JP2002523413A - ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドとしてのピリジルエーテルおよびチオエーテル、ならびにその治療的用途 - Google Patents

ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドとしてのピリジルエーテルおよびチオエーテル、ならびにその治療的用途

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JP2002523413A JP2000566270A JP2000566270A JP2002523413A JP 2002523413 A JP2002523413 A JP 2002523413A JP 2000566270 A JP2000566270 A JP 2000566270A JP 2000566270 A JP2000566270 A JP 2000566270A JP 2002523413 A JP2002523413 A JP 2002523413A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、痛み、アルツハイマー病、記憶喪失もしくは痴呆、または運動機能の喪失の治療で有用なニコチン性アセチルコリン受容体の選択的調節物質としての式（Ｉ）の化合物［式中、ｍは０、１、もしくは２であり；ｐは０もしくは１であり；ＹはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、そしてＲ1ないしＲ7は多様な置換基である］を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 簡潔には、本発明により、ニコチン性アセチルコリン受容体の選択的調節物質
が提供される。より具体的には、本発明は、痛み、アルツハイマー病、記憶喪失
もしくは痴呆、または運動機能の喪失の治療で有用な、選択的ニコチン性アセチ
ルコリン受容体のアゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニストもしくはアロ
ステリック結合分子としてのピリジルエーテルおよびチオエーテルを提供する。
【０００２】 （発明の背景） ホラデイ（Ｈｏｌｌａｄａｙ）らは、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎ
ｄ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏ
ｎｓｈｉｐ ｏｆ （Ｒ）−５−（２−Ａｚｅｔｉｄｉｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）
−２−ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＡＢＴ５９４），ａ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｏ
ｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ，Ｎｏｎ−Ｏｐｉａｔｅ Ａｎａｌｇｅｓｉｃ Ａｇ
ｅｎｔ Ａｃｔｉｎｇ ｖｉａ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃ
ｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、１９９８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．、４１、４０７において、ＡＢＴ５９４の製造法およびその治療的有用性
を記述している。類似の開示が、ドネリー・ロバーツ（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏ
ｂｅｒｔｓ）ら、１９９８、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２
８５、７７７および７８７；デッカー（Ｄｅｃｋｅｒ）ら、１９９８、Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４６、２３により、および第ＷＯ ９８／２５９
２０号になされており；ここで、ＡＢＴ５９４は一般構造：
【０００３】
【化６】
【０００４】 内に含有される。
【０００５】 アブレオ（Ａｂｒｅｏ）らは、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｅｔｈｅｒ Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔｈａｔ ｅｎｈａｎｃｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｆｕｎｃ
ｔｉｏｎ」、１９９４、Ｗ．Ｏ．特許第９４／０８９９２号において、複素環エ
ーテル化合物の製造法およびその治療的有用性を記述している。類似の開示が、
アブレオ（Ａｂｒｅｏ）ら、１９９６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９、８１７に
なされている。一般に、該複素環エーテル化合物は構造：
【０００６】
【化７】
【０００７】 を有し、 式中、Ａは飽和複素環であり、Ｂは不飽和複素環であり、そしてＲはＨもしくは
Ｃ1-6アルキルである。
【０００８】 リン（Ｌｉｎ）らは、「３−Ｐｙｒｉｄｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ ｅｔｈｅｒ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｓｅｆｕｌ ｉｎ Ｃｏ
ｎｔｒｏｌｌｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎａｐｔｉｃ Ｔｒａｎｓｍｉｓ
ｓｉｏｎ」、１９９７、米国特許第５，６２９，３２５号において、ピリジルエ
ーテル化合物の製造法およびその治療的有用性を記述している。類似の開示が、
リン（Ｌｉｎ）ら、１９９７、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０、３８５によりなさ
れている。一般に、３−ピリジルオキシメチル複素環エーテル化合物は、構造：
【０００９】
【化８】
【００１０】 を有し、 式中、Ｒ1はＨもしくはＣ1-6アルキルであり；Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ビニルもし
くはフェニルであり；ＬはＣ1-6連結基であり、そしてＲ3はＨもしくはＣ1-6ア
ルキルである。
【００１１】 シャンクリン（Ｓｈａｎｋｌｉｎ）らは、「Ａｒｙｌｏｘｙ ａｎｄ Ａｒｙ
ｌｏｘｙａｌｋｌａｚｅｔｉｄｉｎｅｓ ａｓ Ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ
ａｎｄ Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ Ａｇｅｎｔｓ」、１９９２、米国特
許第５，１３０，３０９号において、アリールオキシおよびアリールオキシアル
キルアゼチジンの製造法ならびにそれらの治療的有用性を記述している。一般に
、記述されているアゼチジン類は、式：
【００１２】
【化９】
【００１３】 を有し、 式中、ｎは０ないし３であり、ＲはＨ、Ｃ1-4アルキルもしくはアリールアルキ
ルであり、そしてＡｒはフェニルもしくは置換されたフェニルである。
【００１４】 コスフォード（Ｃｏｓｆｏｒｄ）らは、「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｐｙｒｉ
ｄｉｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ， Ｔｈｅｉｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ａｓ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ａｃｅｔｙ
ｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、１９９６、Ｗ．Ｏ．特許第９６／３
１４７５号において、置換ピリジン誘導体の製造法およびその治療的有用性を記
述している。一般に、該ピリジン誘導体は、式：
【００１５】
【化１０】
【００１６】 を有し、 式中、ＡはピリジンおよびＮを連結する１〜６個の原子の架橋分子種であり、Ｂ
はＮおよびＺを連結する１〜４個の原子の架橋分子種であり、ＺはＨ、Ｃ1-6ア
ルキル、アルキニルもしくはアリールであり；Ｒ3はＨもしくは低級アルキルで
あり；そしてＲ2、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、アルキニル、アリ
ールもしくはＳを含有する基である。
【００１７】 マクドナルド（ＭｃＤｏｎａｌｄ）らは、「Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ａ
ｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、１９９８、米国特許第５，
７２３，４７７号において、Ｃ−３置換ピリジル化合物の製造法およびその治療
的有用性を記述している。類似の開示が、マクドナルド（ＭｃＤｏｎａｌｄ）ら
、１９９７、米国特許第５，７０３，１００号；マクドナルド（ＭｃＤｏｎａｌ
ｄ）ら、１９９７、米国特許第５，６７７，４５９号；メンザギ（Ｍｅｎｚａｇ
ｈｉ）ら、１９９７、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８０、３
７３、３８４および３９３；ならびにロイド（Ｌｌｏｙｄ）ら、１９９８、Ｌｉ
ｆｅ Ｓｃｉ．、６２、１６０１になされている。一般に、該Ｃ−３置換ピリジ
ル化合物は、式：
【００１８】
【化１１】
【００１９】 を有し、 式中、Ａは５〜７員環を形成する１〜３個の原子の架橋部分であり；Ｂは−Ｏ−
、−Ｓ−、−ＮＲ10−、−ＣＨＲ10−、＝ＣＲ10−もしくは＝Ｎ−であり；Ｒ2
、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はＨ、Ｃ1-6アルキル、アリール、アルキニル、またはＯ、
ＳもしくはＮ（Ｒ）含有基であり；そしてＲ7およびＲ9はＨ、Ｃ1-6アルキル、
アリールもしくはアルキニルである。
【００２０】 カルドウェル（Ｃａｌｄｗｅｌｌ）らは、「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｔｒｅａ
ｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」
、１９９３、米国特許第５，２１２，１８８号において、アルケニルピリジル化
合物の製造法およびその治療的有用性を記述している。類似の開示が、ベンチェ
リフ（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ）ら、１９９６ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ．、２７９、１４１３および１４２２になされている。一般に、該アル
ケニルピリジル化合物は、一般式：
【００２１】
【化１２】
【００２２】 を有し、 ここでｎは１〜５であり、ＲはＨもしくはＣ1-5アルキルであり、そしてＸはハ
ロゲンである。
【００２３】 クロックス（Ｃｒｏｏｋｓ）らは、「Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕ
ｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、１９９７、米国
特許第５，６９１，３６５号において、ニコチン類似物の製造法およびその治療
的有用性を記述している。一般に、該ニコチン類似物は、構造：
【００２４】
【化１３】
【００２５】 を有し、 式中、Ｒは２〜１９個の炭素原子をもつアルキルもしくは分枝状アルキル、シク
ロアルキル、アラルキルまたはアルケニルである。
【００２６】 シェン（Ｓｈｅｎ）らは、「７−Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］−Ｈｅ
ｐｔａｎｅ ａｎｄ −Ｈｅｐｔｅｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｃｈ
ｏｌｉｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄｓ」、１９９６、Ｗ．Ｏ
．特許第９６／０６０９３号において、７−アザビシクロ［２．２．２］ヘプタ
ンおよび−ヘプテン誘導体の製造法ならびにそれらの治療的有用性を記述してい
る。類似の開示がシェン（Ｓｈｅｎ）ら、１９９４、Ｗ．Ｏ．特許第９４／２２
８６８号によりなされている。一般に、該ヘプタンおよびヘプテン誘導体は、式
：
【００２７】
【化１４】
【００２８】 を有し、 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7はＨ、アルキルもしくはアルキ
ル−ヘテロ原子含有基である。
【００２９】 ダイブス（Ｄｙｂｅｓ）らは、「Ａｎｔｉｃｏｃｃｉｄａｌ Ｃｙｃｌｉｃａ
ｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｌｓ ａｎｄ Ｅｓｔｅｒｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」、１９７
８、米国特許第４，０９４，９７６号において、環状アミノエタノールおよびエ
ステルの製造法ならびにそれらの治療的有用性を記述している。一般に、該環状
アミノエタノールは、式：
【００３０】
【化１５】
【００３１】 を有し、 式中、ｎは３〜５であり、また、ＲはＨもしくはアシル基である。
【００３２】 カルドウェル（Ｃａｌｄｗｅｌｌ）らは、「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｔｒｅａ
ｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ」、
１９９３、米国特許第５，２１４，０６０号において、３−アミノアルキルピリ
ジンの製造法およびその治療的有用性を記述している。一般に、３−アミノアル
キルピリミジンは、式：
【００３３】
【化１６】
【００３４】 を有し、 式中、ＲはＣ1-7アルキルであり、ＸはＨ以外の置換基であり、ｐは１〜５であ
り、ｍは０〜４であり、そしてｎは０〜８である。
【００３５】 ニコチン性アセチルコリン受容体のトピックについての２個の最近の総説、す
なわち、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎ
ｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ
ｏｖｅｒｙ」１９９７、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０、４１６９におけるホラ
デイ（Ｈｏｌｌａｄａｙ）ら；および、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔ
ｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃ
ｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａ
ｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｄｅｍｅｎｔｉａ」１９９５、Ｄｒｕｇ．
Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、３５、１９１におけるホラデイ（Ｈｏｌｌａｄａｙ）らが存
在する。
【００３６】 （発明の要約） 本発明により、一般式のニコチン性アセチルコリン受容体の選択的調製物質、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩およびエステルが提供される。
【００３７】
【化１７】
【００３８】 式中 ｍは０、１もしくは２から選択され； ｐは０もしくは１から選択され； ＹはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2より成る群から選択され； Ｒ1は、Ｈ−、ＨＯ−、Ｏ−、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ2-6アルケニル−、Ｃ2-6アル
キニル−、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル−、フェニルＣ1-3アルキル−、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルフェ
ニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1 -6 アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2および−Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルよ
り成る群から独立に選択され；ここで、Ｒ1は、炭素原子上で１ないし３個のＲa 置換基で場合によっては置換され；ここで、Ｒaは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
コキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、カルボメトキシ、アセトキシ、ニトロ、Ｃ
ｌ、ＢｒおよびＦより成る群から独立に選択され； Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニルおよびヘテロアリールより成る群から独立
に選択され；ここでヘテロアリールは下で定義されるとおりであり； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃｌ、ＢｒおよびＦより成る群から選択されるが；
但し、ｍが０である場合にはＲ3はＣｌ、ＢｒもしくはＦでないことを条件とし
；そして Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素および選択される基より成る群から独立に選択
され；ここで、該基は、 ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ3； ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆもしくは−Ｉ； ｃ）Ｃ1-4アルコキシ基：−ＯＣ1-4アルキル；ここでアルキルはＲqにより場合
によっては一もしくは二置換され；ここで Ｒqは、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ−（Ｏ）ＮＨ2、
ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ
ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＯＯＭa（ここで、Ｍaは、水素、ア
ルカリ金属、メチルおよびフェニルより成る群から選択される）、テトラゾリル
（ここで、結合の点はテトラゾール環の炭素原子であり、そして窒素原子の１個
が既に定義されたようなＭaにより一置換される）ならびに−ＳＯ3Ｍb（ここで
Ｍbは水素およびアルカリ金属より成る群から選択される）より成る群から選択
され； ｄ）ヒドロキシ基：−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs；ここで Ｒsは、Ｃ1-4アルキル、フェニルおよびヘテロアリール（そのそれぞれは、既に
定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二置換される）より成る群か
ら選択される基であり； ここで ヘテロアリールは、５もしくは６個の環原子を有し、結合の点である最低１個の
炭素原子を有し、６個の環原子の場合にはＮにより置き換えられる１から３個ま
での炭素原子を有し、５個の環原子の場合にはＯ、ＳもしくはＮにより置き換え
られる１個の炭素原子を有し、そして、場合によっては、Ｎにより置き換えられ
る３個までの付加的な炭素原子を有する単環の芳香族炭化水素基であり； ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここで ＲyおよびＲzは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル（既に定義されたようなＲqにより場合によ
っては一もしくは二置換される）、ＲyおよびＲzが縮合されている環を形成する
３ないし５員の二基(diradical)（既に定義されたようなＲqで場合によっては一
もしくは二置換される）、ならびにＲyおよびＲzが縮合されている環を形成する
、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）2−により中断される２な
いし５員の二基（既に定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二置換
される）より成る群から独立に選択され； ｇ）イオウ基：−Ｓ（＝（Ｏ）n）−Ｒs；ここでｎは０、１もしくは２から選択
され、そしてＲsは既に定義されたとおりであり； ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲyおよびＲzは既に定義
されたとおりであり； ｉ）アジド基：Ｎ3； ｊ）ホルミルアミノ基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ；ここで ＲtはＨおよびＣ1-4アルキルより成る群から選択され；ここで該アルキル鎖は既
に定義されたようなＲqにより場合によっては一もしくは二置換され； ｋ）（Ｃ1-4アルキル）カルボニルアミノ基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1- 4 アルキル；ここで Ｒtは既に定義されたとおりであり；ここで該アルキル鎖は既に定義されたよう
なＲqにより場合によっては一もしくは二置換され； ｌ）（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニルアミノ基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
−Ｃ1-4アルキル；ここで Ｒtは既に定義されたとおりであり；ここで該アルキル鎖は既に定義されたよう
なＲqにより場合によっては一置換され； ｍ）ウレイド基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲt、Ｒyお
よびＲzは既に定義されたとおりであり； ｎ）スルホンアミド基：−（Ｎ−Ｒt）ＳＯ2Ｒs；ここでＲsおよびＲtは既に定
義されたとおりであり； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）（Ｃ1-4アルキル）カルボニル基；ここでカルボニルはアセタール化され（
すなわち−Ｃ（ＯＭｅ）2Ｃ1-4アルキル）；ここで該アルキルは既に定義された
ようなＲqにより場合によっては一置換され； ｑ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs；ここでＲsは既に定義されたとおりであり
； ｒ）ヒドロキシイミノメチル基；ここで酸素もしくは炭素原子はＣ1-4アルキル
基で場合によっては置換され（すなわち−ＣＲy＝ＮＯＲz）；ここでＲyおよび
Ｒzは既に定義されたとおりであるが； 但し、ＲyおよびＲzは一緒になって環を形成しなくてもよいことを条件とし； ｓ）（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル；ここで
アルキルは既に定義されたようなＲqにより場合によっては一もしくは二置換さ
れ； ｔ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲyおよびＲzは既に定
義されたとおりであり； ｕ）その中の窒素原子がＣ1-4アルキル基により付加的に置換されていてよいＮ
−ヒドロキシカルバモイルもしくはＮ（Ｃ1-4アルコキシ）カルバモイル基（す
なわち−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲy）Ｒz）；ここでＲyおよびＲzは既に定義された
とおりであるが； 但し、ＲyおよびＲzは一緒になって環を形成しなくてもよいことを条件とし； ｖ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲyおよびＲzは既
に定義されたとおりであり； ｗ）カルボキシル基：−ＣＯＯＭb；ここでＭbは既に定義されたとおりであり；
ｘ）チオシアナート基：−ＳＣＮ； ｙ）トリフルオロメチルチオ基：−ＳＣＦ3； ｚ）テトラゾリル基；ここで、結合の点はテトラゾール環の炭素原子であり、ま
た、いずれかの１個の窒素原子が、水素、アルカリ金属およびＣ1-4アルキル基
より成る群から選択される置換基により一置換され；ここで、Ｃ1-4アルキル基
は既に定義されたようなＲqにより場合によっては一もしくは二置換され； ａａ）ホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）2］、アルキルホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−
［Ｏ（Ｃ1-4アルキル）］］、アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−（Ｃ1- 4 アルキル）］、ホスホルアミド［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）Ｎ（Ｒy）ＲzおよびＰ＝Ｏ−
（ＯＭb）ＮＨＲx］、スルフィノ（ＳＯ2Ｍb）、スルホ（ＳＯ3Ｍb）、ならびに
ＣＯＮＭbＳＯ2Ｒx、ＣＯＮＭbＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、ＳＯ2ＮＭbＣＯＮ（Ｒy）Ｒ z およびＳＯ2ＮＭbＣＮより成る群から選択されるアシルスルホンアミドより成
る群から選択される陰イオン性官能基；ここで Ｒxはフェニルおよびヘテロアリールより成る群から選択され；ここで、ヘテロ
アリールは既に定義されたとおりであり、また、フェニルおよびヘテロアリール
置換基は既に定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二置換され；Ｍb 、ＲyおよびＲzは既に定義されたとおりであり； ａｂ）Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル基；ここで、環中のいずれかの１個の炭素原子が
、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-4アルキル）より成る群から選択されるヘテロ原
子により置き換えられ；また、その中でいずれかの１個の付加的な炭素原子がＮ
ＨもしくはＮ（Ｃ1-4アルキル）で置き換えられてよく、また、その中で、各窒
素ヘテロ原子に隣接する最低１個の炭素原子がその結合される水素原子の双方を
１個の酸素により置き換えさせてそれによりカルボニル部分が形成されるが； 但し、環中に最大で２個のカルボニル部分が存在することを条件とし； ａｃ）Ｃ2−Ｃ4アルケニル基；ここで該基はａ）ないしａｂ）のいずれか１つよ
り成る群から選択される置換基により場合によっては一置換されるか、もしくは
、フェニル、ピリジル、キノリンおよびイソキノリンより成る群から選択される
置換基により場合によっては一置換され；ここで、各フェニル、ピリジル、キノ
リンもしくはイソキノリン置換基は、既に定義されたようなＲqにより場合によ
っては一もしくは二置換され； ａｄ）Ｃ1−Ｃ4アルキル基； ａｅ）ａ）ないしａｄ）のいずれか１つより成る群から選択される置換基により
一置換されたＣ1−Ｃ4アルキル； ａｆ）２−オキサゾリジノニル部分；ここで、結合の点はオキサゾリジノン環の
窒素原子であり；ここで、環の酸素原子は、ＳおよびＮＲt（ここでＲtは既に定
義されたとおりである）より成る群から選択されるヘテロ原子により場合によっ
ては置き換えられ、また、オキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個がａ）ない
しａｅ）のいずれか１つより成る群から選択される置換基により場合によっては
一置換され； ａｇ）Ｃ2−Ｃ4アルキニル基；ここで該基はａ）ないしａｆ）のいずれか１つお
よびトリアルキルシリルより成る群から独立に選択され； ａｈ）フェニル基 ａｉ）二環基；ここで、該基は、ナフチル、ビフェニル、キノリン、インドリジ
ン、インドール、イソインドール、インドリン、ベンゾフラン、インダゾール、
ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、シンノリン、キノキサリン、フタラ
ジンおよびキナゾリンより成る群から独立に選択され； ａｊ）複素環基；ここで、該基は、フリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾ
リル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニルおよびイ
ソキノリニルより成る群から独立に選択され；ならびに、 ａｋ）アリールおよびヘテロアリール基；ここで、該基は、ａｈ）からａｊ）の
いずれか１つより成る群から独立に選択され；ここで、該基は、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ハ
ロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびＣ1−Ｃ6アルキルアミノよ
り成る群から独立に選択される１ないし２個の置換基で置換され、その中でいず
れかの末端の炭素原子がカルボキシルおよびＣ2−Ｃ6アルコキシカルボニルより
成る群から選択される基により置き換えられてよい。
【００３９】
【発明の詳細な記述】
上の包括的な記述に関して、一般式（Ｉ）のある種の化合物が好ましい。とり
わけ好ましい態様は、 Ｒ1が、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ペンチル、シクロヘキシルメチル、
３−メチル−１−ブチン−３−イル、４−ジメチルアミノベンゾイル、２−ヒド
ロキシメチルベンゾイル、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、４−メト
キシフェノキシカルボニル、４−カルボメトキシフェノキシカルボニル、４−メ
チルフェノキシカルボニル、２，６−ジメチルフェノキシカルボニル、１−アセ
トキシ−１−メチルエトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルより成
る群から選択され； Ｒ2が、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ペンチル、フェニル、チエニルおよ
びピリジルより成る群から選択され； Ｒ3が、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル
、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ペンチルおよびｎ−ペンチルより
成る群から選択され；好ましくはＲ3は水素であり； Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−（ＣＨ2）3ＣＨ3 、−ＯＣＨ3、−ＳＣＨ3、−テトラゾリル、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−
ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＣＯＮ（ＣＨ3 ）2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＳＯＣ
Ｈ3、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｎ3 、−ＯＣＯＣＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ3）ＯＨ、−
ＣＦ3、ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、Ｂｒ
、Ｃｌ、Ｆ、−ＳＣＦ3、−ＣＨ2ＳＣＦ3、−ＳＣＨ2ＣＦ3、−ＣＯＣＨ3、−Ｃ
Ｈ＝ＮＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−ＯＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣ
Ｈ3、−ＮＨＣＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＳＯ2ＣＨ3、−ＳＣＮ、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨＣＨＯ、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＯ2
Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨおよび−ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＯＮＨ2より成る群から独
立に選択され；そして ヘテロアリールが、ピロール、ピリジン（１Ｎ）；オキサゾール、チアゾール、
オキサジン（１Ｎ＋１Ｏもしくは１Ｓ）；チアジアゾール（２Ｎ＋１Ｓ）；フラ
ン（１Ｏ）；チオフェン（１Ｓ）；ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピ
ラジン（２Ｎ）；トリアゾール、トリアジン（３Ｎ）；およびテトラゾール（４
Ｎ）より成る群から選択される、 化合物、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩およびエステルである。 一般的合成方法 本発明の代表的化合物は、下述される一般的合成方法のスキームに従って合成
することができ、そしてその後に続く特定の合成方法のスキームで、より具体的
に具体的に説明される。これらのスキームは具体的説明であるため、本発明は表
現される化学反応および条件により制限されるとして解釈されるべきでない。こ
れらのスキームで使用される多様な出発原料の製造法は当業者の熟練内に十分に
ある。
【００４０】 本発明の化合物は、好ましい一段階反応スキームで作成することができ、この
スキームは、所望の置換基Ｒ1ないしＲ7を得るための多様な工程により先行また
は後に続かれてよく、そして、その後にＮ−Ｒ1へのＮ−ＲPRの脱保護が続く。
好ましい一段階反応は、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応［ミツノブ（Ｏ．
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１（１９８１）］として既知の慣
習的手順により実施する。 スキームＡ スキームＡを参照すれば、ピリジニルアルコール化合物Ａ１が、ミツノブの条
件下で環状アルカノール化合物Ａ２と反応されて、本明細書のピリジニルエーテ
ルの所望の基礎的環構造を生成する。該反応は、ベンゼン、トルエンもしくはＴ
ＨＦのような適する溶媒中、一夜室温ないし還流で、トリフェニルホスフィンお
よびジエチルもしくはジイソプロピルアゾジカルボキシレートのいずれかのそれ
ぞれ１もしくは２等量の存在下で起こる。その後、保護基ＲPRを所望のように除
去しかつ置き換える。適する保護基は、メチル、エチルもしくはプロピルのよう
なＣ1-8の置換もしくは未置換のアルキル；または、ベンジルカルボキシレート
、アリルカルボキシレート、アセチル、ベンゾイルもしくはプロパノイルのよう
なＣ1-8の置換アシルを包含する。多くの特定の保護基ＲPRがＲ1の定義内に包含
される。そうして、最終生成物は、窒素保護基として合成で利用されたＲ1での
置換を便宜的に有することができる。こうした場合には脱保護は不必要である。
【００４１】
【化１８】
【００４２】 当業者は、式（Ｉ）の化合物を製造するための他の方法を想像することができ
る。例えば、類似の出発原料Ａ２’で脱離基を使用することができ、ここでは化
合物Ａ２’上のヒドロキシが−ＯＭもしくは−ＯＴで置き換えられ、そして化合
物Ａ１と反応されてエーテル結合を形成する。この反応の条件は十分に報告され
ている。式（Ｉ）においてＹがＳであるチオエーテル結合は、ヒドロキシがスル
フヒドリルで置き換えられている類似の出発原料化合物Ａ１’を使用して、正に
記述された化合物Ａ２’を使用する様式で製造することができる。チオエーテル
結合は、過酸化物のような酸化剤の使用によりＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2に酸
化可能である。
【００４３】 本発明の記述において使用される用語は普遍的に使用され、かつ、当業者に既
知である。
【００４４】 上の定義を参照すれば、「アルキル」という用語は直鎖もしくは分枝状鎖の脂
肪族炭化水素基を指す。
【００４５】 「その製薬学的に許容できる塩およびエステル」という用語は、製薬化学者に
明らかであるとみられる本発明の化合物の塩およびエステルの形態、すなわち、
非毒性でありかつ本発明の前記化合物の薬物動態学的特性に好都合に影響を及ぼ
すとみられるものを指す。好都合な薬物動態学的特性を有する化合物、すなわち
非毒性でありかつ十分な嗜好性、吸収、分布、代謝および排泄を提供する薬物動
態学的特性を所有するものは、製薬化学者に明らかであるとみられる。選択にお
いてまた重要である性質がより実際的な他の因子は、原料の費用、結晶化の容易
さ、収量、安定性、吸湿性および生じるバルク薬の流動性である。
【００４６】 適する塩の例は、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸
塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩およびサッカリン酸塩を
包含する。
【００４７】 適するエステルの例は、−ＣＯＯＭa、−ＣＯＯＭbおよび−ＣＯＯＨが、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカ
ルボニル、９−アントリルオキシカルボニル、ＣＨ3ＳＣＨ2ＣＯＯ−、テトラヒ
ドロフル−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシカ
ルボニル、フル−２−ウルオキシカルボニル、ベンゾイルメトキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカル
ボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ジフェニ
ルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、アダマンチルオキシ
カルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフ
ェニルオキシカルボニルもしくはテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニ
ルで置き換えられているエステルを包含する。
【００４８】 本発明の好ましい化合物は表１に列挙され、そして以下の式の化合物を包含す
る：
【００４９】
【化１９】
【００５０】 ここで、Ｒ1ないしＲ7およびｍは以下の組み合わせより成る群から選択される：
【００５１】
【表４】
【００５２】
【表５】
【００５３】
【表６】
【００５４】 式（Ｉ）の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に関する障害の
患者（ヒトおよび他の霊長類）を治療するための製薬学的組成物で使用すること
ができる。従って、該化合物は、痛み、アルツハイマー病、記憶喪失／痴呆もし
くは運動機能の喪失の治療で有効である。該化合物はとりわけ痛みの治療で有効
である。
【００５５】 好ましい経路は経口投与であるが、しかしながら、化合物を静脈内注入もしく
は局所投与により投与してよい。経口用量は１日に約０．０５ｍｇから約１００
ｍｇまでの範囲にわたる。本発明の数種の化合物は１日に約０．０５ｍｇから約
５０ｍｇまでの範囲で経口で投与してよい一方、他者は１日に約０．０５ｍｇか
ら約２０ｍｇまでの範囲で投与してよい。注入用量は、数分から数日までの範囲
にわたる期間にわたって、製薬学的担体と混合された約１．０から約１．０×１
０4ｍｇ／分までの阻害剤の範囲にわたることができる。局所投与のためには、
式（Ｉ）の化合物は、ベヒクルに対し約０．１％の薬物から約１０％の薬物まで
の濃度で製薬学的担体と混合してよい。
【００５６】 製薬学的組成物は慣習的な製薬学的賦形剤および調合技術を使用して製造する
ことができる。経口の投薬形態は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠
剤などであることができる。典型的な固体担体は、乳糖、デンプン、ブドウ糖、
メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニト
ールなどのような不活性物質であり；そして典型的な液体の経口賦形剤はエタノ
ール、グリセロール、水などを包含する。全部の賦形剤は、投薬形態製造の当業
者に既知の慣習的技術を使用して、必要なように、崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、
滑沢剤、結合剤などと混合してよい。非経口の投薬形態は水もしくは別の滅菌担
体を使用して製造することができる。 特定の合成方法 本発明を具体的に説明するために以下の実施例を包含する。これらの実施例は
本発明を制限しない。それらは本発明の一実施方法を示唆することを意味してい
るのみである。当業者は、彼らに明らかである、本発明の他の実施方法を見出す
ことができる。しかしながらそれらの方法は本発明の範囲内にあると思われる。
【００５７】 試薬は、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅ
ｒ）、ファルツ アンド バウエル（Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ）、ＴＣＩ
アメリカ（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）から購入し、そしてさらなる精製を行わず
に使用した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ−３００
分光計で収集した。化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）δH,C＝０．０
ｐｐｍに関して報告する。スペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＣＤ3ＯＤもしくはＣ
ＤＣｌ3を使用して周囲温度で獲得した。質量分析スペクトル分析はファイソン
ズ（Ｆｉｓｏｎｓ）の機器（ヒューレット パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａ
ｃｋａｒｄ）ＨＰＬＣ駆動型電子スプレーＭＳ機器）で実施した。分析的ＨＰＬ
Ｃ分析は、ヒューレット パッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）の液
体クロマトグラフィーシステム（ＹＭＣカラム、４ｍｍ×５０ｍｍ、４ｍｍＣ18 、１．０ｍＬ／分、９５％水性媒体（０．１％ＴＦＡ）から９５％ＣＨ3ＣＮ（
０．１％ＴＦＡ）までの８分の勾配、２２０および２６０ｎｍ）で実施した。 実施例１
【００５８】
【化２０】
【００５９】 ３−（３−アゼチジニルオキシ）−ピリジン 段階（ａ）：１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシアゼチジン ５０ｍＬのエタノール中の２．３９ｇｍ（１０ｍｍｏｌ）の１−（ジフェニル
メチル）−３−ヒドロキシアゼチジンに２３９ｍｇのＰｄ／Ｃを添加した。その
後、反応混合物を室温で２日間水素化した。２日後に、セライトを通して懸濁液
を濾過し、そしてＨ2ＯおよびＭｅＯＨで洗浄した。合わせられた濾液を減圧下
で濃縮した。その後、２５ｍＬのＨ2Ｏおよび２５ｍＬのジオキサン、２．６２
ｇｍ（１２ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔ−ブチルおよび２．１ｍＬ（１２ｍｍｏｌ
）のＤＩＥＡを含有する５０ｍＬの溶液を、氷浴温度で粗生成物に添加した。反
応混合物をゆっくりと室温まで加温し、そして室温で５時間攪拌させた。５時間
後に溶媒を真空中で除去した。１００ｍＬのＨ2Ｏおよび１００ｍＬの酢酸エチ
ルを残渣に添加した。水層を除去した後に有機層をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗
浄し、そして減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１、ヘキ
サン：酢酸エチル）により粗生成物を精製して、５６０ｍｇ（３２％）の透明な
油状物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ４．４８（１Ｈ、ｍ
）、４．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｍ）、１．４３
（９Ｈ、ｓ）。 段階（ｂ）：３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−アゼチジニルオキシ）−
ピリジン −２０℃の５ｍＬの無水ＴＨＦ中の３１５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＰＰｈ3
に１８９μＬ（１．２ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤを一滴ずつ添加した。溶液を−２０
℃で１０分攪拌させた。１０分後に、１７３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−
３−ヒドロキシアゼチジンおよび２ｍＬの無水ＴＨＦを含有する溶液を一滴ずつ
添加した。溶液を再度、−２０℃で１０分攪拌させた。１０分後に９５ｍｇ（１
ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシピリジンを溶液に一度に添加した。その後、溶液を
７０℃までゆっくりと加熱し、そして７０℃で一夜攪拌させた。翌日、溶媒を減
圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（２：１、ヘキサン：酢酸エチ
ル）により粗生成物を精製して１６０ｍｇ（６４％収率）の黄色油状物を得た： 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．０
５（１Ｈ、ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｍ）、４．３４−４．００（２Ｈ、ＡＢ、Ｊ
＝６．６、９．７Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）。 段階（ｃ）：３−（３−アゼチジニルオキシ）−ピリジン １６０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−
アゼチジニルオキシ）−ピリジンに、３ｍＬのＴＦＡおよび３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2 を含有する６ｍＬの溶液を氷浴温度で添加した。反応溶液を室温までゆっくりと
加温し、そして室温で５０分攪拌させた。５０分後に溶媒を真空中で除去し、そ
してフラッシュクロマトグラフィー（９：１：０．０５、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ
：濃ＮＨ4ＯＨ）により粗生成物を精製して６２ｍｇ（６７％）の白色固形物を
得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．２３（２Ｈ、ｂｒ ｓ）
、７．３８（２Ｈ、ｂｒ ｄ）、５．２４（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、４．５８（２Ｈ
、ｂｒ ｄ）、４．２０（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）；質量分析スペク
トル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １５１．７（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例２
【００６０】
【化２１】
【００６１】 ３−（３−ピロリジニルオキシ）−ピリジン 段階（ａ）：１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン ８３１μＬ（１０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシピロリジンに、２５ｍＬのＨ2
Ｏおよび２５ｍＬのジオキサン、２．６２ｇｍ（１２ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔ
−ブチル、ならびに２．１ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを含有する５０ｍＬ
の溶液を氷浴温度で添加した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、そして
室温で５時間攪拌させた。５時間後に溶媒を真空中で除去した。残渣に１００ｍ
ＬのＨ2Ｏおよび１００ｍＬの酢酸エチルを添加した。水層を除去した後に有機
層をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下に濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（２：１、ヘキサン：酢酸エチル）により粗生成物を精製して
、１．６ｇｍ（８５．６％）の透明な油状物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ４．３５（１Ｈ、ｍ）、３．４１−３．２５（４Ｈ、ｍ）、
１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。 段階（ｂ）：３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニルオキシ）ピ
リジン −２０℃の１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の７５５ｍｇ（２．８８ｍｍｏｌ）のＰＰ
ｈ3に、４５３μＬ（２．８８ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤを一滴ずつ添加した。溶液
を−２０℃で１０分攪拌させた。１０分後に、４５０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の
１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンおよび５ｍＬの無水Ｔ
ＨＦを含有する溶液を一滴ずつ添加した。溶液を再度、−２０℃で１０分攪拌さ
せた。１０分後、溶液に２２９ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシピリジ
ンを一度に添加した。溶液を室温で一夜攪拌させた。翌日、溶媒を減圧下に除去
した。フラッシュクロマトグラフィー（１：４、ヘキサン：酢酸エチル）により
粗生成物を精製して１．３ｇｍの生成物を得、それはいくらかのトリフェニルホ
スピンオキシドを含有した。 段階（ｃ）：３−（３−ピロリジニルオキシ）−ピリジン １．３ｇｍの３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニルオキシ）
−ピリジンに、５ｍＬのＴＦＡおよび５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を含有する１０ｍＬの
溶液を氷浴温度で添加した。反応溶液を室温までゆっくりと加温し、そして室温
で５０分攪拌させた。５０分後に溶媒を真空中で除去し、そしてフラッシュクロ
マトグラフィー（９：１：０．０５、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ4ＯＨ）によ
り粗生成物を精製して、１２０ｍｇ（二段階で３０．４％の収率）の透明な油状
物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝２．６Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｍ
）、５．００（１Ｈ、ｍ）、３．１３−２．８８（４Ｈ、ｍ）、２．２０−１．
９５（２Ｈ、ｍ）；質量分析スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６５．６（Ｍ＋Ｈ + ）。 実施例３
【００６２】
【化２２】
【００６３】 ３−（３−（Ｓ）−ピロリジニルオキシ）−ピリジン ３−ヒドロキシピロリジンの代わりに適切な３−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジ
ンを使用して、実施例２の手順により、３−（３−（Ｓ）−ピロリジニルオキシ
）−ピリジンを透明な油状物として製造した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
Ｄ3ＯＤ）δ８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝３．６Ｈｚ）、７．４３−７．３４（２Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｍ）、３
．１２−２．８７（４Ｈ、ｍ）、２．２０−１．９２（２Ｈ、ｍ）；質量分析ス
ペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６５．６（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例４
【００６４】
【化２３】
【００６５】 ３−（３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ）−ピリジン ３−ヒドロキシピロリジンの代わりに適切な３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジ
ンを使用して、実施例２の手順により、３−（３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ
）−ピリジンを透明な油状物として製造した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
Ｄ3ＯＤ）δ８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝４．４Ｈｚ）、７．４３−７．３４（２Ｈ、ｍ）、５．００（１Ｈ、ｍ）、３
．１３−２．８９（４Ｈ、ｍ）、２．２０−１．９５（２Ｈ、ｍ）；質量分析ス
ペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １６５．６（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例５
【００６６】
【化２４】
【００６７】 ３−（１−メチル−３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ）−ピリジン １６４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の３−（３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ）−ピリ
ジンに、３００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒド、３１４ｍｇ（５
ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ3、および５ｍＬの無水ＴＨＦを室温で添加した。懸
濁液に２ｍＬのトリフルオロ酢酸を一滴ずつ添加した。懸濁液を室温で一夜攪拌
させた。翌日、２０ｍＬの４Ｎ ＮａＯＨおよび氷片を含有する混合物を懸濁液
にゆっくりと添加した。その後、混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し
た。合わせられた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（１５：１、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）により粗生成物
を精製して９ｍｇ（５％）の透明な油状物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＣＤ3ＯＤ）δ８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｍ
）、７．３８（２Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｍ）、２．９４−２．８０（３Ｈ
、ｍ）、２．５２−１．９３（３Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）；質量分析ス
ペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７９．４（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例６
【００６８】
【化２５】
【００６９】 ２−クロロ−５−（３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ）−ピリジン ３−ヒドロキシピロリジンの代わりに適切な３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジ
ン、および３−ヒドロキシピリジンの代わりに２−クロロ−５−ヒドロキシピリ
ジンを使用して、実施例２の手順により、２−クロロ−５−（３−（Ｒ）−ピロ
リジニルオキシ）−ピリジンを透明な油状物として製造した：1Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ
＝２．３、８．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．２８（
１Ｈ、ｓ）、３．６３−３．３１（４Ｈ、ｍ）、２．３４（２Ｈ、ｍ）。 実施例７
【００７０】
【化２６】
【００７１】 ３−（１−メチル−３−ピロリジニルオキシ）−ピリジン −２０℃の１３ｍＬの無水ＴＨＦ中の６２９ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＰＰｈ 3 に、３７８μＬ（２．４ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤを一滴ずつ添加した。溶液を−
２０℃で１０分攪拌させた。１０分後に、２２０μＬ（２．０ｍｍｏｌ）の１−
メチル−３−ヒドロキシピロリジンおよび２ｍＬの無水ＴＨＦを含有する溶液を
一滴ずつ添加した。溶液を再度、−２０℃で１０分攪拌させた。１０分後、１９
０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシピリジンを一度に溶液に添加した。
溶液を室温で一夜攪拌させた。翌日、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロ
マトグラフィー（９：１、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ）により粗生成物を精製して２
６０ｍｇ（７２．９％）の透明な油状物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3）δ８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．２２−７．１３（２Ｈ、ｍ）、４．８５（１Ｈ、ｍ）、
２．８９−２．７６（３Ｈ、ｍ）、２．４８−１．９５（３Ｈ、ｍ）、２．４０
（３Ｈ、ｓ）；質量分析スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７９．６（Ｍ＋Ｈ+）
。 実施例８
【００７２】
【化２７】
【００７３】 ３−（１−エチル−３−ピロリジニルオキシ）−ピリジン Ｎ−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに適切なＮ−エチル−３−ヒ
ドロキシピロリジンを使用して、実施例７の手順により、３−（１−エチル−３
−ピロリジニルオキシ）−ピリジンを透明な油状物として製造した：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、８
．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．２２−７．１３（２Ｈ、ｍ）、４．
８７（１Ｈ、ｍ）、２．８５（３Ｈ、ｍ）、２．５８−１．９５（５Ｈ、ｍ）、
１．１４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；質量分析スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
１９３．５（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例９
【００７４】
【化２８】
【００７５】 ３−（１−イソプロピル−３−ピロリジニルオキシ）−ピリジン Ｎ−メチル−３−ヒドロキシピロリジンの代わりに適切なＮ−イソプロピル−
３−ヒドロキシピロリジンを使用して、実施例７の手順により、３−（１−イソ
プロピル−３−ピロリジニルオキシ）−ピリジンを淡黄色油状物として製造した
：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６
Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３，１．１Ｈｚ）、７．２３−７．１
３（２Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｍ）、３．０８−１．９７（７Ｈ、ｍ）、１
．１６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、１．１４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）
；質量分析スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０７．５（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１０
【００７６】
【化２９】
【００７７】 ３−（３−ピペリジニルオキシ）−ピリジン 段階（ａ）：１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピペリジン ２５ｍＬのＨ2Ｏおよび２５ｍＬのジオキサン、２．６２ｇｍ（１２ｍｍｏｌ
）の二炭酸ジ−ｔ−ブチルならびに２．１ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを含
有する５０ｍＬの溶液を、１．３８ｇｍ（１０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシピロ
リジンに氷浴温度で添加した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、そして
室温で５時間攪拌させた。５時間後に溶媒を真空中で除去した。残渣に１００ｍ
ＬのＨ2Ｏおよび１００ｍＬの酢酸エチルを添加した。水層を除去した後に有機
層をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下に濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー（１：１、ヘキサン：酢酸エチル）により粗生成物を精製して
１．９７ｇｍ（９８．０％）の白色固形物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＣＤ3ＯＤ）δ３．８６−３．５０（３Ｈ、ｍ）、２．９８−２．８１（２Ｈ
、ｍ）、１．９２−１．７３（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．５０−
１．３６（２Ｈ、ｍ）。 段階（ｂ）：３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジニルオキシ）−
ピリジン −２０℃の１３ｍＬの無水ＴＨＦ中の６２９ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＰＰｈ 3 に３７８μＬ（２．４ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤを一滴ずつ添加した。溶液を−２
０℃で１０分攪拌させた。１０分後に、４０２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の１−ｔ
−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピペリジンおよび２ｍＬの無水ＴＨＦを
含有する溶液を一滴ずつ添加した。溶液を再度、−２０℃で１０分攪拌させた。
１０分後に、１９０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシピリジンを溶液に
一度に添加した。溶液を室温で一夜攪拌させた。翌日、減圧下に溶媒を除去した
。フラッシュクロマトグラフィー（１：１、ヘキサン：酢酸エチル）により粗生
成物を精製して１３０ｍｇの生成物を得、これはいくらかのトリフェニルホスピ
ンオキシドを含有した。 段階（ｃ）：３−（３−ピペリジニルオキシ）−ピリジン １３０ｍｇの３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジニルオキシ）
−ピリジンに、５ｍＬのＴＦＡおよび５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2を含有する１０ｍＬの
溶液を氷浴温度で添加した。反応溶液を室温までゆっくりと加温し、そして室温
で５０分攪拌させた。５０分後に溶媒を真空中で除去し、そして、フラッシュク
ロマトグラフィー（９：１：０．０５、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ4ＯＨ）に
より粗生成物を精製して、８３ｍｇ（定量的収量）の透明な油状物を得た：1Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ
）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４９−７．３４（２Ｈ、ｍ）
、４．５２（１Ｈ、ｍ）、３．２０−２．８０（４Ｈ、ｍ）、２．０５−１．５
５（４Ｈ、ｍ）；質量分析スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７９．６（Ｍ＋Ｈ+
）。 実施例１１
【００７８】
【化３０】
【００７９】 ３−（３−（Ｓ）−ピペリジニルオキシ）−ピリジン ３−ヒドロキシピペリジンの代わりに適切な３−（Ｒ）−ヒドロキシピペリジ
ンを使用して、実施例１０の手順により、３−（３−（Ｓ）−ピペリジニルオキ
シ）−ピリジンを透明な油状物として製造した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＣＤ3ＯＤ）δ８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．４９−７．３４（２Ｈ、ｍ）、４．５２（１Ｈ、ｍ）、
３．２０−２．８０（４Ｈ、ｍ）、２．０５−１．５５（４Ｈ、ｍ）；質量分析
スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １７９．６（Ｍ＋Ｈ+）。 実施例１２
【００８０】
【化３１】
【００８１】 ２−クロロ−３−ブロモ−５−（３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ）−ピリジン
段階（ａ）：２−クロロ−３−ブロモ−５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル３−
（Ｒ）−ピロリジニルオキシ）−ピリジン −２０℃の１００ｍＬの無水ＴＨＦ中の３．１５ｇｍ（１２ｍｍｏｌ）のＰＰ
ｈ3に１．８９ｍＬ（１２ｍｍｏｌ）のＤＥＡＤを一滴ずつ添加した。溶液を−
２０℃で１０分攪拌させた。１０分後に、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中に１．８７ｇ
ｍ（１０ｍｍｏｌ）の１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｒ）−ヒドロキシピ
ロリジンを含有する溶液を一滴ずつ添加した。溶液を再度、−２０℃で１０分攪
拌させた。１０分後、溶液に、２．０８ｇｍ（１０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３
−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンを一度に添加した。溶液を室温で一夜攪拌さ
せた。翌日、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（３：１
、ヘキサン：酢酸エチル）により粗生成物を精製して３．６５ｇｍ（６５％）の
泡状残渣を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．０５（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、５．０９（１
Ｈ、ｓ）、３．６６−３．３２（４Ｈ、ｍ）、２．１８（２Ｈ、ｍ）、１．４６
（９Ｈ、ｓ）。 段階（ｂ）：２−クロロ−３−ブロモ−５−（３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ
）−ピリジン 適切な２−クロロ−３−ブロモ−５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル３−（Ｒ
）−ピロリジニルオキシ）−ピリジンを使用して、実施例２ｃの手順により、２
−クロロ−３−ブロモ−５−（３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ）−ピリジンを
透明な油状物として製造した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．
０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、
５．０９（１Ｈ、ｓ）、３．６３−３．３１（４Ｈ、ｍ）、２．３４（２Ｈ、ｍ
）。 実施例１３
【００８２】
【化３２】
【００８３】 ２−クロロ−３−（４−シアノ）フェニル−５−（３−（Ｒ）−ピロリジニルオ
キシ）−ピリジン 段階（ａ）：２−クロロ−３−（４−シアノ）フェニル−５−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ）−ピリジン ５６７ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３−ブロモ−５−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニル３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ）−ピリジンおよび３３０ｍ
ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の４−シアノフェニルホウ酸に、６ｍＬのトルエン、６
ｍＬの無水エタノール、１．２５ｍＬの［１Ｍ］Ｎａ2ＣＯ3、６３ｍｇ（１．５
ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌおよび２９ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3
）4をＮ2下室温で添加した。懸濁液を８０℃までゆっくりと加熱し、そして８０
℃で一夜攪拌させた。翌日、上清を収集しそして真空中で濃縮した。フラッシュ
クロマトグラフィー（５：２、ヘキサン：酢酸エチル）により粗生成物を精製し
て５００ｍｇ（８３％）の泡状残渣を得た。 段階（ｂ）：２−クロロ−３−（４−シアノ）フェニル−５−（３−（Ｒ）−ピ
ロリジニルオキシ）−ピリジン ４９０ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の適切な２−クロロ−３−（４−シアノ）フ
ェニル−５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ）
−ピリジンを使用して、実施例２ｃの手順により、３４０ｍｇ（７５％）の２−
クロロ−３−（４−シアノ）フェニル−５−（３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ
）−ピリジンを透明な油状物として製造した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
Ｄ3ＯＤ）δ８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．２Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ
、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ、ｓ）、３．３４−２．９１（４Ｈ、ｍ）
、２．１９−２．０４（２Ｈ、ｍ）。 実施例１４
【００８４】
【化３３】
【００８５】 ２−クロロ−３−（３−メトキシ）フェニル−５−（３−（Ｒ）−ピロリジニル
オキシ）−ピリジン ５７０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の適切な２−クロロ−３−（３−メトキシ）
フェニル−５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ
）−ピリジンを使用して、実施例１３の手順により、３８０ｍｇ（７２％）の２
−クロロ−３−（３−メトキシ）フェニル−５−（３−（Ｒ）−ピロリジニルオ
キシ）−ピリジンを透明な油状物として製造した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＣＤ3ＯＤ）δ８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｍ
）、７．０１（３Ｈ、ｍ）、５．０６（１Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３
．１６−２．９０（４Ｈ、ｍ）、２．２１−２．０３（２Ｈ、ｍ）。 実施例１５
【００８６】
【化３４】
【００８７】 ２−クロロ−３−（４−トリメチルシリルエチニル）フェニル−５−（３−（Ｒ
）−ピロリジニルオキシ）−ピリジン 段階（ａ）：２−クロロ−３−（４−トリメチルシリルエチニル）フェニル−５
−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ）−ピリジ
ン ４５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１．６８ｇｍ（４．４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−３
−ブロモ−５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ
）−ピリジンに、４．５ｍＬのＥｔ3Ｎ、１．２６ｍＬ（８．９ｍｍｏｌ）のト
リメチルシリルアセチレン、２５７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4 および４２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＣｕＩを室温で添加した。懸濁液を７０℃
までゆっくりと加熱し、そして７０℃で４時間攪拌させた。４時間後に懸濁液を
室温に冷却し、そして室温で３日攪拌させた。３日後に粗生成物を濃縮し、そし
てフラッシュクロマトグラフィー（６：１、ヘキサン：酢酸エチル）により精製
して、１．３ｇｍ（７４％）の黄色油状物を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＣＤ3ＯＤ）δ８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ
）、５．０７（１Ｈ、ｓ）、３．６５−３．３５（４Ｈ、ｍ）、２．１６−２．
００（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、０．２６（９Ｈ、ｓ）。 段階（ｂ）：２−クロロ−３−（４−トリメチルシリルエチニル）フェニル−５
−（３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ）−ピリジン ６５０ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の適切な２−クロロ−３−（４−トリメチル
シリルエチニル）フェニル−５−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｒ）−
ピロリジニルオキシ）−ピリジンを使用して、実施例２ｃの手順により、３８０
ｍｇ（６３％）の２−クロロ−３−（４−トリメチルシリルエチニル）フェニル
−５−（３−（Ｒ）−ピロリジニルオキシ）−ピリジンを透明な油状物として製
造した：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
２．９Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ、ｓ）
、３．３４−３．１１（４Ｈ、ｍ）、２．１９−２．１０（２Ｈ、ｍ）、０．２
６（９Ｈ、ｓ）。
【００８８】 生物学的プロトコル 実施例１ α4β2ニコチン性アセチルコリン受容体（α4β2ｎＡＣｈＲ） リガンドのα4β2ｎＡＣｈＲ結合能力の測定のためのインビトロプロトコル ラット大脳皮質、線条体および海馬からの粗シナプス膜調製物を使用して、ニ
ューロンのニコチン性アセチルコリン受容体への3Ｈ−シチシンの結合を達成し
た。新鮮な、もしくは凍結されたのいずれかの膜を、約５０体積の１０ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
、ｐＨ７．４）中で均質化し、そして４２，０００×ｇで遠心分離した。Ｐ2画
分を約４０体積の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳに再懸濁し、そして４２，０００×ｇで
遠心分離した。この段階を反復し、そして、Ｎａ+−ＨＥＰＥＳ緩衝液（１０ｍ
Ｍ、ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．０１％粉末ウシ血清アルブミン（
ＢＳＡ）および１００ｍＭ ＮａＣｌを含んで成る２５体積（例えば２５ｍＬ中
への１ｇの原物(original)）の媒体中にＰ2画分を再懸濁した。結合反応を開始
するために、試験化合物（１００μＬ）、Ｎａ−ＨＥＰＥＳ緩衝インキュベーシ
ョン培体（４００μＬ）、3Ｈ−シチシン（２５０μＬ）および生物学的膜の懸
濁物（２５０μＬ）を混合し、そしてその後サンプルを２３℃で４０分間インキ
ュベートした。ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞収穫装置を使用する濾過によ
り結合反応を停止させ、そして、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）ＬＫＢ １２０５ベ
ータプレート（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ）液体シンチレーション計数器を使用して、
各サンプルについての結合型3Ｈ−シチシンの量を定量した。全試験化合物は１
０μＭで四重で(in quadruplicate)スクリーニングした。非特異的結合は、１０
μＭの（＋）−エピバチジンを使用してα4β2ｎＡＣｈＲへの3Ｈ−シチシンの
全結合を封鎖して測定した。各試験化合物の活性を以下のとおり計算した。非特
異的結合について修正した後に、特異的結合（総結合−非特異的結合）の阻害パ
ーセントを計算した。各有効成分を５濃度でさらに試験して濃度−阻害曲線を生
成した。プリズム（Ｐｒｉｓｍ）（グラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウ
ェア）非直線回帰プログラムを使用してＩＣ50値を決定した。
【００８９】 実施例２ α7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7ｎＡＣｈＲ） リガンドのα7ｎＡＣｈＲ結合能力の測定のためのインビトロプロトコル ラット大脳皮質、線条体および海馬からの粗シナプス膜調製物を使用して、ニ
ューロンのニコチン性アセチルコリン受容体への3Ｈ−ＭＬＡ（メチルカコニチ
ン）の結合を達成した。新鮮な、もしくは凍結されたのいずれかの膜を、約５０
体積の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２
−エタンスルホン酸、ｐＨ７．４）中で均質化し、そして４２，０００×ｇで遠
心分離した。Ｐ2画分を約４０体積の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳに再懸濁し、そして
４２，０００×ｇで遠心分離した。この段階を反復し、そして、Ｎａ+−ＨＥＰ
ＥＳ緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．０１％粉末ウ
シ血清アルブミン（ＢＳＡ）および１００ｍＭ ＮａＣｌより構成される２５体
積（例えば２５ｍＬ中への１ｇの原物）の媒体中にＰ2画分を再懸濁した。結合
反応を開始するために、試験化合物（１００μＬ）、Ｎａ−ＨＥＰＥＳ緩衝イン
キュベーション培体（４００μＬ）、3Ｈ−ＭＬＡ（２５０μＬ）および生物学
的膜の懸濁物（２５０μＬ）を混合し、そしてその後サンプルを２３℃で４０分
間インキュベートした。ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞収穫装置を使用する
濾過により結合反応を停止させ、そして、ワラック（Ｗａｌｌａｃ）ＬＫＢ １
２０５ベータプレート（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ）液体シンチレーション計数器を使
用して、各サンプルについての結合型3Ｈ−ＭＬＡの量を定量した。全試験化合
物は１０μＭで四重でスクリーニングした。非特異的結合は、１０μＭのＭＬＡ
を使用してα7ｎＡＣｈＲへの3Ｈ−ＭＬＡの全結合を封鎖して測定した。各試験
化合物の活性を以下のとおり計算した。非特異的結合について修正した後に、特
異的結合（総結合−非特異的結合）の阻害パーセントを計算した。各有効成分を
５濃度でさらに試験して濃度−阻害曲線を生成した。プリズム（Ｐｒｉｓｍ）（
グラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウェア）非直線回帰プログラムを使用
してＩＣ50値を決定した。
【００９０】 生物学的データ 表２は、特定の合成方法により提供された実施例１から１５までの化合物につ
いての生物学的プロトコルからの試験結果を提供する。
【００９１】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/28 25/28 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｓ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC12 DD02 DD03 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC16 BC21 DA44 GA07 GA08 MA01 MA04 ZA08 ZA15 ZA16 ZC42 4H049 VN01 VP01 VQ59 VR24 VU06

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式の化合物、ならびにその製薬学的に許容できる塩
    およびエステル。 【化１】 式中 ｍは０、１もしくは２から選択され； ｐは０もしくは１から選択され； ＹはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2より成る群から選択され； Ｒ1は、Ｈ−、ＨＯ−、Ｏ−、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ2-6アルケニル−、Ｃ2-6アル
    キニル−、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル−、フェニルＣ1-3アルキル−、
    −Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルフェ
    ニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1 -6 アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2および−Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルよ
    り成る群から独立に選択され；ここで、Ｒ1は、炭素原子上で１ないし３個のＲa 置換基で場合によっては置換され；ここで、Ｒaは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
    コキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、カルボメトキシ、アセトキシ、ニトロ、Ｃ
    ｌ、ＢｒおよびＦより成る群から独立に選択され； Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニルおよびヘテロアリールより成る群から独立
    に選択され；ここでヘテロアリールは下で定義されるとおりであり； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃｌ、ＢｒおよびＦより成る群から選択されるが；
    但し、ｍが０である場合にはＲ3はＣｌ、ＢｒもしくはＦでないことを条件とし
    ；そして Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素および選択される基より成る群から独立に選択
    され；ここで、該基は、 ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ3； ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆもしくは−Ｉ； ｃ）Ｃ1-4アルコキシ基：−ＯＣ1-4アルキル；ここでアルキルはＲqにより場合
    によっては一もしくは二置換され；ここで Ｒqは、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ−（Ｏ）ＮＨ2、
    ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ
    ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＯＯＭa（ここで、Ｍaは、水素、ア
    ルカリ金属、メチルおよびフェニルより成る群から選択される）、テトラゾリル
    （ここで、結合の点はテトラゾール環の炭素原子であり、そして窒素原子の１個
    が既に定義されたようなＭaにより一置換される）ならびに−ＳＯ3Ｍb（ここで
    Ｍbは水素およびアルカリ金属より成る群から選択される）より成る群から選択
    され； ｄ）ヒドロキシ基：−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs；ここで Ｒsは、Ｃ1-4アルキル、フェニルおよびヘテロアリール（そのそれぞれは、既に
    定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二置換される）より成る群か
    ら選択される基であり； ここで ヘテロアリールは、５もしくは６個の環原子を有し、結合の点である最低１個の
    炭素原子を有し、６個の環原子の場合にはＮにより置き換えられる１から３個ま
    での炭素原子を有し、５個の環原子の場合にはＯ、ＳもしくはＮにより置き換え
    られる１個の炭素原子を有し、そして、場合によっては、Ｎにより置き換えられ
    る３個までの付加的な炭素原子を有する単環の芳香族炭化水素基であり； ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここで ＲyおよびＲzは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル（既に定義されたようなＲqにより場合によ
    っては一もしくは二置換される）、ＲyおよびＲzが縮合されている環を形成する
    ３ないし５員の二基（既に定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二
    置換される）、ならびにＲyおよびＲzが縮合されている環を形成する、−Ｏ−、
    −Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）2−により中断される２ないし５員の
    二基（既に定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二置換される）よ
    り成る群から独立に選択され； ｇ）イオウ基：−Ｓ（＝（Ｏ）n）−Ｒs；ここでｎは０、１もしくは２から選択
    され、そしてＲsは既に定義されたとおりであり； ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲyおよびＲzは既に定義
    されたとおりであり； ｉ）アジド基：Ｎ3； ｊ）ホルミルアミノ基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ；ここで ＲtはＨおよびＣ1-4アルキルより成る群から選択され；ここで該アルキル鎖は既
    に定義されたようなＲqにより場合によっては一もしくは二置換され； ｋ）（Ｃ1-4アルキル）カルボニルアミノ基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1- 4 アルキル；ここで Ｒtは既に定義されたとおりであり、ここで該アルキル鎖は既に定義されたよう
    なＲqにより場合によっては一もしくは二置換され； ｌ）（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニルアミノ基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
    −Ｃ1-4アルキル；ここで Ｒtは既に定義されたとおりであり；ここで該アルキル鎖は既に定義されたよう
    なＲqにより場合によっては一置換され； ｍ）ウレイド基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲt、Ｒyお
    よびＲzは既に定義されたとおりであり； ｎ）スルホンアミド基：−（Ｎ−Ｒt）ＳＯ2Ｒs；ここでＲsおよびＲtは既に定
    義されたとおりであり； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）（Ｃ1-4アルキル）カルボニル基；ここでカルボニルはアセタール化され（
    すなわち−Ｃ（ＯＭｅ）2Ｃ1-4アルキル）；ここで該アルキルは既に定義された
    ようなＲqにより場合によっては一置換され； ｑ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs；ここでＲsは既に定義されたとおりであり
    ； ｒ）ヒドロキシイミノメチル基；ここで酸素もしくは炭素原子はＣ1-4アルキル
    基で場合によっては置換され（すなわち−ＣＲy＝ＮＯＲz）；ここでＲyおよび
    Ｒzは既に定義されたとおりであるが； 但し、ＲyおよびＲzは一緒になって環を形成しなくてもよいことを条件とし； ｓ）（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル；ここで
    アルキルは既に定義されたようなＲqにより場合によっては一もしくは二置換さ
    れ； ｔ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲyおよびＲzは既に定
    義されたとおりであり； ｕ）その中の窒素原子がＣ1-4アルキル基により付加的に置換されていてよいＮ
    −ヒドロキシカルバモイルもしくはＮ（Ｃ1-4アルコキシ）カルバモイル基（す
    なわち−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲy）Ｒz）；ここでＲyおよびＲzは既に定義された
    とおりであるが； 但し、ＲyおよびＲzは一緒になって環を形成しなくてもよいことを条件とし； ｖ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲyおよびＲzは既
    に定義されたとおりであり； ｗ）カルボキシル基：−ＣＯＯＭb；ここでＭbは既に定義されたとおりであり；
    ｘ）チオシアナート基：−ＳＣＮ； ｙ）トリフルオロメチルチオ基：−ＳＣＦ3； ｚ）テトラゾリル基；ここで、結合の点はテトラゾール環の炭素原子であり、ま
    た、いずれかの１個の窒素原子が、水素、アルカリ金属およびＣ1-4アルキル基
    より成る群から選択される置換基により一置換され；ここで、Ｃ1-4アルキル基
    は既に定義されたようなＲqにより場合によっては一もしくは二置換され； ａａ）ホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）2］、アルキルホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−
    ［Ｏ（Ｃ1-4アルキル）］］、アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−（Ｃ1- 4 アルキル）］、ホスホルアミド［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）Ｎ（Ｒy）ＲzおよびＰ＝Ｏ−
    （ＯＭb）ＮＨＲx］、スルフィノ（ＳＯ2Ｍb）、スルホ（ＳＯ3Ｍb）、ならびに
    ＣＯＮＭbＳＯ2Ｒx、ＣＯＮＭbＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、ＳＯ2ＮＭbＣＯＮ（Ｒy）Ｒ z およびＳＯ2ＮＭbＣＮより成る群から選択されるアシルスルホンアミドより成
    る群から選択される陰イオン性官能基；ここで Ｒxはフェニルおよびヘテロアリールより成る群から選択され；ここで、ヘテロ
    アリールは既に定義されたとおりであり、また、フェニルおよびヘテロアリール
    置換基は既に定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二置換され；Ｍb 、ＲyおよびＲzは既に定義されたとおりであり； ａｂ）Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル基；ここで、環中のいずれかの１個の炭素原子が
    、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-4アルキル）より成る群から選択されるヘテロ原
    子により置き換えられ；また、その中で１個の付加的な炭素原子がＮＨもしくは
    Ｎ（Ｃ1-4アルキル）で置き換えられてよく、また、その中で、各窒素ヘテロ原
    子に隣接する最低１個の炭素原子がその結合される水素原子の双方を１個の酸素
    により置き換えさせてそれによりカルボニル部分が形成されるが； 但し、環中に最大で２個のカルボニル部分が存在することを条件とし； ａｃ）Ｃ2−Ｃ4アルケニル基；ここで該基はａ）ないしａｂ）のいずれか１つよ
    り成る群から選択される置換基により場合によっては一置換されるか、もしくは
    、フェニル、ピリジル、キノリンおよびイソキノリンより成る群から選択される
    置換基により場合によっては一置換され；ここで、各フェニル、ピリジル、キノ
    リンもしくはイソキノリン置換基は、既に定義されたようなＲqにより場合によ
    っては一もしくは二置換され； ａｄ）Ｃ1−Ｃ4アルキル基； ａｅ）ａ）ないしａｄ）のいずれか１つより成る群から選択される置換基により
    一置換されたＣ1−Ｃ4アルキル； ａｆ）２−オキサゾリジノニル部分；ここで、結合の点はオキサゾリジノン環の
    窒素原子であり；ここで、環の酸素原子は、ＳおよびＮＲt（ここでＲtは既に定
    義されたとおりである）より成る群から選択されるヘテロ原子により場合によっ
    ては置き換えられ、また、オキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個がａ）ない
    しａｅ）のいずれか１つより成る群から選択される置換基により場合によっては
    一置換され； ａｇ）Ｃ2−Ｃ4アルキニル基；ここで該基はａ）ないしａｆ）のいずれか１つお
    よびトリアルキルシリルより成る群から独立に選択され； ａｈ）フェニル基 ａｉ）二環基；ここで、該基は、ナフチル、ビフェニル、キノリン、インドリジ
    ン、インドール、イソインドール、インドリン、ベンゾフラン、インダゾール、
    ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、シンノリン、キノキサリン、フタラ
    ジンおよびキナゾリンより成る群から独立に選択され； ａｊ）複素環基；ここで、該基は、フリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニ
    ル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾ
    リル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニルおよびイ
    ソキノリニルより成る群から独立に選択され；ならびに、 ａｋ）アリールおよびヘテロアリール基；ここで、該基は、ａｈ）からａｊ）の
    いずれか１つより成る群から独立に選択され；ここで、該基は、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ハ
    ロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびＣ1−Ｃ6アルキルアミノよ
    り成る群から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、その中でい
    ずれかの末端の炭素原子がカルボキシルおよびＣ2−Ｃ6アルコキシカルボニルよ
    り成る群から選択される基により置き換えられてよい。
  2. 【請求項２】 化合物がニコチン性アセチルコリン受容体の選択的調節物質
    である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 化合物がニコチン性アセチルコリン受容体のアンタゴニスト
    である、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 化合物がニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストであ
    る、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピ
    ル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ペンチル、シク
    ロヘキシルメチル、３−メチル−１−ブチン−３−イル、４−ジメチルアミノベ
    ンゾイル、２−ヒドロキシメチルベンゾイル、アセチル、ｔ−ブチルオキシカル
    ボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカ
    ルボニル、４−メトキシフェノキシカルボニル、４−カルボメトキシフェノキシ
    カルボニル、４−メチルフェノキシカルボニル、２，６−ジメチルフェノキシカ
    ルボニル、１−アセトキシ−１−メチルエトキシカルボニルおよびベンジルオキ
    シカルボニルより成る群から選択される、 請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が、水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピ
    ル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ペンチル、フェ
    ニル、チエニルおよびピリジルより成る群から選択される、 請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3が、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、エチル、ｉ−プロ
    ピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ペンチルおよ
    びｎ−ペンチルより成る群から選択される、 請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3が水素である、請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3
    、−（ＣＨ2）3ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＳＣＨ3、−テトラゾリル、−ＣＯＯＨ、
    −ＣＨ2ＣＯＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ 3 Ｈ、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＳＣＨ3、−ＣＨ2Ｓ
    Ｏ3Ｈ、−ＣＨ2ＳＯＣＨ3、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯＣＨ3、
    −ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｎ3、−ＯＣＯＣＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ
    ）（ＯＣＨ3）ＯＨ、−ＣＦ3、ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、−
    ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＳＣＦ3、−ＣＨ2ＳＣＦ3、−ＳＣＨ2Ｃ
    Ｆ3、−ＣＯＣＨ3、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｏ
    ＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＮＨＣＯ2ＣＨ3、−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＳ
    Ｏ2ＣＨ3、−ＳＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ
    、−ＣＨ＝ＮＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨおよび−ＳＯ2ＮＨＣＨ2
    ＣＯＮＨ2より成る群から独立に選択される、 請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ヘテロアリールが、ピロール、ピリジン、オキサゾール、
    チアゾール、オキサジン、チアジアゾール、フラン、チオフェン、ピラゾール、
    イミダゾール、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジンおよびテトラ
    ゾールより成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 前記製薬学的に許容できる塩が、臭化水素酸塩、ヨウ化水
    素酸塩、塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩
    、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒ
    ドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、２
    −ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルフ
    ァミン酸塩およびサッカリン酸塩より成る群から選択される、請求項１記載の化
    合物。
  12. 【請求項１２】 製薬学的に許容できるエステルが、−ＣＯＯＭa、−ＣＯ
    ＯＭbおよび−ＣＯＯＨが、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，
    ６−トリメチルベンジルオキシカルボニル、９−アントリルオキシカルボニル、
    ＣＨ3ＳＣＨ2ＣＯＯ−、テトラヒドロフル−２−イルオキシカルボニル、テトラ
    ヒドロピラン−２−イルオキシカルボニル、フル−２−ウルオキシカルボニル、
    ベンゾイルメトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ピ
    リジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，
    ２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ア
    ミルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシ
    カルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキ
    シカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニルもしくはテトラヒドロ
    ピラン−２−イルオキシカルボニルより成る群から選択されるエステルである、
    請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 化合物が、一般式： 【化２】 を有し、Ｒ1ないしＲ7およびｍが、下記の組み合わせより成る群から選択される
    、請求項１記載の化合物。 【表１】 【表２】 【表３】
  14. 【請求項１４】 化合物が、 【化３】 より成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 有効量の下記一般式の化合物、ならびにその製薬学的に許
    容できる塩およびエステルを、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節によりそ
    の病因を制御することができる症状もしくは疾患に罹っている患者に投与する段
    階を含んで成る、こうした症状もしくは疾患の治療方法。 【化４】 式中 ｍは０、１もしくは２から選択され； ｐは０もしくは１から選択され； ＹはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2より成る群から選択され； Ｒ1は、Ｈ−、ＨＯ−、Ｏ−、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ2-6アルケニル−、Ｃ2-6アル
    キニル−、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル−、フェニルＣ1-3アルキル−、
    −Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルフェ
    ニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1 -6 アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2および−Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルよ
    り成る群から独立に選択され；ここで、Ｒ1は、炭素原子上で１ないし３個のＲa 置換基で場合によっては置換され；ここで、Ｒaは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
    コキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、カルボメトキシ、アセトキシ、ニトロ、Ｃ
    ｌ、ＢｒおよびＦより成る群から独立に選択され； Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニルおよびヘテロアリールより成る群から独立
    に選択され；ここでヘテロアリールは下で定義されるとおりであり； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃｌ、ＢｒおよびＦより成る群から選択されるが；
    但し、ｍが０である場合にはＲ3はＣｌ、ＢｒもしくはＦでないことを条件とし
    ；そして Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素および選択される基より成る群から独立に選択
    され；ここで、該基は、 ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ3； ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆもしくは−Ｉ； ｃ）Ｃ1-4アルコキシ基：−ＯＣ1-4アルキル；ここでアルキルはＲqにより場合
    によっては一もしくは二置換され；ここで Ｒqは、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ−（Ｏ）ＮＨ2、
    ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ
    ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＯＯＭa（ここで、Ｍaは、水素、ア
    ルカリ金属、メチルおよびフェニルより成る群から選択される）、テトラゾリル
    （ここで、結合の点はテトラゾール環の炭素原子であり、そして窒素原子の１個
    が既に定義されたようなＭaにより一置換される）ならびに−ＳＯ3Ｍb（ここで
    Ｍbは水素およびアルカリ金属より成る群から選択される）より成る群から選択
    され； ｄ）ヒドロキシ基：−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs；ここで Ｒsは、Ｃ1-4アルキル、フェニルおよびヘテロアリール（そのそれぞれは、既に
    定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二置換される）より成る群か
    ら選択される基であり； ここで ヘテロアリールは、５もしくは６個の環原子を有し、結合の点である最低１個の
    炭素原子を有し；６個の環原子の場合にはＮにより置き換えられる１から３個ま
    での炭素原子を有し、５個の環原子の場合にはＯ、ＳもしくはＮにより置き換え
    られる１個の炭素原子を有し、そして、場合によっては、Ｎにより置き換えられ
    る３個までの付加的な炭素原子を有する単環の芳香族炭化水素基であり； ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここで ＲyおよびＲzは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル（既に定義されたようなＲqにより場合によ
    っては一もしくは二置換される）、ＲyおよびＲzが縮合されている環を形成する
    ３ないし５員の二基（既に定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二
    置換される）、ならびにＲyおよびＲzが縮合されている環を形成する、−Ｏ−、
    −Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）2−により中断される２ないし５員の
    二基（既に定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二置換される）よ
    り成る群から独立に選択され； ｇ）イオウ基：−Ｓ（＝（Ｏ）n）−Ｒs；ここでｎは０、１もしくは２から選択
    され、そしてＲsは既に定義されたとおりであり； ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲyおよびＲzは既に定義
    されたとおりであり； ｉ）アジド基：Ｎ3； ｊ）ホルミルアミノ基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ；ここで ＲtはＨおよびＣ1-4アルキルより成る群から選択され；ここで該アルキル鎖は既
    に定義されたようなＲqにより場合によっては一もしくは二置換され； ｋ）（Ｃ1-4アルキル）カルボニルアミノ基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1- 4 アルキル；ここで Ｒtは既に定義されたとおりであり；ここで該アルキル鎖は既に定義されたよう
    なＲqにより場合によっては一もしくは二置換され； ｌ）（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニルアミノ基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
    −Ｃ1-4アルキル；ここで Ｒtは既に定義されたとおりであり；ここで該アルキル鎖は既に定義されたよう
    なＲqにより場合によっては一置換され； ｍ）ウレイド基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲt、Ｒyお
    よびＲzは既に定義されたとおりであり； ｎ）スルホンアミド基：−（Ｎ−Ｒt）ＳＯ2Ｒs；ここでＲsおよびＲtは既に定
    義されたとおりであり； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）（Ｃ1-4アルキル）カルボニル基；ここでカルボニルはアセタール化され（
    すなわち−Ｃ（ＯＭｅ）2Ｃ1-4アルキル）；ここで該アルキルは既に定義された
    ようなＲqにより場合によっては一置換され； ｑ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs；ここでＲsは既に定義されたとおりであり
    ； ｒ）ヒドロキシイミノメチル基；ここで酸素もしくは炭素原子はＣ1-4アルキル
    基で場合によっては置換され（すなわち−ＣＲy＝ＮＯＲz）；ここでＲyおよび
    Ｒzは既に定義されたとおりであるが； 但し、ＲyおよびＲzは一緒になって環を形成しなくてもよいことを条件とし； ｓ）（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル；ここで
    アルキルは既に定義されたようなＲqにより場合によっては一もしくは二置換さ
    れ； ｔ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲyおよびＲzは既に定
    義されたとおりであり； ｕ）その中の窒素原子がＣ1-4アルキル基により付加的に置換されていてよいＮ
    −ヒドロキシカルバモイルもしくはＮ（Ｃ1-4アルコキシ）カルバモイル基（す
    なわち−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲy）Ｒz）；ここでＲyおよびＲzは既に定義された
    とおりであるが； 但し、ＲyおよびＲzは一緒になって環を形成しなくてもよいことを条件とし； ｖ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲyおよびＲzは既
    に定義されたとおりであり； ｗ）カルボキシル基：−ＣＯＯＭb；ここでＭbは既に定義されたとおりであり；
    ｘ）チオシアナート基：−ＳＣＮ； ｙ）トリフルオロメチルチオ基：−ＳＣＦ3； ｚ）テトラゾリル基；ここで、結合の点はテトラゾール環の炭素原子であり、ま
    た、いずれかの１個の窒素原子が、水素、アルカリ金属およびＣ1-4アルキル基
    より成る群から選択される置換基により一置換され；ここで、Ｃ1-4アルキル基
    は既に定義されたようなＲqにより場合によっては一もしくは二置換され； ａａ）ホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）2］、アルキルホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−
    ［Ｏ（Ｃ1-4アルキル）］］、アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−（Ｃ1- 4 アルキル）］、ホスホルアミド［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）Ｎ（Ｒy）ＲzおよびＰ＝Ｏ−
    （ＯＭb）ＮＨＲx］、スルフィノ（ＳＯ2Ｍb）、スルホ（ＳＯ3Ｍb）、ならびに
    ＣＯＮＭbＳＯ2Ｒx、ＣＯＮＭbＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、ＳＯ2ＮＭbＣＯＮ（Ｒy）Ｒ z およびＳＯ2ＮＭbＣＮより成る群から選択されるアシルスルホンアミドより成
    る群から選択される陰イオン性官能基；ここで Ｒxはフェニルおよびヘテロアリールより成る群から選択され；ここで、ヘテロ
    アリールは既に定義されたとおりであり、また、フェニルおよびヘテロアリール
    置換基は既に定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二置換され；Ｍb 、ＲyおよびＲzは既に定義されたとおりであり； ａｂ）Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル基；ここで、環中のいずれかの１個の炭素原子が
    、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-4アルキル）より成る群から選択されるヘテロ原
    子により置き換えられ；また、その中で１個の付加的な炭素原子がＮＨもしくは
    Ｎ（Ｃ1-4アルキル）で置き換えられてよく、また、その中で、各窒素ヘテロ原
    子に隣接する最低１個の炭素原子がその結合される水素原子の双方を１個の酸素
    により置き換えさせてそれによりカルボニル部分が形成されるが； 但し、環中に最大で２個のカルボニル部分が存在することを条件とし； ａｃ）Ｃ2−Ｃ4アルケニル基；ここで該基はａ）ないしａｂ）のいずれか１つよ
    り成る群から選択される置換基により場合によっては一置換されるか、もしくは
    、フェニル、ピリジル、キノリンおよびイソキノリンより成る群から選択される
    置換基により場合によっては一置換され；ここで、各フェニル、ピリジル、キノ
    リンもしくはイソキノリン置換基は、既に定義されたようなＲqにより場合によ
    っては一もしくは二置換され； ａｄ）Ｃ1−Ｃ4アルキル基； ａｅ）ａ）ないしａｄ）のいずれか１つより成る群から選択される置換基により
    一置換されたＣ1−Ｃ4アルキル； ａｆ）２−オキサゾリジノニル部分；ここで、結合の点はオキサゾリジノン環の
    窒素原子であり；ここで、環の酸素原子は、ＳおよびＮＲt（ここでＲtは既に定
    義されたとおりである）より成る群から選択されるヘテロ原子により場合によっ
    ては置き換えられ、また、オキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個がａ）ない
    しａｅ）のいずれか１つより成る群から選択される置換基により場合によっては
    一置換され； ａｇ）Ｃ2−Ｃ4アルキニル基；ここで該基はａ）ないしａｆ）のいずれか１つお
    よびトリアルキルシリルより成る群から独立に選択され； ａｈ）フェニル基 ａｉ）二環基；ここで、該基は、ナフチル、ビフェニル、キノリン、インドリジ
    ン、インドール、イソインドール、インドリン、ベンゾフラン、インダゾール、
    ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、シンノリン、キノキサリン、フタラ
    ジンおよびキナゾリンより成る群から独立に選択され； ａｊ）複素環基；ここで、該基は、フリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニ
    ル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾ
    リル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニルおよびイ
    ソキノリニルより成る群から独立に選択され；ならびに、 ａｋ）アリールおよびヘテロアリール基；ここで、該基は、ａｈ）からａｊ）の
    いずれか１つより成る群から独立に選択され；ここで、該基は、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ハ
    ロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびＣ1−Ｃ6アルキルアミノよ
    り成る群から独立に選択される１もしくは２個の置換基で置換され、その中でい
    ずれかの末端の炭素原子がカルボキシルおよびＣ2−Ｃ6アルコキシカルボニルよ
    り成る群から選択される基により置き換えられてよい。
  16. 【請求項１６】 化合物がニコチン性アセチルコリン受容体の選択的調節物
    質である、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 化合物がニコチン性アセチルコリン受容体のアンタゴニス
    トである、請求項１５記載の方法。
  18. 【請求項１８】 化合物がニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストで
    ある、請求項１５記載の方法。
  19. 【請求項１９】 症状が急性もしくは慢性の痛みであり、かつ、患者が痛覚
    消失を必要としている、請求項１５記載の方法。
  20. 【請求項２０】 症状もしくは疾患が、アルツハイマー病、記憶喪失もしく
    は痴呆、または運動機能の喪失である、請求項１５記載の方法。
  21. 【請求項２１】 生物学的に許容できる担体もしくは希釈剤、ならびに、ニ
    コチン性アセチルコリン受容体の調節によりその病因を制御することができる症
    状もしくは疾患に罹っている患者を治療するのに有効な有効量の以下の式の化合
    物ならびにその製薬学的に許容できる塩およびエステルを含んで成る、該症状も
    しくは疾患を治療するための製薬学的組成物。 【化５】 式中 ｍは０、１もしくは２から選択され； ｐは０もしくは１から選択され； ＹはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）2より成る群から選択され； Ｒ1は、Ｈ−、ＨＯ−、Ｏ−、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ2-6アルケニル−、Ｃ2-6アル
    キニル−、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキル−、フェニルＣ1-3アルキル−、
    −Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルフェ
    ニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ1 -6 アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2および−Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニルよ
    り成る群から独立に選択され；ここで、Ｒ1は、炭素原子上で１ないし３個のＲa 置換基で場合によっては置換され；ここで、Ｒaは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
    コキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、カルボメトキシ、アセトキシ、ニトロ、Ｃ
    ｌ、ＢｒおよびＦより成る群から独立に選択され； Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニルおよびヘテロアリールより成る群から独立
    に選択され；ここでヘテロアリールは下で定義されるとおりであり； Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃｌ、ＢｒおよびＦより成る群から選択されるが；
    但し、ｍが０である場合にはＲ3はＣｌ、ＢｒもしくはＦでないことを条件とし
    ；そして Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、水素および選択される基より成る群から独立に選択
    され；ここで、該基は、 ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ3； ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆもしくは−Ｉ； ｃ）Ｃ1-4アルコキシ基：−ＯＣ1-4アルキル；ここでアルキルはＲqにより場合
    によっては一もしくは二置換され；ここで Ｒqは、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ−（Ｏ）ＮＨ2、
    ＣＨＯ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ
    ＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、−Ｆ、−ＣＦ3、−ＣＯＯＭa（ここで、Ｍaは、水素、ア
    ルカリ金属、メチルおよびフェニルより成る群から選択される）、テトラゾリル
    （ここで、結合の点はテトラゾール環の炭素原子であり、そして窒素原子の１個
    が既に定義されたようなＭaにより一置換される）ならびに−ＳＯ3Ｍb（ここで
    Ｍbは水素およびアルカリ金属より成る群から選択される）より成る群から選択
    され； ｄ）ヒドロキシ基：−ＯＨ； ｅ）カルボニルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒs；ここで Ｒsは、Ｃ1-4アルキル、フェニルおよびヘテロアリール（そのそれぞれは、既に
    定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二置換される）より成る群か
    ら選択される基であり； ここで ヘテロアリールは、５もしくは６個の環原子を有し、結合の点である最低１個の
    炭素原子を有し；６個の環原子の場合にはＮにより置き換えられる１から３個ま
    での炭素原子を有し、５個の環原子の場合にはＯ、ＳもしくはＮにより置き換え
    られる１個の炭素原子を有し、そして、場合によっては、Ｎにより置き換えられ
    る３個までの付加的な炭素原子を有する単環の芳香族炭化水素基であり； ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここで ＲyおよびＲzは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル（既に定義されたようなＲqにより場合によ
    っては一もしくは二置換される）、ＲyおよびＲzが縮合されている環を形成する
    ３ないし５員の二基（既に定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二
    置換される）、ならびにＲyおよびＲzが縮合されている環を形成する、−Ｏ−、
    −Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）2−により中断される２ないし５員の
    二基（既に定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二置換される）よ
    り成る群から独立に選択され； ｇ）イオウ基：−Ｓ（＝（Ｏ）n）−Ｒs；ここでｎは０、１もしくは２から選択
    され、そしてＲsは既に定義されたとおりであり； ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲyおよびＲzは既に定義
    されたとおりであり； ｉ）アジド基：Ｎ3； ｊ）ホルミルアミノ基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ；ここで ＲtはＨおよびＣ1-4アルキルより成る群から選択され；ここで該アルキル鎖は既
    に定義されたようなＲqにより場合によっては一もしくは二置換され； ｋ）（Ｃ1-4アルキル）カルボニルアミノ基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1- 4 アルキル；ここで Ｒtは既に定義されたとおりであり；ここで該アルキル鎖は既に定義されたよう
    なＲqにより場合によっては一もしくは二置換され； ｌ）（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニルアミノ基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ
    −Ｃ1-4アルキル；ここで Ｒtは既に定義されたとおりであり；ここで該アルキル鎖は既に定義されたよう
    なＲqにより場合によっては一置換され； ｍ）ウレイド基：−（Ｎ−Ｒt）−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲt、Ｒyお
    よびＲzは既に定義されたとおりであり； ｎ）スルホンアミド基：−（Ｎ−Ｒt）ＳＯ2Ｒs；ここでＲsおよびＲtは既に定
    義されたとおりであり； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）（Ｃ1-4アルキル）カルボニル基；ここでカルボニルはアセタール化され（
    すなわち−Ｃ（ＯＭｅ）2Ｃ1-4アルキル）；ここで該アルキルは既に定義された
    ようなＲqにより場合によっては一置換され； ｑ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒs；ここでＲsは既に定義されたとおりであり
    ； ｒ）ヒドロキシイミノメチル基；ここで酸素もしくは炭素原子はＣ1-4アルキル
    基で場合によっては置換され（すなわち−ＣＲy＝ＮＯＲz）；ここでＲyおよび
    Ｒzは既に定義されたとおりであるが； 但し、ＲyおよびＲzは一緒になって環を形成しなくてもよいことを条件とし； ｓ）（Ｃ1-4アルコキシ）カルボニル基：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ1-4アルキル；ここで
    アルキルは既に定義されたようなＲqにより場合によっては一もしくは二置換さ
    れ； ｔ）カルバモイル基：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲyおよびＲzは既に定
    義されたとおりであり； ｕ）その中の窒素原子がＣ1-4アルキル基により付加的に置換されていてよいＮ
    −ヒドロキシカルバモイルもしくはＮ（Ｃ1-4アルコキシ）カルバモイル基（す
    なわち−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲy）Ｒz）；ここでＲyおよびＲzは既に定義された
    とおりであるが； 但し、ＲyおよびＲzは一緒になって環を形成しなくてもよいことを条件とし； ｖ）チオカルバモイル基：−（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒy）Ｒz；ここでＲyおよびＲzは既
    に定義されたとおりであり； ｗ）カルボキシル基：−ＣＯＯＭb；ここでＭbは既に定義されたとおりであり；
    ｘ）チオシアナート基：−ＳＣＮ； ｙ）トリフルオロメチルチオ基：−ＳＣＦ3； ｚ）テトラゾリル基；ここで、結合の点はテトラゾール環の炭素原子であり、ま
    た、いずれかの１個の窒素原子が、水素、アルカリ金属およびＣ1-4アルキル基
    より成る群から選択される置換基により一置換され；ここで、Ｃ1-4アルキル基
    は既に定義されたようなＲqにより場合によっては一もしくは二置換され； ａａ）ホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）2］、アルキルホスホノ［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−
    ［Ｏ（Ｃ1-4アルキル）］］、アルキルホスフィニル［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）−（Ｃ1- 4 アルキル）］、ホスホルアミド［Ｐ＝Ｏ（ＯＭb）Ｎ（Ｒy）ＲzおよびＰ＝Ｏ−
    （ＯＭb）ＮＨＲx］、スルフィノ（ＳＯ2Ｍb）、スルホ（ＳＯ3Ｍb）、ならびに
    ＣＯＮＭbＳＯ2Ｒx、ＣＯＮＭbＳＯ2Ｎ（Ｒy）Ｒz、ＳＯ2ＮＭbＣＯＮ（Ｒy）Ｒ z およびＳＯ2ＮＭbＣＮより成る群から選択されるアシルスルホンアミドより成
    る群から選択される陰イオン性官能基；ここで Ｒxはフェニルおよびヘテロアリールより成る群から選択され；ここで、ヘテロ
    アリールは既に定義されたとおりであり、また、フェニルおよびヘテロアリール
    置換基は既に定義されたようなＲqで場合によっては一もしくは二置換され；Ｍb 、ＲyおよびＲzは既に定義されたとおりであり； ａｂ）Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル基；ここで、環中のいずれかの１個の炭素原子が
    、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-4アルキル）より成る群から選択されるヘテロ原
    子により置き換えられ；また、その中で１個の付加的な炭素原子がＮＨもしくは
    Ｎ（Ｃ1-4アルキル）で置き換えられてよく、また、その中で、各窒素ヘテロ原
    子に隣接する最低１個の炭素原子がその結合される水素原子の双方を１個の酸素
    により置き換えさせてそれによりカルボニル部分が形成されるが； 但し、環中に最大で２個のカルボニル部分が存在することを条件とし； ａｃ）Ｃ2−Ｃ4アルケニル基；ここで該基はａ）ないしａｂ）のいずれか１つよ
    り成る群から選択される置換基により場合によっては一置換されるか、もしくは
    、フェニル、ピリジル、キノリンおよびイソキノリンより成る群から選択される
    置換基により場合によっては一置換され；ここで、各フェニル、ピリジル、キノ
    リンもしくはイソキノリン置換基は、既に定義されたようなＲqにより場合によ
    っては一もしくは二置換され； ａｄ）Ｃ1−Ｃ4アルキル基； ａｅ）ａ）ないしａｄ）のいずれか１つより成る群から選択される置換基により
    一置換されたＣ1−Ｃ4アルキル； ａｆ）２−オキサゾリジノニル部分；ここで、結合の点はオキサゾリジノン環の
    窒素原子であり；ここで、環の酸素原子は、ＳおよびＮＲt（ここでＲtは既に定
    義されたとおりである）より成る群から選択されるヘテロ原子により場合によっ
    ては置き換えられ、また、オキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個がａ）ない
    しａｅ）のいずれか１つより成る群から選択される置換基により場合によっては
    一置換され； ａｇ）Ｃ2−Ｃ4アルキニル基；ここで該基はａ）ないしａｆ）のいずれか１つお
    よびトリアルキルシリルより成る群から独立に選択され； ａｈ）フェニル基 ａｉ）二環基；ここで、該基は、ナフチル、ビフェニル、キノリン、インドリジ
    ン、インドール、イソインドール、インドリン、ベンゾフラン、インダゾール、
    ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、シンノリン、キノキサリン、フタラ
    ジンおよびキナゾリンより成る群から独立に選択され； ａｊ）複素環基；ここで、該基は、フリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニ
    ル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾ
    リル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、キノリニルおよびイ
    ソキノリニルより成る群から独立に選択され；ならびに、 ａｋ）アリールおよびヘテロアリール基；ここで、該基は、ａｈ）からａｊ）の
    いずれか１つより成る群から独立に選択され；ここで、該基は、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6チオアルキル、ハ
    ロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびＣ1−Ｃ6アルキルアミノよ
    り成る群から独立に選択される１ないし２個の置換基で置換され、その中でいず
    れかの末端の炭素原子がカルボキシルおよびＣ2−Ｃ6アルコキシカルボニルより
    成る群から選択される基により置き換えられてよい。
  22. 【請求項２２】 症状が急性もしくは慢性の痛みであり、かつ、患者が痛覚
    消失を必要としている、請求項２１記載の製薬学的組成物。
  23. 【請求項２３】 症状もしくは疾患が、アルツハイマー病、記憶喪失もしく
    は痴呆、または運動機能の喪失である、請求項２１記載の製薬学的組成物。
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