CN107056766A - 一种阿齐沙坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿齐沙坦的制备方法。该方法分别将化合物2的有机溶剂溶液和的二氧化碳气体通入微反应器中，在温度90‑120℃，压力0.8‑1.2Mpa下混合反应48‑480秒得到阿齐沙坦酯，出微反应器；然后经碱解得阿齐沙坦。本发明的合成方法中所用到的原料易得，操作简单，各步反应副产物少，收率高，所得产品纯度极好，且各步反应产品易于分离提纯，适合工业化生产。

Description

一种阿齐沙坦的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学合成领域，具体涉及一种阿齐沙坦的制备方法。
背景技术
阿齐沙坦(Azilsartan)的化学名为：2-乙氧基-1-[[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，分子式：C25H20N4O5，分子量：456.45，结构式为：
阿齐沙坦由日本武田公司开发和生产，2012年1月首次在日本上市。阿齐沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的沙坦类药物，用于治疗成人高血压的临床疗效显著，由日本武田制药公司(Takeda)研发，于2012年在日本上市，可单独使用或与其它降血压药物一起使用，被视作坎地沙坦酯的下一代产品。优于同类产品氯沙坦和奥美沙坦酯的临床效果。
现有技术中关于阿齐沙坦合成，主要有以下两种：
WO2012139536中采用首家采用化合物2在N,N-羰基二咪唑(CDI)存在下，与酰化试剂光气或三光气(即双(三氯甲基)碳酸酯)直接进行环合反应，制备得到阿齐沙坦乙酯，再经过碱催化水解得到阿齐沙坦，路线如下：
WO2012139535中报道了化合物1与盐酸羟胺反应得到化合物2，然后与氯甲酸酯反应得到O-酰基化产物3，在二甲苯中回流环化得到阿齐沙坦酯，经过碱解得到阿齐沙坦，路线如下：
上述两种方法中主要缺陷在于关环反应中生成的脱乙基杂质较多，通过精制很难降至0.1％以下，而且这样通过多次精制得到合格的阿齐沙坦也收率极低，过程繁琐，成本高，不利于工业化生产。此外在整个合成中使用了多种大量的有机溶剂，不利于环保。因此，针对以上问题，本发明提供了一种环境友好、高收率的阿齐沙坦制备方法，且所得的阿齐沙坦具有极佳的收率和极高的纯度。
发明内容
本发明提供了一种工艺简单，环境友好，高收率的工业化生产的阿齐沙坦合成方法，所得阿齐沙坦纯度达99.8％以上，反应路线如下所示：
本发明的技术方案是：一种阿齐沙坦的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)分别将化合物2(R为甲基或乙基)的有机溶剂溶液和的二氧化碳气体通入微反应器中，在温度90-120℃，压力0.8-1.2Mpa下混合反应48-480秒，出微反应器，进入气液分离器分离得阿齐沙坦酯料液；
(2)将阿齐沙坦酯料液加入氢氧化钠水溶液中，控温10-40℃下搅拌反应1-3h，然后加入单一非水溶性溶剂，用盐酸调节水相pH2-6，静置分液得阿齐沙坦的有机相；
(3)减蒸去除步骤(2)中所得阿齐沙坦有机相中溶剂，加入析晶溶剂，降温析晶，过滤干燥得阿齐沙坦。
本发明中所用化合物2可直接从市场上采购得到。
本发明所用的微反应器包括控温单元和反应单元依次连接。化合物2溶液和二氧化碳分别进入微反应器控温单元，均控温至90-120℃，然后进入反应单元混合反应48-480s，出微反应器进行下一步操作。本发明的微反应器采用康宁(上海)管理有限公司生产的康宁低流量微通道反应器LFR。
所述步骤(1)中化合物2的有机溶液中有机溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等一种或两种，优选二甲基亚砜。
所述步骤(1)中化合物2的有机溶液中有机溶剂与化合物2的体积质量比为5-10ml/g，优选8ml/g。
所述步骤(1)中化合物2的有机溶液进微反应器的流速为10-100ml/min，优选40-80ml/min。所述二氧化碳进微反应器的流量为0.8-1.5L/min，优选1-1.2L/min。
所述步骤(1)的压力优选1.0MPa。
所述步骤(2)中氢氧化钠水溶液浓度为0.5-2mol/L，优选1mol/L；所述氢氧化钠水溶液与化合物2的体积质量比为8-12ml/g，优选10ml/g。
所述步骤(2)中优选pH＝3-5。单一非水溶性溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲苯甲基叔丁基醚中一种，优选甲苯和二氯甲烷。其中单一非水溶性溶剂与阿齐沙坦酯料液的体积质量比为8-12ml/g，优选10ml/g。
所述步骤(3)中析晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中一种或多种，优选乙醇。
本发明的有益效果为：
1.采用微反应器进行反应，可实现每个反应单元反应物料的充分混合和对反应的精确控制，大大减少副反应的发生，从而获得高收率和高纯度产物，实现反应过程的连续性和自动化，相比传统反应方式，具有时间短，安全易控，生产效率高等优点。
2.本发明的合成方法中所用到的原料易得，操作简单，各步反应副产物少，收率高，所得产品纯度极好，且各步反应产品易于分离提纯，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明微反应器的结构示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1
如图1所示，本发明的微反应器包括控温单元和反应单元如图1连接安装。化合物2溶液和二氧化碳先分别进入微反应器的控温单元，控温90-120℃，然后控制压力在0.8-1.2MPa下，两种溶液在反应单元混合反应48-480S后，出微反应器进行下一步操作。
实施例2阿齐沙坦的制备
将45g(0.1mol)化合物2(甲酯)溶于450ml二甲基亚砜中，与二氧化碳分别控制流速40ml/min和流量1L/min进入微反应器中，经控温单元控制温度90-100℃后于反应单元中90-100℃下，保持1.0MPa压力反应120秒。出微反应器经气液分离器得到阿齐沙坦甲酯溶液，加入1mol/L氢氧化钠水溶液450ml中，控温20-30℃下搅拌反应2h，加入甲苯450ml，用盐酸调节pH＝3-5，分液，减蒸去除甲苯后加入乙醇400ml，溶解后降温析晶，过滤，干燥得白色固体42.6g，收率93.4％，HPLC检测纯度大于99.8％。
ESI(+)MS＝457.1。
1HNMR(CD3OD)δ11.001(d,1H),8.132(brs,1H),8.004(d,1H),8.001(d,1H),7.712-7.365(m,4H),7.475(brs,1H),7.396-7.321(m,2H),7.129-7.014(m,2H),4.982-4.863(m,2H),3.982-3.862(m,2H),1.469-1.331(s,6H)。
实施例3阿齐沙坦的制备
将45g(0.1mol)化合物2(甲酯)溶于450mlN,N-二甲基甲酰胺中，与二氧化碳分别控制流速40ml/min和流量1L/min进入微反应器中，经控温单元后于反应单元中90-100℃下，保持1.0MPa压力反应120秒。出微反应器经气液分离器得到阿齐沙坦甲酯溶液，加入1mol/L氢氧化钠水溶液450ml中，控温20-30℃下搅拌反应2h，加入甲苯450ml，用盐酸调节pH＝3-5，分液，减蒸去除甲苯后加入乙醇400ml，溶解后降温析晶，过滤，干燥得白色固体42.2g，收率92.5％，HPLC检测纯度大于99.8％。ESI(+)MS＝457.1。
实施例4阿齐沙坦的制备
将45g(0.1mol)化合物2(甲酯)溶于450ml二甲基亚砜中，与二氧化碳分别控制流速80ml/min和流量1.2L/min进入微反应器中，经控温单元后于反应单元中90-100℃下，保持1.0MPa压力反应60秒。出微反应器经气液分离器得到阿齐沙坦甲酯溶液，加入1mol/L氢氧化钠水溶液450ml中，控温20-30℃下搅拌反应2h，加入甲苯450ml，用盐酸调节pH＝3-5，分液，减蒸去除甲苯后加入乙醇400ml，溶解后降温析晶，过滤，干燥得白色固体43.6g，收率95.6％，HPLC检测纯度大于99.8％。ESI(+)MS＝457.1。

Claims (10)

1.一种阿齐沙坦的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)分别将化合物2的有机溶剂溶液和的二氧化碳气体通入微反应器中，在温度90-120℃，压力0.8-1.2Mpa下混合反应48-480秒，出微反应器，进入气液分离器分离得阿齐沙坦酯料液；
(2)将阿齐沙坦酯料液加入氢氧化钠水溶液中，控温10-40℃下搅拌反应1-3h，然后加入单一非水溶性溶剂，用盐酸调节水相pH2-6，静置分液得阿齐沙坦的有机相；
(3)减蒸去除步骤(2)中所得阿齐沙坦有机相中溶剂，加入析晶溶剂，降温析晶，得阿齐沙坦；
其中，R为甲基或乙基。
2.如权利要求1所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征是，所述步骤1)的微反应器包括控温单元和反应单元依次连接，化合物2的有机溶剂溶液和二氧化碳分别进入微反应器控温单元，均控温至90-120℃，然后进入反应单元混合反应48-480s，出微反应器进行下一步操作。
3.如权利要求1所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中溶解化合物2的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种。
4.如权利要求3所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中有机溶剂与化合物2的体积质量比为5-10ml/g。
5.如权利要求1所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中化合物2的有机溶剂溶液进微反应器的流速为10-100ml/min。
6.如权利要求1所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中二氧化碳进微反应器的流量为0.8-1.5L/min。
7.如权利要求1所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中氢氧化钠水溶液浓度为0.5-2mol/L；所述氢氧化钠水溶液与化合物2的体积质量比为8-12ml/g。
8.如权利要求1所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中单一非水溶性溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲苯甲基叔丁基醚中的一种。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中析晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中一种或多种。
10.如权利要求9所述的一种阿齐沙坦的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中析晶溶剂为乙醇。
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