CN106083742A - 一种2,4‑二胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种2,4‑二胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药及其制备和应用领域，公开了一种2,4‑二胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。该2,4‑二胺基喹唑啉衍生物具有如式(Ⅰ)所示结构的化合物及其溶剂合物、水合物、互变异构体和其可药用盐。本发明2,4‑二胺基喹唑啉衍生物经测试具有很强的抗沃尔巴克氏体活性，该类化合物中，2位异丙胺基取代具有良好的效果，通过改变4位的胺基基团，获得具有更强抗沃尔巴克氏体活性的化合物。该化合物具有抗疟原虫活性、抗沃尔巴克氏体活性和抗菌活性。

Description

一种2,4-二胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药及其制备和应用领域，特别涉及一种2,4-二胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
疟疾是一种由疟原虫造成的，通过以按蚊为主要媒介传播的全球性急性寄生虫传染病。寄生于人体的疟原虫共有四种，即间日疟原虫，三日疟原虫，恶性疟原虫和卵形疟原虫。本病是由雌按蚊叮咬人体，将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起的。疟疾是以周期性冷热发作为最主要特征，脾肿大、贫血以及脑、肝、肾、心、肠、胃等受损引起的各种综合征。患者每年在3亿～5亿之间，因患疟疾而死亡的人数在1百万～3百万之间，其中大部分为儿童。
目前临床上应用的抗疟疾药物主要有氯喹(choroguine)、奎宁(Quinine)、青蒿素(Artemisinin)和蒿甲醚(Artemether)、木芴醇系甲氟喹类、伯氨喹(Primaquine)、乙胺嘧啶(Pyrimethamine)等。
沃尔巴克氏菌又称为沃尔巴克氏体，属于变形菌纲Proteobacteria的α亚门，立克次氏体科乌巴克体族乌巴克体属中的一种，1924年由Hertig和Wolbach在尖音库蚊Culexpipiens的生殖组织里首次被发现。沃尔巴克氏体是一种在自然界节肢动物体内广泛存在、能经卵传递的革兰阴性细胞内共生菌。据估计约65％的昆虫种类和28％的蚊虫种类天然携带沃尔巴克氏体。
研究发现，沃尔巴克氏体是疟原虫体内的重要共生菌，通过抑制其活性，可以有效的控制疟原虫的生长和繁殖，从而达到治疗和预防疟疾的的效果。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种2,4-二胺基喹唑啉衍生物。
本发明的再一目的在于提供上述2,4-二胺基喹唑啉衍生物的制备方法。
本发明的又一目的在于提供上述2,4-二胺基喹唑啉衍生物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种2,4-二胺基喹唑啉衍生物，该2,4-二胺基喹唑啉衍生物具有如式(I)所示结构的化合物及其溶剂合物、水合物、互变异构体和其可药用盐：
其中R1为三氟甲基、腈基、甲磺基、硝基、卤素或氧甲基；
R2为三氟甲基、腈基、甲磺基、硝基、卤素或氧甲基；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
当X为C原子时，Y为C原子或者N原子；当X为N原子时，Y为C原子；当X无原子时，Y为S原子。
所述卤素为F、Cl、Br或I。
所述可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、甘醇酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甘氨酸盐、精氨酸盐、反丁二烯酸盐、甲磺酸盐、芳基磺酸盐或烷基磺酸盐。
上述2,4-二胺基喹唑啉衍生物优选为以下化合物：
2-异丙胺基-4-[(4-甲磺基)苄胺基]-喹唑啉(编号为AWY102)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-三氟甲基)苄胺基]-喹唑啉(编号为AWY103)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-喹唑啉(编号为AWY104)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-{[(2-三氟甲基)-5-吡啶基-]-甲胺基}-喹唑啉(编号为AWY106)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-喹唑啉(编号为AWY112)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-吡啶并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY113)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-吡啶并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY114)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-甲磺基)苄胺基]-吡啶并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY115)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-三氟甲基)苄胺基]-吡啶并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY116)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-{[(2-三氟甲基)-5-吡啶基-]-甲胺基}-吡啶并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY117)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-吡啶并[2,3-D]嘧啶(编号为AWY118)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-吡啶并[2,3-D]嘧啶(编号为AWY119)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-甲磺基)苄胺基]-吡啶并[2,3-D]嘧啶(编号为AWY120)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-三氟甲基)苄胺基]-吡啶并[2,3-D]嘧啶(编号为AWY121)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-{[(2-三氟甲基)-5-吡啶基-]-甲胺基}-吡啶并[2,3-D]嘧啶(编号为AWY122)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-噻吩并[2,3-D]嘧啶(编号为AWY108)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-噻吩并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY109)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-甲磺基)苄胺基]-噻吩并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY110)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-三氟甲基)苄胺基]-噻吩并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY101)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-{[(2-三氟甲基)-5-吡啶基-]-甲胺基}-噻吩并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY111)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-腈基)苄胺基]-噻吩并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY123)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-腈基)苄胺基]-喹唑啉(编号为AWY124)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-腈基)苄胺基]-吡啶并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY125)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-腈基)苄胺基]-吡啶并[2,3-D]嘧啶(编号为AWY126)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-氟)苄胺基]-喹唑啉(编号为AWY127)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-氯)苄胺基]-喹唑啉(编号为AWY128)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-溴)苄胺基]-喹唑啉(编号为AWY129)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-氟)苄胺基]-喹唑啉(编号为AWY130)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-氯)苄胺基]-喹唑啉(编号为AWY131)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-碘)苄胺基]-喹唑啉(编号为AWY132)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-7-氟-喹唑啉(编号为AWY133)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-7-氯-喹唑啉(编号为AWY134)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-7-碘-喹唑啉(编号为AWY135)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-6-氟-喹唑啉(编号为AWY136)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-6-氯-喹唑啉(编号为AWY137)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-7-氟-喹唑啉(编号为AWY138)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-7-氯-喹唑啉(编号为AWY139)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-6-氟-喹唑啉(编号为AWY140)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-6-氯-喹唑啉(编号为AWY141)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-6-氟-噻吩并[2,3-D]嘧啶(编号为AWY142)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-7-氯-噻吩并[2,3-D]嘧啶(编号为AWY143)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-7-氟-噻吩并[2,3-D]嘧啶(编号为AWY144)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-7-氟-噻吩并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY145)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-7-氯-噻吩并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY146)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-{[(2-三氟甲基)-5-吡啶基-]-甲胺基}-7-氟-噻吩并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY147)，结构式如下：
2-异丙胺基-4-{[(2-三氟甲基)-5-吡啶基-]-甲胺基}-7-氯-噻吩并[3,2-D]嘧啶(编号为AWY148)，结构式如下：
上述2,4-二胺基喹唑啉衍生物的制备方法，按照以下操作步骤：
(1)将原料A在200℃下与尿素反应，得到中间体B；
(2)将中间体B与三氯氧磷(POCl3)和五氯化磷(PCl5)在135℃下反应，得到中间体C；
(3)将中间体C与化合物E在溶剂四氢呋喃(THF)中，室温条件下反应，得到中间体D；
(4)将中间体D与异丙胺在溶剂二氧六环中，120-150℃下反应，得到具有如式(I)所示结构的化合物；
所述原料A具有如下结构式：
所述中间体B具有如下结构式：
所述中间体C具有如下结构式：
所述中间体D具有如下结构式：
所述化合物E具有如下结构式：
其中R1为三氟甲基、腈基、甲磺基、硝基、卤素或氧甲基；
R2为三氟甲基、腈基、甲磺基、硝基、卤素或氧甲基；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
当X为C原子时，Y为C原子或者N原子；当X为N原子时，Y为C原子；当X无原子时，Y为S原子。
上述2,4-二胺基喹唑啉衍生物在制备抗疟疾制剂或抗沃尔巴克氏体制剂中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：本发明2,4-二胺基喹唑啉衍生物经测试具有很强的抗沃尔巴克氏体活性，该类化合物中，2位异丙胺基取代具有良好的效果，通过改变4位的胺基基团，获得具有更强生活活性的化合物，例如抗疟疾活性，抗沃尔巴克氏体活性和抗菌活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：AWY103的制备
(1)将4g 2-氨基苯甲酸(原料A1)和20g尿素，在200℃下回流反应5h，得到中间体B11.2g，产率25％；具体反应方程式如下：
(2)将1g中间体B1，与POCl3和PCl5在135℃下回流反应，得到中间体C1 0.63g，产率51％；该中间体C1的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32–8.22(m,1H),8.02(d,J＝1.0Hz,1H),8.01(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),7.80–7.70(m,1H)；具体反应方程式如下：
(3)将0.2g中间体C1，与原料0.18g在溶剂THF下室温反应3h，得到中间体D-AWY103，产率44％；具体反应方程式如下：
(4)将0.1g中间体D-AWY103，1.5mL异丙胺，溶剂二氧六环5mL，在高压反应釜中，120℃下反应48h，得到化合物AWY103，重0.084g，产率79％，该化合物AWY103的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝5.6Hz,2H),7.48(dd,J＝6.9,1.2Hz,1H),7.42(d,J＝4.5Hz,2H),7.41(s,1H),7.07–7.00(m,1H),6.62(s,1H),4.82(d,J＝5.0Hz,3H),4.17(dd,J＝12.4,6.1Hz,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,6H)；具体反应方程式如下：
实施例2-5的步骤(1)与步骤(2)完全相同，步骤(3)和步骤(4)反应除原料不同外，其他反应条件与实施例1完全相同。
实施例2：AWY106的制备
步骤(1)和(2)同实施例1；
(3)使用原料加入量为0.1g，得到中间体D-AWY106，产率为42％，该中间体D-AWY106的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),7.98(dd,J＝7.0,5.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.76–7.72(m,2H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(dt,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.10(s,1H),4.96(d,J＝6.0Hz,2H)；
(4)反应得到化合物AWY106，该化合物的1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(s,1H),8.08(d,J＝6.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),4.95(s,2H),4.12(dq,J＝12.5,6.3Hz,1H),1.17(d,J＝6.4Hz,6H)；
实施例3：AWY102的制备
步骤(1)和(2)同实施例1；
(3)使用原料加入量为0.1g，得到中间体D-AWY102，产率为51％；
(4)反应得到化合物AWY102，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝6.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.50–7.47(m,2H),7.47–7.44(m,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.13–4.01(m,1H),2.97(s,3H),1.11–1.06(m,6H)；
实施例4：AWY104的制备
步骤(1)和(2)同实施例1；
(3)使用原料加入量为0.1g，得到中间体D-AWY104，产率为38％，该中间体D-AWY104的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.73–7.67(m,3H),7.64(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.51(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.1,5.9,2.4Hz,1H),7.36(t,J＝5.9Hz,1H),5.14(d,J＝6.4Hz,2H),3.25(s,3H)；
(4)反应得到化合物AWY104，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.71(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.64–7.56(m,2H),7.55–7.47(m,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.14–7.08(m,1H),5.15(d,J＝5.6Hz,2H),4.29(dq,J＝13.3,6.5Hz,1H),3.18(s,3H),1.27(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例5：AWY112的制备
步骤(1)和(2)同实施例1；
(3)使用原料加入量为0.15g，得到中间体D-AWY112，产率为52％；
(4)反应得到化合物AWY112，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),8.48(s,1H),7.53(d,J＝9.5Hz,5H),7.32–7.26(m,1H),7.19(t,J＝7.7Hz,1H),4.90(d,J＝5.1Hz,2H),4.07(dd,J＝12.4,6.1Hz,1H),1.15(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例6：AWY108的制备
(1)将1g原料B2，与POCl3和PCl5在135℃下回流反应5h，得到中间体C2 0.43g，产率36％；具体反应方程式如下：
(2)将0.1g中间体C2，与原料0.1g在溶剂THF下室温反应3h，得到中间体D-AWY108 0.09g，产率61％；具体反应方程式如下：
(3)将0.08g中间体D-AWY103，1.5mL异丙胺，溶剂二氧六环5mL，在高压反应釜中，120℃下反应48h，得到化合物AWY108 0.07g，产率81％，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.58(m,2H),7.56(d,J＝5.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝5.3Hz,1H),5.43(s,1H),4.96(s,1H),4.84(d,J＝5.8Hz,2H),4.07(tt,J＝13.1,6.7Hz,1H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H)；具体反应方程式如下：
实施例7-10，步骤(1)完全相同，步骤(2)和(3)除反应原料外，反应条件完全相同。
实施例7：AWY109的制备
步骤(1)同实施例6；
(2)使用原料投料量0.12g，得到中间体D-AWY109，该化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝5.3Hz,1H),7.63(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.50(td,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.31(d,J＝5.3Hz,1H),6.44(t,J＝6.1Hz,1H),5.12(d,J＝6.4Hz,2H),3.25(s,3H)；
(3)反应得到化合物AWY109，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03–7.99(m,1H),7.72(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.50(d,J＝5.3Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝5.3Hz,1H),5.88(s,1H),5.10(d,J＝6.3Hz,2H),4.70(d,J＝8.0Hz,1H),4.17(dq,J＝13.0,6.5Hz,1H),3.14(s,3H),1.20(d,J＝6.5Hz,6H)；
实施例8：AWY110的制备
步骤(1)同实施例6；
(2)使用原料投料量0.12g，得到中间体D-AWY110；
(3)反应得到化合物AWY110，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝5.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(d,J＝5.3Hz,1H),5.82(s,1H),4.82(d,J＝5.9Hz,2H),4.75(d,J＝7.9Hz,1H),4.05(dq,J＝13.1,6.5Hz,1H),3.00(s,3H),1.12(d,J＝6.5Hz,6H)；
实施例9：AWY101的制备
步骤(1)同实施例6；
(2)使用原料投料量0.1g，得到中间体D-AWY101，该化合物的1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝5.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(t,J＝6.7Hz,2H),7.37(d,J＝5.4Hz,1H),5.55(s,1H),4.93(d,J＝5.8Hz,2H)；
(3)反应得到化合物AWY101，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝5.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.07(d,J＝5.3Hz,1H),5.97(s,1H),5.14(s,1H),4.81(d,J＝5.6Hz,2H),4.09(dq,J＝13.2,6.5Hz,1H),1.15(d,J＝6.5Hz,6H)；
实施例10：AWY111的制备
步骤(1)同实施例6；
(2)使用原料投料量0.1g，得到中间体D-AWY111，该化合物的1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(d,J＝5.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(d,J＝5.4Hz,1H),5.75(s,1H),4.95(d,J＝6.0Hz,2H)；
(3)反应得到化合物AWY111，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),7.85(d,J＝7.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(d,J＝5.3Hz,1H),7.08(d,J＝5.3Hz,1H),5.69(s,1H),4.84(d,J＝5.7Hz,2H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.05(dq,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,6H)；
实施例11：AWY113的制备
(1)将4g 3-氨基吡啶-2-羧酸(原料A3)，20g尿素，在200℃下回流反应5h，得到中间体B3，产率27％；具体反应方程式如下：
(2)将1g中间体B3，与POCl3、PCl5在135℃下回流反应，得到中间体C3，产率48％；具体反应方程式如下：
(3)将0.1g中间体C3，与原料0.1g在THF做溶剂下室温反应3h，得到中间体D-AWY113，产率66％；具体反应方程式如下：
(4)将0.08g中间体D-AWY103，1.5mL异丙胺，溶剂二氧六环5mL，在高压反应釜中，120℃下反应48h，得到化合物AWY103，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝3.4Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.43(d,J＝7.0Hz,2H),7.40(s,1H),5.19(s,1H),4.80(d,J＝5.9Hz,2H),4.17(d,J＝4.2Hz,1H),1.18(d,J＝5.8Hz,6H)；具体反应方程式如下：
实施例12-15的步骤(1)和步骤(2)与实施例11完全相同，步骤(3)和(4)反应除原料不同外，其他反应条件完全与实施例11相同。
实施例12：AWY114的制备
步骤(1)和步骤(2)同实施例11；
(3)使用原料投料量为0.12g，反应得到中间体D-AWY114，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(dd,J＝4.2,1.3Hz,1H),8.35(s,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,2H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.69–7.65(m,1H),7.65–7.61(m,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,1H),5.20(d,J＝6.7Hz,2H),3.28(s,3H)；
(4)反应得到化合物AWY114，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝4.2Hz,1H),8.05(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),5.17(d,J＝6.5Hz,2H),4.91(s,1H),4.28–4.18(m,1H),3.17(s,3H),1.24(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例13：AWY115的制备
步骤(1)和步骤(2)同实施例11；
(3)使用原料投料量为0.12g，反应得到中间体D-AWY115，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71–8.67(m,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.74(d,J＝13.4Hz,1H),7.69(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),4.98(d,J＝6.3Hz,2H),3.05(s,3H)；
(4)反应得到化合物AWY115，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32–8.28(m,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(dd,J＝8.5,4.2Hz,2H),5.07(s,1H),4.87(d,J＝6.2Hz,2H),4.18(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),3.47(s,1H),3.03(s,3H),1.21(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例14：AWY116的制备
步骤(1)和步骤(2)同实施例11；
(3)使用原料投料量为0.10g，反应得到中间体D-AWY116，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70–8.66(m,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),4.94(d,J＝6.1Hz,2H)；
(4)反应得到化合物AWY116，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝4.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),4.85(d,J＝6.1Hz,2H),4.21(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.23(d,J＝6.5Hz,6H)。
实施例15：AWY117的制备
步骤(1)和步骤(2)同实施例11；
(3)使用原料投料量为0.12g，反应得到中间体D-AWY117；
(4)反应得到化合物AWY117，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.28(dd,J＝4.2,1.1Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),4.94(s,1H),4.85(d,J＝6.2Hz,2H),4.17(d,J＝6.3Hz,1H),1.20(d,J＝6.4Hz,6H)；
实施例16：AWY118的制备
(1)将4g 2-氨基烟酸(原料A4)，20g尿素，在200℃下回流反应5h，得到中间体B1，产率26％；反应方程式如下：
(2)将1g中间体B4，与POCl3、PCl5在135℃下回流反应，得到中间体C4，产率54％；反应方程式如下：
(3)将0.1g中间体C4，与原料0.1g在溶剂THF下室温反应3h，得到中间体D-AWY118，产率46％；反应方程式如下：
(4)0.1g中间体D-AWY118，1.5mL异丙胺，溶剂二氧六环5mL，在高压反应釜中，120℃下反应48h，得到化合物AWY118，重0.059g，产率54％，该化合物1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.53(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.00(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),4.77(s,2H),4.11(s,1H),3.28–3.26(m,1H),1.12(d,J＝23.6Hz,6H)；反应方程式如下：
实施例17：AWY119的制备
步骤(1)和步骤(2)同实施例16；
(3)使用原料投料量为0.12g，反应得到中间体D-AWY119，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝4.2Hz,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,1H),8.11(t,J＝8.6Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),5.14(d,J＝6.3Hz,2H),3.29(s,3H)；
(4)反应得到化合物AWY119，该化合物的1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.64–8.60(m,1H),8.34(d,J＝7.5Hz,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝5.5Hz,2H),7.51(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),7.10(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),5.22(s,2H),4.18(s,1H),3.31(s,3H),1.12(s,6H)；
实施例18：AWY120的制备
步骤(1)和步骤(2)同实施例16；
(3)使用原料投料量为0.12g，反应得到中间体D-AWY120；
(4)反应得到化合物AWY120，该化合物的1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.56(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),8.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),4.82(s,2H),3.30–3.27(m,1H),3.04(s,3H),1.14(d,J＝34.1Hz,6H)；
实施例19：AWY121的制备
步骤(1)和步骤(2)同实施例16；
(3)使用原料投料量为0.1g，反应得到中间体D-AWY121；
(4)反应得到化合物AWY121，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),9.11(s,1H),8.51(s,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,2H),7.48(s,2H),7.08(s,1H),4.85(d,J＝3.3Hz,2H),4.21(s,1H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H)；
实施例20：AWY122的制备
步骤(1)和步骤(2)同实施例16；
(3)使用原料投料量为0.1g，反应得到中间体D-AWY122，该化合物的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(d,J＝4.4Hz,1H),8.78(s,1H),8.20(d,J＝7.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),6.78(s,1H),5.00(d,J＝5.6Hz,2H),4.60(d,J＝6.3Hz,1H),4.30(t,J＝6.8Hz,1H)；
(4)反应得到化合物AWY，该化合物的1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(s,1H),8.64(s,1H),8.39(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(s,1H),4.90(d,J＝2.4Hz,2H),4.18(d,J＝8.2Hz,1H),1.15(s,6H)；
将上述实施例所得化合物进行抗沃尔巴克氏体活性测试，部分化合物的半最大效应浓度EC50(concentration for 50％of maximal effect)数据，见下表1：
表1抗沃尔巴克氏体活性测试实验结果
化合物编号 EC50(nM) 化合物编号 EC50(nM)
AWY101 D AWY113 B
AWY102 C AWY114 B
AWY103 D AWY115 D
AWY104 A AWY116 D
AWY106 B AWY117 D
AWY108 B AWY118 B
AWY109 A AWY119 B
AWY110 D AWY120 B
AWY111 A AWY121 B
AWY112 A AWY122 C
表中EC50：A≥100-＜500；B≥500-＜1500；C≥1500-＜2500；D≥2500
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种2,4-二胺基喹唑啉衍生物，其特征在于：该2,4-二胺基喹唑啉衍生物具有如式(I)所示结构的化合物及其溶剂合物、水合物、互变异构体和其可药用盐：
其中R1为三氟甲基、腈基、甲磺基、硝基、卤素或氧甲基；
R2为三氟甲基、腈基、甲磺基、硝基、卤素或氧甲基；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
当X为C原子时，Y为C原子或者N原子；当X为N原子时，Y为C原子；当X无原子时，Y为S原子。
2.根据权利要求1所述的一种2,4-二胺基喹唑啉衍生物，其特征在于：所述卤素为F、Cl、Br或I。
3.根据权利要求1所述的一种2,4-二胺基喹唑啉衍生物，其特征在于：所述可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、甘醇酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甘氨酸盐、精氨酸盐、反丁二烯酸盐、甲磺酸盐、芳基磺酸盐或烷基磺酸盐。
4.根据权利要求1所述的一种2,4-二胺基喹唑啉衍生物，其特征在于：所述2,4-二胺基喹唑啉衍生物为2-异丙胺基-4-[(4-甲磺基)苄胺基]-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(4-三氟甲基)苄胺基]-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-喹唑啉、2-异丙胺基-4-{[(2-三氟甲基)-5-吡啶基-]-甲胺基}-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-吡啶并[3,2-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-吡啶并[3,2-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(4-甲磺基)苄胺基]-吡啶并[3,2-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(4-三氟甲基)苄胺基]-吡啶并[3,2-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-{[(2-三氟甲基)-5-吡啶基-]-甲胺基}-吡啶并[3,2-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-吡啶并[2,3-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-吡啶并[2,3-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(4-甲磺基)苄胺基]-吡啶并[2,3-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(4-三氟甲基)苄胺基]-吡啶并[2,3-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-{[(2-三氟甲基)-5-吡啶基-]-甲胺基}-吡啶并[2,3-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-噻吩并[2,3-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-噻吩并[3,2-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(4-甲磺基)苄胺基]-噻吩并[3,2-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(4-三氟甲基)苄胺基]-噻吩并[3,2-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-{[(2-三氟甲基)-5-吡啶基-]-甲胺基}-噻吩并[3,2-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(2-腈基)苄胺基]-噻吩并[3,2-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(2-腈基)苄胺基]-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(2-腈基)苄胺基]-吡啶并[3,2-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(2-腈基)苄胺基]-吡啶并[2,3-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(2-氟)苄胺基]-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(2-氯)苄胺基]-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(2-溴)苄胺基]-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(4-氟)苄胺基]-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(4-氯)苄胺基]-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(4-碘)苄胺基]-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-7-氟-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-7-氯-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-7-碘-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-6-氟-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-6-氯-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-7-氟-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-7-氯-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-6-氟-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-6-氯-喹唑啉、2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-6-氟-噻吩并[2,3-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-7-氯-噻吩并[2,3-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(4-腈基)苄胺基]-7-氟-噻吩并[2,3-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-7-氟-噻吩并[3,2-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-[(2-甲磺基)苄胺基]-7-氯-噻吩并[3,2-D]嘧啶、2-异丙胺基-4-{[(2-三氟甲基)-5-吡啶基-]-甲胺基}-7-氟-噻吩并[3,2-D]嘧啶或2-异丙胺基-4-{[(2-三氟甲基)-5-吡啶基-]-甲胺基}-7-氯-噻吩并[3,2-D]嘧啶。
5.根据权利要求1所述的一种2,4-二胺基喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于按照以下操作步骤：
(1)将原料A在200℃下与尿素反应，得到中间体B；
(2)将中间体B与三氯氧磷和五氯化磷在135℃下反应，得到中间体C；
(3)将中间体C与化合物E在溶剂四氢呋喃中，室温条件下反应，得到中间体D；
(4)将中间体D与异丙胺在溶剂二氧六环中，120-150℃下反应，得到具有如式(I)所示结构的化合物；
所述原料A具有如下结构式：
所述中间体B具有如下结构式：
所述中间体C具有如下结构式：
所述中间体D具有如下结构式：
所述化合物E具有如下结构式：
其中R1为三氟甲基、腈基、甲磺基、硝基、卤素或氧甲基；
R2为三氟甲基、腈基、甲磺基、硝基、卤素或氧甲基；
R3为氢或卤素；
R4为氢或卤素；
当X为C原子时，Y为C原子或者N原子；当X为N原子时，Y为C原子；当X无原子时，Y为S原子。
6.根据权利要求1所述的一种2,4-二胺基喹唑啉衍生物在制备抗疟疾制剂或抗沃尔巴克氏体制剂中的应用。
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