CN104860793A

CN104860793A - 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物中间体的制备方法

Info

Publication number: CN104860793A
Application number: CN201410057816.8A
Authority: CN
Inventors: 刘长鹰; 李祎亮; 徐为人; 王玉丽; 赵桂龙; 史永恒; 汤立达; 邹美香
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2014-02-20
Filing date: 2014-02-20
Publication date: 2015-08-26

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类苯基C-葡萄糖苷衍生物中间体及其制备方法，即具有通式I结构的化合物的制备方法。本发明方法是将式Ic化合物与格氏试剂Ib作用，再经过水解和还原反应得到If，If经过重氮化反应得到I。

Description

一类苯基C-葡萄糖苷衍生物中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类苯基C-葡萄糖苷衍生物中间体及其制备方法。

背景技术

全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中绝大多数为Ⅱ型（即非胰岛素依赖型）糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。

2型钠葡萄糖共转运子（SGLT2）是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从与以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。

中国专利(CN201010522337.0)公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂在治疗糖尿病特别是非胰岛素依赖型糖尿病方面的应用：

其中，环A为芳香性的单环或芳香性的二环，芳香性的二环中的两个环可以为并环也可以为两个独立芳香环通过共价键链接。

在该专利中公开了上述化合物的合成方法，其中包括为该合成方法所用到的中间体，结构如下：

该专利指出，上述中间体因取代基R⁵和R⁶的不同，合成方法有所区别。当R⁵和R⁶其中之一为甲基，另一为氢时，结构如下：

其中，碳原子1为手性碳原子。

该专利报道的该结构化合物的合成方法如下：

其中，还原剂为三乙基硅烷或三异丙基硅烷等，酸为BF₃·Et₂O或三氟乙酸等。

很明显，上述合成方法得到的并非光学纯的碳原子1异构体。若目标产物不能与酸碱手性拆分试剂作用，则无法在该合成方法的基础上进一步采用手性拆分的方法获得其光学纯异构体。

鉴于此，本发明涉及一类苯基C-葡萄糖苷衍生物中间体，即具有通式I结构的化合物，该中间体为苯基C-葡萄糖苷衍生物的重要中间体，

其中，

R₁选自H，F，Cl，Br，R₂和R₃独立选自H，F，Cl，Br，OR₄，SR₅，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R₄和R₅独立选自C₁-C₃的烷基，上述烷基或环烷基均可以被一个或多个F、Cl原子取代。

本发明的目的是在于提供制备适于合成上述中间体的新的方法，该方法路线中的一种化合物适于通过手性拆分的方法得到其光学异构体，进而可直接用于合成上述中间体的两种光学异构体。

当与I的次甲基相连的两个苯环的取代基及位置不完全相同时，该次甲基碳原子为手性碳原子。由于I的结构中不含有能与酸碱拆分剂作用的官能团（如氨基、羟基、羧基等），因此采用酸碱拆分剂直接对消旋体I进行拆分是几乎无法实现的。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下了技术方案。

本发明提供了一种苯基C-葡萄糖苷衍生物中间体的制备方法。

本发明的方法的通用合成反应方程式如下：

本发明制备方法包括如下的步骤：

步骤一：Ⅰa与金属镁反应以得到Ⅰb。

Ⅰa与金属镁的反应优选在醚类溶剂如乙醚，四氢呋喃或乙二醇二甲醚中，在约20℃至约80℃的温度下进行，如反应不进行可加入引发剂引发，引发剂优选自碘，碘甲烷或1,2-二溴乙烷。生成的Ⅰb不经过提取，在溶液中直接进行下一步反应。

步骤二：Ⅰb与Ⅰc反应以得到Ⅰd。

将Ⅰc配成溶液，溶剂优选自乙醚，四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯或二甲苯，加入到Ⅰb的醚溶液中反应得到Ⅰd。该反应在约0℃至约80℃的温度下进行。反应结束后，未转化完的Ⅰb可通过加入淬灭剂淬灭，淬灭剂优选自水、氯化铵水溶液、盐酸或硫酸。淬灭Ⅰb后的体系分相后，用有机溶剂洗涤水相，有机溶剂优选自乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷。将有机相合并，在蒸馏的条件下除去有机溶剂。结晶在0℃至约80℃的温度下完成，将固体收集并洗涤。优选使用的结晶溶剂为石油醚、正己烷和/或二氯甲烷、乙酸乙酯，干燥后，得到Ⅰd。

步骤三：Ⅰd水解得到Ⅰe或其酸式盐。

Ⅰd在酸或碱的水溶液中发生水解反应得到Ⅰe。所使用的酸为盐酸，氢溴酸，硫酸，乙酸和草酸，所使用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾。该反应在约20℃至约110℃的温度下进行。为了加强Ⅰd在体系中的溶解，可加入其他有机溶剂助溶，该有机溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种。当Ⅰd在酸性条件下水解的反应结束后，可将体系挥发性部分在蒸馏的条件下除去，然后另加入有机溶剂析出固体，过滤即得到Ⅰd相应的酸的酸式盐。加入的有机溶剂优选自二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醚，四氢呋喃。当Ⅰd在碱性条件下水解的反应结束后，可加入一定量的水以及有机溶剂，有机溶剂优选自乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚。静置分出有机相，将其在蒸馏的条件下除去有机溶剂。残留物结晶在0℃至约80℃的温度下完成，将固体收集并洗涤。优选使用的结晶溶剂为石油醚、正己烷和/或二氯甲烷、乙酸乙酯，干燥后，得到Ⅰe。

步骤四：Ⅰe或其酸式盐催化氢化还原得到Ⅰf。

Ⅰe或其酸式盐的溶液在催化剂存在的条件下用氢气还原得到Ⅰf所用溶剂优选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或几种，所用催化剂选自雷尼镍，钯碳，铂和镍铝合金，在25至80℃以及1至10个大气压下进行。反应结束后，过滤除去催化剂，将体系在蒸馏的条件下除去溶剂，若底物为Ⅰe，则直接得到Ⅰf；若底物为Ⅰe的酸式盐，则得到Ⅰf的酸式盐，此时可向Ⅰf的酸式盐中加入碱水及有机溶剂搅拌，其中碱优选自氢氧化钠或氢氧化钾，有机溶剂优选自乙酸乙酯或二氯甲烷，分相后在蒸馏的条件下除去有机相的溶剂，即得到Ⅰf。

Ⅰf即为上文所提到的含有氨基的中间体，可用手性酸拆分剂对其进行拆分，得到其光学异构体，其光学异构体再按照下述步骤五进行重氮化取代反应得到Ⅰ的光学异构体。这即为本发明的目的。

步骤五：将Ⅰf进行重氮化取代反应得到Ⅰ。

Ⅰf的溶液在亚硝酸钠、强酸及含卤化合物的存在下得到取代产物Ⅰ。强酸优选自盐酸、氢溴酸、硫酸，含卤化合物选自氯化亚铜或氟硼酸，所用溶剂优选自水和二甲基亚砜。该反应在约0℃至约100℃的温度下进行。将Ⅰf、亚硝酸钠、含卤化合物和溶剂混合，搅拌下加入盐酸。反应结束后加入水稀释，再加入萃取剂萃取，萃取剂优选自二氯甲烷、乙酸乙酯，乙醚。有机相用水洗涤后，在蒸馏的条件下除去有机溶剂。残留物结晶在0℃至约80℃的温度下完成，将固体收集并洗涤。优选使用的结晶溶剂为石油醚、正己烷和/或二氯甲烷、乙酸乙酯，干燥后，得到Ⅰ。

当R1为F，Cl，Br时：

当R1为H时：

最优选的通式Ⅰ结构的化合物具有以下结构：

与专利CN201010522337.0描述的制备药物物质中间体Ⅳ-4的方法相比，本发明的方法可产生含有氨基的中间体，将其用酸类拆分剂拆分得到其光学异构体后，可进一步合成得到通式I的光学异构体，进而得到专利所述药物物质的两种光学异构体。

具体实施方式

在下面的实施例中对本发明进行了进一步说明，但并不限制本发明。

实施例1

1-（1-（5-溴-2-氯苯基）乙基）-4-乙氧基苯（化合物1）的制备

1.1将剪碎的镁条（7.5g，0.31mol）置于2L三口瓶中，加入四氢呋喃（150mL），25℃下边搅拌边滴加4-氯苯乙醚（43.85g，0.28mol）与四氢呋喃（70mL）配成的溶液（10mL），滴毕，加入少许碘，边加热边继续搅拌，一直加热到体系回流，约20min后，碘的颜色消失，此时继续滴加其余的4-氯苯乙醚的四氢呋喃溶液，滴毕，继续回流反应4h。此时将体系冷却至25℃，向其中滴加N-（2-乙酰基-4-溴苯基）乙酰胺（36g，0.14mol）的四氢呋喃（300mL）溶液，滴毕，升温至回流，4h后反应结束，将体系冷却至25℃，边搅拌边向瓶中缓慢加入饱和氯化铵溶液（500mL），加完后搅拌30min，静置分相，水相用乙酸乙酯洗涤两次，每次200mL。合并有机相，蒸馏除去溶剂，向残留物中加入石油醚和乙酸乙酯体积比为2:1的混合溶剂（300mL），加热回流至体系完全澄清，再冷却至25℃搅拌3h，体系中析出大量固体，过滤得到白色固体N-（4-溴-2-（1-（4-乙氧基苯基）-1-羟乙基）苯基）乙酰胺44.2g，收率83.2%。

1.2将N-（4-溴-2-（1-（4-乙氧基苯基）-1-羟乙基）苯基）乙酰胺（41.6g，0.11mol）置于500mL三口瓶中，加入乙醇（200mL）和浓盐酸（27.5mL，0.33mol），加热搅拌回流3h。反应结束后，蒸馏除去溶剂，得到粘稠状残留物，加入乙酸乙酯（300mL）搅拌，片刻后出现大量固体，过滤得到白色固体4-溴-2-（1-（4-乙氧基苯基）乙烯基）苯胺盐酸盐31.6g，收率81.0%。

1.3将4-溴-2-（1-（4-乙氧基苯基）乙烯基）苯胺盐酸盐（30.5g，0.086mol）置于250mL三口瓶中，加入150mL乙醇，搅拌至完全溶解，再加入雷尼镍（0.244g），在1个大气压下通入氢气，40℃搅拌6h后，反应结束，过滤除去雷尼镍，蒸馏除去溶剂即得到4-溴-2-（10（4-乙氧基苯基）乙基）苯胺盐酸盐29.4g。向上述4-溴-2-（10（4-乙氧基苯基）乙基）苯胺盐酸盐中加入10%氢氧化钠溶液（70mL）及100mL二氯甲烷，充分搅拌至体系澄清，静置分相，将有机相蒸馏除去溶剂，得到4-溴-2-（10（4-乙氧基苯基）乙基）苯胺24.9g，收率90.4%。

1.4将4-溴-2-（10（4-乙氧基苯基）乙基）苯胺（23.4g，0.073mol）置于250mL单口瓶中，再加入亚硝酸钠（10.1g，0.146mol）和二甲基亚砜（150mL），搅拌至体系澄清后，再加入氯化亚铜（14.45g，0.146mol），搅拌，25℃下缓慢加入浓盐酸（73mL，0.876mol），加完后继续保持25℃下搅拌。2h后反应结束，将体系倾入800mL水中，用乙醚萃取3次，每次用乙醚300mL，合并有机相，用水洗涤3次，每次用水250mL。然后将有机相蒸馏除去溶剂，残留物中加入石油醚和乙酸乙酯体积比为3:1的混合溶剂（200mL），加热回流至体系完全澄清，再冷却至25℃搅拌2h，体系中析出大量固体，过滤得到白色固体1-（1-（5-溴-2-氯苯基）乙基）-4-乙氧基苯（化合物1）19.6g，收率79.0%。

实施例2

1-（1-（5-溴-2-氯苯基）乙基）-4-乙基苯（化合物2）的制备

1.1将剪碎的镁条（8.2g，0.34mol）置于2L三口瓶中，加入乙醚（180mL），20℃下边搅拌边滴加对溴乙基苯（56.8g，0.31mol）与乙醚（100mL）配成的溶液（15mL），滴毕，加入少许碘甲烷，继续搅拌约20min后，体系开始微沸，反应开始，此时继续滴加其余的对溴乙基苯的乙醚溶液，滴毕，继续回流反应6h。此时将体系缓慢冷却至0℃，搅拌下向其中滴加N-（2-乙酰基-4-溴苯基）乙酰胺（39.4g，0.15mol）的乙醚（350mL）溶液，滴毕，升温至回流，5h后反应结束，将体系冷却至0℃，边搅拌边向瓶中缓慢加入10%盐酸（600mL），加完后搅拌30min，静置分相，水相用乙醚洗涤两次，每次250mL。合并有机相，蒸馏除去溶剂，向残留物中加入正己烷和二氯甲烷体积比为3:1的混合溶剂（400mL），加热回流至体系完全澄清，再冷却至20℃搅拌2h，体系中析出大量固体，过滤得到白色固体N-（4-溴-2-（1-（4-乙基苯基）-1-羟乙基）苯基）乙酰胺48.1g，收率86.3%。

1.2将N-（4-溴-2-（1-（4-乙基苯基）-1-羟乙基）苯基）乙酰胺（43.8g，0.12mol）置于500mL三口瓶中，加入甲醇（200mL）和50%氢氧化钠溶液（18.9mL，0.36mol），加热搅拌回流4h。反应结束后，蒸馏除去溶剂，得到粘稠状残留物，加入水（300mL）和二氯甲烷（300mL）搅拌至体系澄清，静置分相，将有机相蒸馏除去溶剂，向残留物中加入正己烷和乙酸乙酯体积比为5:1的混合溶剂（300mL），加热回流至体系完全澄清，再冷却至25℃搅拌3h，体系中析出大量固体，过滤得到白色固体4-溴-2-（1-（4-乙基苯基）乙烯基）苯胺32.8g，收率89.8%。

1.3将4-溴-2-（1-（4-乙基苯基）乙烯基）苯胺（30.2g，0.1mol）置于250mL三口瓶中，加入150mL甲醇，搅拌至完全溶解，再加入钯碳（6.0g），在1个大气压下通入氢气，50℃搅拌5h后，反应结束，过滤除去钯碳，蒸馏除去溶剂即得到4-溴-2-（10（4-乙基苯基）乙基）苯胺28.2g，收率92.7%。

1.4将4-溴-2-（10（4-乙基苯基）乙基）苯胺（24.7g，0.081mol）置于250mL单口瓶中，再加入亚硝酸钠（11.2g，0.162mol）和水（150mL），搅拌下加入氯化亚铜（16.03g，0.162mol），搅拌，25℃下缓慢加入浓盐酸（81mL，0.972mol），加完后继续保持25℃下搅拌。2h后反应结束，将体系倾入900mL水中，用乙酸乙酯萃取3次，每次用乙酸乙酯400mL，合并有机相，用水洗涤3次，每次用水300mL。然后将有机相蒸馏除去溶剂，残留物中加入石油醚和二氯甲烷体积比为5:1的混合溶剂（300mL），加热回流至体系完全澄清，再冷却至25℃搅拌3h，体系中析出大量固体，过滤得到白色固体1-（1-（5-溴-2-氯苯基）乙基）-4-乙基苯（化合物2）21.7g，收率82.6%。

实施例3

1-（1-（5-溴-2-氟苯基）乙基）-4-乙氧基苯（化合物3）的制备

1.1将剪碎的镁条（7.5g，0.31mol）置于2L三口瓶中，加入四氢呋喃（150mL），25℃下边搅拌边滴加4-溴苯乙醚（56.3g，0.28mol）与四氢呋喃（70mL）配成的溶液（10mL），滴毕，加入少许碘甲烷，继续搅拌约10min后，体系开始微沸，反应开始，此时继续滴加其余的4-溴苯乙醚的四氢呋喃溶液，滴毕，继续回流反应3h。此时将体系冷却至0℃，向其中滴加N-（2-乙酰基-4-溴苯基）乙酰胺（36g，0.14mol）的四氢呋喃（300mL）溶液，滴毕，升温至回流，3h后反应结束，将体系冷却至0℃，边搅拌边向瓶中缓慢加入10%硫酸溶液（500mL），加完后搅拌20min，静置分相，水相用二氯甲烷洗涤两次，每次200mL。合并有机相，蒸馏除去溶剂，向残留物中加入石油醚和二氯甲烷体积比为4:1的混合溶剂（300mL），加热回流至体系完全澄清，再冷却至25℃搅拌4h，体系中析出大量固体，过滤得到白色固体N-（4-溴-2-（1-（4-乙氧基苯基）-1-羟乙基）苯基）乙酰胺43.5g，收率81.8%。

1.2将N-（4-溴-2-（1-（4-乙氧基苯基）-1-羟乙基）苯基）乙酰胺（41.6g，0.11mol）置于500mL三口瓶中，加入异丙醇（200mL）和氢溴酸（38.1mL，0.33mol），加热搅拌回流2h。反应结束后，蒸馏除去溶剂，得到粘稠状残留物，加入四氢呋喃（300mL）搅拌，片刻后出现大量固体，过滤得到白色固体4-溴-2-（1-（4-乙氧基苯基）乙烯基）苯胺氢溴酸盐34.8g，收率79.3%。

1.3将4-溴-2-（1-（4-乙氧基苯基）乙烯基）苯胺氢溴酸盐（30.5g，0.086mol）置于250mL三口瓶中，加入150mL异丙醇，搅拌至完全溶解，再加入钯碳（6g），在3个大气压下通入氢气，25℃搅拌5h后，反应结束，过滤除去钯碳，蒸馏除去溶剂即得到4-溴-2-（10（4-乙氧基苯基）乙基）苯胺盐酸盐28.8g。向上述4-溴-2-（10（4-乙氧基苯基）乙基）苯胺盐酸盐中加入10%氢氧化钾溶液（70mL）及100mL乙酸乙酯，充分搅拌至体系澄清，静置分相，将有机相蒸馏除去溶剂，得到4-溴-2-（10（4-乙氧基苯基）乙基）苯胺21.0g，收率85.8%。

1.4将4-溴-2-（10（4-乙氧基苯基）乙基）苯胺（19.5g，0.061mol）置于250mL单口瓶中，再加入亚硝酸钠（10.1g，0.122mol）和水（150mL），搅拌至体系均匀后，再加入氟硼酸（10.7g，0.122mol），搅拌，25℃下缓慢加入浓盐酸（61mL，0.732mol），加完后继续保持25℃下搅拌。3h后反应结束，将体系倾入800mL水中，用二氯甲烷萃取3次，每次用二氯甲烷300mL，合并有机相，用水洗涤3次，每次用水250mL。然后将有机相蒸馏除去溶剂，残留物中加入正己烷和二氯甲烷体积比为5:1的混合溶剂（200mL），加热回流至体系完全澄清，再冷却至25℃搅拌3h，体系中析出大量固体，过滤得到白色固体1-（1-（5-溴-2-氟苯基）乙基）-4-乙氧基苯（化合物1）16.2g，收率82.4%。

实施例4

1-（1-（5-溴-2-氟苯基）乙基）-4-乙基苯（化合物4）的制备

1.1将剪碎的镁条（8.2g，0.34mol）置于2L三口瓶中，加入四氢呋喃（180mL），25℃下边搅拌边滴加对氯乙基苯（43.6g，0.31mol）与四氢呋喃（100mL）配成的溶液（10mL），滴毕，加入少许碘，边加热边继续搅拌，一直加热到体系回流，约30min后，碘的颜色消失，此时继续滴加其余的对氯乙基苯的四氢呋喃溶液，滴毕，继续回流反应6h。此时将体系缓慢冷却至20℃，搅拌下向其中滴加N-（2-乙酰基-4-溴苯基）乙酰胺（39.4g，0.15mol）的四氢呋喃（350mL）溶液，滴毕，升温至回流，6h后反应结束，将体系冷却至0℃，边搅拌边向瓶中缓慢加入饱和氯化铵溶液（600mL），加完后搅拌30min，静置分相，水相用乙醚洗涤两次，每次250mL。合并有机相，蒸馏除去溶剂，向残留物中加入石油醚和乙酸乙酯体积比为2:1的混合溶剂（400mL），加热回流至体系完全澄清，再冷却至25℃搅拌2h，体系中析出大量固体，过滤得到白色固体N-（4-溴-2-（1-（4-乙基苯基）-1-羟乙基）苯基）乙酰胺46.1g，收率82.7%。

1.2将N-（4-溴-2-（1-（4-乙基苯基）-1-羟乙基）苯基）乙酰胺（43.8g，0.12mol）置于500mL三口瓶中，加入异丙醇（200mL）和50%氢氧化钠溶液（18.9mL，0.36mol），加热搅拌回流3h。反应结束后，蒸馏除去溶剂，得到粘稠状残留物，加入水（300mL）和乙醚（300mL）搅拌至体系澄清，静置分相，将有机相蒸馏除去溶剂，向残留物中加入石油醚和乙酸乙酯体积比为5:1的混合溶剂（300mL），加热回流至体系完全澄清，再冷却至25℃搅拌4h，体系中析出大量固体，过滤得到白色固体4-溴-2-（1-（4-乙基苯基）乙烯基）苯胺33.3g，收率91.2%。

1.3将4-溴-2-（1-（4-乙基苯基）乙烯基）苯胺（30.2g，0.1mol）置于250mL三口瓶中，加入150mL异丙醇，搅拌至完全溶解，再加入钯碳（6.0g），在2个大气压下通入氢气，50℃搅拌5h后，反应结束，过滤除去钯碳，蒸馏除去溶剂即得到4-溴-2-（10（4-乙基苯基）乙基）苯胺28.5g，收率93.8%。

1.4将4-溴-2-（10（4-乙基苯基）乙基）苯胺（24.7g，0.081mol）置于250mL单口瓶中，再加入亚硝酸钠（11.2g，0.162mol）和水（150mL），搅拌至体系均匀后，再加入氟硼酸（10.7g，0.122mol），搅拌，25℃下缓慢加入浓盐酸（81mL，0.972mol），加完后继续保持25℃下搅拌。2h后反应结束，将体系倾入900mL水中，用乙醚萃取3次，每次用乙醚400mL，合并有机相，用水洗涤3次，每次用水300mL。然后将有机相蒸馏除去溶剂，残留物中加入石油醚和二氯甲烷体积比为4:1的混合溶剂（300mL），加热回流至体系完全澄清，再冷却至25℃搅拌3h，体系中析出大量固体，过滤得到白色固体1-（1-（5-溴-2-氟苯基）乙基）-4-乙基苯（化合物2）20.3g，收率81.3%。

Claims

1.具有通式Ⅰ结构的化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅰf化合物重氮化取代制得：

其中，

R₁选自H，F，Cl，Br；R₂和R₃独立选自H，F，Cl，Br，OR₄，SR₅，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的直链或支链烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R₄和R₅独立选自C₁-C₃的直链或支链烷基；所述烷基或环烷基均可以被一个或多个F、Cl原子取代。

2.如权利要求1所述的制备方法，所述的式Ⅰf化合物由式Ⅰe化合物或其酸式盐催化氢化还原反应得到：

其中，

R₂和R₃定义如权利要求1所述。

3.如权利要求2所述的制备方法，所述的酸式盐为盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，乙酸盐或草酸盐。

4.如权利要求2所述的制备方法，所述催化氢化还原反应所用的催化剂为雷尼镍、钯碳、铂或镍铝合金。

5.如权利要求2所述的制备方法，所述式Ⅰe化合物或其酸式盐由式Ⅰd化合物在酸性或碱性条件下水解得到：

其中，

R₂和R₃定义如权利要求1所述。

6.如权利要求5所述的制备方法，所使用的酸为盐酸，氢溴酸，硫酸，乙酸或草酸；所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾。

7.如权利要求5所述的制备方法，所述的式Ⅰd化合物由式Ⅰb化合物和式Ⅰc化合物反应制得：

其中，R₂和R₃定义如权利要求1所述；R₆选自Cl、Br、I。

8.如权利要求7所述的方法，所述的式Ⅰb化合物由式Ⅰa化合物与金属镁反应制得，

其中，R₂和R₃定义如权利要求1所述，R₆定义如权利要求7所述。