JP2024513595A - 新規なｓｏｓ１阻害剤としてのリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（I）：［化１］JPEG2024513595000404.jpg54170（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、X4およびYは本明細書で定義される通りである）のリン誘導体、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖性障害、とりわけSOS1に関連する疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を網羅する。

Description

本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の新規なSOS1阻害剤、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖性障害、とりわけSOS1に関連する疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用を網羅する。
本発明は、Ras－Sos1相互作用を阻害する一般式（I）のリン誘導体
を網羅する。
米国特許出願公開第2011／0054173号明細書は、ある特定の1－または2－（4－（アリールオキシ）フェニル）エチルアミノ－、オキシ－またはスルファニル）プテリジンおよび1－または2－（4－（ヘテロアリールオキシ）フェニル）エチルアミノ－、オキシ－またはスルファニル）プテリジンならびに農薬および動物健康製品としてのそれらの使用を開示している。
2位置換キナゾリン化合物は、例えば、欧州特許第0326328号明細書、欧州特許第0326329号明細書、国際公開第93／007124号パンフレット、国際公開第2003／087098パンフレットおよび米国特許第5，236，925号明細書に記載されている。これらの化合物は、薬学的に活性な化合物として記載されていない、または薬理学的に活性な化合物として記載されている場合、上皮成長因子受容体（EGFR）に対する親和性を有する化合物として記載されている。
EGFR阻害剤を受けている患者の大部分（45～100％）で、皮膚毒性は、典型的には丘疹膿疱性発疹として現れるクラス特異的副作用である。皮膚毒性は、皮膚におけるEGFRの阻害に関連しており、これは表皮の正常な発達および生理学にとって重要である。
しかしながら、先行技術は、
本明細書に記載および定義される本発明の一般式（I）のリン誘導体、すなわち、リン含有官能基を有し、Ras－Sos1相互作用を有効的かつ選択的に阻害する誘導体
を記載していない。
Rasタンパク質は、ヒトがんにおいて重要な役割を果たす。Rasタンパク質の変異は、全てのヒト腫瘍の20～30％に見られ、とりわけ肺がん、結腸直腸がんおよび膵がんにおける腫瘍形成駆動因子として認識されている（Malumbres＆Barbacid 2002 Nature Reviews Cancer、Pylayeva－Guptaら2011 Nature Reviews Cancer）。21kDaサイズの4つの異なるRasタンパク質：H－Ras、N－Ras、およびK－Rasの2つのスプライスバリアント、すなわちK－Ras 4AおよびK－Ras－4Bをコードする3つのヒトRas遺伝子が知られている。全てのRasアイソフォームは、GTP結合ドメイン内で高度に保存されており、主に超可変C末端領域において異なる。異なるRasアイソフォームのC末端は、膜固定を促進するために脂質化（ファルネシル化、パルミトイル化）によって翻訳後修飾される。細胞質膜におけるRasタンパク質の局在化は、膜貫通成長受容体の近傍を提供し、細胞外成長因子結合からの成長シグナルを細胞内下流経路に伝達するために必須であることが示されている。様々な上流シグナルが、上皮成長因子受容体（EGFR）、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）、神経成長因子受容体（NGFR）などの細胞状況に応じてRasタンパク質を活性化し得る。活性化されたRasは、種々の下流経路、例えば、Raf－MEK－ERK経路またはPI3K－PDK1－Akt経路を通してシグナル伝達することができる。
分子レベルでは、Rasタンパク質が分子スイッチとして機能する。GTPおよびGDPに結合することによって、これらは細胞内で活性（GTP結合）状態および不活性（GDP結合）状態で存在する。活性GTP搭載Rasは、それらの同族Ras結合ドメイン（RBD）の結合によって他のタンパク質を動員し、エフェクタータンパク質の活性化、引き続いて多様な機能の下流シグナル伝達イベント、例えば細胞骨格再編成または転写活性化をもたらす。Rasの活性状態は、グアニンヌクレオチド交換因子（GEF）およびGTPアーゼ活性化タンパク質（GAP）によって厳密に調節される。GEFは、GDPからGTPへのヌクレオチド交換を促進することによって、Rasの活性化因子として機能する。GAPは、結合したGTPのGDPへの加水分解を触媒することによってRas－GTPを不活性化する。がん細胞では、典型的にはコドン12のGTP結合領域内の点変異が、GAPの存在下でさえ、結合したGTPを効率的に加水分解するRASの能力を排除する。したがって、がん細胞は、がん細胞増殖を駆動するための重要な因子であると考えられる、上昇したレベルの活性変異Ras－GTPを含む。
RAS特異的GEFの3つの主要ファミリーがこれまでに識別されている（Vigil 2010 Nature Reviews Cancer；Rojasら2011、Genes＆Cancer 2（3）298～305に概説）。2つのセブンレスの息子タンパク質（SOS1およびSOS2）、Rasグアニンヌクレオチド放出タンパク質の4つの異なるアイソフォーム（Ras－GRP1～4）および2つのRasグアニンヌクレオチド放出因子（Ras－GRF1および2）が存在する。SOSタンパク質は遍在的に発現され、活性化成長因子の部位に動員される。Ras－GRFは、主に神経系で発現され、ここでRasのカルシウム依存性活性化に関与する。対照的に、Ras GRPタンパク質は造血細胞において発現され、非受容体チロシンキナーゼと協調して作用する。がんの状況では、主にSOSタンパク質が関与することが分かっている。
がん治療のためにRasを標的化することが1990年代以来の夢であった（Downward 2002 Nature Reviews Cancer、Krensら2010 Drug Discovery Today）。コンパクトな性質、高い細胞内GTP濃度と組み合わせたGDPおよびGTPに対する高い親和性のために、Rasタンパク質自体は常に創薬不可能（undruggable）であると考えられてきた、すなわち、活性Rasに結合し、これを阻害するであろう小さな化学分子を識別する機会は極めて低いと評価された。例えば、Rasタンパク質の翻訳後修飾に関与する酵素、とりわけファルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼなどのより有望な薬物標的に対処することによって、Rasシグナル伝達を減少させるための代替アプローチが試みられている（Berndt 2011 Nature Reviews Cancer）。前臨床モデルにおいて有望な抗腫瘍効果を有するファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤（FTI）が識別され、開発された。予想外にも、臨床試験では、これらの阻害剤の有効性は限られていた。Rasシグナル伝達経路に関与する上流および下流キナーゼの標的化は、より成功している。様々なキナーゼ、例えばEGFR、Raf、MEK、Akt、PI3Kを阻害するいくつかの薬物は、臨床試験中である（Takashima＆Faller 2013 Expert Opin．Ther．Targets）。Raf、EGFRまたはMEKを阻害する市販のがん薬物が利用可能である。
それにもかかわらず、現在の治療に対して抵抗性であるRas依存性腫瘍の治療に対する大きな満たされていない必要性が依然として存在する。多くの研究グループが、Rasを直接標的化する低分子を識別するために活動している（Ras低分子は、Coxら、2014 Nature Reviews Drug Discovery、Spiegelら、2014 Nature Chemical Biology、Cromm 2015 Angewandte Chemie、Marin－RamosらSeminars in Cancer Biologyに概説されている）。ある群の阻害剤は、RasとそのエフェクターRafまたはPI3Kの相互作用を阻害する低分子を含む。別の群の化合物は、K－Rasの特定のシステイン変異体（グリシンからシステインへの点変異G12C）の共有結合阻害剤として作用する。Ras－G12C変異体の特異的標的化は、野生型Rasタンパク質が影響を受けないはずであるので、副作用が減少するという利点を有し得る。さらに、いくつかの報告は、RasのGEF支援活性化を妨害する低分子およびペプチドを示している（Hilligら、2019 PNAS；Grayら、2019 Angewandte Chemie）。この作用様式をもたらすいくつかの異なる結合部位が可能であると思われる。阻害剤は、アロステリック様式またはオルソステリック様式でRasまたはGEFに結合し得る。直接的なRas標的化のこれらのアプローチは全て、前臨床研究段階にある。安定化ペプチドは、ナノモル濃度範囲で活性であることが示されている。（Leshchinerら、2015 PNAS）。臨床現場における薬物としてのそれらの有用性を待たなければならない。
上皮成長因子受容体（EGFR）は、上皮成長因子および他の成長因子リガンドに結合すると活性化されるチロシンキナーゼ（TK）受容体であり、DNA合成および増殖を含む様々な細胞プロセスを調節するRAS／MAPK、PI3K／AktおよびSTATを含むいくつかの下流経路を誘因する（Russo A、Oncotarget．4254、2015）。HER（ErbB）受容体チロシンキナーゼのファミリーは、4つのメンバー、すなわち上皮成長因子受容体［EGFR（HER1またはErbB1）、HER2（ErbB2、neu）、HER3（ErbB3）およびHER4（ErbB4）］からなる。これらの受容体の過剰発現、突然変異、または異常な活性は、様々な種類のがんに関係している（Feldinger K、Breast Cancer（Dove Med Press）、2015、7、147）。
第一世代阻害剤
エルロチニブおよびゲフィチニブは、EGFR／HER－1（ヒト上皮成長因子受容体）チロシンキナーゼの低分子阻害剤である。エルロチニブおよびゲフィチニブは、EGFRのチロシンキナーゼドメイン中のその結合部位へのアデノシン三リン酸の結合を競合的に遮断し、それによって自己リン酸化を阻害し、下流シグナル伝達を遮断する可逆的かつ高度に特異的な低分子チロシンキナーゼ阻害剤として開発された（Cataldo VD、N Engl J Med、2011、364、947）。
第二世代阻害剤
アファチニブは、上皮成長因子受容体（EGFR）をコードする遺伝子の活性化変異よって腫瘍が駆動されるNSCLC患者の第一選択治療のために承認された経口チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）である。アファチニブはまた、薬物を受けている患者の約半数において第一世代EGFR標的化TKIに対する耐性を引き起こす特定のEGFR変異（T790M）の阻害剤である。（Engle JA、Am J Health Syst Pharm 2014、71（22）、1933）。
汎HER阻害剤であり、不可逆的チロシンキナーゼ阻害剤であるネラチニブは、上皮成長因子受容体、EGFR（またはHER1）、HER2およびHER4に結合し、そのチロシンキナーゼ活性を阻害し、下流シグナル伝達経路のリン酸化および活性化の減少をもたらす。ネラチニブは、インビトロおよびインビボでHER2過剰発現腫瘍またはHER2変異腫瘍に対して有効であることが示されている。ネラチニブは、現在、乳がんおよびHER2変異を有する固形腫瘍を含む他の固形腫瘍における様々な臨床試験において研究されている（Feldinger K、Breast Cancer（Dove Med Press）、2015、7、147）。
ダコミチニブは、EGFR、HER2およびHER4の不可逆的阻害剤である。前臨床細胞株および異種移植片研究において、ダコミチニブは、活性化EGFR変異とEGFR T790Mの両方に対する活性を実証した（Liao BC、Curr Opin Oncol．2015、27（2）、94）。
第三世代阻害剤
第三世代EGFR－TKIは、野生型EGFRを温存しながらEGFR T790Mを阻害するように設計された。
モノ－アニリノ－ピリミジン化合物であるAZD9291（AstraZeneca、英国、マックレスフィールド）は、不可逆的変異選択的EGFR－TKIである。この薬物は、第一世代および第二世代のEGFR－TKIとは構造的に異なる。前臨床試験では、この薬物は、活性化EGFR変異（EGFR del19およびEGFR L858R）およびEGFR T790Mを有する細胞株におけるEGFRのリン酸化を強力に阻害した。AZD9291はまた、活性化EGFR変異およびEGFR T790Mを有する腫瘍異種移植片およびトランスジェニックマウスモデルにおいて、重大かつ持続的な腫瘍退縮を引き起こした。AZD9291は、野生型EGFR細胞株のリン酸化の阻害においてそれほど強力ではなかった（Liao BC、Curr Opin Oncol．2015、27（2）、94）。
2，4－二置換ピリミジン分子であるロシレチニブ（CO－1686）（Clovis Oncology、コロラド州、ボルダー）は、不可逆的変異選択的EGFR－TKIである。前臨床研究では、CO－1686は、活性化EGFR変異およびEGFR T790Mを有する細胞株、異種移植片モデルおよびトランスジェニックマウスモデルにおいて腫瘍退縮をもたらした（Walter AO、Cancer Discov、2013、3（12）、1404）。
HM61713（Hanmi Pharmaceutical Company Ltd、韓国、ソウル）は、活性化EGFR変異およびEGFR T790Mのための経口投与選択的阻害剤である。これは、野生型EGFRに対して低い活性を有する（Steuer CE、Cancer．2015、121（8）、E1）。
Hilligら、2019 PNASは、強力なSOS1阻害剤として、およびインビトロでのRAS－SOS1生物学のさらなる調査のためのツール化合物として、
などの化合物を記載している。
フランス特許第3 066 761号明細書（Universite d’Orleansら）は、がんを治療するための
などの化合物を記載している。
国際公開第2018／134685号パンフレット（Eisai Management Co．Ltd．ら）は、糸状虫感染症を治療および予防するための
などの化合物を記載している。
国際公開第2018／172250号パンフレット（Bayer Pharma AG）は、Ras－Sos相互作用を阻害するとして、
などの2－メチル－キナゾリンを記載している。
国際公開第2018／115380号パンフレット（Boehringer Ingelheim）は、SOS1阻害剤として、
などのベンジルアミノ置換キナゾリンを記載している。
国際公開第2019／122129号パンフレット（Boehringer Ingelheim）は、SOS1阻害剤として、
などのベンジルアミノ置換ピリドピリミジノンを記載している。
国際公開第2020／180768号パンフレットおよび国際公開第2020／180770号パンフレット（Revolution Medicines）は、SOS1阻害剤として、以下の式の化合物：
および
を記載している。
国際公開第2021／228028号パンフレット（Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co．，Ltd．）は、SOS1阻害剤として、以下の式の化合物：
を記載している。
さらに興味深い文献は、
Hofmannら、Cancer Discov 2021；11：142－5および
Hillig RC、Bader B．Adv Cancer Res．2022；153：169～203
である。
本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで分かり、このことが本発明の基礎を構成している。
特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ras－Sos1相互作用を有効的かつ選択的に阻害することが分かったので、過剰増殖性障害、特にがんを治療または予防するために使用することができる。
米国特許出願公開第2011／0054173号明細書 欧州特許第0326328号明細書 欧州特許第0326329号明細書 国際公開第93／007124号パンフレット 国際公開第2003／087098パンフレット 米国特許第5，236，925号明細書 フランス特許第3066761号明細書 国際公開第2018／134685号パンフレット 国際公開第2018／172250号パンフレット 国際公開第2018／115380号パンフレット 国際公開第2019／122129号パンフレット 国際公開第2020／180768号パンフレット 国際公開第2020／180770号パンフレット 国際公開第2021／228028号パンフレット
Malumbres＆Barbacid 2002 Nature Reviews Cancer Pylayeva－Guptaら2011 Nature Reviews Cancer Vigil 2010 Nature Reviews Cancer Rojasら2011、Genes＆Cancer 2（3）298～305 Downward 2002 Nature Reviews Cancer Krensら2010 Drug Discovery Today Berndt 2011 Nature Reviews Cancer Takashima＆Faller 2013 Expert Opin．Ther．Targets Coxら、2014 Nature Reviews Drug Discovery Spiegelら、2014 Nature Chemical Biology Cromm 2015 Angewandte Chemie Marin－RamosらSeminars in Cancer Biology Hilligら、2019 PNAS Grayら、2019 Angewandte Chemie Leshchinerら、2015 PNAS Russo A、Oncotarget．4254、2015 Feldinger K、Breast Cancer（Dove Med Press）、2015、7、147 Cataldo VD、N Engl J Med、2011、364、947 Engle JA、Am J Health Syst Pharm 2014、71（22）、1933 Liao BC、Curr Opin Oncol．2015、27（2）、94 Walter AO、Cancer Discov、2013、3（12）、1404 Steuer CE、Cancer．2015、121（8）、E1 Hofmannら、Cancer Discov 2021；11：142－5 Hillig RC、Bader B．Adv Cancer Res．2022；153：169～203
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）の化合物：
（式中、
X1はCHまたはNを表し；
X2はCRaまたはNを表し；
X3はCRaまたはNを表し；
X4はCHまたはNを表し；
YはOまたはSを表し；
R1、R2は、互いに独立して、C1～4アルキル、ORbまたはNRcRdから選択される；あるいは
R1、R2は、これらが結合しているリン原子と一緒になって、1個または複数の炭素原子が－O－、－NRe－、－S－、－S（O）－、S（O）2－または－S（O）NRf－によって置き換えられていてもよく、残りの各炭素原子が1つもしくは2つのCH3または1つの－CH2－CH3によって場合により置換されていてもよい、4～7員ヘテロシクロアルキルを形成し；
R3は、－H、－OH、－OMe、－CN、－NRpRq、またはOH、OMe、CNもしくはハロゲンで場合により置換されたC1～2－アルキルから選択され；
R4は、－F、－Cl、－Br、－OH、－NH2、－N（CH3）H、－CH3または－CF2Hから選択され；
R5は－A－B－Eを表し、
Aは－CRjRk－または非存在を表し、
Bは－CRlRm－または非存在を表し、
Eは、－H、－F、－OH、－OCH3、－NH2、－NH－CH3、－N（CH3）2、－N（CH3）－OCH3、－CN、－SO2－CH3、－NH－SO2－CH3、－N（CH3）－SO2－CH3、－NH－C（O）－CH3、－N（CH3）－C（O）－CH3、－S（＝NH）（＝O）－CH3、－S（＝N－CH3）（＝O）－CH3、－C（O）－NH2、－C（O）－NH（CH3）、－C（O）－N（CH3）2を表す；あるいは
R5は－SO2－NRnRoを表し；
R6は、－H、ハロゲンまたは－CH3から選択され；
Raは、－H、ハロゲン、－OH、－OCH3、－CN、シクロプロピル、－NH2、－NH（CH3）、－N（CH3）2、またはハロゲン、－OHもしくは－OCH3、－CH3、－CF3、－NH2、－NH（CH3）、－N（CH3）2もしくは－CNによって1回もしくは複数回場合により置換されたC1～2アルキルから選択され；
Rbは、－H（R1およびR2が共にORbである場合、一方のRbのみがHであり得るという条件下）、－CH3、－CH2－CH3、－CH（CH3）2またはシクロプロピルから選択され；
Rcは、－CH3、－CH2－CH3、－CH（CH3）2またはシクロプロピルから選択され；
Rdは、－H、－CH3、－CH2－CH3、－CH（CH3）2またはシクロプロピルから選択され；
Reは、H、1個もしくは複数のFによって場合により置換されたC1～C3－アルキル、シクロプロピル、－C（O）－Rg、－SO2－CH3、または－CH3、ハロゲン、－CF3もしくは－CF2Hによって場合により置換された5員ヘテロアリールから選択され；
Rfは、H、－CH3または－CH2－CH3から選択され；
Rgは、－OH、－OCH3、－CH3、ハロゲンによって場合により置換されたC1～4アルキルから選択される；または
－CH3、CH2CH3、CF2H、CF3もしくはハロゲンによって場合により置換された5員ヘテロアリールから選択される；または
NRhRiから選択され；
RhはHまたは－CH3から選択され；
Riは、ハロゲンによって場合により置換されたC1～3アルキルまたはシクロプロピルから選択され；
RjおよびRkは、互いに独立して、H、Fまたは－CH3から選択される、あるいはこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成し；
RlおよびRmは、互いに独立して、H、重水素または－CH3、－CH2－CH3、シクロプロピルから選択される；
あるいはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し；
RnおよびRoは、H、または－OH、－OCH3によって場合により置換されたC1～4アルキルから独立して選択される；あるいは
RnおよびRoは、これらが結合している窒素と一緒になって、NまたはOから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する4～7員ヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルの炭素原子はHまたはC1～4アルキルによって場合により置換されていてもよく、このC1～4アルキルもまた、ハロゲン、＝O、－OH、－OCH3、－NH2、－NH－CH3または－N（CH3）2によって置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキルの窒素原子は、共にFで1回または複数回場合により置換された－C（O）－シクロプロピルまたは－C（O）－C1～4－アルキルによって場合により置換されていてもよく；
RpおよびRqは、H、－CH3または－CH2－CH3から独立して選択される）
またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、一般式（Ia）（上記の式（I）のサブグループ）の化合物
（式中、
X1はCHを表し；
X2はCRaまたはNを表し；
X3はCRaまたはNを表し；
X4はCHまたはNを表し；
YはOを表し；
R1、R2は、互いに独立して、－CH3、－CH2－CH3または－CH（CH3）2から選択される；あるいは
R1、R2は、これらが結合しているリン原子と一緒になって、
または
を形成し；
R3は、－CH3、－CHF2、－CF3または－Clから選択され；
R4は、－H、－NH2または－CH3から選択され；
R5は、
－Br、
－CF2－H、－CF2－F、－CF2－CH3、－CF2－CH2－OH、－CF2－CD2－OH、－CF2－CH2－OCH3、
－CF2－CH（CH3）－OH、－CF2－CH（CH2－CH3）－OH、－CF2－C（CH3）2－OH、CF2－C（CH3）2－OCH3、－CF2－CH（CH（CH3）2）－OH、－CF2－CH（C（CH3）3）－OH、－CF2－C（CH3）（CH2－CH2－CH2－CH3）－OH、
－CF2－C（＝O）－CH（CH3）2、－CF2－C（＝O）－C（CH3）3、
－CF2－C（＝O）－OH、－CF2－C（＝O）－NH2、－CF2－C（＝O）－N（CH3）2、－CF2－C（＝O）－NH－CH3、
－CF2－C（＝O）－NH－CH2－CH3、－CF2－C（＝O）－NH－シクロプロピル、
－CF2－CH2－NH－SO2－CH3、－CF2－CH2－N（CH3）－SO2－CH3、－CF2－CH2－NH－C（＝O）－CH3または－CF2－CH2－N（CH3）
から選択され；
R6は、－H、－CH3、－Flまたは－Clから選択され；
Raは、－H、－CH3、－CH2－CH3、－CF3、－CHF2、－CH2－OH、－CH2－O－CH3、－OH、
－OCH3またはシクロプロピルから選択され；
Rrは、－H、－CH3、－CH（CH3）2、－CH2－フェニル、－C（＝O）－H、－C（＝O）－CH3、
－C（＝O）－CH2F、－C（＝O）－CH（CH3）2、－C（＝O）－CH（CH3）－OH、－C（＝O）－CH（CH3）－O－CH3、
－C（＝O）－CH2－CN、－C（＝O）－CH2－O－CH3、
－C（＝O）－O－C（CH3）3、－C（＝O）－O－CH2－CH3、
－C（＝O）－NH2、－C（＝O）－N（CH3）2、－C（＝O）－CH2－CHF2、－C（＝O）－NH－シクロプロピル、
－C（＝S）－CH3、－SO2－CH3、
または
から選択され；
Rsは－CH3または－CD3から選択され；
Rtは－HまたはDから選択される）
またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
定義
「置換されている」という用語は、存在している状況下で指定された原子の通常の結合価を超えないという条件で、指定された原子または基上の1個または複数の水素原子が指示される基から選択されるものによって置き換えられていることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは許容される。
「場合により置換された」という用語は、置換基の数が0に等しいまたは0と異なり得ることを意味する。特に指示しない限り、場合により置換された基が、任意の利用可能な炭素または窒素またはリン原子上で水素原子を非水素置換基で置き換えることによって収容され得るだけの任意の置換基で置換されることが可能である。一般に、存在する場合、任意の置換基の数が、1、2、3、4または5、特に1、2または3であることが可能である。
本明細書で使用する場合、例えば本発明の一般式（I）の化合物の置換基の定義における「1つまたは複数」という用語は、「1、2、3、4または5、特に1、2、3または4、さらに特に1、2または3、なおさらに特に1または2」を意味する。
本発明による化合物中の基が置換されている場合、他に特定しない限り、前記基が1個または複数の置換基で一置換または多置換されることが可能である。本発明の範囲内において、繰り返し生じる全ての基の意味は、互いに独立している。本発明による化合物中の基が、1、2または3個の同一のまたは異なる置換基、特に1個の置換基で置換されることが可能である。
本明細書で使用する場合、オキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子または硫黄原子に結合している酸素原子を表す。
「環置換基」という用語は、環上の利用可能な水素原子に取って代わる、芳香環または非芳香環に結合した置換基を意味する。
複合置換基が2つ以上の部分で構成される、例えば（C1～C4－アルコキシ）－（C1～C4－アルキル）－の場合、所与の部分の位置が前記複合置換基の任意の適切な位置にあることが可能である、すなわち、C1～C4－アルコキシ部分が、前記（C1～C4－アルコキシ）－（C1～C4－アルキル）－基のC1～C4－アルキル部分の任意の炭素原子に結合することができる。このような複合置換基の最初または最後のハイフンは、前記複合置換基と分子の残りの結合点を示す。炭素原子および場合により1個または複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄原子を含む環が置換基で置換される場合、前記置換基が前記環の任意の適切な位置で結合することが可能であり、適切な炭素原子および／または適切なヘテロ原子に結合している。
「含む」という用語は、本明細書において使用される場合、「からなる」を含む。
本文中で、いずれかの項目が「本明細書で言及される」と言及されている場合、それは本文のどこにでも言及され得ることを意味する。
本文で言及される用語は、以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素、塩素または臭素原子を意味する。
「C1～C6－アルキル」という用語は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec－ブチル、イソブチル、tert－ブチル、ペンチル、イソペンチル、2－メチルブチル、1－メチルブチル、1－エチルプロピル、1，2－ジメチルプロピル、ネオ－ペンチル、1，1－ジメチルプロピル、ヘキシル、1－メチルペンチル、2－メチルペンチル、3－メチルペンチル、4－メチルペンチル、1－エチルブチル、2－エチルブチル、1，1－ジメチルブチル、2，2－ジメチルブチル、3，3－ジメチルブチル、2，3－ジメチルブチル、1，2－ジメチルブチルもしくは1，3－ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味する。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1～C4－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec－ブチルイソブチル、またはtert－ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1～C3－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n－プロピルまたはイソプロピル基である。
「C1～C6－ヒドロキシアルキル」という用語は、「C1～C6－アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1、2または3個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、ヒドロキシメチル、1－ヒドロキシエチル、2－ヒドロキシエチル、1，2－ジヒドロキシエチル、3－ヒドロキシプロピル、2－ヒドロキシプロピル、1－ヒドロキシプロピル、1－ヒドロキシプロパン－2－イル、2－ヒドロキシプロパン－2－イル、2，3－ジヒドロキシプロピル、1，3－ジヒドロキシプロパン－2－イル、3－ヒドロキシ－2－メチルプロピル、2－ヒドロキシ－2－メチル－プロピル、1－ヒドロキシ－2－メチル－プロピル基を意味する。
「C1～C6－アルキルスルファニル」という用語は、「C1～C6－アルキル」という用語が上で定義される通りである式（C1～C6－アルキル）－S－の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、sec－ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、tert－ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、イソペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニル基を意味する。
「C1～C6－ハロアルキル」という用語は、「C1～C6－アルキル」という用語が上に定義される通りであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記C1～C6－ハロアルキル基は、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2－フルオロエチル、2，2－ジフルオロエチル、2，2，2－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、3，3，3－トリフルオロプロピルまたは1，3－ジフルオロプロパン－2－イルである。
「C1～C6－アルコキシ」という用語は、「C1～C6－アルキル」という用語が上で定義されるものである式（C1～C6－アルキル）－O－の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ、エトキシ、n－プロポキシ、イソ－プロポキシ、n－ブトキシ、sec－ブトキシ、イソ－ブトキシ、tert－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシまたはn－ヘキシルオキシ基、またはこれらの異性体を意味する。
「C1～C6－ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1～C6－アルコキシ基を意味する。特に、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。C1～C6－ハロアルコキシ基は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2，2，2－トリフルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシである。
「C2～C6－アルケニル」という用語は、1個または2個の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2個または3個の炭素原子を有する（「C2～C3－アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味し、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合が互いに孤立しているまたは互いに共役していることが可能である。前記アルケニル基は、例えば、エテニル（または「ビニル」）、プロパ－2－エン－1－イル（または「アリル」）、プロパ－1－エン－1－イル、ブタ－3－エニル、ブタ－2－エニル、ブタ－1－エニル、ペンタ－4－エニル、ペンタ－3－エニル、ペンタ－2－エニル、ペンタ－1－エニル、ヘキサ－5－エニル、ヘキサ－4－エニル、ヘキサ－3－エニル、ヘキサ－2－エニル、ヘキサ－1－エニル、プロパ－1－エン－2－イル（または「イソプロペニル」）、2－メチルプロパ－2－エニル、1－メチルプロパ－2－エニル、2－メチルプロパ－1－エニル、1－メチルプロパ－1－エニル、3－メチルブタ－3－エニル、2－メチルブタ－3－エニル、1－メチルブタ－3－エニル、3－メチルブタ－2－エニル、2－メチルブタ－2－エニル、1－メチルブタ－2－エニル、3－メチルブタ－1－エニル、2－メチルブタ－1－エニル、1－メチルブタ－1－エニル、1，1－ジメチルプロパ－2－エニル、1－エチルプロパ－1－エニル、1－プロピルビニル、1－イソプロピルビニル、4－メチルペンタ－4－エニル、3－メチルペンタ－4－エニル、2－メチルペンタ－4－エニル、1－メチルペンタ－4－エニル、4－メチルペンタ－3－エニル、3－メチルペンタ－3－エニル、2－メチルペンタ－3－エニル、1－メチルペンタ－3－エニル、4－メチルペンタ－2－エニル、3－メチルペンタ－2－エニル、2－メチルペンタ－2－エニル、1－メチルペンタ－2－エニル、4－メチルペンタ－1－エニル、3－メチルペンタ－1－エニル、2－メチルペンタ－1－エニル、1－メチルペンタ－1－エニル、3－エチルブタ－3－エニル、2－エチルブタ－3－エニル、1－エチルブタ－3－エニル、3－エチルブタ－2－エニル、2－エチルブタ－2－エニル、1－エチルブタ－2－エニル、3－エチルブタ－1－エニル、2－エチルブタ－1－エニル、1－エチルブタ－1－エニル、2－プロピルプロパ－2－エニル、1－プロピルプロパ－2－エニル、2－イソプロピルプロパ－2－エニル、1－イソプロピルプロパ－2－エニル、2－プロピルプロパ－1－エニル、1－プロピルプロパ－1－エニル、2－イソプロピルプロパ－1－エニル、1－イソプロピルプロパ－1－エニル、3，3－ジメチルプロパ－1－エニル、1－（1，1－ジメチルエチル）エテニル、ブタ－1，3－ジエニル、ペンタ－1，4－ジエニルまたはヘキサ－1，5－ジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
「C2～C6－アルキニル」という用語は、1個の三重結合を含み、2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子（「C2～C3－アルキニル」）を含む直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味する。前記C2～C6－アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ－1－イニル、プロパ－2－イニル（または「プロパルギル」）、ブタ－1－イニル、ブタ－2－イニル、ブタ－3－イニル、ペンタ－1－イニル、ペンタ－2－イニル、ペンタ－3－イニル、ペンタ－4－イニル、ヘキサ－1－イニル、ヘキサ－2－イニル、ヘキサ－3－イニル、ヘキサ－4－イニル、ヘキサ－5－イニル、1－メチルプロパ－2－イニル、2－メチルブタ－3－イニル、1－メチルブタ－3－イニル、1－メチルブタ－2－イニル、3－メチルブタ－1－イニル、1－エチルプロパ－2－イニル、3－メチルペンタ－4－イニル、2－メチルペンタ－4－イニル、1－メチルペンタ－4－イニル、2－メチルペンタ－3－イニル、1－メチルペンタ－3－イニル、4－メチルペンタ－2－イニル、1－メチルペンタ－2－イニル、4－メチルペンタ－1－イニル、3－メチルペンタ－1－イニル、2－エチルブタ－3－イニル、1－エチルブタ－3－イニル、1－エチルブタ－2－イニル、1－プロピルプロパ－2－イニル、1－イソプロピルプロパ－2－イニル、2，2－ジメチルブタ－3－イニル、1，1－ジメチルブタ－3－イニル、1，1－ジメチルブタ－2－イニルまたは3，3－ジメチルブタ－1－イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ－1－イニルまたはプロパ－2－イニルである。
「C3～C8－シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含む飽和一価単環式またはニ環式炭化水素環（「C3－C8－シクロアルキル」）を意味する。前記C3～C8－シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル基、または二環式炭化水素環、例えば、ビシクロ［4．2．0］オクチルもしくはオクタヒドロペンタレニルである。
「C4～C8－シクロアルケニル」という用語は、4、5、6、7または8個の炭素原子および1個の二重結合を含む一価の単環式またはニ環式炭化水素環を意味する。特に、前記環は4、5または6個の炭素原子を含む（「C4～C6－シクロアルケニル」）。前記C4～C8－シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルもしくはシクロオクテニル基、または二環式炭化水素環、例えばビシクロ［2．2．1］ヘプタ－2－エニルもしくはビシクロ［2．2．2］オクタ－2－エニルである。
「C3～C8－シクロアルコキシ」という用語は、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含む、「C3～C8－シクロアルキル」という用語が上に定義されるものである、式（C3～C8－シクロアルキル）－O－の飽和一価単環式または二環式基、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシまたはシクロオクチルオキシ基を意味する。
「スピロシクロアルキル」という用語は、2つの環が1つの共通の環炭素原子を共有する飽和一価二環式炭化水素基を意味し、前記二環式炭化水素基は5、6、7、8、9、10または11個の炭素原子を含み、スピロシクロアルキル基がスピロ炭素原子を除く炭素原子のいずれか1つを介して分子の残りの部分に結合することが可能である。スピロシクロアルキル基は、例えば、スピロ［2．2］ペンチル、スピロ［2．3］ヘキシル、スピロ［2．4］ヘプチル、スピロ［2．5］オクチル、スピロ［2．6］ノニル、スピロ［3．3］ヘプチル、スピロ［3．4］オクチル、スピロ［3．5］ノニル、スピロ［3．6］デシル、スピロ［4．4］ノニル、スピロ［4．5］デシル、スピロ［4．6］ウンデシルまたはスピロ［5．5］ウンデシルである。
「4～7員ヘテロシクロアルキル」および「4～6員ヘテロシクロアルキル」という用語は、1個または2個の同一のまたは異なる系列N、OおよびSの環ヘテロ原子を含む、それぞれ合計4、5、6もしくは7個、または4、5もしくは6個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味し、前記ヘテロシクロアルキル基が、炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。
前記ヘテロシクロアルキル基は、これに限定されないが、例えば、アゼチジニル、オキセタニルもしくはチエタニルなどの4員環；例えば、テトラヒドロフラニル、1，3－ジオキソラニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、1，1－ジオキシドチオラニル、1，2－オキサゾリジニル、1，3－オキサゾリジニルもしくは1，3－チアゾリジニルなどの5員環；または例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1，3－ジオキサニル、1，4－ジオキサニルもしくは1，2－オキサジナニルなどの6員環、または例えば、アゼパニル、1，4－ジアゼパニルもしくは1，4－オキサゼパニルなどの7員環であり得る。
特に、「4～6員ヘテロシクロアルキル」は、1個の環窒素原子および場合により系列：N、O、Sの1個のさらなる環ヘテロ原子を含む上に定義される4～6員ヘテロシクロアルキルを意味する。より具体的には、「5員または6員ヘテロシクロアルキル」は、1個の環窒素原子および場合により系列：N、Oの1個のさらなる環ヘテロ原子を含む、合計5個または6個の環原子を有する単環式飽和複素環を意味する。
「5～8員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、1個または2個の二重結合および1個または2個の同一のまたは異なる系列：N、O、Sの環ヘテロ原子を含む、合計5、6、7または8個の環原子を有する単環式不飽和非芳香族複素環を意味する；前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。
前記ヘテロシクロアルケニル基は、例えば、4H－ピラニル、2H－ピラニル、2，5－ジヒドロ－1H－ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H－［1，3，4］チアジアジニル、2，5－ジヒドロフラニル、2，3－ジヒドロフラニル、2，5－ジヒドロチオフェニル、2，3－ジヒドロチオフェニル、4，5－ジヒドロオキサゾリルまたは4H－［1，4］チアジニルである。
「ヘテロスピロシクロアルキル」という用語は、1個または2個の同一のまたは異なる系列：N、O、Sの環ヘテロ原子を含む、2つの環が1個の共通の環炭素原子を共有する、合計6、7、8、9、10または11個の環原子を有する二環式飽和複素環を意味する；前記ヘテロスピロシクロアルキル基がスピロ炭素原子を除く炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。
前記ヘテロスピロシクロアルキル基は、例えば、アザスピロ［2．3］ヘキシル、アザスピロ［3．3］ヘプチル、オキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアアザスピロ［3．3］ヘプチル、オキサスピロ［3．3］ヘプチル、オキサアザスピロ［5．3］ノニル、オキサアザスピロ［4．3］オクチル、アザスピロ［4，5］デシル、オキサアザスピロ［5．5］ウンデシル、ジアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアザスピロ［3．3］ヘプチル、チアザスピロ［4．3］オクチル、アザスピロ［5．5］ウンデシル、またはスピロ［3．4］－、スピロ［4．4］－、スピロ［2．4］－、スピロ［2．5］－、スピロ［2．6］－、スピロ［3．5］－、スピロ［3．6］－、スピロ［4．5］－およびスピロ［4．6］－などのさらなる同族足場の1つである。
「縮合ヘテロシクロアルキル」という用語は、1個または2個の同一のまたは異なる系列：N、O、Sの環ヘテロ原子を含む、2つの環が隣接する2個の環原子を共有する、合計6、7、8、9または10個の環原子を有する二環式飽和複素環を意味する；前記縮合ヘテロシクロアルキル基が炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。
前記縮合ヘテロシクロアルキル基は、例えば、アザビシクロ［3．3．0］オクチル、アザビシクロ［4．3．0］ノニル、ジアザビシクロ［4．3．0］ノニル、オキサアザビシクロ［4．3．0］ノニル、チアザビシクロ［4．3．0］ノニルまたはアザビシクロ［4．4．0］デシルである。
「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、1個または2個の同一のまたは異なる系列：N、O、Sの環ヘテロ原子を含む、2つの環が隣接していない2個の共通の環原子を共有する、合計7、8、9または10個の環原子を有する二環式飽和複素環を意味する；前記架橋ヘテロシクロアルキル基が、スピロ炭素原子を除く炭素原子または存在する場合、窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りに結合することが可能である。
前記架橋ヘテロシクロアルキル基は、例えば、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、チアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、アザビシクロ［2．2．2］オクチル、ジアザビシクロ［2．2．2］オクチル、オキサアザビシクロ［2．2．2］オクチル、チアザビクロ［2．2．2］オクチル、アザビシクロ［3．2．1］オクチル、ジアザビシクロ［3．2．1］オクチル、オキサアザビシクロ［3．2．1］オクチル、チアザビシクロ［3．2．1］オクチル、アザビシクロ［3．3．1］ノニル、ジアザビシクロ［3．3．1］ノニル、オキサアザビシクロ［3．3．1］ノニル、チアザビシクロ［3．3．1］ノニル、アザビシクロ［4．2．1］ノニル、ジアザビシクロ［4．2．1］ノニル、オキサアザビシクロ［4．2．1］ノニル、チアザビシクロ［4．2．1］ノニル、アザビシクロ［3．3．2］デシル、ジアザビシクロ［3．3．2］デシル、オキサアザビシクロ［3．3．2］デシル、チアザビシクロ［3．3．2］デシルまたはアザビシクロ［4．2．2］デシルである。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子および場合により1、2または3個のさらなる系列：N、Oおよび／またはSの環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子（結合価によって許される場合）を介して結合している、5、6、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5～14員ヘテロアリール」基）、特に5、6、9または10個の環原子を有する一価の単環式、二環式または三環式芳香環を意味する。
ヘテロアリール基は、5員ヘテロアリール－基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルなど）；または6員ヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルなど）；または三環式ヘテロアリール基（例えば、カルバゾリル、アクリジニルまたはフェナジニルなど）；または9員ヘテロアリール基（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニルまたはプリニルなど）；または10員ヘテロアリール基（例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニルまたはプテリジニルなど）であり得る。
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、分子の残りとの結合点に関して、その可能な全ての異性体形態、例えば互変異性体および位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジニルという用語は、ピリジン－2－イル、ピリジン－3－イルおよびピリジン－4－イルを含む；またはチエニルという用語は、チエン－2－イルおよびチエン－3－イルを含む。
本文中で、例えば、「C1～C6－アルキル」、「C1～C6－ハロアルキル」、「C1～C6－ヒドロキシアルキル」、「C1～C6－アルコキシ」または「C1～C6－ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1～C6」という用語は、1～6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
さらに、本明細書で使用する場合、本文中で、例えば、「C3～C8－シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3～C8」という用語は、3～8個、すなわち、3、4、5、6、7または8個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
ある範囲の値が与えられる場合、前記範囲は前記範囲内の各値および部分範囲を包含する。
例えば：
「C1～C6」はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C1～C6、C1～C5、C1～C4、C1～C3、C1～C2、C2～C6、C2～C5、C2～C4、C2～C3、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含し；
「C2～C6」はC2、C3、C4、C5、C6、C2～C6、C2～C5、C2～C4、C2～C3、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含し；
「C3～C10」はC3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3～C10、C3～C9、C3～C8、C3～C7、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C10、C4～C9、C4～C8、C4～C7、C4～C6、C4～C5、C5～C10、C5～C9、C5～C8、C5～C7、C5～C6、C6～C10、C6～C9、C6～C8、C6～C7、C7～C10、C7～C9、C7～C8、C8～C10、C8～C9およびC9～C10を包含し；
「C3～C8」はC3、C4、C5、C6、C7、C8、C3～C8、C3～C7、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C8、C4～C7、C4～C6、C4～C5、C5～C8、C5～C7、C5～C6、C6～C8、C6～C7およびC7～C8を包含し；
「C3～C6」はC3、C4、C5、C6、C3～C6、C3～C5、C3～C4、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含し；
「C4～C8」はC4、C5、C6、C7、C8、C4～C8、C4～C7、C4～C6、C4～C5、C5～C8、C5～C7、C5～C6、C6～C8、C6～C7およびC7～C8を包含し；
「C4～C7」はC4、C5、C6、C7、C4～C7、C4～C6、C4～C5、C5～C7、C5～C6およびC6～C7を包含し；
「C4～C6」はC4、C5、C6、C4～C6、C4～C5およびC5～C6を包含し；
「C5～C10」はC5、C6、C7、C8、C9、C10、C5～C10、C5～C9、C5～C8、C5～C7、C5～C6、C6～C10、C6～C9、C6～C8、C6～C7、C7～C10、C7～C9、C7～C8、C8～C10、C8～C9およびC9～C10を包含し；
「C6～C10」はC6、C7、C8、C9、C10、C6～C10、C6～C9、C6～C8、C6～C7、C7～C10、C7～C9、C7～C8、C8～C10、C8～C9およびC9～C10を包含する。
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を意味する。特に、このような脱離基は、ハロゲン化物、特にフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物、（メチルスルホニル）オキシ、［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ、［（ノナフルオロブチル）－スルホニル］オキシ、（フェニルスルホニル）オキシ、［（4－メチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（4－ブロモフェニル）スルホニル］オキシ、［（4－ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（2－ニトロフェニル）スルホニル］オキシ、［（4－イソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（2，4，6－トリイソプロピルフェニル）スルホニル］オキシ、［（2，4，6－トリメチルフェニル）スルホニル］オキシ、［（4－tert－ブチル－フェニル）スルホニル］オキシおよび［（4－メトキシフェニル）スルホニル］オキシを含む群から選択される。
本発明の文脈において、置換基および残基は、特に指定しない限り、以下の意味を有する：
本発明の文脈における（C1～C4）－アルキルは、例えば、メチル、エチル、n－プロピル、イソプロピル、n－ブチル、イソブチル、sec－ブチルおよびtert－ブチルなどの1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味する。
本発明の文脈における（C1～C4）－アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、n－プロポキシ、イソプロポキシ、n－ブトキシ、イソ－ブトキシ、sec－ブトキシおよびtert－ブトキシなどの1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基を意味する。
本発明の文脈におけるモノ－（C1～C4）－アルキルアミノは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n－プロピルアミノ、イソ－プロピルアミノ、n－ブチルアミノおよびtert－ブチルアミノなどの、1、2、3または4個の炭素原子を含有する1つの直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基を意味する。
本発明の文脈におけるジ－（C1～C4）－アルキルアミノは、例えば、N，N－ジメチルアミノ、N，N－ジエチルアミノ、N－エチル－N－メチルアミノ、N－メチル－N－n－プロピルアミノ、N－イソプロピル－N－メチルアミノ、N－イソプロピル－N－n－プロピルアミノ、N，N－ジイソプロピルアミノ、N－n－ブチル－N－メチルアミノおよびN－tert－ブチル－N－メチルアミノなどの、それぞれ1、2、3または4個の炭素原子を含有する2つの同一のまたは異なる直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基を意味する。
本発明の文脈における（C1～C4）－アルキルカルボニルは、例えば、アセチル、プロピオニル、n－ブチリル、イソブチリル、n－ペンタノイルおよびピバロイルなどの、カルボニル基［－C（＝O）－］を介して分子の残りに結合している1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味する。
本発明の文脈における（C1～C4）－アルコキシカルボニルは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n－ブトキシカルボニルおよびtert－ブトキシカルボニルなどの、カルボニル基［－C（＝O）－］を介して分子の残りに結合している1、2、3または4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基を意味する。
本発明の文脈におけるモノ－（C1～C4）－アルキルアミノカルボニルは、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n－プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、n－ブチルアミノカルボニルおよびtert－ブチルアミノカルボニルなどの、カルボニル基［－C（＝O）－］を介して分子の残りに結合しており、1、2、3または4個の炭素原子を有する1つの直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基を意味する。
本発明の文脈におけるジ－（C1～C4）－アルキルアミノカルボニルは、例えば、N，N－ジメチルアミノカルボニル、N，N－ジエチルアミノカルボニル、N－エチル－N－メチルアミノカルボニル、N－メチル－N－n－プロピルアミノカルボニル、N－イソプロピル－N－メチルアミノカルボニル、N，N－ジイソプロピルアミノカルボニル、N－n－ブチル－N－メチルアミノカルボニルおよびN－tert－ブチル－N－メチルアミノカルボニルなどの、カルボニル基［－C（＝O）－］を介して分子の残りに結合しており、各場合で1、2、3または4個の炭素原子を有する2つの同一のまたは異なる直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基を意味する。
本発明の文脈における（C3～C6）－シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特にシクロプロピルおよびシクロブチルなどの、3、4、5または6個の環炭素原子を有する単環式飽和炭素環を意味する。
本発明の文脈における4～7員ヘテロシクロアルキルおよび4～6員ヘテロシクロアルキルは、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、1，1－ジオキシドチオラニル、1，2－オキサゾリジニル、1，3－オキサゾリジニル、1，3－チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1，3－ジオキサニル、1，4－ジオキサニル、1，2－オキサジナニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1，1－ジ－オキシドチオモルホリニル、アゼパニル、1，4－ジアゼパニルおよび1，4－オキサゼパニルなどの、1個または2個の同一のまたは異なる系列N、O、S、S（O）およびS（O）2の環ヘテロ原子を含有し、環炭素原子または環窒素原子（存在する場合）を介して結合することができる、それぞれ合計4、5、6もしくは7個または4、5もしくは6個の環原子を有する単環式飽和複素環、特にアゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、1，2－オキサゾリジニル、1，3－オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1，2－オキサジナニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル、特にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルなどの、1個の環窒素原子および場合により1個のさらなる系列N、OまたはS（O）2の環ヘテロ原子を含有する4～6員ヘテロシクロアルキルならびに1個の環窒素原子および場合により1個のさらなる系列NまたはOの環ヘテロ原子を含有する5員または6員ヘテロシクロアルキルを意味する。
本発明の文脈における5員アザヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリル、例えば、特にピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルなどの、少なくとも1個の環窒素原子ならびに場合により1個または2個のさらなるN、OおよびSから選択される環ヘテロ原子を含有し、環炭素原子を介して、または場合により環窒素原子を介して（原子価によって許容される場合）結合している、合計5個の環原子を有する芳香族複素環式基（複素芳香族）、特に1個の環窒素原子ならびに1個または2個のさらなるNおよびOから選択される環ヘテロ原子を含有する5員アザヘテロアリールを意味する。
本発明の文脈におけるオキソ置換基は、二重結合を介して炭素原子と結合している酸素原子を意味する。
一般式（I）の化合物が同位体変異体として存在することが可能である。そのため、本発明には、一般式（I）の化合物、特に一般式（I）の重水素含有化合物の1個または複数の同位体変異体が含まれる。
化合物または試薬の「同位体変異体」という用語は、そのような化合物を構成する、不自然な比率の1または複数の同位体を示す化合物と定義される。
「一般式（I）の化合物の同位体変異体」という用語は、そのような化合物を構成する、不自然な比率の1つまたは複数の同位体を示す一般式（I）の化合物と定義される。
「不自然な比率」という表現は、そのような同位体のその自然存在比よりも高い比率を意味する。この文脈に適用される同位体の自然存在比は、「Isotopic Compositions of the Elements 1997」、Pure Appl．Chem．、70（1）、217～235、1998に記載されている。
そのような同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の安定した放射性の同位元素、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129Iおよび131Iが挙げられる。
本明細書において指定される障害の治療および／または予防に関して、一般式（I）の化合物の1つまたは複数の同位体変異体は、好ましくは重水素を含む（「一般式（I）の重水素含有化合物」）。1または複数の放射性同位元素、例えば、3Hまたは14Cなどが組み込まれている一般式（I）の化合物の同位体変異体は、例えば薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。これらの同位体は、その組み込みの容易さおよび検出性のために特に好ましい。18Fまたは11Cなどのポジトロン放出同位体は、一般式（I）の化合物に組み込まれることができる。一般式（I）の化合物のこれらの同位体変異体は、インビボイメージング用途に有用である。一般式（I）の重水素含有および13C含有化合物は、前臨床または臨床研究の状況において質量分析で使用されることができる。
一般式（I）の化合物の同位体変異体は、前記試薬同位体変異体の代わりに試薬、好ましくは重水素含有試薬を用いることによって、当業者に公知の方法、例えば本明細書中のスキームおよび／または例に記載される方法などによって一般的に調製することができる。重水素化の望ましい場所に応じて、一部の例では、D2Oの重水素は、化合物に直接組み込まれるか、またはそのような化合物を合成するのに有用な試薬に組み込まれることができる。重水素ガスも重水素を分子に組み込むために有用な試薬である。オレフィン結合およびアセチレン結合の接触重水素化は、重水素の組み込みのための迅速な経路である。金属触媒（すなわち、Pd、Pt、およびRh）は、重水素ガスの存在下で、炭化水素を含有する官能基において重水素を水素に直接交換するために使用され得る。種々の重水素化試薬および合成構築ブロックは、例えばC／D／N Isotopes、ケベック州、カナダ、Cambridge Isotope Laboratories Inc．、Andover、MA、米国およびCombiPhos Catalysts，Inc．、Princeton、NJ、米国などの企業から商業的に入手可能である。
「一般式（I）の重水素含有化合物」という用語は、1個または複数の水素原子が1個または複数の重水素原子によって置き換えられていて、一般式（I）の化合物の各々の重水素化された位置での重水素の存在比が、約0．015％である重水素の自然存在比よりも高い、一般式（I）の化合物として定義される。特に、一般式（I）の重水素含有化合物において、一般式（I）の化合物の各々の重水素化された位置での重水素の存在比は、1つまたは複数の前記位置で10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％または80％よりも高い、好ましくは90％、95％、96％または97％よりも高い、さらにより好ましくは98％または99％よりも高い。各々の重水素化された位置の重水素の存在比が、他の1つまたは複数の重水素化された位置の重水素の存在比とは無関係であることが理解される。
1個または複数の重水素原子を一般式（I）の化合物に選択的に組み込むことは、分子の物理化学的性質（例えば、酸度［C．L．Perrinら、J．Am．Chem．Soc．、2007、129、4490］、塩基性度［C．L．Perrinら、J．Am．Chem．Soc．、2005、127、9641］、親油性［B．Testaら、Int．J．Pharm．、1984、19（3）、271］）および／または代謝プロファイルを変えることがあり、親化合物と代謝産物の比、または生じる代謝産物の量に変化をもたらすことがある。そのような変化は、結果としてある特定の治療上の利点となることがあり、それゆえに一部の状況で好ましいことがある。代謝産物の比率が変化している、代謝および代謝切り替えの割合の低下は報告されている（A．E．Mutlibら、Toxicol．Appl．Pharmacol．、2000、169、102）。親薬物および代謝産物への曝露におけるこれらの変化は、一般式（I）の重水素含有化合物の薬動力学、忍容性および効力に関して重要な結果を有し得る。一部の例では、重水素置換は、望ましくないかまたは有毒な代謝産物の形成を減らすかまたは無くし、望ましい代謝産物の形成を強化する（例えば、Nevirapine：A．M．Sharmaら、Chem．Res．Toxicol．、2013、26、410；Efavirenz：A．E．Mutlibら、Toxicol．Appl．Pharmacol．、2000、169、102）。その他の例では、重水素化の主な効果は、全身クリアランスの比率を低下させることである。結果として、化合物の生物学的半減期は増加する。有望な臨床上の利益には、ピーク値の低下およびトラフ値の増加を伴う、同様の全身曝露を維持する能力が含まれるであろう。これは、特定の化合物の薬物動態／薬力学の関係に応じて、副作用の低下および効力の増強という結果をもたらし得る。この重水素効果の例は、ML－337（C．J．Wenthurら、J．Med．Chem．、2013、56、5208）およびオダナカチブ（K．Kassahunら、国際公開第2012／112363号パンフレット）である。代謝の比率の低下の結果、全身クリアランスの比率を変えることなく薬物の露出を増加させた、さらにその他のケースが報告された（例えば、ロフェコキシブ：F．Schneiderら、Arzneim．Forsch／Drug．Res．、2006、56、295；テラプレビル：F．Maltaisら、J．Med．Chem．、2009、52、7993）。この効果を示す重水素化薬物は、投薬要件の減少（例えば望ましい効果を実現するための用量数の低下または投薬量の低下）をもたらすことがあり、かつ／あるいは、代謝産物量の低下を生じることがある。
一般式（I）の化合物は、代謝に対する複数の可能性のある攻撃部位を有することがある。物理化学的性質および代謝プロファイルに対する上記の効果を最適化するため、ある特定のパターンの1個または複数の重水素－水素交換を有する、一般式（I）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（I）の1個または複数の重水素含有化合物の1個または複数の重水素原子は、炭素原子と結合していて、かつ／または、例えばシトクロムP450などの酵素を代謝するための攻撃部位である、一般式（I）の化合物の位置に位置している。
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
本発明の化合物は、場合により種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含む。1個または複数の不斉炭素原子が、（R）または（S）配置で存在し、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得ることが可能である。特定の例では、所与の結合、例えば、指定される化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在することも可能である。
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
好ましい異性体は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物のこれらの分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選択された、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル相を使用するHPLCカラム）の使用を含む。キラル相を使用する適切なHPLCカラムは商業的に入手可能であり、例えば、数ある中でもDaicelによって製造されたもの、例えばChiracel ODおよびChiracel OJがあり、これらは全て日常的に選択可能である。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
異性体の異なる型を互いに識別するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11～30、1976）が参照される。
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、（R）－または（S）－異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成される。
さらに、本発明の化合物が、互変異性体として存在することが可能である。例えば、ヘテロアリール基としてのイミダゾピリジン部分を含む本発明のいずれの化合物も、例えば、1H互変異性体もしくは3H互変異性体、または2つの互変異性体の任意の量の混合物で存在することができる、すなわち：
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN－オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN－オキシドを含む。
本発明はまた、本発明の化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および／または共沈物を網羅する。
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量が、化学量論比または非化学量論比で存在することが可能である。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半－、（セミ－）、一－、セスキ－、二－、三－、四－、五－等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
さらに、本発明の化合物が、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在する、または塩型で存在することが可能である。塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される、または例えば本発明の化合物を単離もしくは精製するために使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1～19を参照されたい。
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または「鉱酸」、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2－（4－ヒドロキシベンゾイル）－安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3－ヒドロキシ－2－ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、3－フェニルプロピオン酸、ピバル酸、2－ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2－ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D－グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウムもしくはストロンチウム塩、またはアルミニウムもしくは亜鉛塩、またはアンモニアまたは1～20個の炭素原子を有する有機第一級、二級もしくは三級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、N－メチルモルホリン、アルギニン、リジン、1，2－エチレンジアミン、N－メチルピペリジン、N－メチル－グルカミン、N，N－ジメチル－グルカミン、N－エチル－グルカミン、1，6－ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、2－アミノ－1，3－プロパンジオール、3－アミノ－1，2－プロパンジオール、4－アミノ－1，2，3－ブタントリオールに由来するアンモニウム塩、または1～20個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n－プロピル）アンモニウム、テトラ（n－ブチル）アンモニウム、N－ベンジル－N，N，N－トリメチルアンモニウム、コリンもしくはベンザルコニウムによる塩である。
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩を、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製することが可能であることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの塩に関する化学名または構造式の接尾辞は、塩型を意味し、塩型の化学量論は指定されていない。
合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。
本明細書で使用される場合、「インビボ加水分解性エステル」という用語は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解して親酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルを意味する。カルボキシについての適当な薬学的に許容されるエステルには、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび置換されていてもよいフェニルアルキル、特にベンジルエステル、C1～C6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1～C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3～C8シクロアルコキシ－カルボニルオキシ－C1～C6アルキルエステル、例えば、1－シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1，3－ジオキソレン－2－オニルメチルエステル、例えば、5－メチル－1，3－ジオキソレン－2－オニルメチル；およびC1～C6－アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1－メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、前記エステルは本発明の化合物中のいずれかのカルボキシ基で形成されることが可能である。
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルには、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよび［α］－アシルオキシアルキルエーテルおよびエステルのインビボ加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える関連化合物が含まれる。［α］－アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび2，2－ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびN－（ジアルキルアミノエチル）－N－アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。本発明は全てのこのようなエステルを網羅する。
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物を示す。
別の実施形態によると、本発明は、X1、X2、X3またはX4のうちの1つのみがNである、一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
別の実施形態によると、本発明は、YがOを表す、一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
別の実施形態によると、本発明は、R1およびR2がC1～4アルキルから選択される、一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
別の実施形態によると、本発明は、R1およびR2が、これらが結合しているリン原子と一緒になって、
または
を形成する、一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
別の実施形態によると、本発明は、R3が1～3個のFで場合により置換されたC1～2－アルキルから選択される、一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
別の実施形態によると、本発明は、R6が－F、－Cl、－Hまたは－CH3から選択される、一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
別の実施形態によると、本発明は、Raが－H、－Cl、－CH3、－CF3または－CF2Hから選択される、一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
別の実施形態によると、本発明は、RjおよびRkが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、または共に－F、共に－CH3から選択される、一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
別の実施形態によると、本発明は、RnおよびRoが、これらが結合している窒素と一緒になって、共に1つまたは2つの－CH3、－CF3または－CF2Hで場合により置換されたモルホリンまたはN－アセチルピペラジンを形成する、一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
別の実施形態によると、本発明は、上記の実施形態の任意の置換基が、上記の実施形態の1つまたは複数の任意の他の1つまたは複数の置換基と組み合わされ得る、一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
別の実施形態によると、本発明は以下の化合物：
6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
1－ベンジル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－ベンジル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2，8－ジメチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
6－（ジメチルホスホリル）－2，7－ジメチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－7－（トリフルオロメチル）ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
（2RS）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルヘキサン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛1－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－4－イル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（エナンチオマー1）
6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛1－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－4－イル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（エナンチオマー2）
4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－8－オール
1－アセチル－4－［8－ヒドロキシ－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルバルデヒド
1－エタンチオイル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルキナゾリン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール
1－アセチル－4－［8－（ヒドロキシメチル）－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［8－シクロプロピル－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［8－（ジフルオロメチル）－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［8－（メトキシメチル）－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
（2RS）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－8－エチル－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロブタン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－（メタンスルホニル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）酢酸
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－N－シクロプロピル－2，2－ジフルオロアセトアミド
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N，N－ジメチルアセトアミド
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロアセトアミド
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N－メチルアセトアミド
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロアセトアミド
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－N－エチル－2，2－ジフルオロアセトアミド
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N，N－ジメチルアセトアミド
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N－メチルアセトアミド
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－メチル－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（プロパン－2－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－ベンジル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
6－（ジメチルホスホリル）－N－｛（1R）－1－［2－フルオロ－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
N－［（1R）－1－（3－ブロモ－2－フルオロフェニル）エチル］－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［2，5－ジメチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－2，5－ジヒドロ－1H－1λ5－ホスホール－1－オン
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ（2H2）エタン－1－オール
1－（4－｛［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ（2H2）エチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］アミノ｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－1λ5－ホスホラン－1－オン
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジエチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロブタン－2－オール（ジアステレオマー1）
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3－メチルブタン－2－オール（ジアステレオマー1）
1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（ジアステレオマー1）
1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（ジアステレオマー2）
1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝－2－メチルプロパン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝－2－メチルプロパン－2－オール（ジアステレオマー1）
1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝－2－メチルプロパン－2－オール（ジアステレオマー2）
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー1）
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー2）
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー3）
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー4）
（2R＊）－1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝プロパン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
（2R＊）－1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝プロパン－2－オール（ジアステレオマー1）
（2R＊）－1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝プロパン－2－オール（ジアステレオマー2）
（2R＊）－1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝プロパン－2－オール
（2R＊）－1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝プロパン－2－オール（ジアステレオマー3）
（2R＊）－1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝プロパン－2－オール（ジアステレオマー4）
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－2，5－ジヒドロ－1H－1λ5－ホスホール－1－オン
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3－メチルブタン－2－オール（ジアステレオマー2）
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロブタン－2－オール（ジアステレオマー2）
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジエチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー2）
tert－ブチル4－［2，8－ジメチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート
6－（ジエチルホスホリル）－N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
N－｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
1－［4－（｛（1R）－1－［3－アミノ－5－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
6－（ジエチルホスホリル）－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
N－｛（1R）－1－［3－アミノ－5－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
1－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
1－［2，7－ジメチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
6－（ジメチルホスホリル）－7－メトキシ－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2，7－ジメチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジエチルホスホリル）－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
1－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）キナゾリン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
1－ベンジル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）キナゾリン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝キナゾリン－4－アミン
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3－メチルブタン－2－オン
1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オン
1－（4－｛［（1R）－1－｛3－［（2R＊）－1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシプロピル］－2－フルオロフェニル｝エチル］アミノ｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－1λ5－ホスホラン－1－オン（ジアステレオマー1）
1－（4－｛［（1R）－1－｛3－［（2R＊）－1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシプロピル］－2－フルオロフェニル｝エチル］アミノ｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－1λ5－ホスホラン－1－オン（ジアステレオマー2）
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー2）
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマーの混合物）
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマー1）
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマー2）
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマーの混合物）
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマー1）
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマー2）
N－｛（1R）－1－［2－クロロ－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
N－｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジエチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2，8－ジメチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－7－（トリフルオロメチル）ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルキナゾリン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルキナゾリン－4－アミン
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール（ジアステレオマーの混合物）
2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール（ジアステレオマー1）
2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール（ジアステレオマー2）
2，2－ジフルオロ－2－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタン－1－オール（ジアステレオマーの混合物）
2，2－ジフルオロ－2－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタン－1－オール（ジアステレオマー1）
2，2－ジフルオロ－2－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタン－1－オール（ジアステレオマー2）
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オール（ジアステレオマー1）
（2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オール（ジアステレオマー2）
1－アセチル－4－（2－メチル－4－｛［（1S）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］（2H4）エチル］アミノ｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロエチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［2－フルオロ－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシエチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［7－メトキシ－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［2，7－ジメチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
（R）－1－（4－（2，8－ジメチル－4－（（1－（2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－4－オキシド－1，4－アザホスフィナン－1－イル）エタン－1－オン
1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－［（2S）－2－メトキシプロパノイル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－［（2R）－2－ヒドロキシプロパノイル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－フルオロシクロプロパン－1－カルボニル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－｛4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボニル｝シクロプロパン－1－カルボニトリル
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（2－メチルプロパノイル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（メトキシアセチル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－［（2R）－2－メトキシプロパノイル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－ヒドロキシシクロプロパン－1－カルボニル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－［（2S）－2－ヒドロキシプロパノイル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（オキセタン－3－カルボニル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－［1－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－1－カルボニル］－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－（3，3－ジフルオロシクロブタン－1－カルボニル）－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－カルボニル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
3－｛4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－イル｝－3－オキソプロパンニトリル
1－（シクロプロパンカルボニル）－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（オキセタン－3－カルボニル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－［（2S）－2－ヒドロキシプロパノイル］－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－［（2R）－2－ヒドロキシプロパノイル］－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－｛4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボニル｝シクロプロパン－1－カルボニトリル
1－（1－フルオロシクロプロパン－1－カルボニル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－［1－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－1－カルボニル］－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－（3，3－ジフルオロシクロブタン－1－カルボニル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（2－メチルプロパノイル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－（シクロプロパンカルボニル）－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－（1－ヒドロキシシクロプロパン－1－カルボニル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－（シクロプロパンカルボニル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－カルボニル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－［（2S）－2－メトキシプロパノイル］－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－（メトキシアセチル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－［1－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－1－カルボニル］－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
N－（2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［1－（シクロプロパンカルボニル）－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）メタンスルホンアミド
N－（2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［1－（シクロプロパンカルボニル）－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）アセトアミド
N－（2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［1－（シクロプロパンカルボニル）－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）－N－メチルメタンスルホンアミド
N－（2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［1－（シクロプロパンカルボニル）－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）－N－メチルアセトアミド
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキサミド
N－シクロプロピル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキサミド
N－（2，2－ジフルオロエチル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキサミド
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキサミド
エチル4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート
N，N－ジメチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキサミド
エチル4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－メチルフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［2－クロロ－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
（R）－1－（4－（4－（（1－（3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－4－オキシド－1，4－アザホスフィナン－1－イル）エタン－1－オン
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－（トリフルオロメチル）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［2－（ジフルオロメチル）－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［2－クロロ－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）キナゾリン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
N－（2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）メタンスルホンアミド
N－（2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）アセトアミド
N－（2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）－N－メチルメタンスルホンアミド
N－（2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）－N－メチルアセトアミド
N－（2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）－N－シクロプロピルアセトアミド
1－（ジフルオロアセチル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［4－（｛（1R）－1－［2－クロロ－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（ジフルオロアセチル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－（ジフルオロアセチル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－（ジフルオロアセチル）－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－（ジフルオロアセチル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）キナゾリン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、X1がCHを表す、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、X2がCRaを表す、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、X2がNを表す、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、X3がCRaを表す、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、X3がNを表す、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、X4がCHを表す、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、X4がNを表す、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、YがOを表す、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R1が－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R1が－CH2－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R1が－CH（CH3）2である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R2が－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R2が－CH2－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R2が－CH（CH3）2である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R1、R2が、これらが結合しているリン原子と一緒になって、
を形成する、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R1、R2が、これらが結合しているリン原子と一緒になって、
を形成する、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R1、R2が、これらが結合しているリン原子と一緒になって、
を形成する、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R3が－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R3が－CHF2である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R3が－CF3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R3が－Clである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R4が－Hである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R4が－NH2である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R4が－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－Brである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－Hである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－Fである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－CH2－OHである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－CD2－OHである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－CH2－OCH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－CH（CH3）－OHである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－CH（CH2－CH3）－OHである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－C（CH3）2－OHである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－C（CH3）2－OCH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－CH（CH（CH3）2）－OHである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－CH（C（CH3）3）－OHである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－C（CH3）（CH2－CH2－CH2－CH3）－OHである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－C（＝O）－CH（CH3）2である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－C（＝O）－C（CH3）3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－C（＝O）－OHである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－C（＝O）－NH2である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－C（＝O）－N（CH3）2である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－C（＝O）－NH－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－C（＝O）－NH－CH2－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－C（＝O）－NH－シクロプロピルである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－CH2－NH－SO2－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－CH2－N（CH3）－SO2－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－CH2－NH－C（＝O）－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF2－CH2－N（CH3）である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R6が－Hである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R6が－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R6が－Flである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R6が－Clである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Raが－Hである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Raが－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Raが－CH2－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Raが－CF3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Raが－CHF2である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Raが－CH2－OHである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Raが－CH2－O－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Raが－OHである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Raが－OCH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Raが－シクロプロピルである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－Hである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－CH（CH3）2である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－CH2－フェニルである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－Hである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－CH2Fである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－CH（CH3）2である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－CH（CH3）－OHである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－CH（CH3）－O－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが
である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが
である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが
である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが
である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが
である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが
である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが
である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが
である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが
である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－CH2－CNである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－CH2－O－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－O－C（CH3）3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－O－CH2－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－NH2である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－N（CH3）2である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－CH2－CHF2である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝O）－NH－シクロプロピルである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－C（＝S）－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが－SO2－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが
である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rrが
である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rsが－CD3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rsが－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rtが－Hである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、Rtが－Dである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R1とR2の両方が－CH3である、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、R5が－CF3であり、R6が－Fである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明のさらなる実施形態は、X2がNであり、X3がCHである、上記の式（I）もしくは式（Ia）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
第1の態様の特定のさらなる実施形態では、本発明は、「本発明の第1の態様のさらなる実施形態」という見出しの下で、上記の実施形態の2つ以上の組み合わせを網羅する。
本発明は、上記一般式（I）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせを網羅する。
本発明は、中間体化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせを網羅する。
本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を網羅する。
一般式（I）の本発明による化合物を以下のスキーム1～12により調製することができる。以下に記載されるスキームおよび手順は、本発明の一般式（I）の化合物への合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキーム1～12に例示されている変換の順序を様々に修正することができることが当業者に明らかである。したがって、これらのスキームに例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6またはYのいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基の別の相互変換を可能にする官能基を導入する変換が含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
一般式（I）の化合物を調製するためのいくつかの経路をスキーム1～12に記載する。
本発明は、下記の本文の実施例節で開示される中間体化合物を網羅する。
本発明は、上記の中間体化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせを網羅する。
本発明の一般式（I）の化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩、好ましくは薬学的に許容される塩に変換することができる。同様に、本発明の一般式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
本発明の一般式（I）の化合物は、予測することができなかった有益な薬理学的作用範囲を示す。驚くべきことに、本発明の化合物は、SOS1を有効に阻害することが分かっており、そのため、前記化合物を、ヒトおよび動物における疾患、好ましくは過剰増殖性障害の治療または予防に使用することが可能である。
本発明の化合物を利用して、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害、遮断、低減、減少等させる、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の一般式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。
過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
乳がんの例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
気道のがんの例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
脳がんの例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣がんが含まれる。
女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰がん、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが含まれる。
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓がんが含まれる。
目のがんには、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
肝がんの例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
皮膚がんには、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。
頭頸部がんには、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、および口腔がんおよび扁平細胞が含まれる。
リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連する疾患を含む血管新生障害を治療する方法も提供する。
血管新生の不適切な異所性発現は生物にとって有害となり得る。いくつかの病理学的状態が外来性血管の成長に関連している。これらには、例えば、糖尿病網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症［Aielloら、New Engl．J．Med．、1994、331、1480；Peerら、Lab．Invest．、1995、72、638］、加齢黄斑変性（AMD）［Lopezら、Invest．Opththalmol．Vis．Sci．、1996、37、855］、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（RA）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管閉塞等が含まれる。さらに、癌性および腫瘍性組織に関連する血液供給増加は、急速な腫瘍拡大および転移をもたらす成長を促進する。さらに、腫瘍中での新たな血管およびリンパ管の成長は、変節した細胞のための脱出経路を提供し、癌の転移および結果としての広がりを促進する。したがって、本発明の一般式（I）の化合物を利用して、例えば、血管形成を阻害するおよび／または低減することにより；内皮細胞増殖もしくは血管新生に関与する他の型を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびにこのような細胞型の細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより上記血管新生障害のいずれかを治療および／または予防することができる。
これらの障害はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができる。
一般に、本発明の化合物または医薬組成物と組み合わせた化学療法剤および／または抗がん剤の使用は、
1．いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、
2．より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、
3．単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、
4．哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なるがん型の治療を提供する、
5．治療されている患者間の高い奏功率を提供する、
6．標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、
7．より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または
8．他のがん薬剤組み合わせが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらす
のに役立つ。
さらに、本発明の一般式（I）の化合物を放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて使用することもできる。
本発明のさらなる実施形態では、本発明の一般式（I）の化合物を使用して細胞を放射線に対して感作させることができる、すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を、少なくとも1種の本発明の一般式（I）の化合物で処理する。
したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞が従来の放射線治療と組み合わせて1種または複数の本発明の化合物を投与される方法も提供する。
本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物で処理される方法も提供する。一態様では、正常な細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。
本発明の他の実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる、すなわち細胞を1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物で処理して、細胞を細胞死に感作させた後に、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質および突然変異誘発物質が含まれる。
他の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。
本発明の一態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の一般式（I）の化合物を細胞に投与する。本発明の別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の一般式（I）の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の直後に、本発明の一般式（I）の化合物を細胞に投与する。
別の態様では、細胞はインビトロである。別の実施形態では、細胞がインビボである。
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特に過剰増殖性障害の治療または予防に使用するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を網羅する。
本発明による化合物の医薬活性は、SOS1阻害剤としてのそれらの活性によって説明することができる。
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特に過剰増殖性障害、とりわけSOS1に関連する疾患を治療または予防するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特に過剰増殖性障害、とりわけSOS1に関連する疾患を予防または治療するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特に過剰増殖性障害、とりわけSOS1に関連する疾患を治療または予防する方法における、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、疾患、特に過剰増殖性障害、とりわけSOS1に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物、好ましくは医薬品を調製するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、有効量の上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を使用して、疾患、特に過剰増殖性障害、とりわけSOS1に関連する疾患を治療または予防する方法を網羅する。
さらなる態様によると、本発明は、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、1種または複数の賦形剤、特に1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、特に医薬品を網羅する。適当な剤形のこのような医薬組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
本発明はさらに、本発明による少なくとも1種の化合物を、慣用的に1種または複数の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、特に医薬品、および上述の目的のためのその使用を網羅する。
本発明による化合物が全身および／または局所活性を有することが可能である。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、膣、真皮、経皮、結膜、耳経路を介して、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適切な投与形態で投与することが可能である。
経口投与のために、本発明による化合物を、本発明の化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達する当分野で公知の剤形、例えば錠剤（非コーティングまたは例えば、遅延溶解するもしくは可溶性である腸溶性もしくは制御放出コーティングによるコーティング錠）、経口崩壊錠、フィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、粉末、乳剤、懸濁液、エアロゾール剤または溶液に製剤化することが可能である。本発明による化合物を結晶形態および／または非晶形態および／または溶解形態で前記剤形に組み込むことが可能である。
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内）達成することができる。非経口投与に適した投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴用製剤である。
他の投与経路に適した例には、吸入のための医薬形態［とりわけ、粉末吸入器、ネブライザー］、点鼻薬、点鼻液または鼻腔スプレー；舌、舌下または頬側投与のための錠剤／フィルム／ウエハー／カプセル剤；坐剤；点眼薬、眼軟膏、眼浴、眼球インサート、点耳剤、耳スプレー、耳散剤、耳リンス、耳タンポン；膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、乳剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
本発明による化合物を、言及される投与形態に組み込むことができる。これは、薬学的に適切な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。薬学的に適した賦形剤には、特に、以下が含まれる
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えばAvicel（登録商標）など）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えばDi－Cafos（登録商標）など））、
・軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えばLanette（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばSpan（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばTween（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えばCremophor（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えばPluronic（登録商標）など）、
・緩衝剤、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散性シリカ）、
・粘度増強剤、ゲル形成剤、増粘剤および／またはバインダー（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えばCarbopol（登録商標）など）、アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、修飾デンプン、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばExplotab（登録商標）など）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム（例えばAcDiSol（登録商標）など））、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ（例えばAerosil（登録商標）など））、
・コーティング材料（例えば、糖、シェラック）およびフィルム形成剤、または急速にもしくは修飾された様式で溶解する分散膜（例えば、ポリビニルピロリドン（例えばKollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばEudragit（登録商標）など））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えばEudragit（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えばKollidon（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）、
・保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン）、
・香味料、甘味料、香味および／または臭気マスキング剤。
本発明はさらに、少なくとも1種の本発明による化合物を、慣用的に1種または複数の薬学的に適した賦形剤と一緒に含む医薬組成物、および本発明によるそれらの使用に関する。
別の態様によると、本発明は、特に過剰増殖性障害、とりわけSOS1に関連する疾患を治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明の一般式（I）の化合物と、少なくとも1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬組み合わせ、特に医薬品を網羅する。
特に、本発明は、
・1種または複数の第1の有効成分、特に上に定義される一般式（I）の化合物、および
・過剰増殖性障害、とりわけSOS1に関連する疾患を治療するのに適した、1種または複数のさらなる有効成分、
を含む医薬組み合わせを提供する。
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、組み合わせが固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit－of－parts）であることが可能である。
本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、例えば、第1の有効成分、例えば1種または複数の本発明の一般式（I）の化合物およびさらなる有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。
本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、第1の有効成分およびさらなる有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、第1の有効成分およびさらなる有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分を、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に投与することが可能である。
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種または複数の他の医薬有効成分との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような医薬組み合わせを網羅する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗がん剤と組み合わせることができる。
抗がん剤の例としては以下が挙げられる：
131I－chTNT、アバレリックス、アベマシクリブ、アビラテロン、アカラブルチニブ、アクラルビシン、アダリムマブ、ado－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルファラジン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アネツマブ・ラブタンシン、アンジオテンシンII、抗トロンビンIII、アパルタミド、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタゲン・シロロイセル、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブセレリン、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セミプリマブ、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダロルタミド、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、デュルバルマブ、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エナシデニブ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（glutoxim）、GM－CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I－125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、IASOコリン、レナリドミド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ルテチウムLu 177ドータテート、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミドスタウリン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、mvasi、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネラチニブ、ネリドロン酸、ネツピタント・パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニラパリブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム－103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG－エポエチンベータ（メトキシPEG－エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ベグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ－2b、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド－K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム－186、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ルカパリブ、サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サリルマブ、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデギブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc－HYNIC－［Tyr3］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、チサゲンレクロイセル、チスレリズマブ、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロフォスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の有効成分または医薬品の結果との比較による、過剰増殖性一般障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg～約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg～約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1～3回／日投与～4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となることが可能である。単位投与量が約0．5mg～約1500mgの有効成分を含むことが可能であり、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01～200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01～200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01～200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1～4回、0．1～200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01～200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01～100mg／kg総体重となる。
当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。
実験節
NMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。
選択された化合物の1H－NMRデータを1H－NMRピークリストの形態で列挙する。その中では、各シグナルピークについて、δ値（ppm）を与え、引き続いて、シグナル強度を丸括弧中に報告する。異なるピークのδ値－シグナル強度のペアはカンマで分離する。そのため、ピークリストを、一般的な形態：δ1（強度1）、δ2（強度2）、…、δi（強度i）、…、δn（強度n）で記載する。
鋭いシグナルの強度は、印刷されたNMRスペクトルのシグナルの高さ（cm）に相関する。他のシグナルと比べると、このデータはシグナル強度の実際の比に相関し得る。ブロードなシグナルの場合、2つ以上のピーク、またはスペクトルに示される最も強いシグナルと比べたその相対強度と合わせたシグナルの中心を示す。1H－NMRピークリストは古典的な1H－NMR読み取りと同様であるので、通常は、古典的なNMR解釈で列挙される全てのピークを含む。さらに、古典的な1H－NMRプリントアウトと同様に、ピークリストは溶媒シグナル、特定の標的化合物の立体異性体に由来するシグナル、不純物のピーク、13Cサテライトピークおよび／またはスピニングサイドバンドを示すことができる。立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは、典型的には標的化合物（例えば、90％超の純度を有する）と比べて低い強度で示される。このような立体異性体および／または不純物は特定の製造方法に典型的であり得るので、これらのピークが「副産物指紋」に基づいて製造方法の再現を識別するのに役立ち得る。既知の方法（MestReC、ACDシミュレーションまたは経験的に評価した期待値の使用）によって標的化合物のピークを計算する専門家は、場合によりさらなる強度フィルタを用いて、必要とされる標的化合物のピークを単離することができる。このような操作は古典的な1H－NMR解釈でのピークピッキングと同様であるだろう。ピークリストの形態のNMRデータの報告の詳細な説明は、「特許出願中のNMRピークリストデータの引用」（http：／／www．researchdisclosure．com／searching－disclosures、研究の開示データベース番号605005、2014、2014年8月1日参照）中に見出すことができる。研究の開示データベース番号605005に記載されるピークピッキング手順で、パラメータ「MinimumHeight」は1％～4％の間で調整することができる。しかしながら、測定化合物の化学構造に応じておよび／または濃度に応じて、パラメータ「MinimumHeight」を1％未満に設定することが合理的となる場合もある。
化学名は、ACD／LabsのACD／Nameソフトウェアを使用して作成した。いくつかの場合、商業的に入手可能な試薬の一般的に受け入れられている名称をACD／Name作成名の代わりに使用した。
以下の表1は、本文中で説明しない限り、この段落および実施例節で使用される略語を列挙する。他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。
表1：略語
以下の表は、本明細書で使用される略語を列挙している。
他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。
本出願に記載される本発明の種々の態様を以下の実施例によって示すが、これらは本発明を限定することを何ら意図していない。
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。
実験節－一般的部分
その合成が実験部に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能である、または既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒を用いて不純物を撹拌することができる。いくつかの場合、例えば、予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Biotage（登録商標）SNAPカートリッジKP－Sil（登録商標）またはKP－NH（登録商標）をBiotage（登録商標）自動精製装置システム（SP4（登録商標）またはIsolera Four（登録商標））および溶離液（ヘキサン／酢酸エチルまたはDCM／メタノールの勾配など）と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えるWaters自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取HPLCによって化合物を精製することができる。
一部の例では、上記のような精製方法によって、例えば、十分に塩基性または酸性の官能性を有する本発明の化合物を塩の形態で、十分に塩基性の本発明の化合物の場合は例えばトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩を、あるいは、十分に酸性の本発明の化合物の場合は例えばアンモニウム塩を得ることができる。この種の塩を、当業者に知られている種々の方法によって、それぞれその遊離塩基もしくは遊離酸型に変換することができるし、後の生物学的アッセイに塩として使用することもできる。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の具体的な形態（例えば、塩、遊離塩基など）は必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解すべきである。
実験節－一般的手順
本発明の化合物は、以下の部に記載の通り調製することができる。以下に記載されるスキームおよび手順は、本発明の一般式（I）の化合物への一般的な合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキームに例示した変換の順序を様々に変更できることは当業者には明らかである。したがって、スキームに例示した変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の交換、還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基の別の相互変換を可能にする官能基を導入する変換が含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、P．G．M．WutsおよびT．W．Greeneの「Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、Wiley 2006参照）。具体例を以下の段落で説明する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
本発明の化合物の合成を、好ましくはスキーム1～12に示される一般的合成順序により行う。
スキーム1
LGはCl、Br、
である
スキーム1：一般式（IX）（式中、X1、X2、X3は上記の一般式（I）について示される意味を有し、Ra＊は脱離基、例えば（限定されない）、ハライド、好ましくはクロロ、ブロモであり、Rb＊は保護基を表す）の化合物を調製するための合成経路。Rb＊は、例えば（限定されない）、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert－ブチルおよびベンジルであり得る。R3は、例えば（限定されない）H、（フッ化）アルキルである。LGは、例えば、描かれるように、ハライド、好ましくはクロロ、アルキルスルホニル、アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの脱離基を表す。
ステップ1→一般式（IX）（スキーム1）
二環式ピリミジン形成：第1のステップでは、文献手順と同様に、一般式（II）のハロゲン置換安息香酸誘導体（商業的に入手可能であり得る、または文献に記載され得る）を対応する二環式ピリミジン（IX）に変換することができるだろう。典型的には、誘導体（II）を、好ましくは高温下、場合により高圧下、水もしくは有機溶媒またはこれらの混合物、例えば1，2－ジクロロエタン、THF、メタノール、エタノール中でアンモニアと反応させて、一般式（III）の誘導体を形成する。例えば、国際公開第2017069275号パンフレット、米国特許出願公開第20030199511号明細書および米国特許出願公開第20030187026号明細書ならびにその中の参考文献を参照されたい。あるいは、誘導体（II）を、有機溶媒中、場合により高温で、場合により一滴のDMFを用いて、例えば、有機溶媒中で塩化チオニル、塩化オキサリルを用いて、対応する酸塩化物に、変換することができる。対応する酸塩化物を、高温で、例えばDMF、トルエン、1，4－ジオキサン／水などの有機溶媒中、場合により配位子の存在下、場合により金属触媒反応を使用して、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、または例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはピリジンなど）の有機塩基（DMAPありまたはなし）を用いて、イミドアミドまたはその塩で処理することができる。例えば、国際公開第2007134986号パンフレット、Bioorg．Med．Chem．Lett．、2015、23、3013およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ2→一般式（IX）（スキーム1）
二環式ピリミジン形成：あるいは、文献手順と同様に、一般式（III）のアミノ置換安息香酸誘導体（商業的に入手可能であり得る、または文献に記載され得る）を対応する二環式ピリミジン（IX）に変換することができるだろう。典型的には、誘導体（III）を、高温で、例えばDMFなどの有機溶媒中、場合により例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1，8－ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ－7－エンまたはピリジンなどの塩基を用いて、アセトアミジンまたはイミドアミドと反応させる。例えば、国際公開第2004071460号パンフレット、国際公開第2015155306号パンフレットおよびChem．Med．Chem．、2014、9、2516を参照されたい。
ステップ3→一般式（IX）（スキーム1）
二環式ピリミジン形成：あるいは、文献と同様に、一般式（IV）のハロゲン置換安息香酸エステル誘導体（商業的に入手可能であり得る、または文献に記載され得る）を対応する二環式ピリミジン（IX）に変換することができるだろう。典型的には、誘導体（IV）を、高温で、例えばDMF、トルエン、1，4－ジオキサン／水などの有機溶媒中、場合により配位子の存在下、場合により金属触媒反応を使用して、イミドアミドまたはその塩、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、または例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1，8－ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ－7－エンもしくはピリジンなどの有機塩基（DMAPありまたはなし）と反応させることができるだろう。例えば、Chem．Commun．、2008、6333；Bioorg．Med．Chem．Lett．、2013、23、3325；国際公開第2018118735号パンフレット、国際公開第2007134986号パンフレットおよびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ4→一般式（IX）（スキーム1）
二環式ピリミジン形成：あるいは、文献手順と同様に、一般式（V）のアミノ置換安息香酸エステル誘導体（商業的に入手可能であり得る、または文献に記載され得る）を対応する二環式ピリミジン（IX）に変換することができるだろう。典型的には、誘導体（V）を、高温で、例えばDMF、トルエン、1，4－ジオキサン／水などの水もしくは有機溶媒またはこれらの混合物中、酸または塩基の存在下で、ニトリル、カルボン酸塩化物、カルボン酸無水物、イミドアミドまたはその塩と反応させることができるだろう。例えば、J．Med．Chem．、2018、61、3389；J．Med．Chem．、2019、62、9772；国際公開第2004071460号パンフレット、国際公開第2007134986号パンフレットおよびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ5→一般式（IX）（スキーム1）
二環式ピリミジン形成：あるいは、文献手順と同様に、一般式（VI）のベンゾオキサジノン誘導体（商業的に入手可能であり得る、または文献手順と同様に調製され得る）を対応する二環式ピリミジン（IX）に変換することができるだろう。典型的には、誘導体（VI）を、高温で、有機溶媒中、酢酸アンモニウムと反応させることができるだろう。例えば、J．Med．Chem．、2019、62、9772；J．Med．Chem．、2011、54、6734；Bioorg．Med．Chem．、2014、22、5487または国際公開第2005105760号パンフレットおよびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ6→一般式（IX）（スキーム1）
二環式ピリミジン形成：あるいは、文献手順と同様に、一般式（VII）の安息香酸アミド誘導体（商業的に入手可能であり得る、または文献に記載され得る）を対応する二環式ピリミジン（IX）に変換することができるだろう。典型的には、誘導体（VII）を、高温で、例えば水などの溶媒中、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基と反応させることができるだろう。例えば、Monatshefte Fur Chemie、1987、118、399；国際公開第2007134986号パンフレット、国際公開第2013016999号パンフレット；国際公開第2012028578号パンフレットおよびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ7→一般式（IX）（スキーム1）
二環式ピリミジン形成：あるいは、文献手順と同様に、一般式（VIII）のアミノ安息香酸アミド誘導体（商業的に入手可能であり得る、または文献に記載され得る）を対応する二環式ピリミジン（IX）に変換することができるだろう。典型的には、誘導体（VIII）を、高温で有機酸、有機酸アミドもしくはカルボン酸無水物と、または好ましくは高温で、銅触媒反応を使用して、場合により塩基、水もしくは有機溶媒またはこれらの混合物と、反応させることができるだろう。例えば、Eur．J．Org．Chem．、2020、2730；Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy、1985、37、541；Heterocycles、2015、90、857；Yakugaku Zasshi、1977、97、1022およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（IX）→（X）（スキーム1）
水酸基の脱離基への変換
次のステップ（スキーム1）では、化合物（IX）を、文献手順と同様に、脱離基（LG）を有する対応する誘導体（X）に変換することができる。
LG＝クロロまたはブロモの場合、典型的には高温で、例えばトルエンなどの有機溶媒を用いてまたは用いないで、N，N－ジメチルアニリンまたはN，N－ジイソプロピルエチルアミンを用いてまたは用いないで、それぞれオキシ三塩化リンまたはオキシ三臭化リンを使用する。例えば、米国特許出願公開第2012／53174号明細書；国際公開第2012／30912号パンフレットまたは国際公開第2012／66122号パンフレットおよびその中の参考文献を参照されたい。
LG＝2，4，6－トリイソプロピルベンゼンスルホネート、典型的には2，4，6－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドの場合、例えばジクロロメタンなどの有機溶媒中、例えばトリエチルアミンおよび／またはDMAPなどの塩基を使用する。例えば、国際公開第2010／99379号パンフレット、米国特許出願公開第2012／53176号明細書およびその中の参考文献を参照されたい。
LG＝トシレート、典型的には4－メチルベンゼン－1－スルホニルクロリドの場合、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムおよび／またはDMAPなどの塩基を使用する。例えば、Org．Lett．、2011、4374またはBioorg．Med．Chem．Lett．、2013、2663 およびその中の参考文献を参照されたい。
LG＝トリフルオロメタンスルホネート、典型的にはN，N－ビス－（トリフルオロメチルスルホニル）アニリンまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物の場合、例えばジクロロメタンなどの有機溶媒中、例えばトリエチルアミンまたは1，8－ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ－7－エンおよび／またはDMAPなどの塩基を使用する。例えば、J．Am．Chem．Soc．、2015、13433または国際公開第2014／100501号パンフレットおよびその中の参考文献を参照されたい。
スキーム2
スキーム2：一般式（I）（式中、Ra＊は脱離基、例えば（限定されない）、ハライド、好ましくはクロロまたはブロモを表し、Rc＊はR5の保護誘導体を表す）の化合物を調製するための合成経路。Rd＊およびRe＊は、一般式（I）のようなR1およびR2またはその（保護）誘導体である。Rf＊は、Hまたは例えばクロロなどの脱離基である。LGは、例えば、スキーム1に描かれるように、ハライド、好ましくはクロロ、アルキルスルホニル、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートなどの脱離基を表す。
一般式（XII）の化合物はパブリックドメインで周知であり、脱水コンジュゲーション法を使用して、一般式（IX）の化合物と一般式（XI）の化合物から形成することができる。ベンゾトリアゾール－1－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）およびベンゾトリアゾール－1－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（pyBOP）などのカップリング試薬を使用したこのような方法は公知であり（J．Org．Chem．、2007、72、10194；Advanced Synthesis＆Catalysis、2018、360、4764；Bioorg．Med．Chem．、2019、27、931；国際公開第2011028741号パンフレットの教示参照）、パブリックドメインにある。
あるいは、一般式（XII）の化合物は2段階プロセスで形成することができ、それによると、標準的な十分に文書化された方法、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、オキシ三塩化リンを使用するLG＝Clの場合、またはオキシ三臭化リンを使用するLG＝Brの場合、またはLG＝トシレート、典型的には4－メチルベンゼン－1－スルホニルクロリドの場合、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムおよび／またはDMAPなどの塩基を使用して、一般式（IX）の化合物を一般式（X）の化合物に変換する。例えば、Org．Lett．、2011、4374またはBioorg．Med．Chem．Lett．、2013、2663およびその中の参考文献を参照されたい。
その後、一般式（X）の化合物を、パブリックドメインで十分に文書化されており、当業者に公知である一般式（XI）の化合物との求核置換反応（SNAr）を使用して、一般式（XII）の化合物に変換することができる。
一般式（XIV）の化合物は、文献公知の方法を使用して、一般式（XII）の化合物と一般式（XIII）の化合物から形成することができる。一般式（XIII）の化合物はパブリックドメインで周知であり、商業的に入手可能である、または公知の合成経路によって合成することができるだろう。例えば（限定されない）、Rf＊がHである場合、金属触媒反応を行うことができるだろう。例えば、米国特許出願公開第2019／270704号明細書、2019年；米国特許出願公開第2015／225436号明細書、2015年またはJ．Med．Chem．2020、63、7081およびその中の参考文献の教示を参照されたい。Rf＊が脱離基である場合（限定されない）、例えばクロロである場合、求核置換反応を行うことができるだろう。例えば、国際公開第2008／110611号パンフレット、2008年またはJ．Med．Chem．2020、63、7081およびその中の参考文献を参照されたい。
その後、（限定されない）官能基操作などの標準的な十分に文書化された方法を使用することによって、一般式（XIV）の化合物を一般式（I）の化合物に変換することができる。例えば、（限定されない）Rc＊が一般式（I）のR5の保護誘導体である場合、保護基の除去を行うことができる。Rd＊およびRe＊のさらなる官能基操作は、文献と同様に行うことができる（例えば、J．Med．Chem．2020、63、7081およびその中の参考文献参照）。
Y＝Sの場合、例えば、中国特許第109776607号明細書、2019年またはSynthesis 2020、52、141を参照されたい。
スキーム3
スキーム3：一般式（XVI）（式中、X’3はX3のサブセットを表し（X3はNではない）、X4、R4、R5およびR6は上記の一般式（I）について示される意味を有する）の化合物を調製するための合成経路。Rc＊は一般式（I）のようなR5またはR5の保護誘導体である。
スキーム3に示される反応は、当業者に公知の様々な化学を使用して実施することができる。
例えば、商業的に入手可能な化合物（A1）を公知の手順（例えば、国際公開第2008／130021号パンフレット、2008年参照）によって化合物（A2）に変換することができる。化合物（A2）は、スキーム1に記載されるように、化合物（A3）に環化することができる。化合物（A4）は、RTで、例えばDMSOなどの有機溶媒中、NaSMeによる求核芳香族置換（SnAr）によって化合物（A3）から得ることができる（例えば、米国特許出願公開第2014／336190号明細書、2014年、Tetrahedron、2002、58、4931、国際公開第2010／24451号パンフレット、2010年参照）。一般式（XV）の化合物は、スキーム2に記載されるように化合物（A4）から得ることができる。一般式（XV）の化合物は、当業者に公知の様々な化学を使用して一般式（XVI）の化合物に変換することができる。例えば、パラジウム触媒反応（例えば、国際公開第2012／52167号パンフレット、2012年参照）、求核芳香族置換（例えば、国際公開第2012／52167号パンフレット、2012年参照）または酸化／求核芳香族置換配列（例えば、韓国特許出願公開第2016／37198号明細書、2016年参照）を実施することができる。一般式（XVI）の化合物は、スキーム2に記載されるように一般式（I）の化合物に変換することができる。
スキーム4
スキーム4：一般式（XII）（式中、Ra＊はスキーム2に示されるP（O）Rd＊Re＊または脱離基、例えば（限定されない）、ハライド、好ましくはクロロまたはブロモを表し、Rc＊は上記の一般式（I）のようなR5またはR5の保護誘導体である）の化合物を調製するための合成経路。
一般式（XVIII）の化合物はパブリックドメインで周知であり、商業的に入手可能である、または公知の合成経路によって、例えば、様々な条件下での一般式（XVII）の化合物と尿素の反応を介した複素芳香環の形成（例えば、Luoら、中国特許第102584828号明細書の教示参照）もしくはBrogiら、J．Med．Chem．、2018、61、2124；Bergeronらの国際公開第2010014939号パンフレットの教示に示される多段階合成を介して合成することができるだろう。
一般式（XVIII）の化合物の一般式（XIX）の化合物への変換はパブリックドメインで周知である。例えば、LG＝クロロの場合、典型的には高温で、例えばトルエンなどの有機溶媒を用いてまたは用いないで、N，N－ジメチルアニリンまたはN，N－ジイソプロピルエチルアミンを用いてまたは用いないで、トリクロロホスフェートまたは塩化チオニルを使用することができるだろう。例えば、Cantinら、Bioorg．Med．Chem．Lett．、2012、2565；Bayrakdarianら、国際公開第2008136756号パンフレット；Luoら、中国特許第102584828号明細書；Zhouら、J．Med．Chem．、2015、58、9480を参照されたい。
LG＝ブロモの場合、典型的には高温で、例えばトルエンなどの有機溶媒を用いてまたは用いないで、塩基を用いてまたは用いないで、オキシ三臭化リンを使用することができるだろう。例えば、Kimら、J．Org．Chem．、2004、69、5638を参照されたい。
一般式（XI）の化合物を用いた一般式（XIX）の化合物の一般式（XX）の化合物への変換はパブリックドメインで周知であり、（X）の（XII）への変換についてスキーム2に同様に例示されている。例えば、このような求核置換は十分に文書化されており、Liwickiらの国際公開第2018066718号パンフレット；Gelinらの国際公開第2013016197号パンフレット；Jiangら、J．Med．Chem．、2016、59、10498の教示を参照されたい。
一般式（XX）の化合物は、例えば、鈴木反応（Liwickiらの国際公開第2018066718号パンフレット；Pulipatiら、Synth．Commun．、2017、47、1142）、スティル反応（Johnsonらの国際公開第2011028741号パンフレット；Labadieら、Bioorg．Med．Chem．Lett．、2013、23、5923）または他の方法（Finlayら、ACS Med．Chem．Letters、2016、7、831の教示参照）などの様々な合成方法を使用して、一般式（XII）の化合物に変換することができる。
スキーム4内の一般式（XII）の化合物から一般式（I）の化合物までの残りのステップは、スキーム2に記載されるのと同じ経路および方法に従う。
アミン合成
スキーム5
スキーム5：一般式（XXV）（式中、X4およびR6は上記の一般式（I）のような意味を有し、Rc＊は上記の一般式（I）のようなR5またはR5の保護誘導体である）の化合物を調製するための合成経路。
ステップ（XXI）→（XXII）（スキーム5）
第1のステップ（スキーム5）では、ブロモ誘導体（XXI）（商業的に入手可能である、または文献に記載されている）を、多数の文献手順と同様に、対応するアセチル化合物（XXII）に変換することができる。例えば、反応は、当業者に公知の様々な化学、例えば、アリールマグネシウムグリニャール試薬をワインレブアミドに添加することを通した、例えばTHFなどの有機溶媒中でマグネシウムを使用するグリニャール化学；またはパラジウム触媒化学またはスティル化学を使用して実施することができる。このような変換については、（グリニャール：Fillonら、Tetahedron 2003、59、8199；Leazerら、Org．Synth．2005、82、115；パラジウム：国際公開第2005／5382号パンフレット；スティル：国際公開第2019／122129号パンフレットおよびその中の参考文献）の教示を参照されたい。
ステップ（XXII）→（XXIII）（スキーム5）
アセチル誘導体（XXII）（商業的に入手可能である、または文献に記載されている、または（XXI）から調製される）を、多数の文献手順と同様に、対応するキラルスルフィンイミン（XXIII）に変換することができる。例えば、反応は、例えばTHFなどの有機溶媒中、チタン（IV）エトキシドまたはチタン（IV）イソプロポキシドを使用して周囲温度で実施することができる。例えば、Chem．Rev．2010、110、3600～3740；Chem．Soc．Rev．2009、38、1162～1186；Tetrahedron 2004、60、8003または国際公開第2019／122129号パンフレットおよびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XXIII）→（XXIV）（スキーム5）
（R）－スルフィンイミン（XXIII）は、多数の文献手順と同様に、対応する（R）－スルフィンアミド（XXIV）に変換することができる。例えば、例えばエタノール、メタノールまたはTHFなどの有機溶媒中で、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン－THFを使用して、反応を実施することができる。このような変換は当業者に公知であり、Panら、Tetrahedron Asym．、2011、22、329；国際公開第2019／122129号パンフレット；Liら、Chem．Med．Chem．、2018、13、1363；Ghoshら、Eur．J．Med．Chem．、2018、160、171の教示を参照されたい。あるいは、非プロトン性溶媒、例えばトルエン中、例えば水素化ジイソプロピルアルミニウムなどの還元剤を使用して、反応を実施することができる。このような変換は当業者に公知であり、国際公開第2017／6282号パンフレット；Leeら、Synlett．、2019、30、401の教示を参照されたい。あるいは、（R）－スルフィンアミド（XXIV）は、THFなどの有機溶媒中、L－セレクトリドを使用して、対応する（S）－スルフィンイミン（XXIII）から得ることができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、J．Org．Chem．2006、71、6859および／またはJ．Org．Chem．2007、72、626およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XXIV）→（XXV）（ステップ5）：
（R）－スルフィンアミド（XXIV）は、多数の文献手順と同様に、対応する（R）－アミン（XXV）に変換することができる。例えば、ジオキサンなどの非プロトン性有機溶媒中、塩化水素（HCl）を使用して反応を実施して、対応するHCl塩を得ることができる。塩基性水性後処理により、遊離NH2アミンが得られる。スルフィンイミンおよびスルホンアミドの化学に関する概説については、例えば、Chem．Rev．2010、110、3600～3740；Chem．Soc．Rev．2009、38、1162～1186；Tetrahedron 2004、60、8003または国際公開第2013030138号パンフレットおよびその中の参考文献を参照されたい。
スキーム6
スキーム6：一般式（XXV）（式中、X4およびR6は上記の一般式（I）と同じ意味を有し、Rc＊は上記の一般式（I）のようなR5またはR5の保護誘導体である）の化合物を調製するための代替合成経路。
ステップ（XXII）→（XXVI）（スキーム6）
第1のステップ（スキーム6）では、一般式（XXII）のケトン誘導体（商業的に入手可能である、または文献に記載されている、またはスキーム5に記載されるように調製される）を、多数の文献の手順と同様に、対応するキラル（S）－アルコール（XXVI）に変換することができる。例えば、エナンチオ選択的還元は、触媒、例えばBINAP誘導触媒、例えば（R）－もしくは（S）－RUCY－Xyl－BINAP（国際公開第2019／122129号パンフレットの140頁または国際公開第2013／185103号パンフレットの81頁参照）を用いた、圧力下での水素ガスを用いた接触水素化を使用して、またはCBS還元（コーリー・バクシ・柴田還元）手順を使用して実施することができる。このような変換は当業者に公知であり、参考文献については、J．Org．Chem．1988、53、2861を参照されたい。
ステップ（XXVI）→（XXVII）（スキーム6）
キラル（S）－アルコール（XXVI）は、多数の文献手順と同様に、対応する（R）－アジド（XXVII）に変換することができる。例えば、トルエンなどの非プロトン性有機溶媒中、ジフェニルホスホン酸アジドおよび塩基、例えばDBUを使用して、反応を実施することができる（国際公開第2019／122129号パンフレットの144頁の教示参照）。アジド化学に関する概説については、例えば、Chem．Rev．1988、88、297およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XXVII）→（XXV）（スキーム6）
（R）－アジド（XXVII）は、多数の文献手順と同様に、対応する（R）－アミン（XXV）に変換することができる。例えば、種々の異なる有機溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはTHFを含む水中で、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンを用いて、シュタウディンガー還元条件を使用して、反応を実施することができる。あるいは、アジド還元は、接触水素化法を使用して、金属触媒、例えばパラジウム木炭を使用して、水素の加圧雰囲気下で行うことができる（国際公開第2019／122129号パンフレットの144頁の教示参照）。アジド化学に関する概説については、例えば、Chem．Rev．1988、88、297およびその中の参考文献を参照されたい。
スキーム7
スキーム7：一般式（XXV）（式中、X4およびR6は上記の一般式（I）と同じ意味を有し、Rc＊は上記の一般式（I）のようなR5またはR5の保護誘導体である）の化合物を調製するための代替合成経路。
当業者には、スキーム7に記載される化学反応を行うことが可能であり、（XXVIII）の立体異性体は、例えば、キラルHPLC精製を使用した分離などの当業者に公知の様々な方法を使用して分離することができる。これらの立体異性体の分離を、一般式（XXVIII）の化合物に対して行って、一般構造（XXV）を有する化合物を得ることができる。
スキーム8
スキーム8：一般式（XXXIII～XL）（式中、X4、R6、RjおよびRkは上記の一般式（I）と同じ意味を有し、Rg＊およびRh＊は、互いに独立して、－CH3または－Hから選択される）の化合物を調製するための、様々な官能基を有するキラルN－Boc保護アミンの合成経路。Ri＊は－CH3、－CH2CH3またはシクロプロピルから選択することができる。
ステップ（XXX）→（XXXI）（スキーム8）
アセチルアレーン（XXX）（商業的に入手可能である、または文献手順から調製することができる）は、スキーム5～7に示される合成経路および手順に従って、対応するキラル（R）－Bocアミン（XXXI）に変換することができる。
ステップ（XXXI）→（XXXII）（スキーム8）
ヨウ化アリール（XXXI）を、文献手順を通してエステル（XXXII）に変換して、新たなC－C結合を形成することができる。このような変換は、「ウルマン反応」 または 「根岸カップリング」 として当業者に公知である。例えば、ヨウ化アリール（XXXII）および臭化フルオロアルキル（XXXIa）を、高温で、過剰のCu（0）粉末の存在下で反応させる。あるいは、臭化アルキルを、文献手順を通して、対応する亜鉛試薬に変換することができる。例えば、このような変換は、DMAまたはTHFなどの非プロトン性有機溶媒中で亜鉛粉末および臭化アルキル（XXXIa）を使用して達成することができる。亜鉛試薬とハロゲン化アリール（XXXI）のカップリングは、標準的なパラジウム触媒作用条件を使用して達成することができる。例えば、このような変換は、高温で、DMAまたはTHFなどの非プロトン性有機溶媒中、SPhosなどの適切な配位子を有するトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）を使用して達成することができる。例えば、Adv．Synth．Catal．2018、360、1605、Chem．Commun．2012、48、7738、E．J．Org．Chem．2016、33、5529、J．Org．Chem 2013、78、8250および／またはChem．Lett．2015、44、818およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XXXII）→（XXXIII）（スキーム8）
エステル（XXXII）は、標準的な文献手順を使用して、第一級アルコール（XXXIII）に還元することができる。このような変換は当業者に公知であり、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのプロトン性有機溶媒またはTHFなどの非プロトン性有機溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用することによって、反応を達成することができる。例えば、Adv．Synth．Catal．2018、360、1605または米国特許出願公開第2005／54658号明細書、2005年、18頁および／またはBioorg．Med．Chem．2017、25、496を参照されたい。
ステップ（XXXII）→（XXXIV）（スキーム8）
エステル（XXXII）は、標準的な文献手順を使用して、第三級アルコール（XXXIV）に変換することができる。このような変換は当業者に公知であり、例えば、THFなどの非プロトン性有機溶媒中、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムクロリドなどのグリニャール試薬を使用することによって、反応を達成することができる。例えば、J．Am．Chem．Soc．2020、142、2984および／またはQ．Rev．Chem．Soc．1967、21、259およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XXXII）→（XXXV）（スキーム8）
エステル（XXXII）は、標準的な文献手順を使用して、シクロプロピルアルコール（XXXV）に変換することができる。このような変換は、「クリンコヴィッチ反応」 という名称で当業者に公知であり、例えば、THF、ジエチルエーテルまたはトルエンなどの非プロトン性有機溶媒中で、エステルを触媒量のチタン（IV）イソプロポキシドまたはチタン（IV）エトキシドおよびエチルマグネシウムブロミドまたはエチルマグネシウムクロリドなどのグリニャール試薬で処理することによって、反応を達成することができる。この化学および訓練および手順に関する参考文献については、Org．Lett．2013、15、4968、Adv．Synth．Catal．2004、346、760および／またはJ．Am．Chem．Soc．2001、123、5777およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XXXII）→（XXXVI）（スキーム8）
エステル（XXXII）は、標準的な文献手順を使用して、カルボン酸（XXXVI）に加水分解することができる。このような変換は当業者に公知であり、例えば、水およびTHFもしくはメタノール混合物中の水酸化リチウムまたは水およびジオキサン中の水酸化ナトリウムでエステルを処理することによって、反応を達成することができる。例えば、米国特許出願公開第2013／303798号明細書、2013年、および／または国際公開第2014／153667号パンフレットおよびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XXXVI）→（XXXVII）（スキーム8）
カルボン酸（XXXVI）は、標準的な文献手順を使用して、ワインレブアミド（XXXVII）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、このような変換は、カップリングパートナーとしてN，O－ジメチルヒドロキシルアミンを使用して、ジクロロメタンまたはN，N－ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中HATU、DCC、EDC＊HCl、T3P、SOCl2および／または塩化オキサリルを使用して達成することができる。例えば、欧州特許第1007514号明細書、2006年、E．J．Org．Chem．2017、25、3584、Org．Lett．2018、20、4691および／またはAdv．Synth．Catal．2020、362、1106 およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XXXVII）→（XXXVIII）（スキーム8）
ワインレブアミド（XXXVII）は、標準的な文献手順を使用して、ケトン（XXXVIII）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、このような変換は、THF中メチルマグネシウムブロミドまたはエチルマグネシウムクロリドまたはシクロプロピルマグネシウムクロリドを使用することによって達成することができる。例えば、Bioorg．Med．Chem．2016、24、2707、Adv．Synth．Catal．2020、362、1106および／または中国特許第104803954号明細書、2018年およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XXXVIII）→（XXXIX）（スキーム8）
ケトン（XXXVIII）は、標準的な文献手順を使用して、第二級アルコール（XXXIX）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、このような変換は、メタノールもしくはエタノールなどのプロトン性有機溶媒またはTHFなどの非プロトン性有機溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを使用して達成することができる。あるいは、水素化アルミニウムリチウムを、ジエチルエーテルなどの非プロトン性有機溶媒中で使用することができる。例えば、Angew．Chem．Int．Ed．2019、58、17393、J．Am．Chem．Soc．1996、118、5952および／またはJ．Org．Chem．1989、54、661およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XXXVI）→（XL）（スキーム8）
カルボン酸（XXXVI）は、標準的な文献手順を使用して、アミド（XL）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、このような変換は、カップリングパートナーとして第一級もしくは第二級アミンまたはアンモニア（誘導体）を使用して、ジクロロメタンまたはN，N－ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中HATU、DCC、EDC＊HCl、T3P、SOCl2および／または塩化オキサリルを使用して達成することができる。例えば、欧州特許第1007514号明細書、2006年、E．J．Org．Chem．2017、25、3584、Org．Lett．2018、20、4691および／またはAdv．Synth．Catal．2020、362、1106およびその中の参考文献を参照されたい。
スキーム9
スキーム9：一般式（XLII～XLVI）（式中、X4、R6、Rj、Rk、RlおよびRmは上記の一般式（I）と同じ意味を有し、Rj＊およびRk＊は－Hまたは－CH3から独立して選択することができる）の様々な官能基を有するキラルN－Boc保護アミンの合成経路。
ステップ（XLa）→（XLI）（スキーム9）
スキーム8に示される合成経路および手順に従って調製することができるアルコール（XLa）を、標準的な文献手順を使用してトリフレート（XLI）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物をトリエチルアミンまたはピリジンと組み合わせて使用して、変換を達成することができる。例えば、Angew．Chem．Int．Ed．2014、53、6473、Adv．Synth．Catal．2018、360、3667および／またはOrg．Lett．2020、22、6568およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XLI）→（XLII）（スキーム9）
トリフレート（XLI）は、標準的な文献手順を使用して、アミド（XLII）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、このような変換は、高温で、アセトニトリルまたはN，N－ジメチルアセトアミドなどの極性有機溶媒中、求核試薬として第二級もしくは第一級アミンまたはアンモニアを使用して達成することができる。例えば、国際公開第2016／49048号パンフレット、2016年；国際公開第2016／44323号パンフレット、2016年およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XLI）→（XLIII）（スキーム9）
トリフレート（XLI）は、標準的な文献手順を使用して、ニトリル（XLIII）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、このような変換は、高温で、アセトニトリル、N，N－ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性有機溶媒中、求核試薬としてシアン化ナトリウムを使用して達成することができる。例えば、米国特許出願公開第2014／194431号明細書、2014年；国際公開第2016／44429号パンフレット、2016年およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XLI）→（XLIV）（スキーム9）
トリフレート（XLI）は、標準的な文献手順を使用して、スルホン（XLIV）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、このような変換は、高温で、アセトニトリル、N，N－ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性有機溶媒中、求核試薬としてナトリウムメチルスルフィネートを使用して達成することができる。例えば、Green Chem．2020、22、322およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XLII）→（XLV）（スキーム9）
j＊またはk＊＝Hの場合、アミン（XLII）を、標準的な文献手順を使用して、スルホンアミド（XLV）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムと組み合わせてメタンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸無水物を使用して、反応を達成することができる。例えば、国際公開第2005／123747号パンフレット、2005年、ChemMedChem 2014、9、614、Eur．J．Med．Chem．2021、211、113053およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XLII）→（XLVI）（スキーム9）
j＊またはk＊＝Hの場合、アミン（XLII）を、標準的な文献手順を使用して、アミド（XLVI）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンと組み合わせて塩化アセチルまたは無水酢酸を使用して、反応を達成することができる。例えば、Bioorg．Med．Chem．Lett．2008、18、6429、Org．Lett．2015、17、2478；国際公開第2006／45498号パンフレット、2006年およびその中の参考文献を参照されたい。
スキーム10
スキーム10：一般式（XLIX～LVI）（式中、X4およびR6は上記の一般式（I）と同じ意味を有し、Rc＊は上記の一般式（I）のようなR5またはR5の保護誘導体である）のキラルN－Boc保護アミンの合成経路。
ステップ（XLVII）→（XLVIII）（スキーム10）
スキーム5および6に示される合成経路および手順に従って調製することができる、または商業的に入手可能である、または文献手順によって調製することができる、Boc保護アミン（XLVII）は、文献手順を使用して、ホウ素化化合物（XLVIII）に変換することができる。このような変換は、ハートウィグ・宮浦ホウ素化として当業者に公知である。例えば、高温で、THFなどの非プロトン性有機溶媒中、ビス（ピナコラト）ジボロンと組み合わせて、4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ジピリジンなどの適切な配位子を有する触媒としてのシクロオクタジエンイリジウムメトキシド二量体（［Ir（cod）（OMe）］2）を使用して、反応を達成することができる。例えば、J．Am．Chem．Soc．2007、129、15343、J．Am．Chem．Soc．2002、124、390、Science 2002、295、305およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XLVIII）→（XLIX）（スキーム10）
ホウ素化化合物（XLVIII）は、文献手順を使用して、塩素化化合物（XLIX）に変換することができる。このような変換は当業者に公知であり、例えば、高温で、メタノールと水の混合物中、過剰の塩化銅（II）を使用して変換を達成することができる。例えば、J．Am．Chem．Soc．2007、129、15343およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（XLVIII）→（L）（スキーム10）
ホウ素化化合物（XLVIII）は、文献手順を使用して、臭素化化合物（L）に変換することができる。このような変換は当業者に公知であり、例えば、高温で、メタノールと水の混合物中、過剰の臭化銅（II）を使用して変換を達成することができる。例えば、J．Am．Chem．Soc．2007、129、15343およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（L）→（LI）（スキーム10）
臭素化化合物（L）は、文献手順を使用して、ホルミル化化合物（LI）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、低温でTHFなどの非プロトン性有機溶媒中、例えばn－ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬を用いたハロゲン－リチウム交換を使用してアリール－リチウム種を生成させ、これをビルスマイヤー試薬（（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド）で捕捉して変換を達成することができる。例えば、J．Organomet．Chem．1988、352、1および／またはOrg．Prep．Proc．Int．2010、42、503およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（LI）→（LII）（スキーム10）
ホルミル化化合物（LI）は、文献手順を使用して、ジフルオロアルキル化化合物（LII）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、このような変換は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、DAST（三フッ化N，N－ジエチルアミノ硫黄）を使用して達成することができる。例えば、J．Org．Chem．1999、64、7048、国際公開第2009／121939号パンフレット、2009年；J．Org．Chem．1975、40、574およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（L）→（LIII）（スキーム10）
臭素化化合物（L）は、文献手順を使用して、フッ素化化合物（LIII）に変換することができる。このような変換は当業者に公知であり、例えば、トルエンまたはシクロヘキサンなどの有機溶媒中、AdBrettPhos（2－（ジ－1－アダマンチルホスフィノ）－3，6－ジメトキシ－2’，4’，6’－トリ－i－プロピル－1，1’－ビフェニル）などのヒンダード電子リッチホスフィン配位子と組み合わせたパラジウム触媒前駆体およびフッ化物源としてのフッ化銀を使用して、この変換を達成することができる。例えば、J．Am．Chem．Soc．2014、136、3792およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（L）→（LIV）（スキーム10）
臭素化化合物（L）は、文献手順を使用して、ヒドロキシル化化合物（LIV）に変換することができる。このような変換は当業者に公知であり、例えば、このような変換は、溶媒としての水中、フェナントロリン配位子と組み合わせた銅触媒および塩基を使用して達成することができる。あるいは、NMPなどの極性非プロトン性溶媒中、tBuBrettPshos（ジ－tert－ブチル（2’，4’，6’－トリイソプロピル－3，6－ジメトキシビフェニル－2－イル）ホスフィン）などのホスフィン配位子と組み合わせた酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒、塩基およびホウ酸を使用することができる。例えば、Org．Lett．2020、22、8470、J．Org．Chem．2013、78、5804、Green Chem．2015、17、3910およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（L）→（LV）（スキーム10）
臭素化化合物（L）は、文献手順を使用して、アミノ化化合物（LV）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、この変換は、高温でジオキサンなどの有機溶媒中、Pd2dba3（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0））などのパラジウム触媒および適切なホスフィン配位子とアンモニアを使用して達成することができる。あるいは、例えば液体アンモニア中ヨウ化銅を使用して、銅触媒変換を実施することができる。例えば、Chem．Eur．J．2009、15、4528、J．Org．Chem．2012、77、7471、Chem．Soc．Rev．2010、39、4130およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（L）→（LVI）（スキーム10）
臭素化化合物（L）は、文献手順を使用して、メチル化化合物（LVI）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、このような変換は、水とジオキサンなどの有機溶媒の混合物中、炭酸カリウムなどの塩基を使用して、（Pd（PPh3）4）などのパラジウム触媒および求核試薬としてTMB（トリメチルボロキシン）を使用することによって達成することができる。あるいは、ニッケル触媒変換を実施することができる。例えば、Tetrahedron Lett．2000、41、6237、Chem．Commun．2017、53、10183およびその中の参考文献を参照されたい。
スキーム11
スキーム11：一般式（LIX）（式中、X4、R6、RnおよびRoは上記の一般式（I）と同じ意味を有する）のキラルN－Boc保護アミンの合成経路。
一般式（XXXI）の化合物は、文献手順に従って、または前のスキームに示される合成経路に従って調製することができる。
ステップ（XXXI）→（LVII）（スキーム11）：
ヨウ化アリール（XXXI）は、文献手順を使用して、チオエーテル（LVII）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、このような変換は、高温で、ジオキサンなどの非プロトン性有機溶媒中、キサントホスとフェニルメタンチオールなどの適切な配位子と組み合わせたトリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（0）などのパラジウム触媒およびDIPEAなどの塩基を使用することによって達成することができる。あるいは、銅触媒作用を使用したこの種の変換も記載されている。例えば、Appl．Organomet．Chem．2013、27、501およびTetrahedron Lett．2006、47、5781およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（LVII）→（LVIII）（スキーム11）
チオエーテル（LVII）は、文献手順を使用して、スルホニルクロリド（LVIII）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、このような変換は、例えば酢酸および水を使用した酸性条件下で、NCSまたはその近縁類似体、例えば1，3－ジクロロ－5，5－ジメチルヒダントインなどの酸化剤を使用することによって達成することができる。スルホニルクロリド（LVIII）は、精製することなく次のステップに使用することができる。例えば、Tetrahedron Lett．2010、51、418およびJ．Org．Chem．1996、61、9289およびその中の参考文献を参照されたい。
ステップ（LVIII）→（LIX）（スキーム11）
スルホニルクロリド（LVIII）は、文献手順を使用して、スルホンアミド（LIX）に変換することができる。このような変換は当業者に公知である。例えば、このような変換は、ジクロロメタンなどの非プロトン性有機溶媒中、DIPEAまたはTEAなどの有機塩基を用いた塩基性条件下で、遊離第一級または第二級アミンを使用することによって達成することができる。例えば、米国特許出願公開第2014／200277号明細書、2014年；Bioorg．Med．Chem．Lett．2006、16、1134、J．Med．Chem．2010、53、1048およびその中の参考文献を参照されたい。
スキーム12
スキーム12：一般式（LXIまたはLXII）（式中、X4、R4およびR6は上記の一般式（I）と同じ意味を有し、Rc＊は上記の一般式（I）のようなR5またはR5の保護誘導体である）のキラルアミンの脱保護のための合成経路。
Boc保護アミン(LX)(それは、スキーム5～11において記載される合成経路に従って調製することができる)は、標準的な文献の手順を使用して、HCl塩(LXI)又は遊離アミン(LXII)に変換することができる。そのような変換は、当業者に周知である。例えば、この変換は、有機溶媒、例えばジオキサンにおける、ジオキサン中の塩酸の溶液を使用して達成することができる。HCl塩(LXI)は、揮発性物質の除去の後に得ることができる。塩基性水性ワークアップは、遊離アミン(LXII)を送達する。代わりに、有機溶媒、例えばジクロロメタンにおけるトリフルオロ酢酸は、脱保護のために使用することができる。例えば、J. Med. Chem. 2016, 59, 9150, Eur. J. Med. Chem. 2018, 145, 413, WO2012/78915, 2012, A1およびその中の参考文献を参照されたい。
一般的方法
一般的手順1：
アルゴン下、基質（1当量）、対応するホスフィンオキシド（1当量）およびEt3N（3．5当量）のMeCN（0．2 M）中溶液に、Pd（PPh3）4（0．15当量）を添加し、混合物を90℃で指示される時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC（塩基性法）によって精製した。
一般的手順2：
6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（1当量）および2，4，6－トリ（プロパン－2－イル）ベンゼン－1－スルホニルクロリド（1．1当量）のDMF（0．2 M）中溶液に、Et3N（2．5当量）およびDMAP（0．15当量）を添加し、混合物をrtで1時間撹拌した。次いで、対応するアミン（1．2当量）を添加し、出発物質の完全な変換が観察されるまで混合物を撹拌した。混合物をDCMおよびH2Oで希釈し、有機相をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、所望の生成物が得られた。
一般的手順3：
Boc保護アミン（1当量）のDCM（0．2 M）中溶液に、TFA（10当量）を添加し、出発物質の完全な変換が観察されるまで混合物をrtで撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
一般的手順4：
tert－ブチル［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［メトキシ（メチル）アミノ］－2－オキソエチル｝－2－フルオロフェニル）エチル］カルバメート（1当量）のTHF（0．1 M）中溶液に、対応するグリニャール試薬（3当量）をrtで添加した。反応混合物を、出発物質の完全な変換が観察されるまでrtで撹拌し、飽和NH4Cl水溶液をゆっくり添加することによってクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
一般的手順5：
アルコール（1当量）のDCM（0．2M）中溶液に、2，6－ルチジンを0℃で添加し、混合物を5分間撹拌した。次いで、TESOTfをゆっくり添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。反応物を、飽和NaHCO3水溶液を添加することによってクエンチし、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
一般的手順6：
ヒドロキシピリミジン誘導体（1当量）およびベンジルアミン（1．1当量）のDMF（0．2 M）中溶液に、PyBOP（1．3当量）および1，8－ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ－7－エン（4当量）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）によって精製して、対応するN－アリール化ベンジルアミンを得た。
一般的手順7：
1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン誘導体（A、1．0当量）のジクロロメタン（約1 ml／μmol A）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．5当量）および無水酢酸（1．1当量）をRTで添加した。混合物をRTで典型的には3時間（分析HPLCによって示される、完全な反応まで）撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。
一般的手順8：
酸誘導体（1．2当量）のDMF（0．25 M）中溶液に、HATU（1．5当量）を添加し、混合物をRTで5分間撹拌した。次いで、その後、アミン誘導体（1当量）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．5当量）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。
一般的手順9：
アミン誘導体（1当量）のDMF（0．15 M）中溶液に、それぞれのイソシアネート（1．1当量）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。
一般的手順10：
アミン誘導体（1当量）のDMF（0．15 M）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（2．5当量）およびそれぞれの塩化アシル（1当量）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。
一般的手順11：
ジフルオロ酢酸（10当量）のジクロロメタン（1 M）中溶液に、トリエチルアミン（15当量）、3－｛［（エチルイミノ）メチレン］アミノ｝－N，N－ジメチルプロパン－1－アミン（2．2当量）、および1－ヒドロキシ－1H－ベンゾトリアゾール水和物（2．2当量）を添加し、混合物をRTで15分間撹拌した。ジクロロメタン（0．1 M）中のそれぞれのアミン（1当量）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。
分析LC－MS
方法1：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
方法2：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm。
方法3：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0～1．7分1～45％B、1．7～1．72分45～99％B、1．72～2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；ELSD。
方法4：
機器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50x2．1mm；溶離液A：水＋0．1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm
方法5：
機器：Waters Acquity UPLC MS SingleQuad；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50x2．1mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0～1．6分1～99％B、1．6～2．0分99％B；流量0．8ml／分；温度：60℃；DADスキャン：210～400nm
分取HPLC
a）自動精製装置：酸性条件
システム： Waters自動精製システム：Pump 2545、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD
カラム： XBrigde C18 5．0μm 100×30mm
溶媒： A＝H2O＋0．1体積％HCOOH（99％）
B＝アセトニトリル
勾配： 0～0．5分5％ B 25mL／分、0．51～5．5分10～100％B 70mL／分、5．51～6．5分100％ B 70mL／分
温度： RT
溶液： 最大250mg／最大2．5mL DMSOまたはDMF
注入： 1×2．5mL
検出： DADスキャン範囲210～400 nm、MS ESI＋、ESI－、スキャン範囲160～1000m／z
b）自動精製装置：塩基性条件
システム： Waters自動精製システム：Pump 2545、Sample Manager 2767、CFO、DAD 2996、ELSD 2424、SQD
カラム： XBrigde C18 5．0μm 100×30mm
溶媒： A＝H2O＋0．2体積％NH3（32％）
B＝アセトニトリル
勾配： 0～0．5分5％ B 25mL／分、0．51～5．5分10～100％B 70mL／分、5．51～6．5分100％ B 70mL／分
温度： RT
溶液： 最大250mg／最大2．5mL DMSOまたはDMF
注入： 1×2．5mL
検出： DADスキャン範囲210～400 nm、MS ESI＋、ESI－、スキャン範囲160～1000m／z
中間体1
（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール－塩化水素（1／1）（5．00 g、17．6 mmol）をジクロロメタン（100 mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。2，6－ジメチルピリジン（14 mL）を添加し、懸濁液を5分間撹拌した。トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（16 ml、70 mmol）を滴加し、混合物を室温に加温させ、16時間撹拌した。0℃で、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、これを濾別した。溶媒を蒸発させて無色油（6．37 g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．65 min；MS（M＋H）＋：m／z＝362
中間体2
6－クロロ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール
5－アミノ－2－クロロピリジン－4－カルボン酸（100 g、579 mmol）およびエタンイミドアミド塩酸塩（164 g、1．74mol）の2－メトキシエタノール（1．2 L）中溶液に、酢酸ナトリウム（143 g、1．74mol）を室温で添加した。反応混合物を130℃で48時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して2－メトキシエタノール約400 mlを除去した。残渣を水に注ぎ入れ、褐色固体を沈殿させた。沈殿を濾過し、オイルポンプによって減圧下で乾燥させて、7－クロロ－2－メチルピリド［4，3－d］ピリミジン－4－オールを褐色固体（16．6 g、69％）として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．64 min；MS（M＋H）＋：m／z＝196
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．384（16．00），2．518（0．89），2．523（0．59），7．928（4．21），7．930（4．17），8．817（3．76），8．819（3．55）．
中間体3
6－ブロモ－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－オール
2－アミノ－5－ブロモピリジン－3－カルボン酸（5．00 g、23．0 mmol）およびエタンイミドアミド－塩化水素（1／1）（7．62 g、80．6 mmol）を2－メトキシエタノール（60 mL）に溶解した。酢酸ナトリウム（6．61 g、80．6 mmol）を添加し、混合物を3日間150℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、氷と水の混合物に注いだ。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。固体を乾燥させて、標記化合物を淡褐色固体（4．60 g、収率83％）として得た。
LC－MS（method 3）：Rt＝0．43 min；MS（M＋H）＋：m／z＝240
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．392（16．00），2．518（0．46），8．554（3．20），8．561（3．45），8．986（3．45），8．993（3．08），12．659（0．48）．
中間体4
メチル2－クロロ－6－メチルピリジン－3－カルボキシレート
2－クロロ－6－メチルピリジン－3－カルボン酸（20．0 g、117 mmol）および炭酸カリウム（43．5 g、315 mmol）をジメチルホルムアミド（200 mL）に溶解した。雰囲気をアルゴンに交換し、ヨウ化メチル（33 ml、520 mmol）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を部分的に蒸発させた。酢酸エチル（200 mL）を添加し、得られた有機相を水で洗浄し、次いで、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、標記化合物を褐色油（21 g、収率97％）として得た。
LC－MS（method 1）：Rt＝0．90 min；MS（M＋H）＋：m／z＝186
1H－NMR（400 MHz，CHLOROFORM－d）δ［ppm］：2．590（10．33），2．884（0．62），2．959（0．69），3．941（16．00），7．157（1．41），7．176（1．48），8．078（2．26），8．098（2．17）．
中間体5
メチル2－（tert－ブチルアミノ）－6－メチルピリジン－3－カルボキシレート
2－（tert－ブチルアミノ）－6－メチルピリジン－3－カルボン酸（7．60 g、36．5 mmol）および炭酸カリウム（13．6 g、98．5 mmol）をアルゴン下、室温でジメチルホルムアミド（95 mL）に溶解した。ヨードメタン（10 ml、160 mmol）を滴加し、混合物を16時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルを添加した。得られた有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶離液としてヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルbiotage（登録商標）フラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製して、標記化合物（1．75 g、収率22％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．55 min；MS（ESIpos）：m／z＝223［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．450（16．00），2．342（6．03），2．518（0．58），3．772（7．79），6．443（0．97），6．464（1．00），7．940（1．22），7．960（1．20），8．007（0．63）．
中間体6
メチル5－ブロモ－2－（tert－ブチルアミノ）－6－メチルピリジン－3－カルボキシレート
メチル2－（tert－ブチルアミノ）－6－メチルピリジン－3－カルボキシレート（20．1 g、90．4 mmol）をアセトニトリル（450 mL）に溶解し、アルゴン下で0℃に冷却した。N－ブロモスクシンイミド（24．1 g、136 mmol）を添加し、混合物を1．5時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、これをジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶離液としてヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルbiotage（登録商標）フラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製して、標記化合物（12．3g、収率45％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．74 min；MS（ESIpos）：m／z＝301［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．440（16．00），2．468（7．06），2．518（0．75），2．523（0．55），3．324（0．46），3．796（8．22），7．957（0．65），8．086（2．37）．
中間体7
トリフルオロ酢酸－メチル2－アミノ－5－ブロモ－6－メチルピリジン－3－カルボキシレート（1／1）
メチル5－ブロモ－2－（tert－ブチルアミノ）－6－メチルピリジン－3－カルボキシレート（12．3 g、40．8 mmol）にトリフルオロ酢酸（120 ml、1．5 mol）を添加し、マイクロ波を使用して混合物を120℃で45分間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて粗固体（15．1 g、収率103％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．10 min；MS（ESIpos）：m／z＝245［M＋H］＋
中間体8
2－アミノ－5－ブロモ－6－メチルピリジン－3－カルボン酸
トリフルオロ酢酸－メチル2－アミノ－5－ブロモ－6－メチルピリジン－3－カルボキシレート（1／1）（15．1 g、純度92％、38．7 mmol）をアルゴン下、室温でメタノール（180 mL）に溶解した。水酸化ナトリウム溶液（150 ml、5重量％、190 mmol）を添加し、得られた懸濁液を16時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、塩酸水溶液（2．5 M）を固体が形成されるまで添加した。pH 4に到達するまで酢酸を添加した。固体を濾別し、水およびエーテルで洗浄し、次いで、真空下70℃で乾燥させて、標記化合物（7．5 g、収率84％）を得た。
LC－MS（method 1）：Rt＝0．67 min；MS（ESIpos）：m／z＝231［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．907（0．20），2．251（0．08），2．412（16．00），2．518（1．53），2．523（1．06），2．570（0．09），3．324（0．67），4．399（0．08），7．291（0．14），8．042（6．41）．
中間体9
6－ブロモ－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－オール
2－メトキシエタノール（30 mL）中の基質2－アミノ－5－ブロモ－6－メチルピリジン－3－カルボン酸（3．50 g、15．1 mmol）、アセトアミジン塩酸塩（6．44 g、68．2 mmol）および酢酸ナトリウム（1．24 g、15．1 mmol）の混合物を135℃で4日間加熱した。さらなる2－メトキシエタノール（30 ml）およびアセトアミジン塩酸塩（1．43 g、15．1 mmol）および酢酸ナトリウム（1．24 g、15．1 mmol）を添加し、140℃でさらに2日間加熱した。さらなる2－メトキシエタノール（20 ml）およびアセトアミジン塩酸塩（2．86 g、30．3 mmol）および酢酸ナトリウム（2．49 g、30．3 mmol）を添加し、140℃でさらに1日加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた懸濁液を濾過した。残渣を水で洗浄し、減圧下65℃で3日間にわたって乾燥させて、標記化合物を淡褐色固体（2．95 g、収率77％）として得た。
LC－MS（method 1）：Rt＝0．70 min；MS（ESIneg）：m／z＝252［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．229（0．08），1．752（0．07），1．899（0．37），2．208（0．08），2．318（0．14），2．322（0．31），2．327（0．42），2．331（0．32），2．336（0．17），2．371（16．00），2．518（4．96），2．522（3．84），2．659（0．25），2．665（0．44），2．669（0．72），2．678（13．68），2．838（0．08），3．239（0．41），8．479（4．79），12．596（0．05）．
中間体10
メチル2－アセトアミド－5－ブロモ－6－（トリフルオロメチル）ピリジン－3－カルボキシレート
メチル2－アミノ－5－ブロモ－6－（トリフルオロメチル）ピリジン－3－カルボキシレート（920 mg、3．08 mmol）のAc2O（61 ml、650 mmol）中溶液に、DMAP（3．76 mg、30．8μmol）を添加し、混合物を100℃で2日間撹拌した。次いで、トルエンをRTで添加し、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を真空下で乾燥させ、さらに精製することなく次のステップに使用した（1．05 g、収率100％）。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．12 min；MS（ESIpos）：m／z＝341［M＋H］＋
中間体11
6－ブロモ－2－メチル－7－（トリフルオロメチル）ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－オール
メチル2－アセトアミド－5－ブロモ－6－（トリフルオロメチル）ピリジン－3－カルボキシレート（1．05 g、3．08 mmol）（1．05 g、3．08 mmol）のNH4OH水溶液（28～30％、93 ml）中溶液をRTで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）による精製後、標記化合物（630 mg、収率66％）を得た。
LC－MS（method 1）：Rt＝0．93 min；MS（ESIpos）：m／z＝308［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．810（0．52），1．850（0．73），1．987（0．66），2．422（16．00），2．518（0．95），2．523（0．66），8．827（2．58），12．878（0．47）．
中間体12
6－ブロモ－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－7－（トリフルオロメチル）ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
6－ブロモ－2－メチル－7－（トリフルオロメチル）ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－オール（250 mg、812μmol）、（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－1－アミン（594 mg、2．92 mmol）およびPyBOP（1．65 g、3．16 mmol）のDMF（6．3 mL）中溶液に、1，8－ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ－7－エン（1．5 ml、9．7 mmol）を添加し、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）による精製後、標記化合物（258mg、収率64％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．51 min；MS（ESIpos）：m／z＝495［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（0．85），1．172（1．60），1．189（0．74），1．562（4．55），1．579（4．46），1．987（3．19），2．323（0．52），2．327（0．73），2．331（0．51），2．406（16．00），2．518（2．67），2．523（1．91），2．605（5．08），2．665（0．53），2．669（0．74），2．673（0．50），4．017（0．63），4．035（0．64），5．687（0．66），5．705（1．02），5．722（0．64），5．759（0．56），7．352（0．57），7．372（1．28），7．391（0．78），7．558（1．39），7．576（1．11），7．754（1．22），7．773（1．09），9．188（1．03），9．206（1．00），9．480（3．55）．
中間体13
6－クロロ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
6－クロロ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（2．87 g、14．7 mmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（29 mL）に懸濁した。2，4，6－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（4．89 g、16．2 mmol）を添加し、引き続いてトリエチルアミン（7．2 ml、51 mmol）を室温で添加した。混合物を1時間撹拌した。（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エタンアミン（6．37 g、17．6 mmol）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよび水に再溶解した。有機相を水（2回）およびブラインで洗浄した。有機相を疎水性濾過を通して乾燥させた。溶媒を蒸発させ、化合物を、シリカゲルおよび溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルを使用するBiotage（登録商標）フラッシュカラムクロマトグラフィーを通して精製して、標記化合物（6．00 g、純度97％、収率74％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．77 min；MS（ESIneg）：m／z＝537［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．382（1．24），0．385（1．24），0．404（5．28），0．424（7．14），0．442（2．59），0．662（7．85），0．672（0．86），0．681（16．00），0．689（0．81），0．701（5．46），1．233（0．41），1．321（4．11），1．329（4．29），1．577（3．02），1．594（3．00），2．332（1．09），2．336（0．51），2．382（10．57），2．518（7．29），2．522（4．80），2．673（1．12），2．678（0．48），5．751（0．46），5．768（0．74），5．786（0．46），7．204（0．43），7．223（1．04），7．242（0．74），7．281（0．48），7．297（0．63），7．622（0．63），8．548（2．57），8．550（2．59），8．835（2．82），8．847（0．79），8．865（0．76）．
中間体14
6－クロロ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2，8－ジメチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
6－クロロ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（1．35 g、2．50 mmol）を、丸フラスコ中でジメチルスルホキシド（20 mL）に溶解した。1，8－ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ－7－エン（750μl、5．0 mmol）を添加し、引き続いてニトロメタン（680μl、13 mmol）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を添加し、相を分離し、有機相を、疎水性濾過を通して乾燥させた。化合物を、溶離液としてヘキサンおよび酢酸エチルを使用するシリカゲルbiotage（登録商標）フラッシュカラムクロマトグラフィーを通して精製して、標記化合物（1．00 g、収率72％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．91 min；MS（ESIpos）：m／z＝553［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．365（1．71），0．384（6．14），0．404（7．75），0．423（3．26），0．651（8．53），0．670（16．00），0．691（6．74），1．293（5．37），1．305（5．88），1．565（3．47），1．582（3．58），2．361（9．67），2．680（8．64），5．720（0．61），5．737（0．95），5．748（1．31），5．755（0．69），7．165（0．54），7．185（1．29），7．204（0．93），7．246（0．70），7．263（0．95），7．278（0．47），7．567（0．54），7．584（0．92），7．599（0．53），8．319（2．76），8．687（1．06），8．704（1．05）．
中間体15
6－ブロモ－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
6－ブロモ－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－オール（2．00 g、8．33 mmol）、（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－1－アミン（2．03 g、10．0 mmol）およびPyBOP（5．64 g、10．8 mmol）のDMF（60 mL）中溶液に、DBU（5．0 ml、33 mmol）を添加し、反応混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィーによる精製およびその後のCH2Cl2／MTBEからの再結晶後に標記化合物（1．37 g、収率39％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．32 min；MS（ESIpos）：m／z＝425［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（1．12），1．171（2．50），1．189（1．28），1．470（1．34），1．487（1．36），1．551（5．16），1．569（5．23），1．986（4．69），2．396（16．00），2．448（1．37），2．518（3．22），2．522（2．12），2．606（5．94），2．673（0．56），4．016（0．99），4．034（0．97），5．695（0．73），5．713（1．12），5．730（0．71），7．350（0．66），7．369（1．45），7．389（0．85），7．551（1．60），7．569（1．29），7．756（1．42），7．775（1．29），9．003（3．41），9．009（3．59），9．198（2．97），9．204（2．69）．
中間体16
6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
6－ブロモ－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－オール（3．89 g、16．2 mmol）、（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（16．1 g、17．8 mmol）およびPyBOP（10．0 g、17．8 mmol）のDMF（120 mL）中溶液に、DBU（9．7 ml、64．8 mmol）を添加し、反応混合物をRTで一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2O（2×）およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（塩基性相、ヘキサン／EtOAc）による精製後に標記化合物（5．55 g、59％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．72 min；MS（ESIpos）：m／z＝583［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．384（1．14），0．387（1．21），0．405（5．21），0．417（0．57），0．425（7．62），0．434（0．56），0．444（2．69），0．663（7．57），0．674（0．88），0．682（16．00），0．691（1．14），0．703（5．64），1．323（3．86），1．332（4．28），1．566（2．95），1．584（2．98），2．367（11．84），2．518（5．24），2．523（3．80），3．321（0．48），5．753（0．44），5．770（0．71），5．788（0．46），7．199（0．41），7．218（1．02），7．238（0．73），7．272（0．40），7．276（0．50），7．293（0．64），7．622（0．62），8．790（0．76），8．808（0．74），8．991（2．74），8．998（2．85），9．199（2．02），9．205（1．92）．
中間体17
1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン（1．00 g、1．71 mmol）およびトリエチルシラン（27μl、170μmol）のジクロロメタン（15 mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（2．0 ml、26 mmol）を室温で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、トルエンを添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）による精製後、標記化合物（815mg、収率100％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．15 min；MS（ESIpos）：m／z＝469［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（1．58），1．171（3．21），1．189（1．98），1．202（6．11），1．226（6．29），1．563（4．70），1．580（4．70），1．986（5．14），2．326（1．01），2．332（0．75），2．368（16．00），2．518（4．79），2．522（3．16），2．669（1．01），2．673（0．75），4．017（1．19），4．034（1．19），5．338（2．24），5．731（0．75），5．748（1．14），5．766（0．70），7．197（0．70），7．216（1．67），7．235（1．05），7．299（0．66），7．303（0．75），7．321（1．05），7．336（0．53），7．340（0．44），7．588（0．62），7．604（1．05），7．620（0．53），8．803（1．23），8．821（1．19），8．995（3．69），9．002（3．65），9．196（3．16），9．202（2．99）．
中間体18
6－ブロモ－2，7－ジメチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
6－ブロモ－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－オール（1．50 g、5．90 mmol）、（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－1－アミン（1．44 g、7．08 mmol）およびPyBOP（3．99 g、7．67 mmol）のDMF（46 mL）中溶液に、1，8－ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ－7－エン（3．5 ml、24 mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）による精製後、標記化合物（1．45g、収率56％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．37 min；MS（ESIpos）：m／z＝441［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．153（3．17），1．171（6．28），1．189（3．01），1．560（5．52），1．578（5．54），1．986（12．05），2．414（14．52），2．518（1．28），2．523（0．82），2．596（6．89），2．706（16．00），3．998（0．85），4．016（2．49），4．034（2．51），4．052（0．83），5．720（0．79），5．738（1．19），5．758（1．89），7．363（0．74），7．383（1．65），7．402（0．97），7．562（1．81），7．580（1．46），7．758（1．63），7．777（1．46），9．192（4．67），9．315（0．41）．
中間体19
6－ブロモ－N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
6－ブロモ－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－オール（500 mg、1．97 mmol）、（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エタン－1－アミン塩化水素（1／1）（511 mg、2．26 mmol）およびPyBOP（1．33 g、2．56 mmol）のN，N－ジメチルホルムアミド（17 mL）中溶液に、1，8－ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ－7－エン（1．2 ml、7．9 mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）による精製後、標記化合物（625mg、収率75％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．24 min；MS（ESIpos）：m／z＝427［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（1．83），1．172（3．84），1．190（1．87），1．579（4．53），1．597（4．51），1．988（6．18），2．337（0．44），2．364（16．00），2．518（4．31），2．523（2．92），2．673（0．93），2．678（0．58），2．691（14．37），3．999（0．46），4．017（1．37），4．035（1．31），4．053（0．42），5．732（0．68），5．750（1．03），5．767（0．68），7．101（1．05），7．237（2．17），7．275（0．72），7．294（1．57），7．313（0．93），7．373（0．91），7．494（0．54），7．511（0．91），7．529（0．44），7．659（0．52），7．678（0．89），7．695（0．46），8．763（0．48），8．778（0．48），9．144（4．57）．
中間体20
6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
6－ブロモ－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－オール（120 mg、472μmol）、（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（196 mg、543μmol）およびPyBOP（320 mg、614μmol）のDMF（4．0 mL）中溶液に、DBU（280μl、1．9 mmol）を添加し、反応混合物をRTで一晩撹拌した。混合物をH2OおよびEtOAcで希釈し、有機相をH2O（2×）およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）による精製後に標記化合物（122mg、43％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．74 min；MS（ESIpos）：m／z＝567［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．388（1．44），0．389（1．44），0．409（5．84），0．429（7．47），0．448（2．94），0．664（8．29），0．683（16．00），0．704（5．90），1．325（5．42），1．331（5．67），1．556（3．40），1．574（3．39），1．987（0．45），2．343（10．70），2．522（1．42），2．684（9．83），5．745（0．54），5．763（0．84），5．781（0．53），7．195（0．49），7．214（1．23），7．233（0．88），7．271（0．61），7．287（0．81），7．591（0．47），7．608（0．79），7．624（0．43），8．711（0．95），8．729（0．91），9．149（3．42）．
中間体21
1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン（400 mg、669μmol）およびトリエチルシラン（11μl、67μmol）のCH2Cl2（5．9 mL）中溶液に、TFA（770μl、10 mmol）をRTで滴加した。混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、トルエンを添加し、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）による精製後、標記化合物（320mg、99％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．19 min；MS（ESIpos）：m／z＝485［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（2．20），1．172（4．73），1．190（2．99），1．202（6．97），1．217（6．94），1．625（4．90），1．643（4．87），1．907（0．47），1．987（6．92），2．327（0．94），2．331（0．65），2．518（4．10），2．523（2．67），2．669（0．98），2．673（0．65），2．761（16．00），3．999（0．58），4．017（1．68），4．035（1．67），4．053（0．53），5．361（0．81），5．838（0．76），5．856（1．17），5．874（0．73），7．261（0．76），7．280（1．82），7．299（1．17），7．358（0．72），7．362（0．81），7．379（1．15），7．395（0．55），7．399（0．48），7．654（0．64），7．671（1．11），7．686（0．58），9．321（4．32）．
中間体22
6－クロロ－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
6－クロロ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（6．00 g、30．7 mmol）および2，4，6－トリ（プロパン－2－イル）ベンゼン－1－スルホニルクロリド（10．2 g、33．7 mmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（60 mL）に溶解した。トリエチルアミン（11 ml）を添加し、引き続いて4－（ジメチルアミノ）ピリジン（562 mg、4．60 mmol）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－1－アミン（7．48 g、36．8 mmol）を添加し、混合物を16時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を添加し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルbiotage（登録商標）フラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製して、標記化合物（9．98g、収率85％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．39 min；MS（ESIneg）：m／z＝379［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（0．44），1．171（0．97），1．189（0．51），1．553（4．57），1．570（4．57），1．986（1．77），2．386（16．00），2．518（1．28），2．523（0．86），2．609（4．97），5．668（0．57），5．685（0．88），5．703（0．57），7．343（0．55），7．362（1．24），7．382（0．72），7．544（1．33），7．561（1．07），7．751（1．18），7．770（1．07），8．525（3．73），8．527（3．64），8．818（3．98），8．820（3．79），8．967（0．86），8．984（0．84）．
中間体23
6－クロロ－N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
6－クロロ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（433mg、2．22mmol）および2，4，6－トリ（プロパン－2－イル）ベンゼン－1－スルホニルクロリド（738mg、2．44mmol）をN，N－ジメチルホルムアミド（4．3mL）に溶解した。トリエチルアミン（770μl）を添加し、引き続いて4－（ジメチルアミノ）ピリジン（40．6 mg、332μmol）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エタン－1－アミン－塩化水素（1／1）（600 mg、2．66 mmol）を添加し、混合物を16時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を添加し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用するシリカゲルbiotage（登録商標）フラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製して、標記化合物（0．57g、収率70％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．25 min；MS（ESIpos）：m／z＝367［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（3．83），1．172（7．69），1．190（3．67），1．598（4．72），1．615（4．75），1．988（12．40），2．397（16．00），2．518（1．81），2．523（1．25），4．000（0．93），4．017（2．87），4．035（2．88），4．053（0．94），5．732（0．71），5．750（1．11），5．759（2．44），5．768（0．70），7．102（1．04），7．238（2．18），7．280（0．73），7．299（1．60），7．318（0．92），7．373（0．94），7．499（0．54），7．516（0．92），7．534（0．44），7．670（0．50），7．687（0．92），7．706（0．45），8．537（3．84），8．539（3．82），8．841（4．23），8．867（1．04），8．885（1．01）．
中間体24
N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
アルゴン下、6－クロロ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（100 mg、185μmol）、ジメチル－λ5－ホスファノン（14．5 mg、185μmol）およびトリエチルアミン（90μl、650μmol；CAS－RN：［121－44－8］）のアセトニトリル（1．3 ml）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（42．9 mg、37．1μmol；CAS－RN：［14221－01－3］）を添加し、混合物を100℃で2日間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物を次のステップに直接使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．59 min；MS（ESIpos）：m／z＝581．6［M＋1］＋
中間体25
N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－6－（ジメチルホスホリル）－2，8－ジメチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
一般的手順1に従って、6－クロロ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2，8－ジメチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（83．0 mg、150μmol）を、アセトニトリル（1．0 mL）中ジメチル－λ5－ホスファノン（11．7 mg、150μmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（27．5 mg、30．0μmol、0．20当量）およびトリエチルアミン（73μl、530μmol）と90℃で20時間反応させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を添加し、相を分離し、有機相を、疎水性濾過を通して乾燥させた。溶媒を蒸発させて淡黄色油を得て、これをさらに精製せず、粗混合物として使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．78 min；MS（ESIpos）：m／z＝595［M＋H］＋
中間体26
（S，E）－N－エチリデン－2－メチルプロパン－2－スルフィンアミド
反応を並行して2つのバッチとして実施した：DCM（1．5 L）中の（S）－2－メチルプロパン－2－スルフィンアミド（200 g、1．65mol）、アセトアルデヒド（500 ml、THF中5 M）およびMgSO4（750 g、6．23mol）の混合物を20℃で28時間撹拌した。2つの反応混合物を合わせ、濾過した。濾過ケークをDCM（1000ml×2）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（PE中3％ EA）によって精製して、（S，E）－N－エチリデン－2－メチルプロパン－2－スルフィンアミド（410 g、収率84．37％）を淡黄色油として得た。
1H NMR（CDCl3 400MHz）8．07（q，1H），2．23（d，2H），1．16（s，9H）
中間体27
（S）－N－（（R）－1－（2－フルオロ－3－ヨードフェニル）エチル）－2－メチルプロパン－2－スルフィンアミド
反応を並行して4つのバッチとして実施した：溶液n－BuLi（320 ml、ヘキサン中2．5 M）に、THF（300 ml）中のN－イソプロピルプロパン－2－アミン（120 ml、849．10 mmol）を－20℃で滴加し、次いで、これを1時間撹拌し、－60℃に冷却した。1－フルオロ－2－ヨードベンゼン（180 g、810．82 mmol）のTHF（300 ml）中溶液を反応物に滴加した。2時間撹拌した後、（S，E）－N－エチリデン－2－メチルプロパン－2－スルフィンアミド（100 g、679．17 mmol）のTHF（300 ml）中溶液をN2下、－60℃で滴加した。混合物を20℃に加温し、16時間撹拌した。各反応溶液を飽和NH4Cl水溶液（3L）に注ぎ入れ、MTBE（800ml×3）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（500 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。4つのバッチを合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（PE：EA＝10：1～1：2）によって3回精製して、所望の生成物（94 g、254．58 mmol）を淡褐色油（約0．04当量の異性体を含有していた）として得た。
1H NMR（CDCl3 400MHz）7．63－7．67（m，1H），7．30－7．33（m，1H），6．86－6．91（m，1H），4．81－4．86（m，1H），3．41（d，1H），1．57（d，2H），1．23（s，9H）
中間体28
（R）－1－（2－フルオロ－3－ヨードフェニル）エタンアミン塩酸塩
（S）－N－［（1R）－1－（2－フルオロ－3－ヨードフェニル）エチル］－2－メチル－プロパン－2－スルフィンアミド（94 g、254．58 mmol）のジオキサン（140 ml）中溶液に、HCl／ジオキサン（4 M、140 ml）を20℃で添加し、次いで、反応物を2時間撹拌した。TLC（PE：EA＝1：1）は、反応が完了したことを示した。混合物にMTBE（300 ml）を添加し、濾過した。濾過ケークをMTBE（50ml×2）で洗浄し、真空中で乾燥させて、（R）－1－（2－フルオロ－3－ヨードフェニル）エタンアミン塩酸塩（67 g、収率87．28％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（DMSO－d6 400 MHz）8．70（s，1H），7．84－7．88（m，1H），7．66－7．69（m，1H），7．08－7．12（m，1H），4．58－4．61（m，1H），1．52（d，3H）
中間体29
（R）－tert－ブチル（1－（2－フルオロ－3－ヨードフェニル）エチル）カルバメート
（R）－1－（2－フルオロ－3－ヨードフェニル）エタンアミン塩酸塩（67 g、222．20 mmol）のH2O（300 ml）およびTHF（300 ml）中溶液に、NaHCO3（70 g、833．27 mmol）を添加し、次いで、Boc2O（52 g、238．26 mmol）を添加し、反応物を25℃で1時間撹拌した。TLC（DCM：MeOH＝10：1）は、反応が完了したことを示した。混合物をMTBE（300 ml×3）で抽出した。合わせた有機溶液をブライン（300 ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をPE（100 ml）で研和し、濾過した。濾過ケークを真空中で乾燥させて、（R）－tert－ブチル（1－（2－フルオロ－3－ヨードフェニル）エチル）カルバメート（75 g、収率92．43％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR（MeOD 400 MHz）7．64－7．68（m，1H），7．31－7．35（m，1H），6．90－6．95（m，1H），4．86－4．94（m，1H），1．51（d，3H），1．25（s，9H）
中間体30
（R）－エチル2－（3－（1－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロアセテート
DMSO（300 ml）中のエチル2－ブロモ－2，2－ジフルオロアセテート（40 ml、311．36 mmol）およびCu（40 g、629．43 mmol）の混合物を20℃で1時間撹拌し、次いで、（R）－tert－ブチル（1－（2－フルオロ－3－ヨードフェニル）エチル）カルバメート（75 g、205．38 mmol）を添加し、反応物を80℃で5時間加熱撹拌した。TLC（PE：EA＝3：1）は、反応が完了したことを示した。反応物を冷却し、MTBE（500ml×4）で直接抽出した。合わせたMTBE溶液を飽和NH4Cl（300 ml×2）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（PE：EA＝20：1～5：1）によって精製して、（R）－エチル2－（3－（1－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロアセテート（45 g、収率60．64％）を淡黄色油として得た。
1H NMR（CDCl3 400 MHz）7．52－7．56（m，1H），7．44－7．48（m，1H），7．20－7．25（m，1H），4．97（br s，3H），4．33－4．39（m，2H），1．51（d，3H），1．19－1．45（m，12H）．
中間体31
tert－ブチル（R）－（1－（3－（1，1－ジフルオロ－2－（メトキシ（メチル）アミノ）－2－オキソエチル）－2－フルオロフェニル）エチル）カルバメート
アルゴン下－15℃で、エチル（3－｛（1R）－1－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）（ジフルオロ）アセテート（16．4 g、45．4 mmol）およびN－メトキシメタンアミン塩化水素（1／1）（6．64 g、68．1 mmol）のテトラヒドロフラン（330 ml）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（12 ml）を添加し、溶液を5分間撹拌した。次いで、2－プロピルマグネシウムクロリド（THF中2 M、110 ml、2．0 M、230 mmol）を滴加し、得られた溶液を－15℃～10℃で1時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、フィルタ乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（13．8 g、収率81％）を得た。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（2．54），1．172（5．05），1．190（2．60），1．274（5．68），1．291（5．71），1．342（16．00），1．987（8．09），2．327（0．45），2．518（1．66），2．523（1．17），2．669（0．46），3．198（8．59），3．223（1．92），3．999（0．58），4．017（1．73），4．035（1．69），4．053（0．53），4．843（0．49），4．862（0．68），4．880（0．45），7．333（0．89），7．353（2．11），7．372（1．30），7．483（0．91），7．500（1．41），7．516（0．65），7．545（0．77），7．562（1．35），7．584（1．27），7．605（0．76）．
中間体32
6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール
5－アミノ－2－ブロモイソニコチン酸（CAS 1242336－80－6、50 g、230 mmol）およびエタンイミドアミド塩酸塩（1：1）（65 g、691 mmol）の2－メトキシエタノール（300 ml）中溶液に、酢酸ナトリウム（57 g、691 mmol）を添加し、160℃で48時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、1時間撹拌した。得られた沈殿を濾別し、真空中で乾燥させて、標記化合物（44 g、収率76％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．48 min；MS（ESIpos）：m／z＝240［M＋H］＋
中間体33
2－アミノ－5－ブロモ－6－メトキシピリジン－3－カルボキサミド
2－アミノ－6－メトキシピリジン－3－カルボキサミド（19．0 g、114 mmol）のDMF（160 ml）中溶液に、NBS（22．3 g、125 mmol）を添加し、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（200 ml）で研和し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、標記化合物（20．0 g、収率64％）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
中間体34
6－ブロモ－7－メトキシ－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－オール
2－アミノ－5－ブロモ－6－メトキシピリジン－3－カルボキサミド（中間体33、52 g、純度90％、211 mmol）およびトリエチルオルトアセテート（165 g、1．02mol）の2－メトキシエタノール（520 ml）中溶液を120℃で2時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、沈殿を2－プロパノールから再結晶して、6－ブロモ－7－メトキシ－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－オールを褐色固体（27．8 g、純度96％、収率49％）として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．54 min；MS（ESIpos）：m／z＝272［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 12．55（br s，1 H），8．45（s，1 H），4．00－4．07（m，3 H），2．52－2．55（m，1 H），2．36（s，3 H）
中間体35
6－ブロモ－7－メトキシ－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
一般的手順6に従って、6－ブロモ－7－メトキシ－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－オール（中間34、900 mg、3．33 mmol）および（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－1－アミン塩化水素（1／1）（879 mg、3．67 mmol）から出発して、標記化合物を得た（1．22 g、収率80％）。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．40 min；MS（ESIpos）：m／z＝455［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．53（d，J＝6．84 Hz，3 H）2．33（s，3 H）2．60（s，3 H）4．00（s，3 H）5．57－5．74（m，1 H）7．27－7．40（m，1 H）7．45－7．60（m，1 H）7．71－7．80（m，1 H）8．58－8．70（m，1 H）9．12（s，1 H）．
中間体36
tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－オキソプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート
一般的手順4に従って、tert－ブチル［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［メトキシ（メチル）アミノ］－2－オキソエチル｝－2－フルオロフェニル）エチル］カルバメート（4．00 g、10．6 mmol）、THF（120 ml）中ブロミド（メチル）マグネシウム（32 ml、1．0 M、32 mmol）を－10℃～0℃で1．5時間反応させた。水性後処理後、標記化合物（3．63 g、定量的）を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．29 min；MS（ESIpos）：m／z＝332［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（0．87），1．172（0．63），1．190（0．40），1．272（6．20），1．289（6．20），1．353（16．00），2．443（8．06），2．518（1．59），2．523（1．09），4．851（0．45），4．869（0．62），4．887（0．42），5．759（0．88），7．356（0．72），7．376（1．65），7．395（1．01），7．533（0．89），7．550（1．41），7．566（0．73），7．569（0．74），7．596（1．11），7．614（1．59），7．633（0．67）．
中間体37
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［（2RS）－1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシプロピル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート
tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－オキソプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート（3．63 g、純度97％、10．6 mmol）のEtOH（42 ml）中溶液に、NaBH4を0℃で少しずつ添加した。混合物をrtで2時間撹拌し、次いで、0℃で飽和NH4Cl水溶液に注ぎ入れた。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によりジアステレオマーの混合物（3．32 g、収率94％）が得られ、これをキラルHPLCによって分離した。
分取法：SFC
機器：Sepiatec：Prep SFC 100；カラム：Chiralpak IG 5μ 250×30mm；溶離液A：CO2；溶離液B：メタノール；イソクラティック：10％B；流量：100ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；UV：210nm
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．16 min；MS（ESIpos）：m／z＝351［M＋NH4 ＋］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．135（3．55），1．147（3．69），1．171（1．70），1．189（1．04），1．277（4．65），1．281（4．31），1．294（4．89），1．361（16．00），1．986（1．18），4．126（0．44），4．147（0．63），4．164（0．64），4．183（0．45），4．909（0．69），5．555（1．07），5．571（1．11），5．588（0．80），5．604（0．72），7．247（0．77），7．266（1．87），7．286（1．30），7．348（1．08），7．364（1．60），7．381（0．74），7．493（0．89），7．509（1．57），7．528（0．85），7．547（0．60），7．565（0．90），7．583（0．56）．
ジアステレオマー1：1．71g
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．10－1．23（m，4 H），1．29（d，4 H），1．36（s，8 H），4．16（td，1 H），4．91（br t，1 H），5．60（br d，1 H），7．27（t，1 H），7．36（t，1 H），7．48－7．61（m，2 H）．
ジアステレオマー2：1．67g
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．15（br d，5 H），1．29（d，4 H），1．36（s，7 H），2．52－2．55（m，1 H），4．10－4．21（m，1 H），4．91（br t，1 H），5．56（d，1 H），7．17－7．30（m，1 H），7．36（t，1 H），7．48－7．59（m，2 H）
中間体38
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（ジアステレオマー1）
一般的手順3に従って、DCM（30 ml）中tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシプロピル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（中間体37、ジアステレオマー1）（1．70 g、5．10 mmol）およびTFA（5．9 ml、76 mmol）により標記化合物（2．07 g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．83 min；MS（ESIpos）：m／z＝234［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．145（11．32），1．161（11．34），1．223（2．34），1．394（1．43），1．409（1．41），1．501（16．00），1．519（15．96），1．734（0．86），2．296（3．25），2．518（3．45），2．523（2．51），4．121（0．61），4．139（0．86），4．159（1．08），4．175（0．89），4．196（0．56），4．669（1．26），4．684（1．63），4．699（1．26），7．160（0．67），7．164（0．59），7．180（0．86），7．230（0．74），7．248（0．76），7．388（2．16），7．408（5．07），7．428（3．08），7．478（0．57），7．522（1．72），7．526（2．00），7．544（2．97），7．559（1．42），7．563（1．33），7．693（1．62），7．710（2．85），7．726（1．45），8．383（4．21）．
中間体39
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（ジアステレオマー2）
一般的手順3に従って、DCM（30 ml）中tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシプロピル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（中間体37、ジアステレオマー2）（1．66 g、4．98 mmol）およびTFA（5．8 ml）により標記化合物（2．03 g）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．82 min；MS（ESIpos）：m／z＝234［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．153（11．70），1．169（11．66），1．223（2．96），1．406（1．47），1．423（1．47），1．491（2．28），1．503（16．00），1．520（15．65），1．734（1．13），2．297（4．13），2．336（0．41），2．518（4．38），2．523（3．26），2．678（0．41），4．132（0．63），4．151（0．96），4．169（1．21），4．188（0．98），4．207（0．59），4．678（1．30），4．695（1．70），4．708（1．36），7．142（0．42），7．162（0．88），7．164（0．80），7．180（1．03），7．185（0．62），7．230（0．91），7．248（0．94），7．391（2．19），7．411（5．20），7．430（3．18），7．484（0．59），7．527（2．00），7．544（3．07），7．560（1．44），7．564（1．36），7．699（1．66），7．716（2．97），7．732（1．51），8．360（4．29）．
中間体40
（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（ジアステレオマー1）
一般的手順5に従って、DCM（25 ml）中（1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（中間体38、1．57 g、3．84 mmol）、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（4．3 ml、19 mmol）、2，6－ルチジン（3．1 ml）により標記化合物（1．17 g、収率88％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．58 min；MS（ESIpos）：m／z＝349［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．362（0．65），0．379（0．91），0．383（0．83），0．400（2．30），0．407（0．91），0．420（2．51），0．427（2．43），0．435（0．77），0．440（1．17），0．447（2．63），0．455（0．72），0．466（1．40），0．484（0．72），0．765（6．97），0．772（0．52），0．776（0．71），0．785（16．00），0．793（0．72），0．804（5．14），0．873（0．60），0．892（1．24），0．913（0．51），1．189（2．09），1．204（2．12），1．248（3．35），1．265（3．31），2．518（0．53），4．241（0．63），4．257（0．62），7．255（0．93），7．274（0．66），7．311（0．43），7．325（0．50），7．329（0．53），7．707（0．51）．
中間体41
（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（ジアステレオマー2）
一般的手順3に従って、DCM（25 mL）中 トリフルオロ酢酸／（1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（1／1）（中間体39、1．53 g、純度85％、3．73 mmol）、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（4．2 ml、19 mmol）、2，6－ルチジン（3．0 ml）により標記化合物（1．14 g、収率87％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．58 min；MS（ESIpos）：m／z＝349［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．306（0．93），0．323（0．90），0．326（1．14），0．343（2．11），0．363（2．20），0．383（1．34），0．402（2．03），0．421（2．25），0．436（0．67），0．440（1．43），0．455（0．72），0．459（1．02），0．478（0．46），0．736（7．05），0．748（0．73），0．756（16．00），0．765（0．69），0．776（5．43），0．873（0．54），0．893（1．13），0．913（0．51），1．222（4．18），1．234（2．60），1．238（3．91），1．962（0．54），2．518（0．61），2．523（0．43），4．280（0．61），4．296（0．63），7．261（0．91），7．280（0．68），7．327（0．50），7．747（0．50）．
中間体42
6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマー1）
一般的手順2に従って、DMF（4．4 ml）中6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（350 mg、1．46 mmol）、（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（中間体40、608 mg、1．75 mmol）、2，4，6－トリ（プロパン－2－イル）ベンゼン－1－スルホニルクロリド（486 mg、1．60 mmol）、トリエチルアミン（510μl）およびDMAP（26．7 mg、219μmol）により、フラッシュカラムクロマトグラフィー後に標記化合物（600 mg、収率72％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．70 min；MS（ESIpos）：m／z＝572［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．244（0．78），0．261（0．83），0．264（0．99），0．282（2．07），0．302（2．20），0．305（0．85），0．322（1．12），0．326（2．11），0．345（2．27），0．364（1．37），0．383（0．88），0．402（0．40），0．639（6．53），0．647（0．50），0．650（0．73），0．658（16．00），0．666（0．70），0．678（5．04），1．172（0．76），1．189（0．41），1．218（1．90），1．234（1．94），1．589（2．23），1．606（2．23），1．987（1．18），2．411（7．93），2．518（0．70），2．523（0．47），5．846（0．52），7．270（0．86），7．289（0．54），7．379（0．49），7．687（0．48），8．658（1．98），8．805（2．35），8．838（0．59），8．857（0．57）．
中間体43
6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマー2）
一般的手順2に従って、DMF（3．7 ml）中（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（中間体41、507 mg、1．46 mmol）、2，4，6－トリ（プロパン－2－イル）ベンゼン－1－スルホニルクロリド（486 mg、1．60 mmol）、トリエチルアミン（510μl）、DMAP（26．7 mg、219μmol）を一晩反応させて、標記化合物（500 mg、収率60％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．72 min；MS（ESIpos）：m／z＝572［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．211（0．97），0．228（0．82），0．230（1．11），0．248（1．98），0．268（1．99），0．288（0．80），0．296（0．62），0．316（1．76），0．336（1．97），0．354（1．32），0．373（1．00），0．392（0．44），0．645（6．51），0．653（0．40），0．656（0．65），0．665（16．00），0．673（0．67），0．684（5．07），1．223（1．89），1．239（1．86），1．594（2．22），1．612（2．22），2．371（7．61），2．518（0．43），5．669（0．54），7．244（0．85），7．263（0．52），7．371（0．48），7．642（0．47），8．689（1．85），8．797（2．10），8．895（0．54），8．912（0．52）．
中間体44
（1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー1）
一般的手順3に従って、DCM（1．4 ml）中6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体42、125 mg、219μmol）およびTFA（250μl）により、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に標記化合物（99．0 mg、収率99％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．14 min；MS（ESIpos）：m／z＝455［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．144（3．59），1．154（1．90），1．161（3．59），1．172（2．26），1．190（1．16），1．578（4．44），1．596（4．37），1．987（4．51），2．399（16．00），2．518（1．66），2．523（1．24），3．320（0．64），4．017（0．96），4．034（0．94），5．563（2．34），5．579（2．28），5．747（0．68），5．758（6．34），5．765（1．06），5．782（0．65），7．230（0．72），7．249（1．65），7．269（0．99），7．363（0．54），7．367（0．61），7．384（0．92），7．400（0．45），7．404（0．41），7．617（0．52），7．634（0．90），7．651（0．45），8．668（3．75），8．670（3．84），8．807（4．39），8．858（1．09），8．875（1．05）．
中間体45
1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー2）
一般的手順3に従って、DCM（5．0ml）中6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体43、490mg、860μmol）およびTFA（990μl）により、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に標記化合物（351mg、収率90％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．11 min；MS（ESIpos）：m／z＝455［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．131（3．39），1．147（3．45），1．154（2．16），1．171（3．70），1．189（1．77），1．582（4．17），1．600（4．21），1．986（5．52），2．377（16．00），2．518（1．96），2．523（1．38），4．016（1．11），4．034（1．08），5．578（2．44），5．594（2．37），5．703（0．65），5．720（1．01），5．738（0．64），5．756（2．12），7．221（0．70），7．240（1．60），7．259（0．96），7．358（0．51），7．362（0．58），7．380（0．88），7．395（0．44），7．599（0．49），7．615（0．86），7．632（0．44），8．666（3．67），8．668（3．68），8．805（4．24），8．875（1．05），8．893（1．00）．
中間体46
（1R）－1－｛3－［2－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－1，1－ジフルオロプロピル］－2－フルオロフェニル｝エタン－1－アミン（ジアステレオマー1）
一般的手順5に従って、DCM（25 ml）中1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（中間体38、1．93 g、純度81％、4．47 mmol）、tert－ブチル（ジメチル）シリルトリフルオロメタンスルホネート（4．1 ml、18 mmol）および2，6－ルチジン（3．6 ml）により、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後に標記化合物（1．04 g、収率67％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．58 min；MS（ESIpos）：m／z＝349［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．225（4．64），0．718（1．04），0．726（16．00），0．733（1．01），1．209（1．33），1．225（1．36），1．260（2．06），1．276（2．02），7．265（0．56），7．284（0．40）．
中間体47
6－ブロモ－N－［（1R）－1－｛3－［2－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－1，1－ジフルオロプロピル］－2－フルオロフェニル｝エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマー1）
一般的手順2に従って、DMF（5．0 ml）中6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（425 mg、1．77 mmol）、（1R）－1－｛3－［2－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－1，1－ジフルオロプロピル］－2－フルオロフェニル｝エタン－1－アミン（中間体46、738 mg、2．12 mmol）、2，4，6－トリ（プロパン－2－イル）ベンゼン－1－スルホニルクロリド（590 mg、1．95 mmol）、Et3N（620μl）、DMAP（32．4 mg、266μmol）により、標記化合物（796 mg、収率79％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．73 min；MS（ESIneg）：m／z＝567［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．319（4．72），0．670（1．01），0．678（16．00），1．285（1．28），1．300（1．25），1．643（1．43），1．659（1．43），2．044（0．75），2．460（5．07），2．575（0．79），2．580（0．56），7．320（0．54），8．714（1．25），8．864（1．44）．
中間体48
（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン
一般的手順5に従って、DCM（140 ml）中1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール塩化水素（1／1）［CAS 2569698－46－8］（6．00 g、21．1 mmol）、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（17 ml、76 mmol）、2，6－ルチジン（17 ml）により、標記化合物（7．29 g、収率95％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．66 min；MS（ESIpos）：m／z＝363［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，CHLOROFORM－d）δ［ppm］：0．641（1．70），0．662（6．54），0．671（0．47），0．673（0．46），0．682（7．49），0．701（2．64），0．958（8．28），0．969（0．74），0．978（16．00），0．986（0．76），0．998（6．12），1．544（4．94），1．560（4．89），1．699（2．91），4．560（1．04），4．577（1．02），7．251（0．47），7．290（0．64），7．407（1．68），7．438（0．48），7．443（0．52），7．460（0．77），7．475（0．42），7．480（0．41），7．632（0．74）．
中間体49
6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
一般的手順2に従って、DMF（25 ml）中6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（2．50 g、10．4 mmol）、（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（中間体48、4．52 g、12．5 mmol）、2，4，6－トリ（プロパン－2－イル）ベンゼン－1－スルホニルクロリド（3．47 g、11．5 mmol）、Et3N（5．1 ml、36 mmol）、DMAP（191 mg、1．56 mmol）により、標記化合物（5．30 g、収率87％）を得た。
LC－MS（Method 1）：Rt＝1．79 min；MS（ESIneg）：m／z＝581，583［M－H］－．
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 8．87（d，1 H），8．80（s，1 H），8．68（s，1 H），7．62（t，1 H），7．20－7．32（m，2 H），5．73－5．80（m，1 H），2．52－2．53（m，1 H），2．33－2．39（m，3 H），1．58（d，3 H），1．33（br d，6 H），1．23（br s，1 H），0．65－0．73（m，9 H），0．38－0．48（m，6 H）．
中間体50
tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチル－2－オキソブチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート
tert－ブチル［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［メトキシ（メチル）アミノ］－2－オキソエチル｝－2－フルオロフェニル）エチル］カルバメート（中間体31、4．34 g、11．5 mmol）のTHF（120 ml）中溶液に、－78℃でtert－ブチルリチウム（15 ml、1．7 M、25 mmol）をゆっくり添加した。混合物を－78℃で1時間撹拌し、－78℃で飽和NH4Cl水溶液を添加することによってクエンチした。混合物をrtで水で希釈し、EtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（1．51 g、収率35％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．51 min；MS（ESIpos）：m／z＝374［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．792（0．90），1．154（0．43），1．172（0．79），1．190（0．44），1．264（16．00），1．279（3．14），1．351（6．23），1．987（0．76），2．518（2．00），2．523（1．36），5．758（1．57），7．358（0．71），7．377（0．45），7．520（0．55），7．581（0．59），7．600（0．77）．
中間体51
tert－ブチル4－エトキシ－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート
4－エトキシ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン［CAS 1042425－93－3］（20．8 g、102 mmol）をCH2Cl2（300 mL）に溶解した。トリエチルアミン（43 ml、310 mmol）を添加し、引き続いてジ－tert－ブチルジカーボネート（26 ml、110 mmol）を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物（30．7 g、定量的）を得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．86 min；MS（ESIpos）：m／z＝264［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．239（1．89），1．257（4．04），1．275（1．87），1．405（16．00），3．977（0．99），3．994（1．01），3．996（1．06），4．014（0．90）．
中間体52
tert－ブチル4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート
tert－ブチル4－エトキシ－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート（中間体51、26．9 g、102 mmol）をTHF（300 mL）に溶解し、0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（82 ml、THF中1．0 M、82 mmol）を滴加した。混合物を0℃で45分間撹拌した。TLC分析は出発物質の完全な消費を示した。半飽和ロッシェル塩水溶液を滴加した。酢酸エチルを添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、有機相を分離した。水相をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2（350mL）に溶解し、0℃に冷却した。過酸化水素（10 ml、純度30％、100 mmol）を滴加した。混合物をRTに加温させ、0．5時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、Na2S2O3溶液（10重量％）をゆっくり添加した。混合物をRTで5分間撹拌した。有機相を分離し、濾過し、溶媒を蒸発させた。標記化合物を、CH2Cl2／EtOH（0％～10％ EtOH）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物が白色固体（21．6g、収率97％）として得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．41（s，9 H）1．63－1．88（m，2 H）2．05－2．27（m，2 H）3．00－3．26（m，2 H）3．78－4．09（m，2 H）6．21－7．59（m，1 H）
中間体53
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［（2RS）－1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－3，3－ジメチルブチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート
tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチル－2－オキソブチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート（中間体50、1．24 g、3．32 mmol）のEtOH（15 ml）中溶液に、NaBH4（159 mg、4．21 mmol）を添加し、混合物をrtで2時間撹拌した。混合物を0℃で飽和NH4Cl 水溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2O4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオマーをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離した。
ジアステレオマー1：411mg（収率33％）
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．37 min；MS（ESIpos）：m／z＝393．6［M＋NH4 ＋］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 7．59（br d，1 H），7．49（t，1 H），7．38（br t，1 H），7．25（t，1 H），5．61（d，1 H），4．86－4．96（m，1 H），3．66－3．77（m，1 H），2．52－2．54（m，1 H），1．37（s，9 H），1．28（d，4 H），0．97－1．23（m，2 H），0．94（s，9 H），0．73－0．87（m，1 H）
ジアステレオマー2：554mg（収率44％）
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．36 min；MS（ESIpos）：m／z＝393．6［M＋NH4 ＋］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 7．45－7．56（m，2 H），7．36（br t，1 H），7．17－7．29（m，1 H），5．53（d，1 H），4．91（br t，1 H），3．66－3．77（m，1 H），1．26－1．38（m，11 H），1．07－1．22（m，2 H），0．96（s，9 H）
中間体54
トリフルオロ酢酸／1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オール（1／1）（ジアステレオマー1）
GP3に従って、DCM（7．0 ml）中tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－3，3－ジメチルブチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（中間体53（ジアステレオマー1）、409 mg、1．09 mmol）およびTFA（1．3 ml、16 mmol）により、標記化合物（626 mg）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．10 min；MS（ESIpos）：m／z＝276［M＋H］＋
中間体55
トリフルオロ酢酸／1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オール（1／1）（ジアステレオマー2）
一般的手順3に従って、DCM（9．0 ml）中tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－3，3－ジメチルブチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（中間体53（ジアステレオマー2）、552mg、1．47mmol）およびTFA（1．7ml、22mmol）により、標記化合物（787mg）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．08 min；MS（ESIpos）：m／z＝276［M＋H］＋
中間体56
（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（ジアステレオマー1）
GP6に従って、DCM（7．0 ml）中1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（中間体54、626 mg、1．09 mmol）、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（1．2 ml、5．4 mmol）および2，6－ルチジン（880μl）により、標記化合物（702 mg）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．78 min；MS（ESIpos）：m／z＝390［M＋H］＋
中間体57
（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（ジアステレオマー2）
一般的手順5に従って、DCM（10ml）中1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（中間体55、787mg、1．47mmol）、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（1．7ml、7．3mmol）および2，6－ルチジン（1．2ml）により、標記化合物（786mg）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．78 min；MS（ESIpos）：m／z＝390［M＋H］＋
中間体58
6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマー1）
一般的手順2に従って、DMF（3．5 ml）中（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（中間体56、702 mg、1．08 mmol）、6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（286 mg、1．19 mmol）、2，4，6－トリ（プロパン－2－イル）ベンゼン－1－スルホニルクロリド（394 mg、1．30 mmol）、Et3N（380μl）、DMAP（19．9 mg、163μmol）により、標記化合物（399 mg、収率60％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．89 min；MS（ESIpos）：m／z＝611［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．382（0．45），0．399（0．83），0．419（2．32），0．434（2．46），0．440（2．56），0．453（2．53），0．459（1．07），0．473（1．14），0．491（0．45），0．814（11．81），0．820（10．17），0．831（1．20），0．839（16．00），0．847（1．16），0．859（5．87），1．154（0．64），1．172（1．37），1．190（0．71），1．583（2．69），1．600（2．66），1．987（2．29），2．331（0．66），2．388（9．60），2．518（2．97），2．523（2．15），2．673（0．65），4．017（0．69），4．035（0．62），4．047（0．55），5．746（0．42），5．763（0．64），5．782（0．40），7．261（0．52），7．280（1．12），7．299（0．66），7．446（0．58），7．676（0．58），8．670（2．35），8．809（2．60），8．847（0．71），8．865（0．69）．
中間体59
6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマー2）
一般的手順2に従って、DMF（5．0ml）中（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（中間体57、786mg、1．47mmol）、6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（388mg、1．62mmol）、2，4，6－トリ（プロパン－2－イル）ベンゼン－1－スルホニルクロリド（534mg、1．76mmol）、Et3N（510μl）、DMAP（26．9mg、220μmol）により、標記化合物（683mg、収率76％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．89 min；MS（ESIpos）：m／z＝611［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．323（0．62），0．342（0．86），0．360（2．06），0．369（0．83），0．380（2．24），0．389（2．16），0．400（1．00），0．409（2．27），0．428（1．19），0．447（0．71），0．795（7．39），0．807（1．10），0．815（16．00），0．824（1．10），0．835（6．59），0．850（11．81），1．154（0．73），1．172（1．60），1．190（0．83），1．591（2．84），1．609（2．81），1．987（2．97），2．361（9．68），2．518（2．34），2．523（1．67），4．017（0．68），4．035（0．96），4．072（0．56），5．630（0．45），5．648（0．69），5．666（0．44），7．237（0．56），7．256（1．21），7．275（0．71），7．432（0．62），7．641（0．61），8．699（2．47），8．802（2．82），8．915（0．73），8．933（0．71）．
中間体60
1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オール（ジアステレオマー1）
一般的手順3に従って、DCM（3．0 ml）中6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体58、197 mg、322μmol）およびTFA（500μl）により、標記化合物（162 mg、定量的）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．35 min；MS（ESIpos）：m／z＝497［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．928（16．00），1．154（1．39），1．172（3．14），1．190（1．63），1．572（3．80），1．590（3．78），1．987（5．39），2．382（0．46），2．411（13．54），2．518（2．04），2．523（1．45），4．017（1．23），4．035（1．23），4．053（0．40），5．537（1．83），5．556（1．82），5．749（0．61），5．759（6．90），5．767（0．94），5．784（0．58），7．219（0．68），7．238（1．51），7．258（0．88），7．383（0．52），7．400（0．83），7．416（0．40），7．605（0．45），7．621（0．80），7．638（0．41），8．681（3．21），8．683（3．31），8．811（3．75），8．850（0．98），8．869（0．96）．
中間体61
1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オール（ジアステレオマー2）
一般的手順3に従って、DCM（5．0 ml）中6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体59、340mg、556μmol）およびTFA（860μl）により、標記化合物（285mg、定量的）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．34 min；MS（ESIpos）：m／z＝497［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．934（10．60），1．154（1．12），1．172（2．25），1．189（1．06），1．583（2．52），1．600（2．50），1．987（3．85），2．084（16．00），2．382（8．95），2．518（0．89），2．523（0．62），4．016（0．79），4．034（0．76），5．570（1．00），5．589（0．99），5．737（0．56），5．759（1．82），7．203（0．46），7．222（1．01），7．241（0．60），7．398（0．55），7．591（0．53），8．672（2．13），8．805（2．45），8．860（0．61），8．878（0．59）．
中間体62
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オントリフルオロ酢酸（1／1）
一般的手順3に従って、DCM（4ml）中tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチル－2－オキソブチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート（中間体50、200 mg、536μmol）、TFA（410μl、5．4 mmol）により、標記化合物（284 mg）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．20 min；MS（ESIpos）：m／z＝274［M＋H］＋
中間体63
1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オン
一般的手順2に従って、DMF（3 ml）中6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（中間体32、141 mg、589μmol）、1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オントリフルオロ酢酸（1／1）（中間体62、284 mg、535μmol）、2，4，6－トリ（プロパン－2－イル）ベンゼン－1－スルホニルクロリド（195 mg、642μmol）、Et3N（220μl、1．6 mmol）、DMAP（13．1 mg、107μmol）およびさらなるDIPEA（370μl、2．1 mmol）により、標記化合物（217 mg、収率74％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝144．00 min；MS（ESIpos）：m／z＝495［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 8．90（d，1 H），8．81（s，1 H），8．66（d，1 H），7．70（t，1 H），7．54（t，1 H），7．30－7．38（m，1 H），5．60－5．72（m，1 H），2．52－2．54（m，2 H），2．33－2．39（m，3 H），1．58（d，3 H），1．15－1．28（m，9 H），0．73（s，1 H）
中間体64
2－｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－1H－イソインドール－1，3（2H）－ジオン
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール塩化水素（1／1）（500 mg、1．76 mmol）、Et3N（980μl、7．0 mmol）およびDMAP（10．8 mg、0．088 mmol）のTHF（50 ml）中溶液に、2－ベンゾフラン－1，3－ジオン（313 mg、2．11 mmol）を添加した。混合物をrtで一晩撹拌し、次いで、一晩70℃に加熱した。次いで、Ac2O（170μl、1．8 mmol）をrtで添加し、混合物を3日間70℃に加熱した。混合物を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（584mg、収率88％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．21 min；MS（ESIpos）：m／z＝378［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．101（7．88），1．151（7．99），1．172（2．27），1．190（1．14），1．786（6．84），1．804（6．76），1．987（3．89），2．518（2．26），2．523（1．58），4．017（0．90），4．035（0．89），5．311（9．06），5．658（0．42），5．677（1．47），5．694（1．44），5．713（0．41），5．759（1．22），7．280（0．84），7．299（2．09），7．319（1．40），7．365（0．86），7．369（0．98），7．386（1．33），7．402（0．61），7．406（0．57），7．742（0．72），7．759（1．30），7．775（0．66），7．839（1．58），7．848（16．00），7．851（8．12），7．856（1．47）．
中間体65
2－｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－1H－イソインドール－1，3（2H）－ジオン
2－｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］－エチル｝－1H－イソインドール－1，3（2H）－ジオン（中間体64、580 mg、1．54 mmol）のDMF（10 ml）中溶液に、NaH（61．5 mg、純度60％、1．54 mmol）を添加し、混合物をrtで30分間撹拌した。ヨードメタン（190μl、3．1 mmol）を添加し、反応物を1時間撹拌した。さらなるヨードメタン（190μl、3．1 mmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMに溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（443mg、収率74％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．39 min；MS（ESIpos）：m／z＝392［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．151（7．38），1．177（7．28），1．190（0．91），1．784（6．43），1．802（6．39），1．987（1．73），2．074（1．51），2．518（5．25），2．523（3．51），2．678（0．40），3．078（16．00），4．017（0．41），5．673（1．28），5．691（1．25），5．759（2．25），7．283（0．72），7．303（1．86），7．322（1．29），7．357（0．80），7．362（0．95），7．379（1．20），7．395（0．55），7．399（0．50），7．747（0．61），7．764（1．13），7．780（0．58），7．838（1．39），7．847（13．01），7．849（12．83），7．851（7．10），7．857（1．46）．
中間体66
（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エタン－1－アミン
2－｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－1H－イソインドール－1，3（2H）－ジオン（中間体65、440 mg、1．12 mmol）のEtOH（5．5 ml）およびTHF（5．5 ml）中溶液に、ヒドラジン水和物（550μl、11 mmol）を添加し、混合物をrtで一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、残渣をEtOH／DCMで洗浄した。残渣をDCM／H2Oに溶解し、有機相を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮濾液と合わせた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（270mg、収率92％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．10 min；MS（ESIpos）：m／z＝262［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．225（15．13），1．240（15．59），2．332（0．42），2．518（1．96），2．523（1．37），2．673（0．41），3．185（16．00），4．242（0．44），4．258（1．39），4．275（1．37），4．291（0．43），7．214（0．53），7．233（1．74），7．251（2．39），7．255（2．00），7．265（1．15），7．270（1．36），7．285（0．55），7．290（0．42），7．688（0．53），7．694（0．62），7．705（1．02），7．711（1．05），7．723（0．56），7．728（0．56）．
中間体67
6－ブロモ－N－｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
一般的手順2に従って、DMF（3．0 ml）中6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（中間体32、205 mg、854μmol）、（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エタン－1－アミン（中間体66、268 mg、1．02 mmol）、2，4，6－トリ（プロパン－2－イル）ベンゼン－1－スルホニルクロリド（284 mg、939μmol）、Et3N（360μl、2．6 mmol）、DMAP（20．9 mg、171μmol）により、標記化合物（285 mg、収率69％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．39 min；MS（ESIpos）：m／z＝483［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．171（0．71），1．247（5．99），1．255（6．17），1．572（4．29），1．589（4．32），1．987（0．99），2．332（0．46），2．370（16．00），2．518（2．44），2．523（1．71），2．673（0．47），3．174（12．80），3．349（0．96），5．704（0．65），5．722（1．03），5．740（0．65），7．202（0．60），7．221（1．45），7．240（0．97），7．291（0．58），7．295（0．68），7．312（0．91），7．328（0．44），7．590（0．50），7．606（0．87），7．622（0．45），8．678（3．74），8．805（4．39），8．877（1．04），8．895（1．00）．
中間体68
（1R）－1－［3－（2－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エタン－1－アミン
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール塩化水素（1／1）（2．00 g、7．05 mmol）をCH2Cl2（40 mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。ルチジン（5．7 ml）を添加し、得られた混合物を5分間撹拌した。tert－ブチル（ジメチル）シリルトリフルオロメタンスルホネート（6．5 ml、28 mmol）を滴加し、混合物を一晩RTにゆっくり加温させた。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を10分間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させた。溶媒を高温で蒸発させた。トルエンを添加し、溶媒を再び蒸発させた。標記化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（2．07 g、収率81％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．65 min；MS（ESIpos）：m／z＝363［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．013（0．48），0．766（1．23），0．773（16．00），0．780（0．95），0．839（1．21），1．222（2．07），1．238（2．05），1．316（3．78），2．518（0．79），2．523（0．53），7．229（0．50），7．248（0．42）．
中間体69
6－ブロモ－N－｛（1R）－1－［3－（2－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（中間体32、200 mg、833μmol）および（1R）－1－［3－（2－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エタン－1－アミン（中間体68、452 mg、1．25 mmol）をDMF（6．4 mL）に溶解した。PyBop（564 mg、1．08 mmol）を添加し、引き続いてDBU（500μl、3．3 mmol）を添加し、得られた混合物をRTで1晩撹拌した。酢酸エチルを添加した。有機相を水（2回）およびブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させた。標記化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（330mg、収率68％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．79 min；MS（ESIpos）：m／z＝586［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．804（1．02），0．811（16．00），0．819（0．90），1．249（0．87），1．267（1．83），1．285（0．89），1．434（2．40），1．668（1．48），1．685（1．48），2．083（3．06），2．455（5．25），2．614（0．63），2．618（0．44），4．112（0．67），4．130（0．65），7．310（0．51），8．771（1．25），8．773（1．27），8．897（1．48）．
中間体70
1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
6－ブロモ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体69、400mg、685μmol）をRTでCH2Cl2（6mL）に溶解した。トリエチルシラン（11μl、69μmol）を添加し、引き続いてトリフルオロ酢酸（790μl、10 mmol）を滴加した。得られた混合物をRTで一晩撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させた。標記化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（340mg、収率106％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．21 min；MS（ESIpos）：m／z＝471［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．201（9．34），1．221（9．52），1．599（6．66），1．616（6．61），2．442（16．00），2．518（6．01），2．523（3．93），3．165（6．91），4．016（0．42），4．035（0．41），5．759（8．13），5．770（1．06），5．788（1．58），5．806（1．01），7．228（1．02），7．247（2．42），7．266（1．56），7．331（1．09），7．348（1．57），7．363（0．73），7．614（0．88），7．631（1．55），7．646（0．78），8．744（4．93），8．845（6．52）．
中間体71
6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール
6－クロロ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（中間体32、5．00 g、25．6 mmol）およびテトラキス（4．68 g、5．11 mmol）をアセトニトリル（130 mL）に溶解した。トリエチルアミン（12 ml、89 mmol）を添加し、引き続いてジメチル－λ5－ホスファノン（2．00 g、25．6 mmol）を添加した。混合物を48時間90℃に加熱した。形成された固体を濾過によって回収し、MTBEで洗浄して、標記化合物を淡灰色固体（6．68 g、純度82％、収率90％）として得た。
LC－MS（Method 1）：Rt＝0．50 min；MS（ESIpos）：m／z＝238［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．103（3．14），1．675（15．74），1．708（16．00），2．075（0．76），2．426（14．14），2．518（2．02），2．523（1．48），3．073（1．07），8．385（1．83），8．388（1．88），8．400（1．88），8．402（1．79），9．108（3．17）．
中間体72
tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－オキソブチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート
tert－ブチル［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［メトキシ（メチル）アミノ］－2－オキソエチル｝－2－フルオロフェニル）エチル］カルバメート（中間体31、501 mg、1．33 mmol）を、窒素雰囲気下、RTでTHF（15 mL）に溶解した。エチルマグネシウムブロミド溶液（1．2 ml、3．2 M、4．0 mmol）をゆっくり添加し、混合物をRTで3時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物を黄色油（440 mg、収率96％）として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．34 min；MS（ESIpos）：m／z＝363［M＋NH4］＋
中間体74
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［（2RS）－1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシブチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（ジアステレオマーの混合物）
tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－オキソブチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート（2．76g、7．99mmol）をエタノール（31mL）に溶解した。雰囲気をアルゴンに交換し、混合物を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（453 mg、12．0 mmol）を少しずつ添加した。混合物をRTに加温させた。混合物を半飽和NH4Cl水溶液に添加した。そしてRTで1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて無色油を得た。標記化合物をHPLC分離によって精製して、無色油（1．09 g、収率39％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．24 min；MS（ESIpos）：m／z＝365［M＋NH4］＋
中間体72の2つのジアステレオマーをキラルHPLCによって分離した。
分析法：
機器：Agilent：1260、Aurora SFC－Modul；カラム：Chiralpak IG 3μ 100x4．6mm；溶離液A：CO2；溶離液B：メタノール＋0．2体積％アンモニア水（32％）；イソクラティック：7％B；勾配：なし；流量4ml／分；温度：37．5℃；BPR：100bar；UV：262nm
分取法：SFC
機器：Sepiatec：Prep SFC 100；カラム：Chiralpak IG 5μ 250×30mm；溶離液A：CO2；溶離液B：メタノール；イソクラティック：7％B；勾配：なし；流量：100ml／分；温度：40℃；BPR：150bar；UV：262nm
中間体73
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシブチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（ジアステレオマー1）
中間体72のジアステレオマー1：
Rt（分析法）＝0．80分
中間体75
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシブチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（ジアステレオマー2）
中間体72のジアステレオマー2：
Rt（分析法）＝1．17分
中間体76
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロブタン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（ジアステレオマー1）
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシブチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（中間体74、549 mg、1．58 mmol）をRTでCH2Cl2（5 mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（2．0 ml、26 mmol）を添加し、混合物をRTで3時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて無色油（615 mg）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．90 min；MS（ESIpos）：m／z＝248［M＋H］＋
中間体77
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロブタン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（ジアステレオマー2）
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシブチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（中間体75、692mg、1．99mmol）をCH2Cl2（5 mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（2．0 ml、26 mmol）を添加し、混合物をRTで3時間撹拌した。トルエンを混合物に添加し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色油（859 mg）として得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．88 min；MS（ESIpos）：m／z＝248［M＋H］＋
中間体78
（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（ジアステレオマー1）
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロブタン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（中間体76、615 mg、1．70 mmol）をCH2Cl2（7．6 mL）に溶解し、2，6－ルチジン（1．4 mL）を添加した。混合物をRTで10分間撹拌した。トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（2．25 g、8．51 mmol）を滴加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、RTで6時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加した。相を分離し、有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、溶媒を再び蒸発させた。このステップを繰り返した。標記化合物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（9／1～0／10）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物が淡黄色油（387mg、収率63％）として得られた。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．66 min；MS（ESIpos）：m／z＝362．5［M＋H］＋
中間体79
（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（ジアステレオマー2）
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロブタン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（中間体77、859mg、2．38mmol）をCH2Cl2（11mL）に溶解した。2，6－ルチジン（1．9 mL）を添加した。トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（3．14g、11．9mmol）を滴加し、混合物を窒素雰囲気下、RTで6時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、混合物を10分間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させた。溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させた。このステップを再び繰り返した。標記化合物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（9／1～0／10）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物が淡黄色油（466mg、収率54％）として得られた。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．63 min；MS（ESIpos）：m／z＝362．9［M＋H］＋
中間体80
tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－オキソヘキシル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート
n－ブチルリチウム（1．6 ml、2．5 M、4．0 mmol）をアルゴン下でTHF（4 mL）に希釈し、－78℃に冷却し、15分間撹拌した。tert－ブチル［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［メトキシ（メチル）アミノ］－2－オキソエチル｝－2－フルオロフェニル）エチル］カルバメート（中間体31、500mg、1．33 mmol）を、THF（4mL）に溶解し、この溶液に添加した。混合物を－78℃で1時間撹拌し、次いで、一晩RTにゆっくり加温させた。飽和NH4Cl水溶液を滴加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。標記化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物が得られた（300mg、収率60％）。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．72 min；MS（ESIpos）：m／z＝490［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．818（5．29），0．836（13．01），0．854（6．33），1．154（0．98），1．212（0．67），1．230（1．83），1．248（2．89），1．253（1．78），1．265（8．18），1．282（7．11），1．305（0．92），1．349（16．00），1．488（0．69），1．505（1．88），1．525（2．29），1．543（1．66），1．560（0．50），2．073（0．65），2．327（0．63），2．331（0．45），2．518（2．99），2．523（1．95），2．669（0．63），2．673（0．45），2．784（1．93），2．801（3．60），2．819（1．77），4．841（0．51），4．859（0．69），4．876（0．47），7．355（0．79），7．374（1．80），7．394（1．12），7．534（0．96），7．551（1．56），7．571（1．07），7．578（0．95），7．595（1．42），7．610（1．61），7．628（0．74）．
中間体81
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［（2RS）－1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルヘキシル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（ジアステレオマーの混合物）
アルゴン雰囲気下、tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－オキソヘキシル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート（中間体80、297 mg、795μmol）をTHF（12 mL）に溶解し、0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド溶液（700μl、3．4 M、2．4 mmol）を滴加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、一晩RTにゆっくり加温させた。混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液をゆっくり添加した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。標記化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物が得られた（278mg、収率90％）。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．40 min；MS（ESIpos）：m／z＝407［M＋H］＋NH3＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．834（1．53），0．841（1．59），0．852（4．39），0．859（2．93），0．869（2．28），0．876（1．42），1．116（3．42），1．132（3．59），1．154（0．68），1．172（1．35），1．190（1．01），1．232（1．31），1．250（1．90），1．267（5．23），1．284（4．60），1．359（16．00），1．421（0．51），1．461（0．92），1．482（0．74），1．987（1．03），2．518（2．06），2．523（1．39），4．879（0．48），4．897（0．65），4．915（0．44），5．176（3．63），5．185（2．26），5．758（5．62），7．220（0．60），7．239（1．59），7．258（1．29），7．284（0．93），7．299（1．19），7．316（0．51），7．465（0．69），7．480（1．21），7．497（0．65），7．528（0．50），7．538（0．62），7．547（0．60），7．558（0．52）．
中間体82
トリフルオロ酢酸／（2RS）－1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルヘキサン－2－オール（1／1）（ジアステレオマーの混合物）
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［（2RS）－1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルヘキシル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（50．0 mg、128μmol）を、アルゴン雰囲気下、RTでCH2Cl2（1 mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（99μl、1．3 mmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させた。トルエンを再び添加し、溶媒を蒸発させて、標記化合物（64．0 mg）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．14 min；MS（ESIpos）：m／z＝290［M＋H］＋
中間体83
tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－3－メチル－2－オキソブチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート
一般的手順4に従って、tert－ブチル［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［メトキシ（メチル）アミノ］－2－オキソエチル｝－2－フルオロフェニル）エチル］カルバメート（中間体31、2．76 g、7．34 mmol）およびクロリド（プロパン－2－イル）マグネシウム（11 ml、2．0 M、22 mmol）を5時間反応させて、標記化合物（773 mg、収率29％）を油として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．38 min；MS（ESIneg）：m／z＝358．5（M－H）－．
1H NMR（400 MHz，CHLOROFORM－d）δ ppm 1．14－1．63（m，22 H），3．20－3．38（m，1 H），4．81－5．07（m，2 H），7．18－7．25（m，1 H），7．39－7．47（m，1 H），7．48－7．57（m，1 H）．
中間体84
トリフルオロ酢酸／1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3－メチルブタン－2－オン（1／1）
一般的手順3に従って、tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－3－メチル－2－オキソブチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート（中間体83、288 mg、801μmol）およびTFA（620μl、8．0 mmol）により、標記化合物を油（312 mg、定量的）として得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．17 min；MS（ESIpos）：m／z＝260．4［M＋H］＋．
中間体85
1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－3－メチルブタン－2－オン
一般的手順2に従って、DMF（3．0 ml）中6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（204 mg、852μmol）、トリフルオロ酢酸／1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3－メチルブタン－2－オン（1／1）（289 mg、774μmol）、2，4，6－トリ（プロパン－2－イル）ベンゼン－1－スルホニルクロリド（281 mg、929μmol）、DMAP（18．9 mg、155μmol）およびさらなるDIPEA（540μl、3．1 mmol）により、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）による精製後に標記化合物（259．0 mg、63％）を白色固体として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．38 min；MS（ESIpos）：m／z＝481．5，483．4［M＋H］＋
中間体86
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－3－メチルブチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（ジアステレオマー1）
tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－3－メチル－2－オキソブチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート（中間体85、5．96 g、16．6 mmol）をエタノール（65 mL）に溶解した。雰囲気をアルゴンに交換し、混合物を0℃に冷却した。NaBH4（942 mg、24．9 mmol）を少しずつ添加した。混合物をRTに加温させた。混合物を半飽和NH4Cl水溶液に添加し、RTで1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて無色油を得た。標記化合物をHPLC分離によって精製して、無色油（3．37g、収率56％）を得た。
2つのジアステレオマーをキラルHPLCによって分離した。ジアステレオマー1を第1の溶出異性体として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．28 min；MS（ESIpos）：m／z＝379．6［M＋NH4］＋
中間体87
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－3－メチルブチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（ジアステレオマー2）
中間体86の2つのジアステレオマーを分離した後、ジアステレオマー2を第2の溶出異性体として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．26 min；MS（ESIpos）：m／z＝379．6［M＋NH4］＋
中間体88
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3－メチルブタン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（ジアステレオマー1）
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－3－メチルブチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（中間体86、286 mg、791μmol）をRTでCH2Cl2（5 mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（2．0 ml、26 mmol）を添加し、混合物をRTで3時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色油（295 mg、収率99％）として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．01 min；MS（ESIpos）：m／z＝262．6［M＋H］＋
中間体89
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3－メチルブタン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（ジアステレオマー2）
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－3－メチルブチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（中間体87、297mg、822μmol）をRTでCH2Cl2（5 mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（2．0 ml、26 mmol）を添加し、混合物を3時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて無色油（339mg）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．99 min；MS（ESIpos）：m／z＝262．6［M＋H］＋
中間体90
（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－3－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（ジアステレオマー1）
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3－メチルブタン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（中間体88、295 mg、786μmol）をCH2Cl2（3．5 mL）に溶解し、2，6－ルチジン（0．64 mL）を添加した。混合物をRTで10分間撹拌した。トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（1．04g、3．93mmol）を滴加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、RTで6時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加した。相を分離し、有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、溶媒を再び蒸発させた。このステップを繰り返した。標記化合物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（9／1～0／10）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物が淡黄色油（197mg、収率67％）として得られた。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．73 min；MS（ESIpos）：m／z＝376．9［M＋H］＋
中間体91
（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－3－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］ブチル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（ジアステレオマー2）
1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3－メチルブタン－2－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（中間体89、339 mg、903μmol）をCH2Cl2（4 mL）に溶解し、ルチジン（0．74 mL）を添加した。混合物をRTで10分間撹拌した。トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（1．19g、4．52mmol）を滴加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、RTで6時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加した。相を分離し、有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。トルエンを添加し、溶媒を再び蒸発させた。このステップを繰り返した。標記化合物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（9／1～0／10）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物が淡黄色油（201mg、収率59％）として得られた。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．72 min；MS（ESIpos）：m／z＝376．8［M＋H］＋
中間体92
tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－オキソヘキシル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート
tert－ブチル［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－［メトキシ（メチル）アミノ］－2－オキソエチル｝－2－フルオロフェニル）エチル］カルバメート（500 mg、1．33 mmol）のTHF（8．0 ml）中溶液に、－78℃でブチルリチウム（1．6 ml、2．5 M、4．0 mmol）を滴加した。反応物を－78℃で1時間撹拌し、一晩RTに加温させた。反応物を塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（300 mg、純度95％、収率60％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．72 min；MS（ESIpos）：m／z＝490［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．818（5．29），0．836（13．01），0．854（6．33），1．154（0．98），1．212（0．67），1．230（1．83），1．248（2．89），1．253（1．78），1．265（8．18），1．282（7．11），1．305（0．92），1．349（16．00），1．488（0．69），1．505（1．88），1．525（2．29），1．543（1．66），1．560（0．50），2．073（0．65），2．327（0．63），2．331（0．45），2．518（2．99），2．523（1．95），2．669（0．63），2．673（0．45），2．784（1．93），2．801（3．60），2．819（1．77），4．841（0．51），4．859（0．69），4．876（0．47），7．355（0．79），7．374（1．80），7．394（1．12），7．534（0．96），7．551（1．56），7．571（1．07），7．578（0．95），7．595（1．42），7．610（1．61），7．628（0．74）．
中間体93
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［（2RS）－1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルヘキシル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（ジアステレオマーの混合物）
tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－オキソヘキシル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート（中間体92、297 mg、795μmol）のTHF（8．0 ml）中溶液に、0℃でブロミド（メチル）マグネシウム（700μl、3．4 M、2．4 mmol）を滴加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、一晩RTに加温させた。反応物を再び0℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（300 mg、純度95％、収率60％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．40 min；MS（ESIpos）：m／z＝407［M＋H］＋NH3＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．834（1．53），0．841（1．59），0．852（4．39），0．859（2．93），0．869（2．28），0．876（1．42），1．116（3．42），1．132（3．59），1．154（0．68），1．172（1．35），1．190（1．01），1．232（1．31），1．250（1．90），1．267（5．23），1．284（4．60），1．359（16．00），1．421（0．51），1．461（0．92），1．482（0．74），1．987（1．03），2．518（2．06），2．523（1．39），4．879（0．48），4．897（0．65），4．915（0．44），5．176（3．63），5．185（2．26），5．758（5．62），7．220（0．60），7．239（1．59），7．258（1．29），7．284（0．93），7．299（1．19），7．316（0．51），7．465（0．69），7．480（1．21），7．497（0．65），7．528（0．50），7．538（0．62），7．547（0．60），7．558（0．52）．
中間体94
（2RS）－1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルヘキサン－2－オールのトリフルオロ酢酸塩（1／1）（ジアステレオマーの混合物）
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［（2 RS）－1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルヘキシル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（中間体93、50．0 mg、128μmol）のジクロロメタン（1．0 ml）中溶液に、トリフルオロ酢酸（99μl、1．3 mmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、混合物にトルエンを2回添加し、混合物を濃縮した。粗生成物を使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．14 min；MS（ESIpos）：m／z＝290［M＋H］＋
中間体95
6－ブロモ－2－メチル－N－｛（1RS）－1－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－4－イル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ラセミ体）
一般的方法1を使用して、（1RS）－1－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－4－イル］エタン－1－アミン（310 mg、1．63 mmol）および6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（中間体32、587 mg、2．45 mmol）から出発して、標記化合物469 mg（純度95％、収率66％）を得た。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．151（0．63），1．169（1．23），1．187（0．59），1．609（5．87），1．627（5．96），1．985（2．66），2．381（16．00），2．518（1．00），2．522（0．67），4．014（0．55），4．032（0．54），5．556（0．67），5．574（1．04），5．591（0．68），7．747（1．29），7．760（1．33），7．984（2．58），8．622（3．74），8．692（2．07），8．704（1．99），8．819（3．71），8．889（1．04），8．906（1．02）．
中間体96
6－ブロモ－2－メチル－N－｛（1S＊）－1－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－4－イル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（エナンチオマー1）
中間体95のエナンチオマーをキラルHPLCによって分離した：
分析法：
機器：Thermo Fisher UltiMate 3000；カラム：YMC Cellulose SC 3μ、100×4．6；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％
ジエチルアミン；溶離液B：エタノール；イソクラティック：80％ A＋20％ B；流量：1．4 ml／分；温度：25℃；UV：280 nm
分取法：
機器：PrepCon Labomatic HPLC－2；カラム：YMC Cellulose SC 10μ、250×50；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％
ジエチルアミン；溶離液B：エタノール；イソクラティック：80％ A＋20％ B；流量：90 ml／分；温度：25℃；UV：280 nm
Rt（分析法）エナンチオマー1：1．66分
中間体97
6－ブロモ－2－メチル－N－｛（1R＊）－1－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－4－イル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（エナンチオマー2）
中間体95のエナンチオマーをキラルHPLCによって分離した：
分析法：
機器：Thermo Fisher UltiMate 3000；カラム：YMC Cellulose SC 3μ、100 x 4．6；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％
ジエチルアミン；溶離液B：エタノール；イソクラティック：80％ A＋20％ B；流量：1．4 ml／分；温度：25℃；UV：280 nm
分取法：
機器：PrepCon Labomatic HPLC－2；カラム：YMC Cellulose SC 10μ、250×50；溶離液A：ヘキサン＋0．1体積％
ジエチルアミン；溶離液B：エタノール；イソクラティック：80％ A＋20％ B；流量：90 ml／分；温度：25℃；UV：280 nm
Rt（分析法）エナンチオマー1：2．59分
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．082（0．49），1．258（0．70），1．609（4．88），1．627（4．92），2．382（16．00），2．518（1．19），2．523（0．83），5．557（0．65），5．575（1．01），5．592（0．65），7．748（1．05），7．761（1．08），7．985（2．13），8．623（3．57），8．692（1．69），8．705（1．63），8．823（4．02），8．889（1．00），8．907（0．97）．
中間体98
8－ブロモ－6－クロロ－2－メチル－4H－ピリド［3，4－d］［1，3］オキサジン－4－オン
3－アミノ－2－ブロモ－6－クロロ－4－ピリジンカルボン酸（CAS 1073182－69－0、67g、純度85％、226．5 mmol）をRTで無水酢酸（700 ml）に添加した。次いで、反応物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を次のステップに直接使用した。
中間体99
8－ブロモ－6－クロロ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール
8－ブロモ－6－クロロ－2－メチル－4H－ピリド［3，4－d］［1，3］オキサジン－4－オン（70 g、純度79％、200．8 mmol）および酢酸アンモニウム（中間体98、61．9 g、802 mmol）の2－メトキシエタノール（700 ml）中溶液を120℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を水に添加し、RTで30分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標記化合物を褐色固体として得て、これを次の反応に直接使用した。
中間体100
6－クロロ－8－［（4－メトキシフェニル）メトキシ］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール
8－ブロモ－6－クロロ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（中間体99、12 g、純度91％、39．7 mmol）および（4－メトキシフェニル）メタノール（11．0 g、79．6 mmol）のジメチルスルホキシド中溶液に、室温で水酸化カリウムを添加した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水に注ぎ入れ、黄色固体を沈殿させた。混合物を濾過して粗固体を得た。固体を石油エーテル／酢酸エチル（1：1）の混合物に添加し、室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、オイルポンプによって減圧下で乾燥させて、6－クロロ－8－［（4－メトキシベンジル）オキシ］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オールを褐色固体として得た。固体をアセトニトリル（70 ml）に添加し、70℃で30分間再結晶した。混合物を濾過し、オイルポンプによって減圧下で乾燥させて、褐色固体（9．10 g、純度90％、収率62％）を得た。
LC－MS（Method 1）：Rt＝1．08 min；MS（ESIneg）：m／z＝330［M－H］－
中間体101
6－クロロ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－8－［（4－メトキシフェニル）メトキシ］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
一般的方法1を使用して、（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エタン－1－アミン（中間体48、783 mg、2．17 mmol）および6－クロロ－8－［（4－メトキシフェニル）メトキシ］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（中間体100、599 mg、1．80 mmol）から出発して、標記化合物を黄色油（590 mg、収率48％）として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．88 min；MS（ESIpos）：m／z＝675．6［M＋H］＋
中間体102
N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－6－（ジメチルホスホリル）－8－［（4－メトキシフェニル）メトキシ］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
6－クロロ－N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－8－［（4－メトキシフェニル）メトキシ］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体101、300 mg、444μmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（77．0 mg、66．6μmol）を添加し、引き続いてアセトニトリル（5 mL）、トリエチルアミン（220μl、1．6 mmol）およびジメチル－λ5－ホスファノン（34．7 mg、444μmol）を添加した。雰囲気をアルゴンに交換し、バイアルを密封し、24時間90℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製して、標記化合物（208 mg、収率65％）を無色油として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．73 min；MS（ESIpos）：m／z＝717．9［M＋H］＋
中間体103
6－ブロモ－2－（トリフルオロメチル）ピリド［3，4－d］ピリミジン－4（3 H）－オン
5－アミノ－2－ブロモピリジン－4－カルボン酸（640 mg、2．95 mmol）およびトリフルオロエタンイミドアミド（583 mg、純度85％、4．42 mmol）の2－メトキシエタノール（9．6 ml）中溶液を130℃（還流）で一晩撹拌した。混合物をRTに冷却し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製して、標記化合物（809 mg、純度99％、収率93％）を褐色固体として得た。
LC－MS（Method 1）：Rt＝0．92 min；MS（ESIpos）：m／z＝296［M＋H］＋
中間体104
6－ブロモ－4－クロロ－2－（トリフルオロメチル）ピリド［3，4－d］ピリミジン
6－ブロモ－2－（トリフルオロメチル）ピリド［3，4－d］ピリミジン－4（3 H）－オン（中間体103、314 mg、1．07 mmol）の1，2－ジクロロエタン（2．9 ml）中懸濁液に、DMF塩化チオニル（230μl、3．2 mmol）3滴を添加し、その後、混合物を100℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製して、標記化合物（311 mg、純度94％、収率88％）を黄色油として得た。
LC－MS（Method 1）：Rt＝1．27 min；MS（ESIpos）：m／z＝310．9［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．518（3．31），2．523（2．19），8．077（0．65），8．079（0．63），8．188（15．97），8．190（16．00），9．030（12．25），9．032（12．35），9．063（0．46），9．065（0．44）．
中間体105
6－ブロモ－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－2－（トリフルオロメチル）ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
その後、6－ブロモ－4－クロロ－2－（トリフルオロメチル）ピリド［3，4－d］ピリミジン（中間体105、208 mg、666μmol）のN，N－ジメチルアセトアミド（2．7 ml）中溶液に、トリエチルアミン（240μl、1．7 mmol）および（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－1－アミン塩化水素（1／1）（168 mg、699μmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。粗混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）に供すして、標記化合物（317 mg、純度99％、収率99％）を暗黄色固体として得た。
LC－MS（Method 1）：Rt＝1．55 min；MS（ESIpos）：m／z＝481［M＋H］＋
中間体106
6－ブロモ－2－（ジフルオロメチル）ピリド［3，4－d］ピリミジン－4（3 H）－オン
中間体103について記載されるように、5－アミノ－2－ブロモピリジン－4－カルボン酸（139 mg、638μmol）およびジフルオロエタンイミドアミド塩化水素（1／1）（100 mg、766から出発して
LC－MS（Method 1）：Rt＝0．78 min；MS（ESIpos）：m／z＝276［M＋H］＋
中間体107
6－ブロモ－4－クロロ－2－（ジフルオロメチル）ピリド［3，4－d］ピリミジン
中間体104について記載されるように、6－ブロモ－2－（ジフルオロメチル）ピリド［3，4－d］ピリミジン－4（3 H）－オン（中間体106、114 mg、413μmol）および塩化チオニル（90μl、1．2 mmol）から出発して、標記
LC－MS（Method 1）：Rt＝1．14 min；MS（ESIpos）：m／z＝296［M＋H］＋
中間体108
6－ブロモ－2－（ジフルオロメチル）－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
6－ブロモ－4－クロロ－2－（ジフルオロメチル）ピリド［3，4－d］ピリミジン（中間体107、113 mg、384μmol）のN，N－ジメチルアセトアミド（1．5 ml）中溶液に、トリエチルアミン（140μl、1000μmol）を添加し、引き続いて（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－1－アミン塩化水素（1／1）（101 mg、422μmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（142 mg、純度94％、収率75％）を白色固体として得た。
LC－MS（Method 1）：Rt＝1．45 min；MS（ESIpos）：m／z＝463［M＋H］＋
中間体109
6－ブロモピリド［3，4－d］ピリミジン－2，4（1H，3H）－ジオン
5－アミノ－2－ブロモピリジン－4－カルボン酸（488 mg、2．25 mmol）および尿素（540 mg、8．99 mmol）の混合物を170℃で一晩撹拌した。次いで、冷却し、水で希釈し、40分間加熱還流した。RTに冷却した後、標記化合物が部分的に沈殿し（214 mg、純度58％、収率23％）、これを濾過によって回収した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製して、標記化合物の別の画分（365 mg、純度82％、収率55％）を得た。
LC－MS（Method 1）：Rt＝0．60 min；MS（ESIneg）：m／z＝240［M－H］－
中間体110
6－ブロモ－2，4－ジクロロピリド［3，4－d］ピリミジン
6－ブロモピリド［3，4－d］ピリミジン－2，4（1H，3H）－ジオン（中間体109、210 mg、868μmol）、三塩化ホスホリル（2．1 ml、23 mmol）およびN，N－ジイソプロピルエチルアミン（760μl、4．3 mmol）の混合物を100℃で一晩撹拌した。混合物に氷酢酸を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製することなく次の反応に使用した。
LC－MS（Method 1）：Rt＝1．17 min；MS（ESIpos）：m／z＝280［M＋H］＋
中間体111
6－ブロモ－2－クロロ－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
6－ブロモ－2，4－ジクロロピリド［3，4－d］ピリミジン（中間体110、120 mg、430μmol）および（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－1－アミン（96．2 mg、473μmol）から出発して、中間体108について記載されるように反応を実施した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）による精製後、標記化合物（120 mg、純度94％、収率59％）が橙色油として得られた。
LC－MS（Method 1）：Rt＝1．49 min；MS（ESIpos）：m／z＝447［M＋H］＋
中間体112
6－クロロ－8－［（4－メトキシフェニル）メトキシ］－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
一般的方法1を使用して、6－クロロ－8－［（4－メトキシフェニル）メトキシ］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（中間体116、1．01 g、3．05 mmol）および（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－1－アミン（744 mg、3．66 mmol）から出発して、標記化合物を
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．53 min；MS（ESIpos）：m／z＝517．6［M＋H］＋
中間体113
tert－ブチル4－｛8－［（4－メトキシフェニル）メトキシ］－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル｝－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート
6－クロロ－8－［（4－メトキシフェニル）メトキシ］－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体112、409 mg、791μmol）およびtert－ブチル4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート（中間体52、208 mg、949μmol）から出発して、中間体102について記載されるように反応を実施して、標記化合物（105 mg、収率19％）を黄色油として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．47 min；MS（ESIpos）：m／z＝701．0［M＋H］＋
中間体117
6－ブロモ－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（中間体32、20 g、83．3 mmol）を使用して、中間体22について記載されるように標記化合物（28．77 g、収率81％）を調製した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．40 min；MS（ESIpos）：m／z＝425，427［M＋H］＋
中間体118
エチル（R）－2－（3－（1－アミノエチル）－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロアセテート塩化水素
（R）－エチル2－（3－（1－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロアセテート（中間体30、4．2 g、11．62 mmol）から出発して、中間体28について記載されるように反応を実施して、標記化合物（2．8 g、純度95％、収率76％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．07 min；MS（ESIpos）：m／z＝262．3［M＋H］＋
中間体130
tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝カルバメート
エチル（3－｛（1R）－1－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）（ジフルオロ）アセテート（15．1 g、41．7 mmol）のテトラヒドロフラン（1．2 ml）中溶液に、テトラヒドリドホウ酸ナトリウム（3．31 g、87．6 mmol）を少しずつ添加し、得られた混合物をRTで一晩撹拌した。溶液が約pH6に達するまで、混合物に塩酸水溶液（1M）を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を精製することなく次の反応に使用した。
1H－NMR（400 MHz，CHLOROFORM－d）δ［ppm］：1．116（0．42），1．133（0．81），1．151（0．43），1．243（0．69），1．249（5．05），1．261（0．77），1．267（10．29），1．285（5．04），1．429（10．00），1．439（8．97），1．451（7．32），1．468（5．81），1．496（0．41），1．861（0．54），2．054（16．00），3．753（0．45），4．065（2．36），4．102（4．56），4．120（3．70），4．138（4．61），4．155（1．17），5．005（0．87），7．179（1．53），7．198（3．18），7．218（1．84），7．405（1．36），7．423（1．95），7．442（0．95），7．454（1．47），7．458（1．30），7．473（2．13），7．490（1．15），7．495（1．00）．
中間体131
2－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オールトリフルオロ酢酸（1／1）
tert－ブチル｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシエチル）－2－フルオロフェニル］－エチル｝カルバメート（中間体130、14．3 g、44．8 mmol）のジクロロメタン（530 ml）中溶液に、トリフルオロ酢酸（52 ml、670 mmol）を添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後、トルエンで希釈し、2回濃縮して、粗標記化合物（17．6 g、純度91％、定量的）を得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．74 min；MS（ESIpos）：m／z＝220［M＋H］＋
中間体132
（1R）－1－［3－（2－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－1，1－ジフルオロエチル）－2－フルオロフェニル］エタン－1－アミン
0℃で、2－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オールトリフルオロ酢酸（1／1）（中間体131、17．6 g、純度91％、48．1 mmol）のジクロロメタン（270 ml）中溶液に、2，6－ジメチルピリジン（39 ml）、引き続いてtert－ブチル（ジメチル）シリルトリフルオロメタンスルホネート（44 ml、190 mmol）を添加し、混合物をRTで3時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（9．09 g、収率60％）を黄色油として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．50 min；MS（ESIpos）：m／z＝335［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，CHLOROFORM－d）δ［ppm］：－0．008（3．80），0．787（0．44），0．791（0．79），0．799（16．00），0．806（0．60），1．414（1．58），1．430（1．56），4．108（0．68），4．111（0．66）．
中間体133
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ（2H2）エチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート
テトラジュウテリオホウ酸ナトリウム（982 mg、23．5 mmol）を使用して、中間体141について記載されるように反応を実施して、標記化合物（2．79 g、収率92％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．26 min；MS（ESIpos）：m／z＝339．4［M＋H2O＋H］＋
中間体134
6－ブロモ－N－［（1R）－1－｛3－［2－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－1，1－ジフルオロ（2H2）エチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
重水素化中間体133から出発して、同位体異性体中間体117について記載されるように、中間体134を2つのステップで調製した。標記化合物が黄色固体（741 mg、収率66％）として得られた。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．67 min；MS（ESIpos）：m／z＝557．5［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm－0．14－－0．07（m，6 H）0．68（s，9 H）1．55－1．64（m，3 H）2．38（s，3 H）5．64－5．80（m，1 H）7．22－7．31（m，1 H）7．36－7．46（m，1 H）7．59－7．72（m，1 H）8．64－8．68（m，1 H）8．79－8．81（m，1 H）8．84－8．90（m，1 H）．
中間体135
1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］（2H3）エタン－1－オン
1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－1－オン（2．50 g、12．4 mmol）の1，4－ジオキサン（19 ml）および酸化重水素（19 ml、1．0 mol）中溶液に、ピロリジン（100μl、1．2 mmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物をメチル－tert－ブチルエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（2．37g、収率93％）を精製することなく次の反応に使用した。
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：2．417（16．00），2．421（15．91），2．518（1．50），2．523（0．98），7．499（1．87），7．519（4．13），7．538（2．36），7．817（4．10），7．837（3．58），7．928（3．82），7．948（3．49）．
中間体136
6－ブロモ－2－メチル－N－［（1S）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］（2H4）エチル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
文献の公知の手順を使用して、重水素化中間体135から出発して、その同位体異性体中間体117について記載されるように標記化合物を調製して、標記化合物（143 mg、収率81％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．39 min；MS（ESIpos）：m／z＝429［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．171（0．66），1．517（0．48），1．986（1．40），2．379（16．00），2．518（1．13），2．523（0．81），2．606（4．93），7．345（0．56），7．364（1．26），7．383（0．73），7．544（1．32），7．561（1．05），7．746（1．18），7．766（1．06），8．649（3．33），8．651（3．52），8．785（3．92），8．787（4．04），8．967（1．85）．
中間体137
tert－ブチル4－（4－ヒドロキシ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート
アセトニトリル（100 ml）中の6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（中間体32、5．00 g、純度95％、19．8 mmol）、tert－ブチル4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート（中間体52、4．34 g、19．8 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（3．62 g、3．96 mmol）およびトリエチルアミン（9．7 ml、69 mmol）の混合物を90℃で22時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、濾過し、濃縮して、標記化合物（7．63 g、純度86％、収率88％）を得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．58 min；MS（ESIpos）：m／z＝379．5［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．438（16．00），2．074（2．99），2．432（5．35），2．518（0．81），2．523（0．53），8．434（0．71），8．436（0．73），8．449（0．72），8．451（0．71），9．128（1．42）．
中間体138
4－（4－ヒドロキシ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン－塩化水素（1／1）
tert－ブチル4－（4－ヒドロキシ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート（中間体137、2．50 g、純度86％、5．68 mmol）の1，4－ジオキサン（15 ml）中溶液に、1，4－ジオキサン中塩化水素（1，4－ジオキサン中4 M、15 ml、85 mmol）を添加し、混合物をRTで22時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をRTでメチル－tert－ブチルエーテル（50 ml）中で撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を回収して、標記化合物（2．34 g、純度90％、定量的）を淡褐色固体として得て、これを精製することなく次の反応に使用した。
LC－MS（Method 1）：Rt＝1．09 min；MS（ESIpos）：m／z＝279．5［M＋H］＋
中間体139
1－アセチル－4－（4－ヒドロキシ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
一般的手順7を使用して、4－（4－ヒドロキシ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン塩化水素（1／1）（中間体138、2．34 g、7．44 mmol）から出発して、標記化合物（3．46 g、純度84％、収率122％）を褐色固体として得て、これを精製することなく次の反応に使用した。
LC－MS（Method 1）：Rt＝0．50 min；MS（ESIneg）：m／z＝319．5［M－H］－
中間体140
6－ブロモ－2，8－ジメチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
DMSO（3．3 ml）中の6－ブロモ－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体117、200 mg、470μmol）の混合物に、1，8－ジアザビシクロ（5．4．0）ウンデカ－7－エン（140μl、940μmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取TLC（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（170 mg、収率82％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．52 min；MS（ESIpos）：m／z＝439［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．543（4．55），1．560（4．58），2．327（0．48），2．385（16．00），2．518（1．89），2．523（1．30），2．605（5．15），2．669（0．52），2．702（11．32），5．651（0．67），5．668（1．04），5．686（0．65），5．758（1．26），7．338（0．58），7．357（1．28），7．377（0．74），7．538（1．38），7．555（1．11），7．736（1．23），7．755（1．10），8．472（3．27），8．857（1．05），8．874（1．00）．
中間体141
2－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロエタン－1－オール
6－ブロモ－N－｛（1R）－1－［3－（2－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－1，1－ジフルオロエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体131、300 mg、540μmol）のジクロロメタン（2．0 ml）中溶液に、トリフルオロ酢酸（620μl、8．1 mmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、混合物をトルエンで希釈し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage（登録商標）Sfar Amino、ヘキサン、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（208 mg、収率87％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．07 min；MS（ESIpos）：m／z＝441［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．153（1．80），1．171（3．55），1．189（1．70），1．586（4．91），1．603（4．85），1．986（6．51），2．332（0．41），2．395（16．00），2．518（2．20），2．523（1．49），3．358（1．84），3．372（0．44），3．888（0．48），3．903（0．53），3．924（0．95），3．939（0．98），3．960（0．48），3．974（0．45），3．998（0．50），4．016（1．48），4．034（1．47），4．052（0．48），5．706（0．66），5．722（1．62），5．727（1．17），5．737（0．77），5．745（1．26），5．756（0．78），5．763（0．75），7．241（0．83），7．261（1．87），7．280（1．08），7．411（0．68），7．428（1．09），7．444（0．53），7．630（0．59），7．648（1．06），7．665（0．53），8．665（4．08），8．805（4．52），8．868（1．23），8．886（1．17）．
中間体142
2－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2，8－ジメチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロエタン－1－オール
2－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロエタン－1－オール（中間体141、200 mg、453μmol）から出発して、中間体140について記載されるように反応を実施した。生成物（208 mg、定量的）を精製することなく次の反応に使用した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．21 min；MS（ESIpos）：m／z＝455［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（0．96），1．171（2．06），1．189（1．00），1．577（4．34），1．594（4．37），1．986（3．33），2．402（16．00），2．518（2．69），2．523（2．11），2．718（11．43），3．359（1．74），3．385（0．49），3．886（0．48），3．901（0．52），3．922（0．94），3．938（1．00），3．957（0．45），3．974（0．45），4．016（0．68），4．034（0．64），5．704（1．16），5．720（3．01），5．736（2．02），5．756（2．21），7．234（0．76），7．254（1．69），7．273（0．98），7．404（0．59），7．422（0．93），7．438（0．47），7．613（0．52），7．630（0．91），7．646（0．46），8．481（3．26），8．756（1．11），8．774（1．06）．
中間体143
2－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート
2－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロエタン－1－オール（中間体141、757 mg、1．72 mmol）のジクロロメタン（8．5 ml）中溶液に、0℃でトリエチルアミン（960μl、6．9 mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（410μl、2．4 mmol）を添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。さらなるトリフルオロメタンスルホン酸無水物（145μl）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタン（60 ml）で希釈し、水で洗浄し、有機相を分離し、分液漏斗を通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）に供して、標記化合物（577 mg、純度80％、収率47％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．43 min；MS（ESIpos）：m／z＝573．5［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（5．16），1．172（10．62），1．189（5．94），1．206（0．47），1．580（0．54），1．597（3．00），1．614（2．64），1．986（16．00），2．370（1．69），2．381（8．60），2．518（1．73），2．523（1．19），3．999（1．27），4．016（3．86），4．034（3．80），4．052（1．21），5．366（0．54），5．404（0．52），5．700（0．44），5．717（0．64），5．735（0．41），7．325（0．52），7．344（1．06），7．364（0．60），7．503（0．67），7．523（0．57），7．731（0．43），7．748（0．57），8．664（2．61），8．809（3．33），8．897（0．61），8．913（0．59）．
中間体144
2－｛（1R）－1－［3－（2－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－1，1－ジフルオロエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－1H－イソインドール－1，3（2H）－ジオン
（1R）－1－［3－（2－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－1，1－ジフルオロエチル）－2－フルオロフェニル］エタン－1－アミン（中間体132、750 mg、2．25 mmol）、トリエチルアミン（940μl、6．7 mmol）および4－（ジメチルアミノ）ピリジン（54 mg、0．45 mmol）のテトラヒドロフラン（50 ml）中溶液に、2－ベンゾフラン－1，3－ジオン（400 mg、2．70 mmol）を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。次いで、無水酢酸（320μl、3．4 mmol）を添加し、撹拌を80℃で一晩続けた。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）に供して、標記化合物（833mg、収率80％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．67 min；MS（ESIpos）：m／z＝464［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：－0．242（4．60），－0．173（4．75），0．587（0．83），0．595（16．00），0．602（0．84），1．791（1．45），1．809（1．44），2．518（0．72），2．523（0．49），4．042（0．40），7．347（0．47），7．842（6．00）．
中間体145
2－｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－1H－イソインドール－1，3（2H）－ジオン
2－｛（1R）－1－［3－（2－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－1，1－ジフルオロエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－1H－イソインドール－1，3（2H）－ジオン（中間体144、830 mg、1．79 mmol）のジクロロメタン（10 ml）中溶液に、トリフルオロ酢酸（2．8 ml）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（2 ml）で希釈し、さらに3時間撹拌した。次いで、混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（472 mg、収率75％）を得た。
LC－MS（Method 1）：Rt＝1．12 min；MS（ESIpos）：m／z＝350［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．791（9．26），1．809（9．13），2．518（2．54），2．523（1．80），3．811（0．72），3．821（0．77），3．847（1．44），3．858（1．45），3．883（0．74），3．893（0．70），5．658（1．80），5．674（1．09），5．693（1．92），5．711（1．85），5．729（0．53），5．758（2．00），7．316（1．30），7．335（2．94），7．355（1．73），7．472（0．96），7．476（1．09），7．493（1．75），7．509（0．84），7．512（0．79），7．792（0．93），7．809（1．71），7．827（1．36），7．829（1．47），7．837（0．79），7．842（2．05），7．851（15．68），7．853（16．00），7．857（6．30），7．862（2．01），7．866（0．76），7．872（0．45），7．875（0．63），7．877（0．52）．
中間体146
2－｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－1H－イソインドール－1，3（2H）－ジオン
2－｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－1H－イソインドール－1，3（2H）－ジオン（中間体145、470 mg、1．35 mmol）のDMF（8．0 ml）中溶液に、水素化ナトリウム（108 mg、純度60％、2．69 mmol）を添加し、混合物をRTで30分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（420μl、6．7 mmol）を添加し、撹拌を1時間続けた。さらなるヨードメタン（420μl、6．7 mmol）を添加し、撹拌を一晩続けた。次いで、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（386 mg、収率79％）を得た。
LC－MS（Method 1）：Rt＝1．31 min；MS（ESIpos）：m／z＝364［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．789（5．17），1．807（5．22），2．518（2．09），2．523（1．40），3．272（16．00），3．865（1．14），3．900（2．03），3．935（0．99），5．696（1．03），5．714（1．01），5．758（1．19），7．331（0．71），7．350（1．61），7．370（0．95），7．493（0．60），7．511（0．97），7．526（0．47），7．530（0．44），7．808（0．52），7．826（1．23），7．828（1．11），7．837（0．52），7．842（1．47），7．851（9．53），7．852（9．56），7．856（3．87），7．861（1．16）．
中間体147
（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシエチル）－2－フルオロフェニル］エタン－1－アミン
2－｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－1H－イソインドール－1，3（2H）－ジオン（中間体146、384 mg、1．06 mmol）のTHF（5．0 ml）およびエタノール（5．0 ml）中溶液に、ヒドラジン水和物（510μl、11 mmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を濾過し、固体をエタノールで洗浄した。固体をジクロロメタンおよび水に溶解し、有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（231mg、収率94％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．95 min；MS（ESIpos）：m／z＝234［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．037（0．43），1．045（0．86），1．064（0．45），1．236（16．00），1．253（15．56），1．717（1．32），1．725（0．44），1．914（0．50），2．024（1．31），2．225（0．42），2．518（3．20），2．523（2．21），3．350（1．22），3．908（3．02），3．911（2．99），3．944（6．20），3．946（5．96），3．979（2．95），3．982（2．86），4．258（0．86），4．274（2．69），4．291（2．65），4．308（0．83），7．263（1．66），7．282（4．00），7．301（2．53），7．372（1．44），7．377（1．60），7．391（2．23），7．395（2．31），7．410（1．11），7．414（1．06），7．741（1．22），7．758（2．18），7．775（1．10），7．778（1．07）．
中間体148
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン塩化水素（1／1）（中間体164、1．20 g、純度81％、1．94 mmol）をフラッシュクロマトグラフィー（SNAP NH 55g、ヘキサン、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物831 mg（収率92％）を遊離塩基として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．08 min；MS（ESIpos）：m／z＝464［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．572（5．11），1．590（5．12），1．753（0．44），1．795（0．87），1．835（0．49），2．256（0．52），2．270（0．76），2．280（1．01），2．292（0．81），2．304（1．02），2．318（0．98），2．323（1．13），2．327（1．47），2．331（1．14），2．336（0．76），2．416（16．00），2．518（4．05），2．523（2．72），2．622（6．51），2．665（0．73），2．669（0．99），2．673（0．69），3．008（0．56），3．023（0．89），3．034（0．76），3．056（0．60），3．070（1．11），3．102（0．79），3．110（0．77），3．133（0．72），3．140（0．71），5．701（0．80），5．718（1．24），5．736（0．79），7．346（0．74），7．365（1．60），7．385（0．92），7．542（1．73），7．559（1．40），7．783（1．55），7．802（1．40），8．948（1．84），8．963（1．83），9．091（4．44），9．329（1．32），9．346（1．27）．
中間体149
N－｛（1R）－1－［3－（2－アミノ－1，1－ジフルオロエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
アンモニアの溶液（1．9 ml、メタノール中7．0 M、13 mmol）に、2－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体143、750 mg、1．31 mmol）のアセトニトリル（17 ml）中溶液を添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル、エタノール）によって精製して、標記化合物300 mg（純度90％、収率47％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．09 min；MS（ESIpos）：m／z＝440［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．154（4．17），1．172（8．19），1．189（3．89），1．586（3．23），1．603（3．18），1．987（16．00），2．213（0．52），2．393（10．67），2．518（2．96），2．523（1．98），3．186（0．72），3．224（1．39），3．262（0．66），3．999（1．09），4．017（3．32），4．035（3．36），4．053（1．11），5．724（0．50），5．741（0．75），5．759（0．48），7．236（0．59），7．255（1．25），7．275（0．70），7．403（0．44），7．421（0．69），7．635（0．67），8．665（2．63），8．807（2．93），8．865（0．76），8．883（0．73）．
中間体150
N－［2－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロエチル］メタンスルホンアミド
N－｛（1R）－1－［3－（2－アミノ－1，1－ジフルオロエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体149、150 mg、341μmol）の1，2－ジクロロエタン（3．1 ml）中溶液に、トリエチルアミン（240μl、1．7 mmol）およびDMAP（420μg、3．4μmol）、引き続いてメタンスルホニルクロリド（32μl、410μmol）を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物（158mg、85％
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．09 min；MS（ESIpos）：m／z＝518［M＋H］＋
1H－NMR（500 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．587（1．92），1．601（1．91），2．398（5．48），2．514（0．66），2．518（0．62），2．522（0．50），2．820（0．56），2．829（6．29），2．976（0．62），3．212（0．44），3．349（1．07），3．403（0．59），3．901（16．00），5．749（0．46），7．284（0．73），7．300（0．41），7．781（0．59），8．671（1．58），8．808（1．20），8．870（0．46），8．884（0．45）．
中間体151
N－［2－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロエチル］アセトアミド
一般的手順7に従って、N－｛（1R）－1－［3－（2－アミノ－1，1－ジフルオロエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体149、150 mg、341μmol）から出発して、標記化合物を得た（170 mg、85％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．07 min；MS（ESIpos）：m／z＝482［M＋H］＋
1H－NMR（500 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．959（1．07），1．044（0．55），1．058（0．51），1．114（0．47），1．128（0．47），1．157（0．50），1．171（0．73），1．186（0．54），1．229（0．43），1．484（0．42），1．586（5．06），1．600（4．97），1．788（16．00），1．796（1．45），1．905（3．25），1．986（0．79），2．215（3．41），2．218（0．86），2．397（15．68），2．514（2．47），2．518（2．14），2．522（1．70），3．852（0．42），3．869（0．44），3．934（0．44），5．731（0．81），5．746（1．21），5．760（0．80），7．236（0．99），7．252（1．96），7．267（1．14），7．385（0．68），7．399（1．09），7．412（0．55），7．632（0．62），7．646（1．06），7．660（0．55），8．328（0．69），8．340（1．37），8．353（0．68），8．674（3．98），8．806（4．43），8．863（1．04），8．878（1．04）．
中間体152
6－ブロモ－N－［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－（メチルアミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
2－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体143、570 mg、994μmol）から出発して、中間体149について記載されるように標記化合物を調製した：290 mg（
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．18 min；MS（ESIpos）：m／z＝454［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．052（1．00），1．069（0．87），1．153（3．66），1．171（7．33），1．189（3．56），1．582（5．32），1．600（5．27），1．986（14．81），2．249（12．32），2．384（16．00），2．518（1．36），2．523（0．94），3．183（0．73），3．191（0．66），3．221（1．31），3．228（1．32），3．258（0．64），3．266（0．73），3．998（1．08），4．016（3．28），4．034（3．24），4．052（1．04），5．718（0．82），5．736（1．26），5．753（0．80），7．225（0．90），7．244（1．98），7．264（1．18），7．398（0．73），7．416（1．19），7．431（0．58），7．607（0．65），7．624（1．16），7．641（0．59），8．667（4．24），8．804（4．09），8．865（1．24），8．883（1．21）．
中間体153
N－［2－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロエチル］－N－メチルメタンスルホンアミド
6－ブロモ－N－［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－（メチルアミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体152、145mg、319μmol）から出発して、中間体150について記載されるように標記化合物を得た：187mg（純度95％、定量的）。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．20 min；MS（ESIpos）：m／z＝532［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．578（1．98），1．596（1．96），2．386（6．74），2．518（1．84），2．523（1．32），2．854（9．21），2．956（0．90），3．350（0．44），3．903（16．00），5．730（0．47），5．758（0．50），7．281（0．79），7．300（0．45），7．454（0．43），7．665（0．43），8．677（1．70），8．810（1．93），8．867（0．52），8．884（0．49）．
中間体154
N－［2－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－2，2－ジフルオロエチル］－N－メチルアセトアミド
6－ブロモ－N－［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－（メチルアミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体152、145mg、319μmol）から出発して、中間体151について記載されるように標記化合物を調製した：130mg（純度95％、収率78％）。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．16 min；MS（ESIpos）：m／z＝496［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．224（1．30），1．241（4．54），1．256（6．01），1．272（3．08），1．582（4．92），1．590（4．51），1．600（5．16），1．608（4．27），1．838（0．55），1．912（10．22），1．924（15．66），1．938（0．41），2．216（1．87），2．337（0．83），2．385（13．71），2．391（16．00），2．518（9．91），2．523（7．14），2．679（0．84），2．838（7．49），3．019（10．10），3．125（0．40），3．136（0．41），3．143（0．44），4．014（0．47），4．056（0．48），4．114（0．52），4．130（0．46），4．153（0．75），4．166（0．81），4．183（0．59），4．206（0．51），4．216（0．72），4．258（0．54），5．710（1．04），5．727（1．59），5．744（1．02），5．759（2．82），7．223（0．80），7．243（1．77），7．262（1．06），7．287（0．68），7．307（1．48），7．326（0．89），7．379（0．64），7．396（1．00），7．412（0．52），7．436（0．56），7．452（0．85），7．469（0．43），7．616（0．56），7．634（0．98），7．649（0．51），7．675（0．48），7．692（0．84），7．710（0．42），8．679（6．80），8．809（4．68），8．812（4．06），8．855（1．12），8．873（1．13），8．893（1．00），8．911（0．92）．
中間体155
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（実施例42、320mg、614μmol）から出発して、中間体143について記載されるように標記化合物を得た：94．0mg（純度22％、収率5％）。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．11 min；MS（ESIpos）：m／z＝654［M＋H］＋
中間体156
1－アセチル－4－（4－｛［（1R）－1－｛3－［2－（シクロプロピルアミノ）－1，1－ジフルオロエチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］アミノ｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（中間体155、90．0mg、138μmol）から出発して、中間体149について記載されるように標記化合物を得た：7．00mg（純度95％、収率9％）。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．99 min；MS（ESIpos）：m／z＝561．6［M＋H］＋
中間体157
tert－ブチル4－［4－（｛（1R）－1－［3－（2－エトキシ－1，1－ジフルオロ－2－オキソエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート
エチル（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）（ジフルオロ）アセテート（中間体174、1．68 g、3．88 mmol）およびtert－ブチル4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート（中間体52、850 mg、3．88 mmol）から出発して、中間体102について記載されるように標記化合物を調製した：1．45 g（純度80％、収率48％）。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．22 min；MS（ESIpos）：m／z＝622．5［M＋H］＋
中間体158
エチルジフルオロ｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－｛［2－メチル－6－（4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝アセテート塩化水素（1／1）
tert－ブチル4－［4－（｛（1R）－1－［3－（2－エトキシ－1，1－ジフルオロ－2－オキソエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレートから出発して、中間体138について記載されるように反応を実施した。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．01 min；MS（ESIpos）：m／z＝522．5［M＋H］＋
中間体159
エチル｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）アセテート
エチルジフルオロ｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－｛［2－メチル－6－（4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝アセテート塩化水素（1／1）（中間体158、1．34 g、2．40 mmol）から出発して、一般的手順7に従って、標記化合物を調製して、622 mg（純度80％、収率37％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．03 min；MS（ESIpos）：m／z＝564．5［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．034（0．73），1．052（1．52），1．069（0．74），1．085（1．28），1．102（1．28），1．149（0．78），1．170（3．29），1．187（6．72），1．205（3．21），1．605（3．17），1．623（3．13），2．118（9．00），2．323（0．47），2．327（0．51），2．392（9．43），2．518（1．30），2．523（0．95），3．159（16．00），3．172（14．99），3．439（0．43），3．452（0．49），3．895（0．44），4．087（1．27），4．099（3．87），4．113（3．84），4．126（1．23），4．320（0．56），4．323（0．60），4．338（1．53），4．342（1．61），4．347（0．50），4．356（1．55），4．360（2．00），4．373（0．71），4．377（0．48），5．724（0．51），5．741（0．78），5．758（6．79），6．939（0．46），7．326（0．56），7．345（1．21），7．365（0．69），7．565（0．48），7．582（0．80），7．730（0．40），7．749（0．73），9．166（0．71），9．183（0．67），9．260（1．74），9．267（1．56），9．272（1．37），9．297（0．71）．
中間体160
｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）アセチルクロリド
0℃で、｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）酢酸（実施例43、133 mg、248μmol）のジクロロメタン（6．9 ml）中溶液に、エタンジオイルジクロリド（84μl、990μmol）およびDMF（0．38μl）を添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。酸塩化物溶液を次の反応に直接使用した。
中間体161
エチル｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）アセテート
6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（中間体71、172 mg、725μmol）およびエチル｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）アセテートトリフルオロ酢酸（1／1）（中間体321 mg、855μmol）から出発して、一般的手順1に従って反応を実施して、標記化合物（417 mg、定量的）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．08 min；MS（ESIpos）：m／z＝481．5［M＋H］＋
中間体162
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－（メチルアミノ）－2－オキソエチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート
エチル（3－｛（1R）－1－［（tert－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）（ジフルオロ）アセテート（935 mg、2．59 mmol）に、メチルアミン（6．5 ml、メタノール中2．0 M、13 mmol）を添加し、混合物をRTで3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をtert－ブチルメチルエーテルに懸濁した。固体を濾別し、乾燥させて、標記化合物（768 mg、収率86％）を灰白色固体として得た。
LC－MS（Method 1）：Rt＝1．08 min；MS（ESIpos）：m／z＝364．7［M＋NH4］＋
中間体163
2－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N－メチルアセトアミド－塩化水素（1／1）
tert－ブチル［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－（メチルアミノ）－2－オキソエチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］カルバメート（中間体162、768 mg、2．22 mmol）から出発して、中間体138について記載されるように反応を実施して、標記化合物（600 mg、収率96％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．74 min；MS（ESIpos）：m／z＝247［M＋H］＋
中間体164
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン－塩化水素（1／1）
tert－ブチル4－［2－メチル－4－（｛（1 R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート（中間体187、400 mg、710μmol）から出発して、中間体138について記載されるように反応を実施して、標記化合物（430 mg、収率121％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．10 min；MS（ESIpos）：m／z＝464．5［M＋H］＋
表1に示される中間体を、それぞれのピリミジン－4－オール誘導体およびそれぞれのアミンから一般的手順2に従って調製した。
表2に示される中間体を、それぞれのピリミジン－4－オール誘導体およびそれぞれのアミンから一般的手順6に従って調製した。
表3に示される中間体を、それぞれのピリミジン－4－オール誘導体およびそれぞれのアミンから一般的手順1に従って調製した。
表4に示される中間体を、それぞれのN－Boc保護誘導体およびそれぞれのアミンから一般的手順3に従って調製した。
表5に示される中間体を、それらのそれぞれのN－ベンジル誘導体から水素化によって調製した：N－ベンジル化合物（1当量）をエタノール（0．1 M）に溶解し、Pd／C（10％ Pd、0．9当量）を添加し、混合物を水素雰囲気下、RTで一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、得られた粗生成物を精製することなく次の反応に使用した。
中間体240
（2R＊）－1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー2）
標記化合物を、中間体141について記載されるように中間体43から調製して、351 mg（収率90％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．11 min；MS（ESIpos）：m／z＝455［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．131（3．39），1．147（3．45），1．154（2．16），1．171（3．70），1．189（1．77），1．582（4．17），1．600（4．21），1．986（5．52），2．377（16．00），2．518（1．96），2．523（1．38），4．016（1．11），4．034（1．08），5．578（2．44），5．594（2．37），5．703（0．65），5．720（1．01），5．738（0．64），5．756（2．12），7．221（0．70），7．240（1．60），7．259（0．96），7．358（0．51），7．362（0．58），7．380（0．88），7．395（0．44），7．599（0．49），7．615（0．86），7．632（0．44），8．666（3．67），8．668（3．68），8．805（4．24），8．875（1．05），8．893（1．00）．
中間体241
（R）－N－（1－（3－アミノ－5－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
中間体32（1．0 g、4．2 mmol）および（R）－3－アミノ－α－メチル－5－（トリフルオロメチル）ベンゼンメタンアミン（CAS 1213552－98－7、1．2 g、5．0 mmol））から出発して、一般的手順2に従って標記化合物を調製して、標記化合物（1．47 g、収率82％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．21 min；MS（ESIpos）：m／z＝426［M＋H］＋
中間体242
tert－ブチル（R）－（1－（2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバメート
（R）－1－（2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－1－アミン塩酸塩（2．0 g、9．84 mmol）のジクロロメタン（50 ml）中懸濁液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（3．43 ml、19．6 mmol）、引き続いてジ－tert－ブチルジカーボネート（2．58 g、11．8 mmol）を添加し、混合物をRTで20時間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、残渣をエタノールに再溶解し、イミダゾール（335 mg）を添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（2．78 g、収率92％）を得た。
1H NMR（400 MHz，CHLOROFORM－d）δ ppm 1．40（br s，12 H）2．46（s，3 H）4．70－5．26（m，2 H）7．20－7．34（m，1 H）7．39－7．57（m，2 H）．
中間体243
tert－ブチル（R）－（1－（5－ブロモ－2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバメート
ビス（1，5－シクロオクタジエン）ジメトキシジイリジウム（49 mg、74μmol）および4，4’－ジ－tert－ブチル－2，2’－ビピリジン（39 mg、148μmol）のテトラヒドロフラン（15 ml）中溶液に、tert－ブチル（R）－（1－（2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバメート（中間体242、1．5 g、4．95 mmol）およびビス（ピナコラト）ジボロン（1．26 g、4．95 mmol）を添加し、混合物を80℃で20時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をメタノール（60 ml）に再溶解した。次いで、混合物に、水（60 ml）中臭化銅（II）（3．31 g、14．8 mmol）を添加し、得られた混合物を90℃で6時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、標記化合物（1．31 g、収率69％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．51 min；MS（ESIneg）：m／z＝380［M－H］－
中間体244
tert－ブチル（R）－（1－（2，5－ジメチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバメート
tert－ブチル（R）－（1－（5－ブロモ－2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバメート（粗中間体243、300 mg、784μmol）、炭酸セシウム（511 mg、1．57 mmol）、トリメチルボロキシン（147 mg、1．18 mmol）および［1，1’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（57．4 mg、78．5μmol）の混合物を20時間110℃に加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（180mg、収率72％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．49 min；MS（ESIneg）：m／z＝316［M－H］－
中間体245
（R）－1－（2，5－ジメチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－1－アミン塩酸塩
tert－ブチル（R）－（1－（2，5－ジメチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバメート（中間体244、180 mg、567μmol）から出発して、中間体28について記載されるように標記化合物を調製して、標記化合物（105 mg、収率72％）を得た。
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．41－1．53（m，3 H）2．38（m，6 H）4．49－4．85（m，1 H）7．44－7．59（m，1 H）7．60－7．79（m，1 H）8．13－8．66（m，3 H）．
実施例1
6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
一般的方法1に従って、アルゴン下で、6－クロロ－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（60．0 mg、158μmol）、ジメチル－λ5－ホスファノン（12．3 mg、158μmol）およびトリエチルアミン（77μl、550μmol）のアセトニトリル（800μl）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（28．9 mg、31．5μmol）を添加し、混合物を90℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、HPLC（塩基性方法）によって精製して、標記化合物（17 mg、純度95％、収率24％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．17 min；MS（ESIneg）：m／z＝421［M－H］－
1H－NMR（400MHz，DMSO－d6）：δ［ppm］＝1．58（d，3H），1．68－1．73（m，6H），2．42（s，3H），2．63（s，3H），5．72（t，1H），7．37（t，1H），7．55（d，1H），7．81（d，1H），8．96（dd，1H），9．07（s，1H），9．38（d，1H）．
実施例2
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
アルゴン下、6－クロロ－N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（70．0 mg、191μmol）、ジメチル－λ5－ホスファノン（14．9 mg、191μmol）およびトリエチルアミン（93μl、670μmol）のアセトニトリル（970μl）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（35．0 mg、38．2μmol）を添加し、混合物を90℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、HPLC（塩基性方法）によって精製した。標記化合物を含有する画分を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2／EtOH 95：5）によってさらに精製して、標記化合物を白色固体（35 mg、純度95％、収率43％）として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．01 min；MS（ESIneg）：m／z＝407［M－H］－
1H NMR（DMSO－d6）δ：9．30（d，J＝7．4 Hz，1H），9．09（s，1H），8．96（d，J＝6．1 Hz，1H），7．71（s，1H），7．42－7．57（m，1H），7．09－7．39（m，2H），5．70－5．87（m，1H），2．43（s，3H），1．67－1．75（m，6H），1．59－1．65（m，3H）
実施例3
1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（107 mg、184μmol）およびトリエチルシラン（2．9μl、18μmol）のジクロロメタン中溶液に、トリフルオロ酢酸（210μl、2．8 mmol）をRTで滴加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、さらなるトリフルオロ酢酸（210μl、2．8 mmol）を添加し、反応混合物を再び一晩撹拌し、次いで、混合物をトルエンで希釈し、濃縮し、分取HPLC（酸性法）によって精製して、標記化合物（16 mg、純度98％、収率18％）を得た。
LC－MS（Method 4）：Rt＝0．82 min；MS（ESIpos）：m／z＝467．46［M＋H］＋
1H NMR（DMSO－d6）δ：9．21－9．35（m，1H），9．09（s，1H），8．98（d，J＝6．6 Hz，1H），7．54－7．73（m，1H），7．30－7．40（m，1H），7．14－7．26（m，1H），5．71－5．85（m，1H），5．34（s，1H），2．39－2．43（m，3H），1．68－1．75（m，6H），1．57－1．63（m，3H），1．18－1．25（m，7H）
実施例4
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
アルゴン下、1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（80．0 mg、170μmol）、1λ5－ホスホラン－1－オン（17．7 mg、170μmol）およびトリエチルアミン（83μl、600μmol；CAS－RN：［121－44－8］）のアセトニトリル（1．8 ml）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（29．5 mg、25．6μmol；CAS－RN：［14221－01－3］）を添加し、混合物を90℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン、エタノール9：1）によって精製して、標記化合物（60．7 mg、純度95％、収率69％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．07 min；MS（ESIpos）：m／z＝493［M＋H］＋
1H NMR（DMSO－d6）δ：9．32（d，J＝7．4 Hz，1H），9．07－9．12（m，1H），9．00－9．06（m，1H），7．59－7．67（m，1H），7．27－7．36（m，1H），7．18－7．26（m，1H），5．76－5．86（m，1H），5．27－5．39（m，1H），2．41（s，3H），1．93－2．21（m，6H），1．75－1．90（m，2H），1．53－1．63（m，3H），1．12－1．32（m，6H）
実施例5
1－ベンジル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
アルゴン下、基質6－ブロモ－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（100 mg、235μmol）、1－ベンジル－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（49．2 mg、235μmol）およびトリエチルアミン（110μl、820μmol）のアセトニトリル（1．2 ml）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（43．1 mg、47．0μmol）を添加し、混合物を90℃で一晩加熱した。次いで、混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、HPLC（塩基性法）によって精製して、標記化合物を白色固体（71mg、純度95％、収率52％）として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．39 min；MS（ESIpos）：m／z＝554［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．566（5．04），1．584（5．07），1．867（0．43），1．906（0．85），1．947（0．48），2．322（0．81），2．326（1．14），2．332（0．91），2．336（0．67），2．361（0．78），2．372（0．71），2．381（0．76），2．418（16．00），2．518（3．76），2．522（2．40），2．620（6．37），2．664（0．64），2．669（0．90），2．673（0．64），2．801（0．93），2．831（1．02），2．860（0．40），2．917（0．62），2．931（0．48），2．950（0．47），2．961（0．54），2．972（0．66），2．985（0．47），3．003（0．41），3．655（6．52），5．698（0．78），5．715（1．21），5．733（0．76），7．249（0．50），7．255（0．66），7．263（1．07），7．268（0．78），7．271（0．85），7．277（0．91），7．284（0．72），7．323（0．79），7．329（0．48），7．343（5．16），7．350（5．04），7．358（12．53），7．371（0．67），7．380（0．98），7．538（1．74），7．556（1．40），7．779（1．54），7．798（1．38），8．977（1．78），8．992（1．74），9．104（4．69），9．350（1．33），9．368（1．28）．
実施例6
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－ベンジル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（130 mg、235μmol）のエタノール（2．0 ml）中溶液に、Pd／C 10％（50．0 mg、47．0μmol）を添加した。フラスコを排気し、アルゴン（3×）を充填した。次いで、フラスコを水素でパージし、混合物を水素雰囲気下、RTで2日間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール）によって精製した。合わせた画分を濃縮して、標記化合物35．0 mg（収率32％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．10 min；MS（ESIneg）：m／z＝462［M－H］－
1H NMR（DMSO－d6）δ：9．28－9．43（m，1H），9．09（s，1H），8．89－9．01（m，1H），7．74－7．87（m，1H），7．48－7．60（m，1H），7．26－7．44（m，1H），5．61－5．84（m，1H），2．96－3．23（m，5H），2．62（s，3H），2．42（s，3H），2．27－2．37（m，3H），1．75－1．88（m，2H），1．54－1．62（m，3H）
実施例7
1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
RTで、4－［2－メチル－4－（｛（1 R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（33．0 mg、純度71％、50．2μmol）のジクロロメタン（530μl）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（10μl、60μmol）および無水酢酸（5．2μl、55μmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、混合物をトルエンで研和し、濃縮し、HPLC（塩基性法）によって精製して、標記化合物（21．5 mg、純度95％、収率80％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．13 min；MS（ESIneg）：m／z＝504［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．574（4．69），1．591（4．67），2．054（0．40），2．116（16．00），2．254（0．43），2．274（0．40），2．327（1．12），2．332（0．83），2．382（0．42），2．420（12．71），2．518（4．41），2．523（3．04），2．623（6．24），2．669（1．14），2．673（0．82），3．859（0．59），3．872（0．59），3．885（0．49），3．916（0．41），5．708（0．48），5．724（0．68），5．739（0．45），7．348（0．72），7．367（1．57），7．387（0．90），7．543（1．68），7．561（1．36），7．787（1．50），7．806（1．35），9．010（1．53），9．026（1．52），9．094（3．72），9．375（0．88），9．389（0．84）．
実施例8
1－ベンジル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
一般的方法1に従って、アルゴン下で、6－ブロモ－N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（300 mg、730μmol）、1－ベンジル－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（153 mg、730μmol）およびトリエチルアミン（360μl、2．6 mmol）のアセトニトリル（3．6 mL）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（126 mg、109μmol）を添加し、混合物を90℃で16時間加熱した。混合物を濾過し、濃縮し、溶離液としてCH2Cl2／エタノール（9／1）を使用するBiotage（登録商標）－Selekt．フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物1－ベンジル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（366 mg、純度95％、収率88％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．28 min；MS（ESIpos）：m／z＝541［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．035（0．64），1．052（1．44），1．070（0．77），1．234（0．73），1．611（5．60），1．629（5．58），1．870（0．47），1．914（0．90），1．951（0．54），2．323（0．48），2．327（0．73），2．332（0．69），2．370（0．86），2．380（0．76），2．390（0．84），2．401（0．82），2．430（16．00），2．518（2．19），2．523（1．64），2．665（0．45），2．669（0．64），2．673（0．44），2．803（0．98），2．834（1．09），2．860（0．46），2．911（0．69），2．925（0．54），2．943（0．54），2．954（0．60），2．965（0．71），2．980（0．52），2．997（0．45），3．654（6．72），4．356（0．44），5．758（0．41），5．774（0．88），5．792（1．35），5．810（0．87），7．102（1．35），7．238（2．86），7．249（0．59），7．255（0．73），7．263（1．15），7．271（0．92），7．278（1．74），7．284（0．89），7．298（2．23），7．309（0．68），7．317（1．36），7．323（1．06），7．329（0．56），7．343（4．87），7．350（5．10），7．358（12．04），7．374（1．47），7．493（0．73），7．510（1．23），7．528（0．61），7．681（0．67），7．699（1．20），7．717（0．60），8．979（1．85），8．995（1．85），9．124（4．59），9．262（1．39），9．280（1．36）．
実施例9
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－ベンジル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（100 mg、185μmol）のエタノール（1．6 mL）中溶液に、パラジウム炭素（10重量％、158 mg、148μmol）を添加した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した（3回繰り返す）。次いで、フラスコを水素ガスでパージし、混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。次いで、粗混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。化合物を、溶離液としてジクロロメタンおよびエタノール（9／1）を使用するシリカゲルbiotage（登録商標）フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物が得られた（31．0mg、収率37％）。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．97 min；MS（ESIpos）：m／z＝450［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．074（10．08），1．094（0．53），1．236（0．48），1．617（4．46），1．635（4．38），1．808（0．72），1．846（0．40），1．955（11．30），2．169（0．61），2．297（0．66），2．318（1．09），2．323（1．67），2．327（2．15），2．332（1．51），2．336（0．88），2．429（13．03），2．518（6．66），2．523（4．59），2．660（0．56），2．665（1．17），2．669（1．65），2．673（1．17），2．678（0．56），2．781（10．75），2．942（16．00），3．029（0．64），3．081（0．80），3．090（0．72），3．113（0．66），3．122（0．64），3．129（0．61），3．144（0．61），3．153（0．61），5．777（0．69），5．794（1．06），5．812（0．69），7．105（1．03），7．240（2．15），7．284（0．80），7．303（1．65），7．322（0．96），7．376（0．90），7．497（0．58），7．514（0．96），7．532（0．48），7．686（0．53），7．703（0．96），7．721（0．48），8．954（1．51），8．969（1．51），9．112（3．69），9．242（1．09），9．259（1．06）．
実施例10
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（33．0mg、73．4μmol）を室温でジクロロメタン（0．78mL）に溶解した。N，N－ジイソプロピルエチルアミン（15μl、88μmol）を添加し、引き続いて無水酢酸（7．6μl、81μmol）を添加した。混合物を16時間撹拌した。トルエンを添加し、混合物を部分的に蒸発させた。化合物をHPLC（塩基性法）によって精製して、標記化合物（23 mg、純度95％、収率61％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．00 min；MS（ESIpos）：m／z＝492［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．232（0．11），1．352（0．11），1．619（2．10），1．636（2．04），1．908（0．17），2．058（0．22），2．118（6．62），2．327（3．48），2．331（2．48），2．433（5．63），2．518（16．00），2．523（10．32），2．669（3．42），2．673（2．43），2．678（1．16），3．707（0．17），3．866（0．33），4．037（0．17），5．784（0．28），5．799（0．39），5．817（0．28），7．106（0．50），7．241（0．99），7．287（0．33），7．306（0．77），7．325（0．44），7．377（0．44），7．500（0．33），7．516（0．50），7．534（0．22），7．688（0．28），7．706（0．50），7．725（0．22），9．014（0．72），9．031（0．77），9．118（1．82），9．282（0．55），9．300（0．50）．
実施例11
1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2，8－ジメチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－6－（ジメチルホスホリル）－2，8－ジメチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（100 mg、168μmol）を室温でジクロロメタン（2 mL）に溶解した。トリエチルシラン（2．7μl、17μmol）を添加し、引き続いてトリフルオロ酢酸（190μl、2．5 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。水および酢酸エチルを混合物に添加し、相を分離した。有機相を疎水性濾過を通して乾燥させた。溶媒を蒸発させた。化合物をHPLC（塩基性法）ならびに溶離液としてジクロロメタンおよびエタノールを使用するその後の分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（12．0 mg、収率15％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．12 min；MS（ESIpos）：m／z＝481［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．202（6．15），1．229（6．43），1．582（4．64），1．599（4．66），1．671（6．95），1．674（7．40），1．705（7．13），1．708（7．21），2．416（16．00），2．518（0．97），2．523（0．64），2．770（13．42），5．335（7．89），5．757（3．57），5．768（0．76），5．786（1．17），5．803（0．74），7．195（0．74），7．214（1．75），7．233（1．13），7．291（0．66），7．295（0．77），7．312（1．09），7．328（0．51），7．332（0．47），7．601（0．61），7．617（1．06），7．633（0．55），8．794（1．93），8．810（1．91），9．162（1．32），9．181（1．26）．
実施例12
1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
一般的手順1に従って、1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（80．0 mg、170μmol）をジイソプロピルホスフィンオキシド（22．9 mg、170μmol）と90℃で16時間反応させた。その後、さらなるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（19．7 mg、17．0μmol）を添加し、混合物を90℃でさらに16時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過した。溶媒としてジクロロメタンおよびエタノールを使用するシリカゲルプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって化合物を精製して、標記化合物（20．1 mg、純度95％、収率21％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．19 min；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．922（3．58），0．929（3．65），0．939（3．78），0．947（3．71），0．960（3．71），0．968（3．78），0．978（3．71），0．986（3．51），1．052（0．95），1．065（0．95），1．070（1．01），1．083（0．95），1．097（1．22），1．105（3．78），1．115（4．25），1．123（4．25），1．133（3．71），1．143（3．65），1．153（3．71），1．161（3．71），1．171（3．51），1．195（6．82），1．222（7．02），1．593（4．86），1．611（4．86），2．318（0．47），2．409（16．00），2．426（0．88），2．444（1．35），2．452（1．15），2．461（1．82），2．470（2．30），2．518（6．75），2．523（4．66），3．378（0．41），5．333（2．23），5．758（9．92），5．769（0．88），5．787（1．28），5．805（0．81），7．211（0．74），7．230（1．82），7．249（1．22），7．300（0．88），7．317（1．22），7．333（0．54），7．618（0．68），7．634（1．15），7．650（0．61），8．898（1．96），8．912（1．89），9．079（4．86），9．081（4．79），9．357（1．42），9．375（1．35）．
実施例13
6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
一般的手順1に従って、6－ブロモ－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン（60．0 mg、141μmol）およびジメチルホスフィンオキシド（11．0 mg、141μmol）により、分取TLC（CH2Cl2／EtOH 8：1）による精製後に標記化合物（25．1 mg、40％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．08 min；MS（ESIpos）：m／z＝423［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．565（4．57），1．583（4．65），1．782（14．54），1．815（13．99），2．399（16．00），2．518（3．22），2．522（2．15），2．623（5．45），2．673（0．50），5．713（0．69），5．730（1．07），5．748（0．69），7．346（0．63），7．366（1．38），7．385（0．80），7．542（1．46），7．560（1．18），7．784（1．29），7．803（1．18），9．175（1．57），9．180（1．76），9．186（1．60），9．192（1．73），9．230（1．13），9．244（1．98），9．249（2．01），9．274（1．46），9．279（1．24）．
実施例14
1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
一般的手順1に従って、1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（60．0 mg、128μmol）およびジメチルホスフィンオキシド（9．98 mg、128μmol）により、分取HPLC（塩基性法）による精製後に標記化合物（30．0 mg、48％）を得た。
LC－MS（Method 5）：Rt＝0．87 min；MS（ESIpos）：m／z＝467［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．205（5．76），1．230（6．07），1．588（4．46），1．606（4．51），1．786（8．48），1．819（8．44），2．396（16．00），2．518（8．50），2．523（6．25），5．340（6．99），5．782（0．71），5．800（1．11），5．817（0．72），7．206（0．69），7．225（1．64），7．244（1．08），7．306（0．72），7．323（1．03），7．338（0．50），7．606（0．55），7．622（0．99），7．637（0．53），9．125（1．22），9．143（1．18），9．188（1．57），9．193（1．97），9．200（1．71），9．205（1．81），9．250（1．44），9．255（1．28），9．280（1．41），9．285（1．28）．
実施例15
1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
一般的手順1に従って、1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（100 mg、213μmol）、ジ（プロパン－2－イル）－λ5－ホスファノン（28．6 mg、213μmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（61．5 mg、53．3μmol）を90℃で2日間加熱した。分取HPLC（塩基性法）による精製後、標記化合物（52．6mg、45％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．04 min；MS（ESIneg）：m／z＝521［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．925（3．35），0．928（3．47），0．942（3．57），0．946（3．47），0．965（3．47），0．969（3．52），0．982（3．54），0．987（3．37），1．088（2．86），1．103（3．69），1．106（3．84），1．120（3．32），1．126（3．30），1．141（3．76），1．143（3．84），1．158（2．93），1．193（5．98），1．219（6．16），1．600（4．45），1．617（4．40），2．397（16．00），2．518（3．84），2．523（2．49），5．335（4．35），5．758（1．91），5．777（0．73），5．795（1．12），5．813（0．71），7．210（0．71），7．229（1．71），7．248（1．10），7．299（0．66），7．304（0．76），7．320（1．05），7．336（0．51），7．341（0．44），7．598（0．59），7．614（1．03），7．629（0．54），9．073（1．47），9．078（1．91），9．080（1．83），9．085（1．49），9．174（1．27），9．179（1．17），9．199（1．27），9．204（1．12），9．241（1．25），9．259（1．20）．
実施例16
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
一般的手順1に従って、1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（100mg、213μmol）およびホスホラン－1－オキシド（22．2mg、213μmol）により、分取TLC（CH2Cl2／EtOH 9：1）による精製後に標記化合物（66．6mg、60％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．95 min；MS（ESIneg）：m／z＝491［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．205（6．62），1．230（6．90），1．591（5．00），1．609（4．97），1．892（0．48），1．910（0．63），1．947（1．32），1．973（1．37），1．986（1．06），2．017（1．06），2．037（0．99），2．059（0．91），2．077（0．58），2．161（0．48），2．180（0．71），2．195（0．89），2．209（0．89），2．223（0．53），2．327（0．91），2．331（0．66），2．397（16．00），2．518（3．65），2．523（2．48），2．669（0．91），2．673（0．63），5．342（6．39），5．759（8．98），5．784（0．81），5．802（1．24），5．820（0．79），7．202（0．79），7．221（1．85），7．241（1．19），7．300（0．74），7．305（0．84），7．322（1．17），7．337（0．58），7．341（0．53），7．606（0．66），7．622（1．14），7．638（0．61），9．114（1．70），9．119（1．93），9．124（1．80），9．130（1．72），9．177（1．37），9．195（1．29），9．243（1．50），9．248（1．37），9．272（1．50），9．277（1．37）．
実施例17
6－（ジメチルホスホリル）－2，7－ジメチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
一般的手順1に従って、6－ブロモ－2，7－ジメチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン（100mg、228μmol）、ジメチルホスフィンオキシド（35．5mg、455μmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（52．6mg、45．5μmol）により、分取HPLC（塩基性法）による精製後に標記化合物（24．0mg、23％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．10 min；MS（ESIneg）：m／z＝435［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．564（4．64），1．582（4．69），1．838（16．00），1．872（15．74），2．336（0．46），2．364（15．23），2．518（5．56），2．523（3．92），2．613（5．61），2．678（0．44），2．832（12．47），5．705（0．71），5．722（1．08），5．739（0．69），7．342（0．64），7．362（1．39），7．381（0．80），7．541（1．51），7．559（1．22），7．765（1．35），7．785（1．20），8．926（2．19），8．958（2．17），9．037（1．17），9．054（1．11）．
実施例18
N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
一般的手順1に従って、6－ブロモ－N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン（100 mg、235μmol）、ジメチルホスフィンオキシド（36．7 mg、470μmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（54．3 mg、47．0μmol）により、分取HPLC（塩基性法）による精製後に標記化合物（31．0 mg、30％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．96 min；MS（ESIpos）：m／z＝423［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．611（4．86），1．629（4．84），1．839（13．82），1．872（13．83），2．331（0．48），2．376（16．00），2．518（2．60），2．523（1．81），2．673（0．46），2．845（13．08），5．789（0．74），5．808（1．14），5．825（0．72），7．107（1．09），7．243（2．31），7．280（0．82），7．299（1．78），7．319（1．01），7．379（0．96），7．497（0．61），7．514（1．02），7．532（0．50），7．671（0．56），7．688（1．01），7．706（0．50），8．923（2．23），8．951（1．42），8．956（2．52），8．969（1．21）．
実施例19
1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
一般的手順1に従って、1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（100 mg、207μmol）、ジメチルホスフィンオキシド（16．1 mg、207μmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（59．8 mg、51．7μmol）により、分取HPLC（塩基性法）による精製後に標記化合物（40．0 mg、38％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．92 min；MS（ESIneg）：m／z＝479［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．928（0．41），1．205（5．87），1．229（6．09），1．588（4．60），1．605（4．60），1．839（12．73），1．873（12．58），2．074（0．63），2．331（1．63），2．337（0．74），2．363（16．00），2．518（8．76），2．523（6．16），2．669（2．30），2．673（1．56），2．678（0．71），2．846（12．96），5．344（7．94），5．779（0．71），5．797（1．11），5．815（0．71），7．202（0．71），7．221（1．67），7．240（1．08），7．305（0．74），7．322（1．04），7．338（0．48），7．591（0．56），7．607（1．00），7．624（0．52），8．924（2．30），8．938（1．34），8．957（3．12）．
実施例20
1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
一般的手順1に従って、1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（104 mg、215μmol）、1λ5－ホスホラン－1－オン（22．4 mg、215μmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（62．2 mg、53．8μmol）により、分取HPLC（塩基性法）による精製後に標記化合物（23．8 mg、21％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．97 min；MS（ESIpos）：m／z＝507［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．202（6．28），1．226（6．50），1．601（4．85），1．619（4．83），1．797（0．56），1．806（0．53），1．820（0．65），1．837（0．60），1．847（0．66），1．863（0．47），1．948（0．55），1．968（0．73），1．983（0．78），2．012（1．21），2．047（0．61），2．064（0．56），2．074（0．50），2．327（0．80），2．332（0．60），2．366（16．00），2．426（0．47），2．444（0．47），2．518（3．71），2．523（2．54），2．669（0．83），2．673（0．58），2．828（13．23），5．344（5．12），5．782（0．76），5．800（1．18），5．817（0．75），7．202（0．75），7．221（1．78），7．240（1．13），7．302（0．66），7．306（0．76），7．323（1．10），7．339（0．53），7．343（0．48），7．584（0．61），7．600（1．08），7．616（0．55），8．907（2．08），8．938（3．17），8．956（1．30）．
実施例21
1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
一般的手順1に従って、1－（3－｛（1R）－1－［（6－ブロモ－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル）アミノ］エチル｝－2－フルオロフェニル）－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（104mg、215μmol）、ジ（プロパン－2－イル）－λ5－ホスファノン（28．9mg、215μmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（99．5 mg、86．1μmol）を90℃で3日間加熱した。分取TLC（CH2Cl2／EtOH 9：1）による精製後、標記化合物（20．5 mg、17％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．05 min；MS（ESIpos）：m／z＝537［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．878（2．79），0．894（3．73），0．896（3．80），0．911（3．03），0．918（3．01），0．934（3．75），0．935（3．73），0．951（2．72），1．021（0．63），1．040（0．76），1．050（0．45），1．052（0．67），1．058（0．83），1．070（0．43），1．077（1．06），1．095（0．61），1．158（2．76），1．176（6．18），1．185（6．61），1．193（5．28），1．213（9．15），1．231（3．30），1．608（4．49），1．626（4．45），2．331（0．99），2．337（0．45），2．367（16．00），2．518（5．28），2．523（3．75），2．558（0．72），2．567（1．08），2．575（0．99），2．584（0．70），2．593（0．92），2．610（0．52），2．673（0．97），2．678（0．43），2．834（10．52），5．331（6．47），5．759（1．84），5．776（0．72），5．794（1．10），5．812（0．70），7．209（0．70），7．229（1．66），7．248（1．12），7．301（0．65），7．305（0．76），7．322（1．03），7．338（0．52），7．342（0．45），7．557（0．56），7．573（1．01），7．589（0．52），8．817（1．10），8．844（1．10），8．988（1．01），9．006（0．99）．
実施例22
6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－7－（トリフルオロメチル）ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
一般的手順1に従って、6－ブロモ－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－7－（トリフルオロメチル）ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン（70．0mg、142μmol）、ジメチルホスフィンオキシド（15．5mg、199μmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（73．8mg、63．4μmol）を90℃で2日間加熱した。分取HPLC（塩基性法）による精製後、標記化合物（10．0mg、14％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．24 min；MS（ESIpos）：m／z＝491［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．065（4．29），1．154（0．53），1．172（0．53），1．232（0．71），1．590（3．65），1．607（3．65），1．861（3．88），1．895（3．88），2．327（3．41），2．331（2．47），2．430（11．71），2．518（16．00），2．523（10．65），2．618（4．82），2．669（3．53），2．673（2．53），5．730（0．59），5．747（1．00），5．760（10．35），7．353（0．53），7．373（1．12），7．393（0．65），7．556（1．41），7．575（1．18），7．792（1．12），7．811（1．00），9．463（1．35），9．495（1．29），9．575（0．59），9．593（0．59）．
実施例23
（2RS）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルヘキサン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
一般的手順6を使用して、（2RS）－1－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルヘキサン－2－オールのトリフルオロ酢酸塩（1／1）（ジアステレオマーの混合物、中間体82、64．0 mg、純度81％、128μmol）および6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－オール（33．5 mg、141μmol）（中間体71）から出発する。分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート20×20 cm、ジクロロメタン、エタノール）によって精製して、標記化合物15．5 mg（純度95％、収率23％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．18 min；MS（ESIpos）：m／z＝509［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．791（2．29），0．802（3．24），0．809（6．54），0．819（7．45），0．827（3．42），0．837（3．37），1．135（5．66），1．154（5．70），1．176（1．10），1．194（1．96），1．212（2．28），1．228（2．28），1．268（0．77），1．286（0．72），1．299（0．72），1．313（0．68），1．330（0．80），1．346（0．74），1．358（0．80），1．376（0．67），1．413（0．60），1．452（1．14），1．465（0．96），1．481（1．10），1．492（1．09），1．516（0．52），1．586（6．82），1．603（6．76），1．689（16．00），1．723（15．99），2．084（0．45），2．332（1．50），2．336（0．64），2．411（14．13），2．423（13．61），2．518（7．82），2．523（5．56），2．673（1．51），2．678（0．64），5．174（4．52），5．191（4．24），5．758（2．39），5．765（0．68），5．782（1．10），5．801（1．02），5．821（1．05），5．839（0．65），7．200（0．69），7．207（0．70），7．220（1．69），7．226（1．66），7．239（1．16），7．245（1．08），7．295（0．74），7．312（1．17），7．322（1．09），7．338（0．52），7．605（0．90），7．623（1．55），7．641（0．86），8．963（1．72），8．970（1．78），8．979（1．76），8．984（1．75），9．089（6．35），9．263（1．15），9．282（2．12），9．301（1．16）．
実施例24
6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛1－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－4－イル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（エナンチオマー1）
6－ブロモ－2－メチル－N－｛（1S＊）－1－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－4－イル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（エナンチオマー1）（中間体96、50 mg、121．3μmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（21．0 mg、18．2μmol）を添加し、引き続いてアセトニトリル（2 mL）、トリエチルアミン（59μl、420μmol）およびジメチル－λ5－ホスファノン（11μl、150μmol）を添加した。雰囲気をアルゴンに交換し、バイアルを密封し、24時間90℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO（2．5 mL）に再溶解し、濾過し、次いで、HPLC精製（塩基性法）に供して、標記化合物22．0 mg（純度98％、収率43％）を白色固体として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．02 min；MS（ESIpos）：m／z＝410．4［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．627（5．33），1．645（5．36），1．689（5．99），1．696（6．11），1．723（6．04），1．730（5．97），2．427（16．00），2．518（1．11），2．522（0．71），5．611（0．73），5．629（1．13），5．647（0．72），7．761（1．25），7．770（1．26），7．773（1．27），8．004（2．54），8．699（2．00），8．711（1．95），8．919（1．74），8．920（1．80），8．935（1．80），8．937（1．78），9．108（4．03），9．275（1．20），9．293（1．17）．
実施例25
6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛1－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－4－イル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（エナンチオマー2）
6－ブロモ－2－メチル－N－｛（1R＊）－1－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－4－イル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（エナンチオマー2）（中間体97、50 mg、121．3μmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（21．0 mg、18．2μmol）を添加し、引き続いてアセトニトリル（2 mL）、トリエチルアミン（59μl、420μmol）およびジメチル－λ5－ホスファノン（11μl、150μmol）を添加した。雰囲気をアルゴンに交換し、バイアルを密封し、24時間90℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO（2．5 mL）に再溶解し、濾過し、次いで、HPLC精製（塩基性法）に供して、標記化合物17．0 mg（純度98％、収率34％）を白色固体として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．01 min；MS（ESIpos）：m／z＝410．4［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．61－1．66（m，3 H）1．68－1．71（m，3 H）1．71－1．75（m，3 H）2．41－2．45（m，3 H）5．43－5．74（m，1 H）7．69－7．84（m，1 H）7．95－8．13（m，1 H）8．61－8．77（m，1 H）8．85－9．00（m，1 H）9．04－9．18（m，1 H）9．24－9．39（m，1 H）
実施例26
4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－8－オール
N－［（1R）－1－（3－｛1，1－ジフルオロ－2－メチル－2－［（トリエチルシリル）オキシ］プロピル｝－2－フルオロフェニル）エチル］－6－（ジメチルホスホリル）－8－［（4－メトキシフェニル）メトキシ］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（中間体102、208 mg、290μmol）のジクロロメタン（3．0 ml）中溶液に、トリフルオロ酢酸（3．0 ml）をゆっくり添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC（機器：Waters自動精製システム；カラム：XBrigde C18 5μ、100×30 mm；溶離液A：水＋0．2体積％アンモニア水（32％）；溶離液B：アセトニトリル；勾配：0．0～0．5分9％ B（35～70 ml／分）、0．5～5．5分9～29％B；流量：70 ml／分；温度：RT；DADスキャン：210～400 nm）に供して、標記化合物（52 mg、純度99％、収率37％）を白色固体として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．75 min；MS（ESIpos）：m／z＝483．7［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．17－1．27（m，6 H）1．50－1．61（m，3 H）1．69－1．82（m，6 H）2．34（s，3 H）5．21－5．44（m，1 H）5．63－5．79（m，1 H）7．16－7．25（m，1 H）7．27－7．34（m，1 H）7．47－7．71（m，2 H）8．72（d，J＝7．35 Hz，1 H）11．22－12．25（m，1 H）
実施例30
1－アセチル－4－［8－ヒドロキシ－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
一般的手順3に従って、tert－ブチル4－｛8－［（4－メトキシフェニル）メトキシ］－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル｝－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート（中間体113、105 mg、150μmol）から出発して、分取HPLC（塩基性法）による精製後、標記化合物（10．0 mg、純度98％、収率13％）を白色固体として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．74 min；MS（ESIpos）：m／z＝522［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．851（0．42），1．232（1．72），1．315（0．43），1．527（5．25），1．545（5．24），1．844（1．36），1．850（0．63），1．870（0．57），1．908（0．56），2．074（1．44），2．101（16．00），2．259（0．44），2．291（0．60），2．318（1．17），2．323（2．23），2．327（3．04），2．331（2．40），2．344（14．10），2．518（9．95），2．523（6．86），2．603（7．23），2．660（0．81），2．665（1．84），2．669（2．56），2．673（1．79），2．678（0．81），3．234（0．52），3．262（0．63），3．659（0．47），3．685（0．49），5．616（0．60），5．633（0．87），5．646（0．57），6．549（0．51），7．339（0．80），7．358（1．78），7．377（1．06），7．529（1．97），7．547（1．61），7．602（0．56），7．625（0．54），7．768（1．72），7．787（1．56），8．850（0．80）．
実施例31
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルバルデヒド
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（中間体148、50．0 mg、108μmol）のエタノール（1 ml）中溶液に、炭酸カリウム（14．9 mg、108μmol）およびギ酸エチル（70μl、860μmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC（シリカ、ジクロロメタン、エタノール）によって精製して、標記化合物（29．1 mg、純度95％、収率52％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．11 min；MS（ESIpos）：m／z＝492［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．229（0．49），1．575（6．11），1．593（6．07），1．955（0．63），2．061（0．66），2．100（0．40），2．258（0．71），2．281（0．61），2．361（0．53），2．374（0．79），2．396（0．85），2．422（16．00），2．623（8．90），3．659（0．64），3．694（0．68），3．774（0．57），3．785（0．57），3．808（1．03），3．821（1．02），3．834（0．80），3．867（0．70），3．879（0．41），3．939（0．43），3．974（0．61），3．987（0．61），5．707（0．89），5．723（1．34），5．741（0．88），7．349（0．96），7．368（2．03），7．388（1．19），7．544（2．27），7．563（1．86），7．786（2．04），7．806（1．85），8．115（5．54），9．015（2．28），9．032（2．25），9．089（5．45），9．373（1．56），9．389（1．50）．
実施例32
1－エタンチオイル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（実施例7、100 mg、198μmol）のジクロロメタン（1．3 ml）中溶液に、ローソン試薬（［CAS 38078－09－0］、80．0 mg、198μmol）を添加し、混合物を0℃で2時間およびRTで一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を分取TLC（シリカ、ヘキサン、メタノール）によって精製して、標記化合物（26．5 mg、純度95％、収率24％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．22 min；MS（ESIpos）：m／z＝522［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．229（0．56），1．575（5．41），1．593（5．45），2．107（0．70），2．116（0．52），2．137（0．44），2．173（0．47），2．336（0．42），2．423（12．40），2．425（12．89），2．518（5．66），2．523（3．88），2．624（7．27），2．678（0．56），2．696（16．00），4．143（0．45），4．151（0．41），4．177（0．51），4．299（0．58），4．325（0．71），4．362（0．58），5．706（0．54），5．712（0．58），5．724（0．86），5．729（0．87），5．741（0．59），5．747（0．57），5．758（11．06），7．350（0．80），7．369（1．75），7．389（1．01），7．545（1．93），7．563（1．56），7．789（1．74），7．809（1．57），9．041（1．99），9．059（1．96），9．105（5．48），9．400（1．16），9．415（1．12）．
実施例33
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルキナゾリン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール
エチル｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルキナゾリン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）アセテート（中間体173、90．0 mg、188μmol）のテトラヒドロフラン（1．2 ml）中溶液に、テトラヒドリドホウ酸ナトリウム（35．5 mg、939μmol）を少しずつ添加し、得られた混合物をRTで1時間撹拌した。溶液が約pH6に達するまで、混合物に塩酸水溶液（1M）を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、分液漏斗を通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（塩基性法）によって精製して、標記化合物（25．0 mg、純度95％、収率29％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．85 min；MS（ESIpos）：m／z＝438．4［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．605（4．77），1．623（4．90），1．725（13．70），1．759（13．80），2．372（16．00），2．518（1．60），2．523（1．18），3．895（0．50），3．912（0．55），3．932（0．94），3．948（0．98），3．967（0．47），3．983（0．45），5．709（0．81），5．725（1．91），5．741（0．76），5．806（0．73），5．824（1．13），5．842（0．72），7．235（0．87），7．254（1．91），7．273（1．11），7．396（0．68），7．414（1．05），7．429（0．53），7．649（1．63），7．656（1．91），7．671（2．47），7．677（2．04），7．689（0．52），7．986（0．91），7．990（0．91），8．008（0．86），8．011（1．67），8．015（0．96），8．033（0．76），8．036（0．79），8．806（1．24），8．809（1．22），8．829（1．33），8．837（1．44），8．841（1．44），8．848（1．25）．
実施例34
1－アセチル－4－［8－（ヒドロキシメチル）－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
マイクロ波バイアル中で、1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（実施例7、100 mg、純度70％、138μmol）をメタノール（700μl）に溶解し、混合物にUV光（370 nm）を5日間照射した。混合物を濃縮し、残渣を分取TLC（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製して、標記化合物（5 mg、純度95％、収率6％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．15 min；MS（ESIpos）：m／z＝537［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．852（0．76），1．233（2．80），1．572（2．33），1．590（2．33），2．121（7．80），2．318（1．51），2．422（7．26），2．518（16．00），2．523（11．33），2．621（3．04），2．678（1．33），2．687（0．93），3．304（0．77），5．007（0．64），5．013（0．85），5．025（2．33），5．047（1．05），5．059（1．28），5．064（0．62），5．721（0．45），7．364（0．76），7．383（0．47），7．540（0．84），7．559（0．66），7．782（0．75），7．801（0．65），8．911（0．92），8．928（0．91），9．335（0．51），9．352（0．50）．
実施例35
1－アセチル－4－［8－シクロプロピル－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
アセトニトリル（1．8 ml）および水（750μl）中の1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（実施例7、125 mg、247μmol）、シクロプロパンカルボン酸（39μl、490μmol）、過硫酸アンモニウム（［CAS 7727－54－0］、282 mg、1．24 mmol）および硝酸銀（168 mg、989μmol）の混合物を24時間80℃に加熱した。次いで、混合物をRTに冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC（塩基性法）に供して、標記化合物（12 mg、純度95％、収率8％）を白色固体として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．35 min；MS（ESIpos）：m／z＝546．5［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．996（0．72），1．009（0．90），1．024（0．83），1．109（1．30），1．125（1．28），1．565（4．60），1．582（4．63），2．053（0．57），2．062（0．54），2．084（3．60），2．113（16．00），2．284（0．42），2．322（1．24），2．327（1．65），2．332（1．27），2．449（12．76），2．518（5．27），2．523（3．44），2．625（5．99），2．660（0．43），2．664（0．92），2．669（1．31），2．673（0．94），3．306（0．86），3．779（0．63），3．909（0．60），5．706（0．52），5．722（0．76），5．737（0．51），7．341（0．70），7．361（1．54），7．380（0．88），7．540（1．64），7．558（1．33），7．778（1．45），7．798（1．31），8．725（2．00），8．742（1．98），9．217（1．03），9．234（0．97）．
実施例36
1－アセチル－4－［8－（ジフルオロメチル）－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
ジクロロメタン（1．6 ml）および水（650μl）中の1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（実施例7、200 mg、396μmol）および亜鉛ビス（ジフルオロメタンスルフィネート）（665 mg、純度95％、2．14 mmol）の混合物に、トリフルオロ酢酸（61μl、790μmol）を添加し、引き続いて2－メチルプロパン－2－ペルオキソール（［CAS 75－91－2］、570μl、純度70％、4．0 mmol）を滴加し、混合物を40℃で22時間撹拌した。さらなる亜鉛ビス（ジフルオロメタンスルフィネート）（665 mg、純度95％、2．14 mmol）および2－メチルプロパン－2－ペルオキソール（570μl、純度70％、4．0 mmol）を添加し、撹拌をRTで2日間続けた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を分液漏斗を通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（塩基性法）によって精製して、標記化合物（29．0 mg、純度99％、収率13％）を白色固体として得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．30 min；MS（ESIpos）：m／z＝556．2［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．586（4．96），1．604（4．97），1．960（0．40），2．101（0．44），2．121（16．00），2．151（0．43），2．280（0．48），2．291（0．44），2．318（0．64），2．323（1．06），2．327（1．37），2．331（1．08），2．336（0．64），2．360（0．43），2．452（14．03），2．518（4．99），2．523（3．43），2．619（6．67），2．665（0．80），2．669（1．12），2．673（0．81），3．835（0．43），3．861（0．51），3．873（0．58），3．892（0．79），3．905（0．83），3．949（0．71），3．992（0．46），5．720（0．64），5．737（0．96），5．755（0．63），7．355（0．75），7．374（1．64），7．394（0．95），7．522（1．02），7．553（1．78），7．571（1．43），7．657（2．24），7．782（1．64），7．792（1．02），7．801（1．47），9．180（1．76），9．195（1．75），9．558（1．13），9．575（1．09）．
実施例37
1－アセチル－4－［8－（メトキシメチル）－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（実施例7、125 mg、247μmol）およびメトキシ酢酸（38μl、490μmol）から出発して、実施例35について記載されるように反応を実施した。分取HPLC（塩基性法）による精製により、標記化合物を得た（23．0
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．22 min；MS（ESIpos）：m／z＝550．2［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．572（2．87），1．589（2．88），2．098（0．41），2．118（9．38），2．283（0．51），2．322（0．44），2．327（0．53），2．332（0．45），2．422（7．73），2．518（1．44），2．523（0．94），2．619（3．95），3．366（16．00），3．373（1．71），3．896（0．68），3．908（0．68），3．920（0．70），3．929（0．75），3．949（0．71），4．967（5．28），5．718（0．50），7．342（0．45），7．362（0．97），7．381（0．56），7．539（1．07），7．558（0．87），7．779（0．95），7．799（0．88），8．946（1．09），8．962（1．06），9．337（0．62），9．354（0．58）．
実施例38
（2RS）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－8－エチル－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロブタン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
エチル｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）アセテート（中間体173、270 mg、純度75％、421μmol）のテトラヒドロフラン（2．0 ml）中溶液に、－78℃でブロモ（エチル）マグネシウム（530μl、3．2 M、1．7 mmol）を添加し、冷却浴を除去し、混合物を3時間撹拌した。次いで、RTでエタノールをゆっくり添加することによって反応物をクエンチし、減圧下で濃縮した。分取HPLC（塩基性法）による粗生成物の精製およびその後の分取TLC（シリカ、ジクロロメタン、エタノール）による精製により、標記化合物（9 mg、純度90％、収率4％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．22 min；MS（ESIpos）：m／z＝495［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 0．88－0．97（m，3 H）1．27（d，J＝1．52 Hz，3 H）1．33－1．45（m，1 H）1．47－1．63（m，4 H）1．65－1．74（m，6 H）2．39－2．45（m，3 H）3．16－3．28（m，2 H）3．75－3．97（m，1 H）5．49－5．63（m，1 H）5．70－5．87（m，1 H）7．15－7．31（m，1 H）7．33－7．44（m，1 H）7．56－7．76（m，1 H）8．72－8．85（m，1 H）9．08－9．22（m，1 H）．
実施例39
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
アルゴン雰囲気下、4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（中間体148、75．0 mg、162μmol）および4－ブロモ－1－メチル－1H－ピラゾール（33μl、320μmol）のトルエン（1．5 ml）中溶液に、ナトリウムtert－ブトキシド（23．3 mg、243μmol）、DavePhos［CAS 213697－53－1］（24 mg、65μmol）およびトリス（ベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（0）（37．0 mg、40．5μmol）を添加し、混合物を120℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をRTに冷却し、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製して、標記化合物（1．30 mg、純度95％、収率1％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．16 min；MS（ESIneg）：m／z＝542［M－H］－
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．231（0．76），1．572（4．16），1．590（4．11），1．840（0．40），1．878（0．76），1．918（0．47），2．318（0．41），2．323（0．93），2．327（1．32），2．331（0．94），2．337（0．58），2．344（0．62），2．362（0．74），2．382（0．80），2．414（13．02），2．465（0．56），2．470（0．83），2．518（4．05），2．523（2．85），2．622（5．18），2．665（0．81），2．669（1．12），2．673（0．76），3．517（1．35），3．547（1．00），3．560（1．46），3．576（0．90），3．752（16．00），5．703（0．65），5．720（0．98），5．737（0．63），7．221（3．67），7．223（3．63），7．347（0．62），7．367（1．34），7．383（4．03），7．385（4．21），7．542（1．42），7．561（1．14），7．788（1．25），7．807（1．13），8．993（1．43），9．009（1．41），9．067（3．86），9．364（1．08），9．382（1．03）．
実施例40
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（中間体148、75．0 mg、162μmol）および3－ブロモ－1－メチル－1H－ピラゾール（52．1 mg、324μmol）から出発して、実施例39について記載されるように反応を実施して、標記化合物（60 mg、95％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．17 min；MS（ESIpos）：m／z＝544［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．571（4．35），1．589（4．28），1．872（0．76），1．910（0．43），2．304（0．56），2．316（0．82），2．322（0．71），2．327（0．80），2．332（0．76），2．337（0．77），2．351（0．52），2．411（14．18），2．518（0．95），2．523（0．69），2．619（5．51），3．686（16．00），3．727（0．98），3．739（1．25），3．769（0．97），3．779（1．03），5．698（0．67），5．715（1．03），5．733（0．66），5．779（3．76），5．784（3．72），7．343（0．64），7．362（1．37），7．382（0．80），7．490（2．98），7．495（2．91），7．538（1．50），7．556（1．20），7．789（1．33），7．809（1．20），8．995（1．55），9．011（1．50），9．060（4．13），9．374（1．11），9．391（1．06）．
実施例41
1－（メタンスルホニル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
RTで、4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（中間体148、50．0 mg、108μmol）のジクロロメタン（1．0 ml）中溶液に、N，N－ジイソプロピルエチルアミン（38μl、220μmol）、引き続いてメタンスルホン酸無水物（20．7 mg、119μmol）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、濃縮した。残渣を分取HPLC（塩基性法）によって精製して、標記化合物（37．3mg、純度95％、収率61％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．14 min；MS（ESIpos）：m／z＝542［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．575（4．39），1．592（4．37），2．085（0．71），2．425（14．72），2．455（1．14），2．518（4．72），2．523（3．36），2．623（5．50），3．015（16．00），3．301（0．60），3．599（0．76），3．632（0．83），3．723（0．53），3．738（0．42），3．759（0．63），3．771（0．69），3．787（0．41），5．708（0．68），5．725（1．06），5．742（0．66），7．350（0．64），7．369（1．38），7．388（0．80），7．545（1．50），7．563（1．20），7．785（1．32），7．804（1．19），9．022（1．57），9．038（1．53），9．101（4．11），9．103（3．96），9．368（1．17），9．385（1．10）．
実施例42
1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
実施例42を中間体156の副生成物として得て、これを分取HPLCによって分離した：4．00 mg（純度95％、収率5％）。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．81 min；MS（ESIpos）：m／z＝522．7［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．58－1．66（m，3 H）1．87－2．39（m，2 H）2．12（s，4 H）2．27－2．38（m，1 H）2．53－2．55（m，5 H）3．44－3．58（m，1 H）3．70－3．84（m，1 H）3．93（br s，3 H）4．15－4．34（m，1 H）5．73（s，1 H）5．76－5．86（m，1 H）7．23－7．30（m，1 H）7．40－7．48（m，1 H）7．64－7．72（m，1 H）9．18（br d，J＝7．10 Hz，1 H）9．26（br d，J＝4．31 Hz，2 H）．
実施例43
｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）酢酸
エチル｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）アセテート（中間体159、150 mg、266μmol）のエタノール（450μl）中溶液に、水酸化カリウム水溶液（670μl、2．0 M、1．3 mmol）を添加し、混合物をRTで20分間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、固相抽出クロマトグラフィー（C18 SPE、水、メタノール）によって精製して、標記化合物（135 mg、純度90％、収率85％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．56 min；MS（ESIpos）：m／z＝536．5［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．085（1．87），1．103（1．99），1．151（1．16），1．168（1．21），1．235（0．44），1．617（4．70），1．635（4．71），2．008（0．48），2．117（16．00），2．318（0．66），2．323（0．77），2．327（1．04），2．331（0．75），2．337（0．43），2．456（13．46），2．518（2．45），2．523（1．78），2．665（0．46），2．669（0．61），2．673（0．44），3．165（1．88），3．376（0．65），3．442（0．77），3．502（0．97），3．530（0．58），3．754（0．62），3．783（0．65），3．953（0．42），5．793（0．71），5．810（1．08），5．828（0．69），6．940（0．65），7．280（0．84），7．299（1．80），7．319（1．03），7．502（0．73），7．519（1．20），7．535（0．58），7．678（0．60），7．697（1．05），7．715（0．55），9．289（1．31），9．294（1．74），9．300（1．47），9．305（1．55），9．328（1．24），9．333（1．01），9．357（1．20），9．362（1．01），9．601（0．40）．
実施例44
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－N－シクロプロピル－2，2－ジフルオロアセトアミド
シクロプロパンアミン（42μl、600μmol）の溶液に、｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）アセチルクロリド（中間体160、33．3 mgの当量、60．0μmol）の溶液を添加し、混合物をRTで10分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC（塩基性法）によって精製して、標記化合物（10．4 mg、純度95％、収率29％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．87 min；MS（ESIpos）：m／z＝575．6［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．561（0．44），0．572（1．02），0．575（1．09），0．582（1．63），0．590（1．99），0．601（0．74），0．663（0．74），0．674（1．37），0．681（1．49），0．693（1．86），0．697（1．04），0．712（0．49），1．107（16．00），1．599（3．42），1．617（3．42），2．117（10．44），2．318（0．51），2．322（0．83），2．327（0．98），2．332（0．72），2．336（0．42），2．414（11．46），2．518（3．11），2．523（2．13），2．664（0．54），2．669（0．75），2．673（0．54），2．762（0．40），2．770（0．62），2．781（0．62），2．789（0．40），4．190（1．06），5．741（0．55），5．758（1．01），5．776（0．55），7．283（0．60），7．302（1．32），7．322（0．76），7．469（0．51），7．487（0．85），7．503（0．41），7．689（0．42），7．707（0．75），9．051（0．94），9．062（0．92），9．147（0．69），9．164（0．67），9．256（2．50），9．262（1．44），9．268（1．40），9．288（0．75）．
実施例45
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N，N－ジメチルアセトアミド
中間体160およびN－メチルメタンアミン（300μl、2．0 M、600μmol）を使用して、実施例44について記載されるように反応を実施して、標記化合物（19．6 mg、純度95％、収率55％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．88 min；MS（ESIpos）：m／z＝563．6［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．61（d，J＝7．10 Hz，3 H）1．95－2．09（m，1 H）2．12（s，4 H）2．24－2．38（m，1 H）2．40（s，3 H）2．94－2．99（m，6 H）3．42－3．55（m，1 H）3．77（q，J＝11．83 Hz，1 H）3．86－4．00（m，1 H）4．18－4．32（m，1 H）5．71－5．78（m，1 H）7．31（t，J＝7．73 Hz，1 H）7．49（t，J＝6．72 Hz，1 H）7．71（br t，J＝7．22 Hz，1 H）9．17（br d，J＝6．84 Hz，1 H）9．24－9．31（m，2 H）．
実施例46
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロアセトアミド
中間体160およびアンモニア（86μl、7．0M、600μmol）を使用して、実施例44について記載されるように反応を実施して、標記化合物（19．6 mg、純度95％、収率55％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．77 min；MS（ESIpos）：m／z＝535．6［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．798（0．88），0．802（0．50），0．814（0．96），0．821（0．99），0．840（0．50），0．886（0．50），0．904（1．01），0．923（0．46），1．035（3．23），1．052（6．84），1．070（3．26），1．160（0．44），1．232（1．86），1．602（4．96），1．619（4．95），1．907（0．48），2．005（0．51），2．117（14．61），2．318（1．36），2．323（2．42），2．327（3．20），2．331（2．34），2．336（1．20），2．414（16．00），2．518（12．04），2．523（8．26），2．660（0．93），2．665（2．03），2．669（2．84），2．673（2．01），2．678（0．91），3．159（0．75），3．171（0．80），3．364（0．81），3．404（0．68），3．417（0．64），3．422（1．61），3．435（1．70），3．439（1．62），3．452（1．72），3．457（0．76），3．469（0．71），3．484（0．59），3．511（0．58），3．754（0．53），3．785（0．58），4．347（1．10），4．360（2．10），4．372（1．05），5．758（10．50），5．775（1．27），5．793（0．79），7．282（0．86），7．301（1．87），7．320（1．07），7．483（0．74），7．500（1．26），7．516（0．61），7．686（0．62），7．704（1．12），7．723（0．57），8．137（1．70），8．408（1．98），9．145（1．09），9．162（1．04），9．251（1．00），9．256（2．56），9．262（2．93），9．267（2．52），9．292（1．20）．
実施例47
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N－メチルアセトアミド
中間体160およびアンモニア（86μl、7．0M、600μmol）を使用して、実施例44について記載されるように反応を実施して、標記化合物（19．6 mg、純度95％、収率55％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．78 min；MS（ESIpos）：m／z＝549．5［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．61（d，J＝6．84 Hz，3 H）1．95－2．08（m，1 H）2．12（s，4 H）2．27－2．37（m，1 H）2．41（s，3 H）2．73（d，J＝4．56 Hz，3 H）3．43－3．55（m，1 H）3．77（q，J＝12．00 Hz，1 H）3．86－3．99（m，1 H）4．19－4．31（m，1 H）5．71－5．78（m，1 H）7．30（t，J＝7．86 Hz，1 H）7．50（t，J＝6．84 Hz，1 H）7．71（br t，J＝7．35 Hz，1 H）8．99（br d，J＝4．56 Hz，1 H）9．16（br d，J＝6．84 Hz，1 H）9．24－9．30（m，2 H）．
実施例48
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロアセトアミド
中間体162について記載されるように、エチル｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）アセテート（中間体161、142 mg、296μmol）およびアンモニア（300μl、7．0 M、2．1 mmol）を反応させて、標記化合物（16．0 mg、純度91％、収率11％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．78 min；MS（ESIpos）：m／z＝452．6［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．593（5．12），1．610（5．07），1．688（7．43），1．692（7．59），1．722（7．62），1．726（7．34），2．427（16．00），2．518（0．90），2．523（0．62），5．750（0．84），5．767（1．30），5．785（0．83），7．279（1．02），7．298（2．17），7．317（1．23），7．477（0．76），7．494（1．28），7．511（0．63），7．693（0．68），7．710（1．22），7．728（0．62），8．137（1．66），8．407（1．91），8．949（1．98），8．965（2．00），9．087（4．77），9．284（1．47），9．302（1．39）．
実施例49
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－N－エチル－2，2－ジフルオロアセトアミド
中間体162について記載されるように、エチル｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）アセテート（中間体161、142 mg、296μmol）およびエタンアミン（520μl、2．0 M、1．0 mmol）を反応させて、標記化合物（19 mg、純度95％、収率19％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．90 min；MS（ESIpos）：m／z＝480．2［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．964（1．05），1．045（1．37），1．064（3．26），1．081（1．48），1．105（16．00），1．142（0．68），1．639（1．40），1．657（1．40），1．714（2．83），1．747（2．80），3．185（0．43），3．203（0．61），3．221（0．42），7．341（0．61），9．221（0．89）．
実施例50
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N，N－ジメチルアセトアミド
中間体162について記載されるように、エチル｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）アセテート（中間体161、142 mg、296μmol）およびジメチルアミン（540μl、2．0 M、1．1 mmol）を反応させて、標記化合物（8．00mg、純度96％、収率7％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．93 min；MS（ESIpos）：m／z＝480．5［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．826（0．64），0．852（0．75），0．967（1．01），1．107（1．04），1．144（0．68），1．232（2．61），1．372（0．57），1．496（0．46），1．605（3．58），1．623（3．54），1．692（5．83），1．694（5．88），1．726（5．94），1．729（5．83），2．331（3．23），2．337（1．41），2．439（6．28），2．518（16．00），2．523（11．18），2．673（3．18），2．678（1．38），2．960（8．48），2．971（6．31），5．743（0．45），5．761（0．70），5．778（0．47），7．301（0．66），7．320（1．41），7．340（0．85），7．478（0．58），7．495（0．93），7．512（0．48），7．710（0．49），7．730（0．83），8．979（0．91），8．995（0．93），9．108（2．71）．
実施例51
2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N－メチルアセトアミド
一般的手順6に従って、6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド－［3，4－d］ピリミジン－4－オール（中間体71、49．0 mg、207μmol）および2－｛3－［（1R）－1－アミノエチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N－メチルアセトアミド塩化水素（1／1）（中間体163、70．1 mg、248μmol）から出発して、標記化合物を得た（5．00 mg、収率5％）。
LC－MS（Method 2）：Rt＝0．88 min；MS（ESIpos）：m／z＝466．6［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：1．107（16．00），1．232（0．56），1．590（1．36），1．608（1．34），1．686（1．92），1．690（1．96），1．720（1．91），1．724（1．89），2．331（1．12），2．336（0．51），2．420（4．42），2．518（6．16），2．523（4．16），2．673（1．12），2．678（0．51），2．723（1．64），2．735（1．58），4．191（1．18），7．301（0．54），8．946（0．52），8．962（0．56），9．092（1．16）．
実施例52
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－メチル－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（中間体226、51．7 mg、115μmol）、N，N，N－トリブチルブタン－1－アミニウムブロミド（1．85 mg、5．75μmol）および（S）－（－）－プロリン（660μg、5．8μmol）の炭酸ジメチル（0．5 ml）中溶液を90℃で2日間撹拌した。残渣を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン、メタノール）によって精製して、標記化合物（21．0 mg、純度98％、収率39％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．02 min；MS（ESIneg）：m／z＝462［M－H］－
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．62（d，J＝7．10 Hz，3 H）1．84－1．99（m，2 H）2．29（s，3 H）2．43（s，5 H）2．69－2．94（m，4 H）5．63－5．86（m，1 H）7．08－7．39（m，2 H）7．47－7．56（m，1 H）7．66－7．76（m，1 H）8．92－9．01（m，1 H）9．11（s，1 H）9．23－9．30（m，1 H）．
実施例53
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（プロパン－2－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン塩化水素（1／1）（中間体164、430 mg、860μmol）のエタノール（8．0 ml）中溶液に、アセトン（12 ml）、引き続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（81．1 mg、1．29 mmol）および酢酸（120μl）を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液（1 M）を添加し、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮し、残渣をDMSOで希釈した。形成された固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物（275 mg、純度90％、収率57％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．24 min；MS（ESIpos）：m／z＝507［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ ppm 1．04－1．15（m，6 H）1．53－1．63（m，3 H）1．92－2．14（m，1 H）2．42（s，3 H）2．62（s，4 H）3．01－3．15（m，1 H）3．51－3．86（m，2 H）4．59－4．77（m，1 H）5．65－5．79（m，1 H）7．30－7．41（m，1 H）7．49－7．60（m，1 H）7．74－7．84（m，1 H）8．99－9．03（m，1 H）9．04－9．06（m，1 H）9．37－9．46（m，1 H）．
実施例54
1－ベンジル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
1－ベンジル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（2－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン（150 mg、211μmol）のTHF（1．5 ml）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（840μl、THF中1．0 M、840μmol）を添加し、混合物を40℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、エタノール）によって精製して、標記化合物（130mg、純度90％、収率93％）を得た。
LC－MS（Method 2）：Rt＝1．23 min；MS（ESIpos）：m／z＝599［M＋H］＋
1H－NMR（400 MHz，DMSO－d6）δ［ppm］：0．914（0．40），0．932（0．67），1．153（0．81），1．171（1．59），1．189（1．47），1．199（6．51），1．224（6．70），1．233（1．48），1．251（0．40），1．587（4．89），1．605（4．81），1．876（0．44），1．907（1．12），1．953（0．48），1．986（2．75），2．322（0．49），2．326（0．68），2．332（0．58），2．336（0．43），2．373（0．82），2．415（16．00），2．518（1．88），2．522（1．24），2．664（0．42），2．668（0．58），2．805（0．92），2．836（1．03），2．863（0．45），2．904（0．65），2．917（0．52），2．958（0．67），2．973（0．50），2．989（0．44），3．158（0．84），3．171（0．78），3．653（6．02），4．016（0．57），4．034（0．57），4．212（0．43），4．216（0．44），4．489（0．44），4．494（0．43），5．334（8．36），5．758（5．35），5．767（0．82），5．785（1．24），5．803（0．79），7．199（0．78），7．219（1．81），7．238（1．25），7．249（0．56），7．255（0．67），7．263（1．07），7．271（0．84），7．278（0．93），7．284（0．72），7．297（0．84），7．301（0．88），7．309（0．79），7．319（1．30），7．322（1．39），7．329（0．72），7．343（4．65），7．350（4．87），7．358（11．05），7．371（0．62），7．480（0．43），7．498（0．40），7．525（0．49），7．553（0．63），7．569（0．43），7．600（0．69），7．617（1．16），7．632（0．62），8．986（1．61），9．002（1．60），9．120（4．22），9．254（1．32），9．272（1．26）．
表6に示される実施例を、それぞれのピリミジン－4－オール誘導体およびそれぞれのアミンから一般的手順6に従って調製した。
表7に示される実施例を、それぞれのシリル保護アルコール誘導体から実施例4について記載されるように調製した。
表8に示される実施例を、それぞれのハロアリール誘導体およびそれぞれのホスフィンオキシドから一般的手順1に従って調製した。
表9に示される実施例を、それぞれのN－Boc保護誘導体から、一般的手順3、引き続いて一般的手順7による粗中間体の直接変換に従って調製した。
表10に示される実施例を、それぞれのアミン誘導体から一般的手順8に従って調製した。
表11に示される実施例を、それぞれのアミン誘導体およびそれぞれのイソシアネートから一般的手順9に従って調製した。
表12に示される実施例を、それぞれのアミン誘導体およびそれぞれのイソシアネートから一般的手順10に従って調製した。
表13に示される実施例を、それぞれのアミン誘導体から一般的手順7に従って調製した。
表14に示される実施例を、一般的手順11に従ってそれぞれのアミン誘導体から調製した。
実験節－生物学的アッセイ
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。
生化学的アッセイ：hSOS1とのhK－RasG12C相互作用アッセイ
このアッセイは、ヒトSOS1（SOS1）とヒトK－RasG12C（K－RasG12C）の平衡相互作用を定量化する。相互作用の検出は、GST－K－RasG12Cに結合した抗GST－ユーロピウム（FRETドナー）からHisタグ付きhSOS1に結合した抗6His－XL665（FRETアクセプター）への均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（HTRF）を測定することによって達成される。
アッセイ緩衝液は、5mM HEPES pH7．4（Applichem）、150mM NaCl（Sigma）、10mM EDTA（Promega）、1mM DTT（Thermofisher）、0．05％ BSA画分V、pH7．0（ICN Biomedicals）、0．0025％（v／v）Igepal（Sigma）および100mM KF（FLUKA）を含有する。
N末端GSTタグ付きヒトK－RasG12C（GST－hK－RasG12Cと呼ばれる）およびN末端Hisタグ付きヒトSOS1（His10－hSOS1と呼ばれる）の発現および精製は、国際公開第2019／201848号パンフレットの220頁12行～34行および222頁13行～25行（発現）ならびに222頁26行～223頁17行（精製）に記載されている。使用されるタンパク質バッチの濃度を、HTRFシグナルの線形範囲内になるように最適化する。Ras作業溶液は、典型的には10nMのGST－hK－RasG12Cおよび2nMの抗GST－Eu（K）（Cisbio、フランス）を含有するアッセイ緩衝液中で調製する。SOS1作業溶液は、典型的には20nMのHis－hSOS1および10nMの抗6His－XL665（Cisbio、フランス）を含有するアッセイ緩衝液中で調製する。阻害剤対照溶液は、SOS1を含まない10nMの抗6His－XL665を含有するアッセイ緩衝液中で調製する。
試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50 nlを黒色マイクロタイター試験プレート（384または1536、Greiner Bio－One、ドイツ）に移す。このために、Hummingbirdリキッドハンドラー（Digilab、米国マサチューセッツ州）またはEchoアコースティックシステム（Labcyte、米国カリフォルニア州）のいずれかを使用する。
アッセイの全てのステップを20℃で実施する。Multidropディスペンサー（Thermo Labsystems）を使用して、体積2．5μlのRas作業溶液を試験プレートの全てのウェルに添加する。2分間のプレインキュベーション後、その後に2．5μlの阻害剤対照溶液を充填する試験プレートの側面にあるウェルを除く全てのウェルに、2．5μlのSOS1作業溶液を添加する。60分間のインキュベーション後、HTRFモジュール（励起337 nm、発光1：620 nm、発光2：665 nm）を使用して、Pherastar（BMG、ドイツ）で蛍光を測定する。
レシオメトリックデータ（発光2÷発光1）を、対照を使用して正規化する（DMSO＝0％阻害、阻害剤対照溶液を含む阻害対照ウェル＝100％阻害）。化合物を最大11種の濃度（20μM、5．7μM、1．6μM、0．47μM、0．13μM、38nM、11nM、3．1nM、0．89nM、0．25nMおよび0．073nM）において2連で試験する。IC50値を、市販のソフトウェアパッケージ（Genedata Screener、スイス）を使用して4パラメータ当てはめによって計算する。

Claims (23)

  1. 一般式（I）の化合物
    （式中、
    X1はCHまたはNを表し；
    X2はCRaまたはNを表し；
    X3はCRaまたはNを表し；
    X4はCHまたはNを表し；
    YはOまたはSを表し；
    R1、R2は、互いに独立して、C1～4アルキル、ORbまたはNRcRdから選択される；あるいは
    R1、R2は、これらが結合しているリン原子と一緒になって、1個または複数の炭素原子が－O－、－NRe－、－S－、－S（O）－、S（O）2－または－S（O）NRf－によって置き換えられていてもよく、残りの各炭素原子が1つもしくは2つのCH3または1つの－CH2－CH3によって場合により置換されていてもよい、4～7員ヘテロシクロアルキルを形成し；
    R3は、－H、－OH、－OMe、－CN、－NRpRq、またはOH、OMe、CNもしくはハロゲンで場合により置換されたC1～2－アルキルから選択され；
    R4は、－F、－Cl、－Br、－OH、－NH2、－N（CH3）H、－CH3または－CF2Hから選択され；
    R5は－A－B－Eを表し、
    Aは－CRjRk－を表す、または非存在であり、
    Bは－CRlRm－を表す、または非存在であり、
    Eは、－H、－F、－OH、－OCH3、－NH2、－NH－CH3、－N（CH3）2、－N（CH3）－OCH3、－CN、－SO2－CH3、－NH－SO2－CH3、－N（CH3）－SO2－CH3、－NH－C（O）－CH3、－N（CH3）－C（O）－CH3、－S（＝NH）（＝O）－CH3、－S（＝N－CH3）（＝O）－CH3、－C（O）－NH2、－C（O）－NH（CH3）、－C（O）－N（CH3）2を表す；あるいは
    R5は－SO2－NRnRoを表し；
    R6は、－H、ハロゲンまたは－CH3から選択され；
    Raは、－H、ハロゲン、－OH、－OCH3、－CN、シクロプロピル、－NH2、－NH（CH3）、－N（CH3）2、またはハロゲン、－OHもしくは－OCH3、－CH3、－CF3、－NH2、－NH（CH3）、－N（CH3）2もしくは－CNによって1回もしくは複数回場合により置換されたC1～2アルキルから選択され；
    Rbは、－H（R1およびR2が共にORbである場合、一方のRbのみがHであり得るという条件下）、－CH3、－CH2－CH3、－CH（CH3）2またはシクロプロピルから選択され；
    Rcは、－CH3、－CH2－CH3、－CH（CH3）2またはシクロプロピルから選択され；
    Rdは、－H、－CH3、－CH2－CH3、－CH（CH3）2またはシクロプロピルから選択され；
    Reは、H、1個もしくは複数のFによって場合により置換されたC1～C3－アルキル、シクロプロピル、－C（O）－Rg、－SO2－CH3、または－CH3、ハロゲン、－CF3もしくは－CF2Hによって場合により置換された5員ヘテロアリールから選択され；
    Rfは、H、－CH3または－CH2－CH3から選択され；
    Rgは、－OH、－OCH3、－CH3、ハロゲンによって場合により置換されたC1～4アルキルから選択される；または
    －CH3、CH2CH3、CF2H、CF3もしくはハロゲンによって場合により置換された5員ヘテロアリールから選択される；または
    NRhRiから選択され；
    RhはHまたは－CH3から選択され；
    Riは、ハロゲンによって場合により置換されたC1～3アルキルまたはシクロプロピルから選択され；
    RjおよびRkは、互いに独立して、H、Fまたは－CH3から選択される、あるいはこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成し；
    RlおよびRmは、互いに独立して、H、重水素または－CH3、－CH2－CH3、シクロプロピルから選択される；
    あるいはこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し；あるいは
    RnおよびRoは、H、または－OH、－OCH3によって場合により置換されたC1～4アルキルから独立して選択される；あるいは
    RnおよびRoは、これらが結合している窒素と一緒になって、NまたはOから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含有する4～7員ヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルの炭素原子はHまたはC1～4アルキルによって場合により置換されていてもよく、このC1～4アルキルもまた、ハロゲン、＝O、－OH、－OCH3、－NH2、－NH－CH3または－N（CH3）2によって置換されていてもよく、このヘテロシクロアルキルの窒素原子は、共にFで1回または複数回場合により置換された－C（O）－シクロプロピルまたは－C（O）－C1～4－アルキルによって場合により置換されていてもよく；
    RpおよびRqは、H、－CH3または－CH2－CH3から独立して選択される）
    またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  2. 一般式（Ia）
    （式中、
    X1はCHを表し；
    X2はCRaまたはNを表し；
    X3はCRaまたはNを表し；
    X4はCHまたはNを表し；
    YはOを表し；
    R1、R2は、互いに独立して、－CH3、－CH2－CH3または－CH（CH3）2から選択される；あるいは
    R1、R2は、これらが結合しているリン原子と一緒になって、
    または
    を形成し；
    R3は、－CH3、－CHF2、－CF3または－Clから選択され；
    R4は、－H、－NH2または－CH3から選択され；
    R5は、
    －Br、
    －CF2－H、－CF2－F、－CF2－CH3、－CF2－CH2－OH、－CF2－CD2－OH、－CF2－CH2－OCH3、－CF2－CH（CH3）－OH、－CF2－CH（CH2－CH3）－OH、－CF2－C（CH3）2－OH、CF2－C（CH3）2－OCH3、－CF2－CH（CH（CH3）2）－OH、－CF2－CH（C（CH3）3）－OH、－CF2－C（CH3）（CH2－CH2－CH2－CH3）－OH、
    －CF2－C（＝O）－CH（CH3）2、－CF2－C（＝O）－C（CH3）3、
    －CF2－C（＝O）－OH、－CF2－C（＝O）－NH2、－CF2－C（＝O）－N（CH3）2、－CF2－C（＝O）－NH－CH3、－CF2－C（＝O）－NH－CH2－CH3、－CF2－C（＝O）－NH－シクロプロピル、
    －CF2－CH2－NH－SO2－CH3、－CF2－CH2－N（CH3）－SO2－CH3、－CF2－CH2－NH－C（＝O）－CH3または－CF2－CH2－N（CH3）
    から選択され；
    R6は、－H、－CH3、－Flまたは－Clから選択され；
    Raは、－H、－CH3、－CH2－CH3、－CF3、－CHF2、－CH2－OH、－CH2－O－CH3、－OH、－OCH3またはシクロプロピルから選択され；
    Rrは、－H、－CH3、－CH（CH3）2、－CH2－フェニル、－C（＝O）－H、－C（＝O）－CH3、－C（＝O）－CH2F、－C（＝O）－CH（CH3）2、－C（＝O）－CH（CH3）－OH、－C（＝O）－CH（CH3）－O－CH3、
    －C（＝O）－CH2－CN、－C（＝O）－CH2－O－CH3、
    －C（＝O）－O－C（CH3）3、－C（＝O）－O－CH2－CH3、
    －C（＝O）－NH2、－C（＝O）－N（CH3）2、－C（＝O）－CH2－CHF2、－C（＝O）－NH－シクロプロピル、
    －C（＝S）－CH3、－SO2－CH3、
    または
    から選択され；
    Rsは－CH3または－CD3から選択され；
    Rtは－HまたはDから選択される）
    の請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  3. X1、X2、X3またはX4のうちの1つのみがNである、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  4. YがOを表す、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  5. R1およびR2がC1～4アルキルから選択される、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  6. R1およびR2が、これらが結合しているリン原子と一緒になって、
    または
    を形成する、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  7. R3が1～3個のFで場合により置換されたC1～2－アルキルから選択される、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  8. R6が－F、－Cl、－Hまたは－CH3から選択される、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  9. Raが－H、－Cl、－CH3、－CF3または－CF2Hから選択される、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  10. RjおよびRkが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、または共に－F、共に－CH3から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  11. R1とR2の両方が－CH3である、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  12. R5が－CF3であり、R6が－Fである、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  13. X2がNであり、X3がCHである、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  14. RnおよびRoが、これらが結合している窒素と一緒になって、共に1つまたは2つの－CH3、－CF3または－CF2Hで場合により置換されたモルホリンまたはN－アセチルピペラジンを形成する、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  15. 請求項3から14のいずれか一項に記載の任意の置換基が、請求項3から14のいずれか一項または複数項に記載の任意の他の1つまたは複数の置換基と組み合わされ得る、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  16. 6－（ジメチルホルホリル）－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
    N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
    1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
    1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
    1－ベンジル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－ベンジル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2，8－ジメチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
    1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
    6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
    1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
    1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
    1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
    6－（ジメチルホスホリル）－2，7－ジメチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
    N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
    1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
    1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
    1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
    6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－7－（トリフルオロメチル）ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
    （2RS）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルヘキサン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
    6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛1－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－4－イル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（エナンチオマー1）
    6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛1－［2－（トリフルオロメチル）ピリジン－4－イル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（エナンチオマー2）
    4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－8－オール
    1－アセチル－4－［8－ヒドロキシ－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルバルデヒド
    1－エタンチオイル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルキナゾリン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール
    1－アセチル－4－［8－（ヒドロキシメチル）－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［8－シクロプロピル－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［8－（ジフルオロメチル）－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［8－（メトキシメチル）－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    （2RS）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－8－エチル－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロブタン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
    4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－メチル－1H－ピラゾール－3－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－（メタンスルホニル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    ｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝（ジフルオロ）酢酸
    2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－N－シクロプロピル－2，2－ジフルオロアセトアミド
    2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N，N－ジメチルアセトアミド
    2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロアセトアミド
    2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N－メチルアセトアミド
    2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロアセトアミド
    2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－N－エチル－2，2－ジフルオロアセトアミド
    2－｛3－［（1R）－1－｛［6－ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N，N－ジメチルアセトアミド
    2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ－N－メチルアセトアミド
    4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－メチル－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（プロパン－2－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－ベンジル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    6－（ジメチルホスホリル）－N－｛（1R）－1－［2－フルオロ－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
    N－［（1R）－1－（3－ブロモ－2－フルオロフェニル）エチル］－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
    1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［2，5－ジメチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－2，5－ジヒドロ－1H－1λ5－ホスホール－1－オン
    2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロ（2H2）エタン－1－オール
    1－（4－｛［（1R）－1－｛3－［1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ（2H2）エチル］－2－フルオロフェニル｝エチル］アミノ｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－1λ5－ホスホラン－1－オン
    2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール
    1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
    2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジエチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロブタン－2－オール（ジアステレオマー1）
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3－メチルブタン－2－オール（ジアステレオマー1）
    1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
    1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（ジアステレオマー1）
    1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール（ジアステレオマー2）
    1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝－2－メチルプロパン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
    1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝－2－メチルプロパン－2－オール（ジアステレオマー1）
    1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝－2－メチルプロパン－2－オール（ジアステレオマー2）
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー1）
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー2）
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー3）
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー4）
    （2R＊）－1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝プロパン－2－オール（ジアステレオマーの混合物）（2R＊）－1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝プロパン－2－オール（ジアステレオマー1）
    （2R＊）－1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝プロパン－2－オール（ジアステレオマー2）
    （2R＊）－1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝プロパン－2－オール
    （2R＊）－1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝プロパン－2－オール（ジアステレオマー3）
    （2R＊）－1，1－ジフルオロ－1－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝プロパン－2－オール（ジアステレオマー4）
    1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－2，5－ジヒドロ－1H－1λ5－ホスホール－1－オン
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3－メチルブタン－2－オール（ジアステレオマー2）
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロブタン－2－オール（ジアステレオマー2）
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジエチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー2）tert－ブチル4－［2，8－ジメチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート
    6－（ジエチルホスホリル）－N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
    1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
    N－｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
    1－［4－（｛（1R）－1－［3－アミノ－5－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
    6－（ジエチルホスホリル）－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
    N－｛（1R）－1－［3－アミノ－5－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
    6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
    1－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
    1－［2，7－ジメチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
    6－（ジメチルホスホリル）－7－メトキシ－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
    6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2，7－ジメチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
    1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジエチルホスホリル）－2－メチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
    1－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）キナゾリン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
    1－ベンジル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）キナゾリン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－N－｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝キナゾリン－4－アミン
    1－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
    N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
    1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3－メチルブタン－2－オン
    1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オン
    1－（4－｛［（1R）－1－｛3－［（2R＊）－1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシプロピル］－2－フルオロフェニル｝エチル］アミノ｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－1λ5－ホスホラン－1－オン（ジアステレオマー1）
    1－（4－｛［（1R）－1－｛3－［（2R＊）－1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシプロピル］－2－フルオロフェニル｝エチル］アミノ｝－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－1λ5－ホスホラン－1－オン（ジアステレオマー2）
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロプロパン－2－オール（ジアステレオマー2）
    N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマーの混合物）
    N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマー1）
    N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマー2）
    N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマーの混合物）
    N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマー1）
    N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン（ジアステレオマー2）
    N－｛（1R）－1－［2－クロロ－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
    N－｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－アミン
    1－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
    1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジエチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－2－メチルプロパン－2－オール
    2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2，8－ジメチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール
    N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチル－7－（トリフルオロメチル）ピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
    1－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オン
    1－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルキナゾリン－6－イル］－1λ5－ホスホラン－1－オンN－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルキナゾリン－4－アミン
    N－｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝－6－［ジ（プロパン－2－イル）ホスホリル］－2，7－ジメチルピリド［2，3－d］ピリミジン－4－アミン
    2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール（ジアステレオマーの混合物）
    2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール（ジアステレオマー1）
    2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［エチル（メチル）ホスホリル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエタン－1－オール（ジアステレオマー2）
    2，2－ジフルオロ－2－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタン－1－オール（ジアステレオマーの混合物）
    2，2－ジフルオロ－2－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタン－1－オール（ジアステレオマー1）
    2，2－ジフルオロ－2－｛2－フルオロ－3－［（1R）－1－（｛2－メチル－6－［メチル（プロパン－2－イル）ホスホリル］ピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタン－1－オール（ジアステレオマー2）
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オール（ジアステレオマー1）
    （2R＊）－1－｛3－［（1R）－1－｛［6－（ジメチルホスホリル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－1，1－ジフルオロ－3，3－ジメチルブタン－2－オール（ジアステレオマー2）
    1－アセチル－4－（2－メチル－4－｛［（1S）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］（2H4）エチル］アミノ｝ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシエチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロエチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［2－フルオロ－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－メトキシエチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［7－メトキシ－2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［2，7－ジメチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    （R）－1－（4－（2，8－ジメチル－4－（（1－（2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－4－オキシド－1，4－アザホスフィナン－1－イル）エタン－1－オン
    1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［2，3－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－［（2S）－2－メトキシプロパノイル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－［（2R）－2－ヒドロキシプロパノイル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－フルオロシクロプロパン－1－カルボニル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－｛4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボニル｝シクロプロパン－1－カルボニトリル
    4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（2－メチルプロパノイル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（メトキシアセチル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－［（2R）－2－メトキシプロパノイル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－ヒドロキシシクロプロパン－1－カルボニル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－［（2S）－2－ヒドロキシプロパノイル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（オキセタン－3－カルボニル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－［1－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－1－カルボニル］－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－（3，3－ジフルオロシクロブタン－1－カルボニル）－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－カルボニル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    3－｛4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－イル｝－3－オキソプロパンニトリル
    1－（シクロプロパンカルボニル）－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（オキセタン－3－カルボニル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－［（2S）－2－ヒドロキシプロパノイル］－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－［（2R）－2－ヒドロキシプロパノイル］－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－｛4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボニル｝シクロプロパン－1－カルボニトリル
    1－（1－フルオロシクロプロパン－1－カルボニル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－［1－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－1－カルボニル］－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－（3，3－ジフルオロシクロブタン－1－カルボニル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（2－メチルプロパノイル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－（シクロプロパンカルボニル）－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－（1－ヒドロキシシクロプロパン－1－カルボニル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－（シクロプロパンカルボニル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（1－メチル－1H－ピラゾール－4－カルボニル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－［（2S）－2－メトキシプロパノイル］－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－（メトキシアセチル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－［1－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－1－カルボニル］－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    N－（2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［1－（シクロプロパンカルボニル）－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）メタンスルホンアミド
    N－（2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［1－（シクロプロパンカルボニル）－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）アセトアミド
    N－（2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［1－（シクロプロパンカルボニル）－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）－N－メチルメタンスルホンアミド
    N－（2－｛3－［（1R）－1－（｛6－［1－（シクロプロパンカルボニル）－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル］－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル｝アミノ）エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）－N－メチルアセトアミド
    4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキサミド
    N－シクロプロピル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキサミド
    N－（2，2－ジフルオロエチル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキサミド
    4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキサミド
    エチル4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート
    N，N－ジメチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキサミド
    エチル4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－1－カルボキシレート1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－メチルフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［2－クロロ－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    （R）－1－（4－（4－（（1－（3－（1，1－ジフルオロ－2－ヒドロキシ－2－メチルプロピル）－2－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル）－4－オキシド－1，4－アザホスフィナン－1－イル）エタン－1－オン
    1－アセチル－4－［4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－（トリフルオロメチル）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［2－（ジフルオロメチル）－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［2－クロロ－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－アセチル－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）キナゾリン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    N－（2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）メタンスルホンアミド
    N－（2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）アセトアミド
    N－（2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）－N－メチルメタンスルホンアミド
    N－（2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）－N－メチルアセトアミド
    N－（2－｛3－［（1R）－1－｛［6－（1－アセチル－4－オキソ－1，4λ5－アザホスフィナン－4－イル）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－4－イル］アミノ｝エチル］－2－フルオロフェニル｝－2，2－ジフルオロエチル）－N－シクロプロピルアセトアミド
    1－（ジフルオロアセチル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    4－［4－（｛（1R）－1－［2－クロロ－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1－（ジフルオロアセチル）－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－（ジフルオロアセチル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－（ジフルオロアセチル）－4－［4－（｛（1R）－1－［3－（ジフルオロメチル）－2－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－2－メチルピリド［3，4－d］ピリミジン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    1－（ジフルオロアセチル）－4－［2－メチル－4－（｛（1R）－1－［2－メチル－3－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）キナゾリン－6－イル］－1，4λ5－アザホスフィナン－4－オン
    からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N－オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
  17. 疾患の治療または予防に使用するための請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物。
  18. 請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物と、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  19. ・1種または複数の第1の有効成分、特に請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物と、
    ・1種または複数のさらなる有効成分、特に：131I－chTNT、アバレリックス、アベマシクリブ、アビラテロン、アカラブルチニブ、アクラルビシン、アダリムマブ、ado－トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルファラジン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アネツマブ・ラブタンシン、アンジオテンシンII、抗トロンビンIII、アパルタミド、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アテゾリズマブ、アベルマブ、アキシカブタゲン・シロロイセル、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベシレソマブ、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブセレリン、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシトニン、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルボコン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セミプリマブ、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コビメチニブ、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダロルタミド、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、ジアンヒドロガラクチトール、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、デュルバルマブ、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エロツズマブ、エルトロンボパグ、エナシデニブ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、GM－CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I－125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、イノツズマブオゾガマイシン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（123I）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、イキサゾミブ、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、IASOコリン、レナリドミド、レンバチニブ、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、ルテチウムLu 177ドータテート、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミドスタウリン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、mvasi、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネシツムマブ、ネダプラチン、ネララビン、ネラチニブ、ネリドロン酸、ネツピタント・パロノセトロン、ニボルマブ、ペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニンテダニブ、ニラパリブ、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オラパリブ、オララツマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オシメルチニブ、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パルボシクリブ、パリフェルミン、パラジウム－103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パノビノスタット、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG－エポエチンベータ（メトキシPEG－エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ベグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ－2b、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド－K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム－186、リツキシマブ、ロラピタント、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ルカパリブ、サマリウム（153Sm）レキシドロナム、サルグラモスチム、サリルマブ、サツモマブ、セクレチン、シルツキシマブ、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソニデギブ、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タリモジーン・ラハーパレプベック、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（99mTc）ノフェツモマブメルペンタン、99mTc－HYNIC－［Tyr3］－オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、チサゲンレクロイセル、チスレリズマブ、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロフォスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンと
    を含む医薬組み合わせ。
  20. 疾患を治療または予防するための請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の使用。
  21. 疾患を治療または予防するための医薬品を調製するための請求項1から16のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の使用。
  22. 前記疾患が、例えば、特定の障害などの過剰増殖性の名称の障害である、請求項17、20または21に記載の使用。
  23. 抗過剰増殖有効量の少なくとも1つの請求項1から16のいずれか一項に定義される化合物または請求項17から21のいずれか一項に定義される医薬品を投与することによって、ヒトおよび動物において．．．を制御する方法。
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