CN107311962A - 依帕列净中间体的制备方法 - Google Patents

依帕列净中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107311962A
CN107311962A CN201710567167.XA CN201710567167A CN107311962A CN 107311962 A CN107311962 A CN 107311962A CN 201710567167 A CN201710567167 A CN 201710567167A CN 107311962 A CN107311962 A CN 107311962A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tetrahydrofuran
palie
net
preparation
intermediates
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710567167.XA
Other languages
English (en)
Inventor
刘辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui Cheng Lian Medical Technology Co Ltd
Original Assignee
Anhui Cheng Lian Medical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui Cheng Lian Medical Technology Co Ltd filed Critical Anhui Cheng Lian Medical Technology Co Ltd
Priority to CN201710567167.XA priority Critical patent/CN107311962A/zh
Publication of CN107311962A publication Critical patent/CN107311962A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提出了一种依帕列净中间体的制备方法，包括以下步骤：1)以4‑氟甲苯与(R)‑3‑羟基四氢呋喃作为原料，极性溶剂作为反应溶剂，无机碱作为催化剂，进行反应制备得到(S)‑3‑对甲苯酚基四氢呋喃；2)以N‑氯代丁二酰亚胺与步骤1)得到的产物作为原料，非极性溶剂作为反应溶剂，过氧化二苯甲酰或者偶氮二异丁腈作为引发剂，进行反应得到(S)‑3‑对氯甲苯酚基四氢呋喃；3)将4‑溴苯胺、步骤2)的产物溶于乙酸乙酯中，并加入催化剂路易斯酸进行反应得到(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃；4)步骤3)的产物进行重氮化反应，然后与氯化亚铜反应合成(S)‑3‑(4‑(5‑溴‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。该方法成本低，最终产品纯度高，且合成路线短。

Description

依帕列净中间体的制备方法
技术领域
本发明属于依帕列净技术领域，涉及一种依帕列净中间体的制备方法。
背景技术
依帕列净(Empagliflozin)，化学名:(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-[4-[(3S)-四氢呋喃]-3-羟苯基]甲基]-4-氯苯基-6-羟甲基环氧己烷-3，4，5-三醇，由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同开发的一种2型钠葡萄糖协同转运蛋白抑制剂。SGLT-2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏对葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，其降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。依帕列净于2014年5月欧洲药品管理局(EMA)首次批准上市，2014年8月美国FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病，其empagliflozin/linagliptin的组合片剂，为首个SGLT-2抑制剂和二肽基肽酶-4抑制剂的复方降糖药。
(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃是制备依帕列净的关键中间体，其合成方法主要有以下两种：
⑴第一合成方法的技术路线如下，如文献：OrganicLetters,16(16),4090-4093；2014,PCTInt.Appl.,2006120208：
以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化，与(S)-3-苯酚基四氢呋喃付克酰基化，还原制得。该方案路线较短，但是起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。
⑵第二合成方法的技术路线如下，如专利WO/2006/120208：
以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化反应，与苯甲醚经付克酰基化反应，然后与(R)-3-碘四氢呋喃烷基化，还原制得。该合成方案同样是起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。
发明内容
本发明提出一种依帕列净中间体的制备方法，该方法成本低，最终产品纯度高，且合成路线短。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种依帕列净中间体的制备方法，包括以下步骤：
1)以4-氟甲苯与(R)-3-羟基四氢呋喃作为原料，极性溶剂作为反应溶剂，无机碱作为催化剂，进行反应制备得到(S)-3-对甲苯酚基四氢呋喃；
2)以N-氯代丁二酰亚胺与步骤1)得到的(S)-3-对甲苯酚基四氢呋喃作为原料，非极性溶剂作为反应溶剂，过氧化二苯甲酰或者偶氮二异丁腈作为引发剂，进行反应得到(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃；
3)将4-溴苯胺、步骤2)得到的(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃溶于乙酸乙酯中，并加入催化剂路易斯酸进行反应得到(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃；
4)步骤3)得到的(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃进行重氮化反应，然后与氯化亚铜反应合成(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。
优选地，所述步骤1)的极性溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、丙酮与四氢呋喃中的一种或者多种。
优选地，所述步骤1)的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾与碳酸钠中的一种或者多种。
优选地，所述步骤2)的非极性溶剂选自四氯化碳、氯仿、二氯甲烷与石油醚中的一种或者多种。
优选地，所述步骤3)的路易斯酸为氯化锌、三氯化铁、三氯化铝与四氯化钛中的一种或者多种。
优选地，所述步骤4)的重氮反应为：将(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃溶于浓盐酸中，低温条件下与亚硝酸钠进行反应得到重氮产物。优选地，低温的温度为-10℃～0℃。
本发明的合成路线如下：
本发明的有益效果：
本发明以4-氟甲苯与(R)-3-羟基四氢呋喃作为原料经烷基化，氯代，与对溴苯胺发生烷基化反应，重氮化，氯代制备得到(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃，合成路线短，最终产品纯度高。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
1、(S)-3-对甲苯酚基四氢呋喃的制备
反应化学式为：
取4-氟甲苯110kg,(R)-3-羟基四氢呋喃95kg，溶于300kg四氢呋喃中,冰浴冷却至0°，氮气保护下，滴加叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(叔丁醇钾112kg，四氢呋喃200kg)30分钟滴完，滴加完毕，5-10°反应1h，反应结束后，加入300kg水焠灭反应，蒸馏回收四氢呋喃，残留液加入400kg乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残留物减压蒸馏得得浅黄色液体162kg,收率91％。
2、(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃的制备
反应化学式为：
取(S)-3-对甲苯酚基四氢呋喃178kg,溶于400kg石油醚中，NCS140kg,BPO12kg,回流反应6h,反应结束后，过滤，滤液减压回收溶剂，残留液减压蒸馏得无色液体199kg，收率94％。
3、(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备
反应化学式为：
取(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃106kg，溶于200kg乙酸乙酯中，加入4-溴苯胺90kg,氯化锌70kg，加热回流反应8h,反应结束后，冷却至室温，加入水400kg，碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，萃取，200kg水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收100kg,冷却结晶得黄色结晶141kg，收率81％。
4、(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备
反应化学式为：
取(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃174kg，溶于600kg浓盐酸中，冷却至-10°，滴加亚硝酸钠的水溶液(35kg亚硝酸钠，水60kg)，滴加过程中温度不超过0°，滴加完毕后，继续反应3h,然后加入到氯化亚铜的盐酸溶液(氯化亚铜50kg，100kg3mol/L的盐酸),加入完毕后，室温反应2h,升温至80°反应1h,反应结束后，加入300kg乙酸乙酯萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收100kg，然后加入石油醚100kg,冷却结晶得淡黄色固体135kg，收率74％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种依帕列净中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)以4-氟甲苯与(R)-3-羟基四氢呋喃作为原料，极性溶剂作为反应溶剂，无机碱作为催化剂，进行反应制备得到(S)-3-对甲苯酚基四氢呋喃；
2)以N-氯代丁二酰亚胺与步骤1)得到的(S)-3-对甲苯酚基四氢呋喃作为原料，非极性溶剂作为反应溶剂，过氧化二苯甲酰或者偶氮二异丁腈作为引发剂，进行反应得到(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃；
3)将4-溴苯胺、步骤2)得到的(S)-3-对氯甲苯酚基四氢呋喃溶于乙酸乙酯中，并加入催化剂路易斯酸进行反应得到(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃；
4)步骤3)得到的(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃进行重氮化反应，然后与氯化亚铜反应合成(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的依帕列净中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的极性溶剂选自甲醇、乙醇、DMF、丙酮与四氢呋喃中的一种或者多种。
3.根据权利要求1或2所述的依帕列净中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾与碳酸钠中的一种或者多种。
4.根据权利要求1所述的依帕列净中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的非极性溶剂选自四氯化碳、氯仿、二氯甲烷与石油醚中的一种或者多种。
5.根据权利要求1所述的依帕列净中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤3)的路易斯酸为氯化锌、三氯化铁、三氯化铝与四氯化钛中的一种或者多种。
6.根据权利要求1所述的依帕列净中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤4)的重氮反应为：将(S)-3-(4-(5-溴-2-氨基苄基)苯氧基)四氢呋喃溶于浓盐酸中，低温条件下与亚硝酸钠进行反应得到重氮产物。
7.根据权利要求6所述的依帕列净中间体的制备方法，其特征在于，低温的温度为-10℃～0℃。
CN201710567167.XA 2017-07-12 2017-07-12 依帕列净中间体的制备方法 Pending CN107311962A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710567167.XA CN107311962A (zh) 2017-07-12 2017-07-12 依帕列净中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710567167.XA CN107311962A (zh) 2017-07-12 2017-07-12 依帕列净中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107311962A true CN107311962A (zh) 2017-11-03

Family

ID=60177645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710567167.XA Pending CN107311962A (zh) 2017-07-12 2017-07-12 依帕列净中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107311962A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108178751A (zh) * 2018-01-30 2018-06-19 扬州工业职业技术学院 一种恩格列净中间体的合成方法
CN110683998A (zh) * 2019-11-20 2020-01-14 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 一种恩格列净中间体的制备方法
CN113121476A (zh) * 2021-04-02 2021-07-16 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种恩格列净中间体的制备工艺
CN113666892A (zh) * 2021-09-23 2021-11-19 浙江宏元药业股份有限公司 一种恩格列净中间体的新晶型及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101405286A (zh) * 2006-01-17 2009-04-08 先灵公司 治疗炎性疾病的乙内酰脲衍生物
CN102549005A (zh) * 2009-09-30 2012-07-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的制备方法
CN103172593A (zh) * 2013-03-19 2013-06-26 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 一种桂利嗪的制备工艺
CN104860793A (zh) * 2014-02-20 2015-08-26 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物中间体的制备方法
CN106905305A (zh) * 2017-02-09 2017-06-30 杭州科巢生物科技有限公司 一种恩格列净的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101405286A (zh) * 2006-01-17 2009-04-08 先灵公司 治疗炎性疾病的乙内酰脲衍生物
CN102549005A (zh) * 2009-09-30 2012-07-04 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型的制备方法
CN103172593A (zh) * 2013-03-19 2013-06-26 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 一种桂利嗪的制备工艺
CN104860793A (zh) * 2014-02-20 2015-08-26 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物中间体的制备方法
CN106905305A (zh) * 2017-02-09 2017-06-30 杭州科巢生物科技有限公司 一种恩格列净的制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108178751A (zh) * 2018-01-30 2018-06-19 扬州工业职业技术学院 一种恩格列净中间体的合成方法
CN110683998A (zh) * 2019-11-20 2020-01-14 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 一种恩格列净中间体的制备方法
CN113121476A (zh) * 2021-04-02 2021-07-16 江苏阿尔法药业股份有限公司 一种恩格列净中间体的制备工艺
CN113666892A (zh) * 2021-09-23 2021-11-19 浙江宏元药业股份有限公司 一种恩格列净中间体的新晶型及其制备方法
CN113666892B (zh) * 2021-09-23 2023-08-15 浙江宏元药业股份有限公司 一种恩格列净中间体的新晶型及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107311962A (zh) 依帕列净中间体的制备方法
CN105330616A (zh) 卡利拉嗪的制备方法
US20100137613A1 (en) Process for eprosartan
CN103435538B (zh) (r)-3-氨基哌啶盐酸盐的制备方法
CN101600716A (zh) 用于制备9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐的改进方法
CN107428704A (zh) 制备嘧菌酯的方法
CN107652278A (zh) 一种依帕列净的合成工艺
CN117285537B (zh) 一种乌帕替尼的制备方法
CN116514704B (zh) 一种雷芬那辛中间体及其制备方法
CN104744390A (zh) 一种依折麦布中间体酮的制备方法
CN109748902A (zh) 一种盐酸安罗替尼的制备方法
CN115627282B (zh) (s)-烟碱及其中间体的合成方法
CN103113290A (zh) 一种巴洛沙星中间体的制备方法
CN107382679A (zh) 达格列净中间体的制备方法
CN111349075A (zh) 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN104557851A (zh) 依鲁司他的制备方法
CN111087324B (zh) 一种多拉米胺的合成方法
CN103539745A (zh) 一种塞克硝唑的制备方法
CN107652276A (zh) 一种sglt2抑制剂依帕列净的制备方法
CN107311847B (zh) 5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷的制备方法
KR101471047B1 (ko) 고순도 보센탄의 개선된 제조방법
CN105732613B (zh) 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法
CN113527174B (zh) 具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的化合物及其制备方法和用途
CN104817482A (zh) 2-取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用
CN102532125A (zh) 一种氨曲南化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171103