KR20230170032A - 신규 sos1 억제제로서의 인 유도체 - Google Patents

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벤야민 바더
카이트 그라함
로만 힐리크
옌스 슈뢰더
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 인 유도체:
Figure pct00381

(여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, X4 및 Y는 본원에 정의된 바와 같음), 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여 질환, 특히 과다증식성 장애, 특히 SOS1과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다.

Description

신규 SOS1 억제제로서의 인 유도체
본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 신규 SOS1 억제제, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 질환, 특히 과다증식성 장애, 특히 SOS1과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 단독 작용제로서의 또는 다른 활성 성분과 조합된 상기 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 Ras-Sos1 상호작용을 억제하는 하기 화학식 (I)의 인 유도체를 포함한다:
Figure pct00001
.
US 2011/0054173 A1은 특정 1- 또는 2-(4-(아릴옥시)-페닐)에틸아미노-, 옥시- 또는 술파닐)프테리딘 및 1- 또는 2-(4-(헤테로아릴옥시)-페닐)에틸아미노-, 옥시- 또는 술파닐)프테리딘, 및 농약 및 동물 건강 제품으로서의 그의 용도를 개시한다.
2-위치 치환된 퀴나졸린 화합물은 예를 들어 EP 0326328, EP 0326329, WO93/007124, WO2003/087098 및 US 5,236,925에 기재되어 있다. 이들 화합물은 제약 활성 화합물로서 기재되지 않거나, 또는 이들이 약리학적 활성 화합물로서 기재되는 경우에 이들은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 대한 친화도를 갖는 화합물로서 기재된다.
EGFR 억제제를 투여받는 환자의 대다수 (45-100%)에서의 피부 독성은 전형적으로 구진농포성 발진으로서 나타나는 부류-특이적 부작용이다. 피부 독성은 피부에서의 EGFR의 억제와 관련되며, 이는 표피의 정상적인 발생 및 생리학에서 결정적인 것이다.
그러나, 최신 기술은 하기를 기재하지 않는다:
인-함유 관능기를 보유하고 Ras-Sos1 상호작용을 효과적으로 및 선택적으로 억제하는 유도체인, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 인 유도체.
Ras 단백질은 인간 암에서 중요한 역할을 한다. Ras 단백질에서의 돌연변이는 모든 인간 종양의 20-30%에서 발견될 수 있으며, 특히 폐암, 결장직장암 및 췌장암에서 종양발생 유발인자로서 인식된다 (Malumbres & Barbacid 2002 Nature Reviews Cancer, Pylayeva-Gupta et al. 2011 Nature Reviews Cancer). 21 kDa 크기의 4종의 상이한 Ras 단백질: H-Ras, N-Ras, 및 K-Ras의 2종의 스플라이스 변이체, 즉 K-Ras 4A 및 K-Ras-4B를 코딩하는 3종의 인간 Ras 유전자가 공지되어 있다. 모든 Ras 이소형은 GTP-결합 도메인 내에서 고도로 보존되고, 주로 초가변 C-말단 영역에서 상이하다. 상이한 Ras-이소형의 C-말단은 지질화 (파르네실화, 팔미토일화)에 의해 번역후 변형되어 막 고정을 용이하게 한다. 세포질 막에서의 Ras-단백질의 국재화는 막횡단 성장 수용체에 대한 근접성을 제공하며, 세포외 성장 인자 결합으로부터 세포내 하류 경로로 성장 신호를 전달하는 데 필수적인 것으로 밝혀졌다. 다양한 상류 신호는 세포 상황, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR), 신경 성장 인자 수용체 (NGFR) 등에 따라 Ras 단백질을 활성화시킬 수 있다. 활성화된 Ras는 다양한 하류 경로, 예를 들어 Raf-MEK-ERK 또는 PI3K-PDK1-Akt 경로를 통해 신호전달할 수 있다.
분자 수준에서, Ras 단백질은 분자 스위치로서 기능한다. GTP 및 GDP에 결합함으로써, 이들은 세포 내에 활성 (GTP-결합된) 및 불활성 (GDP-결합된) 상태로 존재한다. 활성 GTP-로딩된 Ras는 그의 동족 Ras-결합 도메인 (RBD)의 결합에 의해 다른 단백질을 동원하여 이펙터 단백질의 활성화에 이어서 다양한 기능, 예를 들어 세포골격 재배열 또는 전사 활성화의 하류 신호전달 사건을 유발한다. Ras의 활성 상태는 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF) 및 GTPase 활성화 단백질 (GAP)에 의해 엄격하게 조절된다. GEF는 GDP로부터 GTP로의 뉴클레오티드 교환을 촉진함으로써 Ras의 활성인자로서 기능한다. GAP는 결합된 GTP의 GDP로의 가수분해를 촉매함으로써 Ras-GTP를 불활성화시킨다. 암 세포에서, 전형적으로 코돈 12의 GTP-결합 영역 내의 점 돌연변이는 심지어 GAP의 존재 하에서도, 결합된 GTP를 효율적으로 가수분해하는 RAS의 능력을 제거한다. 따라서, 암 세포는 활성 돌연변이된 Ras-GTP의 증가된 수준을 포함하며, 이는 암 세포 증식을 유도하기 위한 주요 인자인 것으로 생각된다.
현재까지 RAS-특이적 GEF의 3가지 주요 패밀리가 확인되었다 (문헌 [Vigil 2010 Nature Reviews Cancer; Rojas et al. 2011, Genes & Cancer 2(3) 298-305]에서 검토됨). 2종의 선 오브 세븐리스 (son of sevenless: SOS) 단백질 (SOS1 및 SOS2), 4종의 상이한 이소형의 Ras 구아닌 뉴클레오티드 방출 단백질 (Ras-GRP1-4) 및 2종의 Ras 구아닌 뉴클레오티드 방출 인자 (Ras-GRF1 및 2)가 존재한다. SOS 단백질은 편재적으로 발현되고, 활성화된 성장 인자의 부위로 동원된다. Ras-GRF는 신경계에서 주로 발현되며, 여기서 이들은 Ras의 칼슘-의존성 활성화에 관여한다. 대조적으로, Ras GRP 단백질은 조혈 세포에서 발현되고, 비-수용체 티로신 키나제와 협력하여 작용한다. 암과 관련하여, 주로 SOS 단백질이 관여하는 것으로 밝혀졌다.
암 요법을 위해 Ras를 표적화하는 것은 1990년대 이후로 꿈의 영역이었다 (Downward 2002 Nature Reviews Cancer, Krens et al. 2010 Drug Discovery Today). 치밀한 성질, 높은 세포내 GTP 농도와 조합된 GDP 및 GTP에 대한 높은 친화도로 인하여, Ras 단백질 자체는 항상 약물화 불가능한 것으로 여겨졌으며, 즉 활성 Ras에 결합하고 이를 억제할 수 있는 작은 화학적 분자를 확인할 기회가 극도로 낮은 것으로 평가되었다. 예를 들어 보다 유망한 약물 표적, 예컨대 Ras 단백질의 번역후 변형에 관여하는 효소, 특히 파르네실트랜스퍼라제 및 게라닐게라닐트랜스퍼라제를 이용하여 Ras 신호전달을 감소시키기 위한 대안적 접근법이 수행되었다 (Berndt 2011 Nature Reviews Cancer). 파르네실트랜스퍼라제의 억제제 (FTI)는 전임상 모델에서 유망한 항종양 효과를 갖는 것으로 확인되고 개발되었다. 예상외로, 임상 시험에서 이들 억제제는 제한된 효능을 가졌다. Ras 신호전달 경로에 관여하는 상류 및 하류 키나제의 표적화가 보다 성공적이었다. 상이한 키나제, 예를 들어 EGFR, Raf, MEK, Akt, PI3K를 억제하는 것과 관련하여 여러 약물이 임상 시험 중에 있다 (Takashima & Faller 2013 Expert Opin. Ther. Targets). Raf, EGFR 또는 MEK를 억제하는 상업적으로 입수가능한 암 약물이 이용가능하다.
그럼에도 불구하고, 현행 요법에 대해 내성인 Ras-의존성 종양의 치료에 대한 미충족된 필요성이 여전히 크게 존재한다. 많은 연구 그룹이 Ras를 직접 표적화하는 소분자를 확인하는 중에 있다 (Ras 소분자는 문헌 [Cox et al. 2014 Nature Reviews Drug Discovery, Spiegel et al. 2014 Nature Chemical Biology, Cromm 2015 Angewandte Chemie, Marin-Ramos et al. Seminars in Cancer Biology]에서 검토됨). 억제제의 한 군은 Ras와 그의 이펙터 Raf 또는 PI3K의 상호작용을 억제하는 소분자를 포함한다. 화합물의 또 다른 군은 K-Ras의 특정 시스테인 돌연변이체 형태 (글리신에서 시스테인으로의 점 돌연변이 G12C)의 공유 억제제로서 작용한다. 야생형 Ras 단백질은 영향을 받지 않아야 하기 때문에, Ras-G12C 돌연변이체의 특이적 표적화는 부작용 감소의 이점을 가질 수 있다. 또한, 여러 보고는 Ras의 GEF 보조 활성화를 방해하는 소분자 및 펩티드를 보여준다 (Hillig et al. 2019 PNAS; Gray et al. 2019 Angewandte Chemie). 이러한 작용 방식을 유도하는 여러 상이한 결합 부위가 가능한 것으로 여겨진다. 억제제는 알로스테릭 또는 오르토스테릭 방식으로 Ras 또는 GEF에 결합할 수 있다. 직접 Ras-표적화의 모든 이들 접근법은 전임상 연구 단계에 있다. 안정화된 펩티드는 나노몰 범위에서 활성인 것으로 나타났다. (Leshchiner et al. 2015 PNAS). 임상 환경에서 약물로서의 그의 유용성은 기다림이 필요하다.
표피 성장 인자 수용체 (EGFR)는 표피 성장 인자 및 다른 성장 인자 리간드에 결합 시 활성화되어, DNA 합성 및 증식을 포함한 상이한 세포 과정을 조절하는 RAS/MAPK, PI3K/Akt 및 STAT를 포함한 여러 하류 경로를 촉발하는 티로신 키나제 (TK) 수용체이다 (Russo A, Oncotarget.4254, 2015). HER (ErbB) 수용체 티로신 키나제의 패밀리는 4종의 구성원, 즉 표피 성장 인자 수용체 [EGFR (HER1 또는 ErbB1), HER2 (ErbB2, neu), HER3 (ErbB3) 및 HER4 (ErbB4)]로 이루어진다. 이들 수용체의 과다발현, 돌연변이 또는 이상 활성은 다양한 유형의 암에 연루되어 있다 (Feldinger K, Breast Cancer (Dove Med Press), 2015, 7, 147).
1세대 억제제
에를로티닙 및 게피티닙은 EGFR/HER-1 (인간 표피 성장 인자 수용체) 티로신 키나제의 소분자 억제제이다. 에를로티닙 및 게피티닙은 EGFR의 티로신 키나제 도메인 내의 그의 결합 부위에 대한 아데노신 트리포스페이트의 결합을 경쟁적으로 차단함으로써 자가인산화를 억제하고 하류 신호전달을 차단하는 가역적이고 고도로 특이적인 소분자 티로신 키나제 억제제로서 개발되었다 (Cataldo VD, N Engl J Med, 2011, 364, 947).
2세대 억제제
아파티닙은 종양이 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 코딩하는 유전자의 활성화 돌연변이에 의해 구동되는 NSCLC 환자의 1차 치료에 대해 승인된 경구 티로신 키나제 억제제 (TKI)이다. 아파티닙은 또한 해당 약물을 투여받는 환자의 약 절반에서 1세대 EGFR-표적화 TKI에 대한 내성을 야기하는 특이적 EGFR 돌연변이 (T790M)의 억제제이다. (Engle JA, Am J Health Syst Pharm 2014, 71 (22), 1933).
범-HER 억제제, 비가역적 티로신 키나제 억제제인 네라티닙은 표피 성장 인자 수용체, EGFR (또는 HER1), HER2 및 HER4에 결합하고 그의 티로신 키나제 활성을 억제하며, 이는 하류 신호전달 경로의 감소된 인산화 및 활성화로 이어진다. 네라티닙은 시험관내 및 생체내에서 HER2-과다발현 또는 돌연변이체 종양에 대해 효과적인 것으로 나타났다. 네라티닙은 현재 유방암 및 HER2 돌연변이를 갖는 종양을 포함한 다른 고형 종양에서의 다양한 임상 시험에서 연구되고 있다 (Feldinger K, Breast Cancer (Dove Med Press), 2015, 7, 147).
다코미티닙은 EGFR, HER2 및 HER4의 비가역적 억제제이다. 전임상 세포주 및 이종이식편 연구에서, 다코미티닙은 활성화 EGFR 돌연변이 및 EGFR T790M 둘 다에 대한 활성이 입증되었다 (Liao BC, Curr Opin Oncol. 2015, 27(2), 94).
3세대 억제제
제3 세대 EGFR-TKI는 야생형 EGFR을 보존하면서 EGFR T790M을 억제하도록 고안되었다.
모노-아닐리노-피리미딘 화합물인 AZD9291 (아스트라제네카(AstraZeneca), 영국 맥클스필드)은 비가역적 돌연변이체 선택적 EGFR-TKI이다. 이 약물은 1세대 및 2세대 EGFR-TKI와 구조적으로 상이하다. 전임상 연구에서, 이는 활성화 EGFR 돌연변이 (EGFR del19 및 EGFR L858R) 및 EGFR T790M을 갖는 세포주에서 EGFR의 인산화를 강력하게 억제하였다. AZD9291은 또한 활성화 EGFR 돌연변이 및 EGFR T790M을 보유하는 종양 이종이식편 및 트랜스제닉 마우스 모델에서 강력하고 지속적인 종양 퇴행을 유발하였다. AZD9291은 야생형 EGFR 세포주의 인산화를 억제하는 데에는 보다 덜 강력하였다 (Liao BC, Curr Opin Oncol. 2015, 27(2), 94).
2,4-이치환된 피리미딘 분자인 로실레티닙 (CO-1686) (클로비스 온콜로지(Clovis Oncology), 콜로라도주 볼더)은 비가역적 돌연변이체 선택적 EGFR-TKI이다. 전임상 연구에서, CO-1686은 활성화 EGFR 돌연변이 및 EGFR T790M을 보유하는 세포주, 이종이식편 모델 및 트랜스제닉 마우스 모델에서 종양 퇴행을 유발하였다 (Walter AO, Cancer Discov, 2013, 3(12), 1404).
HM61713 (한미 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Hanmi Pharmaceutical Company Ltd), 대한민국 서울)은 EGFR 돌연변이 및 EGFR T790M을 활성화시키기 위한, 경구 투여되는 선택적 억제제이다. 이는 야생형 EGFR에 대해 낮은 활성을 갖는다 (Steuer CE, Cancer. 2015, 121(8), E1).
문헌 [Hillig et al. 2019 PNAS]은 강력한 SOS1 억제제로서 및 시험관내 RAS-SOS1 생물학의 추가 조사를 위한 도구 화합물로서의 하기와 같은 화합물을 기재한다:
Figure pct00002
.
FR 3 066 761 (Universite d'Orleans et al.)은 암의 치료를 위한 하기와 같은 화합물을 기재한다:
Figure pct00003
.
WO 2018/134685 (Eisai Management Co. Ltd. et al.)은 사상충 감염의 치료 및 예방을 위한 하기와 같은 화합물을 기재한다:
Figure pct00004
.
WO 2018/172250 (바이엘 파마 아게(Bayer Pharma AG))는 Ras-Sos 상호작용을 억제하는 하기와 같은 2-메틸-퀴나졸린을 기재한다:
Figure pct00005
.
WO 2018/115380 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim))은 SOS1 억제제로서의 하기와 같은 벤질아미노 치환된 퀴나졸린을 기재한다:
Figure pct00006
.
WO 2019/122129 (베링거 잉겔하임)은 SOS1 억제제로서의 하기와 같은 벤질아미노치환된 피리도피리미디논을 기재한다:
Figure pct00007
.
WO 2020/180768 및 WO 2020/180770 (레볼루션 메디신스(Revolution Medicines))은 SOS1 억제제로서의 하기 화학식의 화합물을 기재한다:
Figure pct00008
.
WO 2021/228028 (키아 타이 티안큉 파마슈티칼 그룹 캄파니, 리미티드(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.))는 SOS1 억제제로서의 하기 화학식의 화합물을 기재한다:
Figure pct00009
.
추가의 흥미로운 문헌은 하기와 같다:
[Hofmann et al., Cancer Discov 2021;11:142-5] 및
[Hillig RC, Bader B. Adv Cancer Res. 2022;153:169-203].
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 Ras-Sos1 상호작용을 효과적으로 및 선택적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 과다증식성 장애, 특히 암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다:
Figure pct00010
여기서
X1은 CH 또는 N을 나타내고;
X2는 CRa 또는 N을 나타내고;
X3은 CRa 또는 N을 나타내고;
X4는 CH 또는 N을 나타내고;
Y는 O 또는 S를 나타내고;
R1, R2는 서로 독립적으로 C1-4 알킬, ORb 또는 NRcRd로부터 선택되거나; 또는
R1, R2는 이들이 부착되어 있는 인 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 -O-, -NRe-, -S-, -S(O)-, S(O)2- 또는 -S(O)NRf-에 의해 대체될 수 있고; 여기서 각각의 나머지 탄소 원자는 1 또는 2개의 CH3 또는 1개의 -CH2-CH3에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R3은 -H, -OH, -OMe, -CN, -NRpRq, 또는 OH, OMe, CN 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-2-알킬로부터 선택되고;
R4는 -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -N(CH3)H, -CH3 또는 -CF2H로부터 선택되고;
R5는 -A-B-E를 나타내고, 여기서
A는 -CRjRk-를 나타내거나 부재하고,
B는 -CRlRm-를 나타내거나 부재하고,
E는 -H, -F, -OH, -OCH3, -NH2, -NH-CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-OCH3, -CN, -SO2-CH3, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -S(=NH)(=O)-CH3, -S(=N-CH3)(=O)-CH3, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(CH3), -C(O)-N(CH3)2를 나타내거나; 또는
R5는 -SO2-NRnRo를 나타내고;
R6은 -H, 할로겐 또는 -CH3으로부터 선택되고;
Ra는 -H, 할로겐, -OH, -OCH3, -CN, 시클로프로필, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 할로겐, -OH 또는 -OCH3, -CH3, -CF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2 또는 -CN에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-2 알킬으로부터 선택되고;
Rb는 -H (R1 및 R2가 둘 다 ORb인 경우에 단지 1개의 Rb가 H일 수 있다는 조건 하에), -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
Rc는 -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2 또는 시클로프로필로부터 선택되고,
Rd는 -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2 또는 시클로프로필로부터 선택되고,
Re는 H, 1개 이상의 F에 의해 임의로 치환된 C1-C3-알킬, 시클로프로필, -C(O)-Rg, -SO2-CH3, 또는 -CH3, 할로겐, -CF3 또는 -CF2H에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
Rf는 H, -CH3, 또는 -CH2-CH3으로부터 선택되고;
Rg는, -OH, -OCH3, -CH3, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되거나, 또는
-CH3, CH2CH3, CF2H, CF3 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
NRhRi로부터 선택되고;
Rh는 H 또는 -CH3으로부터 선택되고;
Ri는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
Rj 및 Rk는 서로 독립적으로 H, F 또는 -CH3으로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고;
Rl 및 Rm은 서로 독립적으로 H, 중수소, 또는 -CH3, -CH2-CH3, 시클로프로필로부터 선택되거나,
또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고;
Rn 및 Ro는 독립적으로 H, 또는 -OH, -OCH3에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rn 및 Ro는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N 또는 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 H 또는 C1-4 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 C1-4 알킬은 다시 할로겐, =O, -OH, -OCH3, -NH2, -NH-CH3 또는 -N(CH3)2에 의해 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클로알킬의 질소 원자는, 둘 다 F로 1회 이상 임의로 치환된 -C(O)-시클로프로필 또는 -C(O)-C1-4-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rp 및 Rq는 독립적으로 H, -CH3 또는 -CH2-CH3으로부터 선택된다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 (상기 화학식 (I)의 하위군) 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다:
Figure pct00011
여기서
X1은 CH를 나타내고;
X2는 CRa 또는 N을 나타내고;
X3은 CRa 또는 N을 나타내고;
X4는 CH 또는 N을 나타내고;
Y는 O를 나타내고;
R1, R2는 서로 독립적으로 -CH3, -CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2로부터 선택되거나; 또는
R1, R2는 이들이 부착되어 있는 인 원자와 함께 하기를 형성하고:
Figure pct00012
;
R3은 -CH3, -CHF2, -CF3 또는 -Cl로부터 선택되고;
R4는 -H, -NH2 또는 -CH3으로부터 선택되고;
R5는 하기로부터 선택되고:
-Br,
-CF2-H, -CF2-F, -CF2-CH3, -CF2-CH2-OH, -CF2-CD2-OH, -CF2-CH2-OCH3,
-CF2-CH(CH3)-OH, -CF2-CH(CH2-CH3)-OH, -CF2-C(CH3)2-OH, CF2-C(CH3)2-OCH3, -CF2-CH(CH(CH3)2)-OH, -CF2-CH(C(CH3)3)-OH, -CF2-C(CH3)(CH2-CH2-CH2-CH3)-OH,
-CF2-C(=O)-CH(CH3)2, -CF2-C(=O)-C(CH3)3,
-CF2-C(=O)-OH, -CF2-C(=O)-NH2, -CF2-C(=O)-N(CH3)2, -CF2-C(=O)-NH-CH3,
-CF2-C(=O)-NH-CH2-CH3, -CF2-C(=O)-NH-시클로프로필,
-CF2-CH2-NH-SO2-CH3, -CF2-CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CF2-CH2-NH-C(=O)-CH3 또는 -CF2-CH2-N(CH3);
R6은 -H, -CH3, -Fl 또는 -Cl로부터 선택되고;
Ra는 -H, -CH3, -CH2-CH3, -CF3, -CHF2, -CH2-OH, -CH2-O-CH3, -OH, -OCH3 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
Rr은 하기로부터 선택되고: -H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-페닐, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2F, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-CH(CH3)-OH, -C(=O)-CH(CH3)-O-CH3,
Figure pct00013
-C(=O)-CH2-CN, -C(=O)-CH2-O-CH3,
-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-O-CH2-CH3,
-C(=O)-NH2, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-CH2-CHF2, -C(=O)-NH-시클로프로필,
-C(=S)-CH3, -SO2-CH3,
Figure pct00014
;
Rs는 -CH3 또는 -CD3으로부터 선택되고;
Rt는 -H 또는 D로부터 선택된다.
정의
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 나타낸 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존 환경 하에 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다. 치환기 및/또는 가변기의 조합이 허용된다.
용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0과 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 또는 인 원자 상에서 수소 원자를 비-수소 치환기로 대체함으로써 수용될 수 있는 만큼 많은 임의적인 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 통상적으로, 임의적인 치환기의 수는, 존재하는 경우에, 1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2 또는 3인 것이 가능하다.
본원에 사용된 용어 "1 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 치환기의 정의에서, "1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2, 3 또는 4, 보다 특히 1, 2 또는 3, 보다 더 특히 1 또는 2"개를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물에서 기가 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 상기 기는 치환기(들)로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 범주 내에서, 반복적으로 기재되는 모든 기의 의미는 서로 독립적이다. 본 발명에 따른 화합물에서 기는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기, 특히 1개의 치환기로 치환되는 것이 가능하다.
본원에 사용된 옥소 치환기는 이중 결합을 통해 탄소 원자 또는 황 원자에 결합된 산소 원자를 나타낸다.
용어 "고리 치환기"는 고리 상의 이용가능한 수소 원자를 대체하는 방향족 또는 비방향족 고리에 부착된 치환기를 의미한다.
1개 초과의 부분으로 구성되는 복합 치환기의 경우, 예를 들어 (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)-에서, 주어진 부분의 위치는 상기 복합 치환기의 임의의 적합한 위치에 있는 것이 가능하며, 즉 C1-C4-알콕시 부분은 상기 (C1-C4-알콕시)-(C1-C4-알킬)- 기의 C1-C4-알킬 부분의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다. 이러한 복합 치환기의 시작 또는 끝에서의 하이픈은 분자의 나머지에 대한 상기 복합 치환기의 부착 지점을 나타낸다. 탄소 원자 및 임의로 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 예를 들어 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 고리가 치환기로 치환되는 경우, 상기 치환기가 상기 고리의 임의의 적합한 위치에서 결합되고, 적합한 탄소 원자 및/또는 적합한 헤테로원자에 결합되는 것이 가능하다.
용어 "포함하는"은 본 명세서에서 사용될 때 "이루어지는"을 포함한다.
본문 내에서 임의의 항목이 "본원에 언급된 바와 같이"로 지칭되는 경우, 이는 본문의 어디에서나 언급될 수 있음을 의미한다.
본문에 언급된 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민 원자를 의미한다.
용어 "C1-C6-알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸 또는 1,3-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 기 ("C1-C4-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 이소부틸 또는 tert-부틸 기, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 기 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 기이다.
용어 "C1-C6-히드록시알킬"은, 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의된 바와 같고 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 히드록시 기로 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 1-히드록시프로판-2-일, 2-히드록시프로판-2-일, 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 1-히드록시-2-메틸-프로필 기를 의미한다.
용어 "C1-C6-알킬술파닐"은, 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (C1-C6-알킬)-S-의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 기, 예를 들어 메틸술파닐, 에틸술파닐, 프로필술파닐, 이소프로필술파닐, 부틸술파닐, sec-부틸술파닐, 이소부틸술파닐, tert-부틸술파닐, 펜틸술파닐, 이소펜틸술파닐, 헥실술파닐 기를 의미한다.
용어 "C1-C6-할로알킬"은, 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의된 바와 같고 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자로 동일하거나 상이하게 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 플루오린 원자이다. 상기 C1-C6-할로알킬 기는, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 1,3-디플루오로프로판-2-일이다.
용어 "C1-C6-알콕시"는, 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (C1-C6-알킬)-O-의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시 또는 n-헥실옥시 기, 또는 그의 이성질체를 의미한다.
용어 "C1-C6-할로알콕시"는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자로 동일하거나 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시 기를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 플루오린 원자이다. 상기 C1-C6-할로알콕시 기는, 예를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이다.
용어 "C2-C6-알케닐"은 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알케닐")를 갖는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하며, 상기 알케닐 기가 1개 초과의 이중 결합을 함유하는 경우에, 상기 이중 결합은 서로 분리되거나 공액되는 것이 가능한 것으로 이해된다. 상기 알케닐 기는, 예를 들어 에테닐 (또는 "비닐"), 프로프-2-엔-1-일 (또는 "알릴"), 프로프-1-엔-1-일, 부트-3-에닐, 부트-2-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, 펜트-3-에닐, 펜트-2-에닐, 펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-1-에닐, 프로프-1-엔-2-일 (또는 "이소프로페닐"), 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, 2-메틸부트-2-에닐, 1-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 2-메틸부트-1-에닐, 1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, 3-메틸펜트-3-에닐, 2-메틸펜트-3-에닐, 1-메틸펜트-3-에닐, 4-메틸펜트-2-에닐, 3-메틸펜트-2-에닐, 2-메틸펜트-2-에닐, 1-메틸펜트-2-에닐, 4-메틸펜트-1-에닐, 3-메틸펜트-1-에닐, 2-메틸펜트-1-에닐, 1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, 3-에틸부트-2-에닐, 2-에틸부트-2-에닐, 1-에틸부트-2-에닐, 3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, 1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, 2-프로필프로프-1-에닐, 1-프로필프로프-1-에닐, 2-이소프로필프로프-1-에닐, 1-이소프로필프로프-1-에닐, 3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐 또는 헥사-1,5-디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다.
용어 "C2-C6-알키닐"은 1개의 삼중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기 ("C2-C3-알키닐")를 의미한다. 상기 C2-C6-알키닐 기는, 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐 (또는 "프로파르길"), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "C3-C8-시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리 ("C3-C8-시클로알킬")를 의미한다. 상기 C3-C8-시클로알킬 기는 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 기, 또는 비시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 비시클로[4.2.0]옥틸 또는 옥타히드로펜탈레닐이다.
용어 "C4-C8-시클로알케닐"은 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 함유하는 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 특히, 상기 고리는 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다 ("C4-C6-시클로알케닐"). 상기 C4-C8-시클로알케닐 기는 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 또는 시클로옥테닐 기, 또는 비시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐 또는 비시클로[2.2.2]옥트-2-에닐이다.
용어 "C3-C8-시클로알콕시"는, 용어 "C3-C8-시클로알킬"은 상기 정의되어 있는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 화학식 (C3-C8-시클로알킬)-O-의 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 기, 예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 또는 시클로옥틸옥시 기를 의미한다.
용어 "스피로시클로알킬"은 2개의 고리가 1개의 공통 고리 탄소 원자를 공유하는 포화, 1가 비시클릭 탄화수소 기를 의미하며, 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 기는 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 탄소 원자를 함유하고, 상기 스피로시클로알킬 기는 스피로 탄소 원자를 제외한 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 스피로시클로알킬 기는, 예를 들어 스피로[2.2]펜틸, 스피로[2.3]헥실, 스피로[2.4]헵틸, 스피로[2.5]옥틸, 스피로[2.6]노닐, 스피로[3.3]헵틸, 스피로[3.4]옥틸, 스피로[3.5]노닐, 스피로[3.6]데실, 스피로[4.4]노닐, 스피로[4.5]데실, 스피로[4.6]운데실 또는 스피로[5.5]운데실이다.
용어 "4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬" 및 "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 각각 총 4, 5, 6 또는 7개 또는 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 일련의 N, O 및 S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하며, 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 중 어느 하나 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
상기 헤테로시클로알킬 기는 4-원 고리, 예컨대 예를 들어 아제티디닐, 옥세타닐 또는 티에타닐; 또는 5-원 고리, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 티올라닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,1-디옥시도티올라닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐 또는 1,3-티아졸리디닐; 또는 6-원 고리, 예컨대 예를 들어 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 또는 1,2-옥사지나닐, 또는 7-원 고리, 예컨대 예를 들어 아제파닐, 1,4-디아제파닐 또는 1,4-옥사제파닐일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
특히, "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 1개의 고리 질소 원자 및 임의로 일련의: N, O, S로부터의 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬을 의미한다. 보다 특히, "5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬"은 1개의 고리 질소 원자 및 임의로 일련의: N, O로부터의 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는, 총 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미한다.
용어 "5- 내지 8-원 헤테로시클로알케닐"은 총 5, 6, 7 또는 8개의 고리 원자를 갖고, 1 또는 2개의 이중 결합 및 일련의: N, O, S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭, 불포화, 비-방향족 헤테로사이클을 의미하고; 상기 헤테로시클로알케닐 기는 탄소 원자 중 어느 하나 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
상기 헤테로시클로알케닐 기는, 예를 들어 4H-피라닐, 2H-피라닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, [1,3]디옥솔릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티오페닐, 2,3-디히드로티오페닐, 4,5-디히드로옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐이다.
용어 "헤테로스피로시클로알킬"은 총 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 고리 원자를 갖고, 2개의 고리가 1개의 공통 고리 탄소 원자를 공유하는 비시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하고, 상기 "헤테로스피로시클로알킬"은 일련의: N, O, S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고; 상기 헤테로스피로시클로알킬 기는 스피로 탄소 원자를 제외한 탄소 원자 중 어느 하나, 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
상기 헤테로스피로시클로알킬 기는, 예를 들어 아자스피로[2.3]헥실, 아자스피로[3.3]헵틸, 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 티아아자스피로[3.3]헵틸, 옥사스피로[3.3]헵틸, 옥사자스피로[5.3]노닐, 옥사자스피로[4.3]옥틸, 아자스피로[4,5]데실, 옥사자스피로[5.5]운데실, 디아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[3.3]헵틸, 티아자스피로[4.3]옥틸, 아자스피로[5.5]운데실, 또는 추가의 상동 스캐폴드, 예컨대 스피로[3.4]-, 스피로[4.4]-, 스피로[2.4]-, 스피로[2.5]-, 스피로[2.6]-, 스피로[3.5]-, 스피로[3.6]-, 스피로[4.5]- 및 스피로[4.6]- 중 하나이다.
용어 "융합된 헤테로시클로알킬"은 총 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 2개의 고리가 2개의 인접한 고리 원자를 공유하는 비시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하고, 상기 융합된 헤테로시클로알킬"은 일련의: N, O, S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고; 상기 융합된 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 중 어느 하나 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다
상기 융합된 헤테로시클로알킬 기는, 예를 들어 아자비시클로[3.3.0]옥틸, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 디아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사자비시클로[4.3.0]노닐, 티아자비시클로[4.3.0]노닐 또는 아자비시클로[4.4.0]데실이다.
용어 "가교된 헤테로시클로알킬"은 총 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 2개의 고리가 인접하지 않은 2개의 공통 고리 원자를 공유하는 비시클릭, 포화 헤테로사이클을 의미하고, 상기 "가교된 헤테로시클로알킬"은 일련의: N, O, S로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고; 상기 가교된 헤테로시클로알킬 기는 스피로 탄소 원자를 제외한 탄소 원자 중 어느 하나, 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
상기 가교된 헤테로시클로알킬 기는, 예를 들어 아자비시클로[2.2.1]헵틸, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸, 티아자비시클로[2.2.1]헵틸, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아자비시클로[2.2.2]옥틸, 디아자비시클로[2.2.2]옥틸, 옥사자비시클로[2.2.2]옥틸, 티아자비시클로[2.2.2]옥틸, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸, 옥사자비시클로[3.2.1]옥틸, 티아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 디아자비시클로[3.3.1]노닐, 옥사자비시클로[3.3.1]노닐, 티아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.2.1]노닐, 디아자비시클로[4.2.1]노닐, 옥사자비시클로[4.2.1]노닐, 티아자비시클로[4.2.1]노닐, 아자비시클로[3.3.2]데실, 디아자비시클로[3.3.2]데실, 옥사자비시클로[3.3.2]데실, 티아자비시클로[3.3.2]데실 또는 아자비시클로[4.2.2]데실이다.
용어 "헤테로아릴"은 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 갖고, 일련의: N, O 및/또는 S로부터의 적어도 1개의 고리 헤테로원자 및 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 1가, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리를 의미하고, 이는 고리 탄소 원자를 통해 또는 임의로 고리 질소 원자를 통해 (원자가에 의해 허용되는 경우에) 결합된다.
상기 헤테로아릴 기는 5-원 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 또는 테트라졸릴; 또는 6-원 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐; 또는 트리시클릭 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 카르바졸릴, 아크리디닐 또는 페나지닐; 또는 9-원 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐 또는 퓨리닐; 또는 10-원 헤테로아릴 기, 예컨대 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐 또는 프테리디닐일 수 있다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어: 분자의 나머지에 대한 연결 지점에 대한 호변이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예의 경우, 용어 피리디닐은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하거나; 또는 용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다.
본문에서, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-할로알킬", "C1-C6-히드록시알킬", "C1-C6-알콕시" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C1-C6"는 1 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
추가로, 본문에서, 예를 들어 "C3-C8-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 본원에 사용된 용어 "C3-C8"는 3 내지 8개의 유한수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미한다.
값의 범위가 주어지는 경우에, 상기 범위는 상기 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄한다.
예를 들어:
"C1-C6"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6을 포괄하고;
"C2-C6"은 C2, C3, C4, C5, C6, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6을 포괄하고;
"C3-C10"은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C3-C10, C3-C9, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C10, C4-C9, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10을 포괄하고;
"C3-C8"은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C3-C8, C3-C7, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 및 C7-C8을 포괄하고;
"C3-C6"은 C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6을 포괄하고;
"C4-C8"은 C4, C5, C6, C7, C8, C4-C8, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C8, C6-C7 및 C7-C8을 포괄하고;
"C4-C7"은 C4, C5, C6, C7, C4-C7, C4-C6, C4-C5, C5-C7, C5-C6 및 C6-C7을 포괄하고;
"C4-C6"은 C4, C5, C6, C4-C6, C4-C5 및 C5-C6을 포괄하고;
"C5-C10"은 C5, C6, C7, C8, C9, C10, C5-C10, C5-C9, C5-C8, C5-C7, C5-C6, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10을 포괄하고;
"C6-C10"은 C6, C7, C8, C9, C10, C6-C10, C6-C9, C6-C8, C6-C7, C7-C10, C7-C9, C7-C8, C8-C10, C8-C9 및 C9-C10을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 결합 전자를 갖는 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 의미한다. 특히, 이러한 이탈기는 할라이드, 특히 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드, (메틸술포닐)옥시, [(트리플루오로메틸)술포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)술포닐]옥시, (페닐술포닐)옥시, [(4-메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-브로모페닐)술포닐]옥시, [(4-니트로페닐)술포닐]옥시, [(2-니트로페닐)술포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]옥시, [(4-tert-부틸페닐)술포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)술포닐]옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 문맥에서, 치환기 및 잔기는 달리 명시되지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
본 발명의 문맥에서 (C1-C4)-알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기, 예컨대 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 (C1-C4)-알콕시는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 기, 예컨대 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 의미한다.
본 발명의 문맥에서 모노-(C1-C4)-알킬아미노는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 1개의 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기, 예컨대 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노 및 tert-부틸아미노를 의미한다.
본 발명의 문맥에서 디-(C1-C4)-알킬아미노는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-n-부틸-N-메틸아미노, 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노를 의미한다.
본 발명의 문맥에서 (C1-C4)-알킬카르보닐은 카르보닐 기 [-C(=O)-]를 통해 분자의 나머지에 결합된 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기, 예컨대 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, n-펜타노일 및 피발로일을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 (C1-C4)-알콕시카르보닐은 카르보닐 기 [-C(=O)-]를 통해 분자의 나머지에 결합된 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 기, 예컨대 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 모노-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐은 카르보닐 기 [-C(=O)-]를 통해 분자의 나머지에 결합되고 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 1개의 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기, 예컨대 예를 들어 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐 및 tert-부틸아미노카르보닐을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 디-(C1-C4)-알킬아미노카르보닐은 카르보닐 기 [-C(=O)-]를 통해 분자의 나머지에 결합되고 각 경우에 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 갖는 아미노 기, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸아미노카르보닐, N,N-디에틸아미노카르보닐, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐, N-이소프로필-N-메틸아미노카르보닐, N,N-디이소프로필아미노카르보닐, N-n-부틸-N-메틸아미노카르보닐 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노카르보닐을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 (C3-C6)-시클로알킬은 3, 4, 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 카르보사이클, 예컨대: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실, 예를 들어, 특히 시클로프로필 및 시클로부틸을 의미하고,
본 발명의 문맥에서 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 및 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 일련의 N, O, S, S(O) 및 (S)(O)2로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자를 통해 또는 고리 질소 원자를 통해 (존재하는 경우에) 결합될 수 있는, 총 4, 5, 6 또는 7개, 또는 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 포화 헤테로사이클, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 1,1-디옥시도티올라닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,2-옥사지나닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐, 아제파닐, 1,4-디아제파닐, 및 1,4-옥사제파닐, 예를 들어, 특히 1개의 고리 질소 원자 및 임의로 일련의 N, O 또는 S(O)2로부터의 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 1개의 고리 질소 원자 및 임의로 일련의 N 또는 O로부터의 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬: 예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1,2-옥사지나닐, 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐, 특히 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 5-원 아자-헤테로아릴은 적어도 1개의 고리 질소 원자 및 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자를 통해 또는 임의로 고리 질소 원자 (원자가에 의해 허용되는 경우)를 통해 결합된, 총 5개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기 (헤테로방향족), 특히 1개의 고리 질소 원자 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 아자-헤테로아릴, 예컨대 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴, 예를 들어 특히 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴을 의미한다.
본 발명의 문맥에서 옥소 치환기는 이중 결합을 통해 탄소 원자에 결합된 산소 원자를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물이 동위원소 변형체로서 존재하는 것이 가능하다. 따라서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 동위원소 변형체(들), 특히 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물을 포함한다.
용어 화합물 또는 시약의 "동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 1종 이상의 동위원소의 비천연 비율을 나타내는 화합물로서 정의된다.
용어 "화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 1종 이상의 동위원소의 비천연 비율을 나타내는 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다.
표현 "비천연 비율"은 그의 천연 존재비보다 높은 이러한 동위원소의 비율을 의미한다. 이와 관련하여 적용되는 동위원소의 천연 존재비는 문헌 ["Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998]에 기재되어 있다.
이러한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 안정한 방사성 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I를 포함한다.
본원에 명시된 장애의 치료 및/또는 예방과 관련하여, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체(들)는 바람직하게는 중수소를 함유한다 ("화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"). 1종 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는, 예를 들어 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 이들 동위원소는 그의 혼입의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 18F 또는 11C가 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 이들 동위원소 변형체는 생체내 영상화 용도에 유용하다. 화학식 (I)의 중수소-함유 및 13C-함유 화합물은 전임상 또는 임상 연구와 관련하여 질량 분광측정법 분석에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 본원의 반응식 및/또는 실시예에 기재된 방법에 의해, 시약을 상기 시약의 동위원소 변형체, 바람직하게는 중수소-함유 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다. 목적하는 중수소화 부위에 따라, 일부 경우에 D2O로부터의 중수소가 화합물 내로 직접 혼입되거나 또는 이러한 화합물을 합성하는 데 유용한 시약 내로 혼입될 수 있다. 중수소 기체가 또한 중수소를 분자 내로 혼입시키는 데 유용한 시약이다. 올레핀계 결합 및 아세틸렌계 결합의 촉매 중수소화는 중수소의 혼입을 위한 신속한 경로이다. 중수소 기체의 존재 하의 금속 촉매 (즉 Pd, Pt, 및 Rh)는 함유하는 관능기 내의 수소를 중수소로 직접 교환하는 데 사용될 수 있다. 다양한 중수소화 시약 및 합성 빌딩 블록은, 예를 들어 C/D/N 이소토프스(C/D/N Isotopes, Quebec, Canada); 캠브리지 이소토프 래보러토리즈 인크.(Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA); 및 콤비포스 카탈리스츠, 인크.(CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA)와 같은 회사로부터 상업적으로 입수가능하다.
용어 "화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"은 1개 이상의 수소 원자(들)가 1개 이상의 중수소 원자(들)에 의해 대체되고 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비가 중수소의 천연 존재비인 약 0.015%보다 더 높은 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물에서 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비는 상기 위치(들)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 초과, 바람직하게는 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과, 보다 더 바람직하게는 98% 또는 99% 초과이다. 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비는 다른 중수소화 위치(들)에서의 중수소의 존재비와 독립적인 것으로 이해된다.
화학식 (I)의 화합물 내로의 1개 이상의 중수소 원자(들)의 선택적 혼입은 분자의 물리화학적 특성 (예컨대 예를 들어 산도 [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], 염기도 [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], 친지성 [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) 및/또는 대사 프로파일을 변경시킬 수 있고, 모 화합물 대 대사물의 비 또는 형성된 대사물의 양의 변화를 유발할 수 있다. 이러한 변화는 특정 치료 이점을 유도할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 대사물의 비가 변화되는, 대사의 감소된 속도 및 대사 스위칭이 보고되었다 (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 모 약물 및 대사물에 대한 노출에서의 이들 변화는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물의 약역학, 내약성 및 효능과 관련하여 중요한 결과를 가질 수 있다. 일부 경우에 중수소 치환은 바람직하지 않거나 독성인 대사물의 형성을 감소시키거나 제거하고, 목적하는 대사물의 형성을 증진시킨다 (예를 들어 네비라핀: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; 에파비렌즈: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 다른 경우에 중수소화의 주요 효과는 전신 클리어런스율을 감소시키는 것이다. 그 결과, 화합물의 생물학적 반감기가 증가된다. 잠재적 임상 이익은 감소된 피크 수준 및 증가된 최저 수준으로 유사한 전신 노출을 유지하는 능력을 포함할 것이다. 이는 특정한 화합물의 약동학적/약역학적 관계에 따라 보다 낮은 부작용 및 증진된 효능을 유도할 수 있다. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) 및 오다나카팁 (K. Kassahun et al., WO2012/112363)은 이러한 중수소 효과에 대한 예이다. 감소된 대사율이 전신 클리어런스율을 변화시키지 않으면서 약물의 노출을 증가시키는 또 다른 사례가 보고되었다 (예를 들어, 로페콕시브: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; 텔라프레비르: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). 이러한 효과를 나타내는 중수소화 약물은 감소된 투여 요건 (예를 들어 목적하는 효과를 달성하기 위한 보다 낮은 수의 용량 또는 보다 낮은 투여량)을 가질 수 있고/거나 보다 낮은 대사물 로드를 생성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 대사를 위한 다수의 잠재적 공격 부위를 가질 수 있다. 물리화학적 특성 및 대사 프로파일에 대한 상기 기재된 효과를 최적화하기 위해, 1개 이상의 중수소-수소 교환(들)의 특정 패턴을 갖는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물이 선택될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물(들)의 중수소 원자(들)는 탄소 원자에 부착되고/거나, 대사 효소, 예컨대 예를 들어 시토크롬 P450에 대한 공격 부위인 화학식 (I)의 화합물의 위치에 위치한다.
복수 형태의 단어 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용되는 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 간주된다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라 1개 이상의 비대칭 중심을 임의로 함유한다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 (R) 또는 (S) 배위로 존재하는 것이 가능하며, 이는 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세미 혼합물을 생성할 수 있고, 다중 비대칭 중심의 경우에는 부분입체이성질체 혼합물을 생성할 수 있다. 특정 경우에, 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 비대칭이 또한 존재할 수 있다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것들이다. 본 발명의 화합물의 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
바람직한 이성질체는 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 것이다. 본 발명의 화합물의 이들 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 또는 라세미 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상의 방법에 따른 라세미 혼합물의 분할에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화의 존재 또는 부재 하의 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 상을 사용하는 HPLC 칼럼)의 사용을 수반한다. 키랄 상을 사용하는 적합한 HPLC 칼럼, 예컨대 다이셀(Daicel)에 의해 제작된 칼럼, 예를 들어 특히 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 상업적으로 입수가능하며, 이들은 모두 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 수반하거나 수반하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 구별하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 (R)- 또는 (S)- 이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서 이미다조피리딘 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 3H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 2종의 호변이성질체, 즉 하기의 혼합물로서 존재할 수 있다:
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및/또는 공침전물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 수화물로서 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 예를 들어 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 이러한 모든 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재하거나, 또는 염의 형태로 존재하는 것이 가능하다. 상기 염은 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있으며, 이는 통상적으로 제약에서 사용되거나, 또는 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하는 데 사용된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 충분히 염기성인, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하는 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산 또는 "미네랄 산", 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 술팜산, 이황산, 인산 또는 질산, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-히드록시에탄술폰산, 이타콘산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 스트론튬 염, 또는 알루미늄 또는 아연 염, 또는 암모니아로부터 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸-글루카민, N,N-디메틸-글루카민, N-에틸-글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올로부터 유래된 암모늄 염, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄, 콜린 또는 벤즈알코늄과의 염이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조되는 것이 가능하다는 것을 추가로 인지할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로서 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 바와 같은 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.
달리 명시되지 않는 한, 염과 관련된 화학 명칭 또는 구조식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는, 예를 들어 염 형태의 화학량론이 명시되지 않은 염 형태를 의미한다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득된 경우에 유사하게 적용된다.
본원에 사용된 용어 "생체내 가수분해성 에스테르"는 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르를 의미한다. 카르복시에 적합한 제약상 허용되는 에스테르는 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C1-C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-C8 시클로알콕시-카르보닐옥시-C1-C6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-C6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며, 상기 에스테르는 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.
히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 히드록시 기를 제공하는 관련 화합물을 포함한다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시를 위한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 에스테르를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 여기서 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만, 체내에서 그의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 나타낸다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은 X1, X2, X3 또는 X4 중 단지 1개가 N인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은 Y가 O를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은 R1 및 R2가 C1-4 알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 인 원자와 함께
Figure pct00016
을 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은 R3이 1 내지 3개의 F로 임의로 치환된 C1-2-알킬로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은 R6이 -F, -Cl, -H 또는 -CH3으로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은 Ra가 -H, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -CF2H로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은 Rj 및 Rk가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하거나, 또는 둘 다 -F, 또는 둘 다 -CH3으로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은 Rn 및 Ro가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 둘 다 1 또는 2개의 -CH3, -CF3 또는 -CF2H로 임의로 치환된 모르폴린 또는 N-아세틸피페라진을 형성하는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면 본 발명은 상기 실시양태의 임의의 치환기가 상기 실시양태 중 1개 이상으로부터의 임의의 다른 치환기 또는 치환기들과 조합될 수 있는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화합물을 포함한다:
6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
1-벤질-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-벤질-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
1-{3-[(1R)-1-({6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
1-{3-[(1R)-1-({6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
6-(디메틸포스포릴)-2,7-디메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
1-{3-[(1R)-1-({6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
(2RS)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸헥산-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (거울상이성질체 1)
6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (거울상이성질체 2)
4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-8-올
1-아세틸-4-[8-히드록시-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르브알데히드
1-에탄티오일-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸퀴나졸린-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올
1-아세틸-4-[8-(히드록시메틸)-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[8-시클로프로필-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[8-(디플루오로메틸)-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[8-(메톡시메틸)-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
(2RS)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-8-에틸-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로부탄-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-(메탄술포닐)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세트산
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-N-시클로프로필-2,2-디플루오로아세트아미드
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N,N-디메틸아세트아미드
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로아세트아미드
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미드
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로아세트아미드
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-N-에틸-2,2-디플루오로아세트아미드
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N,N-디메틸아세트아미드
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미드
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-메틸-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(프로판-2-일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-벤질-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
6-(디메틸포스포릴)-N-{(1R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
N-[(1R)-1-(3-브로모-2-플루오로페닐)에틸]-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[2,5-디메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-2,5-디히드로-1H-1람다5아미노-포스폴-1-온
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로(2H2)에탄-1-올
1-(4-{[(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시(2H2)에틸]-2-플루오로페닐}에틸]아미노}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1람다5-포스폴란-1-온
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디에틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로부탄-2-올 (부분입체이성질체 1)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올 (부분입체이성질체 1)
1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (부분입체이성질체 1)
1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}-2-메틸프로판-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}-2-메틸프로판-2-올 (부분입체이성질체 1)
1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}-2-메틸프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 1)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 3)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 4)
(2R*)-1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}프로판-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
(2R*)-1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}프로판-2-올 (부분입체이성질체 1)
(2R*)-1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
(2R*)-1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}프로판-2-올
(2R*)-1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}프로판-2-올 (부분입체이성질체 3)
(2R*)-1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}프로판-2-올 (부분입체이성질체 4)
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-2,5-디히드로-1H-1람다5아미노-포스폴-1-온
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올 (부분입체이성질체 2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로부탄-2-올 (부분입체이성질체 2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디에틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
tert-부틸 4-[2,8-디메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트
6-(디에틸포스포릴)-N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
N-{(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
1-[4-({(1R)-1-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
6-(디에틸포스포릴)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
N-{(1R)-1-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
1-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
1-[2,7-디메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
6-(디메틸포스포릴)-7-메톡시-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2,7-디메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
1-{3-[(1R)-1-{[6-(디에틸포스포릴)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
1-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)퀴나졸린-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
1-벤질-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)퀴나졸린-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}퀴나졸린-4-아민
1-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-온
1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-온
1-(4-{[(1R)-1-{3-[(2R*)-1,1-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-플루오로페닐}에틸]아미노}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1람다5아미노-포스폴란-1-온 (부분입체이성질체 1)
1-(4-{[(1R)-1-{3-[(2R*)-1,1-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-플루오로페닐}에틸]아미노}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1람다5아미노-포스폴란-1-온 (부분입체이성질체 2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체의 혼합물)
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체 1)
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체 2)
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체의 혼합물)
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체 1)
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체 2)
N-{(1R)-1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
N-{(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
1-{3-[(1R)-1-{[6-(디에틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
1-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
1-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸퀴나졸린-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
2-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
2-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올 (부분입체이성질체 1)
2-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올 (부분입체이성질체 2)
2,2-디플루오로-2-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}에탄-1-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
2,2-디플루오로-2-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}에탄-1-올 (부분입체이성질체 1)
2,2-디플루오로-2-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}에탄-1-올 (부분입체이성질체 2)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-올 (부분입체이성질체 1)
(2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-올 (부분입체이성질체 2)
1-아세틸-4-(2-메틸-4-{[(1S)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐](2H4)에틸]아미노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[7-메톡시-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[2,7-디메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
(R)-1-(4-(2,8-디메틸-4-((1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)에탄-1-온
1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로파노일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르보닐}시클로프로판-1-카르보니트릴
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(2-메틸프로파노일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(메톡시아세틸)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-[(2R)-2-메톡시프로파노일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(옥세탄-3-카르보닐)-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-[1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-카르보닐]-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
3-{4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-일}-3-옥소프로판니트릴
1-(시클로프로판카르보닐)-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(옥세탄-3-카르보닐)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-{4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르보닐}시클로프로판-1-카르보니트릴
1-(1-플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-[1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-카르보닐]-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(2-메틸프로파노일)-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-(시클로프로판카르보닐)-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-(시클로프로판카르보닐)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-[(2S)-2-메톡시프로파노일]-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-(메톡시아세틸)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-[1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르보닐]-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(시클로프로판카르보닐)-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)메탄술폰아미드
N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(시클로프로판카르보닐)-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)아세트아미드
N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(시클로프로판카르보닐)-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)-N-메틸메탄술폰아미드
N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(시클로프로판카르보닐)-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)-N-메틸아세트아미드
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복스아미드
N-시클로프로필-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-1-카르복스아미드
N-(2,2-디플루오로에틸)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복스아미드
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복스아미드
에틸 4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트
N,N-디메틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복스아미드
에틸 4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-메틸페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
(R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)에탄-1-온
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[2-(디플루오로메틸)-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[2-클로로-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)퀴나졸린-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)메탄술폰아미드
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)아세트아미드
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)-N-메틸메탄술폰아미드
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)-N-메틸아세트아미드
N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)-N-시클로프로필아세트아미드
1-(디플루오로아세틸)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
4-[4-({(1R)-1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(디플루오로아세틸)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
1-(디플루오로아세틸)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-(디플루오로아세틸)-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
1-(디플루오로아세틸)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)퀴나졸린-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
본 발명의 추가 실시양태는 X1이 CH를 나타내는 것인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 X2가 CRa를 나타내는 것인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 X2가 N을 나타내는 것인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 X3이 CRa를 나타내는 것인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 X3이 N을 나타내는 것인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 X4가 CH를 나타내는 것인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 X4가 N을 나타내는 것인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Y가 O를 나타내는 것인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R1이 -CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R1이 -CH2-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R1이 -CH(CH3)2인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R2가 -CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R2가 -CH2-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R2가 -CH(CH3)2인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R1, R2가 이들이 부착되어 있는 인 원자와 함께
Figure pct00017
을 형성하는 것인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R1, R2가 이들이 부착되어 있는 인 원자와 함께
Figure pct00018
을 형성하는 것인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R1, R2가 이들이 부착되어 있는 인 원자와 함께
Figure pct00019
을 형성하는 것인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R3이 -CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R3이 -CHF2인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R3이 -CF3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R3이 -Cl인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R4가 -H인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R4가 -NH2인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R4가 -CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -Br인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-H인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-F인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-CH2-OH인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-CD2-OH인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-CH2-OCH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-CH(CH3)-OH인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-CH(CH2-CH3)-OH인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-C(CH3)2-OH인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-C(CH3)2-OCH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-CH(CH(CH3)2)-OH인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-CH(C(CH3)3)-OH인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-C(CH3)(CH2-CH2-CH2-CH3)-OH인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-C(=O)-CH(CH3)2인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-C(=O)-C(CH3)3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-C(=O)-OH인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-C(=O)-NH2인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-C(=O)-N(CH3)2인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-C(=O)-NH-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-C(=O)-NH-CH2-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-C(=O)-NH-시클로프로필인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-CH2-NH-SO2-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-CH2-N(CH3)-SO2-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-CH2-NH-C(=O)-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF2-CH2-N(CH3)인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R6이 -H인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R6이 -CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R6이 -Fl인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R6이 -Cl인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Ra가 -H인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Ra가 -CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Ra가 -CH2-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Ra가 -CF3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Ra가 -CHF2인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Ra가 -CH2-OH인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Ra가 -CH2-O-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Ra가 -OH인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Ra가 -OCH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Ra가 -시클로프로필인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -H인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -CH(CH3)2인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -CH2-페닐인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-H인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-CH2F인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-CH(CH3)2인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-CH(CH3)-OH인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-CH(CH3)-O-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이
Figure pct00020
인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이
Figure pct00021
인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이
Figure pct00022
인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이
Figure pct00023
인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이
Figure pct00024
인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이
Figure pct00025
인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이
Figure pct00026
인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이
Figure pct00027
인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이
Figure pct00028
인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-CH2-CN인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-CH2-O-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-O-C(CH3)3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-O-CH2-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-NH2인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-N(CH3)2인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-CH2-CHF2인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=O)-NH-시클로프로필인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -C(=S)-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이 -SO2-CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이
Figure pct00029
인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rr이
Figure pct00030
인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rs가 -CD3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rs가 -CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rt가 -H인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 Rt가 D인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R1 및 R2 둘 다가 -CH3인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 R5가 -CF3이고, R6이 -F인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태는 X2가 N이고 X3이 CH인 상기 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
제1 측면의 특정한 추가 실시양태에서, 본 발명은 표제 "본 발명의 제1 측면의 추가 실시양태" 하에 상기 언급된 실시양태 중 2개 이상의 조합을 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포함한다.
본 발명은 중간체 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포함한다.
본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
화학식 (I)의 본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 1 내지 12에 따라 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로의 합성 경로를 예시하며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 반응식 1 내지 12에 예시된 바와 같은 변환 순서는 다양한 방식으로 변형될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 이들 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 임의의 치환기, R1, R2, R3, R4, R5, R6 또는 Y의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 가능하게 하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물의 여러 제조 경로가 반응식 1 내지 12에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 중간체 화합물을 포함한다.
본 발명은 상기 중간체 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합을 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 예측할 수 없었던 가치있는 약리학적 작용 스펙트럼을 입증한다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 SOS1을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 상기 화합물은 인간 및 동물에서 질환, 바람직하게는 과다증식성 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 억제, 차단, 감소, 저하 등, 및/또는 아폽토시스의 생성에 이용될 수 있다. 이 방법은 장애의 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에게 장애를 치료하는 데 효과적인 양의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함한다.
과다증식성 장애는, 예를 들어 건선, 켈로이드, 및 피부에 영향을 미치는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방암, 호흡기도암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 그의 원격 전이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관 상피내 암종 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
호흡기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
웅성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
자성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장 직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종), 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순암 및 구강암 및 편평 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병, 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 과도한 및/또는 비정상적 혈관신생과 연관된 질환을 비롯한 혈관신생 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
혈관신생의 부적절한 이소성 발현은 유기체에 유해할 수 있다. 다수의 병리학적 상태는 외래 혈관의 성장과 연관된다. 이들은, 예를 들어 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄, 및 미숙아 망막병증 [Aiello et al., New Engl. J. Med., 1994, 331, 1480 ; Peer et al., Lab. Invest., 1995, 72, 638], 연령-관련 황반 변성 (AMD) [Lopez et al., Invest. Opththalmol. Vis. Sci., 1996, 37, 855], 신생혈관 녹내장, 건선, 수정체후 섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 류마티스 관절염 (RA), 재협착, 스텐트내 재협착, 혈관 이식편 재협착 등을 포함한다. 또한, 암성 및 신생물성 조직과 연관된 증가된 혈액 공급은 성장을 촉진하여 급속한 종양 확장 및 전이를 유도한다. 더욱이, 종양에서의 새로운 혈관 및 림프관의 성장은 재생 세포에 대한 탈출 경로를 제공하여, 암의 전이 및 그에 따른 확산을 촉진한다. 따라서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 혈관 형성을 억제 및/또는 감소시킴으로써; 내피 세포 증식, 또는 혈관신생에 수반되는 다른 유형을 억제, 차단, 저하, 감소 등을 시킴으로써, 뿐만 아니라 이러한 세포 유형의 세포 사멸 또는 아폽토시스를 유발함으로써 상기 언급된 혈관신생 장애 중 임의의 것을 치료 및/또는 예방하는 데 이용될 수 있다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화되어 있지만, 또한 다른 포유동물에서 유사한 병인으로 존재하고, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본원 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태를 퇴치, 완화, 감소, 경감, 개선시키기 위한 대상체의 관리 또는 치유에 사용된다.
본 발명의 화합물은 특히 종양 성장 및 전이의 치료 및 예방, 즉 방예에서, 특히 종양 성장의 사전-치료의 존재 또는 부재 하에 모든 적응증 및 병기의 고형 종양에 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물과 조합된 화학요법제 및/또는 항암제의 사용은
1. 작용제 단독의 투여와 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 또는 심지어 종양을 제거하는 데 있어서 보다 우수한 효능을 제공하고/거나,
2. 보다 적은 양으로 투여되는 화학요법제의 투여를 제공하고/거나,
3. 유해한 약리학적 합병증이 단일 작용제 화학요법 및 특정의 다른 조합 요법에 의해 관찰되는 것보다 더 적고, 환자에서 내약성이 우수한 화학요법 치료를 제공하고/거나,
4. 포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 상이한 암 유형의 치료를 제공하고/거나,
5. 치료되는 환자 중에서 보다 높은 반응률을 제공하고/거나,
6. 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료되는 환자 중에서 보다 긴 생존 시간을 제공하고/거나,
7. 보다 긴 종양 진행 시간을 제공하고/거나,
8. 다른 암 작용제 조합물이 길항 효과를 생성하는 공지된 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 작용제의 효능 및 내약성만큼 우수한 효능 및 내약성 결과를 제공할 것이다.
또한, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 또한 방사선요법 및/또는 외과적 개입과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 세포를 방사선에 대해 감작화시키는 데 사용될 수 있으며, 즉 세포의 방사선 처리 전에 세포를 본 발명의 화합물로 처리하는 것은 세포가 본 발명의 화합물로의 임의의 처리의 부재 하에 있는 경우보다 세포가 DNA 손상 및 세포 사멸에 보다 감수성이게 한다. 한 측면에서, 세포는 본 발명의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물로 처리된다.
따라서, 본 발명은 또한 세포에 본 발명의 1종 이상의 화합물을 통상의 방사선 요법과 조합하여 투여하는, 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포를 세포 사멸을 유발하거나 유도하기 위한 세포의 처리 전에 세포를 본 발명의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물로 처리하는, 세포를 세포 사멸에 대해 보다 감수성이게 하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 세포를 본 발명의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물로 처리한 후에, 세포를 적어도 1종의 화합물 또는 적어도 1종의 방법 또는 그의 조합으로 처리하여, 정상 세포의 기능을 억제하거나 세포를 사멸시키는 목적을 위한 DNA 손상을 유발한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리함으로써 세포를 사멸시키며, 즉 세포를 본 발명의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물로 처리하여 세포를 세포 사멸에 대해 감수성화시킨 후에, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 본 발명에 유용한 DNA 손상 작용제는 화학요법제 (예를 들어 시스 플라틴), 이온화 방사선 (X선, 자외 방사선), 발암원, 및 돌연변이유발원을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 세포는 DNA 손상을 유발하거나 유도하는 적어도 1종의 방법으로 세포를 처리함으로써 사멸된다. 이러한 방법은 경로가 활성화될 때 DNA 손상을 일으키는 세포 신호전달 경로의 활성화, 경로가 억제될 때 DNA 손상을 일으키는 세포 신호전달 경로의 억제, 및 DNA 손상을 일으키는 세포의 생화학적 변화의 유도를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비제한적 예로서, 세포에서의 DNA 복구 경로를 억제하여, DNA 손상의 복구를 방지하고 세포에서의 DNA 손상의 비정상적 축적을 유발할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 세포에서의 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도 전에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 세포에서 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도와 병용하여 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 세포에서의 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도가 시작된 직후에 세포에 투여된다.
또 다른 측면에서, 세포는 시험관내 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 생체내 세포이다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 과다증식성 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 제약 활성은 SOS1 억제제로서의 그의 활성에 의해 설명될 수 있다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 과다증식성 장애, 특히 SOS1와 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 과다증식성 장애, 특히 SOS1와 연관된 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 과다증식성 장애, 특히 SOS1와 연관된 질환의 치료 또는 예방 방법에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 질환, 특히 과다증식성 장애, 특히 SOS1와 연관된 질환의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물, 바람직하게는 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 사용하는, 질환, 특히 과다증식성 장애, 특히 SOS1와 연관된 질환의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물, 및 1종 이상의 부형제, 특히 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물, 특히 의약을 포함한다. 이러한 제약 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물, 특히 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국부 활성을 갖는 것이 가능하다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예컨대 예를 들어, 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 질, 피부, 경피, 결막, 귀 경로를 통해 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
이들 투여 경로를 위해, 본 발명에 따른 화합물이 적합한 투여 형태로 투여되는 것이 가능하다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는 관련 기술분야에 공지된 투여 형태, 예컨대 예를 들어, 정제 (비코팅된 또는 코팅된 정제, 예를 들어 지연 용해되거나 불용성인 장용 또는 제어 방출 코팅을 가짐), 경구-붕해 정제, 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 본 발명에 따른 화합물을 제제화하는 것이 가능하다. 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태의 본 발명에 따른 화합물을 상기 투여 형태에 혼입시키는 것이 가능하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예는 흡입을 위한 제약 형태 [특히 분말 흡입기, 네뷸라이저], 점비제, 비강 용액, 비강 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제/필름/웨이퍼/캡슐; 좌제; 점안제, 안연고, 안구 조, 안구 삽입물, 점이제, 귀 스프레이, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰; 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예컨대 예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 발포체, 살포 분말, 이식물 또는 스텐트이다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태에 혼입될 수 있다. 이는 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 제약상 적합한 부형제는 특히 하기를 포함한다:
· 충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 (예컨대 예를 들어, 아비셀(Avicel)®), 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 (예컨대 예를 들어, 디-카포스(Di-Cafos)®)),
· 연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
· 좌제용 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방),
· 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
· 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알콜 (예컨대 예를 들어, 라네트(Lanette)®), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대 예를 들어, 스판(Span)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대 예를 들어, 트윈(Tween)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 (예컨대 예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 (예컨대 예를 들어, 플루로닉(Pluronic)®),
· 완충제, 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),
· 등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),
· 흡착제 (예를 들어 고분산 실리카),
· 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 (예컨대 예를 들어, 카르보폴(Carbopol)®); 알기네이트, 젤라틴),
· 붕해제 (예를 들어 개질된 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대 예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)®), 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 (예컨대 예를 들어, 악디솔(AcDiSol)®)),
· 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 (예컨대 예를 들어, 에어로실(Aerosil)®)),
· 필름용 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예컨대 예를 들어, 콜리돈(Kollidon)®), 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 예컨대 예를 들어, 유드라짓(Eudragit)®)),
· 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),
· 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대 예를 들어, 유드라짓®), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대 예를 들어, 콜리돈®), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),
· 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
· 침투 증진제,
· 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
· 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),
· 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예컨대 산화철, 이산화티타늄),
· 향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 통상적으로 1종 이상의 제약상 적합한 부형제(들)와 함께 포함하는 제약 조성물, 및 본 발명에 따른 그의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 특히 과다증식성 장애, 특히 SOS1과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명의 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및 적어도 1종 이상의 추가의 활성 성분을 포함하는 제약 조합물, 특히 의약을 포함한다.
특히, 본 발명은 하기를 포함하는 제약 조합물을 포함한다:
· 1종 이상의 제1 활성 성분, 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 및
· 과다증식성 장애, 특히 SOS1과 연관된 질환의 치료에 적합한 1종 이상의 추가의 활성 성분.
본 발명에서 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 조합물은 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트일 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 예를 들어 제1 활성 성분, 예컨대 본 발명의 화학식 (I)의 1종 이상의 화합물, 및 추가의 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 하나의 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물로, 예컨대 제제로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되고, 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 1개 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두고 투여되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 또는 조합물이 허용되지 않는 유해 효과를 유발하지 않는 경우에 1종 이상의 다른 제약 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 제약 조합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 항암제와 조합될 수 있다.
항암제의 예는 하기를 포함한다:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아베마시클립, 아비라테론, 아칼라브루티닙, 아클라루비신, 아달리무맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렉티닙, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알파라딘, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 아네투맙 라브탄신, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아팔루타미드, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 악시캅타진 실로류셀, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베실레소맙, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 블리나투모맙, 보르테조밉, 보수티닙, 부세렐린, 브렌툭시맙 베도틴, 브리가티닙, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 칼시토닌, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르바마제핀 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세미플리맙, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코비메티닙, 코판리십, 크리산타스파제, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다로루타미드, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 디안히드로갈락티톨, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 디누툭시맙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 두르발루맙, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘로투주맙, 엘트롬보팍, 에나시데닙, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 종자, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙,이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 이노투주맙 오조가미신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 익사조밉, 란레오티드, 란소프라졸, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 렌바티닙, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 루테튬 Lu 177 도타테이트, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미도스타우린, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 엠바시, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네시투무맙, 네다플라틴, 넬라라빈, 네라티닙, 네리드론산, 네투피탄트/팔로노세트론, 니볼루맙, 펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 닌테다닙, 니라파립, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔라듐-103 종자, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 파노비노스타트, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리보시클립, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 롤라피탄트, 로미뎁신, 로미플로스팀, 로무르티드, 루카파립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사릴루맙, 사투모맙, 세크레틴, 실툭시맙, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소니데깁, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 탈리모겐 라헤르파렙벡, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테셀류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 티사젠렉류셀, 티슬렐리주맙, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.
과다증식성 일반 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는 데 사용되는 공지된 활성 성분 또는 의약의 결과와의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량이 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여되는 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회의 투여 범위일 것이다. 또한, 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체 균형에 유익하도록 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"가 가능하다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유하는 것이 가능하고, 1일에 1회 이상 또는 1일에 1회 미만으로 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하는 데 필요한 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 총 체중일 것이다.
물론, 각각의 환자에 대한 구체적 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상의 치료 시험을 이용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
실험 섹션
NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에 나타난 바와 같이 언급되며, 가능한 보다 고차인 효과는 고려되지 않았다.
선택된 화합물의 1H-NMR 데이터는 1H-NMR 피크목록의 형태로 열거된다. 여기서, 각각의 신호 피크에 대해 δ 값 (ppm)을 제공하고, 이어서 신호 강도를 둥근 괄호 안에 기록하였다. 상이한 피크로부터의 δ 값-신호 강도 쌍은 콤마에 의해 분리된다. 따라서, 피크목록은 다음과 같은 일반적 형태에 의해 기재된다: δ1 (강도1), δ2 (강도2), ... , δi (강도i), ... , δn (강도n).
예리한 신호의 강도는 인쇄된 NMR 스펙트럼에서의 신호의 높이 (cm)와 상관관계가 있다. 다른 신호와 비교할 때, 이 데이터는 신호 강도의 실제 비율과 상관관계가 있을 수 있다. 넓은 신호의 경우, 1개 초과의 피크, 또는 스펙트럼에 나타난 가장 강한 신호와 비교하여 그의 상대 강도와 함께 신호의 중심이 표시된다. 1H-NMR 피크목록은 전형적 1H-NMR 판독과 유사하며, 따라서 통상적으로 전형적 NMR 해석에 열거된 모든 피크를 포함한다. 또한, 전형적인 1H-NMR 출력물과 유사하게, 피크목록은 용매 신호, 특정한 목적 화합물의 입체이성질체로부터 유래된 신호, 불순물의 피크, 13C 위성 피크, 및/또는 회전 측파대를 나타낼 수 있다. 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 전형적으로 목적 화합물 (예를 들어, >90%의 순도)의 피크와 비교하여 보다 낮은 강도로 나타내어진다. 이러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정한 제조 방법에 전형적일 수 있고, 따라서 그의 피크는 "부산물 지문"에 기초하여 제조 방법의 재현을 확인하는 것을 도울 수 있다. 공지된 방법 (MestReC, ACD 시뮬레이션, 또는 실험적으로 평가된 기대값의 사용에 의해)에 의해 목적 화합물의 피크를 계산하는 전문가는, 임의로 추가의 강도 필터를 사용하여, 필요에 따라 목적 화합물의 피크를 단리할 수 있다. 이러한 수행은 전형적 1H-NMR 해석에서의 피크-선별과 유사할 것이다. NMR 데이터를 피크목록 형태로 보고하는 것에 관한 상세한 설명은 간행물 ["Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" (http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 01 Aug 2014] 참조)에서 살펴볼 수 있다. 연구 개시내용 데이터베이스 번호 605005에 기재된 바와 같은 피크 선별 상용법에서, 파라미터 "최소높이"는 1% 내지 4%로 조정될 수 있다. 그러나, 화학 구조에 따라 및/또는 측정된 화합물의 농도에 따라, 파라미터 "최소높이"를 <1%로 설정하는 것이 합리적일 수 있다.
화학 명칭은 ACD/랩스(ACD/Labs)로부터의 ACD/명칭 소프트웨어를 사용하여 생성하였다. 일부 경우에, 상업적으로 입수가능한 시약의 일반적으로 허용되는 명칭을 ACD/명칭 생성된 명칭 대신에 사용하였다.
하기 표 1은 본문 내에서 설명되지 않는 한 본 단락 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 열거한다. 다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.
표 1: 약어
하기 표는 본원에 사용된 약어를 열거한다.
Figure pct00031
Figure pct00032
다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.
본 출원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기재된 실시예 시험 실험은 본 발명을 예시하는 역할을 하며, 본 발명은 주어진 실시예로 제한되지 않는다.
실험 섹션 - 일반적 부분
합성이 실험 부분에 기재되지 않은 모든 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 화합물이거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방법이 존재할 수 있다. 일부 경우에, 정제가 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 불순물은 적합한 용매를 사용하여 제거될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 크로마토그래피, 특히 예를 들어 사전 패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 바이오타지 SNAP 카트리지 KP-Sil® 또는 KP-NH®를 바이오타지 자동정제기 시스템 (SP4® 또는 이솔레라 포(Isolera Four)®) 및 용리액, 예컨대 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 조합하여 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은, 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전기분무 이온화 질량 분광계가 장착된 워터스(Waters) 자동정제기를, 적합한 사전패킹된 역상 칼럼, 및 첨가제, 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아를 함유할 수 있는 용리액, 예컨대 물 및 아세토니트릴의 구배와 조합하여 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
일부 경우에, 상기 기재된 바와 같은 정제 방법은 염의 형태로, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우에, 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염의 형태로, 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우에, 예를 들어 암모늄 염의 형태로 충분히 염기성 또는 산성 관능기를 보유하는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 유형의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변환될 수 있거나, 또는 후속 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 단리되고 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 특정 형태 (예를 들어 염, 유리 염기 등)가 반드시 특정 생물학적 활성을 정량화하기 위해 상기 화합물이 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태는 아니라는 것이 이해되어야 한다.
실험 섹션 - 일반적 절차
본 발명의 화합물은 하기 섹션에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로의 일반적 합성 경로를 예시하고, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 반응식에 예시된 바와 같은 변환 순서는 다양한 방식으로 변형될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 임의의 치환기의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 교환, 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 가능하게 하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [P.G.M. Wuts 및 T.W. Greene in "Protective Groups in Organic Synthesis", 4'" edition, Wiley 2006] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재되어 있다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 상기 단계 사이에 후처리를 수행하지 않으면서 2개 이상의 연속적 단계, 예를 들어 "원-포트" 반응을 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성은 바람직하게는 반응식 1-12에 제시된 일반적 합성 순서에 따라 수행된다.
반응식 1
Figure pct00033
반응식 1: 화학식 (IX)의 화합물의 제조를 위한 합성 경로, 여기서 X1, X2, X3은 상기 화학식 (I)에 주어진 의미를 갖고, Ra*는 이탈기, 예를 들어 (비제한적), 할라이드, 바람직하게는 클로로, 브로모이고, Rb*는 보호기를 나타낸다. Rb*는 예를 들어 (비제한적), 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 및 벤질일 수 있다. R3은 예를 들어 (비제한적으로) H, (플루오린화) 알킬이다. LG는 도시된 바와 같은 이탈기, 예컨대 예를 들어 할라이드, 바람직하게는 클로로, 알킬술포닐, 알킬술포네이트, 및 아릴술포네이트를 나타낸다.
단계 1 → 화학식 (IX) (반응식 1)
비시클릭 피리미딘 형성: 제1 단계에서 화학식 (II)의 할로겐 치환된 벤조산 유도체 (이는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재되어 있을 수 있음)는 문헌 절차와 유사하게 상응하는 비시클릭 피리미딘 (IX)으로 전환될 수 있다. 전형적으로, 유도체 (II)는 바람직하게는 승온 하에, 임의로 고압 하에, 물 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물, 예컨대 예를 들어 1,2-디클로로에탄, THF, 메탄올, 에탄올 중에서 암모니아와 반응하여 화학식 (III)의 유도체를 형성한다. 예를 들어, WO2017069275, US20030199511 및 US20030187026 및 그의 참고문헌을 참조한다. 대안적으로, 유도체 (II)는 유기 용매 중에서, 임의로 한 방울의 DMF를 사용하여, 임의로 승온에서, 유기 용매 중에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환될 수 있다. 상응하는 산 클로라이드는, 임의로 유기 용매 예컨대 예를 들어 DMF, 톨루엔, 1,4-디옥산 /물 중에서 승온에서, 임의로 리간드의 존재 하에 금속-촉매화 반응을 사용하여, DMAP의 존재 또는 부재 하에, 이미드아미드 또는 그의 염과 무기 염기 예컨대 예를 들어 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 유기 염기 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘으로 처리될 수 있다. 예를 들어, WO2007134986, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 23, 3013] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 2 → 화학식 (IX) (반응식 1)
비시클릭 피리미딘 형성: 대안적으로, 화학식 (III)의 아미노 치환된 벤조산 유도체 (이는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재되어 있을 수 있음)는 문헌 절차와 유사하게 상응하는 비시클릭 피리미딘 (IX)으로 전환될 수 있다. 전형적으로, 유도체 (III)을 승온에서 유기 용매, 예컨대 예를 들어 DMF 중에서 아세트아미딘 또는 이미드아미드, 임의로 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 피리딘과 반응시킨다. 예를 들어, WO2004071460, WO2015155306 및 문헌 [Chem. Med. Chem., 2014, 9, 2516]을 참조한다.
단계 3 → 화학식 (IX) (반응식 1)
비시클릭 피리미딘 형성: 대안적으로, 화학식 (IV)의 할로겐 치환된 벤조산 에스테르 유도체 (이는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재될 수 있음)는 문헌과 유사하게 상응하는 비시클릭 피리미딘 IX로 전환될 수 있다. 전형적으로, 유도체 (IV)를 임의로 유기 용매, 예컨대 예를 들어 DMF, 톨루엔, 1,4-디옥산 /물 중에서 승온에서 임의로 리간드의 존재 하에 금속-촉매된 반응을 사용하여, DMAP의 존재 또는 부재 하에 이미드아미드 또는 그의 염, 무기 염기, 예컨대 예를 들어 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 유기 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 또는 피리딘과 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Chem. Commun., 2008, 6333; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23, 3325]; WO2018118735, WO2007134986 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 4 → 화학식 (IX) (반응식 1)
비시클릭 피리미딘 형성: 대안적으로, 화학식 (V)의 아미노 치환된 벤조산 에스테르 유도체 (이는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재되어 있을 수 있음)는 문헌 절차와 유사하게 상응하는 비시클릭 피리미딘 (IX)으로 전환될 수 있다. 전형적으로, 유도체 (V)를 산 또는 염기의 존재 하에 물 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물, 예컨대 예를 들어 DMF, 톨루엔, 1,4-디옥산 /물 중에서 승온에서 니트릴, 카르복실산 클로라이드, 카르복실산 무수물, 이미드아미드 또는 그의 염과 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem., 2018, 61, 3389; J. Med. Chem., 2019, 62, 9772]; WO2004071460, WO2007134986 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 5 → 화학식 (IX) (반응식 1)
비시클릭 피리미딘 형성: 대안적으로, 화학식 (VI)의 벤족사지논 유도체 (이는 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 절차와 유사하게 제조될 수 있음)는 문헌 절차와 유사하게 상응하는 비시클릭 피리미딘 (IX)으로 전환될 수 있다. 전형적으로, 유도체 (VI)를 승온에서 유기 용매 중에서 아세트산암모늄과 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem., 2019, 62, 9772; J. Med. Chem., 2011, 54, 6734; Bioorg. Med. Chem., 2014, 22, 5487] 또는 WO2005105760 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 6 → 화학식 (IX) (반응식 1)
비시클릭 피리미딘 형성: 대안적으로, 화학식 (VII)의 벤조산 아미드 유도체 (이는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재되어 있을 수 있음)는 문헌 절차와 유사하게 상응하는 비시클릭 피리미딘 (IX)으로 전환될 수 있다. 전형적으로, 유도체 (VII)를 용매, 예컨대 물 중에서 승온에서 염기, 예컨대 수산화나트륨과 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Monatshefte Fuer Chemie, 1987, 118, 399]; WO2007134986, WO2013016999; WO2012028578 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 7 → 화학식 (IX) (반응식 1)
비시클릭 피리미딘 형성: 대안적으로, 화학식 (VIII)의 아미노 벤조산 아미드 유도체 (이는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재되어 있을 수 있음)는 문헌 절차와 유사하게 상응하는 비시클릭 피리미딘 (IX)으로 전환될 수 있다. 전형적으로, 유도체 (VIII)를 승온에서 유기 산, 유기 산 아미드 또는 카르복실산 무수물과, 또는 구리-촉매 반응을 사용하여, 임의로 염기, 물 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물과, 바람직하게는 승온에서 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Eur. J. Org. Chem., 2020, 2730; Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy, 1985, 37, 541; Heterocycles, 2015, 90, 857; Yakugaku Zasshi, 1977, 97, 1022] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (IX) → (X) (반응식 1)
히드록실 기의 이탈기로의 전환
다음 단계 (반응식 1)에서, 화합물 (IX)는 문헌 절차와 유사하게 이탈기 (LG)를 보유하는 상응하는 유도체 (X)로 전환될 수 있다.
LG = 클로로 또는 브로모인 경우, 전형적으로 각각 옥시삼염화인 또는 옥시삼브로민화인을, N,N-디메틸아닐린 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재, 유기 용매, 예컨대 예를 들어 톨루엔의 존재 또는 부재 하에 승온에서 사용한다. 예를 들어, US2012/53174; WO2012/30912 또는 WO2012/66122 및 그의 참고문헌을 참조한다.
LG = 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포네이트인 경우, 전형적으로 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드, 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민 및/또는 DMAP를, 유기 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 중에서 사용한다. 예를 들어, WO2010/99379, US2012/53176 및 그의 참고문헌을 참조한다.
LG = 토실레이트인 경우, 전형적으로 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드, 염기 예컨대 예를 들어 트리에틸아민 또는 탄산칼륨 및/또는 DMAP를, 유기 용매 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 사용한다. 예를 들어, 문헌 [Org. Lett., 2011, 4374] 또는 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 2663] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
LG = 트리플루오로메탄술포네이트인 경우, 전형적으로 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 및/또는 DMAP를 유기 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 중에서 사용한다. 예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 2015, 13433] 또는 WO2014/100501 및 그의 참고문헌을 참조한다.
반응식 2
Figure pct00034
반응식 2: 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 합성 경로, 여기서 Ra*는 이탈기, 예를 들어 (비제한적) 할라이드, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타내고, Rc*는 R5의 보호된 유도체를 나타낸다. Rd* 및 Re*는 화학식 (I)에서와 같은 R1 및 R2 또는 그의 (보호된) 유도체이다. Rf*는 H 또는 이탈기, 예컨대 예를 들어 클로로이다. LG는 반응식 1에 도시된 바와 같이, 이탈기, 예컨대 예를 들어 할라이드, 바람직하게는 클로로, 알킬술포닐, 알킬술포네이트 또는 아릴술포네이트를 나타낸다.
화학식 (XII)의 화합물은 공공 도메인에 널리 공지되어 있고, 탈수 접합 방법을 사용하여 화학식 (IX)의 화합물과 화학식 (XI)의 화합물로부터 형성할 수 있다. 이러한 방법은 커플링 시약 예컨대 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (pyBOP)를 사용하는 것으로 공지되어 있으며, 문헌 [J. Org. Chem., 2007, 72, 10194; Advanced Synthesis & Catalysis, 2018, 360, 4764; Bioorg. Med. Chem., 2019, 27, 931; WO 2011028741 A1]의 교시내용을 참조하고; 공공 도메인에 공지되어 있다.
대안적으로, 화학식 (XII)의 화합물은 2-단계 공정으로 형성될 수 있으며, 이에 의해 화학식 (IX)의 화합물은 널리 문서화된 표준 방법을 사용하여, 예컨대 옥시삼염화인을 사용하여 LG = Cl, 또는 옥시삼브로민화인을 사용하여 LG = Br, 또는 전형적으로 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드, 유기 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민 또는 탄산칼륨 및/또는 DMAP를 사용하여 LG = 토실레이트인 화학식 (X)의 화합물로 전환된다. 예를 들어, 문헌 [Org. Lett., 2011, 4374] 또는 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 2663] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
후속적으로, 화학식 (X)의 화합물은 공공 도메인에 널리 문서화되어 있고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 화학식 (XI)의 화합물과의 친핵성 치환 반응 (SNAr)을 사용하여 화학식 (XII)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (XIV)의 화합물은 문헌-공지된 방법을 사용하여 화학식 (XIII)의 화합물과 함께 화학식 (XII)의 화합물로부터 형성될 수 있다. 화학식 (XIII)의 화합물은 공공 도메인에 널리 공지되어 있거나, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어 (비제한적) Rf*가 H인 경우에, 금속 촉매된 반응이 수행될 수 있다. 예를 들어, US2019/270704, 2019, A1; US2015/225436, 2015, A1 또는 문헌 [J. Med. Chem. 2020, 63, 7081] 및 그의 참고문헌의 교시를 참조한다. Rf*가 이탈기 (비제한적), 예컨대 예를 들어 클로로인 경우에, 친핵성 치환 반응이 수행될 수 있다. 예를 들어, WO2008/110611, 2008, A1 또는 문헌 [J. Med. Chem. 2020, 63, 7081] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
후속적으로, 화학식 (XIV)의 화합물은 널리 문서화된 표준 방법, 예컨대 (비제한적) 관능기 조작을 사용함으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어 (비제한적) Rc*가 화학식 (I)에서 R5의 보호된 유도체인 경우에, 보호기의 제거가 수행될 수 있다. Rd* 및 Re*에 대한 추가의 관능기 조작은 문헌과 유사하게 수행될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [J. Med. Chem. 2020, 63, 7081] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
Y = S인 경우에, 예를 들어 CN109776607, 2019, A 또는 문헌 [Synthesis 2020, 52, 141]을 참조한다.
반응식 3
Figure pct00035
반응식 3: 화학식 (XVI)의 화합물의 제조를 위한 합성 경로, 여기서 X'3은 X3의 하위세트를 나타내고 (여기서 X3은 N이 아님), X4, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 의미를 갖는다. Rc*는 화학식 (I)에서와 같은 R5 또는 R5의 보호된 유도체이다.
반응식 3에 나타낸 반응은 통상의 기술자에게 공지된 상이한 화학을 사용하여 수행될 수 있다.
예를 들어, 상업적으로 입수가능한 화합물 (A1)은 공지된 절차에 의해 화합물 (A2)로 변환될 수 있다 (예를 들어, WO2008/130021, 2008, A2 참조). 화합물 (A2)는 반응식 1에 기재된 바와 같이 화합물 (A3)으로 고리화될 수 있다. 화합물 (A4)는 유기 용매, 예컨대 예를 들어 DMSO 중에서 RT에서 NaSMe로의 친핵성 방향족 치환 (SnAr)에 의해 화합물 (A3)으로부터 수득될 수 있다 (예를 들어, US2014/336190, 2014, A1, Tetrahedron, 2002, 58, 4931, WO2010/24451, 2010, A1 참조). 화학식 (XV)의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같이 화합물 A4로부터 수득될 수 있다. 화학식 (XV)의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 화학을 이용하여 화학식 (XVI)의 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어, 팔라듐-촉매 반응 (예를 들어, WO2012/52167, 2012, A1 참조), 친핵성 방향족 치환 (예를 들어, WO2012/52167, 2012, A1 참조) 또는 산화/친핵성 방향족 치환 단계 (예를 들어, KR2016/37198, 2016, A 참조)가 수행될 수 있다. 화학식 (XVI)의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 변환될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00036
반응식 4: 화학식 (XII)의 화합물의 제조를 위한 합성 경로, 여기서 Ra*는 반응식 2에 도시된 바와 같은 P(O)Rd*Re* 또는 이탈기, 예를 들어 (비제한적) 할라이드, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타내고, Rc*는 상기 화학식 (I)에서와 같은 R5, 또는 R5의 보호된 유도체이다.
화학식 (XVIII)의 화합물은 공공 도메인에 널리 공지되어 있고, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 합성 경로에 의해, 예를 들어, 상이한 조건 하에 화학식 (XVII)의 화합물과 우레아의 반응을 통한 헤테로방향족 고리의 형성 (예를 들어, 문헌 [Luo et al., CN 102584828]의 교시내용 참조) 또는 문헌 [Brogi et al., J. Med. Chem., 2018, 61, 2124; Bergeron et al., WO 2010014939 A1]의 교시내용에 예시된 바와 같은 다중 단계 합성을 통해 합성될 수 있다.
화학식 (XVIII)의 화합물의 화학식 (XIX)의 화합물로의 변환은 공공 도메인에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, LG = 클로로인 경우에, 전형적으로 승온에서 N,N-디메틸아닐린 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재 하에, 유기 용매, 예컨대 예를 들어 톨루엔의 존재 또는 부재 하에 트리클로로포스페이트 또는 티오닐클로라이드가 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Cantin et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 2565; Bayrakdarian et al., WO 2008136756 A1; Luo et al., CN 102584828; Zhou et al., J. Med. Chem., 2015, 58, 9480]을 참조한다.
LG = 브로모인 경우, 전형적으로 승온에서 유기 용매, 예컨대 예를 들어 톨루엔의 존재 또는 부재 하에 염기의 존재 또는 부재 하에 옥시삼브로민화인이 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kim et al., J. Org. Chem., 2004, 69, 5638]을 참조한다.
화학식 (XIX)의 화합물의 화학식 (XI)의 화합물을 사용한 화학식 (XX)의 화합물로의 변환은 공공 도메인에 널리 공지되어 있으며, 반응식 2에서 (X)에서 (XII)로의 전환에 대해 유사하게 예시된다. 예를 들어, 이러한 친핵성 치환은 널리 문서화되어 있으며, [Liwicki et al., WO 2018066718 A1; Gelin et al., WO 2013016197 A1; Jiang, et al., J. Med. Chem., 2016, 59, 10498]의 교시를 참조한다.
화학식 (XX)의 화합물은 상이한 합성 방법, 예컨대 예를 들어, 스즈키 반응 (Liwicki et al., WO 2018066718 A1; Pulipati, et al., Synth. Commun., 2017, 47, 1142), 스틸 반응 (Johnson et al., WO 2011028741 A1; Labadie et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23, 5923) 또는 다른 방법을 사용하여 화학식 (XII)의 화합물로 전환될 수 있으며, 문헌 [Finlay et al., ACS Med. Chem. Letters, 2016, 7, 831]의 교시를 참조한다.
반응식 4 내의 화학식 (XII)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물로의 나머지 단계는 반응식 2에 기재된 바와 동일한 경로 및 방법을 따른다.
아민 합성
반응식 5
Figure pct00037
반응식 5: 화학식 (XXV)의 화합물의 제조를 위한 합성 경로, 여기서 X4 및 R6은 상기 화학식 (I)에서와 같은 의미를 갖고, Rc*는 상기 화학식 (I)에서와 같은 R5 또는 R5의 보호된 유도체이다.
단계 (XXI) → (XXII) (반응식 5)
제1 단계 (반응식 5)에서, 브로모 유도체 (XXI) (상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재됨)는 수많은 문헌 절차와 유사하게 상응하는 아세틸 화합물 (XXII)로 전환될 수 있다. 예를 들어, 반응은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 상이한 화학, 예를 들어 아릴 마그네슘 그리냐르(Grignard) 시약을 웨인렙(Weinreb) 아미드에 첨가하여 유기 용매, 예컨대 예를 들어 THF 중 마그네슘을 사용하는 그리냐르 화학; 또는 팔라듐 촉매화 화학 또는 스틸 화학을 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 변환에 대해서는 문헌 [Grignard: Fillon et al., Tetahedron 2003, 59, 8199; Leazer et al., Org. Synth. 2005, 82, 115; Palladium: WO2005/5382; Stille: WO2019/122129] 및 그의 참고문헌의 교시내용을 참조한다.
단계 (XXII) → (XXIII) (반응식 5)
아세틸 유도체 (XXII) (이는 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재되거나 또는 (XXI)로부터 제조됨)는 수많은 문헌 절차와 유사하게 상응하는 키랄 술핀이민 (XXIII)으로 전환될 수 있다. 예를 들어 반응은 유기 용매, 예컨대 예를 들어 THF 중에서 티타늄(IV) 에톡시드 또는 티타늄(IV) 이소프로폭시드를 사용하여 주위 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740; Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1162-1186; Tetrahedron 2004, 60, 8003] 또는 WO2019/122129 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XXIII) → (XXIV) (반응식 5)
(R)-술핀이민 (XXIII)은 다수의 문헌 절차와 유사하게 상응하는 (R)-술핀아미드 (XXIV)로 전환될 수 있다. 예를 들어, 반응은 유기 용매, 예컨대 예를 들어 에탄올, 메탄올 또는 THF 중에서 환원제, 예를 들어 수소화붕소나트륨 또는 보란-THF를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 문헌 [Pan et al., Tetrahedron Asym., 2011, 22, 329; WO2019/122129; Li et al., Chem. Med. Chem., 2018, 13, 1363; Ghosh et al., Eur. J. Med. Chem., 2018, 160, 171]의 교시를 참조한다. 대안적으로, 반응은 비양성자성 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서 환원제, 예컨대 예를 들어 디이소프로필알루미늄 히드라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, WO2017/6282; 문헌 [Lee et al., Synlett., 2019, 30, 401]의 교시를 참조한다. 대안적으로, (R)-술핀아미드 (XXIV)는 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 L-셀렉트리드를 사용하여 상응하는 (S)-술핀이민 (XXIII)으로부터 수득할 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem. 2006, 71, 6859]및/또는 [J. Org. Chem. 2007, 72, 626] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XXIV) → (XXV) (단계 5):
(R)-술핀아미드 (XXIV)는 다수의 문헌 절차와 유사하게 상응하는 (R)-아민 (XXV)으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 반응은 비양성자성 유기 용매, 예컨대 디옥산 중에서 염화수소 (HCl)를 사용하여 수행하여 상응하는 HCl 염을 수득할 수 있다. 염기성 수성 후처리는 유리 NH2 아민을 제공한다. 술핀이민 및 술폰아미드 화학에 대한 검토를 위해, 예를 들어 문헌 [Chem. Rev. 2010, 110, 3600-3740; Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1162-1186; Tetrahedron 2004, 60, 8003] 또는 WO2013030138 및 그의 참고문헌을 참조한다.
반응식 6
Figure pct00038
반응식 6: 화학식 (XXV)의 화합물의 제조를 위한 대안적 합성 경로, 여기서 X4 및 R6은 상기 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 갖고, Rc*는 상기 화학식 (I)에서와 같은 R5 또는 R5의 보호된 유도체이다.
단계 (XXII) → (XXVI) (반응식 6)
제1 단계 (반응식 6)에서, 화학식 (XXII)의 케톤 유도체 (이는 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재되거나 또는 반응식 5에 기재된 바와 같이 제조됨)는 수많은 문헌 절차와 유사하게 상응하는 키랄 (S)-알콜 (XXVI)로 전환될 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체선택적 환원은 촉매, 예를 들어 BINAP-유래 촉매, 예를 들어 (R)- 또는 (S)-RUCY-Xyl-BINAP (WO2019/122129 페이지 140 또는 WO2013/185103 페이지 81 참조)를 사용하여 압력 하에 수소 기체를 사용하는 촉매적 수소화를 사용하거나 또는 CBS-환원 (코리-바크쉬-시바타-환원(Corey-Bakshi-Shibata-Reduction)) 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 참조를 위해 문헌 [J. Org. Chem. 1988, 53, 2861]을 참조한다.
단계 (XXVI) → (XXVII) (반응식 6)
키랄 (S)-알콜 (XXVI)은 다수의 문헌 절차와 유사하게 상응하는 (R)-아지드 (XXVII)로 전환될 수 있다. 예를 들어, 반응은 비양성자성 유기 용매 예컨대 예를 들어 톨루엔 중에서 디페닐포스폰산 아지드 및 염기, 예를 들어 DBU를 사용하여 수행될 수 있다 (WO2019/122129 페이지 144의 교시 참조). 아지드 화학에 대한 검토를 위해, 예를 들어 문헌 [Chem. Rev. 1988, 88, 297] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XXVII) → (XXV) (반응식 6)
(R)-아지드 (XXVII)를 다수의 문헌 절차와 유사하게 상응하는 (R)-아민 (XXV)로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 반응은 다양한 상이한 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 THF와 함께 물 중 포스핀, 예를 들어 트리페닐 포스핀을 사용하여 슈타우딩거(Staudinger) 환원 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 대안적으로, 아지드 환원은 수소의 가압 분위기 하에 금속 촉매, 예를 들어 목탄 상 팔라듐을 사용하는 촉매 수소화 방법을 사용하여 수행될 수 있다 (WO2019/122129 페이지 144의 교시내용 참조). 아지드 화학에 대한 검토를 위해, 예를 들어 문헌 [Chem. Rev. 1988, 88, 297] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
반응식 7
Figure pct00039
반응식 7: 화학식 (XXV)의 화합물의 제조를 위한 대안적 합성 경로, 여기서 X4 및 R6은 상기 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 갖고, Rc*는 상기 화학식 (I)에서와 같은 R5 또는 R5의 보호된 유도체이다.
반응식 7에 기재된 화학 반응을 수행하는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 가능하며, 여기서 (XXVIII)의 입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법, 예컨대 예를 들어 키랄 HPLC 정제를 사용하는 분리를 사용하여 분리될 수 있다. 이들 입체이성질체의 분리를 화학식 (XXVIII)의 화합물에 대해 수행하여 일반 구조 (XXV)를 갖는 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00040
반응식 8: 화학식 (XXXIII 내지 XL)의 화합물의 제조를 위한 다양한 관능기를 갖는 키랄 N-Boc 보호된 아민에 대한 합성 경로, 여기서 X4, R6, Rj 및 Rk는 상기 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 갖고, Rg* 및 Rh*는 서로 독립적으로 -CH3 또는 -H로부터 선택된다. Ri*는 -CH3, -CH2CH3 또는 시클로프로필로부터 선택될 수 있다.
단계 (XXX) → (XXXI) (반응식 8)
아세틸 아렌 (XXX) (이는 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 절차로부터 제조될 수 있음)은 반응식 5-7에 도시된 바와 같은 합성 경로 및 절차에 따라 상응하는 키랄 (R)-Boc 아민 (XXXI)으로 전환될 수 있다.
단계 (XXXI) → (XXXII) (반응식 8)
아릴 아이오다이드 (XXXI)는 문헌 절차를 통해 에스테르 (XXXII)로 변환되어 새로운 C-C 결합을 형성할 수 있다. 이러한 변환은 "울만(Ullmann) 반응" 또는 "네기시(Negishi) 커플링"으로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 아릴 아이오다이드 (XXXII) 및 플루오로알킬 브로마이드 (XXXIa)를 승온에서 과량의 Cu(0) 분말의 존재 하에 반응시킨다. 대안적으로, 알킬 브로마이드는 문헌 절차를 통해 상응하는 아연 시약으로 변환될 수 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 비양성자성 유기 용매, 예컨대 DMA 또는 THF 중에서 아연 분말 및 알킬 브로마이드 (XXXIa)를 사용하여 달성될 수 있다. 아연 시약 및 아릴 할라이드 (XXXI)의 커플링은 표준 팔라듐 촉매작용 조건을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 승온에서 비양성자성 유기 용매, 예컨대 DMA 또는 THF 중에서 적절한 리간드, 예컨대 SPhos와 함께 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 1605, Chem. Commun. 2012, 48, 7738, E. J. Org. Chem. 2016, 33, 5529, J. Org. Chem 2013, 78, 8250 and/or Chem. Lett. 2015, 44, 818] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XXXII) → (XXXIII) (반응식 8)
에스테르 (XXXII)를 표준 문헌 절차를 사용하여 1급 알콜 (XXXIII)로 환원시킬 수 있다. 이러한 변환은 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 예를 들어 반응은 양성자성 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 또는 비양성자성 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨을 사용함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 1605] 또는 US2005/54658, 2005, A1, 페이지 18 및/또는 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 496]을 참조한다.
단계 (XXXII) → (XXXIV) (반응식 8)
에스테르 (XXXII)를 표준 문헌 절차를 사용하여 3급 알콜 (XXXIV)로 변환시킬 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 반응은 비양성자성 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 그리냐르 시약, 예컨대 메틸 마그네슘 브로마이드 또는 메틸 마그네슘 클로라이드를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2984] 및/또는 [Q. Rev. Chem. Soc. 1967, 21, 259] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XXXII) → (XXXV) (반응식 8)
에스테르 (XXXII)를 표준 문헌 절차를 사용하여 시클로프로필 알콜 (XXXV)로 변환시킬 수 있다. 이러한 변환은 명칭 "쿨린코비치(Kulinkovich) 반응" 하에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 반응은 비양성자성 유기 용매, 예컨대 THF, 디에틸에테르 또는 톨루엔 중에서 에스테르를 촉매량의 티타늄(IV) 이소프로폭시드 또는 티타늄(IV) 에톡시드 및 그리냐르 시약, 예컨대 에틸 마그네슘 브로마이드 또는 에틸 마그네슘 클로라이드로 처리함으로써 달성될 수 있다. 이러한 화학 및 훈련 및 절차에 대한 참조를 위해 문헌 [Org. Lett. 2013, 15, 4968, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 760 and/or J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5777] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XXXII) → (XXXVI) (반응식 8)
에스테르 (XXXII)를 표준 문헌 절차를 사용하여 카르복실산 (XXXVI)으로 가수분해할 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 반응은 에스테르를 물 및 THF 또는 메탄올 혼합물 중 수산화리튬 또는 물 및 디옥산 중 수산화나트륨으로 처리함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, US2013/303798, 2013, A1 및/또는 WO2014/153667, A1 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XXXVI) → (XXXVII) (반응식 8)
카르복실산 (XXXVI)은 표준 문헌 절차를 사용하여 웨인렙 아미드 (XXXVII)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 커플링 파트너로서 N,O-디메틸히드록실아민을 사용하여, 유기 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 HATU, DCC, EDC*HCl, T3P, SOCl2 및/또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, EP1007514, 2006, B1, 문헌 [E. J. Org. Chem. 2017, 25, 3584, Org. Lett. 2018, 20, 4691 and/or Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 1106] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XXXVII) → (XXXVIII) (반응식 8)
웨인렙 아미드 (XXXVII)는 표준 문헌 절차를 사용하여 케톤 (XXXVIII)으로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 THF 중 메틸 마그네슘 브로마이드 또는 에틸 마그네슘 클로라이드 또는 시클로프로필 마그네슘 클로라이드를 사용함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 2707, Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 1106] 및/또는 CN104803954, 2018, B 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XXXVIII) → (XXXIX) (반응식 8)
케톤 (XXXVIII)은 표준 문헌 절차를 사용하여 2급 알콜 (XXXIX)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 양성자성 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 또는 비양성자성 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 수소화붕소나트륨을 사용하여 달성될 수 있다. 대안적으로, 수소화알루미늄리튬을 비양성자성 유기 용매, 예컨대 디에틸 에테르 중에서 사용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 17393, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5952, and/or J. Org. Chem. 1989, 54, 661] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XXXVI) → (XL) (반응식 8)
카르복실산 (XXXVI)은 표준 문헌 절차를 사용하여 아미드 (XL)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 커플링 파트너로서 1급 또는 2급 아민 또는 암모니아 (유도체)를 사용하여, 유기 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 HATU, DCC, EDC*HCl, T3P, SOCl2 및/또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, EP1007514, 2006, B1, 문헌 [E. J. Org. Chem. 2017, 25, 3584, Org. Lett. 2018, 20, 4691 and/or Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 1106] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
반응식 9
Figure pct00041
반응식 9: 화학식 (XLII 내지 XLVI)의 다양한 관능기를 갖는 키랄 N-Boc 보호된 아민에 대한 합성 경로, 여기서 X4, R6, Rj, Rk, Rl 및 Rm은 상기 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 갖고, Rj* 및 Rk*는 독립적으로 -H 또는 -CH3으로부터 선택될 수 있다.
단계 (XLa) → (XLI) (반응식 9)
반응식 8에 도시된 바와 같은 합성 경로 및 절차에 따라 제조될 수 있는 알콜 (XLa)은 표준 문헌 절차를 사용하여 트리플레이트 (XLI)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 변환은 비양성자성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 조합된 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6473, Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 3667 and/or Org. Lett. 2020, 22, 6568] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XLI) → (XLII) (반응식 9)
트리플레이트 (XLI)는 표준 문헌 절차를 사용하여 아민 (XLII)으로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 승온에서 극성 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 친핵체로서 2급 또는 1급 아민 또는 암모니아를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, WO2016/49048, 2016, A1; WO2016/44323, 2016, A1 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XLI) → (XLIII) (반응식 9)
트리플레이트 (XLI)는 표준 문헌 절차를 사용하여 니트릴 (XLIII)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 승온에서 극성 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서 친핵체로서 시안화나트륨을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, US2014/194431, 2014, A1; WO2016/44429, 2016, A1 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XLI) → (XLIV) (반응식 9)
트리플레이트 (XLI)는 표준 문헌 절차를 사용하여 술폰 (XLIV)으로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 승온에서 극성 유기 용매 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서 친핵체로서 소듐 메틸 술피네이트를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Green Chem. 2020, 22, 322] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XLII) → (XLV) (반응식 9)
j* 또는 k* = H인 경우, 아민 (XLII)은 표준 문헌 절차를 사용하여 술폰아미드 (XLV)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 반응은 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 조합된 메탄술포닐 클로라이드 또는 메탄술폰산 무수물을 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, WO2005/123747, 2005, A1, 문헌 [ChemMedChem 2014, 9, 614, Eur. J. Med. Chem. 2021, 211, 113053] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XLII) → (XLVI) (반응식 9)
j* 또는 k* = H인 경우, 아민 (XLII)은 표준 문헌 절차를 사용하여 아미드 (XLVI)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 반응은 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물을 트리에틸아민 또는 피리딘과 조합하여 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 6429, Org. Lett. 2015, 17, 2478]; WO2006/45498, 2006, A1 및 그의 참고문헌을 참조한다.
반응식 10
Figure pct00042
반응식 10: 화학식 (XLIX 내지 LVI)의 키랄 N-Boc 보호된 아민에 대한 합성 경로, 여기서 X4 및 R6은 상기 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 갖고, Rc*는 상기 화학식 (I)에서와 같은 R5 또는 R5의 보호된 유도체이다.
단계 (XLVII) → (XLVIII) (반응식 10)
반응식 5 및 6에 도시된 바와 같은 합성 경로 및 절차에 따라 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 절차에 의해 제조될 수 있는 Boc-보호된 아민 (XLVII)은 문헌 절차를 사용하여 보릴화 화합물 (XLVIII)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 하르트비히-미야우라-보릴화(Hartwig-Miyaura-Borylation)로 공지된 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 반응은 승온에서 비양성자성 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 비스(피나콜레이토)디보론과 조합된 적절한 리간드, 예컨대 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딘과 함께 촉매로서 시클로옥타디엔 이리듐 메톡시드 이량체 ([Ir(cod)(OMe)]2)를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15343, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 390, Science 2002, 295, 305] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XLVIII) → (XLIX) (반응식 10)
보릴화 화합물 (XLVIII)은 문헌 절차를 사용하여 염소화 화합물 (XLIX)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 예를 들어 변환은 승온에서 메탄올 및 물의 혼합물 중 과량의 염화구리(II)를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15343] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (XLVIII) → (L) (반응식 10)
보릴화 화합물 (XLVIII)은 문헌 절차를 사용하여 브로민화 화합물 (L)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 예를 들어 변환은 승온에서 메탄올 및 물의 혼합물 중 과량의 브로민화구리(II)를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15343] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (L) → (LI) (반응식 10)
브로민화 화합물 (L)은 문헌 절차를 사용하여 포르밀화 화합물 (LI)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 변환은 저온에서 비양성자성 유기 용매, 예컨대 THF 중에서 유기리튬 시약, 예컨대 예를 들어 n-부틸리튬과의 할로겐-리튬-교환을 사용하여 달성되어 아릴-리튬 종을 생성할 수 있고, 이는 빌스마이어(Vilsmeier) 시약 ((클로로메틸렌)디메틸이미늄 클로라이드)으로 포획된다. 예를 들어, 문헌 [J. Organomet. Chem. 1988, 352, 1 and/or Org. Prep. Proc. Int. 2010, 42, 503] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (LI) → (LII) (반응식 10)
포르밀화 화합물 (LI)은 문헌 절차를 사용하여 디플루오로알킬화 화합물 (LII)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 DAST(N,N-디에틸아미노황 트리플루오라이드)를 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Org. Chem. 1999, 64, 7048, WO2009/121939, 2009, A1; J. Org. Chem. 1975, 40, 574] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (L) → (LIII) (반응식 10)
브로민화 화합물 (L)은 문헌 절차를 사용하여 플루오린화 화합물 (LIII)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 이러한 변환은 팔라듐 촉매 전구체를 유기 용매 예컨대 톨루엔 또는 시클로헥산 및 플루오라이드 공급원으로서의 플루오린화은 중에서 장애 전자-풍부 포스핀 리간드 예컨대 애드브레트포스 (2-(디-1-아다만틸포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)와 조합하여 사용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 3792] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (L) → (LIV) (반응식 10)
브로민화 화합물 (L)은 문헌 절차를 사용하여 히드록실화 화합물 (LIV)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 예를 들어 이러한 변환은 용매로서 물 중 페난트롤린 리간드 및 염기와 조합된 구리 촉매를 사용하여 달성될 수 있다. 대안적으로, 극성, 비양성자성 용매 예컨대 NMP 중 포스핀 리간드 예컨대 tBuBrettPshos (디-tert-부틸(2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시비페닐-2-일)포스핀), 염기 및 붕산과 조합된 팔라듐 촉매 예컨대 아세트산팔라듐이 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Org. Lett. 2020, 22, 8470, J. Org. Chem. 2013, 78, 5804, Green Chem. 2015, 17, 3910] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (L) → (LV) (반응식 10)
브로민화 화합물 (L)은 문헌 절차를 사용하여 아미노화 화합물 (LV)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 승온에서 유기 용매, 예컨대 디옥산 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2dba3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)) 및 적절한 포스핀 리간드와 암모니아를 사용하여 달성될 수 있다. 대안적으로, 구리-촉매화 변환은 예를 들어 액체 암모니아 중 아이오딘화구리를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Chem. Eur. J. 2009, 15, 4528, J. Org. Chem. 2012, 77, 7471, Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 4130] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (L) → (LVI) (반응식 10)
브로민화 화합물 (L)은 문헌 절차를 사용하여 메틸화 화합물 (LVI)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 물과 유기 용매 예컨대 디옥산의 혼합물 중 염기 예컨대 탄산칼륨을 사용하여 친핵체로서 팔라듐 촉매 예컨대 (Pd(PPh3)4) 및 TMB (트리메틸보록신)를 사용함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 니켈-촉매화 변환이 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Tetrahedron Lett. 2000, 41, 6237, Chem. Commun. 2017, 53, 10183] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
반응식 11
Figure pct00043
반응식 11: 화학식 (LIX)의 키랄 N-Boc 보호된 아민에 대한 합성 경로, 여기서 X4, R6, Rn 및 Ro는 상기 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 (XXXI)의 화합물은 문헌 절차에 따라 또는 상기 반응식에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있다.
단계 (XXXI) → (LVII) (반응식 11):
아릴 아이오다이드 (XXXI)는 문헌 절차를 사용하여 티오에테르 (LVII)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 승온에서 비양성자성 유기 용매, 예컨대 디옥산 중에서 적절한 리간드, 예컨대 Xantphos와 페닐메탄티올 및 염기, 예컨대 DIPEA와 조합하여 팔라듐 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)을 사용함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 이러한 종류의 변환은 또한 구리 촉매작용을 사용하여 기재되었다. 예를 들어, 문헌 [Appl. Organomet. Chem. 2013, 27, 501 and Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5781] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (LVII) → (LVIII) (반응식 11)
티오에테르 (LVII)는 문헌 절차를 사용하여 술포닐 클로라이드 (LVIII)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 예를 들어 아세트산 및 물을 사용하는 산성 조건 하에 산화제, 예컨대 NCS 또는 그의 밀접한 유사체, 예컨대 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인을 사용함으로써 달성될 수 있다. 술포닐 클로라이드 (LVIII)는 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Tetrahedron Lett. 2010, 51, 418 및 J. Org. Chem. 1996, 61, 9289] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
단계 (LVIII) → (LIX) (반응식 11)
술포닐 클로라이드 (LVIII)는 문헌 절차를 사용하여 술폰아미드 (LIX)로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 비양성자성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 유기 염기, 예컨대 DIPEA 또는 TEA를 사용하는 염기성 조건 하에 유리 1급 또는 2급 아민을 사용함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, US2014/200277, 2014, A1; 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1134, J. Med. Chem. 2010, 53, 1048] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
반응식 12
Figure pct00044
반응식 12: 화학식 (LXI 또는 LXII)의 키랄 아민의 탈보호를 위한 합성 경로, 여기서 X4, R4 및 R6은 상기 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 갖고, Rc*는 상기 화학식 (I)에서와 같은 R5 또는 R5의 보호된 유도체이다.
Boc-보호된 아민 (LX) (이는 반응식 5-11에 도시된 합성 경로에 따라 제조될 수 있음)은 표준 문헌 절차를 사용하여 HCl 염 (LXI) 또는 유리 아민 (LXII)으로 변환될 수 있다. 이러한 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 이러한 변환은 유기 용매, 예컨대 디옥산 중 디옥산 중 염화수소의 용액을 사용하여 달성될 수 있다. HCl 염 (LXI)은 휘발성 물질의 제거 후에 수득될 수 있다. 염기성 수성 후처리는 유리 아민 (LXII)을 전달한다. 대안적으로, 유기 용매 예컨대 디클로로메탄 중 트리플루오르아세트산이 탈보호에 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. Med. Chem. 2016, 59, 9150, Eur. J. Med. Chem. 2018, 145, 413, WO2012/78915, 2012, A1] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
일반적 방법
일반적 절차 1:
아르곤 하에 MeCN (0.2 M) 중 기질 (1 당량), 상응하는 포스핀 옥시드 (1 당량) 및 Et3N (3.5 당량)의 용액에 Pd(PPh3)4 (0.15 당량)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 나타낸 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의해 정제하였다.
일반적 절차 2:
DMF (0.2M) 중 6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (1 당량) 및 2,4,6-트리(프로판-2-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.1 당량)의 용액에 Et3N (2.5 당량) 및 DMAP (0.15 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 상응하는 아민 (1.2 당량)을 첨가하고, 출발 물질의 완전한 전환이 관찰될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 H2O로 희석하고, 유기 상을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 수득하였다.
일반적 절차 3:
DCM (0.2M) 중 Boc-보호된 아민 (1 당량)의 용액에 TFA (10 당량)를 첨가하고, 혼합물을 출발 물질의 완전한 전환이 관찰될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
일반적 절차 4:
THF (0.1M) 중 tert-부틸 [(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (1 당량)의 용액에 상응하는 그리냐르 시약 (3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질의 완전 전환이 관찰될 때까지 실온에서 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액을 천천히 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 절차 5:
DCM (0.2M) 중 알콜 (1 당량)의 용액에 0℃에서 2,6-루티딘을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서 TESOTf를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 절차 6:
DMF (0.2 M) 중 히드록시피리미딘 유도체 (1 당량) 및 벤질아민 (1.1 당량)의 용액에 PyBOP (1.3 당량) 및 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상응하는 N-아릴화 벤질아민을 수득하였다.
일반적 절차 7:
디클로로메탄 (~1 ml / μmol A) 중 1,4람다5-아자포스피난-4-온 유도체 (A, 1.0 당량)의 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 당량) 및 아세트산 무수물 (1.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 전형적으로 3시간 동안 (완전한 반응이 분석용 HPLC에 의해 나타날 때까지) 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 절차 8:
DMF (0.25 M) 중 산 유도체 (1.2 당량)의 용액에 HATU (1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서 아민 유도체 (1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 당량)을 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 절차 9:
DMF (0.15 M) 중 아민 유도체 (1 당량)의 용액에 각각의 이소시아네이트 (1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 절차 10:
DMF (0.15 M) 중 아민 유도체 (1 당량)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.5 당량) 및 각각의 아실 클로라이드 (1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 절차 11:
디클로로메탄 (1 M) 중 디플루오로아세트산 (10 당량)의 용액에 트리에틸아민 (15 당량), 3-{[(에틸이미노)메틸렌]아미노}-N,N-디메틸프로판-1-아민 (2.2 당량), 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸-수화물 (2.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (0.1 M) 중 각각의 아민 (1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
분석용 LC-MS
방법 1:
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLCMS 싱글쿼드(SingleQuad); 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 2:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 3:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol-% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.7분 1-45% B, 1.7-1.72분 45-99% B, 1.72-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; ELSD.
방법 4:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol % 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm
방법 5:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm
정제용 HPLC
a) 자동정제기: 산성 조건
Figure pct00045
b) 자동정제기: 염기성 조건
Figure pct00046
중간체 1
(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민
1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올-염화수소 (1/1) (5.00 g, 17.6 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 아르곤의 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 2,6-디메틸피리딘 (14 mL)을 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 트리에틸실릴트리플루오르메탄술포네이트 (16 ml, 70 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이를 후속적으로 여과하였다. 용매를 증발시켜 무색 오일 (6.37 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.65분; MS (M+H)+: m/z = 362
중간체 2
6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올
2-메톡시에탄올 (1.2 L) 중 5-아미노-2-클로로피리딘-4-카르복실산 (100 g, 579 mmol) 및 에탄이미드아미드 히드로클로라이드 (164 g, 1.74 mol)의 용액에 실온에서 아세트산나트륨 (143 g, 1.74 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 약 400 ml 2-메톡시에탄올을 제거하였다. 잔류물을 물에 붓고, 갈색 고체가 침전되었다. 침전물을 여과하고, 오일 펌프에 의해 감압 하에 건조시켜 7-클로로-2-메틸피리도[4,3-d]피리미딘-4-올을 갈색 고체 (16.6 g, 69%)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.64분; MS (M+H)+: m/z = 196
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.384 (16.00), 2.518 (0.89), 2.523 (0.59), 7.928 (4.21), 7.930 (4.17), 8.817 (3.76), 8.819 (3.55).
중간체 3
6-브로모-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-올
2-아미노-5-브로모피리딘-3-카르복실산 (5.00 g, 23.0 mmol) 및 에탄이미드아미드-염화수소 (1/1) (7.62 g, 80.6 mmol)를 2-메톡시에탄올 (60 mL) 중에 용해시켰다. 아세트산나트륨 (6.61 g, 80.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 150℃로 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 및 물 혼합물에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물을 연갈색 고체 (4.60 g, 83% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.43분; MS (M+H)+: m/z = 240
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.392 (16.00), 2.518 (0.46), 8.554 (3.20), 8.561 (3.45), 8.986 (3.45), 8.993 (3.08), 12.659 (0.48).
중간체 4
메틸 2-클로로-6-메틸피리딘-3-카르복실레이트
2-클로로-6-메틸피리딘-3-카르복실산 (20.0 g, 117 mmol) 및 탄산칼륨 (43.5 g, 315 mmol)을 디메틸 포름아미드 (200 mL) 중에 용해시켰다. 분위기를 아르곤으로 교환하고, 메틸 아이오다이드 (33 ml, 520 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 부분적으로 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 생성된 유기 상을 물로 세척한 다음, 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (21 g, 97% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.90분; MS (M+H)+: m/z = 186
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 2.590 (10.33), 2.884 (0.62), 2.959 (0.69), 3.941 (16.00), 7.157 (1.41), 7.176 (1.48), 8.078 (2.26), 8.098 (2.17).
중간체 5
메틸 2-(tert-부틸아미노)-6-메틸피리딘-3-카르복실레이트
2-(tert-부틸아미노)-6-메틸피리딘-3-카르복실산 (7.60 g, 36.5 mmol) 및 탄산칼륨 (13.6 g, 98.5 mmol)을 디메틸 포름아미드 (95 mL) 중에 실온에서 아르곤 하에 용해시켰다. 아이오도메탄 (10 ml, 160 mmol)을 적가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 바이오타지(biotage) 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.75 g, 22% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 223 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.450 (16.00), 2.342 (6.03), 2.518 (0.58), 3.772 (7.79), 6.443 (0.97), 6.464 (1.00), 7.940 (1.22), 7.960 (1.20), 8.007 (0.63).
중간체 6
메틸 5-브로모-2-(tert-부틸아미노)-6-메틸피리딘-3-카르복실레이트
메틸 2-(tert-부틸아미노)-6-메틸피리딘-3-카르복실레이트 (20.1 g, 90.4 mmol)를 아세토니트릴 (450 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 (24.1 g, 136 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 이것을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 바이오타지 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (12.3 g, 45% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.74분; MS (ESIpos): m/z = 301 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.440 (16.00), 2.468 (7.06), 2.518 (0.75), 2.523 (0.55), 3.324 (0.46), 3.796 (8.22), 7.957 (0.65), 8.086 (2.37).
중간체 7
트리플루오로아세트산-메틸 2-아미노-5-브로모-6-메틸피리딘-3-카르복실레이트 (1/1)
메틸 5-브로모-2-(tert-부틸아미노)-6-메틸피리딘-3-카르복실레이트 (12.3 g, 40.8 mmol)에 트리플루오로아세트산 (120 ml, 1.5 mol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 45분 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 조 고체 (15.1 g, 103% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 245 [M+H]+
중간체 8
2-아미노-5-브로모-6-메틸피리딘-3-카르복실산
트리플루오로아세트산-메틸 2-아미노-5-브로모-6-메틸피리딘-3-카르복실레이트 (1/1) (15.1 g, 92% 순도, 38.7 mmol)를 실온에서 아르곤 하에 메탄올 (180 mL) 중에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액 (150 ml, 5 wt%, 190 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 16시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 고체가 형성될 때까지 수성 염산 (2.5 M)을 첨가하였다. pH 4에 도달할 때까지 아세트산을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물 및 에테르로 세척한 다음, 진공 하에 70℃에서 건조시켜 표제 화합물 (7.5 g, 84% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 231 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.907 (0.20), 2.251 (0.08), 2.412 (16.00), 2.518 (1.53), 2.523 (1.06), 2.570 (0.09), 3.324 (0.67), 4.399 (0.08), 7.291 (0.14), 8.042 (6.41).
중간체 9
6-브로모-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-올
2-메톡시에탄올 (30 mL) 중 기질 2-아미노-5-브로모-6-메틸피리딘-3-카르복실산 (3.50 g, 15.1 mmol), 아세트아미딘 히드로클로라이드 (6.44 g, 68.2 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.24 g, 15.1 mmol)의 혼합물을 135℃에서 4일 동안 가열하였다. 추가의 2-메톡시에탄올 (30 ml) 및 아세트아미딘 히드로클로라이드 (1.43 g, 15.1 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.24 g, 15.1 mmol)을 첨가하고, 140℃에서 추가로 2일 동안 가열하였다. 추가의 2-메톡시에탄올 (20 mL) 및 아세트아미딘 히드로클로라이드 (2.86 g, 30.3 mmol) 및 아세트산나트륨 (2.49 g, 30.3 mmol)을 첨가하고, 140℃에서 추가로 1일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 잔류물을 물로 세척하고, 감압 하에 65℃에서 3일에 걸쳐 건조시켜 표제 화합물을 연갈색 고체 (2.95 g, 77% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.70분; MS (ESIneg): m/z = 252 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.229 (0.08), 1.752 (0.07), 1.899 (0.37), 2.208 (0.08), 2.318 (0.14), 2.322 (0.31), 2.327 (0.42), 2.331 (0.32), 2.336 (0.17), 2.371 (16.00), 2.518 (4.96), 2.522 (3.84), 2.659 (0.25), 2.665 (0.44), 2.669 (0.72), 2.678 (13.68), 2.838 (0.08), 3.239 (0.41), 8.479 (4.79), 12.596 (0.05).
중간체 10
메틸 2-아세트아미도-5-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트
Ac2O (61 ml, 650 mmol) 중 메틸 2-아미노-5-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (920 mg, 3.08 mmol)의 용액에 DMAP (3.76 mg, 30.8 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서 톨루엔을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 진공 하에 건조시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.05 g, 100% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
중간체 11
6-브로모-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-올
수성 NH4OH-용액 (28-30%, 93 ml) 중 메틸 2-아세트아미도-5-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실레이트 (1.05 g, 3.08 mmol) (1.05 g, 3.08 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 수득하였다. 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (630 mg, 66% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.810 (0.52), 1.850 (0.73), 1.987 (0.66), 2.422 (16.00), 2.518 (0.95), 2.523 (0.66), 8.827 (2.58), 12.878 (0.47).
중간체 12
6-브로모-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF (6.3 mL) 중 6-브로모-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-올 (250 mg, 812 μmol), (1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민 (594 mg, 2.92 mmol) 및 PyBOP (1.65 g, 3.16 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (1.5 ml, 9.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 수득하였다. 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (258 mg, 64% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.85), 1.172 (1.60), 1.189 (0.74), 1.562 (4.55), 1.579 (4.46), 1.987 (3.19), 2.323 (0.52), 2.327 (0.73), 2.331 (0.51), 2.406 (16.00), 2.518 (2.67), 2.523 (1.91), 2.605 (5.08), 2.665 (0.53), 2.669 (0.74), 2.673 (0.50), 4.017 (0.63), 4.035 (0.64), 5.687 (0.66), 5.705 (1.02), 5.722 (0.64), 5.759 (0.56), 7.352 (0.57), 7.372 (1.28), 7.391 (0.78), 7.558 (1.39), 7.576 (1.11), 7.754 (1.22), 7.773 (1.09), 9.188 (1.03), 9.206 (1.00), 9.480 (3.55).
중간체 13
6-클로로-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오르페닐)에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
6-클로르-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (2.87 g, 14.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (29 mL) 중에 현탁시켰다. 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐클로라이드 (4.89 g, 16.2 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (7.2 ml, 51 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. (1R)-1-(3-{1,1-디플루오르-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오르페닐)에탄아민 (6.37 g, 17.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 부분적으로 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 중에 재용해시켰다. 유기 상을 물 (2회) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 소수성 여과를 통해 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 화합물을 용리액으로서 실리카 겔 및 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 바이오타지 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 (6.00 g, 97% 순도, 74% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.77분; MS (ESIneg): m/z = 537 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.382 (1.24), 0.385 (1.24), 0.404 (5.28), 0.424 (7.14), 0.442 (2.59), 0.662 (7.85), 0.672 (0.86), 0.681 (16.00), 0.689 (0.81), 0.701 (5.46), 1.233 (0.41), 1.321 (4.11), 1.329 (4.29), 1.577 (3.02), 1.594 (3.00), 2.332 (1.09), 2.336 (0.51), 2.382 (10.57), 2.518 (7.29), 2.522 (4.80), 2.673 (1.12), 2.678 (0.48), 5.751 (0.46), 5.768 (0.74), 5.786 (0.46), 7.204 (0.43), 7.223 (1.04), 7.242 (0.74), 7.281 (0.48), 7.297 (0.63), 7.622 (0.63), 8.548 (2.57), 8.550 (2.59), 8.835 (2.82), 8.847 (0.79), 8.865 (0.76).
중간체 14
6-클로로-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
6-클로로-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (1.35 g, 2.50 mmol)을 둥근 플라스크에서 디메틸술폭시드 (20 mL) 중에 용해시켰다. 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (750 μl, 5.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 니트로메탄 (680 μl, 13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상을 분리하고, 유기 상을 소수성 여과를 통해 건조시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 바이오타지 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.00 g, 72% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.91분; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.365 (1.71), 0.384 (6.14), 0.404 (7.75), 0.423 (3.26), 0.651 (8.53), 0.670 (16.00), 0.691 (6.74), 1.293 (5.37), 1.305 (5.88), 1.565 (3.47), 1.582 (3.58), 2.361 (9.67), 2.680 (8.64), 5.720 (0.61), 5.737 (0.95), 5.748 (1.31), 5.755 (0.69), 7.165 (0.54), 7.185 (1.29), 7.204 (0.93), 7.246 (0.70), 7.263 (0.95), 7.278 (0.47), 7.567 (0.54), 7.584 (0.92), 7.599 (0.53), 8.319 (2.76), 8.687 (1.06), 8.704 (1.05).
중간체 15
6-브로모-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF (60 mL) 중 6-브로모-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-올 (2.00 g, 8.33 mmol), (1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민 (2.03 g, 10.0 mmol) 및 PyBOP (5.64 g, 10.8 mmol)의 용액에 DBU (5.0 ml, 33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피에 의한 정제 및 CH2Cl2/MTBE로부터의 후속 재결정화 후에 표제 화합물 (1.37 g, 39% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.32분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (1.12), 1.171 (2.50), 1.189 (1.28), 1.470 (1.34), 1.487 (1.36), 1.551 (5.16), 1.569 (5.23), 1.986 (4.69), 2.396 (16.00), 2.448 (1.37), 2.518 (3.22), 2.522 (2.12), 2.606 (5.94), 2.673 (0.56), 4.016 (0.99), 4.034 (0.97), 5.695 (0.73), 5.713 (1.12), 5.730 (0.71), 7.350 (0.66), 7.369 (1.45), 7.389 (0.85), 7.551 (1.60), 7.569 (1.29), 7.756 (1.42), 7.775 (1.29), 9.003 (3.41), 9.009 (3.59), 9.198 (2.97), 9.204 (2.69).
중간체 16
6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF (120 mL) 중 6-브로모-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-올 (3.89 g, 16.2 mmol), (1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (16.1 g, 17.8 mmol) 및 PyBOP (10.0 g, 17.8 mmol)의 용액에 DBU (9.7 ml, 64.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O (2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (염기성 상, 헥산/EtOAc)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (5.55 g, 59%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 583 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.384 (1.14), 0.387 (1.21), 0.405 (5.21), 0.417 (0.57), 0.425 (7.62), 0.434 (0.56), 0.444 (2.69), 0.663 (7.57), 0.674 (0.88), 0.682 (16.00), 0.691 (1.14), 0.703 (5.64), 1.323 (3.86), 1.332 (4.28), 1.566 (2.95), 1.584 (2.98), 2.367 (11.84), 2.518 (5.24), 2.523 (3.80), 3.321 (0.48), 5.753 (0.44), 5.770 (0.71), 5.788 (0.46), 7.199 (0.41), 7.218 (1.02), 7.238 (0.73), 7.272 (0.40), 7.276 (0.50), 7.293 (0.64), 7.622 (0.62), 8.790 (0.76), 8.808 (0.74), 8.991 (2.74), 8.998 (2.85), 9.199 (2.02), 9.205 (1.92).
중간체 17
1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
디클로로메탄 (15 mL) 중 6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1.00 g, 1.71 mmol) 및 트리에틸실란 (27 μl, 170 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 26 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 톨루엔을 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 실리카 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (815 mg, 100% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (1.58), 1.171 (3.21), 1.189 (1.98), 1.202 (6.11), 1.226 (6.29), 1.563 (4.70), 1.580 (4.70), 1.986 (5.14), 2.326 (1.01), 2.332 (0.75), 2.368 (16.00), 2.518 (4.79), 2.522 (3.16), 2.669 (1.01), 2.673 (0.75), 4.017 (1.19), 4.034 (1.19), 5.338 (2.24), 5.731 (0.75), 5.748 (1.14), 5.766 (0.70), 7.197 (0.70), 7.216 (1.67), 7.235 (1.05), 7.299 (0.66), 7.303 (0.75), 7.321 (1.05), 7.336 (0.53), 7.340 (0.44), 7.588 (0.62), 7.604 (1.05), 7.620 (0.53), 8.803 (1.23), 8.821 (1.19), 8.995 (3.69), 9.002 (3.65), 9.196 (3.16), 9.202 (2.99).
중간체 18
6-브로모-2,7-디메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF (46 mL) 중 6-브로모-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-올 (1.50 g, 5.90 mmol), (1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민 (1.44 g, 7.08 mmol) 및 PyBOP (3.99 g, 7.67 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (3.5 ml, 24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기부를 수득하였다. 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (1.45 g, 56% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (3.17), 1.171 (6.28), 1.189 (3.01), 1.560 (5.52), 1.578 (5.54), 1.986 (12.05), 2.414 (14.52), 2.518 (1.28), 2.523 (0.82), 2.596 (6.89), 2.706 (16.00), 3.998 (0.85), 4.016 (2.49), 4.034 (2.51), 4.052 (0.83), 5.720 (0.79), 5.738 (1.19), 5.758 (1.89), 7.363 (0.74), 7.383 (1.65), 7.402 (0.97), 7.562 (1.81), 7.580 (1.46), 7.758 (1.63), 7.777 (1.46), 9.192 (4.67), 9.315 (0.41).
중간체 19
6-브로모-N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (17 mL) 중 6-브로모-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-올 (500 mg, 1.97 mmol), (1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에탄-1-아민 염화수소 (1/1) (511 mg, 2.26 mmol) 및 PyBOP (1.33 g, 2.56 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (1.2 ml, 7.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트, 유기물을 첨가하였다. 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (625 mg, 75% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (1.83), 1.172 (3.84), 1.190 (1.87), 1.579 (4.53), 1.597 (4.51), 1.988 (6.18), 2.337 (0.44), 2.364 (16.00), 2.518 (4.31), 2.523 (2.92), 2.673 (0.93), 2.678 (0.58), 2.691 (14.37), 3.999 (0.46), 4.017 (1.37), 4.035 (1.31), 4.053 (0.42), 5.732 (0.68), 5.750 (1.03), 5.767 (0.68), 7.101 (1.05), 7.237 (2.17), 7.275 (0.72), 7.294 (1.57), 7.313 (0.93), 7.373 (0.91), 7.494 (0.54), 7.511 (0.91), 7.529 (0.44), 7.659 (0.52), 7.678 (0.89), 7.695 (0.46), 8.763 (0.48), 8.778 (0.48), 9.144 (4.57).
중간체 20
6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF (4.0 mL) 중 6-브로모-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-올 (120 mg, 472 μmol), (1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (196 mg, 543 μmol) 및 PyBOP (320 mg, 614 μmol)의 용액에 DBU (280 μl, 1.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 H2O (2x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (122 mg, 43%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.74분; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.388 (1.44), 0.389 (1.44), 0.409 (5.84), 0.429 (7.47), 0.448 (2.94), 0.664 (8.29), 0.683 (16.00), 0.704 (5.90), 1.325 (5.42), 1.331 (5.67), 1.556 (3.40), 1.574 (3.39), 1.987 (0.45), 2.343 (10.70), 2.522 (1.42), 2.684 (9.83), 5.745 (0.54), 5.763 (0.84), 5.781 (0.53), 7.195 (0.49), 7.214 (1.23), 7.233 (0.88), 7.271 (0.61), 7.287 (0.81), 7.591 (0.47), 7.608 (0.79), 7.624 (0.43), 8.711 (0.95), 8.729 (0.91), 9.149 (3.42).
중간체 21
1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
CH2Cl2 (5.9 mL) 중 6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (400 mg, 669 μmol) 및 트리에틸실란 (11 μl, 67 μmol)의 용액에 TFA (770 μl, 10 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 톨루엔을 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 실리카 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (320 mg, 99%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (2.20), 1.172 (4.73), 1.190 (2.99), 1.202 (6.97), 1.217 (6.94), 1.625 (4.90), 1.643 (4.87), 1.907 (0.47), 1.987 (6.92), 2.327 (0.94), 2.331 (0.65), 2.518 (4.10), 2.523 (2.67), 2.669 (0.98), 2.673 (0.65), 2.761 (16.00), 3.999 (0.58), 4.017 (1.68), 4.035 (1.67), 4.053 (0.53), 5.361 (0.81), 5.838 (0.76), 5.856 (1.17), 5.874 (0.73), 7.261 (0.76), 7.280 (1.82), 7.299 (1.17), 7.358 (0.72), 7.362 (0.81), 7.379 (1.15), 7.395 (0.55), 7.399 (0.48), 7.654 (0.64), 7.671 (1.11), 7.686 (0.58), 9.321 (4.32).
중간체 22
6-클로로-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (6.00 g, 30.7 mmol) 및 2,4,6-트리(프로판-2-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (10.2 g, 33.7 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (11 ml)을 첨가하고, 이어서 4-(디메틸아미노)피리딘 (562 mg, 4.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 (1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민 (7.48 g, 36.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 바이오타지 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (9.98 g, 85% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.39분; MS (ESIneg): m/z = 379 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.44), 1.171 (0.97), 1.189 (0.51), 1.553 (4.57), 1.570 (4.57), 1.986 (1.77), 2.386 (16.00), 2.518 (1.28), 2.523 (0.86), 2.609 (4.97), 5.668 (0.57), 5.685 (0.88), 5.703 (0.57), 7.343 (0.55), 7.362 (1.24), 7.382 (0.72), 7.544 (1.33), 7.561 (1.07), 7.751 (1.18), 7.770 (1.07), 8.525 (3.73), 8.527 (3.64), 8.818 (3.98), 8.820 (3.79), 8.967 (0.86), 8.984 (0.84).
중간체 23
6-클로로-N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (433 mg, 2.22 mmol) 및 2,4,6-트리(프로판-2-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (738 mg, 2.44 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (4.3 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (770 μl)을 첨가하고, 이어서 4-(디메틸아미노)피리딘 (40.6 mg, 332 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. (1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에탄-1-아민-염화수소 (1/1) (600 mg, 2.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 바이오타지 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.57 g, 70% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (3.83), 1.172 (7.69), 1.190 (3.67), 1.598 (4.72), 1.615 (4.75), 1.988 (12.40), 2.397 (16.00), 2.518 (1.81), 2.523 (1.25), 4.000 (0.93), 4.017 (2.87), 4.035 (2.88), 4.053 (0.94), 5.732 (0.71), 5.750 (1.11), 5.759 (2.44), 5.768 (0.70), 7.102 (1.04), 7.238 (2.18), 7.280 (0.73), 7.299 (1.60), 7.318 (0.92), 7.373 (0.94), 7.499 (0.54), 7.516 (0.92), 7.534 (0.44), 7.670 (0.50), 7.687 (0.92), 7.706 (0.45), 8.537 (3.84), 8.539 (3.82), 8.841 (4.23), 8.867 (1.04), 8.885 (1.01).
중간체 24
N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
아르곤 하에 아세토니트릴 (1.3 ml) 중 6-클로로-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 185 μmol), 디메틸-람다5-포스파논 (14.5 mg, 185 μmol) 및 트리에틸아민 (90 μl, 650 μmol; CAS-RN:[121-44-8])의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (42.9 mg, 37.1 μmol; CAS-RN:[14221-01-3])을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 조 생성물을 직접 하기 단계에 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.59분; MS (ESIpos): m/z = 581.6 [M+1]+
중간체 25
N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-6-(디메틸포스포릴)-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
일반적 절차 1에 따라, 6-클로로-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (83.0 mg, 150 μmol)을 아세토니트릴 (1.0 mL) 중 디메틸-람다5-포스파논 (11.7 mg, 150 μmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (27.5 mg, 30.0 μmol, 0.20 당량) 및 트리에틸 아민 (73 μl, 530 μmol)과 90℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 상을 분리하고, 유기 상을 소수성 여과를 통해 건조시켰다. 용매를 증발시켜 연황색 오일을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고, 조 혼합물로서 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 595 [M+H]+
중간체 26
(S,E)-N-에틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드
반응을 2개의 배치로서 병행하여 수행하였다: DCM (1.5 L) 중 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (200 g, 1.65 mol), 아세트알데히드 (500 ml, THF 중 5 M) 및 MgSO4 (750 g, 6.23 mol)의 혼합물을 20℃에서 28시간 동안 교반하였다. 2개의 반응 혼합물을 합하고, 여과하였다. 필터 케이크를 DCM (1000 ml x 2)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE 중 3% EA)에 의해 정제하여 (S,E)-N-에틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (410 g, 84.37% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3 400MHz) 8.07(q, 1H), 2.23 (d, 2H), 1.16 (s, 9H)
중간체 27
(S)-N-((R)-1-(2-플루오로-3-아이오도페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
반응을 4개의 배치로서 병행하여 수행하였다: 용액 n-BuLi (320 ml, 헥산 중 2.5 M)에 THF (300 ml) 중 N-이소프로필프로판-2-아민 (120 ml, 849.10 mmol)을 -20℃에서 적가한 다음, 이것을 1시간 동안 교반하고, -60℃로 냉각시켰다. THF (300 ml) 중 1-플루오로-2-아이오도-벤젠 (180 g, 810.82 mmol)의 용액을 반응물에 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, THF (300 ml) 중 (S,E)-N-에틸리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (100 g, 679.17 mmol)의 용액을 N2 하에 -60℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 각각의 반응 용액을 포화 수성 NH4Cl (3 L)에 붓고, MTBE (800 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (500 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 4개의 배치를 합하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1에서 1:2)에 의해 3회 동안 정제하여 목적 생성물 (94 g, 254.58 mmol)을 담갈색 오일 (~0.04 당량 이성질체 함유)로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3 400MHz) 7.63-7.67 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 4.81-4.86 (m, 1H), 3.41 (d, 1H), 1.57 (d, 2H), 1.23 (s, 9H)
중간체 28
(R)-1-(2-플루오로-3-아이오도페닐)에탄아민 히드로클로라이드
디옥산 (140 ml) 중 (S)-N-[(1R)-1-(2-플루오로-3-아이오도-페닐)에틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (94 g, 254.58 mmol)의 용액에 20℃에서 HCl/디옥산 (4 M, 140 ml)을 첨가한 다음, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. TLC (PE: EA = 1: 1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물에 MTBE (300 ml)를 첨가하고, 여과하였다. 필터 케이크를 MTBE (50 ml x 2)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (R)-1-(2-플루오로-3-아이오도페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (67 g, 87.28% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6 400 MHz) 8.70 (s, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 4.58-4.61 (m, 1H), 1.52 (d, 3H)
중간체 29
(R)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-3-아이오도페닐)에틸)카르바메이트
H2O (300 ml) 및 THF (300 ml) 중 (R)-1-(2-플루오로-3-아이오도페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (67 g, 222.20 mmol)의 용액에 NaHCO3 (70 g, 833.27 mmol)을 첨가한 다음, Boc2O (52 g, 238.26 mmol)를 첨가하고, 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (DCM: MeOH = 10: 1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 MTBE (300 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (300 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE (100 ml)로 연화처리하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 (R)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-3-아이오도페닐)에틸)카르바메이트 (75 g, 92.43% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(MeOD 400 MHz) 7.64-7.68 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 4.86-4.94 (m, 1H), 1.51 (d, 3H), 1.25 (s, 9H)
중간체 30
(R)-에틸 2-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트
DMSO (300 ml) 중 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로-아세테이트 (40 ml, 311.36 mmol) 및 Cu (40 g, 629.43 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (R)-tert-부틸 (1-(2-플루오로-3-아이오도페닐)에틸)카르바메이트 (75 g, 205.38 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 5시간 동안 가열 교반하였다. TLC (PE: EA = 3: 1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 냉각시키고, MTBE (500 ml x 4)로 직접 추출하였다. 합한 MTBE 용액을 포화 NH4Cl (300 ml x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1 ~ 5:1)에 의해 정제하여 (R)-에틸 2-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트 (45 g, 60.64% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3 400 MHz) 7.52-7.56 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 4.97 (br s, 3H), 4.33-4.39 (m, 2H), 1.51 (d, 3H), 1.19-1.45 (m, 12H).
중간체 31
tert-부틸 (R)-(1-(3-(1,1-디플루오로-2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-플루오로페닐)-에틸)카르바메이트
-15℃에서 아르곤 하에 테트라히드로푸란 (330 ml) 중 에틸 (3-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)(디플루오로)아세테이트 (16.4 g, 45.4 mmol) 및 N-메톡시메탄아민 염화수소 (1/1) (6.64 g, 68.1 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (12 ml)을 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 이어서 2-프로필마그네슘클로라이드 (THF 중 2M, 110 ml, 2.0 M, 230 mmol)를 적가하고, 생성된 용액을 -15℃ 내지 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 필터-건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (13.8 g, 81% 수율).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (2.54), 1.172 (5.05), 1.190 (2.60), 1.274 (5.68), 1.291 (5.71), 1.342 (16.00), 1.987 (8.09), 2.327 (0.45), 2.518 (1.66), 2.523 (1.17), 2.669 (0.46), 3.198 (8.59), 3.223 (1.92), 3.999 (0.58), 4.017 (1.73), 4.035 (1.69), 4.053 (0.53), 4.843 (0.49), 4.862 (0.68), 4.880 (0.45), 7.333 (0.89), 7.353 (2.11), 7.372 (1.30), 7.483 (0.91), 7.500 (1.41), 7.516 (0.65), 7.545 (0.77), 7.562 (1.35), 7.584 (1.27), 7.605 (0.76).
중간체 32
6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올
2-메톡시에탄올 (300 ml) 중 5-아미노-2-브로모이소니코틴산 (CAS 1242336-80-6, 50 g, 230 mmol) 및 에탄이미드아미드 히드로클로라이드 (1:1) (65 g, 691 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (57 g, 691 mmol)을 첨가하고, 160℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (44 g, 76% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.48분; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H]+아미노
중간체 33
2-아미노-5-브로모-6-메톡시피리딘-3-카르복스아미드
DMF (160 ml) 중 2-아미노-6-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 (19.0 g, 114 mmol)의 용액에 NBS (22.3 g, 125 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (200 ml)로 연화처리하고, 생성된 고체를 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (20.0 g, 64% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 34
6-브로모-7-메톡시-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-올
2-메톡시에탄올 (520 ml) 중 2-아미노-5-브로모-6-메톡시피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 33, 52 g, 90% 순도, 211 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (165 g, 1.02 mol)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 침전물을 2-프로판올로부터 재결정화하여 6-브로모-7-메톡시-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-올을 갈색 고체 (27.8 g, 96% 순도, 49% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.54분; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.55 (br s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 4.00 - 4.07 (m, 3 H), 2.52 - 2.55 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H)
중간체 35
6-브로모-7-메톡시-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
일반적 절차 6에 따라, 6-브로모-7-메톡시-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-올 (중간체 34, 900 mg, 3.33 mmol) 및 (1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민 염화수소 (1/1) (879 mg, 3.67 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 수득하였다 (1.22 g, 80% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 5.57 - 5.74 (m, 1 H) 7.27 - 7.40 (m, 1 H) 7.45 - 7.60 (m, 1 H) 7.71 - 7.80 (m, 1 H) 8.58 - 8.70 (m, 1 H) 9.12 (s, 1 H).
중간체 36
tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-옥소프로필)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트
일반적 절차 4에 따라: THF (120 ml) 중 tert-부틸 [(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (4.00 g, 10.6 mmol), 브로미도(메틸)마그네슘 (32 ml, 1.0 M, 32 mmol)을 -10℃ 내지 0℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 표제 화합물 (3.63 g, 정량적)을 수성 후처리 후에 수득하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.87), 1.172 (0.63), 1.190 (0.40), 1.272 (6.20), 1.289 (6.20), 1.353 (16.00), 2.443 (8.06), 2.518 (1.59), 2.523 (1.09), 4.851 (0.45), 4.869 (0.62), 4.887 (0.42), 5.759 (0.88), 7.356 (0.72), 7.376 (1.65), 7.395 (1.01), 7.533 (0.89), 7.550 (1.41), 7.566 (0.73), 7.569 (0.74), 7.596 (1.11), 7.614 (1.59), 7.633 (0.67).
중간체 37
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트
EtOH (42 ml) 중 tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-옥소프로필)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트 (3.63 g, 97% 순도, 10.6 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물 (3.32 g, 94% 수율)을 수득하였으며, 이를 키랄 HPLC로 분리하였다.
정제용-방법: SFC
기기: 세피아텍(Sepiatec): 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) IG 5 μ 250x30mm; 용리액 A: CO2; 용리액 B: 메탄올; 등용매: 10%B; 유량: 100 ml/분; 온도: 40℃; BPR: 150bar; UV: 210 nm
LC-MS (방법 2): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+NH4 +]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.135 (3.55), 1.147 (3.69), 1.171 (1.70), 1.189 (1.04), 1.277 (4.65), 1.281 (4.31), 1.294 (4.89), 1.361 (16.00), 1.986 (1.18), 4.126 (0.44), 4.147 (0.63), 4.164 (0.64), 4.183 (0.45), 4.909 (0.69), 5.555 (1.07), 5.571 (1.11), 5.588 (0.80), 5.604 (0.72), 7.247 (0.77), 7.266 (1.87), 7.286 (1.30), 7.348 (1.08), 7.364 (1.60), 7.381 (0.74), 7.493 (0.89), 7.509 (1.57), 7.528 (0.85), 7.547 (0.60), 7.565 (0.90), 7.583 (0.56).
부분입체이성질체 1: 1.71 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.23 (m, 4 H), 1.29 (d, 4 H), 1.36 (s, 8 H), 4.16 (td, 1 H), 4.91 (br t, 1 H), 5.60 (br d, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.48 - 7.61 (m, 2 H).
부분입체이성질체 2: 1.67 g
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (br d, 5 H), 1.29 (d, 4 H), 1.36 (s, 7 H), 2.52 - 2.55 (m, 1 H), 4.10 - 4.21 (m, 1 H), 4.91 (br t, 1 H), 5.56 (d, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.48 - 7.59 (m, 2 H)
중간체 38
1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (부분입체이성질체 1)
일반적 절차 3에 따라: DCM (30 ml) 중 tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (중간체 37, 부분입체이성질체 1) (1.70 g, 5.10 mmol) 및 TFA (5.9 ml, 76 mmol)로부터 표제 화합물 (2.07 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.145 (11.32), 1.161 (11.34), 1.223 (2.34), 1.394 (1.43), 1.409 (1.41), 1.501 (16.00), 1.519 (15.96), 1.734 (0.86), 2.296 (3.25), 2.518 (3.45), 2.523 (2.51), 4.121 (0.61), 4.139 (0.86), 4.159 (1.08), 4.175 (0.89), 4.196 (0.56), 4.669 (1.26), 4.684 (1.63), 4.699 (1.26), 7.160 (0.67), 7.164 (0.59), 7.180 (0.86), 7.230 (0.74), 7.248 (0.76), 7.388 (2.16), 7.408 (5.07), 7.428 (3.08), 7.478 (0.57), 7.522 (1.72), 7.526 (2.00), 7.544 (2.97), 7.559 (1.42), 7.563 (1.33), 7.693 (1.62), 7.710 (2.85), 7.726 (1.45), 8.383 (4.21).
중간체 39
1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (부분입체이성질체 2)
일반적 절차 3에 따라: DCM (30 ml) 중 tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (중간체 37, 부분입체이성질체 2) (1.66 g, 4.98 mmol), TFA (5.8 ml)로부터 표제 화합물 (2.03 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (11.70), 1.169 (11.66), 1.223 (2.96), 1.406 (1.47), 1.423 (1.47), 1.491 (2.28), 1.503 (16.00), 1.520 (15.65), 1.734 (1.13), 2.297 (4.13), 2.336 (0.41), 2.518 (4.38), 2.523 (3.26), 2.678 (0.41), 4.132 (0.63), 4.151 (0.96), 4.169 (1.21), 4.188 (0.98), 4.207 (0.59), 4.678 (1.30), 4.695 (1.70), 4.708 (1.36), 7.142 (0.42), 7.162 (0.88), 7.164 (0.80), 7.180 (1.03), 7.185 (0.62), 7.230 (0.91), 7.248 (0.94), 7.391 (2.19), 7.411 (5.20), 7.430 (3.18), 7.484 (0.59), 7.527 (2.00), 7.544 (3.07), 7.560 (1.44), 7.564 (1.36), 7.699 (1.66), 7.716 (2.97), 7.732 (1.51), 8.360 (4.29).
중간체 40
(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (부분입체이성질체 1)
일반적 절차 5에 따라: DCM (25 ml) 중 (1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (중간체 38, 1.57 g, 3.84 mmol), 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (4.3 ml, 19 mmol), 2,6-루티딘 (3.1 ml)으로부터 표제 화합물 (1.17 g, 88% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.362 (0.65), 0.379 (0.91), 0.383 (0.83), 0.400 (2.30), 0.407 (0.91), 0.420 (2.51), 0.427 (2.43), 0.435 (0.77), 0.440 (1.17), 0.447 (2.63), 0.455 (0.72), 0.466 (1.40), 0.484 (0.72), 0.765 (6.97), 0.772 (0.52), 0.776 (0.71), 0.785 (16.00), 0.793 (0.72), 0.804 (5.14), 0.873 (0.60), 0.892 (1.24), 0.913 (0.51), 1.189 (2.09), 1.204 (2.12), 1.248 (3.35), 1.265 (3.31), 2.518 (0.53), 4.241 (0.63), 4.257 (0.62), 7.255 (0.93), 7.274 (0.66), 7.311 (0.43), 7.325 (0.50), 7.329 (0.53), 7.707 (0.51).
중간체 41
(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (부분입체이성질체 2)
일반적 절차 3에 따라: DCM (25 mL) 중 트리플루오로아세트산/(1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (1/1) (중간체 39, 1.53 g, 85% 순도, 3.73 mmol), 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (4.2 ml, 19 mmol), 2,6-루티딘 (3.0 ml)으로부터 표제 화합물 (1.14 g, 87% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.306 (0.93), 0.323 (0.90), 0.326 (1.14), 0.343 (2.11), 0.363 (2.20), 0.383 (1.34), 0.402 (2.03), 0.421 (2.25), 0.436 (0.67), 0.440 (1.43), 0.455 (0.72), 0.459 (1.02), 0.478 (0.46), 0.736 (7.05), 0.748 (0.73), 0.756 (16.00), 0.765 (0.69), 0.776 (5.43), 0.873 (0.54), 0.893 (1.13), 0.913 (0.51), 1.222 (4.18), 1.234 (2.60), 1.238 (3.91), 1.962 (0.54), 2.518 (0.61), 2.523 (0.43), 4.280 (0.61), 4.296 (0.63), 7.261 (0.91), 7.280 (0.68), 7.327 (0.50), 7.747 (0.50).
중간체 42
6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체 1)
일반적 절차 2에 따라: DMF (4.4 ml) 중 6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (350 mg, 1.46 mmol), (1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (중간체 40, 608 mg, 1.75 mmol), 2,4,6-트리(프로판-2-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (486 mg, 1.60 mmol), 트리에틸아민 (510 μl) 및 DMAP (26.7 mg, 219 μmol)로부터 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 후에 표제 화합물 (600 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.70분; MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.244 (0.78), 0.261 (0.83), 0.264 (0.99), 0.282 (2.07), 0.302 (2.20), 0.305 (0.85), 0.322 (1.12), 0.326 (2.11), 0.345 (2.27), 0.364 (1.37), 0.383 (0.88), 0.402 (0.40), 0.639 (6.53), 0.647 (0.50), 0.650 (0.73), 0.658 (16.00), 0.666 (0.70), 0.678 (5.04), 1.172 (0.76), 1.189 (0.41), 1.218 (1.90), 1.234 (1.94), 1.589 (2.23), 1.606 (2.23), 1.987 (1.18), 2.411 (7.93), 2.518 (0.70), 2.523 (0.47), 5.846 (0.52), 7.270 (0.86), 7.289 (0.54), 7.379 (0.49), 7.687 (0.48), 8.658 (1.98), 8.805 (2.35), 8.838 (0.59), 8.857 (0.57).
중간체 43
6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체 2)
일반적 절차 2에 따라: DMF (3.7 ml) 중 (1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (중간체 41, 507 mg, 1.46 mmol), 2,4,6-트리(프로판-2-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (486 mg, 1.60 mmol), 트리에틸아민 (510 μl), DMAP (26.7 mg, 219 μmol)를 밤새 반응시켜 표제 화합물 (500 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.211 (0.97), 0.228 (0.82), 0.230 (1.11), 0.248 (1.98), 0.268 (1.99), 0.288 (0.80), 0.296 (0.62), 0.316 (1.76), 0.336 (1.97), 0.354 (1.32), 0.373 (1.00), 0.392 (0.44), 0.645 (6.51), 0.653 (0.40), 0.656 (0.65), 0.665 (16.00), 0.673 (0.67), 0.684 (5.07), 1.223 (1.89), 1.239 (1.86), 1.594 (2.22), 1.612 (2.22), 2.371 (7.61), 2.518 (0.43), 5.669 (0.54), 7.244 (0.85), 7.263 (0.52), 7.371 (0.48), 7.642 (0.47), 8.689 (1.85), 8.797 (2.10), 8.895 (0.54), 8.912 (0.52).
중간체 44
(1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 1)
일반적 절차 3에 따라: DCM (1.4 ml) 중 6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 42, 125 mg, 219 μmol) 및 TFA (250 μl)로부터, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 표제 화합물 (99.0 mg, 99% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.144 (3.59), 1.154 (1.90), 1.161 (3.59), 1.172 (2.26), 1.190 (1.16), 1.578 (4.44), 1.596 (4.37), 1.987 (4.51), 2.399 (16.00), 2.518 (1.66), 2.523 (1.24), 3.320 (0.64), 4.017 (0.96), 4.034 (0.94), 5.563 (2.34), 5.579 (2.28), 5.747 (0.68), 5.758 (6.34), 5.765 (1.06), 5.782 (0.65), 7.230 (0.72), 7.249 (1.65), 7.269 (0.99), 7.363 (0.54), 7.367 (0.61), 7.384 (0.92), 7.400 (0.45), 7.404 (0.41), 7.617 (0.52), 7.634 (0.90), 7.651 (0.45), 8.668 (3.75), 8.670 (3.84), 8.807 (4.39), 8.858 (1.09), 8.875 (1.05).
중간체 45
1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
일반적 절차 3에 따라: DCM (5.0 ml) 중 6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 43, 490 mg, 860 μmol) 및 TFA (990 μl)로부터, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 표제 화합물 (351 mg, 90% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.131 (3.39), 1.147 (3.45), 1.154 (2.16), 1.171 (3.70), 1.189 (1.77), 1.582 (4.17), 1.600 (4.21), 1.986 (5.52), 2.377 (16.00), 2.518 (1.96), 2.523 (1.38), 4.016 (1.11), 4.034 (1.08), 5.578 (2.44), 5.594 (2.37), 5.703 (0.65), 5.720 (1.01), 5.738 (0.64), 5.756 (2.12), 7.221 (0.70), 7.240 (1.60), 7.259 (0.96), 7.358 (0.51), 7.362 (0.58), 7.380 (0.88), 7.395 (0.44), 7.599 (0.49), 7.615 (0.86), 7.632 (0.44), 8.666 (3.67), 8.668 (3.68), 8.805 (4.24), 8.875 (1.05), 8.893 (1.00).
중간체 46
(1R)-1-{3-[2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디플루오로프로필]-2-플루오로페닐}에탄-1-아민 (부분입체이성질체 1)
일반적 절차 5에 따라: DCM (25 ml) 중 1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (중간체 38, 1.93 g, 81% 순도, 4.47 mmol), tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (4.1 ml, 18 mmol) 및 2,6-루티딘 (3.6 ml)으로부터, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 표제 화합물 (1.04 g, 67% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.58분; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.225 (4.64), 0.718 (1.04), 0.726 (16.00), 0.733 (1.01), 1.209 (1.33), 1.225 (1.36), 1.260 (2.06), 1.276 (2.02), 7.265 (0.56), 7.284 (0.40).
중간체 47
6-브로모-N-[(1R)-1-{3-[2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디플루오로프로필]-2-플루오로페닐}에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체 1)
일반적 절차 2에 따라: DMF (5.0 ml) 중 6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (425 mg, 1.77 mmol), (1R)-1-{3-[2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디플루오로프로필]-2-플루오로페닐}에탄-1-아민 (중간체 46, 738 mg, 2.12 mmol), 2,4,6-트리(프로판-2-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (590 mg, 1.95 mmol), Et3N (620 μl), DMAP (32.4 mg, 266 μmol)로부터 표제 화합물 (796 mg, 79% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.73분; MS (ESIneg): m/z = 567 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.319 (4.72), 0.670 (1.01), 0.678 (16.00), 1.285 (1.28), 1.300 (1.25), 1.643 (1.43), 1.659 (1.43), 2.044 (0.75), 2.460 (5.07), 2.575 (0.79), 2.580 (0.56), 7.320 (0.54), 8.714 (1.25), 8.864 (1.44).
중간체 48
(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민
일반적 절차 5에 따라: DCM (140 ml) 중 1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염화수소 (1/1) [CAS 2569698-46-8](6.00 g, 21.1 mmol), 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (17 ml, 76 mmol), 2,6-루티딘 (17 ml)으로부터 표제 화합물 (7.29 g, 95% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.66분; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.641 (1.70), 0.662 (6.54), 0.671 (0.47), 0.673 (0.46), 0.682 (7.49), 0.701 (2.64), 0.958 (8.28), 0.969 (0.74), 0.978 (16.00), 0.986 (0.76), 0.998 (6.12), 1.544 (4.94), 1.560 (4.89), 1.699 (2.91), 4.560 (1.04), 4.577 (1.02), 7.251 (0.47), 7.290 (0.64), 7.407 (1.68), 7.438 (0.48), 7.443 (0.52), 7.460 (0.77), 7.475 (0.42), 7.480 (0.41), 7.632 (0.74).
중간체 49
6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
일반적 절차 2에 따라: DMF (25 ml) 중 6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (2.50 g, 10.4 mmol), (1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (중간체 48, 4.52 g, 12.5 mmol), 2,4,6-트리(프로판-2-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (3.47 g, 11.5 mmol), Et3N (5.1 ml, 36 mmol), DMAP (191 mg, 1.56 mmol)로부터 표제 화합물 (5.30 g, 87% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.79분; MS (ESIneg): m/z = 581, 583 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.87 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 2 H), 5.73 - 5.80 (m, 1 H), 2.52 - 2.53 (m, 1 H), 2.33 - 2.39 (m, 3 H), 1.58 (d, 3 H), 1.33 (br d, 6 H), 1.23 (br s, 1 H), 0.65 - 0.73 (m, 9 H), 0.38 - 0.48 (m, 6 H).
중간체 50
tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트
THF (120 ml) 중 tert-부틸 [(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (중간체 31, 4.34 g, 11.5 mmol)의 용액에 tert-부틸리튬 (15 ml, 1.7 M, 25 mmol)을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, -78℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.51 g, 35% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.51분; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.792 (0.90), 1.154 (0.43), 1.172 (0.79), 1.190 (0.44), 1.264 (16.00), 1.279 (3.14), 1.351 (6.23), 1.987 (0.76), 2.518 (2.00), 2.523 (1.36), 5.758 (1.57), 7.358 (0.71), 7.377 (0.45), 7.520 (0.55), 7.581 (0.59), 7.600 (0.77).
중간체 51
tert-부틸 4-에톡시-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트
4-에톡시-1,4람다5-아자포스피난-4-온 [CAS 1042425-93-3](20.8 g, 102 mmol)을 CH2Cl2 (300 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (43 ml, 310 mmol)을 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (26 ml, 110 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (30.7 g, 정량적)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.239 (1.89), 1.257 (4.04), 1.275 (1.87), 1.405 (16.00), 3.977 (0.99), 3.994 (1.01), 3.996 (1.06), 4.014 (0.90).
중간체 52
tert-부틸 4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-에톡시-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트 (중간체 51, 26.9 g, 102 mmol)를 THF (300 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬 (82 ml, THF 중 1.0 M, 82 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반포화 수성 로쉘(Rochelle) 염 용액을 적가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (350 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 과산화수소 (10 ml, 30% 순도, 100 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Na2S2O3 용액 (10 wt%)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 CH2Cl2/EtOH (0% 내지 10% EtOH)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (21.6 g, 97% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.63 - 1.88 (m, 2 H) 2.05 - 2.27 (m, 2 H) 3.00 - 3.26 (m, 2 H) 3.78 - 4.09 (m, 2 H) 6.21 - 7.59 (m, 1 H)
중간체 53
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3,3-디메틸부틸]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트
EtOH (15 ml) 중 tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트 (중간체 50, 1.24 g, 3.32 mmol)의 용액에 NaBH4 (159 mg, 4.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2O4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 부분입체이성질체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
부분입체이성질체 1: 411 mg (33% 수율)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 393.6 [M+NH4 +]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 (br d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.38 (br t, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 4.86 - 4.96 (m, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 2.52 - 2.54 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H), 1.28 (d, 4 H), 0.97 - 1.23 (m, 2 H), 0.94 (s, 9 H), 0.73 - 0.87 (m, 1 H)
부분입체이성질체 2: 554 mg (44% 수율)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 393.6 [M+NH4 +]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 - 7.56 (m, 2 H), 7.36 (br t, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 4.91 (br t, 1 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 1.26 - 1.38 (m, 11 H), 1.07 - 1.22 (m, 2 H), 0.96 (s, 9 H)
중간체 54
트리플루오로아세트산/1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-올 (1/1) (부분입체이성질체 1)
GP 3에 따라: DCM (7.0 ml) 중 tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시-3,3-디메틸부틸]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (중간체 53 (부분입체이성질체 1), 409 mg, 1.09 mmol) 및 TFA (1.3 ml, 16 mmol)로부터 표제 화합물 (626 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
중간체 55
트리플루오로아세트산/1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-올 (1/1) (부분입체이성질체 2)
일반적 절차 3에 따라: DCM (9.0 ml) 중 tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시-3,3-디메틸부틸]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (중간체 53 (부분입체이성질체 2), 552 mg, 1.47 mmol) 및 TFA (1.7 ml, 22 mmol)로부터 표제 화합물 (787 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
중간체 56
(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-3,3-디메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]부틸}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (부분입체이성질체 1)
GP 6에 따라: DCM (7.0 ml) 중 1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (중간체 54, 626 mg, 1.09 mmol), 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (1.2 ml, 5.4 mmol) 및 2,6-루티딘 (880 μl)으로부터 표제 화합물 (702 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+
중간체 57
(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-3,3-디메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]부틸}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (부분입체이성질체 2)
일반적 절차 5에 따라: DCM (10 ml) 중 1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (중간체 55, 787 mg, 1.47 mmol), 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (1.7 ml, 7.3 mmol), 2,6-루티딘 (1.2 ml)에 따라 표제 화합물 (786 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+
중간체 58
6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-3,3-디메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]부틸}-2-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체 1)
일반적 절차 2에 따라: DMF (3.5 ml) 중 (1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-3,3-디메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]부틸}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (중간체 56, 702 mg, 1.08 mmol), 6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (286 mg, 1.19 mmol), 2,4,6-트리(프로판-2-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (394 mg, 1.30 mmol), Et3N (380 μl), DMAP (19.9 mg, 163 μmol)로부터 표제 화합물 (399 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.89분; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.382 (0.45), 0.399 (0.83), 0.419 (2.32), 0.434 (2.46), 0.440 (2.56), 0.453 (2.53), 0.459 (1.07), 0.473 (1.14), 0.491 (0.45), 0.814 (11.81), 0.820 (10.17), 0.831 (1.20), 0.839 (16.00), 0.847 (1.16), 0.859 (5.87), 1.154 (0.64), 1.172 (1.37), 1.190 (0.71), 1.583 (2.69), 1.600 (2.66), 1.987 (2.29), 2.331 (0.66), 2.388 (9.60), 2.518 (2.97), 2.523 (2.15), 2.673 (0.65), 4.017 (0.69), 4.035 (0.62), 4.047 (0.55), 5.746 (0.42), 5.763 (0.64), 5.782 (0.40), 7.261 (0.52), 7.280 (1.12), 7.299 (0.66), 7.446 (0.58), 7.676 (0.58), 8.670 (2.35), 8.809 (2.60), 8.847 (0.71), 8.865 (0.69).
중간체 59
6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-3,3-디메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]부틸}-2-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체 2)
일반적 절차 2에 따라: DMF (5.0 ml) 중 (1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-3,3-디메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]부틸}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (중간체 57, 786 mg, 1.47 mmol), 6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (388 mg, 1.62 mmol), 2,4,6-트리(프로판-2-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (534 mg, 1.76 mmol), Et3N (510 μl), DMAP (26.9 mg, 220 μmol)로부터 표제 화합물 (683 mg, 76% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.89분; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.323 (0.62), 0.342 (0.86), 0.360 (2.06), 0.369 (0.83), 0.380 (2.24), 0.389 (2.16), 0.400 (1.00), 0.409 (2.27), 0.428 (1.19), 0.447 (0.71), 0.795 (7.39), 0.807 (1.10), 0.815 (16.00), 0.824 (1.10), 0.835 (6.59), 0.850 (11.81), 1.154 (0.73), 1.172 (1.60), 1.190 (0.83), 1.591 (2.84), 1.609 (2.81), 1.987 (2.97), 2.361 (9.68), 2.518 (2.34), 2.523 (1.67), 4.017 (0.68), 4.035 (0.96), 4.072 (0.56), 5.630 (0.45), 5.648 (0.69), 5.666 (0.44), 7.237 (0.56), 7.256 (1.21), 7.275 (0.71), 7.432 (0.62), 7.641 (0.61), 8.699 (2.47), 8.802 (2.82), 8.915 (0.73), 8.933 (0.71).
중간체 60
1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-올 (부분입체이성질체 1)
일반적 절차 3에 따라: DCM (3.0 ml) 중 6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-3,3-디메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]부틸}-2-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 58, 197 mg, 322 μmol) 및 TFA (500 μl)로부터 표제 화합물 (162 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.928 (16.00), 1.154 (1.39), 1.172 (3.14), 1.190 (1.63), 1.572 (3.80), 1.590 (3.78), 1.987 (5.39), 2.382 (0.46), 2.411 (13.54), 2.518 (2.04), 2.523 (1.45), 4.017 (1.23), 4.035 (1.23), 4.053 (0.40), 5.537 (1.83), 5.556 (1.82), 5.749 (0.61), 5.759 (6.90), 5.767 (0.94), 5.784 (0.58), 7.219 (0.68), 7.238 (1.51), 7.258 (0.88), 7.383 (0.52), 7.400 (0.83), 7.416 (0.40), 7.605 (0.45), 7.621 (0.80), 7.638 (0.41), 8.681 (3.21), 8.683 (3.31), 8.811 (3.75), 8.850 (0.98), 8.869 (0.96).
중간체 61
1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-올 (부분입체이성질체 2)
일반적 절차 3에 따라: DCM (5.0 ml) 중 6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-3,3-디메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]부틸}-2-플루오로페닐)에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 59, 340 mg, 556 μmol) 및 TFA (860 μl)로부터 표제 화합물 (285 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.934 (10.60), 1.154 (1.12), 1.172 (2.25), 1.189 (1.06), 1.583 (2.52), 1.600 (2.50), 1.987 (3.85), 2.084 (16.00), 2.382 (8.95), 2.518 (0.89), 2.523 (0.62), 4.016 (0.79), 4.034 (0.76), 5.570 (1.00), 5.589 (0.99), 5.737 (0.56), 5.759 (1.82), 7.203 (0.46), 7.222 (1.01), 7.241 (0.60), 7.398 (0.55), 7.591 (0.53), 8.672 (2.13), 8.805 (2.45), 8.860 (0.61), 8.878 (0.59).
중간체 62
1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-온 트리플루오로아세트산 (1/1)
일반적 절차 3에 따라: DCM (4 ml) 중 tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-3,3-디메틸-2-옥소부틸)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트 (중간체 50, 200 mg, 536 μmol), TFA (410 μl, 5.4 mmol)로부터 표제 화합물 (284 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+
중간체 63
1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-온
일반적 절차 2에 따라: DMF (3 ml) 중 6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (중간체 32, 141 mg, 589 μmol), 1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-온 트리플루오로아세트산 (1/1) (중간체 62, 284 mg, 535 μmol), 2,4,6-트리(프로판-2-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (195 mg, 642 μmol), Et3N (220 μl, 1.6 mmol), DMAP (13.1 mg, 107 μmol) 및 추가의 DIPEA (370 μl, 2.1 mmol)로부터 표제 화합물 (217 mg, 74% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 144.00분; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (d, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.70 (t, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 5.60 - 5.72 (m, 1 H), 2.52 - 2.54 (m, 2 H), 2.33 - 2.39 (m, 3 H), 1.58 (d, 3 H), 1.15 - 1.28 (m, 9 H), 0.73 (s, 1 H)
중간체 64
2-{(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
THF (50 ml) 중 1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염화수소 (1/1) (500 mg, 1.76 mmol), Et3N (980 μl, 7.0 mmol) 및 DMAP (10.8 mg, 0.088 mmol)의 용액에 2-벤조푸란-1,3-디온 (313 mg, 2.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 70℃로 밤새 가열하였다. 이어서 Ac2O (170 μl, 1.8 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃로 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (584 mg, 88% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.101 (7.88), 1.151 (7.99), 1.172 (2.27), 1.190 (1.14), 1.786 (6.84), 1.804 (6.76), 1.987 (3.89), 2.518 (2.26), 2.523 (1.58), 4.017 (0.90), 4.035 (0.89), 5.311 (9.06), 5.658 (0.42), 5.677 (1.47), 5.694 (1.44), 5.713 (0.41), 5.759 (1.22), 7.280 (0.84), 7.299 (2.09), 7.319 (1.40), 7.365 (0.86), 7.369 (0.98), 7.386 (1.33), 7.402 (0.61), 7.406 (0.57), 7.742 (0.72), 7.759 (1.30), 7.775 (0.66), 7.839 (1.58), 7.848 (16.00), 7.851 (8.12), 7.856 (1.47).
중간체 65
2-{(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
DMF (10 ml) 중 2-{(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]-에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (중간체 64, 580 mg, 1.54 mmol)의 용액에 NaH (61.5 mg, 60% 순도, 1.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (190 μl, 3.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 추가의 아이오도메탄 (190 μl, 3.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (443 mg, 74% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.151 (7.38), 1.177 (7.28), 1.190 (0.91), 1.784 (6.43), 1.802 (6.39), 1.987 (1.73), 2.074 (1.51), 2.518 (5.25), 2.523 (3.51), 2.678 (0.40), 3.078 (16.00), 4.017 (0.41), 5.673 (1.28), 5.691 (1.25), 5.759 (2.25), 7.283 (0.72), 7.303 (1.86), 7.322 (1.29), 7.357 (0.80), 7.362 (0.95), 7.379 (1.20), 7.395 (0.55), 7.399 (0.50), 7.747 (0.61), 7.764 (1.13), 7.780 (0.58), 7.838 (1.39), 7.847 (13.01), 7.849 (12.83), 7.851 (7.10), 7.857 (1.46).
중간체 66
(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에탄-1-아민
EtOH (5.5 ml) 및 THF (5.5 ml) 중 2-{(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (중간체 65, 440 mg, 1.12 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (550 μl, 11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 EtOH/DCM으로 세척하였다. 잔류물을 DCM/H2O 중에 용해시키고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 농축 여과물과 합하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (270 mg, 92% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.225 (15.13), 1.240 (15.59), 2.332 (0.42), 2.518 (1.96), 2.523 (1.37), 2.673 (0.41), 3.185 (16.00), 4.242 (0.44), 4.258 (1.39), 4.275 (1.37), 4.291 (0.43), 7.214 (0.53), 7.233 (1.74), 7.251 (2.39), 7.255 (2.00), 7.265 (1.15), 7.270 (1.36), 7.285 (0.55), 7.290 (0.42), 7.688 (0.53), 7.694 (0.62), 7.705 (1.02), 7.711 (1.05), 7.723 (0.56), 7.728 (0.56).
중간체 67
6-브로모-N-{(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
일반적 절차 2에 따라: DMF (3.0 ml) 중 6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (중간체 32, 205 mg, 854 μmol), (1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에탄-1-아민 (중간체 66, 268 mg, 1.02 mmol), 2,4,6-트리(프로판-2-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (284 mg, 939 μmol), Et3N (360 μl, 2.6 mmol), DMAP (20.9 mg, 171 μmol)로부터 표제 화합물 (285 mg, 69% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.171 (0.71), 1.247 (5.99), 1.255 (6.17), 1.572 (4.29), 1.589 (4.32), 1.987 (0.99), 2.332 (0.46), 2.370 (16.00), 2.518 (2.44), 2.523 (1.71), 2.673 (0.47), 3.174 (12.80), 3.349 (0.96), 5.704 (0.65), 5.722 (1.03), 5.740 (0.65), 7.202 (0.60), 7.221 (1.45), 7.240 (0.97), 7.291 (0.58), 7.295 (0.68), 7.312 (0.91), 7.328 (0.44), 7.590 (0.50), 7.606 (0.87), 7.622 (0.45), 8.678 (3.74), 8.805 (4.39), 8.877 (1.04), 8.895 (1.00).
중간체 68
(1R)-1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]-에탄-1-아민
1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염화수소 (1/1) (2.00 g, 7.05 mmol)를 CH2Cl2 (40 mL) 중에 용해시키고, 아르곤 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 루티딘 (5.7 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (6.5 ml, 28 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시켰다. 용매를 승온에서 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 증발시켰다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.07 g, 81% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.65분; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.013 (0.48), 0.766 (1.23), 0.773 (16.00), 0.780 (0.95), 0.839 (1.21), 1.222 (2.07), 1.238 (2.05), 1.316 (3.78), 2.518 (0.79), 2.523 (0.53), 7.229 (0.50), 7.248 (0.42).
중간체 69
6-브로모-N-{(1R)-1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (중간체 32, 200 mg, 833 μmol) 및 (1R)-1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]-에탄-1-아민 (중간체 68, 452 mg, 1.25 mmol)을 DMF (6.4 mL) 중에 용해시켰다. PyBop (564 mg, 1.08 mmol)를 첨가하고, 이어서 DBU (500 μl, 3.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1일 밤 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 물 (2회) 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (330 mg, 68% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.79분; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.804 (1.02), 0.811 (16.00), 0.819 (0.90), 1.249 (0.87), 1.267 (1.83), 1.285 (0.89), 1.434 (2.40), 1.668 (1.48), 1.685 (1.48), 2.083 (3.06), 2.455 (5.25), 2.614 (0.63), 2.618 (0.44), 4.112 (0.67), 4.130 (0.65), 7.310 (0.51), 8.771 (1.25), 8.773 (1.27), 8.897 (1.48).
중간체 70
1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
6-브로모-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)-에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 69, 400 mg, 685 μmol)을 실온에서 CH2Cl2 (6 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸 실란 (11 μl, 69 μmol)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산 (790 μl, 10 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1일 밤 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (340 mg, 106% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.201 (9.34), 1.221 (9.52), 1.599 (6.66), 1.616 (6.61), 2.442 (16.00), 2.518 (6.01), 2.523 (3.93), 3.165 (6.91), 4.016 (0.42), 4.035 (0.41), 5.759 (8.13), 5.770 (1.06), 5.788 (1.58), 5.806 (1.01), 7.228 (1.02), 7.247 (2.42), 7.266 (1.56), 7.331 (1.09), 7.348 (1.57), 7.363 (0.73), 7.614 (0.88), 7.631 (1.55), 7.646 (0.78), 8.744 (4.93), 8.845 (6.52).
중간체 71
6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올
6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (중간체 32, 5.00 g, 25.6 mmol) 및 테트라키스 (4.68 g, 5.11 mmol)를 아세토니트릴 (130 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸 아민 (12 ml, 89 mmol)을 첨가한 후, 디메틸-람다5-포스파논 (2.00 g, 25.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 48시간 동안 가열하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, MTBE로 세척하여 표제 화합물을 연회색 고체 (6.68 g, 82% 순도, 90% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.103 (3.14), 1.675 (15.74), 1.708 (16.00), 2.075 (0.76), 2.426 (14.14), 2.518 (2.02), 2.523 (1.48), 3.073 (1.07), 8.385 (1.83), 8.388 (1.88), 8.400 (1.88), 8.402 (1.79), 9.108 (3.17).
중간체 72
tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-옥소부틸)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트
tert-부틸 [(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (중간체 31, 501 mg, 1.33 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. 에틸 브로민화마그네슘 용액 (1.2 ml, 3.2 M, 4.0 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 (440 mg, 96% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+NH4]+
중간체 74
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-디플루오로-2-히드록시부틸]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-옥소부틸)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트 (2.76 g, 7.99 mmol)를 에탄올 (31 mL) 중에 용해시켰다. 분위기를 아르곤으로 교환하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (453 mg, 12.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 반포화 수성 NH4Cl 용액에 첨가하였다. RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 표제 화합물을 HPLC 분리에 의해 정제하여 무색 오일 (1.09 g, 39% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+NH4]+
중간체 72의 2종의 부분입체이성질체를 키랄 HPLC에 의해 분리하였다.
분석 방법:
기기: 애질런트(Agilent): 1260, 오로라(Aurora) SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 IG 3 μ 100x4.6mm; 용리액 A: CO2; 용리액 B: 메탄올 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%); 등용매: 7%B; 구배: 없음; 유량: 4 ml/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100bar; UV: 262 nm
정제용-방법: SFC
기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IG 5 μ 250x30mm; 용리액 A: CO2; 용리액 B: 메탄올; 등용매: 7%B; 구배: 없음; 유량: 100 ml/분; 온도: 40℃; BPR: 150bar; UV: 262 nm
중간체 73
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시부틸]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (부분입체이성질체 1)
중간체 72의 부분입체이성질체 1:
Rt (분석 방법) = 0.80분
중간체 75
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시부틸]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (부분입체이성질체 2)
중간체 72의 부분입체이성질체 2:
Rt (분석 방법) = 1.17분
중간체 76
1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로부탄-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (부분입체이성질체 1)
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시부틸]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (중간체 74, 549 mg, 1.58 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오르 아세트산 (2.0 ml, 26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 무색 오일 (615 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]+
중간체 77
1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로부탄-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (부분입체이성질체 2)
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시부틸]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (중간체 75, 692 mg, 1.99 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 혼합물에 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (859 mg)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]+
중간체 78
(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[(트리에틸실릴)옥시]부틸}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (부분입체이성질체 1)
1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로부탄-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (중간체 76, 615 mg, 1.70 mmol)을 CH2Cl2 (7.6 mL) 중에 용해시키고, 2,6-루티딘 (1.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (2.25 g, 8.51 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 증발시켰다. 이 단계를 반복하였다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (9/1에서 0/10)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 오일 (387 mg, 63% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.66분; MS (ESIpos): m/z = 362.5 [M+H]+
중간체 79
(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[(트리에틸실릴)옥시]부틸}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (부분입체이성질체 2)
1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로부탄-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (중간체 77, 859 mg, 2.38 mmol)을 CH2Cl2 (11 mL) 중에 용해시켰다. 2,6-루티딘 (1.9 mL)을 첨가하였다. 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (3.14 g, 11.9 mmol)를 적가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 단계를 다시 반복하였다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (9/1에서 0/10)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 오일 (466 mg, 54% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.63분; MS (ESIpos): m/z = 362.9 [M+H]+
중간체 80
tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-옥소헥실)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트
n-부틸리튬 (1.6 ml, 2.5 M, 4.0 mmol)을 아르곤 하에 THF (4 mL) 중에 희석하고, -78℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. tert-부틸 [(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (중간체 31, 500 mg, 1.33 mmol)를 THF (4 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 수득하였다 (300 mg, 60% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.818 (5.29), 0.836 (13.01), 0.854 (6.33), 1.154 (0.98), 1.212 (0.67), 1.230 (1.83), 1.248 (2.89), 1.253 (1.78), 1.265 (8.18), 1.282 (7.11), 1.305 (0.92), 1.349 (16.00), 1.488 (0.69), 1.505 (1.88), 1.525 (2.29), 1.543 (1.66), 1.560 (0.50), 2.073 (0.65), 2.327 (0.63), 2.331 (0.45), 2.518 (2.99), 2.523 (1.95), 2.669 (0.63), 2.673 (0.45), 2.784 (1.93), 2.801 (3.60), 2.819 (1.77), 4.841 (0.51), 4.859 (0.69), 4.876 (0.47), 7.355 (0.79), 7.374 (1.80), 7.394 (1.12), 7.534 (0.96), 7.551 (1.56), 7.571 (1.07), 7.578 (0.95), 7.595 (1.42), 7.610 (1.61), 7.628 (0.74).
중간체 81
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸헥실]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-옥소헥실)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트 (중간체 80, 297 mg, 795 μmol)를 THF (12 mL) 중에 아르곤 분위기 하에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸 브로민화마그네슘 용액 (700 μl, 3.4 M, 2.4 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 천천히 가온되도록 하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 수득하였다 (278 mg, 90% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+NH3+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.834 (1.53), 0.841 (1.59), 0.852 (4.39), 0.859 (2.93), 0.869 (2.28), 0.876 (1.42), 1.116 (3.42), 1.132 (3.59), 1.154 (0.68), 1.172 (1.35), 1.190 (1.01), 1.232 (1.31), 1.250 (1.90), 1.267 (5.23), 1.284 (4.60), 1.359 (16.00), 1.421 (0.51), 1.461 (0.92), 1.482 (0.74), 1.987 (1.03), 2.518 (2.06), 2.523 (1.39), 4.879 (0.48), 4.897 (0.65), 4.915 (0.44), 5.176 (3.63), 5.185 (2.26), 5.758 (5.62), 7.220 (0.60), 7.239 (1.59), 7.258 (1.29), 7.284 (0.93), 7.299 (1.19), 7.316 (0.51), 7.465 (0.69), 7.480 (1.21), 7.497 (0.65), 7.528 (0.50), 7.538 (0.62), 7.547 (0.60), 7.558 (0.52).
중간체 82
트리플루오로아세트산/(2RS)-1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸헥산-2-올 (1/1) (부분입체이성질체의 혼합물)
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸헥실]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (50.0 mg, 128 μmol)를 CH2Cl2 (1 mL) 중에 아르곤 분위기 하에 실온에서 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (99 μl, 1.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 다시 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (64.0 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+
중간체 83
tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-3-메틸-2-옥소부틸)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트
일반적 절차 4에 따라: tert-부틸 [(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (중간체 31, 2.76 g, 7.34 mmol) 및 클로리도(프로판-2-일)마그네슘 (11 ml, 2.0 M, 22 mmol)을 5시간 동안 반응시켜 표제 화합물 (773 mg, 29% 수율)을 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.38분; MS (ESIneg): m/z = 358.5 (M-H)-.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.14 - 1.63 (m, 22 H), 3.20 - 3.38 (m, 1 H), 4.81 - 5.07 (m, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 1 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H).
중간체 84
트리플루오로아세트산/1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-온 (1/1)
일반적 절차 3에 따라: tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-3-메틸-2-옥소부틸)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트 (중간체 83, 288 mg, 801 μmol) 및 TFA (620 μl, 8.0 mmol)로부터 표제 화합물을 오일 (312 mg, 정량적)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 260.4 [M+H]+.
중간체 85
1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-온
일반적 절차 2에 따라: DMF (3.0 ml) 중 6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (204 mg, 852 μmol), 트리플루오로아세트산/1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-온 (1/1) (289 mg, 774 μmol), 2,4,6-트리(프로판-2-일)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (281 mg, 929 μmol), DMAP (18.9 mg, 155 μmol) 및 추가의 DIPEA (540 μl, 3.1 mmol)로부터, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (259.0 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 481.5, 483.4 [M+H]+
중간체 86
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시-3-메틸부틸]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (부분입체이성질체 1)
tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-3-메틸-2-옥소부틸)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트 (중간체 85, 5.96 g, 16.6 mmol)를 에탄올 (65 mL) 중에 용해시켰다. 분위기를 아르곤으로 교환하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (942 mg, 24.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 반포화 수성 NH4Cl 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 표제 화합물을 HPLC 분리로 정제하여 무색 오일을 수득하였다 (3.37 g, 56% 수율).
2종의 부분입체이성질체를 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 부분입체이성질체 1을 제1 용리 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 379.6 [M+NH4]+
중간체 87
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시-3-메틸부틸]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (부분입체이성질체 2)
중간체 86의 2종의 부분입체이성질체의 분리 후, 부분입체이성질체 2를 제2 용리 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 379.6 [M+NH4]+
중간체 88
1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (부분입체이성질체 1)
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시-3-메틸부틸]-2-플루오로페닐}에틸]-카르바메이트 (중간체 86, 286 mg, 791 μmol)를 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일 (295 mg, 99% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 262.6 [M+H]+
중간체 89
1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (부분입체이성질체 2)
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시-3-메틸부틸]-2-플루오로페닐}에틸]-카르바메이트 (중간체 87, 297 mg, 822 μmol)를 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 증발시켜 무색 오일 (339 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 262.6 [M+H]+
중간체 90
(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-3-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]부틸}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (부분입체이성질체 1)
1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (중간체 88, 295 mg, 786 μmol)을 CH2Cl2 (3.5 mL) 중에 용해시키고, 2,6-루티딘 (0.64 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (1.04 g, 3.93 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 증발시켰다. 이 단계를 반복하였다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (9/1에서 0/10)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 오일 (197 mg, 67% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.73분; MS (ESIpos): m/z = 376.9 [M+H]+
중간체 91
(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-3-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]부틸}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (부분입체이성질체 2)
1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (중간체 89, 339 mg, 903 μmol)을 CH2Cl2 (4 mL) 중에 용해시키고, 루티딘 (0.74 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (1.19 g, 4.52 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 다시 증발시켰다. 이 단계를 반복하였다. 표제 화합물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (9/1에서 0/10)를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 오일 (201 mg, 59% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 376.8 [M+H]+
중간체 92
tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-옥소헥실)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트
THF (8.0 ml) 중 tert-부틸 [(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-플루오로페닐)에틸]카르바메이트 (500 mg, 1.33 mmol)의 용액에 부틸리튬 (1.6 ml, 2.5 M, 4.0 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 염화암모늄 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 95% 순도, 60% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.818 (5.29), 0.836 (13.01), 0.854 (6.33), 1.154 (0.98), 1.212 (0.67), 1.230 (1.83), 1.248 (2.89), 1.253 (1.78), 1.265 (8.18), 1.282 (7.11), 1.305 (0.92), 1.349 (16.00), 1.488 (0.69), 1.505 (1.88), 1.525 (2.29), 1.543 (1.66), 1.560 (0.50), 2.073 (0.65), 2.327 (0.63), 2.331 (0.45), 2.518 (2.99), 2.523 (1.95), 2.669 (0.63), 2.673 (0.45), 2.784 (1.93), 2.801 (3.60), 2.819 (1.77), 4.841 (0.51), 4.859 (0.69), 4.876 (0.47), 7.355 (0.79), 7.374 (1.80), 7.394 (1.12), 7.534 (0.96), 7.551 (1.56), 7.571 (1.07), 7.578 (0.95), 7.595 (1.42), 7.610 (1.61), 7.628 (0.74).
중간체 93
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸헥실]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (부분입체이성질체의 혼합물)
THF (8.0 ml) 중 tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-옥소헥실)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트 (중간체 92, 297 mg, 795 μmol)의 용액에 브로미도(메틸)마그네슘 (700 μl, 3.4 M, 2.4 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, 수성 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 95% 순도, 60% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+NH3+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.834 (1.53), 0.841 (1.59), 0.852 (4.39), 0.859 (2.93), 0.869 (2.28), 0.876 (1.42), 1.116 (3.42), 1.132 (3.59), 1.154 (0.68), 1.172 (1.35), 1.190 (1.01), 1.232 (1.31), 1.250 (1.90), 1.267 (5.23), 1.284 (4.60), 1.359 (16.00), 1.421 (0.51), 1.461 (0.92), 1.482 (0.74), 1.987 (1.03), 2.518 (2.06), 2.523 (1.39), 4.879 (0.48), 4.897 (0.65), 4.915 (0.44), 5.176 (3.63), 5.185 (2.26), 5.758 (5.62), 7.220 (0.60), 7.239 (1.59), 7.258 (1.29), 7.284 (0.93), 7.299 (1.19), 7.316 (0.51), 7.465 (0.69), 7.480 (1.21), 7.497 (0.65), 7.528 (0.50), 7.538 (0.62), 7.547 (0.60), 7.558 (0.52).
중간체 94
(2RS)-1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸헥산-2-올의 트리플루오로아세트산 염 (1/1) (부분입체이성질체의 혼합물)
디클로로메탄 (1.0 ml) 중 tert-부틸 [(1R)-1-{3-[(2RS)-1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸헥실]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (중간체 93, 50.0 mg, 128 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (99 μl, 1.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물에 톨루엔을 2회 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+
중간체 95
6-브로모-2-메틸-N-{(1RS)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (라세미체)
일반적인 방법 1을 이용하여, (1RS)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]에탄-1-아민 (310 mg, 1.63 mmol) 및 6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (중간체 32, 587 mg, 2.45 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물 469 mg (95% 순도, 66% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.151 (0.63), 1.169 (1.23), 1.187 (0.59), 1.609 (5.87), 1.627 (5.96), 1.985 (2.66), 2.381 (16.00), 2.518 (1.00), 2.522 (0.67), 4.014 (0.55), 4.032 (0.54), 5.556 (0.67), 5.574 (1.04), 5.591 (0.68), 7.747 (1.29), 7.760 (1.33), 7.984 (2.58), 8.622 (3.74), 8.692 (2.07), 8.704 (1.99), 8.819 (3.71), 8.889 (1.04), 8.906 (1.02).
중간체 96
6-브로모-2-메틸-N-{(1S*)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (거울상이성질체 1)
중간체 95의 거울상이성질체를 키랄 HPLC에 의해 분리하였다:
분석 방법:
기기: 써모 피셔 얼티메이트(Thermo Fisher UltiMate) 3000; 칼럼: YMC 셀룰로스(Cellulose) SC 3 μ, 100x4.6; 용리액 A: 헥산 + 0.1 vol %
디에틸아민; 용리액 B: 에탄올; 등용매: 80%A+20%B; 유량: 1.4 ml/분; 온도: 25℃; UV: 280 nm
제조 방법:
기기: 프렙콘 래보마틱(PrepCon Labomatic) HPLC-2; 칼럼: YMC 셀룰로스 SC 10 μ, 250x50; 용리액 A: 헥산 + 0.1 vol %
디에틸아민; 용리액 B: 에탄올; 등용매: 80%A+20%B; 유량: 90 ml/분; 온도: 25℃; UV: 280 nm
Rt (분석 방법) 거울상이성질체 1: 1.66분
중간체 97
6-브로모-2-메틸-N-{(1R*)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (거울상이성질체 2)
중간체 95의 거울상이성질체를 키랄 HPLC에 의해 분리하였다:
분석 방법:
기기: 써모 피셔 얼티메이트(Thermo Fisher UltiMate) 3000; 칼럼: YMC 셀룰로스(Cellulose) SC 3 μ, 100x4.6; 용리액 A: 헥산 + 0.1 vol %
디에틸아민; 용리액 B: 에탄올; 등용매: 80%A+20%B; 유량: 1.4 ml/분; 온도: 25℃; UV: 280 nm
제조 방법:
기기: 프렙콘 래보마틱(PrepCon Labomatic) HPLC-2; 칼럼: YMC 셀룰로스 SC 10 μ, 250x50; 용리액 A: 헥산 + 0.1 vol %
디에틸아민; 용리액 B: 에탄올; 등용매: 80%A+20%B; 유량: 90 ml/분; 온도: 25℃; UV: 280 nm
Rt (분석 방법) 거울상이성질체 1: 2.59분
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.082 (0.49), 1.258 (0.70), 1.609 (4.88), 1.627 (4.92), 2.382 (16.00), 2.518 (1.19), 2.523 (0.83), 5.557 (0.65), 5.575 (1.01), 5.592 (0.65), 7.748 (1.05), 7.761 (1.08), 7.985 (2.13), 8.623 (3.57), 8.692 (1.69), 8.705 (1.63), 8.823 (4.02), 8.889 (1.00), 8.907 (0.97).
중간체 98
8-브로모-6-클로로-2-메틸-4H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-4-온
3-아미노-2-브로모-6-클로로-4-피리딘카르복실산 (CAS 1073182-69-0, 67 g, 85% 순도, 226.5 mmol)을 실온에서 아세트산 무수물 (700 ml)에 첨가하였다. 이어서 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
중간체 99
8-브로모-6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올
2-메톡시에탄올 (700 ml) 중 8-브로모-6-클로로-2-메틸-4H-피리도[3,4-d][1,3]옥사진-4-온 (70 g, 79% 순도, 200.8 mmol) 및 아세트산암모늄 (중간체 98, 61.9 g, 802 mmol)의 용액을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
중간체 100
6-클로로-8-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올
디메틸 술폭시드 중 8-브로모-6-클로로-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (중간체 99, 12 g, 91% 순도, 39.7 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄올 (11.0 g, 79.6 mmol)의 용액에 실온에서 수산화칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 황색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하여 조 고체를 수득하였다. 고체를 석유 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 오일 펌프에 의해 건조시켜 6-클로로-8-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올을 갈색 고체로서 수득하였다. 고체를 아세토니트릴 (70 ml)에 첨가하고, 70℃에서 30분 동안 재결정화하였다. 혼합물을 여과하고, 오일 펌프에 의해 감압 하에 건조시켜 갈색 고체 (9.10 g, 90% 순도, 62% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.08분; MS (ESIneg): m/z = 330 [M-H]-
중간체 101
6-클로로-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-8-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
일반적인 방법 1을 사용하여, (1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에탄-1-아민 (중간체 48, 783 mg, 2.17 mmol) 및 6-클로로-8-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (중간체 100, 599 mg, 1.80 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 황색 오일 (590 mg, 48% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.88분; MS (ESIpos): m/z = 675.6 [M+H]+
중간체 102
N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-6-(디메틸포스포릴)-8-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
6-클로로-N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-8-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 101, 300 mg, 444 μmol)의 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (77.0 mg, 66.6 μmol)에 이어서 아세토니트릴 (5 mL), 트리에틸아민 (220 μl, 1.6 mmol) 및 디메틸-람다5-포스파논 (34.7 mg, 444 μmol)을 첨가하였다. 분위기를 아르곤으로 교환하고, 바이알을 밀봉하고, 90℃로 24시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄, 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (208 mg, 65% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.73분; MS (ESIpos): m/z = 717.9 [M+H]+
중간체 103
6-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
2-메톡시에탄올 (9.6 ml) 중 5-아미노-2-브로모피리딘-4-카르복실산 (640 mg, 2.95 mmol) 및 트리플루오로에탄이미드아미드 (583 mg, 85% 순도, 4.42 mmol)의 용액을 130℃ (환류)에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄, 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (809 mg, 99% 순도, 93% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]+
중간체 104
6-브로모-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘
1,2-디클로로에탄 (2.9 ml) 중 6-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 103, 314 mg, 1.07 mmol)의 현탁액에 3 방울의 DMF 티오닐 클로라이드 (230 μl, 3.2 mmol)를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄, 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (311 mg, 94% 순도, 88% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 310.9 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (3.31), 2.523 (2.19), 8.077 (0.65), 8.079 (0.63), 8.188 (15.97), 8.190 (16.00), 9.030 (12.25), 9.032 (12.35), 9.063 (0.46), 9.065 (0.44).
중간체 105
6-브로모-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
N,N-디메틸아세트아미드 (2.7 ml) 중 6-브로모-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘 (중간체 105, 208 mg, 666 μmol)의 용액에 후속적으로 트리에틸아민 (240 μl, 1.7 mmol) 및 (1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민 염화수소 (1/1) (168 mg, 699 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)로 처리하여 표제 화합물 (317 mg, 99% 순도, 99% 수율)을 암황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.55분; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+
중간체 106
6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온
중간체 103에 대해 기재된 바와 같이, 5-아미노-2-브로모피리딘-4-카르복실산 (139 mg, 638 μmol) 및 디플루오로에탄이미드아미드 염화수소 (1/1) (100 mg, 766)로부터 출발하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
중간체 107
6-브로모-4-클로로-2-(디플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘
중간체 104에 대해 기재된 바와 같이, 6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온 (중간체 106, 114 mg, 413 μmol) 및 티오닐 클로라이드 (90 μl, 1.2 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]+
중간체 108
6-브로모-2-(디플루오로메틸)-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
N,N-디메틸아세트아미드 (1.5 ml) 중 6-브로모-4-클로로-2-(디플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘 (중간체 107, 113 mg, 384 μmol)의 용액에 트리에틸아민 (140 μl, 1000 μmol)에 이어서 (1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민 염화수소 (1/1) (101 mg, 422 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (142 mg, 94% 순도, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.45분; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+
중간체 109
6-브로모피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
5-아미노-2-브로모피리딘-4-카르복실산 (488 mg, 2.25 mmol) 및 우레아 (540 mg, 8.99 mmol)의 혼합물을 170℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 냉각시키고, 물로 희석하고, 환류 하에 40분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 표제 화합물이 부분적으로 침전되었고 (214 mg, 58% 순도, 23% 수율), 이를 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄, 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물의 또 다른 분획 (365 mg, 82% 순도, 55% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.60분; MS (ESIneg): m/z = 240 [M-H]-
중간체 110
6-브로모-2,4-디클로로피리도[3,4-d]피리미딘
6-브로모피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (중간체 109, 210 mg, 868 μmol), 포스포릴 트리클로라이드 (2.1 ml, 23 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (760 μl, 4.3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 빙초산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+
중간체 111
6-브로모-2-클로로-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
반응을 6-브로모-2,4-디클로로피리도[3,4-d]피리미딘 (중간체 110, 120 mg, 430 μmol) 및 (1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민 (96.2 mg, 473 μmol)으로부터 출발하여, 중간체 108에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 표제 화합물 (120 mg, 94% 순도, 59% 수율)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.49분; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+
중간체 112
6-클로로-8-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
일반적 방법 1을 사용하여, 6-클로로-8-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (중간체 116, 1.01 g, 3.05 mmol) 및 (1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-아민 (744 mg, 3.66 mmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.53분; MS (ESIpos): m/z = 517.6 [M+H]+
중간체 113
tert-부틸 4-{8-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트
반응을 6-클로로-8-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 112, 409 mg, 791 μmol) 및 tert-부틸 4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-1-카르복실레이트 (중간체 52, 208 mg, 949 μmol)로부터 출발하여, 중간체 102에 대해 기재된 바와 같이 수행하여 표제 화합물 (105 mg, 19% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.47분; MS (ESIpos): m/z = 701.0 [M+H]+
중간체 117
6-브로모-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (중간체 32, 20 g, 83.3 mmol)을 사용하여 중간체 22에 대해 기재된 바와 같이 표제 화합물 (28.77 g, 81% 수율)을 제조하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 425, 427 [M+H]+
중간체 118
에틸 (R)-2-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트 염화수소
반응을 (R)-에틸 2-(3-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트 (중간체 30, 4.2 g, 11.62 mmol)로부터 출발하여 중간체 28에 대해 기재된 바와 같이 수행하여 표제 화합물 (2.8 g, 95% 순도, 76% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 262.3 [M+H]+
중간체 130
tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}카르바메이트
테트라히드로푸란 (1.2.ml) 중 에틸 (3-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)(디플루오로)아세테이트 (15.1 g, 41.7 mmol)의 용액에 소듐 테트라히드리도보레이트 (3.31 g, 87.6 mmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액이 ~pH6에 도달할 때까지 혼합물에 수성 염산 (1 M)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.116 (0.42), 1.133 (0.81), 1.151 (0.43), 1.243 (0.69), 1.249 (5.05), 1.261 (0.77), 1.267 (10.29), 1.285 (5.04), 1.429 (10.00), 1.439 (8.97), 1.451 (7.32), 1.468 (5.81), 1.496 (0.41), 1.861 (0.54), 2.054 (16.00), 3.753 (0.45), 4.065 (2.36), 4.102 (4.56), 4.120 (3.70), 4.138 (4.61), 4.155 (1.17), 5.005 (0.87), 7.179 (1.53), 7.198 (3.18), 7.218 (1.84), 7.405 (1.36), 7.423 (1.95), 7.442 (0.95), 7.454 (1.47), 7.458 (1.30), 7.473 (2.13), 7.490 (1.15), 7.495 (1.00).
중간체 131
2-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올 트리플루오로아세트산 (1/1)
디클로로메탄 (530 ml) 중 tert-부틸 {(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐]-에틸}카르바메이트 (중간체 130, 14.3 g, 44.8 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (52 ml, 670 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 이어서 톨루엔으로 희석하고, 2회 농축시켜, 조 표제 화합물 (17.6 g, 91% 순도, 정량적)을 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+
중간체 132
(1R)-1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐]에탄-1-아민
0℃에서 디클로로메탄 (270 ml) 중 2-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올 트리플루오로아세트산 (1/1) (중간체 131, 17.6 g, 91% 순도, 48.1 mmol)의 용액에 2,6-디메틸피리딘 (39 ml)에 이어서 tert-부틸(디메틸)실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (44 ml, 190 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭하고, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.09 g, 60% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.50분; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: -0.008 (3.80), 0.787 (0.44), 0.791 (0.79), 0.799 (16.00), 0.806 (0.60), 1.414 (1.58), 1.430 (1.56), 4.108 (0.68), 4.111 (0.66).
중간체 133
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시(2H2)에틸]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트
반응을 소듐 테트라듀테리오보레이트 (982 mg, 23.5 mmol)를 사용하여 중간체 141에 대해 기재된 바와 같이 수행하여 표제 화합물 (2.79 g, 92% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 339.4 [M+H2O+H]+
중간체 134
6-브로모-N-[(1R)-1-{3-[2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디플루오로(2H2)에틸]-2-플루오로페닐}에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
중간체 134를 중수소화 중간체 133으로부터 출발하여, 동위원소체 중간체 117에 대해 기재된 바와 같이 2 단계로 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (741 mg, 66% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.67분; MS (ESIpos): m/z = 557.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.14 - -0.07 (m, 6 H) 0.68 (s, 9 H) 1.55 - 1.64 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 5.64 - 5.80 (m, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 1 H) 7.59 - 7.72 (m, 1 H) 8.64 - 8.68 (m, 1 H) 8.79 - 8.81 (m, 1 H) 8.84 - 8.90 (m, 1 H).
중간체 135
1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐](2H3)에탄-1-온
1,4-디옥산 (19 ml) 및 산화중수소 (19 ml, 1.0 mol) 중 1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄-1-온 (2.50 g, 12.4 mmol)의 용액에 피롤리딘 (100 μl, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸-tert-부틸 에테르로 추출하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물 (2.37 g, 93% 수율)을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.417 (16.00), 2.421 (15.91), 2.518 (1.50), 2.523 (0.98), 7.499 (1.87), 7.519 (4.13), 7.538 (2.36), 7.817 (4.10), 7.837 (3.58), 7.928 (3.82), 7.948 (3.49).
중간체 136
6-브로모-2-메틸-N-[(1S)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐](2H4)에틸]피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 문헌 공지된 절차를 이용하여 중수소화 중간체 135로부터 출발하여 그의 동위원소체 중간체 117에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물 (143 mg, 81% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.171 (0.66), 1.517 (0.48), 1.986 (1.40), 2.379 (16.00), 2.518 (1.13), 2.523 (0.81), 2.606 (4.93), 7.345 (0.56), 7.364 (1.26), 7.383 (0.73), 7.544 (1.32), 7.561 (1.05), 7.746 (1.18), 7.766 (1.06), 8.649 (3.33), 8.651 (3.52), 8.785 (3.92), 8.787 (4.04), 8.967 (1.85).
중간체 137
tert-부틸 4-(4-히드록시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (100 ml) 중 6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (중간체 32, 5.00 g, 95% 순도, 19.8 mmol), tert-부틸 4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트 (중간체 52, 4.34 g, 19.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.62 g, 3.96 mmol) 및 트리에틸아민 (9.7 ml, 69 mmol)의 혼합물을 90℃에서 22시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (7.63 g, 86% 순도, 88% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.58분; MS (ESIpos): m/z = 379.5 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.438 (16.00), 2.074 (2.99), 2.432 (5.35), 2.518 (0.81), 2.523 (0.53), 8.434 (0.71), 8.436 (0.73), 8.449 (0.72), 8.451 (0.71), 9.128 (1.42).
중간체 138
4-(4-히드록시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온-염화수소 (1/1)
1,4-디옥산 (15 ml) 중 tert-부틸 4-(4-히드록시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트 (중간체 137, 2.50 g, 86% 순도, 5.68 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소 (1,4-디옥산 중 4 M, 15 ml, 85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메틸-tert-부틸 에테르 (50 ml) 중에서 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 수집하여 표제 화합물 (2.34 g, 90% 순도, 정량적)을 담갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 279.5 [M+H]+
중간체 139
1-아세틸-4-(4-히드록시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
일반적인 절차 7을 이용하여, 4-(4-히드록시-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온 염화수소 (1/1) (중간체 138, 2.34 g, 7.44 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물 (3.46 g, 84% 순도, 122% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.50분; MS (ESIneg): m/z = 319.5 [M-H]-
중간체 140
6-브로모-2,8-디메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
DMSO (3.3 ml) 중 6-브로모-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 117, 200 mg, 470 μmol)의 혼합물에 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔 (140 μl, 940 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 TLC (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (170 mg, 82% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.52분; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.543 (4.55), 1.560 (4.58), 2.327 (0.48), 2.385 (16.00), 2.518 (1.89), 2.523 (1.30), 2.605 (5.15), 2.669 (0.52), 2.702 (11.32), 5.651 (0.67), 5.668 (1.04), 5.686 (0.65), 5.758 (1.26), 7.338 (0.58), 7.357 (1.28), 7.377 (0.74), 7.538 (1.38), 7.555 (1.11), 7.736 (1.23), 7.755 (1.10), 8.472 (3.27), 8.857 (1.05), 8.874 (1.00).
중간체 141
2-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-올
디클로로메탄 (2.0 ml) 중 6-브로모-N-{(1R)-1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 131, 300 mg, 540 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (620 μl, 8.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지® 스패르 아미노(Sfaer Amino), 헥산, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (208 mg, 87% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.153 (1.80), 1.171 (3.55), 1.189 (1.70), 1.586 (4.91), 1.603 (4.85), 1.986 (6.51), 2.332 (0.41), 2.395 (16.00), 2.518 (2.20), 2.523 (1.49), 3.358 (1.84), 3.372 (0.44), 3.888 (0.48), 3.903 (0.53), 3.924 (0.95), 3.939 (0.98), 3.960 (0.48), 3.974 (0.45), 3.998 (0.50), 4.016 (1.48), 4.034 (1.47), 4.052 (0.48), 5.706 (0.66), 5.722 (1.62), 5.727 (1.17), 5.737 (0.77), 5.745 (1.26), 5.756 (0.78), 5.763 (0.75), 7.241 (0.83), 7.261 (1.87), 7.280 (1.08), 7.411 (0.68), 7.428 (1.09), 7.444 (0.53), 7.630 (0.59), 7.648 (1.06), 7.665 (0.53), 8.665 (4.08), 8.805 (4.52), 8.868 (1.23), 8.886 (1.17).
중간체 142
2-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-올
반응을 2-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-올 (중간체 141, 200 mg, 453 μmol)로부터 출발하여 중간체 140에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다. 생성물 (208 mg, 정량적)을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.96), 1.171 (2.06), 1.189 (1.00), 1.577 (4.34), 1.594 (4.37), 1.986 (3.33), 2.402 (16.00), 2.518 (2.69), 2.523 (2.11), 2.718 (11.43), 3.359 (1.74), 3.385 (0.49), 3.886 (0.48), 3.901 (0.52), 3.922 (0.94), 3.938 (1.00), 3.957 (0.45), 3.974 (0.45), 4.016 (0.68), 4.034 (0.64), 5.704 (1.16), 5.720 (3.01), 5.736 (2.02), 5.756 (2.21), 7.234 (0.76), 7.254 (1.69), 7.273 (0.98), 7.404 (0.59), 7.422 (0.93), 7.438 (0.47), 7.613 (0.52), 7.630 (0.91), 7.646 (0.46), 8.481 (3.26), 8.756 (1.11), 8.774 (1.06).
중간체 143
2-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트
디클로로메탄 (8.5 ml) 중 2-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에탄-1-올 (중간체 141, 757 mg, 1.72 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (960 μl, 6.9 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (410 μl, 2.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (145 μl)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 분리 깔때기를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (577 mg, 80% 순도, 47% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 573.5 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (5.16), 1.172 (10.62), 1.189 (5.94), 1.206 (0.47), 1.580 (0.54), 1.597 (3.00), 1.614 (2.64), 1.986 (16.00), 2.370 (1.69), 2.381 (8.60), 2.518 (1.73), 2.523 (1.19), 3.999 (1.27), 4.016 (3.86), 4.034 (3.80), 4.052 (1.21), 5.366 (0.54), 5.404 (0.52), 5.700 (0.44), 5.717 (0.64), 5.735 (0.41), 7.325 (0.52), 7.344 (1.06), 7.364 (0.60), 7.503 (0.67), 7.523 (0.57), 7.731 (0.43), 7.748 (0.57), 8.664 (2.61), 8.809 (3.33), 8.897 (0.61), 8.913 (0.59).
중간체 144
2-{(1R)-1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 (1R)-1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐]-에탄-1-아민 (중간체 132, 750 mg, 2.25 mmol), 트리에틸아민 (940 μl, 6.7 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (54 mg, 0.45 mmol)의 용액에 2-벤조푸란-1,3-디온 (400 mg, 2.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 아세트산 무수물(320 μl, 3.4 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였다 (833 mg, 80% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.67분; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.242 (4.60), -0.173 (4.75), 0.587 (0.83), 0.595 (16.00), 0.602 (0.84), 1.791 (1.45), 1.809 (1.44), 2.518 (0.72), 2.523 (0.49), 4.042 (0.40), 7.347 (0.47), 7.842 (6.00).
중간체 145
2-{(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
디클로로메탄 (10 ml) 중 2-{(1R)-1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐]-에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (중간체 144, 830 mg, 1.79 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.8 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 (2 ml)으로 희석하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (472 mg, 75% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.791 (9.26), 1.809 (9.13), 2.518 (2.54), 2.523 (1.80), 3.811 (0.72), 3.821 (0.77), 3.847 (1.44), 3.858 (1.45), 3.883 (0.74), 3.893 (0.70), 5.658 (1.80), 5.674 (1.09), 5.693 (1.92), 5.711 (1.85), 5.729 (0.53), 5.758 (2.00), 7.316 (1.30), 7.335 (2.94), 7.355 (1.73), 7.472 (0.96), 7.476 (1.09), 7.493 (1.75), 7.509 (0.84), 7.512 (0.79), 7.792 (0.93), 7.809 (1.71), 7.827 (1.36), 7.829 (1.47), 7.837 (0.79), 7.842 (2.05), 7.851 (15.68), 7.853 (16.00), 7.857 (6.30), 7.862 (2.01), 7.866 (0.76), 7.872 (0.45), 7.875 (0.63), 7.877 (0.52).
중간체 146
2-{(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
DMF (8.0 ml) 중 2-{(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (중간체 145, 470 mg, 1.35 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (108 mg, 60% 순도, 2.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 아이오도메탄 (420 μl, 6.7 mmol)을 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 추가의 아이오도메탄 (420 μl, 6.7 mmol)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (386 mg, 79% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.789 (5.17), 1.807 (5.22), 2.518 (2.09), 2.523 (1.40), 3.272 (16.00), 3.865 (1.14), 3.900 (2.03), 3.935 (0.99), 5.696 (1.03), 5.714 (1.01), 5.758 (1.19), 7.331 (0.71), 7.350 (1.61), 7.370 (0.95), 7.493 (0.60), 7.511 (0.97), 7.526 (0.47), 7.530 (0.44), 7.808 (0.52), 7.826 (1.23), 7.828 (1.11), 7.837 (0.52), 7.842 (1.47), 7.851 (9.53), 7.852 (9.56), 7.856 (3.87), 7.861 (1.16).
중간체 147
(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-2-플루오로페닐]에탄-1-아민
THF (5.0 ml) 및 에탄올 (5.0 ml) 중 2-{(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (중간체 146, 384 mg, 1.06 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (510 μl, 11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올로 세척하였다. 고체를 디클로로메탄 및 물에 녹이고, 유기 상을 분리하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (231 mg, 94% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 234 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.037 (0.43), 1.045 (0.86), 1.064 (0.45), 1.236 (16.00), 1.253 (15.56), 1.717 (1.32), 1.725 (0.44), 1.914 (0.50), 2.024 (1.31), 2.225 (0.42), 2.518 (3.20), 2.523 (2.21), 3.350 (1.22), 3.908 (3.02), 3.911 (2.99), 3.944 (6.20), 3.946 (5.96), 3.979 (2.95), 3.982 (2.86), 4.258 (0.86), 4.274 (2.69), 4.291 (2.65), 4.308 (0.83), 7.263 (1.66), 7.282 (4.00), 7.301 (2.53), 7.372 (1.44), 7.377 (1.60), 7.391 (2.23), 7.395 (2.31), 7.410 (1.11), 7.414 (1.06), 7.741 (1.22), 7.758 (2.18), 7.775 (1.10), 7.778 (1.07).
중간체 148
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온 염화수소 (1/1) (중간체 164, 1.20 g, 81% 순도, 1.94 mmol)를 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 NH 55 g, 헥산, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 831 mg (92% 수율)을 유리 염기로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.572 (5.11), 1.590 (5.12), 1.753 (0.44), 1.795 (0.87), 1.835 (0.49), 2.256 (0.52), 2.270 (0.76), 2.280 (1.01), 2.292 (0.81), 2.304 (1.02), 2.318 (0.98), 2.323 (1.13), 2.327 (1.47), 2.331 (1.14), 2.336 (0.76), 2.416 (16.00), 2.518 (4.05), 2.523 (2.72), 2.622 (6.51), 2.665 (0.73), 2.669 (0.99), 2.673 (0.69), 3.008 (0.56), 3.023 (0.89), 3.034 (0.76), 3.056 (0.60), 3.070 (1.11), 3.102 (0.79), 3.110 (0.77), 3.133 (0.72), 3.140 (0.71), 5.701 (0.80), 5.718 (1.24), 5.736 (0.79), 7.346 (0.74), 7.365 (1.60), 7.385 (0.92), 7.542 (1.73), 7.559 (1.40), 7.783 (1.55), 7.802 (1.40), 8.948 (1.84), 8.963 (1.83), 9.091 (4.44), 9.329 (1.32), 9.346 (1.27).
중간체 149
N-{(1R)-1-[3-(2-아미노-1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
암모니아의 용액 (1.9 ml, 메탄올 중 7.0 M, 13 mmol)에 아세토니트릴 (17 ml) 중 2-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (중간체 143, 750 mg, 1.31 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트, 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 300 mg (90% 순도, 47% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (4.17), 1.172 (8.19), 1.189 (3.89), 1.586 (3.23), 1.603 (3.18), 1.987 (16.00), 2.213 (0.52), 2.393 (10.67), 2.518 (2.96), 2.523 (1.98), 3.186 (0.72), 3.224 (1.39), 3.262 (0.66), 3.999 (1.09), 4.017 (3.32), 4.035 (3.36), 4.053 (1.11), 5.724 (0.50), 5.741 (0.75), 5.759 (0.48), 7.236 (0.59), 7.255 (1.25), 7.275 (0.70), 7.403 (0.44), 7.421 (0.69), 7.635 (0.67), 8.665 (2.63), 8.807 (2.93), 8.865 (0.76), 8.883 (0.73).
중간체 150
N-[2-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸]메탄술폰아미드
1,2-디클로로에탄 (3.1 ml) 중 N-{(1R)-1-[3-(2-아미노-1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 149, 150 mg, 341 μmol)의 용액에 트리에틸아민 (240 μl, 1.7 mmol) 및 DMAP (420 μg, 3.4 μmol)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (32 μl, 410 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨, 포화 수성 황산나트륨으로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물 (158 mg, 85%)
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.587 (1.92), 1.601 (1.91), 2.398 (5.48), 2.514 (0.66), 2.518 (0.62), 2.522 (0.50), 2.820 (0.56), 2.829 (6.29), 2.976 (0.62), 3.212 (0.44), 3.349 (1.07), 3.403 (0.59), 3.901 (16.00), 5.749 (0.46), 7.284 (0.73), 7.300 (0.41), 7.781 (0.59), 8.671 (1.58), 8.808 (1.20), 8.870 (0.46), 8.884 (0.45).
중간체 151
N-[2-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸]아세트아미드
일반적인 절차 7에 따라, N-{(1R)-1-[3-(2-아미노-1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 149, 150 mg, 341 μmol)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 수득하였다 (170 mg, 85%).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.959 (1.07), 1.044 (0.55), 1.058 (0.51), 1.114 (0.47), 1.128 (0.47), 1.157 (0.50), 1.171 (0.73), 1.186 (0.54), 1.229 (0.43), 1.484 (0.42), 1.586 (5.06), 1.600 (4.97), 1.788 (16.00), 1.796 (1.45), 1.905 (3.25), 1.986 (0.79), 2.215 (3.41), 2.218 (0.86), 2.397 (15.68), 2.514 (2.47), 2.518 (2.14), 2.522 (1.70), 3.852 (0.42), 3.869 (0.44), 3.934 (0.44), 5.731 (0.81), 5.746 (1.21), 5.760 (0.80), 7.236 (0.99), 7.252 (1.96), 7.267 (1.14), 7.385 (0.68), 7.399 (1.09), 7.412 (0.55), 7.632 (0.62), 7.646 (1.06), 7.660 (0.55), 8.328 (0.69), 8.340 (1.37), 8.353 (0.68), 8.674 (3.98), 8.806 (4.43), 8.863 (1.04), 8.878 (1.04).
중간체 152
6-브로모-N-[(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-(메틸아미노)에틸]-2-플루오로페닐}에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 2-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (중간체 143, 570 mg, 994 μmol)로부터 출발하여, 중간체 149에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: 290 mg.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (1.00), 1.069 (0.87), 1.153 (3.66), 1.171 (7.33), 1.189 (3.56), 1.582 (5.32), 1.600 (5.27), 1.986 (14.81), 2.249 (12.32), 2.384 (16.00), 2.518 (1.36), 2.523 (0.94), 3.183 (0.73), 3.191 (0.66), 3.221 (1.31), 3.228 (1.32), 3.258 (0.64), 3.266 (0.73), 3.998 (1.08), 4.016 (3.28), 4.034 (3.24), 4.052 (1.04), 5.718 (0.82), 5.736 (1.26), 5.753 (0.80), 7.225 (0.90), 7.244 (1.98), 7.264 (1.18), 7.398 (0.73), 7.416 (1.19), 7.431 (0.58), 7.607 (0.65), 7.624 (1.16), 7.641 (0.59), 8.667 (4.24), 8.804 (4.09), 8.865 (1.24), 8.883 (1.21).
중간체 153
N-[2-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸]-N-메틸메탄술폰아미드
표제 화합물을 6-브로모-N-[(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-(메틸아미노)에틸]-2-플루오로페닐}에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 152, 145 mg, 319 μmol)으로부터 출발하여 중간체 150에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다: 187 mg (95% 순도, 정량적).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.578 (1.98), 1.596 (1.96), 2.386 (6.74), 2.518 (1.84), 2.523 (1.32), 2.854 (9.21), 2.956 (0.90), 3.350 (0.44), 3.903 (16.00), 5.730 (0.47), 5.758 (0.50), 7.281 (0.79), 7.300 (0.45), 7.454 (0.43), 7.665 (0.43), 8.677 (1.70), 8.810 (1.93), 8.867 (0.52), 8.884 (0.49).
중간체 154
N-[2-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-2,2-디플루오로에틸]-N-메틸아세트아미드
표제 화합물을 6-브로모-N-[(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-(메틸아미노)에틸]-2-플루오로페닐}에틸]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 152, 145 mg, 319 μmol)으로부터 출발하여 중간체 151에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: 130 mg (95% 순도, 78% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.224 (1.30), 1.241 (4.54), 1.256 (6.01), 1.272 (3.08), 1.582 (4.92), 1.590 (4.51), 1.600 (5.16), 1.608 (4.27), 1.838 (0.55), 1.912 (10.22), 1.924 (15.66), 1.938 (0.41), 2.216 (1.87), 2.337 (0.83), 2.385 (13.71), 2.391 (16.00), 2.518 (9.91), 2.523 (7.14), 2.679 (0.84), 2.838 (7.49), 3.019 (10.10), 3.125 (0.40), 3.136 (0.41), 3.143 (0.44), 4.014 (0.47), 4.056 (0.48), 4.114 (0.52), 4.130 (0.46), 4.153 (0.75), 4.166 (0.81), 4.183 (0.59), 4.206 (0.51), 4.216 (0.72), 4.258 (0.54), 5.710 (1.04), 5.727 (1.59), 5.744 (1.02), 5.759 (2.82), 7.223 (0.80), 7.243 (1.77), 7.262 (1.06), 7.287 (0.68), 7.307 (1.48), 7.326 (0.89), 7.379 (0.64), 7.396 (1.00), 7.412 (0.52), 7.436 (0.56), 7.452 (0.85), 7.469 (0.43), 7.616 (0.56), 7.634 (0.98), 7.649 (0.51), 7.675 (0.48), 7.692 (0.84), 7.710 (0.42), 8.679 (6.80), 8.809 (4.68), 8.812 (4.06), 8.855 (1.12), 8.873 (1.13), 8.893 (1.00), 8.911 (0.92).
중간체 155
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트
표제 화합물을 1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온 (실시예 42, 320 mg, 614 μmol)으로부터 출발하여 중간체 143에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다: 94.0 mg (22% 순도, 5% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]+
중간체 156
1-아세틸-4-(4-{[(1R)-1-{3-[2-(시클로프로필아미노)-1,1-디플루오로에틸]-2-플루오로페닐}에틸]아미노}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
표제 화합물을 2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (중간체 155, 90.0 mg, 138 μmol)로부터 출발하여 중간체 149에 대해 기재된 바와 같이 수득하였다: 7.00 mg (95% 순도, 9% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 561.6 [M+H]+
중간체 157
tert-부틸 4-[4-({(1R)-1-[3-(2-에톡시-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트
표제 화합물을 에틸 (3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)(디플루오로)아세테이트 (중간체 174, 1.68 g, 3.88 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트 (중간체 52, 850 mg, 3.88 mmol)로부터 출발하여 중간체 102에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: 1.45 g (80% 순도, 48% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 622.5 [M+H]+
중간체 158
에틸 디플루오로{2-플루오로-3-[(1R)-1-{[2-메틸-6-(4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]페닐}아세테이트 염화수소 (1/1)
반응을 tert-부틸 4-[4-({(1R)-1-[3-(2-에톡시-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-1-카르복실레이트로부터 출발하여, 중간체 138에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 522.5 [M+H]+
중간체 159
에틸 {3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세테이트
표제 화합물을 일반적인 절차 7에 따라 에틸 디플루오로{2-플루오로-3-[(1R)-1-{[2-메틸-6-(4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]페닐}아세테이트 염화수소 (1/1) (중간체 158, 1.34 g, 2.40 mmol)로부터 출발하여 제조하여 622 mg (80% 순도, 37% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 564.5 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.034 (0.73), 1.052 (1.52), 1.069 (0.74), 1.085 (1.28), 1.102 (1.28), 1.149 (0.78), 1.170 (3.29), 1.187 (6.72), 1.205 (3.21), 1.605 (3.17), 1.623 (3.13), 2.118 (9.00), 2.323 (0.47), 2.327 (0.51), 2.392 (9.43), 2.518 (1.30), 2.523 (0.95), 3.159 (16.00), 3.172 (14.99), 3.439 (0.43), 3.452 (0.49), 3.895 (0.44), 4.087 (1.27), 4.099 (3.87), 4.113 (3.84), 4.126 (1.23), 4.320 (0.56), 4.323 (0.60), 4.338 (1.53), 4.342 (1.61), 4.347 (0.50), 4.356 (1.55), 4.360 (2.00), 4.373 (0.71), 4.377 (0.48), 5.724 (0.51), 5.741 (0.78), 5.758 (6.79), 6.939 (0.46), 7.326 (0.56), 7.345 (1.21), 7.365 (0.69), 7.565 (0.48), 7.582 (0.80), 7.730 (0.40), 7.749 (0.73), 9.166 (0.71), 9.183 (0.67), 9.260 (1.74), 9.267 (1.56), 9.272 (1.37), 9.297 (0.71).
중간체 160
{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세틸 클로라이드
0℃에서 디클로로메탄 (6.9 ml) 중 {3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세트산 (실시예 43, 133 mg, 248 μmol)의 용액에 에탄디오일 디클로라이드 (84 μl, 990 μmol), 및 DMF (0.38 μl)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 산 클로라이드 용액을 직접 후속 반응에 사용하였다.
중간체 161
에틸 {3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세테이트
반응을 일반적 절차 1에 따라 6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (중간체 71, 172 mg, 725 μmol) 및 에틸 {3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세테이트 트리플루오로아세트산 (1/1) (중간체 321 mg, 855 μmol)으로부터 출발하여 수행하여 표제 화합물 (417 mg, 정량적)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 481.5 [M+H]+
중간체 162
tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-플루오로페닐}에틸]-카르바메이트
에틸 (3-{(1R)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)(디플루오로)아세테이트 (935 mg, 2.59 mmol)에 메틸아민 (6.5 ml, 메탄올 중 2.0 M, 13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 tert-부틸메틸 에테르 중에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (768 mg, 86% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 364.7 [M+NH4]+
중간체 163
2-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미드-염화수소 (1/1)
반응을 tert-부틸 [(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-2-플루오로페닐}에틸]카르바메이트 (중간체 162, 768 mg, 2.22 mmol)로부터 출발하여 중간체 138에 대해 기재된 바와 같이 수행하여 표제 화합물 (600 mg, 96% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+
중간체 164
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온-염화수소 (1/1)
반응을 tert-부틸 4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-1-카르복실레이트 (중간체 187, 400 mg, 710 μmol)로부터 출발하여 중간체 138에 대해 기재된 바와 같이 수행하여 표제 화합물 (430 mg, 121% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 464.5 [M+H]+
표 1에 나타낸 중간체를 일반적 절차 2에 따라 각각의 피리미딘-4-올 유도체 및 각각의 아민으로부터 제조하였다.
중간체 표 1
표 2에 제시된 중간체를 일반적 절차 6에 따라 각각의 피리미딘-4-올 유도체 및 각각의 아민으로부터 제조하였다.
중간체 표 2
표 3에 제시된 중간체를 일반적 절차 1에 따라 각각의 피리미딘-4-올 유도체 및 각각의 아민으로부터 제조하였다.
중간체 표 3
표 4에 제시된 중간체를 일반적 절차 3에 따라 각각의 N-Boc 보호된 유도체 및 각각의 아민으로부터 제조하였다.
중간체 표 4
표 5에 제시된 중간체를 그의 각각의 N-벤질 유도체로부터 수소화에 의해 제조하였다: N-벤질 화합물 (1 당량)을 에탄올 (0.1 M) 중에 용해시키고, Pd/C (10% Pd, 0.9 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 수득된 조 생성물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
중간체 표 5
중간체 240
(2R*)-1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
표제 화합물을 중간체 141에 대해 기재된 바와 같이 중간체 43으로부터 제조하여 351 mg (90% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.131 (3.39), 1.147 (3.45), 1.154 (2.16), 1.171 (3.70), 1.189 (1.77), 1.582 (4.17), 1.600 (4.21), 1.986 (5.52), 2.377 (16.00), 2.518 (1.96), 2.523 (1.38), 4.016 (1.11), 4.034 (1.08), 5.578 (2.44), 5.594 (2.37), 5.703 (0.65), 5.720 (1.01), 5.738 (0.64), 5.756 (2.12), 7.221 (0.70), 7.240 (1.60), 7.259 (0.96), 7.358 (0.51), 7.362 (0.58), 7.380 (0.88), 7.395 (0.44), 7.599 (0.49), 7.615 (0.86), 7.632 (0.44), 8.666 (3.67), 8.668 (3.68), 8.805 (4.24), 8.875 (1.05), 8.893 (1.00).
중간체 241
(R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
표제 화합물을 일반적 절차 2에 따라 중간체 32 (1.0 g, 4.2 mmol) 및 (R)-3-아미노-α-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤젠메탄아민 (CAS 1213552-98-7, 1.2 g, 5.0 mmol))으로부터 출발하여 제조하여 표제 화합물 (1.47 g, 82% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
중간체 242
tert-부틸 (R)-(1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)카르바메이트
디클로로메탄 (50 ml) 중 (R)-1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드 (2.0 g, 9.84 mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.43 ml, 19.6 mmol)에 이어서 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.58 g, 11.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 에탄올 중에 재용해시키고, 이미다졸 (335 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 포화 수성 염화나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.78 g, 92% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.40 (br s, 12 H) 2.46 (s, 3 H) 4.70 - 5.26 (m, 2 H) 7.20 - 7.34 (m, 1 H) 7.39 - 7.57 (m, 2 H).
중간체 243
tert-부틸 (R)-(1-(5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)카르바메이트
테트라히드로푸란 (15 ml) 중 비스(1,5-시클로옥타디엔)디메톡시디이리듐 (49 mg, 74 μmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (39 mg, 148 μmol)의 용액에 tert-부틸 (R)-(1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)카르바메이트 (중간체 242, 1.5 g, 4.95 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (1.26 g, 4.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (60 ml) 중에 재용해시켰다. 이어서 혼합물에 물 (60 ml) 중 브로민화구리 (II)(3.31 g, 14.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물 (1.31 g, 69% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.51분; MS (ESIneg): m/z = 380 [M-H]-
중간체 244
tert-부틸 (R)-(1-(2,5-디메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)카르바메이트
tert-부틸 (R)-(1-(5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-카르바메이트 (조 중간체 243, 300 mg, 784 μmol), 탄산세슘 (511 mg, 1.57 mmol), 트리메틸보록신 (147 mg, 1.18 mmol), 및 [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (57.4 mg, 78.5 μmol)의 혼합물을 110℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.49분; MS (ESIneg): m/z = 316 [M-H]-
중간체 245
(R)-1-(2,5-디메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-아민 히드로클로라이드
표제 화합물을 tert-부틸 (R)-(1-(2,5-디메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)카르바메이트 (중간체 244, 180 mg, 567 μmol)로부터 출발하여 중간체 28에 대해 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물 (105 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.53 (m, 3 H) 2.38 (m, 6 H) 4.49 - 4.85 (m, 1 H) 7.44 - 7.59 (m, 1 H) 7.60 - 7.79 (m, 1 H) 8.13 - 8.66 (m, 3 H).
실시예 1
6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
일반적 절차 1에 따라, 아르곤 하에 아세토니트릴 (800 μl) 중 6-클로로-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (60.0 mg, 158 μmol), 디메틸-람다5-포스파논 (12.3 mg, 158 μmol) 및 트리에틸아민 (77 μl, 550 μmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (28.9 mg, 31.5 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, HPLC (염기성 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 95% 순도, 24% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.17분; MS (ESIneg): m/z = 421 [M-H]-
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.58 (d, 3H), 1.68 - 1.73 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 5.72 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.96 (dd, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.38 (d, 1H).
실시예 2
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
아르곤 하에 아세토니트릴 (970 μl) 중 6-클로로-N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (70.0 mg, 191 μmol), 디메틸-람다5-포스파논 (14.9 mg, 191 μmol) 및 트리에틸아민 (93 μl, 670 μmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (35.0 mg, 38.2 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, HPLC (염기성 방법)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 농축시키고, 정제용 박층 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2/EtOH 95:5)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (35 mg, 95% 순도, 43% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.01분; MS (ESIneg): m/z = 407 [M-H]-
1H NMR(DMSO-d6) δ: 9.30 (d, J=7.4 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.96 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42-7.57 (m, 1H), 7.09-7.39 (m, 2H), 5.70-5.87 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.67-1.75 (m, 6H), 1.59-1.65 (m, 3H)
실시예 3
1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
디클로로메탄 중 N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (107 mg, 184 μmol) 및 트리에틸실란 (2.9 μl, 18 μmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (210 μl, 2.8 mmol)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서 추가의 트리플루오로아세트산 (210 μl, 2.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 밤새 교반한 다음, 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (산성 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 98% 순도, 18% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 467.46 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6) δ: 9.21-9.35 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.98 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.54-7.73 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 1H), 5.71-5.85 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 2.39-2.43 (m, 3H), 1.68-1.75 (m, 6H), 1.57-1.63 (m, 3H), 1.18-1.25 (m, 7H)
실시예 4
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
아르곤 하에 아세토니트릴 (1.8 ml) 중 1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (80.0 mg, 170 μmol), 1람다5-포스폴란-1-온 (17.7 mg, 170 μmol) 및 트리에틸아민 (83 μl, 600 μmol; CAS-RN:[121-44-8])의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29.5 mg, 25.6 μmol; CAS-RN:[14221-01-3])을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄, 에탄올 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (60.7 mg, 95% 순도, 69% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
1H NMR(DMSO-d6) δ: 9.32 (d, J=7.4 Hz, 1H), 9.07-9.12 (m, 1H), 9.00-9.06 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 5.76-5.86 (m, 1H), 5.27-5.39 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.93-2.21 (m, 6H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 3H), 1.12-1.32 (m, 6H)
실시예 5
1-벤질-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
아르곤 하에 아세토니트릴 (1.2 ml) 중 기질 6-브로모-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 235 μmol), 1-벤질-1,4람다5-아자포스피난-4-온 (49.2 mg, 235 μmol) 및 트리에틸아민 (110 μl, 820 μmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (43.1 mg, 47.0 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 이어서 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 농축시키고, HPLC (염기성 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (71 mg, 95% 순도, 52% 수율)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.39분; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.566 (5.04), 1.584 (5.07), 1.867 (0.43), 1.906 (0.85), 1.947 (0.48), 2.322 (0.81), 2.326 (1.14), 2.332 (0.91), 2.336 (0.67), 2.361 (0.78), 2.372 (0.71), 2.381 (0.76), 2.418 (16.00), 2.518 (3.76), 2.522 (2.40), 2.620 (6.37), 2.664 (0.64), 2.669 (0.90), 2.673 (0.64), 2.801 (0.93), 2.831 (1.02), 2.860 (0.40), 2.917 (0.62), 2.931 (0.48), 2.950 (0.47), 2.961 (0.54), 2.972 (0.66), 2.985 (0.47), 3.003 (0.41), 3.655 (6.52), 5.698 (0.78), 5.715 (1.21), 5.733 (0.76), 7.249 (0.50), 7.255 (0.66), 7.263 (1.07), 7.268 (0.78), 7.271 (0.85), 7.277 (0.91), 7.284 (0.72), 7.323 (0.79), 7.329 (0.48), 7.343 (5.16), 7.350 (5.04), 7.358 (12.53), 7.371 (0.67), 7.380 (0.98), 7.538 (1.74), 7.556 (1.40), 7.779 (1.54), 7.798 (1.38), 8.977 (1.78), 8.992 (1.74), 9.104 (4.69), 9.350 (1.33), 9.368 (1.28).
실시예 6
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
에탄올 (2.0 ml) 중 1-벤질-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온 (130 mg, 235 μmol)의 용액에 Pd/C 10% (50.0 mg, 47.0 μmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 아르곤 (3x)으로 재충전하였다. 이어서 플라스크를 수소로 퍼징하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 농축시켜 표제 화합물 35.0 mg (32% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]-
1H NMR(DMSO-d6) δ: 9.28-9.43 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.89-9.01 (m, 1H), 7.74-7.87 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 1H), 7.26-7.44 (m, 1H), 5.61-5.84 (m, 1H), 2.96-3.23 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.37 (m, 3H), 1.75-1.88 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 3H)
실시예 7
1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
실온에서 디클로로메탄 (530 μl) 중 4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온 (33.0 mg, 71% 순도, 50.2 μmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (10 μl, 60 μmol) 및 아세트산 무수물 (5.2 μl, 55 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 톨루엔으로 연화처리하고, 농축시키고, HPLC (염기성 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 (21.5 mg, 95% 순도, 80% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 504 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.574 (4.69), 1.591 (4.67), 2.054 (0.40), 2.116 (16.00), 2.254 (0.43), 2.274 (0.40), 2.327 (1.12), 2.332 (0.83), 2.382 (0.42), 2.420 (12.71), 2.518 (4.41), 2.523 (3.04), 2.623 (6.24), 2.669 (1.14), 2.673 (0.82), 3.859 (0.59), 3.872 (0.59), 3.885 (0.49), 3.916 (0.41), 5.708 (0.48), 5.724 (0.68), 5.739 (0.45), 7.348 (0.72), 7.367 (1.57), 7.387 (0.90), 7.543 (1.68), 7.561 (1.36), 7.787 (1.50), 7.806 (1.35), 9.010 (1.53), 9.026 (1.52), 9.094 (3.72), 9.375 (0.88), 9.389 (0.84).
실시예 8
1-벤질-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
일반적 절차 1에 따라, 아르곤 하에 아세토니트릴 (3.6 mL) 중 6-브로모-N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (300 mg, 730 μmol), 1-벤질-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온 (153 mg, 730 μmol) 및 트리에틸아민 (360 μl, 2.6 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (126 mg, 109 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 바이오타지-셀렉트 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2/에탄올 (9/1)을 사용하여 정제하여 표제 화합물 1-벤질-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온 (366 mg, 95% 순도, 88% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (0.64), 1.052 (1.44), 1.070 (0.77), 1.234 (0.73), 1.611 (5.60), 1.629 (5.58), 1.870 (0.47), 1.914 (0.90), 1.951 (0.54), 2.323 (0.48), 2.327 (0.73), 2.332 (0.69), 2.370 (0.86), 2.380 (0.76), 2.390 (0.84), 2.401 (0.82), 2.430 (16.00), 2.518 (2.19), 2.523 (1.64), 2.665 (0.45), 2.669 (0.64), 2.673 (0.44), 2.803 (0.98), 2.834 (1.09), 2.860 (0.46), 2.911 (0.69), 2.925 (0.54), 2.943 (0.54), 2.954 (0.60), 2.965 (0.71), 2.980 (0.52), 2.997 (0.45), 3.654 (6.72), 4.356 (0.44), 5.758 (0.41), 5.774 (0.88), 5.792 (1.35), 5.810 (0.87), 7.102 (1.35), 7.238 (2.86), 7.249 (0.59), 7.255 (0.73), 7.263 (1.15), 7.271 (0.92), 7.278 (1.74), 7.284 (0.89), 7.298 (2.23), 7.309 (0.68), 7.317 (1.36), 7.323 (1.06), 7.329 (0.56), 7.343 (4.87), 7.350 (5.10), 7.358 (12.04), 7.374 (1.47), 7.493 (0.73), 7.510 (1.23), 7.528 (0.61), 7.681 (0.67), 7.699 (1.20), 7.717 (0.60), 8.979 (1.85), 8.995 (1.85), 9.124 (4.59), 9.262 (1.39), 9.280 (1.36).
실시예 9
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
에탄올 (1.6 mL) 중 1-벤질-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온 (100 mg, 185 μmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (10 wt%, 158 mg, 148 μmol)을 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 재충전하였다 (3회 반복). 이어서 플라스크를 수소 기체로 퍼징하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 조 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 실리카 겔 상에서 바이오타지 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 에탄올 (9/1)을 사용하여 정제하였다. 표제 화합물을 수득하였다 (31.0 mg, 37% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.074 (10.08), 1.094 (0.53), 1.236 (0.48), 1.617 (4.46), 1.635 (4.38), 1.808 (0.72), 1.846 (0.40), 1.955 (11.30), 2.169 (0.61), 2.297 (0.66), 2.318 (1.09), 2.323 (1.67), 2.327 (2.15), 2.332 (1.51), 2.336 (0.88), 2.429 (13.03), 2.518 (6.66), 2.523 (4.59), 2.660 (0.56), 2.665 (1.17), 2.669 (1.65), 2.673 (1.17), 2.678 (0.56), 2.781 (10.75), 2.942 (16.00), 3.029 (0.64), 3.081 (0.80), 3.090 (0.72), 3.113 (0.66), 3.122 (0.64), 3.129 (0.61), 3.144 (0.61), 3.153 (0.61), 5.777 (0.69), 5.794 (1.06), 5.812 (0.69), 7.105 (1.03), 7.240 (2.15), 7.284 (0.80), 7.303 (1.65), 7.322 (0.96), 7.376 (0.90), 7.497 (0.58), 7.514 (0.96), 7.532 (0.48), 7.686 (0.53), 7.703 (0.96), 7.721 (0.48), 8.954 (1.51), 8.969 (1.51), 9.112 (3.69), 9.242 (1.09), 9.259 (1.06).
실시예 10
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온 (33.0 mg, 73.4 μmol)을 실온에서 디클로로메탄 (0.78 mL) 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (15 μl, 88 μmol)을 첨가하고, 이어서 아세트산 무수물 (7.6 μl, 81 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 부분적으로 증발시켰다. 화합물을 HPLC (염기성 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 (23 mg, 95% 순도, 61% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.11), 1.352 (0.11), 1.619 (2.10), 1.636 (2.04), 1.908 (0.17), 2.058 (0.22), 2.118 (6.62), 2.327 (3.48), 2.331 (2.48), 2.433 (5.63), 2.518 (16.00), 2.523 (10.32), 2.669 (3.42), 2.673 (2.43), 2.678 (1.16), 3.707 (0.17), 3.866 (0.33), 4.037 (0.17), 5.784 (0.28), 5.799 (0.39), 5.817 (0.28), 7.106 (0.50), 7.241 (0.99), 7.287 (0.33), 7.306 (0.77), 7.325 (0.44), 7.377 (0.44), 7.500 (0.33), 7.516 (0.50), 7.534 (0.22), 7.688 (0.28), 7.706 (0.50), 7.725 (0.22), 9.014 (0.72), 9.031 (0.77), 9.118 (1.82), 9.282 (0.55), 9.300 (0.50).
실시예 11
1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-6-(디메틸포스포릴)-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 168 μmol)을 실온에서 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸실란 (2.7 μl, 17 μmol)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산 (190 μl, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 소수성 여과를 통해 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 화합물을 HPLC (염기성 방법) 및 후속 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄 및 에탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 (12.0 mg, 15% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.202 (6.15), 1.229 (6.43), 1.582 (4.64), 1.599 (4.66), 1.671 (6.95), 1.674 (7.40), 1.705 (7.13), 1.708 (7.21), 2.416 (16.00), 2.518 (0.97), 2.523 (0.64), 2.770 (13.42), 5.335 (7.89), 5.757 (3.57), 5.768 (0.76), 5.786 (1.17), 5.803 (0.74), 7.195 (0.74), 7.214 (1.75), 7.233 (1.13), 7.291 (0.66), 7.295 (0.77), 7.312 (1.09), 7.328 (0.51), 7.332 (0.47), 7.601 (0.61), 7.617 (1.06), 7.633 (0.55), 8.794 (1.93), 8.810 (1.91), 9.162 (1.32), 9.181 (1.26).
실시예 12
1-{3-[(1R)-1-({6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
일반적 절차 1에 따라, 1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오르페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (80.0 mg, 170 μmol)을 디이소프로필포스핀옥시드 (22.9 mg, 170 μmol)와 90℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 그 후, 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19.7 mg, 17.0 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 화합물을 용매로서 디클로로메탄 및 에탄올을 사용하여 실리카 겔 플레이트 상에서 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (20.1 mg, 95% 순도, 21% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.922 (3.58), 0.929 (3.65), 0.939 (3.78), 0.947 (3.71), 0.960 (3.71), 0.968 (3.78), 0.978 (3.71), 0.986 (3.51), 1.052 (0.95), 1.065 (0.95), 1.070 (1.01), 1.083 (0.95), 1.097 (1.22), 1.105 (3.78), 1.115 (4.25), 1.123 (4.25), 1.133 (3.71), 1.143 (3.65), 1.153 (3.71), 1.161 (3.71), 1.171 (3.51), 1.195 (6.82), 1.222 (7.02), 1.593 (4.86), 1.611 (4.86), 2.318 (0.47), 2.409 (16.00), 2.426 (0.88), 2.444 (1.35), 2.452 (1.15), 2.461 (1.82), 2.470 (2.30), 2.518 (6.75), 2.523 (4.66), 3.378 (0.41), 5.333 (2.23), 5.758 (9.92), 5.769 (0.88), 5.787 (1.28), 5.805 (0.81), 7.211 (0.74), 7.230 (1.82), 7.249 (1.22), 7.300 (0.88), 7.317 (1.22), 7.333 (0.54), 7.618 (0.68), 7.634 (1.15), 7.650 (0.61), 8.898 (1.96), 8.912 (1.89), 9.079 (4.86), 9.081 (4.79), 9.357 (1.42), 9.375 (1.35).
실시예 13
6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
일반적 절차 1에 따라: 6-브로모-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (60.0 mg, 141 μmol) 및 디메틸포스핀 옥시드 (11.0 mg, 141 μmol)로부터, 정제용 TLC (CH2Cl2/EtOH 8:1)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (25.1 mg, 40%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.565 (4.57), 1.583 (4.65), 1.782 (14.54), 1.815 (13.99), 2.399 (16.00), 2.518 (3.22), 2.522 (2.15), 2.623 (5.45), 2.673 (0.50), 5.713 (0.69), 5.730 (1.07), 5.748 (0.69), 7.346 (0.63), 7.366 (1.38), 7.385 (0.80), 7.542 (1.46), 7.560 (1.18), 7.784 (1.29), 7.803 (1.18), 9.175 (1.57), 9.180 (1.76), 9.186 (1.60), 9.192 (1.73), 9.230 (1.13), 9.244 (1.98), 9.249 (2.01), 9.274 (1.46), 9.279 (1.24).
실시예 14
1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
일반적 절차 1에 따라: 1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (60.0 mg, 128 μmol) 및 디메틸포스핀 옥시드 (9.98 mg, 128 μmol)로부터, 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (30.0 mg, 48%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.205 (5.76), 1.230 (6.07), 1.588 (4.46), 1.606 (4.51), 1.786 (8.48), 1.819 (8.44), 2.396 (16.00), 2.518 (8.50), 2.523 (6.25), 5.340 (6.99), 5.782 (0.71), 5.800 (1.11), 5.817 (0.72), 7.206 (0.69), 7.225 (1.64), 7.244 (1.08), 7.306 (0.72), 7.323 (1.03), 7.338 (0.50), 7.606 (0.55), 7.622 (0.99), 7.637 (0.53), 9.125 (1.22), 9.143 (1.18), 9.188 (1.57), 9.193 (1.97), 9.200 (1.71), 9.205 (1.81), 9.250 (1.44), 9.255 (1.28), 9.280 (1.41), 9.285 (1.28).
실시예 15
1-{3-[(1R)-1-({6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
일반적 절차 1에 따라: 1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (100 mg, 213 μmol), 디(프로판-2-일)-람다5-포스파논 (28.6 mg, 213 μmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (61.5 mg, 53.3 μmol)을 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (52.6 mg, 45%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.04분; MS (ESIneg): m/z = 521 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.925 (3.35), 0.928 (3.47), 0.942 (3.57), 0.946 (3.47), 0.965 (3.47), 0.969 (3.52), 0.982 (3.54), 0.987 (3.37), 1.088 (2.86), 1.103 (3.69), 1.106 (3.84), 1.120 (3.32), 1.126 (3.30), 1.141 (3.76), 1.143 (3.84), 1.158 (2.93), 1.193 (5.98), 1.219 (6.16), 1.600 (4.45), 1.617 (4.40), 2.397 (16.00), 2.518 (3.84), 2.523 (2.49), 5.335 (4.35), 5.758 (1.91), 5.777 (0.73), 5.795 (1.12), 5.813 (0.71), 7.210 (0.71), 7.229 (1.71), 7.248 (1.10), 7.299 (0.66), 7.304 (0.76), 7.320 (1.05), 7.336 (0.51), 7.341 (0.44), 7.598 (0.59), 7.614 (1.03), 7.629 (0.54), 9.073 (1.47), 9.078 (1.91), 9.080 (1.83), 9.085 (1.49), 9.174 (1.27), 9.179 (1.17), 9.199 (1.27), 9.204 (1.12), 9.241 (1.25), 9.259 (1.20).
실시예 16
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
일반적 절차 1에 따라: 1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (100 mg, 213 μmol) 및 포스폴란 1-옥시드 (22.2 mg, 213 μmol)로부터, 정제용 TLC (CH2Cl2/EtOH 9:1)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (66.6 mg, 60%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.95분; MS (ESIneg): m/z = 491 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.205 (6.62), 1.230 (6.90), 1.591 (5.00), 1.609 (4.97), 1.892 (0.48), 1.910 (0.63), 1.947 (1.32), 1.973 (1.37), 1.986 (1.06), 2.017 (1.06), 2.037 (0.99), 2.059 (0.91), 2.077 (0.58), 2.161 (0.48), 2.180 (0.71), 2.195 (0.89), 2.209 (0.89), 2.223 (0.53), 2.327 (0.91), 2.331 (0.66), 2.397 (16.00), 2.518 (3.65), 2.523 (2.48), 2.669 (0.91), 2.673 (0.63), 5.342 (6.39), 5.759 (8.98), 5.784 (0.81), 5.802 (1.24), 5.820 (0.79), 7.202 (0.79), 7.221 (1.85), 7.241 (1.19), 7.300 (0.74), 7.305 (0.84), 7.322 (1.17), 7.337 (0.58), 7.341 (0.53), 7.606 (0.66), 7.622 (1.14), 7.638 (0.61), 9.114 (1.70), 9.119 (1.93), 9.124 (1.80), 9.130 (1.72), 9.177 (1.37), 9.195 (1.29), 9.243 (1.50), 9.248 (1.37), 9.272 (1.50), 9.277 (1.37).
실시예 17
6-(디메틸포스포릴)-2,7-디메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
일반적 절차 1에 따라: 6-브로모-2,7-디메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 228 μmol), 디메틸포스핀 옥시드 (35.5 mg, 455 μmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (52.6 mg, 45.5 μmol)로부터, 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (24.0 mg, 23%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분; MS (ESIneg): m/z = 435 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.564 (4.64), 1.582 (4.69), 1.838 (16.00), 1.872 (15.74), 2.336 (0.46), 2.364 (15.23), 2.518 (5.56), 2.523 (3.92), 2.613 (5.61), 2.678 (0.44), 2.832 (12.47), 5.705 (0.71), 5.722 (1.08), 5.739 (0.69), 7.342 (0.64), 7.362 (1.39), 7.381 (0.80), 7.541 (1.51), 7.559 (1.22), 7.765 (1.35), 7.785 (1.20), 8.926 (2.19), 8.958 (2.17), 9.037 (1.17), 9.054 (1.11).
실시예 18
N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
일반적 절차 1에 따라: 6-브로모-N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 235 μmol), 디메틸포스핀 옥시드 (36.7 mg, 470 μmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (54.3 mg, 47.0 μmol)로부터, 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (31.0 mg, 30%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.611 (4.86), 1.629 (4.84), 1.839 (13.82), 1.872 (13.83), 2.331 (0.48), 2.376 (16.00), 2.518 (2.60), 2.523 (1.81), 2.673 (0.46), 2.845 (13.08), 5.789 (0.74), 5.808 (1.14), 5.825 (0.72), 7.107 (1.09), 7.243 (2.31), 7.280 (0.82), 7.299 (1.78), 7.319 (1.01), 7.379 (0.96), 7.497 (0.61), 7.514 (1.02), 7.532 (0.50), 7.671 (0.56), 7.688 (1.01), 7.706 (0.50), 8.923 (2.23), 8.951 (1.42), 8.956 (2.52), 8.969 (1.21).
실시예 19
1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
일반적 절차 1에 따라: 1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (100 mg, 207 μmol), 디메틸포스핀 옥시드 (16.1 mg, 207 μmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (59.8 mg, 51.7 μmol)로부터, 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (40.0 mg, 38%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.92분; MS (ESIneg): m/z = 479 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.928 (0.41), 1.205 (5.87), 1.229 (6.09), 1.588 (4.60), 1.605 (4.60), 1.839 (12.73), 1.873 (12.58), 2.074 (0.63), 2.331 (1.63), 2.337 (0.74), 2.363 (16.00), 2.518 (8.76), 2.523 (6.16), 2.669 (2.30), 2.673 (1.56), 2.678 (0.71), 2.846 (12.96), 5.344 (7.94), 5.779 (0.71), 5.797 (1.11), 5.815 (0.71), 7.202 (0.71), 7.221 (1.67), 7.240 (1.08), 7.305 (0.74), 7.322 (1.04), 7.338 (0.48), 7.591 (0.56), 7.607 (1.00), 7.624 (0.52), 8.924 (2.30), 8.938 (1.34), 8.957 (3.12).
실시예 20
1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
일반적 절차 1에 따라: 1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (104 mg, 215 μmol), 1람다5아미노-포스폴란-1-온 (22.4 mg, 215 μmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (62.2 mg, 53.8 μmol)로부터, 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (23.8 mg, 21%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.202 (6.28), 1.226 (6.50), 1.601 (4.85), 1.619 (4.83), 1.797 (0.56), 1.806 (0.53), 1.820 (0.65), 1.837 (0.60), 1.847 (0.66), 1.863 (0.47), 1.948 (0.55), 1.968 (0.73), 1.983 (0.78), 2.012 (1.21), 2.047 (0.61), 2.064 (0.56), 2.074 (0.50), 2.327 (0.80), 2.332 (0.60), 2.366 (16.00), 2.426 (0.47), 2.444 (0.47), 2.518 (3.71), 2.523 (2.54), 2.669 (0.83), 2.673 (0.58), 2.828 (13.23), 5.344 (5.12), 5.782 (0.76), 5.800 (1.18), 5.817 (0.75), 7.202 (0.75), 7.221 (1.78), 7.240 (1.13), 7.302 (0.66), 7.306 (0.76), 7.323 (1.10), 7.339 (0.53), 7.343 (0.48), 7.584 (0.61), 7.600 (1.08), 7.616 (0.55), 8.907 (2.08), 8.938 (3.17), 8.956 (1.30).
실시예 21
1-{3-[(1R)-1-({6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
일반적 절차 1에 따라: 1-(3-{(1R)-1-[(6-브로모-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]에틸}-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (104 mg, 215 μmol), 디(프로판-2-일)-람다5아미노-포스파논 (28.9 mg, 215 μmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (99.5 mg, 86.1 μmol)을 90℃에서 3일 동안 가열하였다. 정제용 TLC (CH2Cl2/EtOH 9:1)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (20.5 mg, 17%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.878 (2.79), 0.894 (3.73), 0.896 (3.80), 0.911 (3.03), 0.918 (3.01), 0.934 (3.75), 0.935 (3.73), 0.951 (2.72), 1.021 (0.63), 1.040 (0.76), 1.050 (0.45), 1.052 (0.67), 1.058 (0.83), 1.070 (0.43), 1.077 (1.06), 1.095 (0.61), 1.158 (2.76), 1.176 (6.18), 1.185 (6.61), 1.193 (5.28), 1.213 (9.15), 1.231 (3.30), 1.608 (4.49), 1.626 (4.45), 2.331 (0.99), 2.337 (0.45), 2.367 (16.00), 2.518 (5.28), 2.523 (3.75), 2.558 (0.72), 2.567 (1.08), 2.575 (0.99), 2.584 (0.70), 2.593 (0.92), 2.610 (0.52), 2.673 (0.97), 2.678 (0.43), 2.834 (10.52), 5.331 (6.47), 5.759 (1.84), 5.776 (0.72), 5.794 (1.10), 5.812 (0.70), 7.209 (0.70), 7.229 (1.66), 7.248 (1.12), 7.301 (0.65), 7.305 (0.76), 7.322 (1.03), 7.338 (0.52), 7.342 (0.45), 7.557 (0.56), 7.573 (1.01), 7.589 (0.52), 8.817 (1.10), 8.844 (1.10), 8.988 (1.01), 9.006 (0.99).
실시예 22
6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
일반적 절차 1에 따라: 6-브로모-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (70.0 mg, 142 μmol), 디메틸포스핀 옥시드 (15.5 mg, 199 μmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (73.8 mg, 63.4 μmol)을 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의한 정제 후에 표제 화합물 (10.0 mg, 14%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.065 (4.29), 1.154 (0.53), 1.172 (0.53), 1.232 (0.71), 1.590 (3.65), 1.607 (3.65), 1.861 (3.88), 1.895 (3.88), 2.327 (3.41), 2.331 (2.47), 2.430 (11.71), 2.518 (16.00), 2.523 (10.65), 2.618 (4.82), 2.669 (3.53), 2.673 (2.53), 5.730 (0.59), 5.747 (1.00), 5.760 (10.35), 7.353 (0.53), 7.373 (1.12), 7.393 (0.65), 7.556 (1.41), 7.575 (1.18), 7.792 (1.12), 7.811 (1.00), 9.463 (1.35), 9.495 (1.29), 9.575 (0.59), 9.593 (0.59).
실시예 23
(2RS)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸헥산-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
일반적 절차 6을 사용하여, (2RS)-1-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸헥산-2-올의 트리플루오로아세트산 염 (1/1) (부분입체이성질체의 혼합물, 중간체 82, 64.0 mg, 81% 순도, 128 μmol) 및 6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 (33.5 mg, 141 μmol) (중간체 71)로부터 출발하였다. 정제용 박층 크로마토그래피 (실리카 겔 플레이트 20 x 20 cm, 디클로로메탄, 에탄올)로 정제하여 표제 화합물 15.5 mg (95% 순도, 23% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.791 (2.29), 0.802 (3.24), 0.809 (6.54), 0.819 (7.45), 0.827 (3.42), 0.837 (3.37), 1.135 (5.66), 1.154 (5.70), 1.176 (1.10), 1.194 (1.96), 1.212 (2.28), 1.228 (2.28), 1.268 (0.77), 1.286 (0.72), 1.299 (0.72), 1.313 (0.68), 1.330 (0.80), 1.346 (0.74), 1.358 (0.80), 1.376 (0.67), 1.413 (0.60), 1.452 (1.14), 1.465 (0.96), 1.481 (1.10), 1.492 (1.09), 1.516 (0.52), 1.586 (6.82), 1.603 (6.76), 1.689 (16.00), 1.723 (15.99), 2.084 (0.45), 2.332 (1.50), 2.336 (0.64), 2.411 (14.13), 2.423 (13.61), 2.518 (7.82), 2.523 (5.56), 2.673 (1.51), 2.678 (0.64), 5.174 (4.52), 5.191 (4.24), 5.758 (2.39), 5.765 (0.68), 5.782 (1.10), 5.801 (1.02), 5.821 (1.05), 5.839 (0.65), 7.200 (0.69), 7.207 (0.70), 7.220 (1.69), 7.226 (1.66), 7.239 (1.16), 7.245 (1.08), 7.295 (0.74), 7.312 (1.17), 7.322 (1.09), 7.338 (0.52), 7.605 (0.90), 7.623 (1.55), 7.641 (0.86), 8.963 (1.72), 8.970 (1.78), 8.979 (1.76), 8.984 (1.75), 9.089 (6.35), 9.263 (1.15), 9.282 (2.12), 9.301 (1.16).
실시예 24
6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (거울상이성질체 1)
6-브로모-2-메틸-N-{(1S*)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (거울상이성질체 1) (중간체 96, 50 mg, 121.3 μmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (21.0 mg, 18.2 μmol)에 이어서 아세토니트릴 (2 mL), 트리에틸아민 (59 μl, 420 μmol) 및 디메틸-람다5아미노-포스파논 (11 μl, 150 μmol)을 첨가하였다. 분위기를 아르곤으로 교환하고, 바이알을 밀봉하고, 90℃로 24시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMSO (2.5 mL) 중에 재용해시키고, 여과한 다음, HPLC 정제 (염기성 방법)하여 표제 화합물 22.0 mg (98% 순도, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 410.4 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.627 (5.33), 1.645 (5.36), 1.689 (5.99), 1.696 (6.11), 1.723 (6.04), 1.730 (5.97), 2.427 (16.00), 2.518 (1.11), 2.522 (0.71), 5.611 (0.73), 5.629 (1.13), 5.647 (0.72), 7.761 (1.25), 7.770 (1.26), 7.773 (1.27), 8.004 (2.54), 8.699 (2.00), 8.711 (1.95), 8.919 (1.74), 8.920 (1.80), 8.935 (1.80), 8.937 (1.78), 9.108 (4.03), 9.275 (1.20), 9.293 (1.17).
실시예 25
6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (거울상이성질체 2)
6-브로모-2-메틸-N-{(1R*)-1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (거울상이성질체 2) (중간체 97, 50 mg, 121.3 μmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (21.0 mg, 18.2 μmol)에 이어서 아세토니트릴 (2 mL), 트리에틸아민 (59 μl, 420 μmol) 및 디메틸-람다5아미노-포스파논 (11 μl, 150 μmol)을 첨가하였다. 분위기를 아르곤으로 교환하고, 바이알을 밀봉하고, 90℃로 24시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMSO (2.5 mL) 중에 재용해시키고, 여과한 다음, HPLC 정제 (염기성 방법)하여 표제 화합물 17.0 mg (98% 순도, 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 410.4 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.61 - 1.66 (m, 3 H) 1.68 - 1.71 (m, 3 H) 1.71 - 1.75 (m, 3 H) 2.41 - 2.45 (m, 3 H) 5.43 - 5.74 (m, 1 H) 7.69 - 7.84 (m, 1 H) 7.95 - 8.13 (m, 1 H) 8.61 - 8.77 (m, 1 H) 8.85 - 9.00 (m, 1 H) 9.04 - 9.18 (m, 1 H) 9.24 - 9.39 (m, 1 H)
실시예 26
4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-8-올
디클로로메탄 (3.0 ml) 중 N-[(1R)-1-(3-{1,1-디플루오로-2-메틸-2-[(트리에틸실릴)옥시]프로필}-2-플루오로페닐)에틸]-6-(디메틸포스포릴)-8-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (중간체 102, 208 mg, 290 μmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.0 ml)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (기기: 워터스 오토퓨리피케이션시스템(Autopurificationsystem); 칼럼: 엑스브리지(XBrigde) C18 5 μ, 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol % 수성 암모니아 (32%); 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0-0.5분 9% B (35-70 ml/분), 0.5-5.5분 9-29% B; 유량: 70 ml/분; 온도: RT; DAD 스캔: 210-400 nm)로 처리하여 표제 화합물 (52 mg, 99% 순도, 37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 483.7 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.27 (m, 6 H) 1.50 - 1.61 (m, 3 H) 1.69 - 1.82 (m, 6 H) 2.34 (s, 3 H) 5.21 - 5.44 (m, 1 H) 5.63 - 5.79 (m, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.47 - 7.71 (m, 2 H) 8.72 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 11.22 - 12.25 (m, 1 H)
실시예 30
1-아세틸-4-[8-히드록시-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
일반적 절차 3에 따라, tert-부틸 4-{8-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-피리도[3,4-d]피리미딘-6-일}-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-1-카르복실레이트 (중간체 113, 105 mg, 150 μmol)로부터 출발하여, 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의한 정제한 후에 표제 화합물 (10.0 mg, 98% 순도, 13% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.74분; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.42), 1.232 (1.72), 1.315 (0.43), 1.527 (5.25), 1.545 (5.24), 1.844 (1.36), 1.850 (0.63), 1.870 (0.57), 1.908 (0.56), 2.074 (1.44), 2.101 (16.00), 2.259 (0.44), 2.291 (0.60), 2.318 (1.17), 2.323 (2.23), 2.327 (3.04), 2.331 (2.40), 2.344 (14.10), 2.518 (9.95), 2.523 (6.86), 2.603 (7.23), 2.660 (0.81), 2.665 (1.84), 2.669 (2.56), 2.673 (1.79), 2.678 (0.81), 3.234 (0.52), 3.262 (0.63), 3.659 (0.47), 3.685 (0.49), 5.616 (0.60), 5.633 (0.87), 5.646 (0.57), 6.549 (0.51), 7.339 (0.80), 7.358 (1.78), 7.377 (1.06), 7.529 (1.97), 7.547 (1.61), 7.602 (0.56), 7.625 (0.54), 7.768 (1.72), 7.787 (1.56), 8.850 (0.80).
실시예 31
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르브알데히드
에탄올 (1 ml) 중 4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온 (중간체 148, 50.0 mg, 108 μmol)의 용액에 탄산칼륨 (14.9 mg, 108 μmol) 및 에틸 포르메이트 (70 μl, 860 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (실리카, 디클로로메탄, 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (29.1 mg, 95% 순도, 52% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.229 (0.49), 1.575 (6.11), 1.593 (6.07), 1.955 (0.63), 2.061 (0.66), 2.100 (0.40), 2.258 (0.71), 2.281 (0.61), 2.361 (0.53), 2.374 (0.79), 2.396 (0.85), 2.422 (16.00), 2.623 (8.90), 3.659 (0.64), 3.694 (0.68), 3.774 (0.57), 3.785 (0.57), 3.808 (1.03), 3.821 (1.02), 3.834 (0.80), 3.867 (0.70), 3.879 (0.41), 3.939 (0.43), 3.974 (0.61), 3.987 (0.61), 5.707 (0.89), 5.723 (1.34), 5.741 (0.88), 7.349 (0.96), 7.368 (2.03), 7.388 (1.19), 7.544 (2.27), 7.563 (1.86), 7.786 (2.04), 7.806 (1.85), 8.115 (5.54), 9.015 (2.28), 9.032 (2.25), 9.089 (5.45), 9.373 (1.56), 9.389 (1.50).
실시예 32
1-에탄티오일-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
디클로로메탄 (1.3 ml) 중 1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온 (실시예 7, 100 mg, 198 μmol)의 용액에 라웨슨(Lawesson) 시약 ([CAS 38078-09-0], 80.0 mg, 198 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (실리카, 헥산, 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (26.5 mg, 95% 순도, 24% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.229 (0.56), 1.575 (5.41), 1.593 (5.45), 2.107 (0.70), 2.116 (0.52), 2.137 (0.44), 2.173 (0.47), 2.336 (0.42), 2.423 (12.40), 2.425 (12.89), 2.518 (5.66), 2.523 (3.88), 2.624 (7.27), 2.678 (0.56), 2.696 (16.00), 4.143 (0.45), 4.151 (0.41), 4.177 (0.51), 4.299 (0.58), 4.325 (0.71), 4.362 (0.58), 5.706 (0.54), 5.712 (0.58), 5.724 (0.86), 5.729 (0.87), 5.741 (0.59), 5.747 (0.57), 5.758 (11.06), 7.350 (0.80), 7.369 (1.75), 7.389 (1.01), 7.545 (1.93), 7.563 (1.56), 7.789 (1.74), 7.809 (1.57), 9.041 (1.99), 9.059 (1.96), 9.105 (5.48), 9.400 (1.16), 9.415 (1.12).
실시예 33
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸퀴나졸린-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올
테트라히드로푸란 (1.2.ml) 중 에틸 {3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸퀴나졸린-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세테이트 (중간체 173, 90.0 mg, 188 μmol)의 용액에 소듐 테트라히드리도보레이트 (35.5 mg, 939 μmol)를 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액이 ~pH6에 도달할 때까지 혼합물에 수성 염산 (1 M)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 분리 깔때기를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25.0 mg, 95% 순도, 29% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.85분; MS (ESIpos): m/z = 438.4 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.605 (4.77), 1.623 (4.90), 1.725 (13.70), 1.759 (13.80), 2.372 (16.00), 2.518 (1.60), 2.523 (1.18), 3.895 (0.50), 3.912 (0.55), 3.932 (0.94), 3.948 (0.98), 3.967 (0.47), 3.983 (0.45), 5.709 (0.81), 5.725 (1.91), 5.741 (0.76), 5.806 (0.73), 5.824 (1.13), 5.842 (0.72), 7.235 (0.87), 7.254 (1.91), 7.273 (1.11), 7.396 (0.68), 7.414 (1.05), 7.429 (0.53), 7.649 (1.63), 7.656 (1.91), 7.671 (2.47), 7.677 (2.04), 7.689 (0.52), 7.986 (0.91), 7.990 (0.91), 8.008 (0.86), 8.011 (1.67), 8.015 (0.96), 8.033 (0.76), 8.036 (0.79), 8.806 (1.24), 8.809 (1.22), 8.829 (1.33), 8.837 (1.44), 8.841 (1.44), 8.848 (1.25).
실시예 34
1-아세틸-4-[8-(히드록시메틸)-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
마이크로웨이브 바이알에서, 1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온 (실시예 7, 100 mg, 70% 순도, 138 μmol)을 메탄올 (700 μl) 중에 용해시키고, 혼합물을 UV 광 (370 nm)으로 5일 동안 조사하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 TLC (실리카, 디클로로메탄, 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 95% 순도, 6% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.852 (0.76), 1.233 (2.80), 1.572 (2.33), 1.590 (2.33), 2.121 (7.80), 2.318 (1.51), 2.422 (7.26), 2.518 (16.00), 2.523 (11.33), 2.621 (3.04), 2.678 (1.33), 2.687 (0.93), 3.304 (0.77), 5.007 (0.64), 5.013 (0.85), 5.025 (2.33), 5.047 (1.05), 5.059 (1.28), 5.064 (0.62), 5.721 (0.45), 7.364 (0.76), 7.383 (0.47), 7.540 (0.84), 7.559 (0.66), 7.782 (0.75), 7.801 (0.65), 8.911 (0.92), 8.928 (0.91), 9.335 (0.51), 9.352 (0.50).
실시예 35
1-아세틸-4-[8-시클로프로필-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
아세토니트릴 (1.8 ml) 및 물 (750 μl) 중 1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온 (실시예 7, 125 mg, 247 μmol), 시클로프로판카르복실산 (39 μl, 490 μmol), 과황산암모늄 ([CAS 7727-54-0], 282 mg, 1.24 mmol) 및 질산은 (168 mg, 989 μmol)의 혼합물을 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (염기성 방법)로 처리하여 표제 화합물 (12 mg, 95% 순도, 8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.35분; MS (ESIpos): m/z = 546.5 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.996 (0.72), 1.009 (0.90), 1.024 (0.83), 1.109 (1.30), 1.125 (1.28), 1.565 (4.60), 1.582 (4.63), 2.053 (0.57), 2.062 (0.54), 2.084 (3.60), 2.113 (16.00), 2.284 (0.42), 2.322 (1.24), 2.327 (1.65), 2.332 (1.27), 2.449 (12.76), 2.518 (5.27), 2.523 (3.44), 2.625 (5.99), 2.660 (0.43), 2.664 (0.92), 2.669 (1.31), 2.673 (0.94), 3.306 (0.86), 3.779 (0.63), 3.909 (0.60), 5.706 (0.52), 5.722 (0.76), 5.737 (0.51), 7.341 (0.70), 7.361 (1.54), 7.380 (0.88), 7.540 (1.64), 7.558 (1.33), 7.778 (1.45), 7.798 (1.31), 8.725 (2.00), 8.742 (1.98), 9.217 (1.03), 9.234 (0.97).
실시예 36
1-아세틸-4-[8-(디플루오로메틸)-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
디클로로메탄 (1.6 ml) 및 물 (650 μl) 중 1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온 (실시예 7, 200 mg, 396 μmol) 및 아연 비스(디플루오로메탄술피네이트) (665 mg, 95% 순도, 2.14 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (61 μl, 790 μmol)을 첨가한 다음, 2-메틸프로판-2-퍼옥솔 ([CAS 75-91-2], 570 μl, 70% 순도, 4.0 mmol)을 적가하고, 혼합물을 40℃에서 22시간 동안 교반하였다. 추가의 아연 비스(디플루오로메탄술피네이트) (665 mg, 95% 순도, 2.14 mmol) 및 2-메틸프로판-2-퍼옥솔 (570 μl, 70% 순도, 4.0 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 2일 동안 계속하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 분리 깔때기를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 (29.0 mg, 99% 순도, 13% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 556.2 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.586 (4.96), 1.604 (4.97), 1.960 (0.40), 2.101 (0.44), 2.121 (16.00), 2.151 (0.43), 2.280 (0.48), 2.291 (0.44), 2.318 (0.64), 2.323 (1.06), 2.327 (1.37), 2.331 (1.08), 2.336 (0.64), 2.360 (0.43), 2.452 (14.03), 2.518 (4.99), 2.523 (3.43), 2.619 (6.67), 2.665 (0.80), 2.669 (1.12), 2.673 (0.81), 3.835 (0.43), 3.861 (0.51), 3.873 (0.58), 3.892 (0.79), 3.905 (0.83), 3.949 (0.71), 3.992 (0.46), 5.720 (0.64), 5.737 (0.96), 5.755 (0.63), 7.355 (0.75), 7.374 (1.64), 7.394 (0.95), 7.522 (1.02), 7.553 (1.78), 7.571 (1.43), 7.657 (2.24), 7.782 (1.64), 7.792 (1.02), 7.801 (1.47), 9.180 (1.76), 9.195 (1.75), 9.558 (1.13), 9.575 (1.09).
실시예 37
1-아세틸-4-[8-(메톡시메틸)-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
반응을 1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온 (실시예 7, 125 mg, 247 μmol) 및 메톡시아세트산 (38 μl, 490 μmol)으로부터 출발하여, 실시예 35에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다. 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 (23.0)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 550.2 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.572 (2.87), 1.589 (2.88), 2.098 (0.41), 2.118 (9.38), 2.283 (0.51), 2.322 (0.44), 2.327 (0.53), 2.332 (0.45), 2.422 (7.73), 2.518 (1.44), 2.523 (0.94), 2.619 (3.95), 3.366 (16.00), 3.373 (1.71), 3.896 (0.68), 3.908 (0.68), 3.920 (0.70), 3.929 (0.75), 3.949 (0.71), 4.967 (5.28), 5.718 (0.50), 7.342 (0.45), 7.362 (0.97), 7.381 (0.56), 7.539 (1.07), 7.558 (0.87), 7.779 (0.95), 7.799 (0.88), 8.946 (1.09), 8.962 (1.06), 9.337 (0.62), 9.354 (0.58).
실시예 38
(2RS)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-8-에틸-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로부탄-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
테트라히드로푸란 (2.0 ml) 중 에틸 {3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세테이트 (중간체 173, 270 mg, 75% 순도, 421 μmol)의 용액에 -78℃에서 브로모(에틸)마그네슘 (530 μl, 3.2 M, 1.7 mmol)을 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 실온에서 에탄올의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의해 정제하고, 정제용 TLC (실리카, 디클로로메탄, 에탄올)에 의해 후속 정제하여 표제 화합물 (9 mg, 90% 순도, 4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.97 (m, 3 H) 1.27 (d, J=1.52 Hz, 3 H) 1.33 - 1.45 (m, 1 H) 1.47 - 1.63 (m, 4 H) 1.65 - 1.74 (m, 6 H) 2.39 - 2.45 (m, 3 H) 3.16 - 3.28 (m, 2 H) 3.75 - 3.97 (m, 1 H) 5.49 - 5.63 (m, 1 H) 5.70 - 5.87 (m, 1 H) 7.15 - 7.31 (m, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 1 H) 7.56 - 7.76 (m, 1 H) 8.72 - 8.85 (m, 1 H) 9.08 - 9.22 (m, 1 H).
실시예 39
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
아르곤 분위기 하에 톨루엔 (1.5 ml) 중 4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온 (중간체 148, 75.0 mg, 162 μmol) 및 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (33 μl, 320 μmol)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (23.3 mg, 243 μmol), DavePhos [CAS 213697-53-1](24 mg, 65 μmol), 및 트리스(벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (37.0 mg, 40.5 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (실리카, 디클로로메탄, 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.30 mg, 95% 순도, 1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.16분; MS (ESIneg): m/z = 542 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (0.76), 1.572 (4.16), 1.590 (4.11), 1.840 (0.40), 1.878 (0.76), 1.918 (0.47), 2.318 (0.41), 2.323 (0.93), 2.327 (1.32), 2.331 (0.94), 2.337 (0.58), 2.344 (0.62), 2.362 (0.74), 2.382 (0.80), 2.414 (13.02), 2.465 (0.56), 2.470 (0.83), 2.518 (4.05), 2.523 (2.85), 2.622 (5.18), 2.665 (0.81), 2.669 (1.12), 2.673 (0.76), 3.517 (1.35), 3.547 (1.00), 3.560 (1.46), 3.576 (0.90), 3.752 (16.00), 5.703 (0.65), 5.720 (0.98), 5.737 (0.63), 7.221 (3.67), 7.223 (3.63), 7.347 (0.62), 7.367 (1.34), 7.383 (4.03), 7.385 (4.21), 7.542 (1.42), 7.561 (1.14), 7.788 (1.25), 7.807 (1.13), 8.993 (1.43), 9.009 (1.41), 9.067 (3.86), 9.364 (1.08), 9.382 (1.03).
실시예 40
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
반응을 4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온 (중간체 148, 75.0 mg, 162 μmol) 및 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸 (52.1 mg, 324 μmol)로부터 출발하여, 실시예 39에 대해 기재된 바와 같이 수행하여 표제 화합물 (60 mg, 95%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.571 (4.35), 1.589 (4.28), 1.872 (0.76), 1.910 (0.43), 2.304 (0.56), 2.316 (0.82), 2.322 (0.71), 2.327 (0.80), 2.332 (0.76), 2.337 (0.77), 2.351 (0.52), 2.411 (14.18), 2.518 (0.95), 2.523 (0.69), 2.619 (5.51), 3.686 (16.00), 3.727 (0.98), 3.739 (1.25), 3.769 (0.97), 3.779 (1.03), 5.698 (0.67), 5.715 (1.03), 5.733 (0.66), 5.779 (3.76), 5.784 (3.72), 7.343 (0.64), 7.362 (1.37), 7.382 (0.80), 7.490 (2.98), 7.495 (2.91), 7.538 (1.50), 7.556 (1.20), 7.789 (1.33), 7.809 (1.20), 8.995 (1.55), 9.011 (1.50), 9.060 (4.13), 9.374 (1.11), 9.391 (1.06).
실시예 41
1-(메탄술포닐)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
실온에서 디클로로메탄 (1.0 ml) 중 4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온 (중간체 148, 50.0 mg, 108 μmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (38 μl, 220 μmol)에 이어서 메탄술폰산 무수물 (20.7 mg, 119 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 (37.3 mg, 95% 순도, 61% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.575 (4.39), 1.592 (4.37), 2.085 (0.71), 2.425 (14.72), 2.455 (1.14), 2.518 (4.72), 2.523 (3.36), 2.623 (5.50), 3.015 (16.00), 3.301 (0.60), 3.599 (0.76), 3.632 (0.83), 3.723 (0.53), 3.738 (0.42), 3.759 (0.63), 3.771 (0.69), 3.787 (0.41), 5.708 (0.68), 5.725 (1.06), 5.742 (0.66), 7.350 (0.64), 7.369 (1.38), 7.388 (0.80), 7.545 (1.50), 7.563 (1.20), 7.785 (1.32), 7.804 (1.19), 9.022 (1.57), 9.038 (1.53), 9.101 (4.11), 9.103 (3.96), 9.368 (1.17), 9.385 (1.10).
실시예 42
1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
실시예 42를 중간체 156의 부산물로서 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC로 분리하였다: 4.00 mg (95% 순도, 5% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 522.7 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 - 1.66 (m, 3 H) 1.87 - 2.39 (m, 2 H) 2.12 (s, 4 H) 2.27 - 2.38 (m, 1 H) 2.53 - 2.55 (m, 5 H) 3.44 - 3.58 (m, 1 H) 3.70 - 3.84 (m, 1 H) 3.93 (br s, 3 H) 4.15 - 4.34 (m, 1 H) 5.73 (s, 1 H) 5.76 - 5.86 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H) 9.18 (br d, J=7.10 Hz, 1 H) 9.26 (br d, J=4.31 Hz, 2 H).
실시예 43
{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세트산
에탄올 (450 μl) 중 에틸 {3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세테이트 (중간체 159, 150 mg, 266 μmol)의 용액에 수성 수산화칼륨 (670 μl, 2.0 M, 1.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 고체 상 추출 크로마토그래피 (C18 SPE, 물, 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (135 mg, 90% 순도, 85% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.56분; MS (ESIpos): m/z = 536.5 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.085 (1.87), 1.103 (1.99), 1.151 (1.16), 1.168 (1.21), 1.235 (0.44), 1.617 (4.70), 1.635 (4.71), 2.008 (0.48), 2.117 (16.00), 2.318 (0.66), 2.323 (0.77), 2.327 (1.04), 2.331 (0.75), 2.337 (0.43), 2.456 (13.46), 2.518 (2.45), 2.523 (1.78), 2.665 (0.46), 2.669 (0.61), 2.673 (0.44), 3.165 (1.88), 3.376 (0.65), 3.442 (0.77), 3.502 (0.97), 3.530 (0.58), 3.754 (0.62), 3.783 (0.65), 3.953 (0.42), 5.793 (0.71), 5.810 (1.08), 5.828 (0.69), 6.940 (0.65), 7.280 (0.84), 7.299 (1.80), 7.319 (1.03), 7.502 (0.73), 7.519 (1.20), 7.535 (0.58), 7.678 (0.60), 7.697 (1.05), 7.715 (0.55), 9.289 (1.31), 9.294 (1.74), 9.300 (1.47), 9.305 (1.55), 9.328 (1.24), 9.333 (1.01), 9.357 (1.20), 9.362 (1.01), 9.601 (0.40).
실시예 44
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-N-시클로프로필-2,2-디플루오로아세트아미드
시클로프로판아민 (42 μl, 600 μmol)의 용액에 {3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세틸 클로라이드 (중간체 160, 33.3 mg의 당량, 60.0 μmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (염기성 방법)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.4 mg, 95% 순도, 29% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 575.6 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.561 (0.44), 0.572 (1.02), 0.575 (1.09), 0.582 (1.63), 0.590 (1.99), 0.601 (0.74), 0.663 (0.74), 0.674 (1.37), 0.681 (1.49), 0.693 (1.86), 0.697 (1.04), 0.712 (0.49), 1.107 (16.00), 1.599 (3.42), 1.617 (3.42), 2.117 (10.44), 2.318 (0.51), 2.322 (0.83), 2.327 (0.98), 2.332 (0.72), 2.336 (0.42), 2.414 (11.46), 2.518 (3.11), 2.523 (2.13), 2.664 (0.54), 2.669 (0.75), 2.673 (0.54), 2.762 (0.40), 2.770 (0.62), 2.781 (0.62), 2.789 (0.40), 4.190 (1.06), 5.741 (0.55), 5.758 (1.01), 5.776 (0.55), 7.283 (0.60), 7.302 (1.32), 7.322 (0.76), 7.469 (0.51), 7.487 (0.85), 7.503 (0.41), 7.689 (0.42), 7.707 (0.75), 9.051 (0.94), 9.062 (0.92), 9.147 (0.69), 9.164 (0.67), 9.256 (2.50), 9.262 (1.44), 9.268 (1.40), 9.288 (0.75).
실시예 45
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N,N-디메틸아세트아미드
반응을 중간체 160 및 N-메틸메탄아민 (300 μl, 2.0 M, 600 μmol)을 사용하여 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 수행하여, 표제 화합물 (19.6 mg, 95% 순도, 55% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 563.6 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 1.95 - 2.09 (m, 1 H) 2.12 (s, 4 H) 2.24 - 2.38 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.94 - 2.99 (m, 6 H) 3.42 - 3.55 (m, 1 H) 3.77 (q, J=11.83 Hz, 1 H) 3.86 - 4.00 (m, 1 H) 4.18 - 4.32 (m, 1 H) 5.71 - 5.78 (m, 1 H) 7.31 (t, J=7.73 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=6.72 Hz, 1 H) 7.71 (br t, J=7.22 Hz, 1 H) 9.17 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 9.24 - 9.31 (m, 2 H).
실시예 46
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로아세트아미드
반응을 중간체 160 및 암모니아 (86 μl, 7.0 M, 600 μmol)를 사용하여 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 수행하여, 표제 화합물 (19.6 mg, 95% 순도, 55% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.77분; MS (ESIpos): m/z = 535.6 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (0.88), 0.802 (0.50), 0.814 (0.96), 0.821 (0.99), 0.840 (0.50), 0.886 (0.50), 0.904 (1.01), 0.923 (0.46), 1.035 (3.23), 1.052 (6.84), 1.070 (3.26), 1.160 (0.44), 1.232 (1.86), 1.602 (4.96), 1.619 (4.95), 1.907 (0.48), 2.005 (0.51), 2.117 (14.61), 2.318 (1.36), 2.323 (2.42), 2.327 (3.20), 2.331 (2.34), 2.336 (1.20), 2.414 (16.00), 2.518 (12.04), 2.523 (8.26), 2.660 (0.93), 2.665 (2.03), 2.669 (2.84), 2.673 (2.01), 2.678 (0.91), 3.159 (0.75), 3.171 (0.80), 3.364 (0.81), 3.404 (0.68), 3.417 (0.64), 3.422 (1.61), 3.435 (1.70), 3.439 (1.62), 3.452 (1.72), 3.457 (0.76), 3.469 (0.71), 3.484 (0.59), 3.511 (0.58), 3.754 (0.53), 3.785 (0.58), 4.347 (1.10), 4.360 (2.10), 4.372 (1.05), 5.758 (10.50), 5.775 (1.27), 5.793 (0.79), 7.282 (0.86), 7.301 (1.87), 7.320 (1.07), 7.483 (0.74), 7.500 (1.26), 7.516 (0.61), 7.686 (0.62), 7.704 (1.12), 7.723 (0.57), 8.137 (1.70), 8.408 (1.98), 9.145 (1.09), 9.162 (1.04), 9.251 (1.00), 9.256 (2.56), 9.262 (2.93), 9.267 (2.52), 9.292 (1.20).
실시예 47
2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미드
반응을 중간체 160 및 암모니아 (86 μl, 7.0 M, 600 μmol)를 사용하여 실시예 44에 대해 기재된 바와 같이 수행하여, 표제 화합물 (19.6 mg, 95% 순도, 55% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 549.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 1.95 - 2.08 (m, 1 H) 2.12 (s, 4 H) 2.27 - 2.37 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.73 (d, J=4.56 Hz, 3 H) 3.43 - 3.55 (m, 1 H) 3.77 (q, J=12.00 Hz, 1 H) 3.86 - 3.99 (m, 1 H) 4.19 - 4.31 (m, 1 H) 5.71 - 5.78 (m, 1 H) 7.30 (t, J=7.86 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=6.84 Hz, 1 H) 7.71 (br t, J=7.35 Hz, 1 H) 8.99 (br d, J=4.56 Hz, 1 H) 9.16 (br d, J=6.84 Hz, 1 H) 9.24 - 9.30 (m, 2 H).
실시예 48
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로아세트아미드
중간체 162에 기재된 바와 같이, 에틸 {3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세테이트 (중간체 161, 142 mg, 296 μmol) 및 암모니아 (300 μl, 7.0 M, 2.1 mmol)를 반응시켜 표제 화합물 (16.0 mg, 91% 순도, 11% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 452.6 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.593 (5.12), 1.610 (5.07), 1.688 (7.43), 1.692 (7.59), 1.722 (7.62), 1.726 (7.34), 2.427 (16.00), 2.518 (0.90), 2.523 (0.62), 5.750 (0.84), 5.767 (1.30), 5.785 (0.83), 7.279 (1.02), 7.298 (2.17), 7.317 (1.23), 7.477 (0.76), 7.494 (1.28), 7.511 (0.63), 7.693 (0.68), 7.710 (1.22), 7.728 (0.62), 8.137 (1.66), 8.407 (1.91), 8.949 (1.98), 8.965 (2.00), 9.087 (4.77), 9.284 (1.47), 9.302 (1.39).
실시예 49
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-N-에틸-2,2-디플루오로아세트아미드
중간체 162에 기재된 바와 같이, 에틸 {3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세테이트 (중간체 161, 142 mg, 296 μmol) 및 에탄아민 (520 μl, 2.0 M, 1.0 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (19 mg, 95% 순도, 19% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 480.2 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.964 (1.05), 1.045 (1.37), 1.064 (3.26), 1.081 (1.48), 1.105 (16.00), 1.142 (0.68), 1.639 (1.40), 1.657 (1.40), 1.714 (2.83), 1.747 (2.80), 3.185 (0.43), 3.203 (0.61), 3.221 (0.42), 7.341 (0.61), 9.221 (0.89).
실시예 50
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N,N-디메틸아세트아미드
중간체 162에 기재된 바와 같이, 에틸 {3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세테이트 (중간체 161, 142 mg, 296 μmol) 및 디메틸아민 (540 μl, 2.0 M, 1.1 mmol)을 반응시켜 표제 화합물 (8.00 mg, 96% 순도, 7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 480.5 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.826 (0.64), 0.852 (0.75), 0.967 (1.01), 1.107 (1.04), 1.144 (0.68), 1.232 (2.61), 1.372 (0.57), 1.496 (0.46), 1.605 (3.58), 1.623 (3.54), 1.692 (5.83), 1.694 (5.88), 1.726 (5.94), 1.729 (5.83), 2.331 (3.23), 2.337 (1.41), 2.439 (6.28), 2.518 (16.00), 2.523 (11.18), 2.673 (3.18), 2.678 (1.38), 2.960 (8.48), 2.971 (6.31), 5.743 (0.45), 5.761 (0.70), 5.778 (0.47), 7.301 (0.66), 7.320 (1.41), 7.340 (0.85), 7.478 (0.58), 7.495 (0.93), 7.512 (0.48), 7.710 (0.49), 7.730 (0.83), 8.979 (0.91), 8.995 (0.93), 9.108 (2.71).
실시예 51
2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미드
일반적 절차 6에 따라, 6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도-[3,4-d]피리미딘-4-올 (중간체 71, 49.0 mg, 207 μmol) 및 2-{3-[(1R)-1-아미노에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미드 염화수소 (1/1) (중간체 163, 70.1 mg, 248 μmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 수득하였다 (5.00 mg, 5% 수율).
LC-MS (방법 2): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 466.6 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.232 (0.56), 1.590 (1.36), 1.608 (1.34), 1.686 (1.92), 1.690 (1.96), 1.720 (1.91), 1.724 (1.89), 2.331 (1.12), 2.336 (0.51), 2.420 (4.42), 2.518 (6.16), 2.523 (4.16), 2.673 (1.12), 2.678 (0.51), 2.723 (1.64), 2.735 (1.58), 4.191 (1.18), 7.301 (0.54), 8.946 (0.52), 8.962 (0.56), 9.092 (1.16).
실시예 52
4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-메틸-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
디메틸 카르보네이트 (0.5 ml) 중 4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온 (중간체 226, 51.7 mg, 115 μmol), N,N,N-트리부틸부탄-1-아미늄브로마이드 (1.85 mg, 5.75 μmol), 및 (S)-(-)-프롤린 (660 μg, 5.8 μmol)의 용액을 90℃에서 2일 동안 교반하였다. 잔류물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 디클로로메탄, 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (21.0 mg, 98% 순도, 39% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분; MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 (d, J=7.10 Hz, 3 H) 1.84 - 1.99 (m, 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.43 (s, 5 H) 2.69 - 2.94 (m, 4 H) 5.63 - 5.86 (m, 1 H) 7.08 - 7.39 (m, 2 H) 7.47 - 7.56 (m, 1 H) 7.66 - 7.76 (m, 1 H) 8.92 - 9.01 (m, 1 H) 9.11 (s, 1 H) 9.23 - 9.30 (m, 1 H).
실시예 53
4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(프로판-2-일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
에탄올 (8.0 ml) 중 4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온 염화수소 (1/1) (중간체 164, 430 mg, 860 μmol)의 용액에 아세톤 (12 ml)에 이어서 소듐 시아노보로히드라이드 (81.1 mg, 1.29 mmol) 및 아세트산 (120 μl)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 수성 수산화나트륨 (1 M)을 첨가하고, 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 DMSO로 희석하였다. 형성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (275 mg, 90% 순도, 57% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.15 (m, 6 H) 1.53 - 1.63 (m, 3 H) 1.92 - 2.14 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 2.62 (s, 4 H) 3.01 - 3.15 (m, 1 H) 3.51 - 3.86 (m, 2 H) 4.59 - 4.77 (m, 1 H) 5.65 - 5.79 (m, 1 H) 7.30 - 7.41 (m, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 1 H) 7.74 - 7.84 (m, 1 H) 8.99 - 9.03 (m, 1 H) 9.04 - 9.06 (m, 1 H) 9.37 - 9.46 (m, 1 H).
실시예 54
1-벤질-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
THF (1.5 ml) 중 1-벤질-4-[4-({(1R)-1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온 (150 mg, 211 μmol)의 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드 (840 μl, THF 중 1.0 M, 840 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헥산, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 90% 순도, 93% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.914 (0.40), 0.932 (0.67), 1.153 (0.81), 1.171 (1.59), 1.189 (1.47), 1.199 (6.51), 1.224 (6.70), 1.233 (1.48), 1.251 (0.40), 1.587 (4.89), 1.605 (4.81), 1.876 (0.44), 1.907 (1.12), 1.953 (0.48), 1.986 (2.75), 2.322 (0.49), 2.326 (0.68), 2.332 (0.58), 2.336 (0.43), 2.373 (0.82), 2.415 (16.00), 2.518 (1.88), 2.522 (1.24), 2.664 (0.42), 2.668 (0.58), 2.805 (0.92), 2.836 (1.03), 2.863 (0.45), 2.904 (0.65), 2.917 (0.52), 2.958 (0.67), 2.973 (0.50), 2.989 (0.44), 3.158 (0.84), 3.171 (0.78), 3.653 (6.02), 4.016 (0.57), 4.034 (0.57), 4.212 (0.43), 4.216 (0.44), 4.489 (0.44), 4.494 (0.43), 5.334 (8.36), 5.758 (5.35), 5.767 (0.82), 5.785 (1.24), 5.803 (0.79), 7.199 (0.78), 7.219 (1.81), 7.238 (1.25), 7.249 (0.56), 7.255 (0.67), 7.263 (1.07), 7.271 (0.84), 7.278 (0.93), 7.284 (0.72), 7.297 (0.84), 7.301 (0.88), 7.309 (0.79), 7.319 (1.30), 7.322 (1.39), 7.329 (0.72), 7.343 (4.65), 7.350 (4.87), 7.358 (11.05), 7.371 (0.62), 7.480 (0.43), 7.498 (0.40), 7.525 (0.49), 7.553 (0.63), 7.569 (0.43), 7.600 (0.69), 7.617 (1.16), 7.632 (0.62), 8.986 (1.61), 9.002 (1.60), 9.120 (4.22), 9.254 (1.32), 9.272 (1.26).
표 6에 제시된 실시예를 일반적 절차 6에 따라 각각의 피리미딘-4-올 유도체 및 각각의 아민으로부터 제조하였다.
실시예 표 6
표 7에 제시된 실시예를 실시예 4에 대해 기재된 바와 같이 각각의 실릴 보호된 알콜 유도체로부터 제조하였다.
실시예 표 7
표 8에 제시된 실시예를 일반적 절차 1에 따라 각각의 할로 아릴 유도체 및 각각의 포스핀옥시드로부터 제조하였다.
실시예 표 8
표 9에 제시된 실시예를 일반적 절차 3에 따라 제조한 다음, 조 중간체를 각각의 N-Boc 보호된 유도체로부터 일반적 절차 7에 의해 직접 전환시켰다.
실시예 표 9
표 10에 제시된 실시예를 일반적 절차 8에 따라 각각의 아민 유도체로부터 제조하였다.
실시예 표 10
표 11에 제시된 실시예를 일반적 절차 9에 따라 각각의 아민 유도체 및 각각의 이소시아네이트로부터 제조하였다.
실시예 표 11
표 12에 제시된 실시예를 일반적 절차 10에 따라 각각의 아민 유도체 및 각각의 이소시아네이트로부터 제조하였다.
실시예 표 12
표 13에 제시된 실시예를 일반적 절차 7에 따라 각각의 아민 유도체로부터 제조하였다.
실시예 표 13
표 14에 제시된 실시예를 일반적 절차 11에 따라 각각의 아민 유도체로부터 제조하였다.
실시예 표 14
실험 섹션 - 생물학적 검정
실시예를 선택된 생물학적 검정에서 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균 값으로서 또는 중앙값으로서 보고되며, 여기서
· 산술 평균 값으로도 지칭되는 평균 값은 수득된 값의 합계를 시험된 횟수로 나눈 것을 나타내고,
· 중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 등급화한 경우의 값들의 군의 중간 수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값의 수가 홀수인 경우에, 중앙값은 중간 값이다. 데이터 세트에서의 값의 수가 짝수인 경우, 중앙값은 2개의 중간 값의 산술 평균이다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균 값 또는 중앙값을 나타낸다.
생화학적 검정: hSOS1과의 hK-RasG12C 상호작용 검정
본 검정에서 인간 SOS1 (SOS1)과 인간 K-RasG12C (K-RasG12C)의 평형 상호작용을 정량화하였다. 상호작용의 검출은 GST-K-RasG12C에 결합된 항GST-유로퓸 (FRET 공여자)으로부터 His-태그부착된 hSOS1에 결합된 항-6His-XL665 (FRET-수용자)로의 균질 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (HTRF)을 측정함으로써 달성하였다.
검정 완충제는 5 mM HEPES pH 7.4 (애플리켐(Applichem)), 150 mM NaCl (시그마(Sigma)), 10 mM EDTA (프로메가(Promega)), 1 mM DTT (써모피셔(Thermofisher)), 0.05% BSA 분획 V, pH 7.0 (아이씨엔 바이오메디칼스(ICN Biomedicals)), 0.0025% (v/v) 이게팔 (시그마) 및 100 mM KF (플루카(FLUKA))를 함유하였다.
N-말단 GST-태그부착된 인간 K-RasG12C (GST-hK-RasG12C로 명명됨) 및 N-말단 His-태그부착된 인간 SOS1 (His10-hSOS1로 명명됨)의 발현 및 정제는 WO 2019/201848, 페이지 220 라인 12 - 34 및 페이지 222, 라인 13 - 25 (발현) 및 페이지 222, 라인 26 내지 페이지 223, 라인 17 (정제)에 기재되어 있다. 사용된 단백질 배치의 농도는 HTRF 신호의 선형 범위 내에 있도록 최적화되었다. 전형적으로 10 nM GST-hK-RasG12C 및 2 nM 항GST-Eu(K) (시스바이오(Cisbio), 프랑스)를 함유하는 검정 완충제 중에서 Ras 작업 용액을 제조하였다. 전형적으로 20nM His-hSOS1 및 10 nM 항-6His-XL665 (시스바이오, 프랑스)를 함유하는 검정 완충제 중에서 SOS1 작업 용액을 제조하였다. SOS1 없이 10 nM 항-6His-XL665를 함유하는 검정 완충제 중에서 억제제 대조군 용액을 제조하였다.
DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl을 흑색 마이크로타이터 시험 플레이트 (384 또는 1536, 그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 독일)로 옮겼다. 이를 위해, 허밍버드(Hummingbird) 액체 핸들러 (디지랩(Digilab), 미국 매사추세츠주) 또는 에코 음향 시스템 (랩사이트(Labcyte), 미국 캘리포니아주)를 사용하였다.
검정의 모든 단계를 20℃에서 수행하였다. 2.5 μl 부피의 Ras 작업 용액을 멀티드롭(Multidrop) 분배기 (써모 랩시스템즈(Thermo Labsystems))를 사용하여 시험 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 2분 사전인큐베이션 후에, SOS1 작업 용액 2.5 μl을, 후속적으로 억제제 대조군 용액 2.5 μl로 충전되는 시험 플레이트 면의 웰을 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 60분 인큐베이션 후, HTRF 모듈 (여기 337nm, 방출 1: 620nm, 방출 2: 665nm)을 사용하여 페라스타 (BMG, 독일)로 형광을 측정하였다.
비율측정 데이터 (방출 2를 방출 1로 나눔)를 대조군을 사용하여 정규화하였다 (DMSO = 0% 억제, 억제제 대조군 용액을 갖는 억제 대조군 웰 = 100% 억제). 화합물을 11개 이하의 농도에서 (20 μM, 5.7 μM, 1.6 μM, 0.47 μM, 0.13 μM, 38 nM, 11 nM, 3.1 nM, 0.89 nM, 0.25 nM 및 0.073 nM에 대해) 이중으로 시험하였다. IC50 값을 상업용 소프트웨어 패키지 (진데이터 스크리너(Genedata Screener), 스위스)를 사용하여 4-파라미터 피팅에 의해 계산하였다.
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물:
    Figure pct00375

    여기서
    X1은 CH 또는 N을 나타내고;
    X2는 CRa 또는 N을 나타내고;
    X3은 CRa 또는 N을 나타내고;
    X4는 CH 또는 N을 나타내고;
    Y는 O 또는 S를 나타내고;
    R1, R2는 서로 독립적으로 C1-4 알킬, ORb 또는 NRcRd로부터 선택되거나; 또는
    R1, R2는 이들이 부착되어 있는 인 원자와 함께 4-7원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 1개 이상의 탄소 원자는 -O-, -NRe-, -S-, -S(O)-, S(O)2- 또는 -S(O)NRf-에 의해 대체될 수 있고; 여기서 각각의 나머지 탄소 원자는 1 또는 2개의 CH3 또는 1개의 -CH2-CH3에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 -H, -OH, -OMe, -CN, -NRpRq, 또는 OH, OMe, CN 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-2-알킬로부터 선택되고;
    R4는 -F, -Cl, -Br, -OH, -NH2, -N(CH3)H, -CH3 또는 -CF2H로부터 선택되고;
    R5는 -A-B-E를 나타내고, 여기서
    A는 -CRjRk-를 나타내거나 부재하고,
    B는 -CRlRm-를 나타내거나 부재하고,
    E는 -H, -F, -OH, -OCH3, -NH2, -NH-CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)-OCH3, -CN, -SO2-CH3, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -S(=NH)(=O)-CH3, -S(=N-CH3)(=O)-CH3, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(CH3), -C(O)-N(CH3)2를 나타내거나; 또는
    R5는 -SO2-NRnRo를 나타내고;
    R6은 -H, 할로겐 또는 -CH3으로부터 선택되고;
    Ra는 -H, 할로겐, -OH, -OCH3, -CN, 시클로프로필, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, 또는 할로겐, -OH 또는 -OCH3, -CH3, -CF3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2 또는 -CN에 의해 1회 이상 임의로 치환된 C1-2 알킬으로부터 선택되고;
    Rb는 -H (R1 및 R2가 둘 다 ORb인 경우에 단지 1개의 Rb가 H일 수 있다는 조건 하에), -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
    Rc는 -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
    Rd는 -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
    Re는 H, 1개 이상의 F에 의해 임의로 치환된 C1-C3-알킬, 시클로프로필, -C(O)-Rg, -SO2-CH3, 또는 -CH3, 할로겐, -CF3 또는 -CF2H에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    Rf는 H, -CH3, 또는 -CH2-CH3으로부터 선택되고;
    Rg는, -OH, -OCH3, -CH3, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되거나, 또는
    -CH3, CH2CH3, CF2H, CF3 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는
    NRhRi로부터 선택되고;
    Rh는 H 또는 -CH3으로부터 선택되고;
    Ri는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
    Rj 및 Rk는 서로 독립적으로 H, F 또는 -CH3으로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고;
    Rl 및 Rm은 서로 독립적으로 H, 중수소, 또는 -CH3, -CH2-CH3, 시클로프로필로부터 선택되거나,
    또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하고; 또는
    Rn 및 Ro는 독립적으로 H, 또는 -OH, -OCH3에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는
    Rn 및 Ro는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N 또는 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4 내지 7원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 H 또는 C1-4 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고, 상기 C1-4 알킬은 다시 할로겐, =O, -OH, -OCH3, -NH2, -NH-CH3 또는 -N(CH3)2에 의해 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클로알킬의 질소 원자는, 둘 다 F로 1회 이상 임의로 치환된 -C(O)-시클로프로필 또는 -C(O)-C1-4-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Rp 및 Rq는 독립적으로 H, -CH3 또는 -CH2-CH3으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물:
    Figure pct00376

    여기서
    X1은 CH를 나타내고;
    X2는 CRa 또는 N을 나타내고;
    X3은 CRa 또는 N을 나타내고;
    X4는 CH 또는 N을 나타내고;
    Y는 O를 나타내고;
    R1, R2는 서로 독립적으로 -CH3, -CH2-CH3 또는 -CH(CH3)2로부터 선택되거나; 또는
    R1, R2는 이들이 부착되어 있는 인 원자와 함께 하기를 형성하고:
    Figure pct00377
    ;
    R3은 -CH3, -CHF2, -CF3 또는 -Cl로부터 선택되고;
    R4는 -H, -NH2 또는 -CH3으로부터 선택되고;
    R5는 하기로부터 선택되고:
    -Br,
    -CF2-H, -CF2-F, -CF2-CH3, -CF2-CH2-OH, -CF2-CD2-OH, -CF2-CH2-OCH3, -CF2-CH(CH3)-OH, -CF2-CH(CH2-CH3)-OH, -CF2-C(CH3)2-OH, CF2-C(CH3)2-OCH3, -CF2-CH(CH(CH3)2)-OH, -CF2-CH(C(CH3)3)-OH, -CF2-C(CH3)(CH2-CH2-CH2-CH3)-OH,
    -CF2-C(=O)-CH(CH3)2, -CF2-C(=O)-C(CH3)3,
    -CF2-C(=O)-OH, -CF2-C(=O)-NH2, -CF2-C(=O)-N(CH3)2, -CF2-C(=O)-NH-CH3, -CF2-C(=O)-NH-CH2-CH3, -CF2-C(=O)-NH-시클로프로필,
    -CF2-CH2-NH-SO2-CH3, -CF2-CH2-N(CH3)-SO2-CH3, -CF2-CH2-NH-C(=O)-CH3 또는 -CF2-CH2-N(CH3);
    R6은 -H, -CH3, -Fl 또는 -Cl로부터 선택되고;
    Ra는 -H, -CH3, -CH2-CH3, -CF3, -CHF2, -CH2-OH, -CH2-O-CH3, -OH, -OCH3 또는 시클로프로필로부터 선택되고;
    Rr은 하기로부터 선택되고: -H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-페닐, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2F, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-CH(CH3)-OH, -C(=O)-CH(CH3)-O-CH3,
    Figure pct00378

    -C(=O)-CH2-CN, -C(=O)-CH2-O-CH3,
    -C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-O-CH2-CH3,
    -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-CH2-CHF2, -C(=O)-NH-시클로프로필,
    -C(=S)-CH3, -SO2-CH3,
    Figure pct00379
    ;
    Rs는 -CH3 또는 -CD3으로부터 선택되고;
    Rt는 -H 또는 D로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X1, X2, X3 또는 X4 중 단지 1개가 N인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 O를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 C1-4 알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 인 원자와 함께
    Figure pct00380
    을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 1 내지 3개의 F로 임의로 치환된 C1-2-알킬로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6이 -F, -Cl, -H 또는 -CH3으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ra가 -H, -Cl, -CH3, -CF3 또는 -CF2H로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  10. 제1항에 있어서, Rj 및 Rk가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 형성하거나, 또는 둘 다 -F, 또는 둘 다 -CH3으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 -CH3인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 -CF3이고, R6이 -F인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 N이고, X3이 CH인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  14. 제1항에 있어서, Rn 및 Ro가 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 둘 다 1 또는 2개의 -CH3, -CF3 또는 -CF2H로 임의로 치환된 모르폴린 또는 N-아세틸피페라진을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항의 임의의 치환기가 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항으로부터의 임의의 다른 치환기 또는 치환기들과 조합될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  16. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
    N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
    1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
    1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
    1-벤질-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-벤질-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
    1-{3-[(1R)-1-({6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
    6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
    1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
    1-{3-[(1R)-1-({6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
    1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
    6-(디메틸포스포릴)-2,7-디메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
    N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
    1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
    1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
    1-{3-[(1R)-1-({6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
    6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
    (2RS)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸헥산-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
    6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (거울상이성질체 1)
    6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{1-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (거울상이성질체 2)
    4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-8-올
    1-아세틸-4-[8-히드록시-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르브알데히드
    1-에탄티오일-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸퀴나졸린-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올
    1-아세틸-4-[8-(히드록시메틸)-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[8-시클로프로필-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[8-(디플루오로메틸)-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[8-(메톡시메틸)-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    (2RS)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-8-에틸-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로부탄-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
    4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-(메탄술포닐)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    {3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}(디플루오로)아세트산
    2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-N-시클로프로필-2,2-디플루오로아세트아미드
    2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N,N-디메틸아세트아미드
    2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로아세트아미드
    2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미드
    2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로아세트아미드
    2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-N-에틸-2,2-디플루오로아세트아미드
    2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N,N-디메틸아세트아미드
    2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로-N-메틸아세트아미드
    4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-메틸-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(프로판-2-일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-벤질-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    6-(디메틸포스포릴)-N-{(1R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
    N-[(1R)-1-(3-브로모-2-플루오로페닐)에틸]-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
    1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[2,5-디메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-2,5-디히드로-1H-1람다5아미노-포스폴-1-온
    2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로(2H2)에탄-1-올
    1-(4-{[(1R)-1-{3-[1,1-디플루오로-2-히드록시(2H2)에틸]-2-플루오로페닐}에틸]아미노}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1람다5-포스폴란-1-온
    2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올
    1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
    2-{3-[(1R)-1-{[6-(디에틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로부탄-2-올 (부분입체이성질체 1)
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올 (부분입체이성질체 1)
    1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
    1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (부분입체이성질체 1)
    1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
    1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}-2-메틸프로판-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
    1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}-2-메틸프로판-2-올 (부분입체이성질체 1)
    1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}-2-메틸프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 1)
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 3)
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 4)
    (2R*)-1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}프로판-2-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
    (2R*)-1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}프로판-2-올 (부분입체이성질체 1)
    (2R*)-1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
    (2R*)-1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}프로판-2-올
    (2R*)-1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}프로판-2-올 (부분입체이성질체 3)
    (2R*)-1,1-디플루오로-1-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}프로판-2-올 (부분입체이성질체 4)
    1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-2,5-디히드로-1H-1람다5아미노-포스폴-1-온
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-올 (부분입체이성질체 2)
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로부탄-2-올 (부분입체이성질체 2)
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디에틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
    tert-부틸 4-[2,8-디메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트
    6-(디에틸포스포릴)-N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
    1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
    N-{(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
    1-[4-({(1R)-1-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
    6-(디에틸포스포릴)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
    N-{(1R)-1-[3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
    6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
    1-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
    1-[2,7-디메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
    6-(디메틸포스포릴)-7-메톡시-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
    6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2,7-디메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
    1-{3-[(1R)-1-{[6-(디에틸포스포릴)-2-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
    1-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)퀴나졸린-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
    1-벤질-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)퀴나졸린-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-N-{(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}퀴나졸린-4-아민
    1-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
    N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
    1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3-메틸부탄-2-온
    1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-온
    1-(4-{[(1R)-1-{3-[(2R*)-1,1-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-플루오로페닐}에틸]아미노}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1람다5아미노-포스폴란-1-온 (부분입체이성질체 1)
    1-(4-{[(1R)-1-{3-[(2R*)-1,1-디플루오로-2-히드록시프로필]-2-플루오로페닐}에틸]아미노}-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1람다5아미노-포스폴란-1-온 (부분입체이성질체 2)
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로프로판-2-올 (부분입체이성질체 2)
    N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체의 혼합물)
    N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체 1)
    N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체 2)
    N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체의 혼합물)
    N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체 1)
    N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민 (부분입체이성질체 2)
    N-{(1R)-1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
    N-{(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
    1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
    1-{3-[(1R)-1-{[6-(디에틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
    2-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2,8-디메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올
    N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
    1-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
    1-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸퀴나졸린-6-일]-1람다5아미노-포스폴란-1-온
    N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-(디메틸포스포릴)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
    N-{(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}-6-[디(프로판-2-일)포스포릴]-2,7-디메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민
    2-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
    2-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올 (부분입체이성질체 1)
    2-{3-[(1R)-1-({6-[에틸(메틸)포스포릴]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에탄-1-올 (부분입체이성질체 2)
    2,2-디플루오로-2-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}에탄-1-올 (부분입체이성질체의 혼합물)
    2,2-디플루오로-2-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}에탄-1-올 (부분입체이성질체 1)
    2,2-디플루오로-2-{2-플루오로-3-[(1R)-1-({2-메틸-6-[메틸(프로판-2-일)포스포릴]피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]페닐}에탄-1-올 (부분입체이성질체 2)
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-올 (부분입체이성질체 1)
    (2R*)-1-{3-[(1R)-1-{[6-(디메틸포스포릴)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-1,1-디플루오로-3,3-디메틸부탄-2-올 (부분입체이성질체 2)
    1-아세틸-4-(2-메틸-4-{[(1S)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐](2H4)에틸]아미노}피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로에틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[7-메톡시-2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[2,7-디메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    (R)-1-(4-(2,8-디메틸-4-((1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)에탄-1-온
    1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-[(2S)-2-메톡시프로파노일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르보닐}시클로프로판-1-카르보니트릴
    4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(2-메틸프로파노일)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(메톡시아세틸)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-[(2R)-2-메톡시프로파노일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(옥세탄-3-카르보닐)-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-[1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-카르보닐]-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    3-{4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-일}-3-옥소프로판니트릴
    1-(시클로프로판카르보닐)-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(옥세탄-3-카르보닐)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-[(2S)-2-히드록시프로파노일]-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-[(2R)-2-히드록시프로파노일]-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-{4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르보닐}시클로프로판-1-카르보니트릴
    1-(1-플루오로시클로프로판-1-카르보닐)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-[1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-카르보닐]-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-(3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르보닐)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(2-메틸프로파노일)-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-(시클로프로판카르보닐)-4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-(시클로프로판카르보닐)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-[(2S)-2-메톡시프로파노일]-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-(메톡시아세틸)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-[1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르보닐]-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(시클로프로판카르보닐)-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)메탄술폰아미드
    N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(시클로프로판카르보닐)-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)아세트아미드
    N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(시클로프로판카르보닐)-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)-N-메틸메탄술폰아미드
    N-(2-{3-[(1R)-1-({6-[1-(시클로프로판카르보닐)-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일]-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일}아미노)에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)-N-메틸아세트아미드
    4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복스아미드
    N-시클로프로필-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-1-카르복스아미드
    N-(2,2-디플루오로에틸)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복스아미드
    4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복스아미드
    에틸 4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트
    N,N-디메틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복스아미드
    에틸 4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-옥소-1,4람다5아미노-아자포스피난-1-카르복실레이트
    1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-메틸페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    (R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)에탄-1-온
    1-아세틸-4-[4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[2-(디플루오로메틸)-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[2-클로로-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-아세틸-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)퀴나졸린-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)메탄술폰아미드
    N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)아세트아미드
    N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)-N-메틸메탄술폰아미드
    N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)-N-메틸아세트아미드
    N-(2-{3-[(1R)-1-{[6-(1-아세틸-4-옥소-1,4람다5-아자포스피난-4-일)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]-2-플루오로페닐}-2,2-디플루오로에틸)-N-시클로프로필아세트아미드
    1-(디플루오로아세틸)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    4-[4-({(1R)-1-[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1-(디플루오로아세틸)-1,4람다5아미노-아자포스피난-4-온
    1-(디플루오로아세틸)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-(디플루오로아세틸)-4-[4-({(1R)-1-[3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐]에틸}아미노)-2-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    1-(디플루오로아세틸)-4-[2-메틸-4-({(1R)-1-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)퀴나졸린-6-일]-1,4람다5-아자포스피난-4-온
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 하기를 포함하는 제약 조합물:
    · 1종 이상의 제1 활성 성분, 특히 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 및
    · 1종 이상의 추가의 활성 성분, 특히: 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아베마시클립, 아비라테론, 아칼라브루티닙, 아클라루비신, 아달리무맙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렉티닙, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알파라딘, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 아네투맙 라브탄신, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아팔루타미드, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 악시캅타진 실로류셀, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베실레소맙, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 블리나투모맙, 보르테조밉, 보수티닙, 부세렐린, 브렌툭시맙 베도틴, 브리가티닙, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 칼시토닌, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르바마제핀 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세미플리맙, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코비메티닙, 코판리십, 크리산타스파제, 크리조티닙, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다라투무맙, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다로루타미드, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 디안히드로갈락티톨, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 디누툭시맙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 두르발루맙, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘로투주맙, 엘트롬보팍, 에나시데닙, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에티닐에스트라디올, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 종자, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙,이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 이노투주맙 오조가미신, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 익사조밉, 란레오티드, 란소프라졸, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 렌바티닙, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 루테튬 Lu 177 도타테이트, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미도스타우린, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 엠바시, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네시투무맙, 네다플라틴, 넬라라빈, 네라티닙, 네리드론산, 네투피탄트/팔로노세트론, 니볼루맙, 펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 닌테다닙, 니라파립, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔라듐-103 종자, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 파노비노스타트, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리보시클립, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 롤라피탄트, 로미뎁신, 로미플로스팀, 로무르티드, 루카파립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사릴루맙, 사투모맙, 세크레틴, 실툭시맙, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소니데깁, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 탈리모겐 라헤르파렙벡, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테셀류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 티사젠렉류셀, 티슬렐리주맙, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.
  20. 질환의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  21. 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  22. 제17항, 제20항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 과다증식성 명명 장애, 예컨대 예를 들어 특정 장애인 용도.
  23. 항과다증식 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 적어도 1종의 화합물 또는 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약을 투여함으로써 인간 및 동물에서 ...를 제어하는 방법.
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