CN102827122A - 糖苷衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（I）所示的糖苷衍生物，其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其立体异构体以及中间体，和这些化合物及其中间体的制备方法。具体涉及作为钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）抑制剂的糖苷衍生物，其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其立体异构体以及中间体，和这些化合物及其中间体的制备方法。本发明的糖苷衍生物能够用于如胰岛素依赖型的糖尿病（I型糖尿病）、非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）等糖尿病外，还能用于包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗，以及这些疾病的预防。其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^7a、R^7b、R^7c、X、n和A如说明书中所定义。

Description

糖苷衍生物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及糖苷衍生物，其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体以及中间体，和这些化合物及其中间体的制备方法。具体涉及作为钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）抑制剂的糖苷衍生物，其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体以及中间体，和这些化合物及其中间体的制备方法。本发明的糖苷衍生物能够用于如胰岛素依赖型的糖尿病（I型糖尿病）、非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）等糖尿病外，还能用于包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗，以及这些疾病的预防。

2、背景技术

全世界大约有1亿人患有II型糖尿病，其特征在于因过量肝葡萄糖产生和外周胰岛素抗性所致的高血糖。高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素，并且可能与晚期II型糖尿病的胰岛素分泌受损直接相关。因此可以预料II型糖尿病患者中的血糖的正常化可以改善胰岛素的作用。目前已有的糖尿病药物如磺酰脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和胰岛素具有潜在的副作用，因此需要开发新的、安全和口服有效的抗糖尿病药物。

在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过(约180g/天)，但几乎在近曲小管主动转运而重吸收。其中两个钠-葡萄糖转运子对葡萄糖的重吸收发挥了重要作用，即SGLT1和SGLT2。而SGLT2的作用尤为突出。SGLT2在近端小管的S1段特异表达的跨膜蛋白，其最主要的生理作用之一是吸收流过肾小管血液中的糖份，占重吸收作用的90%，SGLT2以钠－葡萄糖1：1的比率进行转运，SGLT-2抑制剂能抑制血糖在肾小管的吸收，使糖份从尿中大量排出。而SGLT1主要在远曲小管表达，占重吸收作用的10%，SGLT1以钠－葡萄糖2：1的比率转运。另外在肠道和其他组织中也发现了SGLT1。这些转运子通过Na+/ATP酶泵发挥作用，并且通过葡萄糖转运子2（GLUT2）转移回血液中。这表明最有可能发展成药物作用靶点的是SGLT2转运子，一方面是它对葡萄糖的绝对重吸收作用，另一方面是它仅表达于肾脏。在对家族型肾病尿糖的研究，也证实了该途径的可行性。家族性肾病尿糖主要表现为不定量的尿糖（约10-120g/天），但患者一般状况良好，没有发现对健康不利的长期负面影响。这种良性尿糖主要是由于SGLT-2转运子基因突变所致，这表明选择性地对SGLT-2的药理抑制除了诱导糖尿外可能不会产生不良后果。

通过作用于SGLT-2转运子抑制肾糖的重吸收来治疗高血糖，为糖尿病的治疗提供了新的途径。尽管这个途径并不能直接作用于2型糖尿病的病理生理学，但是通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，会引起净能量的不足，促进体重下降并间接改善肥胖症状。研究发现这些药物可以和现有的降糖药物或胰岛素合用，发生低血糖的风险更低并有潜在降低体重的作用。长期临床实验的安全性和有效性将最终决定是否SGLT-2抑制剂可以在2型糖尿病中的药物治疗中占有一席之地。

其中，WO0127128，US2005209166等专利文献公开了一系列作为SGLT-2抑制剂的化合物。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，

A环代表芳基，环烷基或具有1-4个选自N、S、O和/或SO₂的杂原子的3-14元的杂环基；

R¹代表烷基，环烷基，-NR⁹R^9a，芳基，或具有1-4个选自N、S、O和/或SO₂的杂原子的3-14元的杂环；

R²，R³，R⁴，R⁵分别代表氢原子，OH，OR⁸，-O-芳基，-OCH₂-芳基，烷基，环烷基，-CF₃，-OCHF₂，-OCF₃，卤素，-CN，-NR⁹R^9a，羰基，-COOR^8a，-COOH，-COR^9b，-CH(OH)R^9c，-CH(OR^8f)R^9d，-CONR⁹R^9a，-NHCOR^8b，-NHSO₂R^8c，-NHSO₂-芳基，芳基，-SR^8d，-SOR^8e，-SO₂R^8f，-SO₂芳基，含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的3-14元的杂环，

或R³和R⁵与它们所连接的C原子一起形成环烷基或具有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO₂杂原子的3-14元的杂环；

R⁸，R^8a，R^8b，R^8c，R^8d，R^8e，R^8f分别代表烷基，环烷基，芳基，或被N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子替代一个或多个碳原子的所述烷基、环烷基；

R⁹，R^9a，R^9b，R^9c，R^9d分别代表氢原子，烷基，芳基，烷芳基或环烷基，或R⁹和R^9a与它们所连接的N一起形成含有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO₂杂原子的3-14元的杂环；

R⁶，R^7a，R^7b，R^7c分别代表氢原子，(C_1-18烷基)羰基，(C_1-18烷基)氧基羰基，芳基羰基，或芳基-(C_1-3烷基)羰基；

n为0,1,2；

X代表化学键、NH、O、S、SO、SO₂或者亚烷基，所述的亚烷基可以进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素，羟基，C_1-4烷基，环烷基、C_1-4烷氧基，被卤素取代的C_1-4烷基；

其中，所述的烷基，环烷基，芳基，杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、烷基、烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、被卤素原子取代的C_1-4烷氧基、被卤素原子、羟基、氨基、羧基的取代基取代的C_1-4烷基。

优选的化合物为：

其中，

A环代表苯环，或具有1-4个选自N、S、O的杂原子的3-12元的杂环；

R¹代表烷基，3-8元环烷基，-NR⁹R^9a，苯环，饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O和/或SO₂的杂原子的3-12元的杂环；

R²，R³，R⁴，R⁵分别代表氢原子，OH，OR⁸，O芳基，OCH₂芳基，C_1-6烷基，C_3-8环烷基，-OCHF₂，-OCF₃，-CF₃，卤素，-CN，-NR⁹R^9a，羰基，-COOR^8a，-COOH，-COR^9b，-CH(OH)R^9c，-CH(OR^8f)R^9d，-CONR⁹R^9a，-NHCOR^8b，-NHSO₂R^8c，-NHSO₂-芳基，芳基，-SR^8d，-SOR^8e，-SO₂R^8f，-SO₂芳基，含有1-2个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的3-12元的杂环；

R⁸，R^8a，R^8b，R^8c，R^8d，R^8e，R^8f分别代表C_1-6烷基，C_3-8环烷基，或被N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子替代一个或多个碳原子的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基；

R⁹，R^9a，R^9b，R^9c，R^9d分别代表氢原子，C_1-6烷基，芳基，烷芳基，C_3-8环烷基，或R⁹和R^9a与它们所连接的N一起形成含有1-2个选自N、O、S、SO和/或SO₂杂原子的3-12元的杂环；

R⁶，R^7a，R^7b，R^7c分别代表氢原子；

n为0,1,2；

X为亚甲基；

其中，所述的烷基，环烷基，芳基，杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、烷基、烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、被卤素原子取代的C_1-4烷氧基、被卤素原子、羟基、氨基、羧基的取代基取代的C_1-4烷基。

优选的化合物为：

其中，

A环代表苯环，或具有1-4个选自N、S、O的杂原子的5-12元的杂环；

R¹代表C_1-6烷基，3-8元环烷基，-NR⁹R^9a；

R²代表氢原子；

R³，R⁴，R⁵分别代表氢原子，OR⁸，C_3-8环烷基，卤素，-OCHF₂，-OCF₃，-CF₃，-CN，芳基，或含有1-2个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的5-12元的杂环；

R⁸代表C_1-6烷基，C_3-8环烷基，或被N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子替代一个或多个碳原子的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基；

R⁹，R^9a分别代表氢原子，C_1-6烷基，C_3-8环烷基，或R⁹和R^9a与它们所连接的N一起形成含有1-2个选自N、O、S杂原子的3-12元的杂环；

R⁶，R^7a，R^7b，R^7c分别代表氢原子；

n为1或2；

X为亚甲基；

其中，所述的烷基，环烷基，芳基，杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基。

优选的化合物为：

其中，

A环代表苯环，或具有1-2个选自N、S、O的杂原子的5-12元的杂芳环；

R¹代表C_1-6烷基，3-8元环烷基，-NR⁹R^9a；

R²，R³，R⁵分别代表氢原子；

R⁴代表氢原子，OR⁸，C_3-8环烷基，芳基；

R⁸代表C_1-4烷基，C_3-8环烷基，或包含被N、O、S、SO或SO₂的杂原子替代一个碳原子的所述C_3-6环烷基；

R⁹，R^9a分别代表氢原子，C_1-4烷基，C_3-8环烷基，或R⁹和R^9a与它们所连接的N一起形成含有1-2个选自N、O、S杂原子的3-8元的杂环；

R⁶，R^7a，R^7b，R^7c分别代表氢原子；

n为2；

X为亚甲基；

其中，所述的烷基，环烷基，芳基可进一步被一个或多个卤素原子取代。

进一步优选的化合物为：

其中，

A代表苯环，或具有1-2个选自N、S、O的杂原子的5-6元的杂芳环；

R¹代表C_1-4烷基，3-8元环烷基，-NR⁹R^9a；

R⁹，R^9a分别代表氢原子，C_1-4烷基，C_3-8环烷基；

R²，R³，R⁵分别代表氢原子；

R⁴代表-OCH₂CH₃，

环丙基，氟代苯基；

R⁶，R^7a，R^7b，R^7c分别代表氢原子；

n为2；

X为亚甲基。

本发明的技术方案另一表述如下：

通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其立体异构体：

其中，

A环代表芳基，环烷基或具有1-4个选自N、S、O和/或SO₂的杂原子的3-14元的杂环基；优选A环代表苯环，或具有1-4个选自N、S、O的杂原子的3-12元的杂环；优选A环代表苯环，或具有1-4个选自N、S、O的杂原子的5-12元的杂环；进一步优选A环代表苯环，或具有1-2个选自N、S、O的杂原子的5-12元的杂芳环；更进一步优选A代表苯环，或具有1-2个选自N、S、O的杂原子的5-6元的杂芳环；

R¹代表烷基，环烷基，-NR⁹R^9a，芳基，饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O和/或SO₂的杂原子的3-14元的杂环；优选R¹代表烷基，3-8元环烷基，-NR⁹R^9a，苯环，饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O和/或SO₂的杂原子的3-12元的杂环；进一步优选R¹代表C_1-6烷基，3-8元环烷基，-NR⁹R^9a；更进一步优选R¹代表C_1-4烷基，3-8元环烷基，-NR⁹R^9a；

R²代表氢原子，OH，OR⁸，-O-芳基，-OCH₂-芳基，烷基，环烷基，-CF₃，-OCHF₂，-OCF₃，卤素，-CN，-NR⁹R^9a，羰基，-COOR^8a，-COOH，-COR^9b，-CH(OH)R^9c，-CH(OR^8f)R^9d，-CONR⁹R^9a，-NHCOR^8b，-NHSO₂R^8c，-NHSO₂-芳基，芳基，-SR^8d，-SOR^8e，-SO₂R^8f，-SO₂芳基，含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的3-14元的杂环；优选R²代表氢原子，OH，OR⁸，O芳基，OCH₂芳基，C_1-6烷基，C_3-8环烷基，-OCHF₂，-OCF₃，-CF₃，卤素，-CN，-NR⁹R^9a，羰基，-COOR^8a，-COOH，-COR^9b，-CH(OH)R^9c，-CH(OR^8f)R^9d，-CONR⁹R^9a，-NHCOR^8b，-NHSO₂R^8c，-NHSO₂-芳基，芳基，-SR^8d，-SOR^8e，-SO₂R^8f，-SO₂芳基，含有1-2个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的3-12元的杂环；进一步优选R²代表氢原子；

R³，R⁵分别代表氢原子，OH，OR⁸，-O-芳基，-OCH₂-芳基，烷基，环烷基，-CF₃，-OCHF₂，-OCF₃，卤素，-CN，-NR⁹R^9a，羰基，-COOR^8a，-COOH，-COR^9b，-CH(OH)R^9c，-CH(OR^8f)R^9d，-CONR⁹R^9a，-NHCOR^8b，-NHSO₂R^8c，-NHSO₂-芳基，芳基，-SR^8d，-SOR^8e，-SO₂R^8f，-SO₂芳基，含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的3-14元的杂环，或R³和R⁵与它们所连接的C原子一起形成环烷基或具有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO₂杂原子的3-14元的杂环；优选R³，R⁵分别代表氢原子，OH，OR⁸，O芳基，OCH₂芳基，C_1-6烷基，C_3-8环烷基，-OCHF₂，-OCF₃，-CF₃，卤素，-CN，-NR⁹R^9a，羰基，-COOR^8a，-COOH，-COR^9b，-CH(OH)R^9c，-CH(OR^8f)R^9d，-CONR⁹R^9a，-NHCOR^8b，-NHSO₂R^8c，-NHSO₂-芳基，芳基，-SR^8d，-SOR^8e，-SO₂R^8f，-SO₂芳基，含有1-2个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的3-12元的杂环；进一步优选R³，R⁵分别代表氢原子，OR⁸，C_3-8环烷基，卤素，-OCHF₂，-OCF₃，-CF₃，-CN，芳基，或含有1-2个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的5-12元的杂环；更进一步优选R³，R⁵分别代表氢原子；

R⁴代表氢原子，OH，OR⁸，-O-芳基，-OCH₂-芳基，烷基，环烷基，-CF₃，-OCHF₂，-OCF₃，卤素，-CN，-NR⁹R^9a，羰基，-COOR^8a，-COOH，-COR^9b，-CH(OH)R^9c，-CH(OR^8f)R^9d，-CONR⁹R^9a，-NHCOR^8b，-NHSO₂R^8c，-NHSO₂-芳基，芳基，-SR^8d，-SOR^8e，-SO₂R^8f，-SO₂芳基，含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的3-14元的杂环；优选R⁴代表氢原子，OH，OR⁸，O芳基，OCH₂芳基，C_1-6烷基，C_3-8环烷基，-OCHF₂，-OCF₃，-CF₃，卤素，-CN，-NR⁹R^9a，羰基，-COOR^8a，-COOH，-COR^9b，-CH(OH)R^9c，-CH(OR^8f)R^9d，-CONR⁹R^9a，-NHCOR^8b，-NHSO₂R^8c，-NHSO₂-芳基，芳基，-SR^8d，-SOR^8e，-SO₂R^8f，-SO₂芳基，含有1-2个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的3-12元的杂环；进一步优选R⁴代表氢原子，OR⁸，C_3-8环烷基，卤素，-OCHF₂，-OCF₃，-CF₃，-CN，芳基，或含有1-2个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的5-12元的杂环；进一步优选R⁴代表氢原子，OR⁸，C_3-8环烷基，芳基；更进一步优选R⁴代表-OCH₂CH₃，

环丙基，氟代苯基；

R⁸，R^8a，R^8b，R^8c，R^8d，R^8e，R^8f分别代表烷基，环烷基，芳基，或被N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子替代一个或多个碳原子的所述烷基、环烷基；优选R⁸，R^8a，R^8b，R^8c，R^8d，R^8e，R^8f分别代表C_1-6烷基，C_3-8环烷基，或被N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子替代一个或多个碳原子的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基；R⁸进一步优选代表C_1-6烷基，C_3-8环烷基，或被N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子替代一个或多个碳原子的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基；进一步优选R⁸代表C_1-4烷基，C_3-8环烷基，或包含被N、O、S、SO或SO₂的杂原子替代一个碳原子的所述C_3-6环烷基；

R⁹，R^9a，R^9b，R^9c，R^9d分别代表氢原子，烷基，芳基，烷芳基或环烷基，或R⁹和R^9a与它们所连接的N一起形成含有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO₂杂原子的3-14元的杂环；优选R⁹，R^9a，R^9b，R^9c，R^9d分别代表氢原子，C_1-6烷基，芳基，烷芳基，C_3-8环烷基，或R⁹和R^9a与它们所连接的N一起形成含有1-2个选自N、O、S、SO和/或SO₂杂原子的3-12元的杂环；进一步优选R⁹，R^9a分别代表氢原子，C_1-6烷基，C_3-8环烷基，或R⁹和R^9a与它们所连接的N一起形成含有1-2个选自N、O、S杂原子的3-12元的杂环；进一步优选R⁹，R^9a分别代表氢原子，C_1-4烷基，C_3-8环烷基，或R⁹和R^9a与它们所连接的N一起形成含有1-2个选自N、O、S杂原子的3-8元的杂环；更进一步优选R⁹，R^9a分别代表氢原子，C_1-4烷基，3-8元环烷基；

R⁶，R^7a，R^7b，R^7c分别代表氢原子，(C_1-18烷基)羰基，(C_1-18烷基)氧基羰基，芳基羰基，或芳基-(C_1-3烷基)羰基；进一步优选R⁶，R^7a，R^7b，R^7c分别代表氢原子；

n为0,1或2；优选n为0；优选n为1；优选n为1或2；优选n为2；优选n为0或2；

X代表化学键、NH、O、S、SO、SO₂或者亚烷基，所述的亚烷基可以进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素，羟基，C_1-4烷基，环烷基、C_1-4烷氧基，被卤素取代的C_1-4烷基；优选X为亚甲基；

其中，所述的烷基，环烷基，芳基，杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、烷基、烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、被卤素原子取代的C_1-4烷氧基、被卤素原子、羟基、氨基、羧基的取代基取代的C_1-4烷基；优选所述的烷基，环烷基，芳基，杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基。进一步优选所述的烷基，环烷基，芳基可进一步被一个或多个卤素原子取代。

特别优选化合物为：

发明详述

本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选氟原子和氯原子。

本发明所述“烷基”指含有1-18个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。优选C_1-6烷基，更优选C_1-4烷基、C_1-3烷基，术语“C_1-18烷基”、“C_1-6烷基”、“C_1-4烷基”、“C_1-3烷基”指上述实例中的含有1-18个、1-6个、1-4个、1-3个碳原子的具体实例。

本发明所述“亚烷基”指上述烷基去除一个氢原子衍生的直链或支链烷烃，包括-(CH₂)_t-（t为1-18的整数）,如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。

本发明所述“C_1-6烷氧基”指术语“C_1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。

本发明所述“C_1-6烷基羰基”指术语“C_1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。

本发明所述“C_1-6烷氧羰基”为术语“C_1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。

本发明所述的“环烷基”是指3-14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3-8元单环环烷基、6-14元并环环烷基、5-12元桥环基和5-12元饱和螺环。优选C_3-8环烷基、C_3-6环烷基和C_5-6环烷基。术语“C_3-8环烷基”、“C_3-6环烷基”、“C_5-6环烷基”分别为上述实例中含有3-8个、3-6个、5-6个碳原子的具体实例。

3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等。

6-14元并环，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团，包括6-14元饱和并环基和6-14元部分饱和并环基。优选6-10元并环。6-14元饱和并环环烷基，是指该并环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6-14元部分饱和并环环烷基，是指该并环中至少一个环为部分饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等。

本发明所述的“桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有5-12个碳原子的结构，“5-12元桥环”包括5-12元饱和桥环、5-12元部分饱和桥环。5-12元饱和桥环，优选6-10元桥环，包括但不仅限于双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、双环[3.3.1]壬烷、金刚烷等。5-12元部分饱和桥环，是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为6-10元部分饱和桥环，具体实例包括但不限于双环[2.2.1]庚-5-烯、双环[3.2.1]辛-6-烯、双环戊二烯等。

本发明所述“螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的5-12元稠环结构。5-12元饱和螺环，是指该螺环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：

等。5-12元部分饱和螺环，是指该螺环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：

等。优选7-10元螺环，包括“7-10元饱和螺环”及“7-10元不饱和螺环”。

本发明所述的“C_3-8环烷氧基”是指术语“C_3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。

本发明所述的“芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。

本发明所述的“杂芳基”指其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括具有1-4个选自N、S、O的杂原子的5-6元单环杂芳香环和饱和或不饱和的具有1-4个选自N、S、O的杂原子的8-10元稠杂环芳基。优选5-6元单环杂芳香基。单环杂芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、

唑基、异

唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-

二唑基、1,2,4-

二唑基、1,2,5-

二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、

三唑基、2H-1,2-

嗪基、4H-1,2-

嗪基、6H-1,2-

嗪基、2H-1,3-

嗪基、4H-1,3-

嗪基、6H-1,3-嗪基、2H-1,4-嗪基、4H-1,4-

嗪基、异

嗪基、哒嗪基和吡嗪基等；8-10元稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、苯并二嗪基、苯并异

唑基、苯并

嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。

术语“5-6元杂芳基”指上述“杂芳基”中环原子数为5-6的具体实例。

本发明所述“杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O和/或SO₂的杂原子的3-8元单杂环基、6-14元稠杂环基。还包括上面提及的杂芳基及其二氢化及四氢化类似物。同时还包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O和/或SO₂的杂原子的并环、螺环、桥环。优选3-12元杂环基，5-12元杂环基，更优选5-6元杂环基。

单杂环基，是指含有3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。优选5-6元不饱和单杂环基、5-6元部分饱和单杂环基、5-6元饱和单杂环基。3-8元不饱和单杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键、杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。

所述具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO₂的杂原子的并环、螺环、桥环是指并环、螺环、桥环中的一个非共用碳原子被N、S、O、SO和/或SO₂的杂原子替代所形成的并杂环、螺杂环、桥杂环。

并杂环基是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的并环结构，包括6-14元不饱和并杂环基、6-14元部分饱和并杂环基、6-10元饱和并杂环基。6-14元不饱和并杂环基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构，如苯并3-8元不饱和单杂环基形成的结构，3-8元不饱和单杂环基并3-8元不饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、

等。6-14元部分饱和并杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯、

等。6-10元饱和并杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、

等。

桥杂环基是指由5-12个环原子（其中至少含有一个杂原子）形成的桥环结构。“5-12元桥杂环”包括5-12元饱和桥杂环、5-12元部分饱和桥杂环。

5-12元饱和桥杂环，是指该桥杂环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7-8元饱和桥杂环，具体实例包括但不限于：

等。

5-12元部分饱和桥杂环，是指该桥杂环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-8元部分饱和桥杂环，具体实例包括但不限于：

等。

螺杂环基是指由5-12个环原子（其中至少含有一个杂原子）形成的螺环结构。5-12元螺杂环包括5-12元饱和螺杂环、5-12元部分饱和螺杂环。

5-12元饱和螺杂环，是指该螺杂环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：

等。

5-12元部分饱和螺杂环，是指该螺杂环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：

等。

本发明所述“N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子替代一个或多个碳原子的环烷基”是指上述环烷基中的一个或多个碳原子（或CH、CH₂）被N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子替代所形成的杂环。

含有一个N的杂环化合物：例如氮杂环丙烷（吖丙啶）、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、2,5-二氢吡咯、2H-吡咯或3H-吡咯（异吡咯）、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、吖庚因等；

含有一个O的杂环化合物：例如环氧乙烷、环氧丙烷（氮杂环丁烷）、四氢呋喃、二氢呋喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、3,4-二氢-2H-吡喃、

庚英等；

含有一个S的杂环化合物：例如硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷（四氢噻吩）、2,5-二氢噻吩基、噻烷（六氢噻喃）、硫杂环己烷基、硫杂环庚烷等；

含有两个N的杂环化合物：例如咪唑烷、咪唑啉（4,5-二氢咪唑）、吡唑烷、吡唑啉（4,5-二氢吡唑）、哌嗪等；

含有两个O的杂环化合物：例如二氧杂环丙烷、1,2-二氧杂环丁烷、二氧戊环（1,3-二氧戊环）、二氧六环（1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷）、二氧杂环庚烷等；

含有两个S的杂环化合物：例如1,3-二硫杂环戊烷、1,3-二噻烷等；

含有三个O的杂环化合物：例如三氧六环（三

烷）等；

含有一个N一个O的杂环化合物：例如氧氮杂环丙烷、四氢

唑、4,5-二氢

唑、四氢异

唑、4,5-二氢异

唑、2,3-二氢异

唑、吗啉、四氢嗪、二氢

嗪、

嗪、5,6-二氢-4H-1,3-嗪等；

含有一个N一个S的杂环化合物：例如噻唑啉（4,5-二氢噻唑）、噻唑烷、硫代吗啉、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪等；

含有一个O一个S的杂环化合物：例如氧硫杂环戊烷、1,3-氧硫杂环己烷、氧硫杂环己烷（噻

烷）等；

含有两个N一个O的杂环化合物：例如二嗪（氧杂二嗪）等；

含有一个N一个O一个S的杂环化合物：例如N₁O₁S₁：

噻嗪等。

术语“3-12元杂环基”之指上述“杂环基”中环原子数为3-12的具体实例。术语“5-12元杂环基”之指上述“杂环基”中环原子数为5-12的具体实例。术语“5-6元单环杂芳基”之指上述“杂芳环基”中环原子数为5-6的具体实例。

本发明所述“R³和R⁵与它们所连接的C原子一起形成环烷基或具有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO₂杂原子的3-12元的杂环”包括但不仅限于以下几种情况：

（1）当R³和R⁵分别与相邻的两个C原子相连接时，一起形成的环与A环稠和成并环或并杂环；

（2）当R³和R⁵分别与同一个C原子相连接时，一起形成的环与A环稠和成螺环或螺杂环等；

（3）当R³和R⁵分别与不相邻的两个C原子相连接时，一起形成的环与A环稠和成桥环或桥杂环等。

本发明进一步要求保护通式(Ⅰ)所述化合物的制备方法。

本发明通式(Ⅰ)化合物的制备方法包括使通式（Ⅳ）所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，与通式（Ⅴ）所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体发生亲核反应，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^7a、R^7b、R^7c、X、n和A如前文所定义。

本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。

当X为亚甲基时，反应路线为：

反应步骤：

步骤1化合物a的制备

将原料1和N-甲基吗啡啉溶于THF中，氮气保护下冷却至-5℃，缓慢滴加三甲基氯化硅，保持滴加过程温度不超过5℃，完毕后升温至35℃搅拌5h,然后室温搅拌15h,加入甲苯稀释后冷却至0-5℃，接着加入水保持温度不超过10℃，将反应混合物的有机相分离出来，分别用磷酸二氢钠水溶液，水，饱和盐水洗涤。旋转蒸发得到浅黄色油状物a。

步骤2化合物b的制备

三氯化铝的二氯甲烷溶液冷却至0℃，缓慢加入化合物3，保持0℃搅拌1h,然后缓慢滴加化合物2的二氯甲烷溶液，检测至反应结束，将反应混合物倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，分别用稀盐酸（1N），水，NaOH(1N)，饱和盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，旋转蒸发有机相，柱层析得到目标化合物b。

步骤3化合物c的制备

将化合物a溶于三氟乙酸中，然后加入三乙基硅烷，将反应液加热回流16h.加入饱和碳酸钠水溶液调节pH=8,乙酸乙酯萃取得到有机相，并用饱和盐水洗涤有机相，真空干燥得到粗品化合物c。

步骤4化合物d的制备

将化合物c溶于无水THF中，冷却至-78℃，氮气保护下然后缓慢滴加n-BuLi2.5M，保持搅拌3h后，在-78℃下缓慢滴加化合物a的正己烷溶液,保持搅拌0.5h，接着反应混合物饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取水层，合并的有机相用水和饱和盐水洗涤，旋转蒸发得到油状物化合物d。

步骤5化合物e的制备

将化合物d溶于绝对无水甲醇中，冷却至0℃，加入甲磺酸的无水甲醇溶液，缓慢升至室温搅拌16h,用饱和NaHCO₃水溶液调节pH=8，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗，饱和食盐水洗涤，干燥，旋蒸得到化合物e。

步骤6化合物f的制备

将化合物e,二异丙基乙基胺和DMAP溶于THF，冷却至零度，缓慢加入乙酸酐，搅拌0.5h,反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥，旋转蒸发浓缩，柱层析得到化合物f。

步骤7化合物g的制备

将化合物f的乙腈溶液冷却至10℃，加入三乙基硅烷和三氟化硼乙醚，检测至反应结束，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥，旋转蒸发浓缩，重结晶（正己烷和乙酸乙酯）得到化合物g。

步骤8式Ⅰ’化合物的制备

将化合物g四氢呋喃和甲醇的混合溶液中，零度下加入一水合氢氧化锂的水溶液，反应也缓慢升至室温，搅拌14h，检测反应结束，浓缩反应液，加入二氯甲烷萃取，将合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到式（Ⅰ）化合物。

反应方程式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^7a、R^7b、R^7c、n和A如前文所定义。

键表示

和

两种构型。

本发明进一步要求保护通式(Ⅰ)所示化合物在制备过程中的中间体，即通式(Ⅱ)、(Ⅲ)、（Ⅳ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^7a、R^7b、R^7c、X、n和A如权利要求1中所定义。

本发明上述任一化合物的“药学上可接受的盐”包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。

本发明上述任一化合物的“易水解的酯”是指那些可以在人体内水解生成母体化合物的可药用酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基或羟基处形成，可以通过常规方法制得。

本发明上述任一化合物的“异构体”包括所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与其它药用活性成分的药物组合物。

本发明也包括上述任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，可以用本领域已知的方式配制成临床上或药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。每一单位制剂中含有生理有效量的式(Ⅰ)所示的化合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、10g等。

本发明还提供了本发明化合物在制备治疗和/或预防糖尿病的药物中的应用。本发明的糖苷衍生物能够用于如胰岛素依赖型的糖尿病（I型糖尿病）、非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）等糖尿病外，还能用于包括胰岛素抗性疾病和肥胖的各种糖尿病相关疾病的治疗，以及这些疾病的预防。

本发明化合物具有以下特点：

（1）本发明化合物对钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）的抑制作用和降血糖作用显著，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物（包括人类）的糖尿病以及由糖尿病所引起的各种疾病；

（2）本发明化合物显示较好的理化性质，毒性低，副作用少；

（3）本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例本发明化合物的体外评价实验

本发明的体外评价方法是把人的SGLT2和SGLT1序列转染到中华仓鼠卵巢细胞上稳定表达，通过抑制细胞对【¹⁴C】-标记-R-甲基-D-吡喃葡萄糖苷(AMG)的钠依赖性的吸收，测得半抑制浓度IC₅₀。

供试品：本发明部分化合物，自制，其化学名称和结构式如前文所述。

BufferA(KRH-Na+)：120mMNaCl，4.7mM KCl，1.2mM MgCl₂，2.2mM CaCl₂，10mMHEPES(PH 7.4with 1mM Tris)。

Buffer A-(KRH-NMG)：120mM NMG，4.7mM KCl，1.2mM MgCl₂，2.2mM CaCl₂，10mM HEPES(PH 7.4with 1mM Tris)。

Buffer D：120mM NaCl，4.7mM KCl，1.2mM MgCl₂，2.2mM CaCl₂，10mM HEPES，0.5mM phlorizin(PH 7.4with 1mM Tris)。

实验方法：人的SGLT2和SGLT1的序列在CHO细胞上稳定表达，是在96孔板上进行细胞培养12小时，用KRH-Na+(Buffer A)或者KRH-NMG(Buffer A-)缓冲溶液200μl/孔，冲洗3次。再用加入含有BufferA或者BufferA-plus[¹⁴C]-AMG(10μCi/mL)的缓冲液100μl/孔，37°C孵育1小时。然后，加入用冰预冷的缓冲溶液(Buffer D)100μl停止试验，清洗5次。再加入100mM NaOH溶液20μl/孔，600rpm离心，5分钟，及Microscint 40溶液80μl/孔，600rpm离心，5分钟。最后用闪烁计数法用MicroBeta Trilux(购自PerkinElmer公司)检测[¹⁴C]-AMG的放射性，计算半抑制浓度IC₅₀。

上述实验是委托上海睿智化学研究有限公司完成的。

实验结果和结论：

表1本发明化合物对SGLT2的抑制作用评价结果如下：

由此可知，本发明化合物对SGLT2的有较好的抑制作用，能够起到显著的降糖作用。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

步骤12,3,4,6-四（三甲基硅醚）-葡萄糖酸内酯的制备

将原料1(239g,1.34mol)和N-甲基吗啡啉(1.18L,10.73mol)溶于四氢呋喃(THF)(2.4L)中，氮气保护下冷却至-5℃，缓慢滴加三甲基氯化硅烷(1022mL,8.05mol)，保持滴加过程温度不超过5℃，完毕后升温至35℃搅拌5h,然后室温搅拌15h,加入甲苯稀释后冷却至0-5℃，接着加入水保持温度不超过10℃，将反应混合物的有机相分离出来，分别用磷酸二氢钠水溶液，水和饱和食盐水洗涤。旋转蒸发得到浅黄色油状物2,3,4,6-四（三甲基硅醚）-葡萄糖酸内酯593.2g,产率92%。

步骤24-甲硫基-3-(4”-乙氧基苯基-6-甲酰基)溴苯的制备

将三氯化铝(4.5g,33mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)冷却至0℃，缓慢加入化合物苯乙醚(2.0g,16.5mmol)，保持0℃搅拌1h,然后缓慢滴加化合物(4.5g,16.5mmol)的二氯甲烷溶液（15mL），检测至反应结束，将反应混合物倒入冰水中（150mL），并用二氯甲烷萃取（3×100mL），合并有机相，分别用稀盐酸（1N），水，NaOH(1N)，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，旋转蒸发有机相，柱层析(正己烷/乙酸乙酯=1/20)得到目标化合物4-甲硫基-3-(4”-乙氧基苯基-6-甲酰基)溴苯3.00g,产率92%。

步骤3化合物4-甲硫基-3-(4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)溴苯的制备

将化合物4-甲硫基-3-(4”-乙氧基苯基-6-甲酰基)溴苯(3g,8.5mmol)溶于三氟乙酸中(30mL)，然后加入三乙基硅烷(3.2g,17mmol)，将反应液加热回流16h.加入饱和碳酸钠水溶液调节pH=8,乙酸乙酯萃取得到有机相，并用饱和盐水洗涤有机相，真空干燥得到粗品化合物4-甲硫基-3-(4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)溴苯12.8g,产率85%。

步骤4化合物1’-(4-甲硫基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛制备

将化合物4-甲硫基-3-(4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)溴苯(2g,6mmol)溶于无水THF（50mL）中，冷却至-78℃，氮气保护下然后缓慢滴加n-BuLi(2.5M,2.6mL,6.6mmol)，保持搅拌3h后，在-78℃下缓慢滴加化合物2,3,4,6-四（三甲基硅醚）-葡萄糖酸内酯的正己烷溶液（30mL）,保持搅拌0.5h，接着反应混合物饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取水层（3×100mL），合并的有机相用水和饱和盐水洗涤，旋转蒸发得到油状物化合物1’-(4-甲硫基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛4.2g,不经处理直接用于下一部反应。

步骤5化合物1’-甲氧基(4-甲硫基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛的制备

将化合物1’-(4-甲硫基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛（3g，10mmol）溶于绝对无水甲醇（10mL）中，冷却至0℃，加入甲磺酸（0.4mL）的无水甲醇（10mL）溶液，缓慢升至室温搅拌16h,用饱和NaHCO₃水溶液调节pH=8，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗，饱和食盐水洗涤，干燥，旋蒸得到化合物1’-甲氧基(4-甲硫基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛2.6g,产率100%。

步骤6化合物1’-甲氧基-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-(4-甲硫基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛的制备

将化合物1’-甲氧基(4-甲硫基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛(2.6g,5.9mmol),二异丙基乙基胺(7.5g,59mmol)和DMAP(10mg)溶于THF(100mL)，冷却至零度，缓慢加入乙酸酐(5.9g,59mmol)，搅拌0.5h,反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8，并用乙酸乙酯萃取(3×60mL)，合并的有机相用水(70mL)和饱和食盐水(70mL)洗涤，干燥，旋转蒸发浓缩，柱层析得到化合物1’-甲氧基-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-(4-甲硫基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛2g,产率81%。

步骤7化合物(1’-脱氧-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-(4-甲硫基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛的制备

将化合物1’-甲氧基-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-(4-甲硫基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛(2g,3.2mmol)的乙腈溶液(10mL)冷却至10℃，加入三乙基硅(1.4g,6.4mmol)和三氟化硼乙醚(1.8g,9.6mmol)，检测至反应结束，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥，旋转蒸发浓缩，重结晶（正己烷/乙酸乙酯=1/15,V/V）得到化合物(1’-脱氧-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-(4-甲硫基-3-（（4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛0.8g,产率81%。

步骤8化合物(1’-脱氧-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-(4-甲硫基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛的制备

将化合物(1’-脱氧-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-(4-甲硫基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛(2g,3.2mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)冷却至-10℃，加入mCPBA(2.7g，16mmol)，室温搅拌过夜，检测至反应结束，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥，旋转蒸发浓缩，重结晶（正己烷/乙酸乙酯=1/15,V/V）得到化合物(1’-脱氧-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-(4-甲磺酰基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛0.8g,产率50%。

步骤9化合物β-(1’-脱氧-(4-甲磺酰基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛的制备

将化合物(1’-脱氧-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-(4-甲磺酰基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛(0.4g,0.6mmol溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶液中，零度下加入一水合氢氧化锂1ml (1N)，反应液缓慢升至室温，搅拌14h，检测反应结束，浓缩反应液，加入二氯甲烷萃取，将合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到化合物β-(1’-脱氧-(4-甲磺酰基-3-((4”-乙氧基苯基-6-亚甲基)苯)-葡萄糖半缩醛100mg,产率90%。

分子式：C₂₂H₂₈O₈S  分子量：452LC-MS(M+H)⁺:453

¹H-NMR：（MeOD）8.00(d,1H)7.56(dd,1H)7.48(s,1H)7.10(d,2H)6.82(dd,2H)4.41(m,2H)4.20(d,1H)4.00(m,2H)3.88-3.86(m,1H)3.75-3.72(m,2H)3.45-3.40(m,3H)2.78(s,3H)1.35(m,3H).

实施例2β-1’-脱氧-1’-(4-磺酰胺基-3-（对乙氧基苄基）苯)-葡萄糖缩醛（化合物2）的制 备

参考实施例1得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-磺酰胺基-3-（对乙氧基苄基）苯)-葡萄糖缩醛4.35g,产率93%。

分子式：C₂₁H₂₇NO₈S  分子量：453.15LC-MS(M+H)⁺:454

实施例3β-1’-脱氧-1’-(4-磺酰甲胺基-3-（对乙氧基苄基）苯)-葡萄糖缩醛（化合物3）的 制备

步骤1(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)酮的制备

5-溴-2-氯苯甲酸(10g,42.64mmol)溶于20mL二氯乙烷中，于30分钟内滴加草酰氯(5g,40mmol)，完毕后继续搅拌30分钟。然后旋蒸尽可能除去溶剂，残余物溶于30mL二氯甲烷，加入三氯化铝(6.24g,51.17mmol)，冰水浴冷却，再缓慢滴加乙氧基苯(6.83g,51.17mmol)，完毕后室温搅拌过夜，再将反应液倾入20mL冰水混合物中，分液，水相用二氯甲烷萃取一次，合并的有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=4:1)分离，得黄色固体6.2g,43%。

步骤2(2-(苄基巯基)-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)酮的制备

(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基苯基)酮(6g,7.8mmol)溶于20mL DMSO中，加入碳酸钾(2.94g,21.36mmol)和苄硫醇(2.65g,21.36mmol)，然后搅拌过夜。冷却至室温，将反应液倾入100mL水中，然后用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次经水和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩除去溶剂，所得粗品经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=4:1)纯化得3.1g，收率41%。

步骤3苄基(4-溴-2-(4-乙氧基苯基)苯基)硫醚的制备

(2-(苄基巯基)-5-溴苯基)(4-乙氧基苯基)酮(3g,7.04mmol)溶于25mL乙腈中，冰水浴冷却，滴加三氟化硼乙醚溶液(0.42mL,28.2mmol)，搅拌过夜后将混合物倾入100mL冰水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经水和饱和氯化钠洗涤，浓缩除去溶剂，经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=20:1)纯化得2.1g,产率70%。

步骤4(3R,4S,5R,6R)-2-(4-(苄基巯基)-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-醇的制备

苄基(4-溴-2-(4-乙氧基苯基)苯基)硫醚(2g,4.85mmol)溶于15mL四氢呋喃，氮气保护，冷却至-78°C，缓慢滴加正丁基锂(2.5M,2.mL,5mmol)保持温度不高于-75°C，完毕后保持温度继续搅拌3小时。然后保持温度缓慢滴加溶于5mL四氢呋喃的(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(2g,4.29mmol),加入完毕后继续搅拌1小时，将反应液倾入100mL饱和氯化铵溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得无水油状物，直接用于下步反应。

步骤5(3R,4S,5S,6R)-2-(4-(苄基巯基)-3-(4-乙氧苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的制备

上步所得粗品，溶于20mL无水甲醇，冰水浴冷却，缓慢滴加溶于10mL无水甲醇的甲磺酸(0.4mL)，搅拌过夜，然后倾入100mL饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，所得粗品直接用于下步反应。

步骤6(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-(苄巯基)-3-(4-乙氧苄基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酯的制备

上步所得粗品溶于10mL二氯甲烷，加入二异丙基乙基胺(0.21g,22.8mmol)和DMAP(69mg)，然后缓慢滴加乙酸酐(2.32g,22.8mmol)。完毕后混合物搅拌2小时，加入1N盐酸，分液，浓缩有机相，经硅胶柱(PE/EA=5:1)分离得无色油状物（0.7g,三步收率21.6%）。

步骤7(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(苄巯基)-3-(4-乙氧苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯的制备

(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-(苄巯基)-3-(4-乙氧苄基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酯(0.3g,0.43mmol)和三乙基硅烷(0.2g,1.8mmol)溶于10mL乙腈，冰水浴冷却，滴加0.26mL三氟化硼乙醚，搅拌过夜，将反应液倾入50mL碳酸氢钠溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩除去溶剂，经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=3:2)分离得无色油状物0.21g,73.5%。

步骤8(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(氯磺酰基)-3-(3-氯-4-乙氧苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯和(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(氯磺酰基)-3-(3,5-二氯-4-乙氧苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯的制备

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(苄巯基)-3-(4-乙氧苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯(0.2g,0.3mmol)溶于10mL二氯甲烷中，分别加入水(27μL,3mmol)和乙酸(90μL,1.2mmol)，然后反应液缓慢滴加SOCl₂(120μL,1.2mmol)。反应液搅拌3小时，然后加入30mL水，分液，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，所得粗品直接用于下步反应。

步骤9(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(N-甲基氨基磺酰基)-3-(3-氯-4-乙氧苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯和(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(N-甲基氨基磺酰基)-3-(3,5-二氯-4-乙氧苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯的制备

上步所得混合物溶于2mL二氯甲烷，加入3mL甲胺醇溶液(30%)，剧烈搅拌1小时，旋蒸除去溶剂，所得混合物直接用于下步反应。

步骤10(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(N-甲基氨基磺酰基)-3-(4-乙氧苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯的制备

将上步所得混合物溶于10mL甲醇，加入0.5g钯炭，通入氢气反应两个小时，抽滤除去钯炭，浓缩，所得产物直接用于下步反应。

步骤112-(4-乙氧基苄基)-N-甲基-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯磺酰胺的制备

将上步所得粗品溶于10mL甲醇，加入溶于2mL水的氢氧化锂(20mg,0.83mmol)，室温搅拌5小时，旋蒸除去溶剂，残余物经C-18制备柱分离，得白色固体(16mg,5步:22.8%)。

分子式：C₂₂H₂₉NO₈S  分子量：467.16LC-MS(M+H)⁺:468¹HNMR(MeOH-d₄)δ：7.91(d,J=16,1H),7.48(m,1H),7.32(s,1H),7.11(d,J=8.8,2H),6.83(d,J=8.4,2H),4.50-4.20(m,2H),4.12(d,J=9.2,1H),4.00(m,2H),3.86(m,1H),3.66(m,1H),3.45(m,2H),3.37(m,2H),3.25(m,1H),2.44(s,3H),1.37(m,3H)。

实施例4β-1’-脱氧-1’-(4-N，N-磺酰二甲胺基-3-(对乙氧基苄基)苯)-葡萄糖缩醛（化合物4） 的制备

参考实施例3得化合物4。

分子式：C₂₃H₃₁NO₈S  分子量：481.18LC-MS(M+H)⁺:482

实施例5β-1’-脱氧-1’-(4-环丙烷磺酰基)-3-(对乙氧基苄基)苯)-葡萄糖缩醛（化合物5）的 制备

参考实施例3得化合物5。

分子式：C₂₃H₂₉NO₈S  分子量：479.16LC-MS(M+H)⁺:480

实施例6β-1’-脱氧-1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-葡萄糖缩醛（化合 物6）的制备

步骤14-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苯甲酰基）溴苯的制备

将三氯化铝(2.8g,21mmol)的二氯甲烷溶液(25mL)冷却至0℃，缓慢加入化合物3-四氢呋喃苯醚(3.6g,21.3mmol)，保持0℃搅拌1h,然后缓慢滴加化合物2-甲磺酰基-5-溴-苯甲酰氯(8.3g,21.3mmol)的二氯甲烷溶液（15mL），检测至反应结束，将反应混合物倒入冰水中（150mL），并用二氯甲烷萃取（3×100mL），合并有机相，分别用稀盐酸（1N），水，NaOH(1N)，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，旋转蒸发有机相，柱层析（正己烷/乙酸乙酯=1/20）得到目标化合物4-甲磺酰基-3-(对-(3-四氢呋喃醚)苯甲酰基)溴苯8.6g,产率92%。

步骤2化合物4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）溴苯的制备

将化合物4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苯甲酰基）溴苯(17.6g,39.9mmol)溶于三氟乙酸中（30mL），然后加入三乙基硅烷(7.86g,67.6mmol)，将反应液加热回流16h.加入饱和碳酸钠水溶液调节pH=8,乙酸乙酯萃取得到有机相，并用饱和盐水洗涤有机相，真空干燥得到粗品化合物4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）溴苯14.4g,产率89%。

步骤3化合物1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-葡萄糖半缩醛的制备

将化合物4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）溴苯(18.9g,46mmol)溶于无水THF（150mL）中，冷却至-78℃，氮气保护下然后缓慢滴加n-BuLi(2.5M,18.4mL,46mmol)，保持搅拌3h后，在-78℃下缓慢滴加化合物2,3,4,6-四（三甲基硅醚）-葡萄糖酸内酯的正己烷溶液（300mL）,保持搅拌0.5h，接着反应混合物饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取水层（3×100mL），合并的有机相用水和饱和盐水洗涤，旋转蒸发得到油状物化合物1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-葡萄糖半缩醛20.0g,产率86%。

步骤4化合物1’-O-甲基-1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-葡萄糖缩醛的制备

将化合物1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-葡萄糖半缩醛（5.11g，10mmol）溶于绝对无水甲醇（10mL）中，冷却至0℃，加入甲磺酸（0.4mL）的无水甲醇（10mL）溶液，缓慢升至室温搅拌16h,用饱和NaHCO₃水溶液调节pH=8，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗，饱和食盐水洗涤，干燥，旋蒸得到化合物1’-O-甲基-1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-葡萄糖缩醛5.25g,产率100%。

步骤5化合物1’-O-甲基-1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛的制备

将化合物1’-O-甲基-1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-葡萄糖缩醛(4.78g,9.1mmol),二异丙基乙基胺(9.4g,72.8mmol)和DMAP(10mg)溶于THF(100mL)，冷却至零度，缓慢加入乙酸酐(7.43g,72.8mmol)，搅拌0.5h,反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8，并用乙酸乙酯萃取(3×60mL)，合并的有机相用水(70mL)和饱和食盐水(70mL)洗涤，干燥，旋转蒸发浓缩，柱层析得到化合物1’-O-甲基-1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛5.6g,产率86%。

步骤6化合物β-1’-脱氧-1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛的制备

将化合物1’-O-甲基-1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛(11.0g,16.0mmol)的乙腈溶液(50mL)冷却至10℃，加入三乙基硅烷(5.1g,32mmol)和三氟化硼乙醚(6.8g,48mmol)，检测至反应结束，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥，旋转蒸发浓缩，重结晶（正己烷/乙酸乙酯=1/15,V/V）得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛8.5g,产率85%。

步骤7化合物β-1’-脱氧-1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-葡萄糖缩醛的制备

将化合物β-1’-脱氧-1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-2’,3’,4’,6’-四乙酰基-葡萄糖缩醛(6.65g,10.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)和甲醇(100mL)的混合溶液中，零度下加入一水合氢氧化锂(4.4g,104mmol)的水溶液（50mL），反应液缓慢升至室温，搅拌14h，检测反应结束，浓缩反应液，加入二氯甲烷萃取，将合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-甲磺酰基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-葡萄糖缩醛4.56g,产率90%。

分子式：C₂₄H₃₀NO₉S  分子量：494.16LC-MS(M+H)⁺:495

实施例7β-1’-脱氧-1’-(4-磺酰胺基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-葡萄糖缩醛（化合 物7）的制备

参考实施例6得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-磺酰胺基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-葡萄糖缩醛4.57g,产率90%。

分子式：C₂₃H₂₉NO₉S  分子量：495.16LC-MS(M+H)⁺:496

实施例8β-1’-脱氧-1’-(4-磺酰甲胺基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-葡萄糖缩醛（化 合物8）的制备

参考实施例3得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-磺酰甲胺基-3-（对-（3-四氢呋喃醚）苄基）苯)-葡萄糖缩醛6.56g,产率82%。

分子式：C₂₄H₃₁NO₉S  分子量：509.17LC-MS(M+H)⁺:510

¹H NMR(MeOH-d₄)δ：7.91(d,J=8.4,1H),7.48(m,1H),7.32(m,1H),7.13(m,2H),6.83(m,2H),4.98(m,1H),4.62(m,1H),4.25-4.45(m,2H),4.12(d,J=9.6,1H),3.80-4.00(m,5H),3.60-3.75(m,1H),3.31-3.44(m,3H),3.24(m,1H),2.45(s,3H),2.14-2.30(m,1H),2.03-2.14(m,1H).

实施例9β-1’-脱氧-1’-（4-N，N-磺酰二甲胺基-3-(对-(3-四氢呋喃醚)苄基)苯)-葡萄糖缩醛（化 合物9）的制备

参考实施例6得化合物9。

分子式：C₂₅H₃₃NO₉S  分子量：523.19LC-MS(M+H)⁺:524

实施例10β-1’-脱氧-1’-(4-环丙烷磺酰基)-3-(对-(3-四氢呋喃醚)苄基)苯)-葡萄糖缩醛（化合 物10）的制备

参考实施例6得化合物10。

分子式：C₂₅H₃₁NO₉S  分子量：521.17LC-MS(M+H)⁺:522

实施例11β-1’-脱氧-1’-(4-甲磺酰基-3-（对环丙基苄基）苯)-葡萄糖缩醛（化合物11）的 制备

步骤1中间体11-1的制备

2-胺基-5-溴苯甲酸(10g,46.3mmol)置于于77mL水中，加入氢氧化钠(1.85g,46.3mmol)和亚硝酸钠(3.2g,46.3mmol)搅拌。冰水浴冷却至5°C以下，混合物滴加盐酸(浓盐酸14.4mL+水25mL),加完后继续搅拌1小时，然后用碳酸钾和乙酸钾调pH至中性。将二硫代乙酸(22.3g,0.24mol)溶于75mL水中，加热至75°C，剧烈搅拌下，滴加上述混合物，完毕后，继续搅拌1小时，然后冷却至室温，有黄色固体析出，抽滤收集。将双氧水(30%,32mL)稀释至200mL，冰水浴冷却，然后缓慢加入上步所得固体，室温搅拌过夜，然后用稀盐酸调pH至酸性，析出的粗品抽滤收集。所得粗品用氢氧化钠溶解，抽滤除去不溶物，然后再用稀盐酸调pH至酸性，抽滤，干燥得黄色固体中间体11-1,6.3g,58.6%。

步骤22-甲硫基-5-溴苯甲酸的制备

将中间体11-1(3g,6.5mmol)溶于60mL 80%的乙醇，加入硼氢化钠(0.5g,13mmol)，室温搅拌3小时，再加热回流3小时，冷却，加入2mL水和2g硅藻土，抽滤，收集固体。将所得固体置于80mL 70%的乙醇，加1克氢氧化钠搅拌至溶解，然后滴加1.6g硫酸二甲酯，加热回流1小时，冷却，稀盐酸酸化，抽滤，干燥得粗品2.7g,84%。

步骤3(5-溴-2-甲硫基苯基)-(4-环丙基苯基)-酮的制备

2-甲硫基-5-溴苯甲酸(2g,8mmol)和一滴DMF置于干燥的二氯甲烷20mL，然后与30分钟内滴加草酰氯(5g,40mmol)再搅拌30分钟。旋蒸除去溶剂，残余物溶于30mL二氯甲烷，加入三氯化铝(1.6g,12mmol)，冰水浴冷却，缓慢滴加环丙基苯(1.4g,12mmol)。搅拌过夜，然后倾入50mL冰水混合物中，再用二氯甲烷萃取，合并的有机相依次用水，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=10:1)分离，得黄色固体1.8g,64.8%。

步骤44-溴-2-(4-环丙基苯基)-1-甲硫基苯的制备

操作通实施例1，步骤3。

步骤5(3R,4S,5R,6R)-2-(4-(甲硫基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-((三甲基硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-醇

操作通实施例1，步骤4。

步骤63R,4S,5S,6R)-2-(4-(甲硫基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)-6-(羟甲基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇

操作同实施例1，步骤5。

步骤7(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-(甲硫基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酯

操作同实施例1，步骤6。

步骤8(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(甲硫基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酯

操作同实施例1，步骤7。

步骤9(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(甲磺酰基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酯

(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(甲硫基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酯(0.5g,0.86mmol)溶10mL二氯甲烷,加入间氯过氧苯甲酸(0.4g,2.4mmol).室温搅拌2小时，经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=3:2)分离得0.47g,88.6%。

步骤10(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-环丙基苯基)-4-甲磺酰基苯基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3,4,5-三醇(KBP-5676)

操作同操作同实施例1，步骤11得127mg白色固体，收率43.6%.

分子式：C₂₃H₂₈O₇S  分子量：448.16LC-MS(M+H)⁺:449

¹HNMR(MeOH-d₄)δ：8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.04-7.15(m,2H),6.94-7.03(m,2H),4.36-4.56(m,2H),4.20(d,J=9.5Hz,1H),3.89(d,J=11.8Hz,1H),3.71(dd,J=12.0,4.8Hz,H),3.37-3.51(m,3H),3.19-3.28(m,1H),2.69-2.82(m,3H),1.72-1.92,(m,1H),0.83-0.99(m,2H),0.57-0.68(m,2H).

实施例12β-1’-脱氧-1’-(4-磺酰胺基-3-（对环丙基苄基）苯)-葡萄糖缩醛（化合物12）的 制备

步骤1(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-(氯磺酰基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酯

中间体(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-(苄巯基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酯(250mg,0.36mmol)溶于10mL二氯甲烷,加入水(54μL,3mmol)，乙酸(180μL,3mmol)，然后缓慢滴加SOCl₂(240μL,3mmol)。完毕后，混合物搅拌3小时，加入30mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水洗一次，然后无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品直接用于下步反应。

步骤2(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-(胺基磺酰基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酯

上步所得(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-(氯磺酰基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酯溶于2mL二氯甲烷和5ml甲醇。加入1mL氨水(28%)搅拌过夜。产品经C-18柱分离，得白色固体190mg，两步收率81.6%。

步骤3(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(氨基磺酰基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯

将(3R,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧甲基)-2-(4-(胺基磺酰基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)-2-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酯(190mg,0.29mmol)溶于10mL乙腈,加入三乙基硅烷(0.1g,86mmol)，冰水浴冷却下，滴加0.6mL三氟化硼乙醚搅拌过夜。然后加入50mL碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和氯化钠洗，C-18柱分离得白色固体160mg，收率89.4%。

步骤42-(4-环丙基苄基)-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯磺酰胺

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(氨基磺酰基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯(160mg,0.26mmol)和35mg氢氧化锂溶于3mL甲醇和3mL水，搅拌1小时。混合物经C18分离，得白色固体50mg，收率42.8%。

分子式：C₂₂H₂₇NO₇S  分子量：449.15LC-MS(M+H)⁺:450

¹HNMR(MeOH-d₄)δ：7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),7.19(s,1H),7.12(m,2H),6.98(m,2H),4.60-4.20(m,2H),4.06(d,J=9.2Hz,1H),3.84(m,1H),3.65(m,1H),3.15-3.49(m,4H),1.68(m,1H),0.91(m,2H),0.63(m,2H).

实施例13β-1’-脱氧-1’-(4-磺酰甲胺基-3-（对环丙基苄基）苯)-葡萄糖缩醛（化合物13） 的制备

(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-(氯磺酰基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯溶于2mL二氯甲烷。加入3mL甲胺醇溶液(30%)，搅拌过夜，产品经C-18柱分离得化合物13,170mg白色固体。

分子式：C₂₃H₂₉NO₇S  分子量：463.17LC-MS(M+H)⁺:464

¹HNMR(MeOH-d₄)δ：7.92(d,J=8.3Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.32(s,1H),7.06-7.11(m,2H),6.97-7.03(m,2H),4.43(d,J=16.1Hz,1H),4.29(d,J=16.8Hz,1H),4.08-4.17(m,1H),3.87(d,J=11.8Hz,1H),3.67(dd,J=12.0,5.3Hz,1H),3.35-3.50(m,3H),3.20-3.28(m,1H),2.39-2.49(m,3H),1.81-1.91(m,1H),0.89-0.97(m,2H),0.57-0.67(m,2H).

实施例14β-1’-脱氧-1’-（4-N，N-磺酰二甲胺基-3-（对环丙基苄基）苯)-葡萄糖缩醛（化合 物14）的制备

参考实施例6得化合物14。

分子式：C₂₄H₃₁NO₇S  分子量：477.18LC-MS(M+H)⁺:478

实施例15β-1’-脱氧-1’-(4-环丙烷磺酰基)-3-(对环丙基苄基)苯)-葡萄糖缩醛（化合物15）的 制备

参考实施例6得化合物15。

分子式：C₂₄H₂₉NO₇S  分子量：475.17LC-MS(M+H)⁺:476

实施例16β-1’-脱氧-1’-(4-甲磺酰基-3-（5-对氟代苯-2-噻吩甲酰基）苯)-葡萄糖缩醛（化 合物16）的制备

步骤12-(4-氟苯基)噻吩的制备

2-溴噻吩(20g,123mmol),4-氟苯硼酸(17.2g,123mmol),四(三苯基磷)钯(2.3g,2mmol)和碳酸钾(16g,120mmol)置于DMF(150mL)和水(15mL),氮气保护，加热至100°C，搅拌过夜，硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯=10:1)分离得18.7g,85.3%.

操作参照实施例11.

分子式：C₂₄H₂₅FO₇S₂分子量：508.10LC-MS(M+H)⁺:509

¹HNMR(MeOH-d₄)δ：8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.61(m,1H),7.55(m,2H),7.15(d,J=3.6,1H),7.08(m,2H),6.82(d,J=3.6,1H),4.85-4.59(m,2H),4.58(s,1H),4.25(d,J=9.2,1H),3.72(m,1H),3.55-3.35(m,3H).

实施例17β-1’-脱氧-1’-(4-磺酰胺基-3-（5-对氟代苯-2-噻吩甲酰基）苯)-葡萄糖缩醛（化 合物17）的制备

参考实施例16得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-磺酰胺基-3-（5-对氟代苯-2-噻吩甲酰基）苯)-葡萄糖缩醛4.74g,产率93%。

分子式：C₂₃H₂₄FNO₇S₂分子量：509.10LC-MS(M+H)⁺:510

实施例18β-1’-脱氧-1’-(4-磺酰甲胺基-3-（5-对氟代苯-2-噻吩甲酰基）苯)-葡萄糖缩醛（化 合物18）的制备

参考实施例16得到化合物β-1’-脱氧-1’-(4-磺酰甲胺基-3-（5-对氟代苯-2-噻吩甲酰基）苯)-葡萄糖缩醛6.6g,产率91%。

分子式：C₂₄H₂₆FNO₇S₂分子量：523.11LC-MS(M+H)⁺:524

实施例19β-1’-脱氧-1’-(4-N，N-磺酰二甲胺基-3-(5-对氟代苯-2-噻吩甲酰基)苯)-葡萄糖缩醛 （化合物19）的制备

参考实施例16得到化合物19。

分子式：C₂₅H₂₈FNO₇S₂分子量：537.13LC-MS(M+H)⁺:538

实施例20β-1’-脱氧-1’-(4-环丙烷磺酰基)-3-(5-对氟代苯-2-噻吩甲酰基)苯)-葡萄糖缩醛（化 合物20）的制备

参考实施例16得到化合物20。

分子式：C₂₅H₂₆FNO₇S₂分子量：535.11LC-MS(M+H)⁺:536

实施例21(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-环丙基苯基)-4-甲硫基苯基]-6-羟甲基-四氢吡喃-3,4,5- 三醇（化合物21）的制备

以实施例11步骤8所得中间体(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(甲硫基)-3-(4-环丙基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酯为原料(0.5g,0.86mmol)和氢氧化锂(0.16g,4.3mmol)溶于10mL水和10mL甲醇和5mL四氢呋喃的混合液中，搅拌过夜C-18分离得白色固体107mg，收率29.9%。

分子式：C₂₃H₂₈O₅S  分子量：416.53LC-MS(M+H)⁺:417

¹HNMR(DMSO-d₆+H₂O)δ:7.20(s,2H),7.14(s,1H),7.47(s,1H),7.04(m,2H),6.94(m,2H),5.93(m,2H),4.75(d,J=5.6Hz,1H),4.27(m,1H),3.93(m,3H),3.67(m,1H),3.42(m,1H),3.08-3.25(m,4H),2.39(s,3H),1.83(m,1H),0.87(m,2H),0.60(m,2H).

实施例222-(3-氯-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苄基)-N-甲基-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基 -6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苯磺酰胺（化合物22）的制备

实施例8所得中间体(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(N-甲基氨基磺酰基)-3-(3-氯-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯(120mg,0.17mmol)和氢氧化锂(30mg,1.25mmol)于2mL水中搅拌5小时，旋蒸除去溶剂，残余物经C-18纯化得化合物22，35mg，收率38%。

分子式：C₂₄H₃₀ClNO₉S  分子量：544LC-MS(M+H)⁺:544/545

¹HNMR(MeOH-d₄)δ:7.91(m,1H),7.59(m,1H),7.34(m,1H),7.24(m,1H),7.11(m,1H),6.96(m,1H),5.04(m,1H),4.20-4.50(m,2H),4.14(m,1H),3.80-4.05(m,5H),3.62-3.75(m,1H),3.35-3.55(m,3H),3.24(m,1H),2.50(s,3H),2.05-2.30(m,2H).

实施例232-(3-氯-4-乙氧苄基)-N-甲基-4-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基- -2H-吡喃-2-基)苯磺酰胺（化合物23）的制备

以实施例3所得中间体(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(N-甲基氨基磺酰基)-3-(3-氯-4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇三乙酸酯(130mg,0.19mmol)和氢氧化锂(30mg,1.25mmol)于2mL水中搅拌5小时，旋蒸除去溶剂，残余物经C-18纯化得14mg,收率16%。

分子式：C₂₂H₂₈ClNO₈S  分子量：501.98LC-MS(M+H)⁺:502

¹HNMR(MeOH-d₄)δ:7.92(m,1H),7.50(m,1H),7.33(m,1H),7.21(m,1H),7.09(m,1H),6.97(m,1H),4.23-4.45(m,2H),4.13(m,1H),4.07(m,2H),3.86(m,1H),3.69(m,1H),3.35-3.50(m,3H),3.20-3.30(m,1H),2.50(s,3H),1.41(m,3H).

Claims (10)

1.通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，

A环代表芳基，环烷基或具有1-4个选自N、S、O和/或SO₂的杂原子的3-14元的杂环基；

R¹代表烷基，环烷基，-NR⁹R^9a，芳基，饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O和/或SO₂的杂原子的3-14元的杂环；

R²，R³，R⁴，R⁵分别代表氢原子，OH，OR⁸，-O-芳基，-OCH₂-芳基，烷基，环烷基，-CF₃，-OCHF₂，-OCF₃，卤素，-CN，-NR⁹R^9a，羰基，-COOR^8a，-COOH，-COR^9b，-CH(OH)R^9c，-CH(OR^8f)R^9d，-CONR⁹R^9a，-NHCOR^8b，-NHSO₂R^8c，-NHSO₂-芳基，芳基，-SR^8d，-SOR^8e，-SO₂R^8f，-SO₂芳基，含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的3-14元的杂环，

或R³和R⁵与它们所连接的C原子一起形成环烷基或具有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO₂杂原子的3-14元的杂环；

R⁸，R^8a，R^8b，R^8c，R^8d，R^8e，R^8f分别代表烷基，环烷基，芳基，或被N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子替代一个或多个碳原子的所述烷基、环烷基；

R⁹，R^9a，R^9b，R^9c，R^9d分别代表氢原子，烷基，芳基，烷芳基或环烷基，或R⁹和R^9a与它们所连接的N一起形成含有1-4个选自N、O、S、SO和/或SO₂杂原子的3-14元的杂环；

R⁶，R^7a，R^7b，R^7c分别代表氢原子，(C_1-18烷基)羰基，(C_1-18烷基)氧基羰基，芳基羰基，或芳基-(C_1-3烷基)羰基；

n为0,1或2；

X代表化学键、NH、O、S、SO、SO₂或者亚烷基，所述的亚烷基可以进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素，羟基，C_1-4烷基，环烷基、C_1-4烷氧基，被卤素取代的C_1-4烷基；

其中，所述的烷基，环烷基，芳基，杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、烷基、烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、被卤素原子取代的C_1-4烷氧基、被卤素原子、羟基、氨基、羧基的取代基取代的C_1-4烷基。

2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，

A环代表苯环，或具有1-4个选自N、S、O的杂原子的3-12元的杂环；

R¹代表烷基，3-8元环烷基，-NR⁹R^9a，苯环，饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O和/或SO₂的杂原子的3-12元的杂环；

R²，R³，R⁴，R⁵分别代表氢原子，OH，OR⁸，O芳基，OCH₂芳基，C_1-6烷基，C_3-8环烷基，-OCHF₂，-OCF₃，-CF₃，卤素，-CN，-NR⁹R^9a，羰基，-COOR^8a，-COOH，-COR^9b，-CH(OH)R^9c，-CH(OR^8f)R^9d，-CONR⁹R^9a，-NHCOR^8b，-NHSO₂R^8c，-NHSO₂-芳基，芳基，-SR^8d，-SOR^8e，-SO₂R^8f，-SO₂芳基，含有1-2个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的3-12元的杂环；

R⁸，R^8a，R^8b，R^8c，R^8d，R^8e，R^8f分别代表C_1-6烷基，C_3-8环烷基，或被N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子替代一个或多个碳原子的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基；

R⁹，R^9a，R^9b，R^9c，R^9d分别代表氢原子，C_1-6烷基，芳基，烷芳基，C_3-8环烷基，或R⁹和R^9a与它们所连接的N一起形成含有1-2个选自N、O、S、SO和/或SO₂杂原子的3-12元的杂环；

R⁶，R^7a，R^7b，R^7c分别代表氢原子；

n为0,1或2；

X为亚甲基；

其中，所述的烷基，环烷基，芳基，杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、烷基、烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、被卤素原子取代的C_1-4烷氧基、被卤素原子、羟基、氨基、羧基的取代基取代的C_1-4烷基。

3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，

A环代表苯环，或具有1-4个选自N、S、O的杂原子的5-12元的杂环；

R¹代表C_1-6烷基，3-8元环烷基，-NR⁹R^9a；

R²代表氢原子；

R³，R⁴，R⁵分别代表氢原子，OR⁸，C_3-8环烷基，卤素，-OCHF₂，-OCF₃，-CF₃，-CN，芳基，或含有1-2个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的5-12元的杂环；

R⁸代表C_1-6烷基，C_3-8环烷基，或被N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子替代一个或多个碳原子的所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基；

R⁹，R^9a分别代表氢原子，C_1-6烷基，C_3-8环烷基，或R⁹和R^9a与它们所连接的N一起形成含有1-2个选自N、O、S杂原子的3-12元的杂环；

R⁶，R^7a，R^7b，R^7c分别代表氢原子；

n为1或2；

X为亚甲基；

其中，所述的烷基，环烷基，芳基，杂环可进一步被一个或多个取代基取代，所述的取代基包括卤素原子、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基甲酰基。

4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，

A环代表苯环，或具有1-2个选自N、S、O的杂原子的5-12元的杂芳环；

R¹代表C_1-6烷基，3-8元环烷基，-NR⁹R^9a；

R²，R³，R⁵分别代表氢原子；

R⁴代表氢原子，OR⁸，C_3-8环烷基，芳基；

R⁸代表C_1-4烷基，C_3-8环烷基，或包含被N、O、S、SO或SO₂的杂原子替代一个碳原子的所述C_3-6环烷基；

R⁹，R^9a分别代表氢原子，C_1-4烷基，C_3-8环烷基，或R⁹和R^9a与它们所连接的N一起形成含有1-2个选自N、O、S杂原子的3-8元的杂环；

R⁶，R^7a，R^7b，R^7c分别代表氢原子；

n为2；

X为亚甲基；

其中，所述的烷基，环烷基，芳基可进一步被一个或多个卤素原子取代。

5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，

A代表苯环，或具有1-2个选自N、S、O的杂原子的5-6元的杂芳环；

R¹代表C_1-4烷基，3-8元环烷基，-NR⁹R^9a；

R⁹，R^9a分别代表氢原子，C_1-4烷基，3-8元环烷基；

R²，R³，R⁵分别代表氢原子；

R⁴代表-OCH₂CH₃，

环丙基，氟代苯基；

R⁶，R^7a，R^7b，R^7c分别代表氢原子；

n为2；

X为亚甲基。

6.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，所述的化合物选自：

7.本发明进一步要求保护通式(Ⅰ)所示化合物在制备过程中的中间体，即通式(Ⅱ)、(Ⅲ)、（Ⅳ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^7a、R^7b、R^7c、X、n和A如权利要求1中所定义。

8.制备通式（Ⅰ）所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体的方法，该方法包括使通式（Ⅳ）所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，与通式（Ⅴ）所示化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体发生亲核反应，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^7a、R^7b、R^7c、X、n和A如权利要求1中所定义。

9.包括权利要求1～7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。

10.如权利要求1～7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体在制备治疗和/或预防糖尿病的药物中的应用。