JP2008523058A

JP2008523058A - 縮合ビシクロ複素環置換キヌクリジン誘導体

Info

Publication number: JP2008523058A
Application number: JP2007545431A
Authority: JP
Inventors: チー，チヤンクオ; リー，タオ; モーテル，キヤスリーン・エイチ; シユリンプ，マイケル・アール; ナーセシアン，ダイアナ・エル; パン，リーピン
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2004-12-10
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2008-07-03
Also published as: CN1922176A; WO2006065233A1; AU2004325725A1; CA2551486A1; EP1824848A1

Abstract

式（Ｉ）の化合物：

式中、ｎは０、１、または２であり；ＡはＮまたはＮ^＋−Ｏ⁻であり；ＸはＯ、Ｓ、−ＮＨ−、および−Ｎ−アルキル−であり；Ａｒ^１は６員芳香環であり；Ａｒ^２は縮合ビシクロ複素環である。本化合物はα７ｎＡＣｈＲリガンドによって予防または改善される状態または障害を治療するのに有用である。また、式（Ｉ）の化合物を有する医薬組成物およびこのような化合物および組成物を用いる方法を開示する。

Description

本発明は縮合ビシクロ複素環で置換されたキヌクリジン誘導体、このような化合物を含む組成物、およびこのような化合物および組成物を用いて状態および障害を治療する方法に関する。

ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）にわたって広範囲に分布している。このような受容体は、これに限定するものではないが、特に、アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニン、およびＧＡＢＡを含む幅広い神経伝達物質の放出を調節することによって、ＣＮＳ機能の調節において重要な役割を果たす。したがって、ニコチン性受容体は非常に幅広い生理学的作用を媒介し、特に認知機能、学習および記憶、神経変性、疼痛および炎症、精神疾患および感覚遮断、気分および情緒に関連する障害の治療上の処置のための標的となってきた。

ｎＡＣｈＲの多くのサブタイプはＣＮＳおよび抹消系に存在する。サブタイプの各々は全体的な生理学的機能の調節に対して異なる作用を及ぼす。一般に、ｎＡＣｈＲはサブユニットタンパク質の五量体から構成されたイオンチャネルである。少なくとも１２個のサブユニットタンパク質、α２−α１０およびβ２−β４は神経組織において同定された。これらのサブユニットは、多様な受容体サブタイプを説明する非常に多種のホモマーおよびヘテロマーの組合せを提供する。例えば、脳組織においてニコチンの高親和性結合を担う支配的な受容体は、組成（α４）_２（β２）_３（このα４β２サブタイプ）を有するが、受容体の別の大部分はホモマーの（α７）５（このα７サブタイプ）から構成されている。

植物アルカロイド性ニコチンのような特定の化合物は、ｎＡＣｈＲのあらゆるサブタイプと相互に作用し、この化合物の重要な生理学的作用の原因である。ニコチンは多くの有益な特性を有することが実証されてきたが、ニコチンによって媒介される作用のすべてが望ましいという訳ではない。例えば、ニコチンは治療量において妨げになる胃腸管系および心血管系の副作用を及ぼし、その常習性および急性毒性はよく知られている。ｎＡＣｈＲの特定のサブタイプのみとの相互作用にとって選択的なリガンドは、安全限界が改善された有益な治療効果を達成する可能性を提供する。

α７ｎＡＣｈＲは、学習、記憶、および注意の側面を含む認知機能を増強する際に重要な役割を果たすことが明らかになっている（Ｌｅｖｉｎ．Ｅ．Ｄ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５３号：６３３〜６４０頁、２００２年）。例えば、α７ｎＡＣｈＲは、他の全身作用の中でも、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年性認知症、レビー小体型痴呆症、ダウン症候群型認知症、ＡＩＤＳ痴呆症、ピック病の他、統合失調症型認知障害に関連する状態および障害に関連している。

α７ｎＡＣｈＲにおける活性はα７ｎＡＣｈＲリガンドの投与によって変更または調節することができる。このリガンドはアンタゴニスト、アゴニスト、部分アゴニスト、またはインバースアゴニストの特性を示し得る。したがって、α７リガンドは種々の認知障害を治療する可能性がある。

α７ｎＡＣｈＲ調節活性を示す様々なクラスの化合物が存在するが、治療方法に有用な医薬組成物に組み込むことのできる、α７ｎＡＣｈＲにおいて活性を示すさらなる化合物を提供することが有益であろう。具体的には、その他のサブタイプに比べてα７含有神経性ｎＡＣｈＲと選択的に作用する化合物を提供することが有益であろう。

本発明は縮合ビシクロ複素環で置換されたキヌクリジン化合物およびこのような化合物を含む組成物、ならびにこれらを用いた方法に向けられている。本発明の化合物は式（Ｉ）：

または医薬として許容できる塩、エステル、アミド、またはそれらのプロドラッグを有する。
上式中、
ｎは０、１、または２であり；
ＡはＮまたはＮ^＋−Ｏ⁻であり；
ＸはＯ、Ｓ、および−Ｎ（Ｒ^１）−からなる群から選択され；
Ａｒ^１は０、１、２、３、または４個の窒素原子を含む６員芳香環であり（Ａｒ^１は０、１、２、３、または４個のアルキル基で置換されている。）；
Ａｒ^２は式：

の基であり：
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ^３ｂ）からなる群から独立して選択され；ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４のゼロまたは１つはＣであり；
Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８は、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ^３ｂ）からなる群から独立して選択され；ただし、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８のゼロまたは１つはＣであり；
Ｚ^９、Ｚ^１０、Ｚ^１１、Ｚ^１２、Ｚ^１３、Ｚ^１４、Ｚ^１５、およびＺ^１６は、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ^３ｃ）からなる群から独立して選択され；ただし、Ｚ^９、Ｚ^１０、Ｚ^１１、Ｚ^１２、Ｚ^１３、Ｚ^１４、Ｚ^１５、およびＺ^１６はＣであり、式（ｃ）の基はＣ原子を介してＡｒ^１に結合されており；
Ｙ^１は各出現時、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ^２）、−Ｃ（Ｒ^３）および−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）からなる群から独立して選択され；
Ｙ^２は−Ｎ（Ｒ^２）、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ^３）、および−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）からなる群から選択され；
Ｙ^３は−Ｎ（Ｒ^２）、−Ｃ（Ｒ^３）、および−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）からなる群から選択され；ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３のゼロまたは１つは、式（ａ）の基の−Ｃ（Ｒ^３）であり；
ここで、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３の１つが式（ａ）の基の−Ｃ（Ｒ^３）である場合、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は各々−Ｃ（Ｒ^３ｂ）であり、式（ａ）の基は、Ｙ^１、Ｙ^２、またはＹ^３の−Ｃ（Ｒ^３）のＣ原子を介してＡｒ^１に結合されており；また、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４の１つがＣである場合、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３は−Ｃ（Ｒ^３）以外のものであり、式（ａ）の基はＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、またはＺ^４のＣ原子を介してＡｒ^１に結合されており；
Ｙ^２ａおよびＹ^３ａはＮ、Ｃ、および−Ｃ（Ｒ^３ａ）からなる群から独立して選択され；ただし、Ｙ^１が式（ｂ）の基の−Ｃ（Ｒ^３）である場合、Ｙ^２ａおよびＹ^３ａはＮおよび−Ｃ（Ｒ^３ａ）からなる群から選択され、Ｙ^２ａおよびＹ^３ａの１つがＣである場合、式（ｂ）の基のＹ^１はＯ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ^２）、または−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）であり；
ここで、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８の１つがＣである場合、式（ｂ）の基のＹ^１はＯ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ^２）、および−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）からなる群から選択され；Ｙ^２ａおよびＹ^３ａはＮおよび−Ｃ（Ｒ^３ａ）からなる群から各々独立して選択され；式（ｂ）の基はＺ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８のＣを介してＡｒ^１に結合されており；また、式（ｂ）の基のＹ^１が−Ｃ（Ｒ^３）である場合またはＹ^２ａおよびＹ^３ａの１つがＣである場合、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８は各々−Ｃ（Ｒ^３ｂ）であり、式（ｂ）の基は式（ｂ）の基のＹ^１の−Ｃ（Ｒ^３）のＣ原子を介して、あるいはＹ^２ａまたはＹ^３ａのＣ原子を介してＡｒ^１に結合されており；
Ｒ^１およびＲ^２は各出現時、水素およびアルキルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ^３およびＲ^３ａは各出現時、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−アルキル−ＯＲ^４、および−アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から各々独立して選択され；
Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは各出現時、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−アルキル−ＯＲ^４、および−アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、および−ＳＣＮからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ^４は水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は各出現時、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群から各々独立して選択され、ただしＲ^５およびＲ^６の少なくとも１つは、水素またはアルキルであり；
Ｒ^８は水素およびアルキルからなる群から選択される。

本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の方法に従って、典型的には、ｎＡＣｈＲ活性、およびさらに具体的にはα７ｎＡＣｈＲ活性に関連する状態および障害の治療または予防のための治療計画の一部として、このような化合物を投与することができる。

本発明のさらに別の態様は、ｎＡＣｈＲ活性、例えば、α７ｎＡＣｈＲ活性を選択的に調節する方法に関する。本方法は、哺乳動物におけるα７ｎＡＣｈＲ活性調節に関連する状態および障害を治療および／または予防するのに有用である。さらに具体的には、本方法は、他の全身作用の中でも、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ痴呆症、ピック病、レビー小体型痴呆症、ダウン症候群型認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能の低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊症、創傷治癒に伴う新血管成長の必要性、皮膚移植片の血管新生に伴う新血管成長の必要性、および循環の欠如、より具体的には血管閉塞周囲の循環の欠如に関連する状態および障害に対して有用である。

本明細書において、本化合物、本化合物を含む組成物、および化合物を投与することによって状態および障害を治療または予防する方法をさらに説明する。

用語の定義
本明細書で用いる特定の用語は、以下に記載するように、次の定義を指すものとする。

本明細書で用いる「アシル」という用語は、本明細書中で定義するカルボニル基を介して親分子部分に付随する本明細書中で定義するアルキル基を指す。アシルの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが挙げられる。

本明細書で用いる「アシルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付随する本明細書中で定義するアシル基を指す。アシルオキシの代表的な例には、これらに限定されるものではないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシおよびイソブチルオキシが挙げられる。

本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、２個〜１０個の炭素原子を含み、２個の水素を除去することによって形成される炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表的な例には、これに限定するものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられる。

本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例には、これに限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。

本明細書で用いる「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書中で定義される別のアルコキシ基を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシアルコキシの代表的な例には、これに限定するものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、およびメトキシメトキシが挙げられる。

本明細書で用いる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表的な例には、これに限定するものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチル、およびメトキシメチルが挙げられる。

本明細書で用いる「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で定義される−Ｃ（Ｏ）−によって表されるカルボニル基を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表的な例には、これに限定するものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。

本明細書で用いる「アルコキシイミノ」という用語は、本明細書中で定義されるイミノ基を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシイミノの代表的な例には、これに限定するものではないが、エトキシ（イミノ）メチルおよびメトキシ（イミノ）メチルが挙げられる。

本明細書で用いる「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書中で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシスルホニルの代表的な例には、これに限定するものではないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、およびプロポキシスルホニルが挙げられる。

本明細書で用いる「アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１個〜６０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を指す。アルキルの代表的な例には、これに限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。

本明細書で用いる「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表的な例には、これに限定するものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、および１−オキソペンチルが挙げられる。

本明細書で用いる「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義されるアルキルカルボニル基を指す。アルキルカルボニルオキシの代表的な例には、これに限定するものではないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、およびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられる。

本明細書で用いる「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書中で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表的な例には、これに限定するものではないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。

本明細書で用いる「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。アルキルチオの代表的な例には、これに限定するものではないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、およびヘキシルチオが挙げられる。

本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキニルの代表的な例には、これに限定するものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチル、および１−ブチニルが挙げられる。

本明細書で用いる「アミド」という用語は、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付随するアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を指す。アミドの代表的な例には、これに限定するものではないが、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、およびエチルメチルアミノカルボニルが含まれる。

本明細書で用いる「アリール」という用語は、単環式または二環式芳香環系を指す。アリールの代表例には、これに限定するものではないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

本発明のアリール基は、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシイミノ、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキニル、アミノ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）アルキル、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）アルコキシ、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニル、および（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。

本明細書で用いる「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義される−Ｃ（Ｏ）−によって表されるカルボニル基を介して親分子部分に付随する、本明細書で定義されるアリール基、またはベンジル基を指す。アリールカルボニルの代表的な例には、これに限定するものではないが、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルが挙げられる。

本明細書で用いる「アリールオキシカルボニル」という用語はアリール−Ｏ−基を指し、ここで、アリール−Ｏ−のアリールは本明細書で定義されるようなものであるか、あるいは、本明細書で定義される−Ｃ（Ｏ）−によって表されるカルボニル基を介して親分子部分に付随するベンジオキシル基である。アリールオキシカルボニルの代表的な例には、これに限定するものではないが、フェノキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。

本明細書で用いる「アリールスルホニル」という用語は、本明細書で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付随する本明細書で定義されるアリール基を指す。アリールスルホニルの代表的な例には、これに限定するものではないが、フェニルスルホニル、（メチルアミノフェニル）スルホニル、（ジメチルアミノフェニル）スルホニル、および（ナフチル）スルホニル。

本明細書で用いる「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。

本明細書で用いる「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ_２Ｈ基を指す。

本明細書で用いる「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。

本明細書で用いる「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。

本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、または−Ｆを指す。

本明細書で用いる「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付随する、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンを指す。ハロアルコキシの代表的な例には、これに限定するものではないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。

本明細書で用いる「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付随する、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンを指す。ハロアルキルの代表的な例には、これに限定するものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含んだ芳香族５員または６員環を指す。ヘテロアリール基は炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合している。ヘテロアリールの代表的な例には、これに限定するものではないが、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。

本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）アルキル、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）アルコキシ、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニル、および（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている。

「二環式ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択されたヘテロ原子を含んだ、縮合された９員および１０員の二環式芳香環、あるいはこれらの互変異性体を指す。二環式ヘテロアリール基は炭素または窒素原子を介して親分子部分に結合している。二環式ヘテロアリール環の代表的な例には、これに限定するものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、およびキノリニルが挙げられる。本発明の二環式ヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）アルキル、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）アルコキシ、（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニル、および（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）スルホニルから独立して選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されている。

本明細書で用いる「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を指す。

本明細書で用いる「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義される少なくとも１個のヒドロキシ基を指す。ヒドロキシアルキルの代表的な例には、これに限定するものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、および２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられる。

本明細書で用いる「メルカプト」という用語は−ＳＨ基を指す
本明細書で用いる「ニトロ」という用語は−ＮＯ_２基を指す。

本明細書で用いる「−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付随する２個の基Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂを指す。Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、各々独立して水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはホルミルである。−ＮＲ_ＡＲ_Ｂの代表的な例には、これに限定するものではないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、およびアセチルメチルアミノが含まれる。

本明細書で用いる「（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）アルキル」という用語は、本明細書中で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義される−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ基を指す。（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）アルキルの代表的な例には、これに限定するものではないが、（アミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、および（エチルアミノ）メチルが挙げられる。

本明細書で用いる「（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）アルコキシ」という用語は、本明細書中で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義される−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ基を指す。（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）アルコキシの代表的な例には、これに限定するものではないが、（アミノ）メトキシ、（ジメチルアミノ）メトキシ、および（エチルアミノ）エトキシが挙げられる。

本明細書で用いる「（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニル」という用語は、本明細書中で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義される−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ基を指す。（−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）カルボニルの代表的な例には、これに限定するものではないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニル、および（エチルメチルアミノ）カルボニルが挙げられる。

本明細書で用いる「（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）スルホニル」という用語は、本明細書中で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義される−ＮＲ_ＡＲ_Ｂ基を指す。（ＮＲ_ＡＲ_Ｂ）スルホニルの代表的な例には、これに限定するものではないが、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニル、および（エチルメチルアミノ）スルホニルが挙げられる。

本明細書で用いる「スルホニル」という用語は−Ｓ（Ｏ）_２−基を指す。

本明細書で用いる「チオアルコキシ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に付随する、本明細書中で定義されるアルキル基を指す。チオアルコキシの代表的な例には、これに限定するものではないが、メチルチオ、エチルチオ、およびプロピルチオが挙げられる。

典型的には、ある受容体の正確なサブユニット組成が不明であることを示すためにアスタリスクを用いること、例えば、α３ｂ４^＊は、他のサブユニットと結合したα３およびα４タンパク質を含む受容体を示すことが理解され得るが、本明細書で用いるα７という用語は、正確なサブユニット組成が特定および不明の両方である受容体を含むことが意図される。例えば、本明細書で用いるように、α７はホモマー（α７）_５受容体およびα７^＊受容体を含み、これらの受容体は少なくとも１つのα７サブユニットを含んだｎＡＣｈＲを表す。

（本発明の化合物）
本発明の化合物は上記のような式（Ｉ）を有し得る。さらに具体的には、式（Ｉ）の化合物は、これに限定するものではないが、Ａｒ^１が式（ｂ）：

の基である化合物を含み得る。

式（ｂ）の基においては、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４はＮおよび−ＣＲ^１０からなる群から各々独立して選択される（式中、Ｒ^１０は各出現時、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。式（ｂ）の基が０、１、２、または３個の窒素原子を含むように、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４の少なくとも１つが−ＣＲ^１０であることが好ましい）。

Ａｒ^１のための基の具体例には、例えば、

等がある。

式（Ｉ）の化合物のＡｒ^２のための基の具体的な例には、例えば、次のものがある：

式中、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４はＣおよび−Ｃ（Ｒ^３ｂ）からなる群から独立して選択され；ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４の１つはＣであり、式（ｉｘ）はＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４のＣ原子を介してＡｒ^１に結合されている；
Ｙ^１はＯ、Ｓ、および−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）からなる群から選択され；
Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８はＣおよび−Ｃ（Ｒ^３ｂ）からなる群から独立して選択され；ただし、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８のゼロまたは１つはＣである；
Ｙ^２ａおよびＹ^３ａはＣおよび−Ｃ（Ｒ^３ａ）からなる群から独立して選択され；式中、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８の１つがＣである場合、式（ｉ）〜（ｖｉｉ）の基のＹ^２ａおよびＹ^３ａは各々−Ｃ（Ｒ^３ａ）であり；式（ｉ）〜（ｖｉｉ）の基の各々はＺ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、またはＺ^８のＣを介してＡｒ^１に結合されており；また、Ｙ^２ａおよびＹ^３ａの１つが式（ｉ）〜（ｖｉｉ）の基のＣである場合、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８は各々−Ｃ（Ｒ^３ｂ）であり、式（ｉ）〜（ｖｉｉ）の基の各々はＹ^２ａまたはＹ^３ａのＣ原子を介してＡｒ^１に結合されており；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、およびＲ^３ｂは式（Ｉ）の化合物に定義されたものである。

また、式（Ｉ）の化合物のＡｒ^２のための基の具体的な例は、例えば、

であり、式中、Ｚ^９、Ｚ^１０、Ｚ^１１、Ｚ^１２、Ｚ^１３、Ｚ^１４、Ｚ^１５、Ｚ^１６、およびＲ^８は式（Ｉ）の化合物に定義されたものである。

本発明の一部として考慮される特定の実施形態は、これに限定するものではないが、以下：
３−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール；
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール；
５−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−｛２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール；
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−４−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−４−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］キヌクリジン−３−アミン；
（Ｒ）−３−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−｛５−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン１−オキシド；
６−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イルアミン；
（３Ｒ）−３−［６−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン１−オキシド；
（３Ｒ）−３−（５−ベンゾオキサゾール−５−イル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（２−エチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−Ｓ−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−５−［２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール；
３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；および
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
に定義される式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できる塩、エステル、アミド、およびそれらのプロドラッグが挙げられる。

化合物名はＡＵＴＯＮＯＭ命名ソフトウェアを使用して割り当てられる。このソフトウェアは、ドイツ連邦共和国のフランクフルトのＭＤＬＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍｓＧｍｂＨ（以前はＢｅｉｌｓｔｅｉｎＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅとして知られていた）によって提供され、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡｖ．６．０．２ソフトウェア一式の一部である。

本発明の化合物は非対称またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラル要素周囲の置換基の配置に依存して「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒＳｅｃｔｉｏｎＥ、ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、第４５号：１３〜３０頁において定義される配置である。本発明は種々の立体異性体およびそれらの混合物が考慮され、それらは本発明の範囲に明確に含まれる。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに、鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の具体的な立体異性体は、非対称もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製することができるか、またはラセミ混合物の調製に続いて、当業者にはよく知られた分割によって調製することができる。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、ＳｍｉｔｈとＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９年）、ＬｏｎｇｍａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、英国エセックス、ＣＭ２０２ＪＥに記載されているような、キラル助剤への鏡像異性体混合物の付加、再結晶化またはクロマトグラフィーによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および場合によっては、光学的に純粋な生成物の助剤からの遊離、あるいは、（２）光学的鏡像異性体混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離、または（３）分別再結晶法によって例示される。

本発明の化合物はα７神経性ニコチン性受容体において有益な結合を示す。さらに、このような化合物は一般に、ｈｕｍａｎｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）イオンチャネルへの結合のあまり好ましくない作用と比較して、α７神経性ニコチン性受容体においてより有益な結合を示す。また、本発明の化合物は改善された心血管プロフィールの改善を示す。すなわち、本発明の化合物は、α７神経性ニコチン受容体結合で示される他の両親媒性分子よりも、ｈＥＲＧに関与する心血管合併症を誘発し難い。

（本発明の化合物の調製方法）
スキームおよび実施例の説明において用いられるように、特定の略語は以下の意味を有することを意図する。アセチルに対してＡｃ；ブチルに対してＢｕ；ジベンジリデンアセトンに対してｄｂａ；ジエチルアゾジカルボキシレートに対してＤＥＡＤ；ジメチルスルホキシドに対してＤＭＳＯ；酢酸エチルに対してＥｔＯＡｃ；エタノールに対してＥｔＯＨ；トリエチルアミンに対してＥｔ_３Ｎ；ジエチルエ−テルに対してＥｔ_２Ｏ；高速液体クロマトグラフィーに対してＨＰＬＣ；イソプロピルに対して^ｉＰｒ；メチルに対してＭｅ；メタノールに対してＭｅＯＨ；Ｎ−ブロモコハク酸イミドに対してＮＢＳ；アセトキシに対してＯＡｃ；ｏ−トルエンに対してＯ−ｔｏｌ；フェニルに対してＰｈ；ｔｅｒｔ−ブチルに対してｔ−Ｂｕ；トリフルオロ酢酸に対してＴＦＡ；およびテトラヒドロフランに対してＴＨＦである。

スキームに例示した反応は、もたらされる変換に使用されると共にそれに適した試薬および物質に適切な溶媒中で実施される。記載の変換は、分子上に存在する官能性に応じて、本発明の所望の化合物を得るために、合成段階の順序の改変または別のものに対して１つの特定のプロセススキームの選択を必要とすることもある。

記載の化合物に存在するアミン基を保護するために、窒素保護基を用いることができる。このような方法およびいくつかの適した窒素保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓＩｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている。例えば、適した窒素保護基には、これに限定するものではないが、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチル、およびトリフルオロアセチルが挙げられる。さらに具体的には、Ｂｏｃ保護基はトリフルオロ酢酸または塩酸などの酸を用いた処理によって除去され得る。ＣｂｚおよびＢｎ保護基は接触水素化によって除去され得る。アセチル保護基およびトリフルオロアセチル保護基は水酸化物イオンによって除去され得る。

以下に記載の方法には種々の鏡像異性体の使用が可能である。スキームに立体化学が示されている場合、それは単に説明を目的としたものであることを意図している。

一般式（８）のキヌクリジンエーテル（式中、Ａｒ^１およびＡｒ^２は式（Ｉ）に定義される通りである）はスキーム１に記載のように調製することができる。式（１）の３−キヌクリジノールを、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００２年４号、９７３頁に記載のように１，１０−フェナントロリンにＣｕＩおよびＣｓ_２ＣＯ_３を入れた状態で、式（２）のヨウ化ハロフェニル（式中、Ｘ’は臭素、塩素、またはヨウ素である）で処理して、式（４）のハロフェノキシキヌクリジンを得る。あるいは、トリフェニルホスフィンであるなどのホスフィンの存在下において、３−キヌクリジノールを式（３）（式中、Ｘ’は臭素、塩素、またはヨウ素、およびジエチルアゾジカルボキシレートである）のハロフェニルアルコールで処理することによって、式の化合物を得ることができる。

パラジウム触媒の存在下において、式（４）の化合物をヘキサメチルジチン、またはビス（ピナコラート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボロンなどの式（９）（式中、Ｒは水素、アルキル、ブチルオキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルである）のジボロンで処理して、対応する式（５）のスズ酸またはボロン酸を得、この酸を式（６）のＡｒ^２（式中、Ｘ’は臭素、塩素、またはヨウ素である）によって表される縮合ビシクロ複素環の所望のハロゲン化物と反応させて、式（８）の化合物を得ることができる。あるいは、パラジウム触媒の存在下において、所望のＡｒ^２基のハロゲン化物を、ヘキサメチルジチン、またはビス（ピナコラート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボロンなどの式（９）のジボロンと反応させて、パラジウム触媒の存在下において、式（４）の化合物と反応して式（８）の化合物を生じる、対応するスズ酸またはボロン酸試薬を得ることができる。

式（１４）のキヌクリジンエーテル（式中、Ａｒ^１は窒素含有ヘテロアリール、例えば、ピリダジン、および、Ａｒ^２は式（Ｉ）について定義された通りである）は、スキーム２に示したように調製することができる。カリウムキヌクリジンオキシド（１０）をジハロ芳香環、例えば、式（１１）のジクロロピリダジンと反応させて、式（１２）のキヌクリジンエーテルを得ることができる。このキヌクリジンエーテルをスキーム１に示したような適したスズまたはまたはボロン試薬と反応させて、（１４）の縮合ビシクロ複素環で置換されたキヌクリジンエーテルを得ることができる。あるいは、式（１２）のキヌクリジンエーテルをヘキサメチルジチン、またはビス（ピナコラート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボロンなどの式（９）のジボロンで処理して芳香族基を活性化して、（１３）（式中、Ｍはスズ酸エステルまたはボロン酸エステル）を得ることができ、パラジウム触媒の存在下において所望の基Ａｒ^２のハロゲン化物でさらに処理して式（１４）の化合物を得ることができる。

スキーム３に記載の方法によって、式（８）のキヌクリジンエステル（式中、Ａｒ^１およびＡｒ^２は式（Ｉ）について定義された通りである）も得ることができる。パラジウム触媒の存在下で、式（７）の活性化されたスズ酸またはボロン酸試薬を式（１７）のジヨード芳香環と結合させて、式（１８）の化合物を得ることができる。式（１８）の化合物を、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００２年４号、９７３頁に記載のように１，１０−フェナントロリンにＣｓ_２ＣＯ_３を入れた状態で、３−キヌクリジノールおよびＣｕＩと反応させて、式（８）の所望の化合物を得ることができる。

あるいは、パラジウム触媒の存在下において、式（７）の化合物を式（１９）の化合物（式中、Ｒ^ａはベンジル）で処理して、式（２０）の化合物を得ることができる。標準的な水素化条件下において、例えばＰｄ／Ｃにおいて、式（２０）の化合物（式中、Ｒ^ａはベンジルである）を水素化して式（２１）の化合物が得られ、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下において３−キヌクリジノールでさらに処理して、式（８）の化合物が得られる。

式（３１）の化合物（式中、Ｘは−ＮＨ−であり、Ａｒ^１およびＡｒ^２は式（Ｉ）の化合物について記載した通りである）は、スキーム４に示したように調製することができる。３−キヌクリジノン（２５）および式（２６）のハロアリールアミン（式中、Ｘ’は臭素、塩素、またはヨウ素である）をＮａ_２ＳＯ_４中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸で処理して、式（２９）の化合物を得ることができる。あるいは、パラジウム触媒の存在下において、Ｃｓ_２ＣＯ_３を好適にはトルエンに入れた状態で、３−アミノキヌクリジン（２７）を式（２８）に記載のようなハロ芳香族基で処理することによって、式（２９）の化合物を得ることができる。先に記載した条件下において、式（２９）の化合物をスズ、またはビス（ピナコラート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボロンなどの式（９）のジボロンで処理して、対応する式（３０）のスズ酸またはボロン酸試薬を得ることができ、この試薬を式（Ｉ）の化合物のＡｒ^２によって表される所望の基のハロゲン化物と反応させて、式（３１）の化合物を得ることができる。あるいは、パラジウム触媒の存在下において式（２９）の化合物を所望のＡｒ^２基のスズ酸またはボロン酸エステルで処理して（３１）の化合物が得られる。

式（３９）の化合物（式中、ＸはＳであり、Ａｒ^１およびＡｒ^２は式（Ｉ）の化合物に定義された通りである）は、スキーム５に示したように調製することができる。３−クロロキヌクリジン（３５）を式（３６）のハロアリールチオール（式中、Ｘ’は臭素、塩素、またはヨウ素である）と反応させて、式（３７）の化合物を得ることができる。式（３７）の化合物は式（Ｉ）の化合物について記載したＡｒ^２のための所望の基のスズまたはボロン試薬で処理して、式（３９）の化合物を得ることができる。あるいは、パラジウム触媒の存在下において、式（３７）の化合物をヘキサメチルジチン、またはビス（ピナコラート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボロンなどの式（９）のジボロン試薬と反応させて、式（３８）の化合物を得ることができ、得られた化合物をパラジウム触媒の存在下において所望のＡｒ^２基ハロゲン化物と反応させて、式（３９）の化合物が得られる。

式（４２）の化合物（式中、ＸはＯであり、Ｒ^３はＮＨＲ^ｂであり、Ａｒ^１、Ａｒ^２は式（Ｉ）の化合物に定義された通りである）は、スキーム６に示したように調製することができる。スキーム１に示したように得られた式（４）の化合物を、式（Ｉ）の化合物について記載したような所望のアミノ基で置換されたＡｒ^２基の金属で処理して、式（４２）の化合物（式中、Ｒ^ｂは水素、アルキル、ブチルオキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルである）を得ることができる。パラジウム触媒の存在下において、式（４）の化合物をヘキサメチルジチン、またはビス（ピナコラート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボロンなどの式（９）のジボロン試薬で処理して対応する式（５）のスズ酸またはボロン酸を得ることができ、この酸を、式（４１）（式中、Ｘ’は臭素、塩素、またはヨウ素である）のＡｒ^２によって表されるアミン基で置換された縮合ビシクロ複素環の所望のハロゲン化物と反応させて、式（４２）の化合物が得られる。

式（４７）の化合物（式中、ＸはＯであり、Ａｒ^１は窒素含有芳香族基、例えば、ピリダジンであり、Ｒ^３は上記に定めたようにＮＨＲ^ｂであり、Ａｒは（Ｉ）の化合物において定義された通りである）は、スキーム７に示したように調製することができる。スキーム２に示したように得ることのできる式（１２）の化合物を、式（４５）の式（Ｉ）の化合物について記載した所望のアミノ置換されたＡｒ^２基の金属で処理して、式（４７）の化合物が得られる。パラジウム触媒の存在下において、式（１２）の化合物もヘキサメチルジチン、またはビス（ピナコラート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボロンなどの式（９）のジボロン試薬で処理して、対応する式（１３）のスズ酸またはボロン酸を得ることができ、この酸を式（４６）（式中、Ｘ’は臭素、塩素、またはヨウ素である）のＡｒ^２によって表されるアミン基で置換された縮合ビシクロ複素環の所望のハロゲン化物と反応させて、式（４７）の化合物が得られる。

式（５６）および（５７）キヌクリジンエーテル（式中、Ａｒ^１は式（Ｉ）について定義された通りであり、Ａｒ^２は基ＮＲ^５Ｒ^６で置換されている）は、スキーム８に記載の方法によって得ることができる。ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、およびジエチルアゾジカルボン酸塩の存在下において、式（５０）の化合物を３−キヌクリジノールで処理して、（５２）の化合物を得ることができる。あるいは、式（５１）の化合物（式中、Ｘ”は臭素、塩素、またはヨウ素である）を、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００２、第４号、９７３頁に記載のように１，１０−フェナントロリンにＣｓ_２ＣＯ_３を入れた状態でＣｕＩと反応させて、式（５２）の所望の化合物を得ることができる。式（５２）の化合物（式中、Ｘ”はＮＯ_２である）をパラジウム触媒存在下において水素で還元し、式（５３）（式中、Ｒ’は水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、またはアリールオキシカルボニルである）の所望のＲ基の塩素または臭素と反応させて、式（５６）の化合物を得ることができる。式（５２）の化合物（式中、Ｘ”は臭素、塩素、またはヨウ素である）を、式（５４）の化合物Ｒ’ＮＨＲ”（式中、Ｒ’およびＲ”は式（５３）の化合物のＲ’について先に記載した通りである）で処理して、対応する式（５７）の化合物を得ることができる。

式（６３）および（６４）の化合物はスキーム９に示したように調製することができる。式（６０）の３−キヌクリジノンおよびハロビアリールアミン（式中、Ｘ’は臭素、塩素、またはヨウ素である）を、酢酸中の三酢酸水素化ホウ素ナトリウムおよびＮａ_２ＳＯ_４で処理してＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９６、第３７号、６０４５頁に記載の式（６１）の化合物を得ることができる。式（６１）の化合物（式中、Ｘ’は臭素、塩素、またはヨウ素である）を、式（５４）の化合物Ｒ’ＮＨＲ”（式中、Ｒ’およびＲ”は式（５３）の化合物のＲ’について先に記載した通りである）で処理して、対応する式（６４）の化合物を得ることができる。式（６１）の化合物（式中、ＸはＮＯ_２である）をパラジウム触媒の存在下において水素で還元し、式（５３）（式中、Ｒ’は水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、またはアリールオキシカルボニルである）の所望のＲ’基の塩素または臭素と反応させて、式（６３）の化合物を得ることができる。

式（６９）の化合物（Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ^３はＮＨＲ^ｂであり、Ａｒ^１、Ａｒ^２は式（Ｉ）の化合物において定義された通りである）は、スキーム１０に示したように調製することができる。スキーム７において得られた式（２９）の化合物を式（４５）の所望のアミノ基で置換されたＡｒ^２基の金属で、式（Ｉ）の化合物について記載したように処理して、（６９）の化合物を得ることができる。式（２９）の化合物もパラジウム触媒の存在下においてヘキサメチルジチン、またはビス（ピナコラート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボロンなどの式（９）のジボロン試薬で処理して対応する式（３０）のスズ酸またはボロン酸を得ることができ、この酸を式（４６）（式中、Ｘ’は臭素、塩素、またはヨウ素である）のＡｒ^２によって表されるアミン基で置換された縮合ビシクロ複素環の所望のハロゲン化物と反応させて、式（６９）の化合物を得ることができる。

式（７２）および（７３）のキヌクリジンビアリールスルフィド（式中、Ａｒ^１は式（Ｉ）について定義した通りであり、Ａｒ^２は基ＮＲ’Ｒ”で置換されている）は、スキーム１１に記載の方法によって得ることができる。ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９６、第３７号、６０４５頁に記載のように、３−クロロキヌクリジンを式（７０）（式中、Ｘ”は臭素、塩素、ヨウ素、ＮＯ_２、またはＮＨＲ’Ｒ”である）のハロビアリールチオールと反応させて、（７１）の化合物を得ることができる。式（７１）の化合物（式中、Ｘ”はＮＯ_２である）をパラジウム触媒の存在下において水素で還元し、式（５３）（式中Ｒ’は水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、またはアリールオキシカルボニルである）の所望のＲ’基の塩素または臭素と反応させて、式（７２）の化合物を得ることができる。式（７１）の化合物（式中Ｘ”は臭素、塩素、またはヨウ素である）を式（５４）（式中、Ｒ’およびＲ”は式（５３）の化合物のＲ’について先に記載した通りである）の化合物Ｒ’ＮＨＲ”で処理して、対応する式（７３）の化合物を得ることができる。

式（７７）の化合物（式中、ＸはＳであり、Ｒ^３はＮＨＲ^ｂであり、Ａｒ^１、Ａｒ^２は式（Ｉ）の化合物において定義した通りである）は、スキーム１２に示したように調製することができる。スキーム５に示したように得られた式（３７）の化合物を、式（７５）の式（Ｉ）の化合物について記載したように、所望のアミノ基で置換されたＡｒ^２基の金属で処理して式（７７）の化合物を得ることができる。式（３７）の化合物もパラジウム触媒の存在下においてヘキサメチルジチン、またはビス（ピナコラート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボロンなどの式（９）のジボロン試薬で処理して、対応する式（３８）のスズ酸またはボロン酸を得ることができ、この酸を式（７６）（式中、Ｘ’は臭素、塩素、またはヨウ素である）のＡｒ^２によって表されるアミン基で置換された縮合ビシクロ複素環の所望のハロゲン化物と反応させて、式（７７）の化合物が得られる。

式（８２）のアミノベンゾチアゾール基で置換されたキヌクリジンはスキーム１３に示したように得ることができる。式（８０）のアミノ基で置換されたキヌクリジンエーテル、チオエーテル、およびアミンはスキーム６〜１２に記載の方法によって得られる。式（８０）の化合物を酢酸中のブロミンおよびＫＳＣＮと反応させて、式（８１）のアミノベンゾチアゾール基で置換されたキヌクリジンが得られる。式（８１）の化合物を所望のＲ^ｃ基（式中、Ｒ^ｃは式（Ｉ）の化合物のＲ^５またはＲ^６について定義された通りである）のハロゲン化物でさらに処理して、所望のアミノベンゾチアゾール基で置換されたキヌクリジン誘導体（８２）を得ることができる。

式（８２）の化合物をさらに処理して、式（８４）、（８６）、および（８８）の化合物を得ることができる。式（８２）の化合物を臭素化すれば、式（８３）の化合物が得られる。式（８３）の化合物を求核剤、例えばＫＳＣＮと反応させて、式（８４）の化合物が得られる。式（８３）の化合物を、式（８５）の式（Ｉ）の化合物について記載したようにパラジウム触媒の存在下において、適したアリール基の金属で処理して、対応する式（８６）の化合物が得られる。式（８３）の化合物もパラジウム触媒の存在下において、式（８７）のアルコールまたは式（８７ａ）（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）のアミンで処理して、対応する式（８８）の化合物が得られる。

式（９２）のベンゾイミダゾール基で置換されたキヌクリジン（式中Ｙ’はＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ａｒ^１は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである）は、スキーム１４に示したように得ることができる。標準的な窒素保護条件下においてスキーム１３の式（８０）の化合物を処理することによって得られる式（８９）の化合物を、硫酸中の硝酸と反応させて、式（９０）の化合物が得られる。式（９０）の化合物をパラジウムの触媒作用によって水素化し、過剰なトリエチルオルトホルメートによって処理して式（９１）の化合物が得られる。式（９１）の化合物を標準的な窒素脱保護条件下において脱保護して式（９２）の化合物が得られる。

式（９９）のベンゾオキサゾール基で置換されたキヌクリジン（式中、Ｙ’はＯ、ＮＨ、またはＳであり、Ａｒ^１およびＲ^３は式（Ｉ）の化合物について定義された通りである）は、スキーム１４に示したように得ることができる。式（９５）の化合物をパラジウム触媒の存在下において、ビス（ピナコラート）ジボロンおよびビス（カテコラート）ジボロンなどの式（９）のジボロン試薬で処理して、対応する式（９６）のスズ酸またはボロン酸を得ることができる。式（９６）の化合物を、式（９７）（式中、Ｘ’は臭素、塩素、またはヨウ素である）の化合物によって表されるキヌクリジン基で置換されたヘテロ芳香族基Ａｒ^１の所望のハロゲン化物と反応させて、式（９８）の化合物が得られる。式（９８）の化合物をパラジウム触媒作用によって水素化し、過剰なトリエチルオルトホルメートによって処理して式（９９）の化合物が得られる。

式（Ｉ）の化合物（式中、ＡはＮである）は酸化剤を用いた処理によって式（Ｉ）の化合物（式中、ＡはＮ^＋−Ｏ⁻である）に変換することができる。酸化剤の例には、これに限定するものではないが、過酸化水素水およびｍ−クロロ過安息香酸が挙げられる。この反応は一般に、これに限定するものではないが、アセトニトリル、水、ジクロロメタン、アセトンまたはこれらの混合物、好適にはアセトニトリルおよび水の混合物などの溶媒中で、ほぼ室温〜約８０℃の温度で１時間〜約４日の期間で実施される。

本発明の化合物および中間物は、有機合成分野の当業者にはよく知られた方法によって単離および精製され得る。化合物を単離および精製する従来の方法の例には、これに限定するものではないが、例えば「Ｖｏｇｅｌ’ｓＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、（１９８９年）、ｂｙＦｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、Ｓｍｉｔｈ、およびＴａｔｃｈｅｌｌ、出版ＬｏｎｇｍａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、ＥｓｓｅｘＣＭ２０２ＪＥ、英国に記載されているような、シリカゲル、アルミナ、またはアルキルシラン基により誘導体化されたシリカ等の固体の支持体を用いたクロマトグラフィー、高温または低温における再結晶化（場合によっては活性炭で前処理を行う）、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、減圧下での昇華、および磨砕が含まれる。

本発明の化合物は、少なくとも１個の塩基性窒素を有し、これにより本化合物を酸で処理して所望の塩を形成することができる。例えば、化合物を室温以上の環境において酸と反応させ、所望の塩を得て、この塩を冷却後に沈殿させ、濾過により回収することができる。この反応に適した酸の例には、これに限定するものではないが、酒石酸、乳酸、コハク酸の他、マンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カルボン酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシブチル酸、ショウノウスルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等が含まれる。

（本発明の組成物）
本発明は、医薬として許容できる担体と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を治療有効量含有する医薬組成物も提供する。本組成物には、１種類以上の医薬として許容できる非毒性担体と共に処方される本発明の化合物が含有される。このような医薬組成物は、固体または液体の形態で経口投与用に、非経口注射用または直腸投与用に処方することができる。

本明細書で用いる「医薬として許容できる担体」という用語は、あらゆるタイプの非毒性の不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入性物質または配合助剤を意味する。医薬として許容できる担体として機能し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび座剤ワックス；ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液の他、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムといった他の非毒性適合性潤滑剤があり、その他に、加えて、処方技術の熟練者の判断に従って、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤および酸化防止剤も組成物中に存在させることができる。

本発明の医薬組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または液滴により）、頬を経由して、または経口あるいは鼻スプレーとしてヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、動脈内注射および輸液を含む投与様式を指す。

非経口注射用の医薬組成物は、医薬として許容できる無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌注射用溶液あるいは分散液に戻して使用する無菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等およびそれらの適した混合物）、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびそれらの適切な混合物が含まれる。例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、組成物の適切な流動性を維持することができる。

これらの組成物には保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有させることもできる。パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗菌および抗真菌剤によって、微生物の活動を確実に防止することができる。糖、塩化ナトリウムなど等張剤を含むことも望ましいものとなり得る。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって注射用医薬形態の吸収を長期化させることができる。

場合により、薬物の効果を長期化させるため、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性の低い結晶または非晶質物質の懸濁液を使用することで達成することができる。薬物の吸収速度はその溶解速度に左右され、すなわち、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって非経口投与される薬物の吸収を遅延させることができる。

活性化合物に加えて、懸濁液には、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴム、およびそれらの混合物が含有され得る。

必要に応じて、および、より効果的な分布のために、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフィアなどの徐放または標的指向性送達システムに本発明の化合物を組み込むことができる。それらは、例えば、細菌を捕らえるフィルターを介して濾過することにより、または無菌固体組成物の形態にある殺菌剤（使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用溶媒に溶解することができる）を組み込むことにより滅菌することができる。

注射用デポー（ｄｅｐｏｔ）形態は、薬物の微量封入マトリックスをポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に形成することによって調製することができる。薬物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射可能な処方は、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を包含させることによって調製することもできる。

注射用処方は、例えば、細菌を捕らえるフィルターを介した濾過により、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態にある殺菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。

注射用調製品、例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液は、知られた技術に従って適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方することができる。注射用滅菌調製品は、１’３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。使用可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。これに加えて、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて、あらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製の際に用いられる。

経口投与用の固体投与形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。そのような固体投与形態においては、１種または複数の本発明の化合物を少なくとも１種類の不活性の医薬として許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの加湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解抑制剤；ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投与形態に緩衝剤が含有され得る。

同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールを用いた充填軟ゼラチンカプセルおよび充填硬ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。

錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投与形態を、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬配合技術において知られた他のコーティングを備えて調製することができる。場合によって、それらに乳白剤を含有させることができ、また活性成分のみを、またはそれを優先的に腸管の特定の部分において徐放する組成物でもあり得る。活性成分の徐放に有用な物質の例にはポリマー性物質およびワックスが挙げられる。

直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性担体、例えば、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスと混合することによって調製することができる座剤である。

経口投与用の液体投与形態には、医薬として許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投与形態には、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、ならびにそれらの混合物などのこの技術分野において通常用いられる不活性希釈剤を含有し得る。

不活性希釈剤の他に、経口組成物には湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料などの、アジュバントが含有され得る。

本発明の化合物の局所または経皮投与用の投与形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。所望の本発明の化合物を、滅菌条件下で、医薬として許容できる担体および必要とされ得るあらゆる必要な保存剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、点耳薬、眼用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあるものとして考慮される。

軟膏、ペースト、クリームおよびジェルには、本発明の活性化合物に加え、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が含有され得る。

粉末およびスプレーには、本発明の化合物に加え、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物が含有され得る。スプレーには、さらに、従来の噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素が含有され得る。

本発明の化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当技術分野で知られているように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは水性媒体中に分散する単層または多層含水液晶によって形成される。リポソームを形成することが可能である、生理学的に許容可能で、代謝可能である非毒性のあらゆる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物には、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤等が含有され得る。好ましい脂質は、別個に、または一緒に用いられる、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。

リポソームを形成する方法はこの技術分野において知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、Ｅｄ．、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（１９７６年）、３３頁以下を参照されたい。

本発明の化合物の局所投与用の投与形態には、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が含まれる。本活性化合物を滅菌条件下で医薬として許容できる担体および必要とされ得るあらゆる必要な保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合する。眼用処方、眼用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあるものとして考慮される。本発明の化合物を含む水性液体も特に有用である。

本発明の化合物は、医薬として許容できる、無機または有機酸由来の塩、エステルまたはアミドの形態で使用することができる。本明細書中で使用する「医薬として許容できる塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比に釣り合っており、またそれらの用途のために有効である、式（Ｉ）の化合物の塩、双性イオン、エステルおよびアミドを含む。

「医薬として許容できる塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適切な毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的な利益／危険比に釣り合っているそれらの塩を指す。医薬として許容できる塩は、当該技術分野で公知である。この塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎｓｉｔｕで調製することができるかまたは遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別に調製することができる。

代表的な酸付加塩には、これに限定するものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。

また、塩基性窒素含有基を、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチル臭化物などのアリールアルキルハロゲン化物等の薬剤で四級化することもできる。これによって、水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が得られる。

医薬として許容できる酸付加塩の形成に用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。

塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば、医薬として許容できる金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、またはアンモニアもしくは有機性の一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによってｉｎｓｉｔｕで調製することができる。医薬として許容できる塩には、これに限定するものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む非毒性四級アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。

本明細書で用いる「医薬として許容できるエステル」という用語は、ｉｎｖｉｖｏで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはそれらの塩を残すものが含まれる。本発明の医薬として許容できる非毒性エステルの例には、Ｃ_１からＣ_４アルキルエステルが好ましいものの、Ｃ_１からＣ_６アルキルエステルおよびＣ_５からＣ_７シクロアルキルエステルが含まれる。式（Ｉ）の化合物のエステルは従来の方法に従って調製することができる。医薬として許容できるエステルは、ヒドロキシ基を含有する化合物と、酢酸などの酸およびアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応によりヒドロキシ基に付加され得る。カルボン酸基を含有する化合物の場合、医薬として許容できるエステルは、本化合物と、トリエチルアミン等の塩基およびハロゲン化アルキル、アルキルトリフラート、例えばヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル等、との反応により、カルボン酸基を含有する化合物から調製される。これらはまた、その化合物と、塩酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸との反応、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸との反応により調製することもできる。

本明細書で用いる「医薬として許容できるアミド」という用語は、アンモニア、一級Ｃ_１からＣ_６アルキルアミンおよび二級Ｃ_１からＣ_６ジアルキルアミンから誘導される本発明の非毒性アミドを指す。二級アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含む５または６員複素環の形態でもあってもよい。アンモニア由来、Ｃ_１からＣ_３アルキル一級アミド由来、およびＣ_１からＣ_２ジアルキル二級アミド由来のアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは従来の方法に従って調製することができる。医薬として許容できるアミドは、一級または二級アミン基を含有する化合物から、アミノ基を含有する化合物をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アリールと反応させることにより調製することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、医薬として許容できるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、その化合物をトリエチルアミン等の塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾール等の脱水剤およびアルキルアミン、ジアルキルアミン、例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンと反応させることにより調製される。これらは、脱水条件下において、分子ふるいの添加と同じく、本化合物を硫酸等の酸および酢酸等のアルキルカルボン酸と反応させて、または酸および安息香酸等のアリールカルボン酸と反応させることによっても調製することができる。本組成物は医薬として許容できるプロドラッグの形態の本発明の化合物を含み得る。

本明細書で用いる「医薬として許容できるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適切であり、合理的な利益／危険比と釣り合っており、またそれらの用途に有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、ｉｎｖｉｖｏで式（Ｉ）の親化合物に迅速に変換され得る。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ｔｈｅＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ（１９８７年）において詳細に検討されている。

本発明では、化学的に合成されるか、または式（Ｉ）の化合物へのｉｎｖｉｖｏ生体変換によって形成されるかのいずれかの、医薬的に活性のある化合物が考慮される。

（本発明の方法）
本発明の化合物および組成物は、ｎＡＣｈＲ、より具体的にはα７ｎＡＣｈＲの作用を調節するのに有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α７ｎＡＣｈＲによって調節される障害を治療および予防するのに用いることができる。一般的には、哺乳動物においてα７ｎＡＣｈＲを選択的に調節することによって、好ましくは、例えば、治療計画の一部として、本発明の化合物または組成物を、単独でまたは他の活性成分と併用して投与することによって、そのような障害を改善することができる。

実施例において特定されるものを含むがこれに限定されるものではない本発明の化合物は、ｎＡＣｈＲ、より具体的にはα７ｎＡＣｈＲに対する親和性を有する。α７ｎＡＣｈＲリガンドとして、本発明の化合物はα７ｎＡＣｈＲが媒介する多数の疾患または状態を治療および予防するのに有用であり得る。

例えば、α７ｎＡＣｈＲは学習、記憶、および注意の側面を含む認知機能を増強する際に重要な役割を果たすことが明らかになっている（Ｌｅｖｉｎ．Ｅ．Ｄ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５３号：６３３〜６４０頁、２００２年）。したがって、α７リガンドは、例えば、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ痴呆症、ピック病、レビー小体型痴呆症、およびダウン症候群型認知症の他、統合失調症型認知障害を含む、認知障害を治療するのに有用である。

これに加え、α７含有ｎＡＣｈＲはニコチンの神経保護作用に関与していることが、ｉｎｖｉｔｒｏ（Ｊｏｎｎａｌａ，Ｒ．Ｂ．およびＢｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．６６：５６５〜５７２頁、２００１年）およびｉｎｖｉｖｏ（Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．ら、ＢｒａｉｎＲｅｓ．７７９号：３５９〜３６３頁、１９９８年）両方において明らかとなっている。さらに具体的には、神経変性は、これに限定するものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、レビー小体型痴呆症の他、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能の低下を含むいくつかの進行性ＣＮＳ障害の原因である。例えば、アルツハイマー病に関与するβ−アミロイドペプチドによるα７ｎＡＣｈＲの機能障害は、この疾患に伴う認知障害の進展において重要な因子であるとみなされている（Ｌｉｕ，Ｑ．−Ｓ．、Ｋａｗａｉ，Ｈ．、Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｋ．、ＰＮＡＳ９８：４７３４〜４７３９頁、２００１年）。α７ｎＡＣｈＲの活性化はこの神経毒性を阻害することがわかっている（Ｋｉｈａｒａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６号：１３５４１〜１３５４６頁、２００１年）。したがって、α７活性を増強する選択的リガンドは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患の欠陥に対抗し得る。

統合失調症は知覚、認知、および情動の異常によって特徴付けられる複合疾患である。死亡後の患者にはこれら受容体が欠損していることが測定されたことなど（Ｌｅｏｎａｒｄ．Ｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９３号：２３７〜２４２頁、２０００年）、重要なエビデンスはα７ｎＡＣｈＲがこの疾患に関与していることを示唆している。感覚処理（遮断）の欠陥は統合失調症の特徴の１つである。これらの欠陥はα７ｎＡＣｈＲにおいて働くニコチン性リガンドによって正常化され得る（ＡｄｌｅｒＬ．Ｅ．ら、ＳｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａＢｕｌｌ．２４号：１８９〜２０２頁、１９９８年；Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｋ．Ｅ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３６号：３２０〜３２７頁、１９９８年）。したがって、α７リガンドは統合失調症の治療の可能性を示す。

新しい血管の成長に関与する過程である血管新生は、創傷治癒、皮膚移植片の血管新生化、および循環の強化、例えば、血管閉塞周囲の循環の増大などの有益な全身機能において重要である。ニコチンのような非選択的ｎＡＣｈＲアゴニストは、血管新生を刺激することがわかっている（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ら、ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ、７号：８３３〜８３９頁、２００１年）。血管新生の改善はα７ｎＡＣｈＲの活性化を伴うことが明らかとなっている（Ｈｅｅｓｃｈｅｎ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０頁：５２７〜５３６頁、２００２年）。したがって、α７サブタイプに対して選択的ｎＡＣｈＲリガンドは、副作用プロフィールの改善と共に、血管新生を刺激する可能性を向上させる。

脊髄中のα７ｎＡＣｈＲの一群はニコチン性化合物の疼痛緩和作用に関連するセロトニン伝達を調節する（Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．およびＣｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ．−Ｐ．ＰＮＡＳ、９８号：２８０３〜２８０７頁、２００１年）。α７ｎＡＣｈＲリガンドは、急性疼痛、術後疼痛の他、炎症性痛覚および神経因性疼痛を含む慢性疼痛状態などの疼痛状態の治療の治療的可能性があることを示す。さらに、α７ｎＡＣｈＲは、炎症反応に関与し、α７受容体がその炎症反応を引き起こすＴＮＦおよび他のサイトカインの放出を阻害する一次マクロファージの表面に発現される（Ｗａｎｇ，Ｈら、Ｎａｔｕｒｅ４２１号：３８４〜３８８頁、２００３年）。したがって、選択的α７リガンドは炎症および疼痛を伴う状態を治療する可能性を示す。

哺乳動物の精子先体反応は精子による卵子の受精において重要なエキソサイトーシス過程である。精子細胞上でのα７ｎＡＣｈＲの活性化は先体反応にとって必須であることが明らかとなっている（Ｓｏｎ，Ｊ．−Ｈ．およびＭｅｉｚｅｌ，Ｓ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔ．、６８号：１３４８〜１３５３頁、２００３）。したがって、選択的α７剤は受胎障害の治療に対する有効性を示す。

本発明の化合物は認知に影響を及ぼす状態または障害、神経変性、および統合失調症の治療および予防に特に有用である。

統合失調症に関与する認知障害は正常に機能する患者の能力を制限することが多いが、症状は一般に利用できる治療、例えば、非定型抗精神病薬を用いた治療によっては十分には治療されない（Ｒｏｗｌｅｙ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、４４号：４７７〜５０１頁、２００１年）。このような認知障害は特にα７受容体において活性が低くなったニコチン様コリン作動性システムの機能不全に関連していた（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｊ．Ｉ．ら、ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ、５１号：３４９〜３５７頁、２００２年）。したがって、α７受容体の活性化因子は、非定型抗精神病薬で治療されている統合失調症患者における認知機能を増強するための有用な治療を提供し得る。したがって、７ｎＡＣｈＲリガンドおよび非定型抗精神病薬を併用すれば、治療的有効性は改善されるであろう。適した非定型抗精神病薬の具体的な例には、これに限定するものではないが、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、イロペリドン等が挙げられる。

本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式に望ましい治療応答を達成するのに有効である活性化合物（１種類もしくは複数種類）の量が得られるように変化し得る。選択される投与量レベルは、特定の化合物、投与経路、治療する状態の重篤性、ならびに治療する患者の状態および以前の病歴に依存する。しかしながら、望ましい治療効果を達成するのに必要であるものより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加することはこの技術分野の技術の内にある。

上記または他の治療において用いられる場合、治療有効量の本発明の化合物の一つを、純粋な状態で、または、塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグのような形態が存在する場合には、医薬として許容できる塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの形態で、用いることができる。あるいは、関心ある化合物を１種類以上の医薬として許容できる担体と組み合わせて含有する医薬組成物として本化合物を投与することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という言葉は、あらゆる医学的治療に適合可能である合理的な利益／危険比で障害を治療するのに本化合物が十分な量であることを意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の合計使用量は、担当医師によって妥当な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。あらゆる具体的な患者に対する具体的な治療上有効な用量レベルは、治療する障害およびその障害の重篤性；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路および使用する具体的な化合物の排出速度；治療の持続期間；使用する具体的な化合物と組み合わせて、または同時に用いる薬物；ならびに医薬技術分野においてよく知られた因子等を含む様々な因子に依存する。例えば、望ましい治療効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることはこの技術分野の技術内にある。

ヒトまたは低級動物に投与する本発明の化合物の１日の合計用量は、約０．１０ｍｇ／体重ｋｇ〜１ｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。さらに好適な用量は、約０．１０ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲であり得る。必要であれば、１日あたりの有効用量を、複数の用量に分割して投与することができる。したがって、１回用量の組成物には、１日用量を構成するそのような量またはそれらの約数を含むことができる。

本発明の化合物およびプロセスは以下の実施例および参考実施例を参照することによってさらに良く理解されるが、これらの例は本発明の説明を目的とするものであって、その範囲を限定しようとするものではない。

（実施例１）
３−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール

（実施例１Ａ）
３−（４−ヨードフェノキシ）キヌクリジン
窒素窒素下で、トルエン（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ社、５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシキヌクリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２．５４、２０ｍｍｏｌ）、１，４−ジヨードベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、７．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、０．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で４０時間攪拌した。反応終了後、この反応混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１０ｍＬで２回）。この有機溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって表題化合物をオイルとして精製した（３．７ｇ、収率５６％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ1.40-1.56 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.90-2.08 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.60-3.00 (m, 5H), 3.34-3.40 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.8, Hz, 2H), ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 330 (M+H)⁺.

（実施例１Ｂ）
３−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の実施例１Ａの生成物の混合物（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−エチニル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．、１９９２年、第３３号、３９１５頁を参照；２８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を窒素下で４０℃で２時間攪拌した。この反応をＴＬＣで監視した。反応終了後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、これを塩水で洗浄した（５ｍＬで３回）。この有機溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ社、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ−８７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（１１３ｍｇ、収率３６％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.43-1.57 (m, 1H), 1.62-1.89 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.73-3.03 (m, 5H), 3.28-3.40 (m, 1H), 4.51-4.58 (m, 1H), 6.97 (dt, J=8.8, 2.1 Hz, 2H), 7.03-7.17 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.57 (dt, J=8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.81 (dt, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 319 (M+H)⁺

（実施例１Ｃ）
３−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールヘミフマレート
実施例１Ｂの生成物（１１３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（体積比１：１、４ｍＬ）中、フマル酸（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で周囲温度で１０時間処理した。表題化合物を固体として得た（１３１ｍｇ、収率８９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.73-2.13 (m, 3H), 2.23-2.37 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 3.12-3.43 (m, 5H), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.77-4.88 (m, 1H), 6.67 (s, 1.4H), 6.99-7.18 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.61 (dt, J=8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 319 (M+H)⁺. C₂₁H₂₂N₂O・0.85 C₄H₄O₄に対する計算値: C, 70.27; H, 6.14; N, 6.72. 実測値: C, 70.20; H, 6.35; N, 6.88.

（実施例２）
４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール

（実施例２Ａ）
３−［４−（トリメチルスタンニル）フェノキシ］キヌクリジン
トルエン（１０ｍＬ）中の実施例１Ａの生成物（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、６５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を窒素下で１１０℃で２時間攪拌した。この反応をＴＬＣで監視した。反応終了後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、これを塩水で洗浄した（５ｍＬ×２回）。この有機溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒｆ．０．３５）によって表題化合物を固体として精製した（３００ｍｇ、収率８２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.25 (s, 9H), 1.79-2.16 (m, 3H), 2.23-2.36 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 3.17-3.43 (m, 5H), 3.73-3.83 (m, 1H), 4.84-4.92 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 364 (M+H)⁺, 366 (M+H)⁺, 368 (M+H)⁺.

（実施例２Ｂ）
４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、無水、５ｍＬ）中の２Ａの生成物（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４−ブロモインドール（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および（ｏ−ｔｏｌ．）_３Ｐ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を窒素下で８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。次いで、これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を塩水（５ｍＬで２回）で洗浄した。この有機溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．３０）によって表題化合物を固体として精製した（４８ｍｇ、収率１９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.46-1.58 (m, 1H), 1.64-1.91 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 1H), 2.19-2.26 (m, 1H), 2.75-3.03 (m, 5H), 3.32-3.42 (m, 1H), 4.55-4.63 (m, 1H), 6.58 (dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 3H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.33 (dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dt, J=9.2, 2.7 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 319 (M+H)⁺

（実施例２Ｃ）
４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールフマレート
実施例２Ｂの生成物（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ．１：１、３ｍＬ）中、フマル酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で周囲温度で１５時間処理した。表題化合物を固体として得た（６０．２ｍｇ、収率９０％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.82-2.19 (m, 3H), 2.29-2.42 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 3.16-3.46 (m, 5H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.89-4.96 (m, 1H), 6.56 (dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2.2H), 7.02 (dd, J=7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (dt, J=8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.15 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.35 (dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.64 (dt, J=8.8, 2.6 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 319 (M+H)⁺. C₂₁H₂₂N₂O・1.12 C₄H₄O₄に対する計算値: C, 68.25; H, 5.95; N, 6.25. 実測値: C, 68.43; H, 5.58; N, 6.20.

（実施例３）
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール

（実施例３Ａ）
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
窒素下で、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の実施例１Ａの生成物（３２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−インドリルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ社、１９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（^ｔＢｕ_３Ｐ）_２Ｐｄ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫＦ（８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を６０℃で一晩攪拌した。この反応をＴＬＣで監視した。反応終了後、この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した（５ｍＬで２回）。この有機溶液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ社、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ−８７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（８０ｍｇ、収率２５％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.44-1.58 (m, 1H), 1.62-1.90 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.74-3.04 (m, 5H), 3.27-3.40 (m, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 6.46 (dd, J=3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dt, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 319 (M+H)⁺.

（実施例３Ｂ）
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールフマレート
実施例３Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ．１：１、４ｍＬ）中、フマル酸（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で周囲温度で１０時間処理した。表題化合物を固体として得た（５７ｍｇ、収率５２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.78-2.16 (m, 3H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 3.14-3.45 (m, 5H), 3.69-3.81 (m, 1H), 4.80-4.89 (m, 1H), 6.46 (dd, J=3.0, 1.0, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.02 (dt, J=8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dt, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=1.7, 1.0 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 319 (M+H)⁺. C₂₁H₂₂N₂O・C₄H₄O₄に対する計算値: C, 69.11; H, 6.03; N, 6.45. 実測値: C, 69.23; H, 5.81; N, 6.59.

（実施例４）
５−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール

（実施例４Ａ）
（３Ｒ）−３−キヌクリジノール
（３Ｒ）−３−キヌクリジノール塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（２０％、５０ｍＬ）で周囲温度で１０分間処理した。次いで、これをＣＨＣｌ_３／ＰｒＯＨ（ｖ．１０：１、３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。この抽出物を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、上清を減圧下で濃縮して表題化合物を白色固体として得た（１５．５ｇ、収率９９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.36-1.50 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.50-2.95(m, 5H), 3.10 (ddd, J=14.2, 8.4, 2.3 Hz, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 128 (M+H)⁺.

（実施例４Ｂ）
（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）キヌクリジン
実施例１Ａの手順に従って、実施例４Ａの生成物（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１−ヨード−４−ブロモベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２．８３ｇ、１０ｍｏｌ）と合わせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．３０）によって表題化合物を固体として精製した（４００ｍｇ、収率１４％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.41-1.54 (m, 1H), 1.59-1.73 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.71-2.97 (m, 5H), 3.24-3.34 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H), 6.83 (dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.37 (dt, J=9.2, 2.7 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 282 (M+H)⁺, 284 (M+H)⁺.

（実施例４Ｃ）
５−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール
実施例３Ａの手順に従って、４Ｃの生成物（２８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５−インドリルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ社、１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．３５）によって表題化合物を固体として精製した（５０ｍｇ、収率１６％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.44-1.58 (m, 1H), 1.62-1.90 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.74-3.04 (m, 5H), 3.27-3.40 (m, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 6.46 (dd, J=3.4, 1.1 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dt, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 319 (M+H)⁺.

（実施例４Ｄ）
５−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドールフマレート
実施例４Ｃの生成物（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ．１：１、４ｍＬ）中、フマル酸（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で周囲温度で１０時間処理した。表題化合物を固体として得た（５６．９ｍｇ、収率５２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.78-2.16 (m, 3H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 3.14-3.45 (m, 5H), 3.69-3.81 (m, 1H), 4.80-4.89 (m, 1H), 6.46 (dd, J=3.0, 1.0, 1H), 6.68 (s, 2.2H), 7.02 (dt, J=8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dt, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=1.7, 1.0 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 319 (M+H)⁺. C₂₁H₂₂N₂O・1.14 C₄H₄O₄に対する計算値: C, 68.11; H, 5.94; N, 6.21. 実測値: C, 68.12; H, 6.04; N, 6.18.

（実施例５）
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール

（実施例５Ａ）
６−４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
２Ｂの手順に従って、実施例２Ａの生成物（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を６−ブロモインドール（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と合わせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって表題化合物を固体として精製した（３０ｍｇ、収率１２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.45-1.58 (m, 1H), 1.64-1.90 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.75-3.04 (m, 5H), 3.30-3.42 (m, 1H), 4.53-4.61 (m, 1H), 6.43 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 6.97 (dt, J=8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 4H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 319 (M+H)⁺.

（実施例５Ｂ）
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールフマレート
実施例５Ａの生成物（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ．１：１、２ｍＬ）中、フマル酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で周囲温度で１５時間処理した。表題化合物を固体として得た（３８．４ｍｇ、収率７９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.80-2.19 (m, 3H), 2.27-2.40 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H), 3.17-3.63 (m, 5H), 3.72-3.83 (m, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 6.43 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.04 (dt, J=8.8, 2.5 Hz, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 4H) ppm. MS(DCI/NH₃): m/z 319 (M+H)⁺. C₁₉H₂₀N₄O・1.3 C₄H₄O₄に対する計算値: C, 67.05; H, 5.84; N, 5.97. 実測値: C, 67.15; H, 5.99; N, 5.95.

（実施例６）
２−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール

（実施例６Ａ）
３−（４−エチニルフェノキシ）キヌクリジン
窒素下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、実施例１Ａの混合物（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、３９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、ＤＭＦを減圧下で除去した。この残滓をテトラブチルアンモニウムフルオリド（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ＴＨＦ中、１Ｍ、５ｍＬ）で室温で３時間処理した。この反応をＴＬＣで監視した。反応終了後、この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した（１０ｍＬで２回）。この有機溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．３０）によって表題化合物を固体として精製した（５６０ｍｇ、収率９９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.42-1.54 (m, 1H), 1.61-1.87 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.71-3.00 (m, 5H), 3.19-3.37 (m, 2H), 4.49-4.56 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 228 (M+H)⁺.

（実施例６Ｂ）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヨードフェニル）アセトアミド
２−ヨード−フェニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．２６ｇ、６ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．２３ｇ、６ｍｍｏｌ）で室温で一晩処理した。次いで、これを水（５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせ、塩水（５ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０、Ｒｆ．０．５０）によって表題化合物を固体（１．１ｇ、収率７０％）として精製した。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.07-7.12 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.95 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H) ppm. MS (DCI): m/z 316 (M+H)⁺.

（実施例６Ｃ）
２−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール
窒素下で、ジオキサン（５ｍＬ）中、実施例６Ａの混合物（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、実施例６Ｂの生成物（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（Ａｌｄｒｉｃｈ社、３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を８０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した（５ｍＬで２回）。この有機溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．３０）によって表題化合物を固体として精製した（７０ｍｇ、収率４４％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.45-1.59 (m, 1H), 1.65-1.91 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.75-3.01 (m, 5H), 3.31-3.42 (m, 1H), 4.54-4.62 (m, 1H), 6.66 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.35 (dq, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (dq, J=7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=8.8, 2.6 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 319 (M+H)⁺.

（実施例６Ｄ）
２−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドールフマレート
実施例６Ｃの生成物（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ．１：１、３ｍＬ）中、フマル酸（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で周囲温度で１０時間処理した。表題化合物を固体として得た（８７ｍｇ、収率８９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.81-2.18(m, 3H), 2.25-2.39 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H), 3.19-3.48 (m, 5H), 3.73-3.85 (m, 1H), 4.86-4.93 (m, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 6.94-7.10 (m, 4H), 7.36 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (dt, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (dt, J=9.2, 2.4 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 319 (M+H)⁺.C₂₁H₂₂N₂O・1.1 C₄H₄O₄に対する計算値: C, 68.39; H, 5.96; N, 6.28. 実測値: C, 68.10; H, 6.22; N, 6.25.
（実施例７）
５−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール

（実施例７Ａ）
３−［（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ］キヌクリジン
３−キヌクリジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ社、５０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中、^ｔＢｕＯＫ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、４４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間処理した。次いで、３，６−ジクロロピラダジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、７４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度でさらに１時間攪拌した。この反応をＴＬＣで監視した。反応終了後、この反応物を減圧下で濃縮した。この残滓をＣＨＣｌ_３／^ｉＰｒＯＨ（ｖ．１０：１、５０ｍＬ）に溶解し、塩水で洗浄した（５ｍＬで２回）。この有機溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．４５）によって表題化合物を固体として精製した（７８０ｍｇ、収率８２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.48-1.61 (m, 1H), 1.65-1.90 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.73-3.01 (m, 5H), 3.37-3.48 (m, 1H), 5.18-5.27 (m, 1H), 7.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): 240 (M+H)⁺, 242 (M+H)⁺.

（実施例７Ｂ）
５−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール
実施例３Ａの手順に従って、実施例７Ａの生成物（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を５−インドリルボロン酸（１６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と合わせた。分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ社、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ−８７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（３５ｍｇ、収率１４％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.50-1.65 (m, 1H), 1.70-1.93 (m, 2H), 2.00-2.16 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.78-3.05 (m, 5H), 3.44-3.55 (m, 1H), 5.26-5.35 (m, 1H), 6.56(dd, J=3.3, 1.1 Hz, 1H)), 7.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 321 (M+H)⁺.

（実施例７Ｃ）
５−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドールヘミフマレート
実施例７Ｂの生成物（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ．１：１、３ｍＬ）中、フマル酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で周囲温度で１０時間処理した。表題化合物を固体として得た（４２ｍｇ、収率９９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.76-1.91 (m, 1H), 1.92-2.13 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 1H), 3.12-3.40 (m, 5H), 3.77-3.88 (m, 1H), 5.42-5.51 (m, 1H), 6.56 (dd, J=2.0, 1.0Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.52 (dt, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.10-8.16 (m, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 321 (M+H)⁺. C₁₉H₂₀N₄O・0.55 C₄H₄O₄に対する計算値: C, 66.27; H, 5.82; N, 14.58. 実測値: C, 66.12; H, 5.53; N, 14.63.

（実施例８）
４−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール

（実施例８Ａ）
４−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール
窒素下で、トルエン（１０ｍＬ）中の実施例７Ａの混合物（１６８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（ＷＯ第０２０５５５１７号を参照。１７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−イソ−プロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を１１０℃で一晩攪拌した。反応終了後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この混合物を塩水で洗浄し（５ｍＬで２回）、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．１０）によって表題化合物を固体として精製した（４５ｍｇ、収率２０％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.51-1.65 (m, 1H), 1.70-1.93 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.78-3.09 (m, 5H), 3.45-3.56 (m, 1H), 5.30-5.38 (m, 1H), 6.78 (dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dt, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 321 (M+H)⁺.

（実施例８Ｂ）
４−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２オクタ３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドールフマレート
実施例８Ａの生成物（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ．１：１、３ｍＬ）中、フマル酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で周囲温度で１０時間処理した。表題化合物を固体として得た（５６ｍｇ、収率８５％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.90-2.23 (m, 3H), 2.33-2.48 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.21-3.54 (m, 5H), 3.92-4.03 (m, 1H), 5.54-5.62 (m, 1H), 6.69 (s, 2.5H), 6.78 (dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.55 (dt, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 321 (M+H)⁺.C₁₉H₂₀N₄O・1.3 C₄H₄O₄に対する計算値: C, 61.67; H, 5.39; N, 11.89. 実測値: C, 61.49; H, 5.52; N, 12.17.

（実施例９）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール

（実施例９Ａ）
（３Ｒ）−３−［（６−クロロピリダジン−３−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例７Ａの手順に従って、実施例４Ａの生成物（６３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を３，６−ジクロロピリダジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９２５ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）と合わせた。

クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．４５）によって表題化合物を固体として精製した（７５０ｍｇ、収率６３％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.54-1.68 (m, 1H), 1.71-1.95 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.83-3.08 (m, 5H), 3.44-3.56 (m, 1H), 5.23-5.30 (m, 1H), 7.24 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.2 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): 240 (M+H)⁺, 242 (M+H)⁺.

（実施例９Ｂ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例３Ａの手順に従って、実施例９Ａの生成物（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を５−インドリルボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ社、４０３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と合わせた。分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ社、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ−８７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（２４０ｍｇ、収率３８％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.49-1.64 (m, 1H), 1.68-1.93 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.76-3.05 (m, 5H), 3.43-3.55 (m, 1H), 5.26-5.34 (m, 1H), 6.56 (dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.4 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 321 (M+H)⁺.

（実施例９Ｃ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドールフマレート
実施例９Ｂの生成物（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ．１：１、１０ｍＬ）中、フマル酸（９３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で周囲温度で１５時間処理した。表題化合物を固体として得た（２４７ｍｇ、収率７２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.88-2.22 (m, 3H), 2.31-2.47 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 3.23-3.50 (m, 5H), 3.89-4.00 (m, 1H), 5.49-5.57 (m, 1H), 6.56(dd, J=3.0, 1.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.52 (dt, J= 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 321 (M+H)⁺. Anal. Calcd. for C₁₉H₂₀N₄O・1.1 C₄H₄O₄・0.4 H₂Oに対する計算値: C, 61.73; H, 5.58; N, 12.31. 実測値: C, 61.67; H, 5.52; N, 12.33.

（実施例１０）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール

（実施例１０Ａ）
３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
窒素下で、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．４０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間攪拌した。この反応をＴＬＣで監視した。反応終了後、この反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した（１０ｍＬで３回）次いで、この有機溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０、Ｒ_ｆ．０．７０）によって表題化合物を固体として精製した（５１０ｍｇ、収率４０％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (s, 12H), 2.35 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.1, 0.7, Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 258 (M+H)⁺.

（実施例１０Ｂ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール
実施例８Ａの手順に従って、実施例１０Ａの生成物（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例９Ａの生成物（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と合わせた。分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ社、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ−８７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（４０ｍｇ、収率１２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.50-1.64 (m, 1H), 1.69-1.92 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.81-3.04 (m, 5H), 3.43-3.55 (m, 1H), 5.27-5.34 (m, 1H), 7.06 (d, J=1.4 Hz, , 1H), 7.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.8, 2.0, Hz, 1H), 8.07-8.12 (m, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 335 (M+H)⁺.

（実施例１０Ｃ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−３−メチル−１Ｈ−インドールフマレート
実施例１０Ｂの生成物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ．１：１、５ｍＬ）中、フマル酸（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で周囲温度で１０時間処理した。表題化合物を固体として得た（４０ｍｇ、収率６２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.90-2.24 (m, 3H), 2.33-2.48 (m, 4H), 2.61-2.68 (m, 1H), 3.22-3.53 (m, 5H), 3.93-4.03 (m, 1H), 5.51-5.58 (m, 1H), 6.70 (s, 3.6 H), 7.08 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J=9.5 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 335 (M+H)⁺.C₂₀H₂₂N₄O・1.8 C₄H₄O₄に対する計算値: C, 60.13; H, 5.42; N, 10.31. 実測値: C, 60.02; H, 5.53; N, 10.27.

（実施例１１）
５−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール
（実施例１１Ａ）
（３Ｒ）−３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例７Ａの手順に従って、実施例４Ａの生成物（５０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−ヨード−ピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）と合わせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．４０）によって表題化合物を固体として精製した（７６０ｍｇ、収率６７％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.54-1.68 (m, 1H), 1.68-1.95 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.82-3.11 (m, 5H), 3.41-3.52 (m, 1H), 5.09-5.17 (m, 1H), 8.65 (s, 2H). MS (DCI/NH₃): 284 (M+H)⁺ 286 (M+H)⁺.

（実施例１１Ｂ）
５−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例３Ａの手順に従って、実施例１１Ａの生成物（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５−インドリルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせた。分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ社、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ−８７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（４０ｍｇ、収率１２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.50-1.63 (m, 1H), 1.67-1.93 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.75-3.05 (m, 5H), 3.38-3.48 (m, 1H), 5.14-5.21 (m, 1H), 6.53 (dd, J=3.1, 0.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dt, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 321 (M+H)⁺.

（実施例１１Ｃ）
５−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドールヘミフマレート
１１Ｂの生成物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ．１：１、３ｍＬ）中、フマル酸（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で周囲温度で１０時間処理した。表題化合物を固体として得た（４２ｍｇ、収率８８％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.72-2.10 (m, 3H), 2.20-2.34 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 3.04-3.43 (m, 5H), 3.65-3.76 (m, 1H), 5.28-5.36 (m, 1H), 6.52 (dd, J=3.1, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.30 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.5, 1.7 hz, 1H), 7.51 (dt, J=8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.84 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 321 (M+H)⁺.C₁₉H₂₀N₄O・0.6 C₄H₄O₄に対する計算値: C, 65.90; H, 5.79; N, 14.36. 実測値: C, 65.65; H, 5.24; N, 14.41.

（実施例１２）
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール

（実施例１２Ａ）
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例８Ａの手順に従って、実施例１１Ａの生成物（１７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を４−（４，４，５，５−テトラ−メチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（ＷＯ第０２０５５５１７号を参照。１４６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．１０）によって表題化合物を固体として精製した（７６ｍｇ、収率４０％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.50-1.64 (m, 1H), 1.67-1.93 (m, 2H), 2.05-2.19 (m, 1H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.73-3.12 (m, 5H), 3.39-3.50 (m, 1H), 5.17-5.25 (m, 1H), 6.55 (dd, J= 3.4, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.1, 1.0, Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.85 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 321 (M+H)⁺.

（実施例１２Ｂ）
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドールフマレート
実施例１２Ａの生成物（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ．１：１、４ｍＬ）中、フマル酸（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で周囲温度で１０時間処理した。表題化合物を固体として得た（９４．６ｍｇ、収率９０％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.88-2.21 (m, 3H), 2.33-2.48 (m, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 3.22-3.50 (m, 5H), 3.84-3.95 (m, 1H), 5.41-5.49 (m, 1H), 6.55 (dd, J=3.4, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.11 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.48 (dt, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 8.89 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 321 (M+H)⁺.C₁₉H₂₀N₄O・C₄H₄O₄に対する計算値: C, 63.29; H, 5.54; N, 12.84. 実測値: C, 62.95; H, 5.85; N, 12.61.

（実施例１３）
５−｛２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール

（実施例１３Ａ）
（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルベンゾエート（Ｌ）−酒石酸塩
（＋／−）−３−キヌクリジノールベンゾエート（Ｓｉｇｍａ社、１７．９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８０％、２２２ｍＬ）中のＬ−酒石酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％ｅｅ、１１．６３ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）で周囲温度で１週間処理した。白色固体を濾別し、減圧乾燥した。６．５ｇの３−（Ｒ）−キヌクリジノールベンゾエート−（Ｌ）−酒石酸塩を約８０％ｅｅで得た（ＨＰＬＣによって評価。ＨＰＬＣ条件：キラルパクＡＤカラム、２５ｃｍ×４ｍｍＩＤ。溶媒ＥｔＯＨ：ヘキサン＝１５：８５。流速１ｍＬ／分。紫外線２２０ｎｍ。保持時間：（Ｓ）−３−キヌクリジノールベンゾエート、７．８７分間；（Ｒ）−３−キヌクリジノールベンゾエート、１３．３分間。）上記固体をＥｔＯＨ（８０％、３５ｍＬ）中で再結晶化させて表題化合物を得た（４．５ｇ、収率１５％、＞９８％ｅｅ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１３Ｂ）
（３Ｒ）−キヌクリジン−３−オール
実施例１３Ａの生成物（４．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加水分解によってＮａＯＨ（１５％、４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で５０℃で１０時間処理した。メタノールを減圧除去し、この残滓をクロロホルム（４×８０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４（無水）で乾燥させた。この乾燥剤を濾別し、上清を濃縮して表題化合物を白色固体として得た（１．３５ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１３Ｃ）
（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルベンゾエート（Ｄ）−酒石酸塩
実施例１３Ａの母液を合わせ、減圧濃縮した。次いで、この残滓をＮａＯＨ（１Ｎ、５０ｍＬ）で室温で３０分間処理した。これをクロロホルム（３×ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。乾燥剤を濾別した。上清を濃縮して３−キヌクリジノールベンゾエート（１５．２５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を得た。次いで、これを実施例１Ａの手順に従って、ＥｔＯＨ（８０％、１９０ｍｌ）中で（Ｄ）−酒石酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９７％ｅｅ、９．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）で室温で３日間処理し、表題化合物を得た（７．０ｇ、収率２８％、９２．３％ｅｅ）。

（実施例１３Ｄ）
（３Ｓ）−キヌクリジン−３−オール
実施例１Ｂの手順に従って、実施例１３Ｃの生成物（７．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（水性）で処理した。表題化合物を白色固体として得た（２．０ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１３Ｅ）
（３Ｓ）−３−［（５−ブロモピリミジン−２−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例７Ａの手順に従って、実施例１３Ｄの生成物（５０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を２−ヨード−５−ブロモ−ピリミジン（１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）と合わせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって表題化合物を固体として精製した（７８０ｍｇ、収率６９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.47-1.61 (m, 1H), 1.63-1.90 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.73-3.03 (m, 5H), 3.33-3.45 (m, 1H), 5.05-5.14 (m, 1H), 8.64 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): 284 (M+H)⁺ 286 (M+H)⁺.

（実施例１３Ｆ）
５−｛２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール
実施例３Ａの手順に従って、実施例１３Ｅの生成物（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を５−インドリルボロン酸（１９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と合わせた。分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ社、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ−８７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（１２０ｍｇ、収率３８％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.50-1.63 (m, 1H), 1.66-1.92 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.75-3.07 (m, 5H), 3.38-3.49 (m, 1H), 5.13-5.21 (m, 1H), 6.53 (dd, J=3.0, 0.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dt, J=9.2, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 321 (M+H)⁺.

（実施例１３Ｇ）
５−｛２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドールヘミフマレート
実施例１３Ｆの生成物（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ．１：１、１０ｍＬ）中、フマル酸（４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。表題化合物を固体として得た（１２３ｍｇ、収率８４％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.75-2.13 (m, 3H), 2.22-2.37 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 3.03-3.45 (m, 5H), 3.68-3.79 (m, 1H), 5.30-5.38 (m, 1H), 6.52 (dd, J=3.1, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1.2H), 7.30 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dt, J= 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 321 (M+H)⁺.C₁₉H₂₀N₄O・0.6 C₄H₄O₄に対する計算値: C, 65.90; H, 5.79; N, 14.36. 実測値: C, 65.62; H, 5.76; N, 14.40.

（実施例１４）
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾールトリフルオロアセテート
実施例２Ｂの手順に従って、実施例１Ａの生成物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチル−（３−メチル−５−トリメチルスタニル−インダゾール）−１−カルボン酸塩（米国特許第２００３１９９５１１号を参照。２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と合わせた。分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ社、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ−８７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（７０ｍｇ、収率２６％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.85-2.13 (m, 3H), 2.22-2.37 (m, 1H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.23-3.45 (m, 5H), 3.78-3.86 (m, 1H), 4.90-5.00 (m, 1H), 7.07 (dt, J=8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.85 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 334 (M+H)⁺.C₂₁H₂₃N₃O・1.0 CF₃CO₂H・0.5 H₂Oに対する計算値: C, 60.52; H, 5.52; N, 9.21. 実測値: C, 60.79; H, 5.39; N, 9.17.

（実施例１５）
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン

（実施例１５Ａ）
３−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］キヌクリジン
３−キヌクリジノール（Ａｌｄｒｉｃｈ社、０．５１ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ社、４０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（ジ−イソプロピルアザジカルボン酸塩、Ａｌｄｒｉｃｈ社、０．８１ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．０４ｇ、４ｍｍｏｌ）と共に４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−オール（ＴＣＩ、０．４３ｇ、２ｍｍｏｌ）と周囲温度で２日間合わせた。この反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって表題化合物を固体として精製した（４００ｍｇ、収率６２％）。
¹H NMR ( 300 MHz , CD₃OD) δ1.45-1.57 (m, 1H), 1.63-1.91 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.66-3.00 (m, 5H), 3.30-3.41 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 7.05 (dt, J=8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.68 (dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.82 (dt, J=8.8, 2.7 Hz, 2H), 8.28 (dt, J=8.8, 2.8 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 325 (M+H)⁺.

（実施例１５Ｂ）
４’−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−アミン
水素下において、実施例１５Ａの生成物（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ｗｔ．１０％、３０ｍｇ）で周囲温度で３０分間処理した。反応終了後、触媒剤を珪藻土の短カラムで除去した。この上清を減圧濃縮して表題化合物を得た（２００ｍｇ、収率７４％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ1.44-1.58 (m, 1H), 1.63-1.89 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.72-3.04 (m, 5H), 3.29-3.39 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 6.77 (dt, J= 8.8, 2.5 Hz, 2H), 6.91 (dt, J=8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.32 (dt, J= 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.43 (dt,J= 9.2, 2.8 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 295 (M+H)⁺.

（実施例１５Ｃ）
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
実施例１５Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＫＳＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１４０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。ブロミン［Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中、４０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ］を上記溶液に５分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を周囲温度でさらに１時間攪拌し、次いで、５〜１０℃のＮａＯＨ水溶液（１０％、２０ｍＬ）で急冷した。次いで、これをＣＨＣｌ_３／^ｉＰｒＯＨ（ｖ．１０：１、２×５０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせ、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．１０）によって表題化合物を固体として精製した（１４０ｍｇ、収率５９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ1.27-1.37 (m, 1H), 1.51-1.72 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.51-2.84 (m, 5H), 3.21-3.39 (m, 1H), 4.45-4.52 (m, 1H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 7.45 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5, 2H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 352 (M+H)⁺.

（実施例１５Ｄ）
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンビストリフルオロアセテート
実施例１５Ｃの生成物（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を^ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％、１１４ｍｇ、８０μＬ、１ｍｍｏｌ）で周囲温度で１５時間処理した。表題化合物を固体として得た（９０ｍｇ、収率３９％）。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.75-2.16 (m, 3H), 2.30-2.52 (m, 2H), 3.03-3.45 (m, 5H), 3.75-3.82 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.76 [s(broad.), 2H], 7.96 (d, J=1.7 Hz, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 352 (M+H)⁺.C₂₀H₂₁N₃OS・2.08 CF₃CO₂Hに対する計算値 C, 49.30; H, 3.95; N, 7.14. 実測値: C, 49.70; H, 3.42; N, 7.03.

（実施例１６）
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン

（実施例１６Ａ）
（３Ｒ）−３−［（４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）オキシ］キヌクリジン
実施例１Ａの手順に従って、実施例４Ａの生成物（１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を４−ヨード−４’−ニトロ−ビフェニル（ＴＣＩ、１．６２ｇ、５ｍｍｏｌ）と合わせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２０）によって表題化合物を固体として精製した（９３０ｍｇ、収率５７％）。
¹H NMR ( 300 MHz , CD₃OD) δ1.45-1.57 (m, 1H), 1.63-1.91 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 1H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.66-3.00 (m, 5H), 3.30-3.41 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 7.05 (dt, Ｊ=8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.68 (dt, J=9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.82 (dt,Ｊ=8.8, 2.7 Hz, 2H), 8.28 (dt,Ｊ=8.8, 2.8 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 325 (M+H)⁺.

（実施例１６Ｂ）
４’−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−１，１’−ビフェニル−４−アミン
水素下において、実施例１６Ａの生成物（５８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ｗｔ．１０％、１００ｍｇ）で周囲温度で３０分間処理した。反応終了後、触媒を珪藻土の短カラムで除去した。上清を減圧濃縮して表題化合物を得た（５２０ｍｇ、収率９９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ1.44-1.58 (m, 1H), 1.63-1.89 (m, 2H), 1.99-2.13 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.72-3.04 (m, 5H), 3.29-3.39 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 6.77 (dt, J= 8.8, 2.5 Hz, 2H), 6.91 (dt, J=8.8, 2.4 Hz, 2H), 7.32 (dt, J= 8.5, 2.5 Hz, 2H), 7.43 (dt,J= 9.2, 2.8 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 295 (M+H)⁺.

（実施例１６Ｃ）
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミントリ（トリフルオロ酢酸）
実施例１６Ｂの生成物（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＫＳＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。ブロミン［Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中４７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ］を上記溶液に５分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を周囲温度でさらに２時間攪拌し、次いで、５〜１０℃のＮａＯＨ水溶液（１０％、２０ｍＬ）で急冷した。次いで、これをＣＨＣｌ_３／^ｉＰｒＯＨ（ｖ．１０：１、２×５０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせ、減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ社、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ−８７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（１５０ｍｇ、収率１９％）。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D₆) δ 1.84 - 2.20 (m, 3 H), 2.22 - 2.44 (m, 1 H), 2.47 - 2.69 (m, 1 H), 3.32 - 3.51 (m, 5 H), 3.74 - 3.93 (m, 1 H), 4.89 - 5.02 (m, 1 H), 7.01 - 7.15 (m, 2 H), 7.53 (d,Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.69 (dd,Ｊ=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.98 (d,Ｊ=2.0 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 352 (M+H)⁺.C₂₀H₂₁N₃OS・3.00 CF₃CO₂Hに対する計算値 C, 45.03; H, 3.49; N, 6.06. 実測値: C, 44.70; H, 3.42; N, 6.00.

（実施例１７）
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−４−チオシアナート−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸
実施例１６Ｃの手順に従って、実施例１６Ｂの生成物（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＫＳＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。ブロミン［Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中、４７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ］を上記溶液に５分間かけてゆっくりと添加した。分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ社、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ−８７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（５５ｍｇ、収率１２％）。
¹H NMR (300 MHz, MeOH-D₄) δ 1.79 - 2.24 (m, 3 H), 2.22 - 2.44 (m, 1 H), 2.46 - 2.65 (m, , 1 H), 3.30 - 3.52 (m, 5 H), 3.74 - 3.90 (m, 1 H), 4.93 (dd,Ｊ=9.2, 5.1 Hz, 1 H), 6.96 - 7.23 (m, 2 H) 7.48 - 7.70 (m, 3 H) 7.88 (d,Ｊ=1.7 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 409 (M+H)⁺.

（実施例１８）
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−４−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンビス（トリフルオロ酢酸）
実施例１６Ｂの生成物（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＫＳＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。実施例１６Ｃの手順に従って、ブロミン［Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％、ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中、４７μＬ、０．９０ｍｍｏｌ］を上記溶液に５分間かけてゆっくりと添加した。分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ社、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ−８７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（５０ｍｇ、収率９％）。
¹H NMR (300 MHz, MeOH-D₄) δ 1.78 - 2.21 (m, 3 H), 2.23 - 2.44 (m, 1 H), 2.47 - 2.63 (m, 1 H), 3.23 - 3.53 (m, 5 H), 3.66 - 3.97 (m, 1 H), 4.88 - 5.03 (m, 1 H), 6.96 - 7.22 (m, 2 H), 7.52 - 7.65 (m, 2 H), 7.68 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.7 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 430 (M+H)⁺, 432 (M+H)⁺.C₂₀H₂₀BrN₃OS・2.00 CF₃CO₂Hに対する計算値 C, 43.78; H, 3.37; N, 6.38. 実測値: C, 44.70; H, 3.42; N, 6.32.

（実施例１９）
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］キヌクリジン−３−アミン

（実施例１９Ａ）
Ｎ−（４−ヨードフェニル）キヌクリジン−３−アミン
３−キヌクリジノン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ社、３．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（２５ｍＬ）中の４−ヨード−アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮＡ_２ＳＯ_４（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ社、７．４０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（Ａｌｄｒｉｃｈ社、３．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）で周囲温度で１５時間処理した。反応終了後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３を７５ｍＬ含んだフラスコにゆっくり注ぎ、２０分間攪拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせ、塩水（２０ｍＬで２回）洗浄した。この有機溶液を減圧濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．１０）によって表題化合物をオイルとして精製した（３．２４ｇ、収率９８％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD,) δ1.70-1.81 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 2H), 2.08-2.24 (m, 2H), 2.89 (ddd, J=12.9, 5.1, 2.7 Hz, 1H), 3.12-3.28 (m, 4H), 3.64 (ddd,Ｊ=12.9, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 3.79-3.85 (m, 1H), 6.46 (dt,Ｊ=9.0, 2.7 Hz, 2H), 7.39 (dt,Ｊ=9.1, 2.7 Hz, 2H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 329 (M+H)⁺.

（実施例１９Ｂ）
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］キヌクリジン−３−アミントリフルオロ酢酸
実施例２Ｂの手順に従って、実施例１９Ａの生成物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチル−（３−メチル−５−トリメチルスタニル−インダゾール）−１−カルボン酸塩（米国特許第２００３１９９５１１号を参照。２９４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と合わせた。分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ社、カラム、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ−８７μｍ、４０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（２８ｍｇ、収率１０％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.85-1.96 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.24-2.40 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.20-3.45 (m, 4H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.98-4.06 (m, 1H), 6.77 (dt,Ｊ=8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.59 (dd, Ｊ=8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H) ppm. MS (DCI/NH₃): m/z 333 (M+H)⁺.C₂₁H₂₄N₄・1.25 CF₃CO₂Hに対する計算値: C, 59.43; H, 5.36; N, 11.80. 実測値: C, 59.20; H, 4.96; N, 11.62.

（実施例２０）
（Ｒ）−３−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマレート

（実施例２０Ａ）
３−メチル−５−トリメチルスタニル−インダゾール−１−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステル
窒素下において、無水トルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、５０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−メチル−インダゾール−１−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）によって触媒したヘキサメチルジチン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、４．７３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と１１５℃（油浴）で２時間結合させた。反応終了後、黒色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、フラッシュシリカゲルカラム（ヘキサン中、５〜３０％ＥｔＯＡｃ）に直接装填して精製し、表題化合物を得た（３．０６ｇ、８０％）。
¹H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) 0.23 - 0.45 (m, 9 H) 1.71 (s, 9 H) 2.59 (s, 3 H) 7.67 (d, Ｊ=8.1 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.06 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 397(M+H)⁺.

（実施例２０Ｂ）
（Ｒ）−３−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
窒素下において、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および（^ｔＢｕ_３Ｐ）_２Ｐｄ（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の触媒作用下で、ジオキサン（１０ｍｌ）中のＣｓＦ（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて、実施例９Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を実施例２０Ａの生成物（２７８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と８０℃で１６時間結合させた。反応終了後、この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した（１０ｍＬで２回）。この有機溶液を真空濃縮し、残滓をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）で周囲温度で２時間処理した。次いで、これを濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（６８ｍｇ、４１％）。
¹H NMR (MeOH-D₄, 300 MHz) 1.50 - 1.66 (m, 1 H) 1.70 - 1.94 (m, 2 H) 2.01 - 2.15 (m, 1 H) 2.29 - 2.37 (m, 1 H) 2.62 (s, 3 H) 2.81 - 3.04 (m, 5 H) 3.44 - 3.56 (m, 1 H) 5.28 - 5.36 (m, 1 H) 7.28 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H) 7.59 (d, Ｊ=8.8 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=8.8, 1.4 Hz, 1 H) 8.16 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 336 (M+H)⁺.

（実施例２０Ｃ）
（Ｒ）−３−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマレート
実施例２０Ｂの生成物（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ．１０：１、５ｍＬ）中、フマル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理して、表題化合物を固体として得た（５９．１ｍｇ、６５％）。
¹H NMR (MeOH-D₄, 300 MHz) 1.82 - 2.18 (m, 3 H) 2.27 - 2.42 (m, 1 H) 2.55 - 2.66 (m, 4 H) 3.21 - 3.43 (m, 5 H) 3.82 - 3.95 (m, 1 H) 5.47 - 5.57 (m, 1 H) 6.68 (s, 2 H) 7.34 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.06 (dd, Ｊ=8.8, 1.7 Hz, 1 H) 8.21 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 336(M+H)⁺.C₁₉H₂₁N₅O・1.0 C₄H₄O₄・0.35 H₂Oに対する計算値: C, 60.35; H, 5.66; N, 15.30. 実測値: C, 60.06; H, 5.40; N, 15.56.

（実施例２１）
（Ｒ）−３−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテート
実施例２０Ｂの手順に従って、窒素下において、実施例４Ａの生成物（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８ｍＬ）中のＣｓＦ（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、２２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と共に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および（^ｔＢｕ_３Ｐ）_２Ｐｄ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）によって触媒したＮ−メチル−インドール−５−ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と８０℃で１６時間合わせた。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８５μ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（１０９．９ｍｇ、４９％）。
¹H NMR (MeOH-D₄, 300 MHz) 1.91 - 2.25 (m, 3 H), 2.34 - 2.48 (m, 1 H), 2.61 - 2.70 (m, 1 H), 3.33 - 3.56 (m, 5 H), 3.86 (s, 3 H), 3.94 - 4.04 (m, 1 H), 5.50 - 5.59 (m, 1 H), 6.56 (d, Ｊ=3.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, Ｊ=3.1 Hz, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.81 (dd, Ｊ=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.10 - 8.19 (m, 2 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 335 (M+H)⁺.C₂₀H₂₂N₄O・1.075 C₂F₃O₂Hに対する計算値: C, 58.22; H, 5.09; N, 12.26. 実測値: C, 58.21; H, 5.00; N, 12.30.

（実施例２２）
（Ｒ）−｛５−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミンビス（フマル酸）

（実施例２２Ａ）
（Ｒ）−｛５−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン
実施例９Ｂの生成物（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／ＨＯＡｃ（ｖ．１：１、５ｍＬ）中のＨＣＨＯ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、３７％、７６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、４２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で周囲温度で１６時間処理した。次いで、これを濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（８０ｍｇ、４５％）。
¹H NMR (MeOH-D₄, 300 MHz) 1.59 - 1.75 (m, 1 H), 1.77 - 1.99 (m, 2 H), 2.07 - 2.23 (m, 1 H), 2.36 - 2.44 (m, 1 H), 2.60 - 2.69 (m, 6 H), 2.91 - 3.13 (m, 5 H), 3.52 - 3.65 (m, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 5.32 - 5.40 (m, 1 H), 7.30 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.56 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.81 (dd, Ｊ=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.15 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 378(M+H)⁺.

（実施例２２Ｂ）
（Ｒ）−｛５−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミンビス（フマル酸）
実施例２２Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ．１０：１）中、フマル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理して、表題化合物を白色固体として得た（７４．８ｍｇ、５３％）。
¹H NMR (MeOH-D₄, 300 MHz) 1.79 - 2.17 (m, 3 H), 2.25 - 2.41 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 1 H), 2.84 (s, 6 H), 3.19 - 3.42 (m, 5 H), 3.78 - 3.90 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 5.45 - 5.54 (m, 1 H), 6.66 (s, 5 H), 7.34 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 7.84 (dd, Ｊ=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.17 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 378(M+H)⁺.C₂₂H₂₇N₅O・2.5 C₄H₄O₄・0.5 H₂Oに対する計算値: C, 56.80; H, 5.66; N, 10.35. 実測値: C, 56.62; H, 5.78; N, 10.09.

（実施例２３）
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン１−オキシドトリフルオロアセテート
実施例９Ｂの生成物をアセトニトリル（３ｍＬ）中のＨ_２Ｏ_２（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ａｑ．３０％１ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）で５時間処理した。この混合物を過酸化物が観察されなくなるまでＮａ_２ＳＯ_３溶液で急冷し、次いで、これを真空濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍによって表題化合物を固体として精製した（１５．６ｍｇ、１３％）。
¹H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) 2.14 - 2.38 (m, 3 H) 2.55 - 2.71 (m, 2 H) 3.68 - 3.92 (m, 5 H) 4.37 - 4.47 (m, Ｊ=8.5 Hz, 1 H) 5.62 - 5.70 (m, Ｊ=4.4 Hz, 1 H) 6.57 (d, Ｊ=2.0 Hz, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.52 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H) 7.74 (dd, Ｊ=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 8.13 - 8.20 (m, 2 H) ppm. MS (ESI) m/z 337(M+H)⁺.C₁₉H₂₀N₄O₂・1.15 CF₃CO₂Hに対する計算値: C, 54.72; H, 4.56; N, 11.98. 実測値: C, 54.72; H, 4.07; N, 12.08.

（実施例２４）
６−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イルアミン三（塩化水素）

（実施例２４Ａ）
６−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−（４−ブロモ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２５．０ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１００ｍＬ）中のＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、５５％、９．１ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）で還流しなが２時間処理した。これを周囲温度まで冷却し、白色固体を濾別して表題化合物を得た（２４．２ｇ、９８％）
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ2.50 - 2.76 (m, 2 H), 2.85 - 3.09 (m, 2 H), 7.43 - 7.71 (m, 4 H), 8.55 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 253 (M+H)⁺, 255 (M+H)⁺, 270 (M+NH₄)⁺, 272 (M+NH₄)⁺.

（実施例２４Ｂ）
６−（４−ブロモ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
実施例２４Ａの生成物（２４．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２００ｍＬ）中のブロミン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１８．８１ｇ、６．１ｍＬ１０４．５ｍｍｏｌ）で１００℃で１時間酸化させた。次いで、茶色の混合物を周囲温度まで冷却した。白色固体を濾別して、上清を水で洗浄した（２０ｍＬで２回）。固体を収集し、減圧乾燥して表題化合物を得た（２５．０ｇ、１００％）。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ7.07 (d, Ｊ=10.2 Hz, 1 H), 7.55 - 7.69 (m, 4 H), 7.72 (d, Ｊ=9.8 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 251 (M+H)⁺, 253 (M+H)⁺, 268 (M+NH₄)⁺, 270 (M+NH₄)⁺.

（実施例２４Ｃ）
３−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−ピリダジン
実施例２４Ｂの生成物（２５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２００ｍＬ）中で１００℃で１８時間攪拌した。次いでＰＯＣｌ_３の大半を蒸留した（約１５０ｍＬが収集された）。次いで、この残滓を氷／水３００ｍＬに注ぎ、激しく１時間攪拌した。固体を濾別した。上清を水で洗浄し（５０ｍＬで２回）、真空乾燥して表題化合物を得た（２６．２ｇ、９８％）。
¹H NMR (MeOH-D₄, 300 MHz) δ7.72 (d, Ｊ=8.8 Hz, 2 H), 7.86 (d, Ｊ=8.8 Hz, 1 H), 8.02 (d, Ｊ=8.8 Hz, 2 H), 8.19 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 269 (M+H)⁺, 271 (M+H)⁺, 273 (M+H)⁺.

（実施例２４Ｄ）
（３Ｒ）−３−［６−（４−ブロモ−フェニル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例７Ａの手順に従って、ＴＨＦ（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ社、５０ｍＬ）中でｔ−ＢｕＯＫ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を塩基として用いて、実施例２４Ｃの生成物（２．４３ｇ、９ｍｍｏｌ）を実施例４Ａの生成物（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）と合わせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．３０）によって表題化合物を淡黄色固体として精製した（３．３０ｇ、１００％）。
¹H NMR (MeOH-D₄, 300 MHz) 1.47 - 1.66 (m, 1 H), 1.66 - 1.93 (m, 2 H), 1.96 - 2.18 (m, 1 H), 2.23 - 2.42 (m, 1 H), 2.71 - 3.06 (m, 5 H), 3.38 - 3.58 (m, 1 H), 5.17 - 5.47 (m, 1 H), 7.28 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 7.59 - 7.78 (m, 2 H), 7.82 - 7.99 (m, 2 H), 8.06 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 360 (M+H)⁺, 362 (M+H)⁺.

（実施例２４Ｅ）
｛４−［６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズヒドリリデン−アミン
ｔ−ＢｕＯＮａ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ社、１０ｍＬ）に入れた状態で、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の触媒作用下で、実施例２４Ｄの生成物（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をベンズヒドリリデアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と１００℃で２時間合わせた。次いで、この混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（５ｍＬで２回）。この有機溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．４）によって表題化合物を固体として精製した（３６０ｍｇ、収率７８％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ 1.45 - 1.63 (m, 1 H), 1.64 - 1.94 (m, 2 H), 1.94 - 2.13 (m, 1 H), 2.23 - 2.41 (m, 1 H), 2.71 - 3.06 (m, 5 H), 3.39 - 3.55 (m, 1 H), 5.10 - 5.37 (m, 1 H), 6.82 - 6.93 (m, 2 H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 7.25 - 7.35 (m, 3 H), 7.39 - 7.57 (m, 3 H), 7.67 - 7.74 (m, 2 H), 7.74 - 7.83 (m, 2 H), 7.96 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 461 (M+H)⁺.

（実施例２４Ｆ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−フェニルアミン
実施例２４Ｅの生成物（３６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（ａｑ．１０％、５ｍＬ）で周囲温度で４時間処理した。次いで、これを濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．１）によって表題化合物を固体として精製した（２１０ｍｇ、収率９０％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.44 - 1.66 (m, 1 H), 1.65 - 1.94 (m, 2 H), 1.95 - 2.16 (m, 1 H), 2.20 - 2.40 (m, 1 H), 2.68 - 3.06 (m, 5 H), 3.37 - 3.57 (m, 1 H), 5.15 - 5.37 (m, 1 H), 6.65 - 6.89 (m, 2 H), 7.18 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H), 7.55 - 7.81 (m, 2 H), 7.93 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 297 (M+H)⁺.

（実施例２４Ｇ）
６−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
実施例２４Ｆの生成物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中のＫＳＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびブロミン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で周囲温度で０．５時間処理した。次いで、これをＮＡ_２ＳＯ_３（ａｑ．１０％、１ｍＬ）で急冷し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．１）によって表題化合物を固体として精製した（１７０ｍｇ、収率８０％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.60-1.70 (m, 1 H), 1.72 - 1.98 (m, 2 H), 2.02 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 - 2.42 (m, 1 H), 2.82 - 3.13 (m, 5 H), 3.42 - 3.68 (m, 1 H), 5.15 - 5.54 (m, 1 H), 7.26 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.87 (dd, Ｊ=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.07 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, Ｊ=1.4 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 354 (M+H)⁺.

（実施例２４Ｈ）
６−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イルアミン三（塩化水素）
実施例２４Ｇの生成物（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ社、５ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で周囲温度で０．５時間処理して、表題化合物を黄色固体として得た（１７０ｍｇ、収率７７％）。
¹H NMR ? 1.88 - 2.29 (m, 3 H) 2.30-2.42 (m, 1 H) 2.57 - 2.75 (m, 1 H), 3.33 - 3.60 (m, 5 H), 3.99 (dd, Ｊ=14.2, 8.1 Hz, 1 H), 5.41 - 5.71 (m, 1 H), 7.50 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, Ｊ=8.8 Hz, 1 H), 8.16 (dd, Ｊ=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.26 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 8.48 (d, Ｊ=1.4 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 354 (M+H)⁺.C₁₈H₁₉N₅OS ・3.00 HCl・1.00 H₂Oに対する計算値: C, 44.96; H, 5.03; N, 14.56. 実測値: C, 44.70; H, 5.17; N, 14.24.

（実施例２５）
（３Ｒ）−３−［６−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン三（塩化水素）

（実施例２５Ａ）
（３Ｒ）−３−［６−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例９Ｂの生成物（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＨＯＡｃ（Ｓｉｇｍａ社、６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で１０分間処理した。ＭｅＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、５ｍＬ）中のＮ−ブロモコハク酸イミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を５分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し、真空濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．１５）によって表題化合物を固体として精製した（７０ｍｇ、収率３５％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ1.55-1.62 (m, 1 H), 1.70 - 1.96 (m, 2 H), 2.05-2.20 (m, 1 H), 2.29 - 2.43 (m, 1 H), 2.74 - 3.13 (m, 5 H), 3.42 - 3.66 (m, 1 H, 5.24 - 5.46 (m, 1 H), 7.27 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.53 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.82 (dd, Ｊ=8.5, 1.7 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.11 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 399 (M+H)⁺, 401 (M+H)⁺.

（実施例２５Ｂ）
（３Ｒ）−３−［６−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン三（塩化水素）
実施例２５Ａの生成物（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（無水、５ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間処理して、表題化合物を黄色固体として得た（６０ｍｇ、収率９５％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)δ 1.89 - 2.28 (m, 3 H), 2.29 - 2.56 (m, 1 H), 2.63 - 2.80 (m, 1 H), 3.35 - 3.71 (m, 5 H), 3.81 - 4.10 (m, 1 H), 5.37 - 5.74 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.72 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H) 7.80 (dd, Ｊ=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H) 8.21 (d, Ｊ=1.4 Hz, 1 H), 8.76 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 399 (M+H)⁺, 401 (M+H)⁺. C₁₉H₁₉BrN₄O ・3.00 HCl・1.50 H₂Oに対する計算値: C, 42.60; H, 4.70; N, 10.46. 実測値: C, 42.59; H, 4.79; N, 10.09.

（実施例２６）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンビス（塩化水素）

（実施例２６Ａ）
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ社、５０ｍＬ）中でＫＯＡｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、０．９８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を塩基として用い、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（Ａｌｄｒｉｃｈ社、８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）によって触媒させたビス（ピナコラート）ジボロン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．５２ｇ、６ｍｍｏｌ）と８０℃で１０時間合わせた。周囲温度まで冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄した（１０ｍＬで２回）。次いで、この有機溶液を真空濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０、Ｒｆ．０．５）によって表題化合物を固体として精製した（０．９６ｇ、収率７４％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.24 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.34 (s, 6 H), 3.69 (s, 2 H), 6.86 (d, Ｊ=7.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.78 (m, 2 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 260 (M+H)⁺.

（実施例２６Ｂ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
実施例４Ａの生成物（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｎａ_２ＣＯ_３（ａｑ、１Ｍ）（ｖ．１／１／１、４．５ｍＬ）中でＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（Ａｌｄｒｉｃｈ社、３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、５２．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）によって触媒された実施例２６Ａの生成物（５２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＥｍｒｙ（商標）Ｃｒｅａｔｏｒｍｉｃｒｏｗａｖｅ中で１３０℃、３３０Ｗで１５分間合わせた。この無機固体をシリンジフィルタで濾別し、次いで、この混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ｖ．２％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、５０：５０、Ｒ_ｆ．０．２）によって直接精製して表題化合物を得た（２４０ｍｇ、７１％）。
¹H NMR (300 MHz, MeOH-D₄) δ 1.53 - 1.72 (m, 1 H), 1.73 - 1.96 (m, 2 H), 2.05 - 2.22 (m, 1 H), 2.24 - 2.49 (m, 1 H), 2.83 - 3.15 (m, 5 H), 3.34 (S, 2 H), 3.47 - 3.65 (m, 1 H), 5.16 - 5.49 (m, 1 H), 7.02 (d, Ｊ=7.7 Hz, 1 H), 7.25 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 7.73 - 7.90 (m, 2 H), 8.01 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 337 (M+H)⁺.

（実施例２６Ｃ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンビス（塩化水素）
実施例２６Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（無水、５ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間処理して、表題化合物を黄色固体として得た（１００ｍｇ、収率１００％）。
¹H NMR (300 MHz, MeOH-D₄) δ1.89 - 2.28 (m, 3 H), 2.29 - 2.49 (m, 1 H), 2.60-2.72 (m, 1 H), 3.34 - 3.63 (m, 5 H), 3.67 (s, 2 H), 3.81 - 4.10 (m, 1 H), 5.45 - 5.71 (m, 1 H), 7.12 (d, Ｊ=6.1 Hz , 1 H), 7.77 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 7.82 - 7.97 (m, 1 H), 8.46 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 337 (M+H)⁺. C₁₉H₂₀N₄O₂ ・2.00 HCl・2.00 H₂Oに対する計算値: C, 51.24; H, 5.88; N, 12.58. 実測値: C, 51.34; H, 5.75; N, 12.62.

（実施例２７）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−オキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンビス（塩化水素）

（実施例２７Ａ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−オキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
実施例２３の手順に従って、実施例２６Ｂの生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ｖ．４／１、１０ｍＬ）中のＨ_２Ｏ_２（Ａｌｄｒｉｃｈ社、３０％、０．５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で６０℃で７０時間処理した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ｖ．２％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、５０：５０、Ｒ_ｆ．０．１）によって表題化合物を固体として精製した（８０ｍｇ、７６％）。
¹H NMR (300 MHz, MeOH-D₄) δ 2.01 - 2.29 (m, 3 H), 2.37 - 2.61 (m, 2 H), 3.33 - 3.54 (m, 5 H), 3.68 (s, 2 H), 3.87 - 4.18 (m, 1 H), 5.46 - 5.77 (m, 1 H), 7.03 (d, Ｊ=8.1 Hz, 1 H), 7.31 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H), 7.75 - 7.93 (m, 2 H), 8.06 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 353 (M+H)⁺.

（実施例２７Ｂ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−オキシ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンビス（塩化水素）
実施例２７Ａの生成物（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間処理して、表題化合物を黄色固体として得た（９０ｍｇ、収率９３％）。
¹H NMR δ2.10 - 2.50 (m, 3 H), 2.54 - 2.81 (m, 2 H), 3.35 (s, 2 H), 3.71 - 3.94 (m, 4 H), 4.02 (d, Ｊ=13.2 Hz, 1 H), 4.30 - 4.58 (m, 1 H), 5.51 - 5.86 (m, 1 H), 7.18 (d, Ｊ=8.9 Hz, 1 H), 7.84 - 8.00 (m, 2 H), 7.99 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 8.63 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 353 (M+H)⁺. C₁₉H₂₀N₄O₃ ・2.00 HCl・1.65 H₂Oに対する計算値: C, 50.15; H, 5.60; N, 12.31. 実測値: C, 49.77; H, 5.29; N, 12.03.

（実施例２８）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−１トリフルオロ酢酸

（実施例２８Ａ）
（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１０．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１００ｍＬ）中のジ（ｔ−ブチル）ジカーボネート（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１１．９９ｇ、５５ｍｍｏｌ）で還流しながら６時間処理した。次いで、これを濃縮し、ＥｔＯＨ中で再結晶化することによって表題化合物を白色固体として精製した（１２．８ｇ、収率８１％）。
¹H NMR (300 MHz, MeOH-D₄) δ 1.40 (S, 9 H), 7.21 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.76 (dd, Ｊ=8.4, 2.3 Hz, 1 H), 8.21 (d, Ｊ=2.1 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 334 (M+H)⁺, 336 (M+H)⁺.

（実施例２８Ｂ）
［２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例２６Ａの手順に従って、ＫＯＡｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、６．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）をジオキサン（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ社、１５０ｍＬ）に入れた状態で、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（Ａｌｄｒｉｃｈ社、４９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の触媒作用下において、実施例２８Ａの生成物（１０．０５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラート）ジボロン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９．１４ｇ、３６ｍｍｏｌ）と８０℃で１０時間合わせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０、Ｒ_ｆ．０．５）によって表題化合物を固体として精製した（９．０ｇ、収率８３％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.37 (s, 9 H), 1.38 (s, 12 H), 7.99 (d, Ｊ=1.4 Hz, 1 H), 8.02 (d, Ｊ=1.4 Hz, 1 H), 8.45 (d, Ｊ=1.4 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 382 (M+NH₄)⁺.

（実施例２８Ｃ）
｛４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ニトロ−フェニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例２０Ｂの手順に従って、ＣｓＦ（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、２２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）およびＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１ｍＬ）に入れた状態で、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および（^ｔＢｕ_３Ｐ）_２Ｐｄ（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の触媒作用下において、実施例９Ａの生成物（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例２８Ｂの生成物（０．７２、２ｍｍｏｌ）と窒素下で８０℃で１６時間合わせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ｖ．２％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、５０：５０、Ｒ_ｆ．０．３）によって表題化合物を黄色固体として精製した（３５０ｍｇ、７９％）。
¹H NMR (300 MHz, MeOH-D₄) δ 1.40 (s, 9 H), 1.51 - 1.70 (m, 1 H), 1.70 - 1.98 (m, 2 H), 2.00 - 2.23 (m, 1 H), 2.37 - 2.51 (m, 1 H), 2.71 - 3.18 (m, 5 H), 3.47 - 3.69 (m, 1 H), 5.33 - 5.49 (m, 1 H), 7.30 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 8.14 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H), 8.37 (dd, Ｊ=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.80 (d, Ｊ=2.0 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 442 (M+H)⁺.

（実施例２８Ｄ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミン
実施例２８Ｃの生成物（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間処理した。この混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ｖ．２％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、５０：５０、Ｒ_ｆ．０．１）によって表題化合物を白色固体として精製した（２５０ｍｇ、９３％）。
¹H NMR (300 MHz, MeOH-D₄) δ 1.54 - 1.66 (m, 1 H), 1.72 - 2.02 (m, 2 H), 2.07 - 2.24 (m, 1 H), 2.35 - 2.57 (m, 1 H), 2.79 - 3.18 (m, 5 H), 3.48 - 3.69 (m, 1 H), 5.27 - 5.47 (m, 1 H), 7.10 (d, Ｊ=8.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.98 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 8.08 (dd, Ｊ=9.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.68 (d, Ｊ=2.4 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 342 (M+H)⁺.

（実施例２８Ｅ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゼン−１，２−ジアミン
水素下において、実施例２８Ｄの生成物（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１０ｗｔ．％、５０ｍｇ）の触媒作用下において周囲温度で１０時間水素化した。反応終了後、触媒を珪藻土（約２ｇ）の短カラムで除去し、上清をＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄した。このエタノール溶液を濃縮して表題化合物を得た（１８０ｍｇ、収率９８％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃-OD) δ1.58 - 1.73 (m, 1 H), 1.76 - 2.00 (m, 2 H), 2.06 - 2.27 (m, 1 H), 2.29 - 2.47 (m, 1 H), 2.81 - 3.20 (m, 5 H), 3.52 - 3.68 (m, 1 H), 5.11 - 5.57 (m, 1 H), 6.78 (d, Ｊ=8.2 Hz, 1 H), 7.12 - 7.26 (m, 2 H), 7.32 (d, Ｊ=2.1 Hz, 1 H), 7.92 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 312 (M+H)⁺.

（実施例２８Ｆ）
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−１トリフルオロ酢酸
実施例２８Ｅの生成物（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（ｖ．１：１、５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ社、５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で周囲温度で１０時間処理した。次いで、これを濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍによって表題化合物を固体として精製した（２０．０ｍｇ、２２％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃-OD) δ1.94 - 2.33 (m, 3 H), 2.30 - 2.48 (m, 1 H), 2.65 - 2.79 (m, 1 H), 3.38 - 3.70 (m, 6 H), 3.94 - 4.06 (m, 1 H), 5.41 - 5.73 (m, 1 H), 7.31 (d, Ｊ=7.6 Hz, 1 H), 7.62 - 7.78 (m, 2 H), 8.00 (d, Ｊ=7.0 Hz, 1 H), 8.65 (d, Ｊ=7.3 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 338 (M+H)⁺. C₁₈H₁₉N₅O₂ ・1.15 CF₃CO₂H ・2.30 H₂Oに対する計算値: C, 47.81; H, 4.89; N, 13.73. 実測値: C, 47.69; H, 5.27; N, 14.09.

（実施例２９）
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン

（実施例２９Ａ）
（Ｒ）−Ｎ−｛４−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−アセトアミド
実施例９Ａの生成物（１８２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社、５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ社、５３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、６．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、各々１ｍＬのエタノール、ｐ−ジオキサン、および１Ｍａｑ．炭酸ナトリウムと合わせた。Ｅｍｒｙ（商標）Ｃｒｅａｔｏｒｍｉｃｒｏｗａｖｅを用いて、この混合物を密閉した管中で１５０℃、３３０Ｗで１０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、シリカで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１％ＮＨ_４ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２を含有する５％メタノール）によって生成物を精製し、表題化合物を得た（２０３ｍｇ、７９％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ1.96 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.38 (m, 1 H), 2.64 (td, Ｊ=6.5, 3.6 Hz, 1 H), 3.33 - 3.53 (m, 6 H), 3.97 (dd, Ｊ=13.9, 8.1 Hz, 1 H), 5.54 (m, 1 H), 7.32 (d, Ｊ=9.4 Hz, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 2 H), 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 8.11 (d, Ｊ=9.3 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3): m/z 339 (M+H)⁺.

（実施例２９Ｂ）
４−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−２−ニトロ−フェニルアミントリフルオロ酢酸
濃縮硫酸（５ｍＬ）中の実施例２９Ａの氷冷した溶液（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に９０％硝酸（０．０２０ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。４℃で２時間放置後、この混合物を氷上に注ぎ、氷冷したＮａＯＨ（１Ｎａｑ．）で中和させた。この混合物を濃縮し、残滓をＭｅＯＨに溶解し、濾過して未精製の赤色固体を得た。この生成物を分取ＲＰＨＰＬＣ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ−８７μｍ、４０×１００ｍｍ。１０−９０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．２％ｖ．ＴＦＡ）によって精製して表題化合物を得た（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２３％）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ1.97 (m, 1 H), 2.03 - 2.23 (m, 2 H), 2.39 (m, 1 H), 2.65 (td, Ｊ=6.5, 3.6 Hz, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 4 H), 3.49 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.97 (dd, Ｊ=14.0, 8.4 Hz, 1 H), 5.54 (m, 1 H), 7.12 (d, Ｊ=8.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 8.04 (dd, Ｊ=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 8.71 (d, Ｊ=2.1 Hz, 1 H) ppm. MS (ESI): m/z 342 (M+H)⁺.

（実施例２９Ｃ）
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例２９Ｂの生成物（２９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をメタノール２．０ｍＬに溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１０ｗｔ％）６ｍｇを添加した。この混合物を５０ｐｓｉのＨ_２の下で３０分間攪拌した。この溶液をナイロン膜で濾過し、濃縮した。残滓をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶解し、過剰なトリエチルオルトホルメート（０．１ｍＬ）で処理した。この溶液を８０℃で２時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、４時間攪拌した。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（ｖ．４０／６０〜７０／３０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、６３％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.57 (m, 1 H), 1.73 - 1.94 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 2.34 (td, Ｊ=6.4, 3.6 Hz, 1 H), 2.80 - 3.03 (m, 6 H), 3.50 (ddd, Ｊ=14.5, 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 5.32 (m, 1 H), 7.28 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.91 (d,Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 8.11 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH₃): m/z 322 (M+H)⁺.

（実施例３０）
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマレート

（実施例３０Ａ）
（Ｓ）−３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例７Ａの手順に従って、実施例１３Ｄの生成物（２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を３，６−ジクロロピリダジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、５９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と合わせた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：２、Ｒ_ｆ．０．３０）によって表題化合物を固体として精製した（３４６ｍｇ、７２％）。
¹H NMR (300 MHz, MeOH-D₄)δ 1.47 - 1.63 (m, Ｊ=12.9 Hz, 1 H), 1.65 - 1.92 (m, 2 H), 1.94 - 2.10 (m, Ｊ=5.9, 3.6 Hz, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, Ｊ=2.7 Hz, 1 H), 2.72 - 3.02 (m, 5 H), 3.36 - 3.49 (m, 1 H), 5.17 - 5.28 (m, 1 H), 7.23 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 7.65 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 240 (M+H)⁺, 242 (M+H)⁺.

（実施例３０Ｂ）
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例２０Ｂの手順に従って、実施例３０Ａの生成物（２７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５−インドリルボロン酸（２１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と合わせた。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（２００ｍｇ、５７％）。
¹H NMR (300 MHz, MeOH-D₄) δ 1.49 - 1.63 (m, 1 H), 1.67 - 1.92 (m, 2 H), 1.99 - 2.14 (m, 1 H), 2.28 - 2.36 (m, 1 H), 2.76 - 3.04 (m, 5 H), 3.48 (ddd, Ｊ=14.7, 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 5.24 - 5.34 (m, 1 H), 6.56 (d, Ｊ=4.1 Hz, 1 H), 7.24 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, Ｊ=3.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.73 (dd, Ｊ=8.6, 1.9 Hz, 1 H) ,8.07 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 321 (M+H)⁺.

（実施例３０Ｃ）
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマレート
実施例３０Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ．１０：１、１０ｍＬ）中のフマル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、７３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で周囲温度で１０時間処理して、表題化合物（２４０．２ｍｇ、８５％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, MeOH-D₄) δ1.87 - 2.22 (m, 3 H), 2.31 - 2.45 (m, 1 H), 2.60 - 2.67 (m, 1 H), 3.30 - 3.50 (m, 5 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 5.49 - 5.57 (m, 1 H), 6.57 (d, Ｊ=3.1 Hz, 1 H), 6.68 (s, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 7.52 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.74 (dd, Ｊ=8.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.11 - 8.19 (m, Ｊ=9.5 Hz, 2 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 321 (M+H)⁺. C₁₉H₂₀N₄O・1.0 C₄O₄H₄・0.50 H₂Oに対する計算値: C, 62.01; H, 5.66; N, 12.58. 実測値: C, 61.79; H, 5.46; N, 12.43.

（実施例３１）
（Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸

（実施例３１Ａ）
（Ｒ）−３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例７Ａの手順に従って、実施例４Ａの生成物（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．５４ｇ、８ｍｍｏｌ）と合わせた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、９０：１０：１、Ｒ_ｆ．０．２）によって表題化合物を固体として精製した（２．０ｇ、収率８８％）。
¹H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) 1.49 - 1.64 (m, 1 H), 1.66 - 1.91 (m, 2 H), 1.97 - 2.11 (m, 1 H), 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 2.77 - 3.05 (m, 5 H), 3.36 - 3.47 (m, 1 H), 5.02 - 5.10 (m, 1 H), 6.77 (d, Ｊ=8.8 Hz, 1 H), 7.78 (dd, Ｊ=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 8.16 (t, Ｊ=2.5 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 283 (M+H)⁺, 285(M+H)⁺.

（実施例３１Ｂ）
（Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロ酢酸
実施例２９Ａの手順に従って、実施例３１Ａの生成物（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を５−インドリルボロン酸（ＲｙｓｃｏｒＳｃｉｅｎｃｅ社、１６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と合わせた。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２％ｖ．ＴＦＡ）、（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（７２．９ｍｇ、３２％）。
¹H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) 1.86 - 2.22 (m, 3 H), 2.31 - 2.46 (m, 1 H), 2.52 - 2.63 (m, 1 H), 3.29 - 3.50 (m, 5 H), 3.85 - 3.97 (m, 1 H), 5.34 - 5.42 (m, 1 H), 6.49 (d, Ｊ=2.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 2 H), 7.46 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.74 (d, Ｊ=1.7 Hz, 1 H), 8.00 (dd, Ｊ=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.38 (d, Ｊ=2.7 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 320(M+HAnal.. C₂₀H₂₁N₃O・1.14 CF₃CO₂Hに対する計算値: C, 59.55; H, 4.97; N, 9.35. 実測値: C, 59.59; H, 4.99; N, 9.03

（実施例３２）
（３Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン１−酸化物
実施例２３の手順に従って、実施例１２Ａの生成物（１０ｍｇ、０．０３ｍｏｌ）をＨ_２Ｏ_２（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ａｑ．、３０％）で酸化させた。クロマトグラフィー［ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ（ｖ．５％ＮＨ_３：Ｈ_２Ｏ）、９０：１０］によって表題化合物を精製した。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 2.01 - 2.32 (m, 3 H), 2.42 - 2.64 (m, 2 H), 3.41 - 3.70 (m, 5H), 3.91 - 4.24 (m, 1 H), 5.39 - 5.59 (m, 1 H), 6.55 (d, Ｊ=4.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, Ｊ=8.0 Hz, 1 H), 7.23 (t, Ｊ=8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, Ｊ=3.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, Ｊ=8.0 Hz, 1 H), 8.96 (s, 2 H) ppm.

（実施例３３）
（３Ｒ）−３−（５−ベンゾオキサゾール−５−イル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンビス（塩化水素）

（実施例３３Ａ）
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−ニトロ−ベンゼン
４−ブロモ−２−ニトロ−フェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１００ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）で周囲温度で２０分間処理した。塩化ベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．５２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で６時間攪拌した。次いで、これを氷／水（２００ｍＬ）に注ぎ、周囲温度で１０時間攪拌した。この白色固体を濾過、乾燥して表題化合物を得た（３．０ｇ、収率１００％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.23 (s, 2 H), 7.01 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 7.31 - 7.49 (m, 5 H), 7.58 (dd, Ｊ=9.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, Ｊ=2.7 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 325 (M+H)⁺, 327 (M+H)⁺.

（実施例３３Ｂ）
［２−ニトロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例２８Ｂの手順に従って、実施例３３Ａの生成物（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラート）ジボロン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、３．０４ｇ、１２ｍｍｏｌ）と合わせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７０：３０、Ｒ_ｆ．０．５）によって表題化合物を固体として精製した（３．０５ｇ、収率８６％）。
¹H NMR (300 MHz, MEOH-D₄) δ 1.34 (s, 12 H), 5.30 (s, 2 H), 7.27 - 7.43 (m, 4 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 7.89 (dd, Ｊ=8.3, 1.5 Hz, 1 H), 8.09 (d, Ｊ=1.7 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 373 (M+NH₄)⁺.

（実施例３３Ｃ）
（３Ｒ）−３−［５−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例２０Ｂの手順に従って、実施例１１Ａの生成物（１．４２ｇ、５ｍｍｏｌ）を実施例３３Ｂの生成物（２．５０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と合わせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（ｖ．２％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、５０：５０、Ｒ_ｆ．０．３）によって表題化合物を固体として精製した（１．７５ｇ、８１％）。
¹H NMR (300 MHz, MeOH-D₄) δ 1.46 - 1.61 (m, 1 H), 1.63 - 1.92 (m, 2 H), 1.97 - 2.15 (m, 1 H), 2.17 - 2.33 (m, 1 H), 2.69 - 3.04 (m, 5 H), 3.35 - 3.49 (m, 1 H), 5.11 - 5.22 (m, 1 H), 5.34 (s, 2 H), 7.25 - 7.55 (m, 5 H), 7.85 (dd, Ｊ=8.8, 2.4 Hz, 1 H), 8.13 (d, Ｊ=2.0 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.82 (s, 2 H) ppm. MS (DCI/NH₃): 433 (M+H)⁺.

（実施例３３Ｄ）
２−アミノ−４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリミジン−５−イル｝−フェノール
実施例２８Ｅの手順に従って、Ｐｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１０ｗｔ．％、１００ｍｇ）の触媒作用下において、実施例３３Ｃの生成物（３８０ｍｇ、０．８８）を水素化した。表題化合物を黄色固体として得た（２２０ｍｇ、収率９２％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ1.47 - 1.93 (m, 3 H), 1.95 - 2.35 (m, 2 H) 2.70 - 3.05 (m, 5 H), 3.33 - 3.48 (m, 1 H), 5.04 - 5.30 (m, Ｊ=8.8 Hz, 1 H), 6.72 - 6.88 (m, 2 H), 6.98 (d, Ｊ=1.7 Hz, 1 H), 8.70 (s, 2 H)ppm. MS (DCI/NH₃): 313 (M+H)⁺.

（実施例３３Ｅ）
（３Ｒ）−３−（５−ベンゾオキサゾール−５−イル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例３３Ｄの生成物（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中のトリエチルオルトホルメート（Ａｌｄｒｉｃｈ社、０．５ｍＬ）で１００℃で１０時間処理した。次いで、これを濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（５０．０ｍｇ、７８％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃-OD) δ 1.46 - 1.64 (m, 1 H), 1.64 - 1.93 (m, 2 H), 2.00 - 2.19 (m, 1 H), 2.19 - 2.39 (m, 1 H), 2.67 - 3.13 (m, 5 H), 3.36 - 3.51 (m, 1 H), 5.09 - 5.38 (m, 1 H), 7.72 (dd, Ｊ=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, Ｊ=8.9 Hz, 1 H), 8.03 (d, Ｊ=1.7 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.87 (s, 2 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 323 (M+H)⁺.

（実施例３３Ｆ）
（３Ｒ）−３−（５−ベンゾオキサゾール−５−イル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンビス（塩化水素）
実施例３３Ｅの生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ジオキサン中４Ｍ、０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間処理して、表題化合物を黄色固体として得た（５５．０ｍｇ、９３％）。
¹H NMR (300 MHz, CD₃-OD) δ 1.83 - 2.28 (m, 3 H), 2.30 - 2.50 (m, 1 H), 2.58 - 2.75 (m, 1 H), 3.34 - 3.51 (m, 5 H), 3.84 - 3.97 (m, 1 H), 5.33 - 5.52 (m, 1 H), 7.15 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.51 - 7.67 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.81 (s, 2 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 323 (M+H)⁺. C₁₈H₁₈N₄O₂ ・2.38 HCl ・2.60 H₂Oに対する計算値: C, 47.41; H, 5.65; N, 12.29. 実測値: C, 47.33; H, 5.25; N, 11.92.

（実施例３４）
（３Ｒ）−３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩化水素

（実施例３４Ａ）
（３Ｒ）−３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例３３Ｄの生成物（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中のオルト酢酸トリエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ社、０．５ｍＬ）で１００℃で１０時間処理した。次いで、これを濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（２０．０ｍｇ、３０％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) ?1.51 - 1.64 (m, 1 H), 1.66 - 1.77 (m, 1 H), 1.78 - 1.91 (m, 1 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 2.19 - 2.36 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.74 - 3.07 (m, 5 H), 3.37 - 3.48 (m, 1 H), 5.07 - 5.39 (m, 1 H), 7.62 (dd, Ｊ=8.5, 1.3 Hz, 1 H), 7.68 (d, Ｊ=8.3 Hz, 1 H),7.87 (d, Ｊ=1.2 Hz, 1 H), 8.79 - 8.93 (s, 2 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 327 (M+H)⁺.

（実施例３４Ｂ）
（３Ｒ）−３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩化水素
実施例３４Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間処理して、表題化合物を黄色固体として得た（２０．０ｍｇ、９２％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ1.92 - 2.25 (m, 3 H), 2.33 - 2.47 (m, 1 H), 2.59 - 2.65 (m, 1 H), 2.65 - 2.71 (s, 3 H), 3.33 - 3.54 (m, 5 H), 3.87 - 4.00 (m, 1 H), 5.34 - 5.54 (m, 1 H), 7.63 (d, Ｊ= 8.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, Ｊ= 8.5 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.90 (s, 2 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 327 (M+H)⁺. C₁₉H₂₀N₄O₂ ・1.20 HCl ・1.50 H₂Oに対する計算値: C, 56.39; H, 5.60; N, 13.45. 実測値: C, 56.05; H, 5.99; N, 13.76.

（実施例３５）
（３Ｒ）−３−［５−（２−エチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンビス（塩化水素）

（実施例３５Ａ）
（３Ｒ）−３−［５−（２−エチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例３３Ｄの生成物（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のオルソプロピオン酸トリエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ社、０．５ｍＬ）で１００℃で１０時間処理した。次いで、これを濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）、（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（２０．０ｍｇ、３０％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ1.45 (t, Ｊ=7.6 Hz, 3 H), 1.49 - 1.64 (m, 1 H), 1.66 - 1.78 (m, 1 H), 1.79 - 1.94 (m, 1 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.21 - 2.36 (m, 1 H), 2.72 - 3.11 (m, 7 H), 3.37 - 3.53 (m, 1 H), 5.07 - 5.31 (m, 1 H), 7.62 (dd, Ｊ= 8.5, 1.7 Hz, 1 H) 7.69 (d, Ｊ= 8.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, Ｊ=1.2 Hz, 1 H), 8.82 - 8.90 (m, 2 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 351 (M+H)⁺.

（実施例３５Ｂ）
（３Ｒ）−３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンビス（塩化水素）
実施例３５Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間処理して、表題化合物を黄色固体として得た（１５．０ｍｇ、９２％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃-OD) δ1.46 (t, Ｊ=7.6 Hz, 3 H), 1.89 - 2.25 (m, 3 H), 2.28 - 2.52 (m, 1 H), 2.54 - 2.72 (m, 1 H), 3.02 (q, Ｊ=7.6 Hz, 2 H), 3.22 - 3.56 (m, 5 H), 3.92 (dd, Ｊ=13.6, 8.7 Hz, 1 H), 4.99 - 5.63 (m, 1 H), 7.63 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.90 (s, 2 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 351 (M+H)⁺. C₂₀H₂₂N₄O₂ ・2.00 HClに対する計算値: C, 56.74; H, 5.71; N, 13.23. 実測値: C, 56.82; H, 5.69; N, 13.13.

（実施例３６）
（３Ｒ）−３−［５−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンビス（塩化水素）

（実施例３６Ａ）
（３Ｒ）−３−［５−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例３３Ｄの生成物（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のトリエチルオルトベンゾエート（Ａｌｄｒｉｃｈ社、０．５ｍＬ）で１００℃で１０時間処理した。次いで、これを濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）、（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（４０．０ｍｇ、５０％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ1.52 - 1.64 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 1 H), 1.80 - 1.92 (m, 1 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.25 - 2.31 (m, 1 H), 2.75 - 3.10 (m, 5 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 5.14 - 5.27 (m, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 3 H), 7.69 (dd, Ｊ=8.5, 1.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, Ｊ=8.2 Hz, 1 H), 8.00 (d, Ｊ=1.5 Hz, 1 H), 8.27 (dd, Ｊ=8.1, 1.7 Hz, 2 H), 8.89 (s, 2H) ppm; MS (DCI/NH₃): 399 (M+H)⁺.

（実施例３６Ｂ）
（３Ｒ）−３−［５−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンビス（塩化水素）
実施例３６Ａの生成物（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間処理して表題化合物を黄色固体として得た（２０．０ｍｇ、９２％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ1.93 - 2.23 (m, 3 H), 2.33 - 2.48 (m, 1 H), 2.60 - 2.71 (m, 1 H), 3.34 - 3.57 (m, 5 H), 3.90 - 3.99 (m, 1 H), 5.35 - 5.61 (m, 1 H), 7.54 - 7.68 (m, 3 H), 7.72 (dd, Ｊ=8.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.84 (d, Ｊ=8.5 Hz, 1 H), 8.03 (d, Ｊ=1.2 Hz, 1 H), 8.21 - 8.37 (m, 2 H), 8.98 (s, 2 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 399 (M+H)⁺. C₂₄H₂₂N₄O₂ ・1.40 HCl ・1.50 H₂Oに対する計算値: C, 60.49; H, 5.58. 実測値: C, 60.12; H, 5.72.

（実施例３７）
（Ｒ）−５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンビス（塩酸塩）

（実施例３７Ａ）
（Ｒ）−５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
実施例３３Ｄの生成物（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（ｖ．１：１、５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ社、５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で周囲温度で１０時間処理した。次いで、これを濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）、（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（６０．０ｍｇ、３４％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃-OD) δ1.46 - 1.96 (m, 3 H), 2.02 - 2.18 (m, 1 H), 2.19 - 2.38 (m, 1 H), 2.70 - 3.11 (m, 5 H), 3.37 - 3.51 (m, 1 H), 5.08 - 5.29 (m, 1 H), 7.14 - 7.60 (m, 3 H), 8.79 (s, 2 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 338 (M+H)⁺.

（実施例３７Ｂ）
（Ｒ）−５−［２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンビス（塩酸塩）
実施例３７Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で周囲温度で１時間処理して、表題化合物を黄色固体として得た（６０．０ｍｇ、８３％）。
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ1.89 - 2.28 (m, 3 H), 2.30 - 2.54 (m, 1 H), 2.61 - 2.76 (m, 1 H), 3.36 - 3.52 (m, 5 H), 3.82 - 3.99 (m, 1 H), 5.40-5.52 (m, 1 H) 7.20 - 7.47 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 8.80 (s, 2 H) ppm; MS (DCI/NH₃): 338 (M+H)⁺. C₁₈H₁₈N₄O₃ ・2.00 HCl ・1.50 H₂Oに対する計算値: C, 49.33; H, 5.29; N, 12.78. 実測値: C, 49.40; H, 5.07; N, 12.60.

（実施例３８）
（Ｒ）−３−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール

（実施例３８Ａ）
３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−９Ｈ−カルバゾール
実施例２６Ａの手順に従って、ＫＯＡｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（無水、Ａｌｄｒｉｃｈ社、２５ｍＬ）に入れた状態で、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１０３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の触媒作用下において、３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ社、０．９７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラート）ジボロン（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１．１３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）と８０℃で一晩合わせた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配５〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって表題化合物を精製して、０．８０ｇを得た（２．７３ｍｍｏｌ、収率６９％）。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ1.40 (s, 12 H), 7.26 (s, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 3 H), 7.88 (d, Ｊ=7.0 Hz, 1 H), 8.11 (d, Ｊ=7.0 Hz, 2 H), 8.58 (s, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 294 (M+H)⁺.

（実施例３８Ｂ）
（Ｒ）−３−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール
実施例２９Ａの手順に従って、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ社、５．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ社、７．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の触媒作用下において、実施例９Ａの生成物（０．１７３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を実施例３８Ａの生成物（０．２６７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と１５０℃で１０分間合わせた。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）（ｖ．４０／６０〜７０／３０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した。
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ1.45 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 - 1.92 (m, 2 H), 2.00 - 2.15 (m, 1 H), 2.27 - 2.40 (m, Hz, 1 H), 2.75 - 3.05 (m, 5 H), 3.43 - 3.59 (m, Hz, 1 H), 5.22 - 5.42 (m, Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 7.28 (d, Ｊ=9 Hz, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.57 (d, Ｊ=8 Hz, 1 H), 8.02 (dd, Ｊ=9, 2 Hz, 1 H), 8.17 (t, Ｊ=9 Hz, 2 H), 8.67 (s, 1 H) ppm; MS (DCI/NH₃) m/z 371 (M+H)⁺.

（実施例３９）
３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンヘミフマレート

（実施例３９Ａ）
３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
実施例７Ａの手順に従って、３−キヌクリジノール（Ａｌｄｒｉｃｈ社、２５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｂｉｏｎｅｔ社、４５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と６０℃で１６時間合わせた。分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ（商標）、カラム、ＸｔｅｒｒａＲＰ−１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。溶離液、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３、０．１Ｍ、ｐＨ＝１０）、（ｖ．９０／１０〜１０／９０、２０分間）、流速７５ｍＬ／分、紫外線２５０ｎｍ）によって表題化合物を固体として精製した（４００ｍｇ、６３％）。
¹H NMR (MeOH-D₄, 300 MHz) 1.50 - 1.64 (m, 1 H), 1.71 - 1.93 (m, 2 H), 2.00 - 2.15 (m, 1 H), 2.29 - 2.36 (m, 1 H), 2.78 - 3.04 (m, 5 H), 3.43 - 3.55 (m, 1 H), 5.24 - 5.32 (m, 1 H), 7.12 - 7.25 (m, 3 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.01 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 8.26 - 8.33 (m, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 321(M+H)⁺.

（実施例３９Ｂ）
３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンヘミフマレート
実施例３９Ａの生成物（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（ｖ．１０：１、１０ｍＬ）中のフマル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、７３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で周囲温度で一晩処理し、表題化合物を得た（２４７．３ｍｇ、１００％）。
¹H NMR (MeOH-D₄, 300 MHz) 1.76 - 1.91 (m, 1 H), 1.92 - 2.14 (m, 2 H), 2.22 - 2.37 (m, 1 H), 2.51 - 2.58 (m, 1 H), 3.16 - 3.39 (m, 5 H), 3.82 (ddd, Ｊ=14.0, 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 5.40 - 5.49 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.12 - 7.26 (m, 3 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.05 (d, Ｊ=9.5 Hz, 1 H), 8.26 - 8.32 (m, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 321(M+H)⁺. C₁₉H₂₀N₄O・0.5 C₄O₄H₄・0.35 H₂Oに対する計算値: C, 65.56; H, 5.95; N, 14.56. 実測値: C, 65.49; H, 6.21; N, 14.34.

（実施例４０）
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマレート
実施例３９の手順に従って、実施例４Ａの生成物（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｂｉｏｎｅｔ社、２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と合わせた。表題化合物を固体として得た（２０８．３ｍｇ、収率３５％）。
¹H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) 1.90 - 2.24 (m, 3 H), 2.33 - 2.48 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 3.32 - 3.55 (m, 5 H), 3.98 (dd, Ｊ=13.7, 8.3 Hz, 1 H), 5.49 - 5.57 (m, 1 H), 6.71 (s, 4 H), 7.13 - 7.28 (m, 3 H), 7.46 (d, Ｊ=7.1 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.07 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 8.30 (d, Ｊ=7.1 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 321(M+H)⁺. C₁₉H₂₀N₄O・2.1 C₄O₄H₄・0.35 EtOAcに対する計算値: C, 58.14; H, 5.29; N, 9.42. 実測値: C, 57.91; H, 5.35; N, 9.42.

（実施例４１）
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンフマレート
実施例３９の手順に従って、実施例１３Ｄの生成物（１２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｂｉｏｎｅｔ社、２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と合わせた。表題化合物を固体として得た（２３９ｍｇ、収率３９％）。
¹H NMR (MeOH-d₄, 300 MHz) 1.90 - 2.24 (m, 3 H), 2.33 - 2.48 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 3.33 - 3.55 (m, 5 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 5.49 - 5.57 (m, 1 H), 6.72 (s, 4 H), 7.13 - 7.28 (m, 3 H), 7.46 (d, Ｊ=8.1 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.07 (d, Ｊ=9.2 Hz, 1 H), 8.30 (d, Ｊ=7.1 Hz, 1 H) ppm. MS (DCI/NH₃) m/z 321(M+H)⁺. C₁₉H₂₀N₄O・2.1 C₄O₄H₄・0.5 EtOAcに対する計算値: C, 58.06; H, 5.37; N, 9.21. 実測値: C, 57.81; H, 5.54; N, 9.53.

（実施例４２）
生物学的活性の測定
α７ｎＡＣｈＲとしての本発明の代表的化合物の効果を測定するために、［３Ｈ］−メチルリカコニチン（ＭＬＡ）結合アッセイに従って、［３Ｈ］−シチシン結合アッセイを考慮しながら本発明の化合物を評価した。これらアッセイは以下に記載するように実施した。

［３Ｈ］−シチシン結合
ＰａｂｒｅｚａＬＡ、Ｄｈａｗａｎ，Ｓ、ＫｅｌｌａｒＫＪ、［^３Ｈ］−ＣｙｔｉｓｉｎｅＢｉｎｄｉｎｇｔｏＮｉｃｏｔｉｎｉｃＣｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＢｒａｉｎ、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．３９号：９〜１２頁、１９９１年に記載の手順から結合条件を変更した。ラット脳（小脳を除去した）からの膜濃縮画分（ＡＢＳＩｎｃ．社、デラウェア州ウィルミントン）を４℃でゆっくりと解凍し、洗浄し、３０容量のＢＳＳ−トリス緩衝液（１２０ｍＭＮａＣｌ／５ｍＭＫＣｌ／２ｍＭＣａＣｌ_２／２ｍＭＭｇＣｌ_２／５０ｍＭトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）中に再懸濁した。１００〜２００μｇのタンパク質および０．７５ｎＭの［３Ｈ］−シチシン（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ／ＮＥＮＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅＰｒｏｄｕｃｔｓ、マサチューセッツ州ボストン）を含んだサンプルを、５００μＬの最終体積中で４℃で７５分間培養した。各化合物を７種の対数希釈濃度について２回ずつ試験した。１０μＭ（−）−ニコチンの存在下において非特異的結合を測定した。９６ウェル濾過装置（ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、コネチカット州メリデン）を用いて、結合放射能を真空濾過によって、予め事前に湿潤させたガラスファイバー製フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ベッドフォード）上に分離し、次いで、２ｍＬの氷冷ＢＢＳ緩衝液（１２０ｍＭＮａＣｌ／５ｍＭＫＣｌ／２ｍＭＣａＣｌ_２／２ｍＭＭｇＣｌ_２）で素早くすすいだ。ＰａｃｋａｒｄＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）装置を用いて放射能を測定した。ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウェアを用いてＩＣ_５０値を非線形回帰分析によって測定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて、前記ＩＣ_５０値からＫ_ｉ値を算出した（式中、Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／１＋［リガンド］／Ｋ_Ｄ）。

［３Ｈ］−ｍｅｔｈｙｌｌｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ（ＭＬＡ）結合
結合条件は［３Ｈ］−シチシン結合のものと同様であった。ラット脳（小脳を除去）からの膜成分の豊富な画分（ＡＢＳＩｎｃ．社、デラウェア州ウィルミントン）を４℃でゆっくりと解凍し、洗浄し、３０容のＢＳＳ−トリス緩衝液（１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ_２、２ｍＭＭｇＣｌ_２、５０ｍＭトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．４、２２℃）中に再懸濁した。１００〜２００μｇのタンパク質、５ｎＭの［３Ｈ］−ＭＬＡ（２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ／ＮＥＮＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅＰｒｏｄｕｃｔｓ、マサチューセッツ州ボストン）および０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ベッドフォード）を含んだサンプルを５００μＬの最終体積中で２２℃で６０分間培養した。各化合物を７種の対数希釈濃度について２回ずつ試験した。１０μＭのＭＬＡの存在下において非特異的結合を測定した。９６ウェル濾過装置（ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、コネチカット州メリデン）を用いて結合放射能を真空濾過によって、事前に２％ＢＳＡで湿潤させたガラスファイバー製フィルタープレート上に分離し、次いで、２ｍＬの氷冷ＢＢＳで素早くすすいだ。ＰａｃｋａｒｄＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）装置を用いて放射能を測定した。ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ（登録商標）ソフトウェアを用いてＩＣ_５０値を非線形回帰分析によって測定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて、前記ＩＣ_５０値からＫ_ｉ値を算出した（式中、Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／１＋［リガンド］／Ｋ_Ｄ）。

ＭＬＡアッセイで試験したところ、本発明の化合物は約１ｎｍｏｌ〜約１０μｍｏｌのＫ_ｉ値であったが、Ｋ_ｉの多くは１μｍｏｌ未満であった。本発明の化合物の［３Ｈ］−シチシン結合値は約５０ｎｍｏｌから少なくとも１００μｍｏｌの範囲であった。好適な化合物の測定は典型的には、式Ｄ＝Ｋ_{ｉ３Ｈ−シチシン}／Ｋ_{ｉＭＬＡ}においてＤは約５０であるように、［３Ｈ］−シチシン結合によって測定されるようなＫ_ｉ値の点で、ＭＬＡアッセイによって測定されるようなＫ_ｉ値を考慮した。好適な化合物は、α４β２受容体に比して、α７受容体においてより高い能力を示した。

本発明の化合物は、受容体の活性を変えることによってα７ｎＡＣｈＲの機能を調節するα７ｎＡＣｈＲリガンドである。本化合物は受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻止する受容体またはアンタゴニストの定常活性を阻害するインバースアゴニストであり得る。これらの化合物も、α７ｎＡＣｈＲ受容体、またはその受容体を活性化するアゴニストを部分的に阻止または部分的に活性化する部分アゴニストでありうる。

本発明のいくつかの化合物については、ｈＥＲＧイオンチャネルへの結合の可能性も評価されている。ｈＥＲＧイオンチャネルの遮断は心筋再分極に関与しており、このことは心血管にリスクがあることを示す。ｈＥＲＧチャネルへの結合親和力を、放射性リガンド［^３Ｈ］−ドフェチライドの変位によって測定し、Ｋ_ｉ値、すなわちＫ_{ｉｈＥＲＧ}で表した。本発明の化合物は、ｈＥＲＧ結合の割合に対するα７受容体結合の割合、すなわち（Ｋ_{ｉＭＬＡ}）／（Ｋ_{ｉｈＥＲＧ}）がより高いことを示し、より良好な心血管リスク因子を示すと考えられた。試験した本発明の化合物はすべて、α７受容体リガンドに関して有益な心血管リスク因子を示した。

上記の詳細な説明および付随する実施例は、単に説明のためのものであり、添付の請求の範囲およびそれらの均等物によってのみ定義される本発明の範囲に対する限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。開示される実施形態に対する様々な変更および変形が当業者には明らかである。化学的構造、置換、誘導体、中間体、合成、配合および／または本発明の使用方法に関連するものを制限なしに含むそのような変更および変形を本発明の精神および範囲から逸脱することなしになすことができる。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

または医薬として許容できる塩、エステル、アミド、またはこれらのプロドラッグ
［式中、
ｎは０、１、または２であり；
ＡはＮまたはＮ^＋−Ｏ⁻であり；
ＸはＯ、Ｓ、および−Ｎ（Ｒ^１）−からなる群から選択され；
Ａｒ^１は０、１、２、３、または４個の窒素原子を含む６員芳香環であり（Ａｒ^１は０、１、２、３、または４個のアルキル基で置換されている。）；
Ａｒ^２は式：

の基であり：
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ^３ｂ）からなる群から独立して選択され；ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４のゼロまたは１つはＣであり；
Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８は、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ^３ｂ）からなる群から独立して選択され；ただし、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８のゼロまたは１つはＣであり；
Ｚ^９、Ｚ^１０、Ｚ^１１、Ｚ^１２、Ｚ^１３、Ｚ^１４、Ｚ^１５、およびＺ^１６は、Ｃおよび−Ｃ（Ｒ^３ｃ）からなる群から独立して選択され；ただし、Ｚ^９、Ｚ^１０、Ｚ^１１、Ｚ^１２、Ｚ^１３、Ｚ^１４、Ｚ^１５、およびＺ^１６の１つはＣであり、式（ｃ）の基はＣ原子を介してＡｒ^１に結合されており；
Ｙ^１は各出現時、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ^２）、−Ｃ（Ｒ^３）および−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）からなる群から独立して選択され；
Ｙ^２は−Ｎ（Ｒ^２）、Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｒ^３）、および−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）からなる群から選択され；
Ｙ^３は−Ｎ（Ｒ^２）、−Ｃ（Ｒ^３）、および−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）からなる群から選択され；ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３のゼロまたは１つは、式（ａ）の基の−Ｃ（Ｒ^３）であり；
ここで、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３の１つが式（ａ）の基の−Ｃ（Ｒ^３）である場合、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４は各々−Ｃ（Ｒ^３ｂ）であり、式（ａ）の基は、Ｙ^１、Ｙ^２、またはＹ^３の−Ｃ（Ｒ^３）のＣ原子を介してＡｒ^１に結合されており；また、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４の１つがＣである場合、Ｙ^１、Ｙ^２、およびＹ^３は−Ｃ（Ｒ^３）以外のものであり、式（ａ）の基はＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、またはＺ^４のＣ原子を介してＡｒ^１に結合されており；
Ｙ^２ａおよびＹ^３ａはＮ、Ｃ、および−Ｃ（Ｒ^３ａ）からなる群から独立して選択され；ただし、Ｙ^１が式（ｂ）の基の−Ｃ（Ｒ^３）である場合、Ｙ^２ａおよびＹ^３ａはＮおよび−Ｃ（Ｒ^３ａ）からなる群から選択され、Ｙ^２ａおよびＹ^３ａの１つがＣである場合、式（ｂ）の基のＹ^１はＯ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ^２）、または−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）であり；
ここで、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８の１つがＣである場合、式（ｂ）の基のＹ^１はＯ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ^２）、および−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）からなる群から選択され；Ｙ^２ａおよびＹ^３ａはＮおよび−Ｃ（Ｒ^３ａ）からなる群から各々独立して選択され；式（ｂ）の基はＺ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８のＣを介してＡｒ^１に結合されており；また、式（ｂ）の基のＹ^１が−Ｃ（Ｒ^３）である場合またはＹ^２ａおよびＹ^３ａの１つがＣである場合、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８は各々−Ｃ（Ｒ^３ｂ）であり、式（ｂ）の基は式（ｂ）の基のＹ^１の−Ｃ（Ｒ^３）のＣ原子を介して、あるいはＹ^２ａまたはＹ^３ａのＣ原子を介してＡｒ^１に結合されており；
Ｒ^１およびＲ^２は各出現時、水素およびアルキルからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ^３およびＲ^３ａは各出現時、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−アルキル−ＯＲ^４、および−アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から各々独立して選択され；
Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは各出現時、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^６、−アルキル−ＯＲ^４、−アルキル−ＮＲ^５Ｒ^６、および−ＳＣＮからなる群から各々独立して選択され；
Ｒ^４は水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は各出現時、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群から各々独立して選択され、ただしＲ^５およびＲ^６の少なくとも１つは、水素またはアルキルであり；
Ｒ^８は水素およびアルキルからなる群から選択される。］。
Ａｒ^１が式（ｂ）：

（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、およびＸ^４はＮおよび−ＣＲ^１０からなる群から各々独立して選択され；およびＲ^１０は各出現時、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。）の基である、請求項１に記載の化合物。
Ａｒ^１が：

（式中、Ｒ^１０は各出現時、水素およびアルキルからなる群から独立して選択される。）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
Ａｒ^２が：

（式中、
Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４はＣおよび−Ｃ（Ｒ^３ｂ）からなる群から独立して選択され；ただし、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４の１つはＣであり、式（ｉｘ）はＺ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、およびＺ^４のＣ原子を介してＡｒ^１に結合されており；
Ｙ^１はＯ、Ｓ、および−Ｃ（Ｒ^３）（Ｒ^３ａ）からなる群から選択され；
Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８はＣおよび−Ｃ（Ｒ^３ｂ）からなる群から独立して選択され；ただし、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８のゼロまたは１つはＣであり；
Ｙ^２ａおよびＹ^３ａはＣおよび−Ｃ（Ｒ^３ａ）からなる群から独立して選択され；ここで、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８の１つがＣである場合、式（ｉ）〜（ｖｉｉ）の基のＹ^２ａおよびＹ^３ａは各々−Ｃ（Ｒ^３ａ）であり；式（ｉ）〜（ｖｉｉ）の基の各々はＺ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８のＣを介してＡｒ^１に結合されており；また、Ｙ^２ａおよびＹ^３ａの１つが式（ｉ）〜（ｖｉｉ）の基のＣである場合、Ｚ^５、Ｚ^６、Ｚ^７、およびＺ^８は各々−Ｃ（Ｒ^３ｂ）であり、式（ｉ）〜（ｖｉｉ）の基の各々はＹ^２ａまたはＹ^３ａのＣ原子を介してＡｒ^１に結合されており；および
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^８、Ｚ^９、Ｚ^１０、Ｚ^１１、Ｚ^１２、Ｚ^１３、Ｚ^１４、Ｚ^１５、およびＺ^１６は請求項１に定義された通りである。）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
３−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
４−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−インドール；
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
２−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１Ｈ−インドール；
５−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
４−［６−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル｝−３−メチル−１Ｈ−インドール；
５−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
４−｛２−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−｛２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］ピリミジン−５−イル｝−１Ｈ−インドール；
５−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール；
６−［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−４−チオシアナト−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
６−｛４−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］フェニル｝−４−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン；
Ｎ−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］キヌクリジン−３−アミン；
（Ｒ）−３−［６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−｛５−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン１−オキシド；
６−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−ベンゾチアゾール−２−イルアミン；
（３Ｒ）−３−［６−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−オキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
５−｛６−［（３Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ］−ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン１−オキシド；
（３Ｒ）−３−（５−ベンゾオキサゾール−５−イル−ピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−［５−（２−エチル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（３Ｒ）−３−（５−（２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−５−［２−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
（Ｒ）−３−［６−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ３−イルオキシ）−ピリダジン−３−イル］−９Ｈ−カルバゾール；
３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン；および
（Ｓ）−３−［６−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できる塩、エステル、アミド、またはそれらのプロドラッグ。
医薬として許容できる担体と組み合わせて、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるα７ニコチン性アセチルコリン受容体の効果を選択的に調節する方法。
請求項１の化合物を投与するステップを含む、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ痴呆症、ピック病、レビー小体型痴呆症、ダウン症候群型認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能の低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊症、創傷治癒に伴う新血管成長の必要性、皮膚移植片の血管新生に伴う新血管成長の必要性、および循環の欠如、より具体的には血管閉塞周囲の循環の欠如からなる群から選択される状態または障害を治療または予防する方法。
前記状態または障害が、認知障害、神経変性および統合失調症からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
請求項１の化合物を非定型抗精神病薬と併用して投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。