CN102134226A - 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含苯基C-葡萄糖苷结构的2型钠半乳糖转运子(SGLT2)抑制剂、其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备糖尿病药物中的应用。；其中，R5和R6的定义选自如下几种情况：(1)R5＝R6＝F；(2)R5＝R6＝Me；(3)R5＝Me，R6＝OMe；(4)R5＝Me，R6＝H；(5)R5＝Me，R6＝F；(6)R5＝F，R6＝H；(7)R5＝OMe，R6＝H，其他基团定义如说明书所述。

Description

一类苯基C-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的含苯基C-葡萄糖苷结构的2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。
2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。
中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
Figure BDA0000029650310000011
其中，A为O，S，NH，(CH2)n，n＝0-3。
中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
Figure BDA0000029650310000021
其中，A为共价键，O，S，NH，(CH2)n，n＝1-3。
中国专利CN200480006761.2公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
Figure BDA0000029650310000022
其中，X为共价键或低级亚烷基。
WO2005/012326公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
本发明提供了一类苯基C-葡萄糖苷类衍生物作为新型的SGLT2抑制剂，这些抑制剂为进一步可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
Figure BDA0000029650310000031
其中，
R1、R2、R3、R4独立选自H，F，Cl，Br，I，OH，OR7，SR8，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，C1-C3的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R7和R8独立选自C1-C3的烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个F、Cl原子取代。
环A选自芳香性的单环和芳香性的二环，芳香性的二环中的两个环可以为并环也可以为两个独立芳香环通过共价键连接，上述所指的芳香性的单环和芳香性的二环为5-12元环并且可以被一到三个选自O、S、N的杂原子所取代。环A可以以任意可能的位置与化合物I的其它部分连接。
R5和R6的定义选自如下几种情况：
(1)R5＝R6＝F；
(2)R5＝R6＝Me；
(3)R5＝Me，R6＝OMe；
(4)R5＝Me，R6＝H；
(5)R5＝Me，R6＝F；
(6)R5＝F，R6＝H；
(7)R5＝OMe，R6＝H；
优选以下通式I化合物，
其中，
R1、R2、R3、R4独立选自H，F，Cl，OR7，SR8，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，C1-C3的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R7和R8独立选自C1-C3的烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个F、Cl原子取代。
环A选自芳香性的单环和芳香性的二环，芳香性的二环中的两个环可以为并环也可以为两个独立芳香环通过共价键连接，上述所指的芳香性的单环和芳香性的二环为5-12元环并且可以被一到两个选自O、S的杂原子所取代。环A可以以任意可能的位置与化合物I的其它部分连接。
R5和R6的定义优选自如下几种情况：
(1)R5＝R6＝F；
(2)R5＝R6＝Me；
(3)R5＝Me，R6＝H；
(4)R5＝Me，R6＝F；
(5)R5＝F，R6＝H；
更优选以下具有通式I的化合物，
其中，
R1、R2、R3、R4独立选自F，Cl，OR7，SR8，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，C1-C3的烷基，含3-4个碳原子的环烷基，其中R7和R8独立选自C1-C3的烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个F原子取代。
环A选自苯环，苯并噻吩环，苯并呋喃环，甘葡环烃(azulene)，以任何可能的形式通过共价键连接的苯环和噻吩环，以任何可能的形式通过共价键连接的苯环和呋喃环，环A可以以任意可能的位置与化合物I的其它部分连接。
R5和R6的定义更优选自如下几种情况：
(1)R5＝R6＝F；
(2)R5＝R6＝Me；
(3)R5＝Me，R6＝H；
(4)R5＝F，R6＝H；
最优选通式I的化合物具有以下结构，
Figure BDA0000029650310000051
Figure BDA0000029650310000071
Figure BDA0000029650310000081
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
Figure BDA0000029650310000091
化合物II在碱存在下用三甲基硅基化试剂进行处理，得到化合物III，所用的碱如N-甲基吗啉、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等，三甲基硅基化试剂如三甲基氯硅烷等。
化合物IV用烷基锂试剂如正丁基锂处理，得到化合物V，化合物V不加分离在反应体系中直接与化合物II反应，得到化合物VI。化合物VI在酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等催化下用甲醇处理，得到化合物VII。化合物VII在路易斯酸如BF3·Et2O、BF3·MeCN或者三氟乙酸等存在下用还原剂如三乙基硅烷、三异丙基硅烷等还原得到化合物VIII。化合物VIII用在碱如无水醋酸钠、吡啶、4-二甲氨基吡啶等存在下用醋酸酐、乙酰氯等试剂乙酰化得到IX。化合物IX用柱层析或者重结晶等方法处理，得到化合物X。化合物X用碱如甲醇钠、NaOH、KOH等处理，脱掉乙酰基得到化合物I。
化合物IV因取代基R5和R6的不同可以采用下列方法制备。
(1)R5＝R6＝F
此时化合物IV变成IV-1：
Figure BDA0000029650310000101
化合物IV-1采用下列路线合成：
Figure BDA0000029650310000102
酰氯XI在Lewis酸如AlCl3、AlBr3、BF3或ZnCl2等存在下与芳香性化合物XII反应，得到化合物XIII。化合物XIII与氟化剂如SF4或Et2NSF3等反应得到化合物IV-1。
上述路线中的XIII也可以通过下列路线合成：
Figure BDA0000029650310000103
化合物XIV用n-BuLi或者金属Mg等处理后得到化合物XV，XV与化合物XVI反应，得到化合物XVII。化合物XVII使用氧化剂如CrO3/H2SO4等氧化，得到化合物XIII。
(2)R5＝R6＝Me
此时化合物IV变成IV-2：
Figure BDA0000029650310000111
化合物IV-2采用下列路线合成：
Figure BDA0000029650310000112
化合物XVIII用MeLi，MeMgI或MeMgBr等类似试剂处理，得到化合物XIX。化合物XIX在酸如甲磺酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸或者浓硫酸等存在下与XII反应，得到化合物IV-2。
(3)R5＝Me，R6＝OMe
此时化合物IV变成IV-3：
Figure BDA0000029650310000113
化合物IV-3采用下列路线合成：
Figure BDA0000029650310000114
化合物XIII用MeLi，MeMgI或MeMgBr等类似试剂处理，得到化合物XX，化合物XX在碱如NaH，KH或NaNH2等存在下用甲基化试剂如Me2SO4或MeI等处理，得到化合物IV-3。
上述路线中的化合物XX也可以通过下列方法合成：
Figure BDA0000029650310000121
化合物XIV用n-BuLi或者金属Mg等处理后得到化合物XV，XV与化合物XXI反应，得到化合物XX。
(4)R5＝Me，R6＝H
此时化合物IV变成IV-4：
Figure BDA0000029650310000122
化合物IV-4采用下列路线合成：
Figure BDA0000029650310000123
化合物XX在酸如BF3·Et2O或三氟乙酸等存在下用还原剂如三乙基硅烷或三异丙基硅烷等还原，得到化合物IV-4。
(5)R5＝Me，R6＝F
此时化合物IV变成IV-5：
Figure BDA0000029650310000124
化合物IV-5采用下列路线合成：
Figure BDA0000029650310000131
化合物XX与氟化剂如SF4或Et2NSF3等反应得到化合物IV-5。
(6)R5＝F，R6＝H
此时化合物IV变成IV-6：
Figure BDA0000029650310000132
化合物IV-6采用下列路线合成：
Figure BDA0000029650310000133
化合物XVII与氟化剂如SF4或Et2NSF3等反应得到化合物IV-6。
Figure BDA0000029650310000134
化合物XVII可以由化合物XIII还原得到，这些还原剂包括NaBH4、KBH4、LiAlH4、LiBH4等。
(7)R5＝OMe，R6＝H
此时化合物IV变成IV-7：
Figure BDA0000029650310000135
化合物IV-7采用下列路线合成：
Figure BDA0000029650310000141
化合物XVII在碱如NaH，KH或NaNH2等存在下用甲基化试剂如Me2SO4或MeI等处理，得到化合物IV-7。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的前药酯，包括分子中的任意一个或多个羟基与乙酰基、特戊酰基、各种磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。
本发明所述式I化合物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明所述通式I化合物具有SGLT2酶的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降糖模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)二氟甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
Figure BDA0000029650310000151
A.(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)二氟甲烷
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.35g(10mmol)5-溴-2-氯苯甲酸、1.40g(11mmol)草酰氯和5mL干燥的二氯甲烷，室温下电磁搅拌，滴加一滴N，N-二甲基甲酰胺。反应化合物在室温下搅拌过夜，而后在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物溶解到5mL干燥的二氯甲烷中，加入1.34g(11mmol)苯乙醚，所得混合物在冰水浴冷却下电磁搅拌，而后慢慢分批加入无水三氯化铝1.73g(13mmol)，加完后体系在室温下继续搅拌两小时。反应体系小心倾倒到冰水中，搅拌，用二氯甲烷100mL分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经过柱层析纯化得到一无色晶体，为(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，2.89g，产率85％，ESI-MS，m/z＝339.3([M(79Br)+1])，341.2([M(81Br)+1])。
上述2.89g(8.5mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮溶解到5mL二氯甲烷中，加入5mL二乙氨基三氟化硫(Et2NSF3)，反应体系通氮气保护后密闭，在80-100℃加热反应过夜。反应混合物冷却，倾倒到水中，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经过柱层析纯化得到一无色油状物，即为(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)二氟甲烷，2.49g，产率81％，ESI-MS，m/z＝361.2([M(79Br)+1])，363.3([M(81Br)+1])。
B.2，3，4，6-四-O-三甲基硅基葡萄糖酸内酯
一只250mL的圆底烧瓶中加入1.78g(10mmol)葡萄糖酸内酯、8.09g(80mmol)N-甲基吗啉和干燥四氢呋喃20mL，体系在冰水浴冷却下电磁搅拌，慢慢滴加6.52g(60mmol)的三甲基氯硅烷溶解到10mL干燥THF中得到的溶液。滴加完毕后，体系在室温下搅拌过夜，用100mL甲苯稀释，冰水冷却下往其中慢慢滴加10mL水，而后把所得混合物转移到分液漏斗中，依次用100mL饱和磷酸二氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，为2，3，4，6-四-O-三甲基硅基葡萄糖酸内酯，在真空油泵上室温下干燥两小时，备用。4.68g，产率100％。
C.1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)二氟甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
一只100mL的圆底烧瓶中加入上述制备的2.49g(6.9mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)二氟甲烷，10mL干燥的四氢呋喃和一个磁子，而后以薄橡胶塞封口，置于丙酮-干冰体系中冷却到-78℃。搅拌下，用注射器往此反应容器中慢慢加入8mL(8mmol；1.0M)n-BuLi的正己烷溶液，加完后体系在-78℃下再搅拌一小时，而后用注射器再往该反应容器中慢慢加入上述制备的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基葡萄糖酸内酯溶解到10mL干燥甲苯中形成的溶液。加完后，体系再搅拌一小时，而后用注射器加入1.92g(20mmol)的甲磺酸溶解到10mL无水甲醇中形成的溶液，而后体系慢慢升温到室温，室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到饱和食盐水中，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)二氟甲基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷，2.95g，产率90％，ESI-MS，m/z＝475.4([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)二氟甲基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷油状物2.95g(6.2mmol)溶解到3mL干燥二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，先后加入三乙基硅烷2mL和三氟化硼乙醚1mL。所得反应体系在室温下搅拌过夜，小心倾倒到100mL冰水中，以饱和碳酸氢钠溶液调节到pH＝8，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)二氟甲基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖，2.46g，产率89％，ESI-MS，m/z＝445.3([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)二氟甲基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖无色油状物2.46g(5.53mmol)溶解到20mL醋酸酐中，加入0.5g无水醋酸钠，电磁搅拌升温回流1小时。冷却后，体系倾倒到100mL水中，室温下搅拌过夜，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到类白色固体，经过硅胶柱层析纯化得到一无色晶体，2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)二氟甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，2.78g，产率82％，ESI-MS，m/z＝613.4([M+1])。
上述2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)二氟甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖2.78g(4.53mmol)溶解到含有0.11g(2mmol)甲醇钠的7mL无水甲醇中，室温下搅拌5小时，而后加入1g干燥的强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜。过滤除去树脂，所得滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到一白色固体，即为1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)二氟甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，2.02g，产率100％，ESI-MS，m/z＝445.3([M+1])。
实施例2-10
可以理解的是，使用实施例1的方法和流程，改变R1、R2、R3、R4和环A，可以得到下表所列的化合物。
Figure BDA0000029650310000171
Figure BDA0000029650310000191
实施例19
1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
Figure BDA0000029650310000201
A.(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)氟甲烷
一只100mL的圆底烧瓶中加入按照实施例1方法制备的3.40g(10mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮，20mL干燥的四氢呋喃，冰水浴冷却下搅拌。分批加入0.38g(10mmol)LiAlH4，加完后，所得混合物室温下继续搅拌一小时后小心倾倒入200mL冰水中，用浓盐酸调节pH＝2-3。所得酸性体系用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到类白色固体，为(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇。3.07g，产率90％，ESI-MS，m/z＝341.1([M(79Br)+1])，343.3([M(81Br)+1])。
上述3.07g(9mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇溶解到10mL干燥的二氯甲烷中，再加入5mL二乙氨基三氟化硫(Et2NSF3)，体系在室温下搅拌过夜后小心倾倒入200mL冰水中，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，得到无色油状物，经过硅胶柱层析纯化得到一无色油状物，即为(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)氟甲烷，2.72g，产率88％，ESI-MS，m/z＝343.2([M(79Br)+1])，345.3([M(81Br)+1])。
B.1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
一只100mL的圆底烧瓶中加入上述制备的2.72g(7.9mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)氟甲烷，10mL干燥的四氢呋喃和一个磁子，而后以薄橡胶塞封口，置于丙酮-干冰体系中冷却到-78℃。搅拌下，用注射器往此反应容器中慢慢加入8mL(8mmol；1.0M)n-BuLi的正己烷溶液，加完后体系在-78℃下再搅拌一小时，而后用注射器再往该反应容器中慢慢加入按照实施例1中的方法制备的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基葡萄糖酸内酯溶解到10mL干燥甲苯中形成的溶液。加完后，体系再搅拌一小时，而后用注射器加入1.92g(20mmol)的甲磺酸溶解到10mL无水甲醇中形成的溶液，而后体系慢慢升温到室温，室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到饱和食盐水中，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷，3.07g，产率85％，ESI-MS，m/z＝457.1([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷油状物3.07g(6.7mmol)溶解到3mL干燥二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，先后加入三乙基硅烷2mL和三氟化硼乙醚1mL。所得反应体系在室温下搅拌过夜，小心倾倒到100mL冰水中，以饱和碳酸氢钠溶液调节到pH＝8，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖，2.57g，产率90％，ESI-MS，m/z＝427.4([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖无色油状物2.57g(6.0mmol)溶解到20mL醋酸酐中，加入0.5g无水醋酸钠，电磁搅拌升温回流1小时。冷却后，体系倾倒到100mL水中，室温下搅拌过夜，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到类白色固体，经过硅胶柱层析纯化得到一无色晶体，2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，2.86g，产率80％，ESI-MS，m/z＝595.2([M+1])。
上述2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖2.86g(4.8mmol)溶解到含有0.11g(2mmol)甲醇钠的7mL无水甲醇中，室温下搅拌5小时，而后加入1g干燥的强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜。过滤除去树脂，所得滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到一白色固体，即为1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，2.05g，产率100％，ESI-MS，m/z＝427.2([M+1])。
实施例20-33
可以理解的是，使用实施例19的方法和流程，改变R1、R2、R3、R4和环A，可以得到下表所列的化合物。
Figure BDA0000029650310000221
Figure BDA0000029650310000222
Figure BDA0000029650310000231
实施例34
1-{4-氯-3-[(二甲基)(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
A.(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)(二甲基)甲烷
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.64g(10mmol)5-溴-2-氯苯甲酸乙酯和10mL无水四氢呋喃，所得溶液用冰水浴冷却电磁搅拌，用恒压滴液漏斗滴加25mL(25mmol；1.0M)甲基碘化镁的THF溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌一小时后小心倾倒入200mL冰水中，用浓盐酸调节pH＝3-4。所得酸性体系用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，为(5-溴-2-氯苯基)二甲基甲醇。2.35g，产率94％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ7.95(d，1H，J＝2.8Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.6Hz and 8.6Hz)，7.33(d，1H，J＝8.0Hz)，5.46(s，1H)，1.56(s，6H)；ESI-MS，m/z＝249.2([M(79Br)+1])，251.3([M(81Br)+1])。
上述2.35g(9.4mmol)(5-溴-2-氯苯基)二甲基甲醇和2.44g(20mmol)苯乙醚加入到一25mL的圆底烧瓶中，电磁搅拌，加入三氟甲磺酸1mL，反应混合物在100℃下搅拌过夜后小心倾倒入200mL冰水中。所得酸性体系用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，为(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)(二甲基)甲烷。2.69g，产率81％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ7.76(d，1H，J＝2.4Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.4Hz and 8.4Hz)，7.25(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，2H，J＝9.2Hz)，3.96(q，2H，J＝7.1Hz)，1.64(s，6H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz)；ESI-MS，m/z＝353.4([M(79Br)+1])，355.2([M(81Br)+1])。
B.1-{4-氯-3-[(二甲基)(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
一只100mL的圆底烧瓶中加入上述制备的2.69g(7.6mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)二甲基甲烷，10mL干燥的四氢呋喃和一个磁子，而后以薄橡胶塞封口，置于丙酮-干冰体系中冷却到-78℃。搅拌下，用注射器往此反应容器中慢慢加入8mL(8mmol；1.0M)n-BuLi的正己烷溶液，加完后体系在-78℃下再搅拌一小时，而后用注射器再往该反应容器中慢慢加入按照实施例1中的方法制备的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基葡萄糖酸内酯溶解到10mL干燥甲苯中形成的溶液。加完后，体系再搅拌一小时，而后用注射器加入1.92g(20mmol)的甲磺酸溶解到10mL无水甲醇中形成的溶液，而后体系慢慢升温到室温，室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到饱和食盐水中，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[(二甲基)(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷，3.09g，产率87％，ESI-MS，m/z＝467.4([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[(二甲基)(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷油状物3.09g(6.6mmol)溶解到3mL干燥二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，先后加入三乙基硅烷2mL和三氟化硼乙醚1mL。所得反应体系在室温下搅拌过夜，小心倾倒到100mL冰水中，以饱和碳酸氢钠溶液调节到pH＝8，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[(二甲基)(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖，2.62g，产率91％，ESI-MS，m/z＝437.2([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[(二甲基)(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖无色油状物2.62g(6.0mmol)溶解到20mL醋酸酐中，加入0.5g无水醋酸钠，电磁搅拌升温回流1小时。冷却后，体系倾倒到100mL水中，室温下搅拌过夜，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到类白色固体，经过硅胶柱层析纯化得到一无色晶体，2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[(二甲基)(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，3.27g，产率90％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ7.58(s，1H)，7.27(s，2H)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(d，2H，J＝8.8Hz)，5.39(t，1H，J＝9.6Hz)，5.13(t，1H，J＝9.6Hz)，5.05(t，1H，J＝9.6Hz)，4.78(d，1H，J＝9.6Hz)，4.14-4.15(m，2H)，4.06-4.11(m，1H)，3.95(q，2H，J＝6.9Hz)，2.02(s，3H)，2.01(s，3H)，1.94(s，3H)，1.82(s，3H)，1.64(s，6H)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz)；ESI-MS，m/z＝605.3([M+1])。
上述2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[(二甲基)(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖3.27g(5.4mmol)溶解到含有0.11g(2mmol)甲醇钠的7mL无水甲醇中，室温下搅拌5小时，而后加入1g干燥的强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜。过滤除去树脂，所得滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到一白色固体，即为1-{4-氯-3-[(二甲基)(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，2.36g，产率100％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ7.62(s，1H)，7.23(s，2H)，6.97(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(d，2H，J＝8.8Hz)，4.93-4.95(m，2H)，4.87(d，1H，J＝5.6Hz)，4.46(t，1H，J＝5.8Hz)，4.09(d，1H，J＝9.6Hz)，3.95(q，2H，J＝6.9Hz)，3.71-3.75(m，1H)，3.44-3.50(m，1H)，3.24-3.30(m，2H)，3.15-3.22(m，2H)，1.653(s，3H)，1.645(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz)；ESI-MS，m/z＝437.4([M+1])。
实施例35-48
可以理解的是，使用实施例34的方法和流程，改变R1、R2、R3、R4和环A，可以得到下表所列的化合物。
Figure BDA0000029650310000261
Figure BDA0000029650310000262
Figure BDA0000029650310000271
实施例54
1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
Figure BDA0000029650310000282
A.1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)乙烷
一只100mL的圆底烧瓶中加入按照实施例1制备的3.40g(10mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮和10mL无水四氢呋喃，所得溶液用冰水浴冷却电磁搅拌，用恒压滴液漏斗滴加10mL(10mmol；1.0M)甲基碘化镁的THF溶液，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌一小时后小心倾倒入200mL冰水中，用浓盐酸调节pH＝3-4。所得酸性体系用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，为1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)乙醇。3.20g，产率90％，ESI-MS，m/z＝355.2([M(79Br)+1])，357.2([M(81Br)+1])。
上述3.20g(9.0mmol)1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)乙醇加入到一25mL的圆底烧瓶中，用3mL干燥二氯甲烷溶解，电磁搅拌，先后加入三乙基硅烷2mL和三氟化硼乙醚1mL，反应混合物在室温下搅拌过夜后小心倾倒入200mL冰水中。所得酸性体系用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，为1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)乙烷。2.45g，产率80％，ESI-MS，m/z＝339.2([M(79Br)+1])，341.3([M(81Br)+1])。
B.1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
一只100mL的圆底烧瓶中加入上述制备的2.45g(7.2mmol)1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)乙烷，10mL干燥的四氢呋喃和一个磁子，而后以薄橡胶塞封口，置于丙酮-干冰体系中冷却到-78℃。搅拌下，用注射器往此反应容器中慢慢加入8mL(8mmol；1.0M)n-BuLi的正己烷溶液，加完后体系在-78℃下再搅拌一小时，而后用注射器再往该反应容器中慢慢加入按照实施例1中的方法制备的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基葡萄糖酸内酯溶解到10mL干燥甲苯中形成的溶液。加完后，体系再搅拌一小时，而后用注射器加入1.92g(20mmol)的甲磺酸溶解到10mL无水甲醇中形成的溶液，而后体系慢慢升温到室温，室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到饱和食盐水中，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷，2.77g，产率85％，ESI-MS，m/z＝453.4([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷油状物2.77g(6.1mmol)溶解到3mL干燥二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，先后加入三乙基硅烷2mL和三氟化硼乙醚1mL。所得反应体系在室温下搅拌过夜，小心倾倒到100mL冰水中，以饱和碳酸氢钠溶液调节到pH＝8，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖，2.32g，产率90％，ESI-MS，m/z＝423.2([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖无色油状物2.32g(5.5mmol)溶解到20mL醋酸酐中，加入0.5g无水醋酸钠，电磁搅拌升温回流1小时。冷却后，体系倾倒到100mL水中，室温下搅拌过夜，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到类白色固体，经过硅胶柱层析纯化得到一无色晶体，2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，3.12g，产率96％，ESI-MS，m/z＝591.4([M+1])。
上述2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖3.12g(5.3mmol)溶解到含有0.11g(2mmol)甲醇钠的7mL无水甲醇中，室温下搅拌5小时，而后加入1g干燥的强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜。过滤除去树脂，所得滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到一白色固体，即为1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，2.24g，产率100％，ESI-MS，m/z＝423.3([M+1])。
实施例55-68
可以理解的是，使用实施例54的方法和流程，改变R1、R2、R3、R4和环A，可以得到下表所列的化合物。
Figure BDA0000029650310000301
Figure BDA0000029650310000302
Figure BDA0000029650310000311
Figure BDA0000029650310000321
实施例69
1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
Figure BDA0000029650310000322
A.1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基乙烷
一只100mL的圆底烧瓶中加入按照实施例54制备的3.56g(10mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)(甲基)甲醇和10mL无水四氢呋喃，所得溶液用冰水浴冷却电磁搅拌，分批加入0.40g(12mmol；60％)固体NaH，加完后，反应混合物在室温下搅拌一小时后加入1.70g(12mmol)干燥的MeI，反应混合物在室温下搅拌过夜后小心倾倒入200mL冰水中，用浓盐酸调节pH＝4-5。所得酸性体系用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，为1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基乙烷。3.40g，产率92％，ESI-MS，m/z＝369.2([M(79Br)+1])，371.4([M(81Br)+1])。
B.1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
一只100mL的圆底烧瓶中加入上述制备的3.40g(9.2mmol)1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基乙烷，10mL干燥的四氢呋喃和一个磁子，而后以薄橡胶塞封口，置于丙酮-干冰体系中冷却到-78℃。搅拌下，用注射器往此反应容器中慢慢加入10mL(10mmol；1.0M)n-BuLi的正己烷溶液，加完后体系在-78℃下再搅拌一小时，而后用注射器再往该反应容器中慢慢加入按照实施例1中的方法制备的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基葡萄糖酸内酯溶解到10mL干燥甲苯中形成的溶液。加完后，体系再搅拌一小时，而后用注射器加入1.92g(20mmol)的甲磺酸溶解到10mL无水甲醇中形成的溶液，而后体系慢慢升温到室温，室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到饱和食盐水中，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基乙基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷，3.69g，产率83％，ESI-MS，m/z＝483.4([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基乙基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷油状物3.69g(7.6mmol)溶解到3mL干燥二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，先后加入三乙基硅烷2mL和三氟化硼乙醚1mL。所得反应体系在室温下搅拌过夜，小心倾倒到100mL冰水中，以饱和碳酸氢钠溶液调节到pH＝8，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基乙基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖，3.13g，产率91％，ESI-MS，m/z＝453.4([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基乙基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖无色油状物3.13g(6.9mmol)溶解到20mL醋酸酐中，加入0.5g无水醋酸钠，电磁搅拌升温回流1小时。冷却后，体系倾倒到100mL水中，室温下搅拌过夜，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到类白色固体，经过硅胶柱层析纯化得到一无色晶体，2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，4.07g，产率95％，ESI-MS，m/z＝621.4([M+1])。
上述2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖4.07g(6.6mmol)溶解到含有0.11g(2mmol)甲醇钠的7mL无水甲醇中，室温下搅拌5小时，而后加入1g干燥的强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜。过滤除去树脂，所得滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到一白色固体，即为1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-甲氧基乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，2.98g，产率100％，ESI-MS，m/z＝453.4([M+1])。
实施例70
1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-氟乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
Figure BDA0000029650310000341
A.1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)-1-氟乙烷
一只100mL的圆底烧瓶中加入按照实施例54制备的3.56g(10mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)(甲基)甲醇和10mL无水二氯甲烷，所得溶液用冰水浴冷却电磁搅拌，加入2mL二乙氨基三氟化硫(Et2NSF3)，反应混合物在室温下搅拌过夜后小心倾倒入200mL冰水中。所得体系用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，为1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)-1-氟乙烷。3.40g，产率95％，ESI-MS，m/z＝357.3([M(79Br)+1])，359.1([M(81Br)+1])。
B.1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-氟乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
一只100mL的圆底烧瓶中加入上述制备的3.40g(9.5mmol)1-(5-溴-2-氯苯基)-1-(4-乙氧基苯基)-1-氟乙烷，10mL干燥的四氢呋喃和一个磁子，而后以薄橡胶塞封口，置于丙酮-干冰体系中冷却到-78℃。搅拌下，用注射器往此反应容器中慢慢加入10mL(10mmol；1.0M)n-BuLi的正己烷溶液，加完后体系在-78℃下再搅拌一小时，而后用注射器再往该反应容器中慢慢加入按照实施例1中的方法制备的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基葡萄糖酸内酯溶解到10mL干燥甲苯中形成的溶液。加完后，体系再搅拌一小时，而后用注射器加入1.92g(20mmol)的甲磺酸溶解到10mL无水甲醇中形成的溶液，而后体系慢慢升温到室温，室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到饱和食盐水中，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-氟乙基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷，3.58g，产率80％，ESI-MS，m/z＝471.3([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-氟乙基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷油状物3.58g(7.6mmol)溶解到3mL干燥二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，先后加入三乙基硅烷2mL和三氟化硼乙醚1mL。所得反应体系在室温下搅拌过夜，小心倾倒到100mL冰水中，以饱和碳酸氢钠溶液调节到pH＝8，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-氟乙基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖，3.02g，产率90％，ESI-MS，m/z＝441.2([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-氟乙基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖无色油状物3.02g(6.8mmol)溶解到20mL醋酸酐中，加入0.5g无水醋酸钠，电磁搅拌升温回流1小时。冷却后，体系倾倒到100mL水中，室温下搅拌过夜，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到类白色固体，经过硅胶柱层析纯化得到一无色晶体，2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-氟乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，3.98g，产率96％，ESI-MS，m/z＝609.2([M+1])。
上述2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-氟乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖3.98g(6.5mmol)溶解到含有0.11g(2mmol)甲醇钠的7mL无水甲醇中，室温下搅拌5小时，而后加入1g干燥的强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜。过滤除去树脂，所得滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到一白色固体，即为1-{4-氯-3-[1-(4-乙氧基苯基)-1-氟乙基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，2.87g，产率100％，ESI-MS，m/z＝441.2([M+1])。
实施例71
1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
A.(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲烷
一只100mL的圆底烧瓶中加入按照实施例19制备的3.42g(10mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇和10mL无水四氢呋喃，所得溶液用冰水浴冷却电磁搅拌，分批加入0.40g(12mmol；60％)固体NaH，加完后，反应混合物在室温下搅拌一小时后加入1.70g(12mmol)干燥的MeI，反应混合物在室温下搅拌过夜后小心倾倒入200mL冰水中，用浓盐酸调节pH＝4-5。所得酸性体系用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，为(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲烷。3.20g，产率90％，ESI-MS，m/z＝355.2([M(79Br)+1])，357.2([M(81Br)+1])。
B.1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖
一只100mL的圆底烧瓶中加入上述制备的3.20g(9.0mmol)(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲烷，10mL干燥的四氢呋喃和一个磁子，而后以薄橡胶塞封口，置于丙酮-干冰体系中冷却到-78℃。搅拌下，用注射器往此反应容器中慢慢加入10mL(10mmol；1.0M)n-BuLi的正己烷溶液，加完后体系在-78℃下再搅拌一小时，而后用注射器再往该反应容器中慢慢加入按照实施例1中的方法制备的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基葡萄糖酸内酯溶解到10mL干燥甲苯中形成的溶液。加完后，体系再搅拌一小时，而后用注射器加入1.92g(20mmol)的甲磺酸溶解到10mL无水甲醇中形成的溶液，而后体系慢慢升温到室温，室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到饱和食盐水中，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷，3.63g，产率86％，ESI-MS，m/z＝469.3([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基]苯基}-α/β-D-甲基吡喃葡萄糖苷油状物3.63g(7.7mmol)溶解到3mL干燥二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，先后加入三乙基硅烷2mL和三氟化硼乙醚1mL。所得反应体系在室温下搅拌过夜，小心倾倒到100mL冰水中，以饱和碳酸氢钠溶液调节到pH＝8，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖，3.13g，产率90％，ESI-MS，m/z＝439.1([M+1])。
上述得到的1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基]苯基}-α/β-D-吡喃葡萄糖无色油状物3.13g(6.9mmol)溶解到20mL醋酸酐中，加入0.5g无水醋酸钠，电磁搅拌升温回流1小时。冷却后，体系倾倒到100mL水中，室温下搅拌过夜，用100mL二氯甲烷分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到类白色固体，经过硅胶柱层析纯化得到一无色晶体，2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，4.10g，产率98％，ESI-MS，m/z＝607.3([M+1])。
上述2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖4.10g(6.8mmol)溶解到含有0.11g(2mmol)甲醇钠的7mL无水甲醇中，室温下搅拌5小时，而后加入1g干燥的强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜。过滤除去树脂，所得滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到一白色固体，即为1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)(甲氧基)甲基]苯基}-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖，2.98g，产率100％，ESI-MS，m/z＝439.1([M+1])。
实施例72
用量/片
实施例1样品       10mg
微晶纤维素        80mg
预胶化淀粉        70mg
聚乙烯吡咯烷酮    6mg
羧甲基淀粉钠盐    5mg
硬脂酸镁          2mg
滑石粉            2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例73
用量/片
实施例19样品      10mg
微晶纤维素        80mg
预胶化淀粉        70mg
聚乙烯吡咯烷酮    6mg
羧甲基淀粉钠盐    5mg
硬脂酸镁          2mg
滑石粉            2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例74
用量/粒
实施例34样品      10mg
微晶纤维素        30mg
预胶化淀粉        20mg
聚乙烯吡咯烷酮    3mg
硬脂酸镁          2mg
滑石粉            1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例75
用量/粒
实施例49样品      10mg
微晶纤维素        30mg
预胶化淀粉        20mg
聚乙烯吡咯烷酮    3mg
硬脂酸镁          2mg
滑石粉            1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例76
用量/50mL
实施例63样品      10mg
柠檬酸            100mg
NaOH              适量(调pH 4.0-5.0)
蒸馏水            50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例77
用量/50mL
实施例64样品        10mg
柠檬酸              100mg
NaOH                  适量(调pH 4.0-5.0)
蒸馏水                50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例78
实施例65样品      3.0g
泊洛沙姆          1.0g
氢氧化钠          0.2g
枸橼酸            QS
甘露醇            26.0g
乳糖              23.0g
注射用水          100ml
制备工艺：取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7.0-9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例79
颗粒剂                        100袋
实施例66样品                  30.0g
乳糖                          55.0g
甘露醇                        14.0g
阿司巴甜                      0.05g
香精                          0.05g
2％羟丙甲纤维素(纯水配制)     QS
制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
实施例80
样品以1％羧甲基纤维素钠配制成5mg/mL浓度的混悬液，给药容量为0.2mL/20g体重，相当于10mg/kg剂量。
健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20-24g，符合一级标准。动物禁食16小时，药后2h腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液(Dapagliflozin药后1.5h注射葡萄糖)，于造模后0.5h、1h、2h、3h和4h定时取用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。结果见下页的表格：
Figure BDA0000029650310000411
Figure BDA0000029650310000421
以上结果表明，各给药均能显著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。

Claims (9)

1.具有通式I结构的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯，
Figure FDA0000029650300000011
其中，
R1、R2、R3、R4独立选自H，F，Cl，Br，I，OH，OR7，SR8，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，C1-C3的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R7和R8独立选自C1-C3的烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个F、Cl原子取代。
环A选自芳香性的单环和芳香性的二环，芳香性的二环中的两个环可以为并环也可以为两个独立芳香环通过共价键连接，上述所指的芳香性的单环和芳香性的二环为5-12元环并且可以被一到三个选自O、S、N的杂原子所取代。环A可以以任意可能的位置与化合物I的其它部分连接。
R5和R6的定义选自如下几种情况：
(1)R5＝R6＝F；
(2)R5＝R6＝Me；
(3)R5＝Me，R6＝OMe；
(4)R5＝Me，R6＝H；
(5)R5＝Me，R6＝F；
(6)R5＝F，R6＝H；
(7)R5＝OMe，R6＝H；
2.权利要求1所定义的具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯，
其中，
R1、R2、R3、R4独立选自H，F，Cl，OR7，SR8，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，C1-C3的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R7和R8独立选自C1-C3的烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个F、Cl原子取代。
环A选自芳香性的单环和芳香性的二环，芳香性的二环中的两个环可以为并环也可以为两个独立芳香环通过共价键连接，上述所指的芳香性的单环和芳香性的二环为5-12元环并且可以被一到两个选自O、S的杂原子所取代。环A可以以任意可能的位置与化合物I的其它部分连接。
R5和R6的定义优选自如下几种情况：
(1)R5＝R6＝F；
(2)R5＝R6＝Me；
(3)R5＝Me，R6＝H；
(4)R5＝Me，R6＝F；
(5)R5＝F，R6＝H；
3.权利要求2所定义的具有通式I的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯，
其中，
R1、R2、R3、R4独立选自F，Cl，OR7，SR8，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，C1-C3的烷基，含3-4个碳原子的环烷基，其中R7和R8独立选自C1-C3的烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个F原子取代。
环A选自苯环，苯并噻吩环，苯并呋喃环，甘葡环烃(azulene)，以任何可能的形式通过共价键连接的苯环和噻吩环，以任何可能的形式通过共价键连接的苯环和呋喃环，环A可以以任意可能的位置与化合物I的其它部分连接。
R5和R6的定义更优选自如下几种情况：
(1)R5＝R6＝F；
(2)R5＝R6＝Me；
(3)R5＝Me，R6＝H；
(4)R5＝F，R6＝H；
4.权利要求3所定义的通式I化合物，选自下列化合物：
Figure FDA0000029650300000031
Figure FDA0000029650300000041
Figure FDA0000029650300000051
Figure FDA0000029650300000061
5.权利要求1-4所定义的通式I化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯作为2型钠半乳糖转运子抑制剂的应用。
6.权利要求5所定义的通式I化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-4之一的通式I化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯，以及适当的载体或赋形剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
9.根据权利要求8所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。
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KR1020127022091A KR20120107526A (ko) 2010-01-26 2011-01-14 페닐 ｃ?글루코사이드 유도체 및 그의 제조 방법 및 용도
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012119550A1 (zh) * 2011-03-09 2012-09-13 天津药物研究院 含环丙烷结构的c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
CN102757415A (zh) * 2011-04-25 2012-10-31 北京普禄德医药科技有限公司 一种钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN102827122A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 山东亨利医药科技有限责任公司 糖苷衍生物
WO2013044608A1 (zh) * 2011-09-29 2013-04-04 天津药物研究院 含异头位烷基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制法和用途
CN103058972A (zh) * 2013-01-17 2013-04-24 天津药物研究院 一类含环己烷结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN103739581A (zh) * 2014-01-23 2014-04-23 中国药科大学 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN104418830A (zh) * 2013-09-10 2015-03-18 天津药物研究院 (1s)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-d-葡萄糖的制备工艺
CN104860793A (zh) * 2014-02-20 2015-08-26 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物中间体的制备方法
CN105007914A (zh) * 2013-03-11 2015-10-28 詹森药业有限公司 双重sglt1/sglt2抑制剂
CN105753910A (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 康普药业股份有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法
CN107163092A (zh) * 2017-06-13 2017-09-15 杭州科巢生物科技有限公司 Sglt‑2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法
CN110141566A (zh) * 2018-02-11 2019-08-20 清华大学深圳研究生院 Sglt2抑制剂在调控炎症中的应用
CN110869380A (zh) * 2017-05-09 2020-03-06 皮拉马尔企业有限公司 用于制备sglt2抑制剂和其中间体的方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104513283B (zh) 2013-09-27 2018-01-16 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
US10752604B2 (en) * 2016-01-04 2020-08-25 Je II Pharmaceutical Co., Ltd. C-glucoside derivative containing fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salt thereof, process for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
EP3497090B1 (en) * 2016-08-09 2022-08-03 Laurus Labs Limited Novel processes for preparation of dapagliflozin or its solvates or co-crystals thereof
US20180203457A1 (en) * 2017-01-13 2018-07-19 Ford Global Technologies, Llc System and Method for Avoiding Interference with a Bus

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004359630A (ja) * 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
CN1829729A (zh) * 2003-08-01 2006-09-06 田边制药株式会社 新颖化合物
CN101065391A (zh) * 2004-09-23 2007-10-31 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 C－芳基葡糖苷sglt2抑制剂和方法
CN101503399A (zh) * 2008-02-04 2009-08-12 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
KR101001850B1 (ko) * 2003-03-14 2010-12-17 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 Ｃ-글리코시드 유도체 또는 이의 염, 및 이를 포함하는의약 조성물
EA010422B1 (ru) * 2003-08-01 2008-08-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещённые индол-о-глюкозиды
JP5046370B2 (ja) * 2004-09-29 2012-10-10 キッセイ薬品工業株式会社 １−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−３−置換含窒素ヘテロ環化合物、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK2064222T3 (da) * 2007-04-02 2014-07-21 Theracos Inc Benzyliske glycosid-derivater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CA2697349C (en) * 2007-08-23 2012-04-24 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
AR072511A1 (es) * 2008-07-15 2010-09-01 Theracos Inc Derivados deuterados de bencilbenceno y metodos de uso. composicion farmaceutica.
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004359630A (ja) * 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
CN1829729A (zh) * 2003-08-01 2006-09-06 田边制药株式会社 新颖化合物
CN101065391A (zh) * 2004-09-23 2007-10-31 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 C－芳基葡糖苷sglt2抑制剂和方法
CN101503399A (zh) * 2008-02-04 2009-08-12 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012119550A1 (zh) * 2011-03-09 2012-09-13 天津药物研究院 含环丙烷结构的c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
CN102757415A (zh) * 2011-04-25 2012-10-31 北京普禄德医药科技有限公司 一种钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制剂及其制备方法和用途
WO2012146075A1 (zh) * 2011-04-25 2012-11-01 北京普禄德医药科技有限公司 一种钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN102757415B (zh) * 2011-04-25 2015-07-29 北京普禄德医药科技有限公司 一种钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN102827122B (zh) * 2011-06-17 2015-01-14 山东轩竹医药科技有限公司 糖苷衍生物
CN102827122A (zh) * 2011-06-17 2012-12-19 山东亨利医药科技有限责任公司 糖苷衍生物
WO2013044608A1 (zh) * 2011-09-29 2013-04-04 天津药物研究院 含异头位烷基的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制法和用途
CN103058972B (zh) * 2013-01-17 2014-12-10 天津药物研究院 一类含环己烷结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN103058972A (zh) * 2013-01-17 2013-04-24 天津药物研究院 一类含环己烷结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN105007914A (zh) * 2013-03-11 2015-10-28 詹森药业有限公司 双重sglt1/sglt2抑制剂
CN104418830A (zh) * 2013-09-10 2015-03-18 天津药物研究院 (1s)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-d-葡萄糖的制备工艺
CN103739581A (zh) * 2014-01-23 2014-04-23 中国药科大学 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN104860793A (zh) * 2014-02-20 2015-08-26 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物中间体的制备方法
CN105753910A (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 康普药业股份有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法
CN110869380A (zh) * 2017-05-09 2020-03-06 皮拉马尔企业有限公司 用于制备sglt2抑制剂和其中间体的方法
CN107163092A (zh) * 2017-06-13 2017-09-15 杭州科巢生物科技有限公司 Sglt‑2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法
CN110141566A (zh) * 2018-02-11 2019-08-20 清华大学深圳研究生院 Sglt2抑制剂在调控炎症中的应用
CN110141566B (zh) * 2018-02-11 2022-04-19 清华大学深圳研究生院 Sglt2抑制剂在调控炎症中的应用

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JP2013518065A (ja) 2013-05-20
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EP2530079A4 (en) 2013-06-19

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