CN106632284A - 泊沙康唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开如式所示可以作为抗真菌药泊沙康唑(Posaconazo le)的制备方法。本发明的第一种制备方法是：采用化合物1为原料，经氨基保护得到化合物2，醇3在碱存在下与磺酰化试剂反应保护羟基得到化合物4，中间体2与三唑4在强碱条件下反应得到中间体5，然后在有机碱条件下与甲酰肼衍生物6缩合环化得到泊沙康唑关键中间体化合物7，经脱除保护基R2得到泊沙康唑；本发明的第二种制备方法是：将化合物2与化合物6在有机碱存在下发生环化反应得到化合物8，然后化合物8与化合物4在强碱作用下发生亲核取代反应得到化合物7，经脱除保护基R2得到泊沙康唑。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切地讲是如式1示可以作为抗真菌药泊沙康唑(Posaconazo le)的制备方法。
背景技术
泊沙康唑(Posaconazo le)，为仙灵-葆雅公司(Schering-Plough)开发的抗真菌新药。主要用于那些因骨髓移植后免疫力减弱和白细胞计数减少的患者，以防止某些霉菌和酵母样真菌引起的感染。这些患者的身体在接受癌症化疗后难以抵抗上述感染。美国FDA于2006年9月18日批准。
泊沙康唑的英文化学名称是：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-Difluorophenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxolan-3-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(2S,3S)-2-hydroxype ntan-3-yl]-1,2,4-triazol-3-one；中文化学名称：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮；分子式：C37H42F2N8O4；相对分子量：700.78；CAS登记号：171228-49-2。泊沙康唑自问世以来，国内外有很多的专利和文献报道了其制备方法。其中，WO9517407,US5661151,WO9638443报到了泊沙康唑的制备方法，如式2所示：
采用上述路线合成泊沙康唑费时费力，路线冗长，导致最终产物的收率较低。
随后该专利改进了上述路线，以较为简短的方法合成了泊沙康唑。路线见式3：
Tetrahedron Letters 43(2002)3359–3363报道了以钯催化偶联反应为关键步骤合成了泊沙康唑，路线见式4：
但是采用上述路线合成泊沙康唑需要使用价格昂贵的钯催化剂，导致成本过高，无法实现规模化生产。
同样，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 16(2006)186–190报道了泊沙康唑的合成方法。路线见式5：
采用上述路线合成关键中间体Ⅵ时，存在需要额外的保护基，延长了合成路线，导致收率较低。
US5625064报道了泊沙康唑的工艺路线，具体见式6：
WO2013042138报道了泊沙康唑的工艺路线，具体见式7：
虽然该条路线比较简短，但是缩合环化一步的反应收率较低，只有29.7％，因此生产成本非常高，不利于大规模生产。
发明内容
本发明提供了两种可克服现有技术存在的问题，能大大提高了化合物Ⅰ的收率的制备泊沙康唑(Posaconazo le)方法，。
本发明的第一种方法如下式8所示，它采用化合物1为原料，经氨基保护得到化合物2。醇3在碱存在下与磺酰化试剂反应保护羟基得到化合物4。中间体2与三唑4在强碱条件下反应得到中间体5，然后在有机碱条件下与甲酰肼衍生物6缩合环化得到泊沙康唑关键中间体化合物7，化合物7经脱除保护基R2得到泊沙康唑。具体合成的反应式如式8：
其中，R是叔丁基或者对硝基苯基或者对氯苯基；R1是苯基或者甲基或者三氟甲基；R2是三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者三乙基硅基或者苄基。
本发明的第二种方法如式9示的路线，即：化合物2与化合物6在有机碱存在下发生环化反应得到化合物8，然后化合物8与化合物4在强碱作用下发生亲核取代反应得到化合物7，化合物7经脱除保护基R2得到泊沙康唑。
其中，R是叔丁基或者对硝基苯基或者对氯苯基；R1是苯基或者甲基或者三氟甲基；R2是三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者三乙基硅基或者苄基。
上述所述的两种方法中，强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸钾，缩合环化反应所用的碱性条件试剂为三乙胺或者二异丙基乙基胺或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，溶剂为二氧六环或者N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基乙酰胺。
上述方法中化合物6系参照美国专利US5684197，按照式10示的路线进行合成，与该美国专利方法相比，仅仅是将原来的保护基Bn换成了R2。
实验证实本发明所提供的泊沙康唑制备方法不仅收率高、路线简短，而且产品易于纯化，产品质量更好。
具体实施方式
实施例一：
本发明的方法一制备泊沙康唑，其制备反应见式11，
本实施例的制备过程中：
化合物2a的制备：
将化合物1溶于DMF中，氩气保护状态下降温到0～10℃，滴加二碳酸二叔丁酯，滴加1～2h。滴加完毕后升至室温搅拌反应30小时。加水约1L淬灭反应，搅拌待有固体析出后，继续搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤。将滤饼加入异丙醇，回流约1h，冷却过滤，得灰白色固体产品2a，收率86％，HPLC纯度97％。
化合物4a的制备：
取4g化合物3溶于二氯甲烷中，搅拌下向其中加入1.2g三乙胺，盐水浴冷却下，将2g苯磺酰氯缓慢滴入其中，滴加完毕后继续搅拌直至原料消耗完毕。然后加水淬灭反应，经过分液、干燥、浓缩后，产品4a结晶析出，收率82％，产品HPLC纯度95％。
化合物5a的制备：
将化合物2a加入到NaOH(33％)溶液和DMSO的混合液中，室温搅拌45min；将化合物4a加入到上述反应体系中，50±5℃搅拌反应5h。向反应体系中加入40mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤后干燥浓缩得泡沫状固体产品,加入乙醇重结晶，过滤得白色固体5a，收率90％，HPLC纯度96％。
化合物7a的制备：
将5g化合物5a，2.2g化合物6a加入到二氧六环中，氩气保护状态下升温到90℃，滴加1.5g三乙胺，滴加完毕后继续回流约30小时。减压回收溶剂，二氯甲烷萃取，浓缩得残余物经甲醇重结晶，过滤得米黄色固体，收率55％(WO2013042138收率为29.7％)，HPLC纯度96％。
目标产品泊沙康唑的合成：
参照文献WO2013042138A2的方法从化合物7a通过钯炭氢化脱苄基得到泊沙康唑。
实施例二：
本发明的方法二制备泊沙康唑，其制备反应见式12，
本实施例的制备过程中：
化合物8a的制备：
将5g化合物2a，3.8g化合物6a加入到二氧六环中，氩气保护状态下升温到85℃，滴加1.5g三乙胺，滴加完毕后继续回流约35小时。减压回收溶剂，二氯甲烷萃取，浓缩得残余物经甲醇重结晶，过滤得米黄色固体，收率61％，HPLC纯度95.6％。
化合物7a的制备：
将化合物8a加入到KOH(33％)溶液和DMSO的混合液中，室温搅拌45min；将化合物4a加入到上述反应体系中，50±5℃搅拌反应5h。向反应体系中加入40mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤后干燥浓缩得泡沫状固体产品,加入乙醇重结晶，过滤得白色固体7a，收率85％，HPLC纯度96％。
目标产品泊沙康唑的合成：
参照文献WO2013042138A2的方法从化合物7a通过钯炭氢化脱苄基得到泊沙康唑。
实施例三：
本发明的方法一制备泊沙康唑，其制备反应见式13，
本实施例的制备过程中：
化合物2b的制备：
将化合物1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护状态下降温到0～10℃，滴加氯甲酸对硝基苯酯，滴加1～2h。滴加完毕后升至室温搅拌反应30小时。加水约1L淬灭反应，搅拌待有固体析出后，继续搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤。将滤饼加入异丙醇，回流约1h，冷却过滤，得灰白色固体产品2b，收率81％，HPLC纯度97％。
化合物4b的制备：
取4g化合物3溶于二氯甲烷中，搅拌下向其中加入1.2g吡啶，盐水浴冷却下，将2g甲磺酰氯缓慢滴入其中，滴加完毕后继续搅拌直至原料消耗完毕。然后加水淬灭反应，经过分液、干燥、浓缩后，产品4b结晶析出，收率82％，产品HPLC纯度95％。
化合物5b的制备：
将化合物2b加入到K2CO3溶液和DMSO的混合液中，室温搅拌45min；将化合物4b加入到上述反应体系中，50±5℃搅拌反应5h。向反应体系中加入40mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤后干燥浓缩得泡沫状固体产品,加入乙醇重结晶，过滤得白色固体5b，收率88％，HPLC纯度96％。
化合物7b的制备：
将5g化合物5b，2.3g化合物6b加入到二氧六环中，氩气保护状态下升温到90℃，滴加1.5g二异丙基乙基胺，滴加完毕后继续回流约30小时。减压回收溶剂，二氯甲烷萃取，浓缩得残余物经甲醇重结晶，过滤得米黄色固体7b，收率58％，HPLC纯度95％。
目标产品泊沙康唑的合成：
将7g化合物7b溶解于50mL四氢呋喃中，搅拌下向其中加入2.5g四丁基氟化铵和5mL水，反应完全后，向反应液中加入20mL水和20mL二氯甲烷，搅拌、静置、分液后，有机相经过干燥、浓缩后结晶析出目标产品4.8g，收率80％。
实施例四：
本发明的方法二制备泊沙康唑，其制备反应见式14，
本实施例的制备过程中：
化合物8b的制备：
将5g化合物2b，3.6g化合物6b加入到二氧六环中，氩气保护状态下升温到90℃，滴加1.5g三乙胺，滴加完毕后继续回流约30小时。减压回收溶剂，二氯甲烷萃取，浓缩得残余物经甲醇重结晶，过滤得米黄色固体8b，收率52％，HPLC纯度95％。
化合物7b的制备：
将化合物8b加入到NaOH(33％)溶液和DMSO的混合液中，室温搅拌45min；将化合物4b加入到上述反应体系中，50±5℃搅拌反应5h。向反应体系中加入40mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤后干燥浓缩得泡沫状固体产品,加入乙醇重结晶，过滤得白色固体7b，收率90％，HPLC纯度96％。
目标产品泊沙康唑的合成：
将7g化合物7b溶解于50mL四氢呋喃中，搅拌下向其中加入2.5g氢氟酸吡啶盐和5mL水，反应完全后，向反应液中加入20mL水和20mL二氯甲烷，搅拌、静置、分液后，有机相经过干燥、浓缩后结晶析出目标产品4.8g，收率80％。
实施例五：
本发明的方法一制备泊沙康唑，其制备反应见式15
本实施例的制备过程中：
化合物2c的制备：
将化合物1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护状态下降温到0～10℃，滴加氯甲酸对氯苯酯，滴加1～2h。滴加完毕后升至室温搅拌反应30小时。加水约1L淬灭反应，搅拌待有固体析出后，继续搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤。将滤饼加入异丙醇，回流约1h，冷却过滤，得灰白色固体产品2c，收率84％，HPLC纯度95％。
化合物4c的制备：
取4g化合物3溶于二氯甲烷中，搅拌下向其中加入1.2g吡啶，盐水浴冷却下，将2g对甲苯磺酰氯缓慢滴入其中，滴加完毕后继续搅拌直至原料消耗完毕。然后加水淬灭反应，经过分液、干燥、浓缩后，产品4c结晶析出，收率87％，产品HPLC纯度97％。
化合物5c的制备：
将化合物2c加入到K2CO3溶液和DMSO的混合液中，室温搅拌45min；将化合物4c加入到上述反应体系中，50±5℃搅拌反应5h。向反应体系中加入40mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤后干燥浓缩得泡沫状固体产品,加入乙醇重结晶，过滤得白色固体5c，收率85％，HPLC纯度93％。
化合物7c的制备：
将5g化合物5c，3g化合物6c加入到N,N-二甲基甲酰胺中，氩气保护状态下升温到90℃，滴加1.5g二异丙基乙基胺，滴加完毕后100℃继续反应约30小时。减压回收溶剂，二氯甲烷萃取，浓缩得残余物经甲醇重结晶，过滤得米黄色固体7c，收率59％。
目标产品泊沙康唑的合成：
将7g化合物7c溶解于50mL四氢呋喃中，搅拌下向其中加入2.5g四丁基氟化铵和5mL水，反应完全后，向反应液中加入20mL水和20mL二氯甲烷，搅拌、静置、分液后，有机相经过干燥、浓缩后结晶析出目标产品4.7g，收率78.3％。
实施例六：
本发明的方法二制备泊沙康唑，其制备反应见式16，
本实施例的制备过程中：
化合物8c的制备：
将5g化合物2c，3.6g化合物6c加入到N,N-二甲基乙酰胺中，氩气保护状态下升温到90℃，滴加1.5g 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，滴加完毕后100℃继续反应约30小时。减压回收溶剂，二氯甲烷萃取，浓缩得残余物经甲醇重结晶，过滤得米黄色固体8c，收率46％。
化合物7c的制备：
将化合物8c加入到NaOH(33％)溶液和DMSO的混合液中，室温搅拌45min；将化合物4c加入到上述反应体系中，50±5℃搅拌反应5h。向反应体系中加入40mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，盐水洗涤后干燥浓缩得泡沫状固体产品,加入乙醇重结晶，过滤得白色固体7c，收率84％，HPLC纯度94％。
目标产品泊沙康唑的合成：
将7g化合物7c溶解于50mL四氢呋喃中，搅拌下向其中加入2.5g氢氟酸吡啶盐和5mL水，反应完全后，向反应液中加入20mL水和20mL二氯甲烷，搅拌、静置、分液后，有机相经过干燥、浓缩后结晶析出目标产品4.5g，收率75％。
Claims (2)
1.如式1示的泊沙康唑制备方法，其特征在于制备过程如式8所示，即：采用化合物1为原料，经氨基保护得到化合物2，醇3在碱存在下与磺酰化试剂反应保护羟基得到化合物4，
中间体2与三唑4在强碱条件下反应得到中间体5，然后在有机碱条件下与甲酰肼衍生物6缩合环化得到泊沙康唑关键中间体化合物7，化合物7经脱除保护基R2得到泊沙康唑，其中，R是叔丁基或者对硝基苯基或者对氯苯基；R1是苯基或者甲基或者三氟甲基；R2是三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者三乙基硅基或者苄基，强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸钾，缩合环化反应所用的碱性条件试剂为三乙胺或者二异丙基乙基胺或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，溶剂为二氧六环或者N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基乙酰胺。
2.如式1示的泊沙康唑制备方法，其特征在于制备过程如式9示的路线，化合物2与化合物6在有机碱存在下发生环化反应得到化合物8，然后化合物8与化合物4在强碱作用下
发生亲核取代反应得到化合物7，化合物7经脱除保护基R2得到泊沙康唑，其中，R是叔丁基或者对硝基苯基或者对氯苯基；R1是苯基或者甲基或者三氟甲基；R2是三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基或者三乙基硅基或者苄基，上述所述的两种方法中，强碱为氢氧化钠或者氢氧化钾或者碳酸钾，缩合环化反应所用的碱性条件试剂为三乙胺或者二异丙基乙基胺或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，溶剂为二氧六环或者N,N-二甲基甲酰胺或者N,N-二甲基乙酰胺。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20170510 |