SA111320455B1 - صورة بلورية من (R)-7- كلورو -N- (كينوكليدين -3- يل) بنزو[b] ثيوفين -2- كربوكساميد هيدروكلوريد أحادي الهيدرات - Google Patents
صورة بلورية من (R)-7- كلورو -N- (كينوكليدين -3- يل) بنزو[b] ثيوفين -2- كربوكساميد هيدروكلوريد أحادي الهيدرات Download PDFInfo
- Publication number
- SA111320455B1 SA111320455B1 SA111320455A SA111320455A SA111320455B1 SA 111320455 B1 SA111320455 B1 SA 111320455B1 SA 111320455 A SA111320455 A SA 111320455A SA 111320455 A SA111320455 A SA 111320455A SA 111320455 B1 SA111320455 B1 SA 111320455B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- crystalline form
- pharmaceutical composition
- crystalline
- disease
- manufacture
- Prior art date
Links
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 40
- OIJYTJGIDVTCFF-ZOWNYOTGSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-7-chloro-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@H]1NC(=O)C1=CC(C=CC=C2Cl)=C2S1 OIJYTJGIDVTCFF-ZOWNYOTGSA-N 0.000 claims description 26
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 15
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 14
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 12
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 11
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 9
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 3
- 208000021563 Alzheimer disease 1 Diseases 0.000 claims 2
- 208000012185 Alzheimer disease 11 Diseases 0.000 claims 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims 1
- 201000000381 schizophrenia 1 Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 73
- OYFJBYJMAHEUQV-GXKRWWSZSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-7-chloro-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1N(CC2)CCC2[C@H]1NC(=O)C1=CC(C=CC=C2Cl)=C2S1 OYFJBYJMAHEUQV-GXKRWWSZSA-N 0.000 abstract description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 63
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 8
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 7
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 7
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 6
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 4
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 101100190466 Caenorhabditis elegans pid-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100243951 Caenorhabditis elegans pie-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- -1 modification Substances 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- STZHBULOYDCZET-KLXURFKVSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC2[C@@H](N)CN1CC2 STZHBULOYDCZET-KLXURFKVSA-N 0.000 description 1
- YFIZPKHLAXVRNT-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-1-benzothiophen-2-yl)-(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound S1C=2C(Cl)=CC=CC=2C=C1C(=O)C1=NC=CN1 YFIZPKHLAXVRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEZHLKZEWYFCRB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.COCCOC SEZHLKZEWYFCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 240000001592 Amaranthus caudatus Species 0.000 description 1
- 235000009328 Amaranthus caudatus Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000260524 Chrysanthemum balsamita Species 0.000 description 1
- 235000005633 Chrysanthemum balsamita Nutrition 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001184 Oligohydramnios Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-QIKYXUGXSA-L Sunset Yellow FCF Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-QIKYXUGXSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 241001523432 Zale Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LLZZJKVZPXDSOR-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;butan-2-one Chemical compound CC#N.CCC(C)=O LLZZJKVZPXDSOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012735 amaranth Nutrition 0.000 description 1
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000002003 electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007038 hydrochlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- RMSWBHUVFNFNIZ-ZETCQYMHSA-N n-{(4s)-4-amino-5-[(2-aminoethyl)amino]pentyl}-n'-nitroguanidine Chemical compound NCCNC[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O RMSWBHUVFNFNIZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000001683 neutron diffraction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 235000012751 sunset yellow FCF Nutrition 0.000 description 1
- 239000004173 sunset yellow FCF Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K tartrazine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-GLCFPVLVSA-K 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000001845 vibrational spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
- C30B29/54—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
- C30B7/08—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions by cooling of the solution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بالصور المتبلرة I و II من : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate وتركيبات، وطرق تصنيع واستخدامات علاجية لها.
Description
Y — _— صورة بلورية من —V—(R) كلورو -N— (كينوكليدين -7- يل) بنزو[] ثيوفين -7- كربوكساميد هيدروكلوريد أحادي الهيدرات A crystalline form of (R)-7-Chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[B]thiophene-2- carboxamide hydrochloride monohydrate الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق الكشف الحالي بالصور المتبلرة من : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate © وتركيبات وطرق تصنيع واستخدامات علاجية لها. يساهم المرسل العصبي داخلي (Ach) acetylcholine Lisa في حدوث الوظائف الفسيولوجية المتنوعة في الجهاز العصبي الطرفي والجهاز العصبي المركزي central nervous systems (CNS) عبر الفئات الفرعية muscarinic المفعول nicotinic s المفعول لمستقبلات acetylcholine .(AChRS) تكون مستقبلات acetylcholine المفعول (nAChRs) عبارة عن قنوات أيون لسطح ٠ خلية تفتح وتغلق بواسطة مركب ترابطي والتي يتم تنشيطها بشكل انتقائي بواسطة منتج نيكوتين طبيعي. تعتمد الأنواع الفرعية الجزيئية أو الصور المتنوعة لمستقبل acetylcholine المفعول على بنية المستقبل خماسية الوحدات. يتم تشكيل الأنواع الفرعية 080 من توليفات خماسية متنوعة من وحدات فرعية ألفا متميزة جزيئياً ووحدات فرعية بيتا متميزة جزيئياً. يتمتل هدف جزيئي مميز
بشكل محدد للتدخل العلاجي في النوع الفرعي لمستقبل ألفا-لا nicotinic المفعول» والذي يشتمل على خمس وحدات فرعية من VU مونومرية. بالتالي؛ يكون للمساعدات التي تكون انتقائية لمستقبل ألفا-7 فاعلية لعلاج مجموعة من الأمراض. من المتوقع أن تكون مساعدات ألفا-١ مفيدة بشكل خاص لعلاج اضطرابات ONS المصاحبة للقصور الإدراكي. يعتمد هذا التوقع على التأثيرات © المفيدة لتنشيط مستقبل Vo على الإدراك؛ والتعلم والذاكرة. في نفس الوقت؛ من المتوقع أن تتسبب مساعدات VU بضع تأثيرات جانبية خطيرة غير مرغوب فيها أو oJ على سبيل المثال غثيان nausea ؛ قيء vomiting » تسارع القلب tachycardia ؛ والتي يساهم في حدوثها تنشيط أنواع فرعية أخرى معينة للمستقبل النيوكتيني المفعول على سبيل المثال بواسطة مساعد النيكوتين غير الانتقائي ٠ non-selective agonist nicotine Ye على هذا النحوء يكون هناك حاجة إلى مساعدات ألفا-ل؟ انتقائية إضافية لعلاج اضطرابات ال CNS المصاحبة للقصور J لإدراكي . الوصف العام للاختراع: وفقاً لذلك؛ يتم توجيه الاختراع الحالي نحو مركبات بلورية جديدة لاستخدامها في علاج اضطرابات ال CNS المصاحبة للقصور الإدراكي. بشكل محدد؛ يوفر الاختراع صور بلورية؛ esl الصورة I VO والصورة dl (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate له الصيغة التالية.
_— ع _— H Hol Nn" 9 HO HO يوفر الاختراع Lad (أ) تركيبات صيدلانية تشتمل على واحدة من الصور المتبلرة» و (ب) طرق لعلاج و/أو الوقاية من Ala مرضية من المتوقع فيها أن إعطاء مساعد لمستقبل Ya نيوكتيني المفعول يمكن أن يكون علاجي باستخدام إحدى الصور المتبلرة و (ج) طرق لتصنيع إحدى الصور © المتبلرة. شرح مختصر للرسومات: شكل :١ عبارة عن مخطط أطوار للصورة I والصورة ]1. شكل ؟: يوضح طيف حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction (XRPD) للصورة X ٠ شكل FY عبارة عن رسم بياني يوضح العلاقة بين نشاط الماء والجزءء الحجمي للماء في أنظمة acetonitrile /ماء عند درجات حرارة مختلفة. شكل 4: عبارة رسم بياني الصورة T والصورة IT باستخدام مخططات لدرجة الحرارة مقابل قيمة نشاط الماء. شكل ه: عبارة عن طيف حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction (XRPD) ٠ للصورة 1. شكل :١ عبارة عن طيف حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction (XRPD) للصورة IT
Q _ _ الوصف التفصيلي: ّ سيتم وصف الاختراع Ly J في ذلك الصور المتبلرة؛ والطرق والتركيبات الصيدلانية بالإشارة إلى التعريفات التالية؛ ally تم شرحها أدناه على سبيل التوضيح. ما لم يتم ذكر عكس ذلك؛ سيتم تعريف المصطلحات المستخدمة الواردة أدناه كما يلي: a © التعريفات كما هو مستخدم هنا وما لم يتم ذكر خلاف ذلك يشير مصطلح pa’ بلورية" والمصطلحات المتعلقة بها إلى الصور الصلبة البلورية ٠ تشتمل الصور المتبلرة على صور بلورية من مكون أحادي وصور بلورية متعددة المكونات؛ وتشتمل؛ على سبيل المثال وليس andl على صور متبلرة» الصور المتبلرة» hydrates و/أو معقدات جزيئية أخرى. في أحد النماذج؛ تكون الصور ٠١ المتبلرة الخاصة بالاختراع عبارة ب monohydrates . في نماذج محددة؛ تكون Bia البلورية نقية إلى حدٍ aS أو معزولة أو غنية بصورة بلورية واحدة و/أو تكون خالية إلى حدٍ كبير من الصور غير المتبلرة و/أو صور بلورية أخرى. كما هو مستخدم هنا وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يشير مصطلح "متبلر" أو أي مصطلحات أخرى ذات صلة مستخدمة هناء عندما يتم استخدامها لوصف مركب؛ مادة؛ تعديل؛ مكون أو منتج؛ ما لم Ve يتم ذكر خلاف ذلك؛ إلى أن المركب» المادة؛ التعديل؛ المكون أو المنتج يكون متبلر إلى حدٍ كبير كما هو محدد بواسطة حيود الأشعة السينية. راجع؛ على سبيل المثال: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.sup.st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, Md. (2005); The United States Pharmacopeia, 23.sup.rd ed., 1843-1844 (1995).
علاوة على ذلك» يمكن أن تشتمل تقنيات مميزة إضافية لتمييز الصورة المتبلرة crystalline form والصور غير المتبلرة» على سبيل المثال وليس الحصرء على تحليل وزني حراري thermal gravimetric analysis (TGA) القياس الحراري بالمسح التفاضلي differential scanning «calorimetry (DSC) قياس حيود الأشعة السينية في المسحوق X-ray powder diffractometry (XRPD) © ؛ قياس حيود الأشعة السينية في بلورة أحادية؛ قياسات طيفية Apliial على سبيل المثال» قياس طيف الأشعة تحت الحمراء infrared (IR) وطيف (Raman القياس الطيفي بالرنين المغناطيسي All 4 nuclear magnetic resonance (NMR) الصلبة والمحلول النووي؛ الميكروسكوب الضوئي؛ الميكروسكوب الضوئي في مرحلة السخونة؛ الفحص المجهري الالكتروني Cusae ¢scanning electron microscopy (SEM) تصوير البلورات الإلكتروني والتحليل الكمي؛ ٠ تحليل الوزن الجسيمي eparticle size analysis (PSA) تحليل مساحة السطح؛ قياسات الذوبانية؛ قياسات الذوبان؛ التحليل العنصري وتحليل Karl Fischer يمكن تحديد متغيرات وحدة الخلية المميزة باستخدام واحدة أو أكثر من التقنيات ie على سبيل المثال وليس الحصر؛ حيود الأشعة السينية وحيود النيوترونات؛ بما في ذلك الحيود البلوري الأحادي والحيود في المسحوق. تشتمل التقنيات المفيدة في تحليلي بيانات الحيود في المسحوق على خاصية التنقية؛ Jie خاصية التنقية Rietveld ٠ والتي يمكن استخدامها؛ على سبيل المثال؛ لتحليل ad الحيود المصاحبة لطور أحادي في عينة تشتمل على أكثر من طور صلب. تشتمل أمثلة أخرى مفيدة لتحليل بيانات الحيود في المسحوق على فهرسة وحدة الخلية؛ مما يتيح لصاحب المهارة في المجال تحديد متغيرات وحدة خلية من عينة تشتمل على مسحوق بلوري. بالإضافة إلى ذلك سيدرك صاحب المهارة العادية في المجال أنه يمكن تحديد البلورة باستخدام gaa هذه التقنيات؛ على سبيل JE حيود الأشعة
-
السينية في المسحوق x-ray powder diffraction ويمكن تأكيده باستخدام تقنيات مميزة وشائعة
إضافية. كما هو مستخدم هنا وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ تتكون عينة تشتمل على صورة متبلرة أو صورة غير متبلرة بشكل محدد Ally تكون 'نقية إلى حدٍ كبير”»؛ على الصورة المتبلرة crystalline form © أو الصورة غير المتبلرة بشكل محدد بنسبة نقاء كيميائية و/أو فيزيائية أكبر من حوالي Vo على سبيل المثال» JA على سبيل JA (JB على سبيل of JB على سبيل المثال؛ 751١ على سبيل المثال» 7497 على سبيل ZY (Jal على سبيل (JB 7494 على سبيل المتال» 74905؛ على سبيل (JB 7957؛ على سبيل ZY (JE على سبيل JAA JE على سبيل (JE 799؛ على سبيل (JB 7949,75؛ على سبيل JU 799,00 على سبيل (Jad ٠ 744,75 على سبيل (JE 744,9 على سبيل 77٠٠0 JE) نقية فيزيائياً و/أو كيميائياً. في نماذج Game تكون نسبة نقاء الصورة المتبلرة crystalline form الصورة غير المتبلرة بشكل محدد أكبر من حوالي 7980 على سبيل Jud) 7491 على سبيل المثال» JAY على سبيل (JE 797؛ على سبيل (Jal 7494؛ على سبيل (JB 7496 على سبيل المثال؛ 7 على سبيل (JU 7497 على سبيل 9A (JE على سبيل (JB 74949؛ على سبيل Vo المثالء 794,75؛ على سبيل (Jd) 799,00 على سبيل Z99,V0 (Jia على سبيل المثال» 4 على سبيل 2٠٠0 Jl من الناحية الفيزيائية و/أو الكيميائية. في نماذج محددة؛ تكون نسبة نقاء الصورة crystalline form lial أو الصورة غير المتبلرة بشكل محدد أكبر من حوالي 05 على سبيل (JB 795 على سبيل JAY JB) على سبيل JAA JE على سبيل (Jl 7949 على سبيل (Ja) 74948,75؛ على سبيل (JB 739,00 على سبيل المثال؛ ٠ 45,729 على سبيل المثال؛ 799,9 على سبيل 7٠٠ JB من الناحية الفيزيائية و/أو
A
أو الصورة غير crystalline form الكيميائية. في نماذج معينة؛ تكون نسبة نقاء الصورة المتبلرة على سبيل المثال؛ 749,75 (JB على سبيل 799 Jin المتبلرة بشكل محدد أكبر من 7٠٠0 7949,9؛ على سبيل المثال» (JB على سبيل 744,75 (JB على سبيل 4 من الناحية الفيزيائية و/أو الكيميائية. كما هو مستخدم هنا وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ تشير عينة أو تركيبة "خالية إلى حدٍ كبير" من © إحدى الصور المتبلرة الأخرى أو أكثر و/أو مركبات كيميائية أخرى أن التركيبة تشتمل؛ في نماذج على سبيل Vo على سبيل المثال؛ 7730 JB محددة؛ على أقل من 775 على سبيل على AY JE على سبيل JA JB على سبيل 74 JB على سبيل 2٠ (Ja على AY J على سبيل المثال» 74 على سبيل 705 (JB) على سبيل ZT (JE سبيل على سبيل المثال؛ Lovo على سبيل المثال؛ of) JE على سبيل AY JB سبيل Ve على سبيل المثال أو 70.1 بالوزن من واحدة أو أكثر من 70,75 (Jha) على سبيل of ٠,5 الصور غير المتبلرة و/أو الصور المتبلرة الأخرى. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على أقل من على سبيل ZV JB على سبيل JA Jad) على سبيل 79 (JB على سبيل oF) 77؛ على سبيل JB على سبيل المثال» 75 على سبيل المثال؛ 4 7؛ على سبيل oT (Jil على eo JB على سبيل المثال» 70,75 على سبيل FY (JE على سبيل JY JB Vo على سبيل المثال أو 70.1 بالوزن من واحدة أو أكثر من الصور غير 70,75 (JB سبيل على oho المتبلرة و/أو الصور المتبلرة الأخرى. في نماذج محددة؛ تشتمل التركيبة على أقل من 77؛ على سبيل المثال» 71؛ على (Jad) على سبيل AY على سبيل المثال؛ of (Jl) سبيل على سبيل المثال 70,75 (Jaa) 70,75؛ على سبيل المثال؛ 70,5 على سبيل (lal سبيل بالوزن من واحدة أو أكثر من الصور غير المتبلرة و/أو الصور المتبلرة الأخرى. في Ze) أو ٠٠
-و-
نماذج معينة؛ تشتمل التركيبة على أقل من 71 على سبيل (JE 750,70 على سبيل المثال» )؛ على سبيل (JB 75,70 على سبيل المثال أو 70.1 بالوزن من واحدة أو أكثر من الصور غير المتبلرة و/أو الصور المتبلرة الأخرى. في نماذج محددة؛ يمكن أن تكون الصورة
المتبلرة crystalline form للمادة نقية فيزيائياً و/أو كيميائياً . © كما هو مستخدم هنا وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ تشير المصطلحات "متعددات الشكل البلوري"؛ و"الصور المتبلرة" والمصطلحات ذات الصلة؛ إلى اثنين أو أكثر من الصور المتبلرة التي تشتمل بشكل أساسي على نفس الجزيء, الجزيئات و/أو الأيونات. يمكن أن يكون للصور المتبلرة المختلفة خصائص فيزيائية (Jie على سبيل المثال» خواص درجة Bla الانصهار» حرارة الاندماج؛ الذوبانية؛ الذوبان و/أو الطيف الاهتزازي؛ كنتيجة لترتيب أو تعديل الجزيئات و/أو الأيونات في ٠ النسق البلوري. يمكن أن تؤثر الاختلافات في الخواص الفيزيائية على المتغيرات الصيدلانية ie الثبات عن التخزين؛ القابلية للانضغاط والكثافة (هامة في الصياغة وصناعة المنتج)؛ ومعدل الذوبان dale) مهم في الإتاحة الحيوية). يمكن أن Lay الاختلاف في الثبات عن التغييرات في التفاعل الكيميائي (مثل؛ الأكسدة التفاضلية؛» حيث أن صورةٍ الجرعة تفقد لونها أسرع إذا اشتملت على صورة بلورية واحدة مقارنةً بصورة بلورية أخرى) أو التغيرات الميكانيكية (متل؛ تتفتت الأقررص VO عند التخزين كنتيجة لتحول صورة بلورية مفضلة من الناحية الحركية إلى صورة بلورية أكثر ثباتاً من الناحية الحرارية الديناميكية) أو كلاهما Jie) تكون أقراص الصورة المتبلرة crystalline form الواحدة عرضة للتكسر عند رطوبة مرتفعة). كنتيجة لاختلافات الذوبانية/الذوبان» في Alla مفرطة؛ يمكن أن تؤدي بعض التحولات في الحالة الصلبة إلى نقص في Aled) أو في wal Aa السمية. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تكون الخواص الفيزيائية هامة في المعالجة (على سبيل
- ١. المثال» يمكن لصورة بلورية واحدة أن تشكل ذوابات ويمكن أن يكون ترشيحها أو غسلها من ويمكن أن يختلف توزيع الشكل والحجم الجسيمي بين الصور المتبلرة). laa الشوائب dpa’ إلى مذيب حيث يشتمل المذيب على ماء. يشير مصطلح "had alan’ يسير مصطلح بلورية للمذيبات" إلى وجود أكثر من صورة بلورية لتركيبة ذوابة محددة. على نحو مشابه؛ يشير محددة. hydrates إلى وجوج أكثر من صورة بلورية لتركيبة "hydrate بلورية لذ ea" مصطلح © كما هو مستخدم هنا وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يشير مصطلح "غير متبلر"» و"صورة غير متبلرة والمصطلحات ذات الصلة المستخدمة هناء إلى مادة؛ أو مكون أو منتج غير بلوري إلى حدٍ كبير يصف المصطلح 'صورة غير متبلرة" cane كما تم تحديده بواسطة حيود الأشعة السينية. بشكل صورةٍ صلبة غير منتظمة؛ أي صورة صلبة تفتقر إلى نطاق طويل من النظام البلوري. في نماذج محددة؛ يمكن أن تكون الصورة غير المتبلرة لمادة خالية إلى حدٍ كبير من الصور غير المتبلرة و/أو ٠ الصور المتبلرة الأخرى. في نماذج أخرى؛ يمكن أن تشتمل صورة غير متبلرة لمادة على أقل من أو 110 Jigen ve Jive قال نكال فال بال فال Jt JY حوالي حل ال من واحدة أو أكثر من الصور غير المتبلرة و/أو الصور المتبلرة على أساس الوزن. في ٠ نماذج محددة؛ يمكن أن تكون الصورة غير المتبلرة لمادة نقية من الناحية الفيزيائية و/أو الكيميائية.
JAY TAA 44 حوالي sald في نماذج محددة؛ يمكن أن تبلغ نسبة نقاء الصورة غير المتبلرة ٠ أو 20 الناحية الفيزيائية و/أو الكيميائية. 11 JAY (JAY دو ءال Jan عند lly كما هو مستخدم هنا وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ تشير المصطلحات "حوالي" استخدامها بالاتصال مع القيمة العددية أو نطاق من القيم المقدمة لتمييز صورة صلبة محددة؛ على تصف (Ally سبيل المثال؛ إلى درجة حرارة محددة أو نطاق من درجات الحرارة؛ على سبيل المثال؛
- ١١ -
حدث حراري DSC أو (TGA بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ الانصهار؛ نزع الماء؛ إزالة المذيب أو حالات انتقال الزجاج؛ التغير في ABS على سبيل (JU التغير في الكتلة كوظيفة لدرجة الحرارة أو الرطوبة؛ على سبيل المثال في ضوءء الكتلة أو النسبة المئوية أو موضع الذروة على سبيل Jal في التحليل بواسطة القياس الطيفي IR أو Raman أو ¢XRPD يشير إلى القيمة أو © نطاق القيم يمكن أن ينحرف إلى مدى يبدو معتدلاً لصاحب المهارة العادية في المجال بينما يظل وصف صورة صلبة محددة. على سبيل المثال؛ في نماذج محددة؛ تشير المصطلحات "حوالي" Suid عند استخدامها في هذا السياق وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ إلى القيمة العددية أو نطاق القيم الذي يمكن أن يتراوح بين Ye ١ن فال IN LAN اال خال قل كل ل
7 1,5 21 ,»7 أو 7,7٠ من القيمة أو نطاق القيم المذكورة. Yo كما هو مستخدم هناء وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ تشير المصطلحات "علاج"؛ أو 'يعالج" أو falas القضاء على مرض أو اضطراب أو تحسينه؛ أو واحدة أو أكثر من الأعراض المصاحبة للمرض أو الاضطراب. في نماذج محددة؛ تشير المصطلحات إلى تقليل تقدم أو تدهور المرض أو الاضطراب الناتج عن إعطاء المركب الخاص بالاختراع إلى مريض يعاني من هذا المرض أو الاضطراب. في بعض النماذج؛ تشير المصطلحات إلى إعطاء المركب الوارد في هذه Vo الوثيقة؛ مع أو بدون عوامل فعالة إضافية؛ بعد بداية أعراض مرض محدد. تشير المصطلحات 'يعالج؛ أو alles أو ما شابه؛ كما هو مستخدم هناء إلى علاج Ala مرضية في مريض؛ على سبيل المثال؛ كائن _ثديي؛وتشتمل علة واحدة على الأقل من: )١( تثبيط الحالة المرضية؛ أي؛ إيقاف تطورها جزئياً أو كلياً؛ (7) تخفيف الحالة المرضية؛ أي؛ التسبب في تقهقر أعراض الحالة المرضية؛ أو (3) تحسين أعراض المرض و (؛) عكس أو تخفيف الحالة المرضية؛ وبشكل مفضل Ye التخلص من المرض أو علاجه. في نموذج محدد تشير المصطلحات Called أو 'معالجة" أو ما
“yy -
شابه؛ إلى علاج حالة مرضية في كائن ثديي؛ على سبيل المثال؛ الرئيسيات؛ على سبيل المثال؛ البشر وتشتمل على واحدة على الأقل من oY) و (©) و )£( الواردة أعلاه. كما هو معروف في المجال؛ يمكن التحقق من التعديلات في التوصيل الذي يعم الجسم كله مقابل الموضعي؛ والعمر؛ ووزن الجسم؛ والصحة العامة؛ والنوع؛ والنظام الغذائي» وزمن الإعطاء؛ وتفاعل العلاج خطورة
© الحالة باستخدام التجارب الروتينية بواسطة صاحب المهارة العادية في المجال. كما هو مستخدم هناء وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ تشير المصطلحات 'تجنب" أو 'يتجنب" إلى منع بداية؛ أو عودة أو انتشار مرض أو اضطراب؛ أو واحدة أو أكثر من الأعراض الخاصة به. في نماذج محددة؛ تشير المصطلحات إلى إعطاء المركب الوارد هنا إلى مريض مع أو بدون مركب إضافي فعال» قبل بداية (abel) خاصة المرضى الذين يعانون من الأمراض أو الاضطرابات
٠ الواردة هنا. تشتمل المصطلحات على تثبيط أو تقليل أعراض مرض محدد. بشكل محدد يكون المرضى الذين لهم تاريخ مرضي مرشحين لنظم الوقاية في نماذج محددة. بالإضافة إلى ذلك يكون المرضى الذين لديهم تاريخ من Gabel متكررة مرشحين محتملين لنظم الوقاية. في هذا الصدد؛ (Say استخدام مصطلح 'تجنب" بشكل تبادلي مع مصطلح "علاج وقائي". في نماذج محددة؛ يتم تجنب المرض بواسطة إعطاء كمية فعالة وقائياً من المركب الخاص بالاختراع.
VO كما هو مستخدم هناء وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يشير مصطلح "كمية فعالة Ladle كم مركب إلى كمية كافية لتوفير فائدة علاجية في علاج مرض أو اضطراب أو التحكم فيه؛ أو تأخير أو تقليل واحدة أو أكثر من الأعراض المصاحبة للمرض أو الاضطراب. تشير كمية فعالة علاجياً من مركب إلى كمية من عامل علاجيء بمفرده أو في توليفه مع علاجات؛ والتي توفر فائدة علاجية في علاج المرض أو الاضطراب أو التحكم فيه. يمكن للمصطلح "كمية فعالة علاجيا” أن يشتمل
دس -
على كمية يمكنها أن تحسن العلاج ككل؛ أو تقلل أو تبطل الأعراض أو أسباب المرض أو
الاضطراب؛ أو تعزز الفاعلية العلاجية لعامل علاجي AT
كما هو مستخدم هناء وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ تشير المصطلح "Sat إلى تجنب أو إبطاء
تقدم؛ أو انتشار أو تدهور مرض أو اضطراب؛ أو واحدة أو أكثر من Gabe) الخاصة به. Gale © لا تؤدي التأثيرات النافعة التي يحصل عليها المريض من عامل وقائي و/أو علاجي إلى علاج
المرض أو الاضطراب. في هذا الصدد؛ يشتمل المصطلح 'تحكم" على علاج مريض من مرض
محدد في محاولة لمنع أو تقليل عودة المرض.
كما هو مستخدم هناء وما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ يشير مصطلح 'كمية فعالة Tilly من مركب
إلى كمية كافية لمنع مرض أو اضطراب؛ أو منع عودته. تشير كمية فعالة وقائياً من مركب إلى ٠ كمية من عامل علاجي؛ بمفرده أو في توليفه مع عوامل (al مما يوفر فائدة وقائية في منع
المرض.يمكن أن يشتمل مصطلح 'كمية فعالة "gy على كمية يمكنها أن تحسن الوقاية ككل أو
تعزز الفاعلية الوقائية لعامل وقائي آخر.
يشير المصطلح "SH كما هو مستخدم هنا إلى منتج يشتمل على مكونات محددة (بكميات
محددة؛ إذا تمت الإشارة إلى ذلك)؛ بالإضافة إلى أي منتج يتم الحصول عليه؛ بشكل مباشر أو VO غير مباشرء من توليفة من مكونات محددة بكميات محددة. يشير المصطلح 'تركيبة صيدلانية” إلى
تركيبات تشتمل على المركب الخاص بالاختراع» على سبيل المثال» الصورة المتبلرة crystalline
form 1 أو I ومادة حاملة مقبولة صيدلانياً. تكون "المادة الحاملة المقبولة صيدلانياً” عبارة عن
مادة مخففة؛ أو سواغ أو مادة حاملة متوافقة مع مكونات أخرى للصيغة وغير ضارة بمتلقيها.
". مركبات الاختراع
—_ \ $ —
في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الصورة المتبلرة crystalline form 1 والصورة ]1 من : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
لها الصيغة. H Hol 0 N HCl H,0 ° لتوضيح مساعد المستقبل ألفا-١ تم الكشف عن المركب : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride في براءة الاختراع الأمريكية رقم م بأ حم ا كتكفل. مع ذلك وعلى النقيض من الاختراع الحالي؛ لم يكشف هذا الكشف أو يقترح الاختراع الحالي؛ : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride Ye monohydrate ؛ ولم يتم الكشف عن الصور المتبلرة من : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate ٠ في أحد النماذج» يوفر الاختراع الصورة المتبلرة 1 ل :
م١ - (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo [b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate ؛» والتي يتم تميزها بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction لها قمم يتم التعبير عنها في صورة OY عند درجة واحدة من ١,٠١ £0 ,0A5 VY, A أو كلتاهما © عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي internal silicon standard + في نموذج AT « يوفر الاختراع الصورة المتبلرة 1 كما تم وصفها أعلاه؛ والتي يتم تميزها بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق powder diffraction زه والتي يكون لها أيضاً قمم يتم التعبير عنها في صورة BY عند 6,00( ارق ترك ارقا oA بترت تار 4 كرك 71,724 Ye + YO, ET درجة عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي ٠ internal silicon standard | ٠ في نموذج آخرء؛ daisy الاختراع على الصورة المتبلرة crystalline form 1 كما تم وصفه ef Ally يتم تميزها بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction والتي يكون لها أيضا قمتين على الأقل يتم التعبير عنهما في صورة 07 عند 054,950 ort "٠ 6 ارفك نارقلل نتركك كتارم كلك لفكت ارا و51 ٠٠١+ ian Vo عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي internal silicon standard . في نموذج آخر أيضاًء يوفر الاختراع الصورة المتبلرة crystalline form 1 كما تم وصفها أعلاه؛ والتي يتم Wha بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction lly يكون لها Lad ؛ pad على الأقل يتم التعبير Lie في صورة 07 عند rt fon
١1 - - YET كارقالت بارعا ناتك تاك GEA ALE ارا وت قا + Ye درجة عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي. يشتمل الاختراع أيضاً على الصورةٍ المتبلرة 1 كما تم وصفها أعلاه؛ والتي يتم تميزها بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق والتي يكون لها أيضا 6 قمم على الأقل يتم التعبير عنها في © صورة BY عند 6,00( مركت YET قارفا بارعا ATT تارغاك YALE ملك 4 ؟ و70,57 ٠١+ درجة عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي. يشتمل الاختراع أيضاً على الصورة المتبلرة 1 كما تم وصفها أعلاه؛ والتي يتم تميزها بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق والتي يكون لها أيضا A قمم على الأقل يتم التعبير عنها في صورة BY عند £6,004( 6مك YoY VET تارفك YALE NANT ATT مرك ٠٠١+ YO, ET, VY, VE ٠ درجة عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي. يشتمل الاختراع أيضاً على الصورةٍ المتبلرة 1 كما تم وصفها أعلاه؛ والتي يتم تميزها بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق والتي يكون لها أيضا قمم يتم التعبير عنها في صورة 07 عند مرك لمكت مركا ارقا نخارقا OTe تارغاء لكلا لتك لابلا و79,47 + Ye ,+ درجة عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي internal silicon standard . Vo في نموذج آخرء يوفر الاختراع الصورة المتبترة crystalline form ]1ل : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
١7 - - ؛ والتي يتم تميزها بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق X-ray powder diffraction لها قمم يتم التعبير عنها في صورة "0 عند درجة واحدة من 71,176 و71,7/8 + ١.70 أو كلتاهما عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي. في نموذج آخر ء يوفر الاختراع الحالي الصورة المتبلرة crystalline form 11 كما تم وصفها woe © والتي يتم تميزها بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق x-ray powder diffraction والتي يكون لها Lad قمم يتم التعبير عنها في صورة OY عند (Ave (fA مذو تارف (V7 EA انكل 19,58 YY, ET و ,1 + 7٠١ درجة عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي Internal silicon standard . في نموذج آخر lad يتم هنا توفير الصورة المتبلرة TT crystalline form كما تم وصفها أعلاه؛ ٠١ والتي يتم تميزها بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق والتي يكون لها أيضا قمتين على الأقل يتم التعبير Logic في صورة 01 عند طرف درق مدل رمات حتت AVY YY ET +4 و ,78 + oY درجة عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي. في نموذج آخرء يشتمل الاختراع الحالي على الصورة المتبلرة crystalline form 11 كما تم وصفها ode والتي يتم تميزها بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق والتي يكون لها أيضا ؛ VO قمم على الأقل يتم التعبير Lie في صورة BY عند 5A ترك فرك ردك حت Y ,14( 14ر14 YY ET و 70,00 + ١,7 درجة عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي . يتم هنا أيضاً توفير الصورة المتبلرة !1 كما تم وصفها أعلاه؛ والتي يتم تميزها بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق والتي يكون لها أيضا 1 قمم على الأقل يتم التعبير عنها في صورة OY عند مارك نمك لعل تبعل TEA تنكل VEE حرا وا عا ٠ درجة عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي.
١ A — _ يتم هنا أيضاً توفير الصورة المتبلرة crystalline form 11 كما تم وصفها Allg ef يتم تميزها بواسطة نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق والتي يكون لها أيضا add A على الأقل يتم التعبير عنها في صورة OF عند مرك نمك لقفبكك كلتما YEA تق YY,e0 aY9,28 و*+٠, Y+ Yo و٠ درجة عند قياسها Jolie معيار سيليكون داخلي . © في نموذج آخرء يتم هنا توفير الصورةٍ المتبلرة !1 كما تم وصفها أعلاه؛ Ally يتم تميزها بواسطة
نمط حيود الأشعة السينية في المسحوق والتي يكون لها أيضا قمم يتم التعبير عنها في صورة 07 عند رق مرك IV, 0A التلرقمل كبك ثتممبكء كرك لكا و٠ Yo, + أ درجة عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي internal silicon standard . في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي الصورة المتبلرة T crystalline form لعلاج و/أو الوقاية من
٠ مرض علاجه أو منعه بواسطة تنشيط مستقبل Vl في نموذج OAT يوفر الاختراع الحالي الصورة المتبلرة ]1 لعلاج و/أو الوقاية من مرض يمكن علاجه أو منعه بواسطة تنشيط مستقبل ألفا .١/- في نموذج OAT يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج أو aie مرض يمكن علاجه بواسطة تنشيط مستقبل ألفا ١- تشتمل على إعطاء مريض الصورة المتبلرة 1. في نموذج Al 6 يثم توفير طريقة
VO لعلاج أو منع مرض يمكن علاجه أو منعه بواسطة تنشيط مستقبل ألفا-/ا تشتمل على إعطاء ual pe الصورة J لمتبلر 5 JI في نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي طريقة لتحسين الإدراك أو علاج قصور الإدراك في مريض تشتمل على إعطاء المريض الصورة المتبلرة 1. في نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي طريقة :ي لتحسين | لإدراك أو علاج قصور | لإدراك بواسطة | Uae عِِ مريض الصورة المتبلرة 1 حيث يكون
١ - - المريض يعاني من اضطراب يتم glial من: اضطراب نقص li) اضطراب فرط النشاط المصحوب بنقص الانتياه Parkinson’s disease 5 attention deficit hyperactivity disorder . في نموذج aT يوفر الاختراع الحالي طريقة لتحسين الإدراك أو علاج قصور الإدراك بواسطة إعطاء الصورة المتبلرة 1 حيث يكون المريض يعناني من اضطراب يتم اختياره من مرض الزهايمر Alzheimer’s Disease © وانفصام الشخصية schizophrenia في نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج اضطراب gladly من اضطراب نقص olay! اضطراب فرط النشاط المصحوب بنقص الانتباه attention deficit hyperactivity Parkinson’s disease » disorder ¢ مرض الزهايمر وانفصام الشخصية ؛ تشتمل الطريقة على إعطاء المريض الصورة المتبلرة crystalline form 1. في نموذج Al يشتمل الاختراع الحالي ٠ على طريقة لعلاج مريض يعاني من خطر تطور اضطراب يتم اختياره من: مرض الزهايمر Parkinson’s disease » Alzheimer’s Disease وانفصام الشخصية schizophrenia + تشتمل الطريقة على إعطاء المريض الصورة المتبلرة 1. في نموذج dad AT يشتمل الاختراع الحالي على طريقة لعلاج مريض يتعدى عمره الستين» تشتمل على إعطاء المريض الصورة المتبلرة 1. في نموذج dads «AT الاختراع الحالي على طريقة لعلاج مريض يعاني من فقدان ذاكرة متعلق ١ بالعمرء تشتمل على إعطاء المريض الصورة المتبلرة 1. في نموذج Al يشتمل الاختراع الحالي على طريقة لعلاج مريض يعاني من فقدان ذاكرة متعلق ely تشتمل على إعطاء المريض الصورة المتبلرة 1 حيث يتعدى عمر المريض الستين. في نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي طريقة لتحسين الإدراك أو علاج قصور الإدراك في مريض تشتمل على إعطاء المريض الصورة المتبلرة 11. في نموذج AT يوفر الاختراع الحالي طريقة ٠ لتحسين الإدراك أو علاج قصور الإدراك بواسطة إعطاء الصورة المتبلرة II crystalline form إلى
٠*7. مريض» حيث يعاني المريض من اضطراب يتم اختياره من: اضطراب نقص الانتباه؛ اضطراب فرط
Parkinson’s و attention deficit hyperactivity disorder النشاط المصحوب بنقص الانتياة disease .في نموذج آخرء يوفر الاختراع الحالي طريقة لتحسين الإدراك أو علاج قصور الإدراك بواسطة إعطاء الصورة المتبلرة TT إلى مريض؛ حيث يعاني المريض من اضطراب يتم اختياره من © مرض الزهايمر Alzheimer’s Disease وانفصام الشخصية schizophrenia في نموذج آخر» يوفر الاختراع الحالي طريقة لعلاج اضطراب يتم اختياره من اضطراب نقص attention deficit hyperactivity اضطراب فرط النشاط المصحوب بنقص الانتباه olay) Parkinsons disease » disorder ¢ مرض الزهايمر وانفصام الشخصية ؛ تشتمل الطريقة على إعطاء المريض الصورة المتبلرة ]1 في نموذج آخرء؛ يشتمل الاختراع الحالي على طريقة لعلاج ٠ مريض يعاني من خطر تطور اضطراب يتم اختياره من: مرض الزهايمر » Parkinson’s disease وانفصام الشخصية ؛ تشتمل الطريقة على إعطاء المريض الصورة المتبلرة AL crystalline form في نموذج آخر dad يشتمل الاختراع الحالي على طريقة لعلاج مريض يتعدى عمره الستين؛ تشتمل على إعطاء المريض الصورة المتبلرة ]1. في نموذج Al يشتمل الاختراع الحالي على طريقة لعلاج مريض يعاني من فقدان ذاكرة متعلق بالعمرء تشتمل على إعطاء المريض الصورة Yo المتبلرة ALI نموذج آخر يشتمل الاختراع الحالي على طريقة لعلاج مريض يعاني من فقدان ذاكرة متعلق بالعمرء تشتمل على إعطاء المريض الصورة المتبلرة crystalline form 17 حيث يتعدى عمر المريض الستين. ب. طرق التحضير من المفيد توفير المركب :
(R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
في صورة بلورية ثابتة. بعد دراسات مكثفة؛ تم التعرف على نوعين من الصور المتبلرة الثابتة:
الصورة 1 والصورة LIT لا تتحول gan) هذه الصور المتبلرة إلى الأخرى بسهولة في الحالة الصلبة
© بسبب أن كلتا الصورتين البلوريتين تكون ثابتة. من ناحية أخرى؛ ang أنه عند إذابة إحدى الصور
المتبلرة في مذيب مائي واجراء عملية البلورة من محلول؛ فإنه من الصعب توقع أي الصور المتبلرة يتم
إنتاجها بشكل مفضل. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تحويل إحدى الصور إلى الأخرى أو خليط من
الصورتين بسهولة في محلول في ظل ظروف معينة. بالتالي كانت آلية البلورة غير واضحة؛ وكان
من الصعب تصميم طرق لإنتاج كل صورة عند درجة نقاء مرتفعة. بعد فحص مكثف؛ توصل
٠ المخترعون إلى طرق للتصنيع الانتقائي لكل صورة بلورية نقية. يمكن تتفيذ الطرق باستخدام مجموعة مختلفة من المذيبات.
يتم Zale الحصول على صورة بلورية بواسطة: \ ( إذابة المركب في مذيب عند درجة حرارة Aad ya
حيث تكون ذوبانية المركب مرتفعة؛ ؟) تقليل درجة حرارة المحلول لبلورة المركب و7) عزل البلورات
الناتجة.
: كشفت فحوصات الحالة الصلبة عن اثنين من الصور المتبلرة منتحية التشاكل ل (ell مع ٠ (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate ؛ واكتشف المخترعون الحاليون أن إجراء البلورة المعتاد ملائم لإنتاج خليط من اثنين من الصور
Y Y — — المتبلرة للمركب. وذلك لأنه عند درجات حرارة مرتفعة؛ تكون صورة بلورية واحدة أكثر ثباتاً بعض الشيء في نظام cada بينما عند درجات حرارة (Jil تكون الصورة المتبلرة crystalline form الأخرى أكثر ثباتاً بعض الشيء في نفس نظام مذيب. يمكن ملاحظة هذا التأثير في الأمثلة Veo A, " بالإضافة إلى ذلك» وجد أن درجة الحرارة الحدية للتحويل من صورة بلورية إلى أخرى © تختلف ply على نظام المذيب الذي يتم فيه إذابة المركب. قام المخترعون وبشكل مكثف فحص الصور sled) الثابتة عند درجات حرارة مختلفة وفي أنظمة مذيب متعددة ولاحظوا أن الصورة 1 والصورة ]1 ل : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate ٠ يمكن تحضيرها بشكل منفصل بناءً على علاقة درجة الحرارة بنشاط الماء الخاص بالمذيب بشكل مستقل عن مذيب عضوي محدد. يؤدي هذا الإدراك إلى خلق طرق جديدة للتصنيع المنفصل لصورة | نقية وصورة ]1 نقية. في أحد النماذج؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لتحضير تركيبة صيدلانية؛ تشتمل الطريقة على دمج الصورة المتبلرة I crystalline form مع سواغ أو مادة ناقلة مقبولة صيدلانياً. في أحد التماذج؛ Vo تشتمل الطريقة أيضاً على دمج الصورة المتبلرة 1 مع سائل. في نموذج OAT تشتمل الطريقة على تعبئة الكبسولة بتركيبة تشتمل على الصورة المتبلرة 1. الصورة المتبلرة IT مع سواغ أو مادة ناقلة مقبولة صيدلانياً. في aa] النماذج؛ تشتمل الطريقة أيضاً
على دمج الصورة المتبلرة 11 مع سائل. في نموذج آخرء تشتمل الطريقة على تعبئة الكبسولة بتركيبة تشتمل على الصورة المتبلرة I طريقة تصنيع الصورة المتبلرة 1 تشتمل على: )١( تقليب : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride (فيما © يلي» “(R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride يشتمل أي صورة hydrates ¢ anhydrate وذوابة» يفضل anhydrate و hydrate ( في مذيب عضوي سائل في نطاق درجة حرارة-نشاط ماء ]» وإذا لزم الأمر تقليل درجة الحرارة و/أو نشاط ce Lal) الحصول على صورة بلورية I نقية إلى حد كبير ¢ و ) (Y عزل الصورة المتبلرة crystalline form 1 الناتجة؛ حيث يتم تحديد نطاق درجة حرارة-نشاط ماء 1 بواسطة العلاقة التالية لدرجة ٠١ الحرارة ونشاط الماء للمذيب العضوي «Jal يتراوح نشاط الماء (x) للمذيب العضوي السائل من 1 إلى 0,77؛ وتكون درجة حرارة (1) المذيب العضوي السائل أعلى من (187*- (VEY وأقل من درجة حرارة غليان المذيب العضوي السائل. في أحد النماذج؛ تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة crystalline form 1 على طريقة؛ حيث في الخطوة )١( تكون الحالة الأولية ل : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride Yo في مذيب عضوي سائل عبارة عن محلول؛ ويتم تقليب المحلول في نطاق درجة حرارة-نشاط ماء ] مع تقليل درجة الحرارة و/أو نشاط الماء فيه. في نموذج AT تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة crystalline form 1 على طريقة حيث في الخطوة )١( تكون الحالة الأولية ل (R)-7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride في مذيب عضوي
— vs —
سائل عبارة عن معلق؛ ويتم تقليب المعلق في نطاق درجة حرارة-نشاط ماء ]» إذا لزم الأمر يتم تقليل درجة الحرارة و/أو نشاط الماء فيه. في نموذج آخرء تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة
: تتم إضافة بلورات بدء التبلور ل )١( على طريقة حيث في الخطوة 1 crystalline form إلى (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride على 1 crystalline form أيضاًء تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة AT المحلول. في نموذج ©
طريقة حيث تكون بلورات بدء التبلور عبارة عن الصورة 11 :
(R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate على طريقة حيث يتراوح 1 crystalline form في أحد النماذج تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة
٠ نشاط الماء من 0,74 إلى 0,54. في نموذج AT تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة crystalline form 1 على طريقة حيث تتراوح درجة الحرارة بين Vem ثم و١٠ م وأعلى من 7 التالية: T = 187»« - 597,6؛ حيث تمثل x نشاط الماء للمذيب العضوي السائل وتمثل 1 درجة الحرارة ) م). في نموذج آخر أيضاً تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة crystalline form 1 على طريقة حيث تتراوح درجة الحرارة النهائية في الخطوة )١( بين صفرام و75 م.
Cus على طريقة 1 crystalline form في أحد النماذج» تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة ٠ يكون المذيب العضوي السائل عبارة عن خليط من الماء وواحد أو أكثر من مذيبات عضوية قابلة والإيثرات. في نموذج nitriles ؛ مركبات ketones للمزج مع الماء ويتم اختيارها من الكحولات؛ على طريقة حيث يكون المذيب [crystalline form آخرء تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة
Yo — — العضوي السائل عبارة عن خليط من الماء وواحد أو أكثر من مذيبات عضوية ALE للمزج مع الماء ويتم اختيارها من butanone « butanol » propanol وع06100111ة2 . يشتمل الاختراع الحالي أيضاً على طريقة لتصنيع الصورة المتبلرة crystalline form ]1؛ تشتمل على: )١( تقليب : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride © في مذيب عضوي سائل في نطاق درجة حرارة-نشاط ماء dT إذا لزم الأمر يتم تقليل درجة الحرارة و/أو نشاط الماء cag للحصول على الصورة المتبلرة crystalline form 11 و (Y) عزل الصورة المتبلرة الناتجة؛ يتم تحديد نطاق درجة حرارة-نشاط ماء بواسطة العلاقة التالية بين درجة الحرارة ونشاط الماء للمذيب العضوي Jill يتراوح نشاط الماء (x) للمذيب العضوي all من ٠,١١7 إلى VY Vo ,60 وتكون درجة الحرارة (1) للمذيب العضوي السائل أقل من (TE YX VAT) وأعلى من درجة حرارة تجمد المذيب العضوي السائل. في أحد النماذج؛ تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة IT على طريقة حيث في الخطوة )١( تكون الحالة الأولية ل : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo [b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride في مذيب عضوي سائل عبارة عن محلول؛ ويتم تقليب المحلول في نطاق درجة حرارة-نشاط ماء]آ مع تقليل درجة الحرارةٍ و/أو نشاط الماء فيه. في أحد النماذج» تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة IT crystalline form على طريقة حيث في الخطوة )١( تكون الحالة الأولية ل (R)-7-chloro-N- (quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride في مذيب عضوي
v1 - - سائل عبارة عن معلق» ويتم تقليب المعلق في نطاق درجة حرارة-نشاط ماء dl وبشكل اختياري يتم تقليل درجة الحرارة و/أو نشاط الماء فيه. في نموذج آخر » تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة II crystalline form على طريقة حيث في الخطوة )١( تتم إضافة بلورات بدء التبلور ل : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride 2 إلى المحلول. في نموذج dead ad تشتمل طريقة تصنيع الصورة II crystalline form slid} على طريقة حيث تكون بلورات بدء التبلور عبارة عن الصورة ]1 ل : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate 20٠ في zis آخر dad تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة crystalline form 11 على طريقة حيث يتراوح نشاط الماء من ١,79 إلى 04,.. في نموذج آخرء تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة [1 على طريقة حيث تتراوح درجة الحرارة بين ٠- ١م و٠ م وأقل من T التالية: 7 = XVAY = 8/,ا؛ حيث تمثل x نشاط الماء للمذيب العضوي السائل وتمثل 7 درجة الحرارة (م ). في أحد النماذج» تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة ]1 على طريقة حيث تتراوح درجة الحرارة Vo النهائية في الخطوة )١( صفر م 5 TO م. في أحد النماذج؛ تشتمل طريقة تصنيع الصورة المتبلرة I على طريقة حيث يكون المذيب العضوي السائل عبارة عن خليط من الماء وواحد أو أكثر من مذيبات عضوية ALE للمزج مع clad) ويتم اختيارها من الكحولات»؛ ketones ؛ مركبات nitriles والإيثرات.
vy — — في نموذج آخرء طريقة تصنيع الصورة المتبلرة crystalline form 17 على طريقة حيث يكون المذيب العضوي السائل عبارة عن خليط من الماء وواحد أو أكثر من مذيبات عضوية قابلة للمزج مع الماء ويتم اختيارها من acetonitrile butanone ¢ butanol « propanol + يوفر الاختراع الحالي أيضاً طريقة (gal لتحضير الصورة المتبلرة «I crystalline form تشتمل © على: (أ) تسخين 7270-٠١ بالوزن من : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride في acetonitrile أو acetonitrile إلى درجة حرارة تتراوح بين 3 م ودرجة غليان المحلول» (ب) بشكل اختياري إضافة ele إلى الخليط لإذابة المركب : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride ٠ بالكامل؛ (ج) تبريد المحلول حتى تصبح البلووات مرئية؛ )3( إذا كان محتوى الماء أكبر من 77 حجم/حجم عندما تصبح البلورات مرئية؛ تتم إضافة acetonitrile إلى الخليط بحيث يصبح محتوى الماء أقل من ZF حجم/حجم؛ (ه) تبريد الخليط الناتج إلى أقل من ١١ م؛ و (و) عزل: (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate Vo المتبلر. في aa النتماذج» تشتمل طريقة تحضير الصورة المتبلرة crystalline form 1 على طريقة كما هو موضح في الخطوات (أ) إلى (و) lef حيث أن إضافة الماء في الخطوة (أ) لا يجعل محتوى الماء الخاص بالخليط السابق يصل إلى 77٠0 حجم/حجم. في نموذج آخر؛ تشتمل طريقة تحضير
الصورة المتبلرة 1 على طريقة كما هو موضح في الخطوات (آ) إلى (و) del حيث يكون المركب (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride موجود بنسبة تتراوح من 50-١ 77 بالوزن في الخطوة (أ). في نموذج آخرء تشتمل طريقة تحضير © الصورة المتبلرة 1 على طريقة كما هو موضح في الخطوات )1( إلى (و) أعلاه؛ حيث يكون المركب (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride موجود بنسبة تتراوح من ٠-١١ 77 بالوزن في الخطوة (أ). في نموذج آخر؛ تشتمل طريقة تحضير الصورة المتبلرة crystalline form 1 على طريقة كما هو موضح في الخطوات (أ) إلى (و) أعلاه؛ ٠ حيث يكون المركب : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride ط موجود بنسبة تتراوح من 219-17 بالوزن في الخطوة (أ).في نموذج AT أيضاً؛ تشتمل طريقة تحضير الصورة المتبلرة crystalline form 1 على طريقة كما هو موضح في الخطوات (أ) إلى (و) أعلاه؛ تشتمل أيضاً على إضافة الصورة ]: (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride \o monohydrate إلى الخليط بعد أن تصبح البلورات مرئية.
Y 8 —_ — في نموذج dad AT تشتمل طريقة تحضير الصورة المتبلرة 1 على طريقة كما هو موضح في الخطوات (أ) إلى (و) أعلاه؛ حيث تشتمل الخطوة (ج) على تبريد المحلول إلى أقل من 00 م. في نموذج آخر dad تشتمل طريقة تحضير الصورة المتبلرة 1 على طريقة كما هو موضح في الخطوات (أ) إلى (و) أعلاه؛ حيث تشتمل الخطوة (ج) على تبريد المحلول إلى أقل من ٠ م. © يشتمل الاختراع الحالي أيضاً على طريقة لتحضير الصورة المتبلرة dl تشتمل الطريقة على: (أ) تسخين * - ٠5 7 بالوزن من : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride في "- butanol أو "- Sk butanol إلى درجة حرارة تتراوح من ب“ م ونقطة غليان المحلول؛ (ب) إذا كان محتوى الماء أقل من 75 حجم/حجم؛ تتم إضافة ele إلى الخليط بحيث لا ٠١ يكون محتوى الماء أقل من Jo حجم/حجم؛ (z) تبريد المحلول إلى أقل من (a) ٠ )3( الحفاظ على درجة حرارة الخليط الناتج عند أقل من ٠١ م؛ و (ه) عزل : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate المتبلر. ٠ يشتمل الاختراع الحالي أيضاً على طريقة لتحضير الصورة المتبلرة crystalline form 11 تشتمل الطريقة على: (أ) إضافة : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride
- وم -— إلى acetonitrile (7 0 20610010116)١( مائي للحصول على تركيبة والتي تبلغ 770-٠١ بالوزن من : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride (ب) بشكل اختياري إضافة ماء إلى التركيبة بحيث يتراوح محتوى الماء من (z) el) v= بشكل © اختياري تبريد المحلول إلى أقل من ٠١ م؛ (د) السماح بتكون البلورات؛ و (ه) عزل : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate المتبلر. تكون الصور المتبلرة 1 TT شديدة الثبات في العديد من الجوانب. تكون BIS الصورتين ثابتتين في Ye ظل ظروف التخزين. لم يتم الكشف عن منتجات تحلل من أي من الصور في ظل ظروف التخزين 1٠: رطوبة نسبية عند 0٠م AYO رطوبة نسبية عند 71١ cp 5٠0 رطوبة نسبية عند فم و75 رطوبة نسبية عند ١٠م بعد أسبوعين؛ ولم يتم الكشف عن منتجات تحلل من أي من الصور في ظل ظروف التخزين الضوئي : التعرض للضوء (لمبة 65) قدرته ٠,١ مليون لوكس في الساعة عند Yo م. تكون Lad الصورتين ثابتتين في ظل الضغط الفيزيائي. لم تتغير Yo مخططات XRD لكلتا الصورتين بعد تجارب الانضغاط باستخدام مدقّة مسطحة ٠٠٠١( ثقل Y كيلوجرام/سم ). يمكن تصنيع الصور المتبلرة النقية آ و11 بواسطة طرق خاصة؛ والتي سيتم وصفها هنا. يمكن تصنيع الصورة المتبلرة crystalline form 480 1 بواسطة طريقة تشتمل على:
١ ) ( تقليب : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride في مذيب عضوي سائل في نطاق درجة حرارة-نشاط ماء ] (كما هو موضح في شكل ¢ ( إذا لزم الأمر يتم تقليل درجة الحرارة و/أو نشاط الماء cad للحصول على صورة بلورية ! نقية إلى حدٍ © كبيرء و (Y) عزل الصورة المتبلرة crystalline form 1 الناتجة. يمكن تصنيع الصورة المتبلرة crystalline form النقية IT بواسطة طريقة تشتمل على: تقليب : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride ?« مذيب عضوي سائل في نطاق درجة حرارة-نشاط Ik (كما هو موضح في شكل ¢ ( ‘ إذا لزم ٠ الأمر يتم تقليل درجة الحرارة و/أو نشاط الماء cad للحصول على الصورة المتبلرة crystalline form oll و ) Jie (Y الصورة المتبلرة ]1 الناتجة. يعتبر نشاط الماء عبارة عن معامل فيزيائي حراري يتم استخدامه لتمثيل حالة الطاقة الخاصة بالماء في نظام ويتم تعريفه بأنه ضغط بخار بالماء الذي يكون أعلى من العينة المقسمة على الماء النقي عند نفس درجة الحرارة. ويمكن قياسه باستخدام مقياس قدرة أو مقياس نقطة الانحراف. ويمكن ٠ أيضاً توقعه بواسطة طريقة : COSMO-RS method (Fluid Phase Equililbria, 172 (2000) 43-72). ثم تحضير :
(R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride تم OOAVA/Y على سبيل المثال؛ بواسطة الطريقة التي تم وصفها في الطلب الدولي رقم ٠ : للحصول على 7-chloro-2-imidazolyl-carbonylbenzo[b]thiophene تفاعل : متبوعاً بالتفاعل مع ¢ 7-chloro-2-imidazolyl-carbonylbenzo[b]thiophene : على (R)-3-aminoquinuclidine dihydrochloride 5 -(R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride : يمكن أن يكون المركب (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride
I الصور (Jia) عن بلورات le المستخدم في طرق التصنيع المذكورة أعلاه على سبيل المثال ٠ يمكن إجراء عملية التبلور ٠ أو محلول ويفضل محلول Cu) وخلائط منها ( ؛» منتجات غير متبلرة Is في نفس الوعاء بعد المعالجة المائية بالكلور. يكون المذيب العضوي المائي عبارة عن خليط من الماء وواحد أو أكثر من المذيبات العضوية. تتمتل المذيبات العضوية المفضلة في مذيبات عضوية
Jie qalkanol ©. قابلة للمزج مع الماء؛ ويفضل أكثر على سبيل المثال الكحولات (مثل؛
C,. « طسامعماح١7 « butanol -١ « propanol —Y «¢ propanol -١ ¢ ethanol » methanol ٠
Cssalkanone «Jis) ketones «( propylene glycol « ethylene glycol Jie calkanediol ethers 5 ( propanonitrile « acetonitrile (مثل» nitriles مركبات «( butanone ¢ acetone Jia
—- م
(مثل tetrahydrofuran «dimethoxyethane ). تتمثل المذيبات المفضلة في الكحولات؛ مركبات butanone ¢ butanol ¢ propanol وبشكل مفضل أكثر في مركبات ¢ ketones s nitriles
. acetonitrile
في الاختراع الحالي يتم تشبع المحلول بصور مفرطة قبل تكون البلورات. تم توضيح الحد بين © نطاقات درجة الحرارة-نشاط الماء للصور 1 و]1 في شكل في صورة خط يقسم نطاقات الصور 1 dls
يمكن مراقبة الصور المتبلرة أثناء طريقة الإنتاج. يمكن استخدام طرق تحليلية للمراقبة طالما أنها adi
الصور المتبلرة» يكون ال XRD من أكثر الطرق المفضلة. لتصنيع صورة A تتم متابعة تقليب
الخليط حتى بحيث تتحول الصورة غير المرغوب فيها بالكامل إلى الصورة المطلوبة.
٠ في طريقة تصنيع الصورة of يمكن للصورة X والتي تكون مختلفة عن BS الصورتين 1 و]1 أن تظهر بشكل مؤقت؛ لكن يمكن تحويل الصورة X إلى الصورة I وتختفي إذا تمت متابعة تقليب الخليط. ؛. التركيبة الصيدلانية للاختراع
crystalline يتم أيضاً في هذا الاختراع الحالي توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على الصورة المتبلرة Ve .1] يتم أيضاً هنا توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على الصورة المتبلرة .1 form مرضية في كائن ثديي Als يمكن استخدام الصور المتبلرة 1 و11 لتحضير عقار لعلاج مرض أو حيث أن الكائن الثديي يحصل على تخفيف للأعراض من إعطاء كمية فعالة علاجياً cad) في حالة
ديس _ من الصورة المتبلرة crystalline form 1 أو WII يمكن إعطاء الصور المتبلرة 1 و1 في توليفة مع عقاقير أخرى للحصول على فائدة Ladle إضافية أو مؤازرة لمرض معين. تشتمل الأمراض؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ على الأمراض التي سيتم وصفها فيما يلي. تشتمل ofall على سبيل المثال وليس الحصرء على أدوية تمت الموافقة Jie dime AVA lle مثبطات acetylcholinesterase © لمرض الزهايمر Alzheimer’s Disease بسبب أن الصورة 1 تكون ثابتة جداً ويمكن تخزينها لفترة زمنية كبيرة لاستخدامها في تحضير منتج cols تكون الصورة 1 مفيدة في صناعة منتج الدواء حتى إذا تسببت عملية الإنتاج؛ أي صياغة المكون (Jad) في تحول بعض أو كل الصورة 1 إلى صورة أخرى. يمكن صياغة الصور المتبلرة 1 و]1 في صورة محاليل أو معلقات» في صورة أقراص؛ كبسولات Jam) ٠ كل منها على صيغ إطلاق متحكم فيه وإطلاق ممتد المفعول)؛ cama زيوت؛ مساحيق؛ حبيبات؛ إكسيرات» صبغات؛ معلقات؛ أشربة؛ مستحلبات؛ مستحلبات بحجم الميكرو أو سواغات. على نحو مشابه؛ يمكن إعطائهم بواسطة أي طريقة تقليدية؛ على سبيل المثال بالحقن في الوريد (في صورة جرعة كبيرة دفعة واحدة وبالتسريب)؛ في البريتون» في العين؛ تحت الجلد؛ في العضل intramuscular » داخل cela) ويفضل عن طريق الفم (Jie) صورةٍ أقراص أو كبسولات)؛ أو ٠ عن طريق dl عن طريق الأشداق؛ تحت اللسان؛ عبر الجلد أو في صورة تحاميل؛ باستخدام صيغ معروفة جيداً لأصحاب المهارة العادية في المجال الصيدلاني. بالإضافة إلى ذلك يمكن إعطاء الصور المتبلرة 1 و]1 في صورة أجسام دهنية أو ما شابه. تشتمل المفتتات؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ على أنظمة توصيل Jie حويصلات أحادية الصفيحة صغير الحجم؛ و حويصلات أحادية الصفيحة كبيرة الحجم وحويصلات متعددة الصفائح. يمكن تشكيل الأجسام الدهنية من مجموعة من Ye الشحوم الفسفورية؛ Jie الكوليسترول» ٠ phosphatidylcholines sl stearylamine
vo — - بالنسبة للإعطاء عن طريق الفم في صورة قرص أو كبسولة؛ يمكن دمج الصور المتبلرة آ Is مع مادة حاملة خاملة صيدلانية غير سامة تأخذ عن طريق الفم ethanol Jie ؛ الجليسرول؛ الماء وما شابه. علاوة على ذلك؛ عند الحاجة أو عند الضرورة؛ يمكن أيضاً استخدام مواد رابطة مناسبة؛ مزلقات lubricants » عوامل تفتيت disintegrating agents وعوامل تلوين agents 0101108 ...في © الخليط.. تشتمل مواد الربط المناسبة على النشاء الجيلاتين» سكريات طبيعية Jie الجلوكوز أو beta-lactose » مواد مكسبة للمذاق الحلو من الذرة؛ مواد صمغية طبيعية وتخليقية natural and ea + synthetic gums الكثيراء أو carboxymethylcellulose ¢ sodium alginate « polyethylene glycol ¢ مواد شمعية وما شابه. تشتمل المزلقات lubricants المناسبة التي يتم استخدامها في صورة الجرعة المذكورة؛ على سبيل المثال؛ على : sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, ٠١ sodium chloride وما شابه. تتمتل عوامل التفتيت المناسبة؛ على سبيل المثال؛ في المواد cdgelall نشا crosscarmellose sodium ٠» carboxymethylstarch sodium وما شابه. Juan أمثلة عوامل التلوين المناسبة في أكاسيد الحديد ثلاثية النصف؛ أكاسيد الحديد الأصفر ثلاثي النصف؛ أمارنث؛ Vo إيريثروزين» تارترازين» Sunset Yellow FCF وما شابه. يتم اختيار نظام الجرعة للصور البلورية 1 و11 Ty لمجموعة من العوامل تشتمل على النوع؛ الأجناس؛ العمرء الوزن؛ الجنس والحالة الطبية للمريض؛ خطورة الحالة المرضية التي يتم علاجها؛ طريقة الإعطاء؛ وظيفة الكلى والكبد عند المريض. يمكن للطبيب أو الطبيب البيطري صاحب المهارة العادية في المجال تحديد ووصف الكمية الفعالة للعقار المطلوبة بسهولة وذلك لمنع؛ أو Ye مقاومة أو إيقاف تقدم الحالة المرضية.
الام في أحد النماذج تتضح النتائج المُرضية في الحيوانات المراد الحصول عليها عند جرعة يومية تتراوح من حوالي ٠.١ إلى حوالي 1٠١ مجم أو من حوالي ١.0٠ إلى حوالي © مجم/كجم من وزن الحيوان. بالنسبة للجرعات التي يتم حقنها في الوريد Injected intravenous » أو تحت الجلد subcutaneous © أو في العضل intramuscular للصور البلورية 1 و11 عند استخدامها للتأثيرات المشار إليهاء فإنها سوف تتراوح من 500١٠ إلى ٠.١ مجم/كجم. علاوة على ذلك؛ يمكن إعطاء الصور المتبلرة 1 Is داخل الأنف عن طريق الاستخدام الموضعي لمواد ناقلة مناسبة يتم إعطائها داخل الأنف أو عبر الجلد؛ باستخدام تلك الصورة التي تكون على شكل ضمادة عبر الجلد والتي تكون معروفة جيداً لأصحاب المهارة العادية في المجال. بالنسبة لإعطاء الجرعة في صورة نظام توصيل عبر all ٠ يكون إعطاء الجرعة مستمراً بدلاً من متقطعاً في نظام الجرعة ككل. يمكن تحقيق التوصيل عبر الجلد باستخدام طرق معروفة لأصحاب المهارة في المجال. تشتمل الأمراض التي يمكن علاجها باستخدام الصور المتبلرة 1 dls على سبيل JB وليس الحصر» على: أعراض الخلل الإدراكي ونقص الانتباه في مرض الزهايمر Alzheimer’s Disease انتكاس الأعصاب المصاحب لأمراض Jie مرض الزهايمر ؛ خرف ما قبل الشيخوخة (الخلل ٠ الإدراكي البسيط mild cognitive impairment )» الخرف الشيخوخي senile dementia ؛ انفصام الشخصية schizophrenia ؛ الاضطراب النفسي المصحوب باضطراب نقص psychosis sli} attention deficit disorder ¢ اضطراب فرط النشاط المصحوب بنقص الانتباه attention deficit hyperactivity disorder « اضطرابات المزاج والاضطرابات العاطفية mood and affective «lai «disorders وحشي ضموري amytrophic lateral sclerosis ¢ اضطراب الشخصية الحدية borderline personality disorder | ٠ ¢ إصابة المخ الرضحية؛ المشكلات السلوكية والإدراكية
المصاحبة لأورام المخ؛ خرف بسبب ١ لإيدز ؛» الخرف المصاحب لمتلازمة دونء الخرف المصاحب لأجسام لوي؛ مرض هنتنغتون؛ الاكتئاب؛ اضطراب القلق العام؛ الضمور البقعي المتعلق بالعمر؛ Parkinson's disease ¢ خلل الحركة الشيخوخي؛ Pick’s disease ؛ صدمة ما بعد الحدث؛ عدم انتظام امتصاص الطعام بما في ذلك حالة الشهوة العصبية للطعام وقلة الشهوة العصبية للطعام؛ © أعراض الانطواء المصاحبة للإقلاع عن التدخين والإقلاع عن إدمان عقار معين؛ متلازمة جيل دولاتوريت Gilles de la Tourette’s Syndrome » الجلوكوما glaucoma ¢ انتكاس الأعصاب المصاحب للجلوكوما أو الأعراض المصاحبة BU أو علاج neurodegeneration associated with glaucoma و/أو الوقاية من تقدم الإدراك الحسيء التركيزء التعلم و/أو التذكر. الأمثلة ٠ يتم توضيح الاختراع الحالي بواسطة الأمثلة التالية؛ والتي لا تعتبر مقيدة بأي طريقة. مثال ١ تحضير الصورة المتبلرة I crystalline form ثم تخليق : (R)- 7-Chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride Ve بواسطة الإجراء الذي ثم وصفه في براءة الاختراع الأمريكية رقم م احا ككل لتحضير الصورة 1 تمت إذابة ٠,١ كجم من المركب في acetonitrile )0 لتر) وتسخينه عند درجة حرارة تتراوح بين VY الا م. وعند درجة الحرارة المذكورة؛ تمت إضافة الماء ٠,5( لتر). تم تبريد الخليط إلى ١ - 5٠ م؛ حتى تصبح البلورات مرئية وزراعتها مع بلورات بدء التبلور للصورة ]. تم ترك الخليط لمدة ساعتين على الأقل؛ ثم تمت إضافة ٠١( acetonitrile لتر) Law يتم الحفاظ على درجة
الحرارة الداخلية عند Te - ٠٠ م. تم تبريد المادة إلى © - ٠١ م. تم عزل البلورات بواسطة الترشيح في ظل ضغط منخفض وغسلها Y) acetonitrile لتر). تم تجفيف المادة عند 46 م في فرن تفريغ مع التحكم في الرطوبة للحصول على ١,8 كجم من الصورة النقية 1. مثال Y © تحضير الصورة المتبلرة crystalline form 1 تم مزج A+) acetonitrile ملي لتر) وماء ٠١( ملي لتر) في درجة حرارة الغرفة. تمت Ala) ٠ ملي لتر من هذا المحلول إلى ٠٠,١7 مجم من الصورة المتبلرة crystalline form 1ل : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate Ve .تم تقليب هذا المعلق عند درجة حرارة 68م حتى تمت إذابة المكون الصلب؛ ثم تم تقليل درجة الحرارة إلى 5٠0 م لمدة Av دقيقة. أثناء canal تمت ملاحظة التبلور التلقائي عند حوالي #7 م. إلى المعلق؛ تم تقطير 7,4٠0 ملي لتر من acetonitrile ببطء» ثم تم تقليل درجة الحرارة إلى AE م لمدة Te دقيقة. تم تقليب المعلق عند نفس درجة الحرارة لمدة 10 ساعة؛ ثم تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها باستخدام ١٠١8 ملي لتر من acetonitrile . بعد التجفيف في Jhb ضغط منخفض؛ cai VO | استعادة 81,١ مجم من الصورة المتبلرة crystalline form 1. مثال ١ تحضير الصورة المتبارة II crystalline form
تم مزج A+) acetonitrile ملي لتر) ٠١( slay ملي (A في درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ملي لتر من هذا المحلول إلى ٠٠٠.9 مجم من الصورة المتبلرة crystalline form 1ل : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate 5 .تم تقليب هذا المعلق عند درجة حرارة a A حتى تمت إذابة المكون الصلب؛ ثم تم تقليل درجة الحرارة إلى ١٠م لمدة ١85 دقيقة. أثناء التبريدء تمت ملاحظة التبلور التلقائي عند حوالي 0١ م. تم تقليب المعلق عند نفس درجة الحرارة ١5 Bad ساعة؛ ثم تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها باستخدام ١0.7١8 ملي لتر من acetonitrile . بعد التجفيف في Jb ضغط منخفض؛ تمت استعادة £A,Y مجم من الصورة المتبلرة crystalline form 11. Vo مثال ؛ تحضير الصورة المتبلرة II crystalline form تم سحق : (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate £1Y) | جم) في 0 YT 2A ملي لتر acetonitrile و 77١,85 ملي لتر من الماء في درجة shall المحيطة لمدة 5,75 ساعة. تم Jie المنتج بالترشيح وتجفيفه للحصول على ٠4 جم من الصورة ]1 النقية المعزولة. مثال o
.وي مخطط الطور في il acetonitrile )١( قياسات الذوباتية للصور ] و11 تم قياس الذوبانية للصور 1 و11 عند درجات حرارة مختلفة تتراوح بين © م £95 م في acetonitrile مائي كان تركيز الماء فيه يتراوح من صفر إلى 7٠١ وزن/وزن على الترتيب. تم قياس الذوبانية وفقاً للإجراء التالي . تمت إضافة بلورات الصورة 1 أو acetonitrile 4 II مائي في وعاء زجاجي ٠. ثم تقليب الخليط باستخدام قضيب تقليب مغناطيسي مطلي بالتفلون stirred with a Teflon-coated magnetic stirrer bar عند درجة حرارة محددة يتم التحكم فيها باستخدام كتلة من aluminum . تم أخذ عينة من الطور السائل liquid phase بشكل دوري؛ وتم قياس تركيز المركب باستخدام كروماتوجراف السائل عالي الأداء (©1101.0). تم تجميع المادة الصلبة في نفي الوقت ٠ للتعرف على الصورة المتبلرة crystalline form باستخدام 16800. عند تحليل الفترة الزمنية للتغير في GS تم تحديد منطقة الاستقرار النسبي كحالة (il وتم تعريف القيم المتوسطة لهذه التركيزات بأنها "All تحت هذا الظرف. تم توضيح الذوبانية التي تم قياسها في جدول .١ جدول١ نتائج قياس الذوبانية الصورة الثابتة تركيز oll درجة الحرارة : 0 الصورة I الصورة II الصورة X (تم تقديرها من الذوبانية) ]7 وزن/وذن] [م] Te fe] ل EE EE EE ETE
ee كه ا اا عام ae ا ا ' kk A ! © eee [ee ااانا ee يا or 0 * لا يمكن قياسه ** لم يتم إجراء التجربة -١ تم تشكيل معادلات الذوبانية باستخدام 6 IMP (مؤسسة888). باستخدام طريقة استجابة السطح؛ تم تطبيق قيم الذوبانية التي تم قياسها على المعادلة )1( للحصول على نماذج ذوبانية © كوظيفة لدرجة الحرارة وتركيز الماء. تم تحديد 177 و17 في صورة المعادلات (Y) و (7) على الترتيب. في هذه الوثيقة؛ تشير كل من Wi «CH و1 إلى معدل الذوبانية لصورة بلورية معينة؛ وتركيز الماء في acetonitrile مائي )£ وزن/وزن) ودرجة الحرارة ) م) على الترتيب. تم تحديد القيم الثابتة d co »5 ca و باستخدام قيم الذوبانية التي تم قياسها باستخدام طريقة مواءمة أقل متوسط مربعات ضمن نطاق يتراوح من 7 إلى 7٠١ وزن/وزن لتركيز الماء وضمن نطاق درجة ٠ حرارة يتراوح من © إلى £0 م. تم استبعاد منظور العيوب والدقة؛ وقيم الذوبانية التي تم قياسها عند 7 - 45 م لكلتا الصورتين» و 77,5 = 37,5 م للصورة ]1 و١٠71 = ٠٠١ م للصورة 1 للحصول على الصيغ الحسابية.
دج C*. =Expla+bW + ١7+ 11177 + 1 +7 (1) W=(W-6)/4 2) T° - 1-0 3) أظهرت نتائج المواءمة أنه تم تحديد الثوابت بنجاح؛ ويمكن لهذه النماذج أن تصف الذوبانية ضمن النطاق المذكور مع انحراف ثانوي. تم توضيح معادلات الذوبانية للصور 1 و11 في المعادلة (؛) و )©( على الترتيب. Exp(2.8448 + 1.2517 11 + 04185 1: - 0.1086 WT" = 0.2249 W* + 0.0681 T*) (4) حرف Cy = Exp(2.8389 + 1.1503 17 + 0.5101 1: - 0.0638 17:17: 0.1888 W” + 0.0488 T*) (5) "- تطور مخطط الأطوار تكون العلاقة الديناميكية الحرارية thermodynamic بين الأطوار البلورية متعددة الشكل البلوري متسقة مع الذوبانية. ply على نتائج قياسات All يتضح أن العلاقة الديناميكية الحرارية thermodynamic الصور المتبلرة 1 و11 تكون منتحية التشاكل. ينبغي أن يكون حد الصورة المتبلرة crystalline form ٠ الثابتة متواجد في قياس الذوبانية الذي تم إجراؤه. عند الحالة الحدية؛ ينبغي أن تكون ذوبانية الصور 1 و11 متماثلة. مع ذلك؛ يمكن حث الحالة الحدية من المعادلة )£( و )0( وتبسيطها كما هو موضح في المعادلة )1( T* -0 0) 0.0193 + 17 00361 - :1 117 0.0448 - 7 0.0916 - :17 0.1014 + 0.0059 عن طريق حل المعادلة الحدية (7)» يمكن تحديد الحالة الحدية. تم توضيح القيم التي تم حلها في ٠ جدول .١
عن طريقة رسم النتائج؛ تم توضيح مخطط الطور في شكل .١ للتوضيح؛ تمت مواءمة الخط الحدي الذي تم الحصول عليه من المعادلة )1( بواسطة معادلة من الدرجة الرابعة لتركيز الماء. تم توضيح المعادلة التقريبية والقيم التي تم حلها في المعادلة (V) وجدول 7 على الترتيب. =0.0056W* —0.1305W° + 0.2831W > +11.3942W - 31.3235 (7) 1 © جدول ¥ قيم المعادلات الحدية التي تم حلها a ملاتا LEI ET ااا Ce
مثال 6+ اختبارات التحويل البيني Inter-conversion tests تم إجراء اختبارات التحويلات البينية لتأكيد دقة مخطط الطور الذي تم الحصول عليه لمثال 0 (شكل .)١ تمت إضافة المذيب إلى الوعاء الزجاجي glass vessel وتم التحكم في درجة الحرارة © باستخدام كتلة من الألمنيوم. تم إضافة كميات متطابقة من الصور المتبلرة 1 Is إلى الوعاء. تم تقليب المحاليل لمدة تتراوح من ١١ إلى 5٠ ساعة باستخدام قضيب تقليب مغناطيسي مطلي بالتفلون stirred with a Teflon-coated magnetic stirrer bar . ثم أخذ عينة من المكون الصلب وتحليلها باستخدام XRPD لتحديد الصورة المتبلرة crystalline form الخاصة به. ثم تلخيص النتائج في جدول LY كانت النتائج متسقة مع مخطط الطور الخاص بمثال 0. Ye جدول ؟ النتائج التجريبية لاختبارات التحويل البيني ds الحرارة تركيز الماء الدورة An لحرارة تركيز لنتائج [م] ]7 وزن/وذن] EN ل Te on ee bee Y ٠
o — $ _ مثال ١7 Jaf ء التبلور في acetonitrile مائي )1( الصورة X © وجد أن الصورة X مماثلة لصورة صلبة أخرى في دراسة الذوبانية. تم توضيح نموذج XRPD نمطي للصورة AX شكل 7. (Y) أدا ء التبلور في LAA وزن/وزن من te acetonitrile تم إضافة بلورات الصورة 1 إلى 7948 وزن/وزن من acetonitrile مائي في وعاء زجاجي. بعد ٠ ذلك؛ تمت إضافة 794 وزن/وزن من acetonitrile مائي لجعل الخليط يساوي 5٠ مرة حجم/وزن بالنسبة للصورة 1 المتبلرة. تم تقليب الخليط باستخدام قضيب تقليب مغناطيسي مطلي بالتيفلون وتسخينه إلى درجة حرارة 8٠ م باستخدام كتلة ألمونيوم aluminum block . بعد إذابة البلورات؛ تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة محددة مسبقاً بمعدل يبلغ Te م لكل ساعة. بعد زمن احتجاز محدد cline تمت إضافة بلورات الصورةٍ 1 في صورة بلورات بدء التبلور وفقاً Vo لهدف التجربة. تم أخذ عينة نواتج الترسيب وتحليلها باستخدام 701810.
تم ash أن نواتج الترسيب المبدثئية في 798 وزن/وزن في نظام acetonitrile مائي ble عن X 3) gall لم تتم ملاحظة التحول التلقائي من الصورة X إلى الصورة 1 خلال 1 ساعة ٠. من نتائج التجارب التي تم زرعهاء تم تقدير أن الصورة 1 أكثر ثباتاً من الصورة X بغض النظر عن درجة الحرارة. تمت استعادة الصورة 16 في ناتج يبلغ 775,7. © جدول ؛ نتائج تجارب التبلور في 4 وزن/وزن acetonitrile ل ١ درجة الحرارة زمن الاحتجاز الصورة المتبلرة ور : . : [م] [ساعة] crystalline form ١ ', a Y
— 7 ¢ — v ox *.4 توزن/وزن تقريباً من بلورات الصورة 1 ** تم الكشف عن كمية ضئيلة من الصورة 1 )7( أدا ء التحول في JAY وزن/وزن10116د080ه مائي تمت إضافة بلورات الصورة 1 وما يساوي 5٠0 مرة حجم/وزن من 798 acetonitrile)sf cis مائي © في وعاء زجاجي. تم تقليب الخليط باستخدام قضيب تقليب مغناطيسي مطلي بالتيفلون وتسخينه إلى درجة حرارة ‘A م باستخدام كتلة ألمونيوم aluminum block aluminum block . بعد إذابته؛ تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة © م بمعدل يبلغ 7٠ م لكل ساعة. إلى ملاط الصورة X تمت إضافة ٠ وزن/وزن من بلورات الصورة 1 في صورة بلورات بدء التبلور عند درجة حرارة © ca وتم التحكم فيها للوصول إلى درجة حرارة معينة. تم تحليل عينات المادة الصلبة باستخدام 70800 على أساس ٠ دوري. تمت ملاحظة التحول من الصورة X إلى الصورة ]1 عند درجة حرارة أعلى من درجة الحرارة المحيطة. تمت ملاحظة هذا الميل إلى التحول عند © م. في 798 وزن/وزن من نظام «sl acetonitrile تم تقدير أن الصورة 1 أكثر ثباتاً من الصورة X بغض النظر عن درجة Shall على الرغم من سرعة التحول كانت بطيئة جداً عند درجة حرارة منخفضة.
جدول © نتائج اختبار التحول في JAY وزن/وزن من acetonitrile درجة الحرارة لأم] ١ الزمن [eld | الصورة المتبلرة ١ :00 * مباشرةً بعد الزرع عند درجة حرارة © م © ** تم الكشف عن كمية ضئيلة من الصورة 1 )¢( أدا ء التحول في ا وزن/وزن من le acetonitrile تمت إضافة بلورات الصورة X و7959 وزن/وزن من acetonitrile مائي في وعاء زجاجي. تم تقليب الخليط باستخدام قضيب تقليب مغناطيسي مطلي بالتيفلون عند درجة حرارة تم التحكم فيها باستخدام كتلة من aluminum . تم أخذ عينة المكون الصلب بصورة دورية وتحليلها باستخدام ٠ | ع1 لتحديد الصورة المتبلرة crystalline form . تمت ملاحظة التحول التلقائي من الصورة 7 إلى الصورة 1. في كل التجارب. وقد تم تقدير أن الصورة 1 تعتبر أكثر ثباتاً من الصورة X بغض النظر عن درجة الحرارة في 791 وزن/وزن acetonitrile مائي. vo جدول ١نتائج تجارب التحول في 79597 وزن/وزن 6600010116 مائي درجة الحرارة [م] | الزمن إساعة] | الصورة المتبارة ١ ١
- و we ET — اعت hel
مثال A : اختبارات التحويل البيني في مذيبات مختلفة
تم تقليب خليط من الصور المتبلرة آو]1 (7©5مجم/75مجم) في ١,5 ملي لتر من كل مذيب عضوي/ماء موضح في جدول V لمدة ١ أيام عند ©» و#ء و١6 و٠ 5 م على الترتيب؛ وتم ترشيح نواتج الترسيب؛ بعد ذلك تم تأكيد الصور المتبلرة بواسطة 10801. تم توضيح النتائج في © جدول “. : جدول V نتائج اختبارات التحويل في مذيبات مختلفة تركيز الماء المذيب :
.5 يرن ل خط به السو ها ل oa [or |r |e propanol) | | ل [acetone | صفر |0010| o-oo [om o-oo on ry acetone | بوم اهلا acetone | الاح [or bw Te | butanol الل
_ Q ٠ _
butanol | ااه ال لل VI 1/1 acetonitrile | | اهل ا ot | on [ow [wm [eo | butanoneY |
I الصورة :1
II الصورة :1[
1: الصورة I- (كمية صغيرة من الصورة - (II [: خليط الصورة - 1/11 UX خليط الصورة = UX
:Sol محلول مثال 9 العلاقة بين تركيزات الماء وقيم نشاط الماء عند درجات حرارة مختلفة ثم حساب قيم نشاط الماء لتركيزات الماء المختلفة (أي؛ صفرء )6 YY فى ف تاك ىك
٠ 2 و AR وزن/وذزن) في مذيبات عضوية مختلفة (أي؛ -١ « propanol=Y ¢ propanol) (acetonitrile 5 butanone—Y « acetone طياقصم[-" © butanol عند درجات حرارة مختلفة (أي؛ صفرء م ١. (YO (Yu مال (ga (YO (Yu £0( .0( 900 © م على الترتيب»؛ باستخدام COSMOTHERME النسخة 7,١ على أساس طريقة RS—Cosmo تم حساب قيم تركيزات الماء (7 وزن/وزن) على الخط الحدي (معادلة (1)) بين الصورة I والصورة Vo 1 عند درجات حرارة مختلفة (أي؛ صفرء م١٠ Yo و٠١ (Yo ٠١ (Vo م وثم تحويلها إلى
قيم نشاط الماء باستخدام منحنى الارتداد للمعادلة التكعيبية لمخططات قيم نشاط الماء مقابل
١ — م
تركيزات الما ء عند درجات حرارة مختلفة (شكل ٠ (v يوضح جدول AD A بين قيم محتوى الماء (7 وزن/وزن) وقيم نشاط الماء على الخط الحدي لمخطط الطور. تمت مواءمة قيم نشاط الماء ودرجات الحرارة المناظرة بواسطة المعادلة (V) مع ارتباط جيد (معامل ارتباط: ٠,591 ).
(V) TEY-XYAY =T
o
جدول A العلاقة بين تركيزات الماء (7 وزن/وزن) وقيم نشاط الماء عند درجات حرارة مختلفة
درجة الحرارة تركيز الما
he 2 . ’ نشاط الماء
[م] ]7 وزن/وزن ] ee
تتم تخطيط نتائج اختبارات التحويل البيني وتم رسم الخط الحدي الخاص بالمعادلة (V) على مخطط
الطور للصورة 1 والصورة ]1 كما هو موضح في شكل 4. يعمل الخط الحدي على فصل الصورة ] والصورة TT بشكل تقريب في كل أنظمة المذيب التي تم اختبارها.
— Y — ٠١ مثال I crystalline form عملية تبلور الصورة المتبارة propanol -١ )١( propanol=) ملي لتر من ١ مجم) في ٠٠١١١( 1 crystalline form تمت إذابة الصورةٍ المتبلرة دقيقة؛ وتمت Yo م. تم تبريد الخليط تدريجياً إلى ١م خلال Ve (حجم/حجم)) عند V:4) /ماء © ٠٠١١ ملي لتر من ١-1م80م0:م إليه. تم تبريد الخليط تدريجياً مرة أخرى إلى * م خلال ١ إضافة إليه؛ وتم تقليب الخليط عند © م propanol=) دقيقة مع التقليب. ثم تمت إضافة © ملي لتر من وتم تجفيفها في الهواء في درجة حرارة الغرفة se طوال الليل. تم عزل البلورات بالترشيح في وسط
للحصول على الصورة المتبثرة VV, V) I crystalline form مجم).
propanol —Y )١( | ٠ propanol=Y ملي لتر من ١ مجم) في ٠٠١١١( 1 crystalline form تمت إذابة الصورة المتبلرة دقيقة؛ وتمت ١١ خلال a Yo (حجم/حجم)) عند 0 م. تم تبريد الخليط تدريجياً إلى Vi) /ماء إليه. تم تبريد الخليط تدريجياً مرة أخرى إلى © م؛ وتمت propanol=Y ملي لتر من ١ إضافة البلورات Jie إضافة © ملي لتر من 8001-7م2:0 . تم تقليب الخليط عند © م لمدة § أيام. تم بالترشيح في وسط مفرغ وتم تجفيفها في الهواء في درجة حرارة الغرفة للحصول على الصورة المتبارة ٠
£A,9) 1 crystalline form مجم). butanol=) (¥)
ov — - تمت إذابة الصورة المتبلرة ٠٠٠١( 1 crystalline form مجم) في ١ ملي لتر من butanol) /ماء )1:8 (حجم/حجم)) عند درجة حرارة ٠١ م؛ وتمت إضافة ١ ملي لتر من butanol) إليه. تم تبريد الخليط تدريجياً إلى 75م خلال diy Ve وتمت إضافة ¥ ملي لتر من butanol) إليه. تم تبريد الخليط تدريجياً مرة أخرى إلى © م؛ وتم التقليب عند # م طوال الليل. تم Jie ٠ البلورات بالترشيح في وسط مفرغ وتم تجفيفها في الهواء في درجة حرارة الغرفة للحصول على الصورة المتبلرة crystalline form 1 (79.,0 مجم). butanol —Y (¢) تمت إذابة الصورة المتبلرة ٠٠٠١( 1 crystalline form مجم) في ١ ملي لتر من butanol=Y /ماء )1:4 (حجم/حجم)) عند 0 م.تم تبريد الخليط تدريجياً إلى ١٠م خلال ٠١ دقيقة؛ وتمت ٠ إضافة ١ ملي لتر من 01-7« إليه. تم تبريد الخليط تدريجياً إلى avo خلال Ve دقيقة؛ وتمت إضافة ؟ ملي لتر من butanol=Y إليه. تم تبريد الخليط تدريجياً مرة أخرى إلى Pe م وتم التقليب عند © م طوال الليل. تم عزل البلورات بالترشيح في وسط مفرغ وتم تجفيفها في الهواء في درجة حرارة الغرفة للحصول على الصورة المتبلرة ©7,١( I crystalline form مجم). acetone (©) VO تمت إذابة الصورة المتبلرة Veo V) 1 crystalline form مجم) في V,¥ ملي لتر من acetone /ماء (1:9 (حجم/حجم)) في ظل الإرجاع. تم تبريد الخليط تدريجياً إلى 75م خلال Ve دقيقة؛ وتمت إضافة ٠,7 ملي لتر من acetone إليه. تم تبريد الخليط تدريجياً إلى © م وتمت إضافة 32,1 ملي لتر من acetone إليه. تم تقليب الخليط لمدة أيام عند © م. تم عزل البلورات بالترشيح في
_— ¢ 0 — وسط مفرغ وتم تجفيفها في الهواء في درجة حرارةٍ الغرفة؛ للحصول على الصورة المتبلرة 1 VE,0) butanone=Y (1) تمت )4303 الصورة المتبلرة Yo o,¥) 1 crystalline form مجم) في ١ ملي لتر من butanone=Y م elf ) 9 :أ (حجم/حجم)) عند + 4 م ٠. تمت إضافة ¢ ملي لتر من butanone— Y إليه. ثم تبريد الخليط تدريجياً إلى a Yo خلال Ve دقيقة؛ وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ أيام. تم عزل البلورات بالترشيح في وسط مفرغ وتم تجفيفها في الهواء في درجة حرارة الغرفة للحصول على الصورة المتبلرة Yo, o ) I مجم) . مثال ١١ ٠ عملية تبلور الصورة المتبلرة II crystalline form propanol -١)( تمت إذابة الصورة المتبلرة ٠٠٠١١( I crystalline form مجم) في ١ ملي لتر من propanol=Y /ماء )1:4 (حجم/حجم)) عند ١ م. تم apd الخليط تدريجياً إلى © م خلال ٠١١ دقيقة وتم التقليب لمدة 4 أيام عند #م. تم عزل البلورات بالترشيح في وسط مفرغ وتم تجفيفها في الهواء في VO درجة حرارة الغرفة للحصول على الصورة المتبلرة ٠١١( II crystalline form مجم). propanol —Y (¥) تمت إذابة الصورة المتبلرة V+, ¥) 1 crystalline form مجم) في ١ ملي لتر من propanol=Y /ماء Vid) (حجم/حجم)) عند 10 م. تم aps الخليط تدريجياً إلى * م خلال ١7١ دقيقة وتم
التقليب لمدة © olf عند * م. تم عزل البلورات بالترشيح في وسط مفرغ وتم تجفيفها في الهواء في درجة حرارة الغرفة للحصول على الصورة £+,Y) II crystalline form lial} مجم). (؟) butanol -١ تمت إذابة الصورة المتبلرة ٠٠١١( 1 crystalline form مجم) في ١ ملي لتر من butanol—) elf 2 ) 4 (حجم/حجم)) عند a 7 ٠ ثم تبريد الخليط تدريجياً إلى © م خلال ١١ دقيقة وتمت إضافة ١ ملي لتر من 8001-١ إليه. تم تقليب الخليط لمدة ؛ أيام عند 0 م. تم Jie البلورات بالترشيح في وسط مفرخ وتم تجفيفها في الهواء في درجة حرارة الغرفة للحصول على الصورة المتبلرة YN, 1) II crystalline form مجم). butanol —Y )4( ٠ ثمت إذابة الصورة المتبلرة Ve +,Y) 1 crystalline form مجم) في ١ ملي لتر من butanol=Y /ماء )1:3 (حجم/حجم)) عند 0 م. تم تبريد الخليط تدريجياً إلى a0 خلال ١7١ دقيقة وتمت إضافة ١ ملي لتر من 8001-7 إليه. تم تقليب الخليط لمدة ؛ أيام عند © م. تم عزل البلورات بالترشيح في وسط مفرغ وتم تجفيفها في الهواء في درجة حرارة الغرفة للحصول على الصورة المتبلرة Y) II crystalline form 4 مجم). acetone )( ٠6 تمت إذابة الصورة المتبلرة ٠٠١"”( 1 crystalline form مجم) في ٠,١ ملي لتر من acetone /ماء )1:9 (حجم/حجم)) في ظل الإرجاع. تم تبريد الخليط تدريجياً إلى © م لمدة ٠١١ دقيقة وتمت إضافة ١ ملي لتر من acetone إليه. تم تقليب الخليط لمدة ؛ أيام عند © م. تم Jie
-_ 84 م البلورات بالترشيح في وسط foie وتم تجفيفها في الهواء في درجة Sha الغرفة للحصول على الصورة المتبلرة YE) 11 crystalline form مجم). butanone—Y (1) تمت إذابة الصورة المتبلرة Veo Y) 1 crystalline form مجم) في ١ ملي لتر من butanone=Y © /ماء ) 4 (حجم/حجم)) عند ٠ 5 م ثم تبريد الخليط إلى 8 م خلال ١٠١ دقيقة. بعد lla تمت إضافة ؛ ملي لتر من butanone=Y إليه. تم تقليب الخليط لمدة ؛ أيام عند © م. تم عزل البلووات بالترشيح في وسط مفرغ وتم تجفيفها في الهواء في درجة حرارة الغرفة للحصول على الصورة المتبلرة TI crystalline form (1,7 مجم). مثال ١١ Ve البيانات الفسيولوجية للصور My] 0 حيود الأشعة السينية في المسحوق (XRD) x-ray powder diffraction تم أخذ أنماط الحيود في درجة حرارة الغرفة والرطوبة باستخدام مقياس حيود من النوع Rigaku RINT-TTRIII باستخدام إشعاع .Cu Ka ثم مسج زاوية الحيود « OY من إلى $ بمعدل بلغ 7"/دقيقة بحجم خطوة يبلغ ."0,٠7 تم توضيح نتائج هذا التحليل في الأشكال © و١ والتي تكون 6 - مماثلة لتلك التي تم قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي internal silicon standard . (7) الذوبانية تم تعليق كمية زائدة من العينات؛ الصور 1 و]1» في cele وتمت معادلتها عن طريق الرج لمدة Ye دقيقة عند 75م أو FY م؛ على الترتيب. تم تحديد كميات المركب المذابة باستخدام Waters
اله - calliance HPLC system 2695 وتم الكشف عنها باستخدام الأشعة فوق البنفسجية قدرتها 7٠١ نانو متر. تم توضيح نتائج هذا التحليل في جدول 4. جدول 9 ذوبانية الصور المتبلرةٍ 1 و]1 في الماء © | (؟) الرطوبة تم التحقق من الرطوبة للصور 1 و11 باستخدام أنظمة القياس السطحية؛ DVS-1 بين 7٠١ رطوبة نسبية و5٠79 رطوبة نسبية عند 75 م. لم يكن هناك رطوبة في الصورة 1. من ناحية أخرى. كان هناك رطوبة في الصورة ol وتمت زيادة وتقليل قيمة الرطوبة التي تبلغ حوالي 4 7 لتتراوح بين ٠ رطوبة نسبية و0٠74 رطوبة نسبية عن طريق امتصاص ومج حوالي١٠ مول من ماء جاري. ٠ التضمين كمراجع تم في هذه الوثيقة تضمين جميع محتويات براءات الاختراع» وطلبات براءات الاختراع المنشورة والمراجع الأخرى التي تم ذكرها هنا صراحةً وفي مجملها كمرجع. المكافئات سيدرك أصحاب المهارة في المجال؛ أو يمكنهم تأكيد استخدام ما لا يزيد عن التجارب الروتينية؛ ٠ والمكافئات المختلفة للإجراءات المحددة التي تم وصفها هنا. تم اعتبار أن هذه المكافئات ضمن مجال هذا الاختراع وأنه تمت تغطيتها بواسطة عناصر الحماية التالية. علاوة على ذلك؛ أي نطاقات عددية أو أبجدية موضحة في هذه الوثيقة يفترض أن تتضمن كل القيم الكبرى والصغرى لهذه النطاقات. بالإضافة إلى ذلك؛ من المفترض أن أي قائمة أو مجموعة؛ في أحد النماذج على
OA — _ الأقل؛ أن Jid وسيلة موجزة أو طريقة ملائمة لإدراج النماذج المستقلة؛ على هذا النحو؛ ينبغي اعتبار كل عنصر في القائمة عبارة عن نموذج منفصل.
Claims (1)
- oq — - عناصر الحماية: من 1 crystalline form صورة بلورية -١ ١(R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo [b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride Y monohydrate ¥؛ تتسم بنمط حيود الأشعة السينية في المسحوق gd x-ray powder diffraction قمم يتم التعبير عنها © في صورة BY عند:(V) ١ درجة واحدة من ١7.48 و70.98 + ١.٠0 أو كلتاهما عند قياسها مقابل معيار سيليكون internal silicon standard Jala ١ ؛ و(Y) A أربع قمم على الأقل تم اختيارها من مجموعة من القمم التي تتكون من 4.50 4..؛ YoY E YET. 9 نضصفك TT تلم الملللكتالشكغل ٠4 و47 + Yo ١٠ درجة عند قياسها مقابل معيار سيليكون داخلي internal silicon standard .> تتسم بنمط ؛ حيث يتم اختيار ٠ وفقاً لعنصر الحماية I crystalline form الصورة المتبلرة -” ١ قمم على الأقل من مجموعة من القمم. 7)= الصورة المتبلرة crystalline form 1 وفقاً لعنصر الحماية ١ تتسم بنمط حيود الأشعة السينية V في المسحوق Cus ¢ x-ray powder diffraction يتم اختيار ad A على الأقل من مجموعة من OY القمم.١ 4- الصورة المتبثرة Gayl crystalline form لعنصر الحماية ١؛ تتسم بنمط حيود الأشعة السينية ١" في المسحوق X-ray powder diffraction ؛ حيث يتم اختيار جميع pall من Ae gana من القمم.= .و -(1) crystalline form تركيبة صيدلانية تشتمل على الصورة المتبلرة -*« ١١ +- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية © حيث تستخدم في صناعة دواء لعلاج الخلل المعرفي Y لدى مرضى تعاني من مرض الزهايمر Alzheimer’s Disease١ #- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 5؛ حيث تستخدم في صناعة دواء لعلاج الخلل المعرفي ١ لدى مرضى تعاني من فصام الشخصية schizophrenia١ +- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 5؛ Cus تستخدم في صناعة دواء لتحسين الإدراك لدى ¥ مرضى تعاني من مرض الزهايمر Alzheimer’s Disease١ 4- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 0< حيث تكون حيث تستخدم في صناعة دواء لتحسين الإدراك لدى مرضى تعاني من فصام الشخصية schizophrenia-٠١ ١ تركيبة صيدلانية تشتمل على الصورة البلورية 1 وفقاً لعنصر الحماية ؟.-١١ ١ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ١٠؛ حيث تستخدم في صناعة دواء لعلاج الخلل " المعرفي لدى مرضى تعاني من مرض الزهايمر Alzheimer’s Disease -١١ ١ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ٠١ حيث تستخدم في صناعة دواء لعلاج الخلل " المعرفي لدى مرضى تعاني من فصام الشخصية schizophrenia .١ ؟١- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية Vv حيث تستخدم في صناعة دواء لتحسين الإدراك 7١ ا لدى مرضى تعاني من مرض الزهايمر Alzheimer’s Disease . =v Ee) التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ٠ حيث تستخدم في صناعة دواء لتحسين الإدراك ١ لدى مرضى تعاني من فصام الشخصية schizophrenia ..3 وفقاً لعنصر الحماية ١ تركيبة صيدلانية تشتمل على الصورة البلورية -١١ ١ -١١ ١ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية Cus Vo تستخدم في صناعة دواء لعلاج الخلل الإدراكي لدى مرضى تعاني من مرض الزهايمر Alzheimer’s Disease . -١# ١ التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 10 حيث تستخدم في صناعة دواء لعلاج الخلل " الإدراكي لدى مرضى تعاني من فصام الشخصية schizophrenia . ١ - التركيبة الصيد aay وفقاً لعنصر الحماية Cua « Yo تستخدم في صناعة دوا ءِِ لتحسين | لإدراك ¥ لدى مرضى تعاني من مرض الزهايمر Alzheimer’s Disease . ١ 8- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية د حيث تستخدم في صناعة دوا ءِ لتحسين | لإدراك Y لدى مرضى تعاني من فصام الشخصية schizophrenia . -٠١ ١ تركيبة صيدلانية تشتمل على الصورة البلورية ١ وفقاً لعنصر الحماية ؛.MY - - ١ 71- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية dua « ١ تستخدم في صناعة دوا ءِِ لعلاج الخلل " المعرفي لدى مرضى تعاني من مرض الزهايمر Alzheimer’s Disease . YY) التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية (Ve حيث تستخدم في صناعة دواء لعلاج الخلل Y المعرفي لدى مرضى تعاني من فصام الشخصية schizophrenia . ١ 9؟- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية (Ye حيث تستخدم في صناعة دواء لتحسين الإدراك ١ ا لدى مرضى تعاني من مرض الزهايمر Alzheimer’s Disease . ١ 4 7”- التركيبة الصيدلانية lady لعنصر الحماية Cus oF تستخدم في صناعة دواء لتحسين الإدراك Y لدى مرضى تعاني من فصام الشخصية schizophrenia .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34536310P | 2010-05-17 | 2010-05-17 | |
| US35209210P | 2010-06-07 | 2010-06-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA111320455B1 true SA111320455B1 (ar) | 2014-10-16 |
Family
ID=44121296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA111320455A SA111320455B1 (ar) | 2010-05-17 | 2011-05-17 | صورة بلورية من (R)-7- كلورو -N- (كينوكليدين -3- يل) بنزو[b] ثيوفين -2- كربوكساميد هيدروكلوريد أحادي الهيدرات |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US8710227B2 (ar) |
| EP (4) | EP3604302A1 (ar) |
| JP (1) | JP5749797B2 (ar) |
| KR (5) | KR101698250B1 (ar) |
| CN (2) | CN105837566B (ar) |
| AR (1) | AR081402A1 (ar) |
| AU (3) | AU2011256287B2 (ar) |
| BR (1) | BR112012029237A2 (ar) |
| CA (3) | CA2989633A1 (ar) |
| CL (1) | CL2012003212A1 (ar) |
| CO (1) | CO6660435A2 (ar) |
| CR (2) | CR20170556A (ar) |
| CY (1) | CY1120435T1 (ar) |
| DK (2) | DK3029039T3 (ar) |
| EC (1) | ECSP12012339A (ar) |
| ES (3) | ES2746850T3 (ar) |
| HK (3) | HK1183034A1 (ar) |
| HR (2) | HRP20160391T1 (ar) |
| HU (2) | HUE027545T2 (ar) |
| IL (3) | IL223071A (ar) |
| LT (1) | LT3029039T (ar) |
| MX (3) | MX357676B (ar) |
| MY (1) | MY165234A (ar) |
| NO (1) | NO3029039T3 (ar) |
| NZ (1) | NZ603625A (ar) |
| PE (2) | PE20170923A1 (ar) |
| PL (2) | PL2571874T3 (ar) |
| PT (1) | PT3029039T (ar) |
| RS (2) | RS56812B1 (ar) |
| RU (1) | RU2577334C2 (ar) |
| SA (1) | SA111320455B1 (ar) |
| SG (1) | SG185594A1 (ar) |
| SI (2) | SI3029039T1 (ar) |
| SM (1) | SMT201600127B (ar) |
| TW (1) | TWI519532B (ar) |
| UY (1) | UY33389A (ar) |
| WO (1) | WO2011146511A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201208612B (ar) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| DE10234424A1 (de) | 2002-07-29 | 2004-02-12 | Bayer Ag | Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe |
| AU2011256287B2 (en) | 2010-05-17 | 2016-11-10 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | A crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate |
| US8968489B2 (en) * | 2010-08-31 | 2015-03-03 | Metglas, Inc. | Ferromagnetic amorphous alloy ribbon with reduced surface defects and application thereof |
| WO2012074799A1 (en) * | 2010-11-18 | 2012-06-07 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of inflammation with certain alpha-7 nicotinic acid receptor agonists in combination with acetylcholinesterase inhibitors |
| RU2017136693A (ru) * | 2012-05-08 | 2019-02-08 | Форум Фармасьютикалз, Инк. | Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции |
| US10471040B2 (en) | 2014-10-03 | 2019-11-12 | Lachesis Biosciences Limited | Intranasal compositions for treatment of neurological and neurodegenerative diseases and disorders |
| CN105601629A (zh) * | 2015-02-02 | 2016-05-25 | 苏州晶云药物科技有限公司 | (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的盐酸盐的新晶型 |
| WO2017060287A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | Sandoz Ag | Process for the preparation of encenicline from 7-chloro-benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid chloride and (r)-quinuclidin-3-amine in the presence of imidazole |
| WO2017060290A1 (en) | 2015-10-06 | 2017-04-13 | Sandoz Ag | Crystalline encenicline hydrochloride |
| EP3153513A1 (en) | 2015-10-06 | 2017-04-12 | Sandoz Ag | Crystalline encenicline hydrochloride |
| HUP1600436A2 (en) * | 2016-07-14 | 2018-01-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Salts for the preparation of a pharmaceutical composition |
Family Cites Families (187)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5122528A (en) | 1983-12-22 | 1992-06-16 | Erbamont, Inc. | Analgesic use of benzobicyclic carboxamides |
| US4605652A (en) | 1985-02-04 | 1986-08-12 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes |
| DE3688296T2 (de) | 1985-03-14 | 1993-11-04 | Beecham Group Plc | Arzneimittel zur behandlung von erbrechen. |
| HU202108B (en) | 1986-07-30 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol |
| DE3827253A1 (de) | 1987-08-20 | 1989-03-02 | Sandoz Ag | Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
| DE3740984A1 (de) | 1987-12-03 | 1989-06-15 | Sandoz Ag | N-oxide von heterocyclischen carbonsaeurederivaten bzw. verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| EP0322016A1 (en) | 1987-12-10 | 1989-06-28 | Duphar International Research B.V | 1,7-Annelated indolecarboxylic acid esters and -amides |
| US5198437A (en) | 1987-12-10 | 1993-03-30 | Duphar International Research B.V. | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides |
| US4863919A (en) | 1988-02-01 | 1989-09-05 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes |
| DE3810552A1 (de) | 1988-03-29 | 1989-10-19 | Sandoz Ag | Ester und amide von indol-, benzo(b)thiopen-, benzo(b)furancarbonsaeuren oder 4-amino-2-methoxy-benzolsaeuren mit n-heterocyclischen oder n-heterobicyclischen alkoholen oder aminen, verfahren zu deren herstellung sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen sowie applikator zur verabreichung derselben |
| EP0353371A1 (en) | 1988-08-04 | 1990-02-07 | Synthelabo | Memory enhancing-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides |
| IE62662B1 (en) | 1989-01-06 | 1995-02-22 | Elan Corp Plc | Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment |
| GB8928837D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| US5189041A (en) | 1990-11-16 | 1993-02-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists |
| US5114947A (en) | 1990-12-27 | 1992-05-19 | Erbamont Inc. | Method for alleviating anxiety using benzobicyclic carboxamides |
| DE4115215A1 (de) | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| GB9201749D0 (en) | 1992-01-28 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| SE9201478D0 (sv) | 1992-05-11 | 1992-05-11 | Kabi Pharmacia Ab | Heteroaromatic quinuclidinenes, their use and preparation |
| US5977144A (en) | 1992-08-31 | 1999-11-02 | University Of Florida | Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines |
| CN1056846C (zh) | 1994-08-24 | 2000-09-27 | 阿斯特拉公司 | 治疗学上有效的螺－氮杂二环化合物 |
| US5656638A (en) | 1995-04-18 | 1997-08-12 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
| US5760062A (en) | 1995-04-18 | 1998-06-02 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
| GB9507882D0 (en) | 1995-04-18 | 1995-05-31 | Pharmacia Spa | Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists |
| US5703116A (en) | 1995-04-18 | 1997-12-30 | Geron Corporation | Telomerase Inhibitors |
| US5863936A (en) | 1995-04-18 | 1999-01-26 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors |
| GB9606736D0 (en) | 1996-02-19 | 1996-06-05 | Shire International Licensing | Therapeutic method |
| SE9600683D0 (sv) | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| FR2756826B1 (fr) | 1996-12-05 | 1999-01-08 | Adir | Nouveaux derives tetrahydropyridiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| KR100589872B1 (ko) | 1997-05-30 | 2006-06-15 | 뉴로서치 에이/에스 | 8-아자비사이클로(3,2,1)옥트-2-엔 유도체 및 이의 제조방법 |
| US7214686B2 (en) | 1997-06-30 | 2007-05-08 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release |
| AR013184A1 (es) | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
| JPH1180027A (ja) | 1997-09-12 | 1999-03-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 向知性薬 |
| US6875606B1 (en) | 1997-10-23 | 2005-04-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Human α-7 nicotinic receptor promoter |
| GB9804343D0 (en) | 1998-02-27 | 1998-04-22 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
| AU765142B2 (en) | 1998-06-01 | 2003-09-11 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Method for treating neurodegenerative disorders |
| JP2002523413A (ja) | 1998-08-25 | 2002-07-30 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドとしてのピリジルエーテルおよびチオエーテル、ならびにその治療的用途 |
| AU6394399A (en) | 1998-09-18 | 2000-04-10 | Rockefeller University, The | Lynx, a novel family of receptor ligands in the central nervous system, corresponding nucleic acids and proteins and uses thereof |
| US6953855B2 (en) | 1998-12-11 | 2005-10-11 | Targacept, Inc. | 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof |
| US6432975B1 (en) | 1998-12-11 | 2002-08-13 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for use |
| SE9900100D0 (sv) | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Astra Ab | New compounds |
| FR2790474B1 (fr) | 1999-03-05 | 2001-04-06 | Synthelabo | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2791678B1 (fr) | 1999-03-30 | 2001-05-04 | Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| SE9903760D0 (sv) * | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | New compounds |
| SE9903996D0 (sv) | 1999-11-03 | 1999-11-03 | Astra Ab | New compounds |
| SE9903998D0 (sv) | 1999-11-03 | 1999-11-03 | Astra Ab | New compounds |
| SE9903997D0 (sv) * | 1999-11-03 | 1999-11-03 | Astra Ab | New compounds |
| US6416735B1 (en) | 1999-11-08 | 2002-07-09 | Research Triangle Institute | Ligands for α-7 nicotinic acetylcholine receptors based on methyllcaconitine |
| SE9904176D0 (sv) | 1999-11-18 | 1999-11-18 | Astra Ab | New use |
| JP2003530542A (ja) | 1999-12-01 | 2003-10-14 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 神経変性疾患の診断方法 |
| AU784644B2 (en) | 1999-12-14 | 2006-05-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Human ion channels |
| FR2804430B1 (fr) | 2000-01-28 | 2002-03-22 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| SE0000540D0 (sv) | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| AU2001241056A1 (en) | 2000-03-09 | 2001-09-17 | Mitsubishi Pharma Corporation | Spiro compounds, process for preparing the same and use thereof as drugs |
| GB0010955D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE277933T1 (de) | 2000-06-06 | 2004-10-15 | Pfizer Prod Inc | Thiophenverbindungen zur verwendung als antikrebsmittel |
| TW593223B (en) | 2000-06-20 | 2004-06-21 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists |
| FR2810664B1 (fr) | 2000-06-27 | 2004-12-24 | Adir | Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP4616971B2 (ja) | 2000-07-18 | 2011-01-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途 |
| US20030092613A1 (en) | 2000-08-14 | 2003-05-15 | Lee Daniel H. S. | Alpha7 nicotinic receptor peptides as ligands for beta amyloid peptides |
| AU2001284645A1 (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| US6492385B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-12-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| AU2001282873A1 (en) | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease |
| WO2002016358A2 (en) | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands) |
| AU2001282875A1 (en) | 2000-08-21 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| AU2001284646A1 (en) | 2000-08-21 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| GB0021885D0 (en) | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use |
| DE10044905A1 (de) | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Merck Patent Gmbh | (2-Azabicyclo[2.2.1]hept-7-yl)methanol-Derivate als nikontinische Acetylcholinrezeptor Agonisten |
| US6884807B2 (en) | 2000-12-01 | 2005-04-26 | Neurosearch, A/S | 3-substituted quinuclidines and their use as nicotinic agonists |
| US20020086871A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-04 | O'neill Brian Thomas | Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders |
| WO2002057275A1 (en) | 2001-01-17 | 2002-07-25 | University Of Kentucky Research Foundation | Boron-containing nicotine analogs for use in the treatment of cns pathologies |
| ES2275808T3 (es) | 2001-02-06 | 2007-06-16 | Pfizer Products Inc. | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos del snc y otros trastornos. |
| GB0108337D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PE20021019A1 (es) | 2001-04-19 | 2002-11-13 | Upjohn Co | Grupos azabiciclicos sustituidos |
| US6569865B2 (en) | 2001-06-01 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine |
| DK1397366T3 (da) | 2001-06-01 | 2007-05-07 | Astrazeneca Ab | Hidtil ukendt ligander for nicotinacetylcholinreceptorer egnede i terapi |
| AR036041A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| AR036040A1 (es) | 2001-06-12 | 2004-08-04 | Upjohn Co | Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| WO2003018585A1 (en) | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted-heteroaryl-7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease |
| JP2003081978A (ja) | 2001-09-10 | 2003-03-19 | Mitsubishi Pharma Corp | スピロ環式化合物およびその医薬用途 |
| EP1425286B1 (en) | 2001-09-12 | 2007-02-28 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Substituted 7-aza-[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of diseases |
| PL369895A1 (en) | 2001-10-02 | 2005-05-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease |
| JP2005511574A (ja) | 2001-10-26 | 2005-04-28 | ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド |
| JP2005511613A (ja) | 2001-11-08 | 2005-04-28 | ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 疾患治療用アザビシクロ置換ヘテロアリール化合物 |
| GB0127008D0 (en) | 2001-11-09 | 2002-01-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2466344A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic-phenyl-fused-heterocyclic compounds and their use as alpha7 nachr ligands |
| DE10156719A1 (de) | 2001-11-19 | 2003-05-28 | Bayer Ag | Heteroarylcarbonsäureamide |
| FR2832712B1 (fr) | 2001-11-23 | 2004-02-13 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-(oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2832713B1 (fr) | 2001-11-23 | 2004-02-13 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2832714B1 (fr) | 2001-11-23 | 2004-07-16 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-(oxazolopyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| NZ533259A (en) | 2001-12-14 | 2007-10-26 | Targacept Inc | Methods and compositions for treatment of central nervous system disorders |
| DE10162375A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-07-10 | Bayer Ag | Bicyclische N-Aryl-amide |
| DE10162442A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Bayer Ag | Monocyclische N-Aryl-amide |
| DE10164139A1 (de) * | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| WO2003104227A1 (de) | 2002-01-20 | 2003-12-18 | Bayer Healthcare Ag | 2-heteroarylcarbonsäureamide |
| EP1480977A2 (en) | 2002-02-15 | 2004-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Substituted aryl compounds for treatment of disease |
| US6858613B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease |
| JP2005523287A (ja) | 2002-02-19 | 2005-08-04 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 疾患治療用アザビシクロ化合物 |
| JP2005525357A (ja) | 2002-02-20 | 2005-08-25 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | α７ニコチン性アセチルコリン受容体活性を伴うアザ二環式化合物 |
| DE10211415A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Bicyclische N-Biarylamide |
| DE10211416A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Essig- und Propionsäureamide |
| EP1499618B1 (en) | 2002-04-18 | 2010-10-13 | AstraZeneca AB | Furyl compounds |
| US7186836B2 (en) | 2002-04-18 | 2007-03-06 | Astrazeneca Ab | Thienyl compounds |
| NZ561993A (en) | 2002-04-18 | 2008-09-26 | Astrazeneca Ab | Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors |
| AU2003234203A1 (en) | 2002-04-24 | 2003-11-10 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Method for assay of cognition and memory based on low frequency stimulation |
| US20030236287A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-12-25 | Piotrowski David W. | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
| DE60310548T2 (de) | 2002-05-07 | 2007-05-10 | Neurosearch A/S | Diazabicyclische biarylderivate |
| MXPA04010965A (es) | 2002-05-07 | 2005-01-25 | Neurosearch As | Derivados de etinilo azaciclico novedoso. |
| AU2003267174A1 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-11 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Qm-7 and qt-6 cells transfected with mutant cell surface expressed channel receptors and assays using the transfected cells |
| MXPA05000754A (es) | 2002-07-17 | 2005-04-19 | Warner Lambert Co | Combinacion de un inhibidor carboxilico alosterico de la metaloproteinasa de matriz-13 con celecoxib o valdecoxib. |
| DE10234424A1 (de) | 2002-07-29 | 2004-02-12 | Bayer Ag | Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe |
| EP1542999A1 (en) | 2002-08-01 | 2005-06-22 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity |
| AU2003253186A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-25 | Warner-Lambert Company Llc | Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| CA2494048A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
| NZ538058A (en) | 2002-08-14 | 2006-11-30 | Neurosearch As | Quinuclidine derivatives and their use for treating disorders related to CNS and PNS |
| SE0202430D0 (sv) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | New Compounds |
| SE0202465D0 (sv) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| JP2006501246A (ja) | 2002-08-30 | 2006-01-12 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | 神経変性疾患の治療において有用なアナバセイン誘導体 |
| SE0202598D0 (sv) | 2002-09-02 | 2002-09-02 | Astrazeneca Ab | Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination |
| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| KR101129933B1 (ko) | 2002-09-25 | 2012-03-23 | 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 | 인다졸, 벤조티아졸 및 벤조이소티아졸 및 그의 제조 및용도 |
| AU2003284898A1 (en) | 2002-10-29 | 2004-05-25 | Micro, Inc. | Combinative nicotinic/d1 agonism therapy for the treatment of alzheimer's disease |
| BR0315056A (pt) | 2002-11-01 | 2005-08-16 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Compostos tendo tanto atividade agonista nicotìnica de alfa7 quanto atividade antagonista de 5ht3 para o tratamento de doenças do sistema nervoso central |
| EP1562945B1 (en) | 2002-11-11 | 2006-11-15 | Neurosearch A/S | 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof |
| AU2003283648A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-30 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Compounds as radioligands for the diagnosis of disease |
| PL377052A1 (pl) | 2002-12-06 | 2006-01-23 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Krystaliczne fumarany 1-azabicyklo [2,2,2] oktylofuro [2,3-c] pirydynylokarboksyamidu oraz ich kompozycje i preparaty |
| AU2003279492A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Treatment of diseases with combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists and other compounds |
| WO2004052461A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Combination for the treatment of adhd |
| WO2004056744A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| US20050031651A1 (en) | 2002-12-24 | 2005-02-10 | Francine Gervais | Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases |
| CN1764456A (zh) | 2003-01-22 | 2006-04-26 | 法马西亚和厄普乔恩公司 | 利用α－7nACh受体完全激动剂对相关疾病的治疗 |
| CA2519265A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
| DE10334724A1 (de) | 2003-07-30 | 2005-02-24 | Bayer Healthcare Ag | N-Biarylamide |
| US20050119249A1 (en) | 2003-12-02 | 2005-06-02 | Erik Buntinx | Method of treating neurodegenerative diseases using D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| CA2551486A1 (en) | 2003-12-22 | 2006-06-22 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
| US20050245531A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-11-03 | Abbott Laboratories | Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives |
| JP4995075B2 (ja) * | 2004-03-25 | 2012-08-08 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイソキサゾール、ならびにそれらの調製および使用 |
| GB0412467D0 (en) | 2004-06-04 | 2004-07-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7569604B2 (en) | 2004-06-22 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic derivatives for modulation of calcium channels |
| GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| EP1838690A2 (en) | 2004-12-21 | 2007-10-03 | Devgen N.V. | Compounds with kv4 ion channel activity |
| BRPI0617534A2 (pt) | 2005-09-23 | 2011-07-26 | Memory Pharm Corp | Composto, composição farmacêutica, método para a ativação/estimulação seletiva de receptores nicotínicos de a-7 em um paciente, método para o tratamento de um paciente que sofre de uma doença psicótica, uma doença neurodegenerativa que envolve uma disfunção do sistema colinérgico, e/ou uma condição de degeneração da memória e/ou da cognição, método para o tratamento de um paciente que sofre de demência e/ou uma outra condição com perda da memória, método para o tratamento de um paciente que sofre de degeneração da memória devida à degeneração cognitiva suave devida ao envelhecimento, mal de alzheimer, esquizofrenia, mal de parkinson, mal de huntington, mal de pick, mal de creutzfeldt-jakob, depressão, envelhecimento, trauma na cabeça, acidente vascular cerebral, hipoxia do cns, senilidade cerebral, demência de multiinfarto, hiv e/ou doença cardiovascular, método para o tratamento e/ou a prevenção da demência em um paciente com mal de alzheimer, método para o tratamento de um paciente para a retirada do álcool ou para o tratamento de um paciente com terapia anti-intoxicação, método para o tratamento de um paciente para conferir neuroproteção contra os danos associados com acidentes vasculares cerebrais e isquemia e excitotoxicidade induzida por glutamato, método para o tratamento de um paciente que sofre de vício de nicotina, dor, tontura de fuso horário, obesidade e/ou diabetes, método de indução de um paciente a parar de fumar, método para o tratamento de um paciente que sofre de degeneração cognitiva suave (mci), demência vascular (vad), declínio cognitivo associado com a idade (aacd), amnésia associada com a cirurgia de coração aberto, apreensão cardíaca, anestesia geral, déficits da memória devido à exposição a agentes anestésicos(...) |
| US7747172B2 (en) | 2006-05-10 | 2010-06-29 | Hayee M Imran | Optical communication system having enhanced spectral efficiency using electronic signal processing |
| TWI432427B (zh) | 2006-10-23 | 2014-04-01 | Cephalon Inc | 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物 |
| US20090047246A1 (en) | 2007-02-12 | 2009-02-19 | Intermune, Inc. | Novel inhibitors of hepatitis c virus replication |
| NZ580904A (en) | 2007-05-11 | 2012-02-24 | Pfizer | Amino-heterocyclic compounds for inhibiting pde9 |
| SA08290475B1 (ar) | 2007-08-02 | 2013-06-22 | Targacept Inc | (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه |
| US7935815B2 (en) | 2007-08-31 | 2011-05-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof |
| CL2008002542A1 (es) | 2007-08-31 | 2009-01-02 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuestos derivados de imidazolil piridina ligados a un heterociclo mediante un vinilo, moduladores de la actividad de amiloide-beta; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para el tratamiento de enfermedades tales como alzheimer, demencia, sindrome de down o amiloidosis. |
| MX2010003375A (es) | 2007-10-01 | 2010-05-17 | Comentis Inc | Derivados de 1h-indol-3-carboxilato de quinuclidin-4-ilmetilo como ligandos del receptor de acetilcolina alfa 7 nicotinico para el tratamiento de enfermedad de alzheimer. |
| EP2280010B1 (en) | 2007-11-21 | 2012-12-19 | Abbott Laboratories | Biaryl substituted azabicyclic alkane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor activity modulators |
| WO2009073788A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Firestone Leigh H | Compositions and methods for treating menopausal females |
| SI2282778T1 (sl) | 2008-04-29 | 2017-07-31 | Pharnext | Novi terapevtski pristopi za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni in sorodnih motenj z modulacijo angiogenezo |
| WO2009133128A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Pharnext | Combination compositions for treating alzheimer disease and related disorders with zonisamide and acamprosate |
| CN102065897B (zh) | 2008-04-29 | 2013-11-13 | 法奈科斯公司 | 基于磺胺异噁唑的组合物用于制备治疗阿茨海默病的药物的应用 |
| CA2743717A1 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Link Medicine Corporation | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| CN105687190A (zh) | 2008-11-19 | 2016-06-22 | 福拉姆医药股份有限公司 | 用(R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺及其可药用盐治疗认知障碍 |
| US8674095B2 (en) | 2008-12-19 | 2014-03-18 | Afraxis Holdings, Inc. | Compounds for treating neuropsychiatric conditions |
| JP2012514011A (ja) | 2008-12-30 | 2012-06-21 | ラモト アト テルーアビブ ユニバーシティー リミテッド | Ｎａｐを用いる併用治療の方法 |
| TWI404721B (zh) | 2009-01-26 | 2013-08-11 | Pfizer | 胺基－雜環化合物 |
| TR201908314T4 (tr) | 2009-02-20 | 2019-06-21 | 2 Bbb Medicines B V | Glutatyon bazlı ilaç dağıtım sistemi. |
| JP2012051807A (ja) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Eisai R & D Management Co Ltd | アリールイミダゾール化合物 |
| EP2401276B1 (en) | 2009-02-26 | 2013-06-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors |
| JP2012051806A (ja) | 2009-02-26 | 2012-03-15 | Eisai R & D Management Co Ltd | イミダゾリルピラジン誘導体 |
| HUE038141T2 (hu) | 2009-04-13 | 2018-10-29 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | 5-HT4 receptor agonisták és acetilkolinészteráz inhibitorok kombinációi kognitív rendellenességek kezelésére |
| RU2011150248A (ru) | 2009-05-11 | 2013-06-20 | Энвиво Фармасьютикалз, Инк. | Лечение когнитивных расстройств с определенными рецепторами альфа-7 никотиновой кислоты в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы |
| MX2011013016A (es) | 2009-06-05 | 2012-04-20 | Link Medicine Corp | Derivados de aminopirrolidinona y usos de los mismos. |
| WO2011009097A2 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Afraxis, Inc. | Methods for treating schizophrenia |
| KR101710197B1 (ko) | 2009-09-17 | 2017-02-24 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 치환된 ｎ-페닐-1-(4-피리디닐)-1ｈ-피라졸-3-아민 |
| TWI558398B (zh) | 2009-09-22 | 2016-11-21 | 諾華公司 | 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途 |
| EP2485727A4 (en) | 2009-10-06 | 2013-05-01 | Afraxis Inc | PYRROLOPYRAZOLE FOR THE TREATMENT OF CNS DISEASES |
| EP2486037A4 (en) | 2009-10-09 | 2013-01-16 | Afraxis Inc | 8-ETHYL-6- (ARYL) PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDIN-7 (8H) -ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS |
| WO2011044537A2 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Afraxis, Inc. | Methods for treating alzheimer's disease |
| US9062076B2 (en) | 2009-10-22 | 2015-06-23 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Fused ring analogues of anti-fibrotic agents |
| EP2322163A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-18 | Pharnext | New therapeutics approaches for treating alzheimer disease |
| US20110262442A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-10-27 | Adenios, Inc. | Compositions for treating cns disorders |
| EP2504011A4 (en) | 2009-11-23 | 2013-07-31 | Afraxis Inc | METHOD FOR TREATING EASY COGNITIVE IMPAIRMENT |
| JO3078B1 (ar) | 2009-11-27 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مورفولينوثيازولات بصفتها منظمات الوستيرية نوع الفا 7 موجبة |
| US9199939B2 (en) | 2009-12-17 | 2015-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinoline amide M1 receptor positive allosteric modulators |
| US20110274628A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Borschke August J | Nicotine-containing pharmaceutical compositions |
| AU2011256287B2 (en) * | 2010-05-17 | 2016-11-10 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | A crystalline form of (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate |
| EP2580213A4 (en) | 2010-06-09 | 2013-12-25 | Afraxis Holdings Inc | 8- (HETEROARYLMETHYL) PYRIDO [2,3-D] PYRIMIDIN-7 (8H) -ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS |
| WO2011156646A2 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Afraxis, Inc. | 6-(sulfonylaryl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders |
| US20130252967A1 (en) | 2010-06-10 | 2013-09-26 | Afraxis, Inc. | 8-(sulfonylbenzyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders |
| EP2580217A4 (en) | 2010-06-10 | 2014-06-18 | Afraxis Holdings Inc | 6- (ETHYNYL-) PYRIDO- [2,3-D-] PYRIMIDIN-7- (8H) -ONE FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
| US20130338153A1 (en) | 2010-06-10 | 2013-12-19 | Afraxis, Inc. | 8-(2'-heterocycyl)pyrido[2.3-d]pyrimidin-7(8h)-ones for the treatment of cns disorders |
| WO2011159945A2 (en) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Afraxis, Inc. | Methods for treating neurological conditions |
-
2011
- 2011-05-17 AU AU2011256287A patent/AU2011256287B2/en not_active Ceased
- 2011-05-17 PE PE2017000978A patent/PE20170923A1/es unknown
- 2011-05-17 UY UY0001033389A patent/UY33389A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-05-17 KR KR1020147020228A patent/KR101698250B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-17 CA CA2989633A patent/CA2989633A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-17 NZ NZ603625A patent/NZ603625A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-05-17 BR BR112012029237A patent/BR112012029237A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-05-17 ES ES17186513T patent/ES2746850T3/es active Active
- 2011-05-17 CN CN201610204925.7A patent/CN105837566B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-17 KR KR1020127032849A patent/KR101495978B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-17 PL PL11721413.0T patent/PL2571874T3/pl unknown
- 2011-05-17 CR CR20170556A patent/CR20170556A/es unknown
- 2011-05-17 EP EP19175566.9A patent/EP3604302A1/en not_active Withdrawn
- 2011-05-17 ES ES11721413T patent/ES2570657T3/es active Active
- 2011-05-17 RS RS20171205A patent/RS56812B1/sr unknown
- 2011-05-17 SI SI201131352T patent/SI3029039T1/en unknown
- 2011-05-17 PT PT152021846T patent/PT3029039T/pt unknown
- 2011-05-17 PL PL15202184T patent/PL3029039T3/pl unknown
- 2011-05-17 EP EP15202184.6A patent/EP3029039B1/en active Active
- 2011-05-17 EP EP17186513.2A patent/EP3272748B1/en active Active
- 2011-05-17 KR KR1020187025778A patent/KR20180101641A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-05-17 CA CA2799744A patent/CA2799744C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-17 SG SG2012084224A patent/SG185594A1/en unknown
- 2011-05-17 LT LTEP15202184.6T patent/LT3029039T/lt unknown
- 2011-05-17 DK DK15202184.6T patent/DK3029039T3/en active
- 2011-05-17 KR KR1020177032162A patent/KR101898107B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-17 MY MYPI2012004956A patent/MY165234A/en unknown
- 2011-05-17 HU HUE11721413A patent/HUE027545T2/en unknown
- 2011-05-17 KR KR1020177001047A patent/KR20170007867A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-05-17 AR ARP110101690A patent/AR081402A1/es unknown
- 2011-05-17 SA SA111320455A patent/SA111320455B1/ar unknown
- 2011-05-17 RU RU2012154288/04A patent/RU2577334C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-05-17 ES ES15202184.6T patent/ES2649539T3/es active Active
- 2011-05-17 CA CA 3057923 patent/CA3057923A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-17 JP JP2013511300A patent/JP5749797B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-17 EP EP11721413.0A patent/EP2571874B1/en active Active
- 2011-05-17 MX MX2014007481A patent/MX357676B/es unknown
- 2011-05-17 CN CN201180035163.8A patent/CN103221411B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-17 PE PE2012002185A patent/PE20130218A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-05-17 RS RS20160283A patent/RS54742B1/sr unknown
- 2011-05-17 WO PCT/US2011/036844 patent/WO2011146511A1/en active Application Filing
- 2011-05-17 HU HUE15202184A patent/HUE035608T2/en unknown
- 2011-05-17 MX MX2012013345A patent/MX2012013345A/es active IP Right Grant
- 2011-05-17 NO NO15202184A patent/NO3029039T3/no unknown
- 2011-05-17 US US13/698,759 patent/US8710227B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-17 TW TW100117165A patent/TWI519532B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-05-17 SI SI201130801A patent/SI2571874T1/sl unknown
- 2011-05-17 DK DK11721413.0T patent/DK2571874T3/en active
-
2012
- 2012-11-15 IL IL223071A patent/IL223071A/en active IP Right Grant
- 2012-11-15 ZA ZA2012/08612A patent/ZA201208612B/en unknown
- 2012-11-16 CO CO12207693A patent/CO6660435A2/es not_active Application Discontinuation
- 2012-11-16 MX MX2015010381A patent/MX354691B/es unknown
- 2012-11-16 CL CL2012003212A patent/CL2012003212A1/es unknown
- 2012-11-16 CR CR20120585A patent/CR20120585A/es unknown
- 2012-12-17 EC EC2012012339A patent/ECSP12012339A/es unknown
-
2013
- 2013-09-11 HK HK13110503.4A patent/HK1183034A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-02-19 US US14/184,453 patent/US9108961B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-07-09 US US14/795,595 patent/US9273044B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-10-15 IL IL242104A patent/IL242104A0/en unknown
- 2015-10-15 IL IL242105A patent/IL242105B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-01-20 US US15/002,163 patent/US9550767B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-04-15 HR HRP20160391TT patent/HRP20160391T1/hr unknown
- 2016-05-04 SM SM201600127T patent/SMT201600127B/it unknown
- 2016-11-01 AU AU2016253550A patent/AU2016253550B2/en not_active Ceased
- 2016-12-07 HK HK16113943A patent/HK1225719B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-12-12 US US15/375,925 patent/US20170313694A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-11-20 HR HRP20171793TT patent/HRP20171793T1/hr unknown
- 2017-11-23 CY CY20171101232T patent/CY1120435T1/el unknown
-
2018
- 2018-07-19 HK HK18109360.3A patent/HK1250510A1/zh unknown
- 2018-08-23 AU AU2018220108A patent/AU2018220108A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-26 US US16/172,411 patent/US20190315736A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA111320455B1 (ar) | صورة بلورية من (R)-7- كلورو -N- (كينوكليدين -3- يل) بنزو[b] ثيوفين -2- كربوكساميد هيدروكلوريد أحادي الهيدرات | |
| Paluch et al. | Formation and physicochemical properties of crystalline and amorphous salts with different stoichiometries formed between ciprofloxacin and succinic acid | |
| CN105934434A (zh) | Syk抑制剂 | |
| Zhang et al. | New polymorphs of Huperzine A: preparation, structures, and physicochemical properties of anhydrous crystal forms | |
| RU2627702C2 (ru) | Кристаллические формы 1-(3-трет-бутил-1-п-толил-1н-пиразол-5-ил)-3-(5-фтор-2-(1-(2-гидроксиэтил)-1н-индазол-5-илокси)бензил) мочевины гидрохлорида | |
| TWI822666B (zh) | Ｊａｎｕｓ激酶抑制劑之結晶型 | |
| CN110944979B (zh) | Odm-201晶型及其制备方法和药物组合物 | |
| CN103889971B (zh) | (1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)-[6-[[3(4-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑基]甲氧基]-3-吡啶]-甲酮的固体形式 | |
| TWI662031B (zh) | １－｛２－氟－４－［５－（４－異丁基苯基）－１，２，４－噁二唑－３－基］－苄基｝－３－吖丁啶羧酸的晶型 | |
| CN109790180A (zh) | 毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂的结晶多晶型物 | |
| EP1951703A2 (en) | Desloratadine crystalline forms mixtures having a low level of residual solvents |