KR101846770B1

KR101846770B1 - 아자-비시클릭 디-아릴 에테르의 염, 및 상기 염 또는 그의 전구체의 제조 방법

Info

Publication number: KR101846770B1
Application number: KR1020167036480A
Authority: KR
Inventors: 볼프강 마터러; 마하비르 프라사드; 에드윈 버나드 빌하우어; 릴라드하르 멀리드하르 웨이콜; 제임스 안토니 비벨로; 베르트랑 서터; 장-클라우드 비안치; 라이안 우; 데니스 하르; 피오트르 에이치. 카르핀스키; 마시모 피뇽; 도리스 스팅겔린; 에카르트 뷔르거
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2012-07-12
Publication date: 2018-04-09
Also published as: JP2014520824A; UA113409C2; IL230447A0; EP3075732A3; ES2611950T3; EA025477B1; MX2014000619A; TWI589576B; CN107602552A; MY173454A; CA2841546A1; JP2016185963A; JO3249B1; AR087164A1; CO6852078A2; HK1249505A1; EP2731946B1; IL230447A; US20160145253A1; MA35263B1

Abstract

본 발명은 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 염, 상기 염 및 그의 전구체의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

아자-비시클릭 디-아릴 에테르의 염, 및 상기 염 또는 그의 전구체의 제조 방법 {SALTS OF AZA-BICYCLIC DI-ARYL ETHERS AND METHODS TO MAKE THEM OR THEIR PRECURSORS}

본 발명은 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 염, 상기 염 또는 그의 전구체의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

도 1은 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-말레에이트 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 3은 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-히드로클로라이드 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 4a, 4b 및 4c는 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 포스페이트 염의 형태 A, B 및 C에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 5a 및 5b는 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-숙시네이트 염의 형태 A 및 B에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 6은 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-말로네이트 염에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 7a 및 7b는 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 유리 염기의 형태 A 및 B에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.

I. 아자-비시클릭 디-아릴 에테르의 염

하기 화학식 I의 화합물 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄은 WO2004/022556A1에 기재되어 있다.

<화학식 I>

유익한 약리학적 특성이 이 화합물에 부여되며; 따라서 이는 α7-nAChR 조절에 반응하는 장애, 예를 들어 정신 장애 (예를 들어, 정신분열증) 및/또는 신경변성 장애 (예를 들어, 알츠하이머병)의 요법에 유용한 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제 (α7-nAChR 효능제)로서 사용될 수 있다. WO2004/022556A1에는 아세토니트릴로부터 결정화된 유리 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄이 개시되어 있지만, 상기 화합물의 어떠한 특정한 염도 개시되어 있지 않다. 유리 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄은 흡습성이며, 낮은 수용해도 및 낮은 융점을 갖는다.

고체 형태에 대한 선택 기준은 계획된 적응증 및 투여 경로(들)에 따라 좌우된다. CNS-적응증, 예컨대 정신분열증에 대해, 고려된 경구 경로의 투여로, 예를 들어 우수한 흡수/경구 생체이용률을 달성하는 것이 중요하다. 전형적으로, 적합한 고체 형태는 낮은 흡습성, 높은 수용해도, 높은 융점을 갖는 결정질 형태이며 다중 형태 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)로 존재하지 않는다. 추가의 관련 파라미터는 안전성 측면 (예를 들어, 낮은 독성), 벌크 안정성, 부형제와의 상용성, 수용액의 pH, 우수한 형태 및 용이한 취급성이다.

따라서, 본 발명은 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 푸마레이트, 말레에이트, 클로라이드, 포스페이트, 숙시네이트 또는 말로네이트 염인 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 염을 제공한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 염은 하기에서 "본 발명의 염"이라 지칭될 것이다.

본원에 사용된 "염"은 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 "결정질 형태"는 분자, 원자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭하며, 여기서 그의 구성원 원자, 분자 및/또는 이온은 모든 공간적 3차원으로 확대되는 질서적 반복 패턴으로 배열된다.

본원에 사용된 "다형체"는 동일한 화학적 조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 공간적 배열이 상이한 결정질 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 "무정형 형태"는 결정질이 아닌 분자, 원자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 고체는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

본원에 사용된 "용매화물"은 용매 또는 용매들의 분자가 고체 구조, 예를 들어 결정질 격자 구조에 혼입되어 추가로 포함된 분자, 원자 및/또는 이온의 형태, 예를 들어 결정질 형태를 지칭한다. 용매화물 내 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-질서적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비화학양론적 양의 용매 분자를 갖는 용매화물은 용매화물로부터의 용매의 부분적 손실로 인해 유발될 수 있다. 용매화물은 결정질 격자 구조 내에 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 1개 초과의 분자를 포함하는 이량체 또는 올리고머로서 발생할 수 있다.

본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은, 고체 형태와 관련하여 사용될 경우, 고체 형태의 중량을 기준으로 하여, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및 99 중량% 초과, 및 또한 약 100 중량%의 화합물, 예를 들어 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트를 비롯한, 90 중량% 초과의 순도를 갖는 화합물, 예를 들어 염 (예컨대 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트)을 의미한다. 고체 형태의 나머지 물질은, 예를 들어 그의 제조로부터 발생하는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물 및/또는 - 적용가능한 경우에 - 화합물의 다른 형태(들)를 포함할 수 있다. 예를 들어, (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트의 결정질 형태는, 현재 공지되어 있으며 당업계에서 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정시 90 중량% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있고, 여기서 물질의 나머지 10 중량% 미만은 반응 불순물 및/또는 공정 불순물을 포함한다.

염, 예를 들어 모노-푸마레이트 염과 관련하여 본원에 사용된 "모노-"는 염기 대 산 비가 약 1:1인 것을 지칭한다.

염

1. 푸마레이트 염:

실시양태 1에서, 본 발명의 염은 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 푸마레이트 염, 예를 들어 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염이다.

결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염은 1 당량의 푸마르산을 사용하는 경우에 이소프로필 알콜로부터 제조할 수 있다.

분자식은 C₂₃H₂₆N₂O₅이다.

이는 수성 매질 중에서 우수한 용해도를 나타낸다 (물, 0.1N HCl 및 pH 6.8 완충제 중 >30mg/ml).

이는 약간 흡습성이며: 샘플의 건조 감량 (LOD)은 <0.03%였고, 수분 증가율은 85% 상대 습도 (RH)에서 0.5%였다.

이의 융점은 2℃/분으로 가열시 164-168.5℃ (개시) (후속적 분해)인 것으로 결정되었다.

이는 다수의 완충제 용액 중에서 및 다양한 pH 값에서 우수한 안정성을 나타낸다. 또한 고체-상태 안정성이 우수하다.

이러한 방법에 따라 제조된 샘플의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 (또한 실시예 1 참조)은 도 1에 나타낸다. 측정은 약 22℃의 온도 및 1.5418Å의 X선 파장, λ (CuKα λ=1.5418Å)에서 수행하였다.

XRPD 패턴의 요약

한 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염은 굴절 2 세타 (2θ) 각도에서 3.8, 13.7, 15.2, 17.4, 19.8 및 20.1 (각각 ± 0.2)의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염은 도 1에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

X선 회절 피크 위치와 관련하여 용어 "실질적으로 동일한"은 전형적 피크 위치 및 강도 변동성을 고려한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 당업자는 피크 위치 (2θ)가 약간의 장치간 변동성, 전형적으로 0.2° 정도를 나타낼 것임을 인지할 것이다. 또한, 당업자는 피크 강도가 장치간 변동성 뿐만 아니라, 결정화도의 정도, 바람직한 배향, 제조된 샘플 표면 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 인자로 인한 변동성을 나타낼 것임을 인지할 것이며, 단지 정성적 측정치로서 받아들여야 한다.

2. 말레에이트 염:

실시양태 2에서, 본 발명의 염은 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 말레에이트 염, 예를 들어 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-말레에이트 염이다.

결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-말레에이트 염은 1 당량의 말레산을 사용하는 경우에 아세토니트릴로부터 제조할 수 있다.

이는 약간 흡습성이며: 샘플의 LOD는 <0.03%였고, 수분 증가율은 85% RH에서 0.3%였다.

이의 융점은 2℃/분으로 가열시 152-154℃ (개시) (후속적 분해)인 것으로 결정되었다.

이러한 방법에 따라 제조된 샘플의 XRPD 패턴 (또한 실시예 2 참조)은 도 2에 나타낸다. 측정은 약 22℃의 온도 및 1.5418Å의 X선 파장, λ (CuKα λ=1.5418Å)에서 수행하였다.

XRPD 패턴의 요약:

한 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-말레에이트 염은 굴절 2 세타 (2θ) 각도에서 12.9, 16.0, 18.0, 19.1, 19.9 및 23.5 (각각 ± 0.2)의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-말레에이트 염은 도 2에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

3. 히드로클로라이드 염:

실시양태 3에서, 본 발명의 염은 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 히드로클로라이드 염, 예를 들어 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-히드로클로라이드 염이다.

결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-히드로클로라이드 염은 염산의 첨가에 의해 합성 혼합물로부터 직접 제조할 수 있다.

이는 수성 매질 중에서 우수한 용해도를 나타낸다 (>30mg/ml).

이는 흡습성이며, 습도 수준에 따라 1수화물 및/또는 2수화물을 형성할 수 있고; 시험시, 샘플의 LOD는 약 5%였고, 정상 조건 하에 (즉, 약 40 내지 50% RH에서) 상기 양의 물을 보유하였다. 이론적으로, 5.2% 양의 물은 염 분자당 1개의 물 분자에 상관관계가 있다. 수분 증가율은 85% RH에서 약 5%였고, 염 분자당 2개의 물 분자와 상관관계가 있을 것이다.

이의 융점은 2℃/분으로 가열시 240℃ (개시) (후속적 분해)인 것으로 결정되었다.

합성 혼합물로부터 직접 제조된 샘플의 XRPD 패턴 (예를 들어, 실시예 3.1. 참조)은 도 3에 나타낸다. 측정은 약 22℃의 온도 및 1.5418Å의 X선 파장, λ (CuKα λ=1.5418Å)에서 수행하였다.

XRPD 패턴의 요약:

한 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-히드로클로라이드 염은 굴절 2 세타 (2θ) 각도에서 7.3, 11.6, 17.2, 18.4, 20.8 및 31.1 (각각 ±0.2)의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-히드로클로라이드 염은 도 3에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

4. 포스페이트 염:

실시양태 4에서, 본 발명의 염은 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 포스페이트 염, 예를 들어 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-포스페이트 염이다.

상기 포스페이트 염이 1종 초과의 고체 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다.

4.1. 모노-포스페이트 염의 형태 A:

결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-포스페이트 염은 1 당량의 인산을 사용하는 경우에 에탄올로부터 제조할 수 있다.

이러한 방법에 따라 제조된 샘플의 XRPD 패턴 (또한 실시예 4.1 참조)은 도 4a에 나타낸다. 측정은 약 22℃의 온도 및 1.5418Å의 X선 파장, λ (CuKα λ=1.5418Å)에서 수행하였다.

XRPD 패턴의 요약:

한 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-포스페이트 염은 굴절 2 세타 (2θ) 각도에서 4.7, 14.3, 16.5, 17.7, 18.2 및 19.7 (각각 ±0.2)의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-포스페이트 염은 도 4a에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

모노-포스페이트 염의 형태 A는 수성 매질 중에서 우수한 용해도를 나타낸다 (>30mg/ml).

이는 약간 흡습성이며: 시험시, 샘플의 LOD는 약 0.5%였고, 수분 증가율은 85% RH에서 0.2%였다.

이의 융점은 2℃/분으로 가열시 약 222℃인 것으로 결정되었다.

4.2. 포스페이트 염의 형태 B:

결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 포스페이트 염의 또 다른 형태 (포스페이트 염의 형태 B)를 실시예 섹션에 기재된 바와 같이 발견하였다 (실시예 4.2 참조). 연관된 XRPD 패턴을 도 4b에 나타내었다.

XRPD 패턴의 요약:

4.3. 포스페이트 염의 형태 C:

결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 포스페이트 염의 또 다른 형태 (포스페이트 염의 형태 C)를 실시예 섹션에 기재된 바와 같이 발견하였다 (실시예 4.3 참조). 연관된 XRPD 패턴을 도 4c에 나타내었다.

XRPD 패턴의 요약:

5. 숙시네이트 염:

실시양태 5에서, 본 발명의 염은 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 숙시네이트 염, 예를 들어 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-숙시네이트 염이다.

상기 모노-숙시네이트 염이 1종 초과의 고체 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다.

5.1 모노-숙시네이트 염의 형태 A

결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-숙시네이트 염은 1 당량의 숙신산을 사용하는 경우에 에탄올로부터 제조할 수 있다.

이러한 방법에 따라 제조된 샘플의 XRPD 패턴 (또한 실시예 5 참조)은 도 5a에 나타낸다. 측정은 약 22℃의 온도 및 1.5418Å의 X선 파장, λ (CuKα λ=1.5418Å)에서 수행하였다.

XRPD 패턴의 요약:

한 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-숙시네이트 염은 굴절 2 세타 (2θ) 각도에서 10.7, 15.2, 15.8, 17.4, 19.4 및 23.7 (각각 ±0.2)의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-숙시네이트 염은 도 5a에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

모노-숙시네이트 염의 형태 A는 수성 매질 중에서 우수한 용해도를 나타낸다 (2-15 mg/ml).

이는 1수화물인 것으로 간주되며: 시험시, 샘플의 LOD는 약 4.5%였다. 이론적으로, 4.1% 물의 양은 염 분자당 1개의 물 분자에 상관관계가 있다. 수분 증가율은 85% RH에서 0.3%였다.

이의 융점은 2℃/분으로 가열시 113℃ (개시) (후속적 분해)인 것으로 결정되었다.

5.2. 모노-숙시네이트 염의 형태 B:

결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 숙시네이트 염의 또 다른 형태 (모노-숙시네이트 염의 형태 B)를 실시예 섹션에 기재된 바와 같이 발견하였다 (실시예 5.2 참조). 연관된 XRPD 패턴을 도 5b에 나타내었다.

XRPD 패턴의 요약:

6. 말로네이트 염:

실시양태 6에서, 본 발명의 염은 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 말로네이트 염, 예를 들어 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-말로네이트 염이다.

결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-말로네이트 염은 1 당량의 말론산을 사용하는 경우에 아세토니트릴로부터 제조할 수 있다.

이는 수성 매질 중에서 우수한 용해도를 나타낸다 (>30mg/ml).

이는 약간 흡습성이며: 시험시, 샘플의 LOD는 0%였고, 수분 증가율은 85% RH에서 1.3%였다.

이의 융점은 2℃/분으로 가열시 140℃ (개시) (후속적 분해)인 것으로 결정되었다.

이러한 방법에 따라 제조된 샘플의 XRPD 패턴 (또한 실시예 6 참조)은 도 6에 나타낸다. 측정은 약 22℃의 온도 및 1.5418Å의 X선 파장, λ (CuKα λ=1.5418Å)에서 수행하였다.

XRPD 패턴의 요약:

한 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-말로네이트 염은 굴절 2 세타 (2θ) 각도에서 5.0, 13.0, 16.8, 18.1, 19.8 및 24.3 (각각 ±0.2)의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-말로네이트 염은 도 6에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.

결정질 형태의 제조 방법

결정질 형태는, 예를 들어 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 다른 상으로부터의 고체 상태 변형, 초임계 유체로부터의 결정화, 및 제트 분무를 비롯한 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 용매 혼합물로부터의 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기술은, 예를 들어 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 하강, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 동결 건조, 및 용매 혼합물에의 역용매 (반대용매)의 첨가를 포함한다. 고처리량 결정화 기술을 이용하여 다형체를 비롯한 결정질 형태를 제조할 수 있다.

다형체를 비롯한 약물의 결정, 약물 결정의 제조 방법, 및 약물 결정의 특성화는 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2^nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다.

용매를 이용하는 결정화 기술을 위해, 용매 또는 용매들의 선택은 전형적으로 하나 이상의 인자, 예컨대 화합물의 용해도, 결정화 기술, 및 용매의 증기압에 따라 좌우된다. 용매의 조합물을 이용할 수 있으며, 예를 들어 화합물을 제1 용매에 용해시켜 용액을 수득한 후, 역용매를 첨가하여 용액 중의 화합물의 용해도를 감소시키고 결정을 형성시킬 수 있다. 역용매는 화합물의 용해도가 낮은 용매이다.

결정을 제조하기 위한 한 방법에서, 화합물을 적합한 용매 중에 현탁시키고/거나 교반하여 슬러리를 수득하며, 이는 용해를 촉진시키기 위해 가열될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "슬러리"는 화합물의 포화 용액을 의미하며, 이는 또한 주어진 온도에서 화합물 및 용매의 불균질 혼합물을 수득하기 위해 추가량의 화합물을 함유할 수 있다.

시드 결정을 임의의 결정화 혼합물에 첨가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다 (문헌 ["Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377] 참조). 일반적으로, 크기가 작은 시드 결정이 사용된다. 크기가 작은 시드 결정은 큰 결정을 체질하거나, 밀링하거나, 또는 미세화하여, 또는 용액을 미세결정화하여 생성할 수 있다. 결정의 밀링 또는 미세화는 원하는 결정 형태를 형성하는 결정화도에 어떠한 변화 (즉, 무정형으로의 변화 또는 또 다른 다형체로의 변화)도 유발하지 않음에 주의하여야 한다.

냉각된 결정화 혼합물을 진공 하에 여과할 수 있고, 단리된 고체를 적합한 용매, 예컨대 냉 재결정화 용매로 세척하고, 질소 퍼지 하에 건조시켜 원하는 결정질 형태를 수득할 수 있다. 단리된 고체를 적합한 분광학적 또는 분석적 기술, 예컨대 고체 상태 핵 자기 공명, 시차 주사 열량측정법, X선 분말 회절 등으로 분석하여 생성물의 바람직한 결정질 형태가 형성되었는지를 확인할 수 있다. 생성된 결정질 형태는, 결정화 절차에서 본래 사용된 화합물의 중량을 기준으로 하여, 전형적으로 약 70 중량%를 초과하는 단리 수율, 바람직하게는 90 중량%를 초과하는 단리 수율의 양으로 생성된다. 생성물은 필요에 따라 체질 또는 강제 체질에 의해 덩어리가 풀어질 수 있다.

결정질 형태는 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 또는 본 발명의 염을 제조하기 위한 최종 공정의 반응 매질로부터 직접 제조할 수 있다. 이는, 예를 들어 최종 공정 단계에서 본 발명의 염이 결정화될 수 있는 용매 또는 용매의 혼합물을 이용하여 달성할 수 있다. 대안적으로, 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기술에 의해 수득할 수 있다. 이러한 목적을 위해 적합한 용매는, 예를 들어 양성자성 극성 용매, 예컨대 알콜 및 비양성자성 극성 용매, 케톤을 비롯한, 비극성 용매 및 극성 용매를 포함한다.

샘플 중 1종 초과의 다형체의 존재는 분말 X선 회절 (PXRD) 또는 고체상 핵 자기 공명 분광분석법과 같은 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 모의 PXRD 패턴을 갖는 실험적으로 측정된 PXRD 패턴과 비교하여 여분의 피크가 존재한다는 것은 샘플 중 1종 초과의 다형체를 나타낼 수 있다. 모의 PXRD는 단일 결정 X선 데이터로부터 계산될 수 있다 (문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)] 참조).

(R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염의 다수의 냉각 및/또는 시딩된 결정화에서 미세 입자가 수득된다. 미세 입자는 전형적으로 불량한 여과 특성 및 열악한 유동성이라는 결점을 가지며, 특히 롤러 압축을 이용한 폭넓게 사용되는 건식-과립화에 특히 불리하다. 결정화 기술에 따라, 15 μm 초과의 결정의 평균 입자 크기가 수득될 수 있음을 발견하였다. 전술한 바와 같이, 상기 평균 입자 크기는 제제화 작업에 특히 적합하다.

용어 "평균 입자 크기" (X₅₀)는 입자의 총 부피와 관련된 결정의 50%가 주어진 값보다 더 작은 직경의 대응 구를 갖는 결정 크기 분포를 지칭한다.

용어 "X₉₀"은 입자의 총 부피와 관련된 결정의 90%가 주어진 값보다 더 작은 직경의 대응 구를 갖는 결정 크기 분포를 지칭한다.

용어 "X₁₀"은 입자의 총 부피와 관련된 결정의 10%가 주어진 값보다 더 작은 직경의 대응 구를 갖는 결정 크기 분포를 지칭한다.

따라서, 본 발명의 한 실시양태는

(a) 1급 알콜, 2급 알콜 및 물의 용매 혼합물 중 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염의 용액을 제조하며, 여기서 1급 알콜:2급 알콜 부피비는 9:1 내지 1:1이고, 알콜:물 부피비는 9:1 내지 19:1인 단계;

(b) 단계 (a)의 용액을 승온으로 가열하는 단계;

(c) 단계 (b)의 용액을, 단계 (b)의 용액:에테르 역용매 부피비가 1:1 내지 1:5에 도달할 때까지 주위 온도 내지 55℃ 범위의 온도에서 에테르 역용매에 점차적으로 첨가하며; 여기서 총량의 10% 내지 40%인 단계 (b)의 용액의 양을 첨가한 후, 생성된 용액을 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염의 시드 결정으로 시딩하고, 상기 시드 결정은 2급 알콜에 현탁시키는 것인 단계;

(d) 단계 (c)의 시딩된 용액을 주위 온도 미만의 온도로 점차적으로 냉각시키는 단계; 및

(e) 고체를 여과에 의해 단리하여 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염을 수득하는 단계

를 포함하는, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염의 제조 방법이다.

1급 알콜의 예는 메탄올 또는 에탄올이다. 2급 알콜의 예는 이소프로판올이 다. 에테르 역용매의 예는 3급-부틸메틸에테르이다.

전형적으로, 시드 결정의 평균 입자 크기는 1 μm 내지 10 μm이다. 전형적으로, 시드 결정은 단계 (a)에서의 염의 양의 0.08% 내지 2%의 양으로 첨가된다.

본 발명의 한 실시양태는

(a) 에탄올, 이소프로판올 및 물의 혼합물 중 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염의 용액을 제조하며, 여기서 에탄올:이소프로판올 부피비는 약 75:15이고, 알콜:물 부피비는 약 90:10인 단계;

(b) 단계 (a)의 용액을 약 50℃의 온도로 가열하는 단계;

(c) 단계 (b)로부터의 용액을, 단계 (b)로부터의 용액:3급-부틸메틸에테르 부피비가 약 75:25에 도달할 때까지 약 50℃의 온도에서 3급-부틸메틸에테르에 점차적으로 첨가하며; 여기서 총량의 약 25%인 단계 (b)의 용액의 양을 첨가한 후, 생성된 용액을 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염의 시드 결정으로 시딩하고, 상기 시드 결정의 평균 입자 크기는 약 10 μm이고, 상기 시드 결정은 단계 (a)에서의 염의 양의 약 0.08%의 양으로 첨가하고, 상기 시드 결정은 이소프로판올에 현탁시키는 것인 단계;

(d) 단계 (c)의 시딩된 용액을 약 0℃ 범위의 온도로 점차적으로 냉각하는 단계; 및

본 발명의 한 추가 실시양태는 결정의 평균 입자 크기가 15 μm 이상인 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염이다.

본 발명의 한 추가 실시양태는 결정의 평균 입자 크기가 20 μm 이상인 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염이다.

본 발명의 한 추가 실시양태는 결정의 평균 입자 크기가 25 μm 이상인 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염이다.

본 발명의 한 추가 실시양태는 결정의 평균 입자 크기가 20 μm 내지 35 μm인 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염이다.

본 발명의 한 추가 실시양태는 결정의 평균 입자 크기가 20 μm 내지 35 μm이고, X₁₀이 3 μm 내지 10 μm이고, X₉₀이 70 μm 내지 90 μm인 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염이다.

본 발명의 한 추가 실시양태는 결정의 평균 입자 크기가 25 μm 내지 30 μm인 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염이다.

고체 형태의 분석

본 발명의 염의 고체 형태는 다양한 기술을 사용하여 특성화될 수 있으며, 이의 작업은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

형태는 고정된 분석 온도에서 형태의 단일 결정의 단위 셀 측정을 기초로 하는 단일 결정 X선 회절을 사용하여 특성화 및 구별될 수 있다. 단위 셀의 상세한 설명은 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3]에 제공되어 있다. 대안적으로, 결정질 격자 내 공간 관련한 원자의 고유 배열은 관찰된 분별 원자 배위에 따라 특성화될 수 있다. 결정질 구조를 특성화하는 또 다른 수단은, 회절 프로파일을 순수한 분말 물질을 나타내는 모의 프로파일과 비교하며, 둘 다를 동일한 분석 온도에서 가동하고, 대상 형태에 대한 측정치는 일련의 2θ 값 (통상적으로 4개 이상)으로 특성화된 분말 X선 회절 분석에 의한 것이다.

형태를 특성화하는 다른 수단, 예컨대 고체상 핵 자기 공명 (NMR), 시차 주사 열량측정법, 온도기록법 및 결정질 또는 무정형 형태의 육안 검사를 사용할 수 있다. 이러한 파라미터는 또한 조합으로 사용하여 대상 형태를 특성화할 수 있다.

평균 입자 크기, X₉₀ 및 X₁₀은 전형적으로 프라운호퍼(Fraunhofer) 광 회절에 의해 측정한다.

유용성

본 발명의 염은 동물/인간에게 투여되는 유익한 약리학적 특성을 나타내고, 이에 따라 제약으로서 유용하다. 본 발명의 염은 선택적인 α7-nAChR 부분 효능제이다.

이들의 약리학적 프로파일로 인해, 본 발명의 염은 CNS 관련 질환, PNS 관련 질환, 화학 물질의 남용에 의해 유발된 염증, 통증 및 금단 증상에 관련된 질환과 같이 다양한 질환 또는 상태의 치료에 유용할 것으로 예상된다.

CNS에 관련된 질환 또는 장애는 일반 불안 장애, 인지 장애, 학습 및 기억 결핍 및 기능이상, 알츠하이머병 (AD), 전구기 AD, 노인성 경도 인지 장애 (MCI), 건망성 MCI, 연령 관련 기억 장애, 주의력 결핍 및 과잉행동 장애 (ADHD), 파킨슨병, 파킨슨병과 연관된 L-도파 유발 이상운동증, 헌팅톤병, ALS, 프리온성 신경변성 장애, 예컨대 크로이츠펠트-야콥병 및 쿠루병, 질 드 라 투렛 증후군, 정신병, 우울증 및 우울 장애, 조증, 조울증, 정신분열증, 정신분열증에서의 인지 결핍, 강박 장애, 공황 장애, 섭식 장애, 침해수용, AIDS-치매, 노인성 치매, 연령 관련 경도 인지 장애, 자폐증, 난독증, 지연성 이상운동증, 간질, 및 경련성 장애, 외상후 스트레스 장애, 일과성 무산소증, 가성치매, 월경전 증후군, 말기 황체기 증후군 및 시차증후군을 포함한다.

게다가, 본 발명의 염은 내분비 장애, 예컨대 갑상선중독증, 크로뮴친화세포종, 고혈압 및 부정맥, 및 또한 협심증, 과다운동증, 조루증 및 발기 장애의 치료에 유용할 수 있다.

또한, 본 발명의 염은 염증성 장애 (문헌 [Wang et al., Nature 2003, 421, 384; de Jonge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113]), 염증성 피부 장애, 류마티스 관절염, 수술후 장폐쇄증, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 패혈증, 섬유근육통, 췌장염 및 설사를 비롯한 장애 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 염은 추가로 헤로인, 코카인, 담배, 니코틴, 오피오이드, 벤조디아제핀 및 알콜과 같은 중독성 물질 사용 중단에 의해 유발되는 금단 증상의 치료에 유용할 수 있다.

게다가, 본 발명의 염은 통증, 예를 들어 편두통, 수술후 통증, 환상지통 또는 암과 연관된 통증에 의해 유발되는 통증의 치료에 유용할 수 있다. 통증은 염증성 또는 신경병증성 통증, 중추성 통증, 만성 두통, 당뇨병성 신경병증, 치료후 신경통 또는 말초 신경 손상과 관련된 통증을 포함할 수 있다.

게다가, 치료할 수 있는 변성 안구 장애는 허혈성 망막병증, 일반적으로 전방 허혈성 시신경병증, 시신경염의 모든 형태, 연령 관련 황반 변성 (AMD), 그의 건성 형태 (건성 AMD) 및 습성 형태 (습성 AMD), 당뇨병성 망막병증, 낭포양 황반 부종 (CME), 망막 박리, 색소성 망막염, 스타르가르트병, 베스트 난황상 망막 변성, 레베르 선천성 흑암시 및 다른 유전 망막 변성, 병적 근시, 미숙 망막병증, 및 레베르 유전성 시신경병증을 비롯한, 망막 세포의 변성에 직접적으로 또는 간접적으로 관여할 수 있는 안구 질환을 포함한다.

본 발명의 염은 (a) 통상의 항정신병제 및 (b) 비정형 항정신병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합할 수 있으며, 항정신병제는 정신 장애를 치료하기 위해 동시에 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위해 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재한다. 본원에 사용되는 용어 "정신 장애"는 정신분열증, 불안 장애, 우울증 및 양극성 장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 정신 장애는 정신분열증, 보다 바람직하게는 조합 파트너 중 하나를 단독으로 이용한 단일요법에 반응하지 않는 정신분열증이다.

본원에 사용되는 용어 "통상의 항정신병제"는 할로페리돌, 플루페나진, 티오틱센 및 플루펜틱솔을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용되는 용어 "비정형 항정신병제"는 클로자릴, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 지프라시돈 및 아리피라졸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 염은 상기 질환/상태의 치료에 유용하다.

따라서, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 염 (예를 들어, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염)에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 α7-nAChR 활성화가 역할을 하거나 이와 관련된 질환 또는 상태의 예방, 치료 및/또는 진행의 지연에서 사용하기 위한 본 발명의 염 (예를 들어, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염)에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 정신 장애 또는 신경변성 장애의 예방, 치료 및/또는 진행의 지연에서 사용하기 위한 본 발명의 염 (예를 들어, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염)에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 α7-nAChR 활성화가 역할을 하거나 이와 관련된 질환 또는 상태의 예방, 치료 및/또는 진행의 지연을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 (예를 들어, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염)의 용도에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 정신 장애 또는 신경변성 장애의 예방, 치료 및/또는 진행의 지연을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 염 (예를 들어, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염)의 용도에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 α7-nAChR 활성화가 역할을 하거나 이와 관련된 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 염 (예를 들어, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태의 예방, 치료 및/또는 진행의 지연 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 정신 장애 또는 신경변성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 염 (예를 들어, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애의 예방, 치료 및/또는 진행의 지연 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) α7-nAChR 활성화가 역할을 하거나 이와 관련된 질환 또는 상태의 예방, 치료 및/또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에서 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 진단하는 것, 및 (ii) 상기 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 염 (예를 들어, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태의 예방, 치료 및/또는 진행의 지연 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) 정신 장애 또는 신경변성 장애의 예방, 치료 및/또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에서 상기 장애를 진단하는 것, 및 (ii) 상기 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 염 (예를 들어, 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 장애의 예방, 치료 및/또는 진행의 지연 방법에 관한 것이다.

치료는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 정신분열증을 포함하는 질환, 상태 또는 장애와 연관된 특성의 감소, 양성 증상, 음성 증상, 기분 증상 및/또는 인지 증상의 감소, 및/또는 충동적 또는 폭력적 행동의 감소를 포함할 수 있다

예방적 치료의 경우, 본 발명의 염을 사용하여 본 발명의 행동 장애의 발병을 지연 또는 예방할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 바람직하게는 인간, 특히 질환, 상태 또는 장애를 진단받은 환자를 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "치료 유효량"은 전형적으로 대상체에 투여될 때 치료학적 이점을 제공하기에 충분한, 예를 들어 질환, 상태 또는 장애의 치료, 예방 또는 진행의 지연에 충분한 약물의 양을 지칭한다 (예를 들어, 이러한 양은 증상의 개선을 제공하고, 예를 들어 정신분열증 환자에서 양성 증상의 감소를 유발한다).

상기 언급된 적응증 (질환, 상태 및/또는 장애)에 대해, 적절한 투여량은, 예를 들어 숙주, 투여 방식 및 치료 대상체 상태의 유형 및 중증도에 따라 변화할 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서의 만족스러운 결과는 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg, 예를 들어 1 mg의 1일 투여량으로 수득되는 것으로 지시된다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 지시된 1일 투여량은 편리하게는, 예를 들어 최대 1일 4회의 분할된 용량으로 투여되는 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 400 mg, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 100 mg 범위의 본 발명의 염이다.

본 발명의 염의 무정형 형태/결정질 형태는 상기 질환/상태의 치료에 유용한 본 발명의 염의 결정질 형태/다른 결정질 형태를 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.

본 발명의 염을 포함하는 제제

본 발명의 염은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 하나 이상의 부형제 및/또는 다른 활성 제약 성분과 함께 제제화되어 상기 질환/상태의 치료에 적합한 제제를 제공할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

치료 유효량의 활성 성분 및 하나 이상의 적합한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 본 발명에 따른 제약 조성물은 바람직하게는 온혈 동물 (인간 및 동물)로의 경장 투여, 예컨대 경구 또는 직장 투여; 또는 비경구 투여, 예컨대 근육내, 정맥내, 비강 또는 경피 투여에 적합하다.

경구 또는 경피 투여를 위한 조성물이 바람직하다.

경장 또는 비경구 투여를 위한 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 코팅 정제, 정제, 캡슐, 좌제 또는 앰풀이다.

개별 용량 중 활성 성분(들)의 단위 함량은 그 자체로 치료 유효량을 구성할 필요는 없는데, 이것은 이러한 양은 복수의 투여량 단위의 투여에 의해 도달될 수 있는 것이기 때문이다.

본 발명에 따른 조성물은, 예를 들어 0.1 내지 100 중량%, 예를 들어 1 내지 10 중량%, 예를 들어 11 내지 25 중량%, 또는 20 내지 60 중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다.

달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 예를 들어 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조하는데 있어서, 임의의 통상의 제약 담체, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 충전제, 예컨대 전분, 당, 또는 미세결정질 셀룰로스, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 활택제 등이 이용될 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이고, 이 경우 고체 제약 담체가 분명하게 이용된다.

충전제의 예는 전분, 예를 들어 메이즈 전분 또는 옥수수 전분; 당, 예를 들어 분무된 락토스; 또는 셀룰로스, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀 (Avicel)®), 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스이다. 전형적으로, 충전제는 예를 들어 1 내지 70 중량%의 양으로 존재한다.

붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트 유형 A; 나트륨 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스 (나트륨 또는 칼슘 카르멜로스); 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (나트륨 크로스카르멜로스); 전분; 히드록시프로필 전분; 락토스 1수화물 및 옥수수 전분; 키토산; 포비돈; 또는 가교된 포비돈 (크로스포비돈)이다. 전형적으로, 붕해제는 예를 들어 0.5 내지 15 중량%, 특히 1.5 내지 5 중량%의 양으로 존재한다.

윤활제의 예는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일, 왁스 세틸 에스테르 또는 활석이다. 윤활제는 전형적으로, 예를 들어 0.5 내지 10 중량%, 특히 1.5 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.

활택제의 예는 콜로이드성 이산화규소, 활석, 삼염기성 인산칼슘, 분말 셀룰로스, 소수성 콜로이드성 실리카, 산화마그네슘, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘이다. 활택제는 전형적으로, 예를 들어 0.01 내지 5 중량%, 특히 0.1 내지 1 중량%의 양으로 존재한다.

정제는 임의로, 예를 들어 활석 또는 폴리사카라이드 (예를 들어, 셀룰로스) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 코팅으로 코팅될 수 있다. 예로서, 코팅 제제는 하기 표에 기재된 제제 중 하나 또는 그의 혼합물일 수 있다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 캡슐 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

정제/캡슐은 특정 크기 범위 내일 필요가 있다: 이는 삼켰을 때 불편/문제를 방지하지 못할 정도로 너무 크면 안되고; 또한 확실히 포장되어야 할 필요가 있기 때문에 너무 작아서도 안되며 이는 예를 들어 고령 환자 스스로에 의한 개별 투여 및/또는 병원에서의 다수의 환자 투여 동안 취급이 용이해야 한다.

게다가 이들이 우수한 물리화학적 특성 및 저장 특성을 갖는 것이 중요하다.

정제/캡슐의 제조가 용이해야 하고 조성물 전체의 활성 성분 분포의 높은 수준의 균일성을 나타내야 한다.

이 활성 성분이 잠재적인 긴 보관 시간 내내 화학적으로 안정적인 채로 남아있는 것이 특히 중요하다. 저장 안정성의 평가시, 활성 성분의 총량과 비교한 개별 분해 생성물의 상대적인 양이 고려된다. 예를 들어 활성 성분이 고용량으로 투여되는 경우에 단일 생성물이 비-허용되는 수준에 도달할 수 없도록 개별 분해 생성물은 모두 비교적 소량으로 존재해야 한다.

(R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트는 단지 특정 윤활제가 사용되는 정제에서 매우 안정성인 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 또한

(a) 활성 성분으로서 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트;

(b) 충전제;

(c) 붕해제;

(d) 윤활제; 및

(e) 활택제

를 포함하며, 여기서 단지 존재하는 특정 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일, 왁스 세틸 에스테르 및 활석으로부터 선택된 윤활제인

정제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한

(a) 활성 성분으로서 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 10 중량% 이하 (예를 들어, 0.1 내지 3 중량%, 예를 들어 약 0.7 중량%);

(b) 옥수수 전분 (예를 들어, 1 내지 20 중량%, 예를 들어 약 13 중량%); 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 15 내지 35 중량%, 예를 들어 약 25 중량%); 및 분무된 락토스 (예를 들어, 40 내지 75 중량%, 예를 들어 약 68 중량%)를 포함하는 충전제;

(c) 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 XL을 포함하는 붕해제 (예를 들어, 0.5 내지 5 중량%, 예를 들어 약 2 중량%);

(d) 윤활제 (예를 들어, 0.5 내지 3 중량%, 예를 들어 약 1.5 중량%); 및

(e) 에어로실(Aerosil)을 포함하는 활택제 (예를 들어, 0.1 내지 1 중량%, 예를 들어 약 0.5 중량%)

를 포함하며, 여기서 단지 존재하는 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트인

정제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

이중층 정제로서 제조된, (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트를 낮은 중량 백분율로 포함하는 정제가 매우 안정성인 것으로 밝혀졌다. 이러한 이중층 정제는 활성 성분 층 및 모노-푸마레이트가 없는 보조 층을 포함한다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 1 내지 10 중량% 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정제 형태의 제약 조성물로서;

여기서, 상기 조성물은 모노-푸마레이트를 포함하는 활성 성분 층 및 모노-푸마레이트가 없는 보조 층을 포함하고;

활성 성분 층 대 보조 층의 중량비는 10:90 내지 90:10 (예를 들어, 20:80 내지 50:50; 예를 들어 20:80 내지 40:60; 예를 들어 약 22.5:77.5)인

정제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 1 내지 10 중량% (예를 들어, 1 내지 5 중량%, 예를 들어 2 내지 4 중량%)를 포함하는 정제 형태의 제약 조성물로서;

활성 성분 층 대 보조 층의 중량비는 10:90 내지 90:10 (예를 들어, 20:80 내지 50:50; 예를 들어 20:80 내지 40:60; 예를 들어 약 22.5:77.5)이고;

활성 성분 층은

(1a) 활성 성분 층의 11 내지 25 중량%의 모노-푸마레이트 (예를 들어, 활성 성분 층의 11 내지 20 중량%, 예를 들어 활성 성분 층의 약 15.5 중량%);

(1b) 충전제;

(1c) 붕해제;

(1d) 윤활제; 및

(1e) 활택제

를 포함하고;

보조 층은

(2a) 충전제;

(2b) 붕해제;

(2c) 윤활제; 및

(2d) 활택제

를 포함하는 것인

정제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

활성 성분 층은

(1a) 활성 성분 층의 11 내지 25 중량% (예를 들어, 활성 성분 층의 11 내지 20 중량%, 예를 들어 활성 성분 층의 약 15.5 중량%)의 모노-푸마레이트;

(1b) 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 활성 성분 층의 15 내지 35 중량%, 예를 들어 약 25 중량%); 및 분무된 락토스 (예를 들어, 활성 성분 층의 40 내지 70 중량%, 예를 들어 약 53 중량%)를 포함하는 충전제;

(1c) 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 XL을 포함하는 붕해제 (예를 들어, 활성 성분 층의 1 내지 5 중량%, 예를 들어 약 3 중량%);

(1d) 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 윤활제 (예를 들어, 활성 성분 층의 1 내지 5 중량%, 예를 들어 약 3 중량%); 및

(1e) 에어로실을 포함하는 활택제 (예를 들어, 활성 성분 층의 0.1 내지 1 중량%, 예를 들어 약 0.5 중량%)

를 포함하고;

보조 층은

(2a) 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 보조 층의 10 내지 35 중량%, 예를 들어 약 26 중량%); 및 분무된 락토스 (예를 들어, 보조 층의 50 내지 75 중량%, 예를 들어 약 69 중량%)를 포함하는 충전제;

(2b) 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 XL을 포함하는 붕해제 (예를 들어, 보조 층의 1 내지 3 중량%, 예를 들어 약 1.9 중량%);

(2c) 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 윤활제 (예를 들어, 보조 층의 1 내지 5 중량%, 예를 들어 약 3 중량%); 및

(2d) 에어로실을 포함하는 활택제 (예를 들어, 보조 층의 0.1 내지 1 중량%, 예를 들어 약 0.5 중량%)

를 포함하는 것인

정제 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

II. 아자-비시클릭 디-아릴 에테르의 염 또는 그의 중간체의 제조 방법

본 발명은 또한 유리 형태 또는 염 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 및 그의 직접 전구체인 5-클로로-2-(4-메틸페닐)-피리딘의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 II의 화합물 5-클로로-2-(4-메틸페닐)-피리딘은

<화학식 II>

하기 화학식 I의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 제조에서 유익한 중간체이다.

<화학식 I>

두 화합물 모두 WO2004/022556A1에 기재되어 있다. (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄은 우수한 약리학적 특성을 갖고, α7-nAChR 조절에 반응하는 장애, 예를 들어 신경변성 장애 (예를 들어, 알츠하이머병) 및/또는 정신 장애 (예를 들어, 정신분열증)의 치료법에 유용한 α7-nAChR 효능제로서 사용될 수 있다. 적응증/환자 집단 크기에 따라, 약제는 대량으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 혈압 의약인 발사르탄 (디오반(Diovan)™으로서 판매됨)은 매해 수백 메트릭 톤의 양으로 제조된다.

WO2004/022556A1은, pH 약 9.8에서 염기 Na₂CO₃ 및 팔라듐 촉매 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (촉매 로딩량은 4.6 몰%임)의 존재 하에 2-브로모-5-클로로피리딘을 4-메틸-페닐보론산과 반응시키는, 5-클로로-2-(4-메틸페닐)-피리딘의 제조 방법을 개시한다.

상기 방법은 대규모 제조에 대한 비용-효과에 관한 다수의 단점을 갖는다: a) 2-브로모-5-클로로-피리딘은 상업적으로 쉽게 입수가능하지 않기 때문에, 출발 물질로서 고가임; b) 사용되는 팔라듐 (0) 촉매는 저장시 점차적으로 분해되는 경향이 있어, 엄격한 취급 주의가 필요하며, 또한, 민감도 때문에 이는 통상적으로 약 5 몰%의 상당히 높은 로딩량으로 상기 반응에 첨가됨; c) 적용된 높은 촉매 로딩량은, 이러한 화합물 자체가 우수한 팔라듐 리간드이기 때문에 조 반응 생성물에서 비허용적으로 높은 수준의 잔류 팔라듐을 생성시키므로, 고가의 추가 정제 조작이 필요함 (예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 팔라듐 착화제를 이용한 처리); d) 요구되는 승온 (75-100℃)에서의 부반응과의 경쟁을 억제하기 위해, 비경제적으로 높은 0.40 (w/w)% (질량 백분율)의 희석률이 적용됨; e) 반응 조건은 24시간 후에도 불완전한 전환으로 귀결될 수 있는 느린 출발 물질 전환율과 관련되며, 이에 따라 촉매 탈활성화/부반응과의 경쟁의 평행적 진행이 수율 손실 및 추가의 정제 작업으로 인한 높은 제조 비용에 대한 추가적 원인이 될 수 있음.

WO2004/022556A1은 또한, 용매로서 디메틸포름아미드를 사용하여 염기 수소화나트륨의 존재 하에 가열함으로써, 5-클로로-2-(4-메틸페닐)-피리딘을 (R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올과 반응시키는, (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 제조 방법을 개시한다.

디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재 하에 수소화나트륨을 가열하는 것은 안전하지 않은 것으로 공지되어 있고, 제어불가능한 위험한 조건으로 이어질 수 있기 때문에, 상기 방법은 산업적 규모 확대에 매우 적합하지는 않다.

따라서, 본 발명의 목적은, 디-아릴 5-클로로-2-(4-메틸페닐)-피리딘 및 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 신규한 제조 방법을 제공하여, 경제적으로 유리하고 용이하게 취급되는 방식으로, 높은 수율 및 우수한 품질의 상기 화합물의 제조를 가능하게 하는 것이다.

본 발명에 따른 방법은 하기 반응식 1로 요약된다.

<반응식 1>

즉, 화학식 III의 화합물은

a) 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키기 위한 하기 섹션 A에서의 방법 중 어느 하나; 및

b) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키기 위한 하기 섹션 B에서의 방법 중 어느 하나

를 포함하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환된다.

예를 들어 섹션 A 및 B는 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다.

특히, 본 발명은 각각의 섹션에서 기재된 방법에 관한 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 독립적으로 상응하는 섹션에 대한 방법 순서에서 기재된 모든 단일 단계에 관한 것이다. 따라서, 본원에서 기재된 일련의 단계로 이루어진 임의의 방법 중 각각의 모든 단일 단계는 그 자체로 본 발명의 바람직한 실시양태이다.

한 섹션에서 이루어진 설명은 또한 달리 언급하지 않는다면 다른 섹션에 적용가능하다는 것을 유의해야 한다.

섹션 A:

섹션 A에서, 본 발명은

a) 팔라듐 촉매; 카르보네이트 염기, 포스페이트 염기, 히드록시드 염기 및 알콜레이트 염기로부터 선택된 염기; 물 및 불활성 용매의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물 및/또는 하기 화학식 IVA의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계; 및

b) 임의로 화학식 II의 화합물을 그의 염으로 전환시키는 단계

를 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 IVA>

(상기 식에서, M₁은 알칼리이고, n은 1이거나, 또는 M₁은 토류 알칼리이고, n은 2임)

반응 단계 a)

섹션 A의 방법의 한 실시양태에서, 유리 염기 형태의 화학식 II의 화합물이제조된다.

화학식 III의 화합물은 쉽게 상업적으로 입수가능하다. 이 출발 화합물은 특히 쉽게 접근가능하며 경제적이라는 점에서 상응하는 선행 기술 출발 화합물 (즉, 2-브로모-5-클로로피리딘)과 구별된다. 그러나, 팔라듐-촉매 스즈키 (Suzuki)-커플링 조건 하에서, 이 클래스의 출발 화합물인 2-클로로-피리딘은 높은 수율/우수한 순도로 커플링하기가 보다 어렵다고 알려져 있는데, 브로모-유사체와 비교하여 염소 이탈기의 보다 낮은 반응성 때문이다. 본 발명은 이러한 출발 화합물이 높은 수율/우수한 순도로 팔라듐-촉매 스즈키-커플링에 접근가능하도록 하기 때문에, 섹션 A의 방법은 특히 경제적 관점에서 흥미롭다. 게다가, < 1 몰%의 적은 팔라듐 촉매 로딩량이 사용될 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 쉽게 상업적으로 입수가능하다. 섹션 A의 방법의 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물이 사용된다.

화학식 IVA의 화합물에서 용어 "알칼리"는 전형적으로는 나트륨 또는 칼륨을 나타내며, 용어 "토류 알칼리"는 전형적으로는 마그네슘 또는 칼슘을 나타낸다. 화학식 IVA의 화합물은 공지된 방법에 따라 접근가능하다 (예를 들어, 문헌 [Organic letters (8), 2006, 4071-4074] 및 그 안의 참조문헌). 섹션 A의 방법의 한 실시양태에서, 화학식 IVA의 화합물이 사용된다.

섹션 A의 방법에서, 화학식 III의 화합물은 전형적으로는 0.5 (w/w)% 내지 10 (w/w)%의 질량 백분율로 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 화학식 III의 화합물은 2.5 (w/w)% 내지 8 (w/w)%의 질량 백분율로 사용된다. 보다 더 바람직하게는, 화학식 III의 화합물은 4.5 (w/w)% 내지 6.5 (w/w)%, 예를 들어 약 5.1 (w/w)%의 질량 백분율로 사용된다. 높은 질량 백분율/농도의 화학식 III의 화합물의 사용의 가능성은 본 발명에 따른 방법의 중요한 이점인데, 고농도의 출발 물질에 대하여 보다 적은 용매가 요구되기 때문이며, 이는 본 발명에 따른 방법이 공업적 규모의 생산에 특히 적합하도록 한다.

질량 백분율 (w/w)%은 해당 화합물의 질량을 전체 반응 혼합물 (후처리 이전)의 질량으로 나누고, 100을 곱하여 계산된다.

섹션 A의 방법에서, 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 IVA의 화합물은 전형적으로는 화학식 III의 화합물에 대하여 등몰량 또는 과량으로, 바람직하게는 2배 이하의 과량으로, 특히 1.5배 이하의 과량으로, 보다 특히 약 1.1배 이하의 과량으로 사용된다. 한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 약 1.1배 과량으로 사용된다.

섹션 A의 방법에서, 전형적으로 팔라듐 촉매는 (이에 제한되는 것은 아니지만)

(a) 임의로 추가량의 트리아릴포스핀 리간드의 존재 하의 팔라듐 (0)- 또는 팔라듐 (II)-트리아릴포스핀 또는 팔라듐 (II)-비스디페닐 착물, 또는

(b) 한자리 또는 두자리 아릴포스핀 리간드의 존재 하의 팔라듐 (II) 염, 또는

(c) 트리아릴포스핀의 존재 하에, 임의로 지지체에 침착된 금속성 팔라듐

이다.

이러한 촉매는 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Angewandte Chemie (105), 1993, 1589ff 또는 Tetrahedron (58), 2002, 9633ff]을 참조한다.

산화 상태 0의 팔라듐을 갖는 팔라듐 착물 중에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 테트라키스[트리(o-톨릴)포스핀)팔라듐이 특히 적합하다.

산화 상태 +2의 팔라듐, 디-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 아세테이트 (Pd(O₂CCH₃)₂([C₆H₅]₃P)₂), 디-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (PdCl₂([C₆H₅]₃P)₂), 및, 예를 들어 1,1'-비스-(디페닐포스핀)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 (PdCl₂(dppf))를 갖는 팔라듐의 복합체가 특히 적합하다.

본 발명의 한 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 디-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드이다.

교차 커플링 반응의 촉매 사이클에서 아릴할로젠 성분의 반응성은 특별한, 덜 쉽게 이용 가능한 리간드를 함유하는 Pd-촉매로 미세 조정될 수 있다는 것이 이해된다. 본 발명의 바람직한 범주는 상업적으로 쉽게 입수가능하고, 공기 중에서 안정한 Pd(II) 촉매에 있다.

트리아릴포스핀 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀 또는 트리(o-톨릴)포스핀 리간드의 존재 하에 이용되는 팔라듐(II) 염은, 적합하게 팔라듐(II) 아세테이트 또는 팔라듐 디클로라이드이다.

전형적으로, 2 내지 6 당량의 트리아릴포스핀 리간드는 1 당량의 팔라듐 염과 착물을 이루거나, 또는 팔라듐-트리아릴포스핀 착물과 함께 추가적으로 사용된다.

바람직하게, 금속성 팔라듐은 분말로서, 또는 지지체에서, 예컨대 활성탄 상 팔라듐, 알루미늄 옥시드 상 팔라듐, 바륨 카르보네이트 상 팔라듐, 바륨 술페이트 상 팔라듐, 탄산칼슘 상 팔라듐, 알루미늄 실리케이트 상 팔라듐, 예컨대 규소상 몬트모릴로나이트 및 팔라듐 (각각의 경우에 0.5 내지 12 중량%의 팔라듐 함량을 가짐)으로서 사용된다. 이러한 지지된 촉매는 추가 도핑 물질, 예를 들어 납을 추가로 함유할 수 있다.

상기 논의된 유형의, 착물 리간드를 동시에 사용하는, 지지된 금속성 팔라듐 촉매, 특히 착물 리간드 (1 내지 3개의 술포네이트 기로 적합하게 치환된 아릴 기)로서 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 또는 다른 트리아릴포스핀의 존재 하에 활성 탄소 상 팔라듐의 사용이 유익하다. 적합하게는, 2 내지 3당량의 이들 리간드가 각 당량의 팔라듐 금속에 사용된다.

섹션 A의 방법에서, 팔라듐 촉매는 화학식 III의 화합물의 함량을 기준으로 하여 전형적으로 0.01 내지 10 몰%, 바람직하게는 0.05 내지 3 몰% 및, 특히 0.1 내지 1 몰%의 비로 사용된다. 한 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 화학식 III의 화합물의 함량을 기준으로 하여 0.6 몰%의 비로 사용된다.

섹션 A의 방법을 위한 적합한 카르보네이트 염기는, 예컨대 알칼리 또는 토(earth) 알칼리 카르보네이트, 예컨대 Na₂CO₃, K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃; 바람직하게는 K₂CO₃ 또는 Cs₂CO₃이다. 섹션 A의 방법을 위한 적합한 포스페이트 염기는, 예컨대 K₃PO₄이다. 섹션 A의 방법을 위한 적합한 히드록시드 염기는, 예컨대 NaOH 또는 KOH이다. 섹션 A의 방법을 위한 적합한 알콜레이트 염기는, 예컨대 나트륨 tert-부탄올레이트, 칼륨 tert-부탄올레이트, 나트륨 메탄올레이트 또는 나트륨 에탄올레이트이다.

한 실시양태에서, 바람직한 것은 포스페이트 염기가 제공되는 것이고, 특별히 바람직한 것은 K₃PO₄가 제공되는 것이다.

섹션 A의 방법을 위한 적합한 염기의 함량은, 예컨대 화학식 III의 화합물에 대해 1.5 내지 4 당량, 특히 2 내지 3 당량이다. 한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에 대해 약 3 당량이 사용된다. 화학식 IVA의 화합물을 사용한 섹션 A의 방법은 단지 화학식 IV의 화합물을 사용하는 방법보다 덜 염기인 것을 필요로 한다는 것이 공지되어 있다.

섹션 A의 방법은 물의 존재 하에 수행된다. 전형적으로, 35 (w/w)% 내지 65 (w/w)%의 질량 백분율의 물이 반응 혼합물에 존재하고, 바람직하게는 40 (w/w)% 내지 55 (w/w)%이다. 한 실시양태에서, 약 54 (w/w)%의 물이 존재한다.

섹션 A의 방법은, 전형적으로 10.5 내지 13, 바람직하게는 11 내지 12.5, 보다 바람직하게는 11.5 내지 12의 pH에서 수행된다. 제공된 pH-범위는 어느 제공된 시간에서나 전체 반응 부피에 대해 평균 pH를 나타내는 것으로 이해되는 반면, 국소 pH 값은 일시적으로 다를 수 있다 (예컨대, 직접적으로 염기 첨가 부위에서).

의도된 pH에서 섹션 A의 방법을 수행하는 것은, 전형적으로 염기의 느린 첨가에 의해, 바람직하게는 (이에 제한되는 것은 아니지만) 수성 염기 용액으로서 달성된다. 염기의 느린 첨가는 조금씩 또는 연속적으로 수행될 수 있다. 첨가된 염기의 pKa 또는 첨가된 수성 염기-용액의 pH는 수성 반응 혼합물에서 최대 수득 가능한 pH를 제한할 것이라는 것이 이해된다. 염기를 느리게 첨가하는 동안, 수성 반응 혼합물에서의 pH는 점진적으로 상승할 것이고 (예컨대, 1 당량의 4-메틸-페닐보론산을 사용할 때), 염기의 첫 번째 당량은 대략 pH 2.5 (수성 반응 혼합물 중 보론산의 pH에 상응할 수도 있음) 내지 대략 pH 10의 증가를 초래할 것이고, 여기서 염기를 소비하는 교차 커플링 반응이 시작되고, pH는, 또한 추가의 염기의 첨가에 의해 증가/유지될 수 있다.

섹션 A의 방법은 불활성 용매의 존재 하에 수행된다. 상기 불활성 용매는, 전형적으로 60℃보다 높은 끓는점을 갖는다. 상기 불활성 용매의 예는 알콜, 예컨대 이소프로판올; 에테르; 케톤; 아미드; 방향족 탄화수소; 또는 이들 용매의 혼합물이다. 바람직한 것은, 부분적으로 수용성 용매, 예컨대 반응 과정에서, 이들 용매가 염이 풍부한 수성층으로부터 유기층을 함유하는 생성물로서 분리되기 때문에, 테트라히드로푸란 또는 이소프로판올이 제공되는 것이고, 특히 후처리 조작이 편리하다. 한 실시양태에서, 불활성의 용매는 테트라히드로푸란이고, 전형적으로 약 15 (w/w)%의 질량 백분율로 사용된다.

섹션 A의 방법은 상온 내지 상승된 온도의 온도 범위에서 수행되고, 바람직하게는 30℃ 내지 100℃의 온도 범위, 특히 35℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 수행된다.

섹션 A의 방법의 반응 시간은, 일반적으로 0.5 내지 24시간, 바람직하게는, 1 내지 10시간, 특히 2 내지 5시간이다.

섹션 A의 방법은 불활성 기체 분위기에서 수행될 수 있다. 예컨대, 질소 또는 아르곤이 불활성 기체로서 사용된다.

섹션 A의 방법은 정상 압력에서 수행될 수 있지만, 이러한 압력에 제한되는 것은 아니다.

바람직한 실시양태에서, 섹션 A의 방법은, 시스테인 (예컨대, L-시스테인 또는 라세미체 시스테인)이 수용성 팔라듐 시스테인 착물을 형성하기 위해 이상성 반응 혼합물에 첨가되는 후처리를 포함한다. 이 착물은 비-수성상으로부터의 수성상의 분리에 의해 유기상을 함유하는 생성물로부터 제거되고, 따라서 잔류 팔라듐에 대해 화학식 II의 화합물의 높은 생성물 품질을 보장한다. 착물 형성의 속도는, 특히 빠르고, 따라서 바람직하게 사용되는 부분적으로 수용성인 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 이소프로판올과 함께, 방법 비용에 대해 유리한 반면, 더 친유성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 자일렌과 함께인 경우에는, 착물화 속도는 더 느려진다.

이에 따라, 섹션 A의 방법의 한 실시양태는

a1) 팔라듐 촉매; 카르보네이트 염기, 포스페이트 염기, 히드록시드 염기 및 알콜레이트 염기로부터 선택된 염기; 물 및 불활성 부분 수용성 용매의 존재 하에 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물 및/또는 화학식 IVA의 화합물과 반응시키는 단계;

a2) 화학식 II의 화합물의 형성 후 2상계 반응 혼합물에 시스테인을 첨가하는 단계;

a3) 상을 분리하는 단계;

a4) 비-수성 상으로부터 화학식 II의 화합물을 단리하는 단계; 및

를 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.

반응 단계 b)

화학식 II의 화합물은, 화학식 II의 화합물을 고체 형태의 유리 염기로서 단리한 후에, 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 용액에 적합한 염 형성제를 첨가하여, 그의 염으로 전환시킬 수 있다.

적합한 염 형성제의 예는 HCl이다.

섹션 A의 방법의 한 실시양태에서, 본 발명은

a) 팔라듐 촉매 디-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드; 포스페이트 염기 K₃PO₄; 물 및 불활성 용매의 존재 하에 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 것을 포함하며,

여기서 상기 화학식 III의 화합물은 4.5 (w/w)% 내지 6.5 (w/w)%의 질량 백분율로 사용되고;

상기 팔라듐 촉매는 화학식 III의 화합물의 양을 기준으로 하여 0.1 내지 1 몰%의 비로 사용되고;

화학식 III의 화합물에 대해 2 내지 3 당량의 포스페이트 염기가 사용되고;

질량 백분율 40 (w/w)% 내지 55 (w/w)%의 물이 반응 혼합물 중에 존재하고;

상기 반응은 11.5 내지 12의 pH에서 수행되는 것인

화학식 II의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

섹션 B:

섹션 B에서, 본 발명은

c) 염기 및 불활성 양극성 비양성자성 용매의 존재 하에 상승된 온도에서 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계;

d) 임의로 화학식 I의 화합물을 그의 염으로 전환시키는 단계

를 포함하며,

여기서 염기는 (M₂)OC(R)₃ (식 중, M₂는 나트륨 또는 칼륨이고, 각각의 R은 독립적으로 C_1- ₆알킬이거나 또는 2개의 R은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C_4-6시클로알킬을 형성함) 또는 히드록시드 염기인

화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 V>

반응 단계 c)

화학식 II의 화합물은 섹션 A에 기재된 바와 같이 또는 예를 들어 WO 2004/022556A1에 따라 제조될 수 있다. 섹션 B의 방법의 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 유리 염기 형태로 사용된다.

화학식 V의 화합물은 쉽게 상업적으로 입수가능하다. 섹션 B의 방법의 한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 유리 염기 형태로 사용된다.

섹션 B의 방법에서, 화학식 II의 화합물은 전형적으로 1 (w/w)% 내지 15 (w/w)%의 질량 백분율로 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 화학식 II의 화합물은 3 (w/w)% 내지 10 (w/w)%의 질량 백분율로 사용된다. 더욱 바람직하게는, 화학식 II의 화합물은 5 (w/w)% 내지 9 (w/w)%; 예를 들어 7.9 (w/w)%의 질량 백분율로 사용된다.

섹션 B의 방법에서, 화학식 V의 화합물은 전형적으로 화학식 II의 화합물에 대해 등몰량 내지 과량, 바람직하게는 3배 이하의 과량, 특히 2배 이하의 과량, 보다 특히 1.1배 내지 1.5배 과량으로 사용된다. 한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 약 1.3배 과량으로 사용된다.

섹션 B의 방법의 한 실시양태에서, 염기는 M₂가 나트륨 또는 칼륨이고, 각각의 R이 독립적으로 C_1- ₆알킬이거나 또는 2개의 R은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C_4- ₆시클로알킬을 형성하는 (M₂)OC(R)₃이다. 한 실시양태에서, 염기는 M₂가 나트륨 또는 칼륨이고, 각각의 R이 독립적으로 C_1- ₄알킬인 (M₂)OC(R)₃이다. 한 실시양태에서, 염기는 M₂가 나트륨 또는 칼륨이고, 각각의 R이 독립적으로 C_1- ₂알킬인 (M₂)OC(R)₃이다. 한 실시양태에서, 염기는 나트륨 tert-부탄올레이트 또는 칼륨 tert-부탄올레이트이다. 한 실시양태에서, 염기는 칼륨 tert-부탄올레이트이다.

섹션 B의 방법의 한 실시양태에서, 염기는 히드록시 염기, 예를 들어 NaOH 또는 KOH이다.

섹션 B의 방법을 위한 염기의 적합한 양은, 예를 들어 화학식 II의 화합물에 대해 1 내지 2 당량, 특히 1 내지 1.5 당량이다. 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물에 대해 약 1.1 당량이 사용된다. 화학식 II의 화합물의 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염이 사용되는 경우, 상기 방법을 수행하기 위해 적절한 다량의 염기가 필요해질 것임을 주의해야 한다.

섹션 B의 방법을 위한 적합한 불활성 양극성 비양성자성 용매는 예를 들어 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 한 실시양태에서, 양극성 비양성자성 용매는 전형적으로 반응 혼합물의 약 75-90 (w/w)%의 질량 백분율의 DMSO이다.

섹션 B의 방법을 위한 반응 혼합물은 100℃ 초과의 끓는점을 갖는 불활성 친유성 공용매, 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌을 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 반응 혼합물은 DMSO/톨루엔 용매/공용매 혼합물을 포함하고, 전형적으로 상기 혼합물은 DMSO/톨루엔 비가 5:0.1 내지 2:3 (중량 기준), 바람직하게는 약 3:2 (중량 기준)이고 약 70 내지 85 (w/w)%의 질량 백분율로 존재한다.

섹션 B의 방법에서, 예를 들어 알콜레이트 염기가 예컨대 테트라히드로푸란 용액 중의 용액으로서 첨가되는 경우, 추가의 용매가 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 테트라히드로푸란은 염기를 위한 용매로서 사용된다. 상기 추가로 첨가되는 용매는, 화학식 I의 화합물의 임의의 또는 임의의 실질적 형성이 발생하기 전, 예를 들어 섹션 B의 방법을 수행하기 위한 의도하는 승온에 도달하기 전, 전형적으로 80℃ 내지 130℃에, 및/또는 화학식 II의 화합물의 첨가 전에 증류될 수 있다.

전형적으로 섹션 B의 방법은 실질적으로 수분 없이 수행된다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 반응은 화학식 II의 화합물에 대해 최대 약 5 몰%의 물의 존재 하에 수행된다. 반응 혼합물로부터 물을 제거하기 위한 전형적인 방법은, 염기 첨가 후에, 및/또는 섹션 B의 방법을 수행을 위한 의도하는 승온에 도달하기 전에 증류하는 것이다.

섹션 B의 방법은 승온에서, 바람직하게는 80℃ 내지 130℃의 온도 범위, 특히 90℃ 내지 120℃의 온도 범위, 보다 특히 100℃ 내지 105℃의 온도 범위에서 수행된다.

섹션 B의 방법의 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 10시간, 특히 2 내지 5시간이다.

섹션 B의 방법은 불활성 기체 분위기에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 질소 또는 아르곤이 불활성 기체로서 사용된다.

섹션 B의 방법은 정상 압력에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

WO2004/022556A1에 기재된 방법에서, 염기는 화학식 V의 화합물에 대한 화학식 II의 화합물에 대해 1.2 당량의 양으로 첨가된다. 이어서, 화학식 II의 화합물이 반응 혼합물에 첨가된다. 반응 혼합물에 염기가 추가로 첨가되지 않는다. 이러한 절차 단계에 의해, 화학식 II의 화합물이 화학식 V의 화합물과 반응할 때 이미 염기의 전량 (즉, 1.2 당량)이 존재하며, 즉, 염기를 점차적으로 첨가하지 않는다.

본 발명의 중요한 발견은 보다 적은 염기가 초기에 존재하고 염기가 점차적으로 첨가되는 경우 수율 및 부산물 프로파일이 개선된다는 것이다.

따라서, 섹션 B의 방법의 실시양태 B1은,

c) 염기 및 불활성 양극성 비양성자성 용매의 존재 하에 승온에서 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하며;

여기서 염기는 (M₂)OC(R)₃ (여기서, M₂는 나트륨 또는 칼륨이고, 각각의 R은 독립적으로 C_1- ₆알킬이거나 또는 2개의 R이 탄소 원자와 함께 결합하여 C_4- ₆시클로알킬을 형성함)이거나, 또는 염기는 히드록시드 염기이고;

염기를 반응 혼합물에 점차적으로 첨가하는 단계;

를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법이다.

실시양태 B1을 수행하는 한 방법은, 예를 들어 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 및 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 혼합물을 형성하고 (여기서, 염기는 존재하지 않음); 염기를 상기 혼합물에 비교적 느린 유속으로 첨가하는 것이다.

실시양태 B1의 한 실시양태에서는, 단계 c)에서:

c1) 화학식 II의 화합물 또는 그의 염; 화학식 V의 화합물 또는 그의 염; 및 화학식 II의 화합물에 대해 최대 약 0.5 당량의 염기를 포함하는 혼합물을 형성하고;

c2) 염기를 상기 혼합물에 점차적으로 첨가한다.

실시양태 B1의 한 실시양태에서는, 단계 c1)에서 혼합물이 화학식 II의 화합물에 대해 최대 약 0.3 당량, 바람직하게는 최대 약 0.1 당량의 염기를 포함한다.

한 실시양태에서는, 단계 c1)에서 혼합물이 실질적으로 염기를 포함하지 않는다.

한 실시양태에서는, 단계 c1)에서 혼합물이 염기를 포함하지 않는다.

실시양태 B1의 한 실시양태에서는, 단계 c2)에서 염기를 (i) 분당 화학식 II의 화합물에 대해 최대 약 3.8 몰%의 유속으로 화학식 II의 화합물에 대해 약 1.1 당량이 혼합물에 첨가될 때까지 첨가함으로써 또는 (ii) 시작 부분이 화학식 II의 화합물에 대해 최대 0.5 당량, 바람직하게는 0.25 당량이도록 일부분씩 첨가함으로써 점차적으로 첨가한다.

실시양태 B1의 한 실시양태에서는, 단계 c2)에서 염기를 분당 화학식 II의 화합물에 대해 최대 약 1.3 몰%의 유속으로 화학식 II의 화합물에 대해 약 1.1 당량이 혼합물에 첨가될 때까지 첨가함으로써 점차적으로 첨가한다.

실시양태 B1의 한 실시양태에서는, 단계 c2)에서 염기를, 첨가되는 염기가 화학식 I의 화합물 및 무기 염, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만 바람직하게는 염화칼륨의 형성을 위해 빠르게 소모되는 유속으로, 단계 c1) 및 c2)로부터의 염기의 합이 화학식 II의 화합물에 대해 약 1.1 당량일 때까지 첨가함으로써 점차적으로 첨가한다.

반응 단계 d)

화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물을 고체 형태의 유리 염기로서 단리한 후 또는 적합한 염 형성제를 화학식 I의 화합물을 포함하는 용액에 첨가함으로써 그의 염으로 전환될 수 있다

적합한 염 형성제의 예는 푸마르산이다.

한 실시양태에서, 푸마르산은 일반적으로 화학식 I의 화합물의 형성 및 가수분해 후처리 후에, 단계 c)의 반응 혼합물에 직접 첨가된다.

부분 B의 방법의 한 실시양태에서, 본 발명은

c) 80℃ 내지 130℃의 온도 범위에서 화학식 II의 화합물에 대해 1 내지 1.5 당량의 염기 및 불활성 양극성 비양성자성 용매의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키며, 여기서 염기는 나트륨 tert-부탄올레이트 및 칼륨 tert-부탄올레이트로부터 선택된 것인 단계;

c1) 화학식 II의 화합물, 화학식 V의 화합물을 포함하고 염기를 포함하지 않는 혼합물을 형성하는 단계;

c2) 화학식 II의 화합물에 대해 약 1.1 당량을 혼합물에 첨가할 때까지 분당 화학식 II의 화합물에 대해 약 3.8 몰%의 염기를 최대 유속으로 상기 혼합물에 첨가하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및

를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.

하기 비제한적 실시예는 개시내용을 예시한다.

비교 실시예 A1: 결정질 형태 (형태 A)의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 유리 염기의 제조/특성화:

약 8mg의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 유리 염기 형태로 0.2ml의 메탄올에 용해시키고 40℃에서 진공 하에 5시간 초과의 시간 동안 건조시켰다. 건조 후, 아세토니트릴을 고체 잔류물에 첨가하고 혼합물을 40℃로 가열하고 약 2시간 동안 와류시켰다. 혼합물을 건조시키고 잔류하는 고체를 XPRD로 분석하였다.

이러한 방법 후, 도 7a에 나타낸 바와 같은 패턴 (형태 A)을 수득하였다.

유리 염기의 형태 A는 수성 매질 중에서 낮은 용해도를 나타내었다 (0.05mg/ml).

시험하였을 때 이는 흡습성이었고, 샘플의 건조 감량 (LOD)은 0.1%였고, 93%의 상대 습도 (RH)에서 수분 증가율은 2%였다.

이의 융점은 2℃/분으로 가열시 106℃ (개시) (후속적 분해)인 것으로 결정되었다.

비교 실시예 A2: 결정질 형태 (형태 B)의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 유리 염기의 제조/특성화:

약 8mg의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 유리 염기 형태로 0.2ml의 메탄올에 용해시키고 40℃에서 진공 하에 5시간 초과의 시간 동안 건조시켰다. 건조 후, 에탄올을 고체 잔류물에 첨가하고 혼합물을 40℃로 가열하고 약 2시간 동안 와류시켰다. 혼합물을 건조시키고 잔류하는 고체를 XPRD로 분석하였다 (도 7b, 형태 B 참조).

동일한 실험을 용매로서 에탄올 또는 이소프로판올을 사용하여 수행하였다. 기본적으로, 동일한 XPRD 패턴을 수득하였다. 모든 3개의 고체 형태는 추가의 건조시 비교 실시예 A1에 기재된 바와 같은 XPRD 패턴을 수득하여, 이러한 신규 형태가 낮은 회합 온도를 갖는 알콜 용매화물이라는 결론에 도달하였다.

실시예 1: 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염의 제조

500mg의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 유리 염기 형태로 20ml 이소프로필 알콜에 현탁시켰다. 화학량론적 양의 푸마르산을 첨가하였다. 생성된 용액을 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 양성자-NMR 및 XRPD로 분석하였다 (도 1 참조). 수율은 85%였다. 양성자-NMR 분석으로 염 형성, 염기/산 비가 약 1:1이고 염이 용매화물이 아니라는 사실을 확인하였다.

실시예 1.1: 시딩된 결정화에 의한 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염의 제조

a) 제조

7.3g의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 (순도: 98% 초과; 예를 들어 실시예 13.2에 기재된 바와 같이 제조됨)를 약 50℃에서 에탄올 (42.9g)/이소프로판올 (8.5g)/물 (7.2g)에 용해시키고, 여과에 의해 정화시키고 약 50℃의 온도에서 약 8시간에 걸쳐 여과된 3차-부틸메틸에테르 (118.4g)에 첨가하였다. 약 25%의 여과물을 첨가한 후, 이소프로판올 (0.1ml) 중의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트의 시드 결정의 초음파분쇄된 현탁액 (6mg, 예를 들어 실시예 13.2에 기재된 바와 같이 제조됨)을 첨가하여 결정화를 유도하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 또 다른 1시간 동안 유지시키고 8시간 내에 0℃로 냉각하였다. 이 온도에서 또 다른 1시간 후에, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 이소프로판올/3차-부틸메틸에테르 (40ml, 1:1 혼합물)로 세척하고 감압하에 약 50℃에서 건조시켜 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 (5.85 g (이론양의 81%), 순도: 99.5% 초과)를 수득하였다.

b) 특성화: 프라운호퍼 광 회절에 의한 입자 크기 측정

결과:

결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 염을 실시예 1.1에 따라 기재된 바와 같이 제조하고 시험하였다. 하기 값을 수득하였다: x₁₀ = 5.6±0.5μm; x₅₀ = 26.8±1.3μm 및 x₉₀ = 77.3±3.3μm (N=8).

절차:

백색 스피릿 (상아졸 (Sangajol) (슈바이처할 케미 (Schweizerhall Chemie)) 중의 몇 방울의 분산제 (1% 옥타스타트 (Octastat) 5000 (옥텔 코포레이션 (Octel Corp.))를 약 0.5g의 시험 물질에 첨가하였다. 물질을 철저히 습윤시키고 매끈하고 균일한 페이스트 형태로 만들기 위해, 와류 혼합기에서 집중적으로 혼합하였다. 백색 스피릿이 있는 페이스트를 최종 부피가 3 - 6ml가 되게 희석시키고 분산액을 다시 혼합하였다. 레이저 회절 기기를 사용하여 누적 부피 분포를 측정하였으며, 예를 들어 10%, 50% 및 90% (x₁₀, x₅₀, x₉₀)의 언더사이즈 (undersize) 값에서 입자 크기를 측정하였다.

측정 장치: 심파텍 (Sympatec) HELOS (심파텍 게엠베하 (Sympatec GmbH); 초점 길이: 500mm, 광학 농도: 5% 이상, 측정 기간: 40초).

분산액 장치: 서스펜션 셀 (Suspension cell) (퀵셀 (QUIXEL) (심파텍 게엠베하)).

실시예 2: 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-말레에이트 염의 제조

500mg의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 유리 염기 형태로 5ml의 아세토니트릴에 현탁시켰다. 화학량론적 양의 말레산을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 양성자-NMR 및 XRPD로 분석하였다 (도 2 참조). 수율은 63%였다. 양성자-NMR의 분석으로 염 형성, 염기/산 비가 약 1:1이고 염이 용매화물이 아니라는 사실을 확인하였다.

실시예 3: 결정질 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-히드로클로라이드 염의 제조:

기계적 교반기, 디지털 온도계, 질소 유입구-배출구, 환류 응축기 및 가열 맨틀이 장착된 1L 반응기를 테트라히드로푸란 중의 14.4g의 (R)-3-퀴누클리디놀, 176g (160mL)의 디메틸술폭시드 및 69.5g (78mL)의 20 중량% 칼륨 tert-부톡시드로 충전하였다. 혼합물을 23℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 95 내지 110℃로 1시간에 걸쳐 가열하여 약 40mL의 테트라히드로푸란을 증류제거하였다. 증류를 110℃에서 30분 동안 계속하였다. 혼합물을 20분에 걸쳐 90℃로 냉각하였다. 분할 적가로, 21g의 5-클로로-2-p-톨릴피리딘을 첨가하였다. 11g (20mL)의 디메틸술폭시드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 100℃로 가열하고 상기 온도에서 3시간 동안 두었다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 15℃로 냉각하였다.

370g (500mL) tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하였다. 250g 물을 30분에 걸쳐 첨가하되, 온도를 25℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 102g 20%(v/v) 수성 염화나트륨의 용액을 유기층에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기층을 여과하였다.

기계 교반기, 디지털 온도계, 적하 깔때기, 질소 주입구-배출구, 환류 응축기 및 가열 맨틀을 갖춘 1L 반응기를 상기 유기층으로 충전하였다. 109g (120mL) 무-과산화물 2-프로판올을 첨가하였다. 2-프로판올 중의 16.5g (17.8mL) 5.3N HCl의 용액을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 53℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 23℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1%(v/v) 무-과산화물 2-프로판올 / tert-부틸 메틸 에테르의 2X 37g (50mL)의 용액으로 세척하였다. 고체를 55℃에서 감압하에 건조시켜 20.9g의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-히드로클로라이드 염을 수득하였다. 물질을 XRPD에 의해 분석하였다 (도 3 참조).

실시예 4.1: 결정질 형태로 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-포스페이트 염의 제조 (형태 A):

500 mg의 유리 염기 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 20 ml 에탄올에 현탁시켰다. 인산의 화학량론적 양을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 양성자-NMR 및 XRPD에 의해 분석하였다 (도 4a, 형태 A 참조). 수율은 77%였다. 양성자-NMR의 분석은 염 형성 및 염이 용매화물이 아니라는 사실을 확인하였다. 원소 분석을 수행하였고, 약 1:1의 염기/산 비를 확인하였다 (C 57.9% (58.1%), H 6.7% (6.4%), N 7.1% (7.1%) 및 P 7.7% (7.9%), 이론값은 괄호안에 있음).

실시예 4.2: 결정질 형태로 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 포스페이트 염의 제조 (형태 B):

약 2.3mg의 유리 염기 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 0.15ml 에탄올 중에 용해시켰다. 인산의 화학량론적 양을 첨가하였다. 혼합물을 진공 중에서 40℃에서 >5시간 동안 건조시켰다. 건조시킨 후, 0.1ml 에탄올 및 0.05ml 물을 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 약 2시간 동안 볼텍싱하였다. 혼합물을 건조시키고, 남은 고체를 XPRD에 의해 분석하였다 (도 4b, 형태 B 참조).

실시예 4.3: 결정질 형태로 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 포스페이트 염의 제조 (형태 C):

200mg의 유리 염기 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 2ml 에탄올에 현탁시켰다. 인산의 화학량론적 양의 3분의 1을 첨가하였다. 수득된 슬러리를 주위 온도에서 교반하고, 14시간 동안 놓아두었다. 고체를 여과에 의해 분리하고, XPRD에 의해 분석하였다 (도 4c, 형태 C 참조).

실시예 5.1: 결정질 형태로 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-숙시네이트 염의 제조 (형태 A)

500 mg의 유리 염기 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 5 ml 에탄올에 현탁시켰다. 숙신산의 화학량론적 양을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 양성자-NMR 및 XRPD에 의해 분석하였다 (도 5, 형태 A 참조). 수율은 64%였다. 양성자-NMR의 분석은 염 형성, 약 1:1의 염기/산 비 및 염이 용매화물이 아니라는 사실을 확인하였다.

실시예 5.2: 결정질 형태로 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 무수 모노-숙시네이트 염의 제조

모노-숙시네이트 염의 형태 A (실시예 5.1 참조)를 (질소 하에) 25℃ 내지 115℃로 가열에 적용시킨 경우, 모노-숙시네이트 염의 무수 형태를 관찰하였고, XRPD에 의해 분석하였다 (도 5, 형태 B 참조).

실시예 6: 결정질 형태로 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-말로네이트 염의 제조

500 mg의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄을 5 ml 아세토니트릴에 현탁시켰다. 말론산의 화학량론적 양을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 양성자-NMR 및 XRPD에 의해 분석하였다 (도 6 참조). 수율은 77%였다. 양성자-NMR의 분석은 염 형성, 약 1:1의 염기/산 비 및 염이 용매화물이 아니라는 사실을 확인하였다.

실시예 7: 염 형태의 물리-화학적 파라미터의 비교

실시예 8: 경질 캡슐

활성 성분으로서 0.5, 5 또는 25 mg의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트를 각각 포함하는 경질 젤라틴 캡슐은 다음과 같이 제조될 수 있다:

제조 방법: (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 크로스카르멜로스 및 히프로멜로스의 일부를 고전단력 교반기 그릇 중에서 건조 교반하고, 과립화 유체 (정제수)를 첨가하였다. 과립화가 완료된 후, 습윤 과립을 유동층 건조기에서 건조시키고, 건조 과립을 갈았다. 남은 나트륨 크로스카르멜로스 및 콜로이드성 이산화규소를 적합한 체를 통해 통과시키고, 건조된 과립 물질에 첨가하고, 적합한 혼합 쉘 중에서 혼합하였다. 이를 나트륨 크로스카르멜로스 및 콜로이드성 이산화규소를 갈은 과립의 일부와 함께 적합한 체를 통해 혼합 쉘로 공-체질함으로써 달성하였다. 유사하게, 체질된 마그네슘 스테아레이트의 요구되는 양을 대부분의 과립에 첨가하고, 이어서 동일한 혼합 쉘 중에서 혼합하였다. 이 최종 혼합물을 자동화된 장비를 사용하여 캡슐로 캡슐화시켰다. 캡슐 충전물 대 빈 캡슐 쉘의 중량비는 2:1이었다.

실시예 9: 정제

실시예 9.1: 필름-코팅된 정제

예를 들어 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 0.5 mg을 함유하는 필름-코팅된 정제를 다음과 같이 제조할 수 있었다:

프리-믹스의 제조:

(R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 (예를 들어, 대략 0.7%) 및 옥수수 전분 (예를 들어, 대략 13%)을 칭량하고, 텀블 블렌더 (대략 100-300 회전)에서 혼합하고, 대략 0.25-1.0 mm 메쉬-규격의 체를 통해 통과시켰다. 텀블 블렌더 (대략 100-300 회전)에서 혼합하였다.

최종 블렌드의 제조:

상기 프리-믹스에 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 대략 25%)를 첨가하고, 분무된 락토스 (예를 들어, 대략 68%), 나트륨-카르복시메틸셀룰로스 XL (예를 들어, 대략 2%) 및 에어로실 (예를 들어, 대략 0.5%)을 분무하고, 텀블 블렌더 (대략 100-300 회전)에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 대략 0.5-1.0 mm 메쉬-규격의 체를 통해 통과시키고, 다시 혼합하였다 (대략 100-300 회전).

나트륨-스테아릴-푸마레이트 (예를 들어, 대략 1.5%)를 대략 0.5-1.0 mm 메쉬-규격의 수동식 체를 통해 첨가하고, 텀블 블렌더 (대략 30-150 회전)에서 혼합하였다.

압축:

회전식 프레스 상에서, 투여량 특정 압형 (예를 들어, 대략 6 mm, 구형, 곡면)을 사용하여 상기 최종 블렌드를 대략 100 mg의 코어로 압축하였다.

코팅:

흑색, 적색, 황색 및/또는 백색의 염기성 코팅 프리믹스를 함유한 물 중 현탁액을 제조하였다. 수득한 상기 코어를 다공 코팅 팬에 코팅한 다음 건조시켰다.

실시예 9.2: 이중층 필름-코팅된 정제

예를 들어 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 2.5 mg을 함유하는 이중층 필름-코팅된 정제를 다음과 같이 제조할 수 있었다:

최종 활성 블렌드:

조대한 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 (예를 들어, 대략 15.5%), 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 대략 25%)를 칭량하고, 분부된 락토스 (예를 들어, 대략 53%), 나트륨-카르복시메틸셀룰로스 XL (예를 들어, 대략 3%) 및 에어로실 (예를 들어, 대략 0.5%)을 분무하고, 텀블 블렌더 (대략 100-300 회전)에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 대략 0.5-1.0 mm 메쉬-규격의 체를 통해 통과시키고, 다시 혼합하였다 (대략 100-300 회전).

Na-스테아릴-푸마레이트 (예를 들어, 대략 3%)를 대략 0.5-10 mm의 수동식 체를 통해 첨가하고, 텀블 블렌더 (대략 30-150 회전)에서 혼합하였다.

최종 플라시보 블렌드:

미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 대략 26%)를 칭량하고, 락토스 (예를 들어, 대략 69%), 나트륨-카르복시메틸셀룰로스 XL (예를 들어, 대략 1.9%) 및 에어로실 (예를 들어, 대략 0.5%)을 분무하고, 텀블 블렌더 (대략 100-300 회전)에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 대략 0.5-1.0 mm 메쉬-규격의 체를 통해 통과시키고, 다시 혼합하였다 (대략 100-300 회전).

나트륨-스테아릴-푸마레이트 (예를 들어, 대략 3%)를 대략 0.5-1.0 mm의 수동식 체를 통해 첨가하고, 텀블 블렌더 (대략 30-150 회전)에서 혼합하였다.

압축:

회전식 프레스 상에서, 투여량 특정 압형 (예를 들어, 대략 6 mm, 구형, 곡면)을 사용하여 상기 최종 블렌드를 하나의 플라시보 층 (대략 77.5 mg) 및 하나의 활성층 (대략 22.5 mg)을 갖는 대략 100 mg의 이중층 정제-코어로 압축하였다.

코팅:

실시예 9.3: 필름-코팅된 정제

예를 들어 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 50 mg을 함유하는 필름-코팅된 정제를 다음과 같이 제조할 수 있었다:

최종 블렌드:

조대한 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 모노-푸마레이트 (예를 들어, 대략 15.5%), 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 대략 25%)를 칭량하고, 락토스 (예를 들어, 대략 53%), 나트륨-카르복시메틸셀룰로스 XL (예를 들어, 대략 3%) 및 에어로실 (예를 들어, 대략 0.5%)을 분무하고, 텀블 블렌더 (대략 100-300 회전)에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 대략 0.5-1.0 mm 메쉬-규격의 체를 통해 통과시키고, 다시 혼합하였다 (대략 100-300 회전).

나트륨-스테아릴-푸마레이트 (예를 들어, 대략 3%)를 대략 0.5-10 mm의 수동식 체를 통해 첨가하고, 텀블 블렌더 (대략 30-150 회전)에서 혼합하였다.

압축:

상기 최종 블렌드를 회전식 프레스 상에서, 투여량 특정 압형 (예를 들어, 대략 15*5.9 mm, 구형, 곡면)을 사용하여 코어로 압축하였다.

코팅:

실시예 10: 생물학적 데이터

상기 언급된 장애의 치료에서의 다양한 형태, 예를 들어 유리 염기 형태 (화합물 A) 또는 모노-푸마레이트 염 형태 (화합물 B)의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 유용성을 하기 제시된 것을 비롯한 각종 표준 시험에서 확인할 수 있다.

10.1. 시험관내 시험: α4β2-nAChR에 대한 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 선택성

하기 제시된 활성/선택성 데이터에 근거하여, 상기 화합물은 α7-nAChR에서 선택적인 효능제라는 결론에 도달하였다.

검정: α7-nAChR 활성을 평가하기 위해, 인간 α7-nAChR을 재조합 발현하는 GH3 세포를 사용한 기능적 검정을 수행하였다. 흑색 96-웰 플레이트 (코스타(Costar)) 상에서의 실험 48 시간 전에 웰 당 40000 개 세포를 시딩하고, 습윤 분위기 (5% CO₂/95% 공기)에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 실험날에, 플레이트를 플리킹(flicking)하여 배지를 제거하고, 2.5 mM 프로베네시드 (시그마(Sigma))의 존재 하에 0.002 mM 플루오(Fluo)-4 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))를 함유하는 성장 배지 0.1 ml로 대체하였다. 세포를 습윤 분위기 (5% CO₂/95% 공기)에서 1 시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 플리킹하여 과량의 플루오-4를 제거하고, Hepes-완충염 용액 (HBSS (mM): NaCl 130, KCl 5.4, CaCl₂ 2, MgSO₄ 0.8, NaH₂PO₄ 0.9, 글루코스 25, Hepes 20, pH 7.4; HBS)으로 2회 세척하고, 적절한 경우, 길항제를 함유하는 HBS 0.1 ml로 재충전시켰다. 길항제의 존재하의 인큐베이션은 3-5분 지속되었다. 플레이트를 FLIPR 장치 (형광 영상 플레이트 판독기, 미국 캘리포니아주 서니베일에 소재한 몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices))의 세포 플레이트 스테이지에 놓았다. 기저선의 기록 후 (레이저: 1 W에서 여기 488 nm, 0.4 초의 CCD 카메라 개방), 효능제 (0.05 ml)를 FLIPR 96-팁 피펫을 사용하여 세포 플레이트에 첨가하면서 동시에 형광을 기록하였다. 칼슘 속도 데이터를 α7-nAChR에 대한 완전 효능제인 에피바티딘에 의해 유도되는 최대 적합화 반응으로 정규화하였다. 4 파라미터 힐(Hill) 방정식을 농도-반응으로 적합화시켰다. Emax (에피바티딘 반응과 비교하여 최대 효과 (%)) 및 EC₅₀ (최대 효과의 1/2을 야기하는 농도 (μM)) 값을 상기 적합도로부터 유도하였다.

문헌 [D Feuerbach et al, Neuropharmacology (2005), 48, 215-227]에 기재된 검정.

인간 뉴런 nAChR α4β2에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 평가하기 위해, 인간 α4β2 아형을 안정하게 발현하는 인간 상피성 세포주를 사용하여 유사한 기능적 검정을 수행하였다 (문헌 [Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235]).

10.2. 생체내 예비임상 시험

10.2.1. 마우스에서 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 경구 생물학적 이용가능성 및 뇌 침투

하기에 나타낸 약동학적 데이터를 기초로 하여, 마우스에서 상기 화합물의 뇌 농도는 유리 염기 형태로 화합물 30 μmol/kg의 급성 경구 투여 후 적어도 4 시간 동안 α7-nAChR에서의 화합물의 EC₅₀보다 초과 (또는 동등 이상)로 결론지었다.

화합물 A:

검정: 화합물을 경구로 (30 μmol/kg) 투여하였다. 수컷 마우스 (30 내지 35 g, OF1/IC균주)를 경구 투여 후 지시된 시점에서 희생시켰다. 몸통-혈액을 EDTA-함유 튜브에 수집하고, 뇌를 제거하고 즉시 드라이 아이스에서 냉동시켰다.

100 μl 혈장 10 μl 내부 표준물 (시험 화합물과 유사한 용해도 및 이온화 특성을 갖는 화합물 1.0 pmol)을 첨가하고, 500 μl 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이어서 합한 추출물을 질소의 증기하에 건조하고, 100 μl 아세토니트릴/물 (70% 아세토니트릴)에 재용해하였다. 뇌를 칭량하고, 물 (1:5 w/v)에 균질화하였다. 각각의 균질액의 2개의 100 μl 분취액 + 10 μl의 내부 표준물 (혈장 샘플에 사용된 동일한 표준물)을 500 μl 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 추가로 혈장 샘플로서 처리하였다. 샘플을 오토샘플러 (길슨 (Gilson) 233XL)에 의해 베크만 (Beckmann) 고성능 액체 크로마토그래피 장치 시스템으로 분리하였다. 10 분 선형 구배 (10 내지 70 %)의 아세토니트릴 함유 0.5 % (v/v) 포름산을 이용하여 뉴클레오실 (Nucleosil) CC-125/2 C18 역상 (마슈레 & 나겔 (Machery & Nagel)) 컬럼으로부터 화합물을 용리하였다.

검출 한계 (LOD)는 ~ 3의 신호 대 잡음비에 의해 추출된 표준 샘플의 최소 농도로서 정의하였다.

10.2.2. 마우스에서 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 기능적 판독 (사회적 인식 시험)

하기에 나타낸 기능적 생체내 데이터를 기초로 하여, 관련 농도에서 상기 화합물의 경구 투여가 α7-nAChR에 연관된 특정 효과 (즉 마우스의 사회적 인식 시험에서의 인지 향상)를 유도한다고 결론지었다.

검정: 2마리의 실험 동물 사이의 사회적 상호작용은 이들의 익숙함의 정도에 의해 영향받는다: 이들은 서로 잘 알수록, 각각의 만남에서 상호간의 조사에 소요되는 시간이 더 적다. 래트에 있어서 공개된 데이터 (몬다도리 (Mondadori) 등, 1993년)와 일치하게, 우리는 (i) 2마리의 마우스가 짧은 시간 간격 (예를 들어, 1 시간) 내에 재회하는 경우 성체 마우스는 어린 동종의 것에 대해 단축된 조사 시간을 나타냄, (ii) 이러한 단축은 기억 처리에 기인한다: 이는, 2번째 경우에, 익숙한 어린 상대방이 낯선 (익숙하지 않은) 어린 마우스로 대체되는 경우 일어나지 않음, 및 (iii) 사전 조사된 어린 상대방에 대한 성체 마우스의 기억력은 경과 시간, 즉 24시간 후에 따라 희미해지고, 조사는 첫번째 만남에 한해서만 일어난다. 기억 향상제 (즉 옥시라세탐)은 사전에 만난 (익숙한) 상대방이 24시간 후 여전히 기억하는 정도로 학습을 촉진하는 반면, 담체 처리된 대조 동물에서는 기억이 통상 1시간 미만 후 (토르 앤드 할로웨이 (Thor and Holloway), 1982) 또는 2-3시간 후 희미해진다.

기준점 시험: 1마리의 성체 및 1마리의 어린 마우스로 이루어진 쌍을 임의로 실험군 및 대조군에 배정하였다. 각각의 쌍 중 성체 마우스만 담체 또는 시험 화합물로 시험하기 1시간 전에 경구 처리하였다. 성체 마우스의 어린 마우스와의 활성 접촉 지속 시간을, 이후 행동, 접촉 관련 항목 (코를 킁킁거림, 코를 박음, 털 손질, 핥음, 발로 긁음 및 놀이, 회음부 탐색 및 어린 마우스에 대한 방향)을 포함하여, 3분 동안 손으로 기록하여; 어린 마우스의 몸체로부터 대략 1 cm 미만으로 떨어진 성체 마우스의 코 끝으로서 방향을 정의하였다.

재시험: 기준점 시험 24시간 후, 각각의 처리군의 성체을 다시 사전에 접했던 (익숙한) 상대방과 맞서게 하는 반면, 절반의 성체 동물을 사전에 접했던 (익숙한) 상대방과, 다른 절반은 또 다른 (익숙하지 않은) 어린 마우스와 함께 두었다. 또한 활성 접촉-행동의 지속 시간을 3분간 기록하였다. 재시험 전에 경구 주사를 투여하지 않았다.

표에서, 시간 0분에서의 익숙한 상대방과 비교한 시간 24시간에서의 익숙한 상대방을 조사하는 시간의 감소를 나타낸다 (0의 값은 감소 없음을 나타냄).

10.2.3. 개에서의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 경구 생물학적 이용가능성

하기에 나타낸 약동학적 데이터를 기초로 하여, 푸마레이트 염 형태의 화합물의 1.4 μmol/kg 급성 경구 투여에 따라서 화합물은 개에서 유의한 혈액 수준에 도달한다고 결론지었다.

화합물 B:

검정: 화합물을 삼중수소 형태로 N=3의 수컷 비글독 (beagle dog)에 투여하였다:

혈액 중 화합물의 농도를 LC-RID로 결정하였다. 절차는 내부 표준물 (25 μg/mL의 화합물을 함유한 200 μL의 용액)으로서 1 mL의 혈액에 대해 5 μg의 화합물의 첨가를 포함한다. 1 mL의 물, 0.1 mL의 완충제 pH 9 및 4 mL의 tert-부틸메틸에테르의 추가 첨가 후, 샘플을 30 분간 진탕하고 원심분리하였다 (22℃에서 10 분간 4000 g). 유기상을 튜브로 이동시키고, 스피드백 (Speedvac)으로 증발시켰다. 잔류물을 250 μL의 이동상-물 (80:20 v/v) 중에 용해시킨 후, 75 μL의 n-헥산에 용해시키고, 오토샘플러 바이알에 이동시켰다. 원심분리 (22℃에서 2분간 13,000 g) 후, 헥산 층을 피펫으로 옮겨서 버리고, 200 μL의 나머지를 RP18 컬럼 (워터스 XTerra (Waters XTerra), 5 μm, 3.9 x 150 mm, 40℃)에 주입하여 화합물을 잠재적 대사산물 및 내인성 화합물로부터 분리하였다. 이동상의 암모늄 아세테이트 (10 mM: 0.1% v/v TFA - 아세토니트릴, 58:42 v/v)를 1.0 ml/분의 유속에서 이용하였다. 용리액을 261 nm에서 설정된 UV-검출기로 모니터링하였다. 불변 화합물에 상응하는 피크를 분획 수집기 (수퍼프랙 (SuperFrac), 파마시아 LKB(Pharmacia LKB) LKB)에 의해 폴리에틸렌 바이알에 수집하고, 방사성을 분석하였다. 비-방사성 표지된 화합물의 자외선 흡수 면적에 대한 용리액 분획 중의 방사성 물질 양의 비로부터 각각의 샘플 중 화합물의 농도를 측정하고, 이를 내부 표준물로서 이용하였다.

실시예 10.2.4: 래트에서의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 약동학

본 실시예 10.2.4의 투여 정보가 유리 형태, (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄과 관련하여 제공되고, 염 형성제로부터 독립적이라는 것을 주목한다. 염 형성제 (예를 들어, 푸마레이트)가 사용되는 경우에는, 염의 상응하는 보다 높은 양이 의도된 투여를 달성하는데 사용될 것이다.

하기 제시된 약동학적 데이터를 기준으로 하여:

모노-푸마레이트 염 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 10 mg/kg의 급성 경구 투여 후에, 161±53 ng/ml의 혈장 중 유리 형태의 Cmax는 0.25-0.5h에서 도달하였다. AUClast는 249±42 h·ng/ml에 이르렀다.

유리 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 10 mg/kg의 급성 경구 투여 후에, 112±40 ng/ml의 혈장 중 유리 형태의 Cmax는 0.25-0.5h에서 도달하였다. AUClast는 200±62 h·ng/ml에 이르렀다.

모노-푸마레이트 염 형태의 화합물 (화합물 B) 및 유리 염기 형태의 화합물 (화합물 A) 10 mg/kg의 경구 투여 후에 위스타 래트에서의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 약동학을 평가하였다.

양쪽 화합물을 클루셀(Klucel)™ (물 중 0.5%)에 용해시키고, 의식있는 래트 (n=8, 교차 설계)에 위관영양 (5 ml/kg)에 의해 투여된다.

K3-EDTA 혈액 (~0.2 ml)을 투여 후 하기 시점: 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24 h에서의 가벼운 이소플루란 마취 하 설하 정맥의 천자에 의해 수집하였다.

샘플링 직후에, 혈액 샘플을 얼음 위에 두고, 샘플링 (1000g, 10분, 4℃) 후 15분 이내에 4℃에서 원심분리에 의해 혈장에 대해 가공처리하여 ~100 μl 혈장/샘플을 수득하였다. 모든 혈장 샘플을 분석까지 -80℃에서 보관하였다. PK 연구가 교차 설계로 수행되었기 때문에, 후속 처리/혈액 샘플링이 수행되기 전에 대략 2주의 회복 기간이 소요되었다.

혈장 중 화합물의 결정은 전기분무 이온화를 이용하는 LC-MS/MS에 의해 수행하였다.

a. 유리 염기 10 mg/kg의 경구 투여 후에 수컷 위스타 래트의 혈장에서의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 농도 (ng/ml) 및 도출된 약동학적 파라미터

b. 모노-푸마레이트 10 mg/kg의 경구 투여 후에 수컷 위스타 래트의 혈장에서의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 농도 (ng/ml) 및 도출된 약동학적 파라미터

실시예 11: 5-클로로-2-(4-메틸페닐)피리딘의 제조 (섹션 A에 따른 방법)

질소 하에 2,5-디클로로-피리딘 (40 g, 270 mmol), 4-메틸페닐보론산 (39 g, 289 mmol) 및 비스트리페닐포스핀-팔라듐(II) 디클로라이드 (1.14 g; 1.6 mmol)를 물 (258 g) / THF (117 g) 중에 대략 30분 동안 35-55℃에서 현탁시켰다. 물 (143 g) 중 인산삼칼륨 (143.4 g, 676 mmol)의 용액을 35-55℃에서 대략 60-120분 동안 첨가하고, 55℃를 추가의 대략 30-45분 동안 유지시켰다. 물 (22.9 g) 중 추가 인산삼칼륨 (22.9 g, 108 mmol)을 대략 30분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 추가의 대략 2시간 내에 반응을 완료시키기 위해 온도를 55-60℃로 상승시켰다.

팔라듐을 추출 제거하기 위해, 물 (115 g) 중 시스테인 (약 16 g)의 용액을 60-55℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 55℃에서 대략 1h 후, 2상 반응 혼합물을 셀플록(cellflock) 여과 보조제 (2-5 g)의 패드 상에서 여과에 의해 청징화하고, THF/물 혼합물 (110 g/75 g)을 사용하여 헹구었다. 합한 여과물의 층을 25℃에서 분리하고, 염 함유 수층을 THF (1x57 g)로 추출하였다. 합한 THF 층을 에탄올 94% (195 g)로 희석시키고, THF의 벌크 (175-250 g)를 제거하기 위해 45℃의 재킷 온도에서 감압하에 (300-200 mbar) 증류에 의해 농축시켰다. 남은 생성물 용액에 추가 에탄올 (97 g)을 첨가하고, 결정화를 유도하고 유지시키기 위해 45-55℃에서 대략 60분의 기간에 걸쳐 물 (565 g)을 점차 첨가하였다. 30분 후, 온도를 대략 90-120분 내에 대략 20℃로 낮추고, 또 다른 1시간 후, 상기 온도에서 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올/물 1:2로 세척하고, 감압하에 건조시켜, 5-클로로-2-(4-메틸페닐)피리딘 (52.5 g; 이론치의 95%; 순도>95%; Pd <25 ppm)을 수득하였다.

실시예 12: 유리 형태 및 푸마레이트 염 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 제조 (섹션 B에 따른 방법)

실시예 12.1: 유리 형태의 형성:

질소 하에, DMSO (792 g) 중 3R-퀴누클리디놀 (43.8 g, 0.34 mol)에 칼륨 tert-부톡시드 (210 g, 0.375 mol)의 대략 20% THF 용액을 첨가하고, 대략 40-45℃에서 감압하에 THF 용매를 증류 제거하였다. 반응 혼합물의 온도를 90℃로 상승시키고, 고체 5-클로로-2-(4-메틸페닐)피리딘 (61.2 g, 0.30 mol)을 네 부분 이상으로 나누어 점차 첨가하였다. 온도를 대략 100-105℃로 추가로 상승시키고, 이 온도에서 또 다른 3시간 이상 후 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄으로의 반응이 완료되었다.

물 (150 g)을 60-25℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 대략 60분 내에 대략 20℃로 점차 낮추고, 추가 물 (210 g)을 첨가하였다. 또 다른 추가 2시간 이상 후, 이 온도에서 미세 고체를 여과에 의해 수집하고, DMSO/물 (대략 322 g; 2:1 혼합물), 물 (500 g) 및 물/에탄올 (대략 500 g; 9:1 혼합물)로 연속적으로 세척하고, 60℃에서 감압하에 건조시켜, (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (56.3 g, 이론치의 63%)을 수득하였다.

실시예 12.2: 푸마레이트 염 형태의 형성:

65℃에서 에탄올 (330g) / 물 (21g) 중 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 (39.6g; 0.135 mol) 및 푸마르산 (16.4g, 0.141 mol)의 투명 용액에 tert.-부틸메틸에테르 (142.5g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 60분 내에 23℃로 냉각하였다. 추가 tert.-부틸메틸에테르 (170.6g)를 첨가하였다. 또 다른 2시간 이상 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올/tert.부틸메틸에테르 (153 g; 1:1 혼합물)로 세척하고, 55-60℃에서 감압하에 건조시켜, (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 수소푸마레이트 (43.8g, 이론치의 79%)를 수득하였다.

실시예 13: 유리 형태 및 푸마레이트 염 형태의 (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄의 제조 (섹션 B1에 따른 방법)

실시예 13.1: 유리 형태의 형성:

질소 하에, DMSO (320g) 중 3R-퀴누클리디놀 (41.4g, 0.325 mol)에 톨루엔 (201g) 중 5-클로로-2-(4-메틸페닐)피리딘 (51g, 0.250 mol)의 용액을 첨가하였다. 온도를 대략 100-105℃로 점차 상승시켰으며, 그 동안 잔류 물이 있다면 이를 약 45분 동안 워터 트랩에서 감압하에 환류시켜 제거하였다. 대략 90분의 기간에 걸쳐 칼륨 tert-부톡시드 (158.8 g, 0.283 mol)의 대략 20% THF 용액을 연속적으로 첨가하고, 그 동안 점차 THF 용매를 증류 제거하였다. 대략 100-105℃에서 또 다른 2-5시간 후, (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄으로의 반응이 완료되었다.

물 (293g)을 60-25℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고 톨루엔 층을 물로 세척하였다 (2x42g). 약 45-60분 동안 워터 트랩에서 감압하에 환류시켜 톨루엔 용액을 약 60℃에서 건조시켰다.

실시예 13.2: 푸마레이트 염 형태의 형성:

약 50-55℃에서 실시예 13.1의 톨루엔 용액에, EtOH 94% (22g) 및 톨루엔 (97g) 중 푸마르산 (26.1g, 0.9 eq)의 슬러리를 점차 첨가하였다. 추가 톨루엔 (97g)을 첨가하여 헹구고, 55℃에서 또 다른 약 30-60분 후, 온도를 대략 120-180분 내에 대략 20℃로 점차 낮추었다. 또 다른 1시간 이상 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 포화 톨루엔 (2x104 g)으로 세척하고, 60℃에서 감압하에 건조시켜, (R)-3-(6-(4-메틸페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄 수소푸마레이트 (84.8g; 실시예 13.1에서 사용된 5-클로로-2-(4-메틸페닐)피리딘의 양을 기준으로 하여, 이론치의 82%)를 수득하였다.

Claims

80℃ 내지 130℃의 온도에서 염기, 및 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 디메틸포름아미드 (DMF) 및 N-메틸피롤리돈 (NMP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 양극성 비양성자성 용매의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하며, 여기서 염기는 (M₂)OC(R)₃ (식 중, M₂는 나트륨 또는 칼륨이고, 각각의 R은 독립적으로 C_1-6알킬이거나 또는 2개의 R은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C_4-6시클로알킬을 형성함)이거나 또는 염기는 히드록시드 염기인 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 V>
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 그의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 염기를 반응 혼합물에 점차적으로 첨가하는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 나트륨 tert-부탄올레이트 또는 칼륨 tert-부탄올레이트인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 불활성 양극성 비양성자성 용매가 디메틸술폭시드인 방법.
제4항에 있어서, 불활성 양극성 비양성자성 용매가 디메틸술폭시드인 방법.
제4항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시키기 전에,
팔라듐 촉매; 카르보네이트 염기, 포스페이트 염기, 히드록시드 염기 및 알콜레이트 염기로부터 선택된 염기; 물; 및 알콜, 에테르, 케톤, 아미드, 방향족 탄화수소 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 불활성 용매의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물, 하기 화학식 IVA의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물 및 화학식 IVA의 화합물의 조합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 제조하는 것인 방법.
<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 IVA>

(상기 식에서, M₁은 알칼리이고, n은 1이거나, 또는 M₁은 토류 알칼리이고, n은 2임)
제7항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 그의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제6항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시키기 전에,
팔라듐 촉매; 카르보네이트 염기, 포스페이트 염기, 히드록시드 염기 및 알콜레이트 염기로부터 선택된 염기; 물; 및 알콜, 에테르, 케톤, 아미드, 방향족 탄화수소 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 불활성 용매의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물, 하기 화학식 IVA의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물 및 화학식 IVA의 화합물의 조합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 제조하는 것인 방법.
<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 IVA>

(상기 식에서, M₁은 알칼리이고, n은 1이거나, 또는 M₁은 토류 알칼리이고, n은 2임)
제9항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 그의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제5항에 있어서, 반응 혼합물이 톨루엔을 추가로 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시키기 전에,
팔라듐 촉매; 카르보네이트 염기, 포스페이트 염기, 히드록시드 염기 및 알콜레이트 염기로부터 선택된 염기; 물; 및 알콜, 에테르, 케톤, 아미드, 방향족 탄화수소 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 불활성 용매의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물, 하기 화학식 IVA의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물 및 화학식 IVA의 화합물의 조합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는 방법에 따라 화학식 II의 화합물을 제조하는 것인 방법.
<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 IVA>

(상기 식에서, M₁은 알칼리이고, n은 1이거나, 또는 M₁은 토류 알칼리이고, n은 2임)
제12항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 그의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 반응이 10.5 내지 13의 pH에서 수행되는 것인 방법.
제12항에 있어서,
불활성 용매가 테트라히드로푸란 및 이소프로판올로부터 선택되는 부분 수용성 용매이고;
화학식 II의 화합물의 형성 후에 시스테인을 2상 반응 혼합물에 첨가하고; 상들을 분리하며; 화학식 II의 화합물을 비-수성 상으로부터 단리하는 것인 방법.
팔라듐 촉매; 카르보네이트 염기, 포스페이트 염기, 히드록시드 염기 및 알콜레이트 염기로부터 선택된 염기; 물; 및 알콜, 에테르, 케톤, 아미드, 방향족 탄화수소 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 불활성 용매의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물, 하기 화학식 IVA의 화합물, 또는 화학식 IV의 화합물 및 화학식 IVA의 화합물의 조합물과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

<화학식 IVA>

(상기 식에서, M₁은 알칼리이고, n은 1이거나, 또는 M₁은 토류 알칼리이고, n은 2임)
제16항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물의 염의 제조를 위해 화학식 II의 화합물을 그의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
<화학식 II>
제16항 또는 제17항에 있어서, 반응이 10.5 내지 13의 pH에서 수행되는 것인 방법.
제18항에 있어서,
불활성 용매가 테트라히드로푸란 및 이소프로판올로부터 선택되는 부분 수용성 용매이고;
화학식 II의 화합물의 형성 후에 시스테인을 2상 반응 혼합물에 첨가하고; 상들을 분리하며; 화학식 II의 화합물을 비-수성 상으로부터 단리하는 것인 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조에서의 사용이
80℃ 내지 130℃의 온도에서 염기, 및 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 디메틸포름아미드 (DMF) 및 N-메틸피롤리돈 (NMP)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 불활성 양극성 비양성자성 용매의 존재 하에 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하며, 여기서 염기는 (M₂)OC(R)₃ (식 중, M₂는 나트륨 또는 칼륨이고, 각각의 R은 독립적으로 C_1-6알킬이거나 또는 2개의 R은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C_4-6시클로알킬을 형성함)이거나 또는 염기는 히드록시드 염기인 단계
를 추가로 포함하는 것인 방법.
<화학식 V>
제20항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 그의 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.