45 g, 0.82 mol). Se calentó la solución a reflujo durante 1.5 horas, se enfrió y se filtró a través de celite. Se concentró la mezcla bajo presión reducida, se volvió a disolver en acetato etílico (300 mL) y se lavó con salmuera (200 mL) . Se concentró la solución bajo presión reducida y se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (50% éter/50% Hexano) para dar el compuesto del título (19 g, 85%) como un sólido amarillo pálido. 6. 3-amino-5- [3- (trifluorometil) (2-piridil) ]piridin-2-carboxamida Se calentó una solución de 6'-cloro-3-trifluorometil- [2 , 3 ' ] bipiridinil - 5 ' -ilamina (25 g, 0.091 mol), cianuro de zinc (6.75 g, 0.058 mol), tris [dibencil idinacetona] di-paladio (pd2(dba)3; 2.63 g, 2.86 mmol) , y 1 , 1-bis (difenilfosfina) ferroceno (DPPF; 3.16g, 5.72 mmol) en DMF (250 mL) y agua (2.5 mL) , bajo una atmósfera de nitrógeno, a 120°C durante 1 hora. Se agregó agua (30 mL) y se calentó la solución a 120°C durante 4 horas adicionales para completar la hidrólisis. Se enfrió la reacción hasta 0°C y se le agregó una solución de cloruro de amonio saturada (200 mi), agua (200 mL) e hidróxido de amonio concentrado (50 mL) . Después de agitar a 0°C durante 1 hora, se filtró el precipitado amarillo, y se lavó con agua (200 mL) y una mezcla 1:1 de éter-Hexano (200 mL) . Se secó al aire el sólido, y luego se secó en un horno al vacío para dar (23g, 90%) del compuesto del título. 7. 2- (Clorometil) -7- [3- (trifluorometil) (2-piridil) ] dropiridino [3 , 2 -d]pirimidin-4 -ona Se calentó una solución de 3 -amino- 5 - [3 - (trifluorometil) (2 -piridil )] piridin-2 -carboxamida (23 g, 81.5 mraol) y 2 - clorol , 1 , 1 - trimetoxietano (250 mL) a 130°C durante 1 hora. Se removieron los volátiles por evaporación y se trituró el sólido (50% éter/50% Hexano) para dar el compuesto del título como un sólido café ligero (21 g, 76%) . 8. 4-cloro-2-cloro etil-7- (3 -cloro-piridin-2-il) -pirido [3 , 2 -d]pirimidina Se calentó una solución de 2- (clorometil) -7- [3-(trifluorometil) (2-piridil) ] -3 -hidropiridino [3 , 2 -d] pirimidin-4-ona (2.49 g, 7.31 mmol) , oxicloruro de fósforo (10 mL) , 2,6-lutidina (2.13 mL, 18.3 mmol) y tolueno a reflujo durante 8 horas. Se removió el solvente y se dividió el residuo crudo entre EtOAc (150 mL) y H20 (150 mL) . Se removió la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (150 mL) . Se combinaron las extracciones orgánicas, se lavaron con NaHC03 saturado (acuoso) (150 mL) y salmuera (150 mL) , y se secaron sobre Na2S04. Se removió el solvente para producir el compuesto del título como un sólido café ligero (2.30 g, 87.6%) . 9. [2- (2-Clorometil) -7- (3-trifluorometil-piridini -2-il) -quinazolin-4-il] - (4 -trifluorometil-fenil) -amina Se disolvió 4-cloro-2-cloro-metil-7- (3 -cloro-piridin-2 -il) -pirido [3 , 2 -d] pirimidina (2.30 g, 6.40 mmol) en una solución de acetonitrilo (20 mL) y - rifluorometil anilina (1.13 g, 7.04 mmol) . Se calentó la mezcla a 80°C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla hasta 0°C y se diluyó con éter dietílico (20 mL) . La sal de monoclorohidrato del compuesto del título formó un precipitado café ligero (2.85 g 85.6%), el cual se removió por filtración y se secó en un horno al vacío . 10. 7- C3-trijfluorometil-pi-ridin-2-iIJ) -2-metoxijneti.Z -pirido [3 , 2-d]pirimidin-4-il] - (4 - trifluorometil -fenil ) -amina Se trató la [2- (2-Clorometil) -7- (3-trifluorometil-piridini-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina con NaOMe como se describe en el Ejemplo l.A-9 anterior. Esto proporciona la 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido[3,2-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina como un sólido. Espectro de masa F. 7- (3 -metil-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [3,2-d] irimidin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (compuesto 706) 1. 5-bromo-3-nitropiridin-2-carbonitrilo Se calentó una solución de 2-amino-5-bromo-3-nitropiridina (2.18 g, 10 mmol) , cianuro cuproso (1.33 g, 15 mmol) y tert-butilnitrato (2.0 mL, 15 mmol) en acetonitrilo (50 mL) a 60°C durante 2 horas. Se enfrió la solución y se dividió entre acetato etílico (100 mL) y NaHC03 acuoso saturado (100 mL) . Se extrajo la capa acuosa con acetato etílico (2 x 50 mL) , se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL) , se secó ( gS04) y se evaporó. Se purificó el sólido por cromatografía instantánea en gel de sílice (25% éter/75% Hexano) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (934 mg, 41%) . 4. 5- (3-metil (2-piridil) ) -3-nitropiridin-2-carbonitrilo Se calentó una solución de 5-bromo-3-nitropiridin-2 carbonitrilo (228 mg, 1.0 mmol) tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (15 mg) , bromuro de 3 metil-2-piridilzinc (0.5 M en THF, 3 mL, 1.5 mmol) en THF (5 mL) a 60°C durante 2 horas. Se enfrió la solución y se dividió entre acetato etílico (10 mL) y NaHC03 acuosa saturada (10 mL) . Se extrajo la capa acuosa con acetato etílico (2 x 15 mL) , se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secó (MgS0 ) y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (211 mg, 88%) . 5. 3-amino-5- ( -iTieti2 (2-piridil) )piridin-2-carboxamida Se calentó una solución de 5- (3-metil (2-piridil) ) -3-nitropiridin-2-carbonitrilo (1 g, 4.1 mmol), hierro (2.3 g, 40 mmol) y cloruro de calcio (560 mg, 5 mmol) en etanol (15 mL) y agua (4 mL) a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla, se filtró a través de celite y se lavó con acetato etílico. Se evaporó el filtrado y se volvió a disolver el residuo en acetato etílico. Se lavó con agua y salmuera, se secó ( gS04) y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (880 mg, 94%) . 4. 7- (3-metil-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [3 , 2 d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina El compuesto del título se preparó de la amida del ácido 5' -amino-3-metil- [2,3'] bipiridinil-6' -carboxílico usando procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos A, B, D, E, G y H.
G. 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (compuesto 707) 1. 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -2 -metoxi etil-3H-pirido [3, 2 -d]pirimidin-4 -ona Se trató una solución de 3-amino-5- [3- (cloro-piridin-2-il) ] piridin-2-carboxamida (340 mg, 1.21 mmol) en THF (5 mL) y piridina (0.11 mL) con metoxi -cloruro acetílico (O.llmL, 144 mg, 1.33 mmol) . Se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego, se le agregó 5 N NaOH (10 ML) y se agitó la solución durante 18 horas adicionales. Se concentró la solución (~5 mL) y se hizo ácida con HC1 concentrado. Se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc (3 x 25 mL) , y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2S04. Se removió el solvente bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido blanco. 4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -2- toximetil -pirido [3 , 2 -d]pirimidina Se disolvió 7 - ( 3 -trifluorometil -piridin-2 - il ) -2 -metoximetil -3H-pirido [3 , 2 -d] pirimidin-4 -ona (276 mg, 0.822 mmol) en CHC13 (25 mL) y 2,6-lutidina (294 mg, 2.74 mmol) . Se le agregó oxicloruro de fósforo (0.255 mL, 2.74 mmol) gota a gota y se calentó la solución resultante a reflujo durante 24 horas. Se enfrió la solución y se removió el solvente bajo presión reducida. Se dividió el residuo crudo entre EtOAc (50 mL) y NaHC03 (acuoso) saturado (50 mL) . Se removió la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc adicional (50 mL) . Se combinaron los dos extractos orgánicos, se lavaron con salmuera (100 mL) , y se secaron sobre Na2S0 . Se removió el solvente para producir el compuesto del título como un sólido café ligero. 3. 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -2-metoximetil -pirido [3 , 2-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina Se disolvió la 4-cloro-7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -2 -metoximetil -pirido [3, 2-d] pirimidina (30 mg, 0.0934 mmol) en una solución de acetonitrilo (3 mL) y 4-trifluorometil -anilina (18.0 mg, 0.112 mmol) . Se calentó la mezcla hasta 80°C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo y se le agregó éter dietílico (3 mL) . Se filtró completamente el precipitado blanco opaco y se secó en un horno al vacío para producir el compuesto del título como la sal de monoclorohidrato . Espectro de masa 479. 1.
H. [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 -metoximetil-pirido [2,3-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (compuesto 708) 1. 2-acetil-3-cloropiridina Se disolvió 3 -cloro-2 -cianopiridina (10.0 g, 0.072 mol, Chem. Pharm. Bull. (1985) 33:565-571) en THF anhidro (200 mL) bajo atmósfera de N2 y se enfrió en un baño de hielo. Se le agregó gota a gota MeMgl 3.0 M en éter dietílico (48 mi, 0.14 mol) a la mezcla de reacción y se agitó en un baño de hielo durante 2 horas. Se vació la mezcla de reacción sobre agua enfriada en hielo, se hizo ácida la mezcla con HCl acuoso 2.0 N hasta pH 2 hasta 3. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (3 x 100 mL) y se secó sobre MgS04 anhidro. Se filtró, se concentró bajo vacío y luego se filtró a través una almohadilla de gel de sílice usando 20% acetato etílico/Hexano como eluyente. La eliminación del solvente bajo presión reducida dio la 2-acetil-3-cloropiridina pura como un aceite. 2. 1- (3-cloro-piridin-2-il) -3 -dimetilaminopropenona Se calentó la 2-acetil-3-cloropiridina (0.77 g, 5.0 mmol) con N, N-dimetilformamida dimetilacetal (3.0 g) a 105°C durante 20 horas. Se concentró bajo presión reducida para dar la 1- (3-cloro-piridin-2-il) -3-dimetilaminopropenona como un aceite . -amino-4 - (3-cloro-piridin-2-il) -benzoni tril Se calentó una solución de 1- (3-cloro-piridin-2-il) -3-dime ilaminopropenona (1.05 g, 5 mmol) , clorohidrato de 3-amino-3-metoxi-acrilonitrilo (1.35 g, 10 mmol) y acetato de amonio (2.2 g, 15.0 mmol) en etanol (25 mL) a reflujo durante 20 horas. Se enfrió la mezcla y se concentró bajo presión reducida para dar el aceite obscuro. Se disolvió el residuo en EtOAc/agua (100 mL) . Se extrajo la solución acuosa con EtOAc, se lavó el EtOAc con salmuera, se secó ( gS04) y se concentró bajo presión reducida para dar 2 -amino-4 - (3 -cloro-piridin-2-il) -benzonitrilo como un sólido café. 4. amida del ácido 6-amino-3-cloro-2, 2']bipiridinil-5-carboxílico Se enfrió ácido sulfúrico concentrado (10 ML) en un baño de hielo bajo atmósfera de nitrógeno. Se le agregó en porciones 2-amino-4- (3-cloro-piridin-2-il) -benzonitrilo (1.0 g, 4.3 mmol) durante un periodo de 15 minutos. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se vació la mezcla de reacción sobre hielo, se ajustó el pH hasta 10 usando NaOH 10 N, se filtró el sólido, se lavó el sólido con agua y se secó bajo vacío para dar la amida del ácido 6-amino-3 ' -cloro-[2 , 2' ] bipiridinil-5-carboxílico como un sólido amarillo. 5. 7- (3 -cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil -3H-pirido [2, 3 -d]pirimidin-4-ona Se disolvió la amida del ácido 6-amino-3 ' -cloro- [2 , 2 ' ] bipiridinil-5-carboxílico (0.5 g, 2.02 mmol) en THF anhidro (10 mL) bajo atmósfera de N2. Se le agregó gota a gota piridina (0.36 g, 4.04 mmol) y metoxicloruro acetílico (0.48 g, 4.04 mmol) a la mezcla de reacción, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se le agregó NaOH al 10 % (10 mL) y se puso a reflujo durante 4 horas. Se concentró en vacío, se ajustó el pH hasta 6.0 usando AcOH, se colectó el sólido por filtración y se secó bajo vacío para dar la 7- ( 3 -cloro-piridin- 2 -il ) -2-metoximetil -3H-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4 -ona como un sólido blanco. 6. 4-cloro-7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [2, 3 -d]pirimidina Se puso a reflujo una mezcla de 7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-3H-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ona (0.25 g) , 2,6-lutidina (0.44 g) , y P0C13 (0.51 g) en CHC13 (5 mL) durante 20 horas. Se enfrió la mezcla y se concentró bajo presión reducida. Se dividió el residuo entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. Se lavó la porción de EtOAc con NaHC03 adicional y luego se secó (Na2S0 ) y se concentró bajo presión reducida. Se filtró el residuo café a través 2 pulgadas (5.08 cm) de gel de sílice (eluyente 1:1 EtOAc/Hexanos) y se concentró bajo presión reducida para dar 4-cloro-7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 -metoximetil -pirido [2,3-d] pirimidina . 7. [7- (3 -cloro-piridin-2-il) -2 -metoximetil -pirido [2, 3 -d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina Se calentó una mezcla de 4-cloro-7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [2 , 3-d] pirimidina (0.1 mmol) y 4-trifluorometil -anilina (16.1 mg, O.lmmol) en AcCN (1 mL) a 80°C durante 24 horas. Se enfrió la mezcla y se lavó el precipitado con éter para dar la [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [2, 3-d]pirimidin-4-il] - (4 -trifluorometil -fenil) -amina como la sal mono-HCl . Espectro de masa 445.1.
I . [2-metoximetil-7-3-metilpiridin-2-il) -quinazolin-4-il) - (4-trifluorometil fenil -amina (compuesto 709) 1. 7-bromo-2-metoximetilquinazolin-4-il) - (4-trifluorometilfenil) -amina Se calentó una mezcla de 7 -bromo-2 -clorometilquinazolin- 4-il) - (4-trifluorometilfenil) -amina (del Ejemplo C, 200 mg, 0.48 mmol), metóxido de sodio 4.4M en metanol (2.4 mL) , y metanol (1 mL) hasta 60°C durante 4 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó la mezcla. Se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó 2X con agua (10 mL cada uno) . Se secó la capa orgánica (Na2S04) y se evaporó. Se purificó por CCD preparativa (3:1 Hexanos : EtOAc) para obtener la 2-metoximetil-7-piridin-4-il-quinazolin-4-il) - (4-trifluorometilfenil) -amina (225 mg) como un sólido amarillo. 2. [2-metoximetil-7- (3-wetilpiridin-2-il) -quinazolin-4 -il) - ( -triflúorornetil fenil) -amina Se calentó una mezcla de 2-metoximetil-7-piridin-4-il-quinazolin-4-il) - (4-trifluorometilfenil ) -amina (100 mg, 0.243 mmol) , bromuro de 3-metil-2-piridilzinc (1 mL de una solución de THF 0.5M) , tetraquis (trifenilfosfinapaladio (0) (50 mg, 0.043 mmol) en 1 , 2 -dimetoximetano (5 mL) durante 3 horas a 80°C bajo nitrógeno. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (10 mL) . Se lavó con agua (2 x 10 mL) y se secó la capa orgánica (Na2S04) y se evaporó. Se purificó por CCD preparativa para obtener la [2-metoximetil-7- (3-metilpiridin-2-il) -quinazolin-4 - il ) - ( -trifluorometilfenil) -amina (38 mg) como un sólido blanco apagado.
J. Análogos de 2-hidroxialquil-quinazolin-4-ilamina substituidos representa ivos Los compuestos enlistados en la Tabla VII se preparan usando los métodos anteriores, con modificaciones fácilmente aparentes.
Tabla VII Análogos de 2 -hidroxialquil-quinazolin-4 -ilamina substituidos representativos Compuesto Nombre EM 710 (l-Metansulfonil-2 , 3- 529.1 dihidro-lH-indol-5-il) - [2- metoxime il-7- (3- CFS |f* trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] -amina 711 (2, 6-Dimetil-morfolin-4-il) - (l-{4- [2-metoximetil-7- (3- trifluorometil -piridin-2 - il) -pirido [2 ( 3 -d] pirimidin- 4-ilamino] -fenil}- ciclobutil) -metanona 712 (4-Ciclohexil-fenil) - [2- 493.2 metoximetil -7- (3- trifluorometi1 -piridin-2 - il) -pirido [3 , 2- d] pirimidin-4-il] -amina 713 (4-Ciclopentil-fenil) - [2- metoximetil-7- (3- trifluorometil -piridin-2 - il) -pirido [2,3- d] pirimidin-4-il] -amina Compuesto Nombre EM 714 (4-Ciclopropil-fenil) - [2- 450.2 metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] -amina 715 (4-Etil-fenil) - [2- 439.2 metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il)-pirido[3,2- d] pirimidin-4-il] -amina 716 ( 4-Isopropil-fenil) - [2- (2- 466.2 metoxi-ethil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2 - il) -quinazolin-4-il ] -amina 717 (4-Isopropil-fenil) - [2- 522.2 ( tetrahidro-piran-4- iloximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] -amina 718 (4-Isopropil-fenil) - [2- 399.2 metoximetil-7- (3-metil- piridin-2-il) -pirido [2, 3- d]pirimidin-4-il] -amina Compuesto Nombre EM 719 (4-Isopropil-fenil) - [2- 398.2 metoximetil-7- (3-metil- piridin-2-il ) -quinazolin- 4il] -amina 720 (4-Isopropil-fenil) - [2- 453.2 metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il] -amina 721 (4-Isopropil-fenil) - [2- 45.2 metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] -amina 722 (4-Isopropil-fenil) - [2- metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido[2, 3- d] pirimidin-4-il ] -amina 723 (4-Isopropil-fenil) - [7- (3- 468.3 metil-piridin-2-il) -2- (tetrahidro-piran-4- iloximetil) -quinazolin-4- il] -amina Compuesto Nombre EM 724 (4-Metansulfonil-fenil) - 488.1 [2-metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] -amina 725 (4-Metansulfonil-fenil) - [2-metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido[2, 3- d] pirimidin-4-il] -amina 726 (4-sec-Butil-fenil) - [2- 413.2 metoximetil-7- (3-metil- piridin-2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] -amina 727 (4-sec-Butil-fenil) - [2- metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] -amina 728 (4-sec-Butil-fenil) - [7- (3- 477.2 cloro-piridin-2-il) -2- (2- metoxi-etoximetil ) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4-- il] -amina Compuesto Nombre EM 734 (4-tert-Butil-fenil) - [2- 537.3 (3-dimetilamino- propoximetil ) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] -amina 735 (4-tert-Butil-fenil) - [2- 579.3 ( 3-morfolin-4-il- JO propoximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il ] -amina 736 (4-tert-Butil-fenil) - [2- (4-dimetilamino- butoximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] -amina 737 (4-tert-Butil-fenil) - [2- (4-morfolin-4-il- butoximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] -amina 738 (4-tert-Butil-fenil) - [2- isobutoximetil-7- (3-metil- piridin-2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] -amina Compuesto Nombre EM 739 (4-tert-Butil-fenil) - [2- isobutoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il ] -amina 740 (4-tert-Butil-fenil) - [2- 413.2 JO* metoximetil-7- (3-metil- piridin-2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] -amina 741 (4-tert-Butil-fenil) - [2- 467.2 metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [3, 2- d]pirimidin-4-il] -amina 742 (4-tert-Butil-fenil) - [2- 466.2 metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il ] -amina 743 (4-tert-Butil-fenil) - [2- metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [2,3- d] pirimidin-4-il ] -amina Compuesto Nombre EM 744 (4-tert-Butil-fenil) - [7- (3- cloro-piridin-2-il) -2- (2- metoxi-etoxiinetil) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] -amina 745 (4-tert-Butil-fenil) - [7- ( 3-cloro-piridin-2-il) -2- etoximetil-pirido [2, 3- d]pirimidin-4-il] -amina 746 (4-tert-Butil-fenil) - [7- 446.2 (3-cloro-piridin-2-il) -2- etoximetil-quinazolin-4- il] -amina 747 (4-tert-Butil-fenil) - [7- 433.2 (3-cloro-piridin-2-il) -2- metoximetil-pirido [2, 3- d]pirimidin-4-il] -amina 748 (4-tert-Butil-fenil) - [7- 433.2 (3-cloro-piridin-2-il) -2- metoximetil-pirido [3,2- d] pirimidin-4-il] -amina 749 (4-tert-Butil-fenil) - [7- 432.2 ( 3-cloro-piridin-2-il) -2- metoximetil-quinazolin-4- il] -amina Compuesto Nombre EM 750 (6-tert-Butil-piridin-3- 481.2 il) - [2- (2-metoxi-etil) -7- (3-trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - amina 751 ( 6-tert-Butil-piridin-3- il) - [2-isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- il] -amina 752 (6-tert-Butil-piridin-3- il) - [2-isobutoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] -amina 753 (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [2-metoximetil-7- (3-metil- piridin-2-il) -pirido [2, 3- d]pirimidin-4-il] -amina 754 ( 6-tert-Butil-piridin-3- 467.2 il) - [2-metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il ) -quinazolin-4-il ] -amina Compuesto Nombre EM 755 (6-ter-t-Butil-piridin-3- il) - [2-metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido[2, 3- d] pirimidin-4-il] -amina 756 ( 6-tert-Butil-piridin-3- 447.2 il) - [7- (3-cloro-piridin-2- 11 il) -2-etoximetil- quinazolin-4-il] -amina 757 ( 6-tert-Butil-piridin-3- il) - [7- (3-cloro-piridin-2- il) -2-isobutoximetil- pirido [2, 3-d]pirimidin-4- il] -amina 758 ( 6-tert-Butil-piridin-3- 433.2 il) - [7- (3-cloro-piridin-2- a il) -2-metoximetil- • N quinazolin-4-il] -amina 759 (6-tert-Butil-piridin-3- il) - [7- (3-cloro-piridin-2- il) -2-metoximetil- pirido [2 , 3-d] pirimidin-4- il] -amina Compuesto Nombre EM 760 [2- (l-Metil-piperidin-4- 562.2 iloximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3- il) -amina 761 [2- (2-Dietilamino- 564.2 etoximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometi1-piridin- 3- il ) -amina 762 [2- (2-Dimetilamino- 535.2 etoximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 763 [2- (2-Piperidin-l-il- 576.2 etoximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3- il) -amina Compuesto Nombre EM 764 [2- (3-Benciloxi-propil) -7- 582.2 (3-trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) - amina 765 [2- ( 3-Benciloxi-propil ) -7- 583.2 (3-fluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3- il ) -amina 766 [2- (3-Benciloxi-propil) -7- 571.3 ( 3-trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il ] - ( 6- tert-butil-piridin-3-il) - amina 767 [2- (3-Dietilamino- 577.2 propoximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) - amina Compuesto Nombre EM 768 [2- (3-Dimetilamino-2, 2- 577.2 dimetil-propoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) - amina 769 [2- (3-Dimetilamino- 549.2 JO* propoximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 770 [2- (piridin-3- 556.1 ilmetoximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3- il) -amina 771 [2- (Piridin-4- 556.1 ilmetoximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3- il) -amina Compuesto Nombre EM 772 [2- (Tetrahidro-piran-4- 548.2 iloximetil) -7- ( 3- 'JO* trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) - amina 773 [2- (Tetrahidro-piran-4- 549.2 iloximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3- il) -amina 774 [2-Benciloximetil-7- (3- 582.2 trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - [4- (2, 2, 2-trifluoro-metil- etil ) -fenil] -amina 775 [2-Benciloximetil-7- (3- 554.2 trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) - amina Compues o Nombre EM 776 [2-Benciloximetil-7- (3- 555.1 trifluorometil-piridin-2 - il) -quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3 - il) -amina 777 [2-Benciloximetil-7- (3- 555.1 trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (5- trifluorometil -piridin-2 - il) -amina 778 [2-Benciloximetil-7- (3- 570.1 trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4 -il] - (4- trifluorometoxi- fenil ) - amina 779 [2-Benciloximetil-7- (3- 618.1 V trifluorometil -piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometansulfonil- fenil) -amina 780 [2-Benciloximetil-7- (3- 564.1 trifluorometil-piridin-2 - il) -quinazolin-4 -il] - (4- metansulfonil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 781 [2-Benciloximetil-7- ( 3- 572.2 trifluorometil-piridin-2- JO* il) -quinazolin-4-il] - [4- (2-metoxi-l, 1-dimetil- etil) -fenil] -amina 782 [2-Benciloximetil-7- (3- 542.2 trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- tert-butil-fenil ) -amina 783 [2-Benciloximetil-7- (3- 605.2 trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - ( 1- metansulfonil-2, 3-dihidro- lH-indol-5-il ) -amina 784 [2-Ciclopentiloximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - qunazolin-4-il- [4- (morfolin- 4-sulfonil) -fenil] -amina 785 [2-Ciclopropilmetoximetil- 7- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -quinazolin- 4-il] - [4- (morfolin-4- sulfonil) -fenil] -amina Compuesto Nombre EM 786 [2-Etoximetil-7- (3-metil- 412.2 piridin-2-il) -pirido [2,3- d pirimidin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) - amina 787 [2-Etoximetil-7- (3-metil- 438.2 piridin-2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] - (4- isopropil-fenil) -amina 788 [2-Etoximetil-7- (3-metil- 492.1 piridin-2-il) -pirido [2 , 3- d] pirimidin-4-il] - ( 4- trifluorometansulfonil- fenil) -amina 789 [2-Etoximetil-7- (3-metil- piridin-2-il) -quinazolin- 4-il] - (4-isopropil-fenil) - amina 790 [2-Etoximetil-7- (3-metil- piridin-2-il ) -quinazolin- ? ? ¾5t *? 4-il] - (4-trifluorometil- fenil) -amina Compuesto Nombre EM 791 [2-Etoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido[2, 3- d] pirimidin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) - amina 792 [2-Etoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido[2, 3- d] pirimidin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3- il) -amina 793 [2-Etoximetil-7- (3- trifluoromet l-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - ( 4- trifluorometil-fenil) - amina 794 [2-Etoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) - fenil] -amina Compuesto Nombre EM 795 [2-Etoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- CF3J il) -quinazolin-4-il ] - (6- trifluorometil-piridin-3- il) -amina 796 [2-Isobutoximetil-7- (3- metil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- il] - (4-isopropil-fenil) - amina 797 [2-Isobutoximetil-7- (3- metil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- il] - (4-trifluoromet l- fenil) -amina 798 [2-Isobutoximetil-7- (3- metil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ¾ > il] - (3-metil-4- trifluorometil-fenil ) - amina Compuesto Nombre E 799 [2-Isobutoximetil-7- (3- metil-piridin-2-il) - pirido [2 , 3-d] pirimidin- - il] - (4-trifluorometoxi- fenil) -amina 800 [2-Isobutoximetil-7- (3- metil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- il] - [4- (2-metoxi-l, 1- dimetil-etil) -fenil] -amina 801 [2-Isobutoximetil-7- (3- metil-piridin-2-il) - pirido [2 , 3-d] pirimidin-4- il] - (4-metansulfonil- fenil) -amina 802 [2-Isobutoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -Pirido[2, 3- d] pirimidin-4-il] - (4- isopropil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 803 [2-Isobutoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido[2,3- d] pirimidin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) - amina 804 [2-Isobutoximetil-7- (3- fluorometil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- il] - ( 6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina 805 [2-Isobutoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] - (3- metil-4-trifluorometil- fenil) -amina 806 [2-Isobutoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [2, 3- d]pirimidin-4-il] - (4- trifluorometansulfonil- fenil) -amina Compuesto Nombre EM 807 t2-Isobutoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) - amina 808 [2-Isobutoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [2, 3- d]pirimidin-4-il] - (4- metansulfonil-fenil) -amina 809 2-Isopropoximetil-7- (3- 452.2 metil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 810 [2-Isopropoximetil-7- (3- 426.2 metil-piridin-2-il) - quinazolin-4-il ] - (4- isopropil-fenil ) -amina 811 [ 2-Isopropoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) - fenil] -amina Compuesto Nombre EM 812 [2-Isopropoximetil-7- (3- 507.1 trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3- il ) -amina 813 [2-Metoximetil-7- (3-metil- 425.1 oCf3 piridin-2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) -amina 814 [2-Metoximetil-7- (3-metil- piridin-2-il) -pirido [2,3- d] pirimidin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3- il) -amina 815 [2-Metoximetil-7- (3-metil- piridin-2-il) -pirido [2 , 3- d] pirimidin-4-il] - ( 4- trifluorometansulfonil- fenil) -amina 816 [2-Metoximetil-7- (3-metil- piridin-2-il) -pirido [2,3- d]pirimidin-4-il] - (4- trifluorometoxi-fenil) - amina Compuesto Nombre EM 821 [2-Metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil ) - fenil] -amina 822 [2-Metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il - ( 6- trifluorometil-piridin-3- il) -amina 823 [2-Metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido[2, 3- d] pirimidin-4-il] - (3- metil-4-trifluorometil- fenil) -amina 824 [2-Metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] - (4- trifluorometoxi-fenil ) - amina Compuesto Nombre EM 825 [2-Metoximetil-7- (3- 480.1 trifluorometil-piridin-2- il) -pirido[3,2- d] pirimidin-4-il] - ( 6- trifluorometil-piridin-3- il) -amina 826 [2-Metoximetíl-7- (3- 496.2 trifluorometil-piridin-2- il) -pirido[3, 2- d] pirimidin-4-il ] - ( - morfolin-4-il-fenil ) -amina 827 [2-Metoximetil-7- (3- 478.1 trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) - amina 828 [2-Metoximetil-7- (3- 479.1 trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3- il) -amina Compuesto Nombre E 829 [2-Metoximetil-7- (3- 542.1 trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - (4- trifluorometansulfonil- fenil) -amina 830 [2-Metoximetil-7- (3- 479.1 trifluorometil-piridin-2 - il) -quinazolin-4-il] - ( 5- trifluorometil-piridin-2- il ) -amina 831 2- etoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) - fenil] -amina 832 [4- (2-Dietilamino-l, 1- dimetil-etil) -fenil] - [2- metoximetil-7- (3-metil- piridin-2-il) -pirido [2,3- d] irimidin-4-il] -amina Compuesto Nombre EM . 833 [4- (2-Metoxi-l, 1-dimetil- 496.2 etil)-fenil]-[2- metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il] -amina 834 [4- (2-Metoxi-l, 1-dimetil- 497.2 etil)-fenil]-[2- metoximetil-7- (3- CF3 j N* N trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [3,2- d] pirimidin-4-il ] -amina 835 [4- (4-Isopropil-fenilamino) - 438.2 7- (3-trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-2-il] - metanol 836 [4- (4-tert-Butil- 418.2 fenilamino) -7- (3-cloro- piridin-2-il) -quinazolin- 2-il] -metanol 837 [4- (4-tert-Butil- fenilamino) -7- (3-metil- piridin-2-il) - pirido [2, 3d] pirimidin-2- il] -metanol Compuesto Nombre EM 842 [4- (4-Trifluorometil- fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido[2, 3- d] pirimidin-2-il] -metanol 843 [4- (Morfolin-4-sulfonil) - fenil] - [2- (tetrahidro- piran-4-iloximetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-il ] -amina 844 [4- [4- (Piperidin-l-sulfonil) - fenilamino] -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) - quinazolin-2-il] -metanol 845 [4- [4- (Piperidin-l- sulfonil) -fenilamino] -7- ( 3-trifluorometi 1-piridin- 2-il) -pirido[3, 2- d]pirimidin-2-il] -metanol 846 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 2- (2-metoxi-etoximetil) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- il] - (4-trifluorometil- fenil) -amina Compuesto Nombre EM 847 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 463.2 2- (2-metoxi-etoximetil) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- il] - (4-isopropil-fenil) - amina 848 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 2- (2-metoxi-etil) - pirido [2 , 3-d] pirimidin-4- il] - (4-trifluorometil- fenil) -amina 849 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 514.1 2- (tetrahidro-piran-4- iloximetil) -quinazolin-4- • N il] - (4-trifluorometil- fenil) -amina 850 [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- 488.2 (tetrahidro-piran- - iloximetil) -quinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina 851 [7- ( 3-cloro-piridin-2-il ) - 2-etoximetil-pirido [2, 3- d] pirimidin-4 -il] - { 4- isopropil-fenil) -amina Compuesto Nombre EM 852 [7- ( 3-cloro-piridin-2-il) - 2-etoximetil-pirido [2, 3- d]pirimidin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) amina 853 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 2-etoximetil-pirido [2,3- d] pirimidin-4-il] - (4- trifluorometansulfonil- fenil) -amina 854 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 2-etoximetil-pirido [2,3- d] pirimidin-4-il ] - [ 4- (2, 2, 2-trifluoro-l-metil- etil) -fenil] -amina 855 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 2-etoximetil-pirido [2,3- d]pirimidin-4-il] - (4- ciclopentil-fenil) -amina 856 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 2-etoximetil-pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il] - (6- trifluorometil-piridin-3- il ) -amina Compuesto Nombre EM 857 [7- ( 3-cloro-piridin-2-il ) - 2-etoximetil-pirido [2,3- d] pirimidin-4-il] - (3- metil-4-trifluorometil- fenil) -amina 858 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 432.2 2-etoximetil-quinazolin-4- il] - (4-isopropil-fenil) - amina 859 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 458.1 2-etoximetil-quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil- fenil) -amina 860 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 2-isobutoximetil- pirido [2, 3-d] pirimidin-4- il] - (4-trifluorometil- fenil) -amina 861 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 2-isobutoximetil- pirido [2, 3-d] pirimidin-4- il] - (6-trifluorometil- piridin-3-il) -amina Compuesto Nombre EM 866 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 419.2 2-metoximetil-pirido [2, 3- d] pirimidin-4-il ) - (4- isopropil-fenil) -amina 867 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 2-metoximetil-pirido [2,3- d]pirimidin-4-il] - [4- (2- metoxi-1 , 1-dimetil-etil ) - fenil] -amina 868 [7- ( 3-cloro-piridin-2-il ) - 2-metoximetil-pirido [2,3- d] pirimidin-4-il] - ( 4- trifluorometoxi-fenil) - amina 869 [7- ( 3-cloro-piridin-2-il) - 2-metoximetil-pirido [2,3- d]pirimidin-4-il] - (3- metil-4-trifluorometil- fenil) -amina 870 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 445.1 2-metoximetil-pirido [3,2- d] pirimidin-4-il] - (4- trifluorometil-fenil) - amina Compuesto Nombre EM 871 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 419.2 2-metoximetil-pirido [3,2- d] pirimidin-4-il] - (4- isopropil-fenil ) -amina 872 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 526.1 2-metoximetil-pirido [3, 2- d] pirimidin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) - fenil] -amina 873 [7- ( 3-cloro-piridin-2-il ) - 418.2 2-metoximetil-quinazolin- 4-il] - (4-isopropil-fenil) - amina 874 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 444.1 2-metoximetil-quinazolin- 4-il] - ( 4-trifluorometil- fenil) -amina 875 [7- (3-cloro-piridin-2-il) - 404.1 4- ( 4-isopropil- fenilamino) -quinazolin-2- il] -metanol Compuesto Nombre EM 876 [7- ( 3-cloro-piridin-2-il ) - 431.1 4- (4-trifluorometil- fenilamino) -pirido [3, 2- d] pirimidin-2-il] -metanol 877 [7- (3-Metil-piridin-2-il) - 2- (tetrahidro-furan-3-il ) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- il] - (4-trifluorometil- fenil ) -amina 878 [7- (3-Metil-piridin-2-il) - 494.2 2- (tetrahidro-piran-4- iloximetil) -quinazolin-4- il] - (4-trifluorometil- fenil) -amina 879 [7- (3-Metil-piridin-2-il) - 411.1 4- ( 4-trifluorometil- fenilamino) -pirido [2,3- d] pirimidin-2-il] -metanol 880 [7- (3-Trifluorometil- 465.1 r YCFs piridin-2-il) -4- (6- trifluorornet l-piridin-3- ilamino) -quinazolin-2-il ] - metanol Compuesto Nombre EM 881 1- { 4- [2-Isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4 - ilamino] -fenil}- ciclobutancarbonitrilo 882 l-{4-[2-Metoximetil-7- (3- 436. 2 metil-piridin-2-il ) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ilamino] -fenil } - ciclobutancarbonitrilo 883 l-{4- [2- etoximetil-7- (3- 453. 1 trifluorometil-piridin-2-il) - pirido [3, 2-d]pirimidin-4- ilamino] -fenil}-etanona 884 l-{ 4- [2-Metoximetil-7- (3- 481. 2 0 trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [3, 2- d] pirimidin-4-ilamino] - fenil }-butan-l-ona 885 1- {4- [7- ( 3-cloro-piridin- 470 2 2-il) -2-etoximetil- pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ilamino] -fenil } - ciclobutancarbonitrilo Compuesto Nombre EM 886 l-Dimetilamino-3- [ 4- ( 4- trifluorometil- fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-2- ilmetoxi] -propan-2-ol 887 2- [4- (4-tert-Butil- fenilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-2-il] -2- metil-propan-l-ol 888 2- [4- [2-Benciloximetil-7- 553.2 ( 3-trifluorometil-piridin- 2-il) -quinazolin-4- CFsj ilamino] -fenil } -2-metil- Cr propionitrilo 889 2-{ 4- [2-Etoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il)-pirido[2, 3- d] pirimidin-4- ilamino] fenil } -2-metil- propionitrilo Compuesto Nombre EM 890 2- { 4- [2-Isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il ) - pirido[2, 3-d] pirimidin-4- ilamino] -fenil } -2-metil- propionitrilo 891 2-{ 4-[2-Isobutoximetil-7- ( 3-trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-ilamino] - fenil}-2-metil- propionitrilo 892 2-{4-[2-Metoximetil-7- (3- 424.2 metil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ilamino] -fenil } -2-metil- propionitrilo 893 2- {4- [2-Metoximetil-7- (3- 477.2 trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-ilamino] - fenil}-2-metil- propionitrilo Compuesto Nombre EM 894 2— í 4— [ 7— (3-cloro-piridin- 488.2 2-il) -2- (2-metoxi- etoximetil) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-ilamino] - fenil}-2-metil- propionitrilo 895 2- { 4- [7- (3-cloro-piridin- 2-il) -2-isobutoximetil- pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ilamino] -fenil } -2-metil- propionitrilo 896 2- { - [7- ( 3-cloro-piridin- 444.1 2-il ) -2-metoximetil- pirido[2, 3-d] pirimidin-4- ilamino] -fenil } -2-metil- propionitrilo 897 2-Metil-2-[4-(4- trifluorometil- fenilamino) -7- ( 3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-2- il] propan-l-ol Compuesto Nombre EM 898 2-Metil-2-{4- [7- (3-metil- piridin-2-il)-2- (tetrahidro-furan-3-il ) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ilamino] -fenil } - propionitrilo 899 3- [4- (6-tert-Butil- 481.2 piridin-3-ilamino) -7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-2-il ] - propan-l-ol 900 3- [7- (3-Trifluorometil- 493.1 piridin-2-il) -4- (6- trifluorometil-piridin-3- ilamino) -quinazolin-2-il] - propan-l-ol 901 3-{ 4- [2-Isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ilamino] -fenil } -3-metil- butan-2-ona Compuesto Nombre EM 902 3- { 4- [2-Isobutoximetil-7- ( 3-trifluorometil-piridin- 2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-ilamino] - fenil } -3-metil-butan-2-ona 903 3-{4- [2-Metoximetil-7- (3- metil-piridin-2-il) - pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ilamino] -fenil } -3-metil- butan-2-ona 904 3-{4-[2- etoximetil-7- (3- trifluorome il-piridin-2- il ) -pirido [2,3- d] pirimidin- -ilamino] - fenil } -3-metil-butan-2-ona 905 3- { 4- [7- ( 3-cloro-piridin- 2-il) -2-isobutoximetil- pirido [2 , 3-d] pirimidin-4- ilamino] -fenil } -3-metil- butan-2-ona Compuesto Nombre EM 906 3-{ - [7- (3-cloro-piridin- 2-il) -2-metoximetil- pirido [2, 3-d] pirimidin-4- ilamino] -fenil } -3-metil- butan-2-ona 907 4- [2-Benciloximetil-7- (3- 621.2 trifluorometil-piridin-2- HH il) -quinazolin-4-ilamino] - H N-tert-butil- bencensulfonamida 908 4- [2-Metoximetil-7- (3- 436.1 trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [3, 2- d]pirimidin-4-ilamino] - benzonitrilo 909 N,N-Dietil-2-{4- [2- isobutoximetil-7- (3-metil- piridin-2-il) -pirido [2, 3- d] pirimidin-4-ilamino] - fenil } -isobutiramida Compuesto Nombre EM 910 N,N-Dietil-2-{4-[2- metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il)-pirido[2,3- d] pirimidin-4-ilamino] - fenill-isobutiramida 911 N-tert-Butil-4- [2- hidroximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-ilamino] - N-metil-bencensulfonamida 912 N-tert-Butil-4- [2- hidroximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -pirido [3,2- d] pirimidin-4-ilamino] -N- meti1-bencensulfonamida 913 N-tert-Butil-4- [2- 545.2 metoximetil-7- (3- trifluorometil-piridin-2- il) -quinazolin-4-ilamino] - bencensulfonamida EJEMPLO 4 Preparaciones de Membrana y Células Transfectadas por VR1. Este ejemplo ilustra la preparación de células transfectadas con V 1 y preparaciones de membrana que contienen VR1 para usarse en los ensayos de enlace de capsaicina (Ejemplo 5). Un ADNc que codifica el receptor de capsaicina humano de longitud completa (SEQ ID NO: 1, 2 ó 3 de la Patente E.U.A. No. 6,482,611) se subclonó en el plásmido pBK-CMV (Stratagene, La Jolla, CA) para expresión recombinante en células de mamífero. Las células de riñon embriónico humanas (HEK293) se transfectan con el constructo de expresión pBK-CMV que codifica el receptor de capsaicina usando métodos estándar. Las células transfectadas se seleccionan por dos semanas en un medio que contiene G 18 (400 µg/ml) para obtener un grupo de células establemente transfectadas . Se aislan clones independientes de este grupo al limitar la dilución para obtener líneas de células estables clónales para usar en experimentos posteriores. Para experimentos de enlace de radioligando, las células se siembran en matraces de cultivo de célula T175 en un medio sin antibióticos y crecen hasta aproximadamente 902% de confluencia. . Los matraces se lavan entonces con PBS y se cosechan en PBS que contiene EDTA 5 mM. Las células se peletizan por centrifugación suave y se almacenan a -80°C hasta que se evalúan. Las células previamente congeladas se rompen con la ayuda de un homogenizador de tejido en solución amortiguadora de homogenización HEPES enfriada en hielo (5mM KCl , 5.8mM NaCl, 0.75m CaCl2, 2mM MgCl2, 320mM sacarosa, y lOmM HEPES pH 7.4). Los homogeneizados de tejido se centrifugan primero durante 10 minutos a 1000 x g (4°C) para remover la fracción nuclear y las hebras, y luego el sobrenadante de la primera centrifugación se centrífuga además durante 30 minutos a 35,000 x g (4°C) para obtener una fracción de membrana parcialmente purificada. Las membranas se vuelven a suspender en la solución amortiguadora de homogenización HEPES antes den ensayo. Se usa una alícuota de esta membrana homogenada para determinar la concentración de proteína por medio del método Bradford (Kit de Ensayo de Proteína BIO-RAD, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA) .
EJEMPLO 5 Ensayo de Enlace del Receptor de Capsaicina Este ejemplo ilustra un ensayo representativo del enlace del receptor de capsaicina que puede usarse para determinar la afinidad de enlace de los compuestos para el receptor de capsaicina (VR1) . Los estudios de enlace con [3H] resiniferatoxina (RTX) se llevaron a cabo esencialmente como se describe por Szallasi and Blumberg (1992) J. Pharmacol . Exp. Ter. 262:883-888. En este protocolo, se reduce el enlace RTX no específico al agregar glicoproteína de ácido alfai de bovino (100 µg por tubo) después de que la reacción de enlace se ha terminado. Se sintetiza [3H] RTX (37 Ci/mmol) por, y se obtiene de, el Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cáncer Institute-Frederick Cáncer Research and Development Center, Frederick, MD. El [3H] RTX también se obtiene de vendedores comerciales (por ejemplo, Amersham Pharmacia Biotech, inc . ; Piscataway, NJ) . El homogeneizado de membrana del Ejemplo 4 se centrífuga como antes y se vuelve a suspender a una concentración de proteína de 333µg ml en solución amortiguadora de homogenización . Las mezclas de ensayo de enlace se establecen en hielo y contiene [3H] RTX (actividad específica 2200 mCi/ml) , 2 µ? de compuesto de prueba no radioactivo, 0.25 mg/ml de albúmina de suero de bovino (fracción Cohn V) , y 5 x 104 - 1 x 105 de células transíectadas con VR1. El volumen final se ajusta hasta 500 µ? (para ensayos de enlace de competición), o 1,000 µ? (para ensayos de enlace de saturación) con la solución amortiguadora de homogenización (pH 7.4) descrita arriba. El enlace no específico se define como que se presenta en presencia de 1 µ? de RTX no radioactivo (Alexis Corp. ; San Diego, CA) . Para enlace de saturación, el [3H] RTX se agrega en el rango de concentración de 7-1,000 pM, usando 1 hasta 2 diluciones. Típicamente, se colectan 11 puntos de concentraciones por curva de enlace de saturación. Los ensayos de enlace de competición se realizan en presencia de 60 pM de [3H] RTX y varias concentraciones del compuesto de prueba. Las reacciones de enlace se inician al transferir las mezclas de ensayo en un baño de agua a 37°C y se termina siguiendo un periodo de incubación de 60 minutos enfriando los tubos en hielo. El RTX enlazado a la membrana se separa del libre, así como cualquier TRX enlazado a la glicoproteína de ácido alfai, por filtración en filtros de fibra de vidrio WALLAC (PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD) que se pre-remojan con 1.0% PEI (polietilenimina) durante 2 horas antes del uso. Los filtros se permite que se sequen durante la noche, luego se cuentan en un contador WALLAC 1205 BETA PLATE después de la adición del fluido de escintilación WALLAC BETA SCINT. Los parámetros de enlace de equilibrio se determinan colocando la ecuación Hill alostérica para los valores medidos con la ayuda del programa de computadora FIT P (Biosoft, Ferguson, MO) como se describe por Szallasi, et al. (1993) J. Pharmacol, Exp. Ther. 266:678-683. Los compuestos proporcionados en la presente exhiben generalmente valores Ki para el receptor de capsaicina de menos de 4 µ , preferiblemente menos de 1 µ?, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM, ó 1 nM en este ensayo.
EJEMPLO 6 Ensayo de Movilización de Calcio Este ejemplo ilustra el ensayo de movilización de calcio representativo para usarse en observar la respuesta de las células que expresan el receptor de capsaicina para capsaicina y otros ligando de vanilloide del receptor de capsaicina, así como para evaluar los compuestos de prueba para actividad agonista y antagonista. Las células transfectadas con expresión de plásmidos (como se describe en el Ejemplo 4) y por ello expresan el receptor de capsaicina humano se siembran y se hacen crecer hasta 70-90% de confluencia en placas de 96 pozos de fondo limpio, de pared negra FALCON (#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ) . El medio de cultivo se vacía de las placas de 96 pozos y se agrega el pigmento sensible al calcio FLUO-3 AM (Molecular Probes, Eugene, OR) a cada pozo (solución de pigmento: 1 mg FLUO-3 AM, 440 µL DMSO y 440 µ? 20% de ácido plurónico en DMSO, diluido 1:250 en solución amortiguadora Krebs-Ringer HEPES (KRH) (25 mM HEPES, 5 mM HC1, 0.96 mM NaH2P04, 2 mM CaCl2, 5 mM glucosa, 1 mM probenecida, pH 7.4), 50 µ? solución diluida por pozo). Las placas se cubren con papel aluminio y se incuban a 37°C durante 1-2 horas en un ambiente que contiene 5% C02. Después de la incubación, el pigmento se vacía de las placas, y las células se lavan una vez con solución amortiguadora KRH, y se vuelve a suspender en solución amortiguadora KRH. La movilización de calcio inducida por el agonista (por ejemplo, olvanil, capsaicina, o RTX) se observa usando ya sea FLUOROSKAN ASCENT (Labsystems, Franklin, A) o instrumentos FLIPR (sistema lector de placa formadora de imágenes fluorométricas, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Varias concentraciones de los antagonistas de rutenio rojo o capsazepina (RBI; Natick, MA) se agregan a las células concurrentemente con el agonista (por ejemplo, 25-50 nM de capsaicina) . Para respuestas de calcio inducidas por el agonista, los datos obtenidos entre 30 y 60 segundos después de la aplicación del agonista se usan para generar los valores IC50. El software KALEIDAGRAPH (Synergy Software, Reading, PA) se usa para fijar los datos a la ecuación: y=a*(l/(l+(b/x)c)) para determinar el IC50 para la respuesta. En esta ecuación, y es la señal de fluorescencia máxima, x es la concentración del agonista o antagonista, a es el. Ema*, b corresponde al valor IC50 y c es el coeficiente Hill. Para medir la capacidad del compuesto de prueba para antagonizar (inhibir) la respuesta de las células que expresan los receptores de capsaicina para la capsaicina u otros agonistas de vanilloide, el IC50 de la capsaicina se determina primero. Un 20 µ? adicional de solución amortiguadora KRH y 1 µ? de DMSO se agrega a cada pozo de células, preparado como se describe arriba. Se transfiere automáticamente 100 µ? de capsaicina en solución amortiguadora KRH por el instrumento FLIPR a cada pozo. Una curva de respuesta de concentración de 8 puntos, con concentraciones finales de capsaicina de 1 nM hasta 3 µ?, se usa para determinar el IC50 de capsaicina. Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO, se diluyen en 20 µ? de solución amortiguadora KRH de manera que la concentración final de los compuestos de prueba en el ensayo está entre 1 µ? y 5 µ?, y se agrega a las células preparadas como se describe arriba. Las placas de 96 pozos que contienen las células preparadas y los compuestos de prueba se incuban en la oscuridad, a temperatura ambiente durante 0.5 hasta 6 horas. Es importante que la incubación no continúe más allá de 6 horas. Justo antes de determinar la respuesta a la fluorescencia, 100 µ? de capsaicina en solución amortiguadora KRH a dos veces la concentración IC50 determinada de la curva de respuesta a la concentración se agrega automáticamente por el instrumento FLIPR a cada pozo de la placa de 96 pozos para un volumen de muestra final de 200 µ? y una concentración de capsaicina final igual al EC50.
La concentración final de los compuestos de prueba en los pozos de ensayo está entre 1 µ y 5 µ?. Típicamente, las células se exponen a un ICS0 de capsaicina que exhibe una respuesta de fluorescencia de alrededor de 10,000 Unidades de Fluorescencia Relativa. Los antagonistas del receptor de capsaicina reducen su respuesta por al menos alrededor del 20%, preferiblemente por al menos alrededor del 50%, y más preferiblemente por al menos el 80% en comparación al control registrado. La concentración del antagonista requerido para proporcionar una reducción del 50% es el IC5o para el antagonista, y preferiblemente está debajo de 1 micromolar, 100 nanomolar, 10 nanomolar ó 1 nanomolar. La capacidad del compuesto para actuar como un agonista del receptor de capsaicina se determina al medir la respuesta fluorescente de las células que expresan los receptores de capsaicina, usando los métodos descritos arriba, en ausencia de la capsaicina, RTX, u otros agonistas del receptor de capsaicina conocidos. Los compuestos que causan que las células exhiban la fluorescencia arriba del respaldo son los agonistas del receptor de capsaicina. Ciertos compuestos preferidos de la presente invención son antagonistas que son esencialmente libres de actividad agonistas como se demuestra por la ausencia de actividad agonista detectable en tal ensayo a concentraciones de compuestos debajo de 4 nM, más preferiblemente a concentraciones debajo de 10 µ? y más preferiblemente debajo de 4 nM, más preferiblemente a concentraciones debajo de ??µ? y aún más preferiblemente a concentraciones de menos de o igual a 100 µ?.
Ejemplo 7 Vida media in vitro microsomal Este ejemplo ilustra la evaluación de los valores de vida media del compuesto (valores ??/2) usando un ensayo de vida media microsomal de hígado representativo. Microsomas de hígado humano agrupadas se obtienen de XenoTech LLC, 3800 Cambridge St . , Kansas City, Kansas 66103 (catalogo # H0610) . Tales microsomas de hígado también pueden obtenerse de In Vitro Technologies (Baltimore, MD) o Tissue Transformation Technologies (Edison, NJ) . Se preparan seis reacciones de prueba, cada una conteniendo 25 µ?? microsomas, 5 µ?? de una solución 100 µ? de compuesto de prueba, y 399 µ? de solución amortiguadora de fosfato 0.1 M (19 mL 0.1 M NaH2P0 , 81 mL 0.1 M Na2HP04, ajustado a pH 7.4 con H3P0 ) . La séptima reacción se prepara como un control positivo que contiene 25 µ? microsomas, 399 µL de solución amortiguadora de fosfato 0.1 M, y 5 µ? de una solución 100 µ? de un compuesto con propiedades metabólicas conocidas (por ejemplo, DIAZEPAM o CLOZAPINE) . Las reacciones se preincuban a 39°C durante 10 minutos. Se prepara la mezcla de cofactor al diluir 16.2 mg NADP y 45.4 mg de glucosa-6-fosfato en 4 mL de MgCl2 100 mM. La solución de glucosa- 6 -fosfato deshidrogenasa se prepara al diluir 214.3 µ? de suspensión glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (Boehringer-Manheim catalogo no. 0737224, distribuido por Roche Molecular Biochemicals , Indianapolis , IN) en 1285.7 µ? de agua destilada. 71 µ??, de la mezcla de reacción de partida (3 mL de mezcla CoFactor; 1.2 mL de solución glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) se agrega a 5 de las 6 reacciones de prueba y al control positivo. 71 ul de MgCl2 de 100 mM se agrega a la sexta reacción de prueba, que se usa como un control negativo. En cada punto de tiempo (0, 1,3, 5, y 10 minutos), 75 µ? de cada mezcla de reacción se pipetea en un pozo de una placa de pozo profundo de 96 pozos que contiene 75 µ? de acetonitrilo enfriado en hielo. Las muestra se procesan en vórtice y se centrifugan 10 minutos a 3500 rpm (centrífugo Sorval T 6000D, rotor H1000B) . Se transfieren 75 µ? del sobrenadante de cada reacción a un pozo de una placa de 96 pozos que contiene 150 µL de una solución 0.5 µ? de un compuesto con un perfil CLEM conocido (estándar interno) por pozo. El análisis CLEM de cada muestra se lleva a cabo y la cantidad de compuesto de prueba no metabolizado se mide como AUC, la concentración del compuesto contra tiempo se agrupa, y el valor ti/2 del compuesto de prueba se extrapola .
Los compuestos preferidos de la presente invención exhiben valor ti2 in vitro de más de 10 minutos y menos de 4 horas, preferiblemente ente 30 minutos y 1 hora, en microsomas de hígado humano.
Ejemplo 8 Ensayo de toxicidad MDCK Este ejemplo ilustra la evaluación de la toxicidad del compuesto usando un ensayo de citotoxicidad de célula de riñon canino Madin Darby (MDCK) . Se agrega 1 µ?? de compuesto de prueba a cada pozo de una placa de 96 pozos de fondo limpio (PACKARD, Meriden, CT) para dar una concentración final del compuesto en el ensayo de 10 micromolares, 100 micromolares ó 200 micromolares . El compuesto de prueba sin solvente se agrega a los pozos de control . Se mantienen células MDCK, ATCC no. CCL-34 (American Type Culture Collection, Manassas, VA) , en condiciones estériles siguiendo las instrucciones en la hoja de información de producción ATCC. Se procesan por tripsina células MDCK confluentes, se cosechan y se diluyen hasta una concentración de 0.1 x 106 células/ml con un medio entibiado (37°C) (medio Eagle esencial mínimo VITACELL, ATCC catalogo # 30-2003). Se agregan 100 µL de las células diluidas a cada pozo, excepto para los cinco pozos de control de curva estándar que contienen 100 µ de las células sin medio caliente. La placa se incuba entonces a 37°C bajo 95% 02, 5% C02 durante 2 horas con agitación constante. Después de la incubación, 50 µL de la solución de lisis de células de mamífero se agrega por pozo, se cubren los pozos con etiquetas PACKARD TOPSEAL, y las placas se agitan a aproximadamente 700 rpm en un agitador apropiado durante 2 minutos . Los compuestos que causan toxicidad reducirán la producción de ATP, con relación a células no tratadas. El kit de detección ATP PACKARD, (Meriden, CT) ATP-LITE-M Luminescent, producto no. 6016941, se usa generalmente de conformidad con las instrucciones del fabricante para medir la producción de ATP en células MDCK tratadas y no tratadas. Los reactivos PACKARD ATP LITE-M se permite que se equilibren hasta temperatura ambiente. Una vez equilibrados, la solución de substrato equilibrado se constituye en 5.5 mis de la solución amortiguadora de substrato (del kit) . La solución estándar ATP liofilizada se reconstituye en agua desionizada para dar una reserva de 10 mM. Para los cinco pozos de control, se agregan 10 L de estándar PACKARD diluido en serie a cada uno de los pozos de control de curva estándar para rendir una concentración final en cada pozo posterior de 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM y 12.5 nM. La solución de substrato PACKARD (50 µL) se agrega a todos los pozos, que se cubren entonces, y las placas se agitan a aproximadamente 700 rpm en un agitador apropiado durante 2 minutos. Se une una etiqueta PACKARD blanca al fondo de cada placa y las muestras se oscurecen adaptando al envolver las placas en papel aluminio y colocar en la oscuridad durante 10 minutos. La luminiscencia se mide entonces a 22 °C usando un contador luminiscente (por ejemplo, contador de escintilación y luminiscente de microplaca PACKARD TOPCOU T o TECAN SPECTRAFLUOR PLUS) , y los niveles ATP se calculan de la curva estándar. Los niveles ATP en las células tratadas con los compuestos de prueba se comparan a los niveles determinados para las células no tratadas. Las células tratadas con 10 µ de un compuesto de prueba preferido exhiben niveles ATP que son al menos 80%, preferiblemente al menos 90%, de las células no tratadas. Cuando una concentración 100 µ? del compuesto de prueba se usa, las células tratadas con los compuestos de prueba preferidos exhiben niveles de ATP que son al menos 50%, preferiblemente al menos 80%, de los niveles ATP detectados en las células no tratadas.
Ejemplo 9 Ensayo de célula de ganglio de raíz dorsal Este ejemplo ilustra un ensayo de células de ganglio de raíz dorsal para evaluar la actividad del antagonista VRl del compuesto.
Se extraen DRG de ratas neonatales, se disocian y se cultivan usando los métodos estándar (Aguayo and White (1992) Brain Research 570 : 61-67) . Después de 48 horas de incubación, las células se lavan una vez y se incuban durante 30-60 minutos con el pigmento sensible al calcio Fluo 4 AM (2.5-10 ug/ml; TefLabs, Austin, TX) . Las células se lavan entonces una vez, y se agregan varias concentraciones del compuesto a las células. La adición de capsaicina a las células resulta en un incremento dependiente de VR1 en los niveles de calcio intracelular que se observan por un cambio en la fluorescencia de Fluo-4 con un fluorómetro. Los datos se colectan durante 60-180 segundos para determinar la señal fluorescente máxima. Las señal fluorescente se agrupa entonces como una función de la concentración de compuesto para identificar la concentración requerida para alcanzar un 50% de inhibición de las respuesta actividad por la capsaicina, o IC50. Los antagonista del receptor de capsaicina preferiblemente tienen un IC50 debajo de 1 micromolar, 100 nanomolar, 10 nanomolar ó 1 nanomolar.
Ejemplo 10 Modelos de animal para determinar el alivio del dolor Este ejemplo ilustra métodos representativos para evaluar el grado de alivio de dolor para proporcionado por el compuesto.
A. prueba de alivio del dolor Los siguiente métodos pueden usarse para evaluar el alivio del dolor.
ALODINIA MECÁNICA La sensibilidad mecánica (una respuesta anormal a un estímulo inoculado) se evalúa esencialmente como se describe por Chaplan et al. (1994) J. Neurosc . ethods 53:55-63 y Tal and Eliav (1998) Pain 64 (3) : 511-518. Se aplica una serie de filamentos Von Frey de resistencia variable a la rigidez (típicamente 8-14 filamentos en serie) a la superficie de la planta de la pata trasera, con una fuerza justamente suficiente para doblar el filamento. Los filamentos se mantienen en esta posición por no más de tres segundos o hasta que se exhibe una respuesta positiva alodínica por la rata. Una respuesta positiva alodínica consiste de la elevación de la pata afectada seguida inmediatamente por lamer o agitar la pata. El orden y frecuencia con los cuales se aplican los filamentos individuales, se determinan por un método Dixon arriba-abajo. La prueba se inicia con el pelo medio de la serie,, aplicándose filamentos posteriores en una forma consecutiva, ascendiendo o descendiendo, dependiendo de si se obtiene una respuesta negativa o positiva, respectivamente, con el filamento inicial.
Los compuestos son efectivos para invertir o prevenir los síntomas mecánicos del tipo alodinia si las ratas tratadas con tales compuestos, requerirán la estimulación con un filamento Von Frey de una resistencia superior a la rigidez, para provocar una respuesta alodínica positiva en comparación con las ratas no tratadas de control o tratadas con vehículo. Alternativamente, o además, la prueba de un animal en el dolor crónico se da antes y después de la administración del compuesto. En tal ensayo, un compuesto efecto resulta en un incremento en la rigidez del filamento necesario para inducir una respuesta después del tratamiento, en comparación con el filamento que induce una respuesta antes del tratamiento o en un animal que también tiene dolor crónico pero se deja sin tratar o se trata con el vehículo. Los compuestos de prueba se administran antes o después del inicio del dolor. Cuando el compuesto de prueba se administra después del inicio del dolor, la prueba se realiza 10 minutos hasta tres horas después de la administración.
HIPERALGESIA MECÁNICA Se prueba la hiperalgesia mecánica (una respuesta exagerada a estímulos dolorosos) esencialmente como se describe por Koch et al. (1996) Analgesia 2(3), 157-164. Se colocan las ratas en compartimientos individuales de una jaula con un piso de metal perforado caliente. La duración del retiro de la pata trasera (esto es, la cantidad de tiempo por la cual el animal mantiene la pata arriba antes de colocarla de nuevo en el piso) se mide después de un piquete moderado en la superficie de la planta de cualquiera de las patas traseras . Los compuestos producen una reducción en la hiperalgesia mecánica si hay una reducción estadísticamente importante en la duración del retiro de la pata. El compuesto de prueba puede administrarse antes o después del inicio del dolor. Para los compuestos administrados después del inicio del dolor, la prueba se realiza 10 minutos hasta tres horas después de la administración.
HIPERALGESIA TÉRMICA La hiperalgesia térmica (una respuesta exagerada a estímulos térmicos nocivos) se mide esencialmente como se describe por Hargreaves et al. (1988) pain. 3281) : 77-88. Brevemente, una fuente de calor radiante constante se aplica a la superficie de la planta del animal de cualquier pata trasera. El tiempo para retiro (esto es, la cantidad de tiempo que se aplica calor antes de que el animal mueva su pata) , de otra manera descrito como umbral o latencia térmica, determina la sensibilidad de la pata trasera del animal al calor. Los compuestos producen una reducción en la hiperalgesia térmica si hay un incremento estadísticamente importante en el tiempo para el retiro de la pata trasera (esto es, el umbral térmico para la respuesta o latencia se incrementa) . El compuesto de prueba puede administrarse antes o después del inicio del dolor. Para los compuestos administrados después del inicio del dolor, la prueba se realiza 10 minutos hasta tres horas después de la administración.
B. Modelos de dolor El dolor puede inducirse usando cualesquiera de los siguientes métodos, para permitir la prueba de la eficacia analgésica del compuesto. En general, los compuestos proporcionados en la presenten resultan en una reducción estadísticamente importante en el valor como se determina por al menos uno de los métodos de prueba previamente descritos, usando ratas SD macho y al menos uno de los siguientes modelos.
MODELO DE DOLOR INFLAMATORIO AGUDO Se induce dolor inflamatorio agudo usando el modelo de carragenina esencialmente como se describe por Field et al. (1997) Br. J. Pharmacol . 121 (8): 1513-1522. Se inyectan 100-200 µ? de solución carragenina 1-2% en las patas traseras de la ratas. Tres hasta 4 horas después de la inyección, se prueba la sensibilidad de los animales a los estímulos térmicos y mecánicos usando los métodos descritos arriba. Un compuesto de prueba (0.01 hasta 50 mg/kg) se administra al animal antes de probar, o antes de la inyección de carragenina. El compuesto puede administrarse oralmente o a través de cualquier ruta parenteral, o tópicamente en la pata. Los compuestos que alivian el dolor en este modelo resultan en una reducción estadísticamente importante en la alodinia mecánica y/o la hiperalgesia térmica.
MODELO DE DOLOR INFLAMATORIO CRÓNICA Se induce el dolor inflamatorio crónico usando uno de los siguientes protocolos: 1. Esencialmente como se describe por Bertorelli et al. (1999) BR. J. Pharmacol. 128 (6): 1252-1258, y Stein et al. (1998) Pharmacol. Biochem. Behav. 31 (2):455-51, 200 µL de adyuvante completo Freund (0.1 mg eliminado por calor y M.
Tuberculosis seco) se inyecta en las patas traseras de las ratas: 100 L en la superficie dorsal y 100 L en la superficie plantar. 2. Esencialmente como se describe por Abbadie et al . (1994) J Neurosci. 14 (10) : 5865-5871 las ratas se inyectan con 150 µ?? de CFA (1.5 mg) en la articulación tibio-tarsal . Antes de la inyección con CFA en cualquier protocolo, una sensibilidad de línea base individual a la estimulación mecánica y térmica de las patas traseras de los animales se obtiene para cada animal experimental. Después de la inyección de CFA, las ratas se prueban para hiperalgesia térmica, alodinia mecánica e hiperalgesia mecánica como se describe arriba. Para verificar el desarrollo de los síntomas, las ratas se prueban en los días 5, 6, y 7 después de la inyección de CFA. El día 7, los animales se tratan con el compuesto de prueba, morfina o vehículos. Una dosis oral de morfina de 1-5 mg/kg es apropiada como control positivo. Típicamente, una dosis de 0.01-50 mg/kg del compuesto de prueba se usa. Los compuestos pueden administrarse como un bolo sencillo antes de probar una vez o dos veces o tres veces al día, durante varios días antes de la prueba. Los fármacos se administran oralmente o a través de cualquier ruta parenteral, o se aplican tópicamente al animal . Los resultados se expresan como el porcentaje máximo dé eficacia potencial (MPE) . El 0% de MPE se define como un efecto analgésico del vehículo, 100% MPE se recibe como un regreso del animal a la sensibilidad de línea base previo al CFA. Los compuestos que alivian el dolor en este modelo resultan en un MPE de al menos 30%.
MODELO DE DOLOR NEUROPATICO CRÓNICO Se induce dolor neuropático crónico usando la lesión de constricción crónica (CCI) al nervio ciático de rata esencialmente como se describe por Bennett and Xie (1988) Pain 33: 87-107. Las ratas se anestesian (por ejemplo, con una dosis intraperitoneal de 50-65 mg/kg de pentobarbital con dosis adicionales administradas como se necesite) . El aspecto lateral de cada miembro trasero se afeita y se desinfecta. Usando una técnica aséptica, se hace una incisión en el aspecto lateral de la pata trasera al nivel casi medio. Los fémures del bíceps se extraen bruscamente y se expone el nervio ciático. En una pata trasera de cada animal, se hacen cuatro ligaduras ligeramente apretadas alrededor del nervio ciático aproximadamente a 1-2 mm de distancia. En el otro lado, el nervio ciático no se liga y no se manipula. EL músculo se cierra con un patrón continuo y la piel se cierra con grapas para heridas o suturas. Las ratas se evalúan para alodinia mecánica, hiperalgesia mecánica, e hiperalgesia térmica como se describe arriba. Los compuestos que alivian el dolor en este modelo resultan en una reducción estadísticamente importante en la alodinia mecánica, hiperalgesia mecánica y/o hiperalgesia térmica cuando se administran (0.01-50 mg/kg, oralmente, parenteralmente o tópicamente) inmediatamente antes de probar como un bolo sencillo, o durante varios días: una vez, o dos veces, o tres veces al día antes de la prueba. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porgue: V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRi, con la condición que al menos uno de V y X es N,· U es N o CR2, con la condición que si V y X son N, entonces U es CR2 ; Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, Ci-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, Ci-Cealcoxi , haloCi-8alcoxi y mono- y di- (Ci-C8alquil ) amino ; R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -CO0H; (ii) Ci-C8alcanoilo, C2-C8alcanona, o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (iii) un grupo de la fórmula -Rc- -A-Ry, en donde: Re es C0-C3alquilo; M es un enlace, N(RZ) , O, S, S02, (C=0)p (Rz), N(RZ) (C=0)p, S02N(R2), o N(Rz)S02, en donde p es 0 ó 1; A es un enlace o Ci-C8alquilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de Ri>; y Ry y Rz/ si se presentan, son: (a) independientemente hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2 -C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C6-CioarilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ci-C8alcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o se unen a Rc para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y Rz son independientemente substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (b) unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; Ar2 es un heterociclo aromático de 5 hasta 7 miembros, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; Ari es un carbociclo o heterociclo aromático de 5 hasta 10 miembros, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-, -0C(=0)-, -C(=0)0-, -0-C(=0)0-, -S(0)ra-, -NRX- , -C(=0)NHRx-, - HRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, -S(0),„ Rx- y -N[S (0)n,Rx] S (0)m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2 ; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Cx-Cealquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de: (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ci-C8alquil) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-C3alquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, Ci-CBalcoxi, Ci-C8alquilotio, Ci-Cealqui.l éter, hidroxiCi-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, fenilo, fenil (Ci-C8alquilo) , mono- y di- (Cx-Cealquil) amino, (S02) Cx-Cealquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Cx-Cealquilo) . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es N. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es N. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque V es N. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque U es N. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CH. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque W e Y son cada uno CH y Z es N, o en donde W y Z son cada uno CH e Y es N. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar2 se selecciona de piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, Ci-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, hidroxiCi-C6alquilo, Ci-Cealquil éter, Cj.-C6alcanoilo, amino, mono- y di- (Cx-Cg lquil) amino. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar2 es piridilo, isoxazolilo, tiadiazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales son substituidos o no substituidos con halógeno, Cx-C^alquilo o haloCi-C4alquilo . 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue Ari es fenilo o piridilo, opcionalmente substituido con halógeno, Ci-Cealquilo, haloCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxi o haloCi-C6alcoxi . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque U es CR2. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 es: (i) hidrógeno o halógeno; o (ii) Ci-C6alquilo, -(CH2)n H2, - (CH2) n H (d-salquilo) , - (CH2)nN(Ci-CBalquil)2/ - (CH2) n (heterocicloalquilo de 5 hasta 8 miembros), -(CH2)nOH o - (CH2) nO (Ci-C8alquilo) , cada uno de los cuales son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente elegidos de halógeno, ciano, hidroxi, amino, mono- y di- (Ci-C6alquil) amino, Ci-C6alquilo, y haloCi-C6alquilo . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque X y V son cada uno N. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ari y Ar2 son cada uno piridilo, substituido con 1 substituyente independientemente elegido de halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4haloalquilo, y Ci-C alcoxi. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: [7- (3 -fluoro-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (5-trifluorometil -piridin-2-il) -amina; clorohidrato de [6- (propano-2-sulfonil) -piridin-3-il] - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (5- ert-butil -isoxazol -3 -il) - ( 7-piridin-2-il-quinazolin-4-il) -amina; (5-trifluorometil-piridin-2 il) - [7-3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (6-cloro-piridin-3-il) - [7- (2-trifluorometil-fenil) -quinazolin-4 -il] -amina; (6-isobutil-piridin-3-il) - [7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin- -il] -amina; ( 6-tert -butil -piridin-3-il) - [2-metil-7- ( 3-metil-piridin-2 -il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] -amina; (6-trifluorometil-piridin-3-il) - [7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] -amina; (6-trifluorometil-piridin-3-il) - [7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (7-piridin-2-il-quinazolin-4-il) - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; [2 cloro-7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-metil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-metil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [7- (2-trifluorometil fenil) -quinazolin- -il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; (6-tert-butil-piridin-3-il) - [7- (3-cloro-piridiñ-2-il) 2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] -amina (cis) ; (6-Trifluorometil-piridin-3-il) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -2- (3,3, 5-trimetil-azepan-l-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (R,R) - (6-tert-butil-piridin- 3- il) - [2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (R, R) -(6-tert-butil-piridin-3-il) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (R,R) - [2-(2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; (R, R) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; (R,R) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (6-isopropoxi-piridin-3-il) -amina; (S,S) - (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [2- (2, 6-dimetil morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (S, S) - (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [7 (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (S, S) - [2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4 ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; (S, S) - [7- (3-cloro. piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfblin-4-ilmetil) -quinazolin- 4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (1, 1-Dioxo l 6-tiomorfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 (1 , 4-Dioxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (l-metil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil) -7- (3- rifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-(2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 - il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina (cis) ; [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina (cis) ; [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (6-trifluorometil -piridin-3-il) -amina (cis) ; [2-.(2-Etil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (2-metil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (3 , 3-Dimetil piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2. (3 , 4-Dihidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (3 , 5-dimetil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 - (3 , 5-Dimetil piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-(3-metil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (5-trifluorometil -piridin-2 -il) -amina; [2- (4-metil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6 -trifluorometil -piridin-3 - il ) -amina; [2- (Bencilamino-metil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; [ 2 (Bencilamino-metil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 (Octahidro-quinolin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (2-Metoxi-bencilamino) -metil] -7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (4 -Metoxi-bencilamino) -metil] -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Alil-metil-amino) metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Bencil-ciclopropil amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Bencil-metil amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-[(Bencilo metil-amino) -metil] -7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Butil-etil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il ) -amina; [2- [ (Butil-metil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Ciclohexil-etil-amino) -metil] -7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil -piridin-3 -il) -amina; [2- [ (ciclohexil-metil-amino) -metil] -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil -piridin-3 -il) -amina; [2- [ (ciclopropilmetil propil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 [ (Ciclopropilmetil-propil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; [2- [ (Etil-isopropil-amino) -metil] -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (hexil-metil-amino) metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6 trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; [2- [ (indan-l-il-metil amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Isopropil metil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 [ (metil-fenetil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Metil-propil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Tetrahidro-tiopiran-4-ilamino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 - il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [3- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) -propil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3 - il ) -amina; [2-{ [ (2-fluoro-bencil) -metil-amino] -metil}-7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -q inazolin- -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- { [ (3-Fluoro-bencil) -metil-amino] -metil} -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-{ [ (piridin-2-ilmetil) -amino] -metil } -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-{[bis-(2-metoxi-etil) -amino] -metil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; [2 { [Bis- (2-metoxi-etil) -amino] -metil} -7- (-3trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- { [Etil- (2-metil-alil) -amino] -metil} -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- { [Metil- (1-fenil etil) -amino] -metil}-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 { [Metil- (1-fenil-propil) -amino] -metil} -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -q inazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; [2-{ [Metil- (2-metil-bencil) -amino] -metil}-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-azepan-l-ilmetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-azocan-l-ilmetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Dialilaminometil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; [2-Dibutilaminometil-7 (3-trif luorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Dietilaminometil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 -dihexilaminometil -7 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin- - il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 -Dimetilaminometil -7 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 -Dipentilaminometil-7 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 -Dipropilaminometil-7 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-pir din-3-il) -amina; [2 -Dipropilaminometil-7 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 -Imidazol-l-ilmetil-7 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Morfolin-4-ilmetil-7-(3 -trifluorome il-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] -(6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 - orfolin- - ilmetil -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2 -d] irimidin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; [2 -Morfolin-4 -ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -(5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; [2-Morfolin-4-ilmetil-7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - [4- (2,2,2-trifluoro-l-metil -etil) -fenil] -amina; [2-Morfolin-4-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-piperidin-l-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 -Pirrolidin-l-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Tiomorfolin-4-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2 il) -2- (2 , 6 -dimetil -morfolin-4 -ilmetil) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina (cis) ; [7- (3 -cloro-piridin 2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina(cis) ; {l- [7- (3-Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil -piridin-3 -alamino) -quinazolin-2-ilmetil] -piperidin-4-il} -metanol; {l- [7- (3-Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6 trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2 -ilmetil] -piperidin- 3 -il } -metanol ; 1- [7- (3-trifluorometil-piridin-2' il) -4- (6-trifluorometil -piridin-3 -ilamino) -quinazolin-2 -ilmetil] -piperidin-4-ol ; 1- [7- (3-Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2 -ilmetil] -piperidin-3-ol ; amida del ácido 1-[7-(3· Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3 -ilamino) -quinazolin-2 - ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; l-{4- [7- (3-Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3 -ilamino) -quinazolin-2 -ilmetil] -piperazin-l-il } -etanona; 2-1- [7- (3-Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6 trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2-ilmetil] -piperidin-4-il}-etanol; 2- {4 - [7- (3 -Trifluorometil -piridin-2 il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2-ilmetil] -piperazin-l-il} -etanol ; (6-tert-butil-piridin-3-il) [2- (2-metoxi-etil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (6-tert-butil-piridin-3-il) - [2 isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] -amina; (6-tert-butil-piridin-3-il) - [2 isobutoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (6-tert-butil-piridin-3-il) - [2 metoximetil-7- ( 3 -metil -piridin-2 -il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (6-tert-butil-p ridin-3-il) - [2-metoximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (6-tert butil-piridin-3-il) - t2-metoximetil-7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (6-tert Butil -piridin-3 - il ) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-etoximetil-quinazolin-4 -il] -amina; (6-tert-butil-piridin-3-il) - [7- (3-cloro-piridin-2 - il) -2 -isobutoximetil -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] -amina; (6 -tert-butil -piridin-3 - il ) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-quinazolin-4-il] -amina; (6-tert-butil-piridin-3-il) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -amina; [2- (1-metil-piperidin-4-iloximetil) -7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 - (2 -Dietilamino-etoximetil ) -7 - ( 3 - trif luorometil -piridin-2 -il ) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil -piridin-3 -il) -amina; [2- (2 -piperidin-l-il-etoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (3 -Bencilox -propil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2 - il ) -quinazolin- - il] - (6-trif luorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (3 -Benciloxi -propil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-tert-butil-piridin-3-il) -amina; [2- (Piridin-3 ilmetoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2. (piridin-4-ilmetoximetil) -7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (tetrahidro-piran-4-iloximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il.) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Benciloximetil-7- (3-trifluorometil -piridin-2 il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Benciloximetilo-7- (3 - trifluorometil -piridin- 2 - il ) -quinazolin-4-il] - ( 5-trifluorometil -piridin-2 -il ) -amina; [2-Isobutoximetil-7- (3-trifluorometil -piridin-2 - il ) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 - il] - (6-trifluorometil -piridin- 3-il) -amina; [2 -Isopropoximetil-7- (3 -trifluorometil -piridin- 2- il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina ; [2 -Metoximetil - 7 - ( 3 -met il -piridin- 2 -il) -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] - ( 6 -trifluorometil -piridin- 3 - il ) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3 -d] i imidin-4 - il ] - ( 6- trifluorometil -piridin-3 -il) -amina; [2 -Metoximetil-7- (3 -trifluorometil -piridin-2 -il) -pirido [3 , 2-d] irimidin-4 - il] - ( 6 -trifluorometil -piridin- 3 - il ) -amina ; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - ( 6- trifluorometil -piridin-3 -il ) -amina; [2-Metoximetil-7- (3 -trifluorometil-piridin-2 - il) -quinazolin-4 -il] - (5-trifluorometil -piridin- 2 - il ) -amina; [7 (3-cloro-piridin-2-il) -2 -etoximetil -pirido [2, 3 -d] pirimidin- 4- il] - (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; [7- (3-cloro piridin-2-il) - 2 - isobutoximetil -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] - (6-trifluorometil -piridin-3 -il) -amina; [7- (3 Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3-alamino) -quinazolin-2 - il] -metanol; y 3- [7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2 -il] -propan-l-ol . 16. Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: V, X, , Y, y Z son cada uno independientemente N o CRi, con la condición que al menos uno de V y X es N; U es N o CR2, con la condición que si V y X son N, entonces U es CR2; Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, Ci-C8 alquilo, haloCi-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono-y di- (Ci-C8alquil) amino; R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -COOH; (ii) Ci-Cealcanoilo, C2-C8alcanona, o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (iii) un grupo de la fórmula -Rc- -A-Ry, en donde: Rc es C0-C3alquilo; M es un enlace, N(RZ), 0, S, S02, (C=0)p (Rz), N(R2) (C=0)p, S02N(Rz), o N(Rz)S02/ en donde p es 0 ó 1; A es un enlace o Ci-C8alquilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; y Ry y Rz son: (a) independientemente hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C6-Ci0arilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ci-CBalcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o se unen a Re para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y Rz es independientemente substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (b) unidos para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; Arx y Ar2 son independientemente elegidos de fenilo y heterociclos aromáticos de 5 y 6 miembros, opcionalmente substituidos con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -0-C(=0)0-, -S(0)m-, -NRX-, -C(=0) HRx-, -NHRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, -S(0)m Rx- y -N[S (0)mRx] S (0)m-; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0 , 1 y 2 ; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Ci-C8alquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de: (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2- C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ci-C8alquil) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Cx-Cealquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi , halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-Csalquilo, Ci-C8alcoxi, Ci-C8alquiltio, Ci-C8alquil éter, hidroxiCi-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, fenilo, fenil (Ci-C8alquilo) , mono- y di- (d-C6alquil) amino, (S02) Ci-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) ; y R7 es Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, mono-o di (Ci-C8alquil) amino o un heterociclo de 3 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, Ci-C6alquilo, Ci-C8alcoxi, C2-C8alquil éter, haloCi-C8alquilo y haloCi-C8alcoxi . 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque V es N. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque X es N. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque V es N. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque U es N. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CH. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque W e Y son cada uno CH y Z es N, o en donde W y Z son cada uno CH e Y es N. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Ar2 es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, ciano, Ci-C6alquilo y haloCi-C6alquilo . 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Ar2 es fenilo, opcionalmente substituido con halógeno, Ci-C4alquilo o haloCi-C4alquilo . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque Ari es fenilo o piridilo, opcionalmente substituido con halógeno, Ci-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, C!-C6alcoxi o haloCi-C3alcoxi . 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque U es CR2. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R2 es (i) hidrógeno o halógeno; o (ii) d-C6alquilo, -(CH2)nNH2, - (C¾) nNH (d-Cealquilo) , - (CH2) nN (Ci-8alquilo) 2/ - (CH2) n (heterocicloalquilo de 5 hasta 8 miembros), -(CH2)nOH o - (CH2) n0 (Ci-C8alquilo) , cada uno de los cuales son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 4 substituyentes independientemente elegidos de halógeno, ciano, hidroxi, amino, mono- y di- (Ci-C6alquil) amino, Ci-C6alquilo y haloCi-C6alquilo . 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque X y V son cada uno N. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R7 comprende un átomo de nitrógeno directamente enlazado al S02. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R7 es amino, mono- o di (Ci-Cealquil) amino, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes independientemente elegidos de halógeno, Ci-C6alquilo y haloCi-C6alquilo . 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R7 es Ci-C8alquilo, haloCi-C6alquilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 5 substituyentes seleccionados independientemente de Ci-C6alquilo, d-C6alcoxi, Ci-C6alquil éter, haloCi-C6alquilo y haloCi-C6alcoxi . 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque Ari y Ar2 son cada uno piridilo, substituido con 1 substituyente independientemente elegido de halógeno, Ci-C4alquilo, Ci-C4haloalquilo, y Ci-C4alcoxi. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: clorohidrato de [6- (propano-2-sulfonil) -piridin-3 -il] - [7- (3-fluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (l-{4- [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -bencensulfonil} -pirrolidin-2-il) -metanol (quiral) ; (l-{4-[7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 - ilamino] -bencensulfonil} -pirrolidin-2-il) -metanol (quiral); (4- etansulfonil-fenil) - [2-metil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -amina; (4-metansulfonil-fenil) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-tert-butil-3-vinil-fenil) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] irimidin-4 -il] -amina; (4-trifluorometansulfonil-fenil) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin- -il] -amina; (4 -trifluorometansulfonil-fenil) - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin4-il] -amina; [2-Metil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] - (4 -trifluorometansulfonil -fenil) -amina; [4- (2 , 5-dimetil-pirrolidin-l-sulfonil) -fenil] [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] -amina; [4- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-sulfonil) -fenil] - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; [4- (2, 6 Dimetil-piperidin-l-sulfonil) -fenil] - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina (quiral) ; [4- (2 metoximetil-pirrolidin- 1-sulfonil ) -fenil] - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina (quiral) [4- (2-metoximetil-pirrolidin-l-sulfonil) -fenil] - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina (quiral) [4- (2-metil-piperidin-l-sulfonil) -fenil] - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; [4- (2 metil-pirrolidin-l-sulfonil) -fenil] - [7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] -amina; [4- (3-Dimetilamino pirrolidin-l-sulfonil) -fenil] - [7- (3 -trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] -amina; [4- (3 -Dimetilamino-pirrolidin-1 sulfonil) -fenil] - [7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] -amina; [4- (4-Fluoro-piperidin-l-sulfonil) fenil] - [7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4 -il] -amina; [4- (4-Metil-piperazin-l-sulfonil) -fenil] - [7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] -amina; [4 (morfolin-4-sulfonil) -fenil] - [7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] -amina; [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] [7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] -amina; [4- (piperidin-l-sulfonil) -fenil] - [7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] -amina; [4-(Propano-l-sulfonil) -fenil] - [7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] -amina; [4- (pirrolidin-l-sulfonil) -fenil] - [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; l-{4- [7- (3-Trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -bencensulfonil } -pirrolidin-3 -ol (quiral) ; 4 [4-(Azetidina-l-sulfonil) -fenil] - [7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] -amina; N- (2-Hidroxi-l , 1 -dimetil -etil ) -4 [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -bencensulfonamida; N- (3-cloro-propil) -4- [7- (3-trifluorometil piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -bencensulfonamida; N, N Bis- (2-metoxi-etil) -4- [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -bencensulfonamida; N, N-diisopropil-4 [7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -bencensulfonamida; N,N-dimetil-4- [7- (3-trifluorometil piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -bencensulfonamida; N Isopropil-4- [7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -bencensulfonamida; N-tert-butil-4- [7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -bencensulfonamida; N-tert-Butil-N-metil-4 - [7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -bencensulfonamida; (R,R) - [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) 7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - [4- (propano-2-sulfonil) -fenil] -amina; (R, R) - [7- (3-cloro-piridin 2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - [4-(propano-2-sulfonil) -fenil] -amina; (S) - [7- (3 -cloro-piridin-2 -il) -2- (2-metil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - [4-(propano-2-sulfonil) -fenil] -amina; (S, S) - [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2 - il) -quinazolin-4-il] - [4- (propano-2 -sulfonil) -fenil] -amina; (S, S) -[7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4 -ilj - [4- (propano-2 -sulfonil) -fenil] -amina; [2-(2, 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina (cis) ; [2 - (2 , 6 -Dimetil morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2 -d] pirimidin-4-il] - (4-metansulfonil-fenil) -amina (cis) ; [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4 -ilmetil) -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil -fenil) -amina (cis); [2- (2 , 6-Dimetil morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido[3,2-d]pirimidin-4-il] - [4- (propano-l-sulfonil) -fenil] -amina (cis); [2- (2 , S-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - [4-(propano-2-sulfonil) -fenil] -amina (cis); [2- [ (Etil-propil amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [2 - [ ( Isopropil metil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [2- [ (Metil-propil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [2-Dimetilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4 -sulfonil ) -fenil] -amina; [2-Morfolin-4-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil -fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilrnetil) -quinazolin-4-il] - (4 -trifluorometansulfonil-fenil) -amina (cis) ; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina (cis); [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil -morfolin-4 -ilmetil ) -pirido [3,2-d] pirimidin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; (4-Metansulfonil-fenil) - [2-metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4 -Metansulfonil-fenil) - [2 -metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -amina; [2-Benciloximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [2-Benciloximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-metansulfonil-fenil) -amina; [2-Benciloximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (1-metansulfonil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -amina; [2-Ciclopentiloximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [2-Ciclopropilmetoximetil-7- (3-trifluororaetil-piridin-2-il) -quinazolin- -il] - [4- (morfolin-4 -sulfonil ) -fenil] -amina; [2-Etoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido f2 , 3-d] irimidin-4 -il] - (4 -trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [2-Etoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4 -sulfonil) -fenil] -amina; [2-Isobutoximetil-7- (3 metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] - (4-metansulfonil-fenil) -amina; [2-Isobutoximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [2-Isobutoximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] - (4-metansulfonil-fenil) -amina; [2-Isopropoximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [2-Metoximetil-7- (3-metil-piridin-2 il) -pirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] - (4- trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2 il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] - (4 -trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2. il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2 il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometansulfonil -fenil) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [4- (Morfolin-4 sulfonil) -fenil] - [2- (tetrahidro-piran- -iloximetil ) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -guinazolin-4-il] -amina; [4- [4 (piperidin-l-sulfonil) -fenilamino] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -metanol; [4- [4- (Piperidin-1 sulfonil) -fenilamino] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-2-il] -metanol; [7- (3 -cloro-piridin-2 il) -2 -etoximetil-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil - fenil) -amina; [7- (3 -cloro-piridin-2 il) -2-isobutoximetil-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4 - il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2 il) -2-metoximetil -pirido [3 , 2-d] irimidin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; 4- [2-Benciloximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -N-tert-butil-bencensulfonamida; N-tert-Butil-4- [2 -hidroximetil- 7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -ilamino] -N-metil-bencensulfonamida; N-tert-Butil-4- [2-hidroximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2 -d] pirimidin-4 -ilamino] -N-metil-bencensulfonamida; y N-tert-Butil-4- [2 metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -bencensulfonamida . 34. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRj., con la condición que al menos uno de V y X es N; Ri es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, Ci-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, Ci-C8alcoxi , haloCi-C8alcoxi y mono- y di - (Ci-C6alquil) amino; Arx y Ar2 son seleccionados independientemente de fenilo y heterociclos aromáticos de 5 hasta 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -0-C(=0)0-, -S(0)m-, -NRX-, -C(=0)NHRx-, -NHRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, -S(0)mNRx- y -N [S (O) mRx] S (O) m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2 ; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Ci-C8alquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de : (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-Cealquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; R3 y R4 son: (i) cada uno seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno; (b) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, Ci-C8alcoxi, C3-C8alcanona, C2-C8alcanoilo, C2-C8alquil éter, C6-Ci0arilC0-C8alquilo, heterocicloC0-C8alquilo de 5 hasta 10 miembros y - (S02) C!-C8alquilo( cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y (c) los grupos que se unen a R5 o R6 para formar un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (ii) se unen para formar con la N a la cual se enlazan, un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb, Ci-C8alcanoilo, heterocicloalquiloC0-C4alquilo de 4 hasta 7 miembros, y mono- y di- (Cx-Cgalquil) aminoCi-Cealquilo; R5 y R6 son, independientemente cada que se presentan: (i) cada uno seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno o hidroxi; (b) Ci-C8alquilo, substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; y (c) los grupos que se unen a R3 o R4 para formar un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; (ii) se toman juntos para formar un grupo ceto; o (iii) unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 hasta 7 miembros, substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de Rb; Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, d-Cealquilo, Ci-Csalcoxi, Ci-CBalquiltio, Ci-C8alquil éter, hidroxiCi-C8alquilo, haloCa-C8alquilo, fenilo, fenil (Ci-C8alquilo) , mono- y di- (Ci-Cealquil) amino, (S02) Ci-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) ; y n es 1, 2 ó 3. 35. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque V y X ambos son N. 36. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque W es N e Y, y Z son CH. 37. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque Y es N y W y Z son CH. 38. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque Z es N y W e Y son CH. 39. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque W, Y, y Z son cada uno CH. 40. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque Ari y Ar2 son seleccionados independientemente de fenilo y heterociclos aromáticos de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con 0, 1 ó 2 substituyentes. 41. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque: (i) Arj. es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mono- y di- (d-C6alquil) amino, Ci-C3alquilo, haloCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxi y haloCi-C6alcoxi ; y (ii) Ar2 es fenil o piridilo, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, amino, mono- y di- (Ci-C6alquil) amino, Ci-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, C!-C6alcoxi, haloCj.-C6alcoxi , C2-C6alquil éter, Ci-C6alcanoilo, -(S02)R2/ -NRxS(0)m-, y -N(S(Om)2; en donde m es 1 ó 2, Rx es hidrógeno ó Ci-Cealquilo, y R2 es Ci-C6alquilo, haloC2-C6alquilo, amino, mono- o di- (Ci-C6alquil) amino o un grupo heterocíclico enlazado a N de 5 hasta 10 miembros cada uno de los cuales R2 es opcionalmente substituido con Rb. 42. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque: (i) Ar es piridilo, substituido o no substituido con halógeno, Ci-C4alquilo o haloCi-C4alquilo ; y (ii) Ar2 es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales es substituido o no substituido con halógeno, ciano, Ci- C4alquilo, haloCi-C4alquilo, C2-C4alquil éter, d-C4alcanoilo o -(S02)Ra/ en donde Ra es Cx-Calquilo o haloCi-C4alquilo . 43. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque: (i) Ar! es piridin-2 -ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-trifluorometil-piridin-2-ilo o 3-halo-piridin-2-ilo; y (ii) Ar2 es fenilo, 2-piridilo o 3-piridilo, cada uno de los cuales se substituyen en la posición 4 con trifluorometansulfonilo, propansulfonilo, propano-2-sulfonilo, t-butilo, trifluorometilo o 2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etilo. 44. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R3 y R4 son cada uno independientemente : (i) hidrógeno; o (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, fenilC0-C4alquilo, indanilC0-C4alquilo, heteroarilC0-Calquilo de 5 hasta 6 miembros, o heterocicloalquiloC0-C4alquilo de 4 hasta 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, Cj.-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, Ci-C6alcoxi y haloCi-C6alcox . 45. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R3 y R4 son cada uno independientemente (i) hidrógeno; o (ii) Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, heterocicloC0-C4alquilo de 5 hasta 7 miembros, C2-C6alquil éter, indanilo, bencilo, 1-fenil-etilo, 1-fenil -propilo y 2-fenil-etilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno y Ci-C4alquilo . 46. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque uno de R3 y R4 es piridiloC0-Calquilo, pirimidilC0-C4alquilo, imidazolilC0-Calquilo o tetrazolilC0-C4alquilo, cada uno de los cuales es substituido con 0, 1 ó 2 substituyentes. 47. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R3 y R4 se unen para formar un grupo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que se substituyen con desde 0 hasta 4 substituyentes. 48. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el grupo heterocíclico se substituye con al menos un substituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, Ci-C4alquilo, haloC].-Calquilo, Ci-C4alcoxi, haloCi-C4alcoxi , Ci-C4alcanoilo, y aminocarbonilo . 49. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el grupo heterocíclico comprende un anillo aromático. 50. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el grupo heterocíclico es 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ilo, substituido con 0, 1 ó 2 substituyentes. 51. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el grupo heterocíclico es un heterocicloalquilo de 5 hasta 10 miembros, substituidos con desde 0 hasta 4 substituyentes. 52. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el heterocicloalquilo es piperadinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, azepanilo, azocinilo, decahidroquinolinilo o 1, 4-dioxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-ilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde i hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, Ci-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, haloCi-C4alquilo, haloCi-C4alcoxi , ??-C4alcanoilo y C!-C4alcoxicarbonilo . 53. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el grupo heterocíclico es morfolino, tiomorfolino o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, Cj.-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, haloCi-C4alquilo, haloCi-C4alcoxi , Ci-C4alcanoilo y Ci-C4alcoxicarbonilo. 54. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 52 ó 53, caracterizado porque el grupo heterocíclico se substituye con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente de metilo y etilo. 55. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque cada R5 y R6 es seleccionado independientemente de hidrógeno y Ci-C6alquilo. 56. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque cada R5 y R6 es hidrógeno . 57. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque n es 1. 58. Un compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque: (i) V y X son N; (ii) Ari es piridilo, substituido o no substituido con halógeno, Ci-C4alquilo o haloCi-C4alquilo; (iii) Ar2 es fenilo o piridilo, substituido o no substituido con d-C4alquilo, haloCi-C4alquilo o un grupo de la fórmula -(S02)R2, en donde R2 es Ci-C4alquilo o haloCi-C4alquilo; (iv) R3 y R4 son cada uno seleccionados independientemente de C!-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquil éter, heteroarilC0-C4alquilo de 5 hasta 10 miembros, fenilC0-C4alquilo y indanilo, cada uno de los cuales se substituyen con 0, 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, Ci-C alquilo y haloCi-C4alquilo ; y (v) n es 1. 59. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque: (i) V y X son N (ii) Ari es piridilo, substituido o no substituido con halógeno, Ci-C4alguilo o haloCi-Calquilo; (iii) Ar2 es fenilo o piridilo, substituido o no substituido con Ci-C4alquilo, haloCi-C4alquilo o un grupo de la fórmula -(S02)R2 en donde R2 es Ci-C4alquilo o haloCi-C4alquilo ; (iv) R3 y R4 se unen para formar un grupo heterocíclico de 5 hasta 10 miembros que son substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 3 substituyentes ; y (v) n es 1. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: [2-Pirrolidin-l-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil -fenil) -amina; [2- (2, 6- Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (2-trifluorometil -fenil) -pirido [4 , 3-d] pirimidin-4 -il] - (4-trifluorometil -fenil) -amina (cis) ; [2-Morfolin-4-ilmetil-7 (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -pirido [3 , 2-a] irimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (2-Pirrolidin-l-il-etil) -7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; l-morfolin- -il-3 - [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propan-1-ona, clorohidrato de [2- (3-morfolin-4-il-propil) 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; 4-trifluorometilfenil- [2- (2, 6-dimetilmorfonli-4-ilmetil) -7- (2 -trifluorometilfenil) -quinazolin-4-il] -amina; [7- (3-Metil-piridin-2-il) -2-pirrolidin-l-ilmetil-pirido [3 , 2 -d] pirimidin-4 - il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; (l-{3- [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-2-il] -propil}-piperidin-4-il) -metanol; (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) - [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -metanona (cis); (4-ciclopropil-fenil) - [2- (2, 2-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-Ciclopropil-fenil) - [2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -guinazolin-4-il] -amina (cis) ; (4-lsopropil-fenil) - [2- [ (metil-propil-amino) -metil] -7- (3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4 -Isopropil-fenil) - [7- (3-metil-piridin-2-il) -2-morfolin-4-ilmetil-quinazolin-4-il] -amina; (4-Isopropil-fenil) - [7- (3-metil-piridin-2-il) -2-tiomorfolin-4-ilmetil-quinazolin-4-il] -amina; (4-sec-Butil-fenil) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina (cis); (4-tert-Butil-fenil) - [2- (1 , l-dioxo-l 6-isotiazolidin-2-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (2-trifluorometil-fenil) -pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] -amina (cis) ; (4 -tert-Butil-fenil) - [2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4 -ilmetil) -7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] -amina (cis); (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] -amina (cis); (4-tert-butil-fenil) - [2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina (cis); (4 -tert-Butil-fenil) - [2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (6-metil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] -amina (cis); (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7-piridin-2 -il-quinazolin-4-il] -amina (cis) ; (4-tert-Butil-fenil) - [2 - (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7-piridin-4-il-quinazolin-4-il] -amina (cis); (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7-piridin-3-il-quinazolin-4-il] -amina (cis); (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7-pirimidin-5-il-quinazolin-4-il] -amina (cis); (4 -tert-Butil-fenil) - [2-piperidin-l-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [2-pirrolidin-l-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [7- (2 , 4-dimetoxi-pirimidin-5-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina (cis); (4-tert-Butil-fenil) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] -amina (cis); (4-Trifluorometil-fenil) - [7- (3 -trifluorometil-piridin-2 -il) -2 - (3 , 3 , 5-trimetil-azepan- 1-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (4-Trifluorometil-fenil) -{7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -2- [2- (3 , 3 , 5-trimetil-azepan-l-il) -etil] -quinazolin-4-il } -amina; (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil -morfolin-4-ilmetil) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] -amina (cis) .; (6-Trifluorometil-piridin-3-il) - [7- (3-trifluorometil-piridin- 2-il) -2- (3, 3, 5-trimetil-azepan-l^ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (R) - (4-Isopropil-fenil) - [2- (2-metil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (R) - (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2 -metil -morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (R) - (4-tert-Butil-fenil) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 (2-metil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (R) - [2 (2 -metil-morfolin-4- ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (4 -trifluorometil- fenil ) -amina; (R) - [7 (3-cloro-piridin-2 -il) -2- (2-metil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; (R) - [7- (3-cloro piridin-2 -il ) -2- (2 -metil-morfolin-4-ilmetil ) -quinazolin-4 -il] - (4 -trifluorometil-fenil) -amina; (R,R) - (4-cloro-fenil) - [2 (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] -amina; (R, R) - (4-cloro-fenil) - [7- (3 cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (R,R) - (4-Etil-fenil) - [7- (3-cloro piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (R, R) - (4 -Fluoro-fenil ) - [7- (3 -cloro-pirid n-2 il) -2- (2 , 6 -dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (R,R) - (4-Isopropil-fenil) - [7- (3 -cloro-piridin-2-il) -2 (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (R,R) - (4-tert-Butil-fenil) - [7- (3 -cloro-piridin-2 -il) -2- (2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (R,R) - (6. tert-butil-piridin-3-il) - [2- (2 , 6-dimetil -morfolin-4 -ilmetil) 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (R,R) - (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil -morfolin-4 -ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (R, ) - [2 - (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; (R,R) - [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; (R,R) - [2- (2, 6-dimetil -morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; (R,R)-[2-(2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-etil-fenil) -amina; (R,R) - [2- (2,6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3 -trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4 -il] - [4- (propano-2-sulfonil) -fenil] -amina; (R, R) - [2 - (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2 -d] pirimidin-4 - il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; (R,R) - [7- (3-cloro-piridin-2 -il) -2- (2 , 6 -dimetil -morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; (R,R) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; (R,R) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (6-isopropoxi-piridin-3-il) -amina; (R,R) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin- . 4-il] - [4- (propano-2-sulfonil) -fenil] -amina; (R, R) -l-{4- [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 ( 6 -dimetil -morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-ilamino] -fenil } -etanona; (R,R) -4- [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-ilamino] -benzonitrilo; (S) - (4-Isopropil-fenil) - [2- (2-metil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (S) - (4-tert-butil-fenil) - [2- (2-metil morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] -amina; (S) - (4-tert-Butil-fenil) - [7- (3-cloro piridin-2-il) -2- (2 -metil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (S) - [2- (l-Propil-pirrolidin-2-il) -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil ) -amina; (S) - [2- (2-Metil-morfolin-4 ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; (S) - [2-Pirrolidin-2 -il-7- (3 trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; (S) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 (2-metil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - [4- (propano-2-sulfonil) -fenil] -amina; (S) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 metil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4 - il] - (4-isopropil-fenil) -amina; (S, S) - (4-cloro-fenil) - [2- (2 , 6-dimetil -morfolin 4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] -amina; (S, S) - (4-cloro-fenil) - [7- (3 -cloro-piridin-2 -il) -2 (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (S,S) - (4-tert-Butil-fenil) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-(2,6-. dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (S, S) - (6 tert-Butil-piridin-3-il) - [2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (S , S) - (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] -amina; (S,S) - [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; (S, S) - [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; (S , S) - [2 - (2 , 6- Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; (S, S) - [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-etil-fenil) -amina; (S,S)-[2-(2,6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (propano-2 -sulfonil) -fenil] -amina; (S, S) - [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2 -d] pirimidin-4 - il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; (S, S) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) 2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; (S, S) - [7- (3 -cloro-piridin-2 -il ) 2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; (S , S) - [7- (3 -cloro piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - [4- (propano-2 -sulfonil) -fenil] -amina; (S,S)-[7-(3 cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4 -isopropil-fenil) -amina; (S,S) - [7- (3 cloro-piridin-2 -il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4 -il] - (4-etil-fenil) -amina; [2- (1, 1-Dioxo ??6 [1,2] tiazinan-2-ilmetil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4 -trifluorometil -fenil) -amina; [2- (1,1 Dioxo-l?.6-tiomorfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (1,4 -Dioxa- 8 -aza-espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -7 - (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (1 , 4-Dioxa- 8-aza espiro [4.5] dec-8-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 (l-Etil-piperidin-4-il) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (1 etansulfonil-piperidin-4-il) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4 -trifluorometil -fenil ) -amina; [2- (1 metil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (l-Metil-3 , 4-dihidro-lH isoquinolin-2-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 (l-Propil-piperidin-4-il) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (1 piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il) -7- (3-trifluorometil-piridin-2 - il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (2 , 2-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (2 , 2-dimetil-morfolin-4 ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido[3,2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (2, 6 Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (2-metoxi-fenil) -quinazolin-4 -il] - (4 -trifluorometil-fenil) -amina (cis) ; [2 - (2 , 6-Dimetil morfolin-4-ilmetil) -7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [3,2-d] irimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (cis); [2 (2, 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (cis); [2 (2, 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3 -metil-piridin-2-il) -pirido [2, 3-d] irimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (2 , 6-Dimetil -morfolin-4 -ilmetil) -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 - il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (2 , 6-Dimeti1 -morfolin-4 ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 - il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (cis); [2- (2 , 6-Dimétil morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; [2 (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etil) -fenil] -amina; [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina (cis); [2- (2 , 6-Dimetil morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina (cis) [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (cis) ; [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4 -ilmetil) -7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina (cis); [2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina (cis); [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] irimidin-4-il] - (4-metansulfonil-fenil) -amina (cis) ; [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3,2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina (cis) ; [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - [4- (propano-l-sulfonil) -fenil] -amina (cis) ; [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - [4- (propano-2-sulfonil) -fenil] -amina (cis) [2- (2, 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (4-isopropil- fenil) -amina (cis) ; [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina (cis) ; [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] - (4 - trifluorometil - fenil ) -amina (cis) ; [2-(2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7-piridin-2-il] -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (cis); [2- (2-Etil-piperidin-l-iletil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4 -trifluorometil - fenil ) -amina; [2-(2-Etil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il ) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (2-Etil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3 -trifluorometil -piridin-2 -il ) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (2- etil-piperidin-l-iletil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (2-Metil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil -fenil) -amina; [2- (2-Metil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (3 , 3-Dimetil-piperidin-l-iletil) -7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2 (3 , 3-Dimetil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [2- (3,3-Dimetil piperidin-l-ilmetil) -7- (3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4 - . il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3 , 3-Dimetil piperidin-l-ilmetil) -7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil -fenil) -amina; [2- (3,3 Dimetil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3,3 Dimetil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (3 , 3-Dimetil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -guinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3, 3-Dimetil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3, 3-Dimetil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2, 3-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3,4 Dihidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3 , 4-Dihidro-lH-isoquinolin-2-ilmetil) -7- (3 trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil -piridin-3-il) -amina; [2- (3 , 5-Dimetil piperidin-l-iletil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3 , 5 Dimetil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- {3,5 dimetil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; . [2- (3, 5-Dimetil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3 , 5-dimetil -piperidin-l-ilmetil) -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (4· trifluorometil-fenil) -amina (cis) ; [2- (3 , 5-Dimetil-piperidin 1- ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (3-Hidroxi-piperidin-l-iletil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3-Metoxi-piperidin-l-iletil) -7- (3 - rifluorometil -piridin-2 - il) -quinazolin-4 - il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3-Metil-piperidin-l-iletil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3-Metil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 (3-Metil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3 Metil-piperidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3-Pirrolidin-l-il-propil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (4 Ciclopentil-piperazin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil -piridin- 2- il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (4 etoxi-piperidin-l-iletil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4 -trifluorometil -fenil) -amina; [2- (4-Etil piperazin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - ( -trifluorometil -fenil) -amina; [2- (4 Hidroxi-piperidin-l-iletil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil -fenil) -amina; [2- (4 Isopropil-piperazin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (4-Metoxi-piperidin-l-iletil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (4-Metil-[1,4] diazepan-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil ) -amina; [2-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; [2- (4-Metil-piperazin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (2,2 , 2-trifluoro-l-metil-etil) -fenil] -amina; [2- (4-Metil-piperazin-l-ilmetil) -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (4-Metil-piperidin-l-iletil) 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (4 -Metil -piperidin-1 ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil -fenil) -amina; [2- (4-Metil-piperidin-l ilmetil) -7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (5 , 6-Dihidro-4H pirimidin-l-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (5H. Tetrazol-5-il) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (6- etoxi-piridin-3 il) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (6-Pirrolidin-l-il-piridin-3 il) -7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (Bencilamino-metil) - 7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; [2- (Bencilamino-metil) -7 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (Isobutilamino-metil) 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (Isopropilamino-metil) -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (Octahidro-quinolin-1 iletil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (Octahidro-quinolin-1 ilmetil) -7- (3 - trifluorometil-piridin-2 - il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (Octahidro-quinolin-1 ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (tert-Butilamino metil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (2-Metoxi-bencilamino) metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; 2- [ (2 -Metoxi-etilamino) metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4 trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (3-Metil-butilamino) -metil] 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- t (4-Metoxi-bencilamino) metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6 trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Alil -metil -amino) etil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Alil-metil-amino) -metil] -7-(3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Alil-metil-amino) -metil] -7-(3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2 -d] pirimidin-4-il] -(4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Alil-metil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Bencilo-ciclopropil -amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Bencilo-ciclopropil -amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Bencilo-metil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Bencilo-metil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Bencilo-metil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin- 3 -il) -amina; [2- [ (Bis-etoximetil-amino) -metil] -7- (3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-[(Butil-etil-amino) -etil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil -fenil ) -amina; [2- [ (Butil-etil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Butil-etil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-[ (Butil-metil-amino) -etil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -guinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Butil-metil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluoromet.il -fenil) -amina; [2- [(Butil-metil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil -piridin-3-il) -amina; [2- t (Ciclohexil-etil-amino) -etil] -7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Ciclohexil-etil-amino) -metil] -7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2 [ (Ciclohexil-etil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Ciclohexil-metil-amino) -etil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Ciclohexil-metil-amino) -metil] -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Ciclohexil-metil-amino) metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 - [ (Ciclopropilmetil. propil-amino) -etil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4 -trifluorometil-fenil) -amina; [2 [ (Ciclopropilmetil-propil-amino) -metil] -7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Ciclopropilmetil-propil-amino) -metil] -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; [2- [ (ciclopropilmetil propil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2 [ (Ciclopropilmetil-propil-amino) -metil] -7- (3 - rifluorometil -piridin-2-il) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Ciclopropilmetil-propil-amino) -metil] -7 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 - il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Etil-isopropil amino) -metil] -7- (3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil ) -amina; [2- [ (Etil-isopropil-amino) -metil] -7 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Etil-isopropil amino)metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Etil-propil amino) -metil] -7- (3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [2- [ (Etil-propil -amino) -metil] -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4-morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [2- [ (Hexil -metil -amino) -etil] -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Hexil-metil-amino) -metil] 7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Hexil-metil-amino) -metil] 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; [2- [ (Indan-l-il-metil amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ ( Indan-l-il-metil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin- -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Isopropil-etil-amino) -etil] -7- (3 -trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil ) -amina; [2-[ (Isopropil-metil-amino) -etil] -7- (3 -trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-[ (Isopropil-metil-amino) -metil] -7- (3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [2- [ (Isopropil-metil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Isopropil-metil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [2- [ (Isopropil-metil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; [2- [ (Metil-fenetil -amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Metil-propil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4t trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Metil-propil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4-(morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [2- [ (Metil-propil-amino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [ (Propil-metil-amino) -etil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [ (Tetrahidro-tiopiran-4-ilamino) -metil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- [1- (1-metil-lH-imidazol-2 -ilmetil) -piperidin-4-il] -7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [2- (1, 4-Dioxa-8-aza-espiro [4.5] dec-8-il) -etil] -7-(3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [2- (1-Metil -3 , 4-dihidro-lH isoquinolin-2-il) -etil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [2- (2 , 6 dimetil-morfolin-4-il) -etil] -7- (3- trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [2 (3 , 4-Dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -etil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [2- (4-Metil-piperazin-l-il) -etil] -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [2- (Bencilo-ciclopropil amino) -etil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2 - [2 - (Bencilo-metil amino) -etil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [2- (Indan- 1-il-metil amino) -etil] -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2 - [2- (Metil-fenetil amino) -etil] -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [3- (2, 6-Dimetil morfolin-4-il) -propil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 [3- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-il) -propil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [3- (2, 6-Dimetil-morfolin-4-il) -propil] -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (cis) ; [2- [3- (3 -metil-piperidin 1-il) -propil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [3- (4-metil-piperazin 1-il) -propil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [4- (2-Dietilamino etil) -piperazin-l-ilmetil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [4- (2 Dimetilamino-etil) -piperazin-l-ilmetil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil -fenil) -amina; [2- [4- (2 -Metoxi-etil) -piperazin-l-ilmetil] -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [4- (2-Morfolin-4-il-etil) piperazin-l-ilmetil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [4- (2 pirrolidin-l-il-etil) -piperazin-l-ilmetil] -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- [4- (3-Dimetilamino-propil) piperazin-l-ilmetil] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- { [ (2-fluoro-bencilo) -metil-amino] -metil}-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- { [ (2-Fluoro-bencilo) -metil-amino] -metil} -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -guinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-{ [ (3-Fluoro-bencilo) -metil-amino] -metil}-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin- -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- { [ (3-fluoro-bencilo) -metil-amino] -metil} -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (ß-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-{ [ (Piridin-2 -ilmetil ) -amino] -metil} -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-{ [Bis- (2 -metoxi-etil) -amino] -metil } -7- (3 -metil -piridin-2 -il) -quinazolin-4 -il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [2- { [Bis- (2-metoxi-etil) -amino] -metil} -7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-{ [Bis- (2-metoxi-etil) -amino] -metil}-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; [2-{ [bis- (2-metoxi-etil) -amino] -metil} -7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il).-quinazolin-4-il] - [4- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etil) -fenil] -amina; [2- { [Bis- (2-metoxi-etil) -amino] -metil } -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-{ [Bis- (2-metoxi-etil) -amino] metil} -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 -il] - (4 - trifluorometil-fenil) -amina; [2- { [Bis (2-metoxi-etil) -amino] -metil}-7- (3-trifluorotnetil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- { [Bis- (2-metoxi-etil) -amino] -metil} -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] - (4 -trifluorotnetil -fenil) -amina; [2- { [Etil- (2 -metil -alil) -amino] -metil } -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-{ [Etil- (2-metil-alil) -amino] metil} - 7- (3-trifluorotnetil -piridin-2-il) -pirido [3,2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- {[Etil (2-metil-alil) -amino] -metil}-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorotnetil -piridin-3-il) -amina; [2- { [Metil- (1-fenil -etil) -amino] -metil} -7- (3 -trifluorotnetil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- { [Metil- (1-fenil-etil) -amino] -metil}-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin- - il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-{ [Metil- (1-fenilo propil) -amino] -metil} -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-{ [Metil (1-fenil -propil) -amino] -metil}-7- (3 -trifluorometil-piridin-2 il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; [2-{ [Metil- (2-metil-bencilo) -amino] -metil} -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- { [Metil- (2-metil-bencilo) amino] -metil} -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- { [metil- (2 fenil-etil) -araino] -metil}-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- {2- [ (2 Fluoro-bencilo) -metil-amino] -etil}-7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2 - {2- [ (3-Fluoro-bencilo) -metil-amino] -etil } -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-{2- [Bis- (2-metoxi-etil) amino] -etil}-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- { 2 - {etil- (2 -metil alil) -amino] -etil} -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- {2 [Metil- (1-fenil-etil) -amino] -etil} -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- {2- [Metil- (1-fenil-propil) -amino] -etil} -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- {2- [Metil- (2-metil-bencilo) amino] -etil} -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il- (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Azepan-l-iletil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-azepan-l-ilmetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -pirido[3,2-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Azepan-l-ilmetil~7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-azepan-l-ilmetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Azetidin-3-il-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Azocan-l-iletil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Azocan-l-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina,- [2-Azocan-l-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Ciclohexilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Dialilaminoetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2 -Dialilaminometil -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2 -d] pirimidin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Dialilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; Dialilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Dibutilaminoetil -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Dibutilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Dibutilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorome il fenil) -amina [2-Dibutilaminometil-7- (3-trifluorometil piridin-2-il -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil piridin-3-il -amina; [2-Dietilaminoetil-7- (3-trifluorometil piridin-2-il -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil fenil) -amina [2-Dietilaminometil-7- (3-trifluorometil piridin-2 -il -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil fenil) -amina [2-Dietilaminometil-7- (3-trifluorometil piridin-2-il -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil piridin-3 -il -amina; [2-Dihexilaminoetil-7- (3-trifluorometil piridin-2 -il -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil fenil) -amina [2-Dihexilaminometil-7- (3-trifluorometil piridin-2-il -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil •fenil) -amina [2-Dihexilaminometil-7- (3-trifluorometil •piridin-2-il -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil •piridin-3-il -amina; [2-Dimetilaminoetil-7- (3 -trifluorometil ¦piridin-2 -il -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil •fenil) -amina [2 -Dimetilaminometil -7- (3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [2-Dimetilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4 -trifluorometil-fenil) -amina; [2-Dimetilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [2-Dimetilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Dipentilaminoetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Dipentilaminometil-7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Dipentilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Dipropilaminoetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Dipropilaminometil-7- (3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Dipropilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Dipropilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Dipropilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Dipropilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Etilaminometil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il- (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Hexilaminometil-7- (3^ trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Imidazol-l-ilmetil-7- (3-trifluorometilo-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Imidazol-l-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Imidazol-l-ilmetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -guinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2 -metilaminometil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil -fenil) -amina; [2-morfolin-4-iletil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil -fenil) -amina; [2-Morfolin-4-ilmetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Morfolin-4-ilmetil-7 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; [2-Morfolin-4-ilmetil 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; [2-Morfolin-4-ilmetil-7 (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (2,2,2-trifluoro-l-metil-etil) -fenil] -amina; [2-Morfolin-4-ilmetil 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Morfolin-4-ilmetil-7 (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [2-Morfolin-4-ilmetil-7 (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Octilaminometil-7- (3 trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Piperidin-l-iletilo-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Piperidin-l-ilmetil-7- (3 trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - [4- (2,2,2-trifluoro-l-metil-etil) -fenil] -amina; [2-Piperidin-l-ilmetil 7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin- -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Piperidin-l-ilmetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Piperidin-4-il-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Piridin-3-il-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Piridin-4-il-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluoromet.il -fenil) -amina; [2-Pirrolidin-l-ilmetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -guinazolin-4- il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Tiomorfolin-4-iletil 7- (3-trifluorometil-piridin72-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Tiomorfolin-4-ilmetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2 -il) -pirido [3, 2 -d] pirimidin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Tiomorfolin-4-ilmetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Tiomorfolin-4-ilmetil 7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -guinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 (2 , 2-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (cis) ; [7- (3 -cloro-piridin-2-il ) 2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina (cis) ; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmet.il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina (cis); [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina (cis) ; [7- (3 -cloro-piridin-2-il) -2- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina (cis); [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina (cis); [7-(3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina (cis); [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-ilmetil) -pirido[3,2-d] pirimidin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (3 , 5-dimetil-piperazin-l-ilmetil) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2 -il) -2-imidazol-l-ilmetil-pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; {l- [4- (4 -tert-Butil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2- . ilmetil] -pirrolidin-2-il}-metanol; {l- [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-ilmetil] -piperidin-4-il}-metanol; {l- [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2 -ilmetil] -piperidin-2-il} -metanol ; {l- [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-ilmetil] -piperidin-3-il}-metanol; {l- [7- (3-Metil-piridin-2-il) -4- (4 -trifluorometil- fenilamino) -quinazolin-2-ilmetil] -pirrolidin-3-il} -metanol (quiral) ; {l- [7- (3-Metil-piridin-2-il) -4- (4-trifluorometil-fenilamino) -quinazolin-2-ilmetil] -pirrolidin-3-il } -metanol (quiral); {l- [7- (3-Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2 -ilmetil] -piperidin-4 -il } -metanol ; {l- [7- (3- Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2-ilmetil] -piperidin-3 -il } -metanol ; 1- [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-2-ilmetil] -piperidin-4 -ol ; l-[4-(4-Trifluorometil -fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-ilmetil] -piperidin-3-ol ; amida del ácido 1- [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil -piridin-2 -il) -quinazolin-2-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; 1- [7- (3- etil-piridin-2-il) -4- (4-trifluorometil-fenilamino) -quinazolin-2-ilmetil] -pirrolidin-3-ol (quiral); 1- [7- (3-Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3 -ilamino) -quinazolin-2-ilmetil] -piperidin-4-ol ; l-[7-(3-Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2 -ilmetil] -piperidin-3-ol ; amida del ácido 1- [7- (3-Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; 1- {2- [2- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -4- (4-trifluorometil-fenilamino) -guinazolin-7-il] -fenil}-etanona (cis) ; amida del ácido l-{2-[4-(4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -etil} -piperidin-4-carbox£lico; 1- {3- [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propil-piperidin-4 -ol ; 1- {3- [4- (4- Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2 -il] -propil }piperidin-3 -ol ; l-{4-[2-(2, 6-Dimetil-morfolin-4-ilmetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-ilamino] -fenil} -etanona (cis) ; l-{4 [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -piperidin-l-il } -etanona; l-{4- [4- (4 Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -piperidin-l-il} -propan-l-ona; l-{4- [7- (3 Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2-ilmetil] -piperazin-l-il } -etanona; 1 Pirrolidin-l-il-3- [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propan-l-ona; 2- (1- {3- [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propil } -piperidin-4-il) -etanol; 2-{ [4- (4-tert-Butil-fenilamino) -7- (3 -trifluorometil piridin-2-il) -quinazolin-2-ilmetil] -propil-amino} -etanol ; 2 { [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-ilmetil] -amino} -etanol ; 2-{l-[4 (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-ilmetil] -piperidin-4 -il } -etanol ; 2- {l- [7- (3-Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2-ilmetil] -piperidin-4-il } -etanol ; 2- {4-[4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -guinazolin-2 -ilmetil] -piperazin-l-il } -etanol ; 2-{4-[7-(3-Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2-ilmetil] -piperazin-l-il } -etanol ; 2-Metil-2- { [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-ilraetil] -amino}-propan-l-ol ; Diraetilamida del ácido 4- (4-Trifluorometil-fenilaraino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina-2 -carboxílico; Metilamida del ácido 4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina-2 -carboxílico; (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 4-(4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina-2-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ácido 4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolina-2-carboxílico; 4-{2- [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -etil} -piperazin-l-carbaldehido; ?,?,?' -Trimetil-N' - [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-ilmetil] -propano-1 , 3 -diamina; y N- [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-ilmetil] -metansulfonamida. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRi, con la condición que al menos uno de V y X es N; Ri es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, Ci-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono- y di- (Ci-C6alquil) amino; Ari y Ar2 son seleccionados independientemente de fenilo y heterociclos aromáticos de 5 hasta 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-f -OC(=0)-, -C(=0)0-, -0-C(=0)O-, -S(0)ra-, - Rx-, -C(=0) HRx-, - HRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, S(0)ni Rx- y -N [S (O) mRx] S (0) m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y d-C8alquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de: (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Cx-Cealquil ) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-Cealquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; R3 se selecciona de: (i) hidrógeno; (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo , C2-C8alquinilo, C2-C8alcanona, C2-C8alquil éter, C3-Ci0arilCo-C8alquilo, y heterocicloC0-C8alquilo de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y (iii) los grupos se unen a R5 o R6 para formar un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; R5 y R6 son, independientemente cada que se presentan: (i) cada uno seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno o hidroxi; (b) Ci-C8alquilo, substituido o no substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y (c) los grupos se unen a R3 para formar un grupo heterocíclico de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 6 substituyentes seleccionados independientemente de Rb o (ii) se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 hasta 7 miembros, substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de Rb; Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, Ci-CBalcoxi, Ci-C8alquilotio, Ci-C8alquil éter, hidroxiCi-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, fenilo, fenil (d-C8alquilo) , mono- y di- (Ci-C3alquil) amino, (S02) C!-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) ; y n es 1 , 2 ó 3. 62. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque V y X ambos son N. 63. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque W es N e Y, y Z son CH. 64. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque Y es N y W y Z son CH. 65. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque Z es N y W e Y son CH. 66. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado, porque , Y, y Z son cada uno CH. 67. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque Ari y Ar2 son seleccionados independientemente de fenilo y heterociclos aromáticos de 6 miembros, cada uno de los cuales se substituyen con 0, 1 ó 2 substituyentes. 68. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque: (i) Ari es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales son substituidos o no substituidos con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi , ciano, amino, nitro, mono- y di- (Ci-C6alquil ) amino, Ci-C6alquilo, haloCi-C6alquilo, C!-C6alcoxi y haloCi-C6alcoxi ; y (ii) Ar2 es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales son substituidos o no substituidos con 1 ó 2 substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, amino, nitro, mono- y di- (Ci-C6alquil ) amino, d-C6alquilo, haloCi-C6alquilo., Ci-C6alcoxi, haloCi-C6alcoxi, C2-C3alquil éter, Cx-Cealcanoilo, -(S02)R2, -NRxS(0)m-, y -N(S(Om)2; en donde m es 1 ó 2, Rx es hidrógeno o Ci-C6alquilo, y R2 es Ci-C6alquilo, haloCx-C6alquilo, amino, mono- o di- (Ci-C6alquil) amino o un grupo heterocíclico enlazado a N de 5 hasta 10 miembros cada uno de los cuales R2 es opcionalmen e substituido con Rb. 69. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque: (i) Ari es piridilo, substituido o no substituido con halógeno, d-C4alquilo o haloCi-Calquilo; y (ii) Ar2 es fenilo o piridilo, substituido o no substituido Cx-Calquilo, haloCi-Calquilo o un grupo de la fórmula -(S02)R2, en donde R2 es Ci-C4alquilo o haloCi.-C4alquilo . 70. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque: (i) Ari es piridin-2-ilo, 3-metil-piridin-2-ilo, 3-trifluorometil-piridin-2-ilo o 3-halo-piridin-2-ilo; y (ii) Ar2 es fenilo, 2-piridilo o 3-piridilo, cada uno de los cuales se substituye en la posición 4 con trifluorometansulfonilo, propanosulfonilo, propano-2-sulfonilo, t-butilo, trifluorometilo o 2 , 2 , 2-trifluoro-1-metil-etilo . 71. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque R3 es: (i) hidrógeno; o (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, fenilC0-C4alquilo, heteroarilC0-Calquilo de 5 hasta 6 miembros, o heterocicloalquiloC0-C4alquilo de 4 hasta 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 4 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, amino, Ci-C6alquilo, haloCi-C3alquilo, Ci-C6alcoxi y haloCi-C6alcoxi . 72. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque R3 es: (i) hidrógeno; o (ii) Ci-C6alquilo o bencilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno y d-C4alquilo. 73. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque cada R5 y R6 son seleccionados independientemente de hidrógeno y Ci-C6alquilo . 74. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque cada R5 y R6 son hidrógeno. 75. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado porque n es 1. 76. El compuesto o sal de conformidad con la. reivindicación 61, caracterizado porque: (i) V y X son N; (ii) Ari es piridilo, substituido o no substituido con halógeno, Ci-C4alquilo o haloCi-C4alquilo; (iii) Ar2 es fenilo o piridilo, substituido o no substituido con Ci-C-alquilo, haloC1-C4alquilo o un grupo de la fórmula -(S02)R2, en donde R2 es d-C4alquilo o haloCi-C4alquilo; (iv) R3 se selecciona de (a) hidrógeno; y (b) Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo y fenilC0-C4alquilo, cada uno de los cuales es substituido con 0, 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halógeno, Ci-C4alquilo y haloCi-C4alguilo; y (v) n es 1. 77. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: (1-Metansulfonil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) - [2-metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (2 , 6-Dimetil-morfolin-4-il) - (1- {4- [2-metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-ilamino] -fenil} -ciclobutil) -metanona; (4-Ciclohexil- fenil) - [2 -metoximetil-7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il] -amina; (4-Ciclopentil-fenil) - [2 -metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -amina; (4-Ciclopropil-fenil) - [2-metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4- .· il] -amina; (4-Etil-fenil) - [2-metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3, 2-d] irimidin-4-il] -amina; (4-Isopropil- fenil) - [2- (2-metoxi-etil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-Isopropil-fenil) - [2- (tetrahidro-piran-4-iloxietil) -7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-Isopropil-fenil) - [2-metoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (4-Isopropil-fenil) - [2-metoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4il] -amina; (4-Isopropil-fenil) - [2-metoximetil -7- (3-trifluorometil -piridin-2 - il ) -pirido [3,2-d] pirimidin-4-il] -amina; (4-Isopropil-fenil) - [2 -metoximetil -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-Isopropil-fenil) - [2 -metoximetil - 7- (3 -trifluorometil -piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (4-Isopropil-fenil) - [7- (3-metil-piridin-2-il) -2- (tetrahidro-piran-4 -iloximetil) -quinazolin-4-il] -amina; (4-Metansulfonil-fenil) - [2 -metoximetil -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-Metansulfonil-fenil) - [2 -metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (4-sec-Butil-fenil) - [2-metoximetil-7- (3 -metil -piridin-2 -il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -amina; (4-sec-Butil-fenil) - [2-metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (4 -sec-Butil-fenil) - [7-(3-cloro-piridin-2-il) -2- (2-metoxi-etoximetil) -pirido [2,3-d] pirimidin-4 -il] -amina; (4-sec-Butil-fenil) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 -metoximetil -pirido [2, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [2- (2-metoxi-etil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 - il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [2- (3-dietilamino-l-metil-propoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [2- (3-dietilamino-l-metil-propoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [2- (3-dietilamino-propoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-tert-butil-fenil) - [2- (3 -dimetilamino-propoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [2- (3-morfolin-4-il-propoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-tert-butil-fenil) - [2- (4 -dimetilamino-butoximetil ) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [2- (4-morfolin-4-il-butoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [2-isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido[2,3-d]pirimidin-4-il] -amina; (4 -tert-Butil-fenil) - [2-isobutoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [2-metoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [2-metoximetil-7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3, 2-d] pirimidin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [2-metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [2-metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2-metoxi-etoximetil) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 -etoximetil -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-etoximetil-quinazolin-4-il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [7- (3 -cloro-piridin-2 -il) -2-metoximetil -pirido [3, 2 -d] pirimidin-4 -il] -amina; (4-tert-Butil-fenil) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-quinazolin-4-il] -amina; (6-tert-butil-piridin-3-il) - [2- (2-metoxi-etil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] -amina; (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [2-isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] -amina; (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [2-isobutoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [2-metoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [2-metoximetil-7- (3 -trifluorometil-piridin-2 - il) -quinazolin-4-il] -amina; (6-tert-Butil-piridin- 3- il) - [2-metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-etoximetil-quinazolin-4-il] -amina; (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [7- (3 -cloro-piridin-2 -il) -2-isobutoximetil-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-quinazolin-4-il] -amina; (6-tert-Butil-piridin-3-il) - [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [2, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; [2- (l- etil-piperidin-4-iloximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -guinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (2-Dietilamino-etoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (2- Dimetilamino-etoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (2- Piperidin-l-il-etoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-(3 -Benciloxi-propil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3- Benciloxi-propil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (3-Benciloxi-propil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinázolin-4-il] - (6-tert-butil-piridin-3-il) -amina; [2- (3- Dietilamino-propoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3- Dimetilamino-2 , 2-dimetil-propoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4 -trifluorometil-fenil) -amina; [2- (3-Dimetilamino-propoximetil) -7- (3-trifluorometilr piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (Piridin-3-ilmetoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; [2- (Piridin-4-ilmetoximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2- (Tetrahidro-piran-4-iloximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2- (Tetrahidro-piran-4-iloximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Benciloximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (2,2,2-trifluoro-l-metil-etil) -fenil] -amina; [2-Benciloximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Benciloximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-benciloximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; [2 -benciloximetil -7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina; [2 -Benciloximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [2-Benciloximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-metansulfonil-fenil) -amina; [2 -Benciloximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (2-metoxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil] -amina; [2 -Benciloximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-tert-butil-fenil) -amina; [2-Benciloximetil-7- (3-trifluorometil-piridin 2-il) -quinazolin-4 -il] - (1-metansulfonil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -amina; [2-Ciclopentiloximetil-7- (3-trifluorometil piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4 -sulfonil ) -fenil] -amina; [2 -Ciclopropilmetoximetil-7 - (3 - rifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [2-Etoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Etoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [2-Etoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [2-Etoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -guinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [2-Etoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Etoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Etoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2, 3-d]pirimidin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 -Etoximetil-7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Etoximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [2-Etoximetil-7- (3-trifluorometil piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) pirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [2 Isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2, 3-d] pirimidin- -il] - (4-trifluorometil -fenil) -amina; [2 Isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d]pirimidin-4-il] - (3 -metil-4-trifluorometil-fenil) -amina; [2 Isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] - (4 -trifluorometoxi-fenil) -amina; [2 Isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] - [4- (2-metoxi-l , 1-dimetil-etil) -fenil] -amina; [2 -Isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3 d] pirimidin-4-il] - (4-metansulfonil-fenil) -amina; [2 Isobutoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2, 3-d]pirimidin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [2 Isobutoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2 Isobutoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 Isobutoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin- -il] - (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -amina; [2 Isobutoximetil-7- (3 -trifluorometil -piridin-2 - il) -pirido [2,3-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [2 Isobutoximetil-7- (3-trifluorometil -piridin- 2 -il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4 -il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina; [2 Isobutoximetil-7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -pirido[2, 3-d] pirimidin-4-il] - (4-metansulfonil-fenil) -amina; [2 Isopropoximetil-7- (3 -metil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (4 trifluorometil -fenil) -amina; [2-Isopropoximetil-7- (3-metil piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [2 Isopropoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [2-Isopropoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2, 3-dl irimidin-4-il- (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-metil-piridin-2 -il) -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil -fenil) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina; [2-Metoximetil-7- (3 -metil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin- -il] - (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] - [4- (2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etil) -fenil] -amina; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2 -Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] - (4 -trifluorometansulfonil -fenil) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido[2,3-d] pirimidin-4-il] - [4- (morfolin-4 -sulfonil) -fenil] -amina; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2-Metoximetil-7- (3 -trifluorometil-piridin-2 -il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4-il] - (3-metil-4-trifluorometilfenil) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin- -il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3,2-d] pirimidin-4-il] - (6-trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 -il] - (4-morfolin-4-il-fenil) -amina; [2-Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [2 -Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -il] - (6-trifluorometil-piridin-3-il) -amina; [2 -Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [2 -Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - (5-trifluorometil-piridin-2-il) -amina; t2 -Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [4- (2-Dietilamino-l, 1-dimetil-etil) -fenil] - [2 -metoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] -amina; [4- (2-Metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] - [2 -metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-il] -amina; [4- (2-Metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] - [2-metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4-il] -amina; [4- (4-Isopropil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -metanol; [4- (4-tert-Butil-fenilamino) -7- (3 -cloro-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -metanol; [4- (4-tert-Butil-fenilamino) -7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3d] irimidin-2 -il] -metanol; [4- (4-tert-Butil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil -piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -metanol; [4- (4-tert-Butil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d]pirimidin-2-il] -metanol; [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -metanol ; [4- (4-Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-2-il] -metanol ; [4- (4 -Trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-2 -il] -metanol ; [4 - ( orfolin-4 -sulfonil ) -fenil] - [2- (tetrahidro-piran-4-iloximetil) -7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-il] -amina; [4- [4- (Piperidin- 1-sulfonil) -fenilamino] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -metanol; [4- [4- (Piperidin-l-sulfonil) -fenilamino] -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-2-il] -metanol; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2-metoxi-etoximetil) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2 metoxi-etoximetil) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2-metoxi-etil) pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (tetrahidro-piran-4-iloximetil) -quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [7- (3-cloro piridin-2-il) -2- (tetrahidro-piran-4-iloximetil) -quinazolin-4 -il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 etoximetil -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [7- (3 -cloro-piridin-2 -il) -2-etoximetil-pirido [2 , 3 d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [7- (3 cloro-piridin-2-il) -2-etoximetil-pirido [2, 3-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [7-(3-cloro piridin-2 -il) -2-etoximetil-pirido [2, 3-d] pirimidin-4-il] - [4-(2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etil) -fenil] -amina; [7- (3-cloro piridin-2 -il) -2-etoximetil-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] - (4-ciclopentil-fenil) -amina; [7- (3 -cloro-piridin-2 -il ) -2 etoximetil-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] - ( 6 -trifluorometil-piridin-3 -il) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2 -il) -2 -etoximetil pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] - (3-metil-4-trifluorometil -fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 -etoximetil quinazolin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [7- (3-cloro piridin-2 -il) -2-etoximetil-quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 isobutoximetil-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 isobutoximetil-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] - (6-trifluorometil -piridin-3-il) -amina; [7- (3 -cloro-piridin-2 il) -2-isobutoximetil -pirido [2, 3 -d] pirimidin-4 -il] - (3-metil-4 trifluorometil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 isobutoximetil-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] - (4-trifluorometoxi-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 isobutoximetil -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4 -il] - (4-trifluorometansulfonil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-isobutoximetil-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] - (4-metansulfonil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximeti1 -pirido [2 , 3 -d] pirimidin- -il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [7- ( 3 -cloro-piridin-2 -il ) -2 -metoximetil -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4-il] - [4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -amina; [7- (3 -cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [2 , 3 d] pirimidin-4-il] - (4-trifluorometoxi- fenil) -amina; [7- (3 cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-il] - (3-metil-4-trifluorometil-fenil) -amina; [7- (3-cloro piridin-2 -il) -2-metoximetil-pirido [3 , 2-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2 metoximetil-pirido [3 , 2-d] irimidin-4-il] - (4-isopropil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [3 , 2 d] pirimidin-4-il] - [4- (morfolin-4-sulfonil) -fenil] -amina; [7 (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-quinazolin-4-il] - (4-isopropil- fenil) -amina; [7- (3 -cloro-piridin-2-il) -2 metoximetil-quinazolin-4-il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -4- (4-isopropil-fenilamino) -quinazolin-2-il] -metanol; [7- (3-cloro-piridin-2-il) -4- (4 trifluorometil-fenilamino) -pirido [3, 2-d] pirimidin-2-il] -metanol ; [7- (3-Metil-piridin-2-il) -2- (tetrahidro-furan-3-il) pirido [2, 3-d] pirimidin-4 -il] - (4-tri luorometil-fenil) -amina; [7- (3-Metil-piridin-2-il) -2- (tetrahidro-piran-4-iloximetil) -quinazolin-4 - il] - (4-trifluorometil-fenil) -amina; [7-(3-Metil piridin-2-il) -4- (4-trifluorometil-fenilamino) -pirido [2,3-d] pirimidin-2 -il] -metanol ; [7- (3 -Trifluorometil-piridin-2 il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2-il] -metanol ; 1- {4- [2-isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) pirido [2 , 3 -d] irimidin-4 -ilamino] -fenil } -ciclobutancarbonitrilo; l-{4- [2-Metoxilnetil-7- (3-metil piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino] -fenil} -ciclobutancarbonitrilo; 1- {4- [2-Metoximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3, 2 -d] pirimidin-4-ilamino] -fenil } -etanona ; 1- {4- [2-Metoximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d]pirimidin-4-ilamino] -fenil} -butan-l-ona; l-{4- [7- (3 -cloro-piridin-2-il) 2 -etoximetil -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4-ilamino] -fenil} -ciclobutancarbonitrilo; 1-Dimetilamino-3 - [4- (4 trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-ilmetoxi] -propan-2-ol ; 2- [4- (4-tert-butil fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -2-metil-propan-l-ol ; 2- {4- [2 -Benciloximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -fenil } -2-metil-propionitrilo; 2- {4- [2-Etoximetil-7- (3-trifluorometil piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino] -fenil} -2-metil-propionitrilo; 2- {4- [2-Isobutoximetil-7- (3-metil piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino] -fenil } -2-metil-propionitrilo; 2- {4- [2 -Isobutoximetil-7- (3 trifluorometil-piridin-2 -il) -pirido [2, 3-d] pirimidin-4-ilamino] -fenil } -2-metil-propionitrilo; 2- {4- [2 -Metoximetil-7-(3-metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d]pirimidin-4-ilamino] -fenil}-2-metil-propionitrilo; 2-{4- [2 -Metoximetil -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4-ilamino] -fenil}-2-metil-propionitrilo; 2- {4- [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- (2-metoxi-etoximetil) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino] -fenil } -2-metil-propionitrilo; 2- {4- [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2- sobutoximeti1 -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4 -ilamino] -fenil } -2 -metil-propionitrilo; 2-{4- [7- (3-cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino] -fenil } -2-metil-propionitrilo; 2-Metil-2- [4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propan-l-ol; 2-Metil-2-{4- [7- (3-metil-piridin-2-il) -2- (tetrahidro-furan-3-il) -pirido [2, 3-d]pirimidin-4-ilamino] -fenil} -propionitrilo; 3- [4- (6-tert-Butil-piridin-3-ilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-2-il] -propan-l-ol ; 3- [7- (3- Trifluorometil-piridin-2-il) -4- (6-trifluorometil-piridin-3-ilamino) -quinazolin-2-il] -propan-l-ol; 3-{4- [2- Isobutoxilnetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4 -ilamino] -fenil} -3-metil-butan-2-ona; 3-{4- [2-Isobutoximetil-7- (3 -trifluorometil-piridin-2 -il) -pirido [2,3-d] pirimidin-4 -ilamino] -fenil} -3-metil-butan-2-ona; 3-{4- [2· Metoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino] -fenil} -3-metil-butan-2-ona; 3-{4- [2 -Metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamino] -fenil } -3-metil-butan-2-ona 3- {4- [7- (3-cloro-piridin-2 - il ) -2 -isobutoximetil -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4 - ilamino] -fenil}-3-metil-butan-2-ona 3- {4- [7- (3 -cloro-piridin-2-il) -2-metoximetil-pirido [2 , 3 -d] pirimidin-4-ilamino] -fenil } -3 -metil -butan-2-ona; 4- [2-Benciloximetil-7- (3 -trifluorometil-piridin-2-il) -quinazolin-4 -ilamino] -N-tert-butil -bencensulfonamida ; 4- [2- etoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3 , 2-d] pirimidin-4 -ilamino] -benzonitrilo; N,N-Dietil-2-{4- [2-isobutoximetil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido [2, 3-d] pirimidin-4 -ilamino] -fenil } -isobutiramida; N, N-Dietil -2 - {4- [2-metoximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido[2,3-d] pirimidin-4-ilamino] -fenil } -isobutiramida; N-tert-Butil-4- [2-hidroximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4-ilamino] -N-metil-bencensulfonamida; N-tert-Butil-4- [2-hidroximetil-7- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -pirido [3,2-d] pirimidin-4 -ilamino] -N-metil-bencensulfonamida; y N-tert-Butil-4- [2-metoximetil-7- (3 -trifluorometil-piridin-2 -il) -quinazolin-4 -ilamino] -bencensulfonamida . 78. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34, ó 61, caracterizado porque el compuesto tiene un valor IC50 de 100 nanomolar o menos en un ensayo de movilización de calcio de receptor de capsaicina . 79. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34, ó 61, caracterizado porque el compuesto tiene un valor IC5o de 10 nanomolar o menos en un receptor de movilización de calcio de receptor de capsaicina. 80. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34, ó 61, caracterizado porque el compuesto tiene un valor ICSo de 1 nanomolar o menos en un ensayo de movilización de calcio de receptor de capsaicina. 81. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34, ó 61 en combinación con un portador fisiológicamente aceptable o excipiente . 82. La composición farmacéuticamente de conformidad con la reivindicación 81, caracterizada porque la composición se formula como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una pildora, una cápsula, un jarabe o un parche transdermal . 83. Un método para reducir la conductancia del calcio de un receptor de capsaicina celular, caracterizado porque comprende poner en contacto una célula que expresa el receptor de capsaicina con al menos un compuesto o sal de la fórmula : en donde : V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRj., con la condición que al menos uno de V y X es N; U es N o CR2, con la condición que si V y X son N, entonces U es CR2; Ri es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, Ci-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono- y di- (Ci-C8alquil) amino; R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -COOH; (ii) Ci-Cealcanoilo, C2-C8alcanona, o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de b; o (iii) un grupo de la fórmula -RC-M-A-RY, en donde: Rc es C0-C3alquilo; M es un enlace, N(RZ), O, S, S02, -N(R2)-, (C=0)pN{R2), N(RZ) (C=0)p, S02N(Rz), o N(R2)S02, en donde p es 0 ó 1; A es un enlace o Cx-Cealquilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Ry y Rz son: (a) independientemente hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8 alquinilo, C6-C10arilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ci-C8alcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o se unen a Rc para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y Rz es independientemente substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; O (b) se unen para formar un heterociclo de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; Arx y Ar2 son seleccionados independientemente de carbociclos y heterociclos aromáticos de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -0-C(=0)0-, -S(0)m-, -NRX-, -C(=0) HRx-, -NHRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, -S(0)m Rx- y -N [S (O) TORX] S (O) m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2 ; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Ci-C8alquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de : (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ci-C8alquil) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-C3alquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; y Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-Cealquilo, Ci-C8alcoxi, Ci-C8alquiltio, d-C8alquil éter, hidroxiCi-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, fenilo, fenil (Ci-C8alquilo) , mono- y di- (Ci-Cealquil) amino, (S02) C!-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) ; y por ello reducir la conductancia del calcio del receptor de capsaicina . 84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el . compuesto es un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34, ó 61. 85. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque la célula en una célula neuronal que se pone en contacto in vivo en un animal . 86. El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque durante el contacto, el compuesto está presente en un fluido corporal del animal . 87. El método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el compuesto está presente en la sangre del animal a una concentración de 100 nanomolar o menos. 88. El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el animal es un humano. 89. El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente. 90. Un método para inhibir el enlace del ligando vanilloide a un receptor de capsaicina in vitro, el método caracterizado porque comprende poner en contacto el receptor de capsaicina con al menos un compuesto o sal de la fórmula: en donde : V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRi, con la condición que al menos uno de V y X es N; U es N o CR2, con la condición que si V y X son N, entonces U es CR2; Ri es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi , ciano, amino, Ci- C8alquilo, haloC^-Caalquilo, Ci-C8alcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono- y di- (Ci-C8alquil) amino; R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -C00H; (ii) Ci-C8alcanoilo, C2-C8alcanona, o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (iii) un grupo de la fórmula -Rc-M-A-Ry, en donde: Rc es C0-C3alquilo; M es un enlace, N(RZ), O, S, S02, -N(RZ)-, (C=0)p (Rz), N(RZ) (C=0)P/ S02N(Rz), o N(Rz)S02, en donde p es 0 ó 1; A es un enlace o Ci-C8alquilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Ry y Rz son : (a) independientemente hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C6-Ci0arilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ci-C8alcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o se unen a Rc para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y Rz es independientemente substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (b) se unen para formar un heterociclo de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; Arx y Ar2 se seleccionan independientemente de carbociclos y heterociclos aromáticos de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -0-, -C (=0) - , -0C(=0)-, -C (=0) O- , -0-C(=0)0-, -S(0)m-, -NRX- , -C(=0)NHRx-, - HRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, -S(0)mNRx- y -N [S (0)mRx] S (0)m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2 ; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Ci-C8alquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de : (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-Cealquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ci-C8alquil) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-Cealquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, Ci-C8alquiltio, Ci-C8alquil éter, hidroxiCi-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, fenilo, fenil (Ci.-C8alquilo) , mono- y di- (Ci-C6alquil) amino, (S02) Ca-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) ; bajo condiciones y en una cantidad suficiente para inhibir de manera detectable el enlace del ligando vanilloide al receptor de capsaicina. 91. El compuesto de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34, ó 61. 92. Un método para inhibir el enlace del ligando vanilloide al receptor de capsaicina en un paciente, caracterizado porque comprende poner en contacto células que expresan el receptor de capsaicina con un compuesto o sal de la fórmula: en donde : V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRi, con la condición que al menos uno de V y X es N; U es N o CR2, con la condición que si V y X son N, entonces U es CR2; Ri es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, Ci^ C8alquilo, haloCi-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono- y di- (Ci-C8alquil) amino ; R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -COOH; (ii) Ci-C8alcanoilo, C2-C8alcanona, o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (iii) un grupo de la fórmula -Rc-M-A-Ry, en donde: Rc es C0-C3alquilo; es un enlace, N(RZ), O, S, S02 -N(R2)-, (C=0)pN(Rz), N(RZ) (C=0)p, S02N(Rz), o N(Rz)S02, en donde P es 0 ó 1; A es un enlace o Ci-C8alquilq, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Ry y Rz son: (a) independientemente hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C3-Ci0arilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ci-C8alcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o se unen a Rc para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y Rz son independientemente substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (b) se unen para formar un heterociclo de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; Arx y Ar2 son seleccionado independientemente de carbociclos y heterociclos aromáticos de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -0-, -C(=0)-, -0C(=0)-, -C(=0)0-, -0-C(=0)0-, -S(0)m-, -NRX- , -C(=0) HRx-, -NHRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, -S(0)mNRx- y -N [S (0)mRx] S (0)m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2 ; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Ci-C8alquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de : (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo , C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ci-C8alquil) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-C6alquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, Ci-C8alquiltio, Ci-C8alquil éter, hidroxiC!-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, fenilo, fenil (Ci-C8alquilo) , mono- y di- (Ci-C6alquil) amino, (S02) Ci-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) en una cantidad suficiente para inhibir de manera detectable el enlace del ligando vanilloide a las células que expresan el receptor de capsaicina clonado in vitro, y por ello inhibir el enlace del ligando vanilloide al receptor de capsaicina en el paciente. 93. El método de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34 ó 61. 94. El método de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque el paciente es un humano. 95. El método de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque el compuesto se presenta en la sangre del paciente a una concentración de 100 nanomolar o menos. 96. Un método para tratar una condición que responde a la modulación del receptor de capsaicina en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad moduladora del receptor de capsaicina de al menos un compuesto o sal de la fórmula: en donde : V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o C i, con la condición que al menos uno de V y X es N; U es N o CR2, con la condición que si V y X son N, entonces U es CR2; Ri es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, Ci-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, Cj.-C8alcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono- y di- (Ci-C8alquil) amino; R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -COOH; (ii) Cx-C8alcanoilo, C2-C8alcanona, o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; o (iii) un grupo de la fórmula -Rc-M-A-Ry, en donde: Rc es C0-C3alquilo; M es un enlace, N(RZ) , 0, S, S02, -N(RZ)-, (C=0)p {Rz), N(RZ) (C=0)p, S02N(Rz), o N(Rz)S02, en donde P es 0 ó 1 ; A es un enlace o Ci-C8alquilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Ry y Rz son: (a) independientemente hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C6-Ci0arilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ci-C8alcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o se unen a Rc para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y Rz son independientemente substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; o (b) se unen para formar un heterociclo de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; Ari y Ar2 son seleccionado independientemente de carbociclos y heterociclos aromáticos de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -0-C(=0)0-, -S(0)m-, - RX-, -C(=0) HRx-, -NHRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, -S(0)mNRx- y -N [S (0) mRx] S (0) m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y d-C8alquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de: (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-CBalquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ci-C8alquil) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-C6alquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; y Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, Ci-C8alguiltio, Ci-C8alquil éter, hidroxiCi-C8alquilo, haloCi-C8alguilo, fenilo, fenil (d-C8alquilo) , mono- y di- (Ci-C6alquil) amino, (S02) Ci-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) ; y por ello aliviar la condición en el paciente. 97. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34 ó 61. 98. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque el paciente padece de (i) exposición a la capsaicina, (ii) quemadura o irritación debido a la exposición al calor, (iii) quemaduras o irritación debido a la exposición a la luz, (iv) quemaduras, broncoconstricción o irritación debido a la exposición a gas lacrimógeno, contaminantes del aire o rocío de pimienta, o (v) quemadura o irritación debido a la exposición al ácido. 99. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque el compuesto se presenta en la sangre del animal a una concentración de 100 nanomolar o menos. 100. El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque la condición asma tratada o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 101. Un método para el tratamiento del dolor en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente que padece de dolor una cantidad moduladora del receptor de capsaicina de al menos un compuesto o sal de la fórmula : en donde : V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRlf con la condición que al menos uno de V y X es N; U es N o CR2, con la condición que si V y X son N, entonces U es CR2; Ri es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, d- CBalquilo, haloCi-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono- y di- (Ci-CBalquil) amino; R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -COOH; (ii) Ci-C8alcanoilo, C2-C8alcanona, o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 subs ituyentes seleccionados independientemente de Rb/- o (iii) un grupo de la fórmula -Rc-M-A-Ry, en donde: Rc es C0-C3alquilo; M es un enlace, N(R2), 0, S, S02, -N(R2)-, (C=0)pN(Rz), N(RZ) (C=0)p, S02N(Rz) , o N(Rz)S02, en donde p es 0 ó 1; A es un enlace o Ci-C8alquilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Ry y Rz son: (a) independientemente hidrógeno, C].-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C6-Ci0arilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ci-C8alcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o se unen a Rc para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y Rz son independientemente substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (b) se unen para formar un heterociclo de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; Arx y Ar2 son seleccionado independientemente de carbociclos y heterociclos aromáticos de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-, -0C(=0)-, -C(=0)0-, -0-C(=0)0-, -S(0)m-, -NRX- , -C(=0)NHRx-, - HRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, -S(0)n,NRx- y -N[S (0)mRx] S (0)m- en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2 ; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Ci-C8alquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de : (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ci-C8alquil) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-C6alquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, Ci-C8alquiltio, Ci-C8alquil éter, hidroxiCi-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, fenilo, fenil (Ci-C8alquilo) , mono- y di- (d-C6alquil) amino, (S02) Ci-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) ; y por ello aliviar el dolor del paciente. 102. El método de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34 ó 61. 103. El método de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque el compuesto se presenta en la sangre del animal a una concentración de 100 nanomolar o menos. 104. El método de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque el paciente padece de dolor neuropático. 105. El método de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque el dolor se asocia con una condición seleccionada de: síndrome de dolor postmastectomico, dolor de muñón, dolor de miembros fantasma, dolor neuropático oral, dolor de dientes, neuralgia postherpética , neuropatía diabética, distrofia simpática de reflejo, neuralgia trigeminal ( osteoartritis , artritis reumatoide, fibromialgia, síndrome Guillain-Barre , meralgia parestética, síndrome de boca quemante, neuropatía periférica bilateral, causalgia, neuritis, neuronitis, neuralgia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuropatía relacionada con MS, dolor relacionado con una lesión de la espina dorsal, dolor relacionado con cirugía, dolor musculoesquelético, dolor de espalda, jaqueca, migraña, angina, parto, hemorroides, dispepsia, dolores de Charcot, gas intestinal, menstruación, cáncer, exposición al veneno, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, y/o trauma. 106. El método de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque el paciente es un humano. 107. Un método para tratar la comezón en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad moduladora del receptor de capsaicina de un compuesto o sal de la fórmula: en donde: V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRi, con la condición que al menos uno de V y X es N,· U es N o CR2, con la condición que si V y X son N, entonces U es CR2; Ri es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, Ci-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, Ci-C8alcoxi , haloCi-C8alcoxi y mono- y di- (Ci-C8alquil) amino; R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -COOH; (ii) d-C8alcanoilo, C2-C8alcanona, o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (iii) un grupo de la fórmula -Rc-M-A-Ry, en donde: Rc es C0-C3alquilo; M es un enlace, N(RZ), O, S, S02, -N(RZ)-, (C=0)pN(Rz), N(R2) (C=0)p, S02N(R2), o N(Rz)S02, en donde p es 0 ó 1; A es un enlace o Ci-C8alquilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de Rt,; y Ry y Rz son: (a) independientemente hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C6-Ci0arilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ci-C8alcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o se unen a Rc para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y R2 son independientemente substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (b) se unen para formar un heterociclo de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; Ari y Ar2 son seleccionado independientemente de carbociclos y heterociclos aromáticos de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -O-C(=0)0-, -S(0)m-, -NRX- , -C(=0) HRx-, -NHRxC(=0)-, - RxS(0)m-, -S(0)„NRx- y -N [S (O) mRx] S (O) m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2 ; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Ci-C8alquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de: (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ci-C8alquil) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-C6alquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb y Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, d-C8alcoxi( Ci-C8alquiltio , Ci-C8alquil éter, hidroxiCi-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, fenilo, fenil (Ci-C8alquilo) , mono- y di- (C -Cealquil) amino, (S02) Ci-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta.7 miembros) (Ci-C8alquilo) ; y por ello aliviando la comezón en el paciente. 108. El método de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34 Ó 61. 109. Un método para tratar la tos o el hipo en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad moduladora del receptor de capsaicina de un compuesto o sal de la fórmula: en donde : V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CR1( con la condición que al menos uno de V y X es N,· U es N o CR2, con la condición que si V y X son N, entonces U es CR2; Ri es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, Ci-CBalquilo, haloCi-C8alquilo , Ci-Cealcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono- y di- (Ci-C8alquil) amino ,- R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -C00H; (ii) Ci-C8alcanoilo, C2-CBalcanona, o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; o (iii) un grupo de la fórmula -Rc-M-A-Ry/ en donde: Rc es C0-C3alquilo; M es un enlace, N(RZ), O, S, S02/ -N(RZ)-, (C=0)pN(Rz), N(RZ) (C=0)p, S02N(R2), o N(Rz)S02, en donde P es 0 ó 1; A es un enlace o Ci-C8alquilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Ry y R2 son : (a) independientemente hidrógeno, Cx-Cealquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C6-Ci0arilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ci-C8alcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o se unen a Rc para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y Rz son independientemente substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (b) se unen para formar un heterociclo de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de ¾; Arx y Ar2 son seleccionados independientemente de carbociclos y heterociclos aromáticos de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -0-C(=0}0-, -S(0)m-, -NRX-, -C(=0) HRx-, -NHRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, -S(0)mNRx- y -N [S (O) mRx] S (O) m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de 0, 1 y 2 ; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Ci-C8alquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de : (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ci-C8alquil ) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-Cealquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, Ci-C8alquiltio, Ci-CBalquil éter, hidroxiCi-Cealquilo, haloCi-C8alquilo, fenilo, fenil ( Ci-C8alquilo) , mono- y di- (Ci-C6alquil) amino, (S02) Ci-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) ; y por ello aliviando la tos o el hipo en el paciente. 110. El método de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34 ó 61. 111. Un método para promover la pérdida de peso en un paciente obeso, caracterizado porgue comprende administrar a un paciente una cantidad moduladora del receptor de capsaicina de un compuesto o sal de la fórmula: en donde : V, X, W, Y, y Z son cada uno independientemente N o CRi, con la condición que al menos uno de V y X es N; U es N o CR2, con la condición que si V y X son N, entonces U es CR2; Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, amino, Ci-C8alquilo, haloCx-Csalquilo, Ci-C8alcoxi, haloCi-C8alcoxi y mono- y di- (Ci-C8alquil) amino; R2 es: (i) hidrógeno, halógeno, ciano o -COOH; (ii) Ci-C8alcanoilo, C2-C8alcanona, o Ci-C8carbamato, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (iii) un grupo de la fórmula -Rc-M-A-Ry, en donde: Rc es C0-C3alquilo; M es un enlace, N(R2), O, S, S02, -N(RZ)-, (C=0)pN(Rz) , N(RZ) (C=0)p, S02N(Rz) , o N(Rz)S02, en donde P es 0 ó 1; A es un enlace o Ci-C8alquilo, opcionalmente substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Ry y Rz son : (a) independientemente hidrógeno, Ci-C8alquilo, C2- C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C3-Ci0arilCi-C8alquilo, C2-C8alquil éter, Ci-C8alcoxi, un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, o se unen a Rc para formar un carbociclo o heterociclo de 4 hasta 10 miembros, en donde cada Ry y Rz son independientemente substituidos o no substituidos con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; o (b) se unen para formar un heterociclo de 4 hasta 10 miembros que está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb Ari y Ar2 son seleccionados independientemente de carbociclos y heterociclos aromáticos de 5 hasta 10 miembros, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados independientemente de los grupos de la fórmula LRa; L es seleccionado independientemente cada que se presenta de un enlace, -O-, -C(=0)-, -OC(=0)-, -C(=0)0-, -0-C(=0)0-, -S(0)m-, - RX-, -C(=0) HRx-, - HRxC(=0)-, -NRxS(0)m-, -S{0) f¡Rx- y -N [S (0)mRx] S (0)m- ; en donde m es seleccionado independientemente cada que se presenta de O, 1 y 2; y Rx es seleccionado independientemente cada que se presenta de hidrógeno y Ci-C8alquilo; Ra es seleccionado independientemente cada que se presenta de: (i) hidrógeno, halógeno, ciano y nitro; y (ii) Ci-C8alquilo, C2-C8alquenilo, C2-C8alquinilo, C2-C8alquil éter, heterociclos de 3 hasta 10 miembros, mono- y di- (Ci-C8alquil) amino y (heterociclo de 3 hasta 10 miembros) Ci-C6alquilo, cada uno de los cuales está substituido o no substituido con desde 1 hasta 9 substituyentes seleccionados independientemente de Rb; y Rb es independientemente elegido cada que se presenta de hidroxi, halógeno, amino, aminocarbonilo, amido, ciano, nitro, Ci-C8alquilo, Ci-C8alcoxi, Ci-Cealquiltio, Ci-C8alquil éter, hidroxiCi-C8alquilo, haloCi-C8alquilo, fenilo, fenil (Ci-C8alquilo) , mono- y di- (Ci-C6alquil) amino, (S02) Ci-C8alquilo, heterociclo de 5 hasta 7 miembros y (heterociclo de 5 hasta 7 miembros) (Ci-C8alquilo) ; y por ello promoviendo la pérdida de peso en el paciente. 112. El método de conformidad con la reivindicación 111, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34 ó 61. 113. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1,16, 34 ó 61, caracterizado porque el compuesto o sal es radioetiquetado . 114. Un método para determinar la presencia o ausencia del receptor de capsaicina en una muestra, caracterizado porque comprende las etapas de (a) poner en contacto una muestra con un compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34 ó 61 bajo condiciones que permiten el enlace del compuesto al receptor de capsaicina; y (b) detectar el nivel del compuesto enlazado al receptor de capsaicina, y por ello determinar la presencia o ausencia del receptor de capsaicina en la muestra. 115. El método de conformidad con la reivindicación 114, caracterizado porque el . compuesto es un compuesto radioetiquetado de conformidad con la reivindicación 113, y en donde la etapa de detección comprende las etapas de : (i) separar el compuesto no enlazado del compuesto enlazado; y (ii) detectar la presencia o ausencia de compuesto enlazado en la muestra. 116. Una preparación farmacéutica empacada, caracterizada porque comprende: (a) una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81 en un recipiente; e (b) instrucciones para usar la composición para tratar el dolor. 117. Una preparación farmacéutica empacada, caracterizada porque comprende: (a) una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81 en un recipiente; e (b) instrucciones para usar la composición para tratar la tos o el hipo. 118. Una preparación farmacéutica empacada, caracterizada porque comprende: (a) una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 81 en un recipiente; e (b) instrucciones para usar la composición para tratar la obesidad. 119. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 16, 34 ó 61 para la manufactura de un medicamento para tratar una condición que responde a la modulación del receptor de capsaicina en el paciente . 120. El uso de conformidad con la reivindicación 119, donde la condición se selecciona de quemadura, dolor, comezón, tos, hipo o broncoconstricción.
MXPA04006882A 2002-01-17 2003-01-17 Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina. MXPA04006882A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34992002P 2002-01-17 2002-01-17
US35052702P 2002-01-22 2002-01-22
PCT/US2003/001563 WO2003062209A2 (en) 2002-01-17 2003-01-17 Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04006882A true MXPA04006882A (es) 2004-12-06

Family

ID=27616757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04006882A MXPA04006882A (es) 2002-01-17 2003-01-17 Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina.

Country Status (15)

Country Link
US (3) US7074799B2 (es)
EP (1) EP1471910A2 (es)
JP (1) JP2005526714A (es)
KR (1) KR20040085151A (es)
CN (1) CN1627944A (es)
BR (1) BR0306982A (es)
CA (1) CA2473796A1 (es)
EA (1) EA200400816A1 (es)
HU (1) HUP0500200A2 (es)
MX (1) MXPA04006882A (es)
NO (1) NO20043411L (es)
PL (1) PL371587A1 (es)
RS (1) RS63204A (es)
TW (1) TW200406390A (es)
WO (1) WO2003062209A2 (es)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0112631A (pt) * 2000-07-20 2003-09-23 Neurogen Corp Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, pacote, métodos de reduzir a condutáncia de cálcio de um receptor de capsaicina e de tratar um mamìfero e uso de um composto
DE60332316D1 (de) 2002-02-01 2010-06-10 Euro Celtique Sa 2-piperazinpyridine für die schmerzbehandlung
US6974818B2 (en) 2002-03-01 2005-12-13 Euro-Celtique S.A. 1,2,5-thiadiazol-3-YL-piperazine therapeutic agents useful for treating pain
ATE533743T1 (de) 2002-05-17 2011-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Harnstoffderivate von aminotetralin als modulatoren des vanilloid-rezeptors vr1
EP1517904A4 (en) * 2002-05-23 2007-02-21 Merck & Co Inc INHIBITORS OF MITOTIC KINESIN
CN100457735C (zh) 2002-06-28 2009-02-04 欧洲凯尔特公司 用于治疗疼痛的治疗剂
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7157462B2 (en) 2002-09-24 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7432275B2 (en) * 2002-12-13 2008-10-07 Neurogen Corporation Carboxylic acid, phosphate or phosphonate substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
WO2004054582A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of pain
GB0229808D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Novel compositions
AU2004218456A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists.
JP2006522815A (ja) * 2003-04-08 2006-10-05 アルゴルクス ファーマスーティカルズ，インク 合成カプサイシンの製造および精製
GB0310726D0 (en) * 2003-05-09 2003-06-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
ES2285525T3 (es) * 2003-07-10 2007-11-16 Neurogen Corporation Analogos de benzo(b)isotiazol-3-ilamina sustituidos con arilo como moduladores de los receptores de capsaicina.
TW200510373A (en) 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US7329664B2 (en) * 2003-07-16 2008-02-12 Neurogen Corporation Substituted (7-pyridyl-4-phenylamino-quinazolin-2-yl)-methanol analogues
AU2004270740A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Neurogen Corporation 4 - heterobicyclyamino - substituted quinazolines and analogues therof as capsaicin - antagonists
CN1890223A (zh) * 2003-10-31 2007-01-03 神经能质公司 辣椒素受体促效剂
JP2007510745A (ja) 2003-11-10 2007-04-26 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 縮合複素環式化合物
AU2005206562A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0403819D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Merck Sharp & Dohme New compounds
AU2005221614A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-22 Neurogen Corporation Arylalkylamino-substituted quinazoline analogues
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
JP2007532570A (ja) * 2004-04-08 2007-11-15 ニューロジェン・コーポレーション 置換シンノリン−４−イルアミン類
EP1771162B1 (en) * 2004-07-19 2013-06-05 Xenia Pharma Capsaicin inhibitors for the treatment of obesity-related disorders
TW200624431A (en) * 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200621251A (en) 2004-10-12 2006-07-01 Neurogen Corp Substituted biaryl quinolin-4-ylamine analogues
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
GB0428475D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006081388A2 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Neurogen Corporation Substituted pyridazinyl-and pyrimidinyl-quinolin-4-ylamine analogues
KR20060087386A (ko) 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
WO2006094034A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Wyeth Cinnoline compounds and their use as liver x receptor modilators
US7759337B2 (en) 2005-03-03 2010-07-20 Amgen Inc. Phthalazine compounds and methods of use
CA2612788A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Steven Cesar Alfons De Jonghe Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis c
KR100962723B1 (ko) * 2005-07-21 2010-06-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 단백질 티로신 포스파타제1ｂ 억제제로서의피리도[2,3-ｄ]피리미딘-2,4-다이아민 화합물
US7838676B2 (en) * 2005-11-21 2010-11-23 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
CA2629402C (en) 2005-11-21 2011-07-26 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US7745484B2 (en) * 2005-11-21 2010-06-29 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US7872009B2 (en) 2005-11-21 2011-01-18 Amgen Inc. Beta-Secretase modulators and methods of use
RU2441869C2 (ru) * 2005-12-21 2012-02-10 Эбботт Лэборетриз Противовирусные соединения
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
US8338435B2 (en) 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
WO2008024963A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
KR101129868B1 (ko) * 2006-10-04 2012-04-12 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체
US20080153845A1 (en) * 2006-10-27 2008-06-26 Redpoint Bio Corporation Trpv1 antagonists and uses thereof
CN101558069A (zh) * 2006-11-06 2009-10-14 神经能质公司 顺式环己基取代的嘧啶酮衍生物
US8236950B2 (en) 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8143394B2 (en) 2006-12-26 2012-03-27 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
TW200840584A (en) 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
US8637531B2 (en) 2006-12-26 2014-01-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyridmidines useful for treating viral infections
WO2008137954A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Environmental Packaging Technologies Limited Universal shipping container
WO2008147867A2 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Allergan, Inc. Cross-linked collagen and uses thereof
EP2167471B1 (en) 2007-05-25 2013-10-16 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CN101687782A (zh) * 2007-05-25 2010-03-31 沃泰克斯药物股份有限公司 离子通道调节剂及其使用方法
CL2008001500A1 (es) 2007-05-25 2008-12-26 Amgen Inc Compuestos derivados de hidroxietil amina sustituidas, moduladores de betasecretasa; proceso de preparacion de dichos c ompuestos; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso para tratar un trastorno neurologico, tal como alzheimer, sindrome de down, demencia degenerativa, entre otros.
RU2478286C2 (ru) 2007-06-07 2013-04-10 Дайвердженс, Инк. Способ обработки млекопитающего, не являющегося человеком, зараженного эктопаразитами или подверженного риску заражения
EP2220054A2 (en) * 2007-10-29 2010-08-25 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
US7803809B2 (en) 2008-11-12 2010-09-28 Amgen Inc. Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP3536687B8 (en) 2007-11-28 2021-09-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use
JP5562865B2 (ja) 2007-12-17 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター
MY152022A (en) 2008-04-18 2014-08-15 Dae Woong Pharma A novel benzoxazine benzimidazole derivatives, a pharmaceutical composition comprising the same, and a use thereof
KR20190026056A (ko) 2008-04-21 2019-03-12 오토노미, 인코포레이티드 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물
US8536187B2 (en) 2008-07-03 2013-09-17 Gilead Sciences, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
CN102105133B (zh) 2008-07-21 2015-06-17 奥德纳米有限公司 控制释放型耳结构调节和先天性免疫系统调节组合物以及治疗耳部病症的方法
WO2010030954A1 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as betasecretase modulators and methods of use
WO2010042646A1 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Amgen Inc. Aza- and diaza-phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof
US8497269B2 (en) 2008-10-10 2013-07-30 Amgen Inc. Phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof
ES2456275T3 (es) 2009-02-27 2014-04-21 Ambit Biosciences Corporation Derivados de quinazolina moduladores de la quinasa JAK y su uso en métodos
EP2504330A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2011063233A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
AR079814A1 (es) 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
US8735384B2 (en) 2010-01-19 2014-05-27 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CA2792878C (en) * 2010-03-12 2019-10-22 Government Of The Usa, As Represented By The Sec., Dept. Of Health And Human Services Agonist/antagonist compositions and methods of use
JP5584352B2 (ja) 2010-03-15 2014-09-03 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ調節剤としてのアミノ−ジヒドロオキサジン系およびアミノ−ジヒドロチアジン系スピロ化合物ならびにそれらの医学的用途
MX2012010658A (es) 2010-03-15 2012-12-05 Amgen Inc Compuestos de anillo espiro tetraciclico como moduladores de beta-secretasa.
US8633207B2 (en) 2010-09-01 2014-01-21 Ambit Biosciences Corporation Quinazoline compounds and methods of use thereof
KR101293384B1 (ko) 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
WO2012109165A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
JP6121658B2 (ja) * 2011-06-29 2017-04-26 大塚製薬株式会社 治療用化合物、及び関連する使用の方法
JP2014526560A (ja) 2011-09-21 2014-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド β‐セクレターゼ調節因子としてのアミノオキサジン化合物およびアミノジヒドロチアジン化合物および使用方法
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CN106083742A (zh) * 2016-05-31 2016-11-09 广东工业大学 一种2,4‑二胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
CN109689027A (zh) 2016-06-29 2019-04-26 奥德纳米有限公司 甘油三酯耳用制剂及其用途
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
CA3188639A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
CN114149423B (zh) * 2020-09-08 2023-12-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114456163B (zh) * 2020-11-09 2023-08-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202237119A (zh) * 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
TW202302589A (zh) 2021-02-25 2023-01-16 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之螺環內醯胺
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen
WO2023246777A1 (en) * 2022-06-20 2023-12-28 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. K-ras mutant protein inhibitors

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4424205A (en) 1982-03-18 1984-01-03 The Procter & Gamble Company Hydroxyphenylacetamides having analgesic and anti-irritant activity
US4681897A (en) 1984-01-16 1987-07-21 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
IL88507A (en) 1987-12-03 1993-02-21 Smithkline Beckman Intercredit 2,4-diaminoquinazolines, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4939149A (en) 1988-10-24 1990-07-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Resiniferatoxin and analogues thereof to cause sensory afferent C-fiber and thermoregulatory desensitization
GB8910722D0 (en) 1989-05-10 1989-06-28 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5021450A (en) 1989-05-30 1991-06-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services New class of compounds having a variable spectrum of activities for capsaicin-like responses, compositions and uses thereof
GB8928281D0 (en) 1989-12-14 1990-02-21 Smith Kline French Lab Compounds
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (es) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
US5801183A (en) 1995-01-27 1998-09-01 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Aza and aza (N-oxy) analogs of glycine/NMDA receptor antagonists
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US5840720A (en) * 1995-10-23 1998-11-24 Tong-Ho Lin 4-O and 5-aminomethylation of synthetic capsaicin derivatives, a new discovery of capsaicin antagonist
US6248788B1 (en) 1996-11-06 2001-06-19 The Regents Of The University Of California Therapeutic method with capsaicin and capasicin analogs
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
CN1230185A (zh) 1996-07-13 1999-09-29 葛兰素集团有限公司 双环芳杂环化合物用作蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂
WO1998002434A1 (en) * 1996-07-13 1998-01-22 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
JP2000505109A (ja) 1996-11-27 2000-04-25 ファイザー・インク 縮合二環式ピリミジン誘導体
CO4940469A1 (es) 1997-03-05 2000-07-24 Sugen Inc Composicion oral de estabilidad mejorada que comprende un derivado de indolinona y una mezcla de gliceridos o esteres de polietilenglicol
CA2285203C (en) 1997-03-13 2005-07-26 James N. Campbell Compositions containing capsaicin or capsaicin analogues and a local anesthetic
TR199902455T2 (xx) 1997-04-16 2000-01-21 Abbott Laboratories 5,7-Dis�bstit�e 4-Aminopirido (2,3-D) Pirimidin bile�ikleri ve bunlar�n adenosin kinaz inhibit�rleri olarak kullan�m�
GB9713484D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Smithkline Beecham Plc Neuroprotective vanilloid compounds
US5939421A (en) * 1997-07-01 1999-08-17 Signal Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6030969A (en) 1998-04-09 2000-02-29 Abbott Laboratories 5,6,7-trisubstituted-4-aminopyrido[2,3-D] pyrimidine compounds
WO2000023444A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
DE60024785T2 (de) 1999-02-22 2006-09-14 Amorepacific Corp. Vanilloid-analoge die resiniferatoxin-pharmacophore enthalten als wirksame vanilloid rezeptor agonisten und analgetika, zusammensetzungen und ihre verwendung
ATE377597T1 (de) 1999-07-09 2007-11-15 Glaxo Group Ltd Anilinochinazoline als protein-tyrosin- kinasehemmer
CA2384282A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP4870304B2 (ja) 1999-09-21 2012-02-08 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9922173D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6482611B1 (en) * 1999-09-23 2002-11-19 Neurogen Corporation Human capsaicin receptor and uses thereof
AU763033B2 (en) 1999-10-01 2003-07-10 Japan Energy Corporation Novel quinazoline derivatives
US6437147B1 (en) 2000-03-17 2002-08-20 Novo Nordisk Imidazole compounds
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
AU2001269375A1 (en) 2000-05-08 2001-11-20 Forskarpatent I Syd Ab Anandamide and structurally related lipids as vanilloid receptor modulators
BR0112631A (pt) 2000-07-20 2003-09-23 Neurogen Corp Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, pacote, métodos de reduzir a condutáncia de cálcio de um receptor de capsaicina e de tratar um mamìfero e uso de um composto
JP5001505B2 (ja) 2000-08-21 2012-08-15 株式會社アモーレパシフィック 新規チオウレア誘導体およびこれを含有する薬学的組成物
US7067553B2 (en) 2000-08-21 2006-06-27 Pacific Corporation Thiourea compounds and the pharmaceutical compositions containing the same
US20030203944A1 (en) 2000-08-21 2003-10-30 Suh Young Ger Novel thiocarbamic acid derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same
EP1317450B1 (en) 2000-09-15 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
GB0105895D0 (en) 2001-03-09 2001-04-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1377576A2 (en) 2001-03-26 2004-01-07 Novartis AG Pyridine derivatives
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
AU2002325381A1 (en) 2001-07-31 2003-02-24 Bayer Healthcare Ag Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
CA2455504A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 Quorex Pharmaceuticals, Inc. Anti-bacterial agents based upon oxoanion binding

Also Published As

Publication number Publication date
PL371587A1 (en) 2005-06-27
NO20043411L (no) 2004-09-24
EP1471910A2 (en) 2004-11-03
BR0306982A (pt) 2004-10-26
WO2003062209A3 (en) 2003-09-04
US20060173003A1 (en) 2006-08-03
KR20040085151A (ko) 2004-10-07
EA200400816A1 (ru) 2005-02-24
WO2003062209A2 (en) 2003-07-31
US7074799B2 (en) 2006-07-11
HUP0500200A2 (hu) 2005-07-28
RS63204A (en) 2006-10-27
CA2473796A1 (en) 2003-07-31
TW200406390A (en) 2004-05-01
JP2005526714A (ja) 2005-09-08
US7304059B2 (en) 2007-12-04
US20080015183A1 (en) 2008-01-17
US20040106616A1 (en) 2004-06-03
CN1627944A (zh) 2005-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04006882A (es) Analogos substituidos de quinazolin-4-ilamina como moduladores de receptores de capsaicina.
JP7181558B2 (ja) Ｅｇｆｒモジュレーターとしての置換２－アミノピリミジン誘導体
JP4955554B2 (ja) 置換ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
US20210008023A1 (en) N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as ErbB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
CA2905830C (en) Quinazoline and naphthyridine derivatives useful in the treatment of cancer
KR20050084292A (ko) 캅사이신 수용체 조절체로서 2-치환된 퀴나졸린-4-일아민동족체
JP2007534624A (ja) ビアリールピペラジニル−ピリジン類縁体
JP2007523867A (ja) 置換複素環式ジアリールアミン類縁体
JP2011137018A (ja) 置換キノリン−４−イルアミン類縁体
JP2008528506A (ja) ヘテロアリール置換ピペラジニル−ピリジン類縁体
TW200410945A (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments&#34;
SK60997A3 (en) 6-aryl pyrido£2,3-d|pyrimidines and naphthyridines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
CN109415341A (zh) 作为TGF-βR1抑制剂的苯并三氮唑衍生的α，β不饱和酰胺类化合物
TW200914023A (en) Compounds and compositions as kinase inhibitors
CZ304767B6 (cs) Substituovaný pyridin a pyridazin, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a použití
JP2008515988A (ja) 置換ビアリールキノリン−４−イルアミン類縁体
JP7077323B2 (ja) キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物
EP1720542A1 (en) Arylalkylamino-substituted quinazoline analogues
TW202317544A (zh) 吡啶酮mk2抑制劑及其用途
JP2003528880A (ja) 三環系タンパクキナーゼ阻害薬
JP2008523152A (ja) ピペラジニル−ピリジン類縁体
AU2003205217A1 (en) Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin
ZA200405641B (en) Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin.