CN104804008B - 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法 - Google Patents

一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104804008B
CN104804008B CN201510140054.2A CN201510140054A CN104804008B CN 104804008 B CN104804008 B CN 104804008B CN 201510140054 A CN201510140054 A CN 201510140054A CN 104804008 B CN104804008 B CN 104804008B
Authority
CN
China
Prior art keywords
telatinib
methylsulfonic acid
reaction
compound
suitability
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510140054.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104804008A (zh
Inventor
李合亭
王德强
邵宪伟
冀学芳
邹晓明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taizhou Yiteng Jingang Pharmaceutical Co., Ltd
Original Assignee
Yiteng Pharmaceutical (taizhou) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yiteng Pharmaceutical (taizhou) Co Ltd filed Critical Yiteng Pharmaceutical (taizhou) Co Ltd
Priority to CN201510140054.2A priority Critical patent/CN104804008B/zh
Publication of CN104804008A publication Critical patent/CN104804008A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104804008B publication Critical patent/CN104804008B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，所述的方法以2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯为原料，硼氢化钠为还原剂，或选用硼氢化钠与路易斯酸催化还原，在有机溶剂中被还原得到2-甲基氨基羰基-4-吡啶甲醇，经过成盐得中间体2-甲基氨基羰基-4-吡啶基甲醇盐酸盐一水合物，2-甲基氨基羰基-4-吡啶基甲醇盐酸盐一水合物与4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪在叔丁醇钾作用下缩合得到特拉替尼游离碱，最后与甲烷磺酸作用成盐，降温析晶得到甲磺酸特拉替尼。本发明方案工艺操作简单、安全，反应条件温和，得到的产品纯度高，满足质量要求，适宜于大规模的工业化生产。

Description

一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法
技术领域
本发明属于药物生产领域，具体涉及到一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法。
背景
4-[({4-[(4-氯苯基)氨基]呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基}氧)甲基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺甲磺酸盐(甲磺酸特拉替尼，Telatinibmesylate)是由德国Bayer公司研发，在目前的临床试验中,甲磺酸特拉替尼是选择性最高和最强效的新一代抗血管生成药物,是唯一的联合化疗用于胃癌一线治疗的抗血管生成药物。在之前对300多个患者进行的临床试验中，该产品显现出了可控的安全性。在对晚期胃癌进行的第二阶段试验中，Telatinib与化疗相结合，取得了高达67％的目标反应率，并可帮助延长2.5-3个月的寿命。Telatinib目前正准备进行第三阶段试验。该次试验得到了美国食品药物管理局和欧洲药物管理局的支持，并获得了美国食品药物管理局授予的特殊评估协议。
关于甲磺酸特拉替尼合成，Bayer公司在专利WO2004078748、WO200123375中提到化合1及化合物2的合成方法，其合成路线如下：
化合物1的合成：SM-1在乙醇中加入硼氢化钠反应18小时，反应时间长，且反应纯度差，生产效率低下。
化合物2的合成：由化合物1与SM-2在甲苯中，通过DBU或者18-冠-6在氢氧化钾作用下进行缩合得到化合物2，反应体系为树胶状，较为粘稠，且后处理纯化过程用到三氟乙酸、乙腈等溶剂，纯化过程麻烦，操作复杂，环境污染较大，不利于工业化生产和环境保护。
因此，工业化生产甲磺酸特拉替尼需要开发一种更为简单且经济环保的方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法。
本发明的工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，包括如下步骤：
①以2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯为原料，硼氢化钠为还原剂，还原后得到2-甲基氨基羰基-4-吡啶甲醇，经过成盐得2-甲基氨基羰基-4-吡啶基甲醇盐酸盐一水合物，即化合物1，其中，2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯与硼氢化钠摩尔比为1:(1～5)，反应温度0℃到70℃；
②化合物1与4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪在叔丁醇钾催化作用下缩合后得到特拉替尼游离碱，即化合物2，其中，化合物1与4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪的摩尔比为1.1:1，4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪与叔丁醇钾的摩尔比为1:(3～5)，反应温度50℃-100℃；
③化合物2和甲磺酸反应成盐后经降温析晶，得到甲磺酸特拉替尼，化合物2与甲磺酸的摩尔比为1：(1～2)，
反应路线如下：
所述的步骤①中，反应温度25℃到55℃；反应溶剂为甲醇、四氢呋喃、异丙醇、无水乙醇的一种或几种，所述的还原反应使用路易斯酸催化，2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯与硼氢化钠摩尔比为1:(1～1.8)。
所述的步骤②中，反应温度为60℃至95℃，反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者两种的混合物，化合物1与溶剂之间的质量体积比(克：毫升)为1:(10～20)。
所述的步骤③中，反应溶剂为甲醇或乙醇，化合物2与甲磺酸的摩尔比为1：(1～1.5)，析晶时溶剂之间的体积比为1:2～10。
所述的步骤③中，所述降温析晶方法如下：先用水浴缓慢降温至析出固体，然后再用冰水浴降温至反应体系中不再析出固体。
所述的步骤①中，所述的路易斯酸催化剂选自三氟化硼、氯化钙、三氯化铁、氯化锌、氯化铝的一种或几种。
所述的步骤②中，反应溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶剂。
本发明提供了一种简单易行地，高效地合成甲磺酸特拉替尼的方法，整个工艺中只需要一次简单的打浆纯化，没有复杂的精制操作，方法简单易行，最后成盐直接制备出纯度较高的甲磺酸特拉替尼成品，整条生产工艺路线简单，方便，安全，解决了原研技术中的技术缺陷，极大的提高了生产效益，减少对环境的污染，适合工业化生产。
本发明具有如下技术效果：
1、方法简便。本发明所涉及到反应后处理简单，整个路线中间只需要一次精制操作，且简便易操作。
2、适合工业化生产。本发明工艺路线简短，反应条件温和、可控，污染小，非常适合工业化生产；
3、产物纯度高。终产物成盐后无需要精制，且产物纯度达到99％以上。
具体实施方式
以下的实例只是用于说明本发明，不是用于限制本发明。
实施例1甲磺酸特拉替尼的合成
①化合物1的合成
50L玻璃反应釜加入16L异丙醇，4L甲醇，开启搅拌，依次加入2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯2.1kg，搅拌10分钟；缓慢加入硼氢化钠383.0g，体系搅拌2小时。控温25℃继续搅拌6小时后，降温，缓慢加入丙酮0.4kg，搅拌1小时，抽滤，滤液减压浓缩，直至无溶剂蒸出，浓缩所得固体加入20kg乙酸乙酯打浆1小时，过滤，收集滤液，滤液滴加盐酸1.08kg，滴完保持0℃搅拌1小时，抽滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，收集滤饼，干燥，出料得化合物11.88kg,纯度99％，收率84.7％。
EI-MSm/z167(M+)
1H-NMR(DMSO-d6):δ2.84(d,J＝4.8Hz,3H),4.68(s,2H),7.67(m,d,J＝4.0Hz1H),8.19(s,1H),8.62(d,J＝8.6Hz,1H),9.06(d,J＝5.2Hz,1H).13C-NMR(DMSO-d6):δ＝26.6,61.9,120.1,124.4,47.0,48.3,156.9,63.5。
②化合物2的合成
100L釜加入18L甲苯、18L四氢呋喃、1.8kg化合物1、1.76kg4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪、2.1kg叔丁醇钾，95℃搅拌24小时后，加入水56.3kg，料液温度50℃到60℃抽滤，所得滤饼加纯化水及异丙醇打浆抽滤，滤饼干燥，收料得970g,收率37.7％,纯度99％。
EI-MSm/z410(M+)
1H-NMR(DMSO-d6):δ2.82(s,3H),5.76(s,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,2H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝4.4Hz,1H),7.92～7.94(d,J＝8.8Hz,2H),8.14(s,1H),7.67(m,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.63～8.64(d,J＝4.8Hz,1H),8.79～8.81(d,J＝8.8Hz,1H),9.24(s,1H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ＝26.5,66.4,105.6,19.6,120.0,120.7,124.6,125.0,128.85,140.4,142.9,148.4,148.7,148.9,149.1,150.81,150.84,164.7。
③甲磺酸特拉替尼的合成
在50L釜加入4.0kg甲醇，0.90kg化合物2，回流状态下滴加212g甲磺酸的甲醇溶液，滴完，并继续回流15分钟,趁热过滤，滤液加入23.2kg异丙醇，常压蒸馏，当体系温度达到78℃时，料液0℃析晶1小时抽滤，收集滤饼。滤饼干燥，得甲磺酸特拉替尼0.89kg,收率77.4％,纯度99％。
EI-MSm/z410(M+)
1H-NMR(DMSO-d6):δ2.38(s,3H),2.83(d,J＝4.8Hz3H),5.7(s,2H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.52～7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.64～7.75(m,3H),8.16(s,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,1H),8.82～8.83(d,J＝4.4Hz,1H).
13C-NMR(DMSO-d6):δ＝26.0,26.5,67.5,107.2,120.2,121.0,124.8,125.5,130.1,136.3,144.5,147.4,148.3,149.1,150.2,150.8,164.5.
实施例2甲磺酸特拉替尼的合成
①化合物1的合成
50L玻璃反应釜加入4L甲醇，16L四氢呋喃，开启搅拌，依次加入2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯2.1kg，搅拌10分钟；分批缓慢加入硼氢化钠460.4g，体系搅拌2小时。控温35℃搅拌6小时后，降温，缓慢加入丙酮0.4kg，搅拌1小时，抽滤，滤液减压浓缩，直至无溶剂蒸出，浓缩所得固体加入20kg乙酸乙酯打浆1小时，过滤，收集滤液，滤液滴加盐酸1.08kg，滴完保温0℃搅拌1小时，抽滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，收集滤饼，干燥出料得1.680kg,纯度97％，收率76.7％。
HNMR谱图同实施例1。
CNMR谱图同实施例1。
②化合物2的合成
100L釜加入12L甲苯、24L四氢呋喃、1.8kg化合物1、1.76kg4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪、3.73kg叔丁醇钾，70℃搅拌18小时后，加入水74.8kg，维持料液温度50℃到60℃抽滤，所得滤饼加纯化水及异丙醇打浆后抽滤，滤饼干燥收料得850g,收率32.6％,纯度99％。
HNMR谱图同实施例1。
CNMR谱图同实施例1。
③甲磺酸特拉替尼的合成
在50L釜加入4.0kg乙醇，0.90kg化合物2，回流状态下滴加250g甲磺酸的甲醇溶液，滴完，并继续回流15分钟,趁热过滤，滤液加入23.2kg异丙醇，常压蒸馏当体系温度78℃时，料液0℃析晶1小时抽滤，收集合并滤饼。滤饼干燥，出粉，得甲磺酸特拉替尼0.97kg,收率84.6％,纯度99％。
HNMR谱图同实施例1。
CNMR谱图同实施例1。
实施例3甲磺酸特拉替尼的合成
①化合物1的合成
50L玻璃反应釜加入21L无水乙醇，开启搅拌，依次加入2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯2.1kg，无水氯化钙560.0g，搅拌10分钟；分批缓慢加入硼氢化钠613.8g，体系搅拌2小时。控温45℃搅拌12小时后，降温，缓慢加入丙酮0.4kg，搅拌1小时，抽滤，滤液减压浓缩，直至无溶剂蒸出，浓缩所得固体加入20kg乙酸乙酯打浆1小时，过滤，收集滤液，滤液滴加盐酸1.08kg，滴完保温0℃搅拌1小时，抽滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，收集滤饼，干燥，出料得1.890kg,纯度99％，收率85.1％。
HNMR谱图同实施例1。
CNMR谱图同实施例1。
②化合物2的合成
100L釜加入24L甲苯、12L四氢呋喃、1.8kg化合物1、1.76kg4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪、4.70kg叔丁醇钾，60℃搅拌14小时后，加入水36.3kg，维持料液温度50℃到60℃过滤，滤饼用2.2kg甲苯淋洗，抽滤，所得滤饼加纯化水及异丙醇打浆，抽滤，滤饼干燥，收料得921g,收率35.8％,纯度99％。
HNMR谱图同实施例1。
CNMR谱图同实施例1。
③甲磺酸特拉替尼的合成
在50L釜加入4.0kg乙醇，0.90kg化合物2，回流状态下滴加260g甲磺酸的甲醇溶液，滴完，并继续回流15分钟,趁热过滤，滤液加入23.2kg异丙醇，常压蒸馏，当体系温度78℃时，料液0℃析晶1小时抽滤，收集滤饼。滤饼45℃真空干燥4小时，出粉，得甲磺酸特拉替尼1.01kg,收率88.0％,纯度99％。
HNMR谱图同实施例1。
CNMR谱图同实施例1。
实施例4甲磺酸特拉替尼的合成
①化合物1的合成
50L玻璃反应釜加入21L无水乙醇，开启搅拌，依次加入2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯2.1kg，搅拌10分钟；分批缓慢加入硼氢化钠1380.0g，体系搅拌2小时。控温55℃搅拌8小时后，降温，缓慢加入丙酮0.8kg，搅拌1小时，抽滤，滤液减压浓缩，直至无溶剂蒸出，浓缩所得固体加入20kg乙酸乙酯打浆1小时，过滤，收集滤液，滤液滴加盐酸1.08kg，滴完保温0℃搅拌1小时，抽滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，收集滤饼，干燥，出料得1.880kg,纯度99％，收率84.7％。
HNMR谱图同实施例1。
CNMR谱图同实施例1。
②化合物2的合成
100L釜加入9L甲苯、27L四氢呋喃、1.8kg化合物1、1.76kg4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪、4.70kg叔丁醇钾，80℃搅拌14小时后，温度降至60℃时，加入水83.9kg，维持料液温度50℃到60℃抽滤，所得滤饼纯化水及异丙醇打浆，抽滤，滤饼干燥，收料得1.10kg,收率42.7％,纯度99％。
HNMR谱图同实施例1。
CNMR谱图同实施例1。
③甲磺酸特拉替尼的合成
在50L釜加入4.0kg甲醇加入0.90kg化合物2，回流状态下滴加316g甲磺酸的甲醇溶液，滴完，并继续回流15分钟,趁热过滤，滤液加入23.2kg异丙醇，常压蒸馏，当体系温度78℃时，料液0℃析晶1小时抽滤，收集滤饼。滤饼干燥，出粉，得甲磺酸特拉替尼1.06kg,收率95.9％,纯度99％。
HNMR谱图同实施例1。
CNMR谱图同实施例1。

Claims (7)

1.一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，包括如下步骤：
①以2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯为原料，硼氢化钠为还原剂，还原后得到2-甲基氨基羰基-4-吡啶甲醇，经过成盐得2-甲基氨基羰基-4-吡啶基甲醇盐酸盐一水合物，即化合物1，其中，2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯与硼氢化钠摩尔比为1:(1～5)，反应温度0℃到70℃；
②化合物1与4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪在叔丁醇钾催化作用下缩合后得到特拉替尼游离碱，即化合物2，其中，化合物1与4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪的摩尔比为1.1:1，4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪与叔丁醇钾的摩尔比为1:(3～5)，反应温度50℃-100℃；
③化合物2和甲磺酸反应成盐后经降温析晶，得到甲磺酸特拉替尼，化合物2与甲磺酸的摩尔比为1：(1～2)，
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，所述的步骤①中，反应温度25℃到55℃；反应溶剂为甲醇、四氢呋喃、异丙醇、无水乙醇的一种或几种，所述的还原反应使用路易斯酸催化，2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯与硼氢化钠摩尔比为1:(1～1.8)。
3.根据权利要求1所述的工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，所述的步骤②中，反应温度为60℃至95℃，反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者两种的混合物，化合物1与溶剂之间的质量体积比为1克:(10～20)毫升。
4.根据权利要求1所述的工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，所述的步骤③中，反应溶剂为甲醇或乙醇，化合物2与甲磺酸的摩尔比为1：(1～1.5)，析晶时溶剂之间的体积比为1:2～10。
5.根据权利要求1所述的工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，所述的步骤③中，所述降温析晶方法如下：先用水浴缓慢降温至析出固体，然后再用冰水浴降温至反应体系中不再析出固体。
6.根据权利要求2所述的工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，所述的步骤①中，所述的路易斯酸催化剂选自三氟化硼、氯化钙、三氯化铁、氯化锌、氯化铝的一种或几种。
7.根据权利要求3所述的工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，所述的步骤②中，反应溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶剂。
CN201510140054.2A 2015-03-27 2015-03-27 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法 Active CN104804008B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510140054.2A CN104804008B (zh) 2015-03-27 2015-03-27 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510140054.2A CN104804008B (zh) 2015-03-27 2015-03-27 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104804008A CN104804008A (zh) 2015-07-29
CN104804008B true CN104804008B (zh) 2016-03-23

Family

ID=53689235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510140054.2A Active CN104804008B (zh) 2015-03-27 2015-03-27 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104804008B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018188495A1 (zh) * 2017-04-13 2018-10-18 泰州亿腾景昂药业有限公司 EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112830932B (zh) * 2020-12-25 2022-04-08 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 特拉替尼的游离碱晶型及其制备方法与用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059354A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Anti-angiogenesis combination therapies comprising pyridazine or pyridine derivatives
CN1769282A (zh) * 1999-09-28 2006-05-10 美国拜尔公司 具有血管生成抑制活性的取代的吡啶和哒嗪

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1769282A (zh) * 1999-09-28 2006-05-10 美国拜尔公司 具有血管生成抑制活性的取代的吡啶和哒嗪
WO2003059354A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Anti-angiogenesis combination therapies comprising pyridazine or pyridine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018188495A1 (zh) * 2017-04-13 2018-10-18 泰州亿腾景昂药业有限公司 EOC315 Mod.I晶型化合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104804008A (zh) 2015-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3828170A1 (en) Method for safely preparing pimavanserin and tartrate salt thereof using triphosgene
CN112321602A (zh) 一种瑞卢戈利药物中间体的制备方法
US9663550B2 (en) Method for preparing abiraterone acetate
CN112062767B (zh) 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体
CN103319414A (zh) 替米沙坦制备工艺的改进
CN109678840B (zh) 泊马度胺的制备方法
CN103601723A (zh) 一种阿齐沙坦的工业化生产方法
CN110950765A (zh) 一种硫酸特布他林的制备方法
CN102351778A (zh) 一种盐酸阿比朵尔的制备方法
CN104804008B (zh) 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法
CN103980188B (zh) 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法
CN106883175A (zh) 一种托伐普坦的制备方法
TW201730151A (zh) 布瓦西坦（Brivaracetam）之製備方法
CN108623602A (zh) 一种制备和纯化依鲁替尼的方法
CN108164423A (zh) 一种盐酸萘替芬的制备方法
CN111362957B (zh) 一种埃克替尼关键中间体的制备方法
CN108276402A (zh) 一种盐酸莫西沙星的制备方法
CN113896732A (zh) 抗癌药物卡马替尼的制备方法及其应用
CN110156613B (zh) 一种3,3-二氨基联苯酚盐酸盐的合成方法
CN102718711A (zh) 一种制备(R)-α-氨基己内酰胺盐酸盐的新方法
CN110903254B (zh) 一种应用于jak抑制剂类药物杂环中间体的合成方法
CN108658961A (zh) 一种阿齐沙坦的制备方法
CN102491954B (zh) 利奈唑胺的制备方法
CN110105222A (zh) 一种4-氨基茚满类化合物的新型制备方法
CN108203396B (zh) 一种脑啡肽酶抑制剂的合成

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address

Address after: 225300 building G24, No. 801, Jiankang Avenue, Taizhou City, Jiangsu Province

Patentee after: Taizhou Yiteng Jingang Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 225300 G24 building, three phase, China Pharmaceutical City, Jiangsu, Taizhou

Patentee before: Yiteng Pharmaceutical (Taizhou) Co., Ltd.

CP03 Change of name, title or address
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 225300 building G24, No. 801, Jiankang Avenue, Taizhou City, Jiangsu Province

Patentee after: Taizhou Yiteng Jingang Pharmaceutical Co., Ltd

Address before: 225300 building G24, No. 801, Jiankang Avenue, Taizhou City, Jiangsu Province

Patentee before: Taizhou EOC Pharma Co.,Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder