JP5749797B2 - (r)−7−クロロ−n−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩一水和物の結晶形 - Google Patents
(r)−7−クロロ−n−(キヌクリジン−3−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミド塩酸塩一水和物の結晶形 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2010年6月7日に出願された米国仮出願第61/352,092号及び2010年5月17日に出願された米国仮出願第61/345,363号に基づく優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に明示的に含まれる。
内因性神経伝達物質アセチルコリン(acetylcholine, Ach)は、末梢及び中枢神経系(central nervous systems, CNS)において、アセチルコリン受容体(acetylcholine receptors, AChRs)のムスカリン性及びニコチン性サブクラスを介して種々の生理学的機能を媒介する。ニコチン性アセチルコリン受容体(nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)は、天然物ニコチンにより選択的に活性化されるリガンド開口型細胞表面イオンチャネルである。ニコチン性アセチルコリン受容体の種々の分子サブタイプ又は変異型は、受容体の五量体構造に基づく。nAChRサブタイプは、9個の分子的に異なるアルファサブユニット及び4個の分子的に異なるベータサブユニットの種々の五量体の組合せから形成される。特に興味深い治療介入(therapeutic intervention)の分子ターゲットは、5個のアルファ-7単量体サブユニットからなるアルファ-7ニコチン性受容体サブタイプである。したがって、アルファ-7受容体に選択的なアゴニストは、様々な疾患を治療する可能性を有する。アルファ-7アゴニストは認知障害に伴うCNS障害の治療に特に有用であると期待される。この期待は、アルファ-7受容体活性化の認知、学習及び記憶に対する有益な効果に基づく。同時に、選択的アルファ-7アゴニストは、例えば、非選択的アゴニストニコチンによるような特定の他のニコチン性受容体サブタイプの活性化により媒介される望ましくない副作用(例えば、吐き気、嘔吐、頻脈)をより少なく、又はより重篤ではないものにすると期待される。
このように、認知障害に伴うCNS障害の治療のための更なる選択的アルファ7-アゴニストが必要とされている。
結晶形、方法、及び医薬組成物を含む本発明は、便宜的に以下の定義を参照して記載される。特に断りのない限り、本明細書で使用される下記の用語は以下の通り定義される。
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、「結晶形(crystal forms, crystalline forms)」という用語、及び本明細書中の関連する用語は、結晶である固体形態(solid forms)をいう。結晶形は単一成分結晶形(single-component crystal forms)及び多成分結晶形(multiple-component crystal forms)を含み、かつ多形、溶媒和物、水和物、及び/又は他の分子複合体(molecular complexes)を含むが、これらに限定されない。一つの実施態様において、本発明の結晶形は水和物である。ある実施態様において、結晶形は実質的に純粋な、単離された、又は濃縮された(enriched)一つの結晶形であり、及び/又は実質的に非晶形(amorphous forms)及び/又は他の結晶形を含有しない。
一つの実施態様において、本発明は、下記式を有する(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩一水和物の結晶形I及び結晶形IIを提供する。
A.使用方法
ある実施態様において、本発明は、アルファ-7受容体活性化により治療又は予防され得る疾患の治療及び/又は予防のための結晶形Iを提供する。別の実施態様において、本発明は、アルファ-7受容体活性化により治療又は予防され得る疾患の治療及び/又は予防のための結晶形IIを提供する。
(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩一水和物を安定な結晶形で提供することは有益である。鋭意研究の結果、2つのタイプの安定な結晶形:結晶形I及び結晶形IIが同定された。一方の結晶形は固体状態では他方の結晶形に容易に変換しない。なぜなら、2つの結晶形はそれぞれ安定だからである。他方では、一方の結晶形を含水溶媒に溶解し、溶液から結晶化を行ったとき、どの結晶形が優先的に製造されるかを予測することは困難であった。また、一方の結晶形は、特定の条件下の溶液中で、他方の結晶形又は2つの結晶形の混合物に極めて容易に変換され得た。したがって、結晶化のメカニズムは不明であり、各結晶形を高純度で製造する方法を設計することは困難であった。鋭意研究の結果、本発明者らは、それぞれの純粋な結晶形を選択的に製造する方法に至った。本方法は、様々な異なる溶媒を使用して行うことができる。
(1)(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩を、含水有機溶媒中で、温度−水分活性範囲I(図4に表す)内で、必要であれば、その温度及び/又は水分活性を低下させながら、攪拌し、実質的に純粋な結晶形Iを形成させ、及び(2)生成した結晶形Iを単離することを含む方法により製造され得る。
(1)(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩を、含水有機溶媒中で、温度−水分活性範囲II(図4に表す)内で、必要であれば、その温度及び/又は水分活性を低下させながら、攪拌し、結晶形IIを形成させ、及び(2)生成した結晶形IIを単離することを含む方法により製造され得る。
また本明細書において提供される本発明は、結晶形Iを含有する医薬組成物である。また本明細書において提供されるのは、結晶形IIを含有する医薬組成物である。
本発明を以下の実施例により説明するが、これに限定されるものではない。
結晶形Iの製造
(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩は、US 2005-0119325に記載の方法により合成した。結晶形Iを製造するため、1.0 Kgの化合物をアセトニトリル(5 L)に溶解し、72-78℃に加熱した。この温度になったら、水(0.5 L)を添加した。結晶が見えるようになる50-60℃まで混合物を冷却し、結晶形Iの種晶を接種した。混合物を最短2時間保持し、内部温度を50-60℃に保ちながら、アセトニトリル(20 L)を添加した。材料を5-10℃に冷却した。結晶を真空濾過で単離し、アセトニトリル(2 L)で洗浄した。材料を真空乾燥器で湿度を調節しながら40℃で乾燥し、0.8 kgの結晶形Iを得た。
結晶形Iの製造
アセトニトリル(90 mL)及び水(10 mL)を室温で混合した。この溶液の1.0 mlを100.7 mgの(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩水和物の結晶形Iに添加した。この懸濁液を80℃で、固体成分が溶解するまで攪拌し、次いで温度を80分間で40℃まで下げた。冷却中、52℃付近で自発的な結晶化が観察された。この懸濁液に、2.40 mlのアセトニトリルをゆっくり滴下し、次いで温度を60分間で10℃まで下げた。この懸濁液を同温度で15時間攪拌し、次いで固体を濾過し、0.20 mlのアセトニトリルで洗浄した。真空乾燥後、81.1 mgの結晶形Iを回収した。
結晶形IIの製造
アセトニトリル(90 mL)及び水(10 mL)を室温で混合した。この溶液の1.0 mlを100.9 mgの(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩水和物の結晶形Iに添加した。この懸濁液を80℃で、固体成分が溶解するまで攪拌し、次いで温度を140分間で10℃まで下げた。冷却中、51℃付近で自発的な結晶化が観察された。この懸濁液を同温度で15時間攪拌し、次いで固体を濾過し、0.20 mlのアセトニトリルで洗浄した。真空乾燥後、48.7mgの結晶形IIを回収した。
結晶形IIの製造
(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩水和物(462 g)を、2308.5 mLのアセトニトリル及び230.85 mLの水の中で、周囲温度で4.75時間砕いた。生成物を濾過により分離し、乾燥して、314 gの単離された純粋な結晶形IIを得た。
含水アセトニトリル中の状態図
(1)結晶形I及びIIの溶解度の測定
結晶形I及びIIの溶解度は、含水アセトニトリル中(水分濃度はそれぞれ0乃至10 v/v%であった)で5℃から45℃の間の種々の温度で測定した。
溶解度は以下の方法にしたがって測定した。結晶形I又はIIの結晶及び含水アセトニトリルをガラス容器に加えた。混合物を、アルミニウムブロックでコントロールされた定められた温度で、テフロン(登録商標)コートされたマグネチックスターラーバーで攪拌した。液相を定期的にサンプリングし、化合物の濃度を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で測定した。固体材料も同時に採取し、XRPDを使用して結晶形を同定した。濃度の経時的な変化を分析し、平坦ゾーン(plateau zone)を平衡状態として同定し、これらの濃度の平均値を、その条件下での「溶解度」として定義した。測定した溶解度を表1にまとめる。
多形結晶相間の熱力学的関係は溶解度と一致する。溶解度測定の結果に基づけば、結晶形I及びIIの間の熱力学的関係は互変性(enantiotropy)であることが明らかである。安定な結晶形の境界は、溶解度測定を行った範囲に存在するはずである。境界条件では、結晶形I及びIIの溶解度は同一のはずである。したがって、境界条件は方程式(4)及び(5)から誘導され、方程式(6)に記載するように単純化される。
インターコンバージョン試験
得られた実施例5の状態図(図1)の信頼性を確認するために、インターコンバージョン試験も行った。
溶媒をガラス容器に加え、アルミニウムブロックで温度をコントロールした。同一量の結晶形I及びIIの結晶を容器に加えた。溶液を、テフロンコートされたマグネチックスターラーバーで13乃至40時間攪拌した。固体成分をサンプリングし、XRPDで分析して、その結晶形を決定した。
結果を表3にまとめる。これらの結果は、実施例5の状態図と一致した。
含水アセトニトリル中の結晶化挙動
(1)結晶形X
溶解度研究において、結晶形Xは別の結晶形として同定された。結晶形Xの典型的なXRPDパターンを図2に示す。
結晶形Iの結晶を、ガラス容器中の98 v/v%含水アセトニトリルに添加した。次に、98 v/v%含水アセトニトリルを添加して、混合物を、結晶形Iの結晶に対して40v/w倍にした。混合物をテフロンコートされたマグネチックスターラーバーで攪拌し、アルミニウムブロックで80℃に加熱した。結晶を溶解させた後、混合物を1時間当たり30℃の速度で所定の温度まで冷却した。所定の保持時間の後、実験の目的にしたがって、結晶形Iの結晶を種晶として添加した。析出物を定期的にサンプリングし、XRPDにより分析した。
結晶形Iの結晶及び40v/w倍の98 v/v%含水アセトニトリルをガラス容器に加えた。混合物をテフロンコートされたマグネチックスターラーバーで攪拌し、アルミニウムブロックで80℃に加熱した。溶解後、溶液を1時間当たり30℃の速度で5℃まで冷却した。この結晶形Xのスラリーに、10 w/w%の結晶形Iの結晶を5℃で種晶として添加し、次いで、所定の温度にコントロールした。固体材料のサンプルを定期的にXRPDで分析した。
結晶形Xの結晶及び97 v/v%含水アセトニトリルをガラス容器に加えた。混合物をアルミニウムブロックでコントロールされた温度で、テフロンコートされたマグネチックスターラーバーで攪拌した。固体成分を定期的にサンプリングし、XRPDで分析して、結晶形を決定した。
種々の溶媒中でのインターコンバージョン試験
結晶形I及びIIの結晶(25mg/25mg)の混合物を、表7に示す各有機溶媒/水0.5 mL中で、それぞれ5、25、40及び60℃で3日間攪拌し、析出物を濾過し、次いで、結晶形をXRPDにより確認した。結果を表7に示した。
種々の温度での水分濃度と水分活性の値の関係
種々の温度(即ち、0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55及び60℃)での種々の溶媒(即ち、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、アセトン、2-ブタノン、及びアセトニトリル)中の種々の水分濃度(即ち、0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10及び20 v/v%)の水分活性の値をそれぞれ、Cosmo-RS法に基づいてCOSMOTHERME version 2.1を使用して計算した。
結晶形Iの結晶化
(1) 1-プロパノール
結晶形I(100.1 mg)を1 mLの1-プロパノール/水 (9:1(v/v))に70℃で溶解した。混合物を徐々に60 ℃まで20分間で冷却し、1 mLの1-プロパノールをここに加えた。混合物を攪拌しながら、再度、徐々に5℃まで110分間で冷却した。次いで、3 mLの1-プロパノールをここに加え、混合物を5℃で終夜攪拌した。結晶を真空濾過により単離し、室温で風乾して、結晶形I(11.1 mg)を得た。
結晶形I(100.1 mg)を1 mLの2-プロパノール/水 (9:1(v/v))に90℃で溶解した。混合物を徐々に25 ℃まで130分間で冷却し、1 mLの2-プロパノールをここに加えた。混合物を再度、徐々に5℃まで冷却し、3 mLの2-プロパノールを加えた。混合物を5℃で4日間攪拌した。結晶を真空濾過により分離し、室温で風乾して、結晶形I(48.9 mg)を得た。
結晶形I(100.0 mg)を1 mLの1-ブタノール/水 (9:1(v/v))に60℃で溶解し、1 mLの1-ブタノールをここに加えた。混合物を徐々に25℃まで70分間で冷却し、3 mLの1-ブタノールをここに加えた。混合物を再度、徐々に5℃まで冷却し、5℃で終夜攪拌した。結晶を真空濾過により分離し、室温で風乾して、結晶形I(29.0 mg)を得た。
結晶形I(100.0 mg)を1 mLの2-ブタノール/水 (9:1(v/v))に90℃で溶解した。混合物を徐々に60 ℃まで60分間で冷却し、1 mLの2-ブタノールをここに加えた。混合物を徐々に25℃まで70分間で冷却し、3 mLの2-ブタノールをここに加えた。混合物を再度、徐々に5℃まで冷却し、5℃で終夜攪拌した。結晶を真空濾過により分離し、室温で風乾して、結晶形I(52.1 mg)を得た。
結晶形I(100.2 mg)を1.3 mLのアセトン/水(9:1(v/v))に還流下で溶解した。混合物を徐々に25℃まで70分間で冷却し、1.3 mLのアセトンをここに加えた。混合物を徐々に5℃まで冷却し、3.9 mLのアセトンをここに加えた。混合物を5℃で4日間攪拌した。結晶を真空濾過により分離し、室温で風乾して、結晶形I(74.5 mg)を得た。
結晶形I(100.3 mg)を1 mLの2-ブタノン/水 (9:1(v/v))に60℃で溶解した。4 mLの2-ブタノンをここに加えた。混合物を徐々に25℃まで70分間で冷却し、混合物を室温で4日間攪拌した。結晶を真空濾過により分離し、室温で風乾して、結晶形I(70.0 mg)を得た。
結晶形IIの結晶化
(1) 1-プロパノール
結晶形I(100.0 mg)を1 mLの1-プロパノール/水 (9:1(v/v))に60℃で溶解した。混合物を徐々に5℃まで110分間で冷却し、5℃で4日間攪拌した。結晶を真空濾過により分離し、室温で風乾して、結晶形II(11.0 mg)を得た。
結晶形I(100.3 mg)を1 mLの2-プロパノール/水 (9:1(v/v))に90℃で溶解した。混合物を徐々に5 ℃まで170分間で冷却し、5℃で5日間攪拌した。結晶を真空濾過により分離し、室温で風乾して、結晶形II(40.2mg)を得た。
結晶形I(100.1 mg)を1 mLの1-ブタノール/水 (9:1(v/v))に70℃で溶解した。混合物を徐々に5 ℃まで130分間で冷却し、1 mLの1-ブタノールをここに加えた。混合物を5℃で4日間攪拌した。結晶を真空濾過により分離し、室温で風乾して、結晶形II(31.6 mg)を得た。
結晶形I(100.2 mg)を1 mLの2-ブタノール/水 (9:1(v/v))に90℃で溶解した。混合物を徐々に5℃まで170分間で冷却し、1 mLの2-ブタノールをここに加えた。混合物を5℃で4日間攪拌した。結晶を真空濾過により分離し、室温で風乾して、結晶形II(54.7 mg)を得た。
結晶形I(100.3 mg)を1.2 mLのアセトン/水(9:1(v/v))に還流下で溶解した。混合物を徐々に5℃まで110分間で冷却し、1 mLのアセトンをここに加えた。混合物を5℃で4日間攪拌した。結晶を真空濾過により分離し、室温で風乾して、結晶形II(36.4 mg)を得た。
結晶形I(100.2 mg)を1 mLの2-ブタノン/水 (9:1(v/v))に60℃で溶解した。混合物を徐々に5℃まで110分間で冷却した。次に、4 mLの2-ブタノンをここに加えた。混合物を5℃で4日間攪拌した。結晶を真空濾過により分離し、室温で風乾して、結晶形II(76.7 mg)を得た。
結晶形I及びIIの物理的(physical)データ
(1)粉末X線回折(XRD)
回折パターンは、Cu Kα照射によりRigaku RINT-TTRIII回折計を使用して、室内の温度及び湿度で測定した。回折角2θは、2°/分の速度で0.02°のステップサイズで、3から40まで走査した。この分析の結果を図5及び6に示し、これは内部シリコン標準に対して測定したものと同一であった。
過剰量のサンプル、結晶形I及びIIを水に懸濁し、それぞれ25℃又は37℃で20分間振とうすることにより平衡化した。溶解した化合物の量は、Waters alliance HPLC system 2695を使用し、UV 210nmで検出して測定した。この分析の結果を表9に示す。
結晶形I及びIIの吸湿性は、Surface measurement systems社、DVS-1を使用して、25℃で10 %RHから90 %RHの間で調査した。結晶形Iは吸湿性がなかった。一方、結晶形IIは吸湿性があり、およそ4%の水分値(water value)が、約1 molのチャネル水(channel water)の吸収及び脱着により、10 %RHから90 %RHの間で増減した。
本明細書で引用する全ての特許、公開特許出願及び他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に明示的に含まれる。
当業者は、本明細書に記載した特定の手順に対する多数の均等物を、ルーチン実験に過ぎないものを用いて認識する、又は確認することができるであろう。このような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲に包含される。さらに、本明細書で与えられる数値又はアルファベットでの範囲はいずれも、それらの範囲の上限値及び下限値の双方を包含するものである。また、リスト又はグループ分けはいずれも、少なくとも一つの実施態様において、独立した実施態様のリストの略式の又は便宜的な方式を示すものである。したがって、リストの各メンバーは、別々の実施態様と考えるべきである。
Claims (62)
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される17.48及び20.58 ± 0.20°の一方又は両方にピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩一水和物の結晶形I。
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される4.50, 9.04, 14.60, 15.14, 15.80, 16.60, 18.16, 18.44, 19.48, 21.74及び25.46 ± 0.20°に少なくとも1つのピークをさらに有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項1記載の結晶形I。
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される4.50, 9.04, 14.60, 15.14, 15.80, 16.60, 18.16, 18.44, 19.48, 21.74及び25.46 ± 0.20°に少なくとも2つのピークをさらに有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項2記載の結晶形I。
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される4.50, 9.04, 14.60, 15.14, 15.80, 16.60, 18.16, 18.44, 19.48, 21.74及び25.46 ± 0.20°に少なくとも4つのピークをさらに有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項2記載の結晶形I。
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される4.50, 9.04, 14.60, 15.14, 15.80, 16.60, 18.16, 18.44, 19.48, 21.74及び25.46 ± 0.20°に少なくとも6つのピークをさらに有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項2記載の結晶形I。
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される4.50, 9.04, 14.60, 15.14, 15.80, 16.60, 18.16, 18.44, 19.48, 21.74及び25.46 ± 0.20°に少なくとも8つのピークをさらに有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項2記載の結晶形I。
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される4.50, 9.04, 14.60, 15.14, 15.80, 16.60, 18.16, 18.44, 19.48, 21.74及び25.46 ± 0.20°にピークをさらに有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項2記載の結晶形I。
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される21.16及び21.38 ± 0.20°の一方又は両方にピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩一水和物の結晶形II。
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される4.48, 9.00, 13.58, 15.62, 16.48, 19.02, 19.44, 22.46及び25.00 ± 0.20°に少なくとも1つのピークをさらに有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項8記載の結晶形II。
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される4.48, 9.00, 13.58, 15.62, 16.48, 19.02, 19.44, 22.46及び25.00 ± 0.2°に少なくとも2つのピークをさらに有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項9記載の結晶形II。
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される4.48, 9.00, 13.58, 15.62, 16.48, 19.02, 19.44, 22.46及び25.00 ± 0.2°に少なくとも4つのピークをさらに有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項9記載の結晶形II。
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される4.48, 9.00, 13.58, 15.62, 16.48, 19.02, 19.44, 22.46及び25.00 ± 0.2°に少なくとも6つのピークをさらに有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項9記載の結晶形II。
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される4.48, 9.00, 13.58, 15.62, 16.48, 19.02, 19.44, 22.46及び25.00 ± 0.2°に少なくとも8つのピークをさらに有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項9記載の結晶形II。
- 内部シリコン標準に対して測定するとき、2θとして表される4.48, 9.00, 13.58, 15.62, 16.48, 19.02, 19.44, 22.46及び25.00 ± 0.2°にピークをさらに有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項9記載の結晶形II。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の結晶形を含有する医薬組成物。
- 請求項8〜14のいずれかに記載の結晶形を含有する医薬組成物。
- アルファ-7受容体活性化により治療又は予防され得る疾患の治療及び/又は予防のための請求項1〜7のいずれかに記載の結晶形。
- アルファ-7受容体活性化により治療又は予防され得る疾患の治療及び/又は予防のための請求項8〜14のいずれかに記載の結晶形。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の結晶形を含有する、アルツハイマー病に罹患している対象における認知障害を治療又は予防するための医薬組成物。
- 請求項8〜14のいずれかに記載の結晶形を含有する、アルツハイマー病に罹患している対象における認知障害を治療又は予防するための医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の結晶形を含有する、統合失調症に罹患している対象における認知障害を治療又は予防するための医薬組成物。
- 請求項8〜14のいずれかに記載の結晶形を含有する、統合失調症に罹患している対象における認知障害を治療又は予防するための医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の結晶形を含有する、アルツハイマー病に罹患している対象における認知機能を改善するための医薬組成物。
- 請求項8〜14のいずれかに記載の結晶形を含有する、アルツハイマー病に罹患している対象における認知機能を改善するための医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の結晶形を含有する、統合失調症に罹患している対象における認知機能を改善するための医薬組成物。
- 請求項8〜14のいずれかに記載の結晶形を含有する、統合失調症に罹患している対象における認知機能を改善するための医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の結晶形を賦形剤又は医薬的に許容される担体と組み合わせることを含む、医薬組成物の製造方法。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の結晶形を液体と組み合わせることを含む、請求項27記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の結晶形を含有する組成物をカプセルに充填することを含む、医薬組成物の製造方法。
- 請求項8〜14のいずれかに記載の結晶形を賦形剤又は医薬的に許容される担体と組み合わせることを含む、医薬組成物の製造方法。
- 請求項8〜14のいずれかに記載の結晶形を液体と組み合わせることを含む、請求項30記載の方法。
- 請求項8〜14のいずれかに記載の結晶形を含有する組成物をカプセルに充填することを含む、医薬組成物の製造方法。
- 次の工程を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の結晶形Iの製造方法:
(1)(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩を、含水有機溶媒中で、温度−水分活性範囲I内で、必要であれば、その温度及び/又は水分活性を低下させながら、攪拌し、実質的に純粋な結晶形Iを形成させ、及び
(2)生成した結晶形Iを単離する
(ここで、温度−水分活性範囲Iは、下記の含水有機溶媒の温度と水分活性の関係により定義される。
含水有機溶媒の水分活性(x)が0.16乃至0.73であり;
含水有機溶媒の温度(t)が(183x - 64.2)より高く、含水有機溶媒の沸騰温度より低い)。 - 工程(1)において、含水有機溶媒中の(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の初期状態が溶液であり、当該溶液が、温度−水分活性範囲I内で、その温度及び/又は水分活性を低下させながら、攪拌される、請求項33記載の方法。
- 工程(1)において、含水有機溶媒中の(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の初期状態が懸濁液であり、当該懸濁液が、温度−水分活性範囲I内で、必要であれば、その温度及び/又は水分活性を低下させながら、攪拌される、請求項33記載の方法。
- 工程(1)において、(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の種晶が溶液に添加される、請求項34記載の方法。
- 種晶が(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩一水和物の結晶形Iである、請求項36記載の方法。
- 水分活性が0.29乃至0.59である、請求項33〜37のいずれかに記載の方法。
- 温度が-10℃から60℃の温度であり、次に記載するTより高い:
T = 183x - 57.6
(ここで、xは含水有機溶媒の水分活性であり、Tは温度(℃)である)、請求項33記載の方法。 - 工程(1)における終点温度が0℃から35℃の温度である、請求項39記載の方法。
- 含水有機溶媒が、水及び水と混和し得る、アルコール類、ケトン類、ニトリル類及びエーテル類から選択される一又は二以上の有機溶媒の混合物である、請求項33記載の方法。
- 含水有機溶媒が、水及び水と混和し得る、プロパノール、ブタノール、ブタノン及びアセトニトリルから選択される一又は二以上の有機溶媒の混合物である、請求項33記載の方法。
- 次の工程を含む、請求項8〜14のいずれかに記載の結晶形IIの製造方法:
(1)(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩を、含水有機溶媒中で、温度−水分活性範囲II内で、必要であれば、その温度及び/又は水分活性を低下させながら、攪拌し、実質的に純粋な結晶形IIを形成させ、及び
(2)生成した結晶形IIを単離する
(ここで、温度−水分活性範囲IIは、以下に記載する含水有機溶媒の温度と水分活性の関係により定義される。
含水有機溶媒の水分活性(x)が0.16乃至0.73であり;
含水有機溶媒の温度(t)が(183x - 64.2)より低く、含水有機溶媒の凝固点温度より高い)。 - 工程(1)において、含水有機溶媒中の(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の初期状態が溶液であり、当該溶液が、温度−水分活性範囲II内で、その温度及び/又は水分活性を低下させながら、攪拌される、請求項43記載の方法。
- 工程(1)において、含水有機溶媒中の(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の初期状態が懸濁液であり、当該懸濁液が、温度−水分活性範囲II内で、任意にその温度及び/又は水分活性を低下させながら、攪拌される、請求項43記載の方法。
- 工程(1)において、(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩の種晶が溶液に添加される、請求項44記載の方法。
- 種晶が(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩一水和物の結晶形IIである、請求項46記載の方法。
- 水分活性が0.29乃至0.59である、請求項43〜47のいずれかに記載の方法。
- 温度が-10℃から60℃の温度であり、次に記載するTより低い:
T = 183x - 70.8
(ここで、xは含水有機溶媒の水分活性であり、Tは温度(℃)である)、請求項43記載の方法。 - 工程(1)における終点温度が0℃から35℃の温度である、請求項49記載の方法。
- 含水有機溶媒が、水及び水と混和し得る、アルコール類、ケトン類、ニトリル類及びエーテル類から選択される一又は二以上の有機溶媒の混合物である、請求項43記載の方法。
- 含水有機溶媒が、水及び水と混和し得る、プロパノール、ブタノール、ブタノン及びアセトニトリルから選択される一又は二以上の有機溶媒の混合物である、請求項43記載の方法。
- (a)アセトニトリル又は含水アセトニトリル中の10-30重量%の(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩を、60℃から溶液の沸騰温度までの温度まで加熱し;
(b)任意に混合物に水を添加して、(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩を完全に溶解し;
(c)結晶が見えるようになるまで溶液を冷却し;
(d)結晶が見えるようになったとき、水分含量が3%v/vを超える場合、混合物にアセトニトリルを添加して、水分含量が3%v/v未満となるようにし;
(e)生成した混合物を15℃未満に冷却し;及び
(f)結晶の(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩一水和物を単離することを含む、
請求項1記載の結晶形Iの製造方法。 - 工程(a)において添加される水が、混合物の水分含量を30%v/vを超える水分含量にしない、請求項53記載の方法。
- 工程(a)において、(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩が15-25重量%で存在する、請求項53記載の方法。
- 工程(a)において、(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩が16-20重量%で存在する、請求項53記載の方法。
- 工程(a)において、(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩が17-19重量%で存在する、請求項53記載の方法。
- 結晶が見えるようになった後、結晶形Iの(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩一水和物を混合物に添加することをさらに含む、請求項53記載の方法を含む。
- 工程(c)が、溶液を55℃未満に冷却することを含む、請求項53記載の方法。
- 工程(c)が、溶液を50℃未満に冷却することを含む、請求項53記載の方法。
- (a)2-ブタノール又は含水2-ブタノール中の5-15重量%の(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩を、60℃から溶液の沸騰温度までの温度まで加熱し;
(b)水分含量が5%v/v未満の場合、混合物に水を添加して、水分含量が5%v/v以上となるようにし;
(c)溶液を10℃未満に冷却し;
(d)生成した混合物を10℃未満に維持し;及び
(e)結晶の(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩一水和物を単離することを含む、
請求項8記載の結晶形IIの製造方法。 - (a)(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩を、(i)アセトニトリル又は(ii)含水アセトニトリルに添加して、(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩10-20重量%の組成物を作成し;
(b)任意に組成物に水を添加して、水分含量を6-10%にし;
(c)任意に溶液を10℃未満に冷却し;
(d)結晶を形成させ;及び
(e)結晶の(R)-7-クロロ-N-(キヌクリジン-3-イル)ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩一水和物を単離することを含む、
請求項8記載の結晶形IIの製造方法。
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