CN102656165B - 糖苷衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，在式(I)中，各变量如本文中所定义，这些化合物可以用于治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)所介导的疾病和病症，例如糖尿病。本发明还提供了治疗此类疾病和病症的方法以及用于治疗的组合物。

Description

糖苷衍生物及其用途
背景技术
糖尿病为代谢性疾病，特征在于与单一疾病或病症不同的反复发作的或持久的高血糖症(高血糖)和其它表征。葡萄糖水平异常可以导致严重的长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾衰、视网膜损害、神经损害(多种)、微血管损害和肥胖。
I型糖尿病也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，其特征在于胰腺胰岛产生胰岛素的β-细胞减少，导致胰岛素缺乏。II型糖尿病曾经称为成人发作性糖尿病、成熟发作性糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)-是由于肝脏葡萄糖输出增加、胰岛素分泌匮乏以及胰岛素抵抗或胰岛素敏感性降低(组织对胰岛素的响应性有问题)而导致的。
慢性高血糖症也可能导致葡萄糖毒性的发作或发展，特征在于β-细胞的胰岛素分泌减少、胰岛素敏感性降低；糖尿病为自身加重性的疾病[Diabetes Care，1990，13，610]。
血糖水平的慢性升高也导致血管的损害。在糖尿病中，产生的问题可以分类为“微血管疾病”(由于小血管损害导致的)和“大血管疾病”(由于动脉损害导致的)。微血管疾病的实例包括糖尿病性视网膜病、神经病和肾病，而大血管疾病的实例包括冠状动脉疾病、中风、外周血管疾病以及糖尿病性肌坏死。
糖尿病性视网膜病的特征在于视网膜中弱化的血管生长以及黄斑水肿(黄斑肿胀)，它能够导致严重的视力损害或失明。视网膜损害(微血管病导致)在美国非老年人成年中是最常见的失明原因。糖尿病性神经病的特征在于下肢神经功能受损。当与血管受损一起发生时，糖尿病性神经病能够导致糖尿病足。其它形式的糖尿病性神经病可能为单神经炎或自发性神经病。糖尿病性肾病的特征在于肾脏受损，它能够导致慢性肾衰，最终需要透析。糖尿病在世界范围内为成年肾衰的最常见的原因。高糖饮食(即能够导致高餐后血糖的膳食组成的饮食)已知为肥胖发展的诱因之一。
II型糖尿病的特征在于胰岛素抵抗和/或响应于血糖水平升高的胰岛素分泌不足。II型糖尿病的治疗的目标在于提高胰岛素敏感性(例如TZDs)、改善肝脏葡萄糖利用(例如双胍类)、直接调节胰岛素水平(例如胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌剂)、增加肠促胰岛素的作用(例如艾塞那肽和西他列汀)或抑制饮食中的糖吸收(例如α糖苷酶抑制剂)[Nature 2001，414，821-827]。
葡萄糖不能通过细胞膜扩散，需要转运蛋白的协助。葡萄糖向上皮细胞内的转运需要通过二级活性共转运系统，钠-D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)，它通过Na+/K+-ATP酶产生的钠-梯度驱动。上皮细胞中蓄积的葡萄糖通过GLUT转运蛋白促进扩散跨膜转运到血液中[KidneyInternational 2007，72，S27-S35]。
SGLT属于钠/葡萄糖共转运蛋白家族SLCA5。两种不同的SGLT同工型SGLT1和SGLT2已经被鉴定为能够调节人类肾小管葡萄糖再吸收[Curr.Opinon in Investigational Drugs(2007)：8(4)，285-292，该文献的内容引入本文作为参考]。它们两者的特征在于其对不同的底物具有不同的亲合力。尽管它们两者的氨基酸序列具有59％的同源性，但是它们的功能是不同的。SGLT1能够转运葡萄糖以及半乳糖，在肾脏和肠内表达，而SGLT2只是在肾近端小管的S1和S2段被发现。因此，肾小球过滤的葡萄糖可以通过SGLT2被再吸收到肾近端小管上皮细胞，是一个低亲合力/高容量系统，位于S1和S2小管段水平细胞的表面。很少量的葡萄糖通过SGLT1吸收，SGLT1为高亲合力/低容量系统，位于近端小管的更远端。在健康人类中，肾小球过滤的99％以上的血浆葡萄糖被再吸收，导致只有不到1％的总过滤葡萄糖被排泄到尿液中。据估计90％的总肾葡萄糖吸收是通过SGLT2促进的；剩余的10％可能通过SGLT1调节[J.Parenter.EnteralNutr.2004，28，364-371]。
作为可供选择的钠葡萄糖共转运蛋白，SGLT2已经被克隆，其组织分布、底物特异性和亲合力据报道与那些在肾近端小管中具有低亲合力的钠葡萄糖共转运蛋白非常相似。具有SGLT2抑制的作用模式的药物是新的并且可以作为已经存在的用于糖尿病及其相关疾病的药物种类的补充，以满足患者对于控制血糖同时保留胰岛素分泌的需要。另外，SGLT2抑制剂能够导致过量葡萄糖的消耗从而减少过量卡路里，这使其具有治疗肥胖的潜能。
已经发现了小分子SGLT2抑制剂，此类分子的抗糖尿病治疗价值在文献中已有报道[T-1095(Diabetes，1999，48，1794-1800；Dapagliflozin(Diabetes，2008，57，1723-1729)]。
作为SGLT-2抑制剂的各种O-芳基和O-杂芳基糖苷在专利申请中已有报道，例如：WO 01/74834、WO 03/020737、US 04/0018998、WO 01/68660、WO 01/16147、WO 04/099230、WO 05/011592、US 06/0293252和WO05/021566。
作为SGLT-2抑制剂的各种吡喃葡萄糖基-取代的芳族和杂芳族化合物在专利申请中也有报道，例如：WO 01/27128、WO 04/080990、US06/0025349、WO 05/085265、WO 05/085237、WO 06/054629和WO06/011502。
SGLT1主要在肠内发现，它在D-葡萄糖和D-半乳糖的吸收中发挥重要作用。因此，SGLT1抑制剂可能作用于肾脏和肠以减少卡路里摄取和高血糖。
WO2004/018491中公开了为SGLT1抑制剂的吡唑衍生物。
在现有技术中公开了通常在吡喃糖的C4、C5或C6位对糖部分进行改性的吡喃葡萄糖基取代的芳族或杂芳族化合物(US 06/0009400、US06/0019948、US 06/0035841、US 06/0074031、US 08/0027014和WO08/016132)。
附图说明
图1为通过方法1制备的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的1∶1的共晶的差式扫描量热法热谱图。
图2为通过方法1制备的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的1∶1的共晶的X射线粉末衍射图。
图3为通过方法3制备的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的2∶1的共晶的差式扫描量热法热谱图。
图4为通过方法3制备的(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的2∶1的共晶的X射线粉末衍射图。
发明内容
本发明涉及可以用于治疗钠D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)介导的疾病和病症(例如糖尿病)的化合物。本发明还提供了治疗此类疾病和病症的方法，以及用于治疗的化合物和组合物等。
本发明提供新的糖苷衍生物、其多晶体、立体异构体、前药、溶剂化物、可药用盐和制剂。本发明还涉及制备本发明化合物的方法。
本发明化合物具有钠D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)的抑制作用，该作用可以有益地用于预防、调节、治疗、控制恶化或辅助治疗其中SGLT的抑制是有益的疾病和/或病症，所述疾病和/或病症例如糖尿病(包括I型和II型)、肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗及其它代谢综合征和/或糖尿病相关并发症，包括视网膜病、肾病、神经病、缺血性心脏病、动脉硬化、β-细胞功能障碍，该糖苷衍生物还可作为肥胖的治疗和/或预防药物。
发明人已经发现式(I)化合物可以用于抑制SGLT。
因此，在本发明的第一个方面中，提供了式(I)代表的化合物或其可药用盐：
其中：
环A为任选被一或多个独立选自下列的取代基取代的C6-10芳基：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-4烷基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被一或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-S(O)pR3、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5和C1-6烷氧基；
环A’为5-、6-或7-元杂环，前提是环A’不为1，3-间二氧杂环戊烯；
Ya为单键或(C1-C6)亚烷基，其任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基的取代基取代；
V为氢、卤素或-OR1b；
n为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
R1、R1a、R1b和R1c独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基和-C(O)C1-6烷基；
在各种情况下，R2独立选自下列基团：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-4烷基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中当R2的任意部分为烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基时，在各种情况下，其可任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
在各种情况下，R2a独立选自下列基团：氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-4烷基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中当R2a的任意部分为烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基时，在各种情况下，其可任选被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-S(O)pR3、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5和C1-6烷氧基；或
相邻原子上的两个R2a与它们连接的原子一起可以形成稠合的C3-7环烷基、C6芳基、3-至7-元杂环基或5-或6-元杂芳基，其中稠合环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或
位于相同碳原子上的两个R2a一起可以形成螺3-至7-元杂环基或螺C3-7环烷基，其可任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；以及
在各种情况下，R3独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基和C2-10杂环基；
p为0、1或2；
X为[C(R6)(R7)]t；
Y为H、卤素、C1-4烷基、OR1c或NR4R5；
t为1、2或3；
在各种情况下，R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、OR1e和NR4R5；
或当t为1时，R6和R7一起可以形成氧代基团，
或者当R6和R7在相同碳上时，它们可以一起形成C3-7环烷基或3-至7-元杂环；
在各种情况下，R1e独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基和-C(O)C1-6烷基；
在各种情况下，R4和R5独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C2-10杂环基和C2-10杂环基C1-4烷基；或者
R4和R5与它们连接的氮一起形成单环或双环杂芳基或杂环基，其可任选被一或多个卤代或C1-4烷基取代。
在本发明的另一方面中，式(I)化合物为式(I-a)或其可药用盐：
其中：
环A为任选被一或多个独立选自下列的取代基取代的C6-10芳基：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、5-元杂芳基和6-元杂芳基；
环A’为5-或6-元杂环，前提是环A’不为1，3-间二氧杂环戊烯；
Ya为单键或任选被一或多个独立选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基的取代基取代的(C1-C6)亚烷基；
V为氢、卤素或-OR1b；
N为0、1、2或3；
q为0、1、2或3；
R1、R1a、R1b和R1c独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基和-C(O)C1-6烷基；
在各种情况下，R2独立选自下列基团：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-4烷基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中在各种情况下，R2可任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
在各种情况下，R2a独立选自氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-4烷基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中在各种情况下，R2a可任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者
相邻原子上的两个R2a与它们连接的原子一起可以形成稠合C3-7环烷基、C6芳基、3-至7-元杂环基或者5-或6-元杂芳基，其中稠合环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者
在同一个碳原子上的R2a可以一起形成螺3-至7-元杂环基或螺C3-7环烷基，其任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；且
在各种情况下，R3独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基和C2-10杂环基；
p为0、1或2；
X为[C(R6)(R7)]t；
Y为H、卤素、C1-4烷基、OR1c或NR4R5；
t为1、2或3；
在各种情况下，R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、OR1e和NR4R5；
或当t为1时，R6和R7一起可以形成氧代，
或当R6和R7在相同碳原子上时，它们可以一起形成C3-7环烷基或3-至7-元杂环；
在各种情况下，R1e独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基和-C(O)C1-6烷基；
在各种情况下，R4和R5独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C2-10杂环基和C2-10杂环基C1-4烷基；或
R4和R5与它们连接的氮一起可以形成单环或双环杂芳基或杂环基，其可任选被一或多个卤素或C1-4烷基取代。
在本发明的另一方面中，式(I)化合物为式(I-i)或其可药用盐：
其中：
环A为任选被一或多个独立选自下列的取代基取代的C6-10芳基：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和5-元杂芳基；
环A’为含有至少1个O或N杂原子的5-或6-元杂环，前提是环A’不为1，3-间二氧杂环戊烯；
Ya为单键或任选被一或多个独立选自卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基的取代基取代的C1-3亚烷基；
V为氢、卤素或-OR1b；
n为0、1或2；
q为0、1、2或3；
R1、R1a、R1b和R1c独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基和-C(O)C1-6烷基；
在各种情况下，R2独立选自下列基团：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中在各种情况下，R2可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
在各种情况下，R2a独立选自下列基团：氧代、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5和CH2C(O)OR3；其中在各种情况下，R2a可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者
在相邻原子上的两个R2a与它们连接的原子一起可以形成稠合C3-7环烷基、C6芳基、3-至7-元杂环基或5-元杂芳基，其中稠合环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或
相同碳原子上的两个R2a可以形成螺3-至7-元杂环基或螺C3-7环烷基，其可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；且
在各种情况下，R3独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基和C2-10杂环基；
X为[C(R6)(R7)]t；
Y为H、卤素、C1-4烷基、OR1c或NR4R5；
t为1、2或3；
在各种情况下，R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、OR1e和NR4R5；
或当t为1时，R6和R7一起可以形成氧代，
或当R6和R7在相同原子上时，它们可以一起形成C3-7环烷基或3-至7-元杂环；
在各种情况下，R1e独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基和-C(O)C1-6烷基；
在各种情况下，R4和R5独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C2-10杂环基和C2-10杂环基C1-4烷基；或
R4和R5与它们连接的氮一起可以形成单环或双环杂芳基或杂环基，其可以任选被一或多个卤素或C1-4烷基取代。
在本发明的另一方面中，式(I)化合物为式(I-ia)或其可药用盐：
其中：
环A为任选被任选被一或多个独立选自下列的取代基取代的C6-10芳基：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-4烷基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被一或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-S(O)pR3、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5和C1-6烷氧基；
环A’为含有至少一个O或N杂原子的5-或6-元杂环，前提是环A’不为1，3-间二氧杂环戊烯；
Ya为单键或C1-3亚烷基，任选被一或多个独立选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基的取代基取代；
V为氢、卤素或-OR1b；
n为0、1或2；
q为0、1、2或3；
p为0、1或2；
R1、R1a、R1b和R1c独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基和-C(O)C1-6烷基；
在各种情况下，R2独立选自下列基团：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中在各种情况下，R2可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
在各种情况下，R2a独立选自下列基团：氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-4烷基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中在各种情况下，R2a可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
在相邻原子上的两个R2a与它们连接的原子一起可以形成稠合C3-7环烷基、C6芳基、3-至7-元杂环基或5-元杂芳基，其中稠合环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或
在相同碳原子上的两个R2a一起可以形成螺3-至7-元杂环基或螺C3-7环烷基，其任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；且
在各种情况下，R3独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基和C2-10杂环基；
X为[C(R6)(R7)]t；
Y为H、卤素、C1-4烷基、OR1c或NR4R5；
t为1、2或3；
在各种情况下，R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、OR1e和NR4R5；
或者当t为1时，R6和R7一起可以形成氧代，
或当R6和R7在同一碳原子上时，它们可以一起形成C3-7环烷基或3-至7-元杂环；
在各种情况下，R1e独立选自氢、C1-6烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基和-C(O)C1-6烷基；
在各种情况下，R4和R5独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C2-10杂环基和C2-10杂环基C1-4烷基；或
R4和R5与它们连接的氮一起可以形成单环或双环杂芳基或杂环基，其可以任选被一或多个卤素或C1-4烷基取代。
在本发明的另一方面中，式(I)化合物为式(I-ii)或其可药用盐：
其中：
环A为任选被一或多个独立选自下列的取代基取代的C6-10芳基：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和5-元杂芳基；
环A’为含有至少一个O或N杂原子的5-或6-元杂环，前提是环A’不为1，3-间二氧杂环戊烯；
Ya为单键或任选被一或多个独立选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基的取代基取代的C1-3亚烷基；
V为OH；
n为0、1或2；
q为0、1、2或3；
R1和R1a各为氢；
在各种情况下，R2独立选自下列基团：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中在各种情况下，R2可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
在各种情况下，R2a独立选自下列基团：氧代、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5和CH2C(O)OR3；其中在各种情况下，R2a可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或
在相邻原子上的两个R2a与它们相连的原子一起可以形成稠合C3-7环烷基、C6芳基、3-至7-元杂环基或5-元杂芳基，其中稠合环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或
在相同碳原子上的两个R2a一起可以形成螺3-至7-元杂环基或螺C3-7环烷基，其可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；且
在各种情况下，R3独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基和C2-10杂环基；
X为[C(R6)(R7)]t；
Y为H或OH；
t为1；
在各种情况下，R6和R7独立选自氢和C1-3烷基；
或当t为1时，R6和R7一起可以形成氧代；
在各种情况下，R4和R5独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C2-10杂环基和C2-10杂环基C1-4烷基；或
R4和R5与它们连接的氮一起可以形成单环或双环杂芳基或杂环基，其可以任选被一或多个卤素或C1-4烷基取代。
在本发明的另一方面中，式(I)化合物为式(I-iia)化合物或其可药用盐：
其中：
环A为C6-10芳基，任选被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、卤代C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-4烷基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中所述烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被一或多个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-S(O)pR3、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5和C1-6烷氧基；
环A’为含有至少一个O或N杂原子的5-或6-元杂环，前提是环A’不为1，3-间二氧杂环戊烯；
Ya为单键或C1-3亚烷基，任选被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
V为OH；
n为0、1或2；
q为0、1、2或3；
R1和R1a各为氢；
在各种情况下，R2独立选自下列基团：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中在各种情况下，R2可以任选被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
在各种情况下，R2a独立选自下列基团：氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5。-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-4烷基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中在各种情况下，R2a可以任选被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者
在相邻原子上的两个R2a与它们相连的原子一起可以形成稠合C3-7环烷基、C6芳基、3-至7-元杂环基或5-元杂芳基，其中稠合环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者
在相同碳原子上的两个R2a一起可以形成螺3-至7-元杂环基或螺C3-7环烷基，可以任选被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；且
在各种情况下，R3独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基和C2-10杂环基；
p为0、1或2；
X为[C(R6)(R7)]t；
Y为H或OH；
t为1；
在各种情况下，R6和R7独立选自氢和C1-3烷基；
或者当t为1时，R6和R7一起可以形成氧代；
在各种情况下，R4和R5独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C2-10杂环基和C2-10杂环基C1-4烷基；或者
R4和R5与它们连接的氮一起可以形成单环或双环杂芳基或杂环基，其可以任选被一或多个卤素或C1-4烷基取代。
在本发明的另一方面中，式(I)化合物为式(I-iii)或其可药用盐：
其中：
环A为任选被一或多个独立选自下列的取代基取代的苯环：氯代、氟代、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和N-吡唑基；
下式代表的结构：
选自以下基团：
其中每个氮上的氢可以任选被R2a代替；
Ya为CH2；
V为OH；
n为0或1；
q为0或1；
R1和R1a各为氢；
R2为卤素；其中在各种情况下，R2可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
在各种情况下，R2a独立选自下列基团：羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基C1-4烷基；其中在各种情况下，R2a可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或
在相同碳原子上的两个R2a一起可以形成螺C3-7环烷基，其可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
X为CH2；
Y为OH。
在本发明的另一方面中，式(I)化合物为式(I-iiia)或其可药用盐：
其中：
环A为任选被一或多个独立选自下列的取代基取代的苯环：氯代、氟代、羟基、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基、二甲基氨基、甲硫基、甲磺酰基、氨基甲酰基、环丙基、环丁基、苯基、甲苯甲酰基、苯氧基、唑基氧基和N-吡唑基；
下式代表的结构：
选自下列基团：
其中每个氮上的氢可以任选被R2a代替；在各种情况下，Ra独立选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-S(O)pR3、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5和C1-6烷氧基；且m为0或1-4的整数；
Ya为CH2；
V为OH；
n为0或1；
q为0或1；
R1和R1a各为氢；
R2为卤素；其中在各种情况下，R2可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；
在各种情况下，R2a独立选自下列基团：氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-4烷基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中在各种情况下，R2a可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或
在相同碳原子上的两个R2a一起可以形成螺C3-7环烷基，其可以任选被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
P为0、1或2；
X为CH2；
Y为OH。
在本发明的另一方面中，式(I)化合物为式(I-iv)或其可药用盐：
其中：
环A为任选被一个独立选自下列基团取代的苯环：氯代、氟代、甲基和甲氧基；其中Ya位于四氢吡喃环的间位，且该取代基位于四氢吡喃环的对位；
下式代表的结构：
选自下列基团：
其中每个氮上的氢可以任选被R2a代替；
Ya为CH2；
V为OH；
n为0或1；
q为0或1；
R1和R1a各为氢；
R2为卤素；
在各种情况下，R2a独立选自未取代的羟基和未取代的C1-2烷基；且
X为CH2；
Y为OH。
在本发明的另一方面中，式(I)化合物为式(I-iva)或其可药用盐：
其中：
环A环A为任选被一个独立选自下列基团取代的苯环：氯代、氟代、羟基、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、氨基、二甲基氨基、甲硫基、甲磺酰基、氨基甲酰基、环丙基、环丁基、苯基、甲苯甲酰基、苯氧基、唑基氧基和N-吡唑基；其中Ya位于四氢吡喃环的间位，且该取代基位于四氢吡喃环的对位；
下式代表的结构：
选自下列基团：
其中每个氮上的氢可以任选被R2a代替；在各种情况下，Ra独立选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-S(O)pR3、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5和C1-6烷氧基；且m为0或1-4的整数；
p为0、1或2；
Ya为CH2；
V为OH；
n为0或1；
q为0或1；
R1和R1a各为氢；
R2为卤素；
在各种情况下，R2a独立选自下列基团：氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-4烷基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中在各种情况下，R2a可以任选被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-S(O)pR3、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5和C1-6烷氧基；
X为CH2；且
Y为OH。
在本发明的另一方面中，式(I)化合物为式(V)或其可药用盐：
其中：
环A为任选被一个选自卤素、C1-4烷基和C3-7环烷基的取代基取代的苯基；其中Ya位于四氢吡喃环的间位，且该取代基位于四氢吡喃环的对位；
下式代表的结构：
选自下列基团：
Ya为CH2；
n为0；
q为0；
V为-OR1b；
X为CH2；
Y为OR1c；
R1、R1a、R1b和R1c为氢。
式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-ia)、(I-ii)、(I-iia)、(I-iii)、(I-iiia)、(I-iv)、(I-iva)和(V)化合物的实施方案
概述
本发明的多种实施方案如本文所述。应该理解的是，每个实施方案中的特征可以与其它特征结合以提供其它的实施方案。因此，各种特征的组合在本文中隐含公开。
四氢吡喃环及其取代基
在一个实施方案中，V为OR1b。在另一个实施方案中，V为OH。
在一个实施方案中，R1和R1a独立选自氢、C1-3烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基和-C(O)C1-8烷基。在另一个实施方案中，R1为H。在另一个实施方案中，R1a为H。在另一个实施方案中，R1和R1a都为H。
在一个实施方案中，t为1或2。在另一个实施方案中，t为1。
在一个实施方案中，X为CH2。
在一个实施方案中，Y为H或OR1c。在另一个实施方案中，Y为H或OH。在另一个实施方案中，Y为OH。在另一个实施方案中，Y为卤素。在另一个实施方案中，Y为氟。
在一个实施方案中，四氢吡喃环为具有下式的吡喃糖环：
在另一个实施方案中，吡喃糖环具有以下立体化学：
在一个实施方案中，R1b选自氢、C1-3烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基和-C(O)C1-8烷基。在另一个实施方案中，R1b为H。
在一个实施方案中，R1c选自氢、C1-3烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基和-C(O)C1-8烷基。在另一个实施方案中，R1c为H。
在一个实施方案中，在各种情况下，R6和R7独立选自氢、C1-3烷基、OR1e和NR4R5；或当t为1时，R6和R7一起可以形成氧代；或当R6和R7在同一个碳上时，它们可以一起形成C3-7环烷基或3-至7-元杂环。在另一个实施方案中，在各种情况下，R6和R7独立选自氢和C1-3烷基。
在一个实施方案中，在各种情况下，R1e独立选自氢、C1-3烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、-C(O)C6-10芳基和-C(O)C1-6烷基。在另一个实施方案中，在各种情况下，R1e独立选自氢和C1-3烷基。
环A及其取代基
在一个实施方案中，环A被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和5-元杂芳基。在另一个实施方案中，环A被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和5-元杂芳基。在另一个实施方案中，环A被一或多个独立选自下列的取代基取代：氯代、氟代、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和N-吡唑基。在另一个实施方案中，环A被一或多个独立选自下列的取代基取代：氯代、氟代、羟基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和N-吡唑基。在另一个实施方案中，环A被一或多个独立选自下列的取代基取代：氯代、氟代、甲基和甲氧基。在另一个实施方案中，环A被一或多个氯代取代基取代。在另一个实施方案中，环A被一或多个独立选自下列的取代基取代：氯代、乙基、异丙基和环丙基。在另一个实施方案中，环A被一个氯代取代。在另一个实施方案中，环A被一个乙基取代。在另一个实施方案中，环A被一个异丙基取代。在另一个实施方案中，环A被一个环丙基取代。
在一个实施方案中，环A为任选被取代的萘基。
在一个实施方案中，环A为任选被取代的苯基。
在一个实施方案中，Ya位于四氢吡喃环的间位。
在一个实施方案中，环A具有一个取代基。在此实施方案的一个方面中，环A具有一个选自下列的取代基：卤素、羟基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和5-元杂芳基。在此实施方案的另一方面中，环A具有一个选自下列的取代基：氯代、氟代、羟基、甲基、乙基，异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和N-吡唑基。在此实施方案的另一方面中，环A被一个氯代取代。在此实施方案的另一方面中，环A被一个乙基取代。在此实施方案的另一方面中，环A被一个异丙基取代。在此实施方案的另一方面中，环A被一个环丙基取代。
在另一个实施方案中，环A为未取代的。
在一个实施方案中，环A为具有一个取代基的苯基，Ya位于四氢吡喃环的间位，且该取代基位于四氢吡喃环的对位。在此实施方案的一个方面中，环A上的取代基选自：卤素、羟基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和5-元杂芳基。在此实施方案的另一方面中，环A上的取代基选自：氯代、氟代、羟基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和N-吡唑基。在此实施方案的另一方面中，环A上的取代基为氯代。在此实施方案的另一方面中，环A上的取代基为乙基。在此实施方案的另一方面中，环A上的取代基为异丙基。在此实施方案的另一方面中，环A上的取代基为环丙基。
连接基Ya
在一个实施方案中，Ya为单键或C1-3亚烷基。
在一个实施方案中，Ya为未取代的。
在一个实施方案中，Ya为CH2。
R2取代基
在一个实施方案中，在各种情况下，R2独立选自下列基团：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基。在另一个实施方案中，在各种情况下，R2独立选自下列基团：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-3烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5Z、C1-3烷氧基、C3-7环烷氧基、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-6杂环基、C5-7杂芳基、C5-7杂芳基氧基和C2-6杂环氧基。
在一个实施方案中，n为0、1或2。在另一个实施方案中，n为0或1。在另一个实施方案中，n为0。
在一个实施方案中，R2为卤素且n为1。在另一个实施方案中，R2为氟代且n为1。
环A’及其取代基
在一个实施方案中，环A’具有至少一个O或N杂原子。在另一个实施方案中，环A’具有一个或两个杂原子，其中该杂原子独立为O或N。
在一个实施方案中，环A’具有至少一个O、S或N杂原子。在另一个实施方案中，环A’具有一个或两个杂原子，其中该杂原子独立为O、S或N。
在一个实施方案中，环A’选自：吗啉环、哌啶环、吡咯烷环、四氢吡喃环、四氢呋喃环和1，4-二氧六环环。
在一个实施方案中，环A’选自：吗啉环、哌啶环和1，4-二氧六环环。
在一个实施方案中，下式代表的结构：
选自下列基团：
其中每个氮上的氢可以任选被R2a代替。
在另一个实施方案中，下式代表的结构：
选自下列基团：
其中每个氮上的氢可以任选被R2a代替。
在一个实施方案中，下式代表的结构：
选自下列基团：
其中每个氮上的氢可以任选被R2a代替。
在另一个实施方案中，下式代表的结构：
选自下列基团：
在一个实施方案中，在各种情况下，R2a独立选自下列基团：氧代、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5和CH2C(O)OR3；其中在各种情况下，R2a可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者
在相邻原子上的两个R2a与它们相连的原子一起可以形成稠合C3-7环烷基、C6芳基、3-至7-元杂环基或5-元杂芳基，其中稠合环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或
在相同碳原子上的两个R2a一起可以形成螺3-至7-元杂环基或螺C3-7环烷基，其可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
在另一个实施方案中，在各种情况下，R2a独立选自下列基团：氧代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、-S(O)pR3、-S(O)2NR4R5、-OS(O)2R3、-CH2C(O)OR3、-CH2C(O)NR4R5、-NR3C(O)NR4R5、-NR3C(O)OR3、C6-10芳基氧基、C2-10杂环基、C2-10杂环基C1-4烷基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基氧基和C1-10杂环氧基；其中在各种情况下，R2a可以任选被一或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、-S(O)pR3、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR4R5、-NR4R5、-CH2NR4R5和C1-6烷氧基；或
在相邻原子上的两个R2a与它们相连的原子一起可以形成稠合C3-7环烷基、C6芳基、3-至7-元杂环基或5-元杂芳基，其中稠合环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或
在相同碳原子上的两个R2a一起可以形成螺3-至7-元杂环基或螺C3-7环烷基，其可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
在另一个实施方案中，在各种情况下，R2a独立选自下列基团：羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基C1-4烷基；其中在各种情况下，R2a可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；或者
在相同碳原子上的两个R2a一起可以形成螺C3-7环烷基，其可以任选被一或多个独立选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
在另一个实施方案中，在各种情况下，R2a独立选自未取代的羟基和未取代的C1-2烷基。
在一个实施方案中，q为0、1或2。在另一个实施方案中，q为0或1。在另一个实施方案中，q为0。
R3、R4和R5基团
在一个实施方案中，在各种情况下，R3独立选自氢、C1-3烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C6-10芳基、C1-7杂芳基和C2-8杂环基。在另一个实施方案中，在各种情况下，R3独立选自氢和C1-3烷基。
在一个实施方案中，在各种情况下，R4和R5独立选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-10杂芳基、C1-10杂芳基C1-4烷基、C2-10杂环基和C2-10杂环基C1-4烷基；或者R4和R5与它们连接的氮一起可以形成单环或双环杂芳基(具有5-14元且具有1-8个选自N、O和S的杂原子)或杂环基(其为具有至少一个选自N、O和S的杂原子的4-7元单环或7-12元双环或10-15元三环)，其可任选被一或多个卤素或C1-4烷基取代基取代。
在另一个实施方案中，在各种情况下，R4和R5独立选自氢、C1-3烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-3烷基、C6-10芳基C1-4烷基、C6-10芳基、C1-7杂芳基、C1-7杂芳基C1-3烷基、C2-8杂环基和C2-8杂环基C1-3烷基；或者R4和R5与它们连接的氮一起可以形成单环或双环杂芳基或杂环基，其可任选被一或多个卤素或C1-4烷基取代基取代。在另一个实施方案中，在各种情况下，R4和R5独立选自氢和C1-3烷基。
另外的实施方案
在一个实施方案中，基团
选自下式结构i-xiv之一：
在一个实施方案中，基团
选自任一下式结构(ii)、(vii)和(xv)：
在另一个实施方案中，基团
选自任一下式结构i、ii、vi、viii、ix和xi。
具体化合物
在本发明的另一方面中，提供了下列化合物1-72及其可药用盐：
1.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
2.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
3.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-环丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基四氢吡喃-3，4，5-三醇
4.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
5.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯代-3-[4-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基]-苯基}-6-羟基甲基四氢-吡喃-3，4，5-三醇
6.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
7.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
8.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
9.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
10.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-环丙基甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
11.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
12.6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-甲酸乙酯
13.1-{6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基}-乙酮
14.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯代-3-[1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基甲基]-苯基}-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
15.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
16.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
17.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
18.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
19.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
20.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
21.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯代-3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
22.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
23.(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-甲基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
24.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-氟代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
25.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
26.(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-甲氧基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
27.(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-甲氧基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
28.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
29.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4，4-螺-环丙基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
30.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[5-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-2-乙氧基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
31.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
32.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-4-甲氧基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
33.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
34.6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并吡喃-4-酮
35.6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃-4-酮
36.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-羟基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
37.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环戊烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
38.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环戊烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
39.6-[[2-氯代-5-[(2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]苯基]甲基]螺[苯并二氢吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮
40.6-(2-甲氧基-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)螺[苯并二氢吡喃-2，1’-环丁烷
41.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-甲氧基-3-(螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
42.7-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
43.7-[2-甲氧基-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
44.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
45.[(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-[(2，2-二甲基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-6-基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯
46.6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
47.6-(2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)-2H-苯并[b][1，4]嗪-3(4H)-酮
48.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-[(4-苄基螺[3H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-6-基)甲基]-4-氯代-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
49.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[3，4-二氢-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
50.乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(2-氰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯
51.6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-2-甲腈
52.6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-2-甲酸甲酯
53.6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-2-甲酸
54.6-[2-溴代-5-((3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃
55.6-[2-环丙基-5-((3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃
56.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-4-环丙基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
57.[(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-溴代-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基甲基)苯基]四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯
58.[(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-溴代-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基甲基)苯基]四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯
59.乙酸(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯
60.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
61.乙酸(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯
62.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
63.4-苄基-6-[2-溴代-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪
64.4-苄基-6-[2-环丙基-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪
65.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
66.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
67.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[2-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4′-甲基-联苯-4-基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
68.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
69.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
70.(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(1-苄基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
71.(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
72.(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
在本发明的另一方面中，提供了选自化合物1-72和下列化合物73-126的化合物及其可药用盐：
73(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-4-甲基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
74(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-4-羟基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
75(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-4-乙氧基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
76(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-4-吡唑-1-基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
77(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-2-羟基-4-甲基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
78(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-羟基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
79(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-乙氧基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
80(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-吡唑-1-基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
81 2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-2-羟基-4-甲基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
82(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-2-羟基-4-甲基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
83(2R，3S，4R，5R，6S)-2-(羟基甲基)-6-[4-甲基-3-(螺[苯并二氢吡喃-4，1′-环丙烷]-6-基甲基)苯基]四氢吡喃-3，4，5-三醇
84(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-乙氧基-3-(螺[3，4-二氢-1，4-苯并嗪-2，1′-环戊烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
85(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[3，4-二氢-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
86(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-甲基-3-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
87 6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃-2-甲酰胺
88{6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基}-乙酸
89(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(1-甲基-1，4-二氢-苯并吡喃并[4，3-b]吡咯-8-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
90(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(1，1a，2，7a-四氢-7-氧杂-环丙并[b]萘-4-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
91(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(8-氟代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
92(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(8-氟代-2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
93 6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
94(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
95(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[环丙烷-1，4′-异苯并二氢吡喃]-7′-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
96(2R，3S，4S，5R，6S)-2-甲基-6-[4-甲基-3-(螺[苯并二氢吡喃-4，1′-环丙烷]-6-基甲基)苯基]四氢吡喃-3，4，5-三醇
97(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[苯并二氢吡喃-2，3′-吡咯烷]-6-基甲基)苯基]-6-甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
98(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[3，4-二氢-1，4-苯并嗪-2，1′-环戊烷]-6-基甲基)苯基]-6-甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
99(2S，3R，4R，5S，6S)-2-[4-氯代-3-(螺[3，4-二氢-1，4-苯并嗪-2，1′-环戊烷]-6-基甲基)苯基]-6-(氟代甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
100(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[3，4-二氢-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-6-基甲基)苯基]-6-(1-羟基乙基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
101(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(2，4-二氢苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-8-基甲基)苯基]-6-乙基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
102(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(10H-吩嗪-2-基甲基)苯基]-6-甲基-四氢吡喃-3，4，5-三醇
103(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
104(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)-4-环丁基-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
105(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-乙基-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
106(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
107(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
108(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
109(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基甲基)-4-乙炔基-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
110(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-乙基-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
111(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-乙基-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
112(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
113(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
114(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)-4-甲硫基-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
115(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)-4-甲磺酰基-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
116(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
117(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基甲基)-4-二甲基氨基-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
118(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氨基-3-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
119(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
120(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-[(1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-6-基)甲基]-4-甲氧基-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
121 3-氯代-2-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基甲基)-6-[(2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]苯甲酰胺
122 2-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-7-基甲基)-4-[(2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]苄腈
123(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-7-基甲基)-4-乙炔基-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
124(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基甲基)-4-苯酚氧基-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
125(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基甲基)-4-唑-4-基氧基-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
126(1R，2R，3S，4S，6R)-4-[3-(9a，10-二氢-5aH-吩噻嗪-3-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-(羟基甲基)环己烷-1，2，3-三醇。
优选化合物为化合物40、39、30、16、14、1、7、15、13、27、20、8、10、21或19或其可药用盐。
更优选化合物为实施例8或其可药用盐。
更优选化合物为实施例60或其可药用盐。
更优选化合物为实施例62或其可药用盐。
更优选化合物为实施例71或其可药用盐。
式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-ia)、(I-ii)、(I-iia)、(I-iii)、(I-iiia)、(I-iv)、(I-iva)和(V)化合物及其衍生物
本文所用的术语“本发明化合物”和“式(I)化合物”等包括其可药用的衍生物以及其多晶型、同分异构体和同位素标记的变体。此外，术语“本发明化合物”和“式(I)化合物”等包括式(I)、(I-a)、(I-i)、(I-ia)、(I-ii)、(I-iia)、(I-iii)、(I-iiia)、(I-iv)、(I-iva)和(V)化合物及其本文公开的实施方案。
可药用衍生物
术语“可药用衍生物”包括任何式(I)化合物的可药用盐、溶剂化物或水合物。
可药用盐
术语“可药用盐”包括由可药用无毒酸或碱(包括无机或有机酸和碱)制备的盐。
含有碱性基团(例如氨基)的式(I)化合物可以与酸形成可药用盐。在一个实施方案中，式(I)化合物可药用的酸加成盐包括但不限于例如氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸和氢碘酸)、硫酸、硝酸和磷酸的无机酸盐。在一个实施方案中，式(I)化合物可药用的酸加成盐包括但不限于那些有机酸盐，所述有机酸为例如脂肪族、芳香族、有机羧酸和有机磺酸，实例包括：脂肪族的单羧酸，例如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸；脂肪族羟基酸，例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；二羧酸，例如马来酸或琥珀酸；芳香族羧酸，例如苯甲酸、p-氯代苯甲酸、苯基乙酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳香族羟基酸，例如o-羟基苯甲酸、p-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸；和磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸或苯磺酸。其它式(I)化合物的可药用酸加成盐包括但不限于：乙醇酸、葡萄糖醛酸、糠酸、谷氨酸、氨茴酸、水杨酸、扁桃酸、扑酸、泛酸、硬脂酸、磺胺酸、海藻酸和半乳糖醛酸。
含有酸性(例如羧基)基团的式(I)化合物可以与碱形成可药用盐。在一个实施方案中，式(I)化合物包括的可药用碱性盐包括但不限于金属盐，例如碱金属或者碱土金属(例如钠、钾、镁或钙盐)和锌或铝盐。在一个实施方案中，式(I)化合物的可药用碱性盐包括但不限于与氨或可药用有机胺或杂环碱形成的盐，例如乙醇胺(例如二乙醇胺)、苄基胺、N-甲基-葡糖胺、氨基酸(例如赖氨酸)或吡啶。
还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐。
式(I)化合物的可药用盐可以通过本领域已知方法制备。
关于可药用盐，可参见Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use(可药用盐手册：性质、选择和用途)(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
溶剂化物和水合物
本发明化合物可以以未溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”包括含有本发明化合物和一或多个可药用溶剂分子(例如水或C1-6醇，例如乙醇)的分子复合物。术语“水合物”指溶剂为水的“溶剂化物”。因此，本发明化合物可以作为水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可以为真正的溶剂化物，而在其它情况下，本发明化合物可能仅仅保留外来水或为水和一些外来溶剂的混合物。
多晶型和晶体形式
本发明化合物可以作为多晶型到晶体形式的固体状态存在。所有此类固体形式包含在本发明中。
共晶
本发明化合物可以作为共晶存在。所有此类共晶形式包含在本发明中。在一个实施方案中，本发明化合物作为与L-脯氨酸的共晶存在。
为避免疑义，术语“本发明化合物与L-脯氨酸的共晶”，例如(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的共晶、(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的共晶、(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的共晶或(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的共晶，指L-脯氨酸与本发明化合物之间所有的结合形态，包括盐形式。具体而言，此些术语包括：(i)L-脯氨酸与本发明化合物之间的非离子型结合(即L-脯氨酸与本发明化合物之间没有发生质子转移的情况)；或(ii)离子型相互作用结合，即L-脯氨酸与本发明化合物之间产生质子转移以形成本发明化合物的L-脯氨酸盐的情况；或(iii)上述(i)和(ii)的混合物。
在本发明的一个具体实施方案中，与L-脯氨酸的共晶包括本发明化合物和L-脯氨酸之间的非离子型结合(即L-脯氨酸与本发明化合物之间没有发生质子转移的情况)。
在本发明的另一个实施方案中，与L-脯氨酸的共晶为本发明化合物的L-脯氨酸盐。
在一个实施方案中，本发明提供了(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的共晶的晶体形式。一方面，该晶体形式为非离子形式。另一方面，该晶体形式在约64℃、约104℃和/或约157℃处具有差式扫描量热法吸热值。在另一方面中，该晶体形式具有1∶1的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的摩尔比。在另一方面中，该晶体形式在约19.3、约23.2、约17.0和/或约5.7度2θ处具有X射线粉末衍射峰。在一个方面中，该晶体形式具有与表1A基本上相同的X射线粉末衍射峰值。
在一个实施方案中，本发明提供了(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的共晶的晶体形式。在一个方面中，该晶体形式为非离子形式。在另一方面中，该晶体形式在约151℃处具有差式扫描量热法吸热值。在另一方面中，该晶体形式具有1∶1的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的摩尔比。在另一方面中，该晶体形式在约16.7、约19.9、约17.6和/或约21.9度2θ处具有X射线粉末衍射峰。在一个方面中，该晶体形式具有与表2A基本上相同的X射线粉末衍射峰值。
在一个实施方案中，本发明提供了(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的共晶的晶体形式。在一个方面中，该晶体形式为非离子形式。在另一方面中，该晶体形式在约136℃处具有差式扫描量热法吸热值。在另一方面中，该晶体形式具有1∶1的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的摩尔比。在另一方面中，该晶体形式在约17.3、约20.4、约18.0、约18.9和/或约23.8度2θ处具有X射线粉末衍射峰。在一个方面中，该晶体形式具有与表3A基本上相同的X射线粉末衍射峰值。在另一方面中，该晶体形式具有与图2光谱基本上相同的X射线粉末衍射光谱。在另一方面中，该晶体形式具有2∶1的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的摩尔比。在另一方面中，该晶体形式在约176℃处具有差式扫描量热法吸热值。
在一个实施方案中，本发明提供了(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的共晶的晶体形式。在一个方面中，该晶体形式为非离子形式。在另一方面中，该晶体形式在约156℃和/或约158℃处具有差式扫描量热法吸热值。在另一方面中，该晶体形式具有1∶1的L-脯氨酸与(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的摩尔比。在一个方面中，该晶体形式具有与表4基本上相同的X射线粉末衍射峰值。
在一个实施方案中，本发明提供了(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇与L-脯氨酸的共晶的晶体形式。在一个方面中，该晶体形式具有2∶1的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的摩尔比。在另一方面中，该晶体形式为非离子形式。在另一方面中，该晶体形式在约176℃处具有差式扫描量热法吸热值。在另一方面中，该晶体形式在约6.1、9.1、12.8、15.2、16.5、17.8、18.9、20.9和/或28.4处具有X射线粉末衍射峰值。在另一方面中，该晶体形式具有与图4中X射线粉末衍射模式基本上相同的X射线粉末衍射模式。
在上述定义L-脯氨酸和本发明化合物的晶体形式的摩尔比的段落中，短语“约1∶1的摩尔比”用于指该晶体形式具有0.9-1.1摩尔的本发明化合物比1摩尔的L-脯氨酸。同样，短语“约1∶2的摩尔比”用于指该晶体形式具有0.9-1.1摩尔的本发明化合物比2摩尔的L-脯氨酸。
当本文述及本发明“涉及”或“提供”本发明化合物(例如(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇、(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇、(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇或(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇)与L-脯氨酸的共晶的晶体形式时，X射线粉末衍射数据测定的结晶度优选为大于约60％、更优选为大于约80％、更更优选为大于约90％。
在定义L-脯氨酸和本发明化合物的晶体形式的X射线粉末衍射峰的前述段落中，术语“约”用于表明峰的精确位置(即所述2-θ角的值)不应当被解释为是绝对值，因为本领域技术人员应当理解，所述峰的精确值在不同的仪器、不同的样品中可能略有不同，或者由于采用的测定条件的细微变化也可能导致其略有不同。还需要说明的是，在上面段落中，下列样品的晶体形式具有分别如表1A、2A、3A、4和5所示基本上相同的特征峰(2θ角值)的X射线粉末衍射图谱：1∶1的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的共晶、1∶1的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的共晶、1∶1的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的共晶、1∶1的L-脯氨酸与(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的共晶以及2∶1的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的共晶；并且具有约1∶1摩尔比的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的共晶也具有基本上如图2所示相同的X射线粉末衍射图谱；具有约2∶1摩尔比的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的共晶也具有基本上如图4所示相同的X射线粉末衍射图谱。应当理解，在本文中使用的术语“基本上”也应当理解为是指X射线粉末衍射图谱的2θ角值在不同的仪器、不同的样品中可能略有不同，或者由于采用的测定条件的细微变化也可能导致其略有不同，所以表中或图谱中所示的峰位置也不应当被解释为是指绝对值。
就此方面而言，本领域中已知的是，所获得的X射线粉末衍射图谱可能具有一或多个测量误差，这取决于测定件，例如设备、样品制备或使用的仪器。具体而言，通常已知的是，X射线粉末衍射类型的相对强度可能由于测定条件和样品制备不同而有所不同。例如，X射线粉末衍射领域中的技术人员能够理解，峰的相对强度可能受例如粒径30微米以上的颗粒和非单一长宽比(non-unitary aspect ratios)的影响，它们可能影响样品的分析。技术人员也应当理解，反射的位置可能受样品在衍射仪中的精确高度以及衍射仪的零点校正的影响。样品表面的平面化也可能有一定的影响。因此，本领域技术人员应当理解，本文中给出的衍射图谱数据不应当被解释为是绝对值(更进一步的信息可以参考：Jenkins，R & Snyder，R.L.`Introduction to X-Ray Powder Diffractometry(X射线粉末衍射介绍)`John Wiley & Sons，1996)。因此，应当理解，本发明的晶体形式的1∶1的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的共晶、1∶1的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的共晶、1∶1的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的共晶、1∶1的L-脯氨酸与(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的共晶以及2∶1的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的共晶不限于提供分别具有如表1A、2A、3A、4和5所示相同峰的X射线粉末衍射图谱的结晶以及分别具有与表1A、2A、3A、4和5所示基本上相同的X射线粉末衍射图谱的任何峰的结晶，它们均包含在本发明的范围内。同样，应当理解，本发明的晶体形式的L-脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的共晶不限于能够提供具有分别与图2或4所示相同峰的X射线粉末衍射图谱的结晶以及具有分别与图2或4所示基本上相同的X射线粉末衍射图谱的任何峰的结晶，它们均包含在本发明的范围内。X射线粉末衍射领域中的技术人员能够判断X射线粉末衍射图谱的基本一致性。
通常，粉末X射线衍射图谱中衍射角的测定误差约为2θ＝0.5°或以下(或者，更适当的约为2θ＝0.2°或以下)，当解释上文中和表1、1A、2、2A、3、3A、4和4A中以及在图2和4所示光谱中所涉及到的峰位置时应当考虑到该测定误差的度数。因此，当述及例如共晶在X射线粉末衍射图谱中在约2θ＝17.3°(或者具有上述任何一个其它角度)处具有峰时，则可以解释为2θ＝17.3°±0.5°或者2θ＝17.3°±0.2°。
异构形式
本发明化合物可能存在一或多个几何、光学、对映体、非对映体和互变异构形式，包括但不限于顺式-和反式-、E-和Z-形式、R-、S-和meso-形式、酮式-和烯醇式-。所有的此类异构形式均包含在本发明中。异构形式可以是异构体纯的形式或者是富集的形式，也可以是异构体混合物(例如外消旋混合物或非对映体混合物)。
因此，本发明提供了：
●式(I)化合物的立体异构体混合物；
●式(I)化合物的非对映体富集异构体或者非对映体纯的异构体；或者
●式(I)化合物的对映体富集异构体或者对映体纯的异构体。
适当的异构体可以通过应用已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)或其改良方法自其混合物中分离。适当的异构体可以通过应用已知方法(例如不对称合成)或其改良方法制备。
除非另外说明，本发明应当包括所有此类可能存在的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂进行制备，或者采用常规技术拆分，例如采用手性柱的HPLC。当本文中所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非特别说明，它应当理解为该化合物包括E和Z两种几何异构体。同样，本发明也应当包括所有的互变异构形式。
“立体异构体”指由通过相同键结合的相同原子组成但是具有不同的三维结构的化合物，它们不可彼此互换。本发明应当包括各种立体异构体及其混合物，包括“对映异构体”，它是指其分子彼此镜像不能重叠的两种立体异构体。
同位素标记
本发明包括所有的可药用的同位素标记的式(I)化合物，其中一或多个原子被具有相同原子数但是原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。
适用于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列元素的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；硫，例如35S。某些同位素标记的式(I)化合物(例如那些掺入放射性同位素的化合物)可以用于药物和/或底物组织分布研究。由于放射性同位素3H和14C易于掺入并且已有检测方法，所以它们特别可以用于该目的。
采用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)的取代可以用于正电子发射断层成像(PET)研究，用于检测底物受体占有。
同位素标记的式(I)化合物通常可以根据本领域技术人员已知的常规技术制备，或者根据本文中所述类似方法采用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的非同位素标记试剂制备。
治疗性定义
本文中使用的“治疗”包括治疗性治疗和预防性治疗。本文中使用的“患者”是指需要治疗的动物，优选哺乳动物，优选人类。
当化合物或衍生物用于治疗疾病或病症时，给予的本发明化合物的量应当是治疗有效量，或者，当化合物或衍生物用于预防疾病或病症时，给予的本发明化合物的量应当是预防有效量。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指治疗或缓解目标疾病或病症所需要的化合物的量。本文中使用的术语“预防有效量”是指预防目标疾病或病症所需要的化合物的量。准确的剂量通常取决于给药期间患者的状况。当确定剂量时，需要考虑的因素包括患者所患疾病的严重程度、患者的一般健康状况、年龄、体重、性别、饮食、给药的时间、频率和途径、联合用药情况、反应敏感性以及患者对治疗的耐受性或响应。精确的量可以通过常规实验确定，但是最终取决于医师的判断。通常，有效量应当在0.01mg/kg/天(药物的量与患者重量的比值)至1000mg/kg/天之间，例如1mg/kg/天至100mg/kg/天或1mg/kg/天至10mg/kg/天。组合物可以单独给予患者，或者可以与其它成分、药物或激素一起组合给药。
本文中使用的术语“疾病”和“病症”可以互换使用，或者在致病原因未知(病因学的问题尚未解决)的特定疾病或病症中它们可以是不同的，因此，它还没有被认可为疾病，只是作为不受欢迎的症状或综合征，其中或多或少的特定几种症状已经可以由医师加以鉴别了。本文中使用的术语“不适”与“病症”同义。
疾病和病症的治疗
已经发现式(I)化合物为SGLT抑制剂。本文中使用的SGLT的抑制是指特异性地抑制SGLT2、特异性地抑制SGLT1或者特异性地同时抑制SGLT1和SGLT2。
本发明提供了用于治疗的式(I)化合物。本发明还提供了含有式(I)化合物以及与之组合的可药用的赋形剂的药用组合物。
本发明还提供了用于治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白所介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物的步骤。本发明还提供了式(I)化合物在生产用于治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白所介导的疾病或病症的药物中的用途。本发明还提供了用于治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白所介导的疾病或病症的式(I)化合物。
本发明化合物的SGLT抑制活性可以根据下面所公开的SGLT2和SGLT1实验证实。本发明的优选的化合物在SGLT2实验中的IC50＜100nM，在一个实施方案中＜30nM，在一个实施方案中＜20nM，在一个实施方案中＜10nM，在另一个实施方案中＜5nM，在另一个实施方案中＜1nM，在另一个实施方案中＜0.5nM。在另一个实施方案中，本发明的优选的化合物在SGLT1实验中的IC50＜10,000nM，在一个实施方案中＜1500nM，在一个实施方案中＜1000nM，在一个实施方案中＜700nM，在另一个实施方案中＜500nM，在另一个实施方案中＜200nM。
本发明也提供了治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要的患者式(I)化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了在哺乳动物中治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白所介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1-36任一项中的化合物。
本发明化合物可以用于预防和治疗与SGLT-2和SGLT-1的抑制相关的疾病或病症。
由钠D-葡萄糖共转运蛋白所介导的疾病或病症
本发明用于治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白所介导的疾病或病症。由钠D-葡萄糖共转运蛋白所介导的疾病或病症包括：代谢性疾病、视网膜病、肾病、糖尿病足、溃疡、大血管并发症、代谢性酸中毒或酮症、反应性低血糖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢性疾病、胰岛素抵抗、代谢综合征(例如血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、微量白蛋白血症(microalbuminemia)、高尿酸血症和血凝过快)、不同起因的血脂异常、动脉硬化症及相关疾病、高血压、慢性心衰、水肿、高尿酸血症、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受降低(也称为葡萄糖耐受受损IGT)、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重疾病、失重、体重指数和瘦素蛋白相关性疾病。在一个实施方案中，所述疾病和病症包括代谢综合征(例如血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、微量白蛋白血症、高尿酸血症和血凝过快)、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受降低(也称为葡萄糖耐受受损IGT)，非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重疾病、失重、体重指数和瘦素蛋白相关性疾病。在一个实施方案中，所述疾病或病症为葡萄糖耐受降低、II型糖尿病或肥胖。
式(I)化合物也可以适用于预防β-细胞退化，例如胰脏β细胞的凋亡或坏死；适用于提高或恢复胰细胞功能、增加胰脏β细胞的数量和大小；适合作为利尿剂或降压药；适用于预防和治疗急性肾衰。
另一方面，本发明涉及用于治疗选自I型和II型糖尿病、糖尿病并发症的疾病的方法，该方法包括给予有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。
本文中使用的患者是指如果该患者显示至少一个下列特征，那么该患者患有“肥胖”疾病：
●体重指数(BMI)(即患者的重量(kg)除以患者身高(m))的平方)为30或大于30；
●男性的绝对腰围＞102cm，或女性的绝对腰围＞88cm；
●男性腰围与臀围的比值＞0.9，或女性的＞0.85；或者
●男性体脂肪百分比＞25％，或女性＞30％。
本文中使用的患者是如果他们符合世界卫生组织对于糖尿病诊断的标准(糖尿病和中度高血糖症的定义和诊断，WHO，2006)，即所述患者具有至少一个下列特征，那么该患者患有“II型糖尿病”：
●空腹血糖≥7.0mmol/l(126mg/dl)；或者
●口服摄入75g葡萄糖后2小时的静脉血糖≥11.1mmol/l(200mg/dl)。
本文中使用的患者是如果他们符合世界卫生组织对于IGT诊断的标准(糖尿病和中度高血糖症的定义和诊断，WHO，2006)，即所述患者同时具有下列两个特征，那么该患者患有“IGT”：
●空腹血糖＜7.0mmol/l(126mg/dl)；并且
●口服摄入75g葡萄糖后2小时的静脉血糖≥7.8和＜11.1mmol/l(200mg/dl)。
给药和制剂
概述
对于药学用途而言，本发明化合物可以作为药物通过下列途径给药：肠或胃肠外途径，包括静脉内、肌肉、皮下、透皮、呼吸道(气雾剂)、经口、鼻内、直肠、阴道和局部(包括颊腔和舌下)。应当对式(I)化合物的生物药学特性(例如溶解度和溶液稳定性(不同pH条件下)、渗透性等)加以评估从而选择用于治疗建议适应症的最佳剂型和给药途径。
本发明化合物可以作为晶体或多晶体产品给药。本发明化合物可以单独给药，或者与一或多种其它本发明化合物组合给药，或者与一或多种其它药物组合给药(或者作为其任何组合产品给药)。通常，它们与一或多种可药用的赋形剂一起作为制剂的形式给药。术语“赋形剂”包括除了本发明化合物之外的任何成分，它们可以赋予制剂功能性特性(例如控制药物释放速度)和/或非功能性特性(例如加工助剂或稀释剂)。赋形剂的选择在很大程度上取决于多种因素，例如具体的给药模式、赋形剂对于溶解度和稳定性的作用以及剂型的性质。
本发明提供了药用组合物，它包含式(I)化合物和可药用的赋形剂。
典型的可药用的赋形剂包括
●稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
●润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙盐和/或聚乙二醇；
●粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；
●崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
●吸收剂、着色剂、矫味剂和/或甜味剂。
可药用赋形剂的深入论述可以参见：Gennaro，Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy(药学科学与实践)2000，第20版(ISBN：0683306472)。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了药用组合物，它包含式(I)化合物和可药用的赋形剂。
口服给药
本发明化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞咽动作从而使得化合物进入胃肠道，和/或通过颊腔、舌旁或舌下给药使得化合物自口腔直接进入血流。
适用于口服给药的制剂包括固体塞(solid plugs)、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)，例如片剂；软或硬胶囊，它含有多颗粒或纳米-微粒、液体(例如水溶液)、乳剂或粉末；锭剂(包括液体填充的锭剂)；咀嚼片；凝胶剂；快速分散剂型；膜剂；胚珠；喷雾剂；和口腔贴剂/粘膜粘附贴剂。
适用于口服给药的制剂也可以设计为以速释模式或缓释模式传递式(I)化合物，其中所述释放模式可以是延迟、脉冲的、受控的、持续的或延缓和持续的或改良的，从而使得所述化合物的疗效最佳。以缓释模式传递化合物的方法在本领域中是已知的，包括缓释聚合物，它可以与所述化合物配伍从而控制其释放。
缓释聚合物的实例包括可降解和不可降解聚合物，它们可以通过扩散或者通过扩散与聚合物溶蚀的结合方式而释放所述化合物。缓释聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯和聚乙二醇。
液体(包括多相和分散系统)制剂包括乳剂、混悬液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可以填充到软或硬胶囊(例如制备自明胶或羟丙基甲基纤维素)中，它们通常含有载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当的油类)和一或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过固体的重构制备，例如自小袋(sachet)重构。
本发明化合物也可以用于快速溶解、快速崩解剂型，例如描述于：Liang和Chen，Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001，11(6)：981-986。
片剂剂型论述于H.Lieberman和L.Lachman，药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets)1980，第1卷(Marcel Dekker，纽约)。
胃肠外给药
本发明化合物可以通过胃肠外给药。
本发明化合物可以直接给药于血液、皮下组织、肌肉或内脏器官。适当的给药方法包括静脉内、动脉内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下。适当的给药装置包括针头(包括纤维操作针(microneedle))注射器、无针注射器和输液技术。
肠胃外制剂通常为水溶液或油溶液。当溶液为水时，赋形剂为例如糖类(包括但不限于葡萄糖、甘露醇、山梨醇等)、盐、碳水合物和缓冲剂(优选pH在3-9)，但是，在某些应用中，它们更适合制成无菌非水溶液，或者作为干燥形式与适当的载体结合使用，所述载体例如无菌无热原的水(WFI)。
肠胃外制剂可以包括来源于可降解聚合物的植入剂，所述聚合物例如聚酯(例如聚乳酸、聚交酯、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物、聚己内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐。这些制剂可以通过外科切口植入皮下组织、肌肉组织，或者直接植入特定器官。
无菌条件下肠胃外制剂的制备(例如通过冷冻干燥方法制备)可以采用本领域技术人员所熟知的标准制药技术容易地完成。
在胃肠外溶液剂制备中使用的式(I)化合物的溶解度可以采用适当的制剂技术而得以提高，例如采用共溶剂和/或溶解度改善剂，例如表面活性剂、胶束结构和环糊精。
吸入和鼻内给药
本发明化合物可以鼻内给药或通过吸入给药，通常可以通过干粉吸入器以干粉末的形式给药(单独给药；作为混合物的形式给药，例如与乳糖的干混合物；或者作为混合成分颗粒给药，例如与磷脂如磷脂酰胆碱混合)；通过压缩容器、泵、喷雾器、旋转喷雾器(优选采用电流体力学产生细微雾化的旋转喷雾器)或雾化器以喷雾剂的形式给药，它可以采用或者不采用适当的抛射剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷；或者以滴鼻剂的形式给药。对于鼻内应用而言，所述粉末可以含有生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
压力容器、泵、喷雾器、旋转喷雾器或雾化器可以含有本发明化合物的溶液或混悬液，例如乙醇、乙醇水溶液或适当的用于活性成分分散、溶解或缓释的可供选择的成分、作为溶剂的抛射剂以及任选的表面活性剂，例如脱水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
使用干粉或混悬液制剂之前，应当将药物微粉化为适合于通过吸入传递的大小(通常小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法完成，例如螺旋气流磨、流化床气流磨、形成纳米颗粒的超临界流体工艺、高压乳化方法或喷雾干燥方法。
在吸入器或吹入器中使用的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制备)、泡罩和套筒(cartridges)可以配制为含有本发明化合物、适当的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和性能改性剂(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或者是单水合物形式，优选后者。其它适当的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于吸入/鼻内给药的制剂可以配制为速释和/或改性释放制剂，采用例如PGLA。改性释放制剂包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和程序化释放。
透皮给药
用于透皮应用的适当制剂包含治疗有效量的本发明化合物和载体。有益的载体包括可吸收的、药理学上可接受的有助于通过宿主皮肤的溶剂。从特征上来讲，透皮装置为绷带形式，它包括被衬、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的能够以受控和预定的速度在持续的时间内将化合物传递通过宿主皮肤的速度控制屏障和将该装置固定在皮肤上的手段。
组合疗法
本发明的式(I)化合物可以与另一种药理活性化合物组合使用，或者与两种或多种其它药理活性化合物组合使用，用于治疗。例如，如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与一或多种的药物同时、顺序或分别给药，用于治疗上述疾病。
适合于此类组合的治疗药物包括：例如糖尿病治疗药物，如二甲双胍、磺酰脲类(例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲)、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮类(例如罗格列酮、吡格列酮)、PPAR-γ-激动剂(例如Gl 262570)和拮抗剂、PPAR-γ/α调节剂(例如KRP 297)、α-糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖)、DPPIV抑制剂(例如LAF237、MK-431)、α2-拮抗剂、胰岛素和胰岛素类似物、GLP-1和GLP-1类似物(例如exendin-4)或人胰淀素(amylin)。该类药物还包括：蛋白酪氨酸磷酸酶1抑制剂；影响肝脏中葡萄糖生成下调的物质，例如葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂或果糖-1，6-二磷酸酶、糖原磷酸化酶、胰高血糖素受体拮抗剂；和磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶抑制剂、糖原合酶或丙酮酸脱氢酶抑制剂；降脂药，例如HMG-CoA-还原酶抑制剂(例如辛伐他汀、阿托伐他汀)、贝特类(例如苯扎贝特、非诺贝特)、烟酸及其衍生物；PPAR-α激动剂、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布)或胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝；胆酸-结合剂，例如，消胆胺；回肠胆酸转运抑制剂；升高HDL化合物，例如CETP抑制剂或ABC1调节剂；或治疗肥胖的活性物质，例如西布曲明或奥利司他(Tetrahydrolipostatin)；右芬氟拉明、睫状神经营养因子(axokine)、大麻素受体拮抗剂、MCH-1受体拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂或β3-激动剂(例如SB-418790或AD-9677)和5HT2c受体激动剂。
另外，下列药物也适合于组合治疗：影响高血压、慢性心力衰竭或动脉硬化症的药物，例如A-II拮抗剂或ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿药、β-阻断剂、Ca-拮抗剂、作用于中枢的降压药、α-2-肾上腺素能受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、血小板聚集抑制剂等或其组合。血管紧张素II受体拮抗剂的实例为坎地沙坦酯、氯沙坦钾、甲磺酸依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、奥美沙坦酯(olmesartan，medoxomil)、他索沙坦、KT-3-671、GA-01 13、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等。血管紧张素II受体拮抗剂优选用于治疗或预防高血压和糖尿病并发症，通常与利尿剂例如氢氯噻嗪组合使用。
与尿酸合成抑制剂或uricosurics的组合可以适用于治疗或预防痛风。
与GABA-受体拮抗剂、Na-通道阻断剂、托吡酯、蛋白-激酶C抑制剂、晚期糖基化终产物抑制剂或醛糖还原酶抑制剂的组合可以用于治疗或预防糖尿病并发症。
此类组合可以在治疗中提供显著的益处，包括协同活性。
因此，本发明提供了：
选自下列的药物在生产用于在个体中治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白所介导的疾病或病症的药物中的用途：胰岛素、胰岛素衍生物或拟似物；胰岛素促分泌剂；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素增敏剂；双胍类；α-糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或拟似物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿司匹林，其中所述药物与式(I)化合物组合给药；
式(I)化合物在生产用于在个体中治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白所介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述化合物与选自下列的药物组合给药：胰岛素、胰岛素衍生物或拟似物；胰岛素促分泌剂；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素增敏剂；双胍类；α-糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或拟似物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；以及
权利要求1-36中任一项的化合物与选自下列的药物的组合在生产用于在个体中治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白所介导的疾病或病症的药物中的用途：胰岛素、胰岛素衍生物或拟似物；胰岛素促分泌剂；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素增敏剂；双胍类；α-糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或拟似物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
其中所述疾病或病症如本文中所述。
本发明也提供了药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)化合物以及与之组合的治疗有效量下列药物：胰岛素、胰岛素衍生物或拟似物；胰岛素促分泌剂；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素增敏剂；双胍类；α-糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或拟似物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺；贝特类；烟酸或阿司匹林。在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和选自下列药物的产品：胰岛素、胰岛素衍生物或拟似物；胰岛素促分泌剂；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素增敏剂；双胍类；α-糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或拟似物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿司匹林，该产品在治疗中可以同时、分别或顺序使用。
化学定义
本文中使用的术语“烷基”指全饱和的支链或直链烃基。优选该烷基具有1-20个碳原子，更优选1-16个碳原子，1-10个碳原子，1-6个碳原子或1-4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基或正-癸基。
“亚烷基”是指只含有碳和氢原子的直链或支链二价烃链，它具有1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，它将分子的其余部分与基团相连。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基通过单键与分子的其余部分相连，通过单键与基团相连。亚烷基与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链中的一个碳或者任何两个碳。
“卤素”或“卤代”可以是氟、氯、溴或碘。
术语“链烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单价烃。术语“C2-C6链烯基”是指具有2-6个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的单价烃。
术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的单价烃。术语“C2-C6-炔基”是指具有2-6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的单价烃。
本文中使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如本文中上面所定义。烷氧基的代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己基氧基-等。优选烷氧基具有约1-6个碳，更有选约1-4个碳。
含有需要数目的碳原子的烷基、链烯基、炔基和烷氧基可以是直链或支链。所述需要数目的碳原子可以表示为C1-6、C1-4等。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-10个碳原子的单环或双环芳族烃。非限定性实例包括苯基和萘基。
术语“芳基”还指其中芳基环与一或多个环烷基环或杂环基环稠合的基团，其中连接的基团或点位于芳基环上。非限定性实例包括2，3-二氢-1H-茚、1，2，3，4-四氢萘基和3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪基。
术语“芳基烷基”是指通过烷基基团与其它部分相连的芳基，它可以是支链或直链。芳基烷基的实例包括苄基、2-苯基-乙基、2-(萘-2-基)-丁-1-基等。
术语“芳基氧基”是指通过氧与原子其它部分相连的芳基，例如苯氧基。
本文中使用的术语“杂环基”是指任选取代的、饱和的或不饱和的非芳族环或环系，例如，它可以为4-、5-、6-或7-元单环；7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环；或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S也可以任选被氧化为各种氧化态。杂环基团可以连接于杂原子或碳原子。杂环基可以包括稠合环或桥环以及螺环。杂环的实例包括二氢呋喃基、[1，3]二氧戊环、1，4-二氧六环、1，4-二噻烷、哌嗪基、1，3-二氧戊环、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯烷、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环、1，3-二氧六环、1，3-二噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫吗啉基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂基、氧杂基(oxapinyl)、氧氮杂基和二氮杂基。
本文中使用的术语“环烷基”指饱和的或部分不饱和的(但不是芳族)单环、双环或三环烃基，它含有3-12个碳原子，优选3-9个或3-7个碳原子。单环烃基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基或环己烯基。双环烃基的实例包括冰片基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。三环烃基的实例包括金刚烷基。
术语“杂环氧基”是指通过氧与其它部分连接的杂环基，例如哌嗪-2-基氧基。
本文中使用的术语“杂芳基”是指5-14元单环-或双环-或多环-芳族环系，具有1-8个选自N、O或S的杂原子。优选杂芳基为5-10或5-7元环系。单环杂芳基的实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基(imidazoyl)、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基和四唑基。双环杂芳基的实例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、二氢吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基(benzamidazolyl)和喹啉基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一或多个环烷基或杂环基环稠合的基团，其中连接的基团或点位于杂芳族环环上。非限定性实例包括5，6，7，8-四氢喹啉和6，7-二氢-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶。
杂芳基可以为单-、双-、三-或多环，优选单-、双-或三-环，更优选单-或双环。
术语“杂芳基烷基”是指通过烷基与其它部分连接的杂芳基，所述烷基可以是支链或直链。杂芳基烷基的实例包括2-(吡啶-3-基)-乙基、3-(喹啉-7-基)-丁-1-基等。
术语“杂芳基氧基”是指通过氧原子与其它部分连接的杂芳基，例如吡啶-3-基氧基。
“杂芳基”和“杂环基”也应当包括氧化的S或N(例如亚磺酰基、磺酰基)和叔环氮原子的N-氧化物。
除非另外明确说明，当基团的组合在本文中是作为一个部分时，例如芳基烷基，则最后所述基团中含有通过它将该部分与分子的其余部分连接的原子。
本文中使用的“氨基”是指-NH2。术语“N-(烷基)氨基”是指其中一个氢被一个烷基所替代的氨基。例如，N-(C1-6烷基)氨基是指其中一个氢被一个具有1-6个碳原子的烷基所替代的氨基。术语“N，N-二-(烷基)氨基”是指其中两个氢均被烷基取代的氨基，所述烷基可以是相同的或不同的。例如，“N，N-二-(C1-6烷基)氨基”是指其中两个氢均被具有1-6个碳原子的烷基取代的氨基，所述烷基可以是相同的或不同的。
本文中使用的术语“氨基甲酰基”是指-C(O)NH2。术语“N-(烷基)-氨基甲酰基”是指其中一个氢被烷基替代的氨基甲酰基。例如，N-(C1-6烷基)-氨基甲酰基是指其中一个氢被具有1-6个碳原子的烷基替代的氨基甲酰基。术语“N，N-二-(烷基)-氨基甲酰基”是指其中两个氢均被烷基替代的氨基甲酰基，所述烷基可以是相同的或不同的。例如，N，N-二-(C1-6烷基)-氨基甲酰基是指其中两个氢均被具有1-6个碳原子的烷基替代的氨基甲酰基，所述烷基可以是相同的或不同的。
术语“烷酰基”是指式-C(O)-R基团，其中R为烷基。例如，C1-6烷酰基是指具有1-6个碳原子的烷酰基，例如乙酰基、异丙基-羰基等。
概述
术语“含有”涵盖“包括”以及“包含”。例如，“含有”X的组合物可能不仅包含X，或者还可以包括某些其它成分，例如X+Y。
词语“基本上”不排除“完全”，如“基本上”不含有Y的组合物可能完全不含有Y。必要时，词语“基本上”可以从本发明的定义中省略。
在描述数值x时使用的术语“约”是指例如x±10％。
如果适当的话，以单数使用的术语也包括复数形式，反之亦然。
除非明确说明基团是取代的或者可以是任选取代的，否则应当理解为该基团是未取代的。
“任选的”是指随后描述的事件可能发生也可能不发生，该描述包括其中所述事件发生的情况和所述事件不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可能被取代或者可能不被取代，该描述包括取代的芳基和未取代的芳基。
合成
在本文的范围内，除非上下文中另外说明，否则只有并非本发明化合物的特定需要的终产物的构成部分的易于除去的基团才能被称为“保护基团”。被此类保护基团保护的官能团、保护基团本身以及裂解反应描述于例如标准参考著作。例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，London andNew York 1973。
具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以根据众所周知的方法制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以例如通过用下列化合物处理所述化合物而制备：金属化合物，例如适当的有机羧酸的碱金属盐，如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或碳酸氢钠或钾；相应的钙化合物或氨或适当的有机胺，优选采用理论配比的量或略微过量的盐形成试剂。本发明化合物的酸加成盐可以通过常规方法获得，例如采用酸或适当的阴离子交换试剂处理所述化合物。通过例如盐的中和反应，例如采用弱碱将酸加成盐中和至等电点，或者采用离子交换剂处理，可以形成含有酸性和碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的本发明化合物的内盐。
盐可以根据常规方法转化为游离化合物；金属和铵盐可以通过例如采用适当的酸处理进行转化，酸加成盐例如通过采用适当的碱性试剂处理进行转化。
根据本发明获得的异构体混合物可以根据众所周知的方法分离为单一异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间的分配、重结晶和/或色谱分离(例如在硅胶柱上)进行分离，或者通过例如中压液相色谱在反相柱上进行分离，外消旋物可以例如通过与光学纯的盐形成试剂形成盐并分离如此获得的非对映体混合物进行分离，例如通过分步结晶或通过在光学活性柱材料上的色谱进行分离。
中间体和终产物可以根据标准方法进行处理和/或进行纯化，例如采用色谱法、分配法、(重)结晶法等。
下面所述通常应用于上下文中所述所有方法。
所有上述工艺步骤可以在众所周知的反应条件下进行，包括那些特别描述的方法：在没有或者通常有溶剂或稀释剂存在下，包括例如对使用的反应物和溶解它们的溶剂而言为惰性的溶剂或稀释剂；在没有或有催化剂、浓缩剂或中和剂存在下，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的交换剂，它们取决于反应和/或反应物的性质；在低温、常温或高温条件下，例如温度范围在约-100℃至约190℃之间，包括例如自约-80℃至约150℃，例如自-80至-60℃、于室温下、自-20至40℃，或者于回流温度下；在大气压下或者在密闭容器中，如果适当的话，在压力下；和/或在惰性气体环境中，例如在氩气或氮气环境中。
根据例如下面“其它工艺步骤”项下所述类似的方法，在反应的任何阶段形成的异构体混合物可以分离为单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为任何需要的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物。
除非在工艺的描述中另外说明，否则自适合于任何特定反应的那些溶剂中筛选的溶剂包括那些特别提及的溶剂，或者，例如水；酯类，例如低级烷基-低级烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚类，例如脂肪醚类，如乙醚，或者环醚类，例如四氢呋喃或二氧六环；液体芳族烃类，例如苯或甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，例如乙腈；卤代烃类，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，例如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，例如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。此类溶剂混合物也可以用于处理，例如通过色谱方法或分配方法。
化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式获得，或其结晶可以例如包含用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及其中所获得的化合物作为中间体的方法，所述中间体在方法的任何阶段可以用作原料并进行剩余的工艺步骤，或者其中原料在反应条件下形成，或者以衍生物的形式使用，例如以被保护的形式或盐的形式使用，或者根据本发明方法所获得的化合物在工艺条件下产生并进一步在位处理。
用于合成本发明化合物的所有的原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以获自商业，或者可以根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版，1952，Methods of OrganicSynthesis(有机合成方法)，Thieme，第21卷)。
通常，式(I)、(I-i)、(I-ii)、(I-iii)、(I-iv)、(IA)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)和(IIi)化合物可以根据下面所提供的流程制备。
制备方法
在另一方面中，本发明提供了式(I)化合物的制备方法。下面所述流程显示了合成式(I)化合物的通用途径。在本文下面流程所述反应中，任何存在的反应性基团(例如羟基、氨基、羰基或亚氨基)可以通过常规保护基团(例如三甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、缩醛、缩酮等)在反应期间进行保护，所述保护基团在反应完成后可以再次裂解下来。
流程1：
式(II)化合物(其中Lg为离去基团，例如卤素，所有其它符号均如上所定义)可以与烷基锂或镁反应，获得式(III)化合物(其中M选自Li或Mg-卤素，其他所有其它符号如上所定义)。式(III)化合物可以与式(IV)化合物(其中所有符号如上所定义)反应。获得的中间体可以采用试剂(例如三乙基硅烷BF3-醚合物)脱羟基化/脱烷氧基化，获得式(I)化合物，其中所有符号如上所定义。
流程2：
式(III)化合物(其中M选自Li或Mg-卤素，其他所有其它符号如上所定义)可以与式(V)化合物(其中Lg为离去基团，例如卤素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酰基，其他所有其它符号如上所定义)反应，获得式(I)化合物，其中所有符号如上所定义。
流程3：
式(VI)化合物(其中Lg为离去基团，例如卤素，其他所有其它符号如上所定义)可以与烷基锂或镁反应，获得式(VII)化合物，其中M选自Li或Mg-卤化物，其他所有其它符号如上所定义。式(VII)化合物可以与式(VIII)化合物(其中所有符号如上所定义)反应。获得的中间体可以在氢气环境中采用试剂(例如三乙基硅烷BF3-醚合物或Pd-C)脱羟基化，获得式(I)化合物，其中所有符号如上所定义。
流程4：
式(IX)化合物(其中所有符号如上所定义)可以与式(X)的酸(其中所有符号如上所定义)或其相应的酰氯反应。该反应在路易斯酸存在下进行，随后采用三乙基硅烷BF3-醚合物处理中间体酮，获得式(I)化合物，其中所有符号如上所定义。
流程5：
式(XI)化合物(其中R11选自氢、烷基、酰基、三氟甲磺酰基，所有符号如上所定义)可以采用OR11环化，获得式(I)化合物，其中环A’具有至少一个‘O’原子，其他所有其它符号如上所定义。
式(I)化合物可以通过本领域技术人员所熟知的方法制备自其它式(I)化合物。
流程6：
式(XII)化合物(其中Lg为离去基团，例如卤素或三氟甲磺酸酯基，其他所有其它符号如上所定义)可以在Suzuki偶合条件下或Buchwald偶合条件下转化，获得式(I)化合物，其中环A具有至少一个取代基，其他所有其它符号如上所定义。环A’可以如流程5所示在Suzuki偶合反应之前或之后自OR11形成。
中间体(II)：
式(IIa)化合物(其中Lg为离去基团，例如卤素，其它变量如上所定义)可以与式(IIb)化合物(M选自卤化锂或卤化镁，其他所有其它符号如上所定义)反应。获得的中间体可以采用试剂(例如三乙基硅烷BF3-醚合物)或者在氢化条件下脱羟基化/脱烷氧基化，获得式(II)化合物，其中所有符号如上所定义。
式(IIc)化合物(其中Lg为离去基团，例如卤素；Z选自OH、NH2或SH；其它变量如上所定义)可以与式(IId)化合物(其中所有符号如上所定义)反应，获得中间体(II)，其中所有符号如上所定义。该反应可以在碱存在下进行。
式(IIe)化合物(其中Lg为离去基团，例如卤素；其它符号如上所定义)可以与式(IIf)化合物(其中Z选自OH、NH2或SH；所有其它符号如上所定义)反应，获得中间体(II)，其中符号如上所定义。该反应可以在碱存在下进行。
式(IIg)的羧酸(其中Lg为离去基团，例如卤素；环A如上所定义)或相应的酰卤可以与式(IIh)化合物(其中所有符号如上所定义)反应，获得中间体(II)，其中符号如上所定义。该反应可以在路易斯酸存在下进行，随后采用试剂(例如三乙基硅烷BF3-醚合物)或在氢化条件下使得中间体酮还原。
中间体(VIII)和(X)
式(VIIIa)化合物(其中符号如上所定义)可以与式(VIIIb)化合物(其中M选自卤化锂或卤化镁)反应，获得中间体式(VIIIc)，它可以在氢气环境中采用试剂例如三乙基硅烷BF3-醚合物或Pd-C脱羟基化/脱烷氧基化，获得式(VIIId)化合物。式(VIIId)化合物可以被氧化，获得式(VIII)的醛，该醛可以进步被氧化，获得式(X)的酸。该氧化反应可以采用文献中报道的方法进行。
式(VIIIa)化合物(其中所有符号如上所定义)可以与式(VIIIe)的缩酮(其中M选自卤化锂或卤化镁)反应，获得式(VIIIf)化合物，它可以在氢气环境中采用试剂例如三乙基硅烷BF3-醚合物或Pd-C脱羟基化/脱烷氧基化，获得式(VIIIg)化合物。式(VIIIg)化合物可以脱保护，获得式(VIII)的醛，该醛可以被氧化，获得式(X)的酸。该氧化反应可以采用文献中报道的方法进行。
应当理解，上面以及本文中其它地方所述的方法仅用于阐述本发明的目的，并非对其加以限定。也可以采用本领域技术人员已知的类似或相似试剂和/或条件的方法获得本发明的化合物。
获得的终产物或中间体的任何混合物可以通过已知的方法根据组成成分的理化性质的不同进行分离，例如通过色谱、蒸馏、分步结晶或者通过成盐(在所述条件下如果适当或可能的话)，分离为纯的终产物或中间体。
下列实施例用于阐述本发明，并非对其加以限定。如果没有另外说明，否则所有的蒸发均在减压下进行。终产物、中间体和原料的结构可以通过标准分析方法确证，例如，微量分析、熔点(m.p.)和光谱特征，例如MS和NMR。使用的缩写为本领域中的常规缩写。
中间体
中间体1
步骤I.于0℃，向4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(2.5g，16.77mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中加入叔丁醇钾(2.81g，25.16mmol)。搅拌5min后，加入甲基碘(3.54g，25.16mmol)，将反应混合物再搅拌3h。反应物通过加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(30×2mL)。用水(20mL)洗涤有机层并蒸发，得到粗品产物2.2g。
步骤II.于室温下，向4-甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(2.18g，13.37mmol)的THF(5mL)搅拌溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(4.02g，46.8mmol)。将溶液搅拌2h后，回流反应混合物4h。完全转化后，反应混合物通过加入MeOH(10mL)淬灭，蒸发溶剂。获得的残留物用乙酸乙酯萃取(30×2mL)，有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，蒸发溶剂，获得4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪2.0g。
MS(ES)m/z 150.2(M+1)。
中间体2
步骤I.于0℃，向LiAlH4(7.6g，201mmol)的THF搅拌悬浮液中加入4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(15g，100mmol)的30mL THF溶液，于室温下搅拌4h。冷却后，通过加入EtOAc淬灭过量的LiAlH4，随后加入aq.NH4Cl溶液淬灭。残留物通过硅藻土床过滤，浓缩滤液。残留物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层。蒸发溶剂，得到3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(12g)，该物质直接用于下一步骤。
MS(ES)m/z 136(M+1)
步骤II：向3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(4.0g，29.6mmol)的DMF(20mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(10.22g，74.0mmol)。搅拌5分钟后，加入碘-乙烷(3.5mL，44.4mmol)，加热至60℃过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到4-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(2.7g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.10(t，J＝6.8Hz，3H)，3.26-3.33(m，4H)，4.16(t，J＝4.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，6.52-6.58(m，1H)，6.60-6.80(m，3H)。
MS(ES)m/z 163.2(M+1)
中间体3
步骤I.于0℃，向3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(5g，37.0mmol)的DMF(20mL)搅拌溶液中加入叔丁醇钾(6.22g，55.55mmol)。搅拌5min后，加入溴代-环丙烷(4.44mL，55.55mmol)，将反应混合物于室温再搅拌4h。反应物通过加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(50×2mL)。用水(20mL)洗涤有机层，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到4-环丙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(4.42g)。
MS(ES)m/z 176(M+1)。
中间体4
步骤I.于0℃，向2-氨基苯酚(10g，9.2mmol)的DCM(92mL)搅拌溶液中加入2-溴代异丁酰溴(11.4mL，9.17mmol)，随后加入三乙胺(12.7mL，9.2mmol)，将反应混合物于0℃搅拌4h。反应混合物用DCM 100mL稀释，然后用水100mL洗涤，经硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上浓缩，得到为棕色固体的2-溴代-N-(2-羟基-苯基)-2-甲基-丙酰胺(21.8g)，它无需纯化可以直接用于下一步反应。
步骤II.于25℃，向2-溴代-N-(2-羟基-苯基)-2-甲基-丙酰胺(21.8g，84.4mmol)的DMF(85mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(23.32g，168.99mmol)，将反应混合物于80℃搅拌4h。经TLC检测后，反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯500mL稀释，然后用水(100mL×3)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到为棕色固体的2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(12.64g)，将其通过柱色谱纯化，得到8.5g纯化合物。
MS(EI)m/z 178.2(M+1)
步骤III.于0℃，向LAH(3.01g，79.10mmol)的THF(80mL)搅拌溶液中分次加入2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(7.00g，39.5mmol)，将反应混合物于25℃搅拌1h，然后于50℃搅拌3h。反应混合物通过加入冷却的饱和硫酸钠溶液淬灭，将其通过硅藻土过滤，用DCM(100mL×2)萃取，用盐水洗涤(50mL)。经硫酸钠干燥，浓缩，得到2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(6.09g)，它无需纯化可以直接用于下一步反应。
MS(EI)m/z 164.2(M+1)
步骤IV.于0℃，向2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(6g，36.8mmol)的DCM(75mL)搅拌溶液中加入三氟乙酸酐(6.2mL，44.2mmol)，随后加入三乙胺(6.2mL，44.2mmol)，将反应混合物于0℃搅拌2h。反应混合物用DCM(100mL)稀释，然后用水(100mL×2)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到为棕色固体的1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2，2，2-三氟-乙酮(9.46g)，将其通过柱色谱纯化，得到8.7g纯产物。
MS(EI)m/z 260.2(M+1)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(s，6H)，3.65(s，2H)，6.86-6.96(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.97(d，1H)。
中间体5
向6-溴代-1，2，3，4-四氢-喹啉(3.00g，12.1mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(3.3g，24.1mmol)、碘化钠(0.905g，6.0mmol)和4-甲氧基苄基氯(2.5mL，18.1mmol)，于50℃加热。18h后，将反应混合物冷却至室温，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱色谱纯化，得到6-溴代-1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(2.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.96-2.02(m，2H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，3.46(t，J＝5.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.40(s，2H)，6.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)。
MS(ES)m/z 332.1，334.1(M+1)
实施例
实施例1：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
步骤I.于0℃，向4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(2.00g，13.4mmol)的二氯甲烷(30mL)搅拌溶液中加入5-溴代-2-氯苯甲酰氯(4.07g，16.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，随后加入AlCl3(2.14g，16.1mmol)。2h后，使反应化合物温热至室温并搅拌过夜，通过倾入碎冰淬灭反应物并用二氯甲烷萃取(30×2mL)，用aq.NaHCO3(20mL)、H2O(20mL)洗涤有机层，得到粗品产物3.0g。
步骤II.于20℃，向粗品产物(0.9g，2.45mmol)的1∶2的1，2-二氯甲烷/MeCN(12mL)混合液中同时加入Et3SiH(0.83mL，5.16mmol)和BF3.OEt2(0.37mL，3.19mmol)。于50℃加热反应混合物2h。加入aq.NaHCO3(5mL)淬灭反应物，减压蒸发挥发物，得到的混合物用二氯甲烷萃取(2×20mL)，用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到7-(5-溴代-2-氯代-苄基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.375g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.89(s，3H)，3.27(s，2H)，3.93(s，2H)，4.32(t，J＝3.6Hz，2H)，6.61(s，1H)，6.64-6.74(m，2H)7.19-7.32(m，3H)。
MS(ES)m/z 351.8(M+1)
步骤III：于78℃，向7-(5-溴代-2-氯代-苄基)-4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.37g，1.06mmol)的THF/甲苯(5mL 1∶2的混合物)搅拌溶液中加入1.6的己烷(0.68mL，1.06mmol)溶液。将反应混合物搅拌1h，然后于78℃转移至2，3，4，6-四-O-(三甲硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮(0.49g，1.06mmol)的甲苯(5mL)搅拌溶液中。搅拌4h后，加入0.6N甲磺酸的甲醇(5mL)溶液，于室温搅拌反应混合物12h，加入aq.NaHCO3溶液(5mL)淬灭反应物并用二氯甲烷萃取(3×10mL)，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(0.178g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.82(s，3H)，3.08(s，3H)，3.10(d，J＝10.0Hz，1H)，3.18(t，J＝4.0Hz，2H)，3.42(t，J＝9.6Hz，1H)，3.55-3.62(m，1H)，3.75(t，J＝9.2Hz，1H)，3.82(dd，J＝12.0，5.6Hz，1H)，3.90(d，J＝14.8Hz，1H)，3.94(d，J＝10.4Hz，1H)，4.02(d，J＝15.2Hz，1H)，4.23(t，J＝4.4Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.60-6.68(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(s，1H)。
MS(ES)m/z 466.3(M+1)。
步骤IV：于10℃，向(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(0.17g，0.37mmol)的乙腈-二氯甲烷混合物(1∶1的混合物，6mL)的搅拌溶液中加入三氟化硼二乙基醚合物复合物(0.09mL，0.75mmol)和三乙基硅烷(0.24mL，1.50mmol)，搅拌4h后，于相同温度下，用aq.NaHCO3(4mL)淬灭反应物，减压蒸发挥发物，得到的混合物用二氯甲烷(2×20mL)萃取，用盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并经制备性HPLC纯化，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-甲基-3，4-二氢-H-苯并[1，4]嗪-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(40mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.80(s，3H)，3.15(t，J＝4.4Hz，2H)，3.25-3.34(m，1H)，3.35-3.48(m，3H)，3.68(dd，J＝12.0，5.6Hz，1H)，3.86(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(Abq，J＝15.2Hz，2H)，4.07(d，J＝9.6Hz，1H)，4.21(t，J＝4.4Hz，2H)，6.50(d，J＝0.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.33(d，J＝8.0，1H)。
MS(ES)m/z 436.0(M+1)。
根据实施例1所述的方法，制备下列实施例的化合物。
实施例4：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
步骤I.于0℃，向1-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2，2，2-三氟-乙酮(6.5g，28.1mmol)的二氯甲烷(45mL)搅拌溶液中加入5-溴代-2-氯苯甲酰氯(8.54g，33.7mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液和AlCl3(5.61g，42.2mmol)。2h后，使反应化合物温热至室温并搅拌过夜，通过倾入碎冰淬灭反应物并用二氯甲烷(2×50mL)萃取，用aq.NaHCO3(30mL)、H2O(20mL)洗涤有机层并蒸发溶剂，得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，得到1-[6-(5-溴代-2-氯代-苯甲酰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基]-2，2，2-三氟-乙酮(10.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.03(t，J＝4.0Hz，2H)，4.48(t，J＝4.2Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)8.42(宽s，1H)。
MS(ES)m/z 450(M+2)
步骤II.于20℃，同时向1-[6-(5-溴代-2-氯代-苯甲酰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基]-2，2，2-三氟-乙酮(1.0g，2.23mmol)的1∶2的1，2-二氯甲烷/MeCN(12mL)搅拌溶液中加入Et3SiH(0.755mL，4.68mmol)和BF3.OEt2(0.34mL，2.90mmol)。于50℃加热反应混合物4h并加入aq.NaHCO3(10mL)淬灭，减压蒸发挥发物，得到的混合物用二氯甲烷(2×20mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到1-[6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基]-2，2，2-三氟-乙酮(0.60g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ3.96(t，J＝4.0Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.37(t，J＝4.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(宽s，1H)。
步骤III：向1-[6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基]-2，2，2-三氟-乙酮(8.6g，19.8mmol)的乙醇(40mL)搅拌溶液中逐份加入NaBH4，将反应混合物搅拌过夜，加入aq.HCl淬灭过量的NaBH4，蒸发乙醇，使残留物分配于二氯甲烷和水之间，用盐水、水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，随后蒸发溶剂，得到6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(6.1g)。
步骤IV：向6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(8.0g，23.66mmol)的DMF(35mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(6.53g，36.0mmol)、苄基溴(4.33mL，35.50mmol)并加热至50℃8h，将反应混合物冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到4-苄基-6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(7.0g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.40(t，J＝4.4Hz，2H)，3.85(s，2H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，6.40(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.45(d，J＝2.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0，Hz，1H)，7.20-7.36(m，8H)。
MS(ES)m/z 429.9(M+2)。
步骤V：于-78℃，向4-苄基-6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(7.0g，16.3mmol)的THF-甲苯(40mL 1∶2混合物)搅拌溶液中加入1.6M n-BuLi的己烷(10.46mL，16.35mmol)溶液，将反应混合物搅拌1h，然后于-78℃转移至2，3，4，6-四-O-(三甲硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮(7.62g，16.35mmol)的甲苯(25mL)搅拌溶液中，搅拌4h后，加入0.6N甲磺酸的甲醇(50mL)溶液，于室温搅拌12h，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)淬灭反应物并用二氯甲烷(3×25mL)萃取，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(5.0g)。
步骤VI：于-10℃，向(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(5.0g，9.24mmol)的乙腈-二氯甲烷混合物(1∶1混合物，40mL)的搅拌溶液中加入三氟化硼二乙基醚合物复合物(2.34mL，18.48mmol)和三乙基硅烷(5.95mL，36.9mmol)，搅拌4h后，于相同温度下，用饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭反应物，减压蒸发挥发物，得到的混合物用二氯甲烷(2×30mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并经制备性HPLC纯化，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(3.5g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.20-3.50(m，6H)，3.68(dd，J＝12.0，4.4Hz，1H)，3.75-3.95(m，3H)，4.03(d，J＝9.2Hz，1H)，4.16(t，J＝3.6Hz，2H)，4.35(s，2H)，6.37(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.57(d，J＝0.8Hz，1H)，7.15-7.62(m，8H)。
MS(ES)m/z 511.8(M+1)。
采用实施例4所述的方法，制备下列实施例的化合物。
实施例7-8：
步骤I.于0℃，向LiAlH4(7.6g，201mmol)的THF(70mL)搅拌悬浮液中加入4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(15g，100mmol)的30mL THF溶液，于室温将混合物搅拌4h，冷却后，加入乙酸乙酯(30mL)淬灭过量的LiAlH4，接着加入aq.NH4Cl溶液，混合物通过硅藻土床过滤，减压浓缩滤液并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并经硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到苯并嗪(12g)，该物质直接用于下一步骤。
MS(ES)m/z 136(M+1)
步骤II.向冰冷的苯并嗪(4.5g，33.3mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三氟乙酸酐(6.95mL，49.9mmol)，将反应混合物搅拌2h，然后加入aq.NaHCO3溶液淬灭，使混合物分配于二氯甲烷和水之间，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到1-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2，2，2-三氟-乙酮(6.5g)。
MS(ES)m/z 232(M+1)
步骤III：于0℃，向2-溴代-5-氯苯甲酸(8g，34.0mmole)的二氯甲烷(35mL)搅拌溶液中滴加DMF(1mL)和草酰氯(3.54mL，37.4mmol)，加入完成后，于室温搅拌反应混合物3h，减压蒸发挥发物，得到2-溴代-5-氯代-苯甲酰氯(8.5g)。该粗品产物不经纯化直接使用。
向冰冷的5-溴代-2-氯苯甲酰氯的二氯甲烷(35mL)溶液中逐份加入1-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2，2，2-三氟-乙酮(6.5g，28.1mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液，随后加入AlCl3(5.61g，42.2mmol)。2h后，使反应化合物温热至室温并搅拌过夜，倾入碎冰淬灭反应物，得到的混合物用二氯甲烷萃取，用aq.NaHCO3(100mL)和水(100mL)洗涤有机层，蒸发溶剂，得到粗品产物，使其从热乙酸乙酯中重结晶，得到1-[6-(5-溴代-2-氯代-苯甲酰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基]-2，2，2-三氟-乙酮(10.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.03(t，J＝4.0Hz，2H)，4.48(t，J＝4.2Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)8.42(宽s，1H)。
MS(ES)m/z 450(M+2)
步骤IV.于0℃，向1-[6-(5-溴代-2-氯代-苯甲酰基)-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基]-2，2，2-三氟-乙酮(36g，80.35mmol)的1，2-二氯甲烷∶MeCN1∶2(180mL)搅拌溶液中加入BF3.OEt2(13.2mL，104mmol)和Et3SiH(26.9mL，168.7mmol)，于室温搅拌反应混合物过夜，然后加入aq.NaHCO3(～200mL)淬灭，得到的混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发溶剂后得到的粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到1-[6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基]-2，2，2-三氟-乙酮(30g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ3.96(t，J＝4.0Hz，2H)，3.99(s，2H)，4.37(t，J＝4.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(br s，1H)。
步骤V：向1-[6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基]-2，2，2-三氟-乙酮(8.6g，19.8mmol)的乙醇(40mL)搅拌溶液中逐份加入NaBH4(1.5g，39.0mmol)，将反应混合物搅拌过夜，加入aq.NH4Cl淬灭过量的NaBH4，蒸发乙醇，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间并分离有机层，用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥.，蒸发溶剂后得到的粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(6.1g)。
MS(ES)m/z 340(M+2)。
步骤VI：向6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(8.0g，23.66mmol)的DMF(35mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(6.53g，47.3mmol)和苄基溴(4.33mL，35.50mmol)，将反应混合物加热至60℃8h，然后冷却至室温，加入冰冷的水(50mL)淬灭，得到的混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，滤出硫酸钠，浓缩滤液得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，得到4-苄基-6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(7.0g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.40(t，J＝4.4Hz，2H)，3.85(s，2H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，4.40(s，2H)，6.40(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.45(d，J＝2.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0，Hz，1H)，7.20-7.36(m，8H)。
MS(ES)m/z 430(M+2)。
步骤VII：于-78℃，向4-苄基-6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(7.0g，16.3mmol)的THF-甲苯1∶2(40mL)搅拌溶液中加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(10.46mL，16.35mmol)，将反应混合物搅拌1h，然后于-78℃转移至2，3，4，6-四-O-(三甲硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮(7.62g，16.35mmol)的甲苯(25mL)搅拌溶液中，搅拌1h后，加入0.6N甲磺酸的甲醇(70mL)溶液，于室温搅拌反应混合物12h，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(～25mL)淬灭，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(5.0g)。
实施例7：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
步骤VIII：于-5℃，向(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(5.0g，9.24mmol)的乙腈-二氯甲烷混合物1∶1(40mL)搅拌溶液中加入三氟化硼二乙基醚合物复合物(2.34mL，18.48mmol)和三乙基硅烷(5.95mL，36.9mmol)，于相同温度下搅拌4h后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭反应物，减压蒸发挥发物，得到的混合物用二氯甲烷(2×30mL)萃取，合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并经制备性HPLC纯化，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(3.5g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.20-3.50(m，6H)，3.68(dd，J＝12.0，4.4Hz，1H)，3.75-3.95(m，3H)，4.03(d，J＝9.2Hz，1H)，4.16(t，J＝3.6Hz，2H)，4.35(s，2H)，6.37(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.57(d，J＝0.8Hz，1H)，7.15-7.62(m，8H)。
MS(ES)m/z 511.8(M+1)
实施例8：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
步骤IX：向(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(2.4g，4.68mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入10％披钯炭(240mg)和0.05mL conc.HCl，于氢气氛下搅拌反应混合物2h，然后通过硅藻土床(用甲醇洗涤)过滤，浓缩得到的滤液得到残留物，该物质经制备性HPLC纯化，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(1.6g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.24-3.34(m，2H)，3.35-3.49(m，4H)，3.69(dd，J＝12.0，5.6Hz，1H)，3.88(dd，J＝11.6，2.0Hz，1H)，3.93(ABq，J＝15.2Hz，2H)，4.08(d，J＝9.6Hz，1H)，4.15(t，J＝4.4Hz，2H)，6.42-6.50(m，2H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例9：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
于20℃，向(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(0.1g，0.23mmol)的DMF(2mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(0.065g，0.47mmol)、乙基碘(0.028mL，0.35mmol)，搅拌溶液2h，反应混合物加入水(2mL)淬灭，用二氯甲烷(3×5mL)萃取，用水(5mL)、盐水(5mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并经制备性HPLC纯化，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(20mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，3.20-3.50(m，6H)，3.52-3.62(m，2H)，3.63(dd，J＝11.2，5.6Hz，1H)，3.77(d，J＝11.2Hz，1H)，3.88(abq，J＝15.2Hz，2H)，4.06(d，J＝9.6Hz，1H)，4.15(t，J＝3.6Hz，2H)，6.43(d，J＝8.8Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)。MS(ES)m/z 450(M+1)。
采用实施例9所述的方法，制备下列实施例的化合物。
实施例14：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯代-3-[1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基甲基]-苯基}-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
步骤I：于-78℃，向冷的6-溴代-1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(2.5g，7.5mmol)的THF(30mL)溶液中加入1.6M n-丁基锂的己烷(4.7mL，7.5mmol)溶液，搅拌30min，于-78℃将反应物转移至5-溴代-2-氯苯甲醛(1.73g，7.9mmol)的THF(30mL)搅拌溶液中，搅拌30min后，加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应物，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用水、盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥并浓缩，得到的残留物经硅胶柱色谱纯化，得到(5-溴代-2-氯代-苯基)-[1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-甲醇(2.31g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.95-2.10(m，3H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.33(t，J＝5.6Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.39(s，2H)，5.96(d，J＝3.6Hz，1H)，6.46(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，2H)，6.91-7.91(m，7H)。MS(ES)m/z 474.1(M+2)。
步骤II：向冰冷的(5-溴代-2-氯代-苯基)-[1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基]-甲醇(2.2g，4.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入Et3SiH(3.7mL，23.3mmol)，随后加入BF3.OEt2(1.5mL，11.6mmol)，于室温搅拌反应混合物过夜，加入aq.NaHCO3淬灭反应物，减压蒸发挥发物；得到的混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(1.48g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.96-2.02(m，2H)，2.77(t，J＝6.0Hz，2H)，3.32(t，J＝5.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.89(s，2H)，4.39(s，2H)，6.47-7.29(m，10H)。MS(ES)m/z 458.1(M+2)。
步骤III：于-78℃，向6-(5-溴代-2-氯代-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(700mg，1.5mmol)的THF-甲苯(15mL1∶2的混合物)搅拌溶液中加入1.6M n-BuLi的己烷(1.0mL，1.5mmol)溶液，将反应混合物搅拌30min，然后于-78℃转移至2，3，4，6-四-O-(三甲硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮(715mg，1.5mmol)的甲苯(10mL)搅拌溶液中，搅拌40min.后，加入0.6N甲磺酸的甲醇(30mL)溶液，于室温搅拌20h，加入aq.饱和的NaHCO3(10mL)淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到(2S，3R，4S，5S，6R)-2-{4-氯代-3-[1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基甲基]-苯基}-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(330mg)。
MS(ES)m/z 570.2(M+1)。
步骤IV：于-20℃，向(2S，3R，4S，5S，6R)-2-{4-氯代-3-[1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基甲基]-苯基}-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(325mg，0.6mmol)的乙腈-二氯甲烷混合物(1∶1混合物，14mL)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(0.4mL，2.2mmol)和三氟化硼二乙基醚合物复合物(0.15mL，1.1mmol)，于0℃搅拌4h后，用aq.饱和的NaHCO3溶液(8mL)淬灭反应物，减压蒸发挥发物，得到的混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用盐水(5mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并经制备性HPLC纯化，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯代-3-[1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基甲基]-苯基}-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(160mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.91-1.96(m，J＝5.6Hz，2H)，2.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.25-3.44(m，6H)，3.67(dd，J＝12.0，5.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.84-3.95(m，3H)，4.06(d，J＝9.6Hz，1H)，4.36(s，2H)，6.44(d，J＝9.2Hz，1H)，6.74(d，J＝7.2Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)。MS(ES)m/z 540.0(M+1)。
实施例15：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
向(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{4-氯代-3-[1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基甲基]-苯基}-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(135mg，0.25mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入10％披钯炭(60mg)、0.05mL conc.HCl，于氢气囊压力下搅拌18h，通过硅藻土床过滤反应混合物并浓缩，得到的残留物经制备性HPLC纯化，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(74mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.84-1.90(m，2H)，2.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.17-3.20(m，2H)，3.25-3.46(m，4H)，3.65-3.69(m，1H)，3.84-3.96(m，3H)，4.06(d，J＝9.2Hz，1H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73-6.76(m，2H)，7.23-7.28(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)。MS(ES)m/z 420.0(M+1)。
采用实施例14或15所述的方法，制备下列实施例的化合物。
实施例34-35：
步骤I：于0℃，向乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(13.00g，22.56mmol)(根据下面文献所述的方法制备：J.Med.Chem.2008，51(5)，1145-49)的1，2-二氯甲烷(130mL)搅拌溶液中加入乙酰氯。随后用30min以确保温度不超过4℃的速率加入AlCl3(9.03g，67.68mmol)。1h后，使反应混合物温热至室温，于50℃搅拌过夜。倾入冰淬灭反应物，用水(100mL)稀释得到的悬浮液并用二氯甲烷(100×2mL)萃取，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗品产物(12g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.70(s，3H)，1.97(s，3H)，2.0(s，6H)，2.61(s，3H)，3.96-4.0(m，1H)，4.07-4.17(m，3H)，4.31(dd，J＝12.4Hz，4.9Hz，1H)，4.54(d，J＝9.8Hz，1H)，5.03(t，J＝9.8Hz，1H)，5.16(t，J＝9.5Hz，1H)，5.37(t，J＝9.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.3Hz，1.95Hz，1H)，7.32-7.39(m，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(d，J＝2.2Hz，1H)。
MS(ES)m/z 590.9(M+1)
步骤II：向乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[3-(3-乙酰基-4-羟基-苄基)-4-氯代-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(12.00g，20.32mmol)中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.0mL，22.35mmol)，于90℃搅拌反应混合物过夜，加入水(30mL)淬灭反应物，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，减压除去溶剂，得到粗品产物(8.12g)。该粗品产物不经任何纯化用于下一步反应。
MS(ES)m/z 477.9(M+1)
实施例34：6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并吡喃-4-酮
步骤III：向(E)-1-{5-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-2-羟基-苯基}-3-二甲基氨基-丙烯酮(8.00g，16.77mmol)的氯仿(80mL)溶液中加入conc.HCl(3mL)，回流反应混合物过夜，加入水(50mL)淬灭反应物，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，减压除去溶剂，得到粗品产物(4.0g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.28-3.47(m，5H)，3.70(dd，J＝12.0Hz，7.5Hz，1H)，3.90(d，J＝11.5Hz，1H)，4.14(d，J＝9.5Hz，1H)，4.26(d，J＝3.9Hz，1H)，6.35(d，J＝5.8Hz，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.8Hz，2.2Hz，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，8.16(d，J＝5.8Hz，1H)。
MS(ES)m/z 432.8(M+1)
实施例35：6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃-4-酮
步骤IV：向6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并吡喃-4-酮(0.10g，0.2315mmol)的乙酸乙酯(2.5mL)搅拌溶液中加入10％披钯炭(20mg，20％w/w)，随后加入甲醇(2.5mL)，于氢气氛下搅拌18h后，通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩，得到粗品产物，该物质经制备性HPLC进一步纯化，得到目标化合物(41mg)
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.78(t，J＝6.6Hz，2H)，3.27-3.49(m，4H)，3.71(dd，J＝12.0Hz，7.5Hz，1H)，3.90(d，J＝11.5Hz，1H)，4.04-4.13(m，3H)，4.51(t，J＝7.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.41(m，4H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)。
MS(ES)m/z 434.9(M+1)
实施例36：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-羟基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
向6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃-4-酮(0.1g，0.23mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入硼氢化钠(0.017g，0.46mmol)，将反应混合物搅拌2h，加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，减压除去溶剂，得到粗品(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(4-羟基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇，该物质经制备性HPLC进一步纯化(产量＝30mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.95-2.06(m，2H)，3.26-3.46(m，5H)，3.68(dd，J＝11.9Hz，5.1Hz，1H)，3.87(d，J＝11.5Hz，1H)，3.97-4.02(m，1H)，4.08(d，J＝9.2Hz，1H)，4.15-4.20(m，2H)，4.65(t，J＝4.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.23-7.32(m，2H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)。
MS(ES)m/z 453.9(M+18)
实施例37：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环戊烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
步骤I：向乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[3-(3-乙酰基-4-羟基-苄基)-4-氯代-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(0.1g，0.17mmol)中加入环戊酮(0.015mL，0.17mmol)，随后加入吡咯烷(0.056mL，0.34mmol)，反应混合物经微波照射4min，反应混合物用水(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取并减压除去溶剂，得到粗品产物(0.1g)，该产物直接用于下一步反应。
步骤II：向步骤1中得到的粗品产物的THF∶MeOH(3∶2，5mL)搅拌溶液中加入氢氧化锂(0.02g，0.52mmol)的水(1mL)溶液，将反应混合物于室温搅拌3h，用水(3mL)稀释，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，减压除去溶剂，得到粗品产物，该产物经柱色谱纯化，得到目标化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.64-1.86(m，6H)，2.00-2.04(m，2H)，2.81(s，2H)，3.26-3.47(m，4H)，3.69(dd，J＝11.7Hz，4.9Hz，1H)，3.87(d，J＝11.9Hz，1H)，4.02-4.12(m，3H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29-7.39(m，4H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)。
MS(ES)m/z 489.4(M+1)
实施例38：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环戊烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
于0℃，向6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-2，2-螺环戊基苯并二氢吡喃-4-酮(0.125g，0.26mmol)的乙腈/1，2-二氯甲烷(1∶1的混合物，2mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.15mL，1mmol)，随后加入三氟化硼二乙基醚合物(0.06mL，0.5mmol)，于室温搅拌反应混合物18h，然后加热至60℃2h，用饱和的NaHCO3(5mL)淬灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，减压除去溶剂，得到粗品产物，该物质经制备性HPLC进一步纯化，得到目标化合物(产量＝5mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.61-1.70(m，6H)，1.86-1.89(m，6H)，2.75(t，J＝6.6Hz，2H)，3.27-3.46(m，2H)，3.68-3.71(m，1H)，3.88(d，J＝11.4Hz，1H)，3.99(q，J＝15.1Hz，2H)，4.11(d，J＝9.3Hz，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88-6.90(m，2H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.36(m，2H)。
MS(ES)m/z 475.0(M+1)
采用实施例38所述的类似方法，制备下列实施例的化合物。
实施例40-41：
步骤I：向5-溴代-2-甲氧基苯甲醛(5.0g，23.25mmol)的甲苯(50mL)搅拌溶液中加入乙二醇(2.6mL，46.5mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(0.45g，2.32mmol)，将反应混合物共沸2h，采用sat.NaHCO3(50mL)淬灭。减压浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到2-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧戊环(3.75g)。
步骤Il：于-78℃，向步骤I制备的化合物(3.50g，13.51mmol)的THF(20mL)搅拌溶液中加入正-丁基锂(8.5mL，13.51mmol)，搅拌1h。将Ttetra-OBn-葡醛内酯(glucaranolactone)(7.25g，13.51mmol)的甲苯(20mL)溶液冷却至-78℃，将上面制备的锂盐于-78℃加至其中并搅拌1h，用sat.NH4Cl soln.(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(2×70mL)。乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-2-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-4-甲氧基-苯基)-四氢-吡喃-2-醇(4.8g)。
步骤Ill：向步骤II制备的化合物(4.80g，6.68mmol)的THF(20mL)搅拌溶液中加入6N HCl(10mL)并搅拌16h。将该反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用sat.NH4Cl(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到2-甲氧基-5-((3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-2-羟基-四氢-吡喃-2-基)-苯甲醛(3.2g)。
步骤IV：于-78℃，向6-溴螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷](0.563g，2.23mmol)的THF(3mL)搅拌溶液中加入正-丁基锂(1.45mL，2.23mmol)并搅拌1h。将步骤III中获得的化合物(0.3g，0.45mmol)的甲苯(3mL)溶液冷却至-78℃，于-78℃将上面制备的锂盐加至其中。将该反应混合物搅拌1h，用sat.NH4Cl(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到[2-甲氧基-5-[(3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三苄基氧基-6-(苄基氧基甲基)-2-羟基四氢吡喃-2-基]苯基]-螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基-甲酮(0.250g)。
实施例40：6-(2-甲氧基-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)螺[苯并二氢吡喃-2，1’-环丁烷
步骤V：于-30℃，向步骤IV中获得的化合物(0.250g，0.29mmol)的DCE(2mL)和乙腈(2mL)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(0.28g，1.03mmol)，随后加入三氟化硼.二乙基醚合物(0.13g，1.76mmol)，于-30℃搅拌5h，于25℃加热16h。反应物用sat.NaHCO3(20mL)淬灭，减压蒸发挥发物；得到的混合物用二氯甲烷萃取(2×20mL)，用盐水洗涤(5mL)，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到目标化合物(产量＝0.21g)。
实施例41：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-甲氧基-3-(螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
步骤VI：向(0.21g，0.25mmol)的乙酸乙酯(5mL)搅拌溶液中加入披钯炭10％w/w(50mg)，随后滴加conc.HCl。将反应物于氢气氛下搅拌18h。反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗品目标化合物，该物质经制备性HPLC纯化(22mg)。
采用实施例40-41所述的类似方法，制备下列实施例的化合物。
实施例45-46：
步骤I：于-78℃、氮气环境中，向采用J.Med.Chem.2008，51(5)，1145-49中所述方法制备的乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(4.0g，6.93mmol)的二氯甲烷(40mL)搅拌溶液中加入1molar的BBr3溶液(34.6mL，34.6mmol)。将反应物于-78℃搅拌1.5h，于-30℃搅拌1h。将反应混合物倒到冰上，用sat.NaHCO3(20mL)中和，用二氯甲烷萃取，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(4-羟基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(2.9g)。
步骤Il：于0-5℃，向步骤I中制备化合物(2g，3.64mmol)的二氯甲烷(20mL)搅拌溶液中加入TBAB(117mg，0.364mmol)、6％硝酸水溶液(20mmol)，于室温搅拌4h。分离有机层，用水和盐水洗涤并浓缩，得到粗品乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(4-羟基-3-硝基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯，将其通过柱色谱进一步纯化(1.5g)。
步骤Ill：向步骤II中制备的化合物(0.70g，1.178mmol)的无水乙腈(10mL)搅拌溶液中加入无水Cs2CO3(1.5g，4.71mmol)和2-溴代-2-甲基-丙酸乙酯(0.6mL，5.89mmol)。将反应物在氮气环境中加热至回流15h。于室温下加入另一份量的2-溴代-2-甲基-丙酸乙基酯(0.6mL，5.89mmol)，继续加热15h。过滤反应混合物，残留物用无水乙腈洗涤并浓缩，获得粗品产物，它含有源自乙酸酯部分水解物的不同量的产物。粗品产物采用乙酸酐、吡啶和DMAP的二氯甲烷溶液再次乙酰化。反应物用氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，用dil HCl、水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，经柱色谱纯化，获得2-{4-[2-氯代-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-2-硝基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙基酯(515mg)。
实施例45：[(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-[(2，2-二甲基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-6-基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯
步骤IV：向步骤III中制备的化合物(515mg，0.73mmol)的冰乙酸(8mL)搅拌溶液中加入铁粉(400mg，7.1mmol)，于60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(15mL)稀释，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，经柱色谱纯化，得到[(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-[(2，2-二甲基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-6-基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯(365mg)。
实施例46：6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-2，2-二甲基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
步骤V：向步骤IV中制备的化合物(141mg，0.22mmol)的甲醇(6mL)搅拌溶液中加入NaOMe(70mg，1.29mmol)，于室温下搅拌3h。蒸发溶剂，粗品产物经硅胶柱色谱纯化获得目标化合物(50mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.42(s，6H)，3.27-2.49(m，4H)，3.63-3.73(m，1H)，3.86-3.92(m，1H)，4.04(d，J＝5.2Hz，2H)，4.09-4.14(m，1H)，6.70-6.74(m，1H)，6.81-6.85(m，2H)，7.28-7.33(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)
MS(ES)m/z 464.0(M+1)
采用实施例45-46所述的类似方法，制备下列实施例的化合物。
实施例48-49：
步骤I.在氩气环境中，向1-羟基环丙烷甲酸乙酯(2.93g，20.5mmol)的THF(50mL)搅拌溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散液，981mg，24.5mmol)。10min后，加入15-冠-5(0.2mL)，随后加入4-溴代-2-硝基-氟代苯酚(4.5g，20.5mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后加入甲醇(1.5mL)淬灭，用乙酸乙酯稀释。混合物用盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到1-(4-溴代-2-硝基-苯氧基)-环丙烷甲酸乙酯(3.51g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20(t，J＝6.8Hz，3H)，1.95-1.42(m，2H)，1.65-1.69(m，2H)，4.19(q，J＝6.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)。
MS(ES)m/z 329.9(M+1)。
步骤II.于室温向1-(4-溴代-2-硝基-苯氧基)-环丙烷甲酸乙酯(3.5g，10.6mmol)的冰乙酸(40mL)搅拌溶液中加入铁粉(5.9g，106.1mmol)，于60℃加热反应混合物3h。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土床过滤。浓缩滤液，获得的残留物溶于乙酸乙酯，用水和饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化，得到6-溴螺[4H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-3-酮(2.51g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.14-1.25(m，4H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03-7.06(m，2H)，10.86(s，1H)。
MS(ES)m/z 256.2(M+1)。
步骤III.向6-溴螺[4H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-3-酮(2.6g，10.2mmol)的THF(20mL)搅拌溶液中加入1M的硼烷-四氢呋喃复合物的THF溶液(51.0mL，51.2mmol)。回流6h后，将反应混合物冷却至室温，通过加入甲醇淬灭。减压蒸发挥发物，获得的残留物溶于乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，获得的残留物经硅胶柱色谱纯化，得到6-溴螺[3，4-二氢-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷](2.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.68-0.71(m，2H)，1.02-1.06(m，2H)，3.31(s，2H)，3.87(bs，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)。
MS(ES)m/z 240.1(M+1)。
步骤IV.向6-溴螺[3，4-二氢-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷](3.11g，12.9mmol)的DMF(20mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(3.6g，26.0mmol)和苄基溴(1.61mL，13.6mmol)。于60℃加热反应混合物6h，然后冷却至室温，加入水淬灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到4-苄基-6-溴代-螺[3H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷](1.13g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.62-0.65(m，2H)，1.02-1.05(m，2H)，3.26(s，2H)，4.44(s，2H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.27-7.36(m，5H)。
MS(ES)m/z 330.0(M+1)。
步骤V.于-78℃，向4-苄基-6-溴代-螺[3H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷](1.12g，3.4mmol)的THF(10mL)搅拌溶液中加入1.6M的n-BuLi的己烷(2.12mL，3.4mmol)溶液。将反应混合物搅拌30min，然后于-78℃转移至5-溴代-2-氯苯甲醛(745mg，3.4mmol)的THF(10mL)搅拌溶液中。搅拌1h后，加入饱和的的氯化铵溶液淬灭反应物，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。得到的残留物经硅胶柱色谱纯化，得到(4-苄基螺[3H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-6-基)-(5-溴代-2-氯代-苯基)甲醇(790mg)。
MS(ES)m/z 470.0(M+1)。
步骤VI.向冰冷的(4-苄基螺[3H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-6-基)-(5-溴代-2-氯代-苯基)甲醇(780mg，1.7mmol)的三氟乙酸(4mL)溶液中加入三乙基硅烷(1.32mL，8.3mmol)，随后加入三氟甲磺酸(0.15mL，1.7mmol)。将混合物于50℃加热15分钟后，将反应物冷却至室温。减压蒸发三氟乙酸，将获得的残留物溶于饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。得到的残留物经硅胶柱色谱纯化，得到4-苄基-6-[(5-溴代-2-氯代-苯基)甲基]螺[3H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷](715mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.64-0.67(m，2H)，1.04-1.07(m，2H)，3.28(s，2H)，3.88(s，2H)，4.42(s，2H)，6.42(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17-7.35(m，8H)。
MS(ES)m/z 448.0(M+1)。
步骤VII.于-78℃，向4-苄基-6-[(5-溴代-2-氯代-苯基)甲基]螺[3H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷](710mg，1.6mmol)的THF-甲苯(20mL的1∶2混合物)搅拌溶液中加入1.6M的n-BuLi的己烷(1.6mL，1.6mmol)溶液。将反应混合物搅拌30min，然后于-78℃转移至2，3，4，6-四-O-(三甲硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮(730mg，1.6mmol)的甲苯(15mL)搅拌溶液中。搅拌40min后，加入0.6N甲磺酸的甲醇溶液(7mL)并于室温搅拌20h。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(8mL)淬灭反应物，然后用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。得到的残留物经硅胶柱色谱纯化，得到(3R，4S，5S，6R)-2-[3-[(4-苄基螺[3H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-6-基)甲基]-4-氯代-苯基]-6-(羟基甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇(350mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.67-0.66(m，2H)，0.87-0.92(m，2H)，3.00(s，3H)，306(d，J＝9.6Hz，1H)，3.29(s，2H)，3.38-3.43(m，1H)，3.53-3.57(m，1H)，3.71-3.98(m，5H)，4.38(ABq，J＝16.0，4.0Hz，2H)，6.38(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝1.6Hz，1H)，7.20-7.31(m，6H)，7.41(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)。
MS(ES)m/z 558.2(M+1)。
实施例48：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-[(4-苄基螺[3H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-6-基)甲基]-4-氯代-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
步骤VIII.于-5℃，向(3R，4S，5S，6R)-2-[3-[(4-苄基螺[3H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-6-基)甲基]-4-氯代-苯基]-6-(羟基甲基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇(340mg，0.6mmol)的乙腈-二氯甲烷(6mL，1∶1的混合物)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(0.4mL，2.4mmol)和三氟化硼二乙基醚合物复合物(0.15mL，1.2mmol)。于0℃搅拌4h后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应物。减压蒸发挥发物，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤(10mL)，经硫酸钠干燥并浓缩。得到的残留物经硅胶柱色谱纯化，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-[(4-苄基螺[3H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-6-基)甲基]-4-氯代-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇(300mg)。
MS(ES)m/z 538.0(M+1)。
实施例49：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[3，4-二氢-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇
步骤IX.向(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-[(4-苄基螺[3H-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-6-基)甲基]-4-氯代-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇(300mg)的甲醇(3mL)溶液中加入乙酸乙酯(0.5mL)、10％披钯炭(40mg)和0.3mLconc.HCl。在氢气囊环境中搅拌反应混合物2h，然后通过硅藻土床过滤，将其用甲醇洗涤并浓缩得到的滤液，得到残留物，该物质经制备性HPLC纯化，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(螺[3，4-二氢-1，4-苯并嗪-2，1′-环丙烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇(56mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.65-0.68(m，2H)，0.89-0.92(m，2H)，3.20(s，2H)，3.28-3.46(m，4H)，3.68(dd，J＝12.0，5.6Hz，1H)，3.85-3.99(m，3H)，4.07(d，J＝9.6Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.50-6.52(m，2H)，7.25(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.31-7.34(m，2H)。
MS(ES)m/z 448.0(M+1)。
实施例50-51：
步骤I.于-78℃，向乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(4-乙氧基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(3.0g，5.2mmol，采用J.Med.Chem.2008，51(5)，1145-49中所述方法制备)的二氯甲烷(30mL)搅拌溶液中加入三溴化硼溶液(1.0M的DCM溶液，26.0mL，26.0mmol)。于-15℃搅拌1h，将反应混合物倾入冰冷的碳酸氢钠水溶液中。混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)，合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩为残留物，将其经硅胶柱色谱纯化，获得(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(4-羟基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(2.1g)。
MS(ES)m/z 549.3(M+1)。
步骤II.向(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(4-羟基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(5.4g)的二氯乙烷(55mL)搅拌溶液中加入6％HNO3(22.2mL)和叔丁基溴化铵(324mg)。于50℃加热反应混合物15min。然后冷却，用二氯甲烷稀释。混合物用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，然后浓缩。得到的残留物经硅胶柱色谱纯化，得到乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(4-羟基-3-硝基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(4.2g)。
MS(ES)m/z 593.8(M+1)。
步骤III.向乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(4-羟基-3-硝基-苄基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(1.71g，2.9mmol)的冰乙酸(15mL)搅拌溶液中加入铁粉(3.22g，57.7mmol)。于60℃搅拌15min后，反应混合物通过硅藻土床过滤。滤液减压浓缩，将获得的残留物溶于乙酸乙酯，溶液用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩为残留物，将其经硅胶柱色谱纯化，得到乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[3-(3-氨基-4-羟基-苄基)-4-氯代-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(1.3g)。
MS(ES)m/z 563.9(M+1)。
实施例50：乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(2-氰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯
步骤IV.向乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[3-(3-氨基-4-羟基-苄基)-4-氯代-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(1.8g，3.2mmol)的乙腈(15mL)搅拌溶液中加入2-氯丙烯腈(0.35mL，4.5mmol)和碳酸钾(882mg，6.4mmol)。反应物回流过夜后，混合物通过硅藻土床过滤。浓缩滤液并经硅胶柱色谱纯化，得到乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(2-氰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(440mg)。
MS(ES)m/z 615.2(M+1)。
实施例51：6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-2-甲腈
步骤V.向乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(2-氰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(430mg)的THF∶甲醇∶水(2∶1∶1的混合物，4mL)搅拌溶液中加入氢氧化锂(20mg)。于室温搅拌过夜，浓缩反应混合物。将获得的残留物溶于50％甲醇的乙酸乙酯溶液中，然后通过硅藻土床过滤。浓缩滤液，残留物经制备性HPLC纯化，得到6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-2-甲腈(35mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.26-3.50(m，6H)，3.68(dd，J＝12.0Hz，4.8Hz，1H)，3.85-3.97(m，3H)，4.08(d，J＝9.2Hz，1H)，5.25(t，J＝2.8Hz，1H)，6.48-6.51(m，2H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.32-7.34(m，2H)。
MS(ES)m/z 447.1(M+1)。
实施例52-53：
实施例52：6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-2-甲酸甲酯
步骤I.向乙酸(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(2-氰基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(180mg)的甲醇(2mL)搅拌溶液中加入甲醇钠(20mg)。于室温搅拌过夜后，浓缩反应混合物，得到6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-2-甲酸甲酯。将获得的粗品产物进一步转化(195mg)。
MS(ES)m/z 480.1(M+1)。
实施例53：6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-2-甲酸
步骤II.向6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-2-甲酸甲酯(190mg)的THF∶甲醇∶水(1∶1∶1的混合物，1.5mL)搅拌溶液中加入氢氧化锂(17mg)。于室温搅拌过夜后，浓缩反应混合物，将获得的残留物溶于50％甲醇的乙酸乙酯溶液。溶液通过硅藻土床过滤，浓缩滤液为残留物。该物质经制备性HPLC纯化，得到6-[2-氯代-5-((2S，3R，4R，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-2-甲酸(23mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.19-3.44(m，5H)，3.56(dd，J＝11.6Hz，2.8Hz，1H)，3.68(dd，J＝12.0Hz，5.2Hz，1H)，3.84-3.97(m，3H)，4.07(d，J＝9.2Hz，1H)，4.33(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，6.42-6.45(m，2H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.29-7.32(m，2H)。
MS(ES)m/z 466.0(M+1)。
实施例54-56：
步骤I.于0℃，向2-溴代-5-碘苯甲酸(1.0g，3.06mmol)的DCM(5mL)搅拌溶液中加入DMF(0.2mL)和草酰氯(0.44mL，4.59mmol)。加入完成后，于室温搅拌反应混合物3h。减压蒸发挥发物，将粗品产物溶于DCM(4mL)，加至冷却至0℃的苯并二氢吡喃(488mg，3.67mmol)中。向该混合物中分次加入氯化铵(488mg，3.67mmol)。搅拌4h后，将反应物倾入碎冰上淬灭。将其用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并二氯甲烷层，用水(20mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经柱色谱纯化，得到(2-溴代-5-碘-苯基)-苯并二氢吡喃-6-基-甲酮(1.2g)。
步骤II.于0℃，向(2-溴代-5-碘-苯基)-苯并二氢吡喃-6-基-甲酮(2.0g，4.51mmol)的乙腈∶二氯甲烷(2∶1的混合物，9mL)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(2.52mL，15.78mmol)和三氟化硼二乙基醚合物复合物(1.11mL，9.02mmol)。于室温下搅拌过夜后，反应物加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭。减压蒸发挥发物。水层用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到6-(2-溴代-5-碘-苄基)-苯并二氢吡喃(1.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.03(m，2H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.93(s，2H)，4.18(t，J＝5.2Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.89(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.39(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤III.于-78℃，向6-(2-溴代-5-碘-苄基)-苯并二氢吡喃(1.0g，2.33mmol)的无水THF(6mL)搅拌溶液中加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，1.45mL，2.33mmol)。搅拌45min后，于-78℃将反应混合物转移至冷的2，3，4，6-四-O-(苄基)-D-吡喃葡萄糖酮(1.66g，2.56mmol)的THF(6mL)溶液中。搅拌1h后，加入甲磺酸(0.3mL)的甲醇(6mL)溶液，使得反应物达到室温。搅拌过夜后，加入饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应物，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到6-[2-溴代-5-((3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃(900mg)。
实施例54：6-[2-溴代-5-((3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃
步骤IV.于0℃，向6-[2-溴代-5-((3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃(900mg，1.05mmol)的乙腈∶二氯甲烷(1∶1的混合物，6mL)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(0.34mL，2.1mmol)和三氟化硼二乙基醚合物复合物(0.19mL，1.58mmol)。搅拌2h后，用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭反应物。减压蒸发挥发物，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，然后浓缩为残留物，将其经硅胶柱色谱纯化，得到6-[2-溴代-5-((3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃(600mg)。
实施例55：6-[2-环丙基-5-((3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃
步骤V.向6-[2-溴代-5-((3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃(300mg，0.363mmol)的甲苯(1.6mL)搅拌溶液中加入三环己膦(10mg)、磷酸钾(346mg，1.63mmol)、水(81μl)、环丙基硼酸(93mg，1.09mmol)。将反应混合物脱气45min，然后加入乙酸钯(II)(4mg)。于100℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。硅藻土再用乙酸乙酯(30mL)洗涤，分离滤液的有机层，用水洗涤(20mL)，随后用盐水洗涤(20mL)，然后经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品产物，将其通过柱色谱进一步纯化，得到6-[2-环丙基-5-((3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃(250mg)。
实施例56：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-4-环丙基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
步骤VI.向6-[2-环丙基-5-((3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃(650mg)的THF(5mL)搅拌溶液中加入10％的活化披钯炭(干燥)(100mg)、甲醇(5mL)和conc.HCl(0.2mL)。于氢气氛下(气囊压力)搅拌反应混合物过夜，然后通过硅藻土床过滤。浓缩滤液并经制备性HPLC纯化，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-4-环丙基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(63mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.52-0.56(m，2H)，0.81-0.89(m，2H)，1.80-1.85(m，1H)，1.90-1.96(m，2H)，2.69(t，J＝6.0Hz，2H)，3.29-3.47(m，3H)，3.67(dd，J＝12.0Hz，5.0Hz，1H)，3.87(dd，J＝12.0Hz，1.6Hz，1H)，4.07(d，J＝8.8Hz，2H)，4.11-4，09(m，4H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80-6.84(m，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.22(m，2H)。
MS(ES)m/z 444.1(M+18)。
实施例57-58：
步骤I：于0℃，向2-溴代-5-碘苯甲酸(25.0g，76.48mmol)的二氯甲烷(200mL)搅拌溶液中加入草酰氯(10.3mL，114.74mmol)，随后加入DMF(0.9mL)。加入完成后，于室温搅拌反应混合物3h。减压蒸发挥发物，得到2-溴代-5-碘-苯甲酰氯(26.4g)。粗品产物可以立即用于下一步骤。
步骤II：于0℃，向2-溴代-5-碘-苯甲酰氯(26.4g，76.56mmol)的二氯甲烷(250mL)搅拌溶液中加入苯并(1，4)-二烷(10.41g，76.26mmol)。向该反应混合物中分次加入AlCl3(40.78g，305.47mmol)。于室温下搅拌过夜后，将反应混合物倾入碎冰中。得到的混合物用二氯甲烷萃取(500mL×2)。合并二氯甲烷层，用水(200mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL×2)和盐水(200mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。固体产物采用己烷研磨，将研磨得到的产物真空干燥，得到(2-溴代-5-碘-苯基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-甲酮(30g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ4.29-4.37(m，4H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18-7.19(m，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77-7.81(m，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤III：于室温向(2-溴代-5-碘-苯基)-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-甲酮(30.0g，67.4mmol)的三氟乙酸(100mL)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(86.2mL，539.3mmol)，随后加入三氟甲磺酸(6.0mL，67.42mmol)。于室温搅拌25min后，减压蒸发挥发物。将获得的残留物溶于乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL×2)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到6-(2-溴代-5-碘-苄基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二英(26.5g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ3.90(s，4H)，4.2(s，2H)，6.65(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz 1H)，7.67(d，J＝2.8Hz，1H)。
步骤IV：于-78℃，向6-(2-溴代-5-碘-苄基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二英(26.5g，61.47mmol)的THF∶甲苯2∶1(300mL)搅拌溶液中加入1.6M的n-BuLi的己烷溶液(42.3mL，67.62mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后于-78℃转移至2，3，4，6-四-O-(三甲硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮(28.69g，61.47mmol)的甲苯(100mL)搅拌溶液中。搅拌1h后，滴加0.6N甲磺酸的甲醇(265mL)，于室温搅拌反应混合物16h。反应物加入aq.NaHCO3溶液(～75mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到(3R，4S，5S，6R)-2-[4-溴代-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(28.4g)
实施例57：[(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-溴代-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基甲基)苯基]四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯
步骤V：于10℃，向(3R，4S，5S，6R)-2-[4-溴代-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(28.4g，57.1mmol)的乙腈-二氯甲烷1∶1(250mL)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(36.5mL，228.4mmol)和三氟化硼二乙基醚合物复合物(14.1mL，114.2mmol)。于10℃搅拌4h后，用饱和的碳酸氢钠水溶液(～100mL)淬灭反应物。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，得到(3R，4R，5S，6R)-2-[4-溴代-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(28.4g)。粗品产物无需纯化可以直接用于下一步反应。
实施例58：[(2R，3R，4R，5S，6S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-溴代-3-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基甲基)苯基]四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯
步骤V：于室温向(3R，4R，5S，6R)-2-[4-溴代-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(28.4g，60.81mmol)的二氯甲烷(300mL)搅拌溶液中加入吡啶(40mL，486.5mmol)、乙酸酐(50mL，486.5mmol)和DMAP(740mg，6.08mmol)。搅拌2h后，减压蒸发挥发物。将获得的残留物溶于乙酸乙酯(500ml)，用1N HCl(200mL×2)洗涤，随后用盐水(200ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩。将获得的粗品化合物于65℃溶于乙醇(320mL)，然后在搅拌下冷却至室温。过滤形成的浅黄色固体，用冷乙醇(150mL)洗涤，随后用己烷(200mL)洗涤，获得乙酸(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-溴代-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯粉末(22.5g，纯度为98％)。
实施例59-60：
实施例59：乙酸(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯
步骤I：向乙酸(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-溴代-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(10.0g，15.74mmol)的甲苯(100mL)搅拌溶液中加入三环己膦(1.76g，6.29mmol)、磷酸钾(13.3g，62.9mmol)的水(15mL)溶液和环丙基硼酸(4.06g，47.2mmol)。将反应混合物脱气45min，然后加入乙酸钯(II)(529mg，2.3mmol)。于90℃搅拌反应混合物过夜，然后冷却至室温，通过硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯(200mL)洗涤。分离滤液的有机层，用水(100mL)洗涤，随后用盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品产物，将其通过柱色谱进一步纯化，得到乙酸(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(7.25g，纯度98％)，将其通过纯乙醇重结晶，得到白色固体(5.25g，纯度＞99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.57-0.62(m，2H)，0.84-0.86(m，2H)，1.76(s，3H)，1.77-1.80(m，1H)，1.99(s，3H)，2.05(s，3H)，2.08(s，3H)，3.78-3.82(m，1H)，3.99-4.10(ABq，J＝15.6Hz，2H)，4.14(dd，J＝12.4Hz，2.4Hz，1H)，4.22(s，4H)，4.26(d，J＝12.4Hz，4.8Hz，1H)，4.33(d，J＝9.6Hz，1H)，5.14(t，J＝9.2Hz，1H)，5.22(t，J＝9.2Hz，1H)，5.30(t，J＝9.2Hz，1H)，6.57-6.59(m，2H)，6.76(dd，J＝7.2Hz，2.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)。
MS(ES)m/z 597.3(M+1)。
实施例60：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
步骤II：向乙酸(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(10.5g，17.61mmol)的甲醇∶THF∶水3∶2∶1(120mL)搅拌溶液中加入氢氧化锂(813mg，19.37mmol)。于室温搅拌2h后，减压蒸发挥发物。将获得的残留物溶于乙酸乙酯(150mL)，用盐水(75mL)洗涤，用含有10mL的5％KHSO4水溶液的盐水(75mL)洗涤，再用盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(7.25g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.53-0.56(m，2H)，0.81-0.86(m，2H)，1.80-1.82(m，1H)，3.34-3.45(m，4H)，3.67(dd，J＝12.0，5.2Hz，1H)，3.86(d，J＝11.6Hz，1H)，3.99-4.09(m，3H)，4.17(s，4H)，6.58-6.62(m，2H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(m，2H)。MS(ES)m/z 446.2(M+18)。
实施例61-62：
实施例61：乙酸(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯
步骤I：向乙酸(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[4-溴代-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(10.0g，15.74mmol)的甲苯(200mL)搅拌溶液中加入三环己膦(1.76g，6.29mmol)、磷酸钾(13.3g，62.9mmol)的水(15mL)溶液和乙基硼酸(3.4g，47.2mmol)。将反应混合物脱气45min，然后加入乙酸钯(II)(529mg，2.3mmol)。回流过夜后，将反应混合物冷却至室温，加入水。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(2×200mL)，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，浓缩，经柱色谱纯化，得到乙酸(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(5.4g)。
实施例62：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
步骤II：向乙酸(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三乙酰氧基-6-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯(9.3g，15.9mmol)的甲醇∶THF∶水3∶2∶1(170mL)搅拌溶液中加入氢氧化锂(764mg，19.1mmol)。于室温搅拌2h后，减压蒸发挥发物。将获得的残留物溶于乙酸乙酯(150mL)，用盐水洗涤(75mL)，再用含有5mL的5％KHSO4水溶液的盐水(75mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并浓缩，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(6.5g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.07(t，J＝7.6Hz，3H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，3.34-3.50(m，4H)，3.68(dd，J＝12.0，5.6Hz，1H)，3.85-3.91(m，3H)，4.08(d，J＝9.6Hz，1H)，4.17(s，4H)，6.53-6.58(m，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15-7.25(m，3H)。
MS(ES)m/z 434.2(M+18)。
实施例63-65：
步骤I.于0℃，向1-(2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基)-2，2，2-三氟-乙酮(9.2g，39.77mmol)的二氯甲烷(70mL)搅拌溶液中加入5-碘-2-溴苯甲酰氯(13.7g，39.77mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，随后入AlCl3(13.3g，99.41mmol)。3h后，使反应化合物温热至室温并搅拌过夜。将反应物倾入碎冰上淬灭，获得的混合物用二氯甲烷萃取(100×2mL)。合并有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，然后浓缩，得到6-(2-溴代-5-碘-苯甲酰基)-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(16.1g)。
MS(ES)m/z：539.7[M(79Br)+1]，541.7[M(81Br)+1]
步骤II.于-10℃，向6-(2-溴代-5-碘-苯甲酰基)-4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(16.0g，29.252mmol)的1，2-二氯甲烷/MeCN(1∶2的混合物，60mL)搅拌溶液中同时加入三乙基硅烷(9.9mL，62.43mmol)和三氟化硼二乙基醚合物复合物(4.9mL，38.51mmol)。于室温下搅拌过夜后，将反应物于50℃加热3h。加入碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应物。减压蒸发挥发物，获得的残留物用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机层，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，浓缩为残留物，将其经硅胶柱色谱纯化，得到1-[6-(2-溴代-5-碘-苄基)-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基]-2，2，2-三氟-乙酮(12.1g)。
MS(ES)m/z 544.7(M+18)
步骤III.向1-[6-(2-溴代-5-碘-苄基)-2，3-二氢-苯并[1，4]嗪-4-基]-2，2，2-三氟-乙酮(12.0g，22.81mmol)的甲醇(100mL)和THF(20mL)搅拌溶液中逐份加入硼氢化钠(1.73g，45.62mmol)，于室温搅拌反应混合物1h。过量的硼氢化钠通过加入1N HCl淬灭。蒸发甲醇，使残留物分配于二氯甲烷和水之间。用水和盐水洗涤有机层，然后浓缩，得到粗品产物，将其经硅胶柱色谱纯化，获得6-(2-溴代-5-碘-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(9.45g)。
MS(ES)m/z：429.8[M(79Br)+1]，431.8[M(81Br)+1]
步骤IV.向6-(2-溴代-5-碘-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(9.4g，21.86mmol)的DMF(50mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(6.04g，43.71mmol)、苄基溴(3.2mL，26.23mmol)，将混合物于50℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水(100mL)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，然后用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩为残留物，将其经硅胶柱色谱纯化，得到4-苄基-6-(2-溴代-5-碘-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(10.5g)。
MS(ES)m/z：519.8[M(79Br)+1]，521.8[M(81Br)+1]
步骤V.于-78℃，向4-苄基-6-(2-溴代-5-碘-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(2.0g，3.85mmol)的THF(20mL)搅拌溶液中加入正-丁基锂(2.4mL3.85mmol)，将混合物搅拌1h。将其于-78℃转移至2，3，4，6-四-O-(苄基)-D吡喃葡萄糖酮(2.07g，3.85mmol)的THF(18mL)溶液中。搅拌1h后，用饱和的氯化铵(20mL)淬灭反应物，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到(3R，4S，5R，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-溴代-苯基]-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-醇(1.62g)。
MS(ES)m/z：931.9[M(79Br)+1]，934.0[M(81Br)+1]
实施例63：4-苄基-6-[2-溴代-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪
步骤VI.于-30℃，向(3R，4S，5R，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-溴代-苯基]-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-醇(1.60g，1.72mmol)的乙腈-二氯甲烷混合物(3∶1的混合物，7mL)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(0.82mL，5.15mmol)，随后加入三氟化硼二乙基醚合物复合物(0.42mL，3.43mmol)。于0℃搅拌2h后，用碳酸氢钠水溶液(4mL)淬灭反应物。减压蒸发挥发物，得到的混合物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。合并有机层，用盐水洗涤(3mL)，经硫酸钠干燥，然后浓缩至残留物，将其通过柱色谱纯化，得到4-苄基-6-[2-溴代-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(1.10g)。
MS(ES)m/z：917.1[M(79Br)+1]，919.1[M(81Br)+1]
实施例64：4-苄基-6-[2-环丙基-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪
步骤VII.向4-苄基-6-[2-溴代-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.35g，0.38mmol)的甲苯∶水(10∶1的混合物，10mL)搅拌溶液中加入环丙基硼酸(49.2mg，0.5731mmol)、三环己膦(26.7mg，0.0955mmol)和磷酸钾(0.28g，1.34mmol)。将反应混合物脱气45min，然后加入乙酸钯(II)(8.5mg，0.03821mmol)。于100℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，加入水(20mL)。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(2×25mL)，用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，浓缩，经柱色谱纯化，得到4-苄基-6-[2-环丙基-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(317mg)。产物无需定性直接用于下一步骤。
实施例65：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
步骤VIII.向4-苄基-6-[2-环丙基-5-((2S，3S，4R，5R，6R)-3，4，5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(0.42g，0.4783mmol)的THF(4.7mL)溶液中加入10％披钯炭(80mg)、0.1mLconc.HCl，随后加入甲醇(4.7mL)，将混合物于氢气氛下搅拌18h。反应混合物通过硅藻土床过滤，用甲醇洗涤并浓缩。得到的残留物经制备性HPLC纯化，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(34mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.53-0.57(m，2H)，0.82-0.86(m，2H)，1.81-1.88(m，1H)，3.27(t，J＝11.0Hz，2H)，3.43-3.47(m，3H)，3.68(dd，J＝12.0Hz，5.6Hz，1H)，3.86(d，J＝11.6Hz，1H)，3.99(Abq，J＝15.6Hz，2H)，4.08(d，J＝9.2Hz，1H)，4.13(t，J＝11.0Hz，2H)，6.39-6.41(m，2H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17-7.21(m，2H)。
MS(ES)m/z 428.1(M+1)。
采用实施例63-65所述的方法，制备下列实施例的化合物。
实施例68-69：
步骤I：于-78℃，向2-溴异丙基苯(2.0g，10.0mmole)的无水THF(20mL)溶液中加入nBuLi(1.6M的己烷溶液)(6.9mL，11.05mmole)，将混合物于相同温度下搅拌1小时。加入DMF(0.9g，12.0mmole)，将混合物于-78℃搅拌半小时，然后于0℃搅拌15min。反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(10mL)洗涤，用EtOAc萃取(3×30mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得2-异丙基苯甲醛(1.4g)。
步骤II：于0℃将2-异丙基苯甲醛(1.5g，10.13mmole)的DCM(10mL)溶液加至AlCl3(2.6g，20.26mmole)的DCM(10mL)溶液中，随后将Br2的稀释溶液(0.67mL，13.1mmole在20mL DCM中的溶液)加至反应混合物中。将溶液于0℃搅拌6小时，然后于室温下搅拌过夜。反应混合物采用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，用DCM萃取(30×2mL)。合并有机层，蒸发溶剂获得粗品产物。粗品产物经柱色谱纯化，采用1％EtOAc的己烷溶液洗脱，获得5-溴代-2-异丙基苯甲醛(800mg)。
步骤III：于-78℃，向4-苄基-6-溴代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(1.5g，4.93mmol)的THF(20mL)溶液中加入1.6M正-丁基锂的己烷溶液(3.0mL，74.93mmol)。将反应物搅拌30min，然后于-78℃转移至5-溴代-2-异丙基苯甲醛(1.12g，4.93mmol)的THF(15mL)搅拌溶液中。搅拌30min后，加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应物。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并的有机层用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，浓缩，采用中性氧化铝柱色谱纯化，得到(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-(5-溴代-2-异丙基-苯基)-甲醇(1.3g)。
步骤IV：向冰冷的(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基)-(5-溴代-2-异丙基-苯基)-甲醇(1.3g，2.87mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入Et3SiH(4.8mL，5.70mmol)，随后加入BF3.OEt2(0.74mL，5.7mmol)。于室温搅拌反应混合物过夜，然后加入aq.NaHCO3淬灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后获得的粗品产物经硅胶柱色谱纯化，得到4-苄基-6-(5-溴代-2-异丙基-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(1.0g)。
步骤V：于-78℃，向4-苄基-6-(5-溴代-2-异丙基-苄基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(1.0g，2.29mmol)的THF-甲苯(15mL的1∶2混合物)搅拌溶液中加入1.6M的n-BuLi的己烷溶液(1.40mL，1.40mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后于-78℃转移至2，3，4，6-四-O-(三甲硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮(1.0g，2.29mmol)的甲苯(10mL)搅拌溶液中。搅拌40min后，加入0.6N甲磺酸的甲醇溶液(10mL)，将反应物于室温下搅拌20h，然后加入饱和的NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机层，经硫酸钠干燥并浓缩为残留物，将其经硅胶柱色谱纯化，得到(3R，4S，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(600mg)。
实施例68：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
步骤VI：于-20℃，向(3R，4S，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(600mg，1.09mmol)的乙腈-二氯甲烷混合物(1∶1的混合物，10mL)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(0.7mL，4.4mmol)和三氟化硼二乙基醚合物复合物(0.27mL，2.18mmol)。于0℃搅拌4h后，用饱和的NaHCO3水溶液(8mL)淬灭反应物。减压蒸发挥发物，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机层，用盐水洗涤(5mL)，经硫酸钠干燥，浓缩为残留物，将其通过柱色谱纯化，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(520mg)。
实施例69：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
步骤VII：向(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(4-苄基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(520mg，1.0mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入10％披钯炭(150mg)、0.05mL conc.HCl，将混合物在氢气囊压力下搅拌18h。反应混合物通过硅藻土床过滤，硅藻土用甲醇洗涤。浓缩得到的滤液获得残留物，该物质经制备性HPLC纯化，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(70mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.06(s，3H)，1.08(s，3H)，3.10-3.180(m，1H)，3.26-3.30(m，2H)，3.34-3.48(m，4H)，3.66-3.70(m，1H)，3.83-3.89(m，3H)，4.07(d，J＝9.20Hz，1H)，4.11-4.13(m，2H)，6.32(dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.36(d，J＝1.6Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.24-7.28(m，2H)。MS(ES)m/z 430.3(M+1)。
实施例70-71：
步骤I：于-78℃，向2-溴异丙基苯(2.0g，10.0mmole)的无水THF(20mL)溶液中加入nBuLi(1.6M的己烷溶液)(6.9mL，11.05mmole)，将混合物于相同温度下搅拌1小时。加入DMF(0.9g，12.0mmole)，将混合物于-78℃再搅拌半小时，然后于0℃搅拌15min。反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂获得2-异丙基苯甲醛(1.4g)。
步骤II：于室温向三氟乙酸(50ml)和2-异丙基苯甲醛(2.0g，13.5mmol)的溶液中分次加入conc.硫酸(98％)(10ml)，随后分次N-溴代琥珀酰胺(NBS，3.6g 20.2mmol)。2小时后，将混合物倾入冰水中，用二氯甲烷萃取(3×30mL)。合并有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。获得的残留物经柱色谱纯化，得到5-溴代-2-异丙基苯甲醛(1.80g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(d，J＝6.8Hz，6H)，3.84-3.91(m，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.0，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，10.3(s，1H)。
步骤I：向7-溴代-1，2，3，4-四氢喹啉(7.0g，33.0mmol)的DMF(50mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(13.6g，99.0mmol)和苄基溴(4.33mL，36.3mmol)，将混合物加热至60℃12h，然后冷却至室温，加入冰冷的水(150mL)淬灭。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到1-苄基-7-溴代-1，2，3，4-四氢-喹啉(7.1g)。
步骤II：于-78℃，向1-苄基-7-溴代-1，2，3，4-四氢-喹啉(2.50g，8.27mmol)的THF(20mL)溶液中加入1.6M正-丁基锂的己烷溶液(5.14mL，8.27mmol)。将混合物搅拌45min，然后于-78℃转移至5-溴代-2-异丙基苯甲醛(1.87g，8.27mmol)的THF(15mL)搅拌溶液中。搅拌30min后，加入饱和的氯化铵水溶液淬灭反应物，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机层，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，浓缩，采用中性氧化铝柱色谱纯化，得到(1-苄基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-(5-溴代-2-异丙基-苯基)-甲醇(2.64g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(d，J＝7.2Hz，3H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)，1.97-2.03(m，2H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，2.92-2.99(m，1H)，3.40(t，J＝5.6Hz，2H)，4.40(s，2H)，5.85(d，J＝3.2Hz，1H)，6.36(s，1H)，6.47(d，J＝1.2Hz，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14-7.34(m，7H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)。
MS(ES)m/z 452(M+2)。
步骤III：于室温向(1-苄基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-(5-溴代-2-异丙基-苯基)-甲醇(2.61g，5.79mmol)的TFA(7.0mL)溶液中加入Et3SiH(4.63mL，28.95mmol)，随后加入三氟甲磺酸(1.0mL，11.5mmol)。于室温下搅拌反应混合物30min。将反应物蒸发至干，通过加入饱和的NaHCO3水溶液(15mL)中和。得到的混合物用二氯甲烷萃取(3×30mL)。蒸发溶剂后获得的粗品产物采用中性氧化铝柱色谱纯化，得到1-苄基-7-(5-溴代-2-异丙基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(1.80g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.05(d，J＝7.2Hz，6H)，1.96-2.02(m，2H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，2.98-3.04(m，1H)，3.35(t，J＝5.6Hz，2H)，3.80(s，2H)，4.37(s，2H)，6.19(s，1H)，6.27(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.80Hz，1H)，7.14-7.29(m，7H)。
MS(ES)m/z 436(M+2)。
步骤IV：于-78℃，向1-苄基-7-(5-溴代-2-异丙基-苄基)-1，2，3，4-四氢-喹啉(1.50g，3.45mmol)的THF-甲苯1∶2(15mL)搅拌溶液中加入1.6M的n-BuLi的己烷溶液(2.16mL，3.45mmol)。将反应混合物搅拌45min，然后于-78℃转移至2，3，4，6-四-O-(三甲硅烷基)-D-吡喃葡萄糖酮(1.60g，3.45mmol)的甲苯(10mL)搅拌溶液中。搅拌45min后，加入0.6N甲磺酸的甲醇溶液(15mL)，将混合物于室温搅拌20h。反应物通过加入饱和的NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[3-(1-苄基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(1.27g)。
实施例70：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(1-苄基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
步骤V：于室温下，向(2S，3R，4S，5S，6R)-2-[3-(1-苄基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-2-甲氧基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(1.20g，2.19mmol)的乙腈-二氯甲烷1∶1(20mL)搅拌溶液中加入三乙基硅烷(1.39mL，8.76mmol)，然后将反应混合物冷却至-50至-60℃，滴加三氟化硼二乙基醚合物复合物(0.55mL，4.38mmol)，在相同温度下搅拌反应混合物，在低于-30℃的温度下搅拌2小时，于-20℃搅拌1小时，然后在低于0℃的温度下搅拌1小时。用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应物。减压蒸发挥发物，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机层，用盐水洗涤(5mL)，经硫酸钠干燥并浓缩，得到(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(1-苄基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(1.0g)。粗品产物无需纯化可以直接用于下一步骤。
实施例71：(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇
步骤-VI：向(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(1-苄基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(1.0g，1.0mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10％的无水披钯炭(200mg)和conc.HCl(0.2mL)，将混合物在氢气囊压力下搅拌18h。反应混合物通过硅藻土床过滤，将其采用甲醇洗涤，浓缩滤液。得到的残留物经制备性HPLC纯化，得到(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(320mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ1.07(s，3H)，1.08(s，3H)，1.84-1.88(m，2H)，2.67(t，J＝6.4Hz，2H)，3.17(t，J＝5.6Hz，3H)，3.37-3.46(m，5H)，3.65-3.70(m，1H)，3.83-3.88(m，2H)，4.08(d，J＝9.2HZ，1H)，6.26(s，1H)，6.32(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝7.60Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.22-7.26(m，2H)。
MS(ES)m/z 428.1(M+1)。
采用实施例70-71所述的方法，制备下列实施例的化合物。
采用前面所述的通用合成方法，可以制备下列实施例的化合物(不限于此)：
式(I)化合物对钠依赖性葡萄糖共转运蛋白SGLT、SGLT1和SGLT2的抑制作用可以采用下面的实验方法证明。
物质抑制SGLT-2活性的能力可以采用下列实验方法进行测定，其中可以采用CHO-K1细胞系(ATCC No.CCL 61)或者采用HEK293细胞系(ATCC No.CRL-1573)，它采用表达载体pZeoSV(Invitrogen，EMBL登录号L36849)稳定转染，所述载体含有用于编码人钠葡萄糖共转运蛋白2序列的cDNA(Genbank Ace.No.NM_003041)(CHO-hSGLT2或HEK-hSGLT2)。这些细胞系将14C-标记的α-甲基-葡萄糖苷(14C-AMG，Amersham)以钠-依赖性方式转运至细胞内。
SGLT-2分析方法如下：将CHO-hSGLT2细胞在含有10％胎牛血清和250μg/mL博来霉素(Invitrogen)的Ham’s F12培养基(BioWhittaker)中培养，将HEK293-hSGLT2细胞在含有10％胎牛血清和250μg/mL博来霉素(Invitrogen)的DMEM培养基中培养。通过用PBS洗涤两次并随后用胰蛋白酶/EDTA处理，将细胞从培养瓶中剥离。加入细胞培养基后，离心细胞，再悬浮于培养基中，用Casy细胞计数器对细胞进行计数。然后以40,000个细胞/孔的浓度将细胞接种于白色96孔用聚-D-赖氨酸包被的培养板中，于37℃、5％CO2下培养过夜。用250μl分析缓冲液洗涤细胞两次(Hanks平衡盐液，137mM NaCl，5.4mM KCl，2.8mM CaCl2，1.2mMMgSO4和10mM HEPES(pH 7.4)，50μg/mL庆大霉素)，然后向各孔中加入250μl分析缓冲液和5μl受试化合物，将培养板在培养箱中再培养15分钟，用5μl 10％DMSO作为阴性对照。向各孔中加入5μl 14C-AMG(0.05μCi)开始反应，于37℃、5％CO2下培养2小时后，用250μl PBS(200C)再次洗涤细胞，向各孔中加入25μl 0.1N NaOH(5min.37℃)、200μlMicroScint20(Packard)裂解细胞，再于37℃培养20分钟。培养完成后，在Topcount(Packard)中用14C闪烁程序测定吸附的14C-AMG的放射活性。
为了测定对人类SGLT1的选择性，进行类似的实验，其中采用hSGLTI的cDNA(Gen bank Ace.No.NM000343)代替hSGLT2 cDNA在CHO-K1或HEK293细胞中表达。
本发明化合物具有的EC50值例如低于1000nM，特别是低于100nM，最优选低于10nM。在上述测定方法中测定了上述实施例的目标化合物，结果列于下面表1。
表1
  实施例编号   SGLT2 IC50nM(n＝1-4)   SGLT1 IC50nM(n＝1-4)
  1   2.7   655
  2   11.1   2500
  3   16   -
  4   65   -
  8   0.25   725
  9   7.2   -
  10   18   -
  11   1.4   -
  14   5.5   800
  15   0.2   650
  16   0.15   750
  17   0.8   480
  20   0.55   ＞3700
  21   0.2   1100
  22   0.4   -
  24   1.3   31000
  25   1.5   40
  28   0.33   1000
  29   84.5   7000
  31   1.2   404
  33   11   157
  35   9.5   1100
  36   28   -
  38   14.4   -
  41   16.2   1620
  42   0.35   105
  43   3.9   59
  46   14   ＞3900
  47   16.5   ＞3200
  60   2.2   9
  62   0.5   22
  65   2.7   170
  66   0.9   100
  69   1.2   37
  71   1.5   19
可以看出，本发明的化合物可以用作SGLT抑制剂，因此可以用于治疗由SGLT介导的疾病和病症，例如本申请公开的代谢性疾病。
本发明化合物的共晶
方法1：本发明化合物与L-脯氨酸的1∶1的共晶
通过下列方法，脯氨酸共晶制备自实施例8、60、62和71的化合物。下面给出的方法涉及实施例73-76的约543mg共晶的制备。
在25ml圆底烧瓶中，将实施例8、60、62或71的化合物(约4.28mg)和L-脯氨酸(1.15g)以1∶1的摩尔比溶于10ml乙醇中，于90℃回流1小时。然后真空除去乙醇(采用真空旋转蒸发仪)，获得粘性糊状物。将该粘性糊状物于室温下在20ml己烷中搅拌5hrs(对于实施例60和62而言)，对于实施例8而言搅拌过夜，对于实施例71而言搅拌2天。然后轻轻倒出己烷，获得自由流动的固体。通过该方法制备的共晶的定性数据如实施例73-76所示。
采用下列条件测定实施例73-76的粉末X射线衍射图谱：
扫描轴：Gonio
起始位置(°2Th.)：2.5167
终止位置(°2Th.)：49.9707
步长(Step Size)(°2Th.)：0.0330
扫描步骤时间(sec)：10.1600
扫描类型：连续性
PSD Mode：扫描
PSD长度(°2Th.)：2.12
偏移(offset)(°2Th.)：0.0000
狭缝发散类型：自动
照射长度(mm)：10.00
样品长度(mm)：10.00
测定温度(℃)：25.00
阳极材料：Cu
1.54060
1.54443
1.39225
K-A2/K-A1比例：0.50000
电机设置：40mA，45kV
测角仪半径(mm)：240.00
Dist.Focus-Diverg.Slit(mm)：100.00
入射光单色仪：无
旋转：有
实施例73：脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的1∶1的共晶
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯代-3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(实施例8)最初是完全的多晶体，但是与脯氨酸形成结晶复合物。它可以通过X射线粉末衍射(PXRD)分析确认。在通过上面方法制备的共晶中的实施例8和L-脯氨酸的化学计量通过NMR光谱&HPLC测定为1∶1。通过方法1制备的实施例8和脯氨酸的共晶的定性数据如表1所示。实施例8和脯氨酸的共晶的最显著的X射线粉末衍射峰的相对强度如表1A所示。
表1
表1A
  角(2-θ)   相对强度(％)   角(2-θ)   相对强度(％)
  5.7   28.37   22.3   13.34
  12.9   12.28   23.2   55.29
  16.6   16.69   25.2   25.48
  17.0   33.15   25.7   12.95
  19.3   100.00   26.5   20.58
  20.6   13.03   27.6   16.72
实施例74：脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的1∶1的共晶
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(实施例60)最初是完全的多晶体，但是与脯氨酸形成结晶复合物。它可以通过X射线粉末衍射(PXRD)分析确认。通过方法1制备的共晶中的实施例60和L-脯氨酸的化学计量通过NMR光谱&HPLC测定为1∶1。通过上面方法制备的实施例60和脯氨酸的共晶的定性数据如表2所示。实施例60和脯氨酸的共晶的最显著的X射线粉末衍射峰的相对强度如表2A所示。
表2
表2A
  角(2-θ)   相对强度(％)   角(2-θ)   相对强度(％)
  4.07   25.22   19.53   32.80
  15.41   19.85   19.91   76.22
  15.80   44.90   20.36   52.35
  16.16   87.61   21.47   34.08
  16.68   100.00   21.88   48.13
  17.04   36.50   22.23   27.34
  17.59   81.41   23.84   25.74
  18.16   51.31   26.98   19.61
  18.67   36.27   32.32   15.11
实施例75：脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的1∶1的共晶
(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(实施例62)最初是完全的多晶体，但是与脯氨酸形成结晶复合物。它可以通过X射线粉末衍射(PXRD)分析确认。通过方法1制备的共晶中的实施例62和L-脯氨酸的化学计量通过NMR光谱&HPLC测定为1∶1。通过方法1制备的实施例62和脯氨酸的共晶的定性数据如表3所示。实施例62和脯氨酸的共晶的最显著的X射线粉末衍射峰的相对强度如表3A所示。
表3
表3A
  角(2-θ)   相对强度(％)   角(2-θ)   相对强度(％)
  3.70   15.78   18.36   25.18
  9.68   10.68   18.88   36.33
  11.07   21.21   20.42   69.29
  14.26   14.81   21.18   27.94
  14.80   22.97   22.50   12.25
  15.40   4.98   23.78   33.08
  16.12   8.45   24.56   6.92
  16.59   18.78   25.79   21.69
  17.31   100.0   27.46   8.90
  17.60   20.35   31.97   7.65
  17.98   47.20   32.46   5.98
实施例76：脯氨酸与(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的1∶1的共晶
(2R，3S，4R，5R，6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(实施例71)最初是完全的多晶体，但是与脯氨酸形成结晶复合物。它可以通过X射线粉末衍射(PXRD)分析确认。通过方法1制备的共晶中的实施例71和L-脯氨酸的化学计量通过NMR光谱&HPLC测定为1∶1。通过方法1制备的实施例71和脯氨酸的共晶的定性数据如表4所示。
表4
实施例77：脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的1∶1的共晶
方法2：实施例62与L-脯氨酸的1∶1的共晶
将(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(实施例62，1500mg，3.6mmol)、L-脯氨酸(415mg，3.6mmol)和乙醇(23mL)加至50mL的三颈圆底烧瓶中，该烧瓶配备氮气入口、磁力搅拌棒、温度计插孔和氯化钙保护管(calcium chloride guard tube)，将混合物于25-30℃搅拌30分钟，然后加热至回流。将观察到的澄清溶液回流30分钟，然后缓慢冷却至25-30℃，引起沉淀。加入二-异丙基醚(DIPE，23mL)，同时保持混合物的温度在25-30℃，于相同温度下再继续搅拌1-2小时。真空过滤收集沉淀(氮气环境中)，滤饼用乙醇-DIPE混合物(1∶1 v/v，10ml)洗涤，随后用DIPE(23mL)洗涤。产物于65-70℃真空干燥5-6hrs。
差式扫描量热法(DSC)测定熔点为136℃(ΔH 53J/g)，如图1所示。X射线粉末衍射(PXRD)图谱如图2所示。
实施例78：脯氨酸与(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇的2∶1的共晶
方法3：实施例62与L-脯氨酸的1∶2的共晶
将(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3，4，5-三醇(实施例62，1kg)在搅拌下加入15L乙醇中，同时保持混合物温度在20-25℃。将混合物于20-25℃搅拌10min，然后加入L-脯氨酸(537gm)，同时保持混合物温度在20-25℃。将混合物于此温度下搅拌30min，然后加热至回流，回流30min。将混合物缓慢冷却至25-30℃，然后搅拌1hr。加入DIPE(15L)，同时保持温度在25-30℃，将混合物于此温度下搅拌1hr。过滤收集沉淀产物，该产物用DIPE(5L)洗涤。将产物于65-70℃空气干燥，获得1.22kg(79％)实施例62：L-脯氨酸的1∶2的共晶。差式扫描量热法(DSC)测定熔点为176℃(ΔH 85J/g)，如图3所示。X射线粉末衍射(PXRD)图谱如图4所示。实施例62和脯氨酸的1∶2共晶的最显著的X射线粉末衍射峰的相对强度如表5所示。
表5
  角(2-θ)   相对强度(％)   角(2-θ)   相对强度(％)
  6.1   28.1   17.8   100.0
  9.1   53.9   18.9   39.0
  12.8   22.7   20.9   39.5
  15.2   34.4   28.4   20.4
  16.5   28.3   -   -
应当理解，前面仅是通过示例的方式对本发明进行了描述，在本发明的范围和精神内，可以对本发明进行修改。

Claims (16)

1.化合物或其可药用的盐，所述化合物选自下面的化合物(1)－(72)：
(1).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(2).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(3).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(4-环丙基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基四氢吡喃-3,4,5-三醇；
(4).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-苄基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(5).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-氯代-3-[4-(4-甲氧基-苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基]-苯基}-6-羟基甲基四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(6).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-苄基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(7).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-苄基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(8).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(9).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(10).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(4-环丙基甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(11).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(12).6-[2-氯代-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-2,3-二氢-苯并[1,4]嗪-4-甲酸乙酯；
(13).1-{6-[2-氯代-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-2,3-二氢-苯并[1,4]嗪-4-基}-乙酮；
(14).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-氯代-3-[1-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基甲基]-苯基}-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(15).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(16).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(17).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(18).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2-苄基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基甲基)-4-氯代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(19).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(20).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(21).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯代-3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(22).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(23).(2R,3S,4R,5R,6S)-2-羟基甲基-6-[4-甲基-3-(1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(24).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-4-氟代-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(25).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二英-6-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(26).(2R,3S,4R,5R,6S)-2-羟基甲基-6-[4-甲氧基-3-(1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(27).(2R,3S,4R,5R,6S)-2-羟基甲基-6-[4-甲氧基-3-(1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(28).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-7-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(29).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(4,4-螺-环丙基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(30).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[5-(2,3-二氢-苯并[1,4]二英-6-基甲基)-2-乙氧基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(31).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-4-甲氧基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(32).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-4-甲氧基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(33).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(34).6-[2-氯代-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并吡喃-4-酮；
(35).6-[2-氯代-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃-4-酮；
(36).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(4-羟基-苯并二氢吡喃-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(37).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环戊烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇；
(38).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环戊烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇；
(39).6-[[2-氯代-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]苯基]甲基]螺[苯并二氢吡喃-2,4'-哌啶]-4-酮；
(40).6-(2-甲氧基-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苄基氧基)-6-(苄基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)螺[苯并二氢吡喃-2,1’-环丁烷；
(41).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-甲氧基-3-(螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环丁烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇；
(42).7-[2-氯代-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；
(43).7-[2-甲氧基-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；
(44).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(螺[苯并二氢吡喃-2,1'-环丁烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇；
(45).[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-[(2,2-二甲基-3-氧代-4H-1,4-苯并嗪-6-基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯；
(46).6-[2-氯代-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-2,2-二甲基-4H-苯并[1,4]嗪-3-酮；
(47).6-(2-氯代-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)苄基)-2H-苯并[b][1,4]嗪-3(4H)-酮；
(48).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-苄基螺[3H-1,4-苯并嗪-2,1'-环丙烷]-6-基)甲基]-4-氯代-苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇；
(49).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯代-3-(螺[3,4-二氢-1,4-苯并嗪-2,1'-环丙烷]-6-基甲基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇；
(50).乙酸(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[4-氯代-3-(2-氰基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯；
(51).6-[2-氯代-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-2-甲腈；
(52).6-[2-氯代-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-2-甲酸甲酯；
(53).6-[2-氯代-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-2-甲酸；
(54).6-[2-溴代-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃；
(55).6-[2-环丙基-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-苯并二氢吡喃；
(56).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-苯并二氢吡喃-6-基甲基-4-环丙基-苯基)-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(57).[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[4-溴代-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基甲基)苯基]四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯；
(58).[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[4-溴代-3-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-6-基甲基)苯基]四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯；
(59).乙酸(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[4-环丙基-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二英-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯；
(60).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-环丙基-3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二英-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(61).乙酸(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-四氢-吡喃-2-基甲基酯；
(62).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-二氢-苯并[1,4]二英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(63).4-苄基-6-[2-溴代-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪；
(64).4-苄基-6-[2-环丙基-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-三-苄基氧基-6-苄基氧基甲基-四氢-吡喃-2-基)-苄基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪；
(65).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-环丙基-3-(3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(66).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(67).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[2-(3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-4'-甲基-联苯-4-基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(68).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-苄基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(69).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-二氢-2H-苯并[1,4]嗪-6-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(70).(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(1-苄基-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基甲基)-4-异丙基-苯基]-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(71).(2R,3S,4R,5R,6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3,4,5-三醇；
(72).(2R,3S,4R,5R,6S)-2-羟基甲基-6-[4-异丙基-3-(1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基甲基)-苯基]-四氢-吡喃-3,4,5-三醇。
2.药用组合物，该药用组合物包含权利要求1的化合物或其可药用的盐以及可药用的赋形剂。
3.权利要求1的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
4.权利要求1的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗哺乳动物由钠D-糖苷共转运蛋白介导的疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症为X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受降低、血脂异常、肥胖、高血压、微量蛋白尿血症和糖尿病并发症。
5.下式的化合物或其可药用的盐：
6.药用组合物，该药用组合物包含权利要求5的化合物或其可药用的盐以及可药用的赋形剂。
7.权利要求5的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
8.下式的化合物或其可药用的盐：
9.药用组合物，该药用组合物包含权利要求8的化合物或其可药用的盐以及可药用的赋形剂。
10.权利要求8的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
11.下式的化合物或其可药用的盐：
12.药用组合物，该药用组合物包含权利要求11的化合物或其可药用的盐以及可药用的赋形剂。
13.权利要求11的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
14.下式的化合物或其可药用的盐：
15.药用组合物，该药用组合物包含权利要求14的化合物或其可药用的盐以及可药用的赋形剂。
16.权利要求14的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
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