CZ304767B6

CZ304767B6 - Substituovaný pyridin a pyridazin, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a použití

Info

Publication number: CZ304767B6
Application number: CZ2002-1444A
Authority: CZ
Inventors: Jacques P. Dumas; Teddy Kite Joe; Harold C. E. Kluender; Wendy Lee; Dhanapalan Nagarathnam; Robert N. Sibley; Ning Su; Stephen J. Boyer; Julie A. Dixon
Original assignee: Bayer Corporation
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2014-10-08
Also published as: CA2385817A1; KR100890473B1; WO2001023375A3; HU230223B1; PA8503201A1; IL148880A0; EP1228063B1; KR100895572B1; CN1420879A; NZ518589A; AR082232A2; HRP20020308B1; BG106637A; NO20021520D0; MXPA02003156A; IL193368A0; CZ20021444A3; DOP2000000070A; PL366342A1; ATE422494T1

Abstract

Pyridiny a pyridaziny obecného vzorce I, farmaceutické kompozice s obsahem takových sloučenin a použití těchto sloučenin pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení savce, který trpí stavem charakterizovaným abnormální angiogenezí nebo hyperpermeabilitou.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká heterocyklických farmaceutických látek s malými molekulami, konkrétně se týká substituovaných pyridinů a pyridazinů, které mají inhibiční účinek na angiogenezi, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení savce se stavem charakterizovaným abnormální angiogenesí nebo hyperpermeabilitou.

Dosavadní stav techniky

Vaskulogeneze představuje de novo vytváření nových cév zprekurzorů buněk endotelu nebo angioblastů. První vaskulámí struktury v embryu jsou vytvořeny vaskulogenezí. Angiogeneze představuje vývoj kapilár z existujících krevních cév a je hlavním mechanismem, kterým jsou vaskularizovány orgány, jako je mozek nebo ledviny. Zatímco vaskulogeneze je omezena na embryonální vývoj, angiogeneze může nastat i v dospělém věku, například během těhotenství, ženského cyklu nebo při hojení ran.

Jeden z hlavních regulátorů angiogeneze a vaskulogeneze jak v embryonálním vývoji, tak i u některých angiogenně podmíněných onemocnění, je vaskulámí endoteliální růstový faktor (VEGF; také nazývaný vaskulámí permeabilitní faktor, VPF). VEGF představuje třídu mitogenových isoforem, vznikajících z alternativního mRNA střihu, které existují v homodimemích formách. VEGF KDR receptor je vysoce specifický pro vaskulámí endoteliální buňky (pro přehled viz: Ferrara a kol. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufleld a kol. FASEBJ. 1999, 13, 9).

Exprese VEGF je indukována hypoxií {Shweiki a kol. Nátuře 1992, 359, 843), stejně tak jako řadou cytokinů a růstových faktorů, jako jsou interleukin-1, interleukin-6, epidermální růstový faktor a transformující růstové faktory -a a -β.

Do současné doby byla popsána vazba VEGF a členů třídy VEGF k jednomu nebo více ze tří transmembránových receptorů tyrosinkináz {Mustonen a kol. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), VEGF receptor-1 (také známý jako fit—1 (fms-podobná tyrosinkináza-1)); VEGFR-2 (také známý jako receptor obsahující kinázovou insertní doménu (KDR), myší analog KDR známý jako fetální jatemí kináza-1 (flk-1)); a VEGFR-3 (také známý jako flt-A). Bylo prokázáno, že KDR a fit—1 mají odlišné vlastnosti přenosu signálu {Waltenberger a kol. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park a kol. Oncogene 1995, 10, 135). KDR podstupuje silnou ligandově závislou tyrosinovou fosforylaci v neporušených buňkách, zatímco fit—1 vykazuje slabší odezvu. Vazba ke KDR je tedy kritickým požadavkem pro indukci úplného spektra biologických odezev zprostředkovaných VEG.

In vivo VEGF hraje centrální roli při vaskulogenezí a indukuje angiogenezi a permeabilizaci krevních cév. Deregulovaná exprese VEGF přispívá k vývoji řady onemocnění, které jsou charakterizovány abnormální angiogenezi a/nebo hyperpermeabilitou. Regulace signální převodní kaskády zprostředkované VEGF je proto užitečný způsob kontroly abnormální angiogeneze a/nebo hyperpermeability.

Angiogeneze je považovaná za absolutní předpoklad růstu nádorů větších než přibližně 1 až 2 mm. Kyslík a živiny mohou být dodávány do buněk v nádorech, které jsou menší než tato hodnota, difúzí. Avšak každý nádor je závislý na angiogenezi pro neustálý růst po dosažení jisté velikosti. Tumorogenní buňky v hypoxických oblastech nádorů odpovídají stimulací tvorby VEGF, což spouští aktivaci v klidu se nacházejících buněk endotelu a tím se stimuluje vytváření nových krevních cév. {Shweiki a kol. Proč. Naťl. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Kromě toho vazba VEGF

- 1 CZ 304767 B6 v nádorových oblastech, kde nedochází k angiogenezi může postupovat pomocí převodní dráhy ras signálu (Grugel a kol. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak a kol. Cancer Res. 1995, 55, 4575). In šitu hybridizační studie ukázaly, že VEGF mRNA je silně regulována k vyšším hodnotám v široké třídě lidských nádorů, včetně karcinomů plic (Mattern a kol. Br. J. Cancer 1996, 73, 931), štítné žlázy (Viglietto a kol. Oncogene 1995, 11, 1569), prsu (Brown a kol. Human Pathol. 1996, 26, 86), gastrointestinálního traktu (Brown a kol. Human Pathol. 1995, 26, 86), gastrointestinálního traktu (Brown a kol. Cancer Res. 1993, 53, 4727; Suzuki a kol. Cancer Res. 1996, 56, 3004), ledvin a močového měchýře (Brown a kol. Am. J. Pathol. 1993, 1431, 1255), vaječníků (Olson a kol. Cancer Res. 1994, 54, 1255) a děložního čípku (Guidi a kol. J. Nat 1 Cancer Inst. 1995, 87, 12137), stejně jako u angiosarkomu (Hashimoto a kol. Lab. Invest. 1995, 73, 859) a několika intrakraniálních nádorů (Plate a kol. Nátuře 1992, 359, 845; Phillipis a kol. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; Berkman a kol. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153). Bylo prokázáno, že neutralizující monoklonální protilátky proti KDR jsou účinné pro blokování nádorové angiogeneze (Kim a kol. Nátuře 1993, 362, 841; Rockwell a kol. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315).

Nadměrná exprese VEGF, například za podmínek extrémní hypoxíe, může vést k intraokulámí angiogenezi, vedoucí k hyperproliferaci krevních cév, což nakonec vede k oslepnutí. Taková kaskáda událostí byla pozorována u řady retinopatií, včetně diabetické retinopatie, ischemické retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenců (Aiello a kol. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer a kol. Lab. Invest. 1995, 72, 638) a věkem podmíněné makulámí degenerace (AMD; viz, Lopez a kol. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855).

Při revmatoidní artritidě (RA) může být růst vaskulámího panu podnícen vytvářením angiogenních faktorů. Hladiny imunoreaktivního VEGF jsou vysoké v synoviální tekutině RA pacientů, zatímco hladiny VEGF byly nízké v synoviální tekutině pacientů s jinými formami artritidy s degenerativním kloubním onemocněním (Koch a kol. J. Immunol. 1994, 152, 4149). Bylo prokázáno, že inhibitor angiogeneze AGM-170 zabraňuje neovaskularizaci kloubů v krysím kolagenovém modelu artritidy (Paecock a kol. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135).

Zvýšená exprese VEGF byla také prokázána u psoriatické kůže stejně tak jako bulózních poruch spojených s tvorbou subepidermálních puchýřů, jako je bulózní pemfigoid, multiformní eiytém a herpetiformní dermatitida (Brown a kol. J. Invest. Dermatol. 1995, 104, 744).

Jelikož inhibice přenosu KDR signálu vede k inhibici VEGF-zprostředkované angiogeneze a permeabilizace, KDR inhibitory jsou užitečné pro léčení chorob, charakterizovaných abnormální angiogenezi a/nebo hyperpermeabilitou, včetně onemocnění uvedených výše.

Příklady ftalazinů a dalších užitečných pyridazinů, které mají podobnou strukturu, jako jsou sloučeniny uvedené v předloženém vynálezu jsou uvedeny v následujících patentech nebo patentových přihláškách: mezinárodní publikovaná patentová přihláška WO 9835958 (Novartis), patenty Spojených států amerických 5,849,741, č. 3,753,988 a 3,478,028, a japonský patent 03106875. Mezi další reference týkající se dosavadního stavu techniky týkající se ftalazinů patří: El-Feky, S. A., Bayoumy, Β. E. a Abd El-Sami, Z. K, Egypt. J. Chem. (1991), Volume Dáte 1990, 33(2), 189-197; Duhault, J, Gonnard, P. aFenard, S., Bull. Soc. Chim. Biol., (1967), 49 (2), 177-190; a Holava, Η. M. a Jr, Partyka, R. A., J Med. Chem., (1969), 12, 555-556. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou odlišné od sloučenin uvedených ve výše uvedených referencích, přičemž sloučeniny jako inhibitory angiogeneze uvádí pouze publikace Novartis.

Jak bylo vysvětleno výše, sloučeniny, které inhibují angiogenezi, jsou žádoucí z toho důvodu, že jsou použitelné pro léčení řady stavů v lékařství. Takové látky jsou předmětem předloženého vynálezu.

-2CZ 304767 B6

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je substituovaný pyridin nebo pyridazin obecného vzorce I

ve kterém

R¹ a R² spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, přičemž uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následující struktury

nebo kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹; a T³ představuje S, O, CR⁴C', C(R⁴)₂ nebo NR³;

a kde

G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z • atomu halogenu;

• (Ci-C₅) alkylu;

• skupiny (C1-C5) alkyl substituované halogenem;

• skupiny (C1-C5) alkyl substituované hydroxyskupinou;

• OR⁶;

• halogenované skupiny (C1-C5) alkoxy;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CON(R⁶)₂;

• -CH₂OR³; a • -OCON (R⁶)₂;

R³ je H nebo (C]-C₅) alkyl;

R⁶ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z

-3 CZ 304767 B6 • H; a • (Ci-C₅) alkylu;

R⁴ je H, halogen nebo (C1-C5) alkyl;

p je 0, 1 nebo 2;

X je zvolen ze souboru sestávajícího z O, S a NR³;

Y je zvolený ze souboru sestávajícího z • (C]-C₅) alkylenu;

• -CH2-O-;

•-O-;

•-S-;

• -NH-; a • -O-CH2-;

Z je CR⁴ nebo N;

q je 0,1 nebo 2;

G³ je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru sestávajícího z:

• (C1-C5) alkylu;

• -CH2OR³;

• -CON(R⁶)₂;

• -CON(R⁶HCi-C5) alkyl-N(R³)₂;

• -CON(R⁶)-cyklopropylu;

• -CON(R⁶)-(Ci-C₅) alkyl-OH; a • bivalentního můstku struktury T²=T²-T³ kde každý T² nezávisle představuje N nebo CH; a

T³ představuje S, O, nebo NR³; kde zakončení T² je vázáno k L a T³ je vázáno k D, za vytvoření 5—členného kondenzovaného kruhu;

A a D nezávisle představují N nebo CH;

B a E nezávisle představují N nebo CH;

L představuje N nebo CH; a s podmínkou, že

a) celkový počet atomů dusíku v kruhu obsahující A, B, D, E a L je 0 nebo 1; a

b) pokud L představuje CH a q = 0 nebo libovolný G³ je monovalentní substituent, pak alespoň jeden z A a D je atom dusíku; a

c) pokud L představuje CH a a G³ je bivalentní můstek struktury T²=T²-T³, potom A, B, D a E jsou také CH;

J je kruh zvolený ze souboru sestávajícího z

-4CZ 304767 B6 • fenylu; a • pyridylu;

q' představuje počet substituentů G⁴ na kruhu J a je 0, 1, 2, 3 nebo 4 a

G⁴ je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru sestávajícího z • -N(R⁶)₂;

• -NR³COR⁶;

• halogenu;

• (Ci-C₅) alkylu;

• skupiny (C1-C5) alkyl substituované halogenem;

• -OR⁶;

• halogenované skupiny (C1-C5) alkoxy; a • kondenzovaného kruhu vytvářejícího bivalentní můstky vázané k a spojující sousedící polohy kruhu J, přičemž uvedené můstky mají struktury:

a)

kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴;

T³ představuje S, O, C(R⁴)2 nebo NR³; kde G⁴ představuje (Ci—C5) alkyl a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T² a T³;

nebo kde každý T⁵ a T⁶ nezávisle představuje O, S nebo C(R⁴)₂; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T⁵;

s podmínkou, že:

i) můstek obsahující atomy T⁵ a T⁶ může obsahovat nejvýše dva heteroatomy O nebo S; a ii) v můstku obsahujícím atomy T⁵ a T⁶, pokud jedna ze skupin T⁵ a jedna ze skupin T⁶ jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku;

pokud G⁴ je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR⁴2)p- a X je NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny pro

-5CZ 304767 B6 vytváření můstku struktury -(CH₂)_P- kde p' je 2 nebo 3, s podmínkou, že součet p a p' je 2 nebo 3, což vede k vytvoření kruhu o 5 nebo 6 členech obsahujícího dusík; a s další podmínkou, že:

- v G¹, G³ a G⁴, pokud dvě skupiny R⁶ jsou každá alkyl a nacházejí se na tomtéž atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem O, atomem S nebo skupinou NR³ pro vytvoření Nobsahuj ícího heterocyklů o 5 až 7 atomech kruhu; a

- pokud libovolná alkylová skupina je vázaná k O, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od O, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo prekurzor léčiva.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedená sloučenina obecného vzorce I, kde

R¹ a R² spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následující struktury

nebo kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹; a

T³ představuje S, O, CH₂ nebo NR³;

s podmínkou, že pokud T³ je O nebo S, alespoň jeden T² je CH nebo CG¹.

Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu uvedenou sloučeninu obecného vzorce I, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Předmětem tohoto vynálezu je také použití sloučeniny obecného vzorce I, pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení savce, který trpí stavem charakterizovaným abnormální angiogenezi nebo hyperpermeabilitou.

Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá ve svrchu uvedeném použití, kde uvedeným stavem je růst nádoru;

retinopatie, včetně diabetické retinopatie, ischemická retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenců a na věku závislá makulámí degenerace; revmatoidní artritida; psoriáza; nebo bulózní porucha související s vytvářením subepidermálních puchýřů, včetně bulózního pemfigoidu, multiformního erytému a herpetiformní dermatitidy.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž sloučenina obecného vzorce I

-6CZ 304767 B6

ve kterém

nebo kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹; a T³ představuje S, O, CR⁴G', C(R⁴)₂ nebo NR³;

a kde

• (C]-C₅) alkylu;

• skupiny (C]-C₅) alkyl substituované halogenem;

• skupiny (Ci-C₅) alkyl substituované hydroxyskupinou;

• OR⁶;

• halogenované skupiny (Ci-C₅) alkoxy;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CON(R⁶)₂;

• -CH₂OR³; a

R³ je H nebo (Ci—C₅) alkyl;

R⁶ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z • H; a • (C]-C₅) alkylu;

R⁴ je H, halogen nebo (Ci—C₅) alkyl;

p je 0, 1 nebo 2;

X je zvolen ze souboru sestávajícího z O, S a NR³;

-7CZ 304767 B6

Y je zvolený ze souboru sestávajícího z • (Cj—C₅) alkylenu;

• -CH2-O-;

•-O-;

•-S-;

• -NH-; a • -O-CH₂-;

ZjeNnebo CR⁴;

q je 0, 1 nebo 2;

• (Q-C5) alkylu;

• -CH₂OR³;

• -CON(R⁶)₂;

• -CON(R⁶HC1-C5) alkyl-N(R³)2;

• -CON(R⁶)-cyklopropylu;

• -CON(R⁶HCi-C₅) alkyl-OH; a • bivalentního můstku struktury T²=T²-T³ kde každý T² nezávisle představuje N nebo CH; a

T³ představuje S, O, nebo NR³; kde zakončení T² je vázáno k L a T³ je vázáno k D, za vytvoření 5-členného kondenzovaného kruhu;

A a D představují CH;

B a E představují CH;

L představuje CH;

s podmínkou, že výsledný fenylový kruh nese jako substituent

G³ uvedený bivalentní můstek struktury T²=T²-T³;

J je kruh zvolený ze souboru sestávajícího z • fenylu; a • pyridylu;

q' představuje počet substituentů G⁴ na kruhu J a je 0, 1, 2, 3 nebo 4 a

G⁴ je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru sestávajícího z •-N(R⁶)₂;

• -NR³COR⁶;

• halogenu;

• (C1-C5) alkylu;

• skupiny (C1-C5) alkyl substituované halogenem;

-8CZ 304767 B6 • -OR⁶;

• halogenované skupiny (C]-C₅) alkoxy; a • kondenzovaného kruhu vytvářejícího bivalentní můstky vázané k a spojující sousedící polohy kruhu J, přičemž uvedené můstky mají struktury:

a)

kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴;

T³ představuje S, O, C(R⁴)₂ nebo NR³; kde

G⁴ představuje (Ci-C₅) alkyl a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T² a T³;

b) τ\

T⁶ ιθ ť⁵ r5/ nebo kde každý T⁵ a T⁶ nezávisle představuje O, S nebo C(R⁴)₂; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T⁵;

s podmínkou, že:

pokud G⁴ je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -ýCR⁴2)p- a X je NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH₂)p-, kde p' je 2 nebo 3, s podmínkou, že součet p a p' je 2 nebo 3, což vede k vytvoření kruhu o 5 nebo 6 členech obsahujícího dusík;

a s další podmínkou, že:

- v G¹, G³ a G⁴, pokud dvě skupiny R⁶ jsou každá alkyl a nacházejí se na tomtéž atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem O, atomem S nebo skupinou NR³ pro vytvoření Nobsahujícího heterocyklu o 5 až 7 atomech kruhu; a

-9CZ 304767 B6

Výhodným provedením tohoto vynálezu, je rovněž sloučenina obecného vzorce 1 bezprostředně svrchu uvedeného, ve které v kruhu obsahujícím A, B, D, E a L a bivalentní můstek obecného vzorce T²=T²-T³ zakončení T² představuje N a jednotka T³ uvedeného můstku představuje S, O, nebo NR³.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že zahrnuje rovněž uvedenou sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.

Předmětem tohoto vynálezu je taktéž použití rovněž uvedené sloučeniny, pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení savce, který trpí stavem charakterizovaným abnormální angiogenezí nebo hyperpermeabilitou.

Výhodným provedením tohoto vynálezu je taktéž použití, kde uvedeným stavem je růst nádoru; retinopatie, včetně diabetické retinopatie, ischemická retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenců a na věku závislá makulámí degenerace; revmatoidní artritida; psoriáza; nebo bulózní porucha související s vytvářením subepidermálních puchýřů, včetně bulózního pemfigoidu, multiformního erytému a herpetiformní dermatitidy.

Předmětem tohoto vynálezu je též sloučenina obecného vzorce I

ve kterém

nebo kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹; a T³ představuje S, O, CR⁴G^!, C(R⁴)₂ nebo NR³;

a kde

G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z • halogenu;

• (Ci-C₅) alkylu;

• skupiny (Ci—C₅) alkyl substituované halogenem;

-10CZ 304767 B6 • skupiny (Ci-C₅) alkyl substituované hydroxyskupinou;

• -OR⁶;

• halogenované skupiny (Ci-C₅) alkoxy;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CON(R⁶)₂;

• -CH₂OR³; a • -OCON(R⁶)₂;

R³ je H nebo (C]—C₅) alkyl;

R⁶ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z • H; a • (Ci-C₅) alkylu;

R⁴ je H, halogen nebo (Ci-C₅) alkyl;

p je 0, 1 nebo 2;

X je zvolen ze souboru sestávajícího z O, S aNR³;

Y je zvolený ze souboru sestávajícího z • (C_t—C₅) alkylenu;

• -CH₂-O-;

•-O-;

•-S-;

• -NH-; a • -O-CH₂-;

ZjeCR⁴;

q je 0, 1 nebo 2;

• -CH₂OR³;

• -CON(R⁶)₂;

• -CON(R⁶HCi-C5) alkyl-N(R³)2;

• -CON(R⁶)-cyklopropylu;

• -CON(R⁶)-(C₁-C₅) alkyl-OH; a • bivalentního můstku struktury T²=T²-T³, kde každý T² nezávisle představuje N nebo CH; a

T³ představuje S, O, nebo NR³; kde zakončení T² je vázáno k L a T³ je vázáno k D, za vytvoření 5-členného kondenzovaného kruhu; A a D představují CH;

-11 CZ 304767 B6

B a E představují CH; L představuje CH;

s podmínkou, že

b) pokud L představuje CH a libovolný G³ je monovalentní substituent, pak alespoň jeden z A a

D je atom dusíku; a

c) pokud L představuje CH a G³ je bivalentní můstek struktury T²=T²-T³, potom A, B, D a E jsou také CH;

J je kruh zvolený ze souboru sestávajícího z • fenylu; a • pyridylu;

q' představuje počet substituentů G⁴ na kruhu J a je 0, 1, 2, 3 nebo 4 a

• -NR³COR⁶;

• halogenu;

• (Ci—C₅) alkylu;

• skupiny (C]-C₅) alkyl substituované halogenem;

• -OR⁶;

• halogenované skupiny (Ci-C₅) alkoxy; a • kondenzovaného kruhu vytvářejícího bivalentní můstky vázané k a spojující sousedící polohy kruhu J, přičemž uvedené můstky mají struktury:

a)

kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴;

T³ představuje S, O, C(R⁴)2 nebo NR³; kde G⁴ představuje (Ci-C5) alkyl a

3 vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T a T ;

nebo kde každý T⁵ a T⁶ nezávisle představuje O, S nebo C(R⁴)₂; a

- 12CZ 304767 B6 vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T⁵;

s podmínkou, že:

pokud G⁴ je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR⁴2)p- a Xje NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH₂)_P·-, kde p' je 2 nebo 3, s podmínkou, že součet p a p' je 2 nebo 3, což vede k vytvoření kruhu o 5 nebo 6 členech obsahujícího dusík;

a s další podmínkou, že:

- v G¹, G³ a G⁴, pokud dvě skupiny R⁶ jsou každá alkyl a nacházejí se na tomtéž atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem O, atomem S nebo skupinou NR³ pro vytvoření heterocyklu o 5 až 7 atomech kruhu obsahujícího atom dusíku; a

Výhodným provedením tohoto vynálezu je též sloučenina bezprostředně svrchu uvedeného obecného vzorce I, kde R⁴ je H.

Předmětem tohoto vynálezu je též farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, zahrnuje též popsanou sloučeninou bezprostředně svrchu uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič.

Předmětem tohoto vynálezu je též použití sloučeniny bezprostředně svrchu uvedeného obecného vzorce I, pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení savce, který trpí stavem charakterizovaným abnormální angiogenezí nebo hyperpermeabilitou.

Výhodným provedením použití je případ, kdy uvedeným stavem je růst nádoru; retinopatie, včetně diabetické retinopatie, ischemická retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenců a na věku závislá makulámí degenerace; revmatoidní artritida; psoriáza; nebo bulózní porucha související s vytvářením subepidermálních puchýřů, včetně bulózního pemfigoidu, multiformního erytému a herpetiformní dermatitidy.

Výhodným provedením tohoto vynálezu jsou všechny sloučeniny, které jsou konkrétně popsány v experimentální části této přihlášky vynálezu.

Dále se uvádějí podrobnější údaje o předmětném vynálezu a také informace, které mají ukázat plnou šíři navrženého řešení.

Do rozsahu navrženého řešení náleží sloučeniny struktury, která je vyjádřena obecným vzorcem (zkráceně „obecného strukturního vzorce“):

-13 CZ 304767 B6

ve kterém:

R¹ a R² spolu vytvářejí můstek obsahující dvě T² části a jednu T³ část, kde tento můstek spolu s kruhem, ke kterému je připojen, tvoří bicyklickou strukturu:

ío ve které:

T² každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená N, CH nebo CG¹; a

T³ znamená S, O, skupinu CR⁴G*, C(R⁴)₂ nebo skupinu NR³;

a kde:

G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru, do kterého patří:

.-N(R⁶)₂;

· -NR³COR⁶;

• halogen;

• alkylová skupina;

• cykloalkylová skupina;

• nižší alkenylová skupina;

· nižší cykloalkenylová skupina;

• alkylová skupina substituovaná halogenem;

• alkylová skupina substituovaná aminovou skupinou;

• alkylová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou;

• alkylová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou;

· alkylová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou;

• alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou;

• alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou;

• alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou;

• alkylová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

· alkylová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná halogenem;

• alkylaminová skupina substituovaná aminovou skupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná N-nižší-alkylaminovou skupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná N,N-di-nižší-alkylaminovou skupinou;

- 14CZ 304767 B6 • alkylaminová skupina substituovaná N-nižší-alkanoylaminovou skupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná hydroxyskupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná kyanoskupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná karboxyskupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

• -OR⁶;

• -SR⁶;

• -S(O)R⁶;

• -S(O)₂R⁶;

• halogenovaná nižší alkoxyskupina;

• halogenovaná nižší alkylthioskupina;

• halogenovaná nižší alkylsulfonylová skupina;

• -OCOR⁶;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CON(R⁶)₂;

• -CH₂OR³;

• -NO₂;

• amidinová skupina;

• guanidinová skupina;

• sulfoskupina;

• -B(OH)2;

• případně substituovaná arylová skupina;

• případně substituovaná heteroarylová skupina;

• případně substituovaná nasycená heterocyklylová skupina;

• případně substituovaná nasycená heterocyklylalkylová skupina;

• případně substituovaná částečně nenasycená heterocyklylová skupina;

• případně substituovaná částečně nenasycená heterocyklylalkylová skupina;

• -OCO₂R³;

• případně substituovaná heteroarylalkylová skupina;

• případně substituovaná heteroaryloxyskupina;

• -S(O)_P (případně substituovaná heteroarylová skupina);

• případně substituovaná heteroarylalkyloxyskupina;

• -S(O)_p(případně substituovaná heteroarylalkylová skupina);

• -CHO;

• -OCON(R⁶)₂;

• -NR³CO₂R⁶;

• -NR³CON(R⁶)₂;

R³ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

R⁶ je nezávisle vybrán ze souboru, do kterého patří:

- 15CZ 304767 B6 •Η;

• alkylová skupina;

• cykloalkylová skupina;

• případně substituovaná arylová skupina; a • případně substituovaná aryl-nižší alkylová skupina;

• nižší alkyl-N(R³)₂; a • nižší alkyl-OH;

R⁴ je atom vodíku, halogenu nebo nižší alkylová skupina;

pje 0, 1 nebo 2;

X je vybrán ze souboru, do kterého patří O, S a NR³;

Y je vybrán ze souboru, do kterého patří:

• nižší alkylenová skupina;

• -CH₂-O-;

• -CH₂-S-;

• -CH₂-NH-;

•-O-;

•-S-;

• -NH-;

• -(CR⁴2)_n-S(O)_p-(5-členná heteroarylová skupina)-(CR⁴2)s-;

• JCR⁴2)n-C(G²) (R⁴HCH⁴2)_s-;

ve kterých:

n a s jsou jednotlivě navzájem na sobě nezávisle 0 nebo celé číslo 1 až 2; a

G² je vybrán ze souboru, do kterého patří: skupiny -CN, -CO2R³, -CON(R⁶)2 a -CH₂N(R⁶)₂;

• -O-CH₂-;

•-S(O)-;

•-S(O)₂-;

• -SCH₂-;

.-S(O)CH₂-;

• -S(O)₂CH₂-;

• -CH₂S(O)-; a • -CH₂S(O)₂-;

Z je skupina CR⁴;

q je 1 nebo 2;

G³ jejednovazná nebo dvojvazná skupina vybraná ze souboru, do kterého patří:

• -NR³COR⁶;

• alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou;

• alkylová skupina substituovaná nižší-alkoxykarbonylovou skupinou;

• -OR⁶;

-16CZ 304767 B6

-SR⁶;

-S(O)R⁶;

-S(O)₂R⁶;

-OCOR⁶;

-COR⁶;

-CO₂R⁶;

-CH₂OR³;

-CON(R⁶)₂;

-S(O)₂N(R⁶)₂;

-NO₂;

-CN;

případně substituovaná arylová skupina;

případně substituovaná heteroarylová skupina;

případně substituovaná nasycená heterocyklylová skupina;

případně substituovaná částečně nenasycená heterocyklylová skupina;

případně substituovaná heteroarylalkylová skupina;

případně substituovaná heteroaiyloxyskupina;

-S(O)_p(případně substituovaná heteroarylová skupina); případně substituovaná heteroarylalkyloxyskupina;

-S(O)_p(případně substituovaná heteroarylalkylová skupina);

-OCON(R⁶)₂;

-NR³CO₂R⁶;

-NR³CON(R⁶)₂; a dvojvazný můstek o struktuře T²=T²-T³ ve kterém:

T² každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená N,

CH nebo CG³'; a

T³ znamená S, O, CR⁴G³, C(R⁴)₂ nebo NR³; kde:

G³ znamená libovolnou z výše definovaných částí G³, která je jednovazná; a koncová skupina T² je navázána na L a skupina T³ je navázána na D za vzniku 5členného kondenzovaného kruhu;

A a D navzájem na sobě nezávisle znamenají N nebo CH;

B a E navzájem na sobě nezávisle znamenají N nebo CH;

L znamená N nebo CH;

s podmínkami, že:

(a) celkový počet atomů dusíku v kruhu obsahujícího A, B, D, E, a L je 0, 1, 2 nebo 3;

(b) v případě, že L znamená CH a libovolný ze symbolů G³ je jednovazný substituent, potom přinejmenším jeden z A a D je atom dusíku; a (c) v případě, že L znamená CH a symbol G³ je dvojvazný můstek o struktuře T²=T²-T³, potom A, B, D, a E jsou rovněž CH;

- 17CZ 304767 B6

J je kruh vybraný ze souboru, do kterého patří:

• arylový kruh;

• pyridylový kruh; a • cykloalkylový kruh;

q' znamená počet substituentů G⁴ na kruhu J, přičemž je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, a G⁴ je jedno vazná nebo dvojvazná skupina vybraná ze souboru, do kterého patří:

• -N(r⁶)₂;

• -NR³COR⁶;

• halogen;

• alkylová skupina;

• cykloalkylová skupina;

• nižší alkenylová skupina;

• nižší cykloalkenylová skupina;

• alkylová skupina substituovaná halogenem;

• alkylová skupina substituovaná aminovou skupinou;

• alkylová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou;

• alkylová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou;

• alkylová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou;

• alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou;

• alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou;

• alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou;

• alkylová skupina substituovaná nižší-alkoxykarbonylovou skupinou;

• alkylová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná halogenem;

• alkylaminová skupina substituovaná aminovou skupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná N-nižší-alkylaminovou skupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná N-nižší-alkanoylaminovou skupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná hydroxyskupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná kyanoskupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná karboxyskupinou;

• alkylaminová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou;

• -OR⁶;

• -SR⁶;

• -S(O)R⁶;

• -S(O)₂R⁶;

• halogenovaná nižší alkoxyskupina;

• halogenovaná nižší alkylthioskupina;

• halogenovaná nižší alkylsulfonylová skupina;

• -OCOR⁶;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CON(R⁶)₂;

• -CH₂OR³;

• -NO₂;

• -CN;

• amidinová skupina;

• guanidinová skupina;

-18CZ 304767 B6 • sulfoskupina;

• -B(OH)2;

• případně substituovaná arylová skupina;

• případně substituovaná heteroarylová skupina;

• případně substituovaná nasycená heterocyklylová skupina;

• -OCO₂R³;

• případně substituovaná heteroarylalkylová skupina;

• případně substituovaná heteroaryloxyskupina;

• -S(O)_P (případně substituovaná heteroarylová skupina);

• případně substituovaná heteroarylalkyloxyskupina;

• -S(O)_p(případně substituovaná heteroarylalkylová skupina);

• -CHO;

• -OCON(R⁶)₂;

• -NR³CO₂R⁶;

• -NR³CON(R⁶)₂; a • kondenzovaný kruh tvořící dvojvazní můstky připojené ke kruhu J a spojující sousední polohy kruhu J, přičemž uvedené můstky mají strukturu :

(a)

ve které:

T² každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená N, CH, nebo CG⁴;

T³ znamená S, O, CR⁴O⁴', C(R⁴)₂ nebo NR³; kde

G⁴ znamená libovolnou z výše definovaných skupin G⁴, které jsou jednovazné; a navázání na kruh J je provedeno prostřednictvím koncových atomů T² a T³;

(b) ve které:

T² každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená N, CH, nebo CG⁴; kde G⁴ znamená libovolnou z výše definovaných skupin G⁴, která je jednovazná; a s podmínkou, že maximálně dva můstkové atomy T² mohou být N; a navázání na kruh J je provedeno prostřednictvím koncových atomů T²; a (c)

t \e nebo

- 19CZ 304767 B6 ve kterých:

T⁴, T⁵ a T⁶ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle znamená O, S, CR⁴G⁴, C(R⁴)₂ nebo NR³; kde

G⁴ znamená libovolnou z výše definovaných skupin G⁴, která je jednovazná; a navázání na kruh J je provedeno prostřednictvím koncových atomů T⁴ nebo T⁵;

s podmínkami, že:

(i) v případě, že jeden ze symbolů T⁴ je O, S nebo NR³, potom druhý symbol T⁴ je CR⁴G⁴ nebo C(R⁴)₂;

(ii) můstková struktura obsahující T⁵ a T⁶ atomy může obsahovat maximálně dva heteroatomy O, S neboN; a (iii) můstková struktura obsahující T⁵ a T⁶ atomy, v případě, že jedna T⁵ skupina a jedna T⁶ skupina jsou atomy kyslíku, nebo dvě skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, potom jsou tyto atomy kyslíku odděleny přinejmenším jedním uhlíkovým atomem;

v případě, že G⁴ je alkylová skupina umístěna na kruhu J v sousední poloze k vazbě -(CR⁴2)_P- a X je NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a tento alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny za vzniku můstkové struktury -(CH₂)_P·-, kde p' je 2, 3 nebo 4, s tou podmínkou, že součet p a p' je 2, 3 nebo 4, čímž vzniká kruh obsahující dusík o 5, 6 nebo 7 členech; a s dalšími podmínkami, že:

- v G¹, G², G³ a G⁴, v případě, že dvě skupiny R³ nebo R⁶ jsou každá alkylová skupina, přičemž jsou umístěny na stejném dusíkovém atomu, potom mohou být spojeny vazbou, atomem O, atomem S nebo skupinou NR³ za vzniku N-obsahuj ícího heterocyklu o 5 až 7 atomech v kruhu;

- v případě, že arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je případně substituován, potom tento kruh může obsahovat až 5 substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří aminová skupina, aminová skupina substituovaná mono-nižší alkylovou skupinou, aminová skupina substituovaná di—nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylaminová skupina, halogen, nižší alkylová skupina, halogenovaná nižší alkylová skupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, halogenovaná nižší alkoxyskupina, halogenovaná nižší alkylthioskupina, nižší alkanoyloxyskupina, -CO₂R³, -CHO, -CH2OR , _OCO2R³, -CON(R⁶)2, -OCON(R⁶)2, -NR³CON(R⁶)2, nitroskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, merkaptoskupina, sulfoskupina a kyanoskupina; a

- v případě, že libovolná z alkylových skupin je připojená k atomu O, atomu S nebo k atomu N a má navázaný hydroxylový substituent, potom je tento hydroxylový substituent oddělen přinejmenším dvěma uhlíkovými atomy od atomů O, S nebo N, ke kterým je tato alkylová skupina připojena, nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo prekurzor této sloučeniny.

Výhodná je podle předmětného vynálezu sloučenina definovaná výše, ve které R⁴ je atom vodíku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definované sloučeniny a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití výše definovaných sloučenin podle předmětného vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení savce se stavem charakterizovaným abnormální angiogenesi nebo hyperpermeabilitou.

Ve výhodném provedení tohoto použití je uvedeným stavem nádorový růst, retinopatie, včetně diabetické retinopatie, ischemické retinálně-cévní okluze, retinopatie u nedonošenců a s věkem souvisící makulámí degenerace; revmatoidní artritida; psoriáza; nebo bulózní porucha souvisící s tvorbou subepidermálních puchýřků; včetně bulózního pemfigoidu, multiformního erytému a herpetiformní dermatitidy.

-20CZ 304767 B6

Obecně je možno uvést, že tyto sloučeniny náleží do souboru tří skupin chemických sloučenin, které zahrnují rovněž jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory, přičemž tyto soubory se navzájem svým rozsahem překrývají. Obecný strukturní vzorec sloučenin v každém z těchto tří souborů sloučenin je stejný, přičemž definice několika skupin zahrnutých v obecných strukturách je poněkud odlišná. Definované skupiny chemických sloučenin se proto navzájem liší, ale překrývají se svými rozsahy.

První skupina sloučenin má obecný strukturní vzorec

(I) ve kterém R¹ a R² spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, přičemž uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následujícího obecného vzorce

nebo kde T² každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje N, CH nebo CG¹; T³ představuje S, O, CRV, C(R⁴)₂ neboNR³.

Ve výše uvedených strukturách je G¹ substituent nezávisle zvolený ze souboru, do kterého patří skupina -N(R⁶)2; -NR³COR⁶; halogen, alkylová skupina, cykloalkylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší cykloalkenylová skupina; alkylová skupina substituovaná halogenem; alkylová skupina substituovaná aminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou; alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná halogenem; alkylaminová skupina substituovaná aminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná kyanoskupinou; alkylaminová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; halogenovaná nižší alkoxyskupina; halogenovaná nižší alkylthioskupina; halogenovaná nižší alkylsulfonylová skupina; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -CH₂OR³; -NO₂; -CN; amidinová skupina; guanidinová skupina; sulfoskupina; -B(OH)₂; popřípadě substituovaná arylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; popřípadě substituovaná nasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná nasycená heterocyklylalkylová skupina; popřípadě substituovaná

-21 CZ 304767 B6 částečně nenasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná částečně nenasycená heterocyklylalkylová skupina; -OCO2R³; popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina; popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylová skupina); popřípadě substituovaná heteroarylalkyloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina); -CHO; -OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; a -NR³CON(R⁶)2.

Skupina R³ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina. R⁶ je nezávisle zvolený ze souboru, do kterého patří atom vodíku; alkylová skupina; cykloalkylová skupina; popřípadě substituovaná arylová skupina; popřípadě substituovaná aryl-nižší alkylová skupina, nižší alkyl-N(R³)₂ a nižší alkyl-OH.

V obecném strukturním vzorci (I) R⁴ představuje atom vodíku, halogen nebo nižší alkylovou skupinu; p je 0, 1 nebo 2; a X je zvoleno ze souboru zahrnujícího O, S a NR³.

Spojovací skupina Y je zvolena ze souboru, do kterého patří nižší alkylenová skupina; -CH₂-O-; -CH2-S-; -CH₂-NH-; -O-; -S-; -NH-; -O-CH₂-; -S(O)-; -S(O)₂-; -SCH₂-; -S(O)CH₂-; -S(O)₂CH₂-; -CH₂S(O)-; -CH₂S(O)₂; -(CR⁴2)_n-S(O)_p-(5členná heteroarylová skupina)(CR⁴2)_s-; a -(CR⁴2)_n-C(G²)(R⁴)-(CR⁴2)_s-. V posledních dvou spojovacích skupinách Y jsou n a s nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo v rozmezí 1 až 2. Substituent G² je zvolen ze souboru, zahrnujícího -CN, -CO2R³, -CON(R⁶)2 a -CH₂N(R⁶)₂.

Z představuje CR⁴ nebo N.

Pokud se týče kruhu obsahujícímu A, B, D, E a L, počet možných substituentů G³ na kruhu je označen indexem q, přičemž je roven 0, 1 nebo 2.

Substituenty G³ jsou jednovazné nebo dvoj vazné skupiny zvolené ze souboru, do kterého patří: nižší alkylová skupina; -NR³COR⁶; alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CH2OR³; -CON(R⁶)2; -S(O)₂N(R⁶)2; -NO2; -CN; popřípadě substituovaná arylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; popřípadě substituovaná nasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná částečně nenasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina; popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina;-S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylová skupina); popřípadě substituovaná heteroarylalkyloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina); -OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; a -NR³CON(R⁶)2; a dvojvazná můstková struktura obecného vzorce T²=T²-T³. V tomto dvojvazném můstku každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG³; a T³představuje S, O, CR⁴G³, C(R⁴)₂ nebo NR³. G³ představuje libovolnou z výše uvedených skupin G³, které jsou jednovazné; a zakončení T² můstku je vázáno k L a T³ je vázán k D, čímž se vytváří 5—ti členný kondenzovaný kruh.

V kruhu znázorněném na levé straně v obecném strukturním vzorci (I) A a D nezávisle představují N nebo CH; B a E nezávisle představují N nebo CH; a L představuje N nebo CH; s tou podmínkou, že (a) celkový počet atomů dusíku v kruhu obsahujícím A, B, D, E a L je 0, 1, 2 nebo 3; (b) pokud L představuje CH a libovolný ze symbolů G³ je jednovazný substituent, potom alespoň jeden z A a D je atom dusíku; a (c) pokud L představuje CH a G³ je dvojvazný můstek ve struktuře T²=T²-T³, potom A, B, D a E jsou také CH.

J je kruh zvolený ze souboru zahrnujícího arylový kruh; pyridylový kruh a cykloalkylový kruh. Index q' představuje počet substituentů G⁴ na kruhu J, přičemž je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5.

Možné substituenty G⁴ na kruhu J jsou jednovazné nebo dvojvazné skupiny zvolené ze souboru, do kterého patří -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; halogen; alkylová skupina; cykloalkylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší cykloalkenylová skupina; alkylová skupina substituovaná halogenem; alkylová skupina substituovaná aminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N-nižší

-22CZ 304767 B6 alkylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N,N-dí-nižší alkylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou; alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná halogenem; alkylaminová skupina substituovaná aminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná Nnižší alkanoylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná kyanoskupinou; alkylaminová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; halogenovaná nižší alkoxyskupina; halogenovaná nižší alkylthioskupina; halogenovaná nižší alkylsulfonylová skupina; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -CH₂OR³; -NO₂; -CN; amidinová skupina; guanidinová skupina; sulfoskupina; -B(OH)₂; popřípadě substituovaná arylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; popřípadě substituovaná nasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná částečně nenasycená heterocyklylová skupina; -OCO₂R³; popřípadě substituovaná heteroarylaikylová skupina; popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylová skupina); popřípadě substituovaná heteroarylalkyloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina); -CHO; -OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; -NR³CON(R⁶)2; a dvojvazné můstky tvořící kondenzovaný kruh navázané na sousední polohy kruhu J a spojující tyto sousední polohy kruhu J, přičemž uvedené můstky mají strukturu:

(a) ve kterém T² každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴; T³představuje S, O, CR⁴G⁴, C(R⁴)₂ nebo NR³; G⁴ představuje libovolnou z výše uvedených skupin G⁴, které jsou jedno vazné; a navázání na kruh J je provedeno koncovými atomy T² a T³;

(b)

Ύ ·>

ve kterém T² každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴; G⁴představuje libovolnou z výše uvedených skupin G⁴, které jsou jednovazné; s tou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T² mohou být N; a navázání na kruh J je provedeno koncovými atomy

T²; a (c)

T⁴ '\ r⁵/' τ⁶

Ť6 _T5/^T

T⁶ nebo

-T⁶ τ⁵—T⁶

23CZ 304767 B6 ve kterém T⁴, T⁵ a T⁶ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje O, S, CG⁴G⁴, C(R⁴)₂ nebo NR³; G⁴ představuje libovolnou z výše uvedených skupin G⁴, které jsou jedno vazné; a navázání na kruh J je provedeno koncovými atomy T⁴ nebo T⁵;

s tou podmínkou, že:

(i) pokud jeden z T⁴ je O, S nebo NR³, potom druhý z T⁴ je CR⁴G⁴ nebo C(R⁴)₂;

(ii) můstek obsahující atomy T⁵ a T⁶ může obsahovat nejvýše dva heteroatomy O, S nebo N; a (iii) v můstku obsahujícím atomy T⁵ a T⁶, pokud jeden ze skupin T⁵ a jeden ze skupin T⁶ jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleně alespoň jedním atomem uhlíku.

Pokud G⁴ je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR⁴2)_P- a X je NR³, ve kterém R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a tento alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny za vzniku můstku o struktuře -(CH₂)_P- kde p' je 2, 3 nebo 4, s tou podmínkou, že součet p a p' je 2, 3 nebo 4, čímž vzniká kruh obsahující dusík o 5, 6 nebo 7 členech.

Další dodatečné podmínky jsou následující:

(1) v G¹, G², G³ a G⁴, v případě, že dvě skupiny R³ nebo R⁶ jsou každí alkylová skupina, přičemž jsou umístěny na stejném dusíkovém atomu, potom mohou být spojeny vazbou, atomem O, atomem S nebo skupinou NR³ za vzniku N-obsahujícího heterocyklu o 5 až 7 atomech v kruhu;

(2) v případě, že arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je případně substituován, potom tento kruh může obsahovat až 5 substituentů, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří aminová skupina, aminová skupina substituovaná mono-nižší alkylovou skupinou, aminová skupina substituovaná di—nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylaminová skupina, halogen, nižší alkylová skupina, halogenovaná nižší alkylová skupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, halogenovaná nižší alkoxyskupina, halogenovaná nižší alkylthioskupina, nižší alkanoyloxyskupina, -CO₂R³, -CHO, -CH2OR³, -OCO2R³, -CON(R⁶)₂, -OCON(R⁶)2, -NR³CON(R⁶)2, nitroskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, merkaptoskupina, sulfoskupina a kyanoskupina; a (3) v případě, že libovolná z alkylových skupin je připojená k atomu O, atomu S nebo k atomu N a má navázaný hydroxylový substituent, potom je tento hydroxylový substituent oddělen přinejmenším dvěma uhlíkovými atomy od atomů O, S nebo N, ke kterým je tato alkylová skupina připojena.

Druhá skupina sloučenin má obecný strukturní vzorec

ve kterém:

R¹ a R²:

(i) nezávisle představují atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

(ii) spolu vytvářejí můstkovou strukturu:

-24CZ 304767 B6

kde navázání je provedeno prostřednictvím koncových uhlíkových atomů;

(iii) spolu vytvářejí můstkovou strukturu:

G¹) kde navázání je provedeno prostřednictvím koncových uhlíkových atomů;

(iv) spolu vytvářejí můstkovou strukturu:

ve které jeden nebo dva členové T¹ v kruhu jsou N a další členové jsou CH nebo CG¹, přičemž navázání je provedeno prostřednictvím koncových atomů; nebo (v) společně tvoří můstek obsahující dvě T² skupiny a jednu T³ skupinu, přičemž uvedený můstek společně s kruhem, ke kterému je připojen, tvoří bicyklickou strukturu:

ve které:

T³ znamená S, O, CR⁴G*, C(R⁴)₂ nebo NR³;

Ve výše uvedených můstkových podstrukturách je index m roven 0 neboje to celé číslo 1 až 4; což označuje, že výsledné kondenzované kruhy mohou popřípadě nést až čtyři substituenty G¹.

G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru, do kterého patří -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; halogen; alkylová skupina; cykloalkylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší cykloalkenylová skupina; alkylová skupina substituovaná halogenem; alkylová skupina substituovaná aminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou; alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná halogenem; alkylaminová skupina substituovaná aminoskupinou; alkylaminová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná kyanoskupinou; alkylaminová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupi-25 CZ 304767 B6 nou; alkylaminová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; halogenovaná nižší alkoxyskupina; halogenovaná nižší alkylthioskupina; halogenovaná nižší alkylsulfonylová skupina; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -CH₂OR³; -NO₂; -CN; amidinová skupina; guanidinová skupina; sulfoskupina; -B(OH)₂; popřípadě substituovaná arylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; popřípadě substituovaná nasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná nasycená heterocyklylalkylová skupina; popřípadě substituovaná částečně nenasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná částečně nenasycená heterocyklylalkylová skupina; -OCO₂R³; popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina; popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylová skupina); popřípadě substituovaná heteroarylalkyloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroaiylalkylová skupina); -CHO; -OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; -NR³CON(R⁶)2.

Skupina R³ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina. R⁶ je nezávisle zvolený ze souboru, do kterého patří atom vodíku, alkylová skupina; cykloalkylová skupina; popřípadě substituovaná arylová skupina; popřípadě substituovaná aryl-nižší alkylová skupina; nižší alkyl-N(R³)₂ a nižší alkyl-OH.

V obecném strukturním vzorci (1) představuje R⁴ atom vodíku, halogenu nebo nižší alkylovou skupinu; index p je 0, 1 nebo 2; a Xje zvolen ze souboru, zahrnujícího O, S a NR³.

Spojovací skupina Y je zvolena ze souboru, do kterého patří nižší alkylenová skupina; -CH₂-O-; -CH₂-S-; -CH₂-NH-; -O-; -S-; -NH-; -O-CH₂-; -S(O)-; -S(O)₂-; -SCH₂-; -S(O)CH₂-; -S(O)₂CH₂-; -CH₂S(O)-; -CH₂S(O)₂; -(CR⁴2)_n-S(O)_p-(5členná heteroarylová skupina)(CR⁴2)_s-; a -{CR⁴2)_n-C(G²)(R⁴)-(CR⁴2)_s-. V posledních dvou spojovacích skupinách Y jsou indexy n a s nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo v rozmezí 1 až 2. G² je zvolen ze souboru zahrnujícího -CN, -CO2R³, -CON(R⁶)2 a -CH₂N(R⁶)₂.

Z představuje N nebo CR⁴.

Substituenty G³ jsou jednovazné nebo dvojvazné skupiny zvolené ze souboru, do kterého patří nižší alkylová skupina; -NR³COR⁶; alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CH2OR³; -CON(R⁶)2; -S(O)₂N(R⁶)2; -NO2; -CN; popřípadě substituovaná arylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; popřípadě substituovaná nasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná částečně nenasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina; popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylová skupina); popřípadě substituovaná heteroarylalkyloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina); -OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; a -NR³CON(R⁶)2; a dvojvazná můstková struktura obecného vzorce T²=T²-T³. V tomto dvojvazném můstku každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG³; a T³představuje S, O, CR⁴G³, C(R⁴)₂ nebo NR³. G³ představuje libovolnou z výše uvedených skupin G³, které jsou jednovazné; a zakončení T² je navázána na L a skupina T³ je navázána na D za vzniku 5-ti členného kondenzovaného kruhu.

V kruhu znázorněném na levé straně v obecném strukturním vzorci (I) A a D nezávisle představují CH; B a E nezávisle představují CH; a L je CH; s tou podmínkou, že výsledný fenylový kruh má navázaný jako G³ substituent uvedený dvoj vazný můstek obecného vzorce T²=T²-T³.

J je kruh zvolený ze souboru zahrnujícího arylový kruh; pyridylový kruh a cykloalkylový kruh. Index q' představuje počet substituentů G⁴ na kruhu J, přičemž je 0, 1,2, 3, 4 nebo 5.

-26CZ 304767 B6

G⁴ je jednovazná nebo dvojvazná skupina zvolená ze souboru, do kterého patří -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; halogen; alkylová skupina; cykloalkylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší cykloalkenylová skupina; alkylová skupina substituovaná halogenem; alkylová skupina substituovaná aminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou;

alkylová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou; alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná halogenem; alkylaminová skupina substituovaná aminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná kyanoskupinou; alkylaminová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; halogenovaná nižší alkoxyskupina; halogenovaná nižší alkylthioskupina; halogenovaná nižší alkylsulfonylová skupina; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -CH₂OR³; -NO₂; -CN; amidinová skupina; guanidinová skupina; sulfoskupina; -B(OH)₂; popřípadě substituovaná arylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; popřípadě substituovaná nasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná částečně nenasycená heterocyklylová skupina; -OCO₂R³; popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina; popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina; -S(O)P (popřípadě substituovaná heteroarylová skupina); popřípadě substituovaná heteroarylalkyloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina); -CHO; -OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; -NR³CON(R⁶)2; a dvojvazné můstky tvořící kondenzovaný kruh připojené na sousední polohy kruhu J a spojující sousedící polohy tohoto kruhu J, přičemž uvedené můstky mají obecný vzorec:

(a)

ve kterém T² každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴; T³představuje S, O, CR⁴G⁴, C(R⁴)₂ nebo NR³; G⁴ představuje libovolnou z výše uvedených skupin G⁴, které jsou jednovazné; a navázání na kruh J je uskutečněno prostřednictvím koncových atomů T² a T³;

(b) ve kterém T² každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴; G⁴představuje libovolnou z výše uvedených skupin G⁴, které jsou jednovazné; s tou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T² mohou být N; a navázání na kruh J je provedené prostřednictvím koncových atomů T²; a

-27CZ 304767 B6 (c)

T

T⁶ nebo

T⁵—lf

V

L

ve kterém Τ⁴, T⁵ a T⁶ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje O, S, CG⁴G⁴, C(R⁴)₂ nebo NR³; G⁴ představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou jedno vazné, přičemž navázání na kruh J je provedeno prostřednictvím koncových atomů T⁴ nebo T⁵; s tou podmínkou, že:

(ii) můstek obsahující atomy T⁵ a T⁶ může obsahovat nejvýše dva heteroatomy O, S nebo N; a (iii) v můstku obsahujícím atomy T⁵ a T⁶, pokud jeden ze skupin T⁵ a jeden ze skupin T⁶ jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku.

Pokud G⁴ je alkylová skupina umístěná na kruhu J v sousední poloze k vazbě -(CR⁴2)_P- a X je NR³, ve kterém R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a tento alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny za vzniku můstku o struktuře -(CH₂)_P—, kde p' je 2, 3 nebo 4, s tou podmínkou, že součet p a p' je 2, 3 nebo 4, čímž vzniká kruh obsahující dusík o 5, 6 nebo 7 členech.

Další dodatečné podmínky jsou následující:

(1) v G¹, G², G³ a G⁴, v případě, že dvě skupiny R³ nebo R⁶ jsou každá alkylová skupina, přičemž jsou umístěny na stejném atomu dusíku, potom mohou být spojeny vazbou, atomem O, atomem S nebo skupinou NR³ za vzniku heterocyklů obsahujícího dusík o 5 až 7 atomech v kruhu;

(2) v případě, že arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je případně substituován, potom tento kruh může obsahovat až 5 substituentů, které nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří aminová skupina, aminová skupina substituovaná mono-nižší alkylovou skupinou, aminová skupina substituovaná di—nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylaminová skupina, halogen, nižší alkylová skupina, halogenovaná nižší alkylová skupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, halogenovaná nižší alkoxyskupina, halogenovaná nižší alkylthioskupina, nižší alkanoyloxyskupina, -CO₂R³, -CHO, -CH2OR³, -OCO2R³, -CON(R⁶)₂, -OCON(R⁶)2, -NR³CON(R⁶)2, nitroskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, merkaptoskupina, sulfoskupina a kyanoskupina; a (3) v případě, že libovolná z alkylových skupin je připojená k atomu O, atomu S nebo k atomu N a má navázaný hydroxylový substituent, potom je tento hydroxylový substituent oddělen přinejmenším dvěma uhlíkovými atomy od atomů O, S nebo N, ke kterým je tato alkylová skupina připojena.

Třetí skupina sloučenin má obecný strukturní vzorec

X—(CR⁴2

(I)

-28CZ 304767 B6 ve kterém:

R¹ a R²:

(i) nezávisle představují atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;

(ii) spolu vytvářejí můstkovou strukturu obecného vzorce:

kde navázání je provedeno prostřednictvím koncových uhlíkových atomů;

(iii) spolu vytvářejí můstkovou strukturu obecného vzorce:

kde navázání je provedeno prostřednictvím koncových uhlíkových atomů;

(iv) spolu vytvářejí můstkovou strukturu obecného vzorce:

ve které:

T² každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje N, CH nebo CG¹;

T³ představuje S, O, CR⁴G^!, C(R⁴)₂ nebo NR³.

Ve výše uvedených můstkových strukturách je index m roven 0 nebo znamená celé číslo 1 až 4; což znamená, že výsledné kondenzované kruhy mohou mít popřípadě navázané až čtyři substituenty G¹.

G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru, do kterého patří -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; halogen; alkylová skupina; cykloalkylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší cykloalkenylová skupina; alkylová skupina substituovaná halogenem; alkylová skupina substituovaná aminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou; alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná halogenem; alkylaminová

-29CZ 304767 B6 skupina substituovaná aminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná kyanoskupinou; alkylaminová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; halogenovaná nižší alkoxyskupina; halogenovaná nižší alkylthioskupina; halogenovaná nižší alkylsulfonylová skupina; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -CH₂OR³; -NO₂; -CN; amidinová skupina; guanidinová skupina; sulfoskupina; -B(OH)₂; popřípadě substituovaná arylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; popřípadě substituovaná nasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná nasycená heterocyklylalkylová skupina; popřípadě substituovaná částečně nenasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná částečně nenasycená heterocyklylalkylová skupina; -OCO₂R³; popřípadě substituovaná heteroarylaikylová skupina; popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylová skupina); popřípadě substituovaná heteroarylalkyloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina); -CHO; -OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; -NR³CON(R⁶)2.

V obecném strukturním vzorci (I) představuje R⁴ atom vodíku, halogenu nebo nižší alkylovou skupinu; index p je 0, 1 nebo 2; a X je zvolen ze souboru, zahrnujícího O, S a NR³.

Spojovací skupina Y je zvolena ze souboru, do kterého patří nižší alkylenová skupina; -CH₂-O-; -CH₂-S-; -CH₂-NH-; -O-; -S-; -NH-; -O-CH₂-; -S(O>-; -S(O)₂-; -SCH₂-; -S(O)CH₂-; -S(O)₂CH₂-; -CH₂S(O)₂; -CH₂S(O)₂-; -(CR⁴2)_n-S(O)_p-(5členná heteroarylová skupina)(CR⁴2)_s-; a -(CR⁴2)_n-C(G²)(R⁴)-(CR⁴2)_s-. V posledních dvou spojovacích skupinách Y jsou indexy n a s nezávisle na sobě 0 nebo celé číslo v rozmezí 1 až 2. G² je zvolen ze souboru zahrnujícího -CN, -CO2R³, -CON(R⁶)2 a -CH₂N(R⁶)₂.

Z představuje N nebo CR⁴.

Substituenty G³ jsou jednovazné nebo dvoj vazné skupiny zvolené ze souboru, do kterého patří —NR³COR⁶; alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CH2OR³; -CON(R⁶)2; -S(O)₂N(R⁶)2; -NO2; -CN; popřípadě substituovaná arylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; popřípadě substituovaná nasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná částečně nenasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina; popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylová skupina); popřípadě substituovaná heteroarylalkyloxyskupina; -S(O)p(popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina); -OCON(R⁶)2; -NR³CO2R⁶; a -NR³CON(R⁶)2; a dvojvazná můstková struktura obecného vzorce T²=T²-T³.

V tomto dvojvazném můstku každý T² navzájem na sobě nezávisle představuje N, CH nebo CG³; a T³ představuje S, O, CR⁴G³, C(R⁴)₂ nebo NR³. G³ představuje libovolnou z výše uvedených skupin G³, které jsou jednovazné; přičemž koncová skupina T² je navázána naL a T³ je navázán na D za vzniku 5členného kondenzovaného kruhu.

V kruhu znázorněném na levé straně v obecném strukturním vzorci (I) A a D nezávisle představují CH; B a E nezávisle představují N nebo CH; a L představuje N nebo CH; s tou podmínkou,

-30CZ 304767 B6 že (a) celkový počet atomů dusíku v kruhu obsahujícím A, B, D, E a L je 0, 1, 2 nebo 3; (b) pokud L představuje CH a libovolný G³ je jednovazný substituent, potom alespoň jeden z A a D je atom dusíku; a (c) pokud L představuje CH a G³ je dvojvazný můstek o struktuře T²=T²-T³, potom A, B, D a E jsou také CH.

J je kruh zvolený ze souboru, zahrnujícího arylový kruh; pyridylový kruh; a cykloalkylový kruh. Index q' představuje počet substituentů G⁴ na kruhu J, přičemž je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5.

G⁴ je jednovazná nebo dvojvazná skupina zvolená ze souboru, do kterého patří -N(R⁶)2; -NR³COR⁶; halogen; alkylová skupina; cykloalkylová skupina; nižší alkenylová skupina; nižší cykloalkenylová skupina; alkylová skupina substituovaná halogenem; alkylová skupina substituovaná aminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou; alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylová skupina substituovaná kyanoskupinou; alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná halogenem; alkylaminová skupina substituovaná aminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná kyanoskupinou; alkylaminová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; halogenovaná nižší alkoxyskupina; halogenovaná nižší alkylthioskupina; halogenovaná nižší alkylsulfonylová skupina; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; ^CH₂OR³; -NO2; -CN; amidinová skupina; guanidinová skupina; sulfoskupina; -B(OH)2; popřípadě substituovaná arylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; popřípadě substituovaná nasycená heterocyklylová skupina; popřípadě substituovaná částečně nenasycená heterocyklylová skupina; -OCO2R³; popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina; popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina; -S(O)P (popřípadě substituovaná heteroaiylová skupina); popřípadě substituovaná heteroarylalkyloxyskupina; -S(O)_p(popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina); -CHO; -OCON(R⁶)₂; -NR³CO2R⁶; -NR³CON(R⁶)2; a dvojvazné můstky tvořící kondenzovaný kruh navázané na sousední polohy kruhu J a spojující sousedící polohy tohoto kruhu J, přičemž uvedené můstky mají obecný vzorec:

(a)

(b)

-31 CZ 304767 B6 ve kterém T² každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴; G⁴představuje libovolnou z výše uvedených skupin G⁴, které jsou jedno vazné; s tou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T² mohou být N; přičemž navázání na kruh J je provedeno prostřednictvím koncových atomů T²; a (c)

T⁴

T<

r5/

Ť⁶ t⁵^^t

T⁶ \

T /

-T⁶ nebo

T⁵—T⁶

J⁶ ve kterém Τ⁴, T⁵ a T⁶ každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje O, S, CG⁴G⁴, C(R⁴)₂ nebo NR³; G⁴ představuje libovolnou z výše uvedených skupin G4, které jsou jedno vazné, přičemž navázání na kruh J je provedeno prostřednictvím koncových atomů T⁴ nebo T⁵; s tou podmínkou, že:

V případě, že G⁴ je alkylová skupina umístěná na kruhu J v sousední poloze k vazbě -(CR⁴2)_P- a X je NR³, ve kterém R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a tento alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny za vzniku můstkové struktury -(CH₂)_P·-, kde p' je 2, 3 nebo 4, s tou podmínkou, že součet p a p' je 2, 3 nebo 4, čímž vzniká kruh obsahující dusík o 5, 6 nebo 7 členech.

Další dodatečné podmínky jsou následující:

(1) v G¹, G², G³ a G⁴, v případě, že dvě skupiny R³ nebo R⁶ jsou každá alkylová skupina, přičemž jsou umístěny na stejném atomu dusíku, potom mohou být spojeny vazbou, atomem O, atomem S nebo skupinou NR³ za vzniku N-obsahujícího heterocyklu o 5 až 7 atomech v kruhu;

K těmto třem skupinám sloučenin náleží i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a rovněž tak obvykle používané prekurzory těchto sloučenin, jako jsou O-acylové deriváty sloučenin, které obsahují hydroxy lovou skupinu.

K těmto třem skupinám sloučenin náleží rovněž i farmaceutické prostředky obsahující jednu nebo více výše uvedených sloučenin nebo jejich solí nebo prekurzorů společně s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou.

-32CZ 304767 B6

K těmto třem skupinám sloučenin náleží rovněž i použití uvedených sloučenin nebo jejich solí nebo prekurzorů v množství, které je účinné, k léčení savce se stavem charakterizovaným abnormální angiogenesí nebo hyperpermeabilitou.

Detailní popis předmětného vynálezu

Definice termínů

Termín „nižší“ označuje zbytek obsahujícího nejvýše 7 atomů uhlíku, obzvláště výhodně až 5 atomů uhlíku a maximálně tento počet včetně této hodnoty, přičemž uvedené zbytky jsou buď s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jednou větví nebo více větvemi.

Termín „alkylová skupina“ nebo „alkyl“ znamená uhlovodíkový zbytek obsahující až maximálně 12 atomů uhlíku, který může být buď s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním rozvětvením nebo s více rozvětveními. Alkyl je obzvláště nižší alkyl.

Pokud je použito možné číslo pro sloučeniny, sole a podobně, znamená to rovněž i jednotlivou sloučeninu, její sůl a podobně.

Libovolné asymetrické atomy uhlíku mohou být přítomny v (R)-, (S>— nebo (R,S) konfiguraci, výhodně v (R)— nebo (S)-konfiguraci. Substítuenty s dvojnou vazbou nebo a kruhem mohou být přítomny v cis- (to je Z-) nebo trans (to je E-) formě. Sloučeniny takto mohou být přítomny ve formě směsí izomerů nebo jako čisté izomery, výhodně jako enantiomemě čisté diastereomery, které mají čistě cis- nebo trans- dvojné vazby.

Nižší alkylenová skupina Y může být rozvětvená nebo lineární, ale ve výhodném provedení má lineární řetězec, obzvláště výhodná je methylenová skupina (-CH₂), ethylenová skupina (-CH₂CH₂), trimethylenová skupina (-CH₂-CH₂-CH₂) nebo tetramethylenová skupina (-CH2CH₂CH₂CH₂). Pokud Y je nižší alkylenová skupina, potom se nejvýhodněji jedná o methylenovou skupinu.

Termín „arylová skupina“ nebo „aryl“ znamená aromatický zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, jako je například fenylová skupina, nafitylová skupina, fluorenylová skupina nebo fenanthrenylová skupina.

Termín „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod, přičemž obzvláště výhodné jsou fluor, chlor nebo brom.

Termín „pyridylová skupina“ nebo „pyridyl“ znamená 1-, 2- nebo 3-pyridylovou skupinu, přičemž obzvláště výhodné jsou 2- nebo 3-pyridylová skupina.

Termín „cykloalkylová skupina“ nebo „cykloalkyl“ představuje nasycený uhlovodíkový kruh (karbocyklická skupina), který obsahuje mezi 3 až 12 atomy uhlíku, a ve výhodném provedení 3 až 8 atomů uhlíku.

Termín „cykloalkenylová skupina“ nebo „cykloalkenyl“ znamená nereaktivní a nearomatický nenasycený uhlovodíkový kruh (karbocyklická skupina), kteiý obsahuje mezi 3 a 12 atomy uhlíku, ve výhodném provedení 3 až 8 atomů uhlíku a až tři dvojné vazby. Pro odborníky v daném oboru je všeobecně známo, že cykloalkenylové skupiny, které se liší od aromatických skupin tím, že postrádají pouze jednu dvojnou vazbu jako je cyklohexadienová skupina, nejsou dostatečně nereaktivní, aby představovaly léčiva a proto jejich použití jako substituentů nespadá do rozsahu předloženého vynálezu.

-33CZ 304767 B6

Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny mohou obsahovat místa rozvětvení, která jsou substituovaná alkylovými nebo alkenylovými skupinami. Příklady takových rozvětvených cyklických skupin jsou 3,4-dimethylcyklopentylová skupina, 4-allylcyklohexylová skupina nebo 3ethylcyklopent-3-enylová skupina.

Solemi jsou obzvláště farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I, jako například adiční soli s kyselinami, výhodně s organickými nebo anorganickými kyselinami, odvozené od sloučenin obecného vzorce I s bazickým atomem dusíku. Vhodné anorganické kyseliny jsou například halogenové kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná. Vhodné organické kyseliny jsou například karboxylové kyseliny, kyseliny fosfonové, kyseliny sulfonové nebo kyseliny sulfamové, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina oktanová, kyselina dekanová, kyselina dodekanová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina hydroxymáselná, kyselina glukonová, kyselina glukosomonokarboxylová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina suberová, kyselina azelaová, kyselina malonová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina glukarová, kyselina galaktorová, aminokyseliny jako je kyselina glutamová, kyselina aspartová, N-methylglycin, kyselina acetylaminooctová, N-acetylasparagin nebo N-acetylcystein, kyselina pyrohroznová, kyselina acetooctová, fosfoserin, kyselina 2- nebo 3-glycerofosforečná.

V definici Y dvojvazný zbytek ,,-(5členná heteroarylová skupina)-,, označuje 5členný aromatický heterocyklus obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího O, S a N, přičemž počet atomů N je 0 až 3 a počet atomů O a S je každý 0 až 1, přičemž je připojen k atomu síry od atomu uhlíku a ke skupině -(CR⁴2)_S- prostřednictvím atomu C nebo N. Jako příklad těchto dvojvazných zbytků je možno uvést následující skupiny:

V definicích G¹, G², G³ a G⁴ se uvádí, že pokud dvě skupiny R³ nebo R⁶ se nacházejí na jediném N atomů, potom mohou být zkombinovány na heterocyklus o 5 až 7 atomech. Příklady takových heterocyklů obsahujících atom dusíku, ke kterému jsou vázány, jsou:

CH₃

Termín „heterocyklylová skupina“ nebo „heterocyklus“ znamená pěti až sedmičlenný heterocyklický systém s 1 až 3 heteroatomy, zvolenými ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, které

-34CZ 304767 B6 mohou být nenasycené nebo úplně nebo částečně nasycené, přičemž jsou nesubstituované nebo substituované obzvláště nižší alkylovou skupinou, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, 1-propylová skupina, 2-propylová skupina nebo terc-butylová skupina.

Pokud je uvedeno, že arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, potom tento kruh může mít navázáno až 5 substituentů, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, do kterého patří aminová skupina, aminová skupina mono- nebo di-substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylaminová skupina, atom halogenu, nižší alkylová skupina, halogenovaná nižší alkylová skupina, jako je například trifluormethylová skupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, halogenovaná nižší alkoxyskupina, jako je například trifluormethoxyskupina, halogenovaná nižší alkylthioskupina, jako je například trifluormethylthioskupina, nižší alkanoyloxyskupina, -CO₂R³, -CHO, -CH2OR³, -OCO2R³, -CON(R⁶)₂, -OCO N(R⁶)2, -NR³CON(R⁶)2, nitroskupina, amidinová skupina, guanidinová skupina, merkaptoskupina, sulfoskupina a kyanoskupina.

V kruhu vázanému k Y mohou členy A, B, D, E a L tohoto kruhu být N nebo CH, přičemž je zřejmé, že případné substituenty G³ jsou nutně vázané k atomu uhlíku a nikoli k atomu dusíku a že pokud daný atom uhlíku má navázaný jako substituent skupinu G³, pak G³ skupina se nachází na místě atomu vodíku, který by byl navázán k atomu uhlíku v případě nepřítomnosti skupiny G³.

Příklady kruhu J spolu se dvěma sousedícími skupinami G⁴, které spolu vytvářejí druhý kondenzovaný kruh, jsou:

Termín „heteroarylová skupina“ nebo „heteroaryl“ znamená monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický aromatický systém s celkově 5 až 10 atomy, ze kterých 1 až 4 atomy jsou heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž zbývající atomy jsou atomy uhlíku. Touto heteoarylovou skupinou je výhodně monocyklický systém s celkově 5 nebo 6 atomy, ze kterých 1 až 3 atomy jsou heteroatomy.

Termín „alkenylová skupina“ nebo „alkenyl“ znamená nenasycený zbytek obsahující až maximálně 12 atomů uhlíku, přičemž tento zbytek může být s lineárním nebo rozvětveným řetězcem

-35CZ 304767 B6 s jedním rozvětvením nebo vícenásobným rozvětvením, přičemž obsahuje až 3 dvojné vazby. Touto alkenylovou skupinou je obzvláště nižší alkenylová skupina s až 2 dvojnými vazbami.

Termín „alkanoylová skupina“ nebo „alkanoyl“ znamená alkylkarbonylovou skupinu a zejména nižší alkylkarbonylovou skupinu.

Termín „halogenovaná nižší alkylová skupina“, „halogenovaná nižší alkoxyskupina“ a „halogenovaná nižší alkylthioskupina“ jsou substituenty, ve kterých jsou alkylové části substituované buď částečně nebo úplně atomy halogenu, výhodně atomy chloru a/nebo fluoru a nej výhodněji atomy fluoru. Jako příklad těchto substituentů je možno uvést trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, trifluormethylthioskupinu, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupinu, dichlormethalovou skupinu, fluormethylovou skupinu a difluormethylovou skupinu.

V případech, kdy je substituent pojmenován jako řetězec fragmentů jako je tomu například v případě „alkylaminová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou“, a potom se tím rozumí to, že místo připojení je na hlavní skupině tohoto řetězce (v tomto případě na aminové skupině) a že ostatní fragmenty tohoto řetězce jsou vzájemně spojeny takovým způsobem, jak je uvedeno. Tak například substituent „alkylaminová skupina substituovaná fenylnižší alkoxykarbonylovou skupinou“ je možno znázornit následujícím způsobem:

Pokud je substituent označen jako řetězec fragmentů s vazbou na počátku (obvykle označenou pomlčkou) jako je tomu například v případě skupiny „-S(O)_p(popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina)“, potom se tím rozumí to, že místo připojení je na prvním atomu tohoto řetězce (v tomto případě S neboli síra) a že další z fragmentů řetězce jsou navzájem spojeny takovým způsobem, jakje to uvedeno. Tak například substituenty ,,-S(O)_p(popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina)“ je možno znázornit následujícím způsobem:

případný substituent

místo připojení k atomu síry /

heteroarylová skupina

S(O)_P alkylová skupina

Rozumí se, že část molekuly nejvíce vlevo v případě každé varianty spojujícího členu Y je připojena ke kruhu obsahujícímu A, B, D, E a L a část spojovacího členu nejvíce vpravo je připojena k pyridazinovému fragmentu struktury. Tak například spojovací člen „-CHr-O-,, nebo spojovací člen „-O-CH2-,, jsou reprezentovány v dále následujících sloučeninách podle předmětného vynálezu následujícím způsobem:

-36CZ 304767 B6

-CH₂-O-o-ch₂Ve výše uvedeném obecném strukturním vzorci (I) jsou výhodné a nejvýhodnější skupiny následující.

R¹ a R² výhodně znamenají:

(i) společně vytvořený můstek obecného vzorce:

ve kterém je napojení provedené koncovými atomy uhlíku; nebo (ii) společně vytvořený můstek obecného vzorce:

ve kterém jeden z členů kruhů T¹ je N a ostatní znamenají skupinu CH, přičemž napojení je provedené koncovými atomy; nebo (iii) společně tvoří můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, přičemž uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je připojen, vytváří bicyklický systém o následující struktuře:

ve kterém:

T³ představuje S, O, CH₂ nebo NR³;

a s tou podmínkou, že pokud symbol T³ je atom kyslíku O nebo atom síry S, potom alespoň jeden symbol T² je CH nebo CG¹.

Nejvýhodněji je libovolná skupina G¹ umístěna na jiném než koncovém atomu můstku. Nejvýhodněji v můstkové struktuře (iii) zakončení T² je N nebo skupina CH, jiná než koncová poloha T² je skupina CH nebo CG¹ a T³ je S nebo O.

Index máje výhodně 0 nebo celé číslo 1 až 2 a substituenty G¹ jsou výhodně zvoleny ze souboru, do kterého patří -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; halogen; nižší alkylová skupina; alkylová skupina substi-37CZ 304767 B6 tuovaná hydroxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná aminoskupinou; alkylaminová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou; alkylaminová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylaminová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)₂R⁶; halogenovaná nižší alkoxyskupina; halogenovaná nižší alkylthioskupina; halogenovaná nižší alkylsulfonylová skupina; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -NO₂; -CN; popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina; popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina; popřípadě substituovaná heteroarylalkyloxyskupina; a -S(O)_p(popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina). Nejvýhodněji je m rovno 0 a G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru, do kterého patří -N(R⁶)₂; -NR³COR⁶; halogen; -OR⁶ ve kterém R⁶ představuje nižší alkylovou skupinu; -NO₂; popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina a popřípadě substituovaná heteroarylalkyloxyskupina.

V případě, že R⁶ je alkylová skupina, potom je touto skupinou výhodně nižší alkylová skupina. Skupina R⁴ je výhodně Η; p je výhodně 0 nebo 1; a X je výhodně NR³.

Ve spojovací skupině Y jsou indexy n a s výhodně 0 nebo 1, nejvýhodněji 0. Výhodně je Y zvoleno ze souboru, do kterého patří nižší alkylenová skupina, -CH₂-O-; -CH₂-S-; -CH₂-NH-; -S-; -NH-; -(CR⁴2)„-S(O)_p-(5-členná heteroarylová skupina)-(CR⁴2)_s-; -(CR⁴2)_n-C(G²)(R⁴)(CR⁴2)_S-; a -O-CH2-. Nejvýhodněji je spojovací skupina Y zvolena ze souboru, do kterého patří -CH₂-O-; -CH₂-NH-; -S-; -NH-; -(CR⁴2)_n-S(O)p-(5ělenná heteroarylová skupina)-(CR⁴2)_s-; a -O-CH2.

V kruhu na levé straně struktury I jsou A, D, B a E výhodně CH a L je N nebo CH, s tou podmínkou, že pokud L je N, potom každý ze substituentů G³ je výhodně jednovazný, a pokud L je CH, pak kterýkoli ze substituentů G³ jsou výhodně dvojvazný.

Substituenty G³ jsou výhodně zvoleny ze souboru, do kterého patří jednovazné skupiny, nižší alkylová skupina; -NR³COR⁶; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; -CO2R⁶; -CON(R⁶)2; -S(O)2N(R⁶)2; -CN; popřípadě substituovaná arylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylová skupina; popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina; popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina; -S(O)_p(popřípadě substituovaná heteroarylová skupina); popřípadě substituovaná heteroarylalkyloxyskupina; -S(O)_p(popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina); a dvojvazný můstek obecného vzorce Τ =T -T , ve kterém T představuje N nebo CH. T je výhodně S, O, CR⁴2, nebo NR³.

Nejvýhodněji je G³ zvoleno ze souboru, do kterého patří jednovazné skupiny, nižší alkylová skupina; -NR³COR⁶; -CO₂R⁶; -CON(R⁶)2; -S(O)2N(R⁶)2; a dvojvazná můstková struktura obecného vzorce T²=T²-T³, ve kterém T² představuje N nebo CH. Nejvýhodněji T³ je S, O, CH₂ nebo NR³. Nejvýhodněji je index q, který představuje počet substituentů G³, roven 1.

Kruh J je výhodně fenylový kruh a index q' představuje počet substituentů G⁴ na fenylovém kruhu je výhodně 0, 1, 2 nebo 3. Index q'je nejvýhodněji 1 nebo 2.

Skupiny G⁴ jsou výhodně zvoleny ze souboru, do kterého patří -N(R⁶)2; -NR³COR⁶; halogen; alkylová skupina; alkylová skupina substituovaná halogenem; alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou; alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; alkylová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; aminoalkylová skupina substituovaná aminovou skupinou; aminoalkylová skupina substituovaná N-nižší alkylaminovou skupinou; aminoalkylová skupina substituovaná N,N-di-nižší alkylaminovou skupinou; aminoalkylová skupina substituovaná N-nižší alkanoylaminovou skupinou; aminoalkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou; aminoalkylová skupina substituovaná karboxyskupinou; aminoalkylová skupina substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou; aminoalkylová skupina substituovaná fenyl-nižší alkoxykarbonylovou skupinou; -OR⁶; -SR⁶; -S(O)R⁶; -S(O)2R⁶; halogenovaná nižší alkoxyskupi-38CZ 304767 B6 na; halogenovaná nižší alkylthioskupina; halogenovaná nižší alkylsulfonylová skupina; -OCOR⁶; -COR⁶; -CO₂R⁶; -CON(R⁶)2; -CH2OR³; -NO2; -CN; popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina; popřípadě substituovaná heteroaryloxyskupina; -S(O)_p(popřípadě substituovaná heteroarylová skupina); popřípadě substituovaná heteroarylalkyloxyskupina; -S(O)_p(popřípadě substituovaná heteroarylalkylová skupina); -a rovněž tak můstkové struktury vytvářející kondenzovaný kruh připojené na fenylový kruh a spojující sousední polohy tohoto fenylového kruhu, přičemž tyto můstky mají strukturu:

(a)

ve kterém T² každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje N nebo CH; T³ představuje S nebo O; navázání na fenylový kruh je dosaženo prostřednictvím koncových atomů T² a T³;

(b) ve kterém T² každý jednotlivě navzájem na sobě nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴; s tou podmínkou, že nejvýše dva atomy můstku T² mohou být N; a navázání na fenylový kruh je dosaženo prostřednictvím koncových atomů T²; a (c) v S* ve kterém každý T⁵ a T⁶ nezávisle představuje O, S nebo CH₂; a navázání na kruh J je dosaženo prostřednictvím koncových atomů T⁵; s tou podmínkou, že:

(i) můstek obsahující atomy T⁵ a T⁶ může obsahovat nejvýše dva heteroatomy O, S nebo N; a (ii) v můstku obsahujícím atomy T⁵ a T⁶, v případě, že jedna skupina T⁵ a jedna skupina T⁶jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, potom uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku.

Alkylové skupiny, které vytvářejí celou skupinu G⁴ nebo její část, jsou výhodně nižší alkylové skupiny.

Pokud G⁴ je alkylová skupina, nacházející se na kruhu J v sousední poloze s vazbou -(CR⁴2)_P- a X je NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny za vzniku můstkové struktury -(CH₂)_P'-, kde p' je výhodně 2 nebo 3, s tou podmínkou, že součet p a p' je 2 nebo 3, což vede k vytvoření kruhu obsahujícího dusík s 5 nebo 6 členy. Nejvýhodněji je součet p a p' roven 2, což vede k vytvoření 5-ti členného kruhu.

-39CZ 304767 B6

Nejvýhodněji v případě G¹, G², G³ a G⁴, v případě, že dvě skupiny R⁶ jsou každá alkylová skupina a nacházejí se na témže atomu dusíku, potom mohou být spojeny vazbou, atomem O, atomem S nebo skupinou NR³ za vzniku N-obsahujícího heterocyklů s 5 až 6 atomy v kruhu.

Výhodně pokud arylový, heteroarylový nebo heterocyklylový kruh je popřípadě substituovaný, potom tento kruh může mít navázané až 2 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího aminovou skupinu, aminovou skupinu mono-substituovanou nižší alkylovou skupinou, aminovou skupinou di-substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylaminovou skupinu, atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, halogenovanou nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, halogenovanou nižší alkoxyskupinu, halogenovanou nižší alkylthioskupinou, -CH₂OR³, nitroskupinu a kyanoskupinu.

Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu jsou určeny pro použití při léčbě stavů zprostředkovaných VEGF u člověka i u ostatních savců.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno aplikovat perorálně, dermálně, parenterálně, injekcí, inhalací nebo sprejem nebo sublinguálně, rektálně nebo vaginálně v jednotkových dávkových přípravcích. Termín „aplikovat injekcí“ zahrnuje intravenózní, intraartikulámí, intramuskulámí, subkutánní a parenterální injekce, stejně tak jako použití infúzních technik. Dermální aplikování může zahrnovat topickou aplikaci nebo transdermální podávání. Jedna nebo více sloučenin mohou být přítomny spolu s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami, přičemž v případě potřeby je možno použít další účinné složky.

Kompozice určené pro orální použití mohou být připraveny libovolným vhodným způsobem, který je běžně znám v oboru přípravy farmaceutických kompozic z dosavadního stavu techniky. Takové kompozice mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny, do které patří ředidla, sladidla, ochucovadla, barviva a konzervační činidla pro přípravu poživatelných přípravků.

Tablety obsahují účinnou složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými excipienty, které jsou vhodné pro přípravu těchto tablet. Těmito excipienty mohou být například inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a dezintegrační činidla, jako například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; a pojivová činidla, jako například stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepotahované nebo mohou být potahované běžně známými způsoby z dosavadního stavu techniky pro oddálení desintegrace a adsorpce v gastrointestinálním traktu a tímto způsobem dosažení trvalého působení po prodlouženou časovou periodu. Například může být jako materiál pro prodloužené působení použit glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Tyto kompozice také mohou být připraveny v pevné a rychle se uvolňující formě.

Přípravky pro perorální použití mohou také být připraveny ve formě tvrdých želatinových kapslí, ve kterých účinná složka je smíchána s inertním pevným ředidlem, například s uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem nebo ve formě měkkých želatinových kapslí, ve kterých účinná složka je smíchána s vodou nebo olejovým médiem, například s podzemnicovým olejem, kapalným parafínem nebo olivovým olejem.

Mohou také být použity vodné suspenze obsahující účinné materiály ve směsi s excipienty vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Těmito excipienty jsou suspendační činidla, například sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakantová guma a arabská guma; dispergační nebo smáčecími činidly mohou být přirozeně se vyskytující fosfatidy, například lecitin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je například monooleát polyoxyethylensorbitolu nebo kondenzační produkty ethylenoxidu

-40CZ 304767 B6 částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například polyethylensorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více konzervačních činidel, například ethyl- nebo n-propyl /r-hydroxybenzoát, jedno nebo více barviv, jedno nebo více chuťových činidel a jedno nebo více sladidel, jako je například sacharóza nebo sacharin.

Dispergovatelné prášky a granule, které jsou vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody, poskytují účinnou složku ve směsi s dispergačním nebo smáčecím činidlem, suspendačním činidlem a jedním nebo více konzervačními činidly. Jako příklad vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspendačních činidel je možno uvést například látky uvedené výše. Rovněž mohou být přítomny další excipienty, například sladidla, chuťová činidla a barviva.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou být rovněž aplikovány ve formě bezvodých kapalných přípravků, například olejových suspenzí, které mohou být připraveny suspendováním účinných složek v rostlinném oleji, například v podzemnicovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo v minerálním oleji jako jsou kapalné parafíny. Tyto olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovací činidlo, například včelí vosk, tvrdý parafín nebo cetylalkohol. Sladidla, jako jsou například výše uvedené látky, a chuťová činidla mohou být přidána k vytvoření poživatelných perorálních přípravků. Tyto kompozice mohou být konzervovány přidáním antioxidačního činidla, jako je kyselina askorbová.

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou také být ve formě emulze olej ve vodě. Olejovou fázi může tvořit rostlinný olej, například olivový olej nebo podzemnicový olej nebo minerální olej, například kapalný parafín nebo jejich směsi. Vhodnými emulgačními činidly mohou být přírodní gumy, například arabská guma nebo tragakantová guma, přírodní fosfatidy, například sojové boby, lecitin a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například sorbitanmonooleát, a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylensorbitanmonoolát. Tyto emulze mohou rovněž obsahovat sladidla a chuťová činidla.

Sirupy a elixíiy mohou být připraveny za použití sladidel, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharóza. Takové přípravky mohou také obsahovat demulgens (tišící látka) a konzervační a chuťová činidla a barvidla.

Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou také být podávány ve formě čípků pro rektální a vaginální podávání účinné látky. Tyto kompozice mohou být připraveny smícháním účinné látky a vhodného nedráždivého excipientu, který je v pevné formě za obvyklé teploty, ale v kapalné formě za rektální nebo vaginální teploty a proto se rozpustí v rektu nebo vagíně za současného uvolnění účinné látky. Mezi takové materiály patří kakaové máslo a polyethylenglykoly.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být podávány transdermálně, přičemž se použije metod odborníkům v oboru všeobecně známých z dosavadního stavu techniky (viz například: Chien; „ Transdermal Controlled Sytemic Medications “; Marcel Dekker, Inc.; 1987; Lipp a kol. mezinárodní publikovaná patentová přihláška WO 94/04157, 3Mar94). Například může být zkombinován roztok nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném těkavém rozpouštědle, popřípadě obsahujícím činidla zvyšující penetraci, s dodatečnými aditivy, které jsou známy odborníkům v oboru z dosavadního stavu techniky běžně známy, jako jsou například matricové materiály a bakteriocidní látky. Po sterilizaci může být výsledná směs upravena známými způsoby do dávkových forem. Kromě toho mohou po zpracování emulgačním činidlem a vodou mohou být takto získané roztoky nebo suspenze sloučeniny obecného vzorce I formulovány do formy lotionu nebo hojivé masti.

Rozpouštědla vhodná pro zpracování transdermálních aplikačních systémů jsou odborníkům v tomto oboru běžně známa, přičemž mezi tyto látky patří nižší alkoholy, jako je například ethanol nebo isopropylalkohol, nižší ketony jako je například aceton, nižší estery karboxylových ky-41 CZ 304767 B6 selin jako je například ethylacetát, polární ethery jako je tetrahydrofuran, nižší uhlovodíky jako je například hexan, cyklohexan nebo benzen nebo halogenované uhlovodíky jako je například dichlormethan, chloroform, trichlortrifluorethan nebo trichlorfluorethan. Mezi vhodná rozpouštědla rovněž patří směsi jednoho nebo více materiálů, zvolených ze skupiny, do které patří nižší alkoholy, nižší ketony, nižší estery karboxylových kyselin, polární ethery, nižší uhlovodíky a halogenované uhlovodíky.

Vhodné látky pro podporování penetrace v případě transdermálních aplikačních systémů jsou odborníkům v oboru z dosavadního stavu techniky běžně známy, přičemž mezi tyto látky patří například monohydroxy- nebo polyhydroxy- alkoholy jako je ethanol, propylenglykol nebo benzylalkohol, nasycené nebo nenasycené C₈-Ci₈ mastné alkoholy jako je laurylalkohol nebo cetylalkohol, nasycené nebo nenasycené C₈-C]₈ mastné kyseliny jako je kyselina stearová, nasycené nebo nenasycené mastné estery obsahující až do 24 atomů uhlíku, jako jsou methylestery, ethylestery, propylestery, isopropylestery, «-butylestery, seŘ-butylestery, isobutylestery, Zerc-butylestery nebo monoglycerinové estery kyseliny octové, kyseliny kapronové, kyseliny laurové, kyseliny myristové, kyseliny stearové nebo kyseliny palmitové nebo diestery nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin obsahujících celkově až do 24 atomů uhlíku, jako je diisopropyladipát, diisobutyladipát, diisopropylsebakát, diisopropylmaleát nebo diisopropylfumarát. Mezi dodatečné materiály podporující penetraci patří fosfatidylové deriváty, jako je lecitin nebo cefalin, terpeny, amidy, ketony, močoviny ajejich deriváty a ethery jako je dimethylisosorbid a diethylenglykolmonoethylether. Mezi vhodné přípravky podporující penetraci je možno rovněž zařadit směsi jednoho nebo více materiálů zvolených ze skupiny, do které patří monohydroxynebo polyhydroxyalkoholy, nasycené nebo nenasycené C₈-Ci₈ mastné alkoholy, nasycené nebo nenasycené C₈-Ci₈ mastné kyseliny, nasycené nebo nenasycené nebo nenasycených dikarboxylových kyselin obsahující až do 24 atomů uhlíku, fosfatidylové deriváty, terpeny, amidy, ketony, močoviny ajejich deriváty a ethery.

Vhodné pojivové materiály používané pro transdermální podávači systémy jsou odborníkům v oboru z dosavadního stavu techniky běžně známy, přičemž je možno mezi tyto materiály zahrnout polyakryláty, silikony, polyuretany, blokové polymery, kopolymery styrenu a butadienu a přírodní a syntetické kaučuky. Jako komponenty matricových systémů mohou být použity rovněž ethery celulózy, derivatizované polyethyleny a silikáty. Rovněž je možno přidat další aditiva, jako jsou například viskózní pryskyřice nebo oleje pro zvýšení viskozity matrice.

Pro všechny zde popsané režimy použití sloučenin obecného vzorce I je denní dávkový režim výhodně od 0,01 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka pro podávání injekcí, včetně injekce intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a parenterální a použití infuzních technik, je výhodně v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní rektální dávkový režim je výhodně od 0,01 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní vaginální dávkový režim je výhodně od 0,01 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní typický dávkový režim je výhodně od 0,1 do 200 mg, při aplikaci jednou až čtyřikrát denně. Transdermální koncentrace jsou výhodně takové, které jsou nutné pro dosažení denní dávky v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg. Denní inhalační dávkový režim je výhodně od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Odborníkům v oboru je zřejmé, že konkrétní způsoby podávání závisí na velké řadě faktorů, které jsou rutinně posuzovány ošetřujícím lékařem při podávání terapeutických látek. Je však také zřejmé, že specifické dávky pro daného pacienta závisejí na řadě faktorů, mezi které patří účinnost použité sloučeniny, věk pacienta, tělesnou hmotnost pacienta, celkový zdravotní stav pacienta, pohlaví pacienta, pacientovu dietu, dobu podávání, způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost stavu, který podstupuje terapii, čímž ovšem není rozsah těchto faktorů nijak omezen. Odborníkům v oboru je dále zřejmé, že optimální průběh léčby, to jest způsob léčby a počet denních dávek sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, podávaných po definovaný počet dní, může být určen odborníkem v oboru pomocí obvyklých lékařských testů.

-42CZ 304767 B6

Obecné způsoby přípravy

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny za použití běžně známých chemických reakcí a procedur. Nicméně následující obecné postupy přípravy jsou uvedeny s cílem popsání konkrétních postupů syntézy KDR inhibitorů, přičemž detailnější konkrétní postupy budou uvedeny v příkladech, které budou uvedeny dále v experimentální sekci popisující pracovní příklady.

Všechny variabilní skupiny v těchto postupech mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, pokud nejsou specificky definovány v následujícím textu. Pokud variabilní skupina nebo substituent označený daným symbolem (to jest R³, R⁴, R⁶, G¹, G², G³ nebo G⁴) je použita v daném obecném vzorci více než jednou, pak se rozumí, že každá z těchto skupin nebo substituentů může být nezávisle měněna v rámci definice daného symbolu. Jak bylo definováno výše, sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují systémy kruhů, které mohou mít nezávisle navázané 0 a 5 substituentů G¹, G³ nebo G⁴, které nejsou definovány, jako H. Na rozdíl od toho je třeba si povšimnout, že v obecných postupech popsaných níže jsou substituenty G¹, G³ nebo G⁴ použity tak, jako by jejich definice zahrnovaly H, aby bylo znázorněno, kde tyto substituenty G¹, G³ nebo G⁴mohou ve strukturách existovat a také pro snadnost znázornění obrázkem. Tímto nestandardním způsobem použití substituentů G¹, G³ nebo G⁴ ovšem nedochází ke změně jejich definování. Proto, pouze pro účely výkladu následujících obecných postupů mohou G¹, G³ nebo G⁴ být také H kromě skupin, které byly popsány v definicích substituentů G¹, G³ nebo G⁴. V konečné podobě sloučeniny obsahují 0 až 5 skupin G¹, G³ nebo G⁴, které nejsou atomem vodíku.

V následujících obecných způsobech znamená proměnná M skupinu —(CR⁴2)p-4 J G θ⁴)ς ''—'S ve které každá proměnná skupina nebo substituent se může měnit nezávisle v rozsahu významů definovaných výše pro tento symbol.

V následujících obecných způsobech znamená proměnná Q¹ skupinu

A-B é (V kde L je N a každá další proměnná skupina nebo substituent se může měnit nezávisle v rozsahu významů definovaných výše pro tento symbol.

V následujících obecných způsobech znamená proměnná Q² skupinu

A-B

Vve které každá proměnná skupina nebo substituent se může měnit nezávisle v rozsahu významů definovaných výše pro tento symbol.

Předpokládá se jako samozřejmé, že sloučeniny podle předloženého vynálezu se všemi nárokovanými funkčními skupinami nemohou být připraveny kterýmkoli z dále uvedených obecných postupů. V rámci každého postupu se použijí pouze takové případné substituenty, které jsou stabilní za reakčních podmínek, nebo jsou funkční skupiny, které se mohou zúčastnit reakce, přítomny v chráněné formě, pokud je to nutné, přičemž odstranění takových chránících skupin se provede ve vhodné etapě syntézy metodami odborníkům v oboru běžně známých z dosavadního stavu techniky.

-43 CZ 304767 B6

Obecný postup A

Sloučeniny obecného vzorce I-A, ve kterém X, M a Q² mají stejný význam jako bylo definováno výše, Y je skupina -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -O-, -S- nebo -NH- a R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány vytvářejí kondenzovaný 5členný aromatický heterocyklus, hal je halogen (Cl, Br, F nebo I, ale výhodně Cl, Br nebo F), se výhodně připraví reakčním postupem znázorněným sledem reakcí v Postupu A. Podle tohoto postupuje možno heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém R je nižší alkylová skupina, připravit postupem, který je odborníkům v oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně znám, viz odpovídající publikace v tabulce referencí. V případě thiofen-2,3-dikarboxylové kyseliny (položka 1 v této tabulce referencí) a pyrazol-3,4-dikarboxylové kyseliny (položka 10 v tabulce referencí), se karboxylové kyseliny převedou na methylestery nebo ethylestery zpracováním odpovídajícím alkoholem a katalytickou anorganickou kyselinou (obvykle kyselinou sírovou) při teplotě varu pod zpětným chladičem (reflux). Diester obecného vzorce II se zpracuje hydrazinhydrátem za vzniku meziproduktu III (specifické reakční podmínky jsou uvedeny v publikaci Robba, M.; Le Guen, Y. Bull. Soc. Chem. Fr. 1970, 12 4317). Sloučenina III se zpracuje halogenačním činidlem jako je například oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný, bromid fosforečný nebo chlorid fosforečný za vzniku dihalogenovaného meziproduktu IV. Dichlorové nebo dibromové meziprodukty je možno převést na difluorové meziprodukty (pokud je to požadováno) reakcí s fluorovodíkem. Použití jodových reakčních látek, jako je například jodid draselný nebo jodid tetrabutylamonný, v následných krocích se v reakční směsi vytvoří jodový meziprodukt, aniž by byl izolován jako čistá látka. Dihalogenový meziprodukt IV se zpracuje nukleofilním činidlem obecného vzorce V v refluxujícím alkoholu (při teplotě varu pod zpětným chladičem) nebo v jiném vhodném rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan (DME), dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO) a podobně, za vzniku meziproduktu obecného vzorce VI. Tuto kondenzaci je možno rovněž provést v tavenině bez použití rozpouštědla, přičemž může být katalyzována kyselinami, jako je například HC1, nebo bazickými látkami, jako je například triethylamin nebo l,8-diazobicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII na vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je například DMSO, DMF, nebo se reakce provede bez použití rozpouštědla, mnohdy za použití bazického katalyzátoru, jako je například DBU nebo CsCO4 nebo crown-etherem, jako je například 18-crown-6 za teplot obvykle se pohybujících mezi teplotou okolí a teplotou zpětného toku, za vzniku sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-A. Rozumí se samo sebou, že pro odborníka pracujícího v daném oboru je zřejmé, že povaha výchozích materiálů diktuje volbu vhodného rozpouštědla, katalyzátoru (je-li použit) a teplotu. Meziprodukty obecného vzorce V a VII jsou většinou běžně komerčně dostupné nebo se výhodně připraví pro odborníky všeobecně známými postupy z dosavadního stavu techniky. Například je možno citovat publikaci Martin, I., a kol. Acta. Chem. Scand. 1995 49 230 pro Přípravu VII, ve které Y je -CH₂-O- a Q²je 4-pyridylová skupina substituovaná 2-aminokarbonylovou skupinou (2-CONH₂).

-44CZ 304767 B6

Postup A

-45 CZ 304767 B6

Tabulka referencí pro přípravu výchozích látek II

ζγ°°²°^Η3 ^s>xco₂ch₃	Pro dikyselinu: Heffner, R. ; Joullie, M. Synth. Commun.. 1991 21(8&9) 1055. Dikyselina může být převedena na dimethylester zahříváním při teplotě varu pod zpětným chladičem (reflux) v methanolu s katalytickou kyselinou sírovou.
_N^,CO₂Me a ^s CO₂Me	Erlenmeyer, H. ; von Meyenburg, H. Helv. Chim. Acta.. 1937 20 204.
_N CO₂Et </ J	Komerčně dostupný
JpCO₂Et
.CO₂Me CC ° CO₂Me	Bickel, H.; Schmid, H., Helv. Chim. Acta.. 1953 36 664.
,CO₂Me cc J{ CO₂Me	Nicolaus, Mangoni. Gazz. Chim. Ital.. 1956 86 757.
EtO₂C Cr	Alder, Rickert. Chem. Ber.. 1937 70 1354.
EtO₂C X ^c°₂ ^e‘	Nicolaus, Mangoni. Gazz. Chim. Ital.. 1956 86 757.
\ JJ Kr H
EtO₂C Xť^c°^2E'	Sice, J. J. Org. Chem.. 1954 19 70.
v

-46CZ 304767 B6

N^/^C°2^Et ^NjA £j CO₂Et	Tanaka, Y. Tetrahedron. 1973 29 3271.
CO₂CH₃ Η co₂ch₃	Dikyselina: Tyupalo, N. ; Semenyuk, T.; Kolbasina, 0. Russ. J. Phys. Chem. 1992 66 463. Dikyselina může být převedena na dimethylester zahříváním při teplotě varu pod zpětným chladičem (reflux) v methanolu s katalytickou kyselinou sírovou. Alternativně se diester připraví reakcí dimethylesteru kyseliny acetylendikarboxylové s diazomethanem.

Obecný postup B

Sloučeniny obecného vzorce I-B, ve kterém Μ, X a Q² mají stejný význam jako bylo definováno výše a Y je skupina -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, -O-, -S- nebo -NH-, se výhodně připraví metodou uvedenou v Postupu B. Postupem podle metodiky popsané v literatuře (Tomisawa a Wang, Chem. Pharm. Bull., 21, 1973, 2607, 2612) se isokarbostyril VIII uvede do reakce s PBr₅v tavenině za vzniku 1,4-dibromisochinolinu IX. Meziprodukt IX se zpracuje nukleofilním činilo dlem obecného vzorce V v alkoholu při teplotě varu pod zpětným chladičem (refluxu) za vzniku meziproduktu obecného vzorce X. Tuto kondenzaci je možno provést v tavenině prosté rozpouštědla, přičemž může být katalyzována kyselinami, jako je například HCI, nebo bazickými látkami, jako je například triethylamin nebo l,8-diazobicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Sloučenina obecného vzorce X nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII ve vhodném aprotic15 kém rozpouštědle jako je DMSO, DMF nebo bez použití rozpouštědla, většinou za použití bazického katalyzátoru, jako je například DBU nebo CsCO₄, za zvýšených teplot za vzniku sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-B. Tento způsob je nejvhodnější v případě, kdy Y je skupina -CH₂-S- nebo -S-.

Postup B

l-B

-47CZ 304767 B6

Obecný postup C

Sloučeniny obecného vzorce I-C, ve kterém Μ, X, R¹, R², m a Q² mají stejný význam, jako bylo definováno výše, se výhodně připraví postupem podle reakčního schématu znázorněného v Postupu C. Při provádění tohoto postupuje m výhodně rovno 0 a R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí kondenzovaný benzenový nebo kondenzovaný 5-ti členný kruhový aromatický heterocyklus. Výchozí látka XI je buď komerčně dostupná, neboje možno ji připravit pro odborníky všeobecně známým způsobem, což je uvedeno v tabulce referencí uvedené dále. Výchozí látka XI se nechá reagovat s močovinou nebo amoniakem, obvykle za zvýšené teploty a tlaku (v případě amoniaku), za vzniku imidu XII. Tento imid se uvede do reakce s aldehydem XIII v kyselině octové a piperidinu při teplotě varu pod zpětným chladičem (reflux) za vzniku meziproduktu XIV. Reakcí tohoto meziproduktu XIV s borohydridem sodným v methanolu nebo jiných vhodných rozpouštědlech postupem podle obecného metodiky popsané v publikaci I. W. Elliot a Y. Takehoski, J. Heterocyclic Chem. 1976 13, 597, se získá meziprodukt XV. Zpracováním tohoto meziproduktu XV vhodným halogenačním činidlem, jako je například POC1₃, POBr₃, PC1₅, PBr₅ nebo thionylchlorid, se získá halogenovaný meziprodukt XVI, který se nechá reagovat s nukleofilním činidlem obecného vzorce V v alkoholu při teplotě varu pod zpětným chladičem (reflux) za vzniku sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-C. Tuto kondenzaci je možno rovněž provést v tavenině prosté rozpouštědla, přičemž může být katalyzována kyselinami, jako je například HC1, nebo bazickými látkami, jako je například triethylamin nebo l,8-diazobicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Alternativně může být reakční činidlo V kondenzováno s meziproduktem XV zahříváním dvou složek s P2O5 v tavenině za vzniku sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-C. Tento poslední způsob je obzvláště účinný pokud X je aminový spojovací člen.

Postup C

-48CZ 304767 B6

Tabulka referenční pro přípravu výchozích látek

οόζ	Komerčně dostupný
0 <T^X°^H O\ ^QH	Komerčně dostupný
0 ^SH^OH	D.E. Ames a 0. Ribeiro, J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1 1975, 1390.
<^Τ^^0Η N<^O_H	J.R. Carson a S. Wong, J. Med. Chem. 1973, 16, 172.
^0	K. Yasuyuki, a kol., J. Org. Chem. 1986, 51, 4150.
z''^ \ /=° Z O ¹	Schneller, a kol., J. Med. Chem. 1978, 21, 990.
0 ^^Νη<^0Μβ N-A^oMe	R.K. Robins a kol., J. Org. Chem. 1963, 28, 3041.
O N JI N^\ ^QMe H 0	P. Gupta, a kol., J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 59.
_Ν.ΝηΑθΜβ N+V^OMe	R. B. Meyer, a kol., J. Heterocycl. Chem. 1980 17, 159.

-49CZ 304767 B6

Obecný způsob D

Sloučeniny obecného vzorce I-D-l, ve kterém R¹, R², R⁶, Μ, X, Y, G³ a Z mají stejný význam jako bylo definováno výše a q je 0 nebo 1, se výhodně připraví reakčními kroky, které jsou uvedeny v Postupu D. To znamená, že pyridaziny nebo pyridiny substituované pyridinem (I—D—1) se funkcionalizují na substituované 2-aminokarbonylpyridiny obecného vzorce (I-D-2) za použití formamidů (XVII) v přítomnosti peroxidu vodíku a solí železa, přičemž se použije postup podle metodiky popsané v literatuře (Minisci a kol., Tetrahedron, 1985, 41, 4157). Tento postup probíhá nejlépe když R¹ a R² spolu vytvářejí kondenzovaný aromatický heterocyklus nebo kondenzovaný aromatický karbocyklus. V těch případech, kdy Z je CH a R¹ a R² nevytvářejí kondenzovaný aromatický cyklus, se může vytvořit izomerický vedlejší produkt, ve kterém Z je CCONHR⁶ a pokud k tomu skutečně dojde, je třeba tento vedlejší produkt odstranit z požadovaného produktu chromatografickým postupem.

Postup D

Obecný postup E

Sloučeniny obecného vzorce I-E-l a I-E-2, ve kterém R', R², R⁶, Μ, X, Y, G³ a Z mají stejný význam, jako bylo definováno výše, q je 0 nebo 1 a R³ je nižší alkylová skupina, se výhodně připraví sledem reakčních kroků, které jsou znázorněny v Postupu E. To znamená, že pyridaziny nebo pyridiny substituované pyridinem (I-D-l) se funkcionalizují na substituované 2-alkoxykarbonylpyridiny obecného vzorce (I—E—1) použitím monoalkyloxalátů (XVIII) v přítomnosti S2O8“², kyseliny a katalytického množství AgNO3, přičemž se použije postupu popsaného v literatuře (Coppa, F. a kol., Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21), 3057). Sloučeniny obecného vzorce I—E—1, ve kterém R³ je H, se potom připraví hydrolýzou esteru za použití bazické látky, jako je například hydroxid sodný, ve směsi methanol/voda. Sloučeniny obecného vzorce I-E-2, ve kterém skupiny R⁶ skupiny mají navzájem na sobě nezávisle význam definovaný, jak bylo uvedeno výše, ale obzvláště výhodně se jedná o sloučeniny, ve kterých žádné R⁶ není H, se výhodně připraví z kyseliny (I-E-l, R³ = H) zpracováním aminem XIX v přítomnosti kopulačního činidla jako je DCC (dicyklohexylkarbodiimid). Tento postup funguje nejlépe v případě, že R¹ a R² spolu vytvářejí kondenzovaný aromatický heterocyklus nebo kondenzovaný aromatický karbocyklus. V případě, že Z je CH a R¹ a R² nevytvářejí kondenzovaný aromatický produkt, je možné, že v prvním stupni vznikne isomerický vedlejší produkt, ve kterém Z je CCO₂R³, přičemž pokud k tomu skutečně dojde, může být tento meziprodukt odstraněn z požadovaného produktu chromatografickou metodou.

-50CZ 304767 B6

Postup E

Obecný postup F

Sloučeniny obecného vzorce I-F, ve kterém M, Q² a X mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše, m je celé číslo v rozmezí od 1 do 5 a R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí kondenzovaný 5členný kruh aromatický heterocyklus, je možno připravit sledem ío reakcí, které jsou ilustrovány v Postupu F. Snadno dostupná heterocyklylkarboxylová kyselina jako výchozí látka XX se nechá reagovat s butyllithiem a potom s dimethylformamidem, čímž se získá aldehyd obecného vzorce XXL Reakcí této sloučeniny XXI s hydrazinem se připraví pyridazinon XXII. Zpracování této sloučeniny XXII vodným halogenačním činidlem, jako je například POC1₃, POBr₃, PC1₅, PBr₅ nebo thionylchlorid, se získá halogenovaný meziprodukt, který se nechá reagovat s nukleofílním činidlem obecného vzorce V v alkoholu při teplotě varu pod zpětným chladičem (reflux), čímž se připraví sloučenina obecného vzorce XXIII jako meziprodukt. Tuto kondenzaci je možno rovněž provést v tavenině prosté rozpouštědla, přičemž je možno jako katalyzátoru použít kyseliny, jako je například HCl, nebo bazické látky, jako je například triethylamin nebo l,8-diazobicyklo[5,4,9]undec-7-en (DBU). Alternativně je možno reakční látku

V kondenzovat s meziproduktem XXII zahříváním těchto dvou komponent s P2O5 v tavenině, čímž se získá sloučenina XXII. Tento poslední způsob je obzvláště účinný pokud X představuje aminový spojovací člen. Přípravu a alkylací této Reissertovy sloučeniny XXIII za použití halogenidu XXIV je možno provést metodou popsanou jako obecná metoda v publikaci F. D. Popp, Heterocycles, 1980, 14, 1033, čímž se připraví meziprodukt obecného vzorce XXV. Zpracová25 ním sloučeniny XXV bazickou látkou se potom připraví sloučenina podle předloženého vynálezu

I-F.

-51 CZ 304767 B6

Postup F

Obecný postup G

Sloučeniny obecného vzorce I-G, ve kterém M, Q² a X mají stejný význam jako bylo definováno výše, m je celé číslo v rozmezí od 1 do 4 a R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázalo ny, vytvářejí kondenzovaný 5členný kruhový aromatický heterocyklický, mohou být připraveny sledem reakčních kroků, které jsou ilustrovány v Postupu G. Aldehyd XXI z Postupu F může být redukován borohydridem sodným za vzniku hydroxykyseliny, která se potom laktonizuje za použití postupů, které jsou odborníkům v oboru z dosavadního stavu techniky všeobecně známy, jako je například reakce s toluensulfonylchloridem za vzniku laktonu XXVI. Kondenzací mezi15 produktu XXVI s aldehydem XIII v přítomnosti bazické látky, jako je například methoxid sodný, obvykle v rozpouštědle, jako je například methanol, za teploty varu pod zpětným chladičem (reflux), se získá meziprodukt obecného vzorce XXVII. Reakcí tohoto meziproduktu XVII s hydrazinem nebo výhodně hydrazinhydrátem při teplotě v rozmezí od 100 do 150 °C se připraví meziprodukt obecného vzorce XXVIII. Převedení tohoto meziproduktu XVIII na sloučeninu podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-G se provede způsobem popsaným v Postupu C, přičemž se použije sloučeniny obecného vzorce XXVIII místo sloučeniny obecného vzorce XV.

-52CZ 304767 B6

Postup G

Obecný postup H

Sloučeniny obecného vzorce I-H, ve kterém R¹, R², Μ, X, R⁶, q a G³ mají stejný význam, jako bylo definováno výše, se výhodně připraví reakčním postupem znázorněným v Postupu H. To znamená, že k převedení sloučeniny obecného vzorce XXX na sloučeninu obecného vzorce

XXXI se použijí postupy popsané v publikaci Martin, I; Anvelt, J.; Vares, L.; Kuehn, I.; Claesson, A. Acta Chem. Scand. 1995, 49, 230-232, nebo Postup D nebo E, které jsou uvedeny výše, přičemž se nahradí sloučenina obecného vzorce I-D-l za snadno dostupný ester pyridin^lkarboxylové kyseliny XXX. Redukce tohoto esteru způsobem popsaným v publikaci Martin, a kol., uvedené výše, se potom provede za použití mírného redukčního činidla, jako je například

NaBHt, takovým způsobem, aby byl nedotčen amidový substituent, čímž se připraví alkohol XXXII. Tento alkohol se potom zahřívá s bazickou látkou, jako je například DBU nebo CsCO₄, s halogenpyridazinem VI z Postupu A za bezvodých podmínek, čímž se připraví sloučenina podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-H.

-53CZ 304767 B6

Postup H

Obecný postup I

Sloučenina podle předloženého vynálezu, který má obecný vzorec I—I, ve kterém R¹, R², Μ, X, R⁶, q a G³ mají stejný význam, jako bylo definováno shora a W je vazba nebo skupina -CH₂-, se výhodně připraví sledem reakcí ilustrovaným v Postupu I. Tento způsob je obzvláště vhodný pro případ, kdy q je 1 a sloučeninou obecného vzorce XXXIII je 4-chlorpyridin. Alternativně mohou být v tomto postupu použity jiné 4-halogenpyridiny, jako je například 4-fluorpyridin nebo 4brompyridin. Tímto způsobem se za použití obecných postupů znázorněných v Postupu D nebo v Postupu E a nahražením sloučeniny obecného vzorce I-D-l za 4-halogenpyridin převedou snadno dostupné 4-halogenopyridiny XXXIII na meziprodukty obecného vzorce XXXIV. Reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXIV s hydrogensulfidem sodným nebo draselným se připraví thiol obecného vzorce XXXV. Alternativně se alkoholová funkční skupina meziproduktu XXXII z Postupu H převede na odštěpitelnou skupinu reakcí s methansulfonylchloridem a vhodnou bazickou látkou, jako je například triethylamin, za studená takovým způsobem aby byla minimalizována tvorba polymemího materiálu, přičemž takto získaný meziprodukt se potom uvede do reakce s hydrogensulfidem draselným nebo sodným za vzniku thiolu obecného vzorce XXXVI. Thiol obecného vzorce XXXV nebo obecného vzorce XXXVI se potom uvede do reakce s meziproduktem VI z Postupu A se vhodnou bazickou látkou, jako je například diisopropylethylamin nebo CsCO₄, v DMF nebo dalším vhodném bezvodém rozpouštědle nebo v nepřítomnosti rozpouštědla za vzniku sloučeniny obecného vzorce I—D—9.

-54CZ 304767 B6

Postup I

1)MeSO₂CI base

2) KHS nebo NaHS

KHS nebo NaHS

Obecný postup J

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec I—J—1 nebo I—J—2, ve kterém R¹, R², Μ, X, W a G³ mají stejný význam jako bylo definováno výše a které obsahují sulfoxidovou nebo sulfonovou skupinu, se výhodně připraví sledem reakcí znázorněným v Postupu J. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které obsahují thioetherovou skupinu buď jako část substituentu G¹, G³ nebo G⁴ nebo jako část substituentu Y, jak je to ilustrováno v odpovídajícím obecném vzorci I-I v Postupu I, je možno převést na sloučeniny podle předloženého vynálezu se sulfoxidovou skupinou, jako například sloučeniny obecného vzorce I-J-l, což se provede zpracováním jedním ekvivalentem kyseliny zw-chlorperbenzoové v methylenchloridu nebo chloroformu (viz publikace MCPBA, Synth. Commun., 26, 10, 1913-1920, 1996) nebo zpracováním s jodistanem sodným ve směsi methanol/voda při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty okolí (viz publikace J. Org. Chem., 58, 25, 6996-7000, 1993). Očekávané vedlejší produkty obsahující různé směsi různých N-oxidů a sulfonu I-J-2 mohou být odstraněny chromatografií. Sulfon obecného vzorce I—J—2 se získá použitím dalšího ekvivalentu MCPBA nebo výhodně použitím manganistanu draselného ve směsi kyselina octová/voda (viz publikace Eur. J. Med. Chem. Ther., 21, 1, 5-8, 1986) nebo použitím peroxidu vodíku v kyselině octové (viz publikace Chem. Heterocycl. Compd., 15, 1085-1088, 1979). V případě, že nežádoucí N-oxidy tvoří významný podíl v produktu, mohou být tyto látky převedeny zpět na požadované sulfoxidy nebo sulfony hydrogenací ve směsi ethanol/kyselina octová za použití paládia na uhlí jako katalyzátoru (viz publikace Yakugaku Zasshi, 69, 545-548, 1949, Chem. Abstr. 1950, 4474).

-55 CZ 304767 B6

Postup J

Obecný postup K

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec I-K, ve kterém R¹, R², Μ, X a Q¹ mají stejný význam, jako bylo definováno výše, se výhodně připraví sledem reakcí ilustrovaným v Postupu K. Výchozí sloučeniny obecného vzorce XXXVII může každý odborník v oboru připravit metodami všeobecně známými z dosavadního stavu techniky. Například je možno sloučeninu obecného vzorce XXXVII, ve kterém R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, vytváří 2,3-substituovanou thiofenovou skupinu, furanovou skupinu, pyrrolovou skupinu, cyklopentadienylovou skupinu, oxazolovou skupinu nebo thiazolovou skupinu, připravit za použití obecných chemických postupů uvedených v J. Org. Chem., 1981, 46, 211, přičemž potom následuje hydrolýza vzniklého terc-butylesteru kyselinou trifluoroctovou. Pyrazolová výchozí látka může být připravena reakcí kyseliny 2-oxo-3-pentin-l,5-diové (viz publikace J. Chem. Phys. 1974, 60, 1597) s diazomethanem. Výchozí látka, ve které R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí fenylovou skupinu se připraví postupy popsanými v publikaci Cymerman-Craig a kol., Aust. J. Chem. 1956, 9, 222, 225. Sloučeniny obecného vzorce XXXVII, ve kterém R¹ a R² jsou nižší alkylová skupina, se výhodně připraví postupem popsaným v patentu CH 482415 (Chem. Abstr. 120261u, 1970). Surový dikyselina obecného vzorce XXXVII se následně zpracuje hydrazinem, čímž se získá pyridazinon obecného vzorce XXXVIII (specifické reakční podmínky viz publikace Vaughn, W. R.; Baird, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1946 68 1314). Pyridazinon XXXVIII se zpracuje chloračním činidlem, jako je například oxychlorid fosforečný, čímž se připraví dichlorovaná látka jako meziprodukt, která se potom podrobí hydrolýze při zpracovávání ve vodném prostředí za vzniku chlorpyridazinu XXXIX. Chlorová kyselina XXXIX se potom zpracuje nukleofilním činidlem obecného vzorce V v přítomnosti bazické látky, jako je například hydrid sodný, v rozpouštědle jako je DMF nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Výsledná kyselina XXXX se redukuje redukčním činidlem, jako je například BH₃«THF, postupem podle metody popsané v publikaci Tilley, J. W.; Coffen D. L. Schaer, Β. H; Lind, J. J. Org. Chem. 1987 52 2469. Získaný produkt, kterým je alkohol obecného vzorce XXXXI se potom uvede do reakce s bazickou látkou a s popřípadě substituovaným 4halogenpyridylem, s popřípadě substituovaným 4-halogenpyrimidylem nebo s popřípadě substituovaným 4-halogenpyridazylem (XXXXII), čímž se připraví sloučenina podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-K (specifické reakční podmínky viz publikace Barlow, J. J; Block, Μ. H; Hudson, J. A.; Leach, A.; Longridge, J. L.; Main, B. g.; Nicholson, S. J. Org. Chem. 1992 57 5158).

-56CZ 304767 B6

Postup K

CO₂H

XXXVII XXXVIII

Obecný postup L

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají obecný vzorec I-L, ve kterém R¹, R², Μ, X a Q¹ mají stejný význam, jako bylo definováno výše, se výhodně připraví sledem reakcí znázorněným v Postupu L. To znamená, že alkohol obecného vzorce XXXXI z Postupu K se uvede do reakce s methansulfonylchloridem v přítomnosti vhodné bazické látky a následně s hydrogensulfidem draselným nebo sodným, čímž se získá thiol obecného vzorce XXXXIII. Tento thiol se potom uvede do reakce s 4-halogenpyridinem obecného vzorce XXXXII z Postupu K v přítomnosti vhodné bazické látky, jako je například triethylamin, čímž se připraví sloučenina podle předloženého vynálezu obecného vzorce I-K. Alternativně je možno sloučeninu obecného vzorce

XXXXI převést na halogenovaný meziprodukt obecného vzorce XXXXIV metodami, které jsou odborníkům v oboru všeobecně známé z dosavadního stavu techniky, přičemž se halogenid uvede do reakce s thiolem obecného vzorce XXXXV, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IK. Meziprodukt obecného vzorce XXXXIV může být rovněž převeden na meziprodukt XXXXIII zpracováním KHS nebo NaHS. Reakční látky obecného vzorce XXXXV jsou buďto běžně ko20 merčně dostupné, jako je například 4-merkaptopyridin, nebo mohou být připraveny pro odborníka v oboru postupem všeobecně známým, například Postupem I uvedeným výše.

-57CZ 304767 B6

Postup L

XXXXI

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1:

Příprava l-{4-chlorfenylamino)-4-(4-pyridylthio)isochinolinu

Br

Krokl:

Příprava meziproduktu A:

Směs 2,90 g, 19,07 mmol isokarbostyrilu a 14,40 g, 33,68 mmol bromidu fosforečného byla po20 nechána se roztavit dohromady za teploty 140 °C. Tavenina se změnila na červenou tekutinu a po uplynutí přibližně 10 minut reakční směs ztuhla a byla ochlazena. Reakční směs byla rozdrcena a vsypána do ledové vody. Výsledná pevná látka byla filtrována a sušena na vzduchu. Hmotnost

5,50 g, 96% výtěžek, teplota tání = 94 až 96 °C. Rf = 0,66, 40% ethylacetát v hexanu.

-58CZ 304767 B6

Krok 2: Směs 1,00 g, 3,49 mmol 1,4-dibromisochinolinu (Meziprodukt A) z kroku 1 a 4-chloranilinu byla spolu roztavena za teploty 140 °C. Reakční směs se změnila na tmavě červenou tekutinu a po přibližně 10 minutách reakční směs ztuhla a byla hotova. Reakční směs byla rozlámána a rozetřena se směsí 50/50 methanol/THF a potom filtrována a sušena na vzduchu bez dalšího čištění. Hmotnost 0,75 g, 64,4%, teplota tání = 260 až 263 °C. Rf=0,58, 40% ethylacetátu v hexanu.

Krok 3: Směs 0,05 g, 0,1498 mmol l-(4-chloranilin)-4-brom-isochinolinu a 0,02 g, 0,18 mmol 4-merkaptopyridinu byly zkombinovány a spolu roztaveny za teploty 140 °C po dobu přibližně 10 minut. Výsledná reakční směs byla čištěna na 1000 mikronové preparační desce použitím 5% methanolu v hexanu jako rozpouštědla. Hmotnost 0,0103 g, 19 % výtěžek, teplota tání 192 až 195 °C. R_f = 0,50, 40% ethylacetátu v hexanu.

Příklad 2:

Příprava l-(iⁿdan-5-ylamino)-4-(4-pyridylthio)isochinolinu

Postup použitý pro přípravu v Příkladu 1 byl použit pro přípravu titulní sloučeniny použitím 5aminoindanu namísto 4-chloranilinu v kroku 2. Teplota tání 100 až 103 °C, TLC R_f 0,40 (40% ethylacetát v hexanu).

Příklad 3:

Příprava 1 -(benzothiazol-6-ylamino)-4-(4-pyridylthio)isochinolinu

-59CZ 304767 B6

Postup použitý pro přípravu v Příkladu 1 byl použit pro přípravu titulní sloučeniny použitím 6aminobenzothiazolu namísto 4-chloranilinu v kroku 2.

TLC Rf 0,36 (5% methanol/methylenchlorid); MS = 387

Příklad 4:

Příprava 1 -(4—chlorfenylamino)—4-(4-pyridylmethyl)isochinolinu

Krok 1: Směs homoftalimidu (770 mg, 4,78 mmol), 4-pyridinkarboxaldehydu (0,469 ml, 4,78 mmol) a piperidinu (0,5 ml) v kyselině octové (25 ml) byla zahřívána za teploty zpětného toku po dobu 1 hodiny. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu okolí. Pevný produkt byl odstraněn filtrací, promýván vodou (4x10 ml) a sušen za vakua pro získání 920 mg (3,67 mmol, 77% výtěžek) směsi Z a E isomerů výše uvedené sloučeniny. ¹ H-NMR (DMSO-d₆) komplexní protonové signály v aromatické oblasti ukazují existenci obou isomerů E a Z. MS ES 251 (M+H)⁺, 252 (M+2H)⁺.

Krok 2: Do suspenze výchozího materiálu (1,70 g, 6,8 mmol) v methanolu (250 ml) za teploty 0 °C byl pomalu přidán borohydrid sodný (3,0 g, 79 mmol). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny. Reakce byla zastavena vodou (10 ml) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Výsledná směs byla koncentrována pro odstranění rozpouštědla. Do rezidua byla přidána voda s ledem (100 ml) a pH bylo upraveno na hodnotu 2 pomocí 2 N HC1 roztoku. Směs byla míchána po dobu 10 minut, byl přidáván 2 N NaOH dokud pH roztoku nebylo přibližně 11. Výsledný roztok byl extrahován pomocí CH₂C1₂ (4 x 100 ml). Zkombinované organické vrstvy byly izolovány, sušeny nad MgSO₄ a koncentrovány. Reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií (1 : 10 obj. methanol/dichlormethan) pro získání 400 mg

-60CZ 304767 B6 titulní sloučeniny ve formě pevné látky (1,70 mmol, výtěžek 25 %). ’Η-NMR (MeOH-d₄) 8,33 až 8,39 (m, 4H), 7,50 až 7,68 (m, 3H), 7,30 až 7,31 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,15 (s, 2H); MS ES 237 (M+H)⁺, 238 (M+2H); TLC (1 : 10 obj. methanol/dichlormethan) R_f = 0,40.

Krok 3: Směs 4-chloranilinu (178 mg, 1,40 mmol), oxidu fosforečného (396 mg, 1,40 mmol) a hydrochloridu triethylaminu (193 mg, 1,40 mmol) byla zahřívána a míchána pod argonovou atmosférou za teploty 200 °C po dobu 1,5 hodiny nebo dokud se nevytvořila homogenní tavenina.

Do taveniny byl přidán výchozí materiál (82 mg, 0,35 mmol). Reakční směs byla míchána za teploty 200 °C po dobu 2 hodin. Výsledná pevná černá hmota byla ochlazena na teplotu 100 °C. Methanol (5 ml) a voda (10 ml) byly přidány a reakční směs byla zpracována ultrazvukem dokud se černá hmota nestala rozpustnou. Byl přidán dichlormethan (40 ml) a koncentrovaný amoniak (~2 ml) pro úpravu pH směsi na hodnotu 10. Organická vrstva byla separována a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 20 ml). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny pomocí MgSO₄, filtrovány a koncentrovány. Čištění preparativní TLC (1 : 10 obj. methanol/dichlomethan) dalo 26 mg (0,08 mmol, 22% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky. ’Η-NMR (MeOH-d₄) 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,55 až 7,77 (m, 5H), 7,27 až 7,33 (m, 4H), 4,31 (s, 2H); MS ES 346 (M+H)⁺ TLC (1 : 10 obj. methanol-dichlomethan)

R_f=0,45.

Příklad 5:

Příprava l-(benzothiazol-6-ylamino)-4-(4-pyridylmethyl)-isochinolinu

Postup použitý pro přípravu v Příkladu 4 byl použit pro přípravu titulní sloučeniny použitím 630 aminobenzothiazolu namísto 4-chloranilinu v kroku 3. ’Η-NMR (MeOH-d₄) 9,08 (s, 1H), 8,37 až 8,59 (m, 4H), 7,79 až 8,01 (m, 2H), 7,60 až 7,78 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H); MS ES

369 (M+H)⁺; TLC (1 : 4 obj. hexan/ethylacetát) R_f = 0,20.

-61 CZ 304767 B6

Příklad 6:

Příprava l-(indan-5-ylamino)-4-(4-pyridylmethyl)-isochinolinu

Postup použití pro přípravu v Příkladu 4 byl použit pro přípravu titulní sloučeniny použitím 5aminoindan namísto 4-chloranilinu v kroku 3. 'H-NMR (MeOH-d₄) 8,35 (m, 3H), 7,46 až 7,77 (m, 5H), 7,15 až 7,27 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 2,87 až 2,90 (m, 4H), 2,05 až 2,10 (m, 2H); MS ES 352 (M+H)⁺; TLC (1 : 4 obj. hexan/ethylacetát) R_f = 0,25.

Příklad 7:

Příprava l-(3-fluor-A-methylfenylamino)-4-(4-pyridylmethyl)isochinolinu

Postup použitý pro přípravu v příkladu 4 byl použit pro přípravu titulní sloučeniny použitím 3fluor-4-methylanilinu namísto 4-chloranilinu v kroku 3. ^]H-NMR (MeOH-d4) 8,34 (d, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,54 až 7,69 (m, 4H), 7,10 až 7,31 (m, 4H), 2,22 (s, 3H); MS ES 344 (M+2H)⁺; TLC (1:4 obj. hexan—ethylacetát) Rf = 0,20.

Příklad 8:

Příprava 4-(4—chlorfenylamino)-7-(4-pyridylmethoxy)thieno[2,3-d]pyridazinu

Krok 1: Suchá 2 litrová 3hrdlá baňka s kulatým dnem byla vybavena mechanickým míchadlem a přidávací nálevkou. Do baňky byla přidána kyselina 2-thiofenkarboxylová (25 g, 195 mmol) v bezvodém THF (500 ml) pod argonovou atmosférou. Směs byla ochlazena na teplotu -78 °C lázní suchého ledu a isopropanolu a ponechán za míchání po dobu 30 minut. Po kapkách bylo

-62CZ 304767 B6 přidáno n-butyllithium v hexanu (2,5 M, 172 ml) během 30 minut. Reakční směs byla udržována za teploty -78 °C po dobu další hodiny s mícháním a potom umístěna pod atmosférou bezvodého oxidu uhličitého. Po přidání oxidu uhličitého reakční směs zhoustla. Reakce probíhala za teploty -78 °C po dobu další hodiny před zahřátím na -10 °C. Reakce byla zastavena přidáním 2 N HCl (213 ml) a směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3 x 200 ml). Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány rotačním odpařováním. Hnědá pevná látka byla krystalizována z horkého isopropanolu a sušena přes noc za vakua. Byla získána požadovaná kyselina thiofen-2,3dikarboxylová (27,3 g, 159 mmol; 82% výtěžek); ¹ H-NMR (DMSO-d6) 7,69 (d, J= 1,5, 1), 7,38 (d, J = 4,8, 1); ES MS (M+H)⁺ =173; TLC (chloroform/MeOH/voda, 6 : 4 : 1); Rf = 0,74.

Krok 1A: Alternativně byla v kroku 1 použita kyselina 3-thiofenkarboxylová namísto kyseliny

2-thiofenkarboxylové pro získání téhož produktu.

<0· .co₂Me

CO₂Me

Krok 2:11 baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt z kroku 1 (62 g, 360 mmol) v MeOH (500 ml) s katalytickým množstvím H₂SO₄ (~5 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku a míchána po dobu 24 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a zkoncentrována rotačním odpařováním. Hnědá směs byla čištěna silikagelovou chromatografií (hexan-EtOAc 80 : 20 gradient až do 60 : 40). Byl získán požadovaný dimethyl-thiofen-2,3-dikarboxylát (21,2 g, 106 mmol; 31% výtěžek); ’Η-NMR (DMSO-d₆) 7,93 (d, J= 4,8, 1), 7,35 (d, J= 4,8, 1), 3,8 (d, J= 1, 6); ES MS (M+H)⁺ = 201; TLC (hexan/EtOAc, 70 : 30); R_f = 0,48.

Vy^H o

Krok 3: 250 ml baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt z kroku 2 (16 g, 80 mmol), hydrazinhydrát (6,6 ml, 213 mmol) a EtOH (77 ml) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a koncentrována rotačním odpařováním. Voda (50 ml) byla přidána a filtrát byl separován od nerozpustných pevných látek. Vodná vrstva byla koncentrována rotačním odpařováním pro získání bledě žluté pevné látky. Pevná látka byla sušena ve vakuové peci přes noc za teploty 50 °C. Byl získán požadovaný thieno[2,3-d]pyridazin^l,7-dion (12 g, 71 mmol; 89% výtěžek); Ή-NMR (DMSO-d₆) 7,85 (d, J= 5,1, 1), 7,42 (d, J= 5,1, 1); ES MS (M+H)⁺ = 169; TLC (dichlormethan/MeOH, 60 : 40); Rf = 0,58.

Cl

Krok 4: Příprava meziproduktu B: 250 ml baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt z kroku 3 (2,5 g, 14,8 mmol), fosfoxychlorid (45 ml, 481 mmol) a pyridin (4,57 ml, 55 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2,5 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a vlita na led. Směs

-63 CZ 304767 B6 byla separována a vodná vrstva byla extrahována chloroformem (4 x 75 ml). Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (Na₂SO₄) a koncentrovány rotačním odpařováním pro získání tmavě žluté pevné látky. Byl získán požadovaný 4,7-dichlorthieno[2,3-d]pyridazin (meziprodukt B; 1,5 g, 7,3 mmol; 49% výtěžek); teplota tání = 260 až 263 °C; 'H-NMR (DMSO-d₆) 8,55 (d, J= 5,7, 1), 7,80 (d, J= 5,7, 1); ES MS (M+H)⁺ = 206; TLC (hexan/EtOAc, 70 : 30); R_f = 0,56. Viz také Robba, M.; Bull. Soc. Chim. Fr.; 1967, 4220^1235.

Krok 5: 250 ml baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt z kroku 4 (7,65 g, 37,3 mmol), 4-chloranilin (4,76, 37,3 mmol) v EtOH (75 ml). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Oranžová pevná látka se vysrážela z reakční směsi po 3 hodinách. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a pevná látka byla izolována filtrací a promývána hexanem. Byl získán požadovaný 7-chlor-A-(4chlorfenylamino)thieno[2,3-d]pyridazin (6,5 g, 21,9 mmol; 60% výtěžek); teplota tání - 139 až 142 °C; ES MS (M+H)⁺ = 297; TLC (hexan/EtOAc, 60 : 40); R_f = 0,48.

Krok 6: 150 ml baňka s kulatým dnem byla vybavena míchadlem a refluxním kondenzátorem. Do baňky byl přidán produkt kroku 5 (0,33 g, 1,1 mmol), 4-pyridylkarbinol (1,2 g, 11,2 mmol) v DBU (2,5 ml, 16,7 mmol) a směs byla zahřívána na teplotu 125 °C po dobu 24 hodin. EtOAc (10 ml) byl přidán do reakční směsi dokud byla horká a potom reakční směs byla vlita do vody (10 ml). Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3x10 ml). Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (MgSO₄) a zkoncentrovány rotačním odpařováním. Výsledná směs byla čištěna silikagelovou chromatografií (dichlormethan/methanol/aceton, 90 : 5 : 5) pro získání bledě žluté pevné látky. Byla získána požadovaná sloučenina (0,03 g, 0,08 mmol; 7,3% výtěžek); teplota tání = 203 až 205 °C, za rozkladu; ES MS (M+H)⁺ = 369; TLC (dichlormethan/methanol/aceton, 95 : 2,5 : 2,5); R_f = 0,56.

Příklad 9:

Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(4-pyridylmethoxy)furo-[2,3-d]pyridazinu

-64CZ 304767 B6

Krok 1: «-Butyllithium (2,5 M v hexanu, 196 ml, 491 mmol) bylo vloženo do suché 3 1 3-hrdlé baňky opatřené přidávací nálevkou, přívodem argonu a mechanickým míchadlem. Směs byla zředěna bezvodým THF (500 ml) a byla ochlazena na teplotu -78 °C. Kyselina 3-furoová (25 g, 223 mmol) byla po kapkách přidána ve formě roztoku v THF (500 ml). Směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny a poté byl reakční směsí probubláván bezvodý oxid uhličitý po dobu 1 hodiny. Po postupném zahřátí na teplotu -10 °C byla výsledná hustá bílá kaše zpracovávána vodným HCl (2 N, 446 ml). Dvě vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla extrahována pomocí EtOAc (3 x 300 ml). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (Na₂SO₄), filtrovány a koncentrovány pro získání surové kyseliny furan-2,3-dikarboxylové ve formě oranžové pevné látky (44 g), která byla používána bez dalšího čištění. ¹ H-NMR (300 MHz, ú^-aceton) δ 7,06 (d, J = 1,7, 1), 7,97 (d, J= 1,7, 1), 10,7 (bs, 2H); TLC (CHCl₃/MeOH/H₂O 6 : 4 : 1) R_f = 0,56.

CO₂Me

Γκ ^X'O'^/^CO2Me

Krok 2: Suchá 500 ml baňka byla vybavena míchadlem a přívodem argonu. Baňka byla naplněna surovou dikyselinou připravenou v kroku 1 (44 g) rozpuštěné v MeOH (250 ml). Do reakční směsi byl po dávkách přidán chlortrimethylsilan (80 ml, 630 mmol). Po míchání za teploty okolí po dobu 15,5 hodiny byl roztok koncentrován na olej a byl přidá oxid křemičitý (5 g). Směs byla suspendována v MeOH (100 ml) a těkavé látky byly odstraněny. Suspendování v MeOH (100 ml) a odstranění těkavých látek bylo opakováno ještě dvakrát. Reziduum bylo vloženo do mžikové chromatografické kolony a bylo vymýváno směsí hexan/EtOAc 60 : 40 pro získání dimethylfuran-2,3-dikarboxylátu ve formě oranžového oleje (38 g, 93 % pro Krok 1 a Krok 2 dohromady). 'H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3), 6,71 (d, J= 2,8, 1), 7,46 (d, J= 2,8, 1); TLC (hexan/EtOAc 60 : 40) R_f = 0,46.

O

Krok 3: 500 ml baňka s kulatým dnem opatřená přívodem argonu a refluxním kondenzátorem a míchadlem byla naplněna dimethyl-furan-2,3-dikarboxylátem (44 g, 236 mmol) rozpuštěným v EtOH (250 ml). Hydrazinhydrát (55 % N₂PLi, 40 ml, 3,0 mmol) byl přidán do roztoku a reakční směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku. Žlutá pevná látka se pomalu vysrážela v průběhu 5,5 hodin, kdy směs byla ochlazena na teplotu okolí. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku pro získání žluté pasty, která byla suspendována ve vodě a zfiltrována. Žlutá pevná látka byla promývána vodou a přenesena do 500 ml baňky s kulatým dnem opatřené přívodem argonu a refluxním kondenzátorem a míchadlem. Pevná látka byla suspendována ve vodném HCl (2N, 200 ml) a směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku. Po zahřívání po dobu 4 hodin byla oranžová suspenze ochlazena na teplotu okolí a filtrována. Pevná látka byla důkladně promývána vodou a sušena za vakua pro získání 4,7-dioxo-[2,3-J]furopyridazinu ve formě oranžové pevné látky (21,5 g, 60 %). 'H-NMR (300 MHz, í/^DMSO) δ 7,00 (d, J= 2,1, 1), 8,19 (d, J= 2,1, IH), 11,7 (bs, 2H).

-65 CZ 304767 B6

Krok 4: Příprava meziproduktu C: 1 1 baňka s kulatým dnem byla opatřena refluxním kondenzátorem a míchadlem a přívodem argonu. Furan z Kroku 3 (15,5 g, 102 mmol) byl přidán do směsi fosforoxychloridu (300 ml) a pyridinu (30 ml) a výsledná oranžová suspenze byla zahřáta na teplotu zpětného toku. Po zahřívání reakční směsi po dobu 4 hodin byly těkavé látky odstraněny rotačním odpařováním. Reziduum bylo vlito na led a vodná směs byla extrahována CHC1₃ (4 x 250 ml). Zkombinované organické látky byly promývány solným roztokem, sušeny (MgSO₄) a koncentrovány pro získání 4,7-dichlor[2,3-J]furopyridazinu (meziprodukt C, 11,3 g, 59 %) ve formě oranžovo-červené pevné látky, která byla použita bez dalšího čištění. TLC (hexan/EtOAc) R_f = 0,352; Ή-NMR (300 MHz, xfy-DMSO) δ 7,40 (d, J= 2,0, 1), 8,63 (d, J= 2,0, 1).

^/Cl

A B

Krok 5: 100 ml baňka s kulatým dnem opatřená míchadlem, přívodem argonu a refluxním kondenzátorem byla naplněna produktem z Kroku 4 (1,50 g, 7,98 mmol) rozpuštěným v ethanolu (40 ml). Do této směsi byl přidán chloranilin (1,02 g, 7,98 mmol) a výsledná suspenze byla zahřáta na teplotu zpětného toku. Po zahřívání po dobu 4 hodin byla směs koncentrována rotačním odpařováním. Surová oranžová pevná látka byla vložena do mžikové kolony a vymývána směsí CH₂Cl₂/MeOH 97 : 3 pro získání směsi 4-chlor-7-[V-(4-chlorfenyl)amino][2,3-</]furopyridazinu a 7-chlor-4-[V-(4-chlorfenyl)amino]-[2,3-<7]furopyridazinu ve formě žlutého prášku (1,2 g, 55 %). TLC (CH₂Cl₂/MeOH 97 : 3); R_f = 0,7; 'H-NMR (300 MHz, í/^DMSO) δ hlavní izomer (A) 7,40 (d, J = 8,9, 2), 7,45 (d, J= 2,0, 1), 7,87 (d, J = 9,2, 2), 8,34 (d, J= 2,0, 1), 9,62 (s, 1); vedlejší isomer (B) 7,28 (d, J= 2,0, 1H), 7,40 (d, J= 8,9, 2), 7,87 (d, J= 9,2, 2), 8,48 (d, J= 2,1, 1), 9,88 (s,lH).

Krok 6: 25 ml baňka s kulatým dnem byla opatřena přívodem argonu a míchadlem a refluxním kondenzátorem. Produkt kroku 5 (400 mg, 1,4 mmol) byl zkombinován s 4-pyridylkarbinolem (782 mg, 7,17 mmol) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (2,5 ml, 16,7 mmol) a suspenze byla zahřáta na teplotu 125 °C. Po míchání po dobu 24 byla reakční směs ochlazena, přímo vložena do mžikové kolony a vymývána směsí CH₂Cl₂/MeOH 95 : 5). Výsledný žlutý olej byl znovu chromatografován za stejných podmínek pro získání sloučeniny z názvu jako část směsi o třech složkách. HPLC separace (C₁₈ kolona; CH₃CN/H₂O 10:90 gradient až do 100 : 0) poskytla titul-66CZ 304767 B6 ní sloučeninu ve formě bělavé pevné látky (13,7 mg, 3 %). TLC (CH₂Cl₂/MeOH 95 : 5) = 0,19; teplota tání 198 °C; 'H-NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 5,60 (s, 2H), 6,6 (d, J= 2,1, 1), 7,18 až 7,20 (m, 2), 7,35 až 7,43 (m, 6), 7,66 (d, J= 2,1, 1), 8,54 (d, /= 5,6, 2).

Kroky 5A a 6A: Alternativně byl použit 4,7-dibrom[2,3-í/]furopyridazin (meziprodukt G uvedený dále) pro přípravu sloučeniny z názvu postupem podle kroku 5 ale použitím dibromovaného meziproduktu namísto dichlorovaného meziproduktu. Krok 6A se provádí roztavením dvou složek společně v přítomnosti CsCO₄ namísto l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Surový produkt byl čištěn výše popsaným způsobem.

Meziprodukty D až G: Příprava dalších bicyklických 4,5-kondenzovaných-3,6-dihalopyridazinů

Obecné procedury příkladu 9, kroky 2 až 4, se použijí spolu s použitím odpovídající heterocyklodikarboxylové kyseliny namísto furan-2,3-dikarboxylové kyseliny pro získání substituovaných dichlorpyridazinů D až G uvedených v následující tabulce.

Dibromfuropyridazin G byl připraven použitím kroků 2-3 z příkladu 9 a potom provedením kroku 4' následujícím způsobem: do 0,50 g (3,287 mmol) produktu kroku 3 bylo přidáno 2,83 g (6,57 mmol) bromidu fosforečného. Tato směs byla zahřívána na teplotu 125 °C. Za teploty přibližně 115 °C reakční směs tála a potom znovu ztuhla, než její teplota dosáhla 125 °C. Reakční směs byla ochlazena a pevné reziduum bylo rozdrceno a vsypáno do ledové vody. Výsledná pevná látka byla potom filtrována a vakuově sušena. Hmotnost byla 0,75 g (82% výtěžek). V několika případech jsou dichlorpyridaziny známé látky, jak je uvedeno v podaných referencích. Všechny tyto uvedené dihalogenheterocykly mohou být použity pro přípravu nárokovaných sloučenin podle předloženého vynálezu.

Tabulka

D	Cl	Byl připraven způsoby z: Robba,M.; Bull.Soc.Chim.Fr.; 263, 1966, 1385-1387 1H NMR (DMSO-d6) 9,94 (s, 1}; ES MS (M+H)+ = 207
0	Cl
		Cl j	Byl připraven: 1H NMR (DMSO-d6) 8,85
	/^N(s 1	[A	(s, 1); ES MS (M+H)+ = 189
E	V H	An
	Cl
		Cl 1	Může být připraven použitím způsobů
	/=¾	An	podle: Robba, M., a kol; Bull. Soc.
F	A		Chim.Fr.; 1967, 4220-4235
		Cl
		Br	TLC Rf 0,76 (5% MEOH/methylenchlorid)
		An
G	cr	An
		Br

-67CZ 304767 B6

Meziprodukt H: Příprava (2-methylaminokarbonyM-pyridyl)methanolu

CO₂Et

N

CO,Et

O

Krok 1: Míchaný roztok ethyl-isonikotinátu (250 ml, 1,64 mol) a koncentrované kyseliny sírové (92 ml, 1,64 mmol) v N-methyl-formamidu (2,0 1) byl ochlazen na teplotu 6 °C pomocí ledové lázně. Byl přidán heptahydrát síranu železnatého (22,8 g, 0,0812 mol, rozdrcený v hmoždíři), následován přidáním po kapkách 30% vodného peroxidu vodíku (56 ml, 0,492 mol). Přidání síranu železnatého a peroxidu vodíku bylo opakováno ještě čtyřikrát, zatímco reakční teplota byla udržována pod 22 °C. Po míchání reakční směsi po třicet minut byl přidán roztok citrátu sodného (2 1, 1 M) (pH výsledná směsi bylo přibližně 5). Směs byla extrahována dichlormethanem (1 1, 2 x 500 ml). Zkombinované organické extrakty byly promývány vodou (2 x 500 ml), 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 100 ml) a solným roztokem (500 ml). Výsledný organický roztok byl potom sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován ve vakuu pro získání pevné látky. Surová pevná látka byla rozetřena s hexanem, filtrována, promývána hexanem a sušena za vakua pro získání 270,35 g (79,2%) pastelově žluté pevné látky. ^]H-NMR (DMSO-dé,

300 MHz): δ 8,9 (d, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,0 (dd, 1H), 4,4 (q, 2H), 2,8 (d, 3H), 1,3 (t, 3H).

DM

Ω meziprodukt H

Krok 2: Do mechanicky míchané suspenze produktu z kroku 1 (51,60 g, 0,248 mol) v EtOH (1,3 1) byl přidán borohydrid sodný (18,7 g, 0,495 mol). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 18 hodin. Reakce ve výsledném roztoku byla opatrně zastavena nasyceným vodným hydrochloridem amonným (2 1). V průběhu přidávání byl pozorován vývin plynů. Výsledná směs byla alkalizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného (200 ml) na pH = 9. Roztok byl potom extrahován pomocí EtOAc (8 x 400 ml). Zkombinované organické vrstvy byly sušeny (MgSO₄), filtrovány a koncentrovány ve vakuu pro získání meziproduktu H ve formě čirého světle žlutého oleje (36,6 g, 89% výtěžek). 'H—NMR (DMSO—d₆, 300 MHz): δ 8,74 (q, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 5,53 (t, 1H), 4,60 (d, 2H), 2,81 (d, 3H); MS m/z 167 [M+H]⁺.

Meziprodukty I až N:

Obecný způsob přípravy [2-(N-substituovaných)aminokarbonyl-4-pyridyl]methanolových meziproduktů

-68CZ 304767 B6

HO

Ú\.NR‘R² o

Do roztoku aminu 2 (3 ekvivalenty) o teplotě 0 °C v benzenu se přidá trimethylaluminium (3 ekvivalenty). Dochází k vývinu plynů a reakční směs se potom ponechá zahřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 1 hodiny. (Lipton, M. F. a kol. Org. Synth. Cell. Vol. 6, 1988, 492 nebo Levin, J. I. a kol. Synth. Comm., 1982, 12, 989). Známý karbinol 1 (1 ekvivalent, Hadri, A. E.; Leclerc, G. Heterocyclic Chem, 1993, 30, 631) se přidá k aluminiovému reakčnímu činidlu a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Reakce se zastaví vodou a reakční směs se koncentruje. Surový produkt se obvykle čistí silikagelovou sloupcovou chromatografií (20/1 ío EtOAc/MeOH) pro získání sloučeniny z názvu 3. Výsledné produkty jsou obecně potvrzeny pomocí LC/MS a NMR spektroskopie.

Přiklad	Použitý amin 2	Vlastnosti sloučeniny 3
I	^HNd/°	(M+H)⁺ 223 Rf = 0,17 (100% EtOAc)
J	/ H-N \	(M+H)⁺ 181 Rf = 0,2 (9 : 1 EtOAc/MeOH)
K	1 . H-NH \_/	(M+H)⁺ 224 Rf = 0,14 (1 : 1 EtOAc/CH₂Cl₂)
L	h-n^3	(M+H)⁺ 193 Rf = 0,58 (100% EtOAc)
M	h__n^otb_S H	(M+H)⁺ 311 Rf = 0,34 (3/2 EtOAc/Hex)
N	H-N^CH, H ³	(M+H)⁺ 181 Rf = 0,46 (100% EtOAc)

* CH2CI2 je použit jako rozpouštědlo namísto benzenu.

Příklad 10: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2-aminokarbonylA-pyridylmethoxy)thieno[2,3-d]pyridazinu

-69CZ 304767 B6

Podle tohoto postupu byla 25 ml 3-hrdlá baňka s kulatým dnem vybavena míchadlem a teploměrem. Do baňky byl přidán produkt z Příkladu 8 (0,475 g, 1,29 mmol), heptahydrát síranu železnatého (0,179 g, 0,64 mmol), formamid (11,15 ml, 281 mmol) a koncentrovaná H₂SO₄ (0,14 ml). Směs byla míchána po dobu 30 minut za teploty okolí a poté byl do směsi po kapkách přidán H₂O₂ (0,2 ml, 6,44 mmol). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu další hodiny a potom zahřívána na teplotu 55 °C po dobu 30 minut. Reakční směs byla udržována za této teploty po dobu 3 hodin a potom byla ochlazena na teplotu okolí. Do reakční směsi byl přidán vodný roztok citrátu sodného (0,27 Μ, 1 ml) a následně byly vrstvy separovány a vodná vrstva byla extrahována EtOAc (4x5 ml). Organické vrstvy byly zkombinovány, sušeny (MgSO₄) a koncentrovány rotačním odpařováním. Výsledná pevná látka byla vyjmuta v horkém acetonu a separována od jakýchkoli pevných zbytků filtrací. Filtrát byl potom koncentrován rotačním odpařováním a výsledné reziduum bylo vyjmuto v horkém MeOH a bílá pevná látka byla izolována filtrací. Byla získána požadovaná sloučenina (0,014 g, 0,034 mmol; 2,7% výtěžek); teplota tání = 233 °C; ES MS (M+H)⁺ = 412; TLC (dichlormethan/methanol/aceton, 95 : 2,5 : 2,5); Rf = 0,20.

Příklad 11: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2-methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)thieno-[2,3-d]pyridazinu

Způsob použitý pro přípravu v Příkladu 10 byl použit pro přípravu titulní sloučeniny použitím methylformamidu namísto formamidu: IH NMR (DMSO-d6) 8,80 (d, 1), 8,62 (d, 1), 8,31 (d, 1), 8,09 (d, 2), 7,86 (d, 2), 7,65 (d, 1), 7,35 (d, 2), 5,74 (s, 2), 2,84 (d, 3); ES MS (M+H)⁺ = 426 (ES); R_f (95/2,5/2,5 DCM/MeOH/aceton) = 0,469.

Příklad 12: Příprava l-(4-chlorfenylamino)-4-(2-aminokarbonyl-4-pyridylmethyl)isochinolinu

-70CZ 304767 B6

Postup použitý pro přípravu v Příkladu 10 byl použit pro přípravu titulní sloučeniny použitím produktu příkladu 4 namísto produktu příkladu 8. Surový produkt byl čištěn preparativní TLC (1 : 4 obj. hexan/ethylacetát, 19% výtěžek) pro získání titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky. 'H-NMR (MeOH-d₄) 8,42 (d, IH), 8,34 (d, IH), 7,94 (s, IH), 7,88 (s, IH), 7,55 až 7,76 (m, 5H), 7,26 až 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H); MS ES 389 (M+H)⁺; TLC (1 : 4 obj. hexan/ethylacetát) R_f = 0,44.

Příklad 13: Příprava l-(4-chlorfenylamino)-4-(2-methylamino-karbonyl-4-pyridylmethyl)isochinolinu

NHCH₃

Postup použitý pro přípravu v Příkladu 11 byl použit pro přípravu titulní sloučeniny použitím produktu z příkladu 4 namísto produktu Příkladu 8. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografií (2 : 3 obj. hexan—ethylacetát, 20% výtěžek) pro získání titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky. 'H-NMR (MeOH-d₄) 8,42 (d, IH), 8,33 (d, IH), 7,88 (d, 2H), 7,55 až 7,77 (m, 5H), 7,28 až 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H), 2,89 (s, 3H); MS ES 403 (M+H)⁺; TLC (2 : 3 obj. hexan/ethylacetát) Rf = 0,30.

Příklady 14 a 15: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2-methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)furo-[2,3-d]pyridazinu a 4-(4-chlorfenylamino)-2-methylaminokarbonyl-7-(2methylamino-karbonyl-4-pyridylmethoxy)furo-[2,3-d]pyridazinu

-71 CZ 304767 B6

Do suspenze finálního produktu z Příkladu 9 (19,20 g, 54,4 mmol) v N-methylformamidu (200 ml) a destilované vody (20 ml) byla za teploty okolí po kapkách přidána koncentrovaná H₂SO₄(2,9 ml, 54,4 mmol). Směs byla míchána, dokud se z ní nestal čirý roztok. Do tohoto roztoku byl v jedné dávce přidán FeSO₄ · 7H₂O (1,51 g, 5,43 mmol), následovaný přidáním kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové (HOSA, 1,84 g, 16,3 mmol). Přidávání FeSO₄ · 7 H₂O a HOSA bylo opakováno po 10 minutových intervalech jedenáctkrát. HPLC test ukázal spotřebování většiny výchozího materiálu. Reakční směs byla ochlazena ledovou lázní. Za intenzivního míchání byl přidán roztok citrátu sodného (600 ml, 1 M, 600 mmol). Výsledná suspenze byla intenzivně míchána po dobu dalších 10 minut. Pevná látka byla izolována filtrací, promývána vodou (3 x 100 ml) a sušena za vakua za teploty 50 °C po dobu 16 hodin. Surový produkt (21 g) byl čištěn filtrací přes vrstvu silikagelu vymývajíce směsí 5% CH₃OH/CH₂C1₂. Výsledných 3,7 g produktu bylo rekrystalizováno v CH₃CN (125 ml, var po dobu 1,5 hodiny). Pevná látka byla izolována filtrací, promývána CH₃CN (2x15 ml) a sušena za vakua za teploty 50 °C po dobu 16 hodin. Konečný produkt (4-(4-chlorfenylamino)-7-(2-methylamino-karbonyM-pyridylmethoxy)furo[2,3-d]pyridazin) je světle žlutá pevná látka (3,38 g, 15,2%), teplota tání = 223 až 224 °C. Hlavní vedlejší produkt byl izolován výše uvedenou silikagelovou filtrací. Struktura vedlejšího produktu (4—(4—chlorfenylamino)-2-methylaminokarbonyl-7-(2-methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)furo-[2,3-d]pyridain)u byla charakterizována pomocí ¹H NMR, 2D NMR, elementární analýzy a MS.

’H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 9,32 (br s, 1H), 8,93 (q, 1H), 8,79 (q, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 5,76 (br s, 2H), 2,81 (d, 6H). MS m/z 467 [M+H]⁺.

Příklad 14A: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(2-methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)furo—[2,3—djpyridazinu; Proces 2

meziprodukt H

-72CZ 304767 B6

Do směsi meziproduktu z Příkladu 9, krok 5 (10,0 g, 35,7 mmol), meziproduktu H (12,4 g,

74,6 mmol) a 18-koruna-6 (0,42 g, 1,59 mmol) v toluenu (100 ml) byl přidán práškový KOH (4,4 g, 85%, 66,7 mmol) v jedné dávce za teploty okolí. Reakční směs byla potom zahřívána na teplotu 85 ± 2 °C. Reakční směs byla intenzívně míchána přes noc za této teploty. Poté co byl ochlazen na teplotu okolí, byl toluenový roztok odstraněn usazováním a ke gumovitému reziduu byla přidána voda (100 ml). Výsledná směs byla intenzívně míchána, dokud se z ní nestala volně tekoucí suspenze. Pevné látky byly izolovány filtrací, promývány vodou (2x10 ml) a sušeny za vakua za teploty 45 °C po dobu 16 hodin. Žlutohnědá pevná látka byla suspendována v acetonitrilu (70 ml) a suspenze byla míchána za teploty zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byly pevné látky izolovány filtrací, promývány malým množstvím acetonitrilu a sušeny za vakua za teploty 45 °C přes noc. Produkt z názvu byl izolován s 46% výtěžkem (6,73 g) ve formě světle žluté pevné látky.

Příklad 16: Příprava 4-(4-ehlorfenylamino)-7-(2-aminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)furo-[2,3djpyridazinu

Postup použití pro přípravu z Příkladu 14 byl použit pro přípravu titulní sloučeniny použitím formamidu namísto N-methylformamidu. Reakce byla prováděna s 500 mg konečného produktu z Příkladu 9 a proporcionálních množství rozpouštědel a reakčních činidel. Surový produkt byl čištěn pomocí HPLC na 75 x 30 mm 08 koloně s vymýváním lineárním gradientem od 10 do 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyselinou trifluoroctovou rychlostí 10 ml/minutu během 10 minut pro získání 18 mg sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky: HPLC (kolona 50 x

4,6 mm YMC CombiScreen® 08, lineární gradient 10 až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyselinou trifluoroctovou rychlostí 3 ml/minutu po dobu 5 minut, UV detekce na 254 nm) 2,35 minut pík; MS ES 396 (M+H)⁺.

Příklad 17: Příprava 4-(4-chlorfenylamino)-7-(benzothiazol-6-ylamino)thieno[2,3-d]pyridazinu

-73 CZ 304767 B6

Do dichloridu z Příkladu 8, krok 4 (1,00 g, 4,90 mmol) byl přidán /?-chloranilin (622 mg, 4,90 mmol) a absolutní ethylalkohol (10,0 ml). Směs byla zahřívána na reflux na teplotu 95 °C po dobu 2 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí. Žlutý precipitát (2), který se vytvořil, byl filtrován a promýván isopropylalkoholem, 4,0 N KOH, H₂O a potom hexanem. Filtrát (2) byl potom smíchán s 6-aminobenzothiazolem (883 mg, 5,88 mmol) v 10 ml «-butanolu a zahříván za teploty 150 °C přes noc. Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí, předtím než rozpouštědlo bylo odstraněno rotačním odpařováním. Zbytek byl postupně zpracováván vodným roztokem 4,0 N KOH a extrahován dichlormethanem (50 ml) a sušen (MgSO₄), načež bylo odpařeno rozpouštědlo. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu použitím směsi 95% dichlormethan/methanol jako vymývacího rozpouštědla. Struktura čisté titulní sloučeniny byla potvrzena pomocí LC/MS a NMR: TLC (30% EtOAc/hexan) R_f (3) = 0,20; 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 7,2 (dd, 3H), 7,38 (dd, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,8 (s, 1); LC/MS m/z 410 retenční doba = 4,21 minut.

Příklad 18: Příprava 4-(indan-5-ylamino)-7_(benzothiazol-6-ylamino)thieno-[2,3-d]pyridazinu

Postup použitý pro přípravu v Příkladu 17 byl použit pro přípravu titulní sloučeniny použitím 5aminoindalu namísto 4-chloranilinu. Surový produkt byl čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu použitím směsi 30% ethylacetát/hexan jako vymývacího rozpouštědla.

Struktura čisté titulní sloučeniny byla potvrzena pomocí LC/MS a NMR: TLC (30% EtOAc/hexan) R_f (3) = 0,20; (3) ^]H NMR (DMSO): δ 2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,7 (d, 2H), 9,1 (d, 2H), LC/MS m/z 414 retenční doba = 4,43 minut.

Příklad 19: Příprava 4-(5-brommdolm-l-yl)-7-(4-pyridylmethoxy)furo[2,3-d]pyridazinu

-74CZ 304767 B6

4,7-Dichlor[2,3-í/]furopyridazin z kroku 4 Příkladu 9 (95 mg, 0,50 mmol) a 5-bromindolin (100 mg, 0,50 mmol) byly zahřívány při teplotě zpětného toku v 60 ml absolutního ethanolu za teploty 95 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a precipitát, který se vytvořil, byl filtrován a promýván isopropylalkoholem, 4,0 N KOH, H₂O a hexanem a potom sušen. Meziprodukt o přibližně 95% čistotě (retenční doba = 4,72, (M+H)⁺ 350) byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění. 4-Pyridylkarbinol (28 mg, 0,26 mmol) a hydrid sodný (60%, 50 mg, 1,25 mmol) byly míchány v 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu za teploty 0 °C pod argonovou atmosférou po dobu 20 minut a potom bylo přidáno 44 mg výše uvedeného meziproduktu (0,13 mmol). Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 2 hodin a teplota byla ponechána vzrůst na teplotu okolí. Směs byla míchána po dobu dalších 12 hodin a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Pevná látka, která takto byla získána, byla rozpuštěna v 50 ml dichlormethanu a promývána K2CO3 roztokem a H2O. Organická vrstva byla separována, sušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn preparativní TLC (Rf = 0,3) na silikagelu použitím směsi dichlormethan/methanol (95 : 5) jako vymývacího rozpouštědla. Struktura čisté sloučeniny z názvu byla potvrzena pomocí LC/MS a NMR: ¹H NMR (CDC13): δ 3,20 (m, 2H), 4,30 ~ 4,50 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,9 ~ 8,0 (m, 7 H), 8,60 (m, 2H); LC/MS (M+H)⁺ 423 retenční doba = 4,49 minut.

Příklad 20: Příprava 4-(4-methoxyfenylamino)-7-(2-methylaminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)furo-[2,3-d]pyridazinu

Do suspenze 4,7-dichlor[2,3-č/]furopyridazinu z kroku 4 Příkladu 9(400 mg, 2,12 mmol, 1 ekvivalent) a p-anisidinu (p-MeOCňH₄NH₂) (260 mg, 2,12 mmol, 1 ekvivalent) v DME (5 ml) byla přidána voda (1 ml). Výsledný roztok byl zahříván za teploty 50 °C po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byl hnědý precipitát odstraněn filtrací a filtrát byl koncentrován ve vakuu pro získání surového produktu ve formě hnědé pevné látky. Rozetření hnědé pevné látky s CH₂C1₂ poskytlo 292 mg (50% meziproduktu 4-(4-methoxyfenylamino)-7-chlorfuro-[2,3djpyridazinu, který byl potvrzen pomocí LC/MS a NMR. Suspenze tohoto meziproduktu (292 mg, 1,06 mmol, 1 ekvivalent), (2-methylaminokarbonyM-pyridyl)methanolu (Meziprodukt H, 529 mg, 3,18 mmol, 3 ekvivalenty) a 18-koruna-6 (42 mg, 0,16 mmol, 15 mol%) v toluenu (4 ml) byla míchána za teploty okolí po dobu 20 minut. Potom byl přidán KOH (178 mg, 3,18 mmol, 3 ekvivalenty) a reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 36 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla přidána voda (10 ml) a směs byla intenzivně míchána, dokud se nevytvořila jemná bílá suspenze. Suspenze byla filtrována a promývána vodou a diethyletherem pro získání 125 mg (29%) požadovaného produktu ve formě světle žluté pevné látky: (M+H)⁺ 406; R_f = 0,50 (100% EtOAc).

Příklad 21: Příprava 4-(4-methoxyfenylamino)-7-(4-pyridylmethoxy)furo-[2,3-d]pyridazinu

-75CZ 304767 B6

Postup použitý pro přípravu v Příkladu 20 byl použit pro přípravu titulní sloučeniny použitím 4pyridylmethanolu namísto (2-methylaminokarbonyl-4-pyridyl)methanolu. Čistý produkt byl izolován chromatografií na mžikové koloně: (M+H)⁺ 349; Rf = 0,3 (95 : 5 CH2CI2/CH3OH).

Příklad 22: Příprava 4-(4-methoxyfenylamino)-7-(2-aminokarbonyl-4-pyridylmethoxy)furo[2,3-d]pyridazinu

Postup použitý pro přípravu v Příkladu 16 byl použit pro přípravu titulní sloučeniny použitím produktu z příkladu 21 namísto produktu z Příkladu 9. Reakce byla prováděna s 250 mg výchozí15 ho materiálu a proporcionálními množstvími rozpouštědel a reakčních látek. Surový produkt byl čištěn pomocí HPLC na 75 x 30 mm Cl8 koloně a s vymýváním lineárním gradientem od 10 do 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyselina trifluoroctovou rychlostí 10 ml/minutu po dobu 10 minut pro získání 16 mg sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky: HPLC (kolona 50 x

4,6 mm YMC CombiScreene® Cl8, lineární gradient 10 až 100% acetonitrilu ve vodě s0,l% kyseliny trifluoroctové rychlosti 3 ml/minutu po dobu 5 minut, UV detekce na 254 nm) 1,98 minut pík; MS ES 392 (M+H)⁺.

Příklady 23 - 80: Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu; způsoby A-l, A-2 a A-3

Y-

-76CZ 304767 B6

Způsob A-l: Stejné ekvivalenty dichloridu (1) a M-NH₂ se zahřívají na teplotu zpětného toku v odpovídajícím množství absolutního ethanolu za teploty 95 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ponechá ochladnout na teplotu okolí a vytvořený precipitát (2) se filtruje a promývá postupně isopropylalkoholem, 4,0 ΑΚΟΗ, H₂O a hexanem a potom suší. Filtrát (2) se potom nechá reagovat ss 1,2 ekvivalenty Q-NH₂ v odpovídajícím množství «-butylalkoholu za teploty 150 °C po dobu 10 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí před odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Reziduum se zpracovává vodným 4,0 N KOH roztokem a extrahuje se dichlormethanem. Organická vrstva se suší (MgSO₄) a odpaří. Surový produkt (3) se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (TLC) nebo mžikovou chromatografií na silikagelu použitím směsi dichlormethan/methanol (95 : 5) jako vymývacího rozpouštědla. Konečný produkt je potvrzen pomocí LC/MS a/nebo NMR. Sloučeniny podle předloženého vynálezu z Příkladů 23 až 25, 48 a 76 až 80, které jsou popsány v Tabulkách uvedených dále, byly připraveny způsobem A-l.

Způsob A-2: Jeden ekvivalent dichloridu (1) a 2,2 ekvivalentu M-NH₂ se zahřívají na teplotu zpětného toku v odpovídajícím množství n-butanolu za teploty 150 °C po dobu 10 hodin. Reakční směs se ponechá ochladit na teplotu okolí a vzniklý precipitát (4) se filtruje a promývá postupně isopropylalkoholem, 4,0 N KOH, H₂O a hexanem a potom suší. Surový produkt (4) se čistí preparativní TLC nebo mžikovou chromatografií na silikagelu použitím směsi dichlormethan/methanol (95 : 5) jako vymývacího rozpouštědla. Konečný produkt je potvrzen pomocí LC/MS a/nebo NMR. Sloučeniny podle předloženého vynálezu z Příkladů 26 až 33 a 75 jak jsou popsány v Tabulkách uvedených dále byly připraveny způsobem A-2.

y-	Cl	N
z X		II N

Cl

Způsob A-3: Jeden ekvivalent dichloridu (1) a jeden ekvivalent M-NH₂ se suspendují v DME (0,3M) a voda se přidává, dokud se nevytvoří roztok. Reakční směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se výsledný precipitát filtruje a promývá DME pro získání meziproduktu (2), který je potvrzen pomocí LC/MS a NMR. V některých případech se meziprodukt (2) dále čistí preparativní TLC nebo promývá dalšími rozpouštědly. Suspenze (2) (1 ekvivalent), karbinolu (3) (3 ekvivalenty) a 18-koruna-6 (10 mol %) v toluenu (0,3 M) se míchá za teploty okolí po dobu 10 minut. Potom se přidá KOH (3 ekvivalenty) a reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá voda a směs se intenzívně míchá, dokud nevznikne suspenze. Suspenze se filtruje a promývá vodou pro získání požadovaného produktu (4). Preparativní TLC a/nebo promývání dalšími rozpouštědly se v některých příkladech použije pro další pročištění konečných produktů. Konečné produkty se zkontrolují pomocí LC/MS a NMR spektroskopie. Konečný produkt je potvrzen pomocí LC/MS a/nebo NMR. Sloučeniny podle předloženého vynálezu z Příkladů 34 až 47, 49 až 74 a 81 až 82D, jak jsou popsány v Tabulkách uvedených dále, byly připraveny způsobem A-3.

Sloučeniny, které byly připraveny paralelními způsoby A-l, A-2 nebo A-3

-77CZ 304767 B6

ΝΗΜ

Př. č.	X	Y	MNH	NHQ nebo OQ	Způsob	Vlastnosti*
23	s	CH	NH	*C0	A-l	m/z = 410 retenční doba = 4,21 minut³
24	s	CH			A-l	m/z = 414 retenční doba = 4,43 minut³
25	0	CH	XP	A) o	A-l^d	(M+H)⁺ 423 retenční doba = 4,49 min.³
26	s	CH	n-nh o, 1	1 ^H\ú hn-n	A-2	(M+H)⁺ 401 retenční doba = 2,01 minut³
27	s	CH	% ΛΛΛ* 1	^HtQ \ ,^NH Mí	A-2	(M+H)⁺ 399 retenční doba = 2,27 minut³
28	0	CH	Wú	“Vú	A-2	(M+H)⁺ 417 retenční doba = 2,47 minut³
29	0	CH	,n-nh 'tu I	^HV HN-n	A-2	(M+H)⁺ 385 retenční doba = 1,75 minut³
30	0	CH	%	^HtQ \ NH ^=N	A-2	(M+H)⁺ 383 retenční doba = 1,83 minut³

-78CZ 304767 B6

31	Ν	Ν	,ν-νη fy.	“V HN-N	A-2	(M+H)⁺ 385 retenční doba = 1,62 minut³
32	Ν	Ν	% 1	fy y nh	A-2	(M+H)⁺ 383 retenční doba = 1,88 minut³
33	Ν	Ν	CG	ÁX>	A-2	(M+H)⁺ 417 retenční doba = 2,47 minut³
34	0	CH	η/Α ^fyNH (	'Ai o SiVS” fy^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 406 R_f = 0,50 (100% EtOAc)
35	0	CH	_c,^C#Xn_H	A) 0 SfVS” fyfy ch₃	A-3	(M+H)⁺ 410 Rf = 0,51 (100% EtOAc)
36	0	CH	^ρχχ ď^^NH	A> o ÝyS fyfy ch₃	A-3	(M+H)⁺ 428 Rf = 0,55 (100% EtOAc)
37	0	CH	^ΡΊΓΊ 'Τ’''	A> o SprV fy^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 394 Rf = 0,57 (100% EtOAc)
38	0	CH	ΝΗ •ZWS· 1	'f'O o Stt \^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 455 Rf = 0,56 (100% EtOAc)
39	0	CH		/o o SprV fyř-N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 390 Rf = 0,53 (100% EtOAc)
40	0	CH	H₃C'^^'NH	/‘0 0 γγ%Η fy^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 390 Rf = 0, 68 (100% EtOAc)

-79CZ 304767 B6

41	0	CH	1 Kl	^'O	0	A-3	(M+H)⁺ 419 R_f = 0,12 (3:2 CH₂Cl₂/EtOAc
ΤΓ	<^'NH
-γ^·	NH CH₃
42	0	CH	f₃c_ X	'^'NH *»%»· »	A)	0 γΆ ^N	NH ch₃	A-3	(M+H)⁺ 444 Rf = 0,60 (100% EtOAc)
43	0	CH	f₃c'°^	Cl NH vvw	Ά>	0 V ^N	NH ch₃	A-3	(M+H)⁺ 460 Rf = 0,57 (100% EtOAc)
44	0	CH		Cl ^jNH 1	^'0	0 V ^N	NH ch₃	A-3	(M+H)⁺ 440 Rf = 0,43 (100% EtOAc)
45	0	CH	v hL h₃c		'/0	0 γΆ ^N	NH ch₃	A-3	(M+H)⁺ 447 Rf = 0,07 (100% EtOAc)
46	0	CH	0	NH	'Λ)	0 γ^ xí>N	'NH ch₃	A-3	(M+H)⁺ 461 Rf = 0,38 (100% EtOAc)
47	0	CH	^FXX 1	A> s	0 V	'NH ch₃	A-3	(M+H)⁺ 412 Rf = 0,43 (100% EtOAc)
48	0	CH	Cl.. 1Γ		1 hK	Cú	A-l	(M+H)⁺ 394 Rf = 0,37 (100% EtOAc)
49	0	CH	1 HN	»	/'0 s	0 v	NH ch₃	A-3	(M+H)⁺ 416 Rf = 0,64 (100% EtOAc)
50	0	CH	“^,C'°O	A) s	0 V ^N	'NH CH₃	A-3	(M+H)⁺ 406 Rf = 0,55 (100% EtOAc)

-80CZ 304767 B6

51	CH	1	ž'0 0 líPi^HA^N ÓH₃	A-3	(M+H)⁺ 406 Rf = 0,52 (100% EtOAc).
52	CH		A) 0 SprS” An ch₃	A-3	(M+H)⁺ 420 Rf = 0,37 (4:1 EtOAc/Hex).
53	CH	A	Ά» o SíVS^h A^N ch₃	A-3	(M+H)⁺ 444 Rf = 0,47 (100% EtOAc).
54	CH	CH, A	Ž'O 0 SprS A^N ch₃	A-3	(M+H)⁺ 404 Rf = 0,49 (100% EtOAc).
55	CH	H jyb^N	A> o γ^ΝΗ A^{N CH}3	A-3	(M+H)⁺ 416 Rf = 0,23 (100% EtOAc).
14	CH	P NH	A) O SprV A^{N CH}3	A-3	(M+H)⁺ 410 retenční doba = 2,38 minut
56	CH	NH	'A> P	A-3	(M+H)⁺ 349 Rf = 0,3 (95:5 CH2CI2/CH3OH)
57	CH	HCLx^ ^^NH	A> o SprS^H A^{N CH}3	A-3	(M+H)⁺ 392 Rf =0,43 (4:1 EtOAc/CH₂Cl₂
58	CH	HO^ /X ^^NH sArfW t	/'0 p	A-3	(M+H)⁺ 335 Rf = 0,37 (4/1 EtOAc/CH₂Cl₂
59	CH	tx	A) 0 PiP A^N ch₃	A-3	(M+H)⁺ 376 Rf = 0,32 (4/1 EtOAc/Hex)

-81 CZ 304767 B6

60	0	CH	^H3Cya Η3%ΛΛ_Κη 1	A> o VyV ÓH₃	A-3	(M+H)⁺ 420 R_f = 0,43 (100% EtOAc) .
61	0	CH	^αΌ NH WVw 1	/'0 0 w	A-3	(M+H)⁺ 466 Rf = 0,25 (100% EtOAc).
62	0	CH	AV	0 SfrS” Y CH₃	A-3	(M+H)⁺ 447 Rf = 0,11 (4:1 EtOAc/Hex)
63^c	0	CH	m	A> O SíV> Y CH₃	A-3	(M+H)⁺ 435 Rf = 0,35 (100% EtOAc)
64	0	CH	^αγ^	A> Ay™	A-3	(M+H)⁺ 383 retenční doba = 1,77 minut^b
65	0	CH		Ao o Spv^^^H CH₃	A-3^e	(M+H)⁺ 418 Rf = 0,50 (100% EtOAc)
66	S	CH	/VS/w 1	/'0 0 CH₃	A-3^e	(M+H)⁺ 434 Rf ^— 0,50 (100% EtOAc)
67	S	CH	'T'’	A> o SprS Y CH₃	A-3	(M+H)⁺ 410 retenční doba = 2,04 minut^b
68	S	CH	H₃C'^+^'NH ^vv%-	/*'0 0 Spy^Sn Ή^Ν CH₃	A-3	(M+H)⁺ 406 retenční doba = 2,36 minut^b
69	S	CH	^H3C	^0 0 Ργ^ΝΗ Ή^Ν ch₃	A-3	(M+H)⁺ 422 retenční doba = 2,31 minut^b

-82CZ 304767 B6

70	S	CH	1	Ž’0 0 SprS V CH₃	A-3	(M+H)⁺ 476 retenční doba = 2,72 minut^b
71	S	CH	^F,CO	Ý'o 0 SfV> CH₃	A-3	(M+H)⁺ 460 retenční doba = 2,39 minut^b
72	S	CH	Xi NH vvw	Ά) 0 SpA» P^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 472 retenční doba = 2,53 minut^b
73	S	CH	αχ	Ž'O 0 ΚχΚπ P^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 432 retenční doba = 2,63 minut^b
74	S	CH	cx J	A) 0 'P>N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 436 retenční doba = 2,26 minut^b
75	S	CH	X P NH «AyAAr 1	1 HŇ P sX	A-2	(M+H)⁺ 433 retenční doba = 2,61 minut³
76	S	CH	x ^^NH	1 >/szv HŇ P	A-l	(M+H)⁺ 455 retenční doba = 3,43 minut³
77	S	CH	Λπ Xh J	-VvV HŇ €> ¹ N	A-l	(M+H)⁺ 432 retenční doba = 4,05 minut³
78	s	CH	ΊΓΥ ^NH	1 HŇ P. Sxý	A-l	(M+H)⁺ 404 retenční doba = 3,08 minut³

-83 CZ 304767 B6

79	S	CH	A a_nh WVv 1	1 HŇ u S-<ž	A-l	(M+H)⁺ 408 retenční doba = 3,07 minut³
80	S	CH	och₃ H₃CO,1 Η₃ΟΟ'^Λχί^ΝΗ 1	1 Λ/w HŇ Ý	A-l	(M+H)⁺ 466 retenční doba = 2,86 minut³
81	O	CH	Ti	T H₃C 'ch₃	A-3	(M+H)⁺ 424 R_f = 0,38 (100% EtOAc).
82A	0	CH	NH '^A»^VV	sAAA. T h₃cl_n/\^nh ch₃	A-3	(M+H)⁺ 467 Rf = 0,19 (1:1 EtOAc/CH₃OH)
82B	0	CH	°T NH	/₀ o Aa	A-3	(M+H)⁺ 436 Rf = 0,78 (100% EtOAc)
82C	0	CH		A) o V'~	A-3^ř	(M+H)⁺ 440 Rf = 0,35 (100% EtOAc)
82D	0	CH	NH	A	A-3	(M+H)⁺ 424 Rf = 0,70 (100% EtOAc)

* Všechny sloučeniny v této tabulce mohou být charakterizovány pomocí HPLC - pozitivní iontové elektrosprejové hmotové spektroskopie (HPLC ES-MS, podmínky jak je uvedeno dále). Kromě toho byly některé sloučeniny charakterizovány pomocí TLC na silikagelových destičkách a jsou uvedeny hodnoty R_f a rozpouštědla. HPLC retenční doby jsou uvedeny pro další příklady v této tabulce;

^a HPLC - elektrosprejová hmotnostní spektra (HPLC ESMS) byla získána použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvartemí pumpou a detektorem s proměnnou vlnovou délkou a kolonou YMC Pro Cl8 2,0 mm x 23 mm a hmotnostním spektrometrem s iontovým to lapačem s elektrosprejovou ionizací Finnigan LCQ. Gradientově vymývání od 90% A do 95% B v průběhu 4 minut bylo použito pro HPLC. Pufr A byl 98% vody, 2% acetonitrilu a 0,02% TFA.

Pufr B byl 98% acetonitrilu, 2% vody a 0,018% TFA. Spektra byla skenována od 140 až 1200 amu použitím proměnné iontové doby v závislosti na počtu iontů ve zdroji;

^b Kromě HPLC ES-MS experimentu byl proveden HPLC test s UV detekcí píků, přičemž použité 15 podmínky byly následující: kolona YMC CombiScreen® Cl8 50 x 4,6 mm kolona, lineární gradi-84CZ 304767 B6 ent 10 až 100% acetonitrilu ve vodě s 0,1% kyseliny trifluoroctové při rychlosti 3 ml/minutu po dobu 5 minut, UV detekce při 254 nm;

^c Produkt byl čištěn pomocí RP-HPLC na 08 koloně použitím gradientu voda/acetonitril s přidáním kyseliny trifluoroctové tak, že trifluoracetátová sůl byla izolována odpařením čistého produktu;

^d 4-pyridylmethanol, jak je uvedeno, byl použit v kroku 2 způsobu A-l namísto aminu;

^e Pro přípravu 5-amino-2,3-dihydrobenzofuranu viz Mitchell, H.; Leblanc, Y. J. Org. Chem. 1994, 59, 682-687.

^f Reference na známý TBS chráněný alkoholový meziprodukt je: Parsons, A. F.; Pettifer, R. M. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998, 651.

Deprotekce substituentu '/'O o

^Λν-^otbs byla dosažena následujícím způsobem:

Tři ekvivalenty 1,0 M roztoku TBAF v THF byly přidány do roztoku chráněného alkoholu v THF (0,05 M) za teploty okolí. Reakční směs byla ponechána za míchání za teploty okolí po dobu 1 hodiny a reakce byla zastavena vodou následovanou extrakcí pomocí EtOAc.

Příklady 83 - 92:

Příprava isochinolinů způsobem B-l

Způsob B-l: Dibromisochinolin (5, 29 mg, 0,1 mmol) z Příkladu 1, krok 1 a M-NH₂ (0,2 mmol) v 8 ml nádobce byly zahřívány v 1 ml n-butanolu za teploty 90 °C po dobu 36 hodin. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. 4-Merkaptopyridin (23 mg, 0,2 mmol) a uhličitan česný (67 mg, 0,2 mmol) byly přidány přímo do nádobky. Směs byla zahřívána na teplotu 180 °C po dobu 1 hodiny a potom byla ponechána ochladit se na teplotu okolí. Do nádobky byl přidán methanol (2 ml) a směs byla zpracovávána ultrazvukem po dobu 10 minut a zfiltrována. Methanolový roztok reakční směsi byl izolován a odpařen za sníženého tlaku. Vytvoření produktu bylo potvrzeno pomocí LC/MS. Sloučeniny podle předloženého vynálezu z Příkladů 83 až 92, které jsou popsány v Tabulkách uvedených dále, byly připraveny způsobem B-l.

-85CZ 304767 B6

Sloučeniny, které byly připraveny způsobem B-l

Příklad č.	MNH	Vlastnosti*
		(M+H)⁺ 412
83	Q	retenční doba
		= 3,46 minut
	u	(M+H)⁺ 388
84	Q	retenční doba
		= 2,89 minut
	V,	(M+H)⁺ 364
85		retenční doba
	NH WSA* 1	= 3,41 minut
		(M+H}⁺ 346
86	Q	retenční doba
	NH vVW 1	= 1,83 minut •
87	/Ά ^ru NH	(M+H)⁺ 401 retenční doba = 2,52 minut

-86CZ 304767 B6

	a	(M+H)⁺ 370
88	Q	retenční doba
	NH 1	= 3,17 minut
	Vk	(M+H)⁺ 387
89	Q	retenční doba
	NH 1	= 3,02 minut
	0^	(M+H)⁺ 453
90		retenční doba
	Q	= 3,39 minut
	NH i
91	0 0	(M+H)⁺ 437 retenční doba
	NH 1	= 3,33 minut
	O-	(M+H)⁺ 401
92	0 NH ,ΛΛΛ» 1	retenční doba = 2,*52 minut

* HPLC - elektrosprejová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla získána použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvartémí pumpou a detektorem s proměnnou vlnovou délkou a kolonou YMC Pro 08 2,0 mm x 23 mm a hmotnostním spektrometrem s iontovým lapačem s elektrosprejovou ionizací Finnigan LCQ. Gradientové vymývání od 90% A do 95% B v průběhu 4 minut bylo použito pro HPLC. Pufr A byl 98% vody, 2% acetonitrilu a 0,02% TFA. Pufr B byl 98% acetonitrilu, 2% vody a 0,018% TFA. Spektra byla skenována od 140 až 1200 amu použitím proměnné iontové doby v závislosti na počtu iontů ve zdroji.

Příklady 93 - 105: Příprava nových ftalazinových sloučenin podle předloženého vynálezu paralelní syntézou

-87CZ 304767 B6

Způsoby A-l nebo A-2, jak je uvedeno, byly použity pro přípravu nových ftalimidových sloučenin podle předloženého vynálezu 93 až 105 z 1,4-dichlorfitalazinu (pro přípravu viz Novartis dokument WO98/35958, 11.02.98) namísto dichlorheterocyklo-pyridazinů spolu s odpovídajícími bicyklickými a substituovanými aniliny.

Nové ftalaziny, které byly připraveny způsoby A-l nebo A-2

NHM

A _rN

NHQ

-88CZ 304767 B6

Příklad č.	MNH	QNH	Způsob	Vlastnosti
93	NH ww 1	HN u	A-2	(M+H)⁺ 427 retenční doba = 3,13 minut
94	N'NH ú '^'NH l	1 WV\r HN-N	A-2	(M+H)⁺ 395 retenční doba = 2,52 minut
95	α NH «ΛΛΛ,	1 ‘n	A-l	(M+H)⁺ 387 retenční doba = 2,77 minut
96	^Cl u NH oZWV 1	1 HN-n	A-l	(M+H)⁺ 388 retenční doba = 2,51 minut
97	Ός	1 1 HŇ P ¹ N	A-l	(M+H)⁺ 474 retenční doba = 3,67 minut

-89CZ 304767 B6

98	% NH 1	1 -vw* HŇ Ý	A-l	(M+H)⁺ 450 retenční doba = 3,54 minut
99	Q U NH 1	» •vw HŇ n	A-l	(M+H)⁺ 453 retenční doba = 2,70 minut
100	^rQ NH vVW 1	t «ΝΛ,/ΝΖ· HŇ Q ¹ N	A-l	(M+H)⁺ 455 retenční doba = 2,58 minut
101	Br ά NH	1 -vw HŇ q s-^ý-	A-l	(M+H)⁺ 448 retenční doba = 3,02 minut
102	Ýi NH ww !	1 HŇ č.·	A-l	(M+H)⁺ 412 retenční doba = 3,27 minut

-90CZ 304767 B6

103	Y ά NH t	1 A/vV HŇ u	A-l	(M+H)⁺ 400 retenční doba = 2,79 minut
104	Ή NH s/VW 1	1 AZwSA HŇ u	A-l	(M+H)⁺ 402 retenční doba = 2,96 minut
105	α n NH 1	1 A/W· HŇ u	A-l	(M+H)⁺ 404 retenční doba = 3,03 minut

* HPLC - elektrosprejová hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla získána použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvartémí pumpou a detektorem s proměnnou vlnovou délkou a kolonou YMC Pro Cl8 2,0 mm x 23 mm a hmotnostním spektrometrem s iontovým lapačem s elektrosprejovou ionizací Finnigan LCQ. Gradientově vymývání od 90% A do 95% B v průběhu 4 minut bylo použito pro HPLC. Pufr A byl 98% vody, 2% acetonitrilu a 0,02% TFA. Pufr B byl 98% acetonitrilu, 2% vody a 0,018% TFA. Spektra byla skenována od 140 až 1200 amu použitím proměnné iontové doby v závislosti na počtu iontů ve zdroji.

Příklady 106-114: Příprava solí sloučeniny z Příkladu 14.

Produkt z Příkladu 14 (1,50 g, 3,66 mmol) byl míchán jako hustá suspenze v methanolu (20 ml) a roztok hydrátu kyseliny toluensulfonové (0,701 g, 3,67 mmol) v methanolu (5 ml plus 5 ml kapaliny) byl rychle přidán po kapkách. Všechny materiály byly rozpuštěny během 5 minut pro získání žlutého roztoku. Byl přidán bezvodý ether (30 ml) a míchání pokračovalo po dobu 5 minut, dokud pevná látka nezačala precipitovat. Výslední směs byla chlazena s mícháním v lázni led/voda po dobu 45 minut a potom byl pevný produkt z názvu (Příklad 104) izolován filtrací, promýván etherem a sušen za teploty 55 °C ve vakuové peci, dokud NMR analýza neukázala nedostatek rozpouštědel (1,5 hodiny). Další sloučeniny byly připraveny podobným způsobem použitím různých kyselin namísto kyseliny toluensulfonové. Provedení ve větším měřítku a použití menšího množství methanolu v prvním kroku obecně vede k rychlejší precipitaci solí a byla použita různá rozpouštědla namísto etheru, jak je uvedeno, pro nápomoc krystalizace jednotlivých solí. V některých případech byl methanol nejprve odstraněn odpařením ve vakuu. Závěrečné sušení trvalo mezi 1,5 hodinami a několika dny v závislosti na množství materiálu a použité konkrétní kyselině.

-91 CZ 304767 B6

Sole sloučeniny z Příkladu 14, které byly takto připraveny:

Příklad č.	Použitá kyselina	Měřítko: použito gramů sloučeniny 14	Přidané rozpouštědlo	Vlastnosti (teplota tání,°C)
106	v CH₃OH	1,5	Ether	167 - 168 rozklad
107	'^/^so₃h	0,7	Ether	157 - 159
108	^H3%03H	0, 6	Ether	180 - 182 Rozklad
109	^Άο,Η	0,7	Ether	153 - 154
110	(HCllz * v etheru	1,5	Ether	128 - 131 rozklad
111	HBr	0,7	většina MeOH odpařena, potom aceton/benzen	137 - 139 rozklad
112	H2SO4	0, 6	většina MeOH odpařena, potom aceton/benzen	177 - 179 rozklad
113	HNO₃	0,5	Ether	135 (rozklad) tání 150-152
114	HO s SO3H	0,5	Ether, delší sušeni, hygroskop.	123 - 128
115		4,5	* Ether	148 - 149

* Disůl s HCI byla izolována namísto 1 : 1 soli. Ktomu docházelo dokonce, jestliže byly použity méně než 2 ekvivalenty kyseliny.

-92CZ 304767 B6

Biologické protokoly a data z in vitro testů

KDR test:

Cytosolická kinázová oblast KDR kinázy byla exprimována jako 6His fúzovaný protein v Sf9 hmyzích buňkách. KDR kinázový doménový fúzovaný protein byl čištěn na Ni++ chelační koloně. 96jamkové ELISA destičky byly pokryty 5 pg poly(Glu4;Tyrl) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) v 100 pl pufru HEPES (20 mM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,02% Thimerosal) za teploty 4 °C přes noc. Před použitím byly destičky promývány pufrem HEPES, NaCl a destičky byly blokovány pomocí 1% BSA, 0,1% Tween 20 v HEPES, NaCl pufru.

Testované sloučeniny byly sériově zředěny v 100% DMSO od 4 mM do 0,12 pM v polologaritmických ředěních. Tato ředění byla dále zředěna dvacetkrát v H₂O pro získání roztoků sloučenin v 5% DMSO. Po naplnění testovacích desek 85 pl testovacího pufru (20 mM HEPES, pH 7,5, 100 mM KC1, 10 mM MgCl₂, 3 mM MnCl₂, 0,05% glycerol, 0,005% Triton X-100, 1 mM -merkaptoethanol, s nebo bez 3,3 pM ATP) bylo přidáno 5 pl zředěných sloučenin na celkový závěrečný testovací objem 100 pl. Konečné koncentrace byly mezi 10 pM a 0,3 nM v 0,25% DMSO. Test byl iniciován přidáním 10 pl (30 ng) KDR kinázové oblasti.

Testy byly inkubovány s testovanými sloučeninami nebo samotným vehikulem za mírného míchání za teploty okolí po dobu 60 minut. Jamky byly promývány a fosfotyrosiny (PY) byly sondovány pomocí anti-fosfotyrosinu (PY), mAb klon 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). PY/anti-PY komplexy byly detekovány pomocí konjugátů anti-myší IgG/HRP (Amersham International plc, Buckinghamshire, Anglie). Fosfotyrosin byl kvantifikován inkubací s 100 pl 3,3',5,5'-tetramethylbenzidinového roztoku (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell 1 Component peroxidace substráte). Vývoj barvy byl zastaven přidáním 100 pl stop roztoku na bázi 1% HC1 (Kirkegaard a Perry, TMB 1 Component Stop Solution).

Optické hustoty byly určovány spektrofotometricky při 450 nm ve čtečce 96-jamkových destiček SpectraMax 250 (Molecular Devices). Hodnoty optické hustoty pozadí (žádné ATP v testu) byly odečítány od všech optických hustot a procento inhibice bylo vypočteno z následující rovnice:

(Opt. hustota(vehikulum)-Opt. hustota (se slouč.)) X 100 % Inhibice = Opt. hustota(vehikulum) - Opt. hustota (ATP nepřidáno)

Hodnoty IC₅₀ byly určeny pomocí programu pro analýzu metodou nejmenších čtverců použitím koncentrací sloučenin a odpovídajícího procenta inhibice. Sloučeniny, které měly IC50 <100 nM v tomto testu, zahrnovaly sloučeniny z Příkladů 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19,

20, 22, 23, 24, 34, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44,47, 49, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 59, 60, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 78, 82B, 82C, 82D, 85, 88, 93, 96, 97, 98, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 a 112.

Sloučeniny, které měly IC₅₀ mezi 100 nM a 1000 nM, zahrnovaly sloučeniny z příkladů 3, 5, 7,

21, 27, 28, 35, 36, 45, 46, 48, 50, 55, 58, 61, 64, 67, 76, 79, 82A, 89, 95, 99 a 100. Sloučeniny, které měly IC₅₀ > 1000 nM, zahrnovaly sloučeniny z příkladů 26, 29, 30, 31, 32, 33, 41, 77, 80, 81 a 94. Příklady čísel neuvedených v tomto seznamu jsou sloučeniny, které mohou být pokládány za slabě aktivní, s hodnotami IC₅₀ většími než 1 μΜ.

Test buněčné mechaniky - Inhibice 3T3 KDR fosforylace:

NIH3T3 buňky, exprimující KDR receptor v plné délce, byly pěstovány v DMEM (Life Technologies, lne., Grand Island, NY) doplněném 10% fetálním telecím sérem, glukózou, 25 mM /1 pyruvátu sodného, hydrochloridem pyridoxinu a 0,2 mg/ml G418 (Life Technologies lne., Grand

-93 CZ 304767 B6

Island, NY). Buňky byly drženy v kolagenem I pokrytých T75 baňkách (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) ve zvlhčené 5% CO₂ atmosféře za teploty 37 °C.

Patnáct tisíc buněk bylo vloženo do každé jamky v kolagenem I pokrytých 96jamkových destičkách v DMEM růstovém médiu. Šest hodin později byly buňky promývány a médium bylo nahrazeno novým DMEM bez séra. Po kultivaci přes noc pro zklidnění buněk bylo médium nahrazeno Dulbeccovým fosfátově pufrovaným solným roztokem (Life Technologies lne., Grand Island, NY) s 0,1% hovězím albuminem (Sigma Chemical Co., St Louis, MO). Po přidání různých koncentrací (0-300 nM) testovaných sloučenin k buňkám v konečné 1% koncentraci DMSO byly buňky inkubovány za teploty okolí po dobu 30 minut. Na buňky bylo potom působeno VEGF (30 ng/ml) po dobu 10 minut za teploty okolí. Po VEGF stimulaci byl pufr odstraněn a buňky byly lýzovány přidáním 150 μΐ extrakčního pufru (50 mM Tris, pH 7,8, doplněný 10% glycerolu, 50 mM BGP, 2 mM EDTA, 10 mM NaF, 0,5 mM NaVO₄ a 0,3% TX-100) za teploty 4 °C po dobu 30 minut.

Pro určení fosforylace receptoru bylo 100 mikrolitrů každého buněčného lyzátů přidáno do jamek ELISA destičky předem pokryté 300 ng protilátky C20 (Santa Cruz Biotechnology, lne., Santa Cruz, CA). Po uplynutí óOminutové inkubace byly destičky promývány a vázaný KDR byl sondován na fosfotyrosin použitím klonu anti-fosfotyrosinových mAb o označení 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). Destičky byly promývány a jamky byly inkubovány konjugátem anti-myšího IgG/HRP (Amersham International plc, Buckinghamshire, Anglie) po dobu 60 minut. Jamky byly promývány a fosfotyrosin byl kvantitativně určován přidáním 100 μΐ na jamku roztoku 3,3',5,5'-tetramethylbenzidinu (Kirkegaard and Perry, TMB Microwell 1 Component peroxidase substráte). Vývoj barvy byl zastaven přidáním 100 μΐ 1% stop roztoku na bázi HC1 (Kirkegaard and Perry, TMB 1 Component Stop Solution).

Optické hustoty (OD) byly určeny spektrofotometricky na vlnové délce při 450 nm ve čtečce 96jamkových destiček (SpectraMax 250, Molecular Devices). Hodnoty optické hustoty pozadí (nepřidáno žádné VEGF) byly odečítány od všech optických hustot a procento inhibice bylo vypočteno z následující rovnice:

(Opt. hustota(VEGF kontrola)-Opt. hustota (se slouč.)) X 100 % Inhibice = Opt. hustota(VEGF kontrola) - Opt. hustota (nepřidáno VEGF)

Hodnoty IC₅o byly určeny pro některé příklady testovaných sloučenin programem pro analýzu metodou nejmenších čtverců zkoumáním procenta inhibice v závislosti na koncentraci sloučeniny. Sloučeniny, které měly IC50 < 20 nM v tomto testu, zahrnují sloučeniny z Příkladů 2, 6, 10, 11, 14, 23, 96, 101, 102, 103, 104, 105. Sloučeniny, které měly hodnoty IC₅₀ mezi 20 a 50 nM v tomto testu zahrnují, sloučeniny z Příkladů 1, 4, 8, 9, 12, 13, 17, 24, 93, 98. Sloučeniny, které měly hodnoty IC₅₀ mezi 50 nM a 400 nM v tomto testu, zahrnují sloučeniny z Příkladů 97, 99 a 100.

Model angiogeneze Matrigel®:

Příprava Matrigelu a fáze in vivo: Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) je membránový extrakt z myšího nádoru, skládající se primárně z lamininu, colagenu IV a heparan sulfát proteoglykanu. Je dodáván jako sterilní kapalina o teplotě 4° C, ale rychle vytváří pevný gel za teploty 37 °C.

Kapalný Matrigel o teplotě 4 °C byl smíchán s SK-MEL2 lidskými nádorovými buňkami, které byly transfektovány plasmidem obsahujícím myší VEGF gen se selekčním markérem. Nádorové buňky byly pěstovány in vitro se selekcí a buňky byly smíchány se studeným kapalným Matrigelem v poměru 2 x 10⁶ na 0,5 ml. Polovina mililitru byla implantována subkutánně poblíž abdominální linie použitím jehly 25 gauge. Testované sloučeniny byly dávkovány jako roztoky ve

-94CZ 304767 B6 směsi ethanol/Cremafor EL/solný roztok (12,5% : 12,5% : 75%) v dávkách 30, 100 a 300 mg/kg pojednou denně ode dne implantace. Myši byly euthanizovány 12 dní po implantaci a Matrigel pelety byly shromážděny pro analýzu obsahu hemoglobinu.

Test hemoglobinu: Pelety Matrigelu byly vloženy do 4 objemů (hmot./obj.) 4 °C lýzovacího pufru (20mM Tris pH 7,5, lmM EGTA, lmM EDTA, 1% Triton X-100 [EM Science, Gibbstown, N.J.] a úplné směsi EDTA prostého inhibitoru proteázy [Mannheim, Germany]) a homogenizovány za teploty 4 °C. Homogenáty byly inkubovány na ledu po dobu 30 minut za třepání a centrifugovány při 14000 x g po dobu 30 minut za teploty 4 °C. Supematanty byly přeneseny do studených mikrofugačních zkumavek a uchovávány za teploty 4 °C pro test hemoglobinu.

Myší hemoglobin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) byl suspendován v autoklávované vodě (BioWhittaker, lne, Walkersville, MD.) s 5 mg/ml. Byla generována standardní křivka z 500 mikrogramů/ml až 30 mikrogramů/ml v lýzovacím pufru (viz výše.). Standardní křivka a vzorky lyzátů byly přidány v množství 5 mikrolitrů/jamku dvojmo do polystyrénových 96jamkových destiček. Použitím soupravy Sigma Plasma Hemoglobin Kit (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo) byl TMB substrát rekonstituován v 50 ml roztoku kyseliny octové o teplotě okolí. Do každé jamky bylo přidáno sto mikrolitrů substrátu, následovaných 100 mikrolitry/jamku roztoku peroxidu vodíku za teploty okolí. Destička byla inkubována za teploty okolí po dobu 10 minut.

Optické hustoty (OD) byly určeny spektrofotometricky na vlnové délce 600 nm ve čtečce 96jamkových destiček SpectraMax 250 Microplate Spectrophotometer (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Hodnoty optické hustoty pozadí lýzovacího pufru byly odečteny od optických hustot všech jamek. Celkový obsah hemoglobinu vzorků byl vypočten pomocí následující rovnice:

Celkový hemoglobin = (Objem vzorku lyzátu) x (Koncentrace hemoglobinu)

Střední hodnota celkového hemoglobinu Matrigelových vzorků bez buněk byla odečtena od každé hodnoty celkového hemoglobinu Matrigelových vzorků s buňkami. Procento inhibice bylo vypočteno pomocí následující rovnice:

(Stř. celkový hemoglobin ošetřených nádorových lyzátů) x 100 % Inhibice = (Stř. celkový hemoglobin neošetřených nádorových lyzátů)

Příklad 8 vykázal významnou účinnost v tomto testu při 100 a 300 mg/kg pojednou denně s více než 60% inhibice obsahu celkového hemoglobinu Matrigelových vzorků u dávkovaných zvířat ve srovnání se kontrolními zvířaty s vehikulem. Další z látek podle vynálezu nebyly v tomto modelu testovány.

Další provedení předloženého vynálezu jsou odborníkovi v oboru zřejmá z úvah v tomto popisu anebo z provádění předloženého vynálezu, tak jak je zde popsán. Uvedený popis a příklady jsou zamýšleny pouze jako ilustrace předmětu vynálezu, přičemž skutečný rozsah a povaha předmětu předloženého vynálezu vyplývá z následujících patentových nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituovaný pyridin nebo pyridazin obecného vzorce I ve kterém

R¹ a R² spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, přičemž uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následující struktury nebo kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹; a T³ představuje S, O, CR⁴G', C(R⁴)₂ nebo NR³; a kde

G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z • atomu halogenu;

• (C,-C₅) alkylu;

• skupiny (Ci-C₅) alkyl substituované halogenem;

• skupiny (C1-C5) alkyl substituované hydroxyskupinou;

• -OR⁶;

• halogenované skupiny (Ci—C₅) alkoxy;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CON(R⁶)₂;

• -CH₂OR³; a • -OCON (R⁶)₂;

R³ je H nebo (C1-C5) alkyl;

R⁶ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z

-96CZ 304767 B6 • H; a • (Ci-C₅) alkylu;

R⁴ je H, halogen nebo (Ci-C₅) alkyl;

p je 0, 1 nebo 2;

X je zvolen ze souboru sestávajícího z O, S a NR³;

Y je zvolený ze souboru sestávajícího z • (Ci—C₅) alkylenu;

• -CH₂-O-;

•-O-;

•-S-;

• -NH-; a • -O-CH₂-;

Z je CR⁴ nebo N;

q je 0, 1 nebo 2;

G³ je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru sestávajícího z:

• (Ci-C₅) alkylu;

• -CH₂OR³;

•-CON(R⁶)₂;

• -CON(R⁶)-(Ci-C5) alkyl-N(R³)2;

• -CON(R⁶)-cyklopropylu;

• -CON(R⁶)-(C,-C5) alkyl-OH; a • bivalentního můstku struktury T²=T²-T³ kde každý T² nezávisle představuje N nebo CH; a

T³ představuje S, O, nebo NR³; kde zakončení T² je vázáno k L a T³ je vázáno k D, za vytvoření 5-členného kondenzovaného kruhu;

A a D nezávisle představují N nebo CH;

B a E nezávisle představují N nebo CH;

L představuje N nebo CH; a s podmínkou, že

a) celkový počet atomů dusíku v kruhu obsahující A, B, D, E a L je 0 nebo 1; a

b) pokud L představuje CH a q = 0 nebo libovolný G³ je monovalentní substituent, pak alespoň jeden z A a D je atom dusíku; a

c) pokud L představuje CH a G³ je bivalentní můstek struktury T²=T²-T³, potom A, B, D a E jsou také CH;

J je kruh zvolený ze souboru sestávajícího z • fenylu; a

-97CZ 304767 B6 • pyridylu;

q' představuje počet substituentů G⁴ na kruhu J a je 0, 1, 2, 3 nebo 4 a

G⁴ je monovalentni nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru sestávajícího z •-N(R⁶)₂;

• -NR³COR⁶;

• halogenu;

• (Ci-C₅) alkylu;

• skupiny (C]-C₅) alkyl substituované halogenem;

• -OR⁶;

• halogenované skupiny (C]-C₅) alkoxy; a • kondenzovaného kruhu vytvářejícího bivalentní můstky vázané k a spojující sousedící polohy kruhu J, přičemž uvedené můstky mají struktury:

a) kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴;

T³ představuje S, O, C(R⁴)2 nebo NR³; kde G⁴ představuje (Ci—C5) alkyl a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T² a T³;

nebo kde každý T⁵ a T⁶ nezávisle představuje O, S nebo C(R⁴)₂; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T⁵;

s podmínkou, že:

i) můstek obsahující atomy T⁵ a T⁶ může obsahovat nejvýše dva heteroatomy O nebo S; a ii) v můstku obsahujícím atomy T⁵ a T⁶, pokud jedna ze skupin T⁵ a jedna ze skupin T⁶ jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku;

pokud G⁴ je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR⁴2)p- a X je NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH₂)p-, kde p' je 2 nebo 3, s podmínkou, že součet p a p' je 2 nebo 3, což vede k vytvoření kruhu o 5 nebo 6 členech obsahujícího dusík;

-98CZ 304767 B6 a s další podmínkou, že:

- v G¹, G³ a G⁴, pokud dvě skupiny R⁶ jsou každá alkyl a nacházejí se na tomtéž atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem O, atomem S nebo skupinou NR³ pro vytvoření Nobsahuj ícího heterocyklů o 5 až 7 atomech kruhu; a

- pokud libovolná alkylová skupina je vázaná k O, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od O, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo prekurzor léčiva.
2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde

R¹ a R² spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následující struktury nebo kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹; a

T³ představuje S, O, CH₂ nebo NR³;

s podmínkou, že pokud T³ je O nebo S, alespoň jeden T² je CH nebo CG¹.
3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, obecného vzorce I, a farmaceuticky přijatelný nosič.
4. Použití sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení savce, který trpí stavem charakterizovaným abnormální angiogenezí nebo hyperpermeabilitou.
5. Použití podle nároku 4, kde uvedeným stavem je růst nádoru; retinopatie, včetně diabetické retinopatie, ischemická retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenců a na věku závislá makulámí degenerace; revmatoidní artritida; psoriáza; nebo bulózní porucha související s vytvářením subepidermálních puchýřů, včetně bulózního pemfigoidu, multiformního erytému a herpetiformní dermatitidy.
6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I (G³)q ve kterém

-99CZ 304767 B6

R¹ a R² spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, přičemž uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následující struktury “Ha.

nebo kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹; a T³ představuje S, O, CRA¹, C(R⁴)₂ nebo NR³;

a kde

G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z • atomu halogenu;

• (C,-C₅) alkylu;

• skupiny (Ci-C₅) alkyl substituované halogenem;

• skupiny (Ci-C₅) alkyl substituované hydroxyskupinou;

• halogenované skupiny (C]-C₅) alkoxy;

• -CO₂R⁶;

• -CON(R⁶)₂;

• -CH₂OR³; a

R³ je H nebo (Ci-C₅) alkyl;

R⁶ je nezávisle zvolen ze souboru sestávajícího z • H; a • (Ci—C₅) alkylu;

R⁴ je H, halogen nebo (C]-C₅) alkyl; pje 0,1 nebo 2;

X je zvolen ze souboru sestávajícího z O, S a NR³;

Y je zvolený ze souboru sestávajícího z • (Ci-C₅) alkylenu;

• -CH₂-O-;

•-O-;

ZjeNnebo CR⁴;

- 100CZ 304767 B6 qje 1 nebo 2;

G³ je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru sestávajícího z:

• (C,-C₅) alkylu;

• -CH₂OR³;

• -CON(R⁶)₂;

• -CON(R⁶HC1-C5) alkyl-N(R³)2;

• -CON(R⁶)-cyklopropylu;

• -CON(R⁶)-(Ci-C₅) alkyl-OH; a • bivalentního můstku obecného vzorce T²=T²-T³, kde každý T² nezávisle představuje N nebo CH; a

T³ představuje S, O, nebo NR³; a zakončení T² je vázáno k L a T³ je vázáno k D, za vytvoření 5-členného kondenzovaného kruhu; A a D představují CH;

B a E představují CH;

L představuje CH;

s podmínkou, že výsledný fenylový kruh nese jako substituent G³ uvedený bivalentní můstek struktury T²=T²-T³;

J je kruh zvolený ze souboru sestávajícího z • fenylu; a • pyridylu;

q' představuje počet substituentů G⁴ na kruhu J a je 0, 1, 2, 3 nebo 4 a

G⁴ je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru sestávajícího z •-N(R⁶)₂;

• -NR³COR⁶;

• halogenu;

• (Ci-C₅) alkylu;

• skupiny (Ci—C₅) alkyl substituované halogenem;

• -OR⁶;

• halogenované skupiny (C1-C5) alkoxy; a • kondenzovaného kruhu vytvářejícího bivalentní můstky vázané k a spojující sousedící polohy kruhu J, přičemž uvedené můstky mají struktury:

a) kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴;

-101 CZ 304767 B6

T³ představuje S, O, C(R⁴)₂ nebo NR³; kde

G⁴' představuje (Ci-C₅) alkyl a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T² a T³;

b)

T⁵x

T⁶

T⁶

5z' nebo kde každý T⁵ a T⁶ nezávisle představuje O, S nebo C(R⁴)₂; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T⁵;

s podmínkou, že:

i) můstek obsahující atomy T⁵ a T⁶ může obsahovat nejvýše dva heteroatomy O nebo S; a ii) v můstku zahrhujícím atomy T⁵ a T⁶, pokud jedna ze skupin T⁵ a jedna ze skupin T⁶ jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku;

pokud G⁴ je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR⁴2)p- a X je NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH₂)_P-, kde p' je 2 nebo 3, s podmínkou, že součet p a p' je 2 nebo 3, což vede k vytvoření kruhu o 5 nebo 6 členech obsahujícího dusík;

a s další podmínkou, že:

- v G¹, G³ a G⁴, pokud dvě skupiny R⁶ jsou každá alkyl a nacházejí se na tomtéž atomu dusíku, pak mohou být spojeny vazbou, atomem O, atomem S nebo skupinou NR³ pro vytvoření Nobsahujícího heterocyklů o 5 až 7 atomech kruhu; a

- pokud libovolná alkylová skupina je vázaná k O, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od O, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo prekurzor léčiva.
7. Sloučenina podle nároku 6, obecného vzorce I, ve které v kruhu obsahujícím A, B, D, E a L a bivalentní můstek obecného vzorce T²=T²-T³ zakončení T² představuje N a jednotka T³ uvedeného můstku představuje S, O, nebo NR³.
8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 6, obecného vzorce I, a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Použití sloučeniny podle nároku 6, pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení savce, který trpí stavem charakterizovaným abnormální angiogenezí nebo hyperpermeabilitou.
10. Použití podle nároku 9, kde uvedeným stavem je růst nádoru; retinopatie, včetně diabetické retinopatie, ischemická retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenců a na věku závislá makulámí degenerace; revmatoidní artritida; psoriáza; nebo bulózní porucha související s vytvářením subepidermálních puchýřů, včetně bulózního pemfigoidu, multiformního erytému a herpetiformní dermatitidy.

-102CZ 304767 B6
11 Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I ve kterém

R¹ a R² spolu vytvářejí můstek obsahující dvě skupiny T² a jednu skupinu T³, přičemž uvedený můstek spolu s kruhem, ke kterému je vázán, vytváří bicyklický systém následující struktury nebo , kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG¹; a T³ představuje S, O, CR⁴C', C(R⁴)₂ nebo NR³;

a kde

G¹ je substituent nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z • halogenu;

• (Ci-C₅) alkylu;

• skupiny (Ci-C₅) alkyl substituované halogenem;

• skupiny (C]—C₅) alkyl substituované hydroxyskupinou;

•-OR⁶;

• halogenované skupiny (Ci-C₅) alkoxy;

• -COR⁶;

• -CO₂R⁶;

• -CON(R⁶)₂;

• -CH₂OR³; a • -OCON(R⁶)₂;

R³ je H nebo (Ci-C₅) alkyl;

R⁶ je nezávisle zvolený ze souboru sestávajícího z • H; a • (C]—C₅) alkylu;

R⁴ je H, halogen nebo (C]-C₅) alkyl;

-103CZ 304767 B6 pje 0, 1 nebo 2;

X je zvolen ze souboru sestávajícího z O, S aNR³;

Y je zvolený ze souboru sestávajícího z • (C1-C5) alkylenu;

• -CH2-O-;

•-O-;

•-S-;

• -NH-; a • -O-CH₂-;

ZjeCR⁴;

q je 1 nebo 2;

G³ je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru sestávajícího z:

• -CH₂OR³;

• -CON(R⁶)₂;

• -CON(R⁶HCi-C5) alkyl-N(R³)₂;

• -CON(R^é)-cyklopropylu;

• -CON(R⁶HCi-C5) alkyl-OH; a • bivalentního můstku struktury T²=T²-T³, kde každý T² nezávisle představuje N nebo CH; a

T³ představuje S, O, nebo NR³; kde zakončení T² je vázáno k L a T³ je vázáno k D, za vytvoření 5-členného kondenzovaného kruhu;

A a D nezávisle představují N nebo CH;

B a E nezávisle představují N nebo CH;

L představuje N nebo CH; a s podmínkou, že

a) celkový počet atomů dusíku v kruhu obsahující A, B, D, E a L je 0 nebo 1; a

b) pokud L představuje CH a libovolný G³ je monovalentní substituent, pak alespoň jeden z A a D je atom dusíku; a

c) pokud L představuje CH a G³ je bivalentní můstek struktury T²=T²-T³, potom A, B, D a E jsou také CH;

J je kruh zvolený ze souboru sestávajícího z • fenylu; a • pyridylu;

q' představuje počet substituentů G⁴ na kruhu J aje 0, 1, 2, 3 nebo 4 a

G⁴ je monovalentní nebo bivalentní skupina zvolená ze souboru sestávajícího z

- 104CZ 304767 B6 •-N(R⁶)₂;

• -NR³COR⁶;

• halogenu;

• (Ci-C₅) alkylu;

• skupiny (Ci-C₅) alkyl substituované halogenem;

• -OR⁶;

• halogenované skupiny (C1-C5) alkoxy; a • kondenzovaného kruhu vytvářejícího bivalentní můstky vázané k a spojující sousedící polohy kruhu J, přičemž uvedené můstky mají struktury:

a) kde každý T² nezávisle představuje N, CH nebo CG⁴;

T³ představuje S, O, C(R⁴)2 nebo NR³; kde G⁴ představuje (Cj-C5) alkyl a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T² a T³;

b) nebo kde každý T⁵ a T⁶ nezávisle představuje O, S nebo C(R⁴)₂; a vazba ke kruhu J je dosažena koncovými atomy T⁵;

s podmínkou, že:

i) můstek obsahující atomy T⁵ a T⁶ může obsahovat nejvýše dva heteroatomy O nebo S; a ii) v můstku obsahujícím atomy T⁵ a T⁶, pokud jedna ze skupin T⁵ a jedna ze skupin T⁶ jsou atomy kyslíku nebo dvě skupiny T⁶ jsou atomy kyslíku, uvedené atomy kyslíku jsou odděleny alespoň jedním atomem uhlíku;

pokud G⁴ je alkylová skupina nacházející se na kruhu J sousedící s vazbou -(CR⁴2)p- a X je NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X mohou být spojeny pro vytváření můstku struktury -(CH₂)_P—, kde p' je 2 nebo 3, s podmínkou, že součet p a p' je 2 nebo 3, což vede k vytvoření kruhu o 5 nebo 6 členech obsahujícího dusík; a s další podmínkou, že:

- v G¹, G³ a G⁴, pokud dvě skupiny R⁶ jsou každá alkyl a nacházejí se na tomtéž atomu dusíku, mohou být spojeny vazbou, atomem O, atomem S nebo skupinou NR³ pro vytvoření heterocyklu o 5 až 7 atomech kruhu obsahujícího atom dusíku; a

-105CZ 304767 B6

- pokud libovolná alkylová skupina je vázaná k O, S nebo N a nese hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddělen alespoň dvěma atomy uhlíku od O, S nebo N, ke kterým je alkylová skupina vázána, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo prekurzor léčiva.
12. Sloučenina podle nároku 11, obecného vzorce I, kde R⁴ je H.
13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninou podle nároku 11, obecného vzorce I, a farmaceuticky přijatelný nosič.
14. Použití sloučeniny podle nároku 11, obecného vzorce 1, pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení savce, který trpí stavem charakterizovaným abnormální angiogenezi nebo hyperpermeabilitou.
15. Použití podle nároku 14, kde uvedeným stavem je růst nádoru; retinopatie, včetně diabetické retinopatie, ischemická retinálně-cévní okluze, retinopatie nedonošenců a na věku závislá makulámí degenerace; revmatoidní artritida; psoriáza; nebo bulózní porucha související s vytvářením subepidermálních puchýřů, včetně bulózního pemfigoidu, multiformního erytému a herpetiformní dermatitidy.
16. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru, který tvoří:

N-(4-chlorfenyl)-7-(4-pyridylmethoxy)thieno[2,3-d]pyridazin-4-amin;

N-(4-chlorfenyl)-7-(4-pyridylmethoxy)furo[2,3-d]pyridazin-4-amin;

4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-2-pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-2-pyridinkarboxamid;

N-(l,3-benzothiazol-6-yí)-N-{4-[(4-chlorfenyl)amino]thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl}amin;

N-(l,3-benzothiazol-6-yí)-N-{4-[4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl]amin;

4-(5-brom-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-7-(4-pyridylmethoxy)furo[2,3-d]pyridazin;

4-[({4-[(4-methoxyfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2pyridinkarboxamid;

N-(4-methoxyfenyl)-7-(4-pyridylmethoxy)furo[2,3-d]pyridazin-4-amin;

4-[({4-[(4-methoxyfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin_7-yl}oxy)methyl]-2-pyridinkarboxamid; N^?—(1,3-benzothiazol-6-yl)-N⁴-(4-chlorfenyl)-thieno[2,3-d] pyridazin-4,7-diam in;

N-( 1,3-benzothiazol-6-yl)-N-[4-(2,3-dihydro-1 H-inden-5-ylamino)thieno[2,3-d]pyridazin7-yl]amin;

N-( 1 H-indazol-5-yl)-N-[4-( 1 H-indazol-5-ylamino)thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl]amin;

N-( 1,3-benzothiazol-6-yl)-N-[4-( 1,3-benzo-thiazol-6-ylamino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]amin;

4-[({4-[(4-methoxyfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(3-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(3-chlor—4-fluorfenyl)amino]furo-[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2pyridinkarboxamid;

-106CZ 304767 B6

4-[({4-[(4-fluorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

4-[({4_[(4-bromfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

N-methyl—4-[({4-[(4-methylfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-2-pyridinkarboxamid;

N-methy {4-[(3-methylfenyl)amino] fůro [2,3-d]pyridazin-7-y 1} oxy)methy 1]—2—pyr idi nkarboxamid;

N-methyl-4-{[(4-{[4-{trifluormethyl)fenyl]amino}furo[2,3-d]pyridazin-7-yl)oxy]methyl}-2pyridinkarboxamid;

N-methyl-4-{[(4-{[4-(trifluormethoxy)fenyl]amino}furo[2,3-d]pyridazin-7-yl)oxy]methyl}2-pyridinkarboxamid;

4-[({4—[(3-chlor-4-methoxyfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2pyridinkarboxamid;

4-( {[4—({4-[acetyl(methyl)amino] fenyl} amino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxy} methyl)-Nmethyl-2-pyridinkarboxamid;

N-methyl^l-{[(4-{[4-(4-morfolinyl)fenyl]amino}furo[2,3-d]pyridazin-7-yl)oxy]methyl}-2pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(3,4-difluorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

N-(l,3-benzothiazol-6-yl)-N-{4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazm-7-yl}amin;

4-({[4-(2,3-dihydro-lH-inden-5-ylamino)furo[2,3-d]pyrÍdazm-7-yl]oxy}methyl)-N-methyl2-pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(2-methoxyfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(3-methoxyfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

4-( {[4_( 1,3-benzodioxol-5-ylamino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxy} methyl)-N-methyl_2pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(3,4-dichlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(3,5-dimethylfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

4-( {[4-( 1 H-indazol-5-ylamino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxy} methyl)-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

N-(4-methoxyfenyl)-7-(4-pyridylmethoxy)furo[2,3-d]pyridazin-4-amin;

4-[({4-[(4-hydroxyfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

4-{[7-(4-pyridylmethoxy)furo[2,3-d]pyridazin-4-yl]amino}fenol;

4-{[(4-anilinofuro[2,3-d]pyridazin-7-yl)oxy]-methyl}-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(3-methoxy—4-methylfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl2-pyridinkarboxamid;

N-(4-chlorfenyl)-7-{[2-(4-morfolinylkarbonyl)-4-pyridyl]methoxy}furo[2,3-d]pyridazin-4amin;

N-methyl-4-[({4-[(2-methyl-l,3-benzothiazol-5-yl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-2-pyridinkarboxamid;

4-({[4-(l,3-benzothiazol-6-ylamino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxy}methyl)-N-methyl-2pyridinkarboxamidtrifluoracetát;

- 107CZ 304767 B6 {4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-2-pyridyl}methanol;

4-( {[4-(2,3-dihydro-l -benzofuran-5-ylamino)furo[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxy} methyl)-Nmethyl-2-pyridinkarboxamid;

4-({[4-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-ylamino)-thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxy}methyl)-Nmethyl-2-pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(4-fluorfenyl)amino]thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

N-methyl-4-[({4-[(3-methylfenyl)amino]thieno-[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-2-pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(4-methoxyfenyl)amino]thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

N-methy 1-4- {[(4- {[4-(trifluormethoxy)feny 1] amino} th ieno[2,3-d]pyridazin-7-yl)oxy] methyl} -2-pyridinkarboxamid;

N-methyl-4-{[(4-{[4-(trifluormethyl)fenyl]amino}thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl)oxy]methyl}2-pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(4-bromfenyl)amino]thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid;

4-( {[4-(2,3-dihydro-l H-inden-5-ylamino)thieno-[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxy} methyl)-Nmethyl-2-pyridinkarboxamid;

4-( {[4-( 1,3-benzodioxol-5-ylamino)thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl]oxy}methyl)-N-methyl-2pyridinkarboxamid;

N-( 1,3-benzothiazol-6-yl)-N-[4-( 1,3-benzothiazol-6-ylamino)thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl]amin;

N-( 1,3-benzothiazol-6-yl)-N-{4-[(4-bromfenyl)amino]thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl} amin; N-( 1,3-benzothiazol-6-yl)-N-{4-[(2,4-dimethylfenyl)amino]thieno[2,3-d]pyridazin-7-yl} amin;

N-(l,3-benzothiazol-6-yl)-N-{4-[(3-fluoM-methylfenyl)amino]thieno[2,3-d]pyridazin-7yl}amin;

4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-pyridinikarboxamid;

4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-cyklopropyl-2-pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-(2-hydoxyethyl)-2pyridinkarboxamid;

4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-ethyl-2-pyridinkarboxamid;

4-[( {4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl} oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid-4-methylbenzensulfonát;

4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid-4-chlorbenzensulfonát;

4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid-methansulfonát;

4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3_d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid-ethansulfonátsulfonát;

4-[({4—[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid-dihydrochlorid;

4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridinkarboxamid-hydrobromid;

-108CZ 304767 B6

4-[({4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridin karboxamid-sulfát;

4-[({4—[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl}oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridin karboxamid-nitrát;

⁵ 4-[( {4-[(4-chlorfenyl)arnino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl} oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridin karboxamid-2-hydroxyethansulfonát; a

4-[( {4-[(4-chlorfenyl)amino]furo[2,3-d]pyridazin-7-yl} oxy)methyl]-N-methyl-2-pyridin karboxamid-benzensulfonát.