KR100826817B1 - 치환된 베타-카볼린 - Google Patents

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Abstract

당해 화학식 I의 화합물은 질환 과정에 IkB 키나제의 증가된 활성이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조에 적합하다.
화학식 I
Figure 112002030095632-pct00037

치환된 베타-카볼린, IkB 키나제의 증가된 활성, 입체 이성체 형태, 관절 질환, 부형제

Description

치환된 베타-카볼린{Substituted beta-carbolines}
본 발명은 신규한 치환된 베타-카볼린, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제4,631,149호에는 항바이러스제, 항균제 및 항종양제로서 유용한 베타-카볼린이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,604,236호에는 트롬복산 합성 억제제로서 유용한 산성 그룹을 함유하는 베타-카볼린 유도체가 기재되어 있다. 독일 공개특허 공보 제198 07 993 A1호에는 TNF-α 의존 질환의 치료에 유용한 베타-카볼린 유도체가 기재되어 있다.
NFkB는 특히 전염증성(proinflammatory) 사이토카인, 예를 들면, IL-1, IL-2, TNFα 또는 IL-6을 암호화하는 다수의 유전자를 활성화시킬 수 있는 헤테로이량체 전사인자이다. NFkB는 세포의 사이토졸(cytosol)에 존재하며 이의 천연 발생 억제제 IkB와 복합체를 이룬다. 예를 들면, 사이토카인에 의한 세포의 자극은 IkB의 인산화 및 후속적인 단백질분해를 초래한다. 이러한 단백질분해는 NFkB의 활성화를 초래하고 후속적으로 세포의 핵 안으로 이동시켜서 다수의 전염증성 유전자를 활성화시킨다.
질환, 예를 들면, 류마티스성 관절염(염증의 경우), 골관절염, 천식, 심근경색증, 알쯔하이머(Alzheimer)병 또는 죽상 경화증에서, NFkB는 정상 범위 외에서 활성화된다. NFkB의 억제는 또한 종양 치료에 유익한데 그 이유는 세포증식억제성 치료의 강화에 이것이 사용될 수 있기 때문이다. 류마티스성 치료에 사용되는 약제, 예를 들면, 글루코코르티코이드, 살리실레이트 또는 금염은 NFkB-활성 시그널 쇄에서 다양한 지점에서 억제 방식으로 관여하거나 유전자의 전사를 직접적으로 방해함을 알 수 있었다. 언급한 시그널 캐스케이드의 제1 단계는 IkB의 분해이다. 이러한 인산화는 특정한 IkB 키나제에 의해 조절된다. 지금까지, IkB 키나제를 특이적으로 억제하는 억제제는 공지된 바가 없다.
류마티스성 관절염(염증의 경우), 골관절염, 천식, 심근경색증, 알쯔하이머병, 암종성 질환(세포독성 치료의 상승작용) 또는 죽상 경화증의 치료를 위한 활성 화합물을 수득하기 위한 시도에서, 본 발명에 이르러 본 발명에 따르는 벤즈이미다졸이 IkB 키나제에 대한 강력하면서도 매우 특이한 억제제인 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 입체 이성체 형태 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112002030095632-pct00001
위의 화학식 I에서,
B6, B7, B8 및 B9는 독립적으로 탄소원자와 질소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B6, B7, B8 및 B9는 함께, 동시에 두 개 이하의 질소원자를 가지며, 이때 경우(a)에 있어서, 치환체 R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 (1.1) 수소원자, (1.2) 할로겐, (1.3) -CN, (1.4) -COOH, (1.5) -NO2, (1.6) -NH2, (1.7) -O-(C1-C10)-알킬{여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 (1.7.1) 치환되지 않거나 할로겐 또는 -O-(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 내지 오치환된 페닐, (1.7.2) 할로겐, (1.7.3) -NH2, (1.7.4) -OH, (1.7.5) -COOR16(여기서, R16은 수소원자 또는 -(C1-C10)-알킬이다), (1.7.6) -NO2, (1.7.7) -S(O)y-R14<여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, 페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-NH-(C1-C7)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-(C1-C7)-알킬 또는 -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 위에서 정의한 바와 같고, 알킬 또는 페닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이거나, R13은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다>, (1.7.8) -O-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (1.7.9) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼, (1.7.10) -(C3-C7)-사이클로알킬 또는 (1.7.11) =O에 의해 일치환 내지 오치환된다}, (1.8) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다), (1.9) -NH-C(O)-R15{여기서, R15는 (1.9.1) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼[여기서, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -CF3, 벤질 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]; (1.9.2) -(C1-C10)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11) 또는 -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]; (1.9.3) -(C3-C7)-사이클로알킬; (1.9.4) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다) 또는 (1.9.5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -O-(C1-C10)-알킬, -CN, -CF3 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 페닐 라디칼의 두 개의 치환체가 디옥솔란 환을 형성한다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]이다}, (1.10) -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다), (1.11) -C(O)-R12[여기서, R12는 페닐 또는 -(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 서로 독립적으로 일치환 내지 오치환된다)이다], (1.12) -C(O)-O-R12(여기서, R12는 (1.11)하에서 정의한 바와 같다), (1.13) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (1.14) -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (1.15) -O-(C0-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, (1.16) -(C1-C4)-알킬-N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다), (1.17) -CF3 또는 (1.18) -CF2-CF3이고,
R4는 (1) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다); (2) -CF3; (3) -CF2-CF3; (4) -CN; (5) -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다); (6) -NH2; (7) -O-(C1-C10)-알킬{여기서, 알킬은 서로 독립적으로 (7.1) 치환되지 않거나 할로겐 또는 -O-(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 내지 오치환된 페닐, (7.2) 할로겐, (7.3) -NH2, (7.4) -OH, (7.5) -COOR16(여기서, R16은 수소원자 또는 -(C1-C10)-알킬이다), (7.6) -NO2, (7.7) -S(O)y-R14<여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, 페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-NH-(C1-C7)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-(C1-C7)-알킬 또는 -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 위에서 정의한 바와 같고, 알킬 또는 페닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이거나, R13은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다>, (7.8) -O-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (7.9) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 티오펜, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼, (7.10) -(C3-C7)-사이클로알킬 또는 (7.11) =O에 의해 일치환 내지 오치환된다}; (8) -N(R17)2[여기서, R17은 서로 독립적으로 수소원자, 페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-NH-(C1-C7)-알킬, -C(O)-(C1-C10)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-(C1-C7)-알킬 또는 -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 위에서 정의한 바와 같고, 알킬 또는 페닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이거나, R17은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]; (9) -NH-C(O)-R15{여기서, R15는 (9.1) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼[여기서, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -CF3, 벤질 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.2) -(C1-C10)-알킬[여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11) 또는 -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.3) -(C3-C7)-사이클로알킬, (9.4) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같으며, 단 -N(R13)2는 -NH2가 아니다) 또는 (9.5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -O-(C1-C10)-알킬, -CN, -CF3 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 페닐 라디칼의 두 개의 치환체가 디옥솔란 환을 형성한다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]이다}; (10) -C(O)-R12[여기서, R12는 페닐 또는 -(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬 또는 페닐은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이다]; (11) -C(O)-O-R12(여기서, R12는 (10)하에서 정의한 바와 같다); (12) -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬; (13) -O-(C0-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 또는 (14) -(C1-C4)-알킬-N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다)이며,
R5는 (1) 수소원자; (2) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.4)에 의해 일치환 내지 오치환된다); (3) -C(O)-R9[여기서, R9는 -NH2, -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.4)에 의해 일치환 내지 오치환된다) 또는 -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다)이다] 또는 (4) -S(O)2-R9(여기서, R9는 (3)하에서 정의한 바와 같다)이거나,
R4와 R5는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하거나,
R3과 R5는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 환 속에 추가의 산소원자를 함유하는 헤테로사이클을 형성하고,
R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이거나,
경우(b)에 있어서, 치환체 R1, R2 및 R4는 서로 독립적으로 위에서 언급한 경우(a)에서 (1.1) 내지 (1.18)하에서 정의한 바와 같고,
R3은 (1) -CF3; (2) -CF2-CF3; (3) -CN; (4) -COOH; (5) -NO2; (6) -NH2; (7) -O-(C1-C10)-알킬{여기서, 알킬은 서로 독립적으로 (7.1) 치환되지 않거나 할로겐 또는 -O-(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 내지 오치환된 페닐, (7.2) 할로겐, (7.3) -NH2, (7.4) -OH, (7.5) -COOR16(여기서, R16은 수소원자 또는 -(C1-C10)-알킬이다), (7.6) -NO2, (7.7) -S(O)y-R14<여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, 페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-NH-(C1-C7)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-(C1-C7)-알킬 또는 -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 위에서 정의한 바와 같고, 알킬 또는 페닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이거나, R13은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다>, (7.8) -O-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (7.9) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼, (7.10) -(C3-C7)-사이클로알킬 또는 (7.11) =O에 의해 일치환 내지 오치환된다}; (8) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다); (9) -NH-C(O)-R15{여기서, R15는 (9.1) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼[여기서, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -CF3, 벤질 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.2) -(C1-C10)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11) 또는 -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.3) -(C3-C7)-사이클로알킬, (9.4) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다) 또는 (9.5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -O-(C1-C10)-알킬, -CN, -CF3 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 페닐 라디칼의 두 개의 치환체가 디옥솔란 환을 형성한다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]이다}; (10) -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다); (11) -C(O)-R12[여기서, R12는 페닐 또는 -(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이다]; (12) -C(O)-O-R12(여기서, R12는 (11)하에서 정의한 바와 같다); (13) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다); (14) -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬; (15) -O-(C0-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 또는 (16) -(C1-C4)-알킬-N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다)이고,
R5는 경우(a)에서 R5에 대해 정의한 바와 같으며,
R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이다.
경우(a)에 있어서, B6, B7, B8 및 B9가 각각 탄소원자이고,
R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 및 O-(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 페닐에 의해 치환된다), -CF2 - CF3, -CF3, -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬, 페닐, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-(C1-C7)-알킬(이때, 알킬, 피리딜 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다], -S(O)y-R14[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R18)2(여기서, R18은 위에서 정의한 바와 같고, 알킬은 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이다] 또는 -C(O)-O-R12(여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이며,
R4가 시아노, 아미노, -O-(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬은 페닐에 의해 치환된다), -CF2-CF3, -CF3, -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬, 페닐, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-(C1-C7)-알킬(이때, 알킬, 피리딜 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다], -S(O)y-R14[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R18)2(여기서, R18은 위에서 정의한 바와 같고, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이다] 또는 -C(O)-O-R12(여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이고,
R6, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이며,
R5가 제1항에서 정의한 바와 같거나,
경우(b)에 있어서, 치환체 R1, R2 및 R4가 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, -O-(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 페닐에 의해 치환된다), -CF2-CF3, -CF3, -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬, 페닐, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-(C1-C7)-알킬(이때, 알킬, 피리딜 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일 치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다], -S(O)y-R14[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R18)2(여기서, R18은 위에서 정의한 바와 같고, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이다] 또는 -C(O)-O-R12(여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이고,
R3이 시아노, 니트로, 아미노, -O-(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬은 페닐에 의해 치환된다), -CF2-CF3, -CF3, -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬, 페닐, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-(C1-C7)-알킬(이때, 알킬, 피리딜 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다], -S(O)y-R14[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R18)2(여기서, R18은 위에서 정의한 바와 같고, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이다] 또는 -C(O)-O-R12(여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이며,
R6, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이고,
R5가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
화학식 II의 화합물 및/또는 이의 입체 이성체 형태 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이 보다 더욱 바람직하다.
Figure 112002030095632-pct00002
위의 화학식 II에서,
R1과 R2는 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노, 아미노, O-(C1-C 4)-알킬, 니트로, -CF3, -CF2-CF3, -S(O)y-R14{여기서, y는 1 또는 2이고, R14는 아미노, 치환되지 않거나 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치 환 내지 삼치환된 -(C1-C7)-알킬 또는 페닐이거나, -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬-C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C10)-알킬(이때, 피리딜, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다}이고,
R3은 시아노, 아미노, -O-(C1-C4)-알킬, 니트로, -CF3, -CF 2-CF3, -S(O)y-R14{여기서, y는 1 또는 2이고, R14는 아미노, 치환되지 않거나 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된 -(C1-C7)-알킬 또는 페닐이거나, -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1 -C7)-알킬-C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-(C1-C 4)-알킬, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C10)-알킬(이때, 피리딜, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다}이며,
R5는 수소원자, -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.4)에 의해 일치환 내지 삼치환된다), -C(O)-R9 또는 -S(O)2-R9[여기서, R9는 -(C1-C10)-알킬, -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.4)에 의해 일치환 내지 삼치환된다) 또는 치환되지 않거나 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된 페닐 또는 -N(R18)2(여기서, R18은 위에서 정의한 바와 같다)이다]이다.
R1이 브로모, -CF3 또는 클로로이고,
R2가 수소원자 또는 -O-(C1-C2)-알킬이며,
R3이 -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -N-C(O)-피리딜, -C(O)-페닐, -(C1-C7)-알킬, -C(O)-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-O-(C 1-C4)-알킬(여기서, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 할로겐 또는 -O-(C1-C2)-알킬에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이다]이고,
R5가 수소원자, 메틸 또는 -S(O)2-CH3인 화학식 II의 화합물이 가장 바람직하 다.
본 발명의 화합물의 예시가 되는 특정한 바람직한 화합물 및 모든 약물학적으로 허용되는 이의 염은 다음을 포함한다:
Figure 112002030095632-pct00003

N-(6-클로로-9H-β-카볼린-8-일)-니코틴아미드뿐만 아니라 N-(6-클로로-9H-β-카볼린-8-일)-니코틴아미드의 비스메실레이트 염, 비스트리플루오르아세테이트 염 및 비스하이드로클로라이드 염,
N-(6-클로로-9H-β-카볼린-8-일)-3,4-디플루오로-벤즈아미드뿐만 아니라 N-(6-클로로-9H-β-카볼린-8-일)-3,4-디플루오로-벤즈아미드의 염산 염,
N-(6-클로로-7-메톡시-9H-β-카볼린-8-일)-니코틴아미드뿐만 아니라 N-(6-클 로로-7-메톡시-9H-β-카볼린-8-일)-니코틴아미드의 비스트리플루오르아세테이트 염 및 비스하이드로클로라이드 염 및
6-클로로-N-(6-클로로-9H-β-카볼린-8-일)-니코틴아미드인 화합물이 특히 바람직하다.
그 자체로서 또는 또 다른 치환체에 일부로서 용어 "알킬"은 달리 언급하지 않는 한, 탄소수 1 내지 10개인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 옥틸, 데카닐 또는 탄소수 3 내지 7개인 사이클로알킬, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다.
그 자체로서 또는 또 다른 치환체에 일부로서 용어 "알콕시"는 달리 언급하지 않는 한, -O-알킬 또는 -O-치환된 알킬을 의미한다.
용어 "5원 내지 7원 헤테로사이클"은 환 구성원으로서 헤테로원자를 1, 2 또는 3개 포함하는 환 구성원 수가 5 내지 7인 모노사이클릭 포화된 시스템의 라디칼을 나타낸다. 헤테로원자의 예에는 N, O 및 S가 있다. 용어 5원 내지 7원 헤테로사이클의 예에는 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린이 있다. 그 자체로서 또는 또 다른 치환체에 일부로서 용어 "아릴"은 달리 언급하지 않는 한, 원자 하나를 제거함으로써 방향족 분자로부터 유도된 유기 라디칼, 예를 들면, 페닐, 피리딜, 티아졸리, 모르폴리닐 및 나프틸을 나타낸 다.
용어 "치환된 알킬"은 하나 이상의 위치에서 그룹 할로겐, 니트로, 설포, 아미노, 치환된 아미노, 카복시, 알콕시, -O-아릴, -O-치환된 아릴 및 하이드록실의 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "치환된 아릴"은 하나 이상의 위치에서 그룹 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 니트로, 설포, 아미노, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴 또는 하이드록시 그룹의 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된 아릴 라디칼을 의미하며, 1 내지 3위치에서 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환된 아릴 라디칼이 바람직하다.
용어 "치환된 아미노"는 -N(R13)2(여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, 설포, 알킬, 아릴, -C(O)-알킬, C(O)-NH-아릴, -C(O)-O-아릴, -C(O)-O-알킬 또는 -C(O)-O-아릴이며, 이때 각각의 알킬 또는 아릴은 독립적으로 치환될 수 있다)를 나타낸다.
용어 "설포"는 -S(O)y-R14(여기서, R14는 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 알킬, 아미노 또는 치환된 아미노이고, y는 0, 1 또는 2이다)를 나타낸다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "-(C1-C4)-알킬"은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고 탄소수가 1 내지 4개인 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 (a) 화학식 III의 화합물을 산의 존재하에 화학식 IV의 화합 물과 반응시켜 화학식 V의 화합물로 전환시키고 히드라진 수화물과 반응시킨 다음, (R6이 H인 경우) 포름알데히드와 또는 R6CHO와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 산화시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하거나, (b) 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나, (c) 화학 구조 때문에 에난티오머 형태가 발생한, 방법(a) 또는 방법(b)에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하는 염 형성에 의해 순수한 에난티오머로 분할시키고, 키랄 고정상에서 크로마토그래피하거나 에난티오머적으로 순수한 키랄 화합물, 예를 들면, 아미노산을 사용하여 유도체화시키고, 이에 따라 수득된 부분 입체 이성체를 분리시켜 키랄 보조 그룹을 제거하거나, (d) 방법(a), 방법(b) 또는 방법(c)에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 분리시키거나 산성 그룹 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우에는 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 입체 이성체 형태 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112002030095632-pct00004
Figure 112002030095632-pct00005
Figure 112002030095632-pct00006
Figure 112002030095632-pct00007
Figure 112002030095632-pct00008
Y-R5
위의 화학식 III 내지 화학식 VIII에서,
R1, R2, R3, R4, B6, B7, B8 및 B9는 각각 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
Y는 할로겐 또는 -OH이며,
R5는 화학식 VII에서는 수소원자이고, 화학식 VIII에서는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 입체 이성체 형태를 포함하여 염의 형성이 가능한 생리학적으로 허용되는 이의 염의 제조는 그 자체로 공지된 방법으로 수행된다. 염기성 시약, 예를 들면, 수산화물, 탄산염, 탄산수소, 알콕사이드 및 또한 암모니아 또는 유기 염기, 예를 들면, 트리메틸- 또는 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리에탄올아민 또는 염기성 아미노산, 예를 들면, 리신, 오르니틴 또는 아르기닌을 사용하여, 카복실산은 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다. 화학식 I의 화합물이 염기성 그룹을 포함하는 경우, 안정한 산 부가 염은 또한 강산을 사용하여 제조될 수 있다. 이를 위해 무기 산과 유기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산 또는 트리플루오로아세트산이 적합하다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 임의의 입체 이성체 형태 하나 이상을 약제학적으로 적당하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 첨가제 및/또는 기타 활성 화합물 및 보조제와 함께 포함하는 약제에 관한 것이다.
약물학적 특성 때문에 본 발명에 따르는 화합물은 질환 과정에 IkB 키나제의 증가된 활성이 관여하는 질환의 예방 및 치료에 적합하다. 이들은 예를 들면, 천식, 류마티스성 관절염(염증의 경우), 골관절염, 알쯔하이머병, 암종성 질환(세포독성 치료의 상승작용), 심근경색증 또는 죽상 경화증을 포함한다.
본 발명에 따르는 약제는 일반적으로 경구 투여 또는 비경구 투여 또는 직장 투여, 흡입 투여 또는 경피 투여된다.
본 발명은 또한 질환 과정에 IkB 키나제의 증가된 활성이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 입체 이성체 형태 및/또는 생리적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112002030095632-pct00009
위의 화학식 I에서,
B6, B7, B8 및 B9는 독립적으로 탄소원자와 질소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B6, B7, B8 및 B9는 함께, 동시에 두 개 이하의 질소원자를 가지며,
치환체 R1, R2, R3, R4 및 R8은 서로 독립적으로 (1) 수소원자, (2) 할로겐, (3) -OH, (4) -CN, (5) 설포, (6) -NO2, (7) -NH2, (8) 알콕시, (9) 치환된 아미노, (10) -NH-C(O)-R15(여기서, R15는 5원 내지 7원 헤테로사이클, 알킬, 아릴, 치환된 아릴 또는 치환된 알킬이다), (11) -COOH, (12) -O-R10(여기서, R10은 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴이다), (13) -C(O)-R12(여기서, R12는 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴이다), (14) -C(O)-O-R12(여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다), (15) 아릴, (16) -O-아릴, (17) 치환된 아릴, (18) -O-치환된 아릴, (19) 알킬, (20) 치환된 알킬, (21) -CF3 또는 (22) -CF2-CF3이고,
단, R1, R2, R3, R4 및 R8 중의 하나 이상이 수소원자인 것은 아니고,
R5는 (1) 수소원자, (2) 알킬, (3) 하나 이상의 위치에서 하나 이상의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시 라디칼에 의해 치환된 알킬 라디칼, (4) -C(O)-R9 또는 (5) -S(O)2-R9(여기서, R9는 (a) 알킬, (b) 하나 이상의 위치에서 하나 이상의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시 라디칼에 의해 치환된 알킬 라디칼, (c) 아릴, (d) 하나 이상의 위치에서 하나 이상의 할로겐, 아미노 또는 하이드록시 라디칼에 의해 치환된 아릴 라디칼, (e) -NH2, (f) 알콕시 또는 (g) 치환된 아미노이다)이고,
R6과 R7은 서로 독립적으로 (1) 수소원자, (2) 할로겐, (3) -OH, (4) 메틸, (5) -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 (5.1) 아 릴, (5.2) 할로겐, (5.3) -NO2, (5.4) 설포, (5.5) -COOH, (5.6) -NH2, (5.7) -O-(C1-C4)-알킬 또는 (5.8) -OH에 의해 일치환 내지 삼치환된다) 또는 (6) N(R13 )2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, 아릴, -C(O)-(C1-C4)-알킬 또는 치환된 아릴 또는 알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (5.1) 내지 치환체 (5.8)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R13은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다.
B6, B7, B8 및 B9가 각각 탄소원자이고,
R1, R2, R3, R4 및 R8이 서로 독립적으로 (1) 수소원자, (2) 할로겐, (3) -CN, (4) -COOH, (5) -NO2, (6) -NH2, (7) -O-(C1-C10)-알킬{여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 (7.1) 치환되지 않거나 할로겐 또는 -O-(C1-C4)-알킬에 의해 치환된 페닐, (7.2) 할로겐, (7.3) -NH2, (7.4) -OH, (7.5) -COOR16(여기서, R16은 수소원자 또는 -(C1-C10)-알킬이다), (7.6) -NO2, (7.7) -S(O)y-R14<여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, 페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-NH-(C1-C7)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-(C1-C7)-알킬 또는 -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 위에서 정의한 바와 같고, 알킬 또는 페닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이거나, R13은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다>, (7.8) -O-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (7.9) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼, (7.10) -(C3-C7)-사이클로알킬 또는 (7.11) =O에 의해 일치환 내지 오치환된다}, (8) -N(R13)2(여기서, R13은 (7.7)하에서 정의한 바와 같다), (9) -NH-C(O)-R15{여기서, R15는 (9.1) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼[여기서, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11), -CF3, 벤질 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.2) -(C1-C10)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 또는 -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.3) -(C3-C7)-사이클로알킬, (9.4) -N(R13)2(여기서, R13은 치환체 (7.7)하에서 정의한 바와 같다) 또는 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11), -O-(C1-C10)-알킬, -CN, -CF3 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 페닐 라디칼의 두 개의 치환체가 디옥솔란 환을 형성한다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]이다}, (10) -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 치환체 (7.7)하에서 정의한 바와 같다), (11) -C(O)-R12[여기서, R12는 페닐 또는 -(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이다], (12) -C(O)-O-R12(여기서, R12는 (11)하에서 정의한 바와 같다), (13) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (14) -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (15) -O-(C0-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, (16) -(C1-C4)-알킬-N(R13)2(여기서, R13은 치환체 (7.7)하에서 정의한 바와 같다), (17) -CF3 또는 (18) -CF2-CF3이며,
단, R1, R2, R3, R4 및 R8 중의 하나 이상이 수소원자인 것은 아니고,
R5가 (1) 수소원자, (2) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.4)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (3) -C(O)-R9[여기서, R9는 -NH2, -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.4)에 의해 일치환 내지 오치환된다) 또는 -N(R13)2(여기서, R13은 (7.7)하에서 정의한 바와 같다)이다] 또는 (4) -S(O)2-R9(여기서, R9는 (3)하에서 정의한 바와 같다)이거나,
R4와 R5가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 헤테로사이클을 형성하거나,
R3과 R5가, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 환 속에 추가의 산소원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고, R6과 R7이 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸인 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
질환 과정에 IkB 키나제의 증가된 활성이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, B6, B7, B8 및 B9가 각각 탄소원자이고,
R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, -O-(C1-C7)-알킬, 페닐, -O-페닐, -CF2-CF3, -CF3 , -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬, 페닐, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬, -C(O)-(C1-C7)-알킬 또는 -(C1-C10)-알킬(이때, 알킬, 피리딜 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R13은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다], -S(O)y-R14[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나 아미노 또는 -N(R13)2(여기서, R13은 위에서 정의한 바와 같고, 알킬은 치환되지 않거나 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이다] 또는 -C(O)-O-R12(여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이며,
R6, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소원자, 메틸, 아미노 또는 -N(R13)2(여기서, R13은 위에서 정의한 바와 같다)이고,
단, R1, R2, R3, R4 및 R8 중의 하나 이상이 수소원자인 것은 아니며,
R5가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 더욱 바람직하다.
질환 과정에 IkB 키나제의 증가된 활성이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 II의 화합물 및/또는 이의 입체 이성체 형태 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도가 보다 더욱 바람직하다.
화학식 II
Figure 112002030095632-pct00010
위의 화학식 II에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노, 아미노, -O-(C1-C4)-알킬, 니트로, -CF3, -CF2-CF3, -S(O)y-R14{여기서, y는 1 또는 2이고, R14는 아미노, 치환되지 않거나 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.9)에 의해 일치환 내지 삼치환된 -(C1-C7)-알킬 또는 페닐이거나 -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 -C(O)-피리딜, 수소원자, -(C1-C7)-알킬-C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬, -C(O)-O-페닐 또는 -C(O)-O-(C1-C4)-알킬(이때, 피리딜, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R13은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다}이고,
단, R1, R2 및 R3 중의 하나 이상이 수소원자인 것은 아니며,
R5는 수소원자, -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.4)에 의해 일치환 내지 삼치환된다), -C(O)-R9 또는 -S(O)2-R9[여기서, R9는 -(C1-C10)-알킬, -O-(C 1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.4)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된 페닐이거나 -N(R13)2(여기서, R13은 위에서 정의한 바와 같다)이다]이다.
질환 과정에 IkB 키나제의 증가된 활성이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노, 아미노, -O-(C1-C4)-알킬, 니트로, -CF3 또는 -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬, -C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-피리딜, -C(O)-페닐 또는 -C(O)-O-(C1-C4)-알킬(이때, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 할로겐 또는 -O-(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이다]이고,
R5가 수소원자, -C(O)-CH3, 메틸, -S(O)2-CH3, -C(O)-모르폴리닐, -CH2-CH2-OH 또는 -CH2-C(O)-NH2이며,
단, R1, R2, R3 및 R5 중의 두 개 이하가 수소원자인 화학식 II의 화합물의 용도가 가장 바람직하다.
질환 과정에 IkB 키나제의 증가된 활성이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, R1이 브로모, -CF3 또는 클로로이고,
R2가 수소원자 또는 O-(C1-C2)-알킬이며,
R3이 수소원자, 브로모, 클로로 또는 -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, -C(O)-페닐, -(C1-C7)-알킬, -C(O)-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-O-(C1-C4)-알킬(이때, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 할로겐 또는 -O-(C1-C2)-알킬에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이다]이고,
R5가 수소원자, -C(O)-CH3, 메틸 또는 -S(O)2-CH3이며, 단, R1, R2, R3 및 R5 중의 두 개 이하가 수소원자인 화학식 II의 화합물의 용도가 가장 특히 바람직하다.
질환 과정에 IkB 키나제의 증가된 활성이 관여하는 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한, R1이 클로로이고, R2 및 R3이 각각 수소원자이며, R5가 -C(O)-CH3이거나, R1이 브로모이고, R2 및 R3이 각각 수소원자이며, R5가 -C(O)-CH3이거나, R1이 클로로이고, R3이 -N-C(O)-CH2-O-CH3이며, R2와 R5가 각각 수소원자이거나,
R1이 클로로이고, R3이 -N-C(O)-피리딜(여기서, 피리딜은 치환되지 않거나 클로로에 의해 치환된다)이며, R2가 수소원자 또는 -O-CH3이고, R5가 수소원자이거나,
R1이 클로로이고, R3이 -N-C(O)-페닐(여기서, 페닐은 플루오로에 의해 일치환 또는 이치환된다)이며, R2와 R5가 각각 수소원자이거나,
R1과 R3이 각각 클로로이고, R2가 -C(O)-CH3이며, R5가 수소원자이거나,
R1과 R3이 각각 클로로이고, R2가 -C(O)-CH2-CH3이며, R5가 수소원자인 화학식 II의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
약물학적 특성 때문에, 본 발명에 따르는 화합물은 질환 과정에 IkB 키나제의 증가된 활성이 관여하는 모든 질환의 예방 및 치료에 적합하다. IkB 키나제의 증가된 활성이 관여하는 질환들은 예를 들면, 관절 염증, 예를 들면, 관절염, 류마티스 관절염 및 기타 관절 상태, 예를 들면, 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 건선성 관절염 및 골관절염의 치료를 포함한다. 추가로, 당해 화합물은 급성 활막염, 결핵, 죽상 경화증, 근육 퇴화, 악액질, 라이터(Reiter) 증후군, 내독혈증, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 통풍, 독소성 쇼크 증후군, 만성 염증성 폐 질환, 예를 들면, 천식 및 성인성 호흡곤란 증후군, 규폐증, 폐형 사르코이드증, 골흡수 질환, 재관류 손상, 암종증, 백혈병, 육종, 림프절 종양, 피부 암종증, 림프종, 아폽토시스, 이식-대-숙주 질환, 동종이식 거부반응 및 나병의 치료에 유용하다. 또한, 당해 화합물은 감염, 예를 들면, 바이러스성 감염, 예를 들면, HIV, 사이토메갈로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스 및 헤르페스 그룹의 바이러스, 기생충 감염, 예를 들면, 대뇌 말라리아와 같은 말라리아 및 효모 감염 및 진균 감염, 예를 들면, 진균 수막염; 감염에 의한 발열 및 근육통; AIDS; AIDS 관련 합병증(ARC); 감염 또는 악성 종양에 따른 2차 악액질; 선천성 면역 결핍증(AIDS) 또는 종양에 따른 2차 악액질; 켈로이드 및 반흔조직 형성; 피레시스(pyresis); 당뇨병; 및 염증성 장질환, 예를 들면, 크론(Crohn)병 및 궤양성 대장염의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 TNFα의 과도한 발현과 관련되는 뇌 손상 또는 뇌 질환, 예를 들면, 다발성 경화증 및 두부외상의 치료에 유용하다. 본 발명에 따르는 화합물은 또한 건선, 알쯔하이머병, 암종성 질환(세포독성 치료의 상승작용), 심근경색증, 만성폐쇄성 폐질환(COPD) 및 급성 호흡곤란증후군(ARDS)의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 적합하고 생 리학적으로 허용되는 부형제 및 경우에 따라 추가의 적합한 활성 화합물, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 적당한 투여 형태로 전환시킴을 포함하는 약제의 제조방법에 관한 것이다.
적합한 고체 또는 약제학적 제제 형태는 예를 들면, 과립, 분말, 피복 정제, 정제, (미소)캡슐제, 좌약, 시럽, 쥬스, 현탁액, 유액, 드롭(drop) 또는 주사용 용제 및 활성 화합물의 연장된 방출을 갖는 제제이며, 통상의 보조제, 예를 들면, 부형제, 붕해제, 결합제, 피복제, 팽윤 활성제, 글리단트(glidant) 또는 윤활유, 향신료, 감미료 및 가용화제가 사용된다. 언급될 수 있는 흔히 사용되는 보조제에는 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토스, 만니톨 및 기타 당들, 탈크, 락토프로테인, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 예를 들면, 간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨유, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들면, 살균수 및 일가 알콜 또는 다가 알콜, 예를 들면, 글리세롤이 있다.
약제학적 제제는 활성 성분으로서 특정량의 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 포함하는 투여 단위로 제조하고 투여되는 것이 바람직하다. 고형 투여 단위, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 피복 정제 또는 좌약의 경우에, 이러한 투여량은 약 1000mg, 바람직하게는 약 50mg 내지 300mg일 수 있으며, 앰플 속의 주사 용제의 경우에는 약 300mg 이하, 바람직하게는 약 10mg 내지 100mg일 수 있다.
약 70kg 체중의 성인 환자를 치료하기 위해서는 화학식 I의 화합물의 효능에 따라, 활성 화합물 약 20mg 내지 1000mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 500mg의 1일 투여량이 지시된다. 그러나, 특정한 조건하에서는 매우 높거나 매우 낮은 1일 투 여량이 적합할 수 있다. 1일 투여량의 투여는 개별적인 투여 단위 형태로 단일 투여하거나 몇 개의 작은 투여 단위 형태로 단일 투여하거나 분할된 투여량을 특정 간격으로 수회 투여하여 수행할 수 있다. 통상적으로, 최종 생성물은 질량-분광법(FAB-, ESI-MS)에 의해 측정된다. 온도는 섭씨이고 RT는 실온(22 내지 26℃)을 의미한다. 사용되는 약어는 설명되거나 통상적인 관행에 상응하는 것이다.
실시예 1. 7-브로모-β-카볼린
테트라하이드로푸란(THF; 50㎖) 중의 노르하르만(600mg, 3.57mmol)의 용액을 실온에서 교반하면서 브롬(0.40㎖, 7.80mmol)으로 처리한다. 이들 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켜 생성된 잔류물을 10% 수성 Na2CO3(100㎖) 속에서 초음파 처리한다. 생성물을 여과하고 물로 세척하여 조 생성물 905mg을 수득한다. 조 생성물을 크실렌으로부터 결정화하여 2회 수거하여 7-브로모-β-카볼린 580mg을 수득한다.
실시예 2. 1-아세틸-7-브로모-β-카볼린
디메틸포름아미드(DMF; 2㎖) 중의 실시예 1의 생성물(25mg, 0.1mmol)의 용액을 1M 수성 NaOH(0.10mmol) 0.10㎖로 처리한다. 이를 실온에서 30분 동안 교반한 후, 아세트산 무수물(0.010㎖, 0.095mmol)을 가하여 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응물을 EtOAc와 5% 시트르산 속에 분배하여 유기 층을 물로 세척하고 건조(염수; MgSO4)시킨 다음 농축시켜 조 생성물 23mg을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(7:3 헥산-아세톤)하여 1-아세틸-7-브로모-β-카볼린 10mg을 수득한다.
실시예 3. 7-플루오로-β-카볼린
EtOAc(4㎖)와 물(2㎖) 중의 5-플루오로트립타민 하이드로클로라이드(200mg, 0.93mmol)의 혼합물을 글리옥살산 수화물(90mg, 0.98mmol)로 처리한다. 수성 층의 pH를 5로 조절(5% NaHCO3를 사용한 다음 1M HCl을 사용함)하여 혼합물을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반한다. 이어서, 이들 혼합물을 헥산(4㎖)으로 희석시키고, 생성물을 여과하여 물 및 (1:1) 헥산-에틸 아세테이트로 세척한다.
6N HCl(3㎖) 중의 상기에서 수득한 조 생성물을 환류시키면서 매 15분 마다 진한 HCl(0.050㎖)로 3회 처리한다. 총 45분 동안 환류시킨 후, 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득한다. 상기 잔류물을 크실렌 속에서 트리에틸아민(0.40㎖, 2.9mmol)과 10% Pd/C(200mg)를 사용하여 슬러리화한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 셀라이트를 통해 바로 여과시킨다. 여액을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(5:95 메탄올-클로로포름)하여 7-플루오로-β-카볼린 25mg을 수득한다.
실시예 4. 7-이소프로필-β-카볼린 하이드로클로라이드
에탄올(EtOH; 30㎖) 중의 4-이소프로필페닐하이드라진 하이드로클로라이드(660mg, 3.55mmol)와 4-프탈이미도부탄알 디에틸 아세탈(1.15g, 3.95mmol)의 혼합물을 물(0.050㎖)과 함께 1시간 동안 60 내지 65℃로 가열한다. 이어서, 이들 혼합물을 진한 HCl(0.50㎖)로 처리하여 14시간 동안 환류시킨다. 반응물을 농축시킨 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 포화 수성 NaHCO3 속에 분배한다. 수용액을 메틸렌 클로라이드(3회)로 추출하여, 합한 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피(4:1 헥산-에틸 아세테이트)한 후 생성물 146mg을 수득한다.
상기 생성물을 EtOH(4㎖)와 물(1㎖) 중의 하이드라진 수화물(1㎖)로 처리하여 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 수성 혼합물로 되도록 농축시킨 후, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다(3회). 합한 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 재용해시켜 에테르 중의 1M HCl로 처리한다. 침전물을 수거하여 에테르와 헥산으로 세척하고 건조시켜 6-이소프로필트립타민 하이드로클로라이드 염 102mg을 수득한다. 상기의 수득된 트립타민을 실시예 3에 사용된 과정에 따라 7-이소프로필-β-카볼린으로 전환시킨다. 메틸렌 클로라이드 중의 7-이소프로필-β-카볼린의 용액을 에테르 중의 1M HCl로 처리하여 농축시킴으로써 하이드로클로라이드 염을 수득한다. 잔류물을 (1:1) 메틸렌 클로라이드- 헥산으로 연마하여 7-이소프로필-β-카볼린 하이드로클로라이드 15mg을 수득한다.
실시예 5. 7-시아노-β-카볼린
N-메틸-2-피롤리돈(1.5㎖) 중의 실시예 1의 생성물(190mg, 0.62mmol)과 CuCN(110mg, 1.22mmol)의 짙은 용액을 밀봉된 반응 시험관 속에서 200℃에서 48시간 동안 가열한다. 이들 혼합물을 여과하여 여액을 물(50㎖)로 희석시킨다. 침전된 갈색 고체를 여과하여 물 및 포화 수성 NaHCO3로 세척한 다음 메탄올로 세척한다. 이들 물질을 DMSO에 용해시켜 수성 HCl로 희석시킨다. 이러한 균질한 짙은 용액을 목탄을 사용하여 탈색시켜 여과하고 농축시켜 DMSO 중의 농축 용액을 수득한다. 이러한 DMSO 용액을 (1:1) EtOAc-THF와 포화 수성 NaHCO3 속에 분배한다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 7-시아노-β-카볼린 8mg을 수득한다.
실시예 6. 7-니트로-β-카볼린 하이드로클로라이드
노르하르만(100mg, 0.60mmol)을 진한 질산(1.0㎖)으로 처리하여 생성된 현탁액을 혼합물이 균질화될 때까지(3 내지 4분) 65℃로 가열한다. 이들 용액을 주의해서 물(20㎖)에 붓고 침전물을 여과하여 물로 세척한 다음 메탄올로 세척한다. 고체를 포화 수성 NaHCO3에 현탁시키고 격렬하게 교반하여 여과하고 물로 세척한다. 고체를 비등 메탄올에 용해시켜 이들 용액을 에테르(5㎖) 중의 1M HCl로 처리한다. 이들 용액을 농축시키고 잔류물을 에테르로 연마하여 7-니트로-β 카볼린 하이드로 클로라이드와 9-니트로-β-카볼린 하이드로클로라이드의 7:3 혼합물 53mg을 수득한다.
실시예 7. 7-카복시-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
실시예 5로부터의 조 생성물(실시예 1의 생성물 210mg으로부터, 0.85mmol)을 밀봉된 반응 시험관 속에서 110℃에서 15시간 동안 6M HCl로 처리한다. 이들 반응물을 증발시켜 N-메틸-2-피롤리돈 중의 생성물의 농축 용액을 수득한다. 분취량(절반)을 물-아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산 포함)의 농도 구배(5:95 내지 50:50)로 용출시키면서 C18-충전 컬럼을 사용하는 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 7-카복시-β-카볼린 트리플루오로아세테이트 11mg을 수득한다.
실시예 8. 7,9-디브로모-β-카볼린 하이드로클로라이드
THF(2㎖) 중의 실시예 1로부터의 생성물(140mg, 0.59mmol)의 용액을 브롬(0.50㎖)으로 처리한다. 실온에서 10분 후, 반응물을 클로로포름으로 희석시켜 생성물을 여과한다. 여과한 생성물을 메탄올에 용해시켜 에테르 중의 1M HCl로 처리하여 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 연마하여 7,9-디브로모-β-카볼린 하이드로클로라이드 160mg을 수득한다.
실시예 9. 7,9-디클로로-β-카볼린
실온에서 물(3㎖) 중의 노르하르만(84mg, 0.50mmol)의 현탁액에 1M 수성 HCl(1.1㎖, 1.1mmol)을 가한다. 이러한 균질 용액에 N-클로로숙신이미드(747mg, 5.58mmol)를 소량씩 가하여 생성된 용액을 60 내지 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응물을 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 속에 분배하고, 유기 층을 건조(염수; MgSO4)시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(2:3 THF:헥산)하여 (1:1) 메틸렌 클로라이드-헥산에 이어 헥산으로 연마한 후 7,9-디클로로-β-카볼린 24mg을 수득한다.
실시예 10. 1-아세틸-7-브로모-β-카볼린
5 내지 10℃에서 DMF(1.0㎖) 중의 NaH(95%, 14mg, 0.60mmol)의 현탁액에 실시예 1로부터의 생성물(74mg, 0.30mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 5 내지 10℃에서 15분 동안 교반한 다음 메탄올설포닐클로라이드(0.030㎖, 0.38mmol)를 가한다. 이들 반응물을 실온으로 가온하여 2시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3와 EtOAc 속에 분배한다. 이들 혼합물을 밤새 교반한 후, 유기 층을 물로 세척하여 건조(염수; MgSO4)시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 1-아세틸-7-브로모-β-카볼린 23mg을 수득한다.
실시예 11. 7-브로모-1-메틸-β-카볼린
5 내지 10℃에서 DMF(2.0㎖) 중의 NaH(95%, 6mg, 0.24mmol)의 현탁액에 실시예 1로부터의 생성물(50mg, 0.20mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 5 내지 10℃에서 15분 동안 교반한 다음 0 내지 5℃에서 메틸 요오다이드(0.030㎖, 0.20mmol)를 가한다. 반응물을 0 내지 5℃에서 12시간 동안 교반한 다음 물과 EtOAc 속에 분배한다. 유기 층을 물로 세척하여 건조(염수; MgSO4)시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(농도 구배, 1:3 헥산-에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트)로 정제하여 7-브로모-1-메틸-β-카볼린 10mg을 수득한다.
실시예 12. 7-클로로-β-카볼린
물(89㎖)과 1M 수성 HCl(29.8㎖, 29.8mmol) 중의 노르하르만(2.0g, 11.9mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(3.17g, 23.8mmol)를 소량씩 가한다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 0 내지 5℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 물(100㎖)로 희석시키고 고형 K2CO3(4.3g)를 사용하여 조심스럽게 염기성화시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성물을 수거하여 물로 세척한다. 조 생성물을 클로로포름 속에서 1시간 동안 환류시켜 15℃로 냉각시킨 다음 여과하여 7-클로로-β-카볼린 2.05g을 수득한다.
실시예 13. 1-아세틸-7-클로로-β-카볼린
3 내지 5℃에서 DMF(2.0㎖) 중의 실시예 12로부터의 생성물(104mg, 0.50mmol)의 용액에 NaH(95%, 15mg, 0.625mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 아세트산 무수물(0.083㎖, 0.875mmol)을 가한다. 이들 반응물을 실온으로 가온하여 3시간 동안 교반한 다음 물(25㎖)에 붓는다. 슬러리를 12시간 동안 교반하여 생성물을 수거한 다음 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1:3 헥산-에틸 아세테이트)하여 1-아세틸-7-클로로-β-카볼린 82mg을 수득한다.
실시예 14. 7-클로로-9-니트로-β-카볼린
진한 질산(20㎖) 중의 실시예 12로부터의 생성물(500mg, 2.48mmol)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 이들 반응 혼합물을 냉수(3 내지 5℃)(50㎖)에 주의해서 부은 다음 2시간 동안 교반하여 침전물을 수거한다. 고체를 포화 수성 NaHCO3(50㎖)에 현탁시켜 실온에서 12시간 동안 교반한다. 생성물을 여과하고 물로 세척하여 7-클로로-9-니트로-β-카볼린 550mg을 수득한다.
실시예 15. 9-아미노-7-클로로-β-카볼린
65 내지 70℃에서 EtOH(14㎖) 중의 실시예 14로부터의 생성물(548mg, 2.22mmol)의 현탁액에 이수소화염화주석(2.5g, 11.1mmol)을 가한다. 그후, 6M 수성 HCl(14㎖)을 적가한다. 이들 혼합물을 70 내지 80℃에서 3.5시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3(150㎖)와 EtOAc(100㎖)에 서서히 분배한다. 수성상을 추출 하고(2회), 합한 유기 용액을 건조(염수; NaSO4)시키고 농축시켜 9-아미노-7-클로로-β-카볼린 484mg을 수득한다.
실시예 16. 9-아미노-7-클로로-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
피리딘(0.80㎖) 중의 실시예 15로부터의 생성물(35mg, 0.16mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.018㎖, 0.19mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 정치시킨 다음 물(15㎖)에 붓는다. 조 생성물을 여과하여 물-아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산 포함)의 농도 구배(5:95 내지 60:40)로 용출시키면서 C18-충전 컬럼을 사용하는 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 9-아미노-7-클로로-β-카볼린 트리플루오로아세테이트 18mg을 수득한다.
실시예 17. 7-브로모-1-카보닐-(4'-모르폴린)-β-카볼린
DMF(2㎖) 중의 실시예 1로부터의 생성물(125mg, 0.51mmol)의 용액을 1M 수성 NaOH 0.55㎖(0.55mmol)로 처리한다. 이를 실온에서 30분 동안 교반한 후, 4-모르폴린카보닐 클로라이드(0.060㎖, 0.51mmol)를 가하여 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응물을 EtOAc와 5% 시트르산 속에 분배하여 유기 층을 물로 세척하고 건조(염수; MgSO4)시켜 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(7:3 헥산-아세톤)하여 7-브로모-1-카보닐-(4'-모르폴리노)-β-카볼린 105mg을 수득한다.
실시예 18. 1-(2'-에틸아세테이트)-7-클로로-β-카볼린
5 내지 10℃에서 DMF(1.0㎖) 중의 NaH(95%, 28mg, 1.15mmol)의 현탁액에 DMF(3㎖) 중의 실시예 12로부터의 생성물(202mg, 1.0mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 5 내지 10℃에서 30분 동안 교반한 다음 에틸 브로모아세테이트(0.116㎖, 1.05mmol)를 가한다. 이들 반응물을 1.5시간 동안 교반한 다음 반응물을 포화 수성 NaHCO3(30㎖)로 희석시킨다. 생성물을 EtOAc(30㎖; 각각 15㎖로 2회)로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조(염수; MgSO4)시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1:3 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(2'-에틸 아세테이트)-7-클로로-β-카볼린 270mg을 수득한다.
실시예 19. 1-(2'-에타노일)-7-클로로-β-카볼린
5 내지 10℃에서 THF(1.7㎖) 중의 실시예 18로부터의 생성물(50mg, 0.17mmol)의 용액에 THF(0.17㎖, 0.17mmol) 중의 1M LAH를 가한다. 생성된 혼합물을 5 내지 10℃에서 2시간 동안 교반한 다음 EtOAc(0.10㎖)를 가한다. 이어서, 이들 혼합물을 EtOAc(5㎖)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(5㎖)로 서서히 처리한다. 물(10㎖)과 염수(10㎖)로 희석시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 용액을 건조(염수; MgSO4)시킨 다음 농축시켜 1-(2'-에탄올)-7-클로로-β-카볼린 42mg을 수 득한다.
실시예 20. 1-(2'-아세틸)-7-클로로-β-카볼린
실온에서 MeOH(3.7㎖) 중의 실시예 18로부터의 생성물(107mg, 0.37mmol)의 용액에 물(3.7㎖)을 가한 다음 1M 수성 NaOH(0.41㎖, 0.41mmol)로 처리한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하여 감압하에서 휘발성 물질을 제거한다. 이어서, 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고 pH를 5 내지 6으로 조절한다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 1-(2'-아세틸)-7-클로로-β-카볼린 96mg을 수득한다.
실시예 21. 8-메톡시-β-카볼린
실시예 3에서와 동일한 과정을 사용하여 6-메톡시트립타민으로부터 제조한다.
실시예 22. [구조에 대해서는 표 1 참조]
실온에서 DMF(2.8㎖) 중의 실시예 20으로부터의 생성물(59mg, 0.23mmol)의 용액에 p-니트로페놀(40mg, 0.29mmol)을 가한 다음 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(48mg, 0.25mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 중탄산암모늄(55mg, 0.69mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 물(20㎖)에 붓는다. 수성 혼합물을 K2CO3를 사용하여 pH 약 10으로 염기성화시킨다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물 47mg을 수득한다.
실시예 23. 8-하이드록시-2-메틸-β-카볼린
디클로로에탄(20㎖) 중의 하민(616mg, 2.9mmol)의 용액을 디클로로에탄 중의 1M BBr3(4mmol) 2.0㎖로 처리한다. 이들 반응물을 60℃에서 48시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시키고, 이어서 MeOH(5㎖)로 급냉시킨다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 메탄올로 연마하여 8-하이드록시-2-메틸-β-카볼린 413mg을 수득한다.
실시예 24. 6,8-디브로모-7-메톡시-β-카볼린
아세트산(8㎖) 중의 실시예 30으로부터의 생성물(90mg, 0.45mmol)의 용액을 브롬(0.025㎖, 0.48mmol)으로 처리한다. 이들 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc와 수성 NaHCO3 속에 분배한다. 유기 층을 건조(염수; MgSO4)시켜 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(5:4 헥산-아세톤)로 정제하여 6,8-디브로모-7-메톡시-β-카볼린 3mg을 수득한다.
실시예 25. [구조에 대해서는 표 1 참조]
DMF(3㎖) 중의 실시예 23으로부터의 생성물(60mg, 0.30mmol)의 용액을 K2CO3(10mg)와 t-부틸 브로모아세테이트(0.040㎖, 0.27mmol)로 처리한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc와 물 속에 분배한다. 유기 층을 건조(염수; MgSO4)시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1:1 헥산-EtOAc)하여 표제 화합물 20mg을 수득한다.
실시예 26. [구조에 대해서는 표 1 참조]
DMF(3㎖) 중의 실시예 23으로부터의 생성물(50mg, 0.25mmol)의 용액을 K2CO3(100mg)와 벤질 브로마이드(0.030㎖, 0.25mmol)로 처리한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc와 물 속에 분배한다. 유기 층을 건조(염수; MgSO4)시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1:1 헥산-EtOAc)하여 표제 화합물 12mg을 수득한다.
실시예 27. 7-에톡시-2-메틸-β-카볼린
DMF(3㎖) 중의 실시예 23으로부터의 생성물(60mg, 0.30mmol)의 용액을 K2CO3(100mg)와 에틸 요오다이드(0.029㎖, 0.36mmol)로 처리한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc와 물 속에 분배한다. 유기 층을 건조(염수; MgSO4)시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1:1 헥산-아세톤)하여 7-에톡시-2-메틸-β-카볼린 20mg을 수득한다.
실시예 28. 7-브로모-2-메틸-β-카볼린
실시예 1에서와 동일한 과정을 사용하여 하르만으로부터 제조한다.
실시예 29. [구조에 대해서는 표 1 참조]
DMF(3㎖) 중의 실시예 23으로부터의 생성물(60mg, 0.30mmol)의 용액을 K2CO3(100mg)와 아세트산 무수물(0.034㎖, 0.36mmol)로 처리한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc와 물 속에 분배한다. 유기 층을 건조(염수; MgSO4)시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1:1 헥산-아세톤)하여 표제 화합물 18mg을 수득한다.
실시예 30. 7-메톡시-β-카볼린
실시예 3의 과정을 사용하여 5-메톡시트립타민으로부터 제조한다.
실시예 31. 8-플루오로-β-카볼린
실시예 3에서와 동일한 과정을 사용하여 6-플루오로트립타민으로부터 제조한다.
실시예 32. 7-브로모-2-메틸-8-메톡시-β-카볼린
실시예 1에서와 동일한 과정을 사용하여 하르민으로부터 제조한다.
실시예 33. 7-하이드록시-β-카볼린
실시예 23의 과정을 사용하여 실시예 30의 생성물로부터 제조한다.
실시예 34. 7-클로로-8-플루오로-β-카볼린
실시예 12의 과정을 사용하여 실시예 31의 생성물로부터 제조한다.
실시예 35. 7-메톡시-1-메틸-β-카볼린
실시예 11의 과정을 사용하여 실시예 30의 생성물로부터 제조한다.
실시예 36. 9-클로로-8-메톡시-β카볼린 트리플루오로아세테이트 및 실시예 37. 7,9-디클로로-8-메톡시-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
1M HCl(3㎖) 중의 실시예 21로부터의 생성물(195mg, 1.0mmol)의 용액을 N-클로로숙신이미드(270mg, 2mmol)로 소량씩 나누어 처리하여 생성된 용액을 60 내지 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 이들 반응물을 증발시키고, 조 생성물을 물-아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산 포함)의 농도 구배(5:95 내지 50:50)로 용출시키면서 C18-충전 컬럼을 사용하는 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 각 생성물의 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 9-클로로-8-메톡시-β-카볼린 트리플루오로아세테이트 78mg과 7,9-디클로로-8-메톡시-β-카볼린 트리플루오로아세테이트 51mg 을 수득한다.
실시예 38. 7,9-디클로로-8-하이드록시-β-카볼린
35℃에서 메틸렌 클로라이드(25㎖) 중의 실시예 37의 생성물(590mg, 2.21mmol)의 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중의 BBr3의 용액(1M, 6㎖, 6mmol)으로 처리한다. 3시간 동안 환류시킨 후, 반응물을 메탄올(5㎖)로 급냉시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 60% NaHCO3 용액 속에서 슬러리화시키고, 생성물을 여과하고 물로 세척하여 7,9-디클로로-8-하이드록시-β-카볼린 500mg을 수득한다.
실시예 39. 7,9-디클로로-8-에톡시-β-카볼린
아세톤(5㎖) 중의 실시예 38의 생성물(35mg, 0.14mmol), K2CO3(100mg) 및 에틸 요오다이드(0.014㎖, 0.17mmol)의 혼합물을 밀봉된 반응 시험관 속에서 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응물을 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 속에 분배한다. 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(클로로포름 중의 5% 메탄올)하여 7,9-디클로로-8-에톡시-β-카볼린 8mg을 수득한다.
실시예 40. 7-클로로-8-플루오로-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
1M HCl(1㎖) 중의 실시예 31의 생성물(78mg, 0.42mmol)의 용액을 N-클로로숙 신이미드(115mg, 0.9mmol)로 소량씩 나누어 처리하여 생성된 혼합물을 60 내지 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응물을 증발시키고, 조 생성물을 물-아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산 포함)의 농도 구배(5:95 내지 50:50)로 용출시키면서 C18-충전 컬럼을 사용하는 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 생성물을 포함하는 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 표제 화합물 33mg을 수득한다.
실시예 41. 1-하이드록시-7-트리플루오로메틸-β-카볼린 및 실시예 42. 7-트리플루오로메틸-β-카볼린
메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 3-하이드록시-2-피페리돈(96mg, 0.83mmol)의 용액을 실온에서 데쓰 마르틴 시약(352mg, 0.85mmol)으로 처리하여 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응물로부터 염을 여과시킨 후, 용액 중의 케톤을 4-트리플루오로메틸-페닐-하이드라진(145mg, 0.83mmol)으로 처리한다. 15분 후, 헥산(20㎖)을 가하여 여과에 의해 하이드라존을 수거한다. 이러한 조 하이드라존을 포름산(70%, 10㎖) 속에서 95℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 디하이드로 1-하이드록시-7-트리플루오로메틸-β-카볼린 60mg을 수득한다.
크실렌(1㎖) 중의 디하이드로 1-하이드록시-7-트리플루오로메틸-β-카볼린 분취량(6mg)을 Pd/C(10%, 7mg)로 처리하여 이들 혼합물을 50℃에서 1주일 동안 가 열한다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과한 후 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1:1 헥산-에틸 아세테이트)하여 1-하이드록시-7-트리플루오로메틸-β-카볼린 1mg을 수득한다.
THF(1㎖) 중의 디하이드로 1-하이드록시-7-트리플루오로메틸-β-카볼린 분취량(25mg)을 THF 중의 수소화알루미늄리튬의 용액(1M, 0.5㎖)으로 처리한다. 반응물을 60℃에서 6시간 동안 교반한 다음 물(5㎖)로 급냉시켜 에틸 아세테이트(3회, 10㎖)로 추출한다. 합한 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 테트라하이드로 7-트리플루오로-메틸-β-카볼린을 수득한다. 이들 물질을 크실렌(5㎖)에 용해시켜 Pd/C(10%, 15mg)로 처리한다. 이들 혼합물을 150℃에서 48시간 동안 교반한 다음 셀라이트롤 통해 여과하여 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트)하여 7-트리-플루오로메틸-β-카볼린 5mg을 수득한다.
실시예 43. 7-클로로-9-(메틸아미노)-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
AcOH/메탄올(1%, 3㎖) 중의 실시예 15의 생성물(50mg, 0.23mmol)의 용액을 수소화시아노붕소나트륨(30mg, 0.46mmol)으로 처리한 다음 포름알데히드(37%, 0.017㎖, 0.23mmol)로 처리한다. 반응물을 실온에서 36시간 동안 교반한 다음 포화 NaHCO3(9㎖)로 희석시킨다. 15분 동안 교반한 후, 조 생성물을 여과하여 물로 세척한다. 조 생성물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 정제한다. 생성물을 포함 하는 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 표제 화합물 13mg을 수득한다.
실시예 44. 7-클로로-9-(디메틸아미노)-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
AcOH/메탄올(1%, 3㎖) 중의 실시예 15의 생성물(50mg, 0.23mmol)의 용액을 수소화시아노붕소나트륨(30mg, 0.46mmol)으로 처리한 다음 포름알데히드(37%, 0.060㎖, 0.69mmol)로 처리한다. 반응물을 실온에서 36시간 동안 교반한 다음 포화 NaHCO3(9㎖)로 희석시킨다. 15분 동안 교반한 후, 조 생성물을 여과하여 물로 세척한다. 조 생성물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 정제한다. 생성물을 포함하는 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 표제 화합물 40mg을 수득한다.
실시예 45. 7-클로로-9-(메틸설포닐아미노)-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
피리딘(0.5㎖) 중의 실시예 15의 생성물(30mg, 0.14mmol)의 용액을 메탄설포닐 클로라이드(0.024㎖, 0.30mmol)로 30시간에 걸쳐 2회로 나누어 처리한다. 반응물을 물(5㎖)로 희석시키고 조 생성물을 수거하여 물로 세척한다(수 회). 조 생성물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 정제한다. 생성물을 포함하는 순수 분획을 합하여 동결건조시켜 표제 화합물 16mg을 수득한다.
실시예 46. 7-클로로-9-(프로피오닐아미노)-β-카볼린 트리플루오로아세테이 트
피리딘(1.0㎖) 중의 실시예 15의 생성물(30mg, 0.14mmol)의 용액을 프로피오닐 클로라이드(0.015㎖, 0.17mmol)로 처리한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(9㎖)과 포화 NaHCO3(1㎖)로 희석시킨다. 조 생성물을 수거하여 물로 세척한다(수 회). 조 생성물을 물-아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산 포함)의 농도 구배(5:95 내지 50:50)로 용출시키면서 C18-충전 컬럼을 사용하는 제조용 HPLC에 의해 정제한다. 생성물을 포함하는 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 표제 화합물 21mg을 수득한다.
실시예 47. 7-클로로-9-(벤조일아미노)-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
피리딘(1.0㎖) 중의 실시예 15의 생성물(30mg, 0.14mmol)의 용액을 벤조일 클로라이드(0.020㎖, 0.17mmol)로 처리한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(9㎖)과 포화 NaHCO3(1㎖)로 희석시킨다. 조 생성물을 수거하여 물로 세척한다(수 회). 조 생성물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 정제한다. 생성물을 포함하는 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 7-클로로-9-(벤조일아미노)-β-카볼린 트리플루오로아세테이트 12mg을 수득한다.
실시예 48. 7-클로로-9-(아세틸-메틸아미노)-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
피리딘(0.40㎖) 중의 실시예 43의 생성물(19mg, 0.082mmol)의 용액을 아세트산 무수물(0.037㎖, 0.36mmol)로 48시간에 걸쳐 2회로 나누어 처리한다. 이어서, 반응물을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 감압하에 AcOH와 동시증발시킨다. 조 생성물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 정제한다. 생성물을 포함하는 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 표제 화합물 9mg을 수득한다.
실시예 49. 7-클로로-9-(4-플루오로벤조일아미노)-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
피리딘(1.0㎖) 중의 실시예 15의 생성물(30mg, 0.14mmol)의 용액을 4-플루오로벤조일 클로라이드(0.018㎖, 0.17mmol)로 처리한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(10㎖)로 희석시킨다. 조 생성물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 정제한다. 생성물을 포함하는 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 표제 화합물 13mg을 수득한다.
실시예 50
THF(0.7㎖) 중의 실시예 15의 생성물(30mg, 0.14mmol)과 피리딘(0.014㎖, 0.17mmol)의 냉각(3 내지 5℃) 용액을 페닐 클로로포르메이트(0.018㎖, 0.145mmol)로 처리한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 완충액(ph 7.2) 속에 분배한다. 유기 층을 건조(염수, Na2SO4)시키고 농축시켜 페닐 카 바메이트 43mg을 수득한다. DMSO(0.5㎖) 중의 페닐 카바메이트(30mg, 0.089mmol)의 용액에 2-메톡시에틸아민(0.010㎖, 0.10mmol)을 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 조 반응 혼합물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 정제한다. 생성물을 포함하는 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 표제 화합물 21mg을 수득한다.
실시예 51. 7-클로로-9-(메톡시아세틸아미노)-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
피리딘(1.0㎖) 중의 실시예 15의 생성물(35mg, 0.16mmol)의 용액을 메톡시아세틸 클로라이드(0.016㎖, 0.18mmol)로 처리한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(10㎖)로 희석시킨다. 조 생성물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 정제한다. 생성물을 포함하는 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 표제 화합물 32mg을 수득한다.
실시예 52. 7-클로로-9-(3-메톡시벤족실아미노)-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
피리딘(1.0㎖) 중의 실시예 15의 생성물(30mg, 0.14mmol)의 용액을 m-아니조일 클로라이드(0.027㎖, 0.19mmol)로 6시간에 걸쳐 2회로 나누어 처리한다. 이어서, 반응물을 물(10㎖)로 희석시키고, 조 생성물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 정제한다. 생성물을 포함하는 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 표제 화합물 33mg을 수득한다.
실시예 53. 7-클로로-9-(4-메톡시벤족실아미노)-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
피리딘(1.0㎖) 중의 실시예 15의 생성물(30mg, 0.14mmol)의 용액을 p-아나조일 클로라이드(37mg, 0.22mmol)로 24시간에 걸쳐 2회로 나누어 처리한다. 이어서, 반응물을 물(10㎖)로 희석시키고, 조 생성물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 정제한다. 생성물을 포함하는 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 표제 화합물 24mg을 수득한다.
실시예 54. 7-클로로-9-(메틸카바밀아미노)-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
피리딘(1.0㎖) 중의 실시예 15의 생성물(30mg, 0.14mmol)의 용액을 p-아니조일 클로라이드(0.017㎖, 0.21mmol)로 4시간에 거쳐 2회로 나누어 처리한다. 이어서, 반응물을 물(10㎖)로 희석시키고, 조 생성물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 정제한다. 생성물을 포함하는 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 표제 화합물 35mg을 수득한다.
실시예 55. 7-클로로-9-(이소발레릴아미노)-β-카볼린 트리플루오로아세테이트
피리딘(1.0㎖) 중의 실시예 15의 생성물(35mg, 0.16mmol)의 용액을 이소발레 릴 클로라이드(0.033㎖, 0.28mmol)로 24시간에 걸쳐 2회로 나누어 처리한다. 이어서, 반응물을 물(10㎖)로 희석시키고, 조 생성물을 실시예 46에 기재된 바와 같이 정제한다. 생성물을 포함하는 순수 분획을 합하여 동결건조시킴으로써 표제 화합물 52mg을 수득한다.
실시예 60. N-(6-클로로-9H-β-카볼린-8-일)-니코틴아미드
물(89㎖)과 1M 수성 HCl(29.8㎖, 29.8mmol) 중의 노르하르만(2.0g, 11.9mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(3.17g, 23.8mmol)을 적가한다. 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 0 내지 5℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응물을 물(100㎖)로 희석시키고 고형 K2CO3(4.3g)를 사용하여 조심스럽게 염기성화시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성물을 수거하여 물로 세척한다. 조 생성물을 클로로포름 속에서 1시간 동안 환류시켜 15℃로 냉각시킨 다음 여과하여 7-클로로-β-카볼린 2.05g을 수득한다.
진한 질산(20㎖) 중의 7-클로로-β-카볼린(500mg, 2.48mmol)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 주의해서 냉수(3 내지 5℃)(50㎖)에 부어 2시간 동안 교반한 후, 침전물을 수거한다. 고체를 포화 수성 NaHCO3(50㎖)에 현탁시켜 실온에서 12시간 동안 교반한다. 생성물을 여과하고 물로 세척하여 7-클로로-9-니트로-β-카볼린 550mg을 수득한다.
65 내지 70℃에서 EtOH(14㎖) 중의 7-클로로-9-니트로-β-카볼린(548mg, 2.22mmol)의 현탁액에 이수소화염화주석(2.5g, 11.1mmol)을 가한다. 그후, 6M 수성 HCl(14㎖)을 적가한다. 이들 혼합물을 70 내지 80℃에서 3.5시간 동안 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3(150㎖)와 EtOAc(100㎖) 속에 서서히 분배한다. 수성 상을 추출(2회)하고, 합한 유기 용액을 건조(염수; NaSO4)시키고 농축시켜 9-아미노-7-클로로-β-카볼린 484mg을 수득한다.
피리딘(150㎖) 중의 9-아미노-7-클로로-β-카볼린(2.75g, 12.7mmol)의 냉각(3 내지 5℃) 용액에 니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드(2.82g, 15.8mmol)를 가한다. 이들 반응물을 실온으로 서서히 가온시켜 20시간 동안 교반한 다음 반응물을 물(100㎖)과 1M NaOH(25㎖)로 희석시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물(200㎖)에 붓는다. 이들 혼합물을 1시간 동안 정치한 다음 생성물을 여과하고 이를 물로 세척하여 실온에서 감압하에 건조시켜 표제 화합물 3.80g을 수득한다.
실시예 68. N-(6-클로로-7-메톡시-9H-β-카볼린-8-일)-니코틴아미드
EtOAc(40㎖)와 pH 4.5의 NaOAc 완충액(40㎖) 중의 6-메톡시트립타민(9.10g, 47.8mmol)의 혼합물을 글리옥살산 수화물(5.30, 57.6mmol)로 처리한다. 이들 혼합물을 2일 동안 격렬하게 교반한 다음 헥산(40㎖)으로 희석시킨다. 생성물을 여과하여 물 및 (1:1) 헥산-에틸 아세테이트로 세척한다. 비등시킨 메탄올 용액을 여과한 후 조 생성물을 메탄올로부터 결정화시킨다.
6N HCl(100㎖) 중의 상기로부터의 조 생성물(11.5g)을 환류시키면서 매 5분마다 진한 HCl(5.0㎖)로 3회 처리한다. 총 1시간 동안 환류시킨 후, 반응물을 농축시켜 잔류물을 수득한다. 이러한 잔류물을 슬러리화하여 10% Na2CO3(300㎖)로 초음파 처리하고 여과하여 유리 아민(7.20g)을 수득한다. 상기 아민을 10% Pd/C(3g)와 함께 크실렌(200㎖) 및 피리딘(100㎖) 속에서 5시간 동안 환류시킨다. 비등시킨 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축시켜 8-메톡시-β-카볼린 6.38g을 수득한다.
THF(100㎖) 중의 8-메톡시-β-카볼린(1.0g, 5mmol)의 혼합물에 N-클로로숙신이미드(0.70g, 5.2mmol)를 가한다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축시켜 잔류물을 10% Na2CO3, 헥산 및 EtOAc의 1:1:1 혼합물(400㎖)로 세척한다. 생성된 잔류물을 크실렌으로 연마하여 7-클로로-8-메톡시-β-카볼린 677mg을 수득한다.
트리플루오로아세트산(10㎖) 중의 7-클로로-8-메톡시-β-카볼린(677mg, 2.9mmol)의 용액을 NaNO3(260mg, 3.06mmol)로 처리한다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 농축시킨다. 조 생성물을 클로로포름 중의 5 내지 10% 메탄올의 농도 구배를 사용하여 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 7-클로로-8-메톡시-9-니트로-β-카볼린 463mg을 수득한다.
EtOH(25㎖) 중의 7-클로로-8-메톡시-9-니트로-β-카볼린(460mg, 1.66mmol)의 용액을 SnCl2-2H2O(450mg, 2.00mmol)로 처리한다. 반응물을 65℃에서 5시간 동안 교반한 다음 농축시킨다. 조 생성물을 클로로포름 중의 5 내지 10% 메탄올의 농도 구배를 사용하여 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 7-클로로-8-메톡시-9-니트로-β-카볼린 410mg을 수득한다.
피리딘(1㎖) 중의 7-클로로-8-메톡시-9-니트로-β-카볼린(21mg, 0.085mmol)의 용액을 니코티닐 클로라이드 하이드로클로라이드(54mg, 0.30mmol)와 4-디메틸아미노피리딘(5mg)으로 처리한다. 95 내지 100℃에서 7시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 10% Na2CO3로 슬러리화시킨 다음 클로로포름 중의 5 내지 10% 메탄올의 농도 구재를 사용하여 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 4.7mg을 수득한다.
실시예 82. N-(6-클로로-9H-β-카볼린-8-일)-3,4-디플루오로-벤즈아미드
피리딘(130㎖) 중의 9-아미노-7-클로로-β-카볼린(2.50g, 11.5mmol, 상기 실시예 60에서 제조된 것과 동일함)의 냉각(3 내지 5℃) 용액에 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드(1.67㎖, 13.25mmol)를 가한다. 반응물을 실온으로 가온하여 20시간 동안 교반한 다음 반응물을 물(60㎖)과 1M NaOH(15㎖)로 희석시킨다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물의 pH를 1M HCl을 사용하여 8 내지 9로 조절한 다음 물(250㎖)에 붓는다. 이들 혼합물을 30분 동안 정치시킨 다음 생성물을 여과하여 물로 세척하고 감압하에 55 내지 60℃에서 건조시켜 표제 화합물 3.95g을 수득한다.
실시예 83. 6-클로로-N-(6-클로로-9H-β-카볼린-8-일)-니코틴아미드
피리딘(72㎖) 중의 9-아미노-7-클로로-β-카볼린(1.40g, 6.45mmol, 상기 실시예 60에서 제조된 것과 동일함)의 냉각(3 내지 5℃) 용액에 6-클로로니코티닐 클로라이드(1.30g, 7.42mmol)를 가한다. 반응물을 실온으로 가온하여 16시간 동안 교반한 다음 반응물을 물(60㎖)과 1M NaOH(8㎖)로 희석시킨다. 실온에서 40분 동안 교반한 후, 혼합물을 물(200㎖)에 붓는다. 이들 혼합물을 30분 동안 정치시킨 다음 생성물을 여과하여 물로 세척하고 감압하에 실온에서 건조시켜 표제 화합물 2.20g을 수득한다.
표 1의 예는 제조된 화합물들의 구조를 나타내며, 이들은 상기 실시예에 따라 제조된다.
Figure 112002030095632-pct00011
Figure 112002030095632-pct00012
Figure 112002030095632-pct00013
Figure 112002030095632-pct00014
Figure 112002030095632-pct00015
Figure 112002030095632-pct00016
Figure 112002030095632-pct00017
Figure 112002030095632-pct00018
Figure 112002030095632-pct00019
Figure 112002030095632-pct00020
Figure 112002030095632-pct00021
Figure 112002030095632-pct00022
Figure 112002030095632-pct00023
Figure 112002030095632-pct00024
Figure 112002030095632-pct00025
Figure 112002030095632-pct00026
약물학적 실시예
IkB-키나제 ELISA:
후보 약물학적 물질에 의한 IkBα-키나제 복합체에 대한 억제 활성의 검출 및 측정을 위한 시험관 내 분석은 IkBα의 Ser32와 Ser36 둘 다를 스패닝(spanning) 하는 바이오틴 결합된(biotinylated) 폴리펩티드 및 당해 폴리펩티드의 포스포릴화 형태에만 결합하는 단일 클론성 또는 다클론성 특이 항체[예를 들면, 시판중인 항-포스포-세린32 IkBα 항체, 제조원; New England Biolabs, Beverly, MA, USA, cat. #9240]를 사용한다. 항체-포스포-폴리펩티드 복합체가 형성되면, 이러한 복합체는 방사능, 발광, 형광 또는 흡광을 이용하는 각종 분석 방법에 의해 검출될 수 있다. ELISA 방법의 사용을 위해, 이러한 복합체는 바이오틴 결합성 플레이트(예를 들면, 뉴트라비딘 피복된 플레이트) 상에 고정되어 있으며 HRP에 접합된 2차 항체로 검출되거나, 항체-결합성 플레이트(예를 들면, 프로테인-A 피복된 플레이트) 상에 고정되어 있으며 HRP(예를 들면, 스트렙타비딘-HRP)에 접합된 바이오틴-결합성 단백질에 의해 검출될 수 있다. 활성의 수준은 기질 폴리펩티드에 상응하는 합성 포스포펩티드를 사용하는 표준 곡선과 관련시킬 수 있다.
실험:
먼저, IkBα 키나제 복합체를 HeLa S3 세포 추출물 S100 절편 10ml를 50mM HEPES(pH 7.5) 40ml로 희석시킴으로써 제조한다. 이어서, 40% 황산암모늄을 가하고 30분 동안 얼음 위에서 배양시킨다. 침전된 펠렛을 SEC 버퍼(50mM HEPES, pH 7.5, 1mM DTT, 0.5mM EDTA, 10mM 2-글리세로포스페이트) 5ml에 재용해시키고 20,000×g에서 15분 동안 원심분리시킴으로써 정화시키며 0.22μm 필터 단위를 통해 여과시킨다. 샘플을 SEC 버퍼로 안정화된 수퍼로제-6 FPLC 칼럼[제조원; Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden] 320ml에 적용시키고, 4℃에서 20ml/mim의 유속으로 작동시킨다. 670-kDa 분자량 마커(marker)에 상응하는 절편을 활성화시키기 위해 풀링(pooling)시킨다. 이어서, 키나제 함유 풀을 37℃에서 45분 동안 100nM MEKK1△, 250μM MgATP, 10mM MgCl2, 5mM DTT, 10mM 2-글리세로포스페이트 및 2.5μM 마이크로시스틴-LR로 배양시킴으로써 활성화시킨다. 활성화된 효소를 추가로 사용될 때까지 -80℃에서 보관한다. 96-웰 플레이트의 웰당, DMSO 2㎕ 속에 각종 농도의 화합물을 분석 버퍼(50mM HEPES, pH 7.5, 5mM DTT, 10mM MgCl2, 10mM 2-글리세로포스페이트 및 2.5μM 마이크로시스틴-LR)로 희석시킨 활성화된 효소[1:25] 43㎕를 사용하여 25℃에서 30분 동안 예비배양시킨다. 200μM 저장 용액에서 펩티드 기질(바이오틴-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) 5㎕를 각각의 웰에 가하고 반응물을 50mM HEPES, pH 7.5, 0.1% BSA, 50mM EDTA와 항체[1:200] 150㎕를 사용하여 켄칭시키기 전, 1시간 동안 배양시킨다. 켄칭된 키나제 반응 샘플 및 포스포펩티드-눈금측정 표준(바이오틴-(CH2)6-DRHDS[PO3]GLDSMKD-CONH2 , 분석 버퍼에 연속적으로 희석됨)을 웰당 100㎕로 프로테인 A 플레이트[제조원; Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA]에 이송시키고 2시간 동안 진탕시키면서 배양시킨다. PBS로 3회 세척한 후에 50mM HEPES/0.1% BSA로 희석된 HRP(호스래디쉬 퍼옥시다제)와 접합된 0.5μg/ml의 스트렙타비딘 100㎕를 30분 동안 가한다. PBS로 5회 세척한 후에 TMB 기질[제조원; Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) 100㎕를 가하고 0.18M H2SO4 100㎕를 가하여 착색 전개를 정지시킨다. 450nm에서 흡광도 시그널(signal)을 측정한다. 4-파라메터 투여량-반응성 반응식을 사용하는 선형 회귀법에 의해 캘리브레이션 커브 표준을 정한다. 후보 약물학적 물질의 억제 활성을 측정하기 위해, 상기 표준 곡선에 기초하여 키나제 활성의 수준을 계산한다.
하기의 표 2는 결과를 나타낸다.
실시예 121에 따른 화합물은 IC50이 1.7이다.
Figure 112002030095632-pct00027
쥐의 이소성 심장이식 모델:
전체 조직접합성 배리어에 걸친 쥐의 이소성 심장이식 모델(BALB/c-〉C57BL/6 또는 B6/129)에서, 이식 생존율은 통상적으로 7.3±0.4일(평균±SD, n0 동종이식)로 제한된다[참조; Hancock WW, Sayegh MH, Zheng XG, Peach R, Linsley PS, Turka LA. "쥐과(科)의 혈관성 심장 동종이식 거부에서 CD40-리간드, CD80 및 CD86의 공자극 기능 및 발현", Proc Natl Acad Sci(USA) 93, 1996, 13967-13972; and Hancock WW, Buelow R, Sayegh MH, Turka LA. "항체-유도된 이식 동맥경화증은 항-산화제 및 항-아폽토틱(apoptotic) 유전자의 이식 발현에 의해 억제된다", Nature Med 4, 1998, 1392-1396].
실시예 49 및 실시예 60에 따르는 화합물의 경구 투여의 효과는 상기 동물 모델에서 이식일로부터 14일 동안 25mg/kg/day를 사용하여 시험한다. 캐리어, 즉 메틸 셀룰로스를 공급받은 동물에서 이식은 7일(6.7 ±0.8) 후, 거부반응을 나타낸 반면, 실시예 49의 화합물로 치료된 쥐에서 이식은 약 15일(15.3 ±0.6) 동안의 생존을 나타내고 실시예 60의 화합물을 제공받은 쥐에서 이식은 20일(20 ±1) 동안의 생존을 나타내었다. 이식에 사용되는 현재의 면역억제 치료제는 제한된 효능 및/또는 상당한 독성을 갖는다. 이들 물질에 의한 IkB-키나제의 타켓팅이 관련 독성 없이 동종이식 생존율을 상당히 연장시켰다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007028468818-pct00038
    위의 화학식 I에서,
    B6, B7, B8 및 B9는 독립적으로 탄소원자와 질소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B6, B7, B8 및 B9는 함께, 동시에 두 개 이하의 질소원자를 가지며, 이때 경우(a)에 있어서, 치환체 R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 (1.1) 수소원자, (1.2) 할로겐, (1.3) -CN, (1.4) -COOH, (1.5) -NO2, (1.6) -NH2, (1.7) -O-(C1-C10)-알킬{여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 (1.7.1) 치환되지 않거나 할로겐 또는 -O-(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 내지 오치환된 페닐, (1.7.2) 할로겐, (1.7.3) -NH2, (1.7.4) -OH, (1.7.5) -COOR16(여기서, R16은 수소원자 또는 -(C1-C10)-알킬이다), (1.7.6) -NO2, (1.7.7) -S(O)y-R14<여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, 페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-NH-(C1-C7)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-(C1-C7)-알킬 또는 -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 위에서 정의한 바와 같고, 알킬 또는 페닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이거나, R13은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 모르폴린, 피리딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다>, (1.7.8) -O-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (1.7.9) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼, (1.7.10) -(C3-C7)-사이클로알킬 또는 (1.7.11) =O에 의해 일치환 내지 오치환된다}, (1.8) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다), (1.9) -NH-C(O)-R15{여기서, R15는 (1.9.1) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼[여기서, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -CF3, 벤질 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]; (1.9.2) -(C1-C10)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11) 또는 -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]; (1.9.3) -(C3-C7)-사이클로알킬; (1.9.4) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다) 또는 (1.9.5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -O-(C1-C10)-알킬, -CN, -CF3 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 페닐 라디칼의 두 개의 치환체가 디옥솔란 환을 형성한다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]이다}, (1.10) -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다), (1.11) -C(O)-R12[여기서, R12는 페닐 또는 -(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 서로 독립적으로 일치환 내지 오치환된다)이다], (1.12) -C(O)-O-R12(여기서, R12는 (1.11)하에서 정의한 바와 같다), (1.13) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (1.14) -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (1.15) -O-(C0-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, (1.16) -(C1-C4)-알킬-N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다), (1.17) -CF3 또는 (1.18) -CF2-CF3이고,
    R4는 (1) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.10)에 의해 일치환 내지 오치환된다); (2) -CF3; (3) -CF2-CF3; (4) -CN; (5) -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다); (6) -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬; (7) -O-(C1-C10)-알킬{여기서, 알킬은 서로 독립적으로 (7.1) 할로겐 또는 -O-(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 내지 오치환된 페닐, (7.2) 할로겐, (7.3) -NH2, (7.4) -OH, (7.5) -COOR16(여기서, R16은 수소원자 또는 -(C1-C10)-알킬이다), (7.6) -NO2, (7.7) -S(O)y-R14<여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, 페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-NH-(C1-C7)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-(C1-C7)-알킬 또는 -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 위에서 정의한 바와 같고, 알킬 또는 페닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이거나, R13은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 위에서 정의한 바와 같은 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다>, (7.8) -O-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (7.9) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 티오펜, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼, (7.10) -(C3-C7)-사이클로알킬 또는 (7.11) =O에 의해 일치환 내지 오치환된다}; (8) -N(R17)2[여기서, R17은 서로 독립적으로 수소원자, 페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-NH-(C1-C7)-알킬, -C(O)-(C1-C10)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C7)-알킬 또는 -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 위에서 정의한 바와 같고, 알킬 또는 페닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이거나, R17은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 위에서 정의한 바와 같은 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]; (9) -NH-C(O)-R15{여기서, R15는 (9.1) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼[여기서, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -CF3, 벤질 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.2) -(C1-C10)-알킬[여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11) 또는 -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.3) -(C3-C7)-사이클로알킬, (9.4) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같으며, 단 -N(R13)2는 -NH2가 아니다) 또는 (9.5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -O-(C1-C10)-알킬, -CN, -CF3 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 페닐 라디칼의 두 개의 치환체가 디옥솔란 환을 형성한다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]이다}; (10) -C(O)-R12[여기서, R12는 페닐 또는 -(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬 또는 페닐은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.10)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이다]; (11) -C(O)-O-R12(여기서, R12는 (10)하에서 정의한 바와 같다); (12) -O-(C0-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 또는 (13) -(C1-C4)-알킬-N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다)이며,
    R5는 (1) 수소원자; (2) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.4)에 의해 일치환 내지 오치환된다); (3) -C(O)-R9[여기서, R9는 -NH2, -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.4)에 의해 일치환 내지 오치환된다) 또는 -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다)이다] 또는 (4) -S(O)2-R9(여기서, R9는 (3)하에서 정의한 바와 같다)이거나,
    R4와 R5는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 티오펜, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 헤테로사이클 라디칼을 형성하거나,
    R3과 R5는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 모르폴린, 이소옥사졸리딘 또는 2-이소옥사졸린으로부터 선택된, 환 속에 추가의 산소원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고,
    R6은 수소원자이며,
    R7과 R8은 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이거나,
    경우(b)에 있어서, 치환체 R1, R2 및 R4는 서로 독립적으로 위에서 언급한 경우(a)에서 (1.1) 내지 (1.18)하에서 정의한 바와 같고,
    R3은 (1) -CF3; (2) -CF2-CF3; (3) -CN; (4) -COOH; (5) -NO2; (6) -NH2; (7) -O-(C1-C10)-알킬{여기서, 알킬은 서로 독립적으로 (7.1) -O-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (7.2) 할로겐, (7.3) -NH2, (7.4) -OH, (7.5) -COOR16(여기서, R16은 수소원자 또는 -(C1-C10)-알킬이다), (7.6) -NO2, (7.7) -S(O)y-R14<여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, 페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-NH-(C1-C7)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-(C1-C7)-알킬 또는 -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 위에서 정의한 바와 같고, 알킬 또는 페닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이거나, R13은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 상기 경우(a)에서 정의한 바와 같은 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다> 또는 (7.8) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼에 의해 일치환 내지 오치환된다}; (8) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다); (9) -NH-C(O)-R15{여기서, R15는 (9.1) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼[여기서, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -CF3, 벤질 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.2) -(C1-C10)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11) 또는 -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.3) -(C3-C7)-사이클로알킬, (9.4) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다) 또는 (9.5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -O-(C1-C10)-알킬, -CN, -CF3 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 페닐 라디칼의 두 개의 치환체가 디옥솔란 환을 형성한다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]이다}; (10) -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다); (11) -C(O)-R12[여기서, R12는 페닐 또는 -(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이다]; (12) -C(O)-O-R12(여기서, R12는 (11)하에서 정의한 바와 같다); (13) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다); (14) -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬 또는 (15) -(C1-C4)-알킬-N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다)이고,
    R5는 경우(a)에서 R5에 대해 정의한 바와 같으며,
    R6은 수소원자이고,
    R7과 R8은 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 경우(a)에 있어서, B6, B7, B8 및 B9가 각각 탄소원자이고,
    R1, R2 및 R3이 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 O-(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 페닐에 의해 치환된다), -CF2-CF3, -CF3, -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬, 페닐, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-(C1-C7)-알킬(이때, 알킬, 피리딜 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 모르폴린, 피리딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다], -S(O)y-R14[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R18)2(여기서, R18은 위에서 정의한 바와 같고, 알킬은 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이다] 또는 -C(O)-O-R12(여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이며,
    R4가 시아노, -O-(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬은 페닐에 의해 치환된다), -CF2-CF3, -CF3, -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬, 페닐, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-(C1-C7)-알킬(이때, 알킬, 피리딜 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 위에서 정의한 바와 같은 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하며, 단 R18은 NH2가 아니다], -S(O)y-R14[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R18)2(여기서, R18은 위에서 정의한 바와 같고, 알킬은 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이다] 또는 -C(O)-O-R12(여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이고,
    R6이 수소원자이며,
    R7과 R8이 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이며,
    R5가 제1항에서 정의한 바와 같거나,
    경우(b)에 있어서, 치환체 R1, R2 및 R4가 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, -O-(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 페닐에 의해 치환된다), -CF2-CF3, -CF3, -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬, 페닐, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-(C1-C7)-알킬(이때, 알킬, 피리딜 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 상기 경우(a)에서 정의한 바와 같은 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다], -S(O)y-R14[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R18)2(여기서, R18은 위에서 정의한 바와 같고, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이다] 또는 -C(O)-O-R12(여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이고,
    R3이 시아노, 니트로, 아미노, -CF2-CF3, -CF3, -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬, 페닐, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-(C1-C7)-알킬(이때, 알킬, 피리딜 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 위에서 경우(a)에서 정의한 바와 같은 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다], -S(O)y-R14[여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R18)2(여기서, R18은 위에서 정의한 바와 같고, 알킬은 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이다] 또는 -C(O)-O-R12(여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다)이며,
    R6이 수소원자이고,
    R7과 R8이 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이며,
    R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물.
  3. 화학식 II의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112007028468818-pct00039
    위의 화학식 II에서,
    R1과 R2는 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노, 아미노, O-(C1-C4)-알킬, 니트로, -CF3, -CF2-CF3, -S(O)y-R14{여기서, y는 1 또는 2이고, R14는 아미노, 치환되지 않거나 제1항에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된 -(C1-C7)-알킬 또는 페닐이거나, -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬-C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C10)-알킬(이때, 피리딜, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 모르폴린, 피라진, 피리다진, 이미다졸린, 이속사졸리딘, 2-이속사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다}이고, 단 R1과 R2는 함께 수소원자인 것은 아니며,
    R3은 시아노, 아미노, -O-(C1-C4)-알킬, 니트로, -CF3, -CF2-CF3, -S(O)y-R14{여기서, y는 1 또는 2이고, R14는 아미노, 치환되지 않거나 제1항에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된 -(C1-C7)-알킬 또는 페닐이거나, -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬-C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C10)-알킬(이때, 피리딜, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 위에서 정의한 바와 같은 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다}이며,
    R5는 수소원자, -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.4)에 의해 일치환 내지 삼치환된다), -C(O)-R9 또는 -S(O)2-R9[여기서, R9는 -(C1-C10)-알킬, -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.4)에 의해 일치환 내지 삼치환된다) 또는 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된 페닐 또는 -N(R18)2(여기서, R18은 위에서 정의한 바와 같다)이다]이다.
  4. 제3항에 있어서, R1이 브로모, -CF3 또는 클로로이고,
    R2가 수소원자 또는 -O-(C1-C2)-알킬이며,
    R3이 -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -N-C(O)-피리딜, -C(O)-페닐, -(C1-C7)-알킬, -C(O)-(C1-C4)-알킬 또는 -C(O)-O-(C 1-C4)-알킬(여기서, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 할로겐 또는 -O-(C1-C2)-알킬에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이다]이고,
    R5가 수소원자, 메틸 또는 -S(O)2-CH3인 화학식 II의 화합물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, R1이 클로로이고, R3이 -N-C(O)-CH2-O-CH3 이며, R2와 R5가 각각 수소원자이거나,
    R1이 클로로이고, R3이 -N-C(O)-피리딜(여기서, 피리딜은 치환되지 않거나 클로로에 의해 치환된다)이며, R2가 수소원자 또는 -O-CH3이고, R5가 수소원자이거나,
    R1이 클로로이고, R3이 -N-C(O)-페닐(여기서, 페닐은 플루오로에 의해 일치환 또는 이치환된다)이며, R2와 R5가 각각 수소원자인 화학식 II의 화합물.
  6. (a) 화학식 III의 화합물을 산의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물로 전환시키고 히드라진 수화물과 반응시킨 다음, (R6이 H인 경우) 포름알데히드와 또는 R6CHO와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하고, 산화시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하거나, (b) 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나, (c) 화학 구조 때문에 에난티오머 형태가 발생한, 방법(a) 또는 방법(b)에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하는 염 형성에 의해 순수한 에난티오머로 분할시키고, 키랄 고정상에서 크로마토그래피하거나 에난티오머적으로 순수한 키랄 화합물, 예를 들면, 아미노산을 사용하여 유도체화시키고, 이에 따라 수득된 부분 입체 이성체를 분리시켜 키랄 보조 그룹을 제거하거나, (d) 방법(a), 방법(b) 또는 방법(c)에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 분리시키거나 산성 그룹 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우에는 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 III
    Figure 112006013992723-pct00040
    화학식 IV
    Figure 112006013992723-pct00041
    화학식 V
    Figure 112006013992723-pct00042
    화학식 VI
    Figure 112006013992723-pct00043
    화학식 VII
    Figure 112006013992723-pct00044
    화학식 VIII
    Y-R5
    위의 화학식 III 내지 화학식 VIII에서,
    R1, R2, R3, R4, B6, B7, B8 및 B9는 각각 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
    Y는 할로겐 또는 -OH이며,
    R5는 화학식 VII에서는 수소원자이고, 화학식 VIII에서는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
  7. 삭제
  8. 삭제
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  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는, 천식, 골관절염, 류마티스성 관절염(염증의 경우), 알쯔하이머병, 암종성 질환(세포독성 치료의 상승작용) 및 심근경색증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112007073623046-pct00045
    위의 화학식 I에서,
    B6, B7, B8 및 B9는 독립적으로 탄소원자와 질소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, B6, B7, B8 및 B9는 함께, 동시에 두 개 이하의 질소원자를 가지며, 이때 경우(a)에 있어서, 치환체 R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 (1.1) 수소원자, (1.2) 할로겐, (1.3) -CN, (1.4) -COOH, (1.5) -NO2, (1.6) -NH2, (1.7) -O-(C1-C10)-알킬{여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 (1.7.1) 치환되지 않거나 할로겐 또는 -O-(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 내지 오치환된 페닐, (1.7.2) 할로겐, (1.7.3) -NH2, (1.7.4) -OH, (1.7.5) -COOR16(여기서, R16은 수소원자 또는 -(C1-C10)-알킬이다), (1.7.6) -NO2, (1.7.7) -S(O)y-R14<여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, 페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-NH-(C1-C7)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-(C1-C7)-알킬 또는 -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 위에서 정의한 바와 같고, 알킬 또는 페닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이거나, R13은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 모르폴린, 피리딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다>, (1.7.8) -O-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (1.7.9) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼, (1.7.10) -(C3-C7)-사이클로알킬 또는 (1.7.11) =O에 의해 일치환 내지 오치환된다}, (1.8) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다), (1.9) -NH-C(O)-R15{여기서, R15는 (1.9.1) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼[여기서, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -CF3, 벤질 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]; (1.9.2) -(C1-C10)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11) 또는 -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]; (1.9.3) -(C3-C7)-사이클로알킬; (1.9.4) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다) 또는 (1.9.5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -O-(C1-C10)-알킬, -CN, -CF3 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 페닐 라디칼의 두 개의 치환체가 디옥솔란 환을 형성한다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]이다}, (1.10) -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다), (1.11) -C(O)-R12[여기서, R12는 페닐 또는 -(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 서로 독립적으로 일치환 내지 오치환된다)이다], (1.12) -C(O)-O-R12(여기서, R12는 (1.11)하에서 정의한 바와 같다), (1.13) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (1.14) -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬, (1.15) -O-(C0-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬, (1.16) -(C1-C4)-알킬-N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다), (1.17) -CF3 또는 (1.18) -CF2-CF3이고,
    R4는 (1) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.10)에 의해 일치환 내지 오치환된다); (2) -CF3; (3) -CF2-CF3; (4) -CN; (5) -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다); (6) -NH2; (7) -O-(C1-C10)-알킬{여기서, 알킬은 서로 독립적으로 (7.1) 치환되지 않거나 할로겐 또는 -O-(C1-C4)-알킬에 의해 일치환 내지 오치환된 페닐, (7.2) 할로겐, (7.3) -NH2, (7.4) -OH, (7.5) -COOR16(여기서, R16은 수소원자 또는 -(C1-C10)-알킬이다), (7.6) -NO2, (7.7) -S(O)y-R14<여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, 페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-NH-(C1-C7)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-(C1-C7)-알킬 또는 -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 위에서 정의한 바와 같고, 알킬 또는 페닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이거나, R13은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 위에서 정의한 바와 같은 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다>, (7.8) -O-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (7.9) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 티오펜, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼, (7.10) -(C3-C7)-사이클로알킬 또는 (7.11) =O에 의해 일치환 내지 오치환된다}; (8) -N(R17)2[여기서, R17은 서로 독립적으로 수소원자, 페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-NH-(C1-C7)-알킬, -C(O)-(C1-C10)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C7)-알킬 또는 -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 위에서 정의한 바와 같고, 알킬 또는 페닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 서로 독립적으로 일치환 내지 오치환된다)이거나, R17은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 위에서 정의한 바와 같은 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]; (9) -NH-C(O)-R15{여기서, R15는 (9.1) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼[여기서, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -CF3, 벤질 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.2) -(C1-C10)-알킬[여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11) 또는 -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.3) -(C3-C7)-사이클로알킬, (9.4) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같으며, 단 -N(R13)2는 -NH2가 아니다) 또는 (9.5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -O-(C1-C10)-알킬, -CN, -CF3 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 서로 독립적으로 일치환 내지 삼치환되거나 페닐 라디칼의 두 개의 치환체가 디옥솔란 환을 형성한다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]이다}; (10) -C(O)-R12[여기서, R12는 페닐 또는 -(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬 또는 페닐은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.10)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이다]; (11) -C(O)-O-R12(여기서, R12는 (10)하에서 정의한 바와 같다); (12) -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬; (13) -O-(C0-C4)-알킬-(C3-C7)-사이클로알킬 또는 (14) -(C1-C4)-알킬-N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다)이며,
    R5는 (1) 수소원자; (2) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.4)에 의해 일치환 내지 오치환된다); (3) -C(O)-R9[여기서, R9는 -NH2, -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (7.1) 내지 치환체 (7.4)에 의해 일치환 내지 오치환된다) 또는 -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다)이다] 또는 (4) -S(O)2-R9(여기서, R9는 (3)하에서 정의한 바와 같다)이거나,
    R4와 R5는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 티오펜, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하거나,
    R3과 R5는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 모르폴린, 이소옥사졸리딘 또는 2-이소옥사졸린으로부터 선택된, 환 속에 추가의 산소원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성하고,
    R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이거나,
    경우(b)에 있어서, 치환체 R1, R2 및 R4는 서로 독립적으로 위에서 언급한 경우(a)에서 (1.1) 내지 (1.18)하에서 정의한 바와 같고,
    R3은 (1) -CF3; (2) -CF2-CF3; (3) -CN; (4) -COOH; (5) -NO2; (6) -NH2; (7) -O-(C1-C10)-알킬{여기서, 알킬은 서로 독립적으로 (7.1) -O-페닐(여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다), (7.2) 할로겐, (7.3) -NH2, (7.4) -OH, (7.5) -COOR16(여기서, R16은 수소원자 또는 -(C1-C10)-알킬이다), (7.6) -NO2, (7.7) -S(O)y-R14<여기서, y는 0, 1 또는 2이고, R14는 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된 -(C1-C10)-알킬 또는 페닐이거나, 아미노 또는 -N(R13)2[여기서, R13은 서로 독립적으로 수소원자, 페닐, -(C1-C10)-알킬, -C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-NH-(C1-C7)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-페닐, -C(O)-O-(C1-C7)-알킬 또는 -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 위에서 정의한 바와 같고, 알킬 또는 페닐은, 각각의 경우, 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이거나, R13은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 위에서 경우(a)에서 정의한 바와 같은 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다> 또는 (7.8) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼에 의해 일치환 내지 오치환된다}; (8) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다); (9) -NH-C(O)-R15{여기서, R15는 (9.1) 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 이미다졸린, 피라졸리딘, 푸란, 모르폴린, 피리딘, 피리다진, 피라진, 옥솔란, 이미다졸린, 이소옥사졸리딘, 2-이소옥사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린, 티오펜 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 라디칼[여기서, 당해 라디칼은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -CF3, 벤질 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.2) -(C1-C10)-알킬[여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11) 또는 -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)에 의해 일치환 내지 오치환된다], (9.3) -(C3-C7)-사이클로알킬, (9.4) -N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다) 또는 (9.5) 페닐[여기서, 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11), -O-(C1-C10)-알킬, -CN, -CF3 또는 -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 페닐 라디칼의 두 개의 치환체가 디옥솔란 환을 형성한다)에 의해 일치환 내지 오치환된다]이다}; (10) -S(O)y-R14(여기서, R14와 y는 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다); (11) -C(O)-R12[여기서, R12는 페닐 또는 -(C1-C7)-알킬(여기서, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다)이다]; (12) -C(O)-O-R12(여기서, R12는 (11)하에서 정의한 바와 같다); (13) -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 오치환된다); (14) -O-(C1-C6)-알킬-O-(C1-C6)-알킬 또는 (15) -(C1-C4)-알킬-N(R13)2(여기서, R13은 (1.7.7)하에서 정의한 바와 같다)이고,
    R5는 경우(a)에서 R5에 대해 정의한 바와 같으며,
    R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소원자 또는 메틸이다.
    화학식 II
    Figure 112007073623046-pct00046
    위의 화학식 II에서,
    R1과 R2는 서로 독립적으로 수소원자, 할로겐, 시아노, 아미노, O-(C1-C4)-알킬, 니트로, -CF3, -CF2-CF3, -S(O)y-R14{여기서, y는 1 또는 2이고, R14는 아미노, 치환되지 않거나 제1항에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된 -(C1-C7)-알킬 또는 페닐이거나 -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬-C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C10)-알킬(이때, 피리딜, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 상기 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 모르폴린, 피라진, 피리다진, 이미다졸린, 이속사졸리딘, 2-이속사졸린, 이소티아졸리딘, 2-이소티아졸린 또는 티오모르폴린으로부터 선택된 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다}이고,
    R3은 시아노, 아미노, -O-(C1-C4)-알킬, 니트로, -CF3, -CF2-CF3, -S(O)y-R14{여기서, y는 1 또는 2이고, R14는 아미노, 치환되지 않거나 제1항에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된 -(C1-C7)-알킬 또는 페닐이거나 -N(R18)2[여기서, R18은 서로 독립적으로 수소원자, -(C1-C7)-알킬-C(O)-(C1-C7)-알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-피리딜, -C(O)-O-페닐, -C(O)-NH-(C1-C4)-알킬, -C(O)-O-(C1-C4)-알킬 또는 -(C1-C10)-알킬(이때, 피리딜, 알킬 또는 페닐은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된다)이거나, R18은, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 위에서 정의한 바와 같은 5원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다]이다}이며,
    R5는 수소원자, -(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.4)에 의해 일치환 내지 삼치환된다), -C(O)-R9 또는 -S(O)2-R9[여기서, R9는 -(C1-C10)-알킬, -O-(C1-C10)-알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.4)에 의해 일치환 내지 삼치환된다) 또는 치환되지 않거나 위에서 정의한 치환체 (1.7.1) 내지 치환체 (1.7.11)에 의해 일치환 내지 삼치환된 페닐 또는 -N(R18)2(여기서, R18은 위에서 정의한 바와 같다)이다]이다.
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