CZ20023031A3 - Substituované beta-karboliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Substituované beta-karboliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ20023031A3
CZ20023031A3 CZ20023031A CZ20023031A CZ20023031A3 CZ 20023031 A3 CZ20023031 A3 CZ 20023031A3 CZ 20023031 A CZ20023031 A CZ 20023031A CZ 20023031 A CZ20023031 A CZ 20023031A CZ 20023031 A3 CZ20023031 A3 CZ 20023031A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
carbon atoms
phenyl
mono
Prior art date
Application number
CZ20023031A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301077B6 (cs
Inventor
Olaf Dr. Ritzeler
Alfredo Dr. Castro
Louis Grenier
Francois Soucy
Wayne W. Hancock
Hormoz Mazdiyasni
Vito Palombella
Julian Adams
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP00105514A external-priority patent/EP1134221A1/en
Priority claimed from EP00125169A external-priority patent/EP1209158A1/en
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20023031A3 publication Critical patent/CZ20023031A3/cs
Publication of CZ301077B6 publication Critical patent/CZ301077B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových substituovaných betakarbolinů, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
Patentový spis US 4,631,149 popisuje beta-karboliny použitelné jako antivirálních, antibakteriálních a protinádorových činidel. Patentový spis US 5,604,236 popisuje beta-karbolinové deriváty obsahující kyselinovou skupinu, použitelné jako inhibitory syntézy trómboxanu, DE 198 07 993 Al popisuje beta-karbolinové deriváty použitelné k léčení onemocnění závislých na TNFa.
NFkB je heterodimerní transkripění faktor, který může aktivovat velké množství genů, které kódují, mimo jiné, prozánětlivé cytokiny, jako jsou IL-1, IL-2, TNFa nebo IL-6.
NFkB je přítomen v cytosolu buněk, vytváří komplex se svým přirozeně se vyskytujícím inhibitorem IkB. Stimulace buněk, například prostřednictvím cytokinů, vede k fosforylaci a následné proteolytické degradaci IkB. Tato proteolytická degradace vede k aktivaci NFkB, který následně migruje do jádra buňky a zde aktivuje velké množství prozánětlivých genů.
U onemocnění, jako jsou reumatoidní artritida (v případě zánětu), osteoartritida, astma, srdeční infarkt, Alzheimerova choroba nebo atheroskleróza, je NFkB aktivován nad normální míru. Inhibice NFkB je prospěšná také při léčení rakoviny, zatím je zde používána k posílení cytostatické léčby. Bylo možné prokázat, že léčiva jako glukokortikoidy, salicyláty nebo soli zlata, které se používají při revmatické léčbě, i · · inhibičním způsobem zasahují na různých místech do řetězce signálů aktivujícího NFkB nebo přímo ovlivňují transkripci genů. Prvním stupněm v uvedené signální kaskádě je degradace IkB. Tato fosforylace je regulována specifickou IkB kinázou. K dnešnímu dni nejsou známé žádné inhibitory, které specificky inhibují IkB kinázu.
Při pokusu získat účinné sloučeniny k léčení reuraatoidní artritidy (v případě zánětu), osteosrtritidy, astmatu, srdečního infarktu, Alzheimerovy choroby, rakovinných onemocnění (podpora cytotoxické léčby) nebo atherosklerózy bylo nyní zjištěno, že benzimidazoly podle vynálezu jsou silné a velmi specifické inhibitory IkB kinázy.
Podstata vynálezu
Proto se předkládaný vzorce I vynález týká sloučenin obecného
nebo/a stereoizomerních forem sloučenin nebo/a fyziologicky tolerovatelných solí vzorce I, ve kterém obecného sloučenin vzorce I obecného
B6, B7, B8 a Bg se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom uhlíku a atom dusíku, přičemž B6, B7, B8 a Bg neznamenají dohromady více než dva atomy dusíku současně; přičemž v případě a) substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají
Au b
·· ·
1. atom vodíku,
2. atom halogenu,
3. skupinu -CN,
4. skupinu -COOH,
5. skupinu -NO2,
6. skupinu -NH2,
7. -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
1.7.1 fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná atomem halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující až 4 uhlíkové atomy,
1.7.1 atomem halogenu,
1.7.2 skupinou -NH2,
1.7.3 skupinou -OH,
1.7.4 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
1.7.5 skupinou -NO2,
1.7.6 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo a R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná, jak je definováno pro substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, —C(O)— -alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu • ·· obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové. části, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy uvedené výše, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod
1.7.1 až 1.7.11, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů,
1.7.7 -O-fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.8 zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, · isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin,
1.7.9 cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo
1.7.10 skupinou =0,
1.8 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy definované výše v
1.7.7,
1.9 skupinu -NH-C (0)-R15, kde R15 znamená
1.9.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod
1.7.11, cykloalkylovou skupinu obsahující uhlíkových atomů, skupinu -N(R13)2, kde má R13 významy definované výše v 1.7.7, nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
-CN, skupinou -CF3, alkylovou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
1.10 skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy
1.9.2
1.7.1 az
1.9.3
1.9.4
1.9.5 az skupinou skupinou definované výše v 1.7.7, >12
1.11 skupinu -C(O)-R12, kde R1Z znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina
I . .‘il
• · 00 0 »0 • ·· 00 • 00 ♦ · ·
4 · •
• 0 • · 0 • 00 • 0 0 0 0
• · • • 0 • 0 0 0
• · • · • · • 0 • 0 00 0 0
je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.12 skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nabývá významů definovaných výše v 1.11,
1.13 alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.14 -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
1.15 -O-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující nula až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části,
1.16 skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde R13 nabývá významů uvedených výše v 1.7.7,
1.17 skupinu -CF3 nebo
1.18 skupinu -CF2-CF3,
R4
znamená
1. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových
atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až
pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno
výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
2. skupinu -CF3,
3. skupinu -CF2-CF3,
4. skupinu -CN,
5. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy definované výše v 1.7.7,
6. skupinu -NH2,
7. -0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7.1 fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná atomem
halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
7.2 atomem halogenu,
7.3 skupinou -NH2,
7.4 skupinou -OH,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
7.6 skupinou -NO2,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo
2, R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno pro substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, —C(O)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy uvedené výše, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod
1.7.1 až 1.7.11, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až. 7 kruhových atomů, • 4
7.8 -O-fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
7.9 zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, thiofen, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin,
7.10. cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo
7.11 skupinou =0,
8. skupinu -N(R17)2, kde R17 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(0)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(0)-O-fenylovou skupinu, —C(0)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy uvedené výše, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů,
9. skupinu -NH-C (O)-R15, kde R15 znamená
9.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazoli9
din, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak
je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou
—CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou
skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
přičemž alkylová skupina je mono- až
trisubstituovaná nezávisle tak, jak je
definováno výše pod 1.7.1 až 1 .7.11,
alkylovou skupinu obsahuj ící 1 až 10 uhlí-
9.3
9.4
9.5 kových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11'., nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, skupinu -N(R13)2, kde má R13 významy definované výše v 1.7.7, s tou výhradou, že skupina -N(R13)2 neznamená skupinu -NH2, nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod
1.7.1 až 1.7.11, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
10, ,12
13, skupinu -C,(O)-R12, kde R1Z znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nabývá významů definovaných výše v 10.,
-O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, -O-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující nula až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, nebo skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahující 1 atomy v alkylové části, kde R13 uvedených výše v 1.7.7, až 4 uhlíkové nabývá významů
R znamená
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.4,
3. skupinu -C(O)-R9, kde R9 znamená skupinu -NH2, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.4, nebo skupinu
-N(R13)2,
R13 nabývá významů uvedených výše v kde 1.7.7, nebo skupinu -S(O)2-R9, výše v 3., nebo kde R9 nabývá významů definovaných
R4 a R5 společně s atomem, ke kterému jsou vázány, heterocyklus, nebo tvoří <·<.·, <· to ♦· • to
R3 a R5 společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklus obsahující v kruhu další atom kyslíku, a
R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo v případě b) substituenty R1, R2 a R4 mají nezávisle jeden na druhém významy uvedené výše pod 1.1 až 1.18 v případě a),
R3 znamená
1. skupinu -CF3,
2. skupinu -CF2-CF3,
3. skupinu -CN,
4. skupinu -COOH,
5. skupinu -N02,
6. skupinu -NH2,
7. -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7.1 fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná atomem halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
7.2 atomem halogenu,
7.3 skupinou -NH2,
7.4 skupinou -OH,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
7.6 skupinou -NO2,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo
2, R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až
Ί.
0« ·♦ 00 ·« ·· «00 · · 0 0 0 0 0 0 «
0 0 0000 0 0 0 00 000 000000 0 0 000 00 0 0 · 0 • 00 00 *· ·* 0· 0000 pentasubstituovaná tak, jak je definováno pro substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, —C(O)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy uvedené výše, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod
1.7.1 až 1.7.11, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů,
7.8 -O-fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
7.9 zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin,
7.10. cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo
7.11 skupinou =0, *♦ 4· ·· ·* ·· 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · · · 9 999 9 9 · 9
9 9 9 · ···
8. skupinu -N(R13)2, kde R13 nabývá významů uvedených výše v 1.7.7,
9. skupinu -NH-C (O)-R15, kde R15 znamená
9.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových.atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
9.2 alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo -0alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
9.3 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů,
9.4 skupinu -N(R13)2, kde má R13 významy definované výše v 1.7.7, nebo
9.5 fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou
♦ · obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
10. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y nabývají významů uvedených výše v 1.7.7,
11. skupinu -C(O)-R12, kde R12 znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
12. skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nabývá významů definovaných výše v 11.,
13. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1,7.1 až 1.7.11,
14. -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
15. -O-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující nula až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, nebo
16. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde R13 nabývá významů uvedených výše v 1.7.7,
R5 nabývá významů definovaných výše pro R5 v případě a),
R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém v případě a)
·« ·· ·· ·9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ··« 999999 · · • · · · · ··· • · · 9 9. 9 9 99 9999
Β6, Β7, Βθ a Bg znamenají každý atom uhlíku, substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R18)2, kde R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C (0)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(0)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovoů skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
1.7.11, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2,
R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod 1.7.1 až
1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů definovaných výše, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo skupinu -C(0)-0-R12, kde
R12 nabývá významů definovaných výše, • ·· toto ·· ·* ·· • to · · · to* · · to· to «·· · · · · to· · ·· · · to · ··· · · · · to·· ·· to · · · β-sto ee e« «« «ce«
R4 znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je substituovaná fenylovou skupinou;
skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(0)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina: je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
1.7.11, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoříheterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo,2,
R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod 1.7.1 až
1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů definovaných výše, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nabývá významů definovaných výše,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
• 9* ·· 9* ·♦ ·*
9« 9 ? · 9 9 · * · 9 · • · 9 · » 99999· 9 · β e e e β a · · a »99 9« 99 9· ·· 9*99
R5 nabývá významů uvedených výše, nebo v případě b) substituenty R1, R2 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R18)2, kde R nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(0)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
1.7.11, nebo
R společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2,
R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod 1.7.1 až
1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů definovaných výše, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo skupinu -C(O)-O-R12, kde «· · * · · • · · · · • · · 1 · · • · · · · sec 99 9# ·♦ ·<
» 9 · · • · · · · ··· · · · · β 9 9 ·
99 9999
R12 nabývá významů definovaných výše,
R3 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je substituovaná fenylovou skupinou;
skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(0)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
1.7.11, nebo
R spolecne s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2,
R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod 1.7.1 až
1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů definovaných výše, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo skupinu -C(0)-0-R12, kde
R12 nabývá významů definovaných výše,
« ·
R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
R5 nabývá významů uvedených výše.
Ještě výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce II
nebo/a stereoizomerní formy sloučenin obecného vzorce II nebo/a fyziologicky tolerovatelné soli sloučenin obecnéhot vzorce II, ve kterém
R1 a R2 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 nebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod
1.7.1 až 1.7.11, skupinu -N(R18)2, kde
R nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkyl-C(0)-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(0)-pyridylovou skupinu, -C(0)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, -C(0)-0-fenylovou skupinu, —C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo alkylovou skupinu
obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž pyridylová skupina, alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů,
R3 znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 nebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která, je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod
1.7.1 až 1.7.11, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkyl—C(O)-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, -C(O)-O-fenylovou skupinu, —C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž pyridylová skupina, alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, ·· ·· ··
přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod
1.7.1 až 1.7.4, skupinu -C(O)-R9 nebo skupinu -S(O)2-R9, kde
R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.4, nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
1.7.11, nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů uvedených výše.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R1 znamená atom bromu, skupinu -CF3 nebo atom chloru,
R znamená atom vodíku nebo O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy,
R3 znamená skupinu -N(R18)2, kde
R nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, N-C(O)-pyridylovou skupinu, -C(O)-fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle atomem halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, a
R5 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu
-S(O)2-CH3.
Specificky výhodné sloučeniny farmaceuticky přijatelné soli, které podle vynálezu, zahrnují následující:
•· ·· ··
a všechny jejich ilustrují sloučeniny
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny:
N-(6-chlor-9H-p-karbolin-8-yl)-nikotinamid a rovněž tak bismesylátová sůl, bistrifluoracetátová sůl a bishydrochloridová sůl N-(6-chlor-9H-p-karbolin-8-yl)-nikotinamidu, N-(6-chlor-9H-p-karbolin-8-yl)-3,4-difluor-benzamid a rovněž tak hydrochloridová sůl N-(6-chlor-9H-p-karbolin-8-yl)-3,4-difluor-benzamidu, N-(6-chlor-7-methoxy-9H-p-karbolin-8-yl)-nikotinamid a rovněž tak bistrifluoracetátová sůl a bishydrochloridová sůl N-(6-chlor-7-methoxy-9H~P-karbolin-8-yl)-nikotinamid a 6-chlor-N-(6-chlor-9H~p-karbolin-8-yl)-nikotinamid.
• ·
Termín „alkylová skupina sám o sobě nebo jako část jiného substituentu, pokud není uvedeno jinak, znamená uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, jako jsou methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, terciární butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, nonylová skupina, oktylová skupina, dekanylová skupina nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, jako jsou cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina.
Termín „alkoxyskupina sám o sobě nebo jako část jiného ssubstituentu, pokud není uvedeno jinak, znamená -O-alkylovou •skupinu nebo substituovanou -O-alkylovou skupinu.
Termín „heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů znamená zbytek monocyklického nasyceného systému obsahujícího 5 až 7 kruhových členů, který obsahuje jako členy kruhu 1, 2 nebo 3 heteroatomy. Příklady heteroatomů jsou atom dusíku, atom kyslíku a atom síry. Příklady termínu „heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů jsou pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin.
Termín „arylová skupina sám o sobě nebo jako část jiného substituentu, pokud není uvedeno jinak, označuje organický zbytek odvozený od aromatické molekuly pomocí odstranění jednoho atomu vodíku, jako jsou fenylová skupina, pyridylová skupina, thiazolylová skupina, morfolinylová skupina a naftylová skupina.
ββί φ φ
Termín „substituovaná alkylová skupina znamená. alkylový zbytek substituovaný na jednom či více místech jedním nebo více zbytky zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, nitroskupinu, sulfoskupinu, aminoskupinu, substituované aminoskupiny, karboxylovou skupinu, alkoxyskupinu, -O-arylovou skupinu, substituovanou -O-arylovou skupinu a hydroxylovou skupinu.
Termín „substituovaná arylová skupina znamená arylový zbytek substituovaný na jednom či více místech jedním nebo více zbytky zvolenými ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny, substituované alkylové skupiny, nitroskupinu, sulfoskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu, arylovou -skupinu, substituovanou arylovou skupinu a hydroxylovou /^skupinu, výhodně je arylový zbytek substituovaný v pozicích 1 až 3 jednou až třemi skupinami.
Termín „substituovaná aminoskupina označuje skupinu ~N(R13)2, kde • R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, sulfoskupinu,.alkylovou skupinu, arylovou skupinu, -C(0)~ -alkylovou skupinu, -C(Ó)-NH-arylovou skupinu, -C(0)-O-arylovou skupinu, -C(0)-O-alkylovou skupinu nebo -C(0)-O-arylovou skupinu, kde každá alkylová skupina nebo arylová skupina může být nezávisle substituovaná.
Termín „sulfoskupina označuje skupinu -S(O)y-R14, kde R14 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, aminoskupinu, nebo substituovanou aminoskupinu a y znamená nulu, jedna nebo dvě.
Termín „atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, bromu nebo atom jodu.
atom to ·
Termín „alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy znamená uhlovodíkový zbytek, jehož uhlíkový řetězec je přímý nebo rozvětvený a obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo/a stereoisomerních forem sloučenin obecného vzorce I nebo/a fyziologicky tolerovatelných solí sloučenin obecného vzorce I, který, zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce III
-NH, (III) , ve kterém má každý ze symbolů R1, R2, RJ Bg významy definované u obecného vzorce I,
R t Ββ, Βγ, Bg a se sloučeninou obecného vzorce IV
R«
(IV) , v přítomnosti kyseliny, konverzi na sloučeninu obecného vzorce V
(V) ,
β ee • · ·· ·· ·· «··· a reakci s hydrátem hydrazinu a později s formaldehydem (R6 znamená atom vodíku) nebo R6CHO za vzniku sloučeniny oběšeného vzorce VI
(VI) a oxidaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII
(VII), kde R1 až R4 a Βς až Bg mají významy uvedené pro obecný vzorec I a R5 znamená atom vodíku, nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII
Y-R5 (VIII), ve kterém
Y znamená atom halogenu nebo skupinu -OH a R5 nabývá významů uvedených pro obecný vzorec I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo
c) přeměnu sloučeniny obecného vzorce I, která se díky své chemické struktuře vyskytuje v enanciomerních formách, připravené způsobem a) nebo b) , na čisté enanciomery pomocí tvorby soli s enanciomericky čistými kyselinami či bázemi, chromatografie na chirálních stacionárních fázích nebo derivatizace pomocí chirálních enanciomericky čistých sloučenin, jako jsou aminokyseliny, separace diastereomerů takto získaných a odstraněním chirálních pomocných skupin, nebo
d) izolaci sloučenin obecného vzorce I připravených způsobem a), b) nebo c), buď ve volné formě nebo, v případě přítomnosti kyselinových či bazických skupin, jejich konverzi na fyziologicky tolerovatelné soli.
Příprava fyziologicky tolerovatelných solí sloučenin obecného vzorce I schopných tvořit soli, včetně jejich stereoisomerních forem, se provádí způsoby o sobě známými. S bazickými činidly, jako jsou hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, alkoxidy a také amoniak či organické báze, například trimethyl- nebo triethylamín, ethanolamin nebo triethanolamin nebo alternativně bazické aminokyseliny, například lysin, ornithin nebo arginin, tvoří karboxylové kyseliny stabilní soli alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo popřípadě substituované ammoniové soli. Pokud sloučeniny obecného vzorce obsahují bazické skupiny lze také připravit stabilní adiční soli s kyselinou pomocí silných kyselin. K tomuto účelu jsou vhodné jak anorganické, tak organické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina 4-brombenzensulfonová, kyselina cyklohexylamidosulfonová, kyselina trifluormethylsulfonová, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina trifluoroctová.
Předkládaný vynálezu se také týká léčiv, které obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky tolerovatelné soli sloučeniny obecného vzorce I nebo/a popřípadě stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I, společně s farmaceuticky vhodným a
fyziologicky tolerovatelnou pomocnou jinou účinnou látkou a pomocnou látkou
Díky farmakologickým vlastnostem jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k prevenci a léčení všech poruch, u nichž hraje roli léčení zvýšené aktivity IkB kinázy. Toto například zahrnuje astma, reumatoidní osteoartritidu, Alzheimerovu artritidu (v případě zánětu), chorobu, karcinomatózní poruchy (posílení cytotoxické léčby), srdeční infarkt nebo atherosklerózu.
Léčiva podle parenterálně nebo vynálezu rektálně, se obecně inhalačně či podávají orálně transdermálně.
nebo
Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin
obecného vzorce I
R1 R8
R2 I \ /R7
z 7 X /
bZ\ /Ϊ R3 z (I)
,BS N
£4 | R6
R5
nebo/a stereoizomerních forem sloučenin obecného vzorce I
nebo/a fyziologicky tolerovatelných solí sloučenin obecného
vzorce I, k přípravě léčiva k prevenci a léčení poruch, u
nichž hraje roli léčení zvýšené aktivity IkB kinázy, přičemž
Βε, Βγ, Bg a Bg se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom uhlíku a atom dusíku, přičemž Βε, B7, B8 a Bg neznamenají dohromady více než dva atomy dusíku současně; přičemž substituenty R1, R2, R3, R4 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají
1. atom vodíku,
2. atom halogenu, • ·· ·« ·· ·· ··
3. skupinu -OH,
4. skupinu -CN,
5. sulfoskupinu,
6. skupinu -N02,
7. skupinu -NH2,
8. alkoxyskupinu,
9. substituovanou aminoskupinu,
10. skupinu -NH-C (O)-R15, kde
R15 znamená heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu,
11. skupinu -COOH,
12. skupinu -O-R10, kde
R10 znamená alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
13. skupinu -C(O)-R12, kde
R znamena alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu,
14. skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nabývá významů uvedených výše,
15. arylovou skupinu,
16. -O-arylovou skupinu,
17. substituovanou arylovou skupinu,
18. substituovanou -O-arylovou skupinu,
19. alkylovou skupinu,
20. substituovanou alkylovou skupinu,
21. skupinu -CF3 nebo
22. skupinu -CF2-CF3, s tou výhradou, že alespoň jeden ze substituentů R1, R2, R3, R4 a R8 neznamená atom vodíku,
R5 znamená
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu,
alkylovou skupinu substituovanou na jednom či více místech jedním nebo více zbytky, atomy halogenu, aminoskupinami nebo hydroxylovými skupinami, skupinu -C(O)-R9, nebo skupinu —S(O)2—R9, R9 a) kde znamená alkylovou skupinu, hydroxylovými
b) alkylovou skupinu substituovanou na jednom či více místech jedním nebo více zbytky, atomy halogenu, aminoskupinami nebo skupinami,
c) arylovou skupinu,
d) arylovou skupinu substituovanou více místech jedním nebo více halogenu, aminoskupinami nebo skupinami,
e) skupinu -NH2,
f) alkoxylovou skupinu nebo
g) substituovanou aminoskupinu, a na jednom či zbytky, atomy hydroxylovými
R6 a R7 znamenají nezávisle jeden na druhém
1. atom vodíku,
2. atom halogenu,
3. skupinu -OH,
4. methylovou skupinu,
5. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle
5.1 arylovou skupinou,
5.2 atomem halogenu,
5.3 skupinou -NO2,
5.4 sulfoskupinou,
5.5 skupinou -COOH,
5.6 skupinou -NH2,
5.7 -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo
·· e · «β ♦ · · * • · 9 • · ·
5.8 skupinou -OH, nebo
6. skupinu N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, arylovou skupinu, -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo substituovanou arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno pod
5.1 až 5.8, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů.
Výhodné je použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém symboly B6, B7, Be a B9 znamenají každý atom uhlíku, substituenty R1, R2, R3, R4 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenaj i
1. atom vodíku,
2. atom halogenu,
3. skupinu -CN,
4. skupinu -COOH,
5. skupinu -N02,
6. skupinu -NH2,
7. -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová Skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7.1 fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná atomem halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
7.2 atomem halogenu,
7.3 skupinou -NH2,
7.4 skupinou -OH,
9· » · · 1 » · · <
- 32 ·· ·· i'9 · * • '9 · • · · . · • · 9
1.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
7.6 skupinou -NO2,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2 a R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná, jak je definováno pro substituenty pod
7.1 až 7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-fenylovou skupinu, —C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, —C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy uvedené výše, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- ' až pentasubstituovaná nezávislé tak, jak je uvedeno výše pod 7.1 až 7.11, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů,
7.8 -O-fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod
7.1 až 7.11,
7.9 zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morto· '·* to « to ·· ·· ·· '·· · to · · · · • · to # · · · • to · · · · ··· · toée e to e to · •to ···· folin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin,
7.10 cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo
7.11 skupinou =0,
8. skupinu -N(R13)2z kde R13 má významy definované výše v
7.7,
9. skupinu -NH-C (0)-R15, kde R15 znamená
9.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 7.1 až 7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až
7.11,
9.2 alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až
7.11, nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až
7.11,
9.3 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, • ·« ·· 00 0« 0 0 · · · ·
0 0 0*00 0 0 000 0 000 * 0 0 0 ® · βββ «·β ee ·.»·
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
9.4 skupinu -N(R13)2, kde má R13 významy definovaně výše v 7.7, nebo
9.5 fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.11, -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.11, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh, skupinu -S (O) y—R14, kde R14 a y mají významy definované výše v 7.7, ' skupinu -C(O)-R12, kde R12 znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až
7.11, skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nabývá významů definovaných výše v 11., alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.11,
-O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, -O-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující nula až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, skupinu -alkyl-N (R13)2 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde R13 nabývá významů uvedených výše v 7.7, skupinu -CF3 nebo ··
18. skupinu -CF2-CF3, s tou výhradou, že alespoň jeden ze substituentů R1, R2, R3, R4 a R8 neznamená atom vodíku,
R5 znamená
1. atom vodíku,
2. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.4,
3. skupinu -C (O)-R9, kďe R9 znamená skupinu -NH2, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.4, nebo skupinu -N(R13)2, kde R13 nabývá významů uvedených výše v 7.7, nebo
4. skupinu výše v 3 -S(O)2-R9, ., nebo kde R9 nabývá významů definovaných
R4 a R5 společně s atomem, ke kterému' jsou vázány, tvoří
heterocyklus, nebo
R3 a R15 společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří
heterocyklus obsahuj ící v kruhu další atom kyslíku, a
R6 a R7 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Výhodnější je použití sloučenin obecného vzorce I k přípravě léčiv k prevenci a léčení poruch, u nichž hraje roli léčba zvýšené aktivity IkB kinázy, kde
Ββ, Βγ, Bg a Bg znamenají každý atom uhlíku,
tttt tt* tttt ' tt tt* • ·« tt* tttt • tttt · • tttttt • tt · ··· • tt tt • tt tttt substituenty R1, R2, R3 a R4 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -O-fenylovou skupinu, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R13)2, kde R13 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -G(0)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(0)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(0)-0-alkýlovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až
7.11, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, .1 nebo 2,
R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesub.stituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod 7.1 až 7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R13)2, kde R13 nabývá významů definovaných výše, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.11, nebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nabývá významů definovaných výše,
4* · 4
4 4 • 444 4 ·
• 4
4
4
4
444 β β ® • 44 44
R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, methylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu -N(R13)2, kde R13 nabývá významů uvedených výše, s tou výhradou, že alespoň jeden ze substituentů R1, R2, R3, R4 a R8 neznamená atom vodíku, a
R5 nabývá významů uvedených výše.
Ještě výhodnější je použití sloučenin obecného vzorce II
nebo/a stereoizomerních forem sloučenin obecného vzorce II nebo/a fyziologicky tolerovatelných solí sloučenin obecného vzorce II, k přípravě léčiva k prevenci a léčení poruch, u nichž hraje roli léčba zvýšené aktivity IkB kinázy, kde
R1, R2 a R3 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 nebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod 7.1 až 7.9, skupinu -N(R13)2, kde
R13 nezávisle jeden na druhém znamená -C(0)-pyridylovou skupinu, atom vodíku, alkyl-C(0)-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 7 uhlíkových atomů v každé
z alkylových částí, -C(0)-fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, -C(O)-O-fenylovou skupinu nebo -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž pyridylová skupina, alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až
7.11, nebo
R13 společně s,atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, s tou výhradou, že alespoň jeden ze substiutentů R1, R2 a R3 neznamená atom vodíku, a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 a ž 7.4 , skupinu —C (O) -R9 nebo skupinu -S(O)2-R9, kde
R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.4, nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.11, nebo skupinu —N(R13)2, kde R13 nabývá významů uvedených výše.
Nejvýhodnější je použití sloučenin obecného vzorce II k přípravě léčiv k prevenci a léčení poruch, u nichž hraje roli léčba zvýšené aktivity IkB kinázy, kde
R1, R2 a R3 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, aminoskupinu, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu, skupinu -CF3, nebo skupinu -N(R13)2< kde
R13 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(0)-pyridylovou skupinu, —C(0)-fenylovou skupinu nebo -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo. mono- až trisubstituovaná nezávisle atomem halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a
R5 znamená atom vodíku,' skupinu -C(O)-CH3, methylovou skupinu, skupinu -S(O)2~CH3, -C(0)-morfolinylovou skupinu, skupinu -CH2-CH2-OH nebo -CH2-C (O)-NH2, .
s tou výhradou, že ne více než dva ze substiutentů R1, R2, R3 na R5 znamenají atom vodíku.
Nejvíce výhodné je použití sloučenin obecného vzorce II k přípravě léčiv k prevenci a léčení poruch, u nichž hraje roli léčba zvýšené aktivity IkB kinázy, kde
R1 znamená atom bromu, skupinu -CF3 nebo atom chloru,
R2 znamená atom vodíku nebo O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy,
R3 znamená atom vodíku, atom bromu, atom chloru nebo skupinu
-N(R13)2, kde
R13 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, -C(0)-fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo
♦ ·· v*f» · • ·
-C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle atomem halogenu nebo -0alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, a
R5 znamená atom vodíku, skupinu -C(O)-CH3, methylovou skupinu nebo skupinu -S(O)2-CH3, s tou výhradou, že ne více než dva ze substiutentů R1, R2, R3 na R5 znamenají atom vodíku.
Specificky výhodné je použití sloučenin obecného vzorce II k přípravě léčiv k prevenci a léčení poruch, u nichž hraje roli léčba zvýšené aktivity IkB kinázy, kde
R1 znamená atom chloru,
R2 a R3 znamenají každý atom vodíku a
R5 znamená skupinu -C(O)-CH3, nebo
R1 znamená atom bromu,
R2 a R3 znamenají každý atom vodíku a
R5 znamená skupinu -C(O)-CH3, nebo
R1 znamená atom chloru,
R3 znamená skupinu -N-C (0)-CH2-O-CH3 a
R2 a R5 znamenají každý atom vodíku, nebo
R1 znamená atom chloru,
R3 znamená -N-C(O)-para-fluorfenylovou skupinu a
R2 a R5 znamenají každý atom vodíku, nebo
R1 a R3 znamenají každý atom chloru,
R2 znamená skupinu -C(O)-CH3 a
R5 znamená atom vodíku, nebo > ·* Λ 'v
|· ····
R1 a R3-znamenají každý atom chloru, R5 znamená atom vodíku a
R2 znamená skupinu -C(0)-CH2-CH3.
Díky farmakologickým vlastnostem jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné k prevenci a léčení všech poruch, u nichž hraje roli léčba zvýšené aktivity IkB kinázy. Mezi poruchy, u nichž hraje roli léčba zvýšené aktivity IkB kinázy, například patří léčení kloubních zánětů, včetně artritidy, reumatoidní artritidy a dalších artritických stavů, jako jsou reumatoidní spondylitida, dnavá artritida, traumatická artritida, zarděnková artritida, psoriatická artritida a osteoartritida. Dále jsou sloučeniny použitelné při léčení akutní synovitidy, tuberkulózy, atherosklerózy, svalových degeneračních onemocnění, kachexie, Reiterova syndromu, endotoxémie, sepse,, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativní sepse, dny, toxického šokového syndromu, chronických plicních zánětlivých onemocnění včetně astmatu a syndromu respirační tísně dospělých (adult respirátory distress syndrome) , silikóz.y, plicní sarkoidózy, resorpčního kostního onemocnění, reperfúzního poškození, karcinóz, leukémie, sarkomů, nádorů lymfatických uzlin, kožních karcinóz, lymfomu, apoptózy, reakce štěpu proti hostiteli, odmítání alotransplantátu a lepry. Dále jsou sloučeniny použitelné při léčení infekcí, jako jsou virové infekce, například HIV, cytomegalovirus (CMV), influenzavirus, adenovirus a skupina virů Herpes, parazitických infekcí, například malárie, jako je mozková malárie, a kvasinkových a houbových infekcí, například, houbové meningitidy, horečky a myalgií kvůli infekci, AIDS, s AIDS spjatý komplex (ARC), sekundární kachexie v souvislosti s infekcí nebo malignitou, sekundární kachexie v souvislosti se syndromem získaného selhání imunity (AIDS) nebo rakovinou, tvorby keloidní nebo jizevnaté tkáně, pyrézy, diabetů a zánětlivých onemocnění střev, jako jsou Crohnova choroba a ulcerativní kolitida. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné také při léčení onemocnění nebo poranění mozku, u nichž se vyskytuje nadměrná exprese- TNFa, jako jsou roztroušená skleróza a poranění hlavy. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné také při léčení psoriázy, Alzheimerovy choroby, karcinomatózních poruch (posílení cytotoxické terapie), srdečního infarktu, chronické obstruktivní choroby plicní (COPD) a syndromu akutní respirační tísně (ARDS).
Vynález se také týká způsobu přípravy léčiva, který zahrnuje vpravení alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I do vhodné podávači formy s použitím farmaceuticky vhodné a fyziologicky tolerovatelné pomocné látky a, pokud je to vhodné, dalších vhodných účinných sloučenin, přísad a pomocných látek.
s protrahovaným přípravcích se
Vhodnými pevnými formami nebo formami farmaceutických .přípravků jsou například granule, prášky, potažené tablety, tablety, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapky nebo injektovatelné roztoky a přípravky uvolňováním účinné sloučeniny, v kterýchžto použijí běžné pomocné látky, jako jsou excipienty, desintegrační činidla, pojivá, potahová činidla, bobtnací činidla, glidanty nebo lubrikanty, ochucovací prostředky, sladidla a solubilizační činidla. Často používanými pomocnými látkami, které lze uvést jsou uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktóza, mannitol a další cukry, talek, laktoprotein, želatina, škrob, celulóza a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, jako jsou rybí tuk, slunečnicový olej, podzemnicový olej nebo sezamový olej, polyethylenglykol a rozpouštědla, jako jsou například sterilní voda a mono- nebo polyhydrické alkoholy, jako je glycerol.
Farmaceutické prostředky se výhodně připravují a podávají v dávkovačích jednotkách, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu. V případě pevných dávkovačích jednotek, jako jsou tablety, kapsle, potažené tablety nebo čípky, může tato
dávka činit až přibližně 1000 mg, výhodně přibližně od 50 mg do 300 mg a v případě injekčních roztoků v ampulkové formě až přibližně 300 mg, výhodně přibližně od 10 mg do 100 mg.
K léčení dospělého pacienta o hmotnosti přibližně 70 kg se, v závislosti na účinnosti sloučeniny obecného vzorce I, předepisují denní dávky pohybující se přibližně v rozmezí 20 mg až 1000 mg účinné sloučeniny, výhodně přibližně od 100 mg do 500.mg. Za určitých okolností však mohou být vhodné i vyšší či nižší denní dávky. Podávání denní dávky lze provádět jak pomocí jediného podání ve formě jedné dávkovači jednotky nebo také více menších dávkovačích jednotek, tak i vícenásobným podáváním rozdělených dávek v určitých intervalech.
Následující příklady provedení vynálezu slouží k ilustraci předkládaného vynálezu, aniž by tento vynález v některém ohledu omezovaly. Konečné produkty jsou zpravidla určovány pomocí hmotově- spektroskopických metod (FAB-, ESI-MS). Teploty jsou udávány ve stupních Celsia, RT znamená pokojovou teplotu, tj . 22° C až 26° C. Použité zkratky jsou buď vysvětleny nebo odpovídají běžným konvencím.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
7-brom-p-karbolin
Roztok norharmanu (600 mg, 3,57 mmol) v tetrahydrofuranu (THF; 50 ml) byl podroben působení bromu (0,40 ml, 7,80 mmol) při pokojové teplotě, za míchání. Po osmnáctihodinovém míchání při pokojové teplotě byla reakční směs koncentrována za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo podrobeno působení ultrazvuku v 10% vodném roztoku Na2CO3 (100 ml) . Produkt byl filtrován a promyt vodou za zisku 905 mg surového produktu.
9 '·» · • «
9
Surový - produkt byl krystalizován z xylenu za zisku 580 mg 7-brom~p-karbolinu ve dvou porcích.
Příklad 2 l-acetyl-7-brom-p-karbolin
Roztok sloučeniny z příkladu 1 (25 mg, 0,1 mmol) v dimethylformamidu (DMF; 2 ml) byl podroben působení 0,10 ml 1M vodného roztoku NaOH (0,10 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 30 minut byl přidán acetanhydrid (0,010 ml, 0, 095 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla separována v ethylacetátu (EtOAc) a 5% kyselině citrónové a organická vrstva byla promyta vodou, sušena (solanka; MgSO4) a koncentrována za vzniku 23 mg surového produktu. Surový produkt byl chromatografován (7:3 hexan-aceton) na silikagelu za vzniku 10 mg l-acetyl-7-brom-p-karbolinu.
•Příklad 3
7-fluor-p-karbolin
Směs 5-fluortryptamin-hydrochloridu (200 mg, 0,93 mmol) v ethylacetátu (4 ml) a vodě (2 ml) byla podrobena působení hydrátu glyoxalové kyseliny (90 mg, 0,98 mmol). Bylo upraveno pH vodné vrstvy na 5 (pomocí 5% NaHCO3 a poté 1M HC1) a směs byla důkladně míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Poté byl směs zředěna hexanem (4 ml) a produkt byl filtrován a promyt vodou a směsí (1:1) hexan-ethylacetát.
Surový produkt uvedený výše byl v 6N HC1 (3 ml) podroben trojnásobnému působení koncentrované HC1 (0,050 ml) každých 15 minut za zahřívání pod zpětným chladičem. Po zahřívání pod zpětným chladičem, celkově činícím 45 minut, byla reakční směs koncentrována za vzniku rezidua. Toto reziduum bylo
suspendováno v xylenech s triethylaminem (0,40 ml, 2,9 mmol) a 10% palladiem na uhlí (Pd/C, 200 mg) . Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a poté horká filtrována přes celit. Filtrát byl koncentrován a reziduum chromatograf ováno (5:95 methanol-chloroform) na silikagelu za vzniku 25 mg 7-fluor-p-karbolinu.
Příklad 4
7-isopropyl~3-karbolin-hydrochlorid
Směs 4-isopropylfenylhydrazin-hydrochloridu (600 mg, .3,55 mmol) a 4-ftalimidobutanal-diethyl-acetalu (1,15 g, 3,95 mmol) v ethanolu (EtOH, 30 ml) byla zahřívána při 60° C až 65° C po dobu 1 hodiny s vodou (0,050 ml) . Poté byla směs podrobena ..působení koncentrované HCI (0,50 ml) a zahřívána pod- zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Po koncentraci reakční směsi, bylo reziduum rozděleno v methylenchloridu a nasyceném vodném ^roztoku NaHCO3. Vodný roztok byl extrahován methylenchlořidem «(třikrát) a smíchané organické roztoky byly Sušeny (MgSO4) a koncentrovány za. vzniku, po provedení chromatografie (4:1 hexan-ethylacetát) na silikagelu, 146 mg produktu.
. Tento výše uvedený produkt byl podroben působení hydrazinhydrátu (1 ml) v ethanolu (4 ml) a vodě (1 ml) a míchán při pokojové teplotě po celou noc. PO koncentraci reakční směsi na vodnou směs byl produkt· extrahován methylenchlořidem (třikrát). Smíchaný organický roztok byl sušen (MgSO4) a koncentrován. Reziduum bylo opětovně rozpuštěno v methylenchloridu a bylo podrobeno působení 1M HCI v etheru. Byl sebrán precipitát, který byl promyt etherem a hexanem a sušen za vzniku 102 mg 6-isopropyltryptamin-hydrochloridové soli. Tento tryptamin uvedený výše byl přeměněn na 7-isopropyl-p-karbolin způsobem použitým v příkladu 3. Hydrochloridová sůl byla získána podrobením roztoku 7-brom-p-karbolinu v methylenchloridu působení 1M HCI v etheru a koncentrací.
4.·
6 ·· ····
Reziduum bylo triturováno směsí (1:1) methylenchlorid-hexan za vzniku 15 mg 7-isopropyl-p-karbolin-hydrochloridu.
Přiklad 5
7-kyano~p-karbolin
Tmavý roztok sloučeniny z příkladu 1 (190 mg, 0,62 mmol) a CuCN (110 mg, 1,22 mmol) v N-methyl-2-pyrrolidonu (1,5 ml) bylo zahříváno uzavřené reakční zkumavce při 200° C po dobu 48 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl zředěn vodou (50 ml). Hnědá pevná látka, která se vysrážela, byla vyfiltrována, promyta vodou, nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a poté ipethanolem. Tento materiál byl rozpuštěn v dimethylsulfoxidu ?(ĎMSO) a zředěn vodným roztokem HCI. Tento homogenní tmavý eroztok byl odbarven dřevěným uhlím, filtrován a koncentrován za vzniku koncentrovaného roztoku v dimethylsulfoxidu. Tento dimethylsulfoxidový roztok byl rozdělen ve směsi (1:1) ethanol-tetrahydrofuran a nasyceném roztoku NaHCO3, Organický roztok byl sušen (MgSOí) a koncentrován za vzniku 8 mg 7-kyaηο-β-karbolinu.
Přiklad 6
7-nitro-p-karbolin-hydrochlorid
Norharman (100 mg, 0,60 mmol) byl podroben působení koncentrované kyseliny dusičné (1,0 ml) a výsledná suspenze byla zahřívána na 65° C dokud směs nebyla homogenní (3 až 4 minuty). Roztok byl opatrně nalit do vody (20 ml) a precipitát byl filtrován a promyt vodou a poté methanolem. Pevná látka byla suspendována v nasyceném vodném roztoku NaHCO3 a důkladně promíchána před filtrováním a promytím vodou. Pevná látka byla zpracována v horkém methanolu a tento roztok byl podroben působení 1M HCI v etheru (5 ml). Roztok byl koncentrován a reziduum bylo triturováno etherem za vzniku 58 mg 7:3 směsi
··· · · •· ··»·
7-nitro-p-karbolin-hydrochloridu a 9-nitro-p-karbolin-hydrochloridu.
Příklad 7
7-karboxy-p~karbolin-trifluoracetát
Surový produkt z příkladu 5 (z 210 mg z příkladu 1, 0,85 mmol) byl podroben působení 6M HCI v uzavřené reakční zkumavce po dobu 15 h při 110° C. Reakční směs byla odpařována za vzniku koncentrovaného roztoku produktu v N-methyl-2-pyrrolidonu. Část (polovina) byla purifikována preparativní HPLC (chromatografie s vysokou rozlišovací schopností) s použitím Ci8-zhuštěného sloupce a elucí gradientem (5:95 až 50:50) směsi •voda-acetonitril (s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Čisté frakce byly smíchány· a lyofilizovány za vzniku 11 mg 7-karboxy-P-karbolin-trifluoracetátu.
Příklad 8
7.9- dibrom-p~karbolin-hydrochlorid
Roztok produktu z příkladu 1 (140 mg, 0,58 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) byl podroben působení bromu (0,50 ml). Po 10 minutách při pokojové teplotě byla reakční směs zředěna chloroformem a produkt byl filtrován. Vyfiltrovaný produkt byl zpracován v methanolu a podroben působení 1M HCI v etheru a koncentrován. Reziduum bylo triturováno etherem za vzniku 160 mg 7,9-dibrom-p-karbolin-hydrochloridu.
Příklad 9
7.9- dichlor-p-karbolin
K suspenzi norharmanu (84 mg, 0,50 mmol) ve vodě (3 ml) byl při pokojové teplotě přidán 1M vodný roztok HCI (1,1 ml,
··· · v ··*·
1,1 mmol). K tomuto homogennímu roztoku byl po částech přidán N-chlorsuccinimid (747 mg, 5,58 mmol) a výsledný roztok byl míchán při teplotě 60° C až 70° C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla rozdělena v ethanolu a nasyceném vodném roztoku NaHCO3 a organická vrstva byla sušena (solanka, MgSO4) a poté koncentrována. Reziduum bylo chromatografováno (2:3 tetrahydrofuran-hexan) na silikagelu za vzniku 24 mg 7,9-dichlor-p~ -karbolinu po trituraci směsí (1:1) methylenchlorid-hexan a poté hexanem.
Příklad 10 l-acetyl-7-brom-p-karbolin
K suspenzi NaH (95%, 14 mg, 0,60 mmol) v N, N-dimethyl.formamidu (DMF, 1,0 ml) byl při teplotě 5° C až 10° C přidán produkt z příkladu 1 (74 mg, 0,30 mmol). Výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut při 5° C až 10° C před přidáním methansulfonylchloridu (0,030 ml, 0,38 mmol). Reakční směs. byla ponechána zahřát se na pokojovou teplotu a míchána po dobu 2 hodin před rozdělením v nasyceném vodném roztoku NaHCO3 a ethanolu. Po míchání směsi po celou noc byla organická vrstva promyta vodou, sušena (solanka, MgSO4) a koncentrována. Reziduum bylo purifikováno chromatografií (1:1 hexan-ethylacetát) na silikagelu za vzniku 23 mg l-acetyl-7-brom~p-karbolinu.
Příklad 11
7-brom-l-methyl-p-karbolin
K suspenzi NaH (95%, 6 mg, 0,24 mmol) v N, N-dimethylformamidu (2,0 ml) byl při teplotě 5° C až 10° C přidán produkt z příkladu 1 (50 mg, 0,20 mmol). Výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut při 5° C až 10° C před přidáním methyljodidu (0,030 ml, 0,20 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě 0° C až 5° C před rozdělením ve
4'..
< · *$» • 0 vodě a- ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena (solanka, MgSOU a koncentrována. Reziduum bylo purifikováno chromatografií (gradient, 1:3 hexan-ethylacetát až ethylacetát) na silikagelu za vzniku 10 mg 7-brom-l-methyl-β-karbolinu.
Příklad 12
7-chlor-β-karbolin
K roztoku norharmanu (2,0 g, 11,9 mmol) ve vodě (89 ml) a IM vodném roztoku HCI (29,8 ml, 29,8 mmol) byl po částech přidán N-chlorsuccinimid (3,17 g, 23,8 mmol). Výsledný roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 6 hodin a poté při; teplotě 0° C až 5° C pó dobu 12 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (100 ml) a opatrně bazifikována pevným K2CO3 (4,3 g) . Po míchání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny byl produkt sebrán a promyt vodou. Surový produkt byl zahříván pod zpětným chladičem v chloroformu po dobu 1 hodiny a po ochlazení na 15° C filtrován za vzniku 2,05 g 7-chlor~p-karbolinu.
Příklad 13 l-acetyl-7-chlor-p-karbolin
K roztoku produktu z příkladu 12 (104mg, 0,50 mmol) v N,N-dimethylformamidu (DMF, 2,0 ml) byl při teplotě 3° C až 5° C přidán NaH (95%, 15 mg, 0,625 mmol). Výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut před přidáním acetanhydridu (0,083 ml, 0,875 mmol). Reakční směs byla ponechána zahřát se na pokojovou teplotu a míchána po dobu 3 hodin před nalitím do vody (25 ml). Suspenze byla míchána po dobu 12 hodin a produkt byl sebrán za vzniku, po provedení chromatografie (1:3 hexan-ethylacetát) na silikagelu, 82 mg l-acetyl-7-chlor^-karbolinu.
• · ' · ·
Příklad 14
7-chlor-9-nitro-p-karbolin
Směs produktu z příkladu 12 (500 mg, 2,48 mmol) v koncentrované kyselině dusičné (20 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 22 hodin. Reakční směs byla opatrně nalita do studené (3° C až 5° C) vody (50 ml) a po míchání po dobu 2 hodin byl sebrán precipitát. Tato pevná látka byla suspendována v nasyceném vodném roztoku NaHCO3 (50 ml) a míchána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Produkt byl filtrován a promyt vodou za vzniku 550 mg 7-chlor-9-nitro-p-karbolinu.
Příklad 15
9-amino-7-chlor-p-karbolin
K suspenzi produktu z příkladu 14 (548 mg, 2,22 mmol) v ethanolu (14 ml) byl při teplotě 65° C až 70° C přidán dihydrát chloridu, cíničitého (2,5 g, 11,1 mmol). Poté byl po kapkách přidán 6M vodný roztok HCI (14 ml). Směs byla míchána při 70° C až 80° C po dobu 3,5 hodiny a poté byla pomalu rozdělena do nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (150 ml) a ethylacetátu (100 ml). Vodná fáze byla extrahována (dvakrát) a smíchané organické roztoky byly sušeny (solanka, NaSO4) a koncentrovány za vzniku 484 mg 9-amino-7-chlor-p-karbolinu.
Příklad 16
9-amino-7-chlor-p-karbolin-trifluoracetát
K roztoku produktu z příkladu 15 (35 mg, 0,16 mmol) v pyridinu (0,80 ml) byl přidán acetanhydrid (0,018 ml, 0,19 mmol). Výsledná směs byla ponechána stát při pokojové teplotě po dobu 12 hodin před tím, než byla nalita do vody (15 ml).
Surový produkt byl filtrován a purifikován preparativní HPLC
• · · · ····· · · • · · · · · · ·· ·· ·· ···· (chromatografie s vysokou rozlišovací schopností) s použitím Ci8-zhuštěného sloupce a elucí gradientem (5:95 až 60:40) směsi voda-acetonitril (s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Čisté frakce byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 18 mg 9-amino-7-čhlor-p-karbolin-trifluoracetátu.
Příklad 17
7-brom-l-karbonyl-(4'-morfolin)-β-karbolin
Roztok produktu z příkladu 1 (125 mg, 0,51 mmol) v N,N-dimethylf ormamidu (2 ml) byl podroben působení 0,55 ml IM vodného roztoku NaOH (0,55 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 30 minut byl přidán 4-morfolinkarbonyl-chlorid (0,060 ml, 0,51 mmol) a reakční směs byla míchána pří pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs byla rozdělena v ethylacetátu a 5% kyselině citrónové a organická vrstva byla promyta vodou, sušena (solanka, MgSOU a koncentrována. Reziduum bylo chromatografováno (7:3 hexan-aceton) na silikagelu za vzniku 105 mg 7-brom-l-karbonyl-(4'-morfolin)-β-karbolinu.
Příklad 18
1- (2' -ethylacetát) -7-chlor^-karbolin
K suspenzi NaH’ (95%, 28 mg, 1,15 mmol) v N, N-dimethylformamidu (1,0 ml) byl při teplotě 5° C až 10° C přidán produkt z příkladu 12 (202 mg, 1,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) . Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 5° C až 10° C před přidáním ethylbromacetátu (0,116 ml, 1,05 mmol). Reakční směs byla ponechána míchat se po dobu 1,5 hodiny a poté byla reakční směs zředěna nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (30 ml). Produkt byl extrahován ethylacetátem (30 ml, dvakrát 15 ml) a smíchané organické extrakty byly sušeny (solanka, MgSO4) poté koncentrovány. Reziduum bylo purifikováno chromatografií (1:3 hexan-ethylace52 tát) na silikagelu za vzniku 270 mg 1-(2'-ethylacetát)-7-chlor-p-karbolinu.
Příklad 19
1-(2'-ethanoyl)-7-chlor-p-karbolin
K roztoku produktu z příkladu 18 (50 mg, 0,17 mmol) v tetrahydrofuranu (1,7 ml) byl při teplotě 5° C až 10° C přidán 1M LAH v tetrahydrofuranu (0,17 ml, 0,17 mmol). Výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 5° C až 10° C před přidáním ethylacetátu (0,10 ml). Směs byla následně zředěna ethylacetátem (5 ml) a pomalu podrobena působení nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Po zředění vodou (10 ml) a solankou (10 ml) byla směs extrahována ethylacetátem. Organický roztok byl sušen (solanka; MgSO4) a poté koncentrován za vzniku 42 mg 1-(2'-ethanoyl)-7-chlor-P-karbolinu.
Příklad 20
1-(2'-acetyl)-7-chlor-p-karbolin
K roztoku produktu z příkladu 18 (107 mg, 0,37 mmol) v methanolu (MeOH, 3,7 ml) byla při pokojové teplotě přidána voda (3,7 ml) následovaná působením 1M vodného roztoku NaOH (0,41 ml, .0,41 mmol). Výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin a těkavé látky byly odstraněny při sníženém tlaku. Směs byla následně zředěna vodou (5 ml) a pH bylo upraveno na 5 až 6. Precipitát byl filtrován a promyt vodou za vzniku 96 mg 1-(2'-acetyl)-7-chlor~p-karbolinu.
Příklad 21
8-methoxy-p-karbolin
• ·
Produkt byl připraven z 6-methoxytryptaminu způsobem popsaným v příkladu 3.
Příklad 22 struktura - viz. tabulka 1
K roztoku produktu z příkladu 20 (59 mg, ' 0,23 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2,8 ml) byl při pokojové teplotě přidán p-nitrofenol (40 mg, 0,29 mmol) následovaný l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem (48 mg, 0,25 mmol). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny a poté byl přidán hydrogenuhličitan amonný (55 mg, 0,69 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při pokojové teplotě a poté nalita do vody (20 ml). Vodná směs byla bazifikována přibližně na pH 10 pomocí K2CO3. Precipitát byl filtrován a promyt vodou za vzniku 47' mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 23
8-hydroxy-2-methyl-J3-karbolin
Roztok harminu (616 mg, 2,9 mmol) v dichlorethanu (20 ml) byl podroben působení 2,0 ml 1M BBr3 (4 mmol) v dichlóřethanu. Reakční směs byla míchána při 60° C po dobu 48 hodin a poté vychlazena na 0° C před působením methanolu (5 ml) . Reakční Směs byla koncentrována a reziduum bylo triturováno methanolem za vzniku 413 mg 8-hydroxy-2-methyl-p-karbolinu.
Příklad 24
6,8-dibrom-7-methoxy~p-karbolin ťfc í’;4«
Roztok produktu z příkladu 30 (90 mg, 0,45 mmol) v kyselině octové (8 ml) byl podroben působení bromu (0,025
ml, 0,48 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a poté koncentrována. Reziduum bylo rozděleno v ethylacetátu a vodném roztoku NaHCO3. Organická vrstva byla sušena (solanka, MgSO4) a koncentrována. Reziduum bylo purifikováno pomocí chromatografíe (5:4 hexan-aceton) na silikagelu za vzniku 3 mg 6,8-dibrom-7-methoxy-p-karbolinu.
Příklad 25 struktura - viz. tabulka 1
Roztok produktu z příkladu 23 (60 mg, 0,30 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) byl podroben působení K2CO3 (100 ,mg) a terc.butyl-bromacetátu (0,040 ml, 0,27 mmol). Po míchání Apři pokojové teplotě po dobu 18 hodin byla reakční směs rozdělena v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla sušena (solanka; MgSO4) a poté koncentrována. Reziduum bylo podrobeno chromatografií (1:1 hexan-ethylacetát) na silikagelu za vzniku 20 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 26 struktura - viz. tabulka 1
Roztok produktu z příkladu 23 (50 mg, 0,25 mmol) v N,N-dimethylfořmamidu (3 ml) byl podroben působení K2CO3 (100 mg) a benzylbromidu (0,030 ml, 0,25 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 18 hodin byla reakční směs rozdělena v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla sušena (solanka; MgSO4) a poté koncentrována. Reziduum bylo podrobeno chromatografií (1:1 hexan-ethylacetát) na silikagelu za vzniku 12 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 27
7-ethoxy-2-methyl-p~karbolin
Roztok produktu z příkladu 23 (60 mg, 0,30 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) byl podroben působení K2CO3 (100 mg) a ethyljodidu (0,029 ml, 0,36 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 18 hodin byla reakční směs rozdělena v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla sušena (solanka; MgSO4) a poté koncentrována. Reziduum bylo podrobeno chromatografii (1:1 hexan-aceton) na silikagelu za vzniku 20 mg 7-ethoxy-2-methyl~p-karbolinu.
Příklad 28
7-brom-2-methyl-p-karbolin
Sloučenina byla připravena z hármanu způsobem. popsaným v příkladu 1.
Příklad 29 struktura - viz. tabulka 1
Roztok produktu z příkladu 23 (60 mg, 0,30 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) byl podroben působení K2CO3 (100 mg) a acetanhydridu (0,034 ml, 0,36 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 18 hodin byla reakční směs rozdělena v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla sušena (solanka; MgSO4) a poté koncentrována. Reziduum bylo podrobeno chromatografii (1:1 hexan-aceton) na silikagelu za vzniku 18 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 30
7-methoxy~p-karbolin
Sloučenina byla připravena z 5-methoxytryptaminu způsobem popsaným v příkladu 3.
Příklad 31
8-fluor-p-karbolin
Sloučenina byla připravena z 6-fluortryptaminu způsobem popsaným v příkladu 3.
Příklad 32
7-brom-2-methyl-8-methoxy-p-karbolin
Sloučenina byla připravena1 z harminu způsobem popsaným v příkladu 1.
Příklad 33
7-hydroxy-p-karbolin
Sloučenina byla připravena z produktu z příkladu 30
způsobem popsaným v příkladu 23. Příklad 34 7-chlor-8-fluor-p-karbolin
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 12. Příklad 35 7-methoxy-l-methyl-p-karbolin z produktu z příkladu 31
Sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu 11. z produktu z příkladu 30
• ····· · ·
Příklad 36 - 9-chlor-8-methoxy-p-karbolin-trifluoracetát a Příklad 37 - 7,9-dichlor-8-methoxy-p-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 21 (195 mg, 1,0 mmol) v 1M HC1 (3 ml) byl po částech podroben působení N-chlorsuccinimidu (270 mg, 2 mmol) a výsledný roztok byl míchán při teplotě 60° C až 70° C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla podrobena odpařování a surový produkt byl purifikován pomocí preparativní HPLC s použitím Cig-zhuštěného sloupce a elucí gradientem (5:95 až 50:50) směsi voda-acetonitril (s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Čisté frakce každého z produktů byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 79 mg 9-chlor-8-methoxy-p-karbolin-trifluoracetátu a 51 mg 7,9-dichlor-8-methoxy-p-karbolin-trifluoracetátu.
Příklad 38
7.9- dichlor-8-hydroxy-p-karbolin
Směs produktu z příkladu 37 (590 mg, 2,21 mmol) v methylenchloridu (25 ml) byla při teplotě 35° C působení roztoku BBr3 v methylenchloridu (1M, 6 ml, 6 mmol) . Po zahřívání pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin byla reakční směs podrobena působení methanolu (5 ml) a poté koncentrována. Reziduum bylo suspendováno v 60% roztoku NaHCO3, produkt byl filtrován a promyt vodou za vzniku 500 mg 7,9-dichlor-8-hydroxy-p-karbolinu.
Příklad 39
7.9- dichlor-8-ethoxy-p-karbolin
Směs produktu z příkladu 38 (35 mg, 0,14 mmol), K2CO3 (100 mg a ethyljodidu (0,014 ml, 0,17 mmol) v acetonu (5 ml) byla míchána v uzavřené reakční zkumavce při pokojové teplotě po dobu 3 dní. Po koncentraci reakční směsi bylo reziduum rozděleno v ethylacetátu a vodě. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) a koncentrována za vzniku surového produktu. Surový
produkt byl podroben chromatografii (5% methanol v chloroformu) na silikagelu za vzniku 8 mg 7,9-dichlor-8-ethoxy-p-karbolinu.
Příklad 40
7-chlor-8-fluor-p-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 31 (78 mg, 0,42 mmol) v IM HCI (1 ml) byl po částech podroben působení N-chlorsuccinimidu (115 mg, 0,9 mmol) a výsledná směs byla míchána při teplotě 60° C až 70° C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla odpařena a surový produkt byl purifikován pomocí preparativní HPLC s použitím Cig-zhuštěného sloupce a elucí gradientem (5:.:95 až 50:50) směsi voda-acetonitril (s 0,1 % kyseliny trifluoroctové) . Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 33 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 41 - l-hydroxy-7-trifluormethyl-p-karbolin a
Příklad 42-7 -trifluormethyl-p-karbolin
Roztok 3-hydroxy-2-piperidonu (96 mg, 0,83 mmol) v methylenchloridu (5 ml) byl při pokojové teplotě podroben působení Dess Martinova činidla (352 mg, 0,85 mmol) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Po filtraci soli z reakční směsi, byl keton v roztoku podroben působení 4-trifluormethyl-fenyl-hydrazinu (145 mg, 0,83 mmol). Po 15 minutách byl přidán hexan (20 ml) a hydrazon byl shromážděn pomocí filtrace. Tento surový hydrazon byl zahříván při teplotě 95° C v kyselině mravenčí (70%, 10 ml) po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla podrobena odpařování a reziduum bylo podrobeno chromatografii (ethylacetát) na silikagelu za vzniku 60 mg dihydro-l-hydroxy-7-trifluormethyl-p-karbolinu.
Část dihydro-l-hydroxy-7-trifluormethyl-p-karbolinu (6 mg) v xylenech (1 ml) byla podrobena působení paladia na uhlí
(10%, 7 mg) a
Reakční směs reziduum bylo na silikagelu bolinu.
směs byla zahřívána při 50° C po dobu 1 týdne, byla po filtraci přes celit koncentrována a podrobeno chromatografií (1:1 hexan-ethylacetát) za vzniku 1 mg l-hydroxy-7-trifluormethyl-p-karČást dihydro-l-hydroxy-7-trifluormethyl-p-karbolinu (25 mg) v tetrahydrofuranu (1 ml) byla podrobena působení roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1M, 0,5 ml). Reakční' směs byla míchána při teplotě 60° C po dobu 6 hodin před tím, než byla podrobena působení vody (5 ml) a extrahována ethylacetátem (třikrát 10 ml) . Smíchané organické vrstvy byly sušeny (MgSOU a koncentrovány za vzniku tetrahydro-7-trifluormethyl-p-karbolinu. Tato látka byla zpracována v xylenech (5 ml) a podrobena působení palladia na uhlí (10%, 15 mg) . Směs byla míchána při teplotě 150° C po dobu 48 hodin před tím, než byla filtrována přes celit a koncentrována. Reziduum bylo podrobeno chromatografií (ethylacetát) na silikagelu za vzniku 5 mg 7-trifluormethyl-p-karbolinu.
Příklad 43
7-chlor-9-(methylamino)-β-karbolin
Roztok produktu z příkladu 15 (50 mg, 0,23 mmol) ve směsi AcOH/methanol (1%, 3 ml) byl podroben působení natriumkyanoborohydridu (30 mg, 0,46 mmol) následovaného formaldehydem (37%, 0,017 ml, 0,23 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 36 hodin a poté zředěna nasyceným roztokem NaHCO3 (9 ml) . Po míchání po dobu 15 minut byl surový produkt filtrován a promyt vodou. Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 13 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 44
4·
7-chlor-9-(dimethylamino)-β-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (50 mg, 0,23 mmol) ve směsi AcOH/methanol (1%, 3 ml) byl podroben působení natriumkyanoborohydridu (30 mg, 0,46 mmol) následovaného formaldehydem (37%, 0,060 ml, 0,69 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 36 hodin a poté zředěna nasyceným roztokem NaHCO3 (9 ml) . Po míchání po dobu 15 minut byl surový produkt filtrován a promyt vodou. Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 40 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 45
7-chlor-9-(methylsulfonylamino)-β-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridinu (0,5 ml) byl podroben působení methansulfonylchloridu (0,024 ml, 0,30 mmol) ve dvou porcích po 30 h. Reakční směs byla zředěna vodou (5 ml) a surový produkt byl sebrán a promyt vodou (několikrát). Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 16 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 46
7-chlor-9-(propionylamino)-β-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení propionylchloridu (0,015 ml, 0,17 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 4 hodin byla reakční směs zředěna vodou (9 ml) a nasyceným roztokem NaHCC>3 (1 ml). Surový produkt byl sebrán a promyt
vodou (několikrát). Surový produkt byl purifikován pomocí preparativní HPLC s použitím Cig-zhuštěného sloupce a elucí gradientem (5:95 až 50:50) směsi voda-acetonitril (s 0,1 % kyseliny trifluoroctové). Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 21 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Přiklad 47
7-chlor-9-(benzoylamino)-β-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení benzoylchloridu (0,020 ml, 0,17 mmol) . Po míchání při pokojové teplotě po dobu 4 hodin byla reakční směs zředěna vodou (9 ml) a nasyceným „roztokem NaHCO3 (1 ml) . Surový produkt byl sebrán a promyt vodou (několikrát). Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 12 mg 7-chlor-9-(benzoylamino)-β-karbolin-trif luoracet átu .
?Příklad 48
7-chlor-9- (acetylmethylamino) -β-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 43 (19 mg, 0,082 mmol) v pyridinu (0,40 ml) byl podroben působení acetanhydridu (0, 037 ml, 0,36 mmol) ve dvou porcích po 48 h. Reakční směs byla následně koncentrována do sucha a reziduum souběžně odpařováno s AcOH za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 9 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 49
7-chlor-9- (4-fluorbenzoylamino) -β-karbolin-trifluoracetát ·« ·· » · · <
to· ··
to · • β to
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení 4-fluorbenzoylchloridu (0,018 ml, 0,17 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 18 hodin byla reakční směs zředěna vodou (10 ml) . Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 13 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 50
Studený (3° C až 5° C) roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) a pyridinu (0,014 ml, 0,17 mmol) -v tetrahydrofuranu (0,7 ml) byl podroben působení fenylíchlorformiátu (0,018 ml, 0,145 mmol). Po míchání při pokojové ;teplotě po dobu 2 hodin byla reakční směs rozdělena v ethylacetátu a pufru (pH 7,2). Organická vrstva byla sušena (solanka, Na2SO4) a koncentrována za vzniku 43 mg fenylkarbamátu. K roztoku fenylkarbamátu (30 mg, 0,089 mmol) v dimethylsulfoxidu (0,5 ml) byl přidán 2-methoxyethylamin (0,010 ml, 0,10 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 30 minut byla surová reakční směs purifíkována způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 21 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 51
7-chlor-9-(methoxyacetylamino)-β-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (35 mg, 0,16 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení methoxyacetylchloridu (0,016 ml, 0,18 mmol). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 2 hodin byla reakční směs zředěna vodou (10 ml). Surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 32 mg sloučeniny uvedené v názvu.
9» ·9 ** »* »99 9 9 · 9 · » · 9 9 9 · *' » 999999 · * » 9 9.9*9
Příklad 52
7-chlor-9-(3-methoxybenzoxylamino)-β-karbolinu
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení m-anisoylchloridu (0,027 ml, 0,19 mmol) ve dvou porcích po 6 h. Reakční směs byla následně zředěna vodou (10 ml) a surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za .vzniku 33 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 53
7-chlor-9-(4-methoxybenzoxylamino)-β-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v .pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení p-anisoylchloridu (37 mg, 0,22 mmol) ve dvou porcích po 24 h. Reakční směs byla následně zředěna vodou (10 ml) a surový ' produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 24 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 54
7-chlor-9- (methylkarbamylamino) -β-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (30 mg, 0,14 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení p-anisoylchloridu (0,017 ml, 0,21 mmol) ve dvou porcích po 4 h. Reakční směs byla následně zředěna vodou (10 ml) a surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 35 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Přiklad 55
7-chlor-9-(isovalerylamino)-β-karbolin-trifluoracetát
Roztok produktu z příkladu 15 (35 mg, 0,16 mmol) v pyridinu (1,0 ml) byl podroben působení isovalerylchloridu (0, 033 ml, 0,28 mmol) ve dvou porcích po 24 h. Reakční směs byla následně zředěna vodou (10 ml) a surový produkt byl purifikován způsobem popsaným v příkladu 46. Čisté frakce s produktem byly smíchány a lyofilizovány za vzniku 52 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Přiklad 60 £N— (6-chlor-9H-p-karbolin-8-yl) -nikotinamid
K roztoku norharmanu (2,0 g, 11,9 mmol) ve vodě (89 ml) a HM vodném roztoku HCI (29,8 ml, 29,8 mmol) byl po částech přidán N-chlorsuccinimid (3,17 g, 23,8 mmol). Výsledný roztok ;byl míchán při pokojové teplotě po dobu 6 hodin a poté při teplotě 0° C až 5° C po dobu 12 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou (100 ml) a opatrně bazifikována pevným uhličitanem draselným (4,3 g). Po míchání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny byl produkt sebrán a promyt vodou. Surový produkt v chloroformu byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a po ochlazení na 15° C filtrován za vzniku 2,05 g 7-chlor^-karbolinu,
Směs 7-chlor^-karbolinu v koncentrované kyselině dusičné pokojové teplotě po dobu 22 hodin. Reakční směs byla opatrně nalita do studené (3° C až 5° C) vody (50 ml) a po míchání po (500 mg, 2,48 mmol) (20 ml) byla míchána při dobu 2 hodin byl sebrán precipitát. Pevná suspendována v nasyceném vodném roztoku NaHCO3 míchána při pokojové teplotě po dobu 12 hodin.
látka byla (50 ml) a
Produkt byl • · filtrován a promyt vodou za vzniku 550 mg 7-chlor-9-nitro-p-karbolinu.
K suspenzi 7-chlor-9-nitro-p-karbolinu (548 mg, 2,22 mmol) v ethanolu (14 ml) byl při teplotě 65° C až 70° C přidán dihydrát chloridu cíničitého (2,5 g, 11,1 mmol). Poté byl po kapkách přidán 6M vodný roztok HCI (14 ml) . Směs byla míchána při 70° C až 80° C po dobu 3,5 hodiny a poté byla pomalu rozdělena do nasyceného vodného roztoku NaHCO3 (150 ml) a ethylacetátu (100 ml) . Vodná fáze byla extrahována (dvakrát) a smíchané organické roztoky byly sušeny (solanka, NaSO4) a koncentrovány za vzniku 484 mg 9-amino-7-chlor-p-karbolinu.
, Ke studenému (3° C až 5° C) roztoku 9-amin'o-7-chlor-p-karbolinu (2,75 g, 12,7 mmol) v pyridinu (150 ml) byl přidán hydrochlorid nicotinylchloridu (2,82 g, 15,8 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát se na pokojovou teplotu a míchána 20 hodin předtím, než byla reakční směs zředěna vodou (100 ml), a 1M NaOH (25 ml) . Po míchání po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě .byla směs nalita do vody (200 ml). Směs byla ponechána stát po dobu 1 hodiny a poté byl produkt filtrován za vzniku 3,80 g sloučeniny uvedené v názvu, a to, po promytí vodou a sušení za sníženého tlaku při pokojové teplotě.
Příklad 68
N-(6-chlor-7-methoxy-9H-p-karbolin-8-yl)-nikotinamid
Směs 6-methoxytryptaminu (9,10 g, 47,8 mmol) v ethylacetátu (40 ml) a pufru NaOAc (40 ml) o pH 4,5 byla podrobena působení hydrátu kyseliny glyoxalové (5,30, 57,6 mmol). Směs byla důkladně míchána po dobu 2 dní a poté zředěna hexanem (40 ml). Produkt byl filtrován a promyt vodou a směsí (1:1) hexanethylacetát. Surový produkt byl po filtraci horkého methanolového roztoku krystalizován z methanolu.
Surový produkt (11,5 g) uvedený výše v 6N HCI (100 ml) byl třikrát podroben působení koncentrované HCI (5, 0 ml) , pokaždé 15 minut běhe zahřívání pod zpětným chladičem. Po zahřívání pod zpětným chladičem po celkovou dobu 1 hodiny byla reakční směs koncentrována za vzniku rezidua. Toto reziduum bylo suspendováno a podrobeno působení ultrazvuku v 10% vodném roztoku Na2CO3 (300 ml) a filtrováno za vzniku volného aminu (7,20 g). Výše uvedený amin byl zahříván pod zpětným chladičem v xylenech (200 ml) a pyridinu (100 ml) s 10% palladiem na uhlí (3 g) po dobu 5 hodin. Horká reakční směs byla filtrována přes celit a filtrát byl koncentrován za vzniku 6,38 g 8-methoxy-p~karbolinu.
Ke směsi 8-methoxy-p-karbolinu (1,0 g, 5 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl přidán N-chlorsuccinimid (0,70 g, 5,2 mmol) . Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4 hodin předtím, než byla koncentrována a reziduum promyto směsí 1:1:1 10% Na2CO3, hexanu a ethylacetátu (400 ml). Výsledné reziduum bylo triturováno xyleny za vzniku 677 mg 7-chlor-8-methoxy-p-karbolinu.
Roztok 7-chlor-8-methoxy-p-karbolinu (677 mg, 2,9 mmol) v kyselině trifluoroctové' (10 ml) byl podroben působení NaN03 (260 mg, 3,06 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin při pokojové teplotě a poté koncentrována. Surový produkt byl podroben chromatografii na silice za použití eluce gradientem 5% až 10% methanolu v chloroformu za vzniku 463 mg 7-chlor-8-methoxy-9-nitro-p-karbolinu.
Roztok 7-chlor-8—methoxy-9-nitro~p-karbolinu (460 mg, 1,66 mmol) v ethanolu (25 ml) byl podroben působení SnCl2.2H2O (4 50 mg, 2,00 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin při teplotě 65° C a poté koncentrována. Surový produkt byl podroben chromatografii na silice za použití eluce gradientem 5% až 10.% methanolu v chloroformu za vzniku 410 mg 7-chlor-8-methoxy-9-nitro-p-karbolinu.
Roztok 7-chlor-8—methoxy-9-nitro-p-karbolinu (21 mg, 0,085 mmol) v pyridinu (1 ml) byl podroben působení hydrochloridu nicotinylchloridu (54 mg, 0,30 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (5 mg) . Po míchání při teplotě 95° C až 100° C po dobu 7 hodin byla reakční směs koncentrována, reziduum bylo suspendováno pomocí 10% Na2CO3 a poté podrobeno chramatografii na silice za použití eluce gradientem 5% až 10% methanolu v chloroformu za vzniku 4,7 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 82
N-(6-chlor-9H-p-karbolin-8-yl)-3,4-difluor-benzamid
Ke studenému (3° C až 5° C) roztoku 9-amino-7-chlor-P~karbolinu (2,50 g, 11,5 mmol, připraveného v příkladu 60 výše) v pyridinu (130 ml) byl přidán 3,4-difluorbenzoylchlorid (1,67 g, 13,25 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát se na pokojovou teplotu a míchána 20 hodin předtím, než byla reakční směs zředěna vodou (60 ml) a 1M NaOH (15 ml) . Po míchání po dobu 3 hodin, při pokojové teplotě bylo pomocí 1M HCI upraveno pH směsi na 8 až 9 a poté byla směs nalita do vody (250 ml) . Směs byla ponechána stát po dobu 30 minut a poté byl produkt filtrován za vzniku 3>95 g sloučeniny uvedené v názvu, a to, po promytí vodou a sušení za sníženého tlaku při teplotě 55° C až 60° C.
Příklad 83
6-chlor-N-(6-chlor-9H-p-karbolin-8-yl)-nikotinamid
Ke studenému (3° C až 5° C) roztoku 9-amino-7-chlor~3-karbolinu (1,40 g, 6,45 mmol, připraveného v příkladu 60 výše) v pyridinu (72 ml) byl přidán 6-chlornikotinylchlorid (1,30 g, 7,42 mmol). Reakční směs byla ponechána ohřát se na pokojovou teplotu a míchána 16 hodin předtím, než byla reakční směs zředěna - vodou (60 ml) a IM NaOH (8 ml). Po míchání po dobu 40 hodin při pokojové teplotě byla směs nalita do vody (200' ml). Směs byla ponechána stát po dobu 30 minut a poté byl produkt filtrován za vzniku 2,20 g sloučeniny uvedené v názvu, a to, po promytí vodou a sušení za sníženého tlaku při pokojové teplotě.
Tabulka 1 ukazuje strukturu sloučenin připravených podle předešlých příkladů provedení vynálezu.
Tabulka 1
Příklad Struktura Empirický vz. MŠ (M+H)
1 CnH7BrN2 248
2 C13H9BrN2O 290
3 C1tH7FN2 187
4 —V-/ W-rí CH Cj4Ht5CIN2 211
5 (M Ci2H7N3 194
• 0
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H)
6 N H—Cl CnHeCINaOa 214
7 ho2c C/p“ „A< F C^HgFa^C^ 213
8 s— on Br CnH7Br2CIN2 327 i
9 C11H6CI2N2 238
10 ‘ζΖΖζ/ Já rvi ^^=.0 Ci2HgBrN2O2S 326
11 ES j Ο12Η9ΒγΝ2 262
12 *^3 C11H7CIN2 204
13 *-^=τ^^=-<=> C13H9CIN2O 246
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H)
14 rscx. CnHeCINaOa 249
15 <=XL^_ i—i^r^i CnHeCINa 219
16 CZZ^TtCZZ^* p Μί>-2 θ HO C15H11CIF3N3O3 261
17 Οι6Η14ΒγΝ3Ο2 361
18 C15H13CIN2O2 290
19 O-l C-I3H11CIN2O 248
20 τ^ΖΖ-· o c13h9cin2o2 262
21 ο12η10ν2ο 199
• 0« , 0 0 ·· . ·0 ·· ··· · · · · · · 0/0.4
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H)
22 <=> C13H10CIN3O 261
23 iJÍ^ γΧΖγ 0-¾ C12H10N2O 199
24 Bf Br _ n 257
25 V jj^ZnzZZ N C3-S C18H20N2O3 . 313
26 oZ ^~~~ M CHa C19H16N2O 289
27 íT 1 > i ^—-tz CH3 C14H14N2O 227
28 <=*-«3 262
·· ·· ·· ··
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H)
29 oy C14H12N2O2 241
30 C12H10N2O 199
31 X5YP CuHzFNz 187
32 ' B(k HfeG cr-xK__X7>L^řN O-Í3 CnHuBr^O 292
33 HO 'ζΖ^τ^ΖΖ^ N C11HSN2O 185
34 ρ^ζΖ^ιΜ^Ζ^,Μ CnHsCIFNz 222
35 C13H12N2O 213
36 H£ O Λ^ν>Λ„ 01 F 348
ř‘áM&ÍL/r
- 73 ·· ·· ·.♦ '·.··'· · · * · * • ····’·.· ·' _ . _ - Λ - * Λ Λ ·
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H)
37 Η£ o TAXjA» Cl ? j. 382
38 254
39 282
40 F C~Z^—C~^n 222
41 <=*= ζΖ^^ΖΖ^* ^CH 253
42 1=1= ζΖ^ΤΞ^ΖΖ^^ 237
43 HLC- C^>- F 347
44 3 CHj F 361
45 CZ^tt^ZZ^ O ° 1-0 • 411
9 9
I *t — ·
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H),
46 389
o £?n f ^Ά-Ρ HO F
47 437
QV< θ 1 v^-- MO F
48 ζΖΖ'ζ- '**%— tú °-í» o \ V— < - F=· >-*=> 388
49 454
y—n o F °yVr HO F
50 448
y~ o JÍ C ÍJ* yV HO F
51 404
d? >-yť.___ o ~CN - Vv, FÓ F
52 . 467
s- O j) CZA1 yU HO P
53 dt d -N O CZ?n yvF «i f 467
54 dd O ;Cm f * VVr HO F 391
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H)
55 °y-V-F s «ί f 416
56 ci\ - V< O 0 C19H12CIF3N4O3 323
57 Ck CH vO^ ' :í>Srr hoy^ y o C18H17CIF3N3O3 302
58 ηΗΛ Γ>ν^=Λ h3c o--^_^7X^N Cl C16H14CI2N2Ó2 338
59 //- Cl C16H13CI2N3O3 367
60 CK G^ V< o 0 C19H12CIF3N4O3 323
61 σ \ / ^N 0 F\ / >r-N VVf F <7 HO7 F C20H12CIF4N3O3 340
62 civ VV/AG-^ =A, F 8 HO7 F C20H12CIF4N3O3 340
*·
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H)
63 0 jN H 3 C N C12H9N3O3 244
64 Cl C15H12CI2N2O 308
65 CL hci Cl N C15H13CI3N2O
66 Ck C12H9CIN2O 234
67 GK h 3° °—Λ_^Ν H 2N c12h10cin3o 249
68 α \ n/zz$~ C18H13CIN4O2 353
69 o^B^n 0 C21H14CIF3N4O3 349
70 H3C C,\_ __ Cl C13H10CI2N2O2 298
“ 77 • e e · · · • ·
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H),
71 Z CH1 CK___ 0·— H3C /ϊ—* Q θ2θΗΐ6θΙΝ3θ3 383
72 Cl o CwHuCINxO 348
73 /r*N O CisHnClNxO 348
74 F ÁÍ-/ 0 CigHnCIFaNaO 391
75 ci Q/ C16H10CIN3O2 313
76 a m o7 c16h10cin3os 329
77 F - 1 O C18H11CIF3N3O2 395
78 H ’ C ~~~^ (^ΟΗ^ \_____ H ’C <5 C20H20CIN5O 383
/ b • · e ·· · toto · · ·· ·· ,· «toto • to ’·
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H)
79 a. Ό Ci- /''N' -N O C15H9CIN4O2 314
0
80 Cl H3C C^HuCINaOz 328
c> ^7 Ck / — N pzžN
oz
81 <f~V Cl Ci -jo C18H12CI2N2O 344
82 p a. C18H10CIF2N3O 359
z ct ^Sy—N N
o'
83 a a s. C17H10CI2N4O 358
\___N
o'
84 -r 0— cy /hl''” a h C14H12CI2N2O 296
85 a ^o- 'vZ^- C15H14CI2N2O 310
/ n' a h
86 cl Ci7H12CIN3OS 343
.s yA 0
• 4 ·♦ • -x,· · ·»
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H)
87 Cl \ 0 C17HnCIN4O 323
88 Cl. N7==1<sy-N H o' c16h10cin5o 323
89 CL ζ 0 C19H12CIN3O3 367
90 CL v<~a^n 0 C20H16CIN3O2 366
91 α \ ?—ζΖ^ττΟ S-“” 0 C13H8CIN3O2 274
92 αν^-χ Cl N C16H14CI2N2O 322
93 a v ' h 3c' 7 a H jC C17H19CI2N3O 353
94 o2n xo—y-\ Cl C12H8CIN3O3 279
95 h2n 3 x°—p. ^ZZZ^* Cl C12H10CIN3O 248
·* ·♦ • -«? · - · · ··- '··’· «·· * • · · ·· · ·· * • · · · ··««·· · *
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H)
96 _Cl. \-/ ci N C18H18CI2N2O 350
97 CL Q“O OV Ci8Hi5Cl3N4O 337
98 Cl. h,c y— N·—X t N / X—Ν H— Cl H-C // 0 C15H17CI3N4O 290
99 Cl. 0===^Z*^> NK_N N-\ / N r-N O C16H13CIN4O2 330
100 CL Q. QýO n- o c19h14cin3o2 353
101 ,Οα\ η·°Λ-Ο/0 Cl C13H8ČI2N2Q2 296
102 ° ax__ H,C—/ o—t/ Já _zj>N Cl 1 HjC^^O C15H10CI2N2O3 338
103 Cl. 0 θιεΗΐ3θΙΝ4θ2 330
' **
9 · '·· · • ··* • · to 4 • to • · • · • 4 ·4 to · · · ·· · • · · ···
A A A A A A
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H)
104 0 CnHnCIN^z 340
105 \JT\^K v# «.o-/ γ h3c ch3 0 C20H20CIN5O 383
106 CK3 C'\^ h3c V 0 c17h14cin5o 341
107 CH. H,C^ ___ \ y a C26H24CIN 5O 359
108 a\ CSutG-' Oy C18H13CIN4O 338
109 a oz C17H„CIN4O2 340
110 C1\ C17H13CIN4O2 342
• ·· · · • · e e
Přiklad Struktura Empirický vz. MS (M+H)
111 cl \ o—Ň. / >-n 0 c16h12cin3o3 331
112 a N 0 ^\\ 0 CvHuCÍFNaOzS 377
113 /-N o C1sH11BrCIN3O 401
114 a . η , c. 7)- Q—// ^-N °'^S—— N CZ-^ f C19H13CIFN3O2 371
115 a h °—Z' xý-N J^N H C‘ H-a C17H13CI3N4O2 339
116 N 0 C-í8HiiCI2N3O 357
117 CL z> C/jO1 0 C17Hi6CIN3O 314
As ·· ·· ·· ·· ·· · 9-999 · 9 9 v 9
9 9 · 99999· · ·
Příklad Struktura Empirický vz. MS (M+H)
118 Cl\ C18H12CI2N4Ó2 388
H.C 3 V- -1 // n
N XN
Ó
Ν H
cr
119 C1\ CieHnCHWa 343
H,C J s _ 0-^ S-
N
O—- <3 ==o
120 Cl\ C19H12CIF2N3O2 390
H,C 3 \ J o—< Y JUp)‘
/ X N
Z==O
ΐ
121 H/l NV C Q~O /NX ' --N c17h12cin5o 339
0
·· ·· φφ ·· φφ . φ φ < φ ·. · · ' φ · · ·
Farmakologické příklady
IkB-kinázová ELISA
Při analýze in vitro se k detekci a stanovení inhibičního účinku vůči IkBa-kinázovému komplexu u farmakologických činidel, u nichž se tento účinek předpokládá, používá biotinylovaný polypeptid obsahující jak Ser32, tak Ser36, IkBa a specifická protilátka vázající se pouze k fosforylované formě polypeptidů, která je buď monoklonální nebo polyklonální (jako komerčně dostupné protilátky anti-fosfoserin32 IkBa od New England Biolabs, Beverly, MA, USA, kat. #9240). Jakmile se vytvoří komplex protilátka-fosfo-polypeptid, lze komplex detekovat mnohými analytickými metodami využívajícími například radioaktivity, luminiscence, fluorescence. nebo optické absorbance. Při použití metody ELISA lze komplex imobilizovat buď pomocí desky vázající biotin (jako je např. deska potažená Neutravidinem) a poté detekovat pomocí sekundární protilátkou konjugovanou k HRP, nebo pomocí desky vázající protilátku (jako je deska potažená Proteinem-A) a poté detekovat pomocí proteinu vázajícího biotin konjugovaného k HRP (jako je Streptavidin-HRP). Hladinu účinku lze korelovat se standardní křivkou za použití syntetického fosfopeptidu odpovídajícího substrátovému polypeptidů.
Experiment
IkBa-kinázový komplex byl připraven nejprve rozředěním 10 ml frakce S100 extraktu buněk. HeLa S3 pomocí 40 ml 50mM kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonové (HEPES) o pH 7,5. Poté byl přidán 40% síran amonný a byla provedena inkubace na ledu po dobu 30 minut. Vysrážená peleta byla opětovně rozpuštěna pomocí 5 ml SEC pufru (50 mmol HEPES o pH 7,5, 1 mmol dithiothreitolu (DTT), 0,5 mmol kyseliny ethylendiamintetraoctové (EDTA), 10 mmol 2-glycerofosfátu) , vyčištěna odstřeďováním při 20000 x g po dobu 15 minut a filtrací přes
- T ’ • 4
0,22 ; μπι filtrační jednotku. Vzorek byl naplněn do 320 ml sloupce Superose-6 FPLC (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Švédsko), vyváženého pomocí SEC pufru, pracujícího při rychlosti toku 2 ml/min při 4° C. K aktivaci byly použity frakce obsahující markéry o molekulové hmotnosti 670000. Pool obsahující kinázu byl poté aktivován inkubací s 100 nmol ΜΕΚΚ1Δ, 250 μπιοί MgATP, 10 mmol MgCl2, 5 mmol DTT, 10 mmol 2glycerofosfátu, 2,5 μπιοί Microcystin-LR, po dobu 45 minut při 37° C. Aktivovaný enzym byl až do dalšího použití uchováván při teplotě -80° C. Na jamku devadesátišestijamkové desky byly sloučeniny v různých koncentracích v 2 μΐ dimethylsulfoxidu předinkubovány po dobu 30 minut při 25° C se 43 μΐ aktivovaného enzymu zředěného [1:25] analyzačním pufrem (50 mmol HEPES o pH 7,5, 5 mmol dithiothreitolu (DTT), 10 mmol MgCl2, 10 mmol 2-glycerofosfátu, 2,5 μπιοί Mycrocystin-LR). Do každé jamky bylo přidáno 5 μΐ peptidového substrátu (biotin-(CH2) 6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) ve 200 μπιοί zásobního roztoku, vše bylo inkubováno po dobu 1 hodiny a poté podrobeno působení 150 μΐ 50 mmol HEPES o pH 7,5, 0,1% BSA, 50 mmol EDTA, plus [1:200] protilátky. Tyto kinázové reakční vzorky a fosfopeptidové kalibrační standardy (biotin-(CH2) 6-DRHDS [PO3] GLDSMKD-CONH2, postupně zředěné v analyzačním pufru) ve 100 μΐ na jamku byly přeneseny na desku s Protein-A (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, USA) a inkubovány po dobu 2 hodin za protřepávání. Následně po 3 promytích fosfátem pufrovaným roztokem chloridu sodného (PBS) bylo po 30 min. přidáno 100 μΐ Streptavidinu (0,5 μg/ml) konjugovaného s HRP (křenová peroxidáza) zředěného 50mM HEPES/0,1% BSA. Po pěti promytích pomocí PBS bylo přidáno 100 μϊ TMB substrátu (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, USA) a byl zastaven vznik zbarvení přidáním 100 μΐ 0,18M H2SO4. Signály absorbance byly zaznamenávány při 450 nm. Standardní kalibrační křivky byly přizpůsobeny pomocí lineární regrese za použití rovnice dávka-odpověď se čtyřmi parametry. Na základě těchto standardních křivek byly vypočteny hladiny kinázové aktivity, za účelem stanovení
inhibičního účinku farmakologických činidel, u nichž se· tento účinek předpokládá.
Následující tabulka 3 ukazuje výsledky.
Sloučenina podle příkladu 121 vykazuje IC50 ve výši 1,7.
Tabulka 3
Inhibice kinázy při koncentraci látky IC50 v μΜ
Příklad IkB-ki- náza IC50 Příklad IkB-ki- náza IC50 Příklad IkB-ki- náza IC50 Příklad IkB-ki- náza ICS0
1 0,4 31 3,3 61 0,94 91 2,3
2 0,4 32 4,6 62 0,38 92 0,4
3 1 33 1,5 63 1,3 93 1,3
4 2,5 34 1 64 0,11 94 0,64
5 1 35 3,5 65 0,10 95 1,0
6 3 36 1,4 66 0,7 96 1,3
7 65 37 0,15 67 0,5 97 0,69
8 0,2 38 , 11 68 0,16 98 0,9
9 0,2 39 0,1 69 3,0 99 0,09
10 0,4 40 2 70 0,36 100 1,5
11 0,7 41 2,2 71 3,0 101 1,8
12 0,4 42 0,8 72 0,58 102 0,8
13 0,5 43 1 73 0,4 103 0,31
14 4 44 2 74 3,8 104 1,0
15 0,8 45 8,3 75 0,29 105 0,4
16 0,3 46 0,3 76 0,9 106 0, 6
17 5 47 0,6 77 4,4 107 0,4
18 23 48 4 78 2,3 108 2,1
19 3 49 0,22 79 0,18 109 2,1
20 14 50 10 80 0,31 110 0,3
21 1,8 51 0,6 81 0,25 111 0,54
22 15 52 0,6 82 0,15 112 0,93
23 22 53 1,4 83 0,06 113 0,64
24 4,6 54 0,7 84 0,1 114 2,1
25 31 55 0,8 85 0,2 115 4,6
26 12 56 0,27 86 0,7 116 1,8
27 4,5 57 4,3 87 0,75 117 0,67
28 11 58 0,33 88 0,28 118 0,12
29 40 59 3,2 89 0,57 119 0, 6
30 5,2 60 0,052 90 1,4 120 0,4
Myší heterotopický srdeční transplantační model
U myšího heterotopického srdečního transplantačního modelu napříč všemi histokompatibilitními bariérami (BALB/c->C57BL/6 nebo B6/129) je přežití štěpu obvykle omezeno na 7,3 ± 0,4 dne (průměr ± směrodatná odchylka, alloštěpy n0) (viz. například Hancock WW, Sayegh MH, Zheng XG, Peach R, Linsley PS, Turka LA, Costimulatory function and expression of CD40-ligand, CD80 a CD86 or in vascularized murine cardiac allograft rejection, Proč. Nati. Acad. Sci. (USA) 93, 1996, str. 13967 až 13972; a Hanckock W. W., Buelow R., Sayegh Μ. H., Turka L. A., Antibody-induced transplant arteriosclerosis is prevented by graft expression of anti-oxidant and anti-apoptotic genes. Neture Med. 4, 1998, str 1392 až 1396).
Byl testován účinek orálního podávání sloučenin podle příkladů 4 9 a 60 pomocí 25 mg/kg/den po dobu 14 dní, počínajících při transplantaci na uvedeném zvířecím modelu. Zatímco štěpy u zvířat užívajících nosič, tj. methylcelulózu, byly odmítnuty po 7 dnech (6,7 ± 0,8), štěpy u myši ošetřované sloučeninou 49 přežívaly přibližně 15 dní (15,3 ±0,6), a štěpy u zvířat užívajících sloučeninu 60 přežívaly po dobu 20 dní (20 ± 1). Aktuálně použité imunosupresívní terapie byly u transplantací omezeny účinností nebo/a značnou toxicitou. Působení na IkB-kinázu pomocí těchto činidel Významně prodlužuje přežití alloštěpu, aniž by s tím byla spojena toxicita.

Claims (12)

00 000 0 000 000 0 «00 0 0 0 000 ________ 000 00 ______00.....00 __________00. 0000 skupina je nesubstituovaná nebo mono- až tri.substítuovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod PATENTOVÉ NÁROKY nebo/a stereoizomerní forma sloučeniny obecného vzorce I nebo/a fyziologicky tolerovatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém •Ββ, B7, Bg a Bg se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom uhlíku a atom dusíku, přičemž B6, B7, Bg a Bg, neznamenají dohromady více než dva atomy dusíku současně; přičemž v případě a) substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají
1.7.11, nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů uvedených výše.
1.7.1 až 1.7.11 v nároku 1, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkyl-C(O)-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, —Č(O)— -fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, -C(O)-0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž pyridylová skupina, alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo
6β ·β toto β € toto
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše, a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7?1 až 1.7.4, skupinu -C(O)-R9 nebo skupinu -S(O)2-R9, kde !
R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová. skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.4, nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
1.7.1 až 1.7.11, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, pyridin, imidazolin, pyrazolidin, morfolin, pyrazin, pyridazin, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin,
R3 znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2~CF3, skupinu -S (0) y-R14, kde y znamená 1 nebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod
1.7.1 až 1.7.11 v nároku 1, skupinu -N(R18)2, kde
R nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkyl-C(O)-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(0)-pyridylovou skupinu, -C(0)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, -C(O)-O-fenylovou skupinu, -C (O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž pyridylová skupina, alkylová skupina nebo fenylová
-130 * 0* »0 ·· 00' · · ..,/0 0- .0 0. 0 <0 0 -..«0, Ϊ0 · 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů definovaných výše, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nabývá významů definovaných výše,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
- 129 ^'.ΙΗ^Ι^.Ι^ΙιΜί,ί^,. »-.ι'ΊΓ**·ν ”
R5 nabývá významů uvedených v nároku 1.
1.7.11, nebo
R_společně s atomem dusíku, ke kterémusi e„ ,.vázán-_tvoří_^·.·^.·.-, _ heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše v případě a), skupinu -S(0)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2,
R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod 1.7.1 až
1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů definovaných výše, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo • ··· · · · to «•to β · · β · »
128 to · ·· to skupinu —C (O) -O-R12, kde
R12 nabývá významů definovaných výše,
R3 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu
-CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(0)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C (0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
1.7.11, nebo
R společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše v případě a) , skupinu —S(0)y—R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2,
R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod 1.7.1 až
1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů definovaných výše, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nabývá významů definovaných výše,
R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
R5 nabývá významů uvedených v nároku 1, nebo v případě b) substituenty R1, R2 a R4 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R18)2, kde R nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(0)-NH-fenylovou skupinu, —C(0)— -O-fenylovou skupinu, -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části,, .přičemž..„alkylová.
77^·,.,,ί1''.ι'ί·ί i I ·ίι'ίί'.ν*'?I.. Χι ' wi li 1 1 , 1·.ιί'»'·ι.μ .iy. -JhJ.''- i, .-j.tiwiminw·?ΐτ··.ΐΐίΐΤΤ!
skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
1.7.11, nebo
R společné s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2,
R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod 1.7.1 až
1.7.1 kde až R18 mono- až
,12 nabývá významů definovaných výše, :ť'
126
R4 znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je substituovaná fenylovou skupinou;
skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíků, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(0)-NH-fenylovou skupinu, —C(0)— -0-fenylovou skupinu, -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
1 až která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pc 1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R18)2, nabývá významů definovaných výše, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
1.7.11,
12. skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nabývá významů definovaných výše v 11.,
13. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
14. -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
15. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde R13 nabývá významů uvedených výše v 1.7.7,
R5 nabývá významů definovaných výše pro R5 v případě a),
1.7.1 az az
124
- 124 -
1.7.11, cykloalkylovou skupinu obsahující uhlíkových atomů, skupinu -N(R13)2, kde má R13 významy definované výše v 1.7.7, nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
1. atom vodíku,
1.7.1 až 1.7.11, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše, -0-fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, thiofen, 2-isoxa- ******·
- 118 zolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin,
1. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.10,
1.18 skupinu -CF2-CF3,
R4 znamená
1.17 skupinu -CF3 nebo
1.16 skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde RX3 nabývá významů uvedených výše v 1.7.7,
1.15 -O-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující nula až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části>
1.14 -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
1.13 alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, r* e · · ·' '· · · · . · e β · 9 ·>- · · · ·
1.12 skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nabývá významů definovaných výše v 1.11,
1.11 skupinu -C(O)-R12, kde R12 znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.10 skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy definované výše v 1.7.7,
1.7.1 až 1.7.11, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
1.9.5 fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod
1.9.4 skupinu -N(R13)2, kde má R13 významy definované výše v 1.7.7, nebo
1.9.3 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů,
1.9 skupinu 1.9.1
-O-fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo skupinou =0, .
-N(R13)2, kde R13 má významy definované výše v
-NH-C (O)-R15, kde R15 znamená zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše *
» e
- 115 β 9 •· · · • ♦ » • · ·
44 9 44 »
1.8 skupinu 1.7.7,
1.7.11
1.7.10
1.7.9
1.7.8
1.7.1 až 1.7.11, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, morfolin, pyridin, pyrazin, pyridazin, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin, íto to ·
114
99 toto > 9 9 9 • · to · • · · ·«« • · · ·« ♦ · «e «to • » ♦ * ♦ * · • · » • · · ·· ·♦»·
1.7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2 a R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná, jak je definováno pro substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(O),-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(0)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, —C(O)-0-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy uvedené výše, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod
1.7.6 skupinou -NO2,
1.7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
1.7.4 skupinou -OH, ·· toto β .to · 4 to «
- 113 ·· «to * to 9 <
» ' ·· «
1.7.3 -skupinou -NH2,
1.7.2 atomem halogenu,
1.7.1 fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná atomem halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
1.7 -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
1.6 skupinu -NH2,
1.5 skupinu -NO2,
1.4 skupinu -COOH,
1.3 skupinu -CN,
1.2 atom halogenu,
1.1 atom vodíku,
1.7.11, nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů uvedených výše.
1.7.1 až 1.7.11 v nároku 1, skupinu -N(R18) 2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkyl—C(O)-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(0)-pyridylovou skupinu, -C(0)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž pyridylová skupina, alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše, a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová:skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod l,7.1ažl.7.4, skupinu -C(O)-R9 nebo skupinu -S(O)2-R9, kde
R9 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.4, nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
1.7.1 až 1.7.11, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, pyridin, imidazolin, pyrazolidin, morfolin, pyrazin, pyridazin, , imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin, s tou výhradou, že R1 a R2 neznamenají společně atom vodíku,
R3 znamená kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkových atomů, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 nebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod
1.7.1 až 1.7.11 v nároku 1, skupinu -N(R18)2z kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkyl-C(O)-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové
--♦·· · · .»·«'··ν ·*
- 106
WR**I atomy v alkylové části, -C(O)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž pyridylová skupina, alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod
1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů definovaných výše, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nabývá významů definovaných výše,
- 105
R6 znamená atom vodíku,
R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
R5 nabývá významů uvedených v nároku 1.
1.7.11, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří
heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových je definováno výše v případě a), atomů, jak skupinu -S{O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2, R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak,
jak je definováno výše pro substituenty pod 1.7.1 až
1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů definovaných výše, přičemž
- 104
-© -e« 0 ·'
0· 0 0 - -.· —0'0 t alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nabývá významů definovaných výše,
R3 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu
-CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(O)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
1.7.11, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše v případě a), skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2,
R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod 1.7.1 až
1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů definovaných výše, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nabývá významů definovaných výše, znamená atom vodíku a ·· · .· 4 ©
- 103 ·***
R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, a
R5 nabývá významů uvedených v nároku 1, nebo v případě b) substituenty R1, R2 a R4 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylovou skupinou, skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R18)2, kde R nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku,, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(0)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
1.7.11, nebo
R18 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše s tou výhradou, že R18 neznamená skupinu NH2, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2,
R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod 1.7.1 až
1,7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R18)2, kde R18 nabývá významů definovaných výše, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo skupinu -C(O)-O-R12, kde
R12 nabývá významů definovaných výše, as
- 102
R4 znamená kyanoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až
1.7.11, nebo
R společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, morfolin, pyridin, pyrazin, pyridazin, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2,
R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod 1.7.1 až
1.7.11,
12. skupinu -C (O)-O-R12, kde R12 nabývá významů definovaných výše v 11.,
13. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle. tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
14.. -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
15. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde R13 nabývá významů uvedených výše v 1.7.7,
R5 nabývá významů definovaných výše pro R5 v případě a),
R6 znamená atom vodíku a
R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu.
1.7.1 až 1.7.11, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
-U. V
100 ’»·
-*W?**W*·' •® *© toe • · to·*· 4 « · • · · · · · • · · · <> ····
©. © *βΜ· •'x;«· ·»' • · · · • · to • · 9 • · S.r ’ '· w «toto·
1.7.1 az skupinu -N(R13)2, kde má RiJ významy definované výše v 1.7.7, nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod
1.7.11, cykloalkylovou skupinu obsahující uhlíkových atomů, az
1.7.1 až 1.7.11, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše v případě a),
1. skupinu -CF3,
1. atom vodíku,
1.7.1 až 1.7.11, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh, skupinu -C(O)-R12, kde R12 znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1,7.11, skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nabývá významů definovaných výše v 10.,
ιγ;ιιιιμι»·ιι·1.1;,»·1·:’1
12. -O-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující nula až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, nebo
13. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde R13 nabývá významů uvedených výše v 1.7.7,
R5 znamená
1.7.1 až 1.7.11, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše,
1. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.18 skupinu -CF2-CF3,
R4 znamená
1.17 skupinu -CF3 nebo
1.16 skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde R13 nabývá významů uvedených výše v 1.7.7,
1.15 -O-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující nula až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části,
1.14 -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
1.13 alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, ··
1.12 skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nabývá významů definovaných výše v 1.11,
1.11 skupinu -C(O)-R12, kde R12 znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.10 skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy definované výše v 1.7.7,
1.7.1 až 1.7.11, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
1.9.5 fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahující laž 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou -ČF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak/ jak je definováno výše pod
1.9.4 skupinu -N(R13)2, kde má R13 významy definované výše v 1.7.7, nebo
1.9.3 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů,
1.9.2 alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše 'Λ pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.9 skupinu -NH-C (O)-R15, kde R15 znamená
1.7.7,
1.8 skupinu -N(R13)2, kde R13 má významy definované1 výše v
1.7.11 skupinou =0,
1.7.10 cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo
1.7.9 zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin,
1.7.8 -O-fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
1.7.1 až 1.7.11, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, morfolin, pyridin, pyrazin, pyridazin, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin,
1.7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2 a R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná, jak je definováno pro substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, —C(O)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy uvedené výše, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod
1.7.6 skupinou -NO2,
1.7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
1.7.4 skupinou -OH,
1.7.3 skupinou -NH2,
1.7.2 atomem halogenu,
1.7.1 fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná atomem • halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
1.7 -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle
1.6 skupinu -NH2,
1.5 skupinu -NO2,
1.4 Skupinu -COOH,
1.3 skupinu -CN,
1.2 atom halogenu,
1.1 atom vodíku,
2. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.4,
2. skupinu -CF3,
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde v případě a)
B6, B7, B8 a Bg znamenají každý atom uhlíku, substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylovou skupinou, • · ··
- · · * ' e skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(0)-pyridylovou skupinu, -C(0)-NH-fenylovou skupinu, —C(0)— -0-fenylovou skupinu, -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
2, R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno pro substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, —C(0)— -alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(0)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, —C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy uvedené výše, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod
2. skupinu -CF2-CF3,
2. alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.4,
2, R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno pro ; substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupi- v nu nebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom t vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-fenylovou skupinu, —C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy uvedené výše, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod
2. skupinu -CF3,
3. skupinu -C(O)-R9, kde R9 znamená skupinu -NH2, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.4, nebo skupinu - N(R13)2, kde R13 nabývá významů uvedených výše v 1,7.7, nebo
3. skupinu -CF2-CF3,
3. Sloučenina obecného vzorce II nebo/a stereoizomerní forma sloučeniny obecného vzorce II nebo/a fyziologicky tolerovatelná sůl sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
R1 a R2 znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu, skupinu -CF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 nebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod
3. skupinu -CN,
3. skupinu -C(O)-R9, kde R9 znamená skupinu -NH2, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 7.1 až 7.4, nebo skupinu -N(R13)2ř kde R13 nabývá významů uvedených výše v 1.7.7, nebo
3. skupinu -CF2-CF3,
4 44 4 4' 4 4 9 9 9 9 skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(0)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(0)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo
R spolecne s atomem dusíku, ke kterému je vázán tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, morfolin, pyridin, pyrazin, pyridazin, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, lidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2, znamená alkylovou skupinu obsahující uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, isothiazo14
4. skupinu -S(O)2-R9, kde R9 nabývá významů definovaných výše v 3., nebo
R4 a R5 společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklický zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, piperidin, tetrahydropyridin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, imidazolin, isoxazolidin, thiofen, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, nebo thiomorfolin, nebo
R3 a R5 společné s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklus obsahující další atom kyslíku v kruhu zvoleném ze skupiny zahrnující morfolin, isoxazolidin a 2-isoxazolin,
- 121 • «
R6, R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo v případě b) substituenty R1, R2 a R4 mají nezávisle jeden na druhém významy
uvedené výše pod 1.1 až 1.18 v případě a) , znamená 1. skupinu -CF3, 2. skupinu -CF2-CF3, 3. skupinu -CN, 4 . skupinu -COOH, 5. skupinu -NO2, 6. skupinu -NH2, 7. -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina substituovaná nezávisle je mono- až penta- 7.1 -O-fenylovou skupinou, kde fenylová skupina je
nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
4. skupinu -CN,
»4 pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
4 9-4 • 4 «
4. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 3, kde
R1 znamená atom bromu, skupinu -CF3 nebo atom chloru,
R2 znamená atom vodíku nebo O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy,
R3 znamená skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku,
N-C(O)-pyridylovou skupinu, -C(O)-fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů,
-C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové
«Ρ ec atomy v alkylové části nebo -C(0)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle atomem halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, a
R5 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu -S(O)2-CH3.
4. skupinu -COOH,
4. skupinu -S(O)2-R9, kde R9 nabývá významů definovaných výše v 3., nebo
R4 a R5 společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklický zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, piperidin, tetrahydropyridin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, imidazolin, isoxazolidin, thiofen, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, nebo thiomorfolin, nebo
R3 a R5 společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří heterocyklus obsahující další atom kyslíku v kruhu zvoleném ze skupiny zahrnující morfolin, isoxazolidin a 2-isoxazolin,
R6 znamená atom vodíku a k lltoU , .v* fc ..,
R7 a R8 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo v případě b) substituenty R1, R2 a R4 mají nezávisle jeden na druhém významy uvedené výše pod 1.1 až 1.18 v případě a),
R3 znamená
4. skupinu -CN,
........ ‘ ——5 * ee ·β <e e> >* ·· · 0 · 4 · 4 · 4 4 4 nezávisle atomem halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy, a
R5 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu -S(O)2-CH3.
5. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy definované výše v 1.7.7,
5. Sloučenina obecného vzorce II podle libovolného z nároků 3 nebo 4, kde
R1 znamená atom chloru,
R3 znamená skupinu -N-C(O)-CH2-O-CH3 a
R2 a R5 znamenají atom vodíku, nebo
R1 znamená atom chloru,
R3 znamená -N-C(0)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem chloru,
R2 znamená atom vodíku nebo skupinu -O-CH3 a
Ř5 znamená atom vodíku, nebo
R1 znamená atom chloru,
R3 znamená -N-C(0)-fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru, a
R2 a R5 znamenají každý atom vodíku.
5. skupinu -N02,
5. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy definované výše v 1.7.7,
6 7 8·
R , R a R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu.
6. skupinu -NH2,
6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že
a) se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce III (III)
řtfj- rp·^— ·* « » \'®'Φ
- 109 ním . iiiŤw!1?..1·'·“ ve kterém má každý ze symbolů R1, R2, R3, R4, B6, Bi, B8 a Bg významy definované u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV) , v přítomnosti kyseliny, konvertuje se na sloučeninu obecného vzorce V (V) , a podrobí se reakci s hydrátem hydrazinu a později, s formalďehydem (R6 znamená atom vodíku) nebo R6CHO za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI (VI) a oxiduje se za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII (VII),
- 110 φ ii φ • Γ· φφ kde R1 až R4 a Ββ až Bg mají významy uvedené pro obecný vzorec I a R5 znamená atom vodíku, nebo
b) se sloučenina obecného vzorce VII podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce VIII
Y-R5 (VIII), ve kterém
Y znamená atom halogenu nebo skupinu -OH a R5 nabývá významů uvedených pro obecný vzorec I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo
c) se sloučenina obecného vzorce I, která se díky své chemické struktuře vyskytuje v enanciomerních formách, připravená způsobem a) nebo b) , přemění na čisté enanciomery pomocí tvorby soli s enanciomericky čistými kyselinami či bázemi, chromatografie na chirálních stacionárních fázích nebo derivatizace pomocí chirálních enanciomericky čistých sloučenin, jako jsou aminokyseliny, separace diastereomerů takto získaných a odstraněním chirálních pomocných skupin, nebo
d) se sloučenina obecného vzorce I připravená způsobem a), b) nebo c) , izoluje buď ve volné formě nebo se, v případě přítomnosti kyselinových či bazických skupin, konvertuje na fyziologicky tolerovatelné soli.
6. skupinu -NH2,
6. -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí,
7.8 zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazoiin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2, R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno pro substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, —C(O)-0-fenylovou skupinu, -C<O)-NH-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy uvedené výše, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo
R13 společně s atomem dusíku, . ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše v případě a),
7.6 skupinou -NO2,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
7.4 skupinou -OH,
7.3 skupinou -NH2,
7.2 atomem halogenu,
7.11 skupinou =0,
7.10. cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo
7.6 skupinou -NO2, skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo 2, R14 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná tak, jak je definováno pro substituenty pod 1.7.1 až 1.7.11, aminoskupinu nebo skupinu -N(R13)2, kde
R13 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, —C(O) — -alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(0)-fenylovou skupinu, —C(0)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(0)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(0)-0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy uvedené výše, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina jev každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
7.4 skupinou -OH,
7.3 skupinou -NH2,
7.2 atomem halogenu,
7.1 fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná atomem halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
7. -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle libovolného z nároků 1 až 5 nebo/a fyziologicky tolerovatelné soli sloučenin obecného vzorce I nebo/a popřípadě stereoisomerní formy sloučenin obecného vzorce I,
111 ‘WWW společně s farmaceuticky vhodnou a fyziologicky tolerovatelnou pomocnou látkou, přísadou nebo/a dalšími účinnými sloučeninami a pomocnými látkami.
7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je substituovaná fenylovou skupinou;
skupinu -CF2-CF3, skupinu -CF3, skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 áž 7 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, -C(O)-fenylovou skupinu, -C(O)-pyridylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu, -C(O)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, přičemž alkylová skupina, pyridylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
7.8 zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo
7.6 skupinou -NO2,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
7.4 skupinou -OH,
7.3 skupinou -NH2,
7.2 atomem halogenu,
7.1 -O-fenylovou skupinou, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
7. -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
7.11 skupinou =0,
7.10. cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, nebo
7.9 zbytkem zvoleným ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, thiofen, 2-isoxa ·· ·· 0· ·0 00 0 ·.*.· · 0 · 0 0 0 0 0
0 0 0 0' 0 0 0 0 0
0 000 0 000 00 0 0 zolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin nebo thiomorfolin,
7.8 -O-fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
7.7 skupinou -S(O)y-R14, kde y znamená nulu, 1 nebo
7.6 skupinou -NO2,
7.5 skupinou -COOR16, kde R16 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů,
-r
7.4 skupinou -OH,
7.3 skupinou -NH2,
7.2 atomem halogenu,
7.1 fenylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná atomem halogenu nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
7. -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle
8. skupinu -N(R13)2, kde R13 nabývá významů uvedených výše v 1.7.7,
8. . skupinu -N(R17)2, kde R17 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(0)-NH-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů v alkylové části, —C(0)-0-fenylovou skupinu, -C(0)-0-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy uvedené výše, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina je v každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo
R13 společně s atomem dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše,
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo/a stereoizomerní formy sloučenin obecného vzorce I nebo/a fyziologicky tolerovatelné soli sloučenin obecného vzorce I, k přípravě léčiv k prevenci a léčení poruch ze skupiny kloubních zánětů, včetně artritidy, reumatoidní artritidy a dalších artritických stavů, jako jsou reumatoidní spondylitida, dnavá artritida, traumatická artritida, zarděnková artritida, psoriatická artritida, osteoartritida, akutní synovitidy, tuberkulózy, atherosklerózy, svalových degeneračních onemocnění, kachexie, Reiterova syndromu, endotoxémie, sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativní sepse, dny, toxického šokového syndromu, chronických plicních zánětlivých onemocnění včetně astmatu a syndromu respirační tísně dospělých, silikózy, plicní sarkoidózy, resorpčních kostních onemocnění, reperfúzního poškození, karcinóz, leukémie, sarkomů, nádorů lymfatických uzlin, kožních karcinóz, lymfomu, apoptózy, reakce štěpu proti hostiteli, odmítání alotransplantátu, lepry, infekcí, například virových infekcí, například HIV, cytomegalovirových, influenzavirových, adenovirových a skupiny virů Herpes, parazitických infekcí, například malárie, jako je mozková malárie, a kvasinkových a houbových infekcí, například, houbové meningitidy, horečky a myalgií kvůli infekci, AIDS, t j. syndromu získaného selhání imunity, s AIDS spjatého komplexu, sekundární kachexie v souvislosti s infekcí nebo malignitou, sekundární kachexie • · ·· 4 6 * · · ·
112 v souvislosti se syndromem získaného selhání imunity nebo rakovinou, tvorby keloidní nebo jizevnaté tkáně, pyrézy, diabetů a zánětlivých onemocnění střev, jako jsou Crohnova choroba a ulcerativní kolitida, onemocnění nebo poranění mozku, u nichž se vyskytuje nadměrná exprese TNFa, jako jsou roztroušená skleróza a poranění hlavy, nebo psoriázy, Alzheimerovy choroby, karcinomatózních poruch, tj. posílení cytotoxické terapie, srdečního infarktu, chronické obstruktivní choroby plicní a syndromu akutní respirační tísně, přičemž
B6, B7, B8 a Bg se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom uhlíku a atom dusíku, přičemž Ββ, B7, B8 a Bg neznamenají dohromady více než dva atomy dusíku současně; přičemž v případě a) substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají
8. skupinu -N(R13)2, kde R13 nabývá významů uvedených výše v 1.7.7,
8. skupinu -N(R17)2, kde R17 znamená nezávisle jeden na druhém atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, -C(0)-fenylovou skupinu, -C(O)-NH-fenylovou skupinu,
-C(0)-NH-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů v alkylové části, -C(O)-O-fenylovou skupinu, -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y mají významy uvedené výše, a kde alkylová skupina nebo fenylová skupina jev každém případě nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo
R13 společně s atomem .dusíku, ke kterému je vázán, tvoří heterocyklus obsahující 5 až 7 kruhových atomů, jak je definováno výše,
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 8, kde v případě a)
B6, B7, Bg a Bg znamenají každý atom uhlíku, substituenty R1, R2 a R3 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná fenylovou skupinou,
I .'Υ.μΐ-:
125 ♦ 99 9 9 9 4__4·__· * _
9.5 lin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod
9.4
9.3
9.2
9.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazo» _ »» ·'» __·> »» ββ β β β φββ β «. .9 ·
9. skupinu -NH-C (O) -R15, kde R15 znamená
9.5 fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo dva substituenty fenylové skupiny tvoří dioxolanový kruh,
9.4 skupinu -N(R13)2, kde má I^13 významy definované výše v 1.7.7, s tou výhradou, že skupina -N(R13)2 neznamená skupinu -NH2, nebo
9.3 cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů,
9.2 alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
9.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až
119 trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
9. skupinu -NH-C (0)-R15, kde R15 znamená
9 9 « · • ♦ • · ·<
9 4 9 • 4
Λ* β« • β,*
9.5 din, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou —CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod i.7.1 až 1.7.11, nebo -O—alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod
9.4
9.3
9.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazoli- 99 -
9. skupinu -NH-C (0)-R15, kde R15 znamená
9.5 fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, skupinou -CN, skupinou -CF3, alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod
9.4 skupinu -N(R13)2, kde má R13 významy definované výše v 1.7.7, s tou výhradou, že skupina -N(R13)2 neznamená skupinu -NH2, nebo
9.3 cykloalkylovou skupinu obsahující .3 až 7 uhlíkových atomů,
9.2 alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, nebo -O-alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
9.1 zbytek zvolený ze skupiny zahrnující pyrrolidin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, imidazolin, pyrazolidin, furan, morfolin, pyridin, pyridazin, pyrazin, oxolan, imidazolin, isoxazolidin, 2-isoxazolin, isothiazolidin, 2-isothiazolin, thiofen nebo thiomorfolin, přičemž uvedený zbytek je nesubstituovaný nebo mono- až pentasubstituovaný nezávisle tak, jak je uvedeno výše pod 1.7.1 až 1.7.11, skupinou -CF3, benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina je mono- až ·· ·
9. skupinu -NH-C (O) -R15, kde R15 znamená
9 9 9 -9 ' 9 ” λ * · · · · · • · · 4··· · ·
99 999 9 999 999 9
9 ·· ·· 9 9 99 99
10. Použití sloučeniny obecného vzorce II nebo/a stereoizomerní formy sloučenin obecného vzorce II nebo/a fyziologicky tolerovatelné soli sloučenin obecného vzorce II podle nároku 8 nebo 9, kde
R a R znamenají nezávisle jeden na druhém atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, aminoskupinu, -O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nitroskupinu, skupinu -GF3, skupinu -CF2-CF3, skupinu -S(O)y-R14, kde y znamená 1 nebo 2,
R14 znamená aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná tak, jak je definováno výše pro substituenty pod
10. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y nabývají významů uvedených výše v 1.7.7,
10. skupinu -C(O)-R12, kde R12 znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
10. skupinu -S(O)y-R14, kde R14 a y nabývají významů uvedených výše v 1.7.7,
10.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce II podle nároku 10, kde
R1 znamená atom bromu, skupinu -CF3 nebo atom chloru,
R2 znamená atom vodíku nebo O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 uhlíkové atomy,
R3 znamená skupinu -N(R18)2, kde
R18 nezávisle jeden na druhém znamená atom vodíku, N-C(O)-pyridylovou skupinu, -C(O)-fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, —C(O)-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části nebo -C(O)-O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až trisubstituovaná ijií, , OP „ ..
- 132
11. skupinu -C(O)-R12, kde R12 znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
11. skupinu -C(O)-O-R12, kde R12 nabývá významů definovaných výše v 10.,
12. -O-alkyl-O-alkylovou skupinu obsahující vždy 1 až 6 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, * 4 4 4' 4 · · 4 β 4 4 e © · -· e β « β © β - . β ·.>. · β
- 120 404 40 4 4 β Ο
444 4 4 * ·..... - · · ·- _.-; -_ ® * .·..... · ·· ·
13. -O-alkylcykloalkylovou skupinu obsahující nula. až 4 uhlíkové atomy v alkylové části a 3 až 7 uhlíkových atomů v cykloalkylové části, nebo
14. skupinu -alkyl-N (R13) 2 obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v alkylové části, kde R13 nabývá významů uvedených výše v 1.7.7,
R5 znamená
11. skupinu -C(O)-R12, kde R12 znamená fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, přičemž alkylová skupina nebo fenylová skupina je nesubstituovaná nebo mono- až pentasubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až
11.
trisubstituovaná nezávisle tak, jak je definováno výše pod 1.7.1 až 1.7.11,
12. Použití sloučeniny obecného vzorce II podle libovolného z nároků 10 nebo 11, kde
R1 znamená atom chloru, R3 znamená skupinu -N-C(0)-CH2-O-CH3 a R2 a R5 znamenají atom vodíku, nebo R1 znamená atom chloru, R3 znamená -N-C(0)-pyridylovou skupinu, přičemž pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná atomem chloru, R2 znamená atom vodíku nebo skupinu -O-CH3 a R5 znamená atom vodíku, nebo R1 znamená atom chloru, R3 znamená -N-C(0)-fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru, a R2 a R5 znamenají každý atom vodíku. 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I a II podle
libovolného z nároků 8 až 12, při kterém je poruchou léčení astmatu, osteoartritidy, reumatické artritidy, v případě zánětu, Alzheimerovy choroby, karcinomatózních onemocnění, tj. k posílení cytotoxické léčby, a srdečního infarktu.
CZ20023031A 2000-03-15 2001-02-28 Substituované beta-karboliny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují CZ301077B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00105514A EP1134221A1 (en) 2000-03-15 2000-03-15 Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors
EP00125169A EP1209158A1 (en) 2000-11-18 2000-11-18 Substituted beta-carbolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023031A3 true CZ20023031A3 (cs) 2003-01-15
CZ301077B6 CZ301077B6 (cs) 2009-10-29

Family

ID=26070675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023031A CZ301077B6 (cs) 2000-03-15 2001-02-28 Substituované beta-karboliny, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují

Country Status (23)

Country Link
US (3) US6627637B2 (cs)
JP (1) JP5000828B2 (cs)
KR (1) KR100826817B1 (cs)
CN (1) CN100509810C (cs)
AT (1) ATE465161T1 (cs)
AU (2) AU2001237418B2 (cs)
BR (1) BR0109161A (cs)
CA (1) CA2402549A1 (cs)
CZ (1) CZ301077B6 (cs)
DE (1) DE60141895D1 (cs)
EE (1) EE200200523A (cs)
HK (1) HK1054039B (cs)
HR (1) HRP20020748A2 (cs)
HU (1) HUP0300894A3 (cs)
IL (2) IL151695A0 (cs)
ME (1) MEP28108A (cs)
MX (1) MXPA02007981A (cs)
NO (1) NO324248B1 (cs)
NZ (1) NZ521386A (cs)
PL (1) PL357284A1 (cs)
RU (1) RU2277095C2 (cs)
SK (1) SK13082002A3 (cs)
YU (1) YU65502A (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0109161A (pt) * 2000-03-15 2002-11-26 Aventis Pharma Gmbh Beta-carbolinas substituìdas com atividade de inibição de ikb-quinase
EP1363993A4 (en) * 2001-02-01 2008-11-12 Bristol Myers Squibb Co METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY AND IMMUNE DISEASES USING I KAPPA B KINASE (IKK)
DE60217532T8 (de) * 2001-11-07 2008-02-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Carboline derivate als ikb-inhibitoren zur behandlung des m ultiplen myelomas
US7462638B2 (en) * 2002-08-17 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of IκB-kinase inhibitors in pain therapy
US20040166095A1 (en) * 2003-02-25 2004-08-26 Blazar Bruce R. Methods for preventing GVHD
US7727985B2 (en) * 2003-04-09 2010-06-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
US7951801B2 (en) * 2004-04-09 2011-05-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
JP5094394B2 (ja) * 2005-04-20 2012-12-12 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AU2006316322B2 (en) * 2005-11-22 2011-08-25 Merck Canada Inc. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
US20090137579A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Mesylate salt of an IKK inhibitor
US20090131422A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts of an IKK inhibitor
KR20100095020A (ko) 2007-12-19 2010-08-27 암젠 인크 세포 주기 억제제로서의 융합된 피리딘, 피리미딘 및 트리아진 화합물
CA2727055C (en) 2008-01-11 2016-12-20 Albany Molecular Research, Inc. (1-azinone) -substituted pyridoindoles as mch antagonists
CN101245066B (zh) * 2008-01-23 2010-11-10 复旦大学 一种制备7-烷氧基-2,9-二氮芴衍生物的方法
ATE531372T1 (de) * 2008-04-07 2011-11-15 Amgen Inc Gem-disubstituierte und spirocyclische aminopyridine/pyrimidine als zellcyclus- inhibitoren
US20110111417A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and kits for monitoring the effects of immunomodulators on adaptive immunity
BRPI0909957A2 (pt) * 2008-06-11 2016-04-19 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, método de inibir o crescimento anormal de células ou de tratar um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero, método de tratamento do câncer em um mamífero"
EP2706059A1 (en) * 2008-06-11 2014-03-12 Genentech, Inc. Diazacarbazoles and methods of use
US20100074939A1 (en) * 2008-09-25 2010-03-25 Osteogenex Inc. Harmine compounds for promoting bone growth
CN101717397B (zh) * 2008-10-09 2012-11-28 中国科学院上海药物研究所 一类取代吡啶并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]异喹啉酮类化合物及其合成方法和用途,以及包含该类化合物的药物组合物
US9073925B2 (en) 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
EP2448585B1 (en) 2009-07-01 2014-01-01 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003007A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US20110183938A1 (en) * 2009-12-16 2011-07-28 Genentech, Inc. 1,7-diazacarbazoles and methods of use
RU2419431C1 (ru) * 2010-02-10 2011-05-27 Андрей Александрович Винник ПРОИЗВОДНЫЕ β-КАРБОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СПОСОБ ИХ СИНТЕЗА, А ТАКЖЕ НОВЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ
EP2582668B1 (en) * 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
WO2011161256A1 (en) * 2010-06-25 2011-12-29 Facultes Universitaires Notre Dame De La Paix Beta carboline derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
EP2455378A1 (en) * 2010-11-03 2012-05-23 Philip Morris Products S.A. Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof
WO2012088038A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline mch-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
JP5854492B2 (ja) * 2011-02-24 2016-02-09 国立大学法人 岡山大学 軟骨細胞分化誘導促進剤
PT2688887E (pt) 2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
CN102250089B (zh) * 2011-05-20 2012-11-14 中国科学院南海海洋研究所 β-咔啉生物碱及其在制备抗疟疾药物中的应用
US9540365B2 (en) 2013-03-14 2017-01-10 Osteoqc Inc. Compounds for bone growth
ES2654161T3 (es) * 2013-05-28 2018-02-12 Astrazeneca Ab Compuestos químicos
WO2015002926A1 (en) * 2013-07-02 2015-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
WO2015002915A1 (en) * 2013-07-02 2015-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyri do-carboxam i d e derivatives as rock inhibitors
TW201829386A (zh) 2016-12-22 2018-08-16 美商全球血液治療公司 組蛋白甲基轉移酶抑制劑
MX2019014759A (es) * 2017-06-09 2020-02-12 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de azaindol como inhibidores de metiltransferasa de histona.
AU2019261476B2 (en) * 2018-04-25 2021-11-18 Oncocross Co.,Ltd. Composition for preventing and treating muscular disease
WO2020037001A1 (en) 2018-08-14 2020-02-20 Osteoqc Inc. FLUORO β-CARBOLINE COMPOUNDS
AU2019321434A1 (en) 2018-08-14 2021-03-04 Osteoqc Inc Pyrrolo - dipyridine compounds
EP3860996A4 (en) 2018-10-02 2022-08-31 Northwestern University BETA-CARBOLINES AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF HUMAN SEROTONIN RECEPTOR 2C (5-HT2C)
CN111374975A (zh) * 2018-12-27 2020-07-07 北京大学 去氢骆驼蓬碱的药物用途
CN112047940B (zh) * 2020-08-28 2021-06-29 南通大学 含1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉单元的吡唑化合物的制备与用途
WO2024012554A1 (zh) * 2022-07-14 2024-01-18 上海日馨医药科技股份有限公司 Tpk激动剂及使用其治疗神经退行性疾病的方法
US11939330B1 (en) * 2023-08-25 2024-03-26 King Faisal University Pyrido[3,4-b]indole-6-carboxylic acid compounds as CK2 inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE568675C (de) * 1930-10-04 1933-01-27 Boots Pure Drug Co Ltd Verfahren zur Herstellung von O-Alkyl-, Oxyalkyl- oder Alkylaminoalkylaethern des Harmols oder Harmalols
DK72180A (da) * 1979-04-10 1980-10-11 Ciba Geigy Ag Fremgangsmaade til fremstilling af diazatricycler samt salte deraf
DE3240514A1 (de) 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4631149A (en) 1983-07-25 1986-12-23 University Of Illinois Antiviral eudistomins from a marine tunicate
JPS63250378A (ja) * 1987-04-07 1988-10-18 Mitsubishi Kasei Corp インド−ル誘導体
CA2140722A1 (en) 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
DE4435477A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
US5532261A (en) * 1994-12-12 1996-07-02 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibiotics, compositions containing such compounds and methods of use
ES2194213T3 (es) * 1996-08-09 2003-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Beta-carbolinas-4- sustituidas en calidad de inmunomoduladores.
EP0827746B1 (en) * 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
US5843721A (en) 1997-07-03 1998-12-01 Tularik Inc. Nucleic acids encoding human NIK protein
ZA9810766B (en) * 1997-11-28 1999-05-25 Mochida Pharm Co Ltd Novel compounds having cgmp-pde inhibitory activity
DE19807993A1 (de) * 1998-02-26 1999-09-02 Bayer Ag Verwendung von ß-Carbolinderivaten zur Bekämpfung von TNF-alpha-abhängigen Krankheiten
BR0109161A (pt) * 2000-03-15 2002-11-26 Aventis Pharma Gmbh Beta-carbolinas substituìdas com atividade de inibição de ikb-quinase

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020748A2 (en) 2005-02-28
EE200200523A (et) 2004-04-15
DE60141895D1 (de) 2010-06-02
ATE465161T1 (de) 2010-05-15
JP2003527394A (ja) 2003-09-16
HK1054039A1 (en) 2003-11-14
BR0109161A (pt) 2002-11-26
IL151695A0 (en) 2003-04-10
US6627637B2 (en) 2003-09-30
MEP28108A (en) 2010-10-10
US7026331B2 (en) 2006-04-11
NO324248B1 (no) 2007-09-17
HUP0300894A2 (hu) 2003-07-28
CA2402549A1 (en) 2001-09-20
MXPA02007981A (es) 2004-04-05
CZ301077B6 (cs) 2009-10-29
US7348336B2 (en) 2008-03-25
US20060166978A1 (en) 2006-07-27
AU3741801A (en) 2001-09-24
AU2001237418B2 (en) 2007-01-11
KR20020080000A (ko) 2002-10-21
RU2277095C2 (ru) 2006-05-27
NO20024338D0 (no) 2002-09-11
SK13082002A3 (sk) 2003-04-01
JP5000828B2 (ja) 2012-08-15
HK1054039B (zh) 2010-04-16
KR100826817B1 (ko) 2008-05-02
US20040110759A1 (en) 2004-06-10
RU2002127682A (ru) 2004-03-20
NZ521386A (en) 2004-06-25
HUP0300894A3 (en) 2008-05-28
CN1418215A (zh) 2003-05-14
US20020099068A1 (en) 2002-07-25
YU65502A (sh) 2005-11-28
NO20024338L (no) 2002-11-05
PL357284A1 (en) 2004-07-26
IL151695A (en) 2009-09-22
CN100509810C (zh) 2009-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023031A3 (cs) Substituované beta-karboliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
AU2006295645B2 (en) 2-heteroaryl-substituted indole derivative
US6001847A (en) Chemical compounds
US20180085365A1 (en) Amino-quinolines as kinase inhibitors
AU2001237418A1 (en) Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
EP1268477A1 (en) Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
EP1209158A1 (en) Substituted beta-carbolines
JP2009535295A (ja) キナーゼ阻害剤として有用なピロロトリアジンアニリンプロドラッグ化合物
JP2003527394A5 (cs)
SK11202002A3 (sk) Deriváty 1H-imidazopyridínu
JP2008503531A (ja) ピリダジン−３（２ｈ）−オン誘導体およびｐｄｅ４の阻害剤としてのそれらの使用
CZ297534B6 (cs) Deriváty pyridazinu s inhibiční aktivitou vůči angiogenezi, způsob jejich přípravy, jejich použití a prostředky, které je obsahují
CZ295580B6 (cs) Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
EP1134221A1 (en) Substituted beta-carbolines as lkB kinase inhibitors
JP6585718B2 (ja) 抗ヒスタミン剤としての新規ベンゾイミダゾール誘導体
JP2021529819A (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのチロシンアミド誘導体
CZ281810B6 (cs) Nové hetaryloxy-beta-karboliny, způsob jejich výroby a použití ve farmaceutických prostředcích
US20080319022A1 (en) 2-Pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors
CZ20033474A3 (en) Novel pyridylmethylaminopyrimidines
WO1998023607A1 (fr) Derives de 1,4-dihydropyridine
JP2002161095A (ja) １ｈ−イミダゾピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110228