JP6263469B2 - アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法 - Google Patents
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Description
式Iの化合物(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン
は、WO2004/022556A1に記載されている。貴重な薬理学的特性は、この化合物に起因する;したがってこの化合物は、α7−nAChRモジュレーションに反応する障害、例えば精神障害(例えば統合失調症)および/または神経変性障害(例えばアルツハイマー病)のための治療に有用なニコチン性アセチルコリン受容体アルファ7アゴニスト(α7−nAChRアゴニスト)として使用することができる。WO2004/022556A1は、アセトニトリルから結晶化した遊離型の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを開示しているが、前記化合物の任意の特定の塩は開示していない。遊離型の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンは、吸湿性であり、低い水溶解度および低い融点を有する。
1.フマル酸塩:
実施形態1では、本発明の塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのフマル酸塩、例えば結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩である。
実施形態2では、本発明の塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのマレイン酸塩、例えば、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノマレイン酸塩である。
実施形態3では、本発明の塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの塩酸塩、例えば、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノ塩酸塩である。
実施形態4では、本発明の塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのリン酸塩、例えば結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノリン酸塩である。
結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノリン酸塩は、1当量のリン酸が使用された場合、エタノールから生成することができる。
結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのリン酸塩の別の形態(リン酸塩の形態B)を、実施例のセクションに記載の通りに見出した(実施例4.2を参照されたい)。関連するXRPDパターンは図4Bに示されている。
結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのリン酸塩の別の形態(リン酸塩の形態C)を実施例のセクションに記載の通りに見出した(実施例4.3を参照されたい)。関連するXRPDパターンは、図4Cに示されている。
実施形態5では、本発明の塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのコハク酸塩、例えば、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノコハク酸塩である。
結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノコハク酸塩は、1当量のコハク酸が使用された場合、エタノールから生成することができる。
結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのコハク酸塩の別の形態(モノコハク酸塩の形態B)を、実施例のセクションに記載の通りに見出した(実施例5.2を参照されたい)。関連するXRPDパターンは、図5Bに示されている。
実施形態6では、本発明の塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのマロン酸塩、例えば結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノマロン酸塩である。
結晶形態は、例えば、適切な溶媒からの結晶化または再結晶、昇華、融解からの成長、別の相から固体への転換、超臨界流体からの結晶化、およびジェットスプレイを含めた様々な方法により調製することができる。溶媒混合物から結晶形態を結晶化または再結晶化するための技術として、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低減、分子および/または塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング、溶媒混合物の凍結乾燥、ならびに溶媒混合物への貧溶媒(反溶媒)の添加が挙げられる。高生産性結晶化技術を使用することによって、多形体を含めた結晶形態を調製することができる。
(a)(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の、第一級アルコール、第二級アルコールおよび水の溶媒混合物溶液を調製するステップであって、第一級アルコール:第二級アルコールの体積比が9:1〜1:1であり、アルコール:水の体積比が9:1〜19:1であるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を高温に加熱するステップと、
(c)ステップ(b)からの溶液:エーテル貧溶媒の体積比が1:1〜1:5に到達するまで、周囲温度〜55℃の範囲の温度で、ステップ(b)の溶液をエーテル貧溶媒に徐々に添加するステップであって、総量の10%〜40%の量のステップ(b)の溶液を添加した後、得られた溶液に、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の種結晶を播種し、前記種結晶が、第二級アルコール中に懸濁しているステップと、
(d)ステップ(c)の播種された溶液を、周囲温度より低い温度に徐々に冷却するステップと、
(e)固体を濾過により単離することによって、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を得るステップと
を含む方法である。
(a)(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の、エタノール、イソプロパノールおよび水の混合液溶液を調製するステップであって、エタノール:イソプロパノールの体積比が約75:15であり、アルコール:水の体積比が約90:10であるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を約50℃の温度に加熱するステップと、
(c)ステップ(b)からの溶液:第三級ブチルメチルエーテルの体積比が約75:25に到達するまで、約50℃の温度で、ステップ(b)の溶液を第三級ブチルメチルエーテルに徐々に添加するステップであって、総量の約25%の量のステップ(b)の溶液が添加された後、得られた溶液に、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の種結晶を播種し、種結晶の平均粒径が約10μmであり、種結晶がステップ(a)における塩の量の約0.08%の量で添加され、種結晶がイソプロパノール中に懸濁されているステップと、
(d)ステップ(c)の播種された溶液を、約0℃の範囲の温度まで徐々に冷却するステップと、
(e)濾過により固体を単離することによって、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を得るステップと
を含む方法である。
本発明の塩の固体形態は、その操作が当業者には周知である、様々な技術を使用して特徴づけることができる。
本発明の塩は、動物/ヒトに施される貴重な薬理学的特性を示し、したがって医薬品として有用である。本発明の塩は、選択的α7−nAChR部分アゴニストである。
本発明の塩は、単独で、または1つ以上の賦形剤および/もしくは他の活性医薬成分と組み合わせて使用するか、または共に製剤化することによって、上記疾患/状態の治療に対して適切な製剤を提供することができる。
(a)活性成分としての(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、
(b)充填剤と、
(c)崩壊剤と、
(d)滑沢剤と、
(e)潤滑剤と
を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
存在する唯一の滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物性油、ワックスセチルエステルおよびタルクから選択される滑沢剤である医薬組成物にも関する。
(a)活性成分としての、10重量%以下の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩(例えば0.1〜3重量%、例えば約0.7重量%)と、
(b)トウモロコシデンプン(例えば1〜20重量%、例えば約13重量%);微結晶性セルロース(例えば15〜35重量%、例えば約25重量%);およびスプレーラクトース(例えば40〜75重量%、例えば約68重量%)を含む充填剤と、
(c)カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えば0.5〜5重量%、例えば約2重量%)を含む崩壊剤と、
(d)滑沢剤(例えば0.5〜3重量%、例えば約1.5重量%)と、
(e)Aerosil(例えば0.1〜1重量%、例えば約0.5重量%)を含む潤滑剤と
を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
存在する唯一の滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、医薬組成物にも関する。
上記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、上記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
活性成分層と補助層との重量比が、10:90〜90:10(例えば形態20:80〜50〜50;例えば20:80〜40:60;例えば約22.5〜77.5)である、医薬組成物にも関する。
上記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、上記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
活性成分層と補助層との重量比が、10:90〜90:10(例えば形態20:80〜50〜50;例えば20:80〜40:60;例えば約22.5〜77.5)であり、
活性成分層が、
(1a)活性成分層の11〜25重量%の上記モノフマル酸塩(例えば活性成分層の11〜20重量%、例えば活性成分層の約15.5重量%)と、
(1b)充填剤と、
(1c)崩壊剤と、
(1d)滑沢剤と、
(1e)潤滑剤と
を含み、
補助層が、
(2a)充填剤と、
(2b)崩壊剤と、
(2c)滑沢剤と、
(2d)潤滑剤と
を含む、医薬組成物にも関する。
上記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、上記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
活性成分層と補助層との重量比が、10:90〜90:10(例えば形態20:80〜50〜50;例えば20:80〜40:60;例えば約22.5〜77.5)であり、
活性成分層が、
(1a)活性成分層の11〜25重量%の上記モノフマル酸塩(例えば活性成分層の11〜20重量%、例えば活性成分層の約15.5重量%)と、
(1b)微結晶性セルロース(例えば活性成分層の15〜35重量%、例えば約25重量%);およびスプレーラクトース(例えば活性成分層の40〜70重量%、例えば約53重量%)を含む充填剤と、
(1c)カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えば活性成分層の1〜5重量%、例えば約3重量%)を含む崩壊剤と、
(1d)フマル酸ステアリルナトリウム(例えば活性成分層の1〜5重量%、例えば約3重量%)を含む滑沢剤と、
(1e)Aerosil(例えば活性成分層の0.1〜1重量%、例えば約0.5重量%)を含む潤滑剤と
を含み、
補助層が、
(2a)微結晶性セルロース(例えば補助層の10〜35重量%、例えば約26重量%)およびスプレーラクトース(例えば補助層の50〜75重量%、例えば約69重量%)を含む充填剤と、
(2b)カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えば補助層の1〜3重量%、例えば約1.9重量%)を含む崩壊剤と、
(2c)フマル酸ステアリルナトリウム(例えば補助層の1〜5重量%、例えば約3重量%)を含む滑沢剤と、
(2d)Aerosil(例えば補助層の0.1〜1重量%、例えば約0.5重量%)を含む潤滑剤と
を含む、医薬組成物に関する。
本発明はまた、遊離型または塩形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンおよびその直接の前駆体、5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)−ピリジンの新規の製造方法に関する。
a)式(III)の化合物を式(II)の化合物またはその塩へと変換するためのセクションAでの方法のいずれか1つと、
b)式(II)の化合物またはその塩を式(I)の化合物またはその塩へと変換するためのセクションBでの方法のいずれか1つと
を含む。
セクションAにおいて、本発明は、式IIの化合物またはその塩の製造方法であって、
a)式IIIの化合物を、
式IVの化合物
および/または式IVAの化合物と、
(式中、M1はアルカリであり、nは1であるか、またはM1はアルカリ土類であり、nは2である)
パラジウム触媒;カーボネート塩基、ホスフェート塩基、ヒドロキシド塩基およびアルコレート塩基から選択される塩基;水および不活性溶媒の存在下で反応させることによって、
式IIの化合物を形成することと、
b)任意に、式IIの化合物をその塩に変換することと
を含む方法に関する。
セクションAの方法の一実施形態では、遊離塩基形態の式IIの化合物が生成される。
(b)一座もしくは二座のアリールホスフィン配位子の存在下での、パラジウム(II)塩、または
(c)トリアリールホスフィンの存在下での、任意に支持体上に堆積させた金属パラジウムである。
a1)パラジウム触媒;カーボネート塩基、ホスフェート塩基、ヒドロキシド塩基およびアルコレート塩基から選択される塩基;水および不活性な、部分的に水溶性の溶媒の存在下で、式IIIの化合物を式IVの化合物および/または式IVAの化合物と反応させることと、
a2)式IIの化合物の形成後、システインを二相性の反応混合物に添加することと、
a3)相を分離することと、
a4)式IIの化合物を非水相から単離することと、
b)任意に、式IIの化合物をその塩に変換することと
を含む方法である。
式IIの化合物は、式IIの化合物を固体形態の遊離塩基として単離した後、または式IIの化合物を含む溶液へ適切な塩形成作用剤を添加することにより、その塩に変換することができる。
a)パラジウム触媒ジ−(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II);ホスフェート塩基K3PO4;水および不活性溶媒の存在下で、式IIIの化合物を、式IVの化合物と反応させることによって、式IIの化合物を形成するステップであって、
式IIIの化合物が4.5(w/w)%〜6.5(w/w)%の質量パーセントで使用され、
パラジウム触媒が、式IIIの化合物の量に基づき、0.1〜1mol%の比で使用され、
式IIIの化合物に対して、2〜3当量のホスフェート塩基が使用され、
40(w/w)%〜55(w/w)%の質量パーセントの水が反応混合物中に存在し、
反応がpH11.5〜12で行われるステップ
を含む方法に関する。
セクションBにおいて、本発明は、式Iの化合物
またはその塩の製造方法であって、
c)式IIの化合物
またはその塩を、
式Vの化合物
またはその塩と、
高温で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で、反応させることによって式Iの化合物を形成することと
[ここで、前記塩基は(M2)OC(R)3(式中、M2はナトリウムまたはカリウムであり、各Rは、独立してC1〜6アルキルであるか、または2つのRが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C4〜6シクロアルキルを形成する)であるか、または前記塩基はヒドロキシド塩基である]、
d)任意に、式Iの化合物をその塩に変換することと
を含む方法に関する。
式IIの化合物は、セクションAに記載の通り、または例えばWO2004/022556A1に従い製造することができる。セクションBの方法の一実施形態では、式IIの化合物は、遊離塩基形態で使用される。
c)高温で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒存在下で、式IIの化合物またはその塩を、式Vの化合物またはその塩と反応させることによって、式Iの化合物を形成することと
[ここで、前記塩基は、(M2)OC(R)3(式中、M2はナトリウムまたはカリウムであり、各Rは、独立して、C1〜6アルキルであるか、または2つのRが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C4〜6シクロアルキルを形成する)であるか、または前記塩基はヒドロキシド塩基であり、
前記塩基は、反応混合物に徐々に添加される]、
d)任意に式Iの化合物をその塩に変換することと
を含む方法である。
c1)混合物が形成され、この混合物は、式IIの化合物またはその塩と、式Vの化合物またはその塩と、式IIの化合物に対して最大約0.5当量の塩基とを含み、
c2)塩基は、前記混合物に徐々に添加される。
式Iの化合物は、式Iの化合物を固体形態の遊離塩基として単離した後または式Iの化合物を含む溶液へ適切な塩形成作用剤を添加することにより、その塩に変換することができる。
c)80℃〜130℃の温度範囲で、式IIの化合物に対して1〜1.5当量の塩基、および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で、式IIの化合物を式Vの化合物と反応させることと[ここで、前記塩基は、ナトリウムtert−ブタノレートおよびカリウムtert−ブタノレートから選択される]、
c1)式IIの化合物と、式Vの化合物とを含み、塩基を含まない混合物を形成することと、
c2)式IIの化合物に対して約1.1当量が混合物に添加されるまで、式IIの化合物に対して毎分最大約3.8mol%の流速で、塩基が前記混合物に添加されることによって、式Iの化合物を形成することと、
d)任意に、式Iの化合物をその塩に変換することと
を含む方法に関する。
0.2mlのメタノール中に溶解した約8mgの遊離塩基形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを、真空中で、40℃で>5時間乾燥させた。乾燥後、アセトニトリルを固体残渣に添加し、混合物を40℃に加熱し、約2時間ボルテックスした。混合物を乾燥させ、残存する固体をXPRDで分析した。
0.2mlメタノール中に溶解した、約8mgの遊離塩基形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを真空中で、40℃で>5時間乾燥させた。乾燥後、エタノールを固体残渣に添加し、混合物を40℃に加熱し、約2時間ボルテックスした。混合物を乾燥させ、残存する固体をXPRDで分析した(図7B、形態Bを参照されたい)。
500mgの遊離塩基形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを、20mlのイソプロピルアルコール中に懸濁させた。化学量論的量のフマル酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で14時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−NMRおよびXRPDで分析した(図1を参照されたい)。収率は85%であった。プロトン−NMRの分析で、塩の形成、約1:1の塩基/酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。
a)調製
7.3gの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩(純度>98%;例えば実施例13.2に記載の通り調製)を、エタノール(42.9g)/イソプロパノール(8.5g)/水(7.2g)中に約50℃で溶解し、濾過で浄化し、この温度で約8時間の期間ににわたり、約50℃の温度の濾過した第三級ブチルメチルエーテル(118.4g)に徐々に添加した。約25%の濾液を添加した後、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の種結晶(6mg、例えば実施例13.2に記載の通り調製)のイソプロパノール(0.1ml)中超音波処理懸濁液を添加することによって、結晶化を誘発した。生成物の懸濁液をもう1時間50℃で維持し、8時間以内に0℃に冷却した。もう1時間経過後、この温度で固体を濾過により単離し、イソプロパノール/第三級ブチルメチルエーテル(40ml、1:1混合物)で洗浄し、減圧下、約50℃で乾燥させることによって、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を得た(5.85g;理論の81%;純度>99.5%)。
結果:
実施例1.1に従い、記載されているように調製した結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を試験した。以下の値を得た:x10=5.6±0.5μm;x50=26.8±1.3μmおよびx90=77.3±3.3μm(N=8)。
約0.5gの試験物質に、数滴の分散助剤(揮発油(Sangajol、Schweizerhall Chemie)中1%のOctastat 5000(Octel Corp.))を添加する。ボルテックス撹拌機で激しく混合することによって、物質を十分に湿らせ、スムースおよび均一なペーストを形成する。揮発油でペーストを希釈し、最終体積3〜6mlにし、この分散液を再び混合する。レーザー回折装置を使用して累積的な体積分布を求める。例えば、10%、50%および90%の小さいサイズ値(x10、x50、x90)での粒径を求める。
測定デバイス:Sympatec HELOS(Sympatec GmbH;焦点距離:500mm、光学濃度≧5%、測定継続時間:40秒)。
分散デバイス:懸濁セル(QUIXEL、Sympatec GmbH)。
遊離塩基形態の、500mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを5mlのアセトニトリル中に懸濁させた。化学量論的量のマレイン酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で14時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−NMRおよびXRPDで分析した(図2を参照されたい)。収率は63%であった。プロトン−NMRの分析で、塩の形成、約1:1の塩基/酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。
機械撹拌装置、デジタル温度計、窒素出入口、還流冷却器および加熱マントルを備えた1L反応器に、14.4gの(R)−3−キヌクリジノール、176g(160mL)のジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフラン中の69.5g(78mL)の20重量%カリウムtert−ブトキシドを充填した。混合物を23℃で15分間撹拌し、次いで、1時間の期間にわたり95〜110℃に加熱することによって、約40mLのテトラヒドロフランを蒸留して取り除いた。蒸留を110℃で30分間継続した。混合物を、20分間の期間にわたり90℃に冷却した。21gの5−クロロ−2−p−トリルピリジンを少しずつ添加した。11g(20mL)のジメチルスルホキシドを添加した。反応混合物を、20分間の期間にわたり100℃に加熱し、前記温度で3時間保持した。混合物を、1時間の期間にわたり15℃に冷却した。
遊離塩基形態の、500mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを、20mlのエタノール中に懸濁させた。化学量論的量のリン酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で14時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−NMRおよびXRPDで分析した(図4A、形態Aを参照されたい)。収率は77%であった。プロトン−NMRの分析で、塩の形成および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。元素分析を実施して、約1:1の塩基/酸比を確認した(C57.9%(58.1%)、H6.7%(6.4%)、N7.1%(7.1%)およびP7.7%(7.9%)、括弧内は理論値)。
遊離塩基形態の、約2.3mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを0.15mlのエタノール中に溶解した。化学量論的量のリン酸を添加した。混合物を、真空中、40℃で>5時間乾燥させた。乾燥後、0.1mlのエタノールおよび0.05mlの水を添加した。混合物を40℃に加熱し、約2時間ボルテックスした。混合物を乾燥させ、残存する固体をXPRDで分析した(図4B、形態Bを参照されたい)。
遊離塩基形態の、200mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを、2mlのエタノール中に懸濁させた。化学量論的量の3分の1のリン酸を添加した。得たスラリーを周囲温度で撹拌し、14時間保持した。固体を濾過で分離し、XPRDで分析した(図4C、形態Cを参照されたい)。
遊離塩基形態の、500mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを、5mlのエタノール中に懸濁させた。化学量論的量のコハク酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で14時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−NMRおよびXRPDで分析した(図5、形態Aを参照されたい)。収率は64%であった。プロトン−NMRの分析で、塩の形成、約1:1の塩基/酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。
モノコハク酸塩(実施例5.1を参照されたい)の形態Aを、25℃〜115℃の加熱(窒素下)の対象とし、モノコハク酸塩の無水形態が観察され、これをXRPDで分析した(図5、形態Bを参照されたい)。
500mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンを5mlのアセトニトリル中に懸濁させた。化学量論的量のマロン酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で14時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−NMRおよびXRPDで分析した(図6を参照されたい)。収率は77%であった。プロトン−NMRの分析では、塩の形成、約1:1の塩基/酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。
活性成分として0.5、5または25mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩をそれぞれ含む硬質ゼラチンカプセル剤を以下の通り調製することができる:
例えば0.5mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を含有するフィルムコート錠剤は、以下の通り調製することができる:
プレミックスの調製:
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩(例えばおよそ0.7%)およびトウモロコシデンプン(例えばおよそ13%)を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合し(およそ100〜300回転)、およそ0.25〜1.0mmメッシュサイズの篩に通す。タンブラーブレンダー内で混合する(およそ100〜300回転)。
上記プレミックスに、微結晶性セルロース(例えばおよそ25%)、スプレーラクトース(例えばおよそ68%)、カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えばおよそ2%)およびAerosil(例えばおよそ0.5%)を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する(およそ100〜300回転)。この混合物を、およそ0.5〜1.0mmメッシュサイズの篩に通し、再び混合する(およそ100〜300回転)。
ロータリプレス上で、用量特異的なツール(例えばおよそ6mmの、円形、湾曲した)を使用して、上記最終ブレンドをおよそ100mgのコア部へ加圧する。
基礎のコーティングプレミックスブラック、レッド、イエローおよび/またはホワイトと共に水中で懸濁液を調製する。多孔コーティングパンの中で、上記で得たコア部にコーティングし、乾燥させる。
例えば2.5mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を含有する二層フィルムコート錠剤を、以下の通り調製することができる:
最終活性ブレンド:
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの粗いモノフマル酸塩(例えばおよそ15.5%)、微結晶性セルロース(例えばおよそ25%)、スプレーラクトース(例えばおよそ53%)、カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えばおよそ3%)およびAerosil(例えばおよそ0.5%)を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合する(およそ100〜300回転)。およそ0.5〜1.0mmメッシュサイズの篩にこの混合物を通し、再び混合する(およそ100〜300回転)。
微結晶性セルロース(例えばおよそ26%)、スプレーラクトース(例えばおよそ69%)、カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えばおよそ1.9%)およびAerosil(例えばおよそ0.5%)を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合する(およそ100〜300回転)。この混合物をおよそ0.5〜1.0mmメッシュ−サイズの篩に通し、再び混合する(およそ100〜300回転)。
ロータリプレス上で、用量特異的なツール(例えばおよそ6mm、円形、湾曲した)を使用して、上記最終ブレンドを、1つのプラシーボ層(およそ77.5mg)および1つの活性層(およそ22.5mg)を有する、およそ100mgの二層の錠剤−コア部へ加圧する。
基礎のコーティングプレミックスブラック、レッド、イエローおよび/またはホワイトと共に水中で懸濁液を調製する。多孔コーティングパンの中で、上記で得たコア部にコーティングし、乾燥させる。
例えば、50mgの(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を含有するフィルムコート錠剤を以下の通り調製することができる:
最終ブレンド:
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの粗いモノフマル酸塩(例えばおよそ15.5%)、微結晶性セルロース(例えばおよそ25%)、スプレーラクトース(例えばおよそ53%)、カルボキシメチルセルロースナトリウムXL(例えばおよそ3%)およびAerosil(例えばおよそ0.5%)を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合する(およそ100〜300回転)。この混合物をおよそ0.5〜1.0mmメッシュ−サイズの篩に通し、再び混合する(およそ100〜300回転)。
ロータリプレス上で、用量特異的なツール(例えばおよそ15*5.9mm、円形、湾曲した)を使用して、上記最終ブレンドをコア部へ加圧する。
基礎のコーティングプレミックスブラック、レッド、イエローおよび/またはホワイトと共に水中で懸濁液を調製する。多孔コーティングパンの中で、上記で得たコア部にコーティングし、乾燥させる。
その様々な形態、例えば遊離塩基形態(化合物A)またはモノフマル酸塩形態(化合物B)の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの、上述の障害の治療における有用性は、以下に示されたものを含めた標準試験の範囲内で確認することができる。
以下に示す活性/選択性データに基づき、前記化合物は、α7−nAChRの選択的アゴニストであると結論づける。
10.2.1.マウスにおける(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの経口バイオアベイラビリティーおよび脳透過性
以下に示す薬物動態学的データに基づき、遊離塩基形態のこの化合物の30μmol/kgの急性経口投与に続いて、少なくとも4時間、マウスにおける前記化合物の脳濃度は、α7−nAChRにおいてこの化合物のEC50を超える(または少なくとも等しい)ことが結論づけられる。
以下に示す機能的インビボデータに基づき、関連する濃度での前記化合物の経口の投薬は、α7−nAChRに伴う特異的な効果をもたらす(すなわち、マウスでの社会性認知試験における認知強化)ことが結論づけられる。
以下に示す薬物動態学的データに基づき、フマル酸塩形態でのこの化合物の1.4μmol/kgの急性経口投与後、イヌにおいて化合物はかなりの血中濃度に到達すると結論づけられる。
化合物の血中濃度をLC−RIDで求めた。この手順は、5μgの化合物を内部標準(25μg/mLの化合物を含有する200μLの溶液)として1mLの血液へ添加することを含んだ。1mLの水、0.1mLのpH9緩衝液および4mLのtert−ブチルメチルエーテルのさらなる添加後、試料を30分間振盪させ、遠心分離した(4000gを22℃で10分間)。有機相を管に移し、Speedvac内で蒸発させた。残渣を250μLの移動相−水(80:20v/v)、続いて75μLのn−ヘキサンの中で再構成し、オートサンプラーバイアルに移した。遠心分離後(13,000gを22℃で2分間)、ヘキサン層をピペットで取り出し、廃棄し、残りの200μLをRP18カラム(Waters XTerra、5μm、3.9×150mm、40℃)に注入して、潜在的代謝物および内因性化合物からこの化合物を分離した。酢酸アンモニウムの移動相(10mM:0.1%v/vTFA−アセトニトリル、58:42v/v)を流速1.0mL/分で使用した。流出液を261nmに設定したUV−検出器でモニターした。変化しなかった化合物に対応するピークをフラクションコレクター(SuperFrac、Pharmacia LKB)でポリエチレンバイアル内に収集し、放射能について分析した。各試料内の化合物の濃度を、溶出液画分中の放射能の量と、内部標準として使用した、非放射標識された化合物の紫外線光吸収の領域との比から計算した。
窒素下、2,5−ジクロロ−ピリジン(40g、270mmol)、4−メチルフェニルボロン酸(39g、289mmol)およびビストリフェニルホスフィン−パラジウム(II)ジクロリド(1.14g;1.6mmol)を水(258g)/THF(117g)中に35〜55℃でおよそ30分間懸濁させた。リン酸三カリウム(143.4g、676mmol)の水(143g)溶液を35〜55℃でおよそ60〜120分間添加し、55℃をおよそもう30〜45分間維持した。水(22.9g)中のさらなるリン酸三カリウム(22.9g、108mmol)をおよそ30分間の期間にわたり添加し、温度を55〜60℃に上げることによって、およそもう2時間以内には反応が完了した。
窒素下でDMSO(792g)中3R−キヌクリジノール(43.8g、0.34mol)に、カリウムtert−ブトキシド(210g、0.375mol)のおよそ20%THF溶液を添加し、減圧下、およそ40〜45℃でTHF溶媒を蒸留して取り除いた。反応混合物の温度を90℃に上げ、固体の5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピリジン(61.2g、0.30mol)を少なくとも4回に分けて徐々に添加した。温度をさらにおよそ100〜105℃に上げ、この温度で少なくとももう3時間後、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンへの反応が完了した。
(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン(39.6g;0.135mol)およびフマル酸(16.4g、0.141mol)のエタノール(330g)/水(21g)中透明溶液に、65℃で、tert.−ブチルメチルエーテル(142.5g)を添加し、反応混合物をおよそ60分以内で23℃に冷却した。さらなるtert.−ブチルメチルエーテル(170.6g)を添加した。少なくとももう2時間後、固体を濾過で収集し、エタノール/tert.ブチルメチルエーテル(153g;1.1混合物)で洗浄し、減圧下、55〜60℃で乾燥させることによって、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン水素フマル酸塩を得た(43.8g、理論の79%)。
窒素下で、DMSO(320g)中3R−キヌクリジノール(41.4g、0.325mol)に、5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピリジン(51g、0.250mol)のトルエン(201g)溶液を添加した。もしある場合には残留する水を、減圧下、約45分間水トラップで還流により除去しながら、温度を徐々におよそ100〜105℃に上げた。THF溶媒を徐々に蒸留して取り除きながら、およそ90分間の期間にわたり、カリウムtert−ブトキシド(158.8g、0.283mol)のおよそ20%THF溶液を持続的に添加した。およそ100〜105℃でもう2〜5時間後、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンへの反応が完了した。
実施例13.1のトルエン溶液へ、約50〜55℃で、フマル酸(26.1g、0.9当量)のEtOH94%(22g)およびトルエン(97g)中スラリーを徐々に添加した。さらなるトルエン(97g)を添加してすすぎ、55℃でもう約30〜60分後、温度をおよそ120〜180分以内におよそ20℃まで徐々に低下させた。少なくとももう1時間後、固体を濾過で収集し、水飽和したトルエン(2×104g)で洗浄し、減圧下60℃で乾燥させることによって、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン水素フマル酸塩を得た(84.8g;理論の82%、実施例13.1で使用された5−クロロ−2−(4−メチルフェニル)ピリジンの量に基づく)。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] (R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンの塩であって、前記塩は、(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのフマル酸塩、マレイン酸塩、塩化物、リン酸塩、コハク酸塩またはマロン酸塩である塩。
[2] 前記塩は、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩である、[1]に記載の塩。
[3] 前記塩が、図1に示されているXRPDパターンと実質的に同じXRPDパターンにより特徴づけられる、[2]に記載の塩。
[4] 前記塩が、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩であり、前記結晶の平均粒径が少なくとも15μmである、[1]に記載の塩。
[5] 前記塩が、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩であり、前記塩が実質的に純粋な形態である、[2]〜[4]のいずれかに記載の塩。
[6] 前記塩が、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩であり、前記塩が90重量%より高い純度を有する、[2]〜[4]のいずれかに記載の塩。
[7] 活性成分としての[1]〜[6]のいずれかに記載の塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[8] 活性成分としての1つ以上のさらなる治療薬と組み合わせた[1]〜[6]のいずれかに記載の塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[9] 活性成分としての[2]〜[6]のいずれかに記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、前記組成物は錠剤形態である医薬組成物。
[10] (a)活性成分としての[2]〜[6]のいずれかに記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、
(b)充填剤と、
(c)崩壊剤と、
(d)滑沢剤と、
(e)潤滑剤と
を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
存在する唯一の滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物性油、ワックスセチルエステルおよびタルクから選択される滑沢剤である、医薬組成物。
[11] (a)活性成分としての、10重量%以下の、[2]〜[6]のいずれかに記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、
(b)1〜20重量%のトウモロコシデンプン、15〜35重量%の微結晶性セルロースおよび40〜75重量%のスプレーラクトースと、
(c)0.5〜5重量%のカルボキシメチルセルロースナトリウムXLと、
(d)0.5〜3重量%のフマル酸ステアリルナトリウムと、
(e)0.1〜1重量%のAerosilと
を含む、錠剤形態の医薬組成物。
[12] 活性成分としての、1〜10重量%の、[2]〜[6]のいずれかに記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む錠剤形態の医薬組成物であって、
前記組成物は、前記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、前記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
前記活性成分層と前記補助層との重量比が10:90〜90:10である、
医薬組成物。
[13] 活性成分としての、1〜10重量%の、[2]〜[6]のいずれかに記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
前記組成物は、前記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、前記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
前記活性成分層と前記補助層との重量比が10:90〜90:10であり、
前記活性成分層が、
(1a)前記活性成分層の11〜25重量%の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、
(1b)前記活性成分層の15〜35重量%の微結晶性セルロースおよび前記活性成分層の40〜70重量%のスプレーラクトースと、
(1c)前記活性成分層の1〜5重量%のカルボキシメチルセルロースナトリウムXLと、
(1d)前記活性成分層の1〜5重量%のフマル酸ステアリルナトリウムと、
(1e)前記活性成分層の0.1〜1重量%のAerosilと
を含み、
前記補助層が、
(2a)前記補助層の10〜35重量%の微結晶性セルロースおよび前記補助層の50〜75重量%のスプレーラクトースと、
(2b)前記補助層の1〜3重量%のカルボキシメチルセルロースナトリウムXLと、
(2c)前記補助層の1〜5重量%のフマル酸ステアリルナトリウムと、
(2d)前記補助層の0.1〜1重量%のAerosilと
を含む医薬組成物。
[14] 治療を必要とする対象における、nAChRα7活性化がある役割を果たすかもしくは関与している疾患もしくは状態の予防、治療および/または進行の遅延のための方法であって、このような対象に、[1]〜[6]のいずれかに記載の塩の治療有効量を投与することを含む方法。
[15] 治療を必要とする対象における、精神障害もしくは神経変性障害の予防、治療および/または進行の遅延のための方法であって、このような対象に[1]〜[6]のいずれかに記載の塩の治療有効量を投与することを含む方法。
[16] 組成物の重量に基づき、少なくとも90重量%の、[1]〜[4]のいずれかに記載の塩を含む組成物。
[17] 結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を調製する方法であって、
(a)(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の、第一級アルコール、第二級アルコールおよび水の溶媒混合物溶液を調製するステップであって、前記第一級アルコール:前記第二級アルコールの体積比が9:1〜1:1であり、前記第一級アルコール:前記水の体積比が17:1〜7:1であるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を高温に加熱するステップと、
(c)第一級アルコール:エーテル貧溶媒の体積比が5:1〜1:1に到達するまで、周囲温度〜55℃の範囲の温度で、ステップ(b)の溶液をエーテル貧溶媒に徐々に添加するステップであって、総量の10%〜40%の量のステップ(b)の溶液を添加した後、得られた溶液に、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩の種結晶を播種し、前記種結晶が、第二級アルコール中に懸濁されているステップと、
(d)ステップ(c)の播種された溶液を、周囲温度より低い温度に徐々に冷却するステップと、
(e)固体を濾過により単離することによって、結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩を得るステップと
を含む方法。
[18] 式IIの化合物
またはその塩の製造方法であって、
a)式IIIの化合物を、
式IVの化合物
および/または式IVAの化合物と、
(式中、M 1 はアルカリであり、nは1であるか、またはM 1 はアルカリ土類であり、nは2である)
パラジウム触媒;カーボネート塩基、ホスフェート塩基、ヒドロキシド塩基およびアルコレート塩基から選択される塩基;水および不活性溶媒の存在下で反応させることによって、
式IIの化合物を形成することと、
b)任意に、前記式IIの化合物をその塩に変換することと
を含む方法。
[19] 前記反応がpH10.5〜13で行われる、[18]に記載の方法。
[20] 前記不活性溶媒が部分的に水溶性の溶媒であり、
前記式IIの化合物の形成後、システインが二相性反応混合物に添加され、前記相が分離され、前記式IIの化合物が非水相から単離される、[18]または[19]に記載の方法。
[21] 式Iの化合物
またはその塩の製造方法であって、
c)式IIの化合物
またはその塩を、
式Vの化合物
またはその塩と、
高温で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式Iの化合物を形成することと
[ここで、前記塩基は、(M 2 )OC(R) 3 (式中、M 2 はナトリウムまたはカリウムであり、各Rは独立してC 1〜6 アルキルであるか、または2つのRが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C 4〜6 シクロアルキルを形成する)であるか、または前記塩基は、ヒドロキシド塩基である]、
d)任意に、前記式Iの化合物をその塩に変換することと
を含む方法。
[22] 前記塩基が反応混合物に徐々に添加される、[21]に記載の方法。
[23] 前記塩基がナトリウムtert−ブタノレートまたはカリウムtert−ブタノレートである、[21]または[22]に記載の方法。
[24] 前記不活性な双極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、[21]〜[23]のいずれかに記載の方法。
[25] 反応混合物が、トルエンをさらに含む、[24]に記載の方法。
Claims (14)
- (R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのフマル酸塩。
- 結晶形態の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩である、請求項1に記載の塩。
- 前記モノフマル酸塩が、以下の表に示すピークを含むXRPDパターンにより特徴づけられる、請求項2に記載の塩。
- 前記モノフマル酸塩の結晶の平均粒径が少なくとも15μmである、請求項2に記載の塩。
- 前記モノフマル酸塩が90重量%より高い純度を有する、請求項2〜4のいずれか一項に記載の塩。
- 前記モノフマル酸塩が95重量%より高い純度を有する、請求項2〜4のいずれか一項に記載の塩。
- 活性成分としての請求項1〜6のいずれか一項に記載の塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 活性成分としての1つ以上のさらなる治療薬と組み合わせた請求項1〜6のいずれか一項に記載の塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 活性成分としての請求項2〜6のいずれか一項に記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む錠剤。
- (a)活性成分としての請求項2〜6のいずれか一項に記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、
(b)充填剤と、
(c)崩壊剤と、
(d)滑沢剤と、
(e)潤滑剤と
を含む錠剤であって、
存在する唯一の滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物性油、ワックスセチルエステルおよびタルクから選択される滑沢剤である、錠剤。 - 活性成分としての、1〜10重量%の、請求項2〜6のいずれか一項に記載の(R)−3−(6−(4−メチルフェニル)−ピリジン−3−イルオキシ)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタンのモノフマル酸塩と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む錠剤であって、
前記医薬組成物は、前記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、前記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
前記活性成分層と前記補助層との重量比が10:90〜90:10である、
錠剤。 - nAChRα7活性化がある役割を果たすかもしくは関与している疾患もしくは状態の予防、治療および/または進行の遅延のための医薬組成物であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載の塩の治療有効量を含む医薬組成物。
- 精神障害もしくは神経変性障害の予防、治療および/または進行の遅延のための医薬組成物であって、請求項1〜6のいずれか一項に記載の塩の治療有効量を含む医薬組成物。
- 少なくとも90重量%の、請求項1〜4のいずれか一項に記載の塩である活性成分と、
10重量%未満の不活性成分と
を含む組成物であって、
前記不活性成分は、水、グリコール、油、アルコール、充填剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、または潤滑剤の少なくとも1つであり、
前記重量%は、前記組成物の重量に基づく
組成物。
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