MX2012013345A - Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin- 3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado. - Google Patents

Abstract

Se describen formas cristalinas I y II de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-iI)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado y composiciones, procedimientos de fabricación y usos terapéuticos de las mismas.

Description

UNA FORMA CRISTALINA DE CLORHIDRATO DE (R 7-CLORO-N- (QUINUCLIDIN-3-IL)BENZOrB1TIOFENO-2-CARBOXAMIDA MONOHIDRATADO SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. n° 61/352.092 presentada el 7 de junio de 2010 y la solicitud provisional de EE.UU. n° 61/345.363 presentada el 17 de mayo de 2010, que se incorporan expresamente por este documento en el presente documento por referencia en sus totalidades.

CAMPO La presente divulgación se refiere a formas cristalinas de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado y a composiciones, procedimientos de fabricación y usos terapéuticos de las mismas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El neurotransmisor endógeno acetilcolina (Ach) media en diversas funciones fisiológicas en los sistemas nerviosos periférico y central (SNC) mediante subclases muscarínicas y nicotínicas de receptores de acetilcolina (AChR). Los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) son canales de iones de la superficie celular dependientes de ligando que son selectivamente activados por el producto natural nicotina. Los diversos subtipos o variantes moleculares del receptor de acetilcolina nicotínico se basan en la estructura pentamérica del receptor. Los subtipos de nAChR se forman a partir de diversas combinaciones pentaméricas de nueve subunidades alfa molecularmente distintas y cuatro subunidades beta molecularmente distintas. Una diana molecular particularmente interesante para intervención terapéutica es el subtipo de receptores nicotínicos alfa-7, que comprende cinco subunidades monoméricas de alfa-7. Por tanto, los agonistas que son selectivos para el receptor alfa-7 tienen potencial para tratar una gama de enfermedades. Se espera que los agonistas alfa-7 sean especialmente útiles para el tratamiento de trastornos del SNC asociados a deficiencias cognitivas. Esta esperanza se basa en los efectos beneficiosos de la activación de receptores alfa-7 sobre la cognición, el aprendizaje y la memoria. Al mismo tiempo se espera que los agonistas alfa-7 selectivos produzcan menores o menos efectos secundarios no deseables graves, por ejemplo, náuseas, vómitos, taquicardia, que están mediados por la activación de ciertos otros subtipos de receptores nicotínicos como, por ejemplo, por el agonista no selectivo nicotina.

Como tal, existe la necesidad de agonistas de alfa-7 selectivos adicionales para el tratamiento de trastornos del SNC asociados a deficiencias cognitivas. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos cristalinos novedosos para su uso en el tratamiento de trastornos del SNC asociados a deficiencias cognitivas. En particular, la invención proporciona formas cristalinas, es decir, la forma I y la forma II, de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado que tiene la siguiente fórmula.

La invención proporciona además (a) composiciones farmacéuticas que comprenden una de las formas cristalinas, (b) procedimientos para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección en la que puede esperarse que la administración de un agonista del receptor nicotínico al sea terapéutica usando una de las formas cristalinas, y (c) procedimientos de fabricación de una de las formas cristalinas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un diagrama de fases para la forma I y la forma II.

La Figura 2 representa un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la forma X.

La Figura 3 es una gráfica que representa la relación entre la actividad del agua y la fracción de volumen de agua en sistemas de acetonitrilo/agua a diversas temperaturas.

La Figura 4 representa un diagrama de la forma I y la forma II usando representaciones de la temperatura contra el valor de la actividad del agua.

La Figura 5 representa un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la forma I.

La Figura 6 representa un espectro de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la forma II.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención, que incluye formas cristalinas, procedimientos y composiciones farmacéuticas, se describirá con referencia a las siguientes definiciones que, por comodidad, se exponen más adelante. A menos que se especifique de otro modo, los siguientes términos usados en el presente documento se definen del siguiente modo: /. Definiciones Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique de otro modo, el término "formas de cristal", "formas cristalinas" y términos relacionados en el presente documento se refieren a formas sólidas que son cristalinas. Formas de cristal incluyen formas de cristal de un único componente y formas de cristal de múltiples componentes e incluyen, pero no se limitan a, polimorfos, solvatos, hidratos y/u otros complejos moleculares. En una realización, las formas cristalinas de la invención están monohidratadas. En ciertas realizaciones, una forma cristalina está sustancialmente pura, aislada o enriquecida en una forma cristalina, y/o está sustancialmente libre de formas amorfas y/u otras formas de cristal.

Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique de otro modo, el término "cristalino" y términos relacionados usados en el presente documento, cuando se usan para describir un compuesto, sustancia, modificación, material, componente o producto, a menos que se especifique de otro modo, significan que el compuesto, sustancia, modificación, material, componente o producto es sustancialmente cristalino como se ha determinado por difracción de rayos X. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, Md. (2005); Farmacopea de los Estados Unidos, 23a ed., 1843-1844 (1995).

Además, técnicas de caracterización más detalladas para caracterizar formas de cristal y formas amorfas pueden incluir, pero no se limitan a, análisis gravimétricos térmicos (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), difractometría de rayos X en polvo (XRPD), difractometría de rayos X de monocristales, espectroscopia vibracional, por ejemplo, espectroscopia de infrarrojos (IR) y Raman, espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) en estado sólido y en disolución, microscopía óptica, microscopía óptica en platina caliente, microscopía electrónica de barrido (SEM), cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, análisis del tamaño de partículas (PSA), análisis del área superficial, mediciones de solubilidad, mediciones de disolución, análisis elemental y análisis de KarI Fischer. Los parámetros de la celdilla unidad característicos pueden determinarse usando una o más técnicas tales como, pero no se limitan a, difracción de rayos X y difracción de neutrones, que incluyen difracción de monocristales y difracción en polvo. Técnicas útiles para analizar los datos de difracción en polvo incluyen refinamiento del perfil tal como refinamiento de Rietveld que puede usarse, por ejemplo, para analizar los picos de difracción asociados a una única fase en una muestra que comprende más de un fase sólida. Otros procedimientos útiles para analizar los datos de difracción en polvo incluyen indexado de la celdilla unidad, que permite que un experto en la materia determine los parámetros de la celdilla unidad de una muestra que comprende polvo cristalino. Además, se entendería por el experto en la materia que la identificación de un cristal puede hacerse usando una de estas técnicas, por ejemplo, difractometría de rayos X en polvo, y puede confirmarse usando técnicas de caracterización adicionales observadas.

Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique de otro modo, una muestra que comprende una forma de cristal o forma amorfa particular que está "sustancialmente pura" contiene la forma de cristal o forma amorfa particular en una pureza química y/o física superior a aproximadamente el 75%, por ejemplo, 80%, por ejemplo, 85%, por ejemplo, 90%, por ejemplo, 91 %, por ejemplo, 92%, por ejemplo, 93%, por ejemplo, 94%, por ejemplo, 95%, por ejemplo, 96%, por ejemplo, 97%, por ejemplo, 98%, por ejemplo, 99%, por ejemplo, 99,25%, por ejemplo, 99,50%, por ejemplo, 99,75%, por ejemplo, 99,9%, por ejemplo, 100% físicamente y/o químicamente pura. En ciertas realizaciones, la forma de cristal o forma amorfa particular es superior a aproximadamente el 90%, por ejemplo, 91 %, por ejemplo, 92%, por ejemplo, 93%, por ejemplo, 94%, por ejemplo, 95%, por ejemplo, 96%, por ejemplo, 97%, por ejemplo, 98%, por ejemplo, 99%, por ejemplo, 99,25%, por ejemplo, 99,50%, por ejemplo, 99,75%, por ejemplo, 99,9%, por ejemplo, 100% físicamente y/o químicamente pura. En realizaciones particulares, la forma de cristal o forma amorfa particular es superior a aproximadamente el 95%, por ejemplo, 96%, por ejemplo, 97%, por ejemplo, 98%, por ejemplo, 99%, por ejemplo, 99,25%, por ejemplo, 99,50%, por ejemplo, 99,75%, por ejemplo, 99,9%, por ejemplo, 100% físicamente y/o químicamente pura. En realizaciones específicas, la forma de cristal o forma amorfa particular es superior a aproximadamente el 99%, por ejemplo, 99,25%, por ejemplo, 99,50%, por ejemplo, 99,75%, por ejemplo, 99,9%, por ejemplo, 100% físicamente y/o químicamente pura.

Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique de otro modo, una muestra o composición que está "sustancialmente libre" de una o varias de otras formas sólidas y/u otros compuestos químicos significa que la composición contiene, en realizaciones particulares, menos de aproximadamente el 25%, por ejemplo, 20%, por ejemplo, 15%, por ejemplo, 10%, por ejemplo, 9%, por ejemplo, 8%, por ejemplo, 7%, por ejemplo, 6%, por ejemplo, 5%, por ejemplo, 4%, por ejemplo, 3%, por ejemplo, 2%, por ejemplo, 1%, por ejemplo, 0,75%, por ejemplo, 0,5%, por ejemplo, 0,25%, por ejemplo, o 0,1 % porcentaje en peso de una o más formas amorfas y/u otras formas de cristal. En ciertas realizaciones, la composición contiene menos del 10%, por ejemplo, 9%, por ejemplo, 8%, por ejemplo, 7%, por ejemplo, 6%, por ejemplo, 5%, por ejemplo, 4%, por ejemplo, 3%, por ejemplo, 2%, por ejemplo, 1%, por ejemplo, 0,75%, por ejemplo, 0,5%, por ejemplo, 0,25%, por ejemplo, o 0,1 % por ciento en peso de una o más formas amorfas y/u otras formas de cristal. En realizaciones particulares, la composición contiene menos del 5%, por ejemplo, 4%, por ejemplo, 3%, por ejemplo, 2%, por ejemplo, 1%, por ejemplo, 0,75%, por ejemplo, 0,5%, por ejemplo, 0,25%, por ejemplo, o 0,1 % por ciento en peso de una o más formas amorfas y/u otras formas de cristal. En realizaciones específicas, la composición contiene menos del 1 %, por ejemplo, 0,75%, por ejemplo, 0,5%, por ejemplo, 0,25%, por ejemplo, o 0,1% por ciento en peso de una o más formas amorfas y/u otras formas de cristal. En ciertas realizaciones, una forma de cristal de una sustancia puede ser físicamente y/o químicamente pura.

Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique de otro modo, los términos "polimorfos", "formas polimórficas" y términos relacionados en el presente documento se refieren a dos o más formas de cristal que consisten esencialmente en la misma molécula, moléculas y/o iones. Diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, por ejemplo, temperatura de fusión, calor de fusión, solubilidad, propiedades de disolución y/o espectros de vibración como resultado de la disposición o conformación de las moléculas y/o iones en la red cristalina. Las diferencias en las propiedades físicas pueden afectar parámetros farmacéuticos tales como estabilidad durante el almacenamiento, compresibilidad y densidad (importante en la formulación y fabricación del producto) y tasa de disolución (un factor en biodisponibilidad importante). Las diferencias en la estabilidad pueden resultar de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación diferencial, de forma que una forma de dosificación se decolore más rápidamente cuando comprenda un polimorfo que cuando comprenda el otro polimorfo) o cambios mecánicos (por ejemplo, los comprimidos se desmoronan en el almacenamiento y que un polimorfo cinéticamente favorecido se convierta en el polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo sean más susceptibles a la rotura a alta humedad). Como resultado de las diferencias de solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones del estado sólido pueden producir la falta de potencia o, en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas pueden ser importantes en el procesamiento (por ejemplo, podría ser más probable que un polimorfo formara solvatos o podría ser difícil de filtrar y lavar libre de las impurezas, y la forma de partícula y distribución de tamaño podría ser diferente entre polimorfos).

Los términos "hidrato" e "hidratado" se refieren a un solvato en el que el disolvente comprende agua. "Polimorfos de solvatos" se refiere a la existencia de más de una forma de cristal para una composición de solvato particular. Similarmente, "polimorfos de hidratos" se refiere a la existencia de más de una forma de cristal para una composición de hidrato particular.

Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique de otro modo, el término "amorfo", "forma amorfa" y términos relacionados usados en el presente documento describe que la sustancia, componente o producto en cuestión no es sustancialmente cristalino como se ha determinado por difracción de rayos X. En particular, el término "forma amorfa" describe una forma sólida desordenada, es decir, una forma sólida que carece de orden cristalino a largo plazo. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede estar sustancialmente libre de otras formas amorfas y/o formas de cristal. En otras realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede contener menos de aproximadamente el 1 %, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% de una o varias de otras formas amorfas y/o formas de cristal en una base en peso. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede ser físicamente y/o químicamente pura. En ciertas realizaciones, una forma amorfa de una sustancia puede ser aproximadamente el 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% o 90% físicamente y/o químicamente pura.

Como se usa en el presente documento y a menos que se especifique de otro modo, el término "aproximadamente", cuando se usa a propósito de un valor numérico o un intervalo de valores que se proporciona para caracterizar una forma sólida particular, por ejemplo, una temperatura específica o intervalo de temperatura tal como, por ejemplo, aquel que describe un acontecimiento térmico de DSC o TGA que incluye, por ejemplo, fusión, deshidratación, desolvatación o acontecimiento de transición vitrea; un cambio de masa tal como, por ejemplo, un cambio de masa en función de la temperatura o humedad; un contenido de disolvente o de agua en términos de, por ejemplo, masa o porcentaje; o una posición de pico tal como, por ejemplo, en análisis por espectroscopia IR o Raman o XRPD; indican que el valor o intervalo de valores puede desviarse a un grado considerado razonable para un experto en la materia mientras que todavía describa la forma sólida particular. Por ejemplo, en realizaciones particulares, el término "aproximadamente", cuando se usa en este contexto y a menos que se especifique de otro modo, indica que el valor numérico o intervalo de valores puede variar dentro del 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1 ,5%, 1 %, 0,5% o 0,25% del valor o intervalo de valores enumerado.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "tratan", "tratar" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejora de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas asociados a la enfermedad o trastorno. En ciertas realizaciones, los términos se refieren a minimizar el avance o empeoramiento de la enfermedad o trastorno resultante de la administración de un compuesto de la invención a un paciente con una enfermedad o trastorno tal. En algunas realizaciones, los términos se refieren a la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento, con o sin otros agentes activos adicionales, después de la aparición de síntomas de la enfermedad particular. Los términos "tratar", "tratamiento" o similares, como " se usan en el presente documento, cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un sujeto, por ejemplo, un mamífero, e incluye al menos uno de: (i) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener parcialmente o completamente su desarrollo; (ii) aliviar el estado de enfermedad, es decir, causando regresión de síntomas del estado de enfermedad, o mejorar un síntoma de la enfermedad; y (iv) inversión o regresión del estado de enfermedad, preferentemente eliminar o curar la enfermedad. En una realización particular, los términos "tratar", "tratamiento" o similares cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, por ejemplo, un primate, por ejemplo, un ser humano, e incluyen al menos uno de (ii), (i) y (iv) anteriores. Como se conoce en la técnica, pueden ser necesarios ajustes para administración sistémica frente a localizada, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, interacción de fármacos y la gravedad de la afección, y serán comprobables con experimentación rutinaria por un experto en la materia. Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "previenen", "prevenir" y "prevención" se refieren a la prevención de la aparición, reaparición o diseminación de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas del mismo. En ciertas realizaciones, los términos se refieren a la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento a un sujeto, con o sin otro compuesto activo adicional, antes de la aparición de síntomas, particularmente a pacientes en riesgo de enfermedades o trastornos proporcionados en el presente documento. Los términos engloban la inhibición o reducción de un síntoma de la enfermedad particular. Los sujetos con historia familiar de una enfermedad en particular son candidatos para pautas preventivas en ciertas realizaciones. Además, los sujetos que tienen una historia de síntomas recurrentes también son posibles candidatos para la prevención. A este respecto, el término "prevención" puede usarse indistintamente con el término "tratamiento profiláctico". En ciertas realizaciones, la prevención se logra por la administración de una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de la invención.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o gestión de una enfermedad o trastorno, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados a la enfermedad o trastorno. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o gestión de la enfermedad o trastorno. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de enfermedad o trastorno, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, los términos "gestionan", "gestionar" y "gestión" se refieren a prevenir o ralentizar la progresión, diseminación o empeoramiento de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas del mismo. Frecuentemente, los efectos beneficiosos que un sujeto deriva de un agente profiláctico y/o terapéutico no producen una cura de la enfermedad o trastorno. A este respecto, el término "gestionar" engloba tratar un sujeto que ha padecido la enfermedad particular en un intento por prevenir o minimizar la reaparición de la enfermedad.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o trastorno, o prevenir su reaparición. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede englobar una cantidad que mejora la profilaxis global o potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

El término "composición" como se usa en el presente documento pretende englobar un producto que comprende los componentes especificados (y en las cantidades especificadas, si se indican), además de cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas. El término "composición farmacéutica" engloba composiciones que contienen un compuesto de la invención, por ejemplo, forma de crista I o II, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" es un diluyente, excipiente o vehículo que es compatible con los otros componentes de formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.

//. Compuestos de la invención En una realización, la invención proporciona la forma cristalina I y la forma II de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado que tiene la siguiente fórmula.

Por claridad, el compuesto agonista del receptor alfa-7 clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida se desveló en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n° US 2005-01 19325. Sin embargo, a diferencia de la presente invención, tal divulgación no desveló o sugirió la presente invención, clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado, ni desveló ninguna forma cristalina de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado.

En una realización, la invención proporciona una forma cristalina I de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos expresados como 2T a uno o ambos de 17,48 y 20,58 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

En otra realización, la invención proporciona la forma cristalina I como se ha definido anteriormente, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos un pico expresado como 2T a 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21 ,74 y 25,46 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

En otra realización, la invención incluye la forma cristalina I como se ha definido anteriormente, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos dos picos expresados como 2T a 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21 ,74 y 25,46 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

En otra realización más, la invención proporciona la forma cristalina I como se ha definido anteriormente, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos cuatro picos expresados como 2T a 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21 ,74 y 25,46 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

La invención incluye adicionalmente la forma cristalina I como se ha definido anteriormente, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos seis picos expresados como 2T a 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21 ,74 y 25,46 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

La invención incluye adicionalmente la forma cristalina I como se ha definido anteriormente, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos ocho picos expresados como 2T a 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21 ,74 y 25,46 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

La invención proporciona además la forma cristalina I como se ha definido anteriormente, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente picos expresados como 2T a 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21 ,74 y 25,46 + 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina II de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos expresados como 2T a uno o ambos de 21 ,16 y 21 ,38 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

En otra realización, la presente invención proporciona la forma cristalina II como se ha definido anteriormente, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos un pico expresado como 2T a 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 y 25,00 + 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

En otra realización más, en el presente documento se proporciona la forma cristalina II como se ha definido anteriormente, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos dos picos expresados como 2T a 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 y 25,00 + 0,2 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

En otra realización, la presente invención incluye la forma cristalina II como se ha definido anteriormente, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos cuatro picos expresados como 2T a 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 y 25,00 ± 0,2 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

Adicionalmente, en el presente documento se proporciona la forma cristalina II como se ha definido anteriormente, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos seis picos expresados como 2T a 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 y 25,00 ± 0,2 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

Por tanto, aquí se proporciona la forma cristalina II como se ha definido anteriormente, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos ocho picos expresados como 2T a 4,48, 9,00, 13,58, 5,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 y 25,00 ± 0,2 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

En otra realización, en el presente documento se proporciona la forma cristalina II como se ha definido anteriormente, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente picos expresados como 2T a 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 y 25,00 ± 0,2 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

///. Procedimientos de la invención A. Procedimientos de uso En una realización, la presente invención proporciona la forma cristalina I para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad que puede tratarse o prevenirse por la activación del receptor alfa-7. En otra realización, la presente invención proporciona la forma cristalina II para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad que puede tratarse o prevenirse por la activación del receptor alfa-7.

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que puede tratarse o prevenirse por la activación del receptor alfa-7 que comprende administrar a un sujeto la forma cristalina I. En otra realización se proporciona un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que puede tratarse o prevenirse por la activación del receptor alfa-7 que comprende administrar a un sujeto la forma cristalina II.

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para mejorar la cognición o tratar pérdida cognitiva en un sujeto que comprende administrar a un sujeto la forma cristalina I. En otra realización, la presente invención proporciona el procedimiento para mejorar la cognición o tratar pérdida cognitiva administrando a un sujeto la forma cristalina I en el que el sujeto padece un trastorno seleccionado de: trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad y enfermedad de Parkinson. En otra realización, la presente invención proporciona el procedimiento para mejorar la cognición o tratar pérdida cognitiva administrando la forma cristalina I en el que el sujeto padece un trastorno seleccionado de enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado de trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia, procedimiento que comprende administrar a un sujeto la forma cristalina I. En otra realización, la presente invención incluye un procedimiento para tratar un sujeto que está en riesgo de desarrollar un trastorno seleccionado de: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia, procedimiento que comprende administrar al sujeto la forma cristalina I. En otra realización más, la presente invención incluye un procedimiento para tratar un sujeto de más de 60 años que comprende administrar al sujeto la forma cristalina I. En otra realización, la presente invención incluye un procedimiento para tratar un sujeto para pérdida de memoria relacionada con la edad que comprende administrar al sujeto la forma cristalina I. En otra realización, la presente invención incluye un procedimiento para tratar un sujeto para pérdida de memoria relacionada con la edad que comprende administrar al sujeto la forma cristalina I en el que el sujeto tiene más de 60 años.

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para mejorar la cognición o tratar pérdida cognitiva en un sujeto que comprende administrar a un sujeto la forma cristalina II. En otra realización, la presente invención proporciona el procedimiento para mejorar la cognición o tratar pérdida cognitiva administrando la forma cristalina II a un sujeto, en el que el sujeto padece un trastorno seleccionado de: trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad y enfermedad de Parkinson. En otra realización, la presente invención proporciona el procedimiento para mejorar la cognición o tratar pérdida cognitiva administrando la forma cristalina II a un sujeto, en el que el sujeto padece un trastorno seleccionado de enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado de trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia, procedimiento que comprende administrar a un sujeto la forma cristalina II. En otra realización, la presente invención incluye un procedimiento para tratar un sujeto que está en riesgo de desarrollar un trastorno seleccionado de: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia, procedimiento que comprende administrar al sujeto la forma cristalina II. En otra realización más, la presente invención incluye un procedimiento para tratar un sujeto de más de 60 años que comprende administrar al sujeto la forma cristalina II. En otra realización, la presente invención incluye un procedimiento para tratar un sujeto para pérdida de memoria relacionada con la edad que comprende administrar al sujeto la forma cristalina II. En otra realización, la presente invención incluye un procedimiento para tratar un sujeto para pérdida de memoria relacionada con la edad que comprende administrar al sujeto la forma cristalina II en el que el sujeto tiene más de 60 años.

B. Procedimientos de preparación Sería beneficioso proporcionar clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado en una forma cristalina estable. Después de amplios estudios se identificaron dos tipos de formas cristalinas estables: forma I y forma II. Una forma cristalina no se convierte en la otra fácilmente en condición sólida debido a que cada una de las dos formas cristalinas es estable. Por otra parte, se encontró que cuando una forma cristalina se disolvió en un disolvente acuoso y la cristalización se llevó a cabo en la disolución, era difícil predecir qué forma cristalina se produciría preferencialmente. Además, una forma podría convertirse en la otra o una mezcla de dos formas bastante fácilmente en disolución bajo ciertas condiciones. Por tanto, el mecanismo de cristalización no era claro, y era difícil diseñar procedimientos para producir cada forma a alta pureza. Después de amplia investigación, los inventores llegaron a los procedimientos para fabricar selectivamente cada forma cristalina pura. Los procedimientos pueden llevarse a cabo usando una variedad de disolventes diferentes.

Una forma de cristal de un compuesto se obtiene: 1 ) disolviendo el compuesto en un disolvente a alta temperatura, en el que la solubilidad del producto es alta, 2) reduciendo la temperatura de la disolución para producir cristalización del compuesto, y 3) aislando los cristales resultantes.

Sin embargo, las investigaciones en estado sólido revelaron que hay dos formas cristalinas enantiotrópicas de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado, y los presentes inventores descubrieron que el procedimiento de cristalización usual es apto para producir una mezcla de las dos formas de cristal del compuesto. Esto es debido a que, a mayores temperaturas, una forma de cristal del compuesto es un poco más estable en un sistema de disolventes, mientras que a menores temperaturas la otra forma de cristal del compuesto es un poco más estable en el mismo sistema de disolventes. Este efecto puede observarse en los ejemplos 5, 6, 7 y 8.

Además, se encontró que la temperatura límite para convertir de una forma en la otra varía dependiendo del sistema de disolventes en que el compuesto se disuelve.

Los inventores investigaron ampliamente las formas de cristal estables a diversas temperaturas y en diversos sistemas de disolventes y reconocieron que la forma I y la forma II de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado pueden prepararse por separado basándose en la relación de temperatura y la actividad del agua del disolvente independientemente del disolvente orgánico particular. Este reconocimiento condujo a la creación de procedimientos novedosos para fabricar por separado la forma I pura y la forma II pura.

En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, procedimiento que comprende combinar la forma cristalina I con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, el procedimiento incluye adicionalmente combinar la forma cristalina I con un líquido. En otra realización, el procedimiento incluye llenar una cápsula con una composición que comprende la forma cristalina I.

En otra realización, la presente invención incluye un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar la forma cristalina II con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, el procedimiento incluye adicionalmente combinar la forma cristalina II con un líquido. En otra realización, el procedimiento incluye llenar una cápsula con una composición que comprende la forma cristalina II.

Un procedimiento de fabricación de una forma cristalina I comprende: (1 ) agitar clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida (en lo sucesivo, "clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida" incluye cualquier forma de anhidrato, hidrato y solvato, preferentemente anhidrato e hidrato) en un disolvente orgánico acuoso dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua I, si se requiere con disminución de la temperatura y/o la actividad del agua del mismo, para formar una forma cristalina I sustancialmente pura; y (2) aislar la forma cristalina I resultante, en el que el intervalo de temperatura-actividad del agua I se define por la siguiente relación de la temperatura y la actividad del agua del disolvente orgánico acuoso, la actividad del agua (x) del disolvente orgánico acuoso es de 0,16 a 0,73; y la temperatura (T) del disolvente orgánico acuoso es superior a (183x - 64,2) e inferior a la temperatura de ebullición del disolvente orgánico acuoso.

En una realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina I incluye un procedimiento en el que en la etapa (1 ) el estado inicial del clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en un disolvente orgánico acuoso es una disolución, y la disolución se agita dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua I disminuyendo la temperatura y/o la actividad del agua del mismo. En otra realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina I incluye un procedimiento en el que en la etapa (1 ) el estado inicial del clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en un disolvente orgánico acuoso es una suspensión, y la suspensión se agita dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua I, si se requiere disminuyendo la temperatura y/o la actividad del agua del mismo. En otra realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina I incluye un procedimiento en el que en la etapa (1) los cristales semilla de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida se añaden a la disolución. En otra realización más, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina I incluye un procedimiento en el que los cristales semilla son la forma I de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado.

En una realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina I incluye un procedimiento en el que la actividad del agua es de 0,29 a 0,59. En otra realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina I incluye un procedimiento en el que la temperatura está entre -10°C y 60°C y superior a la siguiente T: T = 183x - 57,6; en la que x es la actividad del agua del disolvente orgánico acuoso y T es una temperatura (°C). En otra realización más, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina I incluye un procedimiento en el que la temperatura del punto final en la etapa (1 ) está entre 0°C y 35°C.

En una realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina I incluye un procedimiento en el que el disolvente orgánico acuoso es una mezcla de agua y uno o más de disolventes orgánicos que son miscibles con agua y están seleccionados de alcoholes, cetonas, nitrilos y éteres. En otra realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina I incluye un procedimiento en el que el disolvente orgánico acuoso es una mezcla de agua y uno o más de disolventes orgánicos que son miscibles con agua y están seleccionados de propanol, butariol, butanona y acetonitrilo.

La presente invención también incluye un procedimiento de fabricación de una forma cristalina II que comprende: (1 ) agitar el clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en un disolvente orgánico acuoso dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua II, si se requiere disminuyendo la temperatura y/o la actividad del agua del mismo, para formar una forma cristalina II, y (2) aislar la forma cristalina II resultante, en el que el intervalo de temperatura-actividad del agua II se define por la siguiente relación de la temperatura y la actividad del agua del disolvente orgánico acuoso, la actividad del agua (x) del disolvente orgánico acuoso es de 0,16 a 0,73; y la temperatura (T) del disolvente orgánico acuoso es inferior a (183x - 64,2) y superior a la temperatura del punto de congelación del disolvente orgánico acuoso.

En una realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina II incluye el procedimiento en el que en la etapa (1 ) el estado inicial del clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en un disolvente orgánico acuoso es una disolución, y la disolución se agita dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua II disminuyendo la temperatura y/o la actividad del agua del mismo. En una realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina II incluye un procedimiento en el que en la etapa (1 ) el estado inicial del clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en un disolvente orgánico acuoso es una suspensión, y la suspensión se agita dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua II, disminuyendo opcionalmente la temperatura y/o la actividad del agua del mismo.

En otra realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina II incluye un procedimiento en el que en la etapa (1) los cristales semilla de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida se añaden a la disolución. En otra realización más, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina II incluye un procedimiento en el que los cristales semilla son la forma II de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado. En otra realización más, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina II incluye un procedimiento en el que la actividad del agua es de 0,29 a 0,59. En otra realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina II incluye un procedimiento en el que la temperatura está entre -10°C y 60°C y es inferior a la siguiente T: T = 183x - 70,8; en la que x es la actividad del agua del disolvente orgánico acuoso y T es una temperatura (°C). En una realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina II incluye un procedimiento en el que la temperatura del punto final en la etapa (1 ) está entre 0°C y 35°C. En una realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina II incluye un procedimiento en el que el disolvente orgánico acuoso es una mezcla de agua y uno o más de disolventes orgánicos que son miscibles con agua y están seleccionados de alcoholes, cetonas, nitrilos y éteres.

En otra realización, el procedimiento de fabricación de la forma cristalina II incluye un procedimiento en el que el disolvente orgánico acuoso es una mezcla de agua y uno o más de disolventes orgánicos que son miscibles con agua y están seleccionados de propanol, butanol, butanona y acetonitrilo.

La presente invención también proporciona otro procedimiento para preparar la forma cristalina I, que comprende: (a) calentar 10 - 30% en peso de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en acetonitrilo o un acetonitrilo acuoso a entre 60°C y el punto de ebullición de la disolución, (b) opcionalmente añadir agua a la mezcla para disolver completamente el clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (c) enfriar la disolución hasta que los cristales sean precisamente visibles; (d) si el contenido de agua es superior al 3% en volumen/volumen cuando los cristales son precisamente visibles, añadir acetonitrilo a la mezcla de manera que el contenido de agua sea inferior al 3% en volumen/volumen; (e) enfriar la mezcla resultante a menos de 15°C; y (f) aislar clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado cristalino.

En una realización, el procedimiento de preparación de la forma cristalina I incluye el procedimiento como se define en la etapa (a) a (f) anterior, en el que el agua añadida en la etapa (a) no lleva el contenido de agua de la mezcla a por encima del 30% en volumen/volumen. En otra realización, el procedimiento de preparación de la forma cristalina I incluye el procedimiento como se define en la etapa (a) a (f) anterior, en el que el clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida está presente al 15-25% en peso en la etapa (a). En otra realización, el procedimiento de preparación de la forma cristalina I incluye el procedimiento como se define en la etapa (a) a (f) anterior, en el que el clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida está presente al 16-20% en peso en la etapa (a). En otra realización, el procedimiento de preparación de la forma cristalina I incluye el procedimiento como se define en la etapa (a) a (f) anterior, en el que el clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida está presente al 17-19% en peso en la etapa (a). En otra realización más, el procedimiento de preparación de la forma cristalina I incluye el procedimiento como se define en la etapa (a) a (f) anterior, que comprende además añadir la forma I clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado a la mezcla después de que los cristales sean precisamente visibles.

En otra realización más, el procedimiento de preparación de la forma cristalina I incluye el procedimiento como se define en la etapa (a) a (f) anterior, en el que la etapa (c) comprende enfriar la disolución a por debajo 55°C. En otra realización más, el procedimiento de preparación de la forma cristalina I incluye el procedimiento como se define en la etapa (a) a (f) anterior, en el que la etapa (c) comprende enfriar la disolución a por debajo 50°C.

En la presente invención se incluye un procedimiento para preparar la forma cristalina II, procedimiento que comprende: (a) calentar 5 - 15% en peso de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en 2-butanol o un 2-butanol acuoso a entre 60°C y el punto de ebullición de la disolución; (b) si el contenido de agua es inferior al 5% en volumen/volumen, añadir agua a la mezcla de manera que el contenido de agua no sea inferior al 5% en volumen/volumen; (c) enfriar la disolución a por debajo 10°C; (d) mantener la mezcla resultante a por debajo de 10° C; y (e) aislar clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado cristalino. La presente invención incluye adicionalmente un procedimiento para preparar la forma cristalina II, procedimiento que comprende: (a) añadir clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida a (i) acetonitrilo o (ii) acetonitrilo acuoso para crear una composición que es 10-20% en peso de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (b) opcionalmente añadir agua a la composición para hacer el contenido de agua el 6-10%; (c) opcionalmente enfriar la disolución a por debajo de 10°C; (d) dejar que se formen los cristales; y (e) aislar clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado cristalino.

Las formas cristalinas I y II son muy estables en muchos aspectos. Ambas formas son estables bajo condiciones de almacenamiento. No se detectaron productos de degradación de ninguna forma bajo las condiciones de almacenamiento: 11 % de HR a 40°C, 75% de HR a 40°C, 11% de HR a 60°C y 75% de HR a 60°C después de 2 semanas, y no se detectaron productos de degradación de ninguna forma bajo las condiciones de fotoalmacenamiento: exposición a luz (lámpara D65) de 1 ,2 millones de lux-hora a 25°C. Ambas formas también son estables bajo estrés físico. Los gráficos de XRD de ambas formas no cambiaron después de los experimentos de compresión con una mano de mortero plana (1000 kgf/cm2).

Las formas cristalinas puras I y II pueden fabricarse por los procedimientos especiales que se describen en el presente documento.

La forma cristalina I pura puede fabricarse mediante un procedimiento que comprende: (1 ) agitar clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en un disolvente orgánico acuoso dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua I (como se representa en la Figura 4), si se requiere disminuyendo la temperatura y/o la actividad del agua del mismo, para formar una forma cristalina I sustancialmente pura, y (2) aislar la forma cristalina I resultante.

La forma cristalina II pura puede fabricarse mediante un procedimiento que comprende: (1 ) agitar clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-¡l)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en un disolvente orgánico acuoso dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua II (como se representa en la Figura 4), si se requiere disminuyendo la temperatura y/o la actividad del agua del mismo, para formar una forma cristalina II, y (2) aislar la forma cristalina II resultante.

La actividad del agua es un coeficiente termofísico usado para representar el estado de energía del agua en un sistema y se define como la presión de vapor del agua sobre una muestra dividida entre la del agua pura a la misma temperatura. Puede medirse con un higrómetro de capacitancia o un higrómetro de punto de rocío. También puede predecirse por el procedimiento de COSMO-RS (Fluid Phase Equilibria, 172 (2000) 43-72).

Se preparó clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2- carboxamida, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en el documento WO03/55878. Se hizo reaccionar ácido 7-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico con carbonildiimidazol dando 7-cloro-2-imidazolil-carbonilbenzo[b]tiofeno, seguido de reacción con diclorhidrato de (R)-3-aminoquinuclidina dando clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida.

El clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida usado para los procedimientos de fabricación anteriores puede ser, por ejemplo, cristales (por ejemplo, formas I, II, y mezclas de las mismas), productos amorfos, un aceite o una disolución, y preferentemente una disolución. La cristalización puede realizarse en el mismo recipiente después de la clorhidratación. Un disolvente orgánico acuoso es una mezcla de agua y uno o más disolventes orgánicos. Los disolventes orgánicos preferibles son disolventes orgánicos miscibles en agua, y más preferibles son, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, alcanol Ci-6 tal como metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, y alcano C2-6-diol tal como etilenglicol, propilenglicol), cetonas (por ejemplo, alcanona C3-6 tal como acetona, butanona), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propanonitrilo) y éteres (por ejemplo, dimetoxietano, tetrahidrofurano). Disolventes preferibles son alcoholes, nitrilos y cetonas, y más preferibles son propanoles, butanoles, butanona y acetonitrilo.

En la presente invención, la disolución se supersatura antes de la formación de cristales. El límite entre lós intervalos de temperatura-actividad del agua para las formas I y II se muestra en la Figura 4 como una línea que divide los dominios de las formas I y II.

Las formas de cristal pueden monitorizarse durante el procedimiento de producción. Puede usarse cualquier procedimiento analítico para la monitorización, en tanto que pueda distinguir formas de cristal, y XRD es uno de los procedimientos más preferibles. Con el fin de fabricar una forma pura, la agitación de la mezcla continúa hasta que la forma no deseada se convierte completamente en la forma deseada.

En el procedimiento para fabricar la forma I, la forma X que es diferente de tanto de las formas I como II puede aparecer temporalmente, pero la forma X puede convertirse en la forma I y desaparece si continúa la agitación de la mezcla. IV. Composiciones farmacéuticas de la invención En el presente documento, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina I. En el presente documento también se proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina II.

Las formas cristalinas I y II pueden usarse para preparar un medicamento para tratar enfermedad o afección en un mamífero en necesidad del mismo, en el que mamífero recibiría alivio sintomático de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina I o II. Las formas cristalinas I y II pueden administrarse en combinación con otras medicaciones para beneficio terapéutico aditivo o sinérgico para una enfermedad dada. Las enfermedades incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas más adelante. Las medicaciones incluyen, pero no se limitan a, fármacos que están autorizados para una indicación dada, por ejemplo, inhibidores de la acetilcolinesterasa para enfermedad de Alzheimer.

Debido a que la forma I es muy estable y puede almacenarse durante una duración de tiempo considerable antes de su uso en la preparación de un producto terminado, la forma I es útil en la fabricación del producto terminado incluso cuando el procedimiento de fabricación, es decir, la formulación del principio activo, haga que alguna o toda la forma I se convierta en otra forma.

Las formas cristalinas I y II pueden formularse como disoluciones o suspensiones, en forma de comprimidos, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación controlada y de liberación sostenida), pildoras, aceites, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes, emulsiones, microemulsiones, o con excipientes. Asimismo, también pueden administrarse por cualquier vía convencional, por ejemplo, en forma intravenosa (tanto bolo como infusión), intraperitoneal, intraocularmente, subcutánea, intramuscular, enteralmente, preferentemente por vía oral (por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas), o en una forma nasal, bucal, sub-lingual, transdérmica, o un supositorio, usando formulaciones muy conocidas para aquellos expertos habituales en las ciencias farmacéuticas. Además, las formas cristalinas I y II pueden administrarse en forma de liposomas o similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, sistemas de administración tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Pueden formarse liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Para administración por vía oral en forma de un comprimido o cápsula, las formas cristalinas I y II pueden combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, en la mezcla también pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes, agentes de disgregación y agentes colorantes adecuados. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Lubricantes adecuados usados en estas formas de dosificación incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Agentes de disgregación adecuados son, por ejemplo, almidones, carboximetilalmidón sódico, croscarmelosa sódica y similares. Ejemplos de agentes colorantes adecuados son sesquióxido de hierro, sesquióxido de hierro amarillo, amaranth, eritrosina, tartrazina, Sunset Yellow FCF y similares.

La pauta de dosificación para las formas cristalinas I y II está seleccionada según una variedad de factores que incluyen tipo, especies, edad, peso, sexo y afección médica del paciente; la gravedad de la afección que va a tratarse; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente. Un médico o veterinario experto habitual puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.

En una realización se indica que se obtiene resultados satisfactorios en animales a una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 600 mg o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal del animal.

Dosificaciones intravenosas, subcutáneas o intramusculares inyectadas de las formas cristalinas I y II, cuando se usan para los efectos indicados, oscilarán entre aproximadamente 0,001 y 1 ,0 mg/kg. Además, las formas cristalinas I y II pueden administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vías transdérmicas, usando aquellas formas de parches transdérmicos para la piel muy conocidos para aquellos expertos habituales en esa materia. Para administrar en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosificación puede ser continua en vez de intermitente durante toda la pauta de dosificación. La administración transdérmica también puede lograrse usando enfoques conocidos para aquellos expertos en la materia.

Enfermedades que pueden tratarse usando las formas cristalinas I y II incluyen, pero no se limitan a: afección cognitiva y síntomas de déficit de atención de Alzheimer, neurodegeneración asociada a enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, demencia presenil (deterioro cognitivo leve), demencia senil, esquizofrenia, psicosis, trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos del estado de ánimo y afectivos, esclerosis lateral amiotrófica, trastorno fronterizo de la personalidad, lesión cerebral traumática, problemas del comportamiento y cognitivos asociados a tumores cerebrales, complejo SIDA-demencia, demencia asociada a síndrome de Down, demencia asociada a cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntingdon, depresión, trastorno de ansiedad en general, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, enfermedad de Pick, trastorno por estrés postra umático, desregulación de la ingesta de alimentos que incluye bulimia y anorexia nerviosa, síntomas de deshabituación asociados a dejar de fumar y cese de fármacos dependientes, síndrome de Gilíes de la Tourette, glaucoma, neurodegeneración asociada a glaucoma o síntomas asociados a dolor, o es el tratamiento y/o la profilaxis para la mejora de percepción, concentración, aprendizaje y/o memoria.

EJEMPLIFICACIÓN La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos, que no pretenden ser de ningún modo limitantes.

Ejemplo 1 Preparación de la forma cristalina I Se sintetizó clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida mediante el procedimiento descrito en el documento US 2005-01 19325. Para preparar la forma 1, 1 ,0 kg del compuesto se disolvió en acetonitrilo (5 I) y se calentó a 72 - 78°C. Una vez a esta temperatura se añadió agua (0,5 I). La mezcla se enfrió a 50 - 60°C, en la que los cristales son precisamente visibles y se siembran con cristales semilla de la forma I. La mezcla se mantuvo durante un mínimo de 2 horas, y luego se añadió acetonitrilo (20 I) mientras que se mantenía una temperatura interna de 50 - 60°C. El material se enfrió a 5 - 10°C. Los cristales se aislaron por filtración a vacío y se lavaron con acetonitrilo (2 I). El material se secó a 40°C en un horno a vacío con control de humedad proporcionando 0,8 kg de la forma pura I.

Ejemplo 2 Preparación de la forma cristalina I Se mezclaron acetonitrilo (90 mi) y agua (10 mi) a temperatura ambiente. 1 ,0 mi de esta disolución se añadió a 100,7 mg de la forma cristalina l de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado. Esta suspensión se agitó a 80°C hasta que el componente sólido se disolvió, entonces la temperatura se disminuyó a 40°C durante 80 minutos. Durante el enfriamiento se observó cristalización espontánea a aproximadamente 52°C. A la suspensión se añadieron gota a gota lentamente 2,40 mi de acetonitrilo, y la temperatura disminuyó luego a10°C durante 60 minutos. La suspensión se agitó a la misma temperatura durante 5 horas, y luego el sólido se filtró y se lavó con 0,20 mi de acetonitrilo. Después del secado a vacío se recuperaron 81 ,1 mg de la forma cristalina I.

Ejemplo 3 Preparación de la forma cristalina II Se mezclaron acetonitrilo (90 mi) y agua (10 mi) a temperatura ambiente. 1 ,0 mi de esta disolución se añadió a 100,9 mg de la forma cristalina I de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado. Esta suspensión se agitó a 80°C hasta que el componente sólido se disolvió, entonces la temperatura se disminuyó a 10°C durante 140 minutos. Durante el enfriamiento se observó cristalización espontánea a aproximadamente 51 °C. La suspensión se agitó a la misma temperatura durante 15 horas, entonces el sólido se filtró y se lavó con 0,20 mi de acetonitrilo. Después del secado a vacío se recuperaron 48,7 mg de la forma cristalina II.

Ejemplo 4 Preparación de la forma cristalina II Se trituró clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado (462 g) en 2308,5 mi de acetonitrilo y 230,85 mi de agua a temperatura ambiente durante 4,75 horas. El producto se aisló por filtración y se secó proporcionando 314 g de la forma II pura aislada.

Ejemplo 5 Diagrama de fases en acetonitrilo acuoso (1 ) Mediciones de solubilidad de las formas I y II La solubilidad de las formas I y II se midió a diversas temperaturas entre 5°C y 45°C en acetonitrilo acuoso en el que la concentración de agua era del 0 al 10% en v/v, respectivamente.

La solubilidad se midió según el siguiente procedimiento. Los cristales de la forma I o II y un acetonitrilo acuoso se añadieron a un recipiente de vidrio. La mezcla se agitó con una varilla agitadora magnética recubierta de teflón a una temperatura definida controlada con bloque de aluminio. La fase líquida se muestreó periódicamente, y la concentración del compuesto se midió con cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El material sólido también se recogió al mismo tiempo para identificar la forma de cristal usando XRPD. En el análisis del transcurso de tiempo del cambio en la concentración, esa zona de meseta se identificó como una condición de equilibrio, y el valor medio de estas concentraciones se definió como la "solubilidad" bajo esa condición. La solubilidad medida se resume en la Tabla 1.

Tabla 1 Resultados de la medida de solubilidad * No pudo medirse ** No se realizó (2) Las ecuaciones de solubilidad se modelaron usando JMP 6 (SAS Institute). Con el procedimiento de superficie de respuesta, los valores de solubilidad medidos se aplicaron a la ecuación (1 ) para obtener los modelos de solubilidad en función de la temperatura y la concentración del agua. W y T' se definieron como las ecuaciones (2) y (3), respectivamente. Aquí, C*x, W y T significan solubilidad de una cierta forma de cristal, la concentración del agua en acetonitrilo acuoso (% en v/v) y la temperatura (°C), respectivamente. Los valores constantes de a, b, c, d y f se determinaron aplicando valores de solubilidad medidos con el procedimiento de ajuste por mínimos cuadrados dentro del intervalo del 2 al 10% en v/v de la concentración del agua y dentro del intervalo de 5 a 45°C. La perspectiva de defectos o precisión, valores de estabilidad medidos al 2% - 45°C de ambas formas, 3,5% - 37,5°C de la forma II y 10% - 10,0°C de la forma I se excluyen para formar las fórmulas matemáticas.

C*x = exp(a + b W + c r + d WT + e W2 + f T ) ( ) W = (W- 6) /4 (2) T' = (T- 25) /20 (3) Los resultados del ajuste mostraron que las constantes se determinaron satisfactoriamente, y estos modelos pueden describir la solubilidad dentro del intervalo con sólo menor desviación. La ecuaciones de solubilidad obtenidas de las formas I y II se muestran en la ecuación (4) y (5), respectivamente.

C*i = exp(2,8448 + 1,2517 W + 0,4185 T - 0,1086 W T - 0,2249 W2 + 0,0681 T&) (4) C*n = exp(2,8389 + 1, 1503 W + 0,5101 T - 0,0638 W T - 0, 1888 W'2 + 0,0488 T*) (5) (3) Desarrollo del diagrama de fases La relación termodinámica entre fases de cristal polimórficas es coherente con la solubilidad. Basándose en los resultados de las mediciones de solubilidad es evidente que la relación termodinámica entre los cristales de las formas I y II es enantiotropía. El límite de la forma de cristal estable debe existir en el intervalo en el que se llevó a cabo la medición de solubilidad. En la condición límite la solubilidad de las formas I y II debe ser la misma. Por tanto, la condición límite puede inducirse a partir de la ecuación (4) y (5) y simplificarse como se describe en la ecuación (6). 0,0059 + 0, 1014 W - 0,0916 T - 0,0448 W T - 0,0361 W2 + 0,0193 G2 = 0 (6) La condición límite puede determinarse resolviendo la ecuación límite (6).

Los valores resueltos se muestran en la Tabla 2. Representando los resultados, el diagrama de fases se describió en la Figura 1. Por comodidad, la línea límite que se obtuvo de la ecuación (6) se ajustó por ecuación de cuarto grado de la concentración de agua. Esta fórmula de aproximación y sus valores resueltos se muestran en la ecuación (7) y la Tabla 2, respectivamente.

T = 0,0056^ - 0.1305W3 + 0,283 W2 + 11,3942W- 31,3235 (7) Tabla 2 Valores resueltos de ecuaciones límite Ejemplo 6 Pruebas de interconversión Las pruebas de interconversión también se llevaron a cabo con el fin de confirmar la fiabilidad del diagrama de fases obtenido del Ejemplo 5 (Figura 1 ).

Se añadió disolvente a un recipiente de vidrio y la temperatura se controló con bloque de aluminio. Se añadieron cantidades idénticas de los cristales de las formas I y II al recipiente. Las disoluciones se agitaron durante 13 a 40 h con varilla agitadora magnética recubierta de teflón. El componente sólido se muestreó y se analizó con XRPD para determinar su forma de cristal.

Los resultados se resumieron en la Tabla 3. Estos resultados fueron coherentes con el diagrama de fases del Ejemplo 5.

Tabla 3 Resultados experimentales de las pruebas de interconversión Ejemplo 7 Comportamiento de cristalización en acetonitrilo acuoso (1 ) Forma X La forma X se encontró como otra forma sólida en el estudio de solubilidad.

Un patrón de XRPD típico de la forma X se muestra en la Figura 2. (2) Comportamiento de cristalización en 98% en v/v de acetonitrilo acuoso Los cristales de la forma I se añadieron a 98% en v/v de acetonitrilo acuoso en un recipiente de vidrio. A continuación se añadió 98% en v/v de acrilonitrilo acuoso para preparar la mezcla 40 veces en v/p con respecto al cristal de la forma I. La mezcla se agitó con varilla agitadora magnética recubierta de teflón y se calentó a 80°C con bloque de aluminio. Después de disolverse los cristales, la mezcla se enfrió a una temperatura determinada a la tasa de 30°C por hora.

Después de un tiempo de mantenimiento determinado, los cristales de la forma I se añadieron como cristales semilla según el objeto de un experimento. Los precipitados se muestrearon periódicamente y se analizaron por XRPD.

Los precipitados iniciales en 98% en v/v del sistema de acrilonitrilo acuoso se confirmaron como la forma X. La transformación espontánea de la forma X para formar I no se observó en el plazo de 16 horas. A partir de los resultados de los experimentos de siembra se estimó que la forma I es más estable que la forma X independientemente de la temperatura. La forma X pudo recuperarse con un rendimiento del 84,7%.

Tabla 4 Resultados de los experimentos de cristalización en 98% en v/v de acrilonitrilo acuoso X * apr. 4% en p/p de cristales de la forma I * Se detectó una ligera cantidad de la forma I (3) Comportamiento de transformación en 98% en v/v de acrilonitrilo acuoso Los cristales de la forma I y 40 veces en peso/volumen de volumen de 98% en v/v de acrilonitrilo acuoso se añadieron a un recipiente de vidrio. La mezcla se agitó con varilla agitadora magnética recubierta de teflón y se calentó a 80°C con bloque de aluminio. Después de disolverse, la disolución se enfrió a 5°C a la tasa de 30°C por hora. A la suspensión de la forma X se añadieron 10% en p/p de los cristales de la forma I como cristales semilla a 5°C, luego se controló a una cierta temperatura. Las muestras de material sólido se analizaron por XRPD periódicamente.

La transformación de la forma X para formar I se observó por encima de la temperatura ambiente. Esta tendencia a la transformación también se observó a 5°C en 98% en v/v del sistema de acrilonitrilo acuoso, se estimó que la forma I es más estable que la forma X independientemente de la temperatura, aunque la transformación cinética fue extremadamente lenta a baja temperatura.

Tabla 5 Resultados de los experimentos de transformación en 98% en v/v de acrilonitrilo acuoso * Justo después de la siembra a 5°C * Se detectó una ligera cantidad de la forma I (4) Comportamiento de transformación en 97% en v/v de acrilonitrilo acuoso Los cristales de la forma X y 97% en v/v de acrilonitrilo acuoso se añadieron a un recipiente de vidrio. La mezcla se agitó con varilla agitadora magnética recubierta de teflón a la temperatura controlada con bloque de aluminio. El componente sólido se muestreó periódicamente y se analizó por XRPD para determinar la forma de cristal.

La transformación espontánea de la forma X en la forma I se observó en todos los experimentos. Se estimó que la forma I es más estable que la forma X independientemente de la temperatura en 97% en v/v de acrilonitrilo acuoso.

Tabla 6 Resultados de experimentos de transformación en 97% en v/v de acrilonitrilo acuoso Ejemplo 8 Pruebas de ínterconversión en diversos disolventes Una mezcla de las formas cristalinas I y II (25 mg/25 mg) se agitó en 0,5 mi de cada disolvente orgánico/agua mostrado en la Tabla 7 durante 3 días a 5, 25, 40 y 60°C, respectivamente, y los precipitados se filtraron, entonces las formas de cristal se confirmaron por XRPD. Los resultados se mostraron en la Tabla 7.

Tabla 7 Resultados de las pruebas de interconversion en diversos disolventes Ejemplo 9 Relación entre concentraciones de agua y los valores de la actividad del agua a diversas temperaturas Los valores de la actividad del agua de diversas concentraciones de agua (es decir, 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 y 20% en v/v) en diversos disolventes orgánicos (es decir, 1 -propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, acetona, 2-butanona y acetonitrilo) a diversas temperaturas (es decir, 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 y 60°C), respectivamente, se calcularon usando COSMOTHERME versión 2.1 basándose en el procedimiento de Cosmo-RS.

Los valores de las concentraciones de agua (% en v/v) se calcularon en la línea límite (ecuación (6)) entre la forma I y la forma II a diversas temperaturas (es decir, 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30 y 35°C) y se convirtieron en los valores de la actividad del agua usando una curva de regresión de la ecuación cúbica para representaciones de los valores de la actividad del agua frente a las concentraciones de agua a diversas temperaturas (Figura 3). La Tabla 8 indica la relación entre los contenidos de agua (% en v/v) y los valores de la actividad del agua en la línea límite del diagrama de fases. Los valores de la actividad del agua y las temperaturas correspondientes se ajustaron por la ecuación (7) con una buena correlación (coeficiente de correlación: 0,997).

T = 183X-64,2 (7) Tabla 8 Relación entre la concentraciones de agua (% en v/v) y los valores de la actividad del agua a diversas temperaturas Los resultados de las pruebas de interconversión se representaron y la línea límite por la ecuación (7) se representó sobre el diagrama de fases de la forma I y la forma II como se muestra en la Figura 4. La línea límite separó aproximadamente la forma I y la forma II en todos los sistemas de disolventes experimentados.

Ejemplo 10 Cristalización de la forma cristalina I (1 ) 1 -Propanol La forma cristalina I (100,1 mg) se disolvió en 1 mi de 1 -propanol/agua (9:1 (v/v)) a 70°C. La mezcla se enfrió gradualmente a 60°C durante 20 minutos, y a la misma se añadió 1 mi de 1 -propanol. La mezcla se enfrió de nuevo gradualmente a 5°C durante 110 minutos con agitación. Luego se añadieron a la misma 3 mi de 1 -propanol, y la mezcla se agitó a 5°C durante la noche. Los cristales se aislaron por filtración a vacío y se secaron bajo aire a temperatura ambiente dando la forma cristalina 1 (11 ,1 mg). (2) 2-Propanol La forma cristalina I (100,1 mg) se disolvió en 1 mi de 2-propanol/agua (9:1 (v/v)) a 90°C. La mezcla se enfrió gradualmente a 25°C durante 130 minutos, y a la misma se añadió 1 mi de 2-propanol. La mezcla se enfrió de nuevo gradualmente a 5°C, y se añadieron 3 mi de 2-propanol. La mezcla se agitó a 5°C durante 4 días. Los cristales se aislaron por filtración a vacío y se secaron bajo aire a temperatura ambiente dando la forma cristalina I (48,9 mg). (3) 1-Butanol La forma cristalina I (100,0 mg) se disolvió en 1 mi de 1-butanol/agua (9:1 (v/v)) a 60°C, y a la misma se añadió 1 mi de 1-butanol. La mezcla se enfrió gradualmente a 25°C durante 70 minutos, y a la misma se añadieron 3 mi de 1-butanol. La mezcla se enfrió de nuevo gradualmente a 5°C, y se agitó a 5°C durante la noche. Los cristales se aislaron por filtración a vacío y se secaron bajo aire a temperatura ambiente dando la forma cristalina I (29,0 mg). (4) 2-Butanol La forma cristalina I (100,0 mg) se disolvió en 1 mi de 2-butanol/agua (9:1 (v/v)) a 90°C. La mezcla se enfrió gradualmente a 60°C durante 60 minutos, y a la misma se añadió 1 mi de 2-butanol. La mezcla se enfrió gradualmente a 25°C durante 70 minutos, y a la misma se añadieron 3 mi de 2-butanol. La mezcla se enfrió de nuevo gradualmente a 5°C, y se agitó a 5°C durante la noche. Los cristales se aislaron por filtración a vacío y se secaron bajo aire a temperatura ambiente dando la forma cristalina I (52,1 mg). (5) Acetona La forma cristalina I (100,2 mg) se disolvió en 1 ,3 mi de acetona/agua (9:1 (v/v)) a reflujo. La mezcla se enfrió gradualmente a 25°C durante 70 minutos, y a la misma se añadieron 1 ,3 mi de acetona. La mezcla se enfrió gradualmente a 5°C, y a la misma se añadieron 3,9 mi de acetona. La mezcla se agitó durante 4 días a 5°C. Los cristales se aislaron por filtración a vacío y se secaron bajo aire a temperatura ambiente, dando la forma cristalina I (74,5 mg). (6) 2-Butanona La forma cristalina I (100,3 mg) se disolvió en 1 mi de 2-butanona/agua (9:1 (v/v)) a 60°C. Se añadieron 4 mi de 2-butanona a la misma. La mezcla se enfrió gradualmente a 25°C durante 70 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Los cristales se aislaron por filtración a vacío y se secaron bajo aire a temperatura ambiente dando la forma cristalina I (70,0 mg).

Ejemplo 11 Cristalización de la forma cristalina II (1 ) 1 -Propanol La forma cristalina I (100,0 mg) se disolvió en 1 mi de 1 -propanol/agua (9:1 (v/v)) a 60°C. La mezcla se enfrió gradualmente a 5°C durante 110 minutos, y se agitó durante 4 días a 5°C. Los cristales se aislaron por filtración a vacío y se secaron bajo aire a temperatura ambiente dando la forma cristalina II (11 ,0 mg). (2) 2-Propanol La forma cristalina I (100,3 mg) se disolvió en 1 mi de 2-propanol/agua (9:1 (v/v)) a 90°C. La mezcla se enfrió gradualmente a 5°C durante 170 minutos, y se agitó durante 5 días a 5°C. Los cristales se aislaron por filtración a vacío y se secaron bajo aire a temperatura ambiente dando la forma cristalina II (40,2 mg). (3) 1-Butanol La forma cristalina I (100,1 mg) se disolvió en 1 mi de 1-butanol/agua (9:1 (v/v)) a 70°C. La mezcla se enfrió gradualmente a 5°C durante 130 minutos, y a la misma se añadió 1 mi de 1-butanol. La mezcla se agitó durante 4 días a 5°C. Los cristales se aislaron por filtración a vacío y se secaron bajo aire a temperatura ambiente dando la forma cristalina II (31 ,6 mg). (4) 2-Butanol La forma cristalina I (100,2 mg) se disolvió en 1 mi de 2-butanol/agua (9:1 (v/v)) a 90°C. La mezcla se enfrió gradualmente a 5°C durante 170 minutos, y a la misma se añadió 1 mi de 2-butanol. La mezcla se agitó durante 4 días a 5°C. Los cristales se aislaron por filtración a vacío y se secaron bajo aire a temperatura ambiente dando la forma cristalina II (54,7 mg). (5) Acetona La forma cristalina I (100,3 mg) se disolvió en 1 ,2 mi de acetona/agua (9:1 (v/v)) a reflujo. La mezcla se enfrió gradualmente a 5°C durante 110 minutos, y a la misma se añadió 1 mi de acetona. La mezcla se agitó durante 4 días a 5°C. Los cristales se aislaron por filtración a vacío y se secaron bajo aire a temperatura ambiente dando la forma cristalina II (36,4 mg). (6) 2-Butanona La forma cristalina I (100,2 mg) se disolvió en 1 mi de 2-butanona/agua (9:1 (v/v)) a 60°C. La mezcla se enfrió a 5°C durante 110 minutos. A continuación se añadieron a la misma 4 mi de 2-butanona. La mezcla se agitó durante 4 días a 5°C. Los cristales se aislaron por filtración a vacío y se secaron bajo aire a temperatura ambiente dando la forma cristalina II (76,7 mg).

Ejemplo 12 Datos físicos de las formas I y II (1 ) Difracción de rayos X en polvo (XRD) Los patrones de difracción se tomaron a temperatura y humedad ambiente usando un difractómetro Rigaku RINT-TTR III con radiación de Cu Ka. El ángulo de difracción, 2T, se barrió de 3 a 40 a la tasa de 2°/minuto a un tamaño de etapa de 0,02°. Los resultados de este análisis se muestran en las Figuras 5 y 6, que son los mismos que aquellos medidos contra un patrón de silicio interno. (2) Solubilidad La cantidad en exceso de las muestras, formas I y II, se suspendieron en agua, y se equilibraron agitando durante 20 minutos a 25°C o 37°C, respectivamente. Las cantidades de compuesto disuelto se determinaron usando un sistema Waters Alliance HPLC 2695, detectadas por UV 210 nm. Los resultados de este análisis se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9 Solubilidad en agua de las formas cristalinas I y II (3) Higroscopicidad La higroscopicidad de las formas I y II se investigó usando un sistema de medición superficial, DVS-1 , entre 10% de HR y 90% de HR a 25°C. No hubo higroscopicidad en la forma I. Por otra parte, hubo una higroscopicidad en la forma II, y el valor de agua de aproximadamente el 4% aumentó y disminuyó entre el 10% de HR y 90% de HR por absorción y desorción de aprox. 1 mol de agua de canal.

Incorporación por referencia Los contenidos enteros de todas las patentes, solicitudes de patente publicadas y otras referencias citadas en el presente documento se incorporan expresamente por este documento en el presente documento en sus totalidades por referencia.

Equivalentes Aquellos expertos en la materia reconocerán, o podrán determinar usando no más que experimentación rutinaria, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Se consideró que tales equivalentes están dentro del alcance de la presente invención y están cubiertos por las siguientes reivindicaciones. Además, cualquier intervalo numérico o alfabético proporcionado en el presente documento pretende incluir tanto el valor superior como inferior de aquellos intervalos. Además, está previsto que cualquier listado o agrupación, al menos en una realización, represente una clave o modo conveniente de realizaciones independientes del listado; como tal, cada uno miembro de la lista debe considerarse una realización separada.

Claims (72)

REIVINDICACIONES

1. Una forma cristalina I de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos expresados como 2T a uno o ambos de 17,48 y 20,58 + 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

2. La forma cristalina I de la reivindicación 1 , caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos un pico expresado como 2T a 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21 ,74 y 25,46 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

3. La forma cristalina I de la reivindicación 2, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos dos picos expresados como 2T a 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21 ,74 y 25,46 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

4. La forma cristalina I de la reivindicación 2, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos cuatro picos expresados como 2T a 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21 ,74 y 25,46 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

5. La forma cristalina I de la reivindicación 2, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos seis picos expresados como 2T a 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21 ,74 y 25,46 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

6. La forma cristalina I de la reivindicación 2, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos ocho picos expresados como 2T a 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21 ,74 y 25,46 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

7. La forma cristalina I de la reivindicación 2, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente picos expresados como 2T a 4,50, 9,04, 14,60, 15,14, 15,80, 16,60, 18,16, 18,44, 19,48, 21 ,74 y 25,46 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

8. Una forma cristalina II de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos expresados como 2T a uno o ambos de 21 ,16 y 21 ,38 ± 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

9. La forma cristalina II de la reivindicación 8, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos un pico expresado como 20 a 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 y 25,00 + 0,20 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

10. La forma cristalina II de la reivindicación 9, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos dos picos expresados como 2T a 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 y 25,00 ± 0,2 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

11. La forma cristalina II de la reivindicación 9, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos cuatro picos expresados como 2T a 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 y 25,00 ± 0,2 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

12. La forma cristalina II de la reivindicación 9, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos seis picos expresados como 2T a 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 y 25,00 ± 0,2 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

13. La forma cristalina II de la reivindicación 9, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente al menos ocho picos expresados como 2T a 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 y 25,00 ± 0,2 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

14. La forma cristalina II de la reivindicación 9, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene adicionalmente picos expresados como 2T a 4,48, 9,00, 13,58, 15,62, 16,48, 19,02, 19,44, 22,46 y 25,00 ± 0,2 grados cuando se mide contra un patrón de silicio interno.

15. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

16. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.

17. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad que puede tratarse o prevenirse por la activación del receptor alfa-7.

18. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14 para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad que puede tratarse o prevenirse por la activación del receptor alfa-7.

19. Un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que puede tratarse o prevenirse por la activación del receptor alfa-7 que comprende administrar a un sujeto la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

20. Un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad que puede tratarse o prevenirse por la activación del receptor alfa-7 que comprende administrar a un sujeto la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.

21. Un procedimiento para mejorar la cognición o tratar pérdida cognitiva en un sujeto que comprende administrar a un sujeto la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

22. El procedimiento de la reivindicación 21, en el que el sujeto padece un trastorno seleccionado de: trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad y enfermedad de Parkinson.

23. El procedimiento de la reivindicación 21 , en el que el sujeto padece un trastorno seleccionado de enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.

24. Un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado de trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia, procedimiento que comprende administrar a un sujeto la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

25. Un procedimiento para tratar un sujeto que está en riesgo de desarrollar un trastorno seleccionado de: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia, procedimiento que comprende administrar al sujeto la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

26. Un procedimiento para tratar un sujeto de más de 60 años que comprende administrar al sujeto la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

27. Un procedimiento para tratar un sujeto para pérdida de memoria relacionada con la edad que comprende administrar al sujeto la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

28. El procedimiento de la reivindicación 27, en el que el sujeto tiene más de 60 años.

29. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, procedimiento que comprende combinar la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

30. El procedimiento según la reivindicación 29, procedimiento que comprende combinar la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con un líquido.

31. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, procedimiento que comprende llenar una cápsula con una composición que comprende la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

32. Un procedimiento para mejorar la cognición o tratar pérdida cognitiva en un sujeto que comprende administrar a un sujeto la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.

33. El procedimiento de la reivindicación 32, en el que el sujeto padece un trastorno seleccionado de: trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad y enfermedad de Parkinson.

34. El procedimiento de la reivindicación 32, en el que el sujeto padece un trastorno seleccionado de enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.

35. Un procedimiento para tratar un trastorno seleccionado de trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia, procedimiento que comprende administrar a un sujeto la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.

36. Un procedimiento para tratar un sujeto que está en riesgo de desarrollar un trastorno seleccionado de: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia, procedimiento que comprende administrar al sujeto la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.

37. Un procedimiento para tratar un sujeto de más de 60 años que comprende administrar al sujeto la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.

38. Un procedimiento para tratar un sujeto para pérdida de memoria relacionada con la edad que comprende administrar al sujeto la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.

39. El procedimiento de la reivindicación 38, en el que el sujeto tiene más de 60 años.

40. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, procedimiento que comprende combinar la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14 con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

41. El procedimiento según la reivindicación 40, procedimiento que comprende combinar la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14 con un líquido.

42. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, procedimiento que comprende llenar una cápsula con una composición que comprende la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.

43. Un procedimiento de fabricación de una forma cristalina I de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende: (1 ) agitar clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en un disolvente orgánico acuoso dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua I, si se requiere disminuyendo la temperatura y/o la actividad del agua del mismo, para formar una forma cristalina I sustancialmente pura, y (2) aislar la forma cristalina I resultante, en el que el intervalo de temperatura-actividad del agua I se define por la siguiente relación de la temperatura y la actividad del agua del disolvente orgánico acuoso, la actividad del agua (x) del disolvente orgánico acuoso es de 0,16 a 0,73; y la temperatura (T) del disolvente orgánico acuoso es superior a (183x -64,2) e inferior a la temperatura de ebullición del disolvente orgánico acuoso.

44. El procedimiento de la reivindicación 43, en el que en la etapa (1 ) el estado inicial del clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en un disolvente orgánico acuoso es una disolución, y la disolución se agita dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua I disminuyendo la temperatura y/o la actividad del agua del mismo.

45. El procedimiento de la reivindicación 43, en el que en la etapa (1 ) el estado inicial del clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en un disolvente orgánico acuoso es una suspensión, y la suspensión se agita dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua I, si se requiere disminuyendo la temperatura y/o la actividad del agua del mismo.

46. El procedimiento de la reivindicación 44, en el que en la etapa (1 ) los cristales semilla de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida se añaden a la disolución.

47. El procedimiento de la reivindicación 46, en el que los cristales semilla son la forma I de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado.

48. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 43 a 47, en el que la actividad del agua es de 0,29 a 0,59.

49. El procedimiento de la reivindicación 43, en el que la temperatura está entre -10°C y 60°C y superior a la siguiente T: T = 183x - 57,6 en la que x es la actividad del agua del disolvente orgánico acuoso y T es una temperatura (°C).

50. El procedimiento de la reivindicación 49, en el que la temperatura del punto final en la etapa (1) está entre 0°C°C.

51. El procedimiento de la reivindicación 43, en el que el disolvente orgánico acuoso es una mezcla de agua y uno o más de disolventes orgánicos que son miscibles con agua y están seleccionados de alcoholes, cetonas, nitritos y éteres.

52. El procedimiento de la reivindicación 43, en el que el disolvente orgánico acuoso es una mezcla de agua y uno o más de disolventes orgánicos que son miscibles con agua y están seleccionados de propanol, butanol, butanona y acetonitrilo.

53. Un procedimiento de fabricación de una forma cristalina II de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, que comprende: (1 ) agitar clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2- carboxamida en un disolvente orgánico acuoso dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua II, si se requiere disminuyendo la temperatura y/o la actividad del agua del mismo, para formar una forma cristalina II, y (2) aislar la forma cristalina II resultante, en el que el intervalo de temperatura-actividad del agua II se define por la siguiente relación de la temperatura y la actividad del agua del disolvente orgánico acuoso, la actividad del agua (x) del disolvente orgánico acuoso es de 0,16 a 0,73; y la temperatura (T) del disolvente orgánico acuoso es inferior a (183x - 64,2) y superior a la temperatura del punto de congelación del disolvente orgánico acuoso.

54. El procedimiento de la reivindicación 53, en el que en la etapa (1 ) el estado inicial del clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en un disolvente orgánico acuoso es una disolución, y la disolución se agita dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua II disminuyendo la temperatura y/o la actividad del agua del mismo.

55. El procedimiento de la reivindicación 53, en el que en la etapa (1 ) el estado inicial del clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en un disolvente orgánico acuoso es una suspensión, y la suspensión se agita dentro del intervalo de temperatura-actividad del agua II, disminuyendo opcionalmente la temperatura y/o la actividad del agua del mismo.

56. El procedimiento de la reivindicación 54, en el que en la etapa (1 ) los cristales semilla de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida se añaden a la disolución.

57. El procedimiento de la reivindicación 56, en el que los cristales semilla son la forma II de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado.

58. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 53 a 57, en el que la actividad del agua es de 0,29 a 0,59.

59. El procedimiento de la reivindicación 53, en el que la temperatura está entre -10°C y 60°C y es inferior a la siguiente T: T = 183x - 70,8 en la que x es la actividad del agua del disolvente orgánico acuoso y T es una temperatura (°C).

60. El procedimiento de la reivindicación 59, en el que la temperatura del punto final en la etapa (1) está entre 0°C y 35°C.

61. El procedimiento de la reivindicación 53, en el que el disolvente orgánico acuoso es una mezcla de agua y uno o más de disolventes orgánicos que son miscibles con agua y están seleccionados de alcoholes, cetonas, nitrilos y éteres.

62. El procedimiento de la reivindicación 53, en el que el disolvente orgánico acuoso es una mezcla de agua y uno o más de disolventes orgánicos que son miscibles con agua y están seleccionados de propanol, butanol, butanona y acetonitrilo.

63. Un procedimiento para preparar la forma cristalina I de la reivindicación 1 , procedimiento que comprende: (a) calentar 10 - 30% en peso de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3- il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en acetonitrilo o un acetonitrilo acuoso a entre 60°C y el punto de ebullición de la disolución (b) opcionalmente añadir agua a la mezcla para disolver completamente el clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (c) enfriar la disolución hasta que los cristales sean precisamente visibles; (d) si el contenido de agua es superior al 3% en volumen/volumen cuando los cristales son precisamente visibles, añadir acetonitrilo a la mezcla de manera que el contenido de agua sea inferior al 3% en volumen/volumen; (e) enfriar la mezcla resultante a por debajo 15°C; y (f) aislar clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]t¡ofeno-2-carboxamida monohidratado cristalino.

64. El procedimiento de la reivindicación 63, en el que el agua añadida en la etapa (a) no lleva el contenido de agua de la mezcla a por encima del 30% en volumen/volumen.

65. El procedimiento de la reivindicación 63, en el que clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida está presente al 15-25% en peso en la etapa (a).

66. El procedimiento de la reivindicación 63, en el que clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida está presente al 16-20% en peso en la etapa (a).

El procedimiento de la reivindicación 63, en el que clorhidrato de (R)-7- cloro-N-(qu¡nucl¡dinr3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida está presente al 1 7-19% en peso en la etapa (a).

68. El procedimiento de la reivindicación 63 que comprende además añadir la forma I de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado a la mezcla después de que los cristales sean precisamente visibles.

69. El procedimiento de la reivindicación 63, en el que la etapa (c) comprende enfriar la disolución a por debajo 55°C.

70. El procedimiento de la reivindicación 63, en el que la etapa (c) comprende enfriar la disolución a por debajo 50°C.

71 . Un procedimiento para preparar la forma cristalina II de la reivindicación 8, procedimiento que comprende: (a) calentar 5 - 1 5% en peso de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3- il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida en 2-butanol o un 2-butanol acuoso a entre 60°C y el punto de ebullición de la disolución; (b) si el contenido de agua es inferior al 5% en volumen/volumen, añadir agua a la mezcla de manera que el contenido de agua no sea inferior al 5% en volumen/volumen; (c) enfriar la disolución a por debajo 10°C; (d) mantener la mezcla resultante a por debajo de 10°C; y (e) aislar el clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2- carboxamida monohidratado cristalino.

72. Un procedimiento para preparar la forma cristalina II de la reivindicación 8, procedimiento que comprende: (a) añadir clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]t¡ofeno-2- carboxamida a (i) acetonitrilo o (ii) acrilonitrilo acuoso para crear una composición que es 10-20% en peso de clorhidrato de (R)-7-cloro-N- (quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida; (b) opcionalmente añadir agua a la composición para preparar el contenido de agua 6-10%; (c) opcionalmente enfriar la disolución a por debajo de 10°C¡ (d) dejar que se formen los cristales; y (e) aislar el clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado cristalino.