CN109796446A - 高纯度泊沙康唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泊沙康唑的制备方法，首先，BP004b04与草酸成盐，得到POE；其次，POE与二叔丁基二碳酸酯在碱的存在下反应得到POP，POP进行重结晶；再次，POP与POK在碱的存在下反应得到POR，POR脱除叔丁基碳酸酯保护基后，得到POS；最后POS关环得到POB，POB与POA反应制得泊沙康唑。通过本发明方法，得到的泊沙康唑中，非对映异构体含量≤0.01％，且整条路线总收率较高。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及泊沙康唑，具体涉及高纯度泊沙康唑的制备方法。
背景技术
近20年来，由于广谱抗菌药、皮质激素、抗癌药物和免疫抑制剂的广泛使用，以及艾滋病的流行，深部真菌感染已成为导致癌症、造血干细胞移植及一些免疫力低下的患者死亡的主要原因。但目前治疗深部真菌感染特别是曲霉病的治疗，现有的抗真菌药得不到满意的疗效，临床迫切需要开发一些新的高效、广谱、低毒的抗真菌药。
泊沙康唑(posaconazole，POS，商品名：Noxafil)是由德国先灵葆雅公司研制，2005年被欧盟和美国FDA批准上市。其抗真菌谱广，抗菌效力强，对曲霉菌和其他真菌都有杀菌作用，尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药或侵袭性真菌感染有效。其结构式如下：
POB是合成泊沙康唑的重要中间体，其结构如下：
有关POB的合成，目前通用的方法主要为WO9633178所公开的方法，该方法的路线如下：
在该方法中，BP004b01与甲酰肼反应后，还原，再与POK反应后关环得到POB，整条路线步骤短，但M1反应得到M2的过程中，得到的非对映异构体会一直传递到最终产品POB中，使得POB的非对映异构体通过拆分或重结晶方法难以去除，非对映异构体杂质含量约为0.30-0.50％，影响POB的纯度，且收率低，整条路线总收率为6～8％。
该专利同时还披露了中间体M5的制备方法，有两条路线：
路线1：
上述路线中，会得到较多的M5的非对映异构体，M5为液体，高温下不稳定，用常规手段难以纯化。
路线2：
在该路线中，D-(+)-1-乙基-2-苄氧基丙基肼(BP004b04)用手性拆分试剂D-DBTA拆分，得到中间体M4，M4与二叔丁基碳酸酯反应得到M5。其中，M4需要通过至少三次结晶，才能将异构体控制在1.2％。
本发明技术人员尝试利用WO9633178披露的中间体M5制备POB，路线如下：
但在该方法中，M4纯化后仍然存在1.2％的异构体，会一直传递到最终产品POB中，并且最终会完全传递至泊沙康唑原料药中。该方法得到的POB，通过以下常规方法纯化均不能得到理想效果：
通过上述常规纯化手段多次纯化后POB收率4.3-5.2％之间时，POB中非对映异构体杂质含量为0.36～0.60％之间。制备得到的泊沙康唑，总的收率为3.4～4.15％，非对映异构体含量为0.15～0.2％。
发明内容
本发明提供了一种制备高纯度泊沙康唑的方法及关键中间体。该发明方法为：
(1)BP004b04与草酸成盐，得到POE；
(2)POE与二叔丁基二碳酸酯在碱的存在下反应得到POP，POP进行重结晶；
(3)POP与POK在碱的存在下反应得到POR；
(4)POR脱除叔丁基碳酸酯保护基后，得到POS；
(5)POS关环得到POB；
(6)POB和POA在强碱的存在下，反应得到POC；
(7)POC脱去苄基保护基，得到泊沙康唑。
其中，步骤(1)的反应溶剂为常用醇或醚类溶剂，例如甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙醇、异丙醇等，反应温度为0～30℃。
步骤(2)反应溶剂可选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环等溶剂，反应温度为-10～0℃。
碱可用碳酸钾、磷酸氢二钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等该领域研发人员常选择的相应无机或有机碱。
POP进行重结晶的条件为使用甲基叔丁基醚常温搅拌重结晶，甲基叔丁基醚的用量为POP的5-15倍(以重量计)。
POP的游离态化合物(即化合物M5)是粘稠的油状物，常规手段很难纯化除去异构体。但将反应体系中的游离态继续用草酸成盐后，POP可从溶剂中析出。经过重结晶，POP的异构体可控制在0.1％以下。
步骤(3)反应溶剂可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环等溶剂；碱可用三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等有机碱；反应温度为60～100℃，根据相应溶剂沸点考量合适温度。
步骤(4)可使用二氯甲烷作溶剂，在0～30℃之间通盐酸气脱保护，反应温度更优选0～10℃。盐酸气的使用量以原料消失为准。
步骤(5)可使用原甲酸三甲酯作溶剂，以甲酸作催化剂，反应温度为70～100℃，更优选90～100℃。
步骤(6)所述的强碱可选自氢化钠、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。反应溶剂可为四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等，优选四氢呋喃。反应温度控制在-20～20℃，优选-10～0℃。
步骤(7)脱去苄基保护基的反应条件为钯碳催化氢化。
在该条路线中，POE和POP作为制备POB的关键中间体。本发明技术人员意外的发现，POP的游离态化合物经过草酸盐成盐析晶再继续一次重结晶后，能够得到单一SS构型化合物，避免了SR构型的异构体在后续反应中的传递，解决了POB该位置异构体的超标问题。通过该方法得到POB，POB进一步与POA反应得到泊沙康唑。通过本发明方法得到的泊沙康唑纯度高，非对映异构体仅为0.01％，且整条路线总收率高，非常适合工业化生产。
具体实施例
下面结合具体的实施例对发明内容作进一步的解释和说明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
实施例1
BP004a01
预先干燥好的三口瓶中加入15.5kg S-乳酸甲酯，11.2kg四氢吡咯，于45℃保温反应24h，GC监控原料≤2％，控温T≤50℃，减压浓缩至无馏分，加入60kg二氯甲烷，60kg水，萃取分层，水相用60kg二氯甲烷反萃一遍，有机相合并，干燥，减压浓缩至干，直接投下一步。
BP004a02
将上一步减压浓缩至干产品加入55.8kg THF中，降温至10℃以下，加入11.4kg氢氧化钠，再控温0～10℃滴加25.6kg苄基溴，滴毕，回温至25℃，保温反应10小时，将体系过滤，母液减压减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，用饱和盐水洗两遍，有机相减压减压浓缩至干，加入35kg石油醚室温搅拌析晶，过滤，固体晾干得到31kg白色固体，两步收率89％。
BP004b01
向干燥洁净的四口玻璃瓶中加入31kg BP004a02,155kg四氢呋喃，氮气置换后降温至-10～-15℃，滴加258kg 13％的乙基溴化镁/四氢呋喃溶液，滴毕，保温反应3小时。将体系倒入预先冷却好的23.2kg氯化铵/160kg水溶液，控温T≤10℃用乙酸乙酯萃取，干燥，有机相减压浓缩至干，直接投下一步。
BP004b02
向减压浓缩至干的上一步产品中加入214.5kg四氢呋喃，39.3kg溴化锌，打开搅拌，降温至-50～-60℃，分批加入5.6kg硼氢化钠，加毕反应4小时，将体系倒入预先配制冷却至0℃的400kg 10％的稀盐酸中，甲苯萃取，有机相干燥，减压浓缩至干直接投下一步。
BP004b03
向减压浓缩至干的上一步产品中加入250kg二氯甲烷，35.3kg三乙胺，12.3kg4-二甲氨基吡啶，打开搅拌，控温T≤40℃，分批加入34kg对氯苯磺酰氯，加毕保温反应1h后将体系缓慢倒入预冷至-5℃的50kg 25％的氢氧化钠溶液中，控温T≤0℃，萃取分层，有机相分别用2N盐酸洗至PH＝3，再用5％碳酸氢钠溶液洗至PH＝8，再用10％氯化钠溶液洗至中性，干燥，减压减压浓缩至干，加入45kg无水乙醇、45kg水重结晶，过滤，烘干得到37.2kg，三步收75.2％。
BP004b04
向干燥结晶的四口瓶中加入37.2kg BP004b03，186kg 80％的水合肼，54.2kg无水乙醇，打开搅拌，升温至60-63℃保温反应10h，降温用108kg*3甲基叔丁基醚萃取，有机相合并，用100kg*2 10％的氯化钠溶液洗涤、干燥后得到BP004b04溶液直接投下一步。
POE
上述体系，加入6.6kg草酸，搅拌析晶，过滤，得到18.33kg白色固体POE，两步收率61.1％。
POP
向干净的三口玻璃瓶中加入156kg甲基叔丁基醚，上一步得到的18.33kg POE，搅拌溶解，体系温度降至-5℃～-10℃，滴加17kg碳酸钾/150kg水溶液，滴加过程温度控制在-5℃左右，滴加完成后搅拌15min，再次滴入12kg二叔丁基二碳酸酯/10.78kg甲基叔丁基醚，滴加过程中温度控制在-5℃左右，滴加结束后保温-5℃搅拌2.0h。将反应液分层，有机相用100kg水洗，有机相加入100kg 10％食盐水洗后加入25kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入5.6kg草酸，搅拌析晶，过滤得到白色固体，用128kg甲基叔丁基醚结晶，抽滤，晾干，得到类白色固体POP 12.58kg，非对映异构体≤0.10％，收率66.3％。
POR
向干净的四口玻璃瓶中加入163kg四氢呋喃，12.58kg POP，10.32kg三乙胺，15.88kgPOK，打开搅拌，体系逐渐升温至60～65℃，保温反应24h，将反应液趁热过滤，，滤饼用二氯甲烷淋洗，母液减压浓缩减压浓缩至干，加入17kg二氯甲烷，85kg甲基叔丁基醚重结晶，通过预先铺好12kg的硅胶垫过滤，滤液降温至0～10℃搅拌析晶12h，过滤，滤饼烘干得到19.63kg灰白固体收率79.7％。
POS
向干燥结晶的四口玻璃瓶中加入19.63kg POR，157kg二氯甲烷，降温至10℃以下，通盐酸气至原料点消失，过滤体系，滤饼加至200kg水中，用碳酸钾调pH＝11，分层，水相用50kg二氯甲烷萃取两遍，有机相合并后干燥，减压减压浓缩至干，加入30kg乙酸乙酯析晶，过滤，滤饼用预冷的5kg乙酸乙酯淋洗，烘干得到13.68kg灰白固体，收率83.5％。
POB
向干燥结晶的玻璃三口瓶中加入13.68kg POS，95.7kg原甲酸三甲酯，8.7kg甲酸，升温至回流，保温反应3小时后降温至10～15℃搅拌5小时，过滤，滤饼用预冷的5kg乙酸乙酯淋洗，晾干后，加入180kg二氯甲烷，15kg甲醇，升温至回流，再降温至0～5℃保温搅拌10h，过滤，晾干得到白色至类白色POB11.44kg，收率82％HPLC单杂≤0.1％，非对映异构体≤0.01％。
POC
在干燥的300L反应釜中，抽真空加入70kg四氢呋喃、打开搅拌，氮气置换后降温至-10℃后氮气保护下分批加入0.6kg氢化钠，加毕搅拌0.5h小时后，继续控温T≤-10℃向体系滴加12kg POB/24kg四氢呋喃的溶液，滴毕，保温搅拌1小时后，向体系滴加10kg POA/20kg四氢呋喃的溶液，滴毕保温-10～0℃反应，监控至POA消失，控温T≤-10℃依次滴加1kg甲醇，搅拌0.5h后再滴加1kg水淬灭反应。控温T≤40℃减压浓缩出约70L四氢呋喃，加入200kg二氯甲烷，用50kg*3自来水洗涤，50kg饱和食盐水洗涤，有机相加入10kg无水硫酸钠干燥，过滤，控温T≤40℃减压浓缩至无馏分，趁热抽入60kg乙酸乙酯，升温至70℃保温1h，再以10℃/h的速度降温至0～10℃，抽滤，滤饼用预冷的5kg乙酸乙酯淋洗，抽干，转入烘房于40～45℃减压烘料40h，收料得19.2kg POC。
泊沙康唑
向500L氢化釜中加入192kg无水乙醇，1kg钯碳(10％)，19.2kg POC，加毕体系N2置换五遍，H2置换五遍，控制体系H2压力不高于0.2MPa，保温25～30℃搅拌反应5h后跟踪监控至原料≤0.1％，将体系用N2置换五遍后压出物料滤除钯碳，滤液控温T≤40℃减压浓缩至约30L左右，加入40kg正庚烷搅拌析晶3小时后再以10℃/h的速度降温至0～10℃，抽滤，滤饼用预冷的5kg正庚烷淋洗，抽干，转入烘房于40～45℃减压烘料40h，收料得15.2kg泊沙康唑。
HPLC纯度为99.8％，非对映异构体含量为0.01％，总收率为12.9％。
实施例2对比例
优化前重复原专利的对比参照实验
BP004a01
预先干燥好的三口瓶中加入330g S-乳酸甲酯，237g四氢吡咯，于45℃保温反应24h，GC监控原料≤2％，控温T≤50℃，减压浓缩至无馏分，加入1.3L二氯甲烷，1.3L水，萃取分层，水相用1.3L二氯甲烷反萃一遍，有机相合并，干燥，减压减压浓缩至干，直接投下一步。
BP004a02
将上一步减压浓缩至干产品加入1.3L THF中，降温至10℃以下，加入250g氢氧化钠，再控温0～10℃滴加546g苄基溴，滴毕，回温至25℃，保温反应10小时，将体系过滤，母液减压减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，用饱和盐水洗两遍，有机相减压减压浓缩至干，加入740g石油醚室温搅拌析晶，过滤，固体晾干得到651g白色固体，两步收率88％。
BP004b01
向干燥洁净的四口玻璃瓶A中加入651g BP004a02,3.7L四氢呋喃，氮气置换后降温至-10～-15℃，滴加5.5kg 13％的乙基溴化镁/四氢呋喃溶液，滴毕，保温反应3小时。将体系倒入预先冷却好的460g氯化铵/3.2kg水溶液，控温T≤10℃用乙酸乙酯萃取，干燥，有机相减压减压浓缩至干，直接投下一步。
BP004b02
向减压浓缩至干的上一步产品中加入4.5L四氢呋喃，850g溴化锌，打开搅拌，降温至-50～-60℃，分批加入125g硼氢化钠，加毕反应4小时，将体系倒入预先配制冷却至0℃的400g 10％的稀盐酸中，甲苯萃取，有机相干燥，减压减压浓缩至干直接投下一步。
BP004b03
向减压浓缩至干的上一步产品中加入5L二氯甲烷，800g三乙胺，270g 4-二甲氨基吡啶，打开搅拌，控温T≤40℃，分批加入750g对氯苯磺酰氯，加毕保温反应1h后将体系缓慢倒入预冷至-5℃的2L 25％的氢氧化钠溶液中，控温T≤0℃，萃取分层，有机相分别用2N盐酸洗至PH＝3，再用5％碳酸氢钠溶液洗至pH＝8，再用10％氯化钠溶液洗至中性，干燥，减压减压浓缩至干，加入1L无水乙醇、2L水重结晶，过滤，烘干得到793g，三步收76.2％
M4
向干燥结晶的四口瓶中加入793g BP004b03,4L80％的水合肼，2.5L无水乙醇，打开搅拌，升温至60-63℃保温反应10h，降温用3.5L*3甲基叔丁基醚萃取，有机相合并，用1L*2 10％的氯化钠溶液洗涤，加入800g(+)-二苯甲酰酒石酸，搅拌析晶，过滤，固体用乙醇/甲基叔丁基醚重结晶三遍，得到463g白色固体，收率38.01％，异构体含量1.21％
M5
向干净的三口玻璃瓶中加入2.5L甲基叔丁基醚，463g M4，搅拌溶解，体系温度降至-5℃～-10℃，滴加225g碳酸钾/3L水溶液，滴加过程温度控制在-5℃左右，滴加完成后搅拌15min，再次滴入160g二叔丁基二碳酸酯/160g甲基叔丁基醚，滴加过程中温度控制在-5℃左右，滴加结束后保温-5℃搅拌2.0h。将反应液分层，有机相用1kg水洗，有机相加入1kg10％食盐水洗后加入250无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得233g油状物，收率92.5％。
POR
向干净的四口玻璃瓶中加入3L四氢呋喃，233g M5，200g三乙胺，293gPOK，打开搅拌，体系逐渐升温至60～65℃，保温反应24h，将反应液趁热过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，母液减压浓缩减压浓缩至干，加入300g二氯甲烷，1500g甲基叔丁基醚重结晶，通过预先铺好200g的硅胶垫过滤，滤液降温至0～10℃搅拌析晶12h，过滤，滤饼烘干得到361g灰白固体，收率79.7％。
POS
向干燥结晶的四口玻璃瓶中加入361g POR,3L二氯甲烷，降温至10℃以下，通盐酸气至原料点消失，过滤体系，滤饼加至2L水中，用碳酸钾调pH＝11，分层，水相用500g二氯甲烷萃取两遍，有机相合并后干燥，减压减压浓缩至干，加入300g乙酸乙酯析晶，过滤，滤饼用预冷的50g乙酸乙酯淋洗，烘干得到202g灰白固体，收率67.5％。
POB
向干燥结晶的玻璃三口瓶中加入202g BP005f03,1.5L原甲酸三甲酯，150ml甲酸，升温至回流，保温反应3小时后HPLC检测至原料≤0.2％，降温至10～15℃搅拌5小时，过滤，滤饼用预冷的50g乙酸乙酯淋洗，晾干后161.2g灰棕色固体，液相纯度87.6％，非对映异构体含量1.15％，加入1800g二氯甲烷，150g甲醇，升温至回流，再降温至0～5℃保温搅拌10h，过滤，固体40-45℃减压烘至恒重，得到灰粉色固体112g，液相纯度97.1％，非对映异构体含量1.24％；母液产品含量低于38％，无回收价值。通过液相制备纯化，得到纯度≥99％，单杂≤0.1％，非对映异构体≤0.2％的组份59g；产品含量低于50％的组份15g，剩余交叉38g再通过4次制备合计回收得单杂≤0.2％的产品11g，合计得到产品70g，收率33.5％。
POC
在干燥洁净的的500ml四口瓶中，加入140g四氢呋喃、打开搅拌，氮气置换后降温至-10℃后氮气保护下分批加入1.2g氢化钠，加毕搅拌0.5h小时后，继续控温T≤-10℃向体系滴加24g POB/48g四氢呋喃的溶液，滴毕，保温搅拌1小时后，向体系滴加20g POA/40g四氢呋喃的溶液，滴毕保温-10～0℃反应，监控至POA消失，控温T≤-10℃依次滴加2g甲醇，搅拌0.5h后再滴加2g水淬灭反应。控温T≤40℃减压浓缩出约140mL四氢呋喃，加入400g二氯甲烷，用100g*3自来水洗涤，100g饱和食盐水洗涤，有机相加入50g无水硫酸钠干燥，过滤，控温T≤40℃减压浓缩至无馏分，趁热抽入120g乙酸乙酯，升温至70℃保温1h，再以10℃/h的速度降温至0～10℃，抽滤，滤饼用预冷的10g乙酸乙酯淋洗，抽干，转入烘房于40～45℃减压烘料40h，收料得28.5g POC，收率81％。泊沙康唑
向500mL氢化釜中加入384g无水乙醇，2g钯碳(10％)，28.5g POC，加毕体系N2置换五遍，H2置换五遍，控制体系H2压力不高于0.2MPa，保温25～30℃搅拌反应5h后跟踪监控至原料≤0.1％，将体系用N2置换五遍后压出物料滤除钯碳，滤液控温T≤40℃减压浓缩至约60ml左右，加入80g正庚烷搅拌析晶3小时后再以10℃/h的速度降温至0～10℃，抽滤，滤饼用预冷的10g正庚烷淋洗，抽干，转入烘房于40～45℃减压烘料40h，收料得22.8g泊沙康唑。
HPLC纯度为99.2％，非对映异构体含量为0.16％，总收率为3.13％。
Claims (12)
1.一种泊沙康唑的制备方法，其特征在于该方法包括：
(1)BP004b04与草酸成盐，得到POE；
(2)POE与二叔丁基二碳酸酯在碱的存在下反应得到POP，POP进行重结晶；
(3)POP与POK在碱的存在下反应得到POR；
(4)POR脱除叔丁基碳酸酯保护基后，得到POS；
(5)POS关环得到POB；
(6)POB和POA在强碱的存在下，反应得到POC；
(7)POC脱去苄基保护基，得到泊沙康唑。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂为甲基叔丁基醚，反应温度为0～30℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)的反应溶剂为甲基叔丁基醚，反应温度为-10～0℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱为碳酸钾。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，POP进行重结晶的条件为使用甲基叔丁基醚常温搅拌重结晶。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，甲基叔丁基醚的用量为POP的5-15倍。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)的反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为60～65℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的碱为三乙胺。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)的反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为0～10℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(5)的反应溶剂为原甲酸三甲酯，催化剂为甲酸，反应温度为70～100℃。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)所述的强碱选自氢化钠、氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(7)的反应条件为钯碳催化氢化。
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2019
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