ES2654161T3 - Compuestos químicos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde: R1 y R2 son cada uno independientemente H o F; R3 es H o metilo; y o bien: a) R4 es H y R5 es F; o b) R4 es F y R5 es H; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Description
que fulvestrant es capaz de degradar Try537Ser pero pueden ser necesarias dosis más elevadas para la inhibición total del receptor (Toy et al., Nat. Genetics 2013, 45: 1439-1445; Robinson et al., Nat. Genetics 2013,
45: 144601451; Li, S. et al. Cell Rep. 4, 1116–1130 (2013). Por consiguiente, es posible que ciertos compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de estos, sean capaces de reducir la expresión de un ER
5 mutado y antagonizarlo, aunque en este punto no se sabe si las mutaciones en ESR1 están asociadas con un resultado clínico modificado.
El documento WO 2005/070930 también describe compuestos útiles para tratar el cáncer. Independientemente de qué mecanismo de resistencia o combinación de mecanismos tenga lugar, muchos se siguen basando en 10 actividades que dependen de ER y en el hecho de que la eliminación del receptor mediante un mecanismo SERD ofrece la mejor manera de eliminar el receptor ERα de la célula. Actualmente, fulvestrant es el único SERD aprobado para uso clínico, incluso a pesar de que sus propiedades mecanísticas y las propiedades farmacológicas del fármaco han limitado su eficacia, debido a la limitación actual de una dosis mensual de 500 mg, la cual proporciona una regeneración del receptor de un 50% en muestras de pacientes en comparación con
15 la reducción completa de la expresión del receptor observada en experimentos de líneas celulares de mama in vitro (Wardell et al., Biochem. Pharm., 2011, 82:122-130). Por lo tanto, se necesitan agentes nuevos que tengan ER como diana y que posean las propiedades farmacéuticas y el mecanismo SERD necesarios para proporcionar un mayor beneficio en el contexto de la resistencia adquirida y metastásica en un estado inicial.
20 Se ha descubierto que los compuestos de la invención poseen una actividad antitumoral potente y son útiles para inhibir la proliferación celular incontrolada que se produce en la enfermedad maligna. Los compuestos de la invención proporcionan un efecto antitumoral actuando como SERD, como mínimo.
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de Fórmula (I) tienen uno, dos o tres centros quirales y la invención engloba las formas quirales
45 puras o mezclas de estas en cualquier proporción. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándar de química orgánica muy conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante la síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o mediante la resolución de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada anteriormente se puede evaluar utilizando las técnicas de laboratorio estándar.
50 Un enantiómero o diastereoisómero particular de un compuesto descrito en la presente puede ser más activo que otros enantiómeros o diastereoisómeros del mismo compuesto.
4
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que es un único enantiómero con un exceso enantiomérico (% ee) ≥ 95, ≥ 98% o ≥ 99%. Convenientemente, el único enantiómero está presente con un exceso enantiomérico (% ee) ≥ 99%.
5 De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), el cual es un único enantiómero con un exceso enantiomérico (% ee) ≥ 95, ≥ 98% o ≥ 99%
10 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, asociado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Convenientemente, el único enantiómero está presente con un exceso enantiomérico (% ee) ≥ 99%.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que es un único diastereoisómero con un exceso diastereomérico (%de) ≥ 15 95, ≥ 98% o ≥ 99%. Convenientemente, el único diastereoisómero está presente con un exceso diastereomérico (%de) ≥ 99%.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula (I) que es un único diastereoisómero con un exceso diastereomérico (%de)
20 ≥ 95, ≥ 98% o ≥ 99% o una sal farmacéuticamente aceptable de este, asociado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Convenientemente, el único diastereoisómero está presente con un exceso diastereomérico (%de) ≥ 99%.
En un aspecto particular, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (IA): 25
(IA) En otro aspecto, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (IB):
(IB)
Se debe sobreentender que la referencia en la presente a los compuestos de Fórmula (I) hace referencia a los 35 compuestos de Fórmula (IA) y/o (IB) a menos que se indique de otro modo.
Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1, ácido (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrílico es un ejemplo de un compuesto de Fórmula (IA).
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ácido acético, ácido adípico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido D,Lláctico, ácido etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido L-tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido napadisílico, ácido fosfórico, sacarina, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido toluenosulfónico, acetato de calcio, dietilamina, etanolamina, etilendiamina, hidroxietilpirrolidina, acetato de magnesio, meglumina, piperazina, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, tbutilamina, trietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano (Tris) y N,N-dietiletanolamina.
De los ácidos y las bases anteriores, no siempre se pudieron obtener sales sólidas aislables o no siempre se pudieron obtener en forma cristalina en las condiciones experimentales empleadas. Las sales preferidas del Ejemplo 1 incluyen las que se pueden aislar en forma cristalina, por ejemplo, la sal del ácido bencenosulfónico (sal de tipo besilato), la sal del ácido succínico (sal de tipo succinato) y la sal del ácido maleico (sal de tipo maleato).
En un aspecto, las sales adecuadas del Ejemplo 1 pueden incluir el besilato, succinato y maleato. En otro aspecto, una sal adecuada del Ejemplo 1 puede ser la sal de tipo maleato, la cual se describe en el Ejemplo 11.
Además, se debe sobreentender que un cocristal farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de Fórmula (I) también constituye un aspecto de la presente invención. Para que no haya lugar a dudas, el término "cocristal" se refiere a un sistema de componentes múltiples en el cual existe una molécula o moléculas de API (principio farmacéutico activo) hospedantes y una molécula o moléculas huésped (o coformadoras). En un cocristal, tanto la molécula de API como la molécula huésped (o coformadora) existen como un sólido a temperatura ambiente cuando están solas en su forma pura (para distinguir la forma cocristalina de los solvatos o hidratos). Las sales, en las cuales tiene lugar un intercambio de protones significativo o completo entre la molécula de API y la molécula huésped, quedan excluidas de esta definición particular. En un cocristal, la molécula de API y la molécula coformadora interaccionan mediante puentes de hidrógeno y posiblemente otras interacciones no covalentes. Los coformadores farmacéuticamente aceptables incluyen moléculas neutras tales como nicotinamida, resorcinol y xilenoles, así como también moléculas ionizables tales como el ácido oxálico, ácido 3,5-dihidroxibenzoico y la isoquinolina (el grado de intercambio de protones determinará si se forma una sal
o un cocristal). Cabe destacar que un cocristal puede formar, de por sí, solvatos, incluidos los hidratos.
Además, se debe sobreentender que un solvato farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de Fórmula (I) también constituye un aspecto de la presente invención. Un solvato farmacéuticamente aceptable adecuado es, por ejemplo, un hidrato tal como un hemihidrato, un monohidrato, un dihidrato o un trihidrato o una cantidad alternativa de estos.
Además, se debe sobreentender que un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de Fórmula (I) también constituye un aspecto de la presente invención. Por consiguiente, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de un profármaco, que es un compuesto que se descompone en el cuerpo humano o animal para liberar un compuesto de la invención. Se puede emplear un profármaco para alterar las propiedades físicas y/o las propiedades farmacocinéticas de un compuesto de la invención. Se puede formar un profármaco cuando el compuesto de la invención contiene un grupo o sustituyente adecuado al cual se pueda unir un grupo que modifique las propiedades. Los ejemplos de profármacos incluyen los derivados de tipo éster que se puedan escindir in vivo y que se puedan formar en un grupo carboxi en un compuesto de Fórmula (I).
Por consiguiente, la presente invención incluye los compuestos de Fórmula (I) según se han definido anteriormente en la presente cuando se pueden obtener mediante síntesis orgánica y cuando se pueden obtener en el cuerpo humano o animal mediante la escisión de un profármaco de estos. Por consiguiente, la presente invención incluye los compuestos de Fórmula (I) que se producen mediante métodos de síntesis orgánica y también los compuestos que se producen en el cuerpo humano o animal al metabolizar un compuesto precursor, es decir, un compuesto de Fórmula (I) puede ser un compuesto producido sintéticamente o un compuesto producido metabólicamente.
Un profármaco farmacéuticamente aceptable adecuado de un compuesto de Fórmula (I) es un profármaco que, según un criterio médico razonable, es adecuado para la administración al cuerpo humano o animal sin que presente actividades farmacológicas indeseables ni una toxicidad indebida.
Se han descrito varias formas de profármacos, por ejemplo, en los siguientes documentos:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, págs. 309-396, editado por K. Widder et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 “Design and Application of Prodrugs”, de H. Bundgaard, págs. 113-191 (1991);
10
(II)
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar, por ejemplo, mediante:
5 a) la reacción de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) en unas condiciones que en la técnica se sabe que son adecuadas para las reacciones de Pictet-Spengler (tales como en presencia de ácido (tal como ácido acético) y en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno) y a una temperatura adecuada (tal como 80 ºC)); o
H
R4
HN R5
R3 R2R1
HO
(III) (IV)
b) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI), donde LG es un
15 grupo saliente conocido en la técnica tal como un haluro o trifluorometanosulfonato (triflato), convenientemente triflato, en presencia de una base (por ejemplo, una base que sea una amina tal como N-etil-N-isopropilpropan-2amina) y un disolvente polar adecuado (tal como dioxano) a una temperatura adecuada (tal como desde temperatura ambiente hasta 90 ºC).
R6
R2
R
H imagen17 R4LG
NH R5
(V) (VI)
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VI) en unas condiciones como las descritas para la reacción anterior de los 25 compuestos de fórmulas (V) y (VI).
14
H
(VII)
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con un éster de tipo acrilato de alquilo (tal como acrilato de metilo donde R6 es metilo) en las condiciones conocidas en la técnica para una reacción de Heck, es decir, en presencia de una arilfosfina (p. ej., tri-o-tolilfosfina), un catalizador de paladio (tal como acetato de paladio (II)) y una base (tal como trietilamina) en un disolvente adecuado (tal como DMA) y a una temperatura adecuada (p. ej., 80 ºC).
R1
10
(VIII)
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (IV) utilizando unas condiciones similares a las descritas para la reacción anterior de
15 los compuestos de fórmulas (III) y (IV).
Los compuestos de fórmula (VI), donde LG es triflato, se pueden preparar como se muestra a continuación en los Esquemas 1 y 2. Otros compuestos de fórmula (VI), donde LG no sea triflato, se pueden preparar mediante métodos similares conocidos en la técnica.
20 Esquema 1
25 Paso 1: Agente fluorante, p. ej., N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropan-1-amina/DCM/temp. amb., a continuación agente reductor, p. ej., hidruro de aluminio y litio/THF/temp. amb. Paso 2: Anhídrido trifluorometanosulfónico/base, p. ej., 2,6-lutidina/DCM/0 oC 30 Esquema 2
Paso 1: Agente reductor, p. ej., hidruro de aluminio y litio/éter/0 oC
35 Paso 2: Anhídrido trifluorometanosulfónico/base, p. ej., 2,6-lutidina/DCM/-10 oC
Los compuestos de fórmula (I) son quirales. El experto sobreentenderá que se pueden utilizar reacciones estereoselectivas para obtener los isómeros deseados. Como alternativa, la estereoquímica se puede ajustar
40 utilizando medios adecuados, por ejemplo, epimerizando isómeros cis para obtener isómeros trans mediante la acidificación de un intermedio con el grupo amino protegido, según se ilustra en el Ejemplo 4 de la presente (y se describe, por ejemplo, en J. Org. Chem. 2009, 74, 2771–2779).
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
se lleve a cabo en ausencia de luz y con una atmósfera de nitrógeno con el fin de evitar la formación de un producto de degradación.
El producto de degradación al cual se refiere, que es (R,E)-3-(3,5-difluoro-4-(2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-4,9dihidro-3H-pirido[3,4-b]indol-2-io-1-il)fenil)acrilato, tiene la siguiente estructura:
y se cree que se puede formar a partir del Ejemplo 1 [ácido (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrílico] por autooxidación al aire mediante un mecanismo en cadena de radicales libres. Para disipar cualquier duda, no se cree que este producto de degradación tenga una actividad de SERD significativa.
Este compuesto también se podría denominar (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-4,9dihidro-3H-pirido[3,4-b]indol-2-io-1-il]fenil]prop-2-enoato y en el Ejemplo 13 se muestra un método sintético para prepararlo.
El experto se dará cuenta de que el control de la formación de productos de degradación es esencial para la producción y el almacenamiento seguros de los productos farmacéuticos. Además, el experto se dará cuenta de que ciertos compuestos se pueden degradar al almacenarlos, incluso después de formularlos en una composición farmacéutica, y que dicha degradación se puede controlar en algunos casos utilizando excipientes adecuados en la composición farmacéutica y/o empaquetando el producto final de forma adecuada. El experto también se dará cuenta de que una formulación final que se desarrolle para un uso comercial deberá optimizarse por lo que respecta a una serie de características, que incluyen la estabilidad química, pero que también incluyen, por ejemplo, la estabilidad física y las características de disolución. Por consiguiente, tales formulaciones se desarrollarán con el fin de equilibrar una serie de factores diferentes.
Convenientemente, las composiciones del ácido (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrílico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, incluyen un compuesto que actúa como antioxidante.
Los compuestos antioxidantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, bisulfito de sodio-acetona; ácido alfa-lipoico; alfa-tocoferol; ácido ascórbico; palmitato de ascorbilo; hidroxianisol butilado; hidroxitolueno butilado; carotenos; ácido cítrico monohidratado; galato de dodecilo; ácido eritórbico; ácido fumárico; glutationa; histidina; ácido hipofosforoso; ácido lactobiónico; ácido lipoico; ácido málico; melatonina; metionina; D-manosa; monotioglicerol; galato de octilo; metabisulfito de potasio; ácido propiónico; galato de propilo; ascorbato de sodio; bisulfito de sodio; formaldehído-sulfoxilato de sodio; metabisulfito de sodio; sulfito de sodio; tiosulfato de sodio; cloruro de estaño (II); dióxido de azufre; timol; tocoferol; tocotrienoles; ubiquinol; ácido úrico; vitamina E y polietilenglicolsuccinato de vitamina E. Tales compuestos pueden ejercer su efecto antioxidante mediante varios mecanismos y uno o más de estos mecanismos pueden ser más eficaces que otros para un compuesto particular. Algunos compuestos antioxidantes, tales como BHA, actúan como atrapadores de radicales libres. Otros antioxidantes, tales como el metabisulfito de sodio y el ácido ascórbico, se oxidan fácilmente y por lo tanto se pueden oxidar de forma preferente con relación al principio activo.
Por ejemplo, cuando la formación de peróxidos inducida por metales está implicada en el mecanismo de oxidación, el uso de un agente quelante tal como, por ejemplo, EDTA (ácido etilendiamintetraacético), puede ser útil para eliminar cualesquiera contaminantes metálicos y conseguir de este modo indirectamente un efecto estabilizante. En la técnica se conocen otros agentes quelantes de metales e incluyen, por ejemplo, la sal sódica del éter sulfobutílico y betadex; acetato de calcio; ácido cítrico monohidratado; ciclodextrinas; edetato de disodio; ácido edético; ácido fumárico; galactosa; ácido glutámico; histidina; hidroxipropilbetadex; ácido málico; ácido pentético; fitoquelatina; poli(éter metil vinílico/anhídrido maleico); citrato de potasio; citrato de sodio dihidratado; fosfato de sodio, dibásico; fosfato de sodio, monobásico; ácido tartárico y trealosa.
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15
20
25
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45
50
55
como, por ejemplo, taxol o taxotere, convenientemente taxotere, es el Ejemplo 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En un aspecto adicional de la invención, se proporcionan compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de estos combinados con otro agente antitumoral, en particular un agente antitumoral seleccionado entre uno de los que se enumeran en el apartado (ii) anteriormente en la presente.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una combinación adecuada para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende compuestos de la presente invención según se han definido anteriormente en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de estos y cualquiera de los agentes antihormonales enumerados en el apartado (ii) anteriormente, por ejemplo, cualquiera de los antiestrógenos enumerados en el apartado (ii) anteriormente o, por ejemplo, un inhibidor de aromatasas enumerado en el apartado (ii) anteriormente.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una combinación adecuada para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende el Ejemplo 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este y cualquiera de los agentes antihormonales enumerados en el apartado (ii) anteriormente, por ejemplo, cualquiera de los antiestrógenos enumerados en el apartado (ii) anteriormente o, por ejemplo, un inhibidor de aromatasas enumerado en el apartado (ii) anteriormente.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una combinación adecuada para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende el Ejemplo 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un inhibidor de mTOR tal como AZD2014 (remítase, por ejemplo, a WO2008/023161).
AZD2014
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una combinación adecuada para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende el Ejemplo 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un inhibidor de PI3Kα tal como los inhibidores de PI3K α/δ descritos en nuestra solicitud de PCT PCT/GB2014/050163 en tramitación conjunta con la presente. Un ejemplo de un inhibidor de PI3K α/δ adecuado es el Ejemplo 3 de PCT/GB2014/050163, el cual es el compuesto 1-(4-(5-(5-amino-6-(5-tert-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-1etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-3-hidroxipropan-1-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En el Ejemplo de referencia 1 de la presente se expone un proceso para preparar el Ejemplo 3 de PCT/GB2014/050163.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una combinación adecuada para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende el Ejemplo 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este y palbociclib.
En un aspecto, la combinación anterior de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en particular el Ejemplo 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con un agente antitumoral enumerado en el apartado (ii) anteriormente, o un inhibidor de mTOR (tal como AZD2014), o un inhibidor de PI3K-α (tal como los inhibidores de PI3K α/δ descritos en nuestra solicitud de PCT PCT/GB2014/050163, en tramitación conjunta con la presente, en particular el Ejemplo 3 de esta) o palbociclib, es adecuada para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama o un cáncer ginecológico, tal como un cáncer de mama, endometrio, ovario o cuello uterino, en particular un cáncer de mama tal como un cáncer de mama ER+vo.
En la presente, cuando se utiliza el término "combinación", se debe sobreentender que se refiere a la administración simultánea, secuencial o por separado. En un aspecto de la invención, el término "combinación" se refiere a la administración simultánea. En otro aspecto adicional de la invención, el término “combinación” se refiere a la administración por separado. En un aspecto adicional de la invención, el término “combinación” se refiere a la administración secuencial. Cuando la administración sea secuencial o por separado, la dilación en la administración del segundo componente no deberá ser tal que haga perder el efecto beneficioso de la combinación. Cuando una combinación de dos o más componentes se administre de forma secuencial o por separado, se deberá sobreentender que la pauta posológica para cada componente puede ser diferente e
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Se añadió (2R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-amina (3.81 kg, 21.21 mol) a un recipiente de 100 L con camisa y revestido con vidrio en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 1,4-dioxano (23 L) y se encendió el agitador. Se añadió diisopropiletilamina (5.55 L, 31.82 mol) a la suspensión agitada y a continuación se añadió trifluorometanosulfonato de (2-fluoro-2-metilpropilo) (5.55 kg, 23.77 mol). Se añadió 1,4-dioxano (4 L) al recipiente y la mezcla se calentó hasta 75 °C. Se continuó calentando durante 24 horas antes de enfriar la mezcla hasta 25 °C. Se añadió agua (30.5 L) al recipiente y a continuación tolueno (30.5 L). Después de 40 minutos, se detuvo el agitador y se permitió que se separaran las fases. Se retiró la fase acuosa y se añadió agua (30.5 L) a la solución orgánica. La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de permitir que se separaran las fases. La fase acuosa se retiró del recipiente. La solución orgánica se concentró mediante destilación al vacío (temperatura de la camisa: 65 °C, 110 mbar de presión) hasta que se eliminaron aproximadamente 27 L de destilado. La solución remanente en el recipiente se enfrió para proporcionar (R)-N-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-amina como una solución en tolueno (al 33% p/p) (15.4 kg, 97%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27 °C) 0.98 (3H, d), 1.26 (3H, d), 1.30 (3H, d), 2.57 – 2.75 (3H, m), 2.81 (1H, dd), 2.84 – 2.92 (1H, m), 6.97 (1H, t), 7.06 (1H, t), 7.11 – 7.22 (1H, multiplete que se solapa con las señales del tolueno), 7.34 (1H, d), 7.52 (1H, d), 10.80 (1H, s).
Preparación de {2,6-difluoro-4-[(1E)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]fenil}(hidroxi)metanosulfonato de sodio
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+
HO Na S
OF OH O
En un recipiente de 20 L, se introdujeron 2,6-difluoro-4-bromobenzaldehído (1000 g, 4.39 mol) y dicloruro de 1,1bis(di-tert-butilfosfino)ferrocenopaladio (57.2 g, 87.76 mmol). Se añadió cloruro de tetra-N-butilamonio (122 g,
438.97 mmol) y a continuación dimetilacetamida (5 L). El recipiente se purgó con una corriente de nitrógeno gaseoso. Se añadió diisopropiletilamina (1.5 L, 8.78 mol) al recipiente y a continuación se añadió acrilato de metilo (0.435 L, 4.82 mol). La mezcla se agitó y se calentó hasta 60 °C. La mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 20 horas. Se añadió acetato de etilo (10 L) a la mezcla y se dejó de calentar. Se añadió agua (5 L) al recipiente. La mezcla agitada se enfrió hasta 25 °C y se continuó agitando durante 10 minutos. Se detuvo la agitación y se permitió que se separaran las fases. La fase acuosa se retiró y se descartó. La fase orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico (2.2 M, 6 L) y agua (5 L). Se añadió el atrapador SPM32 de Phosphonics (1050 g, 1050 mol) al recipiente y la mezcla se agitó durante 3 días a 25 °C. El material sólido se eliminó por filtración. La masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó con etanol (5 L) y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido se disolvió en etanol (9 L) y la solución se agitó en un recipiente de 20 L. La solución se calentó hasta 50 °C. Se añadió una solución de bisulfito de sodio (460 g, 4.42 mol) en agua (2.5 L) durante 30 minutos. Como resultado, se obtuvo una suspensión espesa, la cual se agitó durante 4 horas a 50 °C. La suspensión se enfrió hasta 20 °C durante 2 horas. El sólido se aisló por filtración y el recipiente y la masa húmeda retenida sobre el filtro se lavaron con MTBE (2 x 3 L). El sólido resultante se secó al vacío para proporcionar {2,6-difluoro-4-[(1E)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1il]fenil}(hidroxi)metanosulfonato de sodio (1035 g, 71%) como un sólido de color marrón claro. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 27 °C) δ 3.73 (3H, s), 5.32 (1H, d), 5.94 (1H, d), 6.76 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.60 (1H, d).
Preparación de (E)-3-(3,5-difluoro-4-formilfenil)acrilato de metilo
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Se añadió trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (8.04 g, 35.87 mmol) a una solución de (R)-1-(1Hindol-3-il)propan-2-amina (5.00 g, 28.70 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (7.44 mL, 43.04 mmol) en 5 dioxano (50 mL). La reacción se calentó hasta 90 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (2 x 100 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (150 mL) y a continuación las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con un gradiente de elución de un 100% de EtOAc. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar
10 (R)-N-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-amina (6.49 g, 91%) como un aceite de color marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 27 °C) δ 1.14 (3H, d), 1.31 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.94 (1H, s), 2.63 -2.87 (3H, m), 2.92 (1H, dd), 3.07 (1H, h), 7.07 (1H, d), 7.08 -7.15 (1H, m), 7.16 -7.24 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.62 (1H, d), 8.04 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 249.
15 Preparación alternativa de (E)-3-(3,5-difluoro-4-formilfenil)acrilato de metilo
Se añadió DMA completamente desgasificada (100 mL) a 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (9.99 g, 45.20 mmol)
20 y acrilato de metilo (6.14 mL, 67.81 mmol), y después se añadieron tri-o-tolilfosfina (1.376 g, 4.52 mmol), acetato de paladio (II) (0.507 g, 2.26 mmol) y trietilamina (12.60 mL, 90.41 mmol). La reacción se agitó y se calentó hasta 80 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través un lecho de celite y se lavó con metanol (50 mL). El producto crudo se preabsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía de succión eluyendo con un 0-10% de éter dietílico/diclorometano. Las fracciones que contenían el producto deseado se evaporaron y se
25 lavaron disgregándolas con éter dietílico (50 mL) para proporcionar un sólido de color amarillo, el cual se lavó disgregándolo con agua (50 mL) y se secó con un vacío elevado a 50 °C para proporcionar (E)-3-(3,5-difluoro-4formilfenil)acrilato de metilo (8.85 g, 87%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 27 °C) δ
3.75 (3H, s), 6.93 (1H, d), 7.52 -7.81 (3H, m), 10.18 (1H, s). No se observó el ión de la masa en LCMS.
30 Preparación alternativa de (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrilato de metilo
35 Se añadió (E)-3-(3,5-difluoro-4-formilfenil)acrilato de metilo (6.58 g, 29.09 mmol) a una suspensión de (R)-N-(1(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-amina (6.02 g, 24.24 mmol) en tolueno (51.1 mL) y ácido acético (2.78 mL, 48.48 mmol). La reacción se calentó hasta 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX-2. El producto deseado se
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eluyó de la columna utilizando NH3 7 M/metanol y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar un sólido de color marrón. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con un gradiente de elución desde un 0 hasta un 30% de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto del título (7.52 g, 68.0%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 100 °C) δ 1.10 (3H, d), 1.12 -1.31 (6H, m), 2.28 -2.72 (2H, m), 2.84 -3.09 (2H, m), 3.52 -3.69 (1H, m),
3.76 (3H, s), 5.30 (1H, s), 6.64 (1H, d), 6.9 -7.11 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.42 (1H, d), 7.58 (1H, d),
10.14 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 457.
Ejemplo 2: ácido (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol1-il)fenil)acrílico
Se añadió una solución de hidróxido de sodio 7.5 M (0.983 mL, 7.37 mmol) a una solución de (E)-3-(4-((1R,3R)-2(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrilato de metilo (310 mg, 0.74 mmol) en metanol (5 mL). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX-2. Las fracciones que contenían el producto deseado se eluyeron de la columna utilizando NH3 7 M/metanol y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar un sólido de color amarillo. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters SunFire, sílice de 5 µ, 50 mm de diámetro, 100 mm de longitud), utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenía un 0.1% de ácido fórmico) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad y a continuación se introdujeron en una columna SCX-2 y se eluyeron con amoniaco 7 N en metanol para proporcionar el producto del título (63.0 mg, 21.02%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) δ 1.06 (3H, d), 1.30 (3H, d), 1.47 (3H, d),
2.53 -2.64 (2H, m), 2.79 (2H, s), 3.10 (1H, d), 5.08 (1H, s), 6.47 (1H, d), 6.98 (1H, t), 7.06 (1H, t), 7.19 -7.37 (3H, m), 7.44 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.63 (2H, d), 10.81 (1H, s), 12.30 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 407.
El (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrilato de metilo utilizado como material de partida se preparó como se indica a continuación:
Preparación de (E)-3-(4-formilfenil)acrilato de metilo
Se añadió DMA completamente desgasificada (300 mL) a 4-bromobenzaldehído (30 g, 162.15 mmol) y acrilato de metilo (20.94 g, 243.22 mmol), se trataron con tri-o-tolilfosfina (4.94 g, 16.21 mmol), acetato de paladio (II) (1.820 g, 8.11 mmol) y trietilamina (45.2 mL, 324.29 mmol) y se calentaron hasta 110 °C durante 16 horas. Al parecer la reacción se había completado después de que transcurriera este tiempo. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (4 L) y el precipitado resultante se filtró y se secó. El sólido se cromatografió en sílice eluyendo con desde un 100% de heptano hasta un 30% de EtOAc en heptano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar un producto sólido de color amarillo, el cual se lavó disgregándolo con heptano, se filtró y se lavó con heptano frío. El sólido se secó para proporcionar (E)-3-(4-formilfenil)acrilato de metilo (25.6 g, 83%) como un producto cristalino de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) δ 3.75 (3H, s), 6.79 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.93 (4H, s), 10.03 (1H, s). No se observó el ión de la masa en LCMS.
Preparación de (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1il)fenil)acrilato de metilo
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Se disolvieron (R)-N-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-2-fluoro-2-metilpropan-1-amina (obtenida como se ha descrito en la preparación de los materiales de partida del Ejemplo 1) (450 mg, 1.81 mmol) y (E)-metil 3-(4formilfenil)acrilato de metilo (345 mg, 1.81 mmol) en tolueno (15 mL) y se añadieron ácido acético (5 mL) y tamices moleculares. La reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto crudo se purificó por cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX-2. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 7 M/metanol y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar un producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con un gradiente de elución desde un 0 hasta un 30% de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrilato de metilo (317 mg, 41.6%) como un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) δ 1.09 (3H, d), 1.30 (3H, d), 1.47 (3H, d), 2.48 -2.78 (4H, m), 3.30 (1H, m), 3.79 (3H, s), 5.09 (1H, s), 6.40 (1H, d), 7.12 (1H, td), 7.17 (1H, td), 7.29 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.54 (1H, d), 7.66 (2H, m). m/z: ES+ [M+H]+ 421.
Ejemplo 3: ácido (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-((S)-3-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1Hpirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrílico
Se añadió hidróxido de sodio 2 M (3.0 mL, 6.00 mmol) a una solución de (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-((S)-3fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrilato de metilo (275 mg, 0.60 mmol) en THF (1.5 mL) / metanol (1.5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron EtOAc (15 mL) y agua (15 mL) y a continuación el pH de la fase acuosa se ajustó hasta ~7 mediante la adición de HCl 2 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con un gradiente de elución desde un 0 hasta un 10% de metanol en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto del título (250 mg, 94%) como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) δ 0.77 (3H, d), 1.06 (3H, d), 1.93 (1H, m), 2.18 (1H, dd), 2.58 (1H, dd),
2.65 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 3.35 (1H, dd), 4.32 (1H, d), 4.44 (1H, d), 5.16 (1H, s), 6.67 (1H, d), 6.93 – 7.04 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.46 (2H, m), 7.54 (1H, d), 10.57 (1H, s), 12.51 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 443.
El (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-((S)-3-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1il)fenil)acrilato de metilo utilizado como material de partida se preparó como se indica a continuación:
Preparación de (S)-3-fluoro-2-metilpropan-1-ol
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Se añadió N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropan-1-amina (18.25 mL, 100.57 mmol) gota a gota a una solución de (R)-3-hidroxi-2-metilpropanoato de metilo (9.25 mL, 83.81 mmol) en DCM (77 mL) (la reacción se calentó hasta ~40 oC). La reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se calentó a reflujo durante 4 h, antes de enfriarla hasta temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 150 mL), a continuación las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron cuidadosamente. El residuo se disolvió en THF (200 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidruro de aluminio y litio (6.45 g, 167.61 mmol) en porciones durante 15 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h más. Después de enfriarla en un baño de hielo, la reacción se desactivó añadiendo agua (7 mL), a continuación NaOH al 15% (7 mL) y finalmente agua (21 mL). Se añadió MgSO4 hasta que se formó un sólido granulado. El sólido se filtró a través de celite y se lavó con éter dietílico (50 mL). El filtrado se lavó con HCl 2 N (2 x 100 mL), a continuación la fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con un gradiente de elución desde un 0 hasta un 10% de EtOAc en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (S)-3-fluoro-2-metilpropan-1-ol (6.42 g, 83%) como un aceite de un color parecido al de la paja. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) δ 0.97 (3H, dd), 1.96 -2.14 (1H, m), 3.64 (2H, d), 4.3 -4.42 (1H, m), 4.42 -4.54 (1H, m), no se observó el OH.
Preparación del trifluorometanosulfonato de (S)-3-fluoro-2-metilpropilo
A una solución agitada de (S)-3-fluoro-2-metilpropan-1-ol (7.9 g, 85.77 mmol) en DCM (140 mL) a 0 °C, se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (17.31 mL, 102.92 mmol) gota a gota y a continuación se añadió 2,6dimetilpiridina (11.95 ml, 102.92 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 45 min y a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (60 mL), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (3 x 100 mL), una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y salmuera saturada (50 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta casi sequedad. La solución se filtró a través de un lecho de sílice, se lavó con DCM (50 mL) y se evaporó para obtener el trifluorometanosulfonato de (S)-3-fluoro-2-metilpropilo (14.38 g, 74.8%) como un aceite de color marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 27 °C) δ 1.09 (3H, dd), 2.24 -2.44 (1H, m), 4.30 (0.5H, dd), 4.37 -4.46 (1H, m), 4.52 (2.5H, tt).
Preparación de (S)-N-((R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)-3-fluoro-2-metilpropan-1-amina
H
Se añadió trifluorometanosulfonato de (S)-3-fluoro-2-metilpropilo (666 mg, 2.97 mmol) a una solución de (R)-1(1H-indol-3-il)propan-2-amina (470 mg, 2.7 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.700 mL, 4.05 mmol) en 1,4-dioxano (6.05 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con agua (20 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) y a continuación las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con un gradiente de elución desde un 0 hasta un 10% de metanol en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (S)-N-((R)-1-(1H-indol-3-il)propan-2il)-3-fluoro-2-metilpropan-1-amina (590 mg, 88%) como un aceite de color marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) δ 0.86 (3H, dd), 1.20 (3H, d), 1.94 – 2.11 (1H, m), 2.64-2.74 (2H, m), 2.85 – 2.98 (2H, m), 3.05 – 3.15 (1H, m),
4.13 – 4.39 (2H, m), 7.09 (1H, d), 7.12 (2H, ddd), 7.20 (1H, ddd), 7.33 – 7.41 (1H, m), 7.56 – 7.65 (1H, m), 8.10 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 249.
50
5
10
15
20
25
30
35
40
Se añadió hidróxido de sodio 2 M (1.6 mL, 3.20 mmol) a una solución de (E)-3-(3,5-difluoro-4-(2-(2-fluoro-2metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrilato de metilo (isómero 1) (148 mg,
0.31 mmol) en THF (0.8 mL)/metanol (0.8 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron EtOAc (15 mL) y agua (15 mL), y el pH de la fase acuosa se ajustó hasta ~7 mediante la adición de HCl 2 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con un gradiente de elución desde un 25 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el producto del título (isómero 1) (124 mg, 86%) como un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) δ 1.03 (3H, d), 1.08 (3H, s), 1.16 (3H, d), 1.35 (3H, s),
2.56 (1H, dd), 2.66 (1H, d), 3.02 (1H, d), 3.17 (1H, dd), 5.24 (1H, s), 6.39 (1H, d), 7.00 (2H, d), 7.05 -7.16 (2H, m), 7.20 (1H, dd), 7.28 (1H, s), 7.49 (1H, dd), 7.61 (1H, d), no se observó el CO2H. m/z: ES+ [M+H]+ 457.
*Se infiere que la estereoquímica es (R) en el centro indefinido mediante la analogía con otros ejemplos.
El (E)-3-(3,5-difluoro-4-(2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1il)fenil)acrilato de metilo (isómero 1) utilizado como material de partida se preparó como se indica a continuación:
Preparación de (E)-3-(3,5-difluoro-4-(2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4b]indol-1-il)fenil)acrilato de metilo (isómero 1)
Se añadió trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo (obtenido como se ha descrito en la preparación de los materiales de partida del Ejemplo 1) (679 mg, 3.03 mmol) a una solución de (E)-3-(4-(3,3-dimetil-2,3,4,9tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)-3,5-difluorofenil)acrilato de metilo (obtenido como se ha descrito en la preparación de los materiales de partida del Ejemplo 5) (600 mg, 1.51 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina
(0.915 mL, 5.30 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la reacción se calentó hasta 105 ºC durante 88 horas. Los componentes volátiles se eliminaron al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con un gradiente de elución desde un 0 hasta un 50% de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (E)-3(3,5-difluoro-4-(2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrilato de metilo (430 mg, 60.4%) como un sólido blanco. El producto racémico se purificó mediante HPLC preparativa (columna Chiralpak AD, sílice de 20 µm, 50 mm de diámetro, 250 mm de longitud), heptano:etanol 90:10 a 90 mL/min. Las fracciones que contenían los compuestos deseados se evaporaron a sequedad para proporcionar (E)-3-(3,5-difluoro-4-(2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrilato de metilo (isómero 1, primero eluido, 149 mg, 34.6%) y (E)-3-(3,5-difluoro-4-(2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3,3-dimetil2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrilato de metilo (isómero 2, segundo eluido, 143 mg, 33.3%) como sólidos de color crema. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) δ 1.01 (3H, d), 1.08 (3H, s), 1.15 (3H, d), 1.34 (3H, s), 2.55 (1H, dd), 2.66 (1H, d), 2.98 – 3.06 (1H, m), 3.17 (1H, dd), 3.80 (3H, s), 5.23 (1H, s), 6.38 (1H, d),
56
5
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15
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45
mediante HPLC preparativa (columna Chiralpak IA, sílice de 20 µm, 20 mm de diámetro, 250 mm de longitud), heptano:IPA 90:10 con un 0.2% de ácido acético a 80 mL/min. Las fracciones que contenían los compuestos deseados se combinaron y se analizaron para proporcionar el ácido (E)-3-(3-fluoro-4-(2-((S)-3-fluoro-2metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrílico (isómero 1, primero eluido, 130 mg, 22.36%) y el ácido (E)-3-(3-fluoro-4-(2-((S)-3-fluoro-2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4b]indol-1-il)fenil)acrílico (isómero 2, segundo eluido, 30.0 mg, 5.16%). 1H RMN (500 MHz, DMSO, 30 °C) δ 0.49 (3H, d), 1.03 (3H, s), 1.14 -1.21 (1H, m), 1.28 (3H, s), 2.17 (1H, dd), 2.59 -2.71 (1H, m), 2.8 -2.99 (2H, m), 4.09
4.34 (2H, m), 4.99 (1H, s), 6.59 (1H, d), 6.86 -7.07 (2H, m), 7.1 -7.19 (1H, m), 7.18 -7.29 (1H, m), 7.36 -7.49 (2H, m), 7.49 -7.66 (2H, m), 10.31 (1H, s), no se observó el CO2H. m/z: ES+ [M+H]+ 439.
*Se infiere que la estereoquímica es (R) en el centro indefinido mediante la analogía con otros ejemplos.
El (E)-3-(3-fluoro-4-(2-((S)-3-fluoro-2-metilpropil)-3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1il)fenil)acrilato de metilo (mezcla de diastereómeros) utilizado como material de partida se preparó como se indica a continuación:
Preparación de (E)-3-(3-fluoro-4-formilfenil)acrilato de metilo
Se añadió DMA completamente desgasificada (150 mL) a 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (20.88 g, 102.87 mmol) y acrilato de metilo (13.98 mL, 154.30 mmol), y después se añadieron tri-o-tolilfosfina (3.13 g, 10.29 mmol), acetato de paladio (II) (1.155 g, 5.14 mmol) y trietilamina (28.7 mL, 205.74 mmol). La reacción se agitó y se calentó hasta 100 °C durante 16 horas. Se añadió más tri-o-tolilfosfina (3.13 g, 10.29 mmol) y acetato de paladio
(II) (1.155 g, 5.14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante 2 horas más. Se añadió agua (1 L) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 500 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para obtener un sólido de color marrón. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con un gradiente de elución desde un 0 hasta un 25% de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para obtener (E)-3-(3-fluoro-4-formilfenil)acrilato de metilo (15.20 g, 71.0%) como un sólido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) δ 3.83 (3H, s), 6.53 (1H, d), 7.31 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.79 -8 (1H, m), 10.25 -10.41 (1H, m). No se observó el ión de la masa en LCMS.
Preparación de (E)-3-(4-(3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)-3-fluorofenil)acrilato de metilo (racemato)
Se agitaron 1-(1H-indol-3-il)-2-metilpropan-2-amina (1 g, 5.31 mmol) y (E)-3-(3-fluoro-4-formilfenil)acrilato de metilo (1.106 g, 5.31 mmol) en ácido acético (15 mL) a 80 °C durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. El producto crudo se purificó por cromatografía de intercambio iónico, utilizando una columna SCX-2. El producto deseado se eluyó de la columna utilizando NH3 7 M/metanol y las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (E)-3-(4-(3,3-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)-3-fluorofenil)acrilato de metilo (racemato) (2.000 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, DMSO, 30 °C) δ 1.14 (3H, s), 1.27 (3H, s), 2.52 -2.74 (2H, m),
3.74 (3H, s), 5.12 (1H, s), 6.69 (1H, d), 6.86 -7.05 (2H, m), 7.20 (1H, d), 7.25 -7.33 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.85 (1H, t), 10.29 (1H, s), no se observó el NH. m/z: ES+ [M+H]+ 379.
61
Este compuesto se puede nombrar de manera alternativa ácido (E)-3-[4-[(1R,3R)-1-deuterio-2-(2-fluoro-2metilpropil)-3-metil-4,9-dihidro-3H-pirido[3,4-b]indol-1-il]-3,5-difluorofenil]acrílico.
Preparación de (4-bromo-2,6-difluorofenil)dideuteriometanol
Se añadió borohidruro de litio deuterado (0.497 g, 17.25 mmol) en porciones a una solución de 4-bromo-2,6difluorobenzoato de metilo (2.89 g, 11.5 mmol) en THF (46.0 mL). La reacción se calentó hasta 50 °C durante 2
10 horas. Después de enfriar, se añadió HCl 2 N (30 mL) cuidadosamente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar (4-bromo-2,6-difluorofenil)dideuteriometanol (2.250 g, 87%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 1.96 (1H, s), 7.07 – 7.13 (2H, m).
15 Preparación de 4-bromo-2,6-difluoro-1-deuterobenzaldehído
Se añadió el reactivo de Dess-Martin (4.98 g, 11.73 mmol) a (4-bromo-2,6-difluorofenil)dideuteriometanol (2.20 g,
20 9.78 mmol) en DCM (39.1 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1 hora y a continuación se desactivó añadiendo NaHCO3 sat. (50 mL) que contenía un 10% de tiosulfato de sodio. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2x50 mL). Las fases orgánicas se secaron (MgSO4) y se concentraron, a continuación el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con un gradiente de elución desde un 0 hasta un 25% de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para
25 proporcionar 4-bromo-2,6-difluoro-1-deuterobenzaldehído (2.040 g, 94%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 30 °C) 7.18 – 7.25 (2H, m). No se observó el ión de la masa.
Preparación de (E)-3-(4-deuteriocarbonil-3,5-difluorofenil)prop-2-enoato de metilo
30
Se disolvieron 4-bromo-2,6-difluoro-1-deuterobenzaldehído (3.33 g, 15.0 mmol), trietilamina (4.18 mL, 30.00 mmol), acetato de paladio (II) (0.168 g, 0.75 mmol) y tritolilfosfina (0.457 g, 1.50 mmol) en DMF (36.6 mL), la cual se había desgasificado. A continuación, se añadió acrilato de metilo (2.026 mL, 22.50 mmol) y la reacción se 35 calentó hasta 80 °C durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla se añadió a agua (150 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 2 N (100 mL) y después con salmuera (100 mL), a continuación se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con un gradiente de elución desde un 0 hasta un 40% de EtOAc en heptano. Las fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar (E)-3-(4-deuteriocarbonil-3,5-difluorofenil)prop-2
63
Composición B, la cual contiene un agente quelante y un antioxidante, es más estable frente a la degradación química que la Composición A, la cual es una formulación de comprimidos estándar.
Estabilidad de composiciones ilustrativas respecto a la formación de productos de degradación (%)
- Formulación
- Punto de Punto de evaluación a almacenamiento) las 4 semanas (condiciones de
- evaluación inicial
- (5 °C, envasado) (25 °C/60% de HR, envasado) (25 °C/60% de HR, expuesto) (40 °C/60% de HR, expuesto)
- Composición A
- 0.05 0.06 0.08 0.27 0.28
- Composición B
- ND < 0.05 < 0.05 0.05 0.11
ND: No detectado (< 0.02% p/p)
Ejemplo 13: (E)-3-[3,5-difluoro-4-[(3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-4,9-dihidro-3H-pirido[3,4-b]indol-210 io-1-il]fenil]prop-2-enoato
Se añadió el ácido (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4
15 b]indol-1-il)fenil)acrílico (200 mg, 0.45 mmol) a una solución de nitrato de amonio y cerio (248 mg, 0.45 mmol) en acetonitrilo (6 mL)/agua (1.500 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h y se añadió más nitrato de amonio y cerio (248 mg, 0.45 mmol). La solución se agitó a 25 °C durante 15 minutos más. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 M (3 mL) y se extrajo con DCM (2x10 mL). A continuación, las fases orgánicas se concentraron al vacío y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa (columna Waters SunFire,
20 sílice de 5 µ, 50 mm de diámetro, 100 mm de longitud), utilizando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenía un 0.1% de ácido fórmico) y MeCN como eluyentes. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se evaporaron a sequedad para proporcionar (R,E)-3-(3,5-difluoro-4-(2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil4,9-dihidro-3H-pirido[3,4-b]indol-2-io-1-il)fenil)acrilato) (35.0 mg, 17.58%) como un vidrio de color naranja. 1H RMN (500 MHz, DMSO, 30 °C) 1.27 (3H, d), 1.43 -1.55 (6H, m), 3.51 (1H, d), 3.72 (1H, dd), 3.96 (1H, dd), 4.18
25 4.32 (1H, m), 4.67 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.09 -7.3 (2H, m), 7.42 (1H, t), 7.52 -7.73 (3H, m), 7.78 (1H, d), no se observó el NH. HRMS (ESI): [M+H]+, experimental 441.17831, C23H24F2N2O2 requiere 441.17844.
Preparación de (E)-3-[3,5-difluoro-4-[2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-9H-pirido[3,4-b]indol-2-io-1il]fenil]prop-2-enoato
30
66
Se añadió hidróxido de sodio 2 M (1.27 mL, 2.54 mmol) a una solución de (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2fluoro-3-hidroxi-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrilato – Isómero 2 (110 5 mg, 0.23 mmol) en THF (0.529 mL)/metanol (0.529 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se diluyó con EtOAc y agua. El pH de la fase acuosa se ajustó hasta un pH de 6 mediante la adición de HCl 2 M y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, a continuación las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en sílice con un gradiente de elución desde un 0 hasta un 10% de MeOH en DCM. Las 10 fracciones puras se evaporaron a sequedad para proporcionar el ácido (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro3-hidroxi-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrílico – Isómero 2 (81 mg, 76%) como un sólido de color beis. 1H RMN (400 MHz, DMSO, 27 °C) 1.02 (2H, s), 1.05 (3H, d), 1.23 (1H, s), 1.90 (3H, s), 2.28 – 2.46 (1H, m), 2.53 – 2.7 (1H, m), 2.86 – 3.03 (2H, m), 3.56 (1H, d), 4.83 (1H, s), 5.17 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.86 – 7.08 (2H, m), 7.17 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.44 (2H, d), 7.53 (1H, d), 10.54 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ =
15 459.
El (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-3-hidroxi-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol1-il)fenil)acrilato de metilo (Isómeros 1 y 2) utilizado como material de partida se preparó como se indica a continuación:
20
2-Fluoro-2-metilpropano-1,3-diol
25 Se añadió LiAlH4 (0.741 g, 19.25 mmol) en porciones a una solución enfriada de 2-fluoro-2-metilmalonato de dietilo (1.345 g, 7.00 mmol) en THF (35.0 mL). Se permitió que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente durante 1 h. Después de enfriar hasta 0 oC, la reacción se desactivó mediante la adición de agua (0.75 mL), NaOH al 15% (0.75 mL) y a continuación agua (1.5 mL). La suspensión se agitó durante 30 min, a continuación se filtró y el sólido se lavó con THF. El filtrado se evaporó para proporcionar 2-fluoro-2-metilpropano
30 1,3-diol (0.745 g, 98%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 27 °C) 1.34 (3H, d), 2.12 -2.27 (2H, m), 3.75 (4H, d).
3-(((R)-1-(1H-Indol-3-il)propan-2-il)amino)-2-fluoro-2-metilpropan-1-ol
68
5
10
15
20
25
30
35
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50
55
Ejemplo de referencia 1: 1-(4-(5-(5-amino-6-(5-tert-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-1-etil-1H-1,2,4triazol-3-il)piperidin-1-il)-3-hidroxipropan-1-ona
Se añadió 4-metilbencenosulfonato de piridina (11.62 g, 46.24 mmol) a una suspensión de 1-(4-(5-(5-amino-6-(5tert-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2iloxi)propan-1-ona (128 g, 231.19 mmol) en metanol (1 L) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 60 °C durante 1.5 horas. La mezcla se solubilizó después de 5 minutos. La mezcla se mantuvo a 50 ºC durante toda la noche y en este tiempo se formó un precipitado. El material sólido se aisló mediante filtración y se lavó con agua y acetonitrilo. Este material aún contenía impurezas minoritarias de la etapa previa y requirió una purificación adicional. El material se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (desde un 0% de metanol/DCM hasta un 10% de metanol/DCM). El producto deseado, 1-(4-(5-(5-amino-6-(5-tertbutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-3-hidroxipropan-1-ona (Ejemplo de referencia 1) (92 g, 85%) se aisló de este modo como un sólido de color crema (Forma A): Espectro de 1H RMN: (DMSO-d6) 1.4 – 1.51 (12H, m), 1.51 – 1.78 (2H, m), 1.89 – 2.05 (2H, m), 2.72 – 2.86 (1H, m), 2.91 – 3.05 (1H, m), 3.12 – 3.24 (1H, m), 3.64 (2H, c), 3.83 – 4.01 (1H, m), 4.29 – 4.41 (1H, m), 4.47 (1H, t), 4.58 (2H, c), 8.26 (2H, s), 8.85 (1H, s); Espectro de masas [M+H]+ = 470.
La 1-(4-(5-(5-amino-6-(5-tert-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-3(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propan-1-ona se preparó como se indica a continuación:
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (76 mL, 511.14 mmol) a una suspensión de 4-(5-(5-amino-6-(5-tertbutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (150 g, 319.46 mmol) en 2-metil-THF (1.2 L). Se añadió yodoetano (46 mL, 575.03 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a 35 ºC. Se añadió más yodoetano (46 mL, 575.03 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (76 mL, 511.14 mmol) y se continuó agitando durante 24 horas a 35 ºC. La mezcla se vertió sobre agua y el material insoluble se aisló mediante filtración, se lavó con agua y MTBE y se secó al vacío para proporcionar 4-(5-(5-amino-6-(5-tert-butil1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (116 g, 73.0%) como un sólido amarillo. El filtrado se extrajo con DCM y la solución orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna de sílice utilizando una elución en gradiente (desde un 30% de MTBE/heptano hasta un 100% de MTBE). De este modo, se aisló un segundo lote del producto deseado (12 g, 24.12 mmol, 7.55%) como un sólido amarillo, el cual se combinó posteriormente con el primer lote: Espectro de 1H RMN: (DMSO-d6) 1.41 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.48 (3H, t), 1.52 – 1.69 (2H, m), 1.87 – 2.04 (2H, m), 2.79 – 3.03 (3H, m), 3.86 – 4.03 (2H, m), 4.59 (2H, c), 7.89 (2H, s), 8.85 (1H, s); Espectro de masas [M+H]+ = 498.
Una suspensión de 4-(5-(5-amino-6-(5-tert-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-1-etil-1H-1,2,4-triazol-3il)piperidin-1-carboxilato de tert-butilo (3009.5 g, 6.05 mol) en DCM (9 L) se enfrió hasta 5-10 oC en atmósfera de N2. Se añadió TFA (9 L) en porciones a la suspensión, a la vez que se mantenía la temperatura < 30 oC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró, el residuo resultante se disolvió en agua (30 L) y se añadió lentamente a una solución acuosa de amoniaco al 35% (12 L) a 0-5 oC. La suspensión se agitó durante 30 min y a continuación el producto se separó por filtración y se lavó con agua (2 x 6 L). El producto se secó a 50 oC al vacío durante 2 días para proporcionar 3-(5-tert-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(1etil-3-(piperidin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)pirazin-2-amina (2496 g): Espectro de 1H RMN: (DMSO-d6) 1.4 – 1.52 (12H, m), 1.57 – 1.73 (2H, m), 1.83 – 1.93 (2H, m), 2.57 – 2.7 (2H, m), 2.71 – 2.84 (1H, m), 2.96 – 3.09 (2H, m),
4.58 (2H, c), 8.06 (2H, s), 8.84 (1H, s); Espectro de masas [M+H]+ = 398.
A una solución del ácido 3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propanoico (HATU, 48.80 g, 0.2774 mol) y N-etil-Nisopropilpropan-2-amina (86.96 mL, 0.4993 mol) en THF (552 mL), se añadió hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (115.73 g, 0.3051 mol) en porciones a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 20 min y a continuación se añadió en porciones 3-(5-tert-butil1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-(1-etil-3-(piperidin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)pirazin-2-amina (122.5 g (110.25 g de principio activo), 0.2774 mol) durante 1 h. Después de 3.5 h, la mezcla se concentró y el residuo se suspendió en MeCN (275 mL) durante 15 min a temperatura ambiente. El producto se separó por filtración, se lavó con MeCN (3 x 110 mL) y se secó durante toda la noche a 50 ºC al vacío. Esto proporcionó 1-(4-(5-(5-amino-6-(5-tert-butil-1,3,4oxadiazol-2-il)pirazin-2-il)-1-etil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propan-1-ona
(131.9 g, 96%). Espectro de 1H RMN: (DMSO-d6) 1.29 – 1.48 (16H, m), 1.48 – 1.75 (4H, m), 1.83 – 1.99 (2H, m),
70
Claims (5)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de Fórmula (I)5donde:10 R1 y R2 son cada uno independientemente H o F; R3 es H o metilo; yo bien:15a) R4 es H y R5 es F; o b) R4 es F y R5 es H;20 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
- 2. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (IA).(IA)
- 3. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamenteaceptable, donde R3 es hidrógeno. 30
- 4. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde R4 es hidrógeno y R5 es fluoro.
- 5. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, 35 donde el compuesto se selecciona entre:ácido (E)-3-(3,5-difluoro-4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1il)fenil)acrílico;40 ácido (E)-3-(4-((1R,3R)-2-(2-fluoro-2-metilpropil)-3-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol-1-il)fenil)acrílico;
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