CN103601723A - 一种阿齐沙坦的工业化生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种阿齐沙坦的工业化生产方法，该方法包括以下步骤：1）将盐酸羟胺与有机碱或无机碱在极性非质子性溶剂中置换并离心得均相体系，加入坎地沙坦C6烷基酯（式IV所示化合物），温度90～110℃反应，得式III化合物；2）将式III化合物与羰基化试剂溶解于极性非质子性溶剂中，加入有机碱或无机碱，0~40℃反应，得式II化合物，再经碱水解得阿齐沙坦。本发明的制备方法大大减少了阿齐沙坦的制造成本，避免了使用昂贵与不稳定的羟胺溶液，降低了反应温度，使产品品质得到更好的提高，达到药用级别的要求，单杂全部控制在0.1%以下，优于欧盟ICH的要求。
Description
技术领域
本发明属于药品生产技术领域，具体涉及一种阿齐沙坦的工业化生产方法。
背景技术
阿齐沙坦为新型血管紧张素II受体拮抗剂，通过阻断血管紧张素II和血管加压激素的作用来降低血压，该药物由日本武田制药公司在2012年上市，用于高血压的治疗。
中国专利CN102344415A公开了用50%的羟胺溶液替代盐酸羟胺可以提高收率，但实际结果还是存在大量的酰胺副产物，收率约为51%～55%，另外50%的羟胺溶液价格昂贵，不宜购买等缺点，且存在安全因素（温度偏高易爆），无论从成本上、安全上考虑其都不适合工业化生产。中国专利CN102731491A公开了式III所示化合物与N，N’-羰基二咪唑（CDI）按1∶1～5摩尔比在N，N-二甲基甲酰胺等非质子性溶剂中经DBU作用在50℃～70℃发生缩合环化反应，生成式II所示化合物。但实际过程中，式III及式II所示化合物咪唑环上乙氧基对热很敏感，反应温度过高，易脱去乙基变为脲杂质(式B)，导致最终产品收率低、纯度差、颜色深。中国专利CN102766138A公开了式IV所示化合物悬浮于水中，加入盐酸羟胺、氢氧化钠和四丁基氟化铵，回流10～16小时得式III所示化合物，此法所得产品存在大量的酰胺副产物（式A）。中国专利CN103044412公开了用甲醇、四氢呋喃、乙腈和水的混合溶剂来精制式I所示化合物。但实际结果我们发现凡是有水存在时，加热重结晶后脲杂质（式C）明显增加，无法达到药用级别的要求，所以现有技术工艺存在较大的缺陷，基本无法进行工业化生产。
考虑到阿齐沙坦的市场前景，以及其重要中间体式III、II所示化合物的生产工艺存在的缺陷，开发适合工业化生产的工艺是非常必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种阿齐沙坦的工业化制备方法，该方法的合成成本低，避免了使用羟胺溶液等危险品的使用，安全可靠，符合工业化生产。
本发明的合成路线如下：
生产阿齐沙坦的具体操作步骤如下：
（1）按照摩尔比1∶1～1∶3将盐酸羟胺与有机碱或无机碱加入极性非质子性溶剂中，在温度20～70℃条件下置换；所产生的不溶物经离心分离得均相体系，再加入1摩尔量的坎地沙坦C6烷基酯，坎地沙坦C6烷基酯的结构式如式IV所示，在温度90～110℃条件下保温反应15～30小时，冷却降温加水析晶；所得结晶物经异丙醇重结晶，得到式III所示化合物；式IV所示化合物中R为C1～C4烷基，式III所示化合物中R为C1～C4烷基；
（2）按照摩尔比1∶1～1∶5将式III所示化合物与羰基化试剂溶解于极性非质子性溶剂中，滴加或缓缓加入有机碱或无机碱，保持反应体系温度0～40℃，反应至原料残留小于1%，加水稀释并用盐酸酸化至pH值为2～3，冷却析晶，结晶用丙酮回流重结晶，得到式II所示化合物；
（3）按照摩尔比1∶1～1∶4将式II所示化合物加到氢氧化钠溶液中，在温度40～60℃条件下反应至原料残留小于1%，用盐酸调节pH值至3～4，析晶得粗品式I所示化合物，按照重量比为1∶10～1∶20再将粗品式I所示化合物和混合有机溶剂加热至溶解；降温析晶，过滤、干燥得到单一、稳定晶型的式I所示化合物。式I所示化合物为阿齐沙坦，其熔点为188～192℃，其纯度符合ICH Q3a药用要求；
式II所示化合物中R为C1～C4烷基。
步骤（1）和步骤（2）中所述的极性非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺或1，4-二氧六环。
步骤（1）和步骤（2）中所述的有机碱为甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钾或叔丁醇钠或乙酸钠或三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）或三乙烯二胺，所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠或碳酸氢钾或碳酸氢钠。
步骤（2）所述的羰基化试剂为羰基二咪唑或碳酸二甲酯或碳酸二乙酯或碳酸二苯酯。
步骤（3）所述的混合有机溶剂为无水甲醇和N，N-二甲基甲酰胺的混合物、或无水甲醇和四氢呋喃的混合物、或无水甲醇和三氯甲烷的混合物、或无水甲醇和乙腈的混合物、或无水甲醇和乙酸乙酯的混合物。
所述氢氧化钠溶液为浓度20%的氢氧化钠溶液。
所述无水甲醇和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为2∶1～3∶1；所述无水甲醇和四氢呋喃的体积比为1∶1～2∶1；所述无水甲醇和三氯甲烷的体积比为1∶1～2∶1；所述无水甲醇和乙腈的体积比为2∶1～3∶1；所述无水甲醇和乙酸乙酯的体积比为2∶1～3∶1。
本发明的有益技术效果：
本发明的制备方法大大减少了式III所示化合物的制造成本，比现有技术更加适应工业化生产。步骤（1）采用均相体系先将盐酸羟胺与有机碱或无机碱置换后，离心除去不溶物，再投入式IV所示化合物，与现有技术相比，避免了使用昂贵与不稳定的羟胺溶液，且均相体系使得反应更为充分，收率得到了很大的提高。步骤（2）反应温度为0～40℃，比现有技术50～70℃大为降低，可使杂质B显著减少，有效提高了收率和品质。步骤（2）反应液酸化至pH值为2后，可使未成盐产品得到与可成盐的杂质得到很好的分离，与现有技术相比，式II所示化合物品质得到更好的提高。通过步骤（3）粗品使用混合有机溶剂重结晶获得特定单一晶型，符合药用级别的要求，单杂全部控制在0.1%以下，优于欧盟ICH的要求，能够很好地适应工业化生产。与现有技术相比，解决了使用含水混合溶剂结晶所导致的杂质C升高问题。由于高血压发病人群多，本发明具有较高的经济价值和社会效益。
具体实施方式：
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明书发明而给出，而不是对本发明的限制，所以本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下实施例所用物质来源说明如下：
坎地沙坦C6酯（式IV所示化合物）来源于张家港市信谊化工有限公司，羰基二咪唑与DBU来源于苏州昊帆生物科技有限公司，盐酸羟胺来源于上海威方精细化工有限公司，其他试剂在国药集团化学试剂有限公司及西陇化工股份有限公司均有售。
实施例1
生产阿齐沙坦的具体操作步骤如下：
1.式III化合物制备：
加4.0kg二甲基亚砜、2.0kg碳酸氢钠、1.4kg盐酸羟胺，升温至42±2℃左右。搅拌反应2hr左右，降温至25±5℃，离心，1.4kg二甲基亚砜洗涤滤饼，滤饼废弃，滤液直接真空泵入反应釜，升温至45±2℃加入1.0kg坎地沙坦C6烷基酯（式IV所示化合物），升温至92±2℃下保温反应12hr，HPLC确认原料小于1.0%。降温至40℃滴加3.0kg自来水，至有浑浊现象停止滴加，循环冰盐浴降温（分阶段降温，耗时1hr）至10℃，保温搅拌2hr，离心得到湿品，返釜打浆一次（1.8Kg水），离心甩干得1.3±0.10kg湿品，湿品加异丙醇2kg，回流2hr（内温82±2℃）搅拌冷却至室温（阶段式降温），耗时2hr（约25℃），离心甩干得湿品，0.4Kg异丙醇撒洗，50±5℃减压干燥（-0.09MPa），得0.68±0.05kg白色固体式III，收率为68.0%。产品熔点203～206℃，纯度95.0%以上，水分含量1.0%。
2.式II化合物制备：
加0.54±0.05kg式III所示化合物、0.33kg碳酸二甲酯溶于5kg二甲基亚砜中，0.49kg30%甲醇钠溶于0.45kg无水甲醇中，缓慢滴加，保持内温10℃以下，耗时3hr，升温至27±2℃，搅拌反应3hr，HPLC确认原料小于0.1%为反应终点，缓慢滴加冰水10kg，循环冰盐浴控温5℃以下，用5.0%的盐酸调pH至2.0～3.0，搅拌30min，重新检测pH值为2.0～3.0，继续搅拌1hr(≤20℃)，析出白色固体，离心得湿品，2kg×2水撒洗，再次离心甩干得湿品，加丙酮0.4Kg，回流2hr（内温55±5℃）搅拌冷却至室温（阶段式降温），耗时2hr（约25℃），离心甩干得湿品，0.1kg丙酮撒洗，50±5℃减压干燥（-0.09MPa），得0.5kg白色固体式II，收率为87.0%。熔点195-198℃。纯度98.0%以上，水分含量1.0%。
3.式I化合物制备：
在反应釜中加入0.5kg式II所示化合物、氢氧化钠0.25kg、水1.0kg（氢氧化钠水溶液先配好冷却，再投入反应器）升温到40±5℃反应。反应时间2hr，HPLC确认水解反应终点，加入丙酮0.38kg，降温到20±5℃调pH至3～4（5.0%盐酸）。加纯净水0.4kg，降温至20℃（阶段式降温），耗时30min，保温搅拌2hr，离心得到湿品，返釜加纯化水（0.4kg）打浆洗涤，离心得湿品，45±2℃减压干燥（-0.09MPa）15hr，得0.48kg，HPLC确认产品纯度99.0%。加无水甲醇6.3kg，无水N,N-二甲基甲酰胺2.5kg，搅拌回流3hr（回流时间以产品全部溶解为准，内温60～65℃）肉眼观察溶液澄清透明，无不溶物即可。趁热精滤，滤液压进结晶釜，冷却至-5～0℃（阶段式降温），耗时4hr，保温搅拌2hr。离心、甩干得湿品，甲醇0.1kg撒洗，45±2℃减压干燥（-0.09MPa）得式I精品0.43kg，收率89.6%。熔点为188～192℃之间，纯度99.8%，单杂0.1%以下，X射线粉末衍射图显示为单一、稳定的晶型。
所述无水甲醇和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为2.52∶1。
实施例2
生产阿齐沙坦的具体操作步骤如下：
1.式III化合物制备：
加4.0kgN-甲基吡咯烷酮、1.0kg无水碳酸钠、1.3kg盐酸羟胺，升温至30～40℃左右。搅拌反应2hr左右，降温至30±5℃，离心，加1.0kg N-甲基吡咯烷酮洗涤滤饼，滤饼废弃，滤液直接真空泵入反应釜，升温至45±2℃加入1.0kg坎地沙坦C6烷基酯（式IV所示化合物），升温至95±5℃下保温反应20hr，HPLC确认原料小于1%。降温至40℃滴加3.5kg自来水，至有浑浊现象停止滴加，循环冰盐浴降温（分阶段降温，耗时1hr）至10℃，保温搅拌2hr，离心得到湿品，返釜打浆一次（2.0kg水），离心甩干得1.2～1.3kg湿品，湿品加异丙醇2kg，回流2hr（内温82±2℃）搅拌冷却至室温（阶段式降温），耗时2hr（约25℃），离心甩干得湿品，0.4kg异丙醇撒洗，45±5℃减压干燥（-0.09MPa），得0.60～0.65kg白色固体式III，收率为65.1%。产品熔点203～205℃，纯度94.0%以上，水分含量1.1%。
2.式II化合物制备：
加0.5±0.05kg式III所示化合物、0.5kg羰基二咪唑溶于4kgN-甲基吡咯烷酮中、0.25kgDBU缓慢滴加，保持内温10℃以下，耗时3hr，升温至35～40℃，搅拌反应3hr，HPLC确认原料小于0.1%为反应终点，缓慢滴加冰水20Kg，循环冰盐浴控温5℃以下，用5.0%的盐酸调pH至2.0～3.0，搅拌30min，重新检测pH值为2.0～3.0，继续搅拌1hr(≤20℃)，析出白色固体，离心得湿品，4Kg×2水撒洗，再次离心甩干得湿品，加丙酮0.8kg，回流2hr（内温55±5℃）搅拌冷却至室温（阶段式降温），耗时2hr（约25℃），离心甩干得湿品，0.1kg丙酮撒洗，50±5℃减压干燥（-0.09MPa），得0.53kg白色固体式II，收率为89.0%。熔点195-197.5℃。纯度98.0%以上，水分含量1.1%。
3.式I化合物制备：
在反应釜中加入0.3kg式II、氢氧化钠0.18kg、水0.6kg（氢氧化钠水溶液先配好冷却，再投入反应器）升温到40±5℃反应。反应时间2hr，HPLC确认水解反应终点，加入丙酮0.2kg，降温到20±5℃调pH至3～4（5.0%盐酸）。加纯净水0.2Kg，降温至20℃（阶段式降温），耗时30min，保温搅拌2hr，离心得到湿品，返釜加纯化水（0.2kg）打浆洗涤，离心得湿品，45±2℃减压干燥（-0.09MPa）15hr，得0.28kg，HPLC确认产品纯度99.0%。加无水甲醇2.1kg，四氢呋喃1.4kg，搅拌回流3～4hr（回流时间以产品全部溶解为准，内温60～65℃）肉眼观察溶液澄清透明，无不溶物即可。趁热精滤，滤液压进结晶釜，冷却至-5～0℃（阶段式降温），耗时4hr，保温搅拌2hr。离心、甩干得湿品，甲醇0.1Kg撒洗，45±2℃减压干燥（-0.09MPa）得式I精品0.25Kg，收率86.9%。熔点为188～192℃之间，纯度99.5%，单杂0.1%以下，X射线粉末衍射图显示为单一、稳定的晶型。
所述无水甲醇和四氢呋喃的体积比为1.5∶1。
实施例3
生产阿齐沙坦的具体操作步骤如下：
1.式III化合物制备：
加4.0kg N,N-二甲基乙酰胺、1.35kg碳酸氢钾、1.4kg盐酸羟胺，升温至30～40℃左右。搅拌反应2hr左右，降温至25±5℃，离心，加1.0kg N,N-二甲基乙酰胺洗涤滤饼，滤饼废弃，滤液直接真空泵入反应釜，升温至55±2℃加入1.0kg坎地沙坦C6烷基酯（式IV所示化合物），升温至102±3℃下保温反应24hr，HPLC确认原料小于1%。降温至40℃滴加3.2kg自来水，至有浑浊现象停止滴加，循环冰盐浴降温（分阶段降温，耗时1hr）至10℃，保温搅拌2hr，离心得到湿品，返釜打浆一次（2.0kg水），离心甩干得1.0～1.1kg湿品，湿品加异丙醇4kg，回流2hr（内温82±2℃）搅拌冷却至室温（阶段式降温），耗时2hr（约25℃），离心甩干得湿品，0.6kg异丙醇撒洗，45±5℃减压干燥（-0.09MPa），得0.65～0.68kg白色固体式III，收率为68.0%。产品熔点203～206℃，纯度95.1%以上，水分含量1.0%。
2.式II化合物制备：
在0.52±0.05kg式III所示化合物、0.28kg碳酸二乙酯溶于4.5kg N，N-二甲基乙酰胺中、0.3kg叔丁醇钾缓慢分批加入，保持内温10℃以下，耗时3.5hr，升温至30～40℃，搅拌反应4.5hr，HPLC确认原料小于0.1%为反应终点，缓慢滴加冰水50kg，循环冰盐浴控温5℃以下，用5.0%的盐酸调pH至2.0～3.0，搅拌30min，重新检测pH值为2.0～3.0，继续搅拌1hr(≤20℃)，析出白色固体，离心得湿品，4kg×2水撒洗，再次离心甩干得湿品，加丙酮0.8kg，回流2hr（内温55±5℃）搅拌冷却至室温（阶段式降温），耗时2hr（约25℃），离心甩干得湿品，0.1kg丙酮撒洗，50±5℃减压干燥（-0.09MPa），得0.9kg白色固体式II，收率为85.2%，熔点195-198.0℃。纯度98.0%以上，水分含量1.2%。
3.式I化合物制备：
在反应釜中加入0.3kg式II、氢氧化钠0.21kg、水0.6kg（氢氧化钠水溶液先配好冷却，
再投入反应器）升温到40±5℃反应。反应时间2hr，HPLC确认水解反应终点，加入丙酮0.2Kg，降温到20±5℃调pH至3～4（5.0%盐酸）。加纯净水0.2kg，降温至20℃（阶段式降温），耗时30min，保温搅拌2hr，离心得到湿品，返釜加纯化水（0.2kg）打浆洗涤，离心得湿品，45±2℃减压干燥（-0.09MPa）15hr，得0.29kg，HPLC确认产品纯度99.0%。加无水甲醇2.1kg，三氯甲烷1.4kg，搅拌回流2hr（回流时间以产品全部溶解为准，内温60～65℃）肉眼观察溶液澄清透明，无不溶物即可。趁热精滤，滤液压进结晶釜，冷却至-5～0℃（阶段式降温），耗时4hr，保温搅拌2hr。离心、甩干得湿品，甲醇0.1Kg撒洗，45±2℃减压干燥（-0.09MPa）得式I精品0.22kg，收率83.6%。熔点为188～192℃之间，纯度99.6%，单杂0.1%以下，X射线粉末衍射图显示为单一、稳定的晶型。
所述无水甲醇和三氯甲烷的体积比为1.5∶1。
实施例4
生产阿齐沙坦的具体操作步骤如下：
1.式III化合物制备：
加4.0kg N,N-二甲基甲酰胺、3.6kg碳酸钾、1.3kg盐酸羟胺，升温至45±5℃左右。搅拌反应2hr左右，降温至25±5℃，离心，加1.0kg N,N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，滤饼废弃，滤液直接真空泵入反应釜，升温至45±2℃加入1.0kg坎地沙坦C6烷基酯（式IV所示化合物），升温至95±5℃下保温反应24hr，HPLC确认原料小于1%。降温至40℃滴加3.2kg自来水，至有浑浊现象停止滴加，循环冰盐浴降温（分阶段降温，耗时1hr）至10℃，保温搅拌2hr，离心得到湿品，返釜打浆一次（2.0kg水），离心甩干得1.0～1.1kg湿品，湿品加异丙醇4kg，回流2hr（内温82±2℃）搅拌冷却至室温（阶段式降温），耗时2hr（约25℃），离心甩干得湿品，0.6kg异丙醇撒洗，45±5℃减压干燥（-0.09MPa），得0.60～0.62kg白色固体式III，收率为66.0%。产品熔点203～206℃，纯度94.3%以上，水分含量1.3%。
2.式II化合物制备：
在0.51±0.05kg式III所示化合物、0.21kg碳酸二甲酯溶于4.5kg N，N-二甲基乙酰胺中、0.28kg叔丁醇钠缓慢滴加，保持内温15℃以下，耗时3.5hr，升温至30～40℃，搅拌反应5.0hr，HPLC确认原料小于0.1%为反应终点，缓慢滴加冰水50kg，循环冰盐浴控温5℃以下，用5.0%的盐酸调pH至2.0～3.0，搅拌30min，重新检测pH值为2.0～3.0，继续搅拌1hr(≤20℃)，析出白色固体，离心得湿品，4kg×2水撒洗，再次离心甩干得湿品，加丙酮0.8kg，回流2hr（内温55±5℃）搅拌冷却至室温（阶段式降温），耗时2hr（约25℃），离心甩干得湿品，0.1kg丙酮撒洗，50±5℃减压干燥（-0.09MPa），得0.78kg白色固体式II，收率为81.2%，熔点195-198.0℃。纯度98.0%以上，水分含量1.5%。
3.式I化合物制备：
在反应釜中加入0.3kg式II、氢氧化钠0.24kg、水0.6kg（氢氧化钠水溶液先配好冷却，再投入反应器）升温到40±5℃反应。反应时间2hr，HPLC确认水解反应终点，加入丙酮0.2Kg，降温到20±5℃调pH至3～4（5.0%盐酸）。加纯净水0.2kg，降温至20℃（阶段式降温），耗时30min，保温搅拌2hr，离心得到湿品，返釜加纯化水（0.2kg）打浆洗涤，离心得湿品，45±2℃减压干燥（-0.09MPa）15hr，得0.28kg，HPLC确认产品纯度99.0%。加无水甲醇3.8kg，乙腈1.5kg，搅拌回流2hr（回流时间以产品全部溶解为准，内温60～65℃）肉眼观察溶液澄清透明，无不溶物即可。趁热精滤，滤液压进结晶釜，冷却至-5～0℃（阶段式降温），耗时4hr，保温搅拌2hr。离心、甩干得湿品，甲醇0.1Kg撒洗，45±2℃减压干燥（-0.09MPa）得式I精品0.20kg，收率81.2%。熔点为188～192℃之间，纯度99.5%，单杂0.1%以下，X射线粉末衍射图显示为单一、稳定的晶型。
所述无水甲醇和乙腈的体积比2.53∶1。
实施例5
生产阿齐沙坦的具体操作步骤如下：
1.式III化合物制备：
加4.0kg1,4-二氧六环、5.7kg三乙胺、1.3kg盐酸羟胺，升温至45±5℃左右。搅拌反应2hr左右，降温至55±5℃，离心，加1.0kg1,4-二氧六环洗涤滤饼，滤饼废弃，滤液直接真空泵入反应釜，升温至45±2℃加入1.0kg坎地沙坦C6烷基酯（式IV所示化合物），升温至90～104℃下保温反应24hr，HPLC确认原料小于1%。降温至40℃滴加3.2kg自来水，至有浑浊现象停止滴加，循环冰盐浴降温（分阶段降温，耗时1hr）至10℃，保温搅拌2hr，离心得到湿品，返釜打浆一次（2.0kg水），离心甩干得1.0～1.1kg湿品，湿品加异丙醇4kg，回流2hr（内温82±2℃）搅拌冷却至室温（阶段式降温），耗时2hr（约25℃），离心甩干得湿品，0.6kg异丙醇撒洗，45±5℃减压干燥（-0.09MPa），得0.60～0.64kg白色固体，收率为63.2%。产品熔点203～206℃，纯度95.1%以上，水分含量0.9%。
2.式II化合物制备：
在0.48±0.05kg式III所示化合物、0.5kg羰基二咪唑溶于4kg1,4-二氧六环中、0.5kg叔丁醇钠缓慢分批加入，保持内温10℃以下，耗时3.5hr，升温至30～40℃，搅拌反应4.5hr，HPLC确认原料小于0.15%为反应终点，缓慢滴加冰水50kg，循环冰盐浴控温5℃以下，用5.0%的盐酸调pH至2.0～3.0，搅拌30min，重新检测pH值为2.0～3.0，继续搅拌1hr(≤20℃)，析出白色固体，离心得湿品，4kg×2水撒洗，再次离心甩干得湿品，加丙酮0.8kg，回流2hr（内温55±5℃）搅拌冷却至室温（阶段式降温），耗时2hr（约25℃），离心甩干得湿品，0.1kg丙酮撒洗，50±5℃减压干燥（-0.09MPa），得0.4kg白色固体，收率为82.2%，熔点195-198.0℃。纯度98.0%以上，水分含量1.4%。
3.式I化合物制备：
在反应釜中加入0.3kg式II、氢氧化钠0.25kg、水0.6kg（氢氧化钠水溶液先配好冷却，再投入反应器）升温到40±5℃反应。反应时间2hr，HPLC确认水解反应终点，加入丙酮0.2kg，降温到20±5℃调pH至3～4（5.0%盐酸）。加纯净水0.2kg，降温至20℃（阶段式降温），耗时30min，保温搅拌2hr，离心得到湿品，返釜加纯化水（0.2kg）打浆洗涤，离心得湿品，45±2℃减压干燥（-0.09MPa）15hr，得0.25kg，HPLC确认产品纯度99.0%。加无水甲醇3.8kg，乙酸乙酯1.5kg，搅拌回流2hr（回流时间以产品全部溶解为准，内温60～65℃）肉眼观察溶液澄清透明，无不溶物即可。趁热精滤，滤液压进结晶釜，冷却至-5～0℃（阶段式降温），耗时4hr，保温搅拌2hr。离心、甩干得湿品，甲醇0.1Kg撒洗，45±2℃减压干燥（-0.09MPa）得式I精品0.23kg，收率84.2%。熔点为188～192℃之间，纯度99.4%，单杂0.1%以下，X射线粉末衍射图显示为单一、稳定的晶型。
所述无水甲醇和乙酸乙酯的体积比为2.53∶1。
Claims (7)
1.一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于：具体操作步骤如下：
（1）按照摩尔比1∶1～1∶3将盐酸羟胺与有机碱或无机碱加入极性非质子性溶剂中，在温度20～70℃条件下置换；所产生的不溶物经离心分离得均相体系，再加入1摩尔量的坎地沙坦C6烷基酯，坎地沙坦C6烷基酯的结构式如式IV所示，在温度90～110℃条件下保温反应15～30小时，冷却降温加水析晶；所得结晶物经异丙醇重结晶，得到式III所示化合物；式IV所示化合物中R为C1～C4烷基，式III所示化合物中R为C1～C4烷基；
（2）按照摩尔比1∶1～1∶5将式III所示化合物与羰基化试剂溶解于极性非质子性溶剂中，滴加或缓缓加入有机碱或无机碱，保持反应体系温度0～40℃，反应至原料残留小于1%，加水稀释并用盐酸酸化至pH值为2～3，冷却析晶，结晶用丙酮回流重结晶，得到式II所示化合物；
（3）按照摩尔比1∶1～1∶4将式II所示化合物加到氢氧化钠溶液中，在温度40～60℃条件下反应至原料残留小于1%，用盐酸调节pH值至3～4，析晶得粗品式I所示化合物，按照重量比为1∶10～1∶20再将粗品式I所示化合物和混合有机溶剂加热至溶解；降温析晶，过滤、干燥得到单一、稳定晶型的式I所示化合物；式I所示化合物为阿齐沙坦，其熔点为188～192℃，其纯度符合ICH Q3a药用要求；
式II所示化合物中R为C1～C4烷基。
2.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于：步骤（1）与步骤（2）中所述的极性非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺或1，4-二氧六环。
3.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于：步骤（1）与步骤（2）中所述的有机碱为甲醇钠或乙醇钠或叔丁醇钾或叔丁醇钠或乙酸钠或三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）或三乙烯二胺，所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠或碳酸氢钾或碳酸氢钠。
4.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于：步骤（2）所述的羰基化试剂为羰基二咪唑或碳酸二甲酯或碳酸二乙酯或碳酸二苯酯。
5.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于：步骤（3）所述的混合有机溶剂为无水甲醇和N，N-二甲基甲酰胺的混合物、或无水甲醇和四氢呋喃的混合物、或无水甲醇和三氯甲烷的混合物、或无水甲醇和乙腈的混合物、或无水甲醇和乙酸乙酯的混合物。
6.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于：所述氢氧化钠溶液为浓度20%的氢氧化钠溶液。
7.根据权利要求5所述的一种阿齐沙坦的工业化生产方法，其特征在于：所述无水甲醇和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为2∶1～3∶1；所述无水甲醇和四氢呋喃的体积比为1∶1～2∶1；所述无水甲醇和三氯甲烷的体积比为1∶1～2∶1；所述无水甲醇和乙腈的体积比为2∶1～3∶1；所述无水甲醇和乙酸乙酯的体积比为2∶1～3∶1。
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