JP6096778B2 - ピロロピラジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

ピロロピラジンキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、ＪＡＫ及びＳＹＫ阻害剤であり、選択的にＪＡＫ３を阻害し、自己免疫及び炎症性疾患の治療に有用である新規なピロロピラジン誘導体の使用に関する。本出願は、２０１１年５月１８日出願の米国出願第１３／１１００６２号、２０１１年５月１８日出願の第１３／１１００５号、３月４日出願の第１３／０４０３１０号、２０１１年３月３日出願の第１３／０３９４３３号、２００９年２月２０日出願の第１２／３７８８３７号、２００９年２月２０日出願の第１２／３７８８６９号、２００９年２月２０日出願の第１２／３７８９７１号、２００９年２月２０日出願の第１２／３７８９７７号、及び２００９年２月２０日出願の第１２／３７８９７８号に関連し、それらの開示を出典明示によりここに援用する。
このＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含む細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫの各々は、分離したサイトカイン受容体の細胞質内部分に優先的に結合する（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。
ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、例えば、移植（同種移植）拒絶、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、並びに固形及び血液系悪性腫瘍、例えば白血病及びリンパ腫などの多くの異常な免疫応答の媒介に関与している。
動物研究は、ＪＡＫ３がＢ及びＴリンパ球の成熟に重要な役割を果たすばかりでなく、ＪＡＫ３はＴ細胞機能を維持するために構成的に必要とされることを示唆している。この新規な機構を介しての免疫活性の調節は、例えば、移植片拒絶及び自己免疫疾患などのＴ細胞増殖性障害の治療に有用であることを証明しうる。
ＪＡＫ３阻害剤は、臓器移植、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病及び免疫抑制が望ましいであろう他の適応症のための免疫抑制剤として有用な治療剤である。
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）は、ＢＣＲシグナル伝達を介したＢ細胞活性化に必須である非受容体型チロシンキナーゼである。ＳＹＫは、リン酸化ＢＣＲに結合すると活性化し、よってＢＣＲ活性化に続く早期のシグナル伝達事象を開始する。ＳＹＫの欠損マウスはＢ細胞の発達において初期のブロックを示す（Cheng等 Nature 378:303, 1995；Turner等 Nature 378:298, 1995）。従って、細胞におけるＳＹＫ酵素活性の阻害が、自己抗体産生に対するその効果を介して自己免疫疾患の治療として提案される。
ＳＹＫは、喘息を含むアレルギー性障害に関与している（Wong等 Expert Opin Investig Drugs 13:743, 2004に概説）。従って、ＳＹＫの小分子阻害剤は、喘息を含むアレルギー誘発炎症性疾患の治療に有用であろう。
ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路の調節を伴う治療に恩恵があると考えられる多くの症状に鑑みると、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路を調節する新規化合物及びこれら化合物を使用する方法が広範囲の患者に対して実質的な治療上の利益をもたらすはずであることは直ちに明らかである。ここに提供されるものは、ＪＡＫ及び／又はＳＹＫ経路のターゲティング又はＪＡＫ又はＳＹＫキナーゼ、特にＪＡＫ３の阻害が、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に対して治療的に有用である症状の治療に使用される新規なピロロピラジン誘導体である。
ここに提供される新規なピロロピラジン誘導体は、ＪＡＫ３及び／又はＳＹＫ経路を選択的に阻害し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、ＪＡＫ３及びＳＹＫを阻害し得る。更に、本発明の化合物はＪＡＫ３及びＪＡＫ２を阻害し得、好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。同様に、本発明の化合物はＪＡＫ３及びＪＡＫ１を阻害し得、好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規ピロロピラジン誘導体である。特に、変数Ｑで表される式Ｉの化合物のピロロピラジンコアの二環式ヘテロアリール側鎖は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３、及び／又はＳＹＫに対して、これらの分子の選択制を予想外に増加させる。ピロロピラジンコアの同じ位置にアミド側鎖以外の側鎖を有するピロロピラジン化合物に対して式Ｉの化合物を予想外に強力にするピロロピラジンコアのアミド結合側鎖（-Ｃ(=Ｏ)ＮＲＲ'）と組み合わせて、式Ｉの化合物は、ＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３、及び／又はＳＹＫに対して予想外に強力でありかつ選択的でもある。
本出願は、式Ｉ
［上式中、
ＲはＨであり；
Ｒ'は、低級アルコキシ又は
であり；
又はＲ及びＲ'は一緒になって-ＣＮで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、Ｈ又はＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ１'は、Ｈ又は低級アルキルであり；
又はＲ１ａ及びＲ１'は一緒になって、一又は複数のＲ１"で置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、インダン-１-イル、フェニル、又はヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１"は独立して、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、低級アルキル、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、-ＣＮ、低級ハロアルキル、ベンジル、シアノ低級アルキル、又は-ＮＨＣ(=Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３であり；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、-ＣＮ、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、Ｒ２ａ、又はＲ２ｂであり；
Ｒ２ａは、一又は複数のＲ２ａ'で置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、フェニル低級アルコキシ、低級アルコキシであり；
各Ｒ２ａ'は、独立して、ヒドロキシ、-ＣＮ、アミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、ハロ、低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ハロ低級アルコキシ、シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)ＯＣＨ３であり；
Ｒ２ｂは-Ｃ(=Ｏ)Ｒ３又は-ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ３は一又は複数のＲ３'で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ３'は独立して、-ＣＮ、ハロ、低級アルキル、又は低級アルキルスルホニルであり；
Ｑは、一又は複数のＱａ又はＱｂで置換されていてもよい、５,６-二環式ヘテロアリール環系、６,６-二環式ヘテロアリール環系、５,５-二環式ヘテロアリール環系、６,５-二環式ヘテロアリール環系、又は５,７-二環式ヘテロアリール環系であり；
各Ｑａは独立して、ハロ、-ＣＮ、ヒドロキシ、又は-(ＣＨ２)ｎＣ(=Ｏ)Ｑａ'であり；
各Ｑａ'は独立してヒドロキシ、アミノ、又はヘテロシクロアルキルであり；ここでヘテロシクロアルキルは一又は複数のＱａ"によって置換されていてもよく；
各Ｑａ"は独立して低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
ｎは、１、２、又は３であり；
各Ｑｂは、独立して、一又は複数のＱｂ'で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、又はヘテロアリール低級アルキルであり；
各Ｑｂは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、-ＣＮ、アミノ、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、ベンジル、又は低級アルキルスルホニルである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
定義
ここで使用される「ａ」又は「ａｎ」実体との語句は、その実体の一又は複数を指す；例えば、化合物は、一又は複数の化合物又は少なくとも一の化合物を指す。而して、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一又は複数」、及び「少なくとも一」との用語はここでは互換的に使用することができる。
本明細書において使用される場合、請求項の移行句においてであれ要旨においてであれ、「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」との用語はオープンエンドの意味を有していると解釈されなければならない。すなわち、該用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」との語句と同義的に解釈されなければならない。方法の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、その方法が少なくとも記載された工程を含むが、更なる工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、化合物又は組成物が、記載された特徴又は成分を少なくとも含むが、更なる特徴又は成分もまた含んでもよいことを意味する。
ここで使用される場合、特に断らない限り、単語「又は」は、「及び／又は」の「包括的な」意味ではなく、「何れか／又は」の「排他的な」意味で使用される。
「独立して」との用語は、ある変数が、何れか一つの場合に、同じ化合物内に同じ又は異なる定義を有する変数があるなしにかかわらず適用されることを示すためにここでは使用される。従って、Ｒ"が２回現れ、「独立して炭素又は窒素」のように定義されている化合物においては、両方のＲ"が炭素であり得、両方のＲ"が窒素であり得、あるいは一方のＲ"が炭素で他方が窒素であり得る。
任意の変数（例えば、Ｘ、Ｘ’、又はＱ）が、本発明において用いられ又は請求される化合物を示し記述する任意の部分又は式に１回より多く出現する場合、各出現におけるその定義は、他の各出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組合わせは、そのような化合物が安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
結合の端部の記号「＊」又は結合を貫いて引かれた「――――」は、各々、官能基又は他の化学部分が、それが一部分である分子の残りに結合する点を意味する。従って、例えば、
である。
環系の中へ引かれた結合は（明確な頂点に接続された場合とは異なり）、結合が適切な環原子の何れにも結合してもよいことを示している。
ここで使用される「任意成分の（optional）」又は「場合により（〜してもよい）（optionally）」との用語は、続いて記載される事象又は状況が、起こってもよいが起こる必要はないことを意味し、その記載は、事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含んでいることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分に、水素又は置換基を含めることができることを意味する。
ここで使用される「一緒になって二環式環系を形成する」との語句は合わさって二環式環系を形成することを意味し、各環は４−７個の炭素原子、又は４−７個の炭素及びヘテロ原子の何れかで構成されてもよく、また飽和もしくは不飽和でもよい。
「約」なる用語は、およそ、〜の辺り、大体、又は、〜前後を意味するためにここでは使用される。「約」なる用語が、ある数値範囲と共に使用されている場合、記載された数値の上下にその境界を拡張することにより、その範囲を修正している。一般に、「約」なる用語は、２０％の分散で、述べられた値の上下に数値を修正するためにここでは使用される。
ここに記載される定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」等の化学的に関連した組み合わせを形成するように付加してもよい。「アルキル」なる用語が「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、他の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特定して名前が付けられた基から選択される１個から２個の置換基によって置換される、上で定義されたようなアルキル基を意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１個から２個のフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、よってベンジル、フェニルエチル及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１個から２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２-ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシプロピル、１-(ヒドロキシメチル)-２-メチルプロピル、２-ヒドロキシブチル、２,３-ジヒドロキシブチル、２-(ヒドロキシメチル)、３-ヒドロキシプロピル等を含む。従って、ここで使用される場合、「ヒドロキシアルキル」なる用語は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。-(アル)アルキルなる用語は、非置換アルキル又はアラルキル基の何れかを指す。(ヘテロ)アリール又は(ヘタ)アリールなる用語はアリール又はヘテロアリール基の何れかを指す。
式Ｉの化合物は互変異性を示しうる。互変異性化合物は、二以上の相互変換可能な種として存在しうる。プロトン互変異性体は、二原子間の共有結合水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を分離する試みは、通常は化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生じせしめる。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢である一方、フェノールでは、エノール型が優勢である。一般的なプロトン互変異性体は、ケト／エノール(-Ｃ(＝Ｏ)-ＣＨ-←→-Ｃ(-ＯＨ)＝ＣＨ-)、アミド／イミド酸(-Ｃ(＝Ｏ)-ＮＨ-←→-Ｃ(-ＯＨ)=Ｎ-)及びアミジン(-Ｃ(＝ＮＲ)-ＮＨ-←→-Ｃ(-ＮＨＲ)=Ｎ-)互変異性体を含む。後者の２種は、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は化合物の全ての互変異性体を包含する。
ここで使用される技術的及び科学的用語は、別段の定義がない限りは、本発明が関係する当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者に既知の様々な方法論及び材料がここで参照される。薬理学の一般原理を記載している標準的な参考文献は、Goodman及び GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 10版, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む。当業者に知られている任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に利用することができる。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載される。特に断らない限り、以下の説明及び実施例で参照される材料、試薬等は商業的供給源から入手可能である。
ここで使用される「アシル」との用語は、Ｒが水素又はここで定義された低級アルキルである式-Ｃ(=Ｏ)Ｒの基を意味する。ここで使用される「アルキルカルボニル」との用語は、Ｒがここで定義されたアルキルである式Ｃ(=Ｏ)Ｒの基を意味する。Ｃ１-６アシルとの用語は、Ｒ基が６個までの炭素原子を含む基-Ｃ(=Ｏ)Ｒを意味する。ここで使用される「アリールカルボニル」との用語は、Ｒがアリール基である式Ｃ(=Ｏ)Ｒの基を意味し；ここで使用される「ベンゾイル」との用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を示す。
ここで使用される「アルキル」との用語は、１から１０の炭素原子を含む非分枝又は分枝鎖で、飽和の一価炭化水素残基を示す。「低級アルキル」との用語は、１から６の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を示す。ここで使用される「Ｃ１-１０アルキル」は１から１０個の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ-ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含む低級アルキル基が挙げられ、場合によっては完全に又は部分的に重水素化されている。
「アルキル」なる用語が「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、他の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特定して名前が付けられた基から選択される一から二の置換基によって置換される、上で定義されたようなアルキル基を意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ'がフェニル基でありＲ"がここで定義されるアルキレン基である基Ｒ'Ｒ"を意味し、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上にあると理解される。アリールアルキル基の例としては、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３-フェニルプロピルが挙げられる。「アリールアルキル」、「アリール・アルキル」又は「アラルキル」との用語は、Ｒ'がアリール基である点を除いて同様に解釈される。「ヘテロアリール・アルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」は、Ｒ'が場合によってはアリール又はヘテロアリール基である点を除いて同様に解釈される。
ここで使用される「ハロアルキル」なる用語は、１、２、３又はそれ以上の水素原子がハロゲンにより置換されている上に定義された非分枝又は分枝鎖アルキル基を意味する。「低級ハロアルキル」なる用語は、１、２、３個以上の水素原子がハロゲンにより置換されている１から６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を示す。例は、１-フルオロメチル、１-クロロメチル、１-ブロモメチル、１-ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１-フルオロエチル、１-クロロエチル、１-ブロモエチル、１-ヨードエチル、２-フルオロエチル、２-クロロエチル、２-ブロモエチル、２-ヨードエチル、２,２-ジクロロエチル、３-ブロモプロピル又は２,２,２-トリフルオロエチルである。
ここで使用される「アルキレン」なる用語は、別の定義をしない限り、１から１０個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２から１０個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基（例えば、-ＣＨＭｅ-又は-ＣＨ２ＣＨ（ｉ-Ｐｒ）ＣＨ２-）を意味する。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開放原子価は、同じ原子に結合していない。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２-メチル-プロピレン、１,１-ジメチル-エチレン、ブチレン、２-エチルブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで使用される「アルコキシ」なる用語は、その異性体を含む-Ｏ-アルキル基（ここで、アルキルは上で定義された通りで、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ-プロピルオキシ、ｉ-プロピルオキシ、ｎ-ブチルオキシ、ｉ-ブチルオキシ、ｔ-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシである）を意味する。ここで使用される「低級アルコキシ」は、前に定義されたように「低級アルキル」基を伴うアルコキシ基を意味し、場合によっては完全に又は部分的に重水素化されている。
ここで使用される「ヒドロキシアルキル」なる用語は、異なった炭素原子上の１から３個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。
ここで使用される「シクロアルキル」なる用語は、３から８個の炭素原子を含む飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。ここで使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中の３から７個の炭素からなるシクロアルキルを意味する。
「シクロアルケニル」なる用語は、別の定義がなければ５から７個の炭素原子を含み、環内に炭素-炭素二重結合を有している部分飽和炭素環を意味する。例えば、Ｃ５−６シクロアルケニルは５から６員の原子を有するシクロアルケニル基を意味する。ある実施態様では、シクロアルケニル基は環内に一つの炭素-炭素二重結合を有する。他の実施態様では、シクロアルケニル基は、環内に一を越える炭素-炭素二重結合を有する。しかしながら、シクロアルケニル環は芳香族ではない。シクロアルケニル基は、場合によっては一又は複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで使用される「ハロゲン」又は「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
ここで使用される「アミノ」なる用語は-ＮＲ２を包含し、ここで、各Ｒ基は独立してＨ又は低級アルキルであり、低級アルキルはここで定義された通りである。アミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルアミノ及びＮＨ２が挙げられる。
ここで使用される場合、「アリール」なる用語は、単環式又は二環式（「ビアリール」とも称される）の置換又は非置換の炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
ここで使用される「ヘテロアリール」なる用語は、一又は複数のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である１環当たり４から８個の原子を含む少なくとも一つの芳香環を有する５から１８個の環原子の単環式、二環式、又は三環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあると理解される。当業者によく知られているように、ヘテロアリール環は、その全炭素の対応物よりも芳香族特性が少ない。従って、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性を有するだけでよい。ヘテロアリール部分の例としては、５から６個の環原子及び１から３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環が挙げられ、限定しないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、チアジアゾール及びオキサジアゾリンを含み、これは場合によっては、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される一又は複数、好ましくは１又は２個の置換基で置換されうる。二環式部分の例としては、キノリニル、インダゾリル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル及びベンゾイソチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
ここで使用される「５,６-二環式ヘテロアリール環系」なる用語は、少なくとも一つのＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である部分飽和又は不飽和の５,６-二環式環系を意味し、ヘテロアリール環系の結合点は５員環上にあると理解される。例としては、これらに限定されないが、１Ｈ-インダゾール-３-イル、４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル、１Ｈ-インドール-３-イル、５,６,７,８-テトラヒドロ-イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-１-イル、イミダゾ［１,５-ａ］ピリジン-１-イル、インダゾール-１-イル、１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｂ］ピリジン-３-イル、１Ｈ-ピラゾロ［４,３-ｂ］ピリジン-３-イル、イミダゾ［１,２-ａ］ピリジン-３-イル、２-オキシ-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル及びベンゾイミダゾール-１-イルが挙げられ、その各々は置換されてもよい。
ここで使用される「６,６-二環式ヘテロアリール環系」なる用語は、少なくとも一つのＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である部分飽和又は不飽和の６,６-二環式環系を意味し、ヘテロアリール環系の結合点は、少なくとも一つのＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を含む６員環上にあると理解される。例としては、これらに限定されないが、イソキノリン-１-イル及びイソキノリン-８-イルが挙げられ、その各々は置換されてもよい。
ここで使用される「５,５-二環式ヘテロアリール環系」なる用語は、少なくとも一つのＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である部分飽和又は不飽和の二環式環系を意味し、ヘテロアリール環系の結合点は、少なくとも一つのＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を含む５員環上にあると理解される。例としては、これらに限定されないが、１Ｈ-チエノ［３,２-ｃ］ピラゾール-３-イル、１,４,５,６-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-３-イル、及び５,６-ジヒドロ-４Ｈ-シクロペンタピラゾール-１-イルが挙げられ、その各々は置換されてもよい。
ここで使用される「５,７-二環式ヘテロアリール環系」なる用語は、少なくとも一つのＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である部分飽和又は不飽和の二環式環系を意味し、ヘテロアリール環系の結合点は、少なくとも一つのＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を含む５員環上にあると理解される。例としては、これらに限定されないが、１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ-シクロヘプタ-３-イルが挙げられ、その各々は置換されてもよい。
ここで使用される「６,５-二環式ヘテロアリール環系」なる用語は、少なくとも一つのＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である部分飽和又は不飽和の６,５-二環式環系を意味し、ヘテロアリール環系の結合点は、一又は複数のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を含む６員環上にあると理解される。例としては、これらに限定されないが、１Ｈ-インドール-７-イル、１Ｈ-ピロロ［２,３-ｃ］ピリジン-７-イル、１Ｈ-インダゾール-４-イル、及び１Ｈ-インダゾール-７-イルが挙げられ、その各々は置換されてもよい。
ここで使用される「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、一又は複数の環炭素原子と一又は複数の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ(＝Ｏ)０−２から選択される）を含む、１環当たり３から８個の原子の一又は複数の環、好ましくは１から２の環又は３つの環からなる、一価の飽和環状基を意味し、ここで結合点は炭素原子又はヘテロ原子の何れかを通じてであり、場合によっては独立して、他の定義がない場合は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される一又は複数、好ましくは１又は２又は３の置換基で置換されうる。複素環基の例は、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イソインドリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロカルボリニル、イミダゾリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを含む。
「臓器拒絶反応」との語句は、血管柄付き及び／又は非血管柄付き（例えば骨髄、膵島細胞）移植の設定における急性同種移植片又は異種移植片拒絶及び慢性同種移植片又は異種移植片拒絶を含む。
ここで使用される「賦形剤」との用語は、薬学的組成物を調製する際に有用で、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない化合物を意味し、獣医学用途並びにヒトの薬学的用途に許容される賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般には、意図される投与経路及び標準的な薬務に関して選択される一又は複数の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
「薬学的に許容される」とは、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない薬学的組成物を調製するのに有用であるものを意味し、獣医学用途並びにヒトの薬学的用途に許容されるものを含む。
活性成分の「薬学的に許容される塩」形態はまた非塩形態では存在しなかった活性成分に所望の薬物動態学的特性を最初に付与し得、体内でのその治療活性に関して活性成分の薬力学に積極的にさえ影響を及ぼしうる。化合物の「薬学的に許容される塩」との語句は、薬学的に許容されかつ親化合物の所望の薬理活性を保持する塩を意味する。このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成され、又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３-(４-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１,２-エタン-ジスルホン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４-クロロベンゼンスルホン酸、２-ナフタレンスルホン酸、４-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４-メチルビシクロ［２.２.２］-オクタ-２-エン-１-カルボン酸、グルコヘプトン酸、３-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などで形成された、酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置換されるときに形成され；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する塩が含まれる。
ＪＡＫ３及び／又はＳＹＫの阻害剤
本出願は、式Ｉの化合物を提供する。
式Ｉ
［上式中、
ＲはＨであり；
Ｒ'は、低級アルコキシ又は
であり；
又はＲ及びＲ'は一緒になって-ＣＮで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、Ｈ又はＲ１ａであり；
Ｒ１ａは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ１'は、Ｈ又は低級アルキルであり；
又はＲ１ａ及びＲ１'は一緒になって、一又は複数のＲ１"で置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、インダン-１-イル、フェニル、又はヘテロアリールを形成し；
各Ｒ１"は独立して、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、低級アルキル、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、-ＣＮ、低級ハロアルキル、ベンジル、シアノ低級アルキル、又は-ＮＨＣ(=Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３であり；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、-ＣＮ、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、Ｒ２ａ、又はＲ２ｂであり；
Ｒ２ａは、一又は複数のＲ２ａ'で置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、フェニル低級アルコキシ、低級アルコキシであり；
各Ｒ２ａ'は、独立して、ヒドロキシ、-ＣＮ、アミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、ハロ、低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ハロ低級アルコキシ、シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)ＯＣＨ３であり；
Ｒ２ｂは-Ｃ(=Ｏ)Ｒ３又は-ＣＨ２Ｃ(=Ｏ)Ｒ３であり；
Ｒ３は一又は複数のＲ３'で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ３'は独立して、-ＣＮ、ハロ、低級アルキル、又は低級アルキルスルホニルであり；
Ｑは、一又は複数のＱａ又はＱｂで置換されていてもよい、５,６-二環式ヘテロアリール環系、６,６-二環式ヘテロアリール環系、５,５-二環式ヘテロアリール環系、６,５-二環式ヘテロアリール環系、又は５,７-二環式ヘテロアリール環系であり；
各Ｑａは独立して、ハロ、-ＣＮ、ヒドロキシ、又は-(ＣＨ２)ｎＣ(=Ｏ)Ｑａ'であり；
各Ｑａ'は独立してヒドロキシ、アミノ、又はヘテロシクロアルキルであり；ここでヘテロシクロアルキルは一又は複数のＱａ"によって置換されていてもよく；
各Ｑａ"は独立して低級アルキル又は低級ハロアルキルであり；
ｎは、１、２、又は３であり；
各Ｑｂは、独立して、一又は複数のＱｂ'で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、又はヘテロアリール低級アルキルであり；
各Ｑｂは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、-ＣＮ、アミノ、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、ベンジル、又は低級アルキルスルホニルである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
本出願は、ＲがＨである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ'が、
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＲがＨであり、Ｒ'が
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ1 'がＨ又は低級アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ1 'がＨ又は低級アルキルであり、ＲがＨであり、Ｒ'が
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ1が低級アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ1が低級アルキルであり、Ｒ1 'がＨ又は低級アルキルであり、ＲがＨであり、Ｒ'が
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ1及びＲ1 'の両方がＨである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、ＲがＨでありＲ'が
であり、Ｒ1及びＲ1'が両方ともＨである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ2 が-Ｃ(=Ｏ)Ｒ3である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ2が-Ｃ(=Ｏ)Ｒ3であり、Ｃ(=Ｏ)Ｒ３であり、Ｒ1が低級アルキルであり、Ｒ１’がＨ又は低級アルキルであり、ＲがＨであり、Ｒ'が
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が、一又は複数のＲ２ａ’で置換されていてもよい低級アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が、一又は複数のＲ２ａ’で置換されていてもよい低級アルキルであり、Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ１’がＨ又は低級アルキルであり、ＲがＨであり、Ｒ'が
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｑが一又は複数のＱa又はＱbで置換されていてもよい５,６-二環式ヘテロアリール環系である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｑが一又は複数のＱa又はＱbで置換されていてもよい５,６-二環式ヘテロアリール環系であり、Ｒ２が、一又は複数のＲ２ａ’で置換されていてもよい低級アルキルであり、Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ１’がＨ又は低級アルキルであり、ＲがＨであり、Ｒ'が
である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｑが、一又は複数のＱａ又はＱｂで置換されていてもよいインダゾール-３-イルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｑａがハロ又は低級アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｑが、一又は複数のＱａ又はＱｂで置換されていてもよいインダゾール-３-イルであり、Ｑａがハロ又は低級アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｑｂが低級アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｑが、一又は複数のＱａ又はＱｂで置換されていてもよいインダゾール-３-イルであり、Ｑａがハロ又は低級アルキルであり、Ｑｂが低級アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１ａ及びＲ１’が一緒になって、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルを形成する式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１ａ及びＲ１’が一緒になって、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルを形成し、Ｑが、一又は複数のＱａ又はＱｂで置換されていてもよいインダゾール-３-イルであり、Ｑａがハロ又は低級アルキルであり、Ｑｂが低級アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１’’がアミノ又は-ＣＮである式Ｉの化合物を提供する。
本出願が、Ｒ１’’がアミノ又は-ＣＮであり、Ｒ１ａ及びＲ１’が一緒になって、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルを形成し、Ｑが、一又は複数のＱａ又はＱｂで置換されていてもよいインダゾール-３-イルであり、Ｑａがハロ又は低級アルキルであり、Ｑｂが低級アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が低級アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が低級アルキルであり、Ｒ１’’がアミノ又は-ＣＮであり、Ｒ１ａ及びＲ１’が一緒になって、一又は複数のＲ１’’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルを形成し、Ｑが、一又は複数のＱａ又はＱｂで置換されていてもよいインダゾール-３-イルであり、Ｑａがハロ又は低級アルキルであり、Ｑｂが低級アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、表Ｉに列挙される化合物から選択される化合物を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は自己免疫症状を治療する方法を提供する。
本出願は、化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、又は免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む上記方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、喘息を治療する方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症状態を治療する方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｔ細胞増殖障害を阻害するための方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｔ細胞増殖障害を阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性疾患が癌である、上記方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｂ細胞増殖性疾患を治療する方法を提供する。
本出願は、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植からの合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を含む、免疫障害を治療する方法において、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
本出願は、血管柄付き又は非血管柄付き移植の、急性同種移植片又は異種移植片拒絶及び慢性同種移植片又は異種移植片拒絶を含む臓器拒絶反応の全ての形態を予防又は治療する方法において、式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含むＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、化合物がＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のIＣ５０を示す方法を提供する。
本出願は、化合物がＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のIＣ５０を示す、上記方法を提供する。
本出願は、化合物がＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のIＣ５０を示す、上記方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含むＳＹＫ活性を阻害する方法であって、化合物がＳＹＫ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のIＣ５０を示す方法を提供する。
本出願は、化合物がＳＹＫ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のIＣ５０を示す、上記方法を提供する。
本出願は、化合物がＳＹＫ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のIＣ５０を示す、上記方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物と組み合わせて治療有効量の抗炎症性化合物を、それを必要とする患者に同時投与することを含む、炎症状態を治療する方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物と組み合わせて治療有効量の免疫抑制化合物を、それを必要とする患者に同時投与することを含む、免疫障害を治療する方法を提供する。
本出願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合して、式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
本出願は更に、化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む、上記組成物を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。
本出願は、炎症性障害の治療のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本出願は、自己免疫障害の治療のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本出願は、関節炎又は喘息の治療のための医薬の調製における、請求項１から１５の何れか一項の化合物の使用を提供する。
本出願は、前述したような発明を提供する。
化合物
本発明に包含され、本発明の範囲内に入る代表的な化合物の例を次の表にまとめる。これらの例と続く調製例は当業者が本発明をより明確に理解し実施することを可能にするために提供される。それらは本発明を限定するものと考えてはならず、単にその例示的かつ代表的なものである。
一般に、この出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の作成についてはＢｅｉｌｓｔｅｉｎ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅコンピュータシステムのＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０に基づいている。示された構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾がある場合は、示された構造により重みが与えられることになる。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は波線で示されていない場合、その構造又は構造の一部はその全ての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。
表Ｉは、式Ｉに係る例示化合物を示す。
表Ｉ
合成
一般的スキーム
手順１
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
方法Ａ
工程１
(２-ブロモ-７-ヒドロキシメチル-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)-メタノール
１,４-ジオキサン（１００ｍＬ）中の２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の部分懸濁液に２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（２５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（１９ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を加えた。暗色の均一反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機物を減圧下で蒸発させた。水性層を１．０ＭのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を濃縮してオレンジ色の固形物２．６ｇを得た。放置すると、水性層中に濃厚な褐色の沈殿物が生じた。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させた。褐色の固形物を熱１０％メタノール／ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にして、蒸発させて、追加のオレンジ色の固形物３．０５ｇを得た。全収量は５．６５ｇ（８７％）の(２-ブロモ-７-ヒドロキシメチル-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)-メタノールであった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.71 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.10 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=5.6 Hz, 2H)。
工程２
(２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-イル)-メタノール
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の(２-ブロモ-７-ヒドロキシメチル-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)-メタノール（５．６５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に２．０Ｍの水性ＮａＯＨ（３３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。均一な反応混合物を一晩撹拌し、ついで、有機物を減圧下で除去した。水性残留物を１．０ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４にした。得られた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄して３．６８ｇの黄色固形物を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を減圧下で濃縮して追加の黄色固形物０．９２ｇを得た。全収量は４．６０ｇ（９２％）の(２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-イル)-メタノールであった。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.19 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.96 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J=4.9 Hz, 2H)。
工程３
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
ジョーンズ試薬（２．６７Ｍ）の原液を、ＣｒＯ３（２．６７ｇ）に濃Ｈ２ＳＯ４（２．３ｍＬ）を注意深く加え、ついでＨ２Ｏで１０ｍＬに希釈することによって調製した。アセトン（３００ｍＬ）中の(２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-イル)-メタノール（４．６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の部分懸濁液にジョーンズ試薬（９ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加の間、出発物質が徐々に溶解し、濃厚な緑色の沈殿物が形成された。反応混合物を１５分間撹拌した後、ｉ-ＰｒＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、セライトで濾過し、アセトンですすいだ。濾液を濃縮して４．７６ｇの２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドを黄橙色の固形物として得、これを更に精製することなく使用した。０℃でＤＭＦ（５０ｍＬ）中のこの固形物の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、１．２ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、ついで０℃まで冷却して戻し、２-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（４．３ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、ついでＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物をＨ２Ｏ（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３．８２ｇ（５３％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ ]ピラジン-７-カルバルデヒドを黄色固形物として分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.53-3.70 (m, 2H), 0.90-1.05 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
方法Ｂ
工程１
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン
乾燥した丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン（５．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液 、１．２２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１５分間撹拌した後、０℃に冷却し戻し、ＳＥＭ-Ｃｌ水溶液（５．４ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水でクエンチし、１５０ｍＬのジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を３０ｍＬの水で２回、一３０ｍＬのブラインで一回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を〜２０ｇのＳｉＯ２に吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−１５％ＥｔＯＡｃ）での２００ｇのＳｉＯ２クロマトグラフィーに供した。生成物を含む全ての画分を一緒にし、濃縮して、淡黄色油状物として６．６１ｇ（８０％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジンを得、これは徐々に固化した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.38 (s, 1H), 7.70 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.50-3.65 (m, 2H), 0.88-1.03 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程２
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン（６．５８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（ペンテンで安定化、１２０ｍＬ）に溶解させ、クロロメチレンジメチルイミニウムクロリド（１０．３ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素ガスの定常流を流してバブリングしながら、反応混合物を８時間還流下で撹拌した。暗褐色溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を慎重に〜１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液（注意：発熱性）でクエンチし、ついで２００ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を〜２０ｇのＳｉＯ２に吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−２５％ＥｔＯＡｃ）での２００ｇＳｉＯ２クロマトグラフィーに供した。生成物を含む全ての画分を一緒にして、濃縮して、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド及び２-クロロ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドの５．９２ｇ（８３％）の約３：１混合物を黄色の固形物として得た。臭化物：1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.56-3.67 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)；塩化物：1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.56-3.67 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
手順２
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
フラスコ中で２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（３．１１ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃で冷却した。スルファミン酸（５．０９ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）と、続いてＨ２Ｏ（７５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１．２８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（１４．３ｇ、１０４．９ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて添加漏斗を経由して添加した。混合物を２時間かけて室温に温めた。得られた黄色固形物を濾別し、Ｈ２Ｏ及びヘキサンで洗浄し、乾燥させた。ついで、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して更なる生成物を得た。全体で、３．７１ｇの２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を黄色固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
手順３
２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチルエステル
工程１
２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
４０℃において２００ｍＬのアセトン中の(２-ブロモ-７-ヒドロキシメチル-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)-メタノール（０．５２５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水（３ｍｌ）中のＣｒＯ３（０．８３２ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（１．３２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ついで、反応物を１６時間、４０℃で撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で４０℃で蒸発させて、オフホワイトの固形物として２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．５２７ｇ）を得た。LCMS: (M+H)+ = 264; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.63 (s, 1H)。
工程２
２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチルエステル
メタノール５０ｍＬ中の２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．５２７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を１６時間還流しながら撹拌した。溶媒を減圧下４０℃で蒸発させた後、残留物を水５ｍＬに懸濁し、ｐＨ＝７になるまで固形ＮａＨＣＯ３で処理した。溶液を酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出した後、有機物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で４０℃で蒸発させて粗生成物を得、これを石油エーテル及び酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ）で精製して、白色の固形物として２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチルエステル（０．２４ｇ、４３％）を得た。LCMS: (M+H)+ = 278; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。
薬学的組成物及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体に製剤化することができる。経口与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ、又は懸濁液の形態でありうる。本発明の化合物は、他の投与経路のなかでも、連続（静脈内点滴）、局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含んでいてもよい）頬側、経鼻、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路による場合も有効である。好ましい投与方法は、一般に苦痛の度合いや活性成分に対する患者の応答に応じて調整ができる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
本発明の一又は複数の化合物、並びにその薬学的に使用可能な塩は、一又は複数の一般的な賦形剤、担体、又は希釈剤と共に、薬学的組成物及び単位投薬量の形態にすることができる。薬学的組成物及び単位投薬剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴って又は伴わないで、一般的な比率の一般的な成分から構成され得、また単位剤形は、用いるべき毎日の意図された投薬量範囲に合った適切な有効量の活性成分を含みうる。薬学的組成物は、経口用途のための錠剤や充填カプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放製剤、又は液剤、例えば溶液、懸濁液、乳液、エリキシル剤、もしくは充填カプセル；又は直腸又は膣内投与のための坐剤の形態；又は非経口用途のための滅菌注射液の形態として用いることができる。典型的な調製物は約５％から約９５％の一又は複数の活性化合物（ｗ／ｗ）を含むであろう。「調製物」又「剤形」なる用語は、活性化合物の固体製剤及び液体製剤の両方を含むことが意図され、当業者であれば、活性成分が標的器官又は組織や所望される投与量及び薬物動態パラメータに応じて異なる調製物中に存在しうることが分かるであろう。
固形形態調製物には、散剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用し得る一又は複数の物質でありうる。散剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧密化される。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。固体形態の調製物は活性成分に加えて、着色料、香料、安定剤、バッファー、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
液体製剤がまた経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤を含む。これらは、使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される固形形態調製物を含む。乳剤は、溶液中、例えば水性プロピレングリコール溶液中で調製することができ、又は乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシアを含んでもよい。水性液剤は、水中に活性成分を溶解させ、適切な着色料、香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁液は、水中の微粉化した活性成分を、粘性材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤で分散させることによって調製することができる。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、ボーラス注入又は連続注入のような注射による）用に処方され得、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量注入又は保存料を添加した多用量容器の単位投薬量形態で提供されうる。組成物は、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のように、懸濁液、溶液又は油性又は水性ビヒクル中のエマルジョンのような形態をとることができる。油又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、例えば、保存、湿潤、乳化、安定化及び／又は分散剤のような処方用薬剤を含みうる。あるいは、活性成分は、例えば、適切なビヒクル、例えば滅菌の発熱物質非含有水で使用前に構成するための、滅菌固体の無菌単離によって又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮パッチとして表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増剤及び／又はゲル化剤を添加して水性又は油性基剤を用いて製剤化することがでる。ローションは水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、一又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、薬剤、増粘剤、又は着色料を含んでいる。口内局所投与に適した製剤は、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ（lozenges）；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ（pastilles）；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬が挙げられる。
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌により均一に分散させる。溶融した均一混合物を、ついで簡便なサイズの型に注ぎ、冷却し、固化させる。
本発明の化合物は、膣投与用に処方することができる。活性成分に加えてかかる担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることが当該分野で知られている。
本発明の化合物は、経鼻投与用に処方することができる。溶液又は懸濁液は、一般的な手段、例えばスポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。製剤は単回又は多回投与剤形で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合、これは、溶液又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者に投与することによって達成されうる。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。
本発明の化合物は、特に気道及び鼻腔内投与を含むエアゾール投与用に処方することができる。化合物は、一般に例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するであろう。このような粒径は、例えば微粉化によって、当該技術分野で知られた手段によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルは好都合にはレシチンなどの界面活性剤をまた含んでもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物として提供することがきる。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末がインヘラーによって投与されうる例えばゼラチン又はブリスターパックのカプセル又はカートリッジによって単位投薬量形態で提供することができる。
所望される場合、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合させた腸溶性コーティグを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイス中に処方することができる。化合物の持続放出が必要な場合及び治療レジメンに対する患者のコンプライアンスが重要である場合、これらのデリバリーシステムは有利である。経皮デリバリーシステム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に結合されている。対象の化合物はまた浸透促進剤、例えばアゾン（１-ドデシルアザ−シクロヘプタン-２-オン）と組み合わせることができる。持続放出送達系は、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物をカプセル化する。
薬学的担体、希釈剤及び賦形剤と共に適した製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin編, Mack Publishing Company, 19版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者であれば、本明細書の教示内で製剤を改変し、本発明の組成物を不安定にしないで又はその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供することができる。
例えば、水又は他のビヒクルにおいてそれらをより可溶性にするための本発明の化合物の改変は、当業者の技量の範囲内である軽微な改変（塩形成、エステル化など）によって容易に達成されうる。患者における有益な効果の最大化のために本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投与レジメンを変更することもまた当業者の技量の範囲内である。
ここで使用される「治療的有効量」との用語は、個体における疾患の症状を軽減するために要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の症例における個別の要件に調整される。その投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が治療さている他の薬剤、投与の経路及び形態及び関係する医療従事者の好みや経験などの多数の要因に応じて広い範囲内で変わりうる。経口投与では、１日当たり約０．０１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が単剤療法及び／又は併用療法において適切であるはずである。好ましい１日投与量は、約０．１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１．０から約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。よって、７０ｋｇのヒトへの投与では、投薬量範囲は、１日あたり約７ｍｇから０．７ｇであろう。毎日の投薬量は、単一投薬量として又は分割投薬量で、典型的には１日当たり１から５回の投薬の投与量で、投与することができる。一般的に、治療は化合物の最適用量よりも少ない投与量で開始される。その後、個々の患者にとっての最適な効果に達するまで、用量は少しずつ増加させられる。ここに記載の疾患を治療する当業者は、過度の実験を行うことなく、個人の知識、経験及び本願の開示に依拠して、与えられた疾患及び患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確認することができるであろう。
薬学的調製物は単位投薬量形態であることが好ましい。このような形態では、調製物は、適量の活性成分を含んでいる単位用量に細分割される。単位投薬量形態は包装調製物出あり得、該包装は、例えば、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末などの離散量の調製物を含む。また、単位投薬量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はトローチ自体であってもよく、あるいは包装形態の適切な数のこれらの何れかでありうる。
適応症と治療方法
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は自己免疫症状を治療する方法を提供する。
本出願は、化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、又は免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む上記方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、喘息を治療する方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症状態を治療する方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｔ細胞増殖障害を阻害するための方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｔ細胞増殖障害を阻害するための方法を提供する。
本出願は、増殖性疾患が癌である、上記方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｂ細胞増殖性疾患を治療する方法を提供する。
本出願は、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植、異種移植からの合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を含む、免疫障害を治療する方法において、式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
本出願は、血管柄付き又は非血管柄付き移植の、急性同種移植片又は異種移植片拒絶及び慢性同種移植片又は異種移植片拒絶を含む臓器拒絶反応の全ての形態を予防又は治療する方法において、式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含むＪＡＫ３活性を阻害する方法であって、化合物がＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のIＣ５０を示す方法を提供する。
本出願は、化合物がＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のIＣ５０を示す、上記方法を提供する。
本出願は、化合物がＪＡＫ３活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のIＣ５０を示す、上記方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を投与することを含むＳＹＫ活性を阻害する方法であって、化合物がＳＹＫ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のIＣ５０を示す方法を提供する。
本出願は、化合物がＳＹＫ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のIＣ５０を示す、上記方法を提供する。
本出願は、化合物がＳＹＫ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のIＣ５０を示す、上記方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物と組み合わせて治療有効量の抗炎症性化合物を、それを必要とする患者に同時投与することを含む、炎症状態を治療する方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物と組み合わせて治療有効量の免疫抑制化合物を、それを必要とする患者に同時投与することを含む、免疫障害を治療する方法を提供する。
次の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価を例証する。一般に、このセクションで使用される命名法は、上記したＡＵＴＯＮＯＭＴＭバージョン４．０に基づいて、又は代替としてＣｈｅｍＤｒａｗに基づいている。これらの実施例と続く調製例は当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるようにするために設けられている。それらは、発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にその例示及び代表例である。
略語一覧
共通に使用された略語は、アセチル（Ａｃ）、アゾ-ビス-イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９-ボラビシクロ［３.３.１］ノナン（９-ＢＢＮ又はＢＢＮ）、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１,４-ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１,５-ジアザシクロ［４.３.０］ノン-５-エン（ＤＢＮ）、１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ）、ＮＮ'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１,２-ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ-イソ-プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、水素化ジ-イソ-ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ-Ｈ）、ジ-イソ-プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ＮＮ-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１,１'-ビス-(ジフェルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１,１'-ビス-(ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２-エトキシ-２Ｈ-キノリン-１-カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ-(７−アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１-Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ-プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ又はＭＰ）、ＭｅＳＯ２-(メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ-クロロ過息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ又はＭＳ）、メチルｔ-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ-ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ-カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ-クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ-メルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ-メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ-プロピル（ｉ-Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、２-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２,２,６,６-テトラメチルピペリジン-１-オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２-(Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１,１'-ビス-２,２,６,６-テトラメチルヘプタン-２,６−オン（ＴＭＨＤ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４-Ｍｅ-Ｃ６Ｈ４ＳＯ２-又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ-ウレタン-Ｎ-カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）を含む。アルキル部分と共に使用される場合、接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ-）、第二級（ｓｅｃ-）、第三級（ｔｅｒｔ-）及びネオを含む一般的命名法は、それらの慣用的意味を有する。（J. Rigaudy及びDP Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPA 1979 Pergamon Press, Oxford）。
調製実施例
実施例１
２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、インダゾール（０．８０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解した。ヨウ素（３．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム（１．４７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。暗色の反応混合物を室温で１．２５時間撹拌後、１０％のＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、淡黄色の固形物として１．６５ｇ（９５％）の３-ヨード-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.56 (br. s, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H)。
工程２
３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
５０ｍｌの丸底フラスコ中で、３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。カリウムｔ-ブトキシド（６１２ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．２５時間０℃で撹拌した。ヨウ化メチル（０．２９ｍｌ、４．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−１０％のＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として８６３ｍｇ（８６％）の３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.42-7.53 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.22 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H)。
工程３
１-メチル-３-トリブチルスタナニル(stannanyl)-１Ｈ-インダゾール
３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、溶液をＮａＣｌ／氷浴を使用して、−１６℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．３２ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１５分間−１６℃で撹拌した。トリブチルクロロスタンナン（０．１８ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を１．５時間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０．５％トリエチルアミン、勾配０−５％のＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール２２４（９２％）を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.11 (ddd, J=8.0, 6.3, 1.5 Hz, 1H), 1.52-1.69 (m, 6H), 1.19-1.44 (m, 12H), 0.83-0.95 (m, 9H)。
工程４
[(Ｒ)-２-(４-シアノピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、Ｂｏｃ-Ｄ-シクロプロピルグリシン（１．８０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）及びピペリジン-４-カルボニトリル（１．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２．７２ｇ（９５％）の[(Ｒ)-２-(４-シアノピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程５
１-((Ｒ)-２-アミノ-２-シクロプロピル-アセチル)-ピペリジン-４-カルボニトリルトリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、[(Ｒ)-２-(４-シアノピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２．７１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１８ｍｌ、２３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、黄色の油状物として１-((Ｒ)-２-アミノ-２-シクロプロピル-アセチル)-ピペリジン-４-カルボニトリルトリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
工程６
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、１-((Ｒ)-２-アミノ-２-シクロプロピル-アセチル)-ピペリジン-４-カルボニトリルトリフルオロアセテート（５．１９ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解させ、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍｌ、４８．７ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、２-ブロモ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２．２０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）（約２：１のＢｒ：Ｃｌ）及びＨＡＴＵ（２．４７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−８０％のＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３．０ｇのオフホワイトの泡状物を得た。ＳＦＣクロマトグラフィー（キラルパックＩＡ-Ｈ２×２５カラム、４０％ＭｅＯＨ）により１．７１ｇ（５２％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミドを白色の泡状物として、また７７９ｍｇ（２６％）の２-クロロ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイトの泡状物として得た。
工程７
２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
乾燥した丸底フラスコ中で２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（１１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンを充填し戻した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで２回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ４ＯＨ）（勾配０−３％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１６１ｍｇの２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミドを黄色油状物として得た。
工程８
２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド（０．１５８ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．８ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ４ＯＨ）（勾配０−４％のＭｅＯＨ）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで粉砕し、３１ｍｇ（３２％）の２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 483; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.89 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.13-7.33 (m, 1H), 4.88 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.68-4.05 (m, 2H), 3.34-3.66 (m, 2H), 3.14 (br. s., 1H), 1.47-2.07 (m, 4H), 1.34 (br. s., 1H), 0.37-0.65 (m, 4H)。
実施例２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１でインダゾールを６-クロロ-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例１で概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 517; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.83 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.86-4.99 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.67-4.04 (m, 2H), 3.06-3.67 (m, 3H), 1.49-2.08 (m, 4H), 1.31 (br. s., 1H), 0.28-0.61 (m, 4H)。
実施例３
２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１において、インダゾールを５-クロロ-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例１で概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 517; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.91 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.70 (br. s., 2H), 8.46 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.07-3.98 (m, 5H), 1.33-2.12 (m, 5H), 0.38-0.65 (m, 4H)。
実施例４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
６-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、６-クロロ-１Ｈ-インダゾール（９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）に溶解した。ヨウ素（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と続いて水酸化カリウム（１２８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。暗色の反応混合物を３時間室温で撹拌し、ついで１０％水性ＮａＨＳＯ３でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色固形物として１６９ｍｇ（９８％）の６-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾールを得た。
工程２
６-クロロ-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、６-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（１６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．２５時間０℃で撹拌した。ヨウ化メチル（０．０４５ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−５％のＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として１１０ｍｇ（６３％）の６-クロロ-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾールを得た。
工程３
６-クロロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
６-クロロ-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（１０８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、溶液をＮａＣｌ／氷浴を用いて−１６℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１５分間−１６℃で撹拌した。トリブチルクロロスタンナン（０．１１ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を１．５時間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６-クロロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中でＢｏｃ-Ｄ-アラニン（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、アゼチジン-３-カルボニトリル塩酸塩（３７６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４４５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を併せた。ついで、ＤＭＦ（５ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して４９３（７４％）の[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た。
工程５
１-((Ｒ)-２-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（８６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮し、淡黄色の油状物として１-((Ｒ)-２-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
工程６
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で２-ブロモ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１．０５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）（約３：１のＢｒ：Ｃｌ）、１-((Ｒ)-２-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテート（９００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１．１９ｇ（８３％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを白色泡状固形物（Ｂｒ及びＣｌ化合物の約３：１混合物）として得た。
工程７
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（０．１３５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１-メチル-３-トリブチルスタンニル-１Ｈ-インダゾール（工程３からの粗物質、３４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍｌ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間、油浴中で９０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−２．５％ＭｅＯＨ）でクロマトグラフィーにより精製し、１５７ｍｇ（９０％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。
工程８
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．７２ｍｌ、９.３５ｍｍｏｌ）を加えた。橙色の反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に再溶解し、エチレンジアミン（１．０ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、水（熱い）、酢酸エチル及びジクロロメタンで洗浄し、ついで、高真空下で乾燥させ、３７ｍｇ（３３％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを白色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 463; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.70 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.47 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.47-4.84 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.02-4.32 (m, 2H), 3.86 (br. s., 1H), 1.42 (d, J=4.5 Hz, 3H)。
実施例５
２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１で６-クロロ-１Ｈ-インダゾールを５-クロロ-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例４に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 463; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 11.73 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.36-8.59 (m, 3H), 7.83 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.45-4.77 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.95-4.34 (m, 2H), 3.74-3.92 (m, 1H), 1.50 (t, J=6.0 Hz, 3H)。
実施例６
２-(５,６-ジクロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１で６-クロロ-１Ｈ-インダゾールを５,６-ジクロロ-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例５に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 497; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.82 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (t, J=8.3 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 4.47-4.79 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.97-4.27 (m, 2H), 3.77-3.93 (m, 1H), 1.48 (t, J=6.4 Hz, 3H)。
実施例７
２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１で６-クロロ-１Ｈ-インダゾールをインダゾールに置き換えて、実施例５に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 429; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.80 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.23-7.38 (m, 1H), 4.49-4.80 (m, 3H), 4.14-4.28 (m, 1H), 4.14-4.28 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.03-4.13 (m, 1H), 3.75-3.95 (m, 1H), 1.43 (dd, J=6.6, 4.3 Hz, 3H)。
実施例８
２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-ピペリジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-アミド
工程１
[(Ｒ)-１-(４-シアノ-ピペリジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコにＢｏｃ-Ｄ-ｔｅｒｔ-ロイシン（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４．２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．７７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）及びピペリジン-４-カルボニトリル（２．９８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を入れた。ついで、ＤＭＦ（５０ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１０．７ｍｌ、６１．６ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、１０％クエン酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を１０％クエン酸で２回、飽和ＬｉＣｌで２回、ブラインで１回洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３．４ｇ（９７％）の[(Ｒ)-１-(４-シアノ-ピペリジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをベージュ色の泡状固形物として得た。
工程２
１-((Ｒ)-２-アミノ-３,３-ジメチル-ブチリル)-ピペリジン-４-カルボニトリルトリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の［(Ｒ)-１-[（４-シアノ-ピペリジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌し、ついで濃縮して、１-((Ｒ)-２-アミノ-３,３-ジメチル-ブチリル)-ピペリジン-４-カルボニトリルトリフルオロアセテートを明褐色の油状物として得、これを更に精製することなく用いた。
工程３
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-ピペリジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-アミド
フラスコ中で２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、１-((Ｒ)-２-アミノ-３,３-ジメチル-ブチリル)-ピペリジン-４-カルボニトリルトリフルオロアセテート（工程２からの粗物質）、ＥＤＣ（１．８９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．６７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（４０ｍＬ）とついでｉ-Ｐｒ２ＮＥｔ（５．２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び１０％クエン酸に取り、有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３ 、飽和ＬｉＣｌ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．４６ｇ（５９％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-ピペリジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-アミドをベージュ色の泡状固形物として得た。
工程４
２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-ピペリジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-アミド
丸底フラスコ中で２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-ピペリジン-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル] アミド（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（３７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍｌ）に溶解させた。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３．５時間、油浴中で９０℃で撹拌し、ついで、室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−２％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１３７ｍｇ（８０％）の２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-ピペリジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-アミドを黄色油状物として得た。
工程５
２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-ピペリジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-ピペリジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-アミド（０．１５８ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．８ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、溶液を室温で１時間撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−１００％のＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２６ｍｇ（２４％）の２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-ピペリジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 533; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.73 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.61 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.97-4.12 (m, 1H), 3.35-3.91 (m, 2H), 3.01-3.23 (m, 2H), 1.39-2.07 (m, 4H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 9H)。
実施例９
２-(６-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
６-ブロモ-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、６-ブロモ-１Ｈ-インダゾール（０．７０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１７２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した後、０℃に冷却し戻し、ＳＥＭ-Ｃｌ水溶液（０．７６ｍｌ、４．２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで加温した。１．５時間後、反応を水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−１０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルによってクロマトグラフィー処理して、８０２ｍｇ（６９％）の６-ブロモ-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾールを淡黄色の油状物として得た。
工程２
６-シクロプロピル-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコに６-ブロモ-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾール（０．８０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３７７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）、パラジウム(ＩＩ)アセテート（２８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１．０４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍｌ）及び水（０．９ｍｌ）を入れた。反応混合物を油浴中１００℃で一晩撹拌し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−５％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、６７０ｍｇ（９０％）の６-シクロプロピル-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾールを淡黄色の油状物として得た。
工程３
６-シクロプロピル-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、６-シクロプロピル-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾール（６６８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６．５ｍｌ、８４．４ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を２．２５時間室温で撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン（１２ｍｌ）に再溶解させ、エチレンジアミン（９．０ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、溶液を室温で１時間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−２５％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、淡黄色の固形物として３１７ｍｇ（９１％）の６-シクロプロピル-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.99-8.08 (m, 1H), 7.59-7.70 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 6.88-7.01 (m, 1H), 1.94-2.14 (m, 1H), 0.96-1.11 (m, 2H), 0.71-0.84 (m, 2H)。
工程４
２-(６-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１でインダゾールを６-シクロプロピル-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例１で概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 523; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.88 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.63 (t, J=8.7 Hz, 2H), 8.44 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.04 (br. s., 1H), 4.74-4.95 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.35-4.06 (m, 4H), 3.17 (br. s., 1H), 2.13 (br. s., 1H), 1.51-2.05 (m, 4H), 1.35 (br. s., 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 2H), 0.83 (d, J=3.4 Hz, 2H), 0.34-0.65 (m, 4H)。
実施例１０
２-(１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-( ４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１でインダゾールを４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例１で概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 487; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.76 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.34-4.04 (m, 4H), 2.84-3.18 (m, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.44-1.97 (m, 8H), 1.17-1.31 (m, 1H), 0.29-0.66 (m, 4H)。
実施例１１
２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチルプロピル)-アミド
工程１
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコに２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１．８ｍｌ）とついで(Ｓ)-３,３-ジメチルブタン-２-アミン（０．１０ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄した後、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−２０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、９７ｍｇ（５０％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチル-プロピル)-アミドを明褐色の油状物として得た。
工程２
２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチルプロピル)-アミド（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び５-クロロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（３６７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．９ｍＬ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３．５時間、油浴中で９０℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−４０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、９２ｍｇ（８２％）の２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
工程３
２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチルプロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチル-プロピル)-アミド（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．７ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、ついで水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルですすぎ、高真空下で乾燥させ、６０ｍｇ（８３％）の２-(５-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチル-プロピル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 411; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.43 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1 H), 4.20 (s, 3H), 4.06-4.28 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H)。
実施例１２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミド
工程１
((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ-Ｄ-アラニンメチルエステル（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中 ３．０Ｍ、２８．７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色のスラリーを０℃で１時間、ついで室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、無色の粘性油として４．９３ｇ（９９％）の((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
工程２
(Ｒ)-３-アミノ-２-メチル-ブタン-２-オール塩酸塩
((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４．９３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を１．０ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）に溶解し、４時間５０℃で撹拌した。濃縮により淡褐色の固形物として４．０１ｇの(Ｒ)-３-アミノ-２-メチル-ブタン-２-オール塩酸塩を得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミド
フラスコ中で２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３．２５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、(Ｒ)-３-アミノ-２を-メチル-ブタン-２-オール塩酸塩（３．０５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．８５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２．７２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を合わせた。ついで、ＤＭＦ（５０ｍＬ）とついでｉ-Ｐｒ2ＮＥｔ（４．８７ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩室温で撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２．４０ｇ（６０％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミドを黄色固形物として得た。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミド（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（３１９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）中に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中９０℃で一晩撹拌し、ついで、室温に冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−２％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、１２２ｍｇ（８６％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
工程５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミド（１２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を２．５時間室温で撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．９ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルですすぎ、ついで高真空下で乾燥させて、５３ｍｇ（５８％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 413; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.83 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.7, 1.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.03-4.16 (m, 1H), 1.22-1.28 (m, 6H), 1.16 (s, 3H)。
実施例１３
２-(１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-[１-ヒドロキシメト-(Ｚ)-イリデン]-４,４-ジメチル-シクロヘキサノン
乾燥した丸底フラスコに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４７５ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（２４ｍｌ）を充填した。反応物を０℃に冷却し、エタノール（０．０６ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。懸濁液を２０分間 ０℃で撹拌した後、ジエチルエーテル（３ｍｌ）中の４,４-ジメチルシクロヘキサノン（１．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（１．４５ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴下して加えた。黄色の溶液を３時間０℃で撹拌した後、ゆっくりと一晩かけて室温に温めた。エタノール（０．２４ｍｌ）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。水性層をｐＨ＝２まで６ＭのＨＣｌで酸性化し、ついでジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．３０ｇ（７１％）の２-[１-ヒドロキシ-メト-(Ｚ)-イリデン]-４,４-ジメチル-シクロヘキサノンを淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 14.40 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 2.39 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.48 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.00 (s, 6H)。
工程２
５,５-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール
１００ｍｌの丸底フラスコ中で、２-[１-ヒドロキシメト-(Ｚ)-イリデン]-４,４-ジメチル-シクロヘキサノン（１．３０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（８．５ｍｌ）に溶解した。ヒドラジン（０．２７ｍｌ、８．４３ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと加えたところ、発熱反応が生じた。ついで、反応混合物を５０分間室温で撹拌した後、濃縮した。残留物を石油エーテルで粉砕し。明褐色の固形物として１．０５ｇ（８３％）の５,５-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.28 (s, 1H), 2.67 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.60 (t, J=6.6 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H)。
工程３
３-ヨード-５,５-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、５,５-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（０．５０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。ヨウ素（１．６９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）とついで水酸化カリウム（７２３ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。暗色の反応混合物を１．２５時間室温で撹拌した。追加のヨウ素（１．６９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７２３ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、暗褐色の反応混合物を１．５時間室温で撹拌した。反応を１０％のＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−２０％ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーに供して、６４５ｍｇ（７０％）の３-ヨード-５,５-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾールを白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 2.66 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.59 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H)。
工程４
３-ヨード-１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、３-ヨード-５,５-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（６４２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．５ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（３６５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０分間０℃で撹拌した後、ヨウ化メチル（０．１８ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−１５％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、４９７ｍｇ（７４％）の３-ヨード-１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-の１Ｈ-インダゾールを白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 3.76 (s, 3H), 2.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.58 (t, J=6.6 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H)。
工程５
１,５,５-トリメチル-３-トリブチルスタナニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、３-ヨード-１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。無色の溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２７ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２０分間−１６℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．１５ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１．５ 時間かけて室温に温め、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油として１,５,５-トリメチル-３-トリブチルスタナニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾールを得、これを更に精製することなく使用した。
工程６
５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-２-(１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１,５,５-トリメチル-３-(トリブチルスタナニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（３７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍｌ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２．５時間、油浴中で９０℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−５％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１１３ｍｇ（７５％）の５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-２-(１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の泡状物として得た。
工程７
２-(１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-２-(１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．９ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を室温で２．５時間攪拌した後、濃縮した。残留物（０．９ｍｌ）をジクロロメタンに再溶解し、エチレンジアミン（０．８ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４７ｍｇ（５１％）の２-(１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを白色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 461; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.61 (br. s., 1H), 8.94 (s, 1H), 8.27-8.41 (m, 2H), 4.43-4.80 (m, 3H), 3.94-4.24 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.91 (m, 1H), 2.89 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.59-2.71 (m, 3H), 1.59 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.40 (dd, J=6.8, 3.0 Hz, 3H), 1.00 (s, 6H)。
実施例１４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．１２ミリメートル オール）及び６-クロロ-１,２-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（１．１１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩油浴中８０℃で撹拌し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−３０％ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィー処理により、４１６ｍｇ（８４％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドを黄色の固形物として得た。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（４１２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を１,４-ジオキサン（１５ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、スルファミン酸（５４３ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、水（９ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（８０％、１３７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（１．５２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を〜２０分間かけて滴下漏斗を介して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で更に３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンで粉砕し、３５８ｍｇ（８４％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を淡黄色粉末として得た。
工程３
[(Ｒ)-２-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコにＢｏｃ-Ｄ-アラニン（４００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、３,３-ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３８３ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４４６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１０ｍｌ）とついでＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、５０９ｍｇ（９１％）の[(Ｒ)-２-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 5.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.59-4.80 (m, 1H), 4.17-4.55 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
工程４
(Ｒ)-２-アミノ-１-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-プロパン-１-オン
５ｍｌのマイクロ波バイアルに、[(Ｒ)-２-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び２,２,２-トリフルオロエタノール（２．４ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにアルゴンを流し、密封し、３時間マイクロ波照射下、１５０℃で加熱した。反応混合物を濃縮して、褐色の油状物として１０２ｍｇ（９７％）の(Ｒ)-２-アミノ-１-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-プロパン-１-オンを得、これを更に精製せずに使用した。
工程５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、(Ｒ)-２-アミノ-１-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-プロパン-１-オン（９８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１．１ｍｌ）とついでＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−５０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、８９ｍｇ（６１％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。
工程６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（８８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４５ｍｌ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２．５時間室温で撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．６ｍｌ、８．７４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４５ｍｇ（６２％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 474; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ(ppm) 10.55-11.71 (b. s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.40-8.54 (m, 2H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.67-4.99 (m, 3H), 4.38 (t, J=12.7 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例１５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メタンスルホニル-ピペリジン-３-イル)-アミド
工程１
(Ｒ)-３-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-アミノピペリジン-１-カルボキシレート（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１．２ｍｌ）とついでＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−５０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、１３９ｍｇ（８３％）の(Ｒ)-３-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色の固形物として得た。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｒ)-ピペリジン-３-イルアミド
丸底フラスコ中で、(Ｒ)-３-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中に懸濁させた。反応物を０℃に冷却し、塩化アセチル（０．３０ｍｌ、４．２２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。得られた明るい黄色の懸濁液を５０分間室温で撹拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し続け、ついで溶媒を室温で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に懸濁させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１０５ｍｇ（９０％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｒ)-ピペリジン-３-イルアミドを淡黄色の固形物として得た。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メタンスルホニル-ピペリジン-３-イル)-アミド
０℃のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｒ)-ピペリジン-３-イルアミド（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）とついで塩化メタンスルホニル（０．０２ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水でクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−４％のＭｅＯＨ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ついで酢酸エチルで粉砕して、１０６ｍｇ（８９％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メタンスルホニル-ピペリジン-３-イル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メタンスルホニル-ピペリジン-３-イル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メタンスルホニル-ピペリジン-３-イル)-アミド（１０３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．６７ｍｌ、９．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた淡黄色の懸濁液を４５分間室温で撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、５４ｍｇ（６３％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メタンスルホニル-ピペリジン-３-イル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 488; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ(ppm) 9.06 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.80 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.11 (br. s., 1H), 1.87 (br. s., 1H), 1.51-1.74 (m, 2H)。
実施例１６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-シクロプロピルエチル)-アミド
工程５の(Ｒ)-２-アミノ-１-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-プロパン-１-オンを(Ｒ)-１-シクロプロピルエチルアミンに置き換えて、実施例１４の工程５−６に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 395; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ(ppm) 10.64 (br. s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.7 Hz,1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.28 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.52-3.74 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95-1.14 (m, 1H), 0.24-0.64 (m, 4H)。
実施例１７
２-(６-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１の６-クロロ-１Ｈ-インダゾールを６-シクロプロピル-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例４に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 469; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.88 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.42-8.59 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.06 (dd, J=7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.48-4.81 (m, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.01-4.29 (m, 2H), 3.77-3.92 (m, 1H), 2.06-2.21 (m, 1H), 1.44 (dd, J=6.2, 4.3 Hz, 3H), 0.95-1.10 (m, 2H), 0.77-0.88 (m, 2H)。
実施例１８
２-(１-メチル-６-トリフルオロメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１において６-クロロ-１Ｈ-インダゾールを６-トリフルオロメチル-１Ｈ-インダゾール置き換えて、実施例４に記載の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 497; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.48 (t, J=7.6 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.49-4.85 (m, 3H), 4.28 (s, 3H), 4.17-4.40 (m, 1H), 4.03-4.17 (m, 1H), 3.78-3.96 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 3H)。
実施例１９
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-ピペリジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-アミド
工程５の(Ｒ)-２-アミノ-１-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-プロパン-１-オンを１-((Ｒ)-２-アミノ-３,３-ジメチル-ブチリル)-ピペリジン-４-カルボニトリルトリフルオロアセテートに置き換えて、実施例１４の工程５−６に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 533; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.94 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 9.02 (dd, J=8.5, 6.2 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=9.6, 5.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.12-7.28 (m, 1H), 5.30 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.40-4.10 (m, 4H), 3.05-3.26 (m, 1H), 1.44-2.10 (m, 4H), 1.02 (d, J=6.0 Hz, 9H)。
実施例２０
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(３-シアノ-アゼチジン-１-カルボニル)-プロピル]-アミド
工程１
[(Ｒ)-１-(３-シアノ-アゼチジン-１-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、Ｂｏｃ-Ｄ-２-アミノ酪酸（４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びアゼチジン-３-カルボニトリル塩酸塩（３７３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍｌ）に溶解した。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ）とついでＨＡＴＵ（８２３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、４８時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４１０ｍｇ（７０％）の[(Ｒ)-１-(３-シアノ-アゼチジン-１-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。
工程２
１-((Ｒ)-２-アミノ-ブチリル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテート
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の[(Ｒ)-１-(３-シアノ-アゼチジン-１-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８ｍｌ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮し、１-((Ｒ)-２-アミノ-ブチリル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテートを淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(３-シアノ-アゼチジン-１-カルボニル)-プロピル]-アミド
工程５の(Ｒ)-２-アミノ-１-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-プロパン-１-オンを１-((Ｒ)-２-アミノ-ブチリル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテートに置き換えて、実施例１４の工程５−６に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 477; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.73 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.40-8.55 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.48-4.79 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.99-4.33 (m, 2H), 3.75-3.96 (m, 1H), 1.62-1.97 (m, 2H), 0.83-1.02 (m, 3H)。
実施例２１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中でＢｏｃ-Ｄ-シクロプロピルグリシン（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びアゼチジン-３-カルボニトリル塩酸塩（４４１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ、６．８７ｍｍｏｌ）とついでＨＡＴＵ（９７２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテルで粉砕して、３８４ｍｇ（５９％）の[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。
工程２
１-((Ｒ)-２-アミノ-２-シクロプロピル-アセチル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテート
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の[(Ｒ)-２-[（３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．８ｍｌ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２．５時間室温で攪拌し、ついで濃縮し、１-((Ｒ)-２-アミノ-２-シクロプロピル-アセチル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテートを淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程５の(Ｒ)-２-アミノ-１-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-プロパン-１-オンを１-((Ｒ)-２-アミノ-２-シクロプロピル-アセチル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテートに置き換えて、実施例１４の工程５−６に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 489; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.72 (dd, J=8.6, 3.5 Hz, 1H), 8.43-8.56 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.24 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.44-4.76 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.01-4.36 (m, 3H), 3.81-3.93 (m, 1H), 1.24-1.38 (m, 1H), 0.36-0.65 (m, 4H)
実施例２２
２-(６-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１において６-クロロ-１Ｈ-インダゾールを６-シアノ-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例４に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 454; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.39-8.55 (m, 3H), 7.49-7.59 (m, 1H), 4.50-4.83 (m, 3H), 4.25 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.79-3.93 (m, 1H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例２３
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
６-クロロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、６-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで-１６に冷却し（ＮａＣｌ／氷浴）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．５２ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間−１６℃で撹拌した後、追加のイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ（０．１４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間−１６℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．２８ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２．５時間かけて室温まで温め、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油として６-クロロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（工程１の粗形態、６１９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．４ｍｌ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間油浴中で９０℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−３％のＭｅＯＨ）でクロマトグラフィーに供し、ついでジエチルエーテル／酢酸エチルで粉砕して、１５９ｍｇ（７３％）の２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡褐色粉末として得た。
工程３
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（６５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．３５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．６ｍｌ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．４６ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、３０ｍｇ（５９％）の２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 449。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ(ppm) 13.35-13.88 (m, 1H), 12.77 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.73 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 4.71-4.78 (m, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.23 (td, J=9.5, 3.4 Hz, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.80-3.93 (m, 1H), 1.41 (t, J=6.5 Hz, 3H)。
実施例２４
２-[６-クロロ-１-(２-メトキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-[６-クロロ-１-(２-メトキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（９０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで１-ブロモ-２-メトキシエタン（２２μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間、ついで室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−３％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、５１ｍｇ（５２％）の２-[６-クロロ-１-(２-メトキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを黄色泡状物として得た。
工程２
２-[６-クロロ-１-(２-メトキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-[６-クロロ-１-(２-メトキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．３２ｍｌ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、１９ｍｇ（４８％）の２-[６-クロロ-１-(２-メトキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 507; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ(ppm)12.88 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.72 (dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=8.6, 4.8 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 4.52-4.79 (m, 5H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.85 (t, J=5.3 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.41 (t, J=6.6 Hz, 3H)。
実施例２５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-フェニルエチル)-アミド
工程５の(Ｒ)-２-アミノ-１-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-プロパン-１-オンを(Ｒ)-１-フェニルエチルアミンに置き換えて、実施例１４の工程５−６に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 431; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ(ppm) 12.73 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.42-8.53 (m, 2H), 8.28 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.17-7.29 (m, 1H), 7.08 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.34 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.64 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例２６
２-(１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１で６-クロロ-１Ｈ-インダゾールを４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例４に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 433; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.64 (br. s., 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.8 Hz, 2H), 4.57-4.73 (m, 2H), 4.43-4.57 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.93-3.07 (m, 1H), 2.86 (d, J=18.5 Hz, 1H), 2.58-2.68 (m, 2H), 1.76 (dd, J=13.6, 6.0 Hz, 4H), 1.33 (dd, J=6.8, 3.8 Hz, 3H)。
実施例２７
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-メチル-２-(２-オキサ-６-アザ-スピロ[３．３]ヘプタ-６-イル)-２-オキソ-エチル]-アミド
工程３の３,３-ジフルオロアゼチジン塩酸塩を２-オキサ-６-アザ-スピロ[３．３]ヘプタンオキサレートに置き換えて、実施例１４の工程３−６に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 480; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ(ppm) 12.83 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.40-8.49 (m, 2H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.59-4.82 (m, 5H), 4.40-4.56 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例２８
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-アミド
工程３の３,３-ジフルオロアゼチジン塩酸塩をのモルホリンに置き換えて、実施例１４の工程３−６に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 468; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ(ppm) 12.47 (br. s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.88 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.47-3.73 (m, 8H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例２９
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
バイアルに、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、６-クロロ-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを排気し、アルゴンを充填した後、１,２-ジメトキシエタン（１．８ｍｌ）及び水性２Ｍ炭酸ナトリウム（０．４７ｍｌ、０．９４０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、反応物を一晩油浴中で９０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−３％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、９３ｍｇ（５２％）の２-(６-クロロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを明緑色の泡状物として分離した。少量の不純な６-クロロ-３-[７-[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチルカルバモイル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-インドール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをまた明褐色の固形物として分離した。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（９０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついでヨウ化メチル（１０μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−２％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５６ｍｇ（６１％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを黄色泡状物として得た。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（５４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍｌ、３．６３ｍｍｏｌ）を加えた。暗赤色の溶液を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．３７ｍｌ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、２８ｍｇ（６３％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 462; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.62 (br. s., 1H), 8.88 (s, 1H), 8.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.27-8.39 (m, 2H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.46-4.77 (m, 3H), 4.14-4.27 (m, 1H), 4.01-4.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (br. s., 1H), 1.40 (dd, J=6.8, 4.2 Hz, 3H)。
実施例３０
２-(６-クロロ-５-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１において６-クロロ-１Ｈ-インダゾールを６-クロロ-５-フルオロ-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例４に記載の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 481; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.87 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.49 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.48-4.77 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.13-4.28 (m, 1H), 4.07 (dt, J=9.7, 5.1 Hz, 1H), 3.79-3.93 (m, 1H), 1.45 (t, J=6.2 Hz, 3H)。
実施例３１
２-(６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
（５-メチル-ピリジン-２-イル)-メチルアミン
乾燥した丸底フラスコ中で、５-メチル-ピリジン-２-カルボニトリル（１．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２５ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで硫酸ナトリウム十水和物を注意深く加えた。ガスの発生が止まったところで、氷浴を除去し、硫酸ナトリウムを加え、混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチル、ジクロロメタン及びメタノールですすいだ。濾液を濃縮して（５-メチル-ピリジン-２-イル)-メチルアミンを褐色の固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
Ｎ-(５-メチル-ピリジン-２-イルメチル)-ホルムアミド
丸底フラスコ中で、（５-メチル-ピリジン-２-イル)-メチルアミン（工程１からの粗物質）を、８８％ギ酸（６．０ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）に溶解した。暗褐色の溶液を一晩油浴中で還流させながら撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２５％水酸化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ＝８に注意深く調整した。混合物を水で希釈し、水性層をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の油状物としてＮ-(５-メチル-ピリジン-２-イルメチル)-ホルムアミドを得、更に精製することなく使用した。
工程３
６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
丸底フラスコ中で、Ｎ-(５-メチル-ピリジン-２-イルメチル)-ホルムアミド（工程２からの粗物質）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解させ、オキシ塩化リン（１．２ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩、油浴中１００℃で撹拌し、ついで０℃に冷却し、注意深く氷でクエンチした。水性２５％水酸化アンモニウムをｐＨ=〜９になるまで加えた。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−８０％ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーに供し、淡褐色の固形物として、３８６ｍｇ（４１％、３工程）の６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.09 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 6.60 (dd, J=9.4, 1.1 Hz, 1H), 2.25 (d, J=1.1 Hz, 3H)。
工程４
１-ヨード-６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
丸底フラスコ中で、炭酸水素ナトリウム（２１５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を水（０．６ｍＬ）及びエタノール（１．２ｍｌ）に懸濁させた。６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と続いてヨウ素（２４２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色の懸濁液を一晩室温で撹拌した後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−３０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、淡褐色の固形物として９９ｍｇ（５６％）の１-ヨード-６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.11 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.24 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)。
工程５
６-メチル-１-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
丸底フラスコ中で、１-ヨード-６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液 、０．２３ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２０分間−１６℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．１２ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、ついで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色の油状物として６-メチル-１-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを得、これを更に精製することなく使用した。
工程６
２-(６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び６-メチル-１-トリブチルスタンニルイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（工程５からの粗物質、３０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍｌ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中９０℃で一晩撹拌し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−３％ＭｅＯＨ）でのクロマトグラフィーに供して、９８ｍｇ（８９％）の２-(６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを黄色油状物として得た。
工程７
２-(６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（９２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．６７ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４８ｍｇ（６５％）の２-(６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 429; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.40 (br. s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.39-8.61 (m, 3H), 8.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.79-7.05 (m, 1H), 4.41-4.86 (m, 3H), 4.15-4.33 (m, 1H), 3.99-4.15 (m, 1H), 3.71-3.94 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (d, J=4.9 Hz, 3H)。
実施例３２
２-(６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
（５-フルオロ-ピリジン-２-イル)-メチルアミン
Ｐａｒｒ圧力ボトル中で、２-シアノ-５-フルオロピリジン（２．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍｌ）に溶解した。炭素担持パラジウム、１０％のＰｄ（湿潤）（５７４ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）と続いて濃塩酸（４．６ｍｌ、５６．０ｍｍｏｌ）を加えた。ボトルをＰａｒｒ水素化装置上に置き、４５ｐｓｉの水素雰囲気下で３．５時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールですすいだ。濾液を淡黄色の固形物になるまで濃縮した。固形物をジクロロメタンに取り上げ、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。水性層をジクロロメタン（３×）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色油として５５８ｍｇ（２７％）の（５-フルオロ-ピリジン-２-イル)-メチルアミンを得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
Ｎ-(５-フルオロ-ピリジン-２-イルメチル)-ホルムアミド
丸底フラスコ中で、（５-フルオロ-ピリジン-２-イル)メチルアミン（５５７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を８８％ギ酸（３．６ｍｌ、８２．６ｍｍｏｌ）に溶解した。褐色の溶液を一晩油浴中で還流させながら撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２５％水酸化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ＝９に注意深く調整した。混合物を水で希釈し、水性層をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、６１４ｍｇ（９０％）のＮ-(５-フルオロ-ピリジン-２-イルメチル)-ホルムアミドを褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
丸底フラスコ中で、Ｎ-(５-フルオロ-ピリジン-２-イルメチル)-ホルムアミド（６１２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をトルエン（１６ｍｌ）に溶解し、オキシ塩化リン（０．６８ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間油浴中１００℃で撹拌し、ついで０℃に冷却し、注意深く氷でクエンチした。水性の２５％水酸化アンモニウムをｐＨ=〜９になるまで加えた。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、明褐色の油状物として５１７ｍｇ（９６％）の６-フルオロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.16 (s, 1H), 7.84-7.94 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (dd, J=9.8, 5.3 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J=9.8, 7.7, 2.1 Hz, 1H)。
工程４
２-(６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程４の６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンに置き換えて、実施例３１の工程４−７に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 433; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.76 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.62-8.80 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.31-8.47 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 1H), 4.44-4.83 (m, 3H), 4.25 (q, J=9.2 Hz, 1H), 4.05-4.18 (m, 1H), 3.77-3.94 (m, 1H), 1.40 (t, J=5.7 Hz, 3H)。
実施例３３
２-(６,８-ジフルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
（３,５-ジフルオロ-ピリジン-２-イル)-メチルアミン
Ｐａｒｒ圧力ボトル中、２-シアノ-３,５-ジフルオロピリジン（１．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解した。炭素担持パラジウム、１０％のＰｄ（湿潤）（２５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）とついでＨＣｌ（２．０ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。ボトルをＰａｒｒ水素化装置上に置き、４５ｐｓｉの水素雰囲気下で３．５時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールですすいだ。濾液を淡黄色の固形物まで濃縮した。固形物をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。水性層をジクロロメタン（３×）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の油として６６２ｍｇ（６４％）の（３,５-ジフルオロ-ピリジン-２-イル)-メチルアミンを得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
Ｎ-(３,５-ジフルオロ-ピリジン-２-イルメチル)-ホルムアミド
丸底フラスコ中で、（３,５-ジフルオロ-ピリジン-２-イル)メチルアミン（６６０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を８８％のギ酸（３．６ｍｌ、８２．６ｍｍｏｌ）に溶解した。褐色の溶液を一晩油浴中で還流させながら撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２５％水酸化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ＝８に注意深く調整した。混合物を水で希釈し、水性層をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＮＭＲは、出発物質から生成物への約５０％の比率を示した。この混合物を、同一の反応条件に再び供した。ワークアップ後、６５７ｍｇの褐色油を分離し、これは、ＮＭＲによって、およそ３：１のＮ-(３,５-ジフルオロ-ピリジン-２-イルメチル)-ホルムアミド：出発材料の比であることが定量された。この生成物は更に精製することなく使用した。
工程３
６,８-ジフルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
丸底フラスコ中で、Ｎ-(３,５-ジフルオロ-ピリジン-２-イルメチル)-ホルムアミド（工程２からの粗物質）をトルエン（１４ｍｌ）に溶解し、オキシ塩化リン（０．６５ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３．５時間油浴中１００℃で撹拌し、ついで０℃に冷却し、注意深く氷でクエンチした。水性の２５％水酸化アンモニウムをｐＨ=〜９になるまで加えた。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−６０％ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーに供し、３１９ｍｇ（４５％、２工程）の６,８-ジフルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.36 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.39-6.57 (m, 1H)。
工程４
２-(６,８-ジフルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程４の６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを６,８-ジフルオロ-イミダゾ[１,５-ａ] ピリジンに代え、実施例３１の工程４−７に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 451; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.39 (br. s., 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=10.2 Hz, 1H), 4.40-4.74 (m, 3H), 4.08-4.24 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 1H), 3.74-3.90 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 3H)。
実施例３４
２-(６-フルオロ-３-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
（５-フルオロ-ピリジン-２-イル)-メチルアミン二塩酸塩
Ｐａｒｒ圧力ボトル中で、２-シアノ-５-フルオロピリジン（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解した。炭素担持パラジウム、１０％のＰｄ（湿潤）（２９０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）と続いて濃ＨＣｌ（２．３ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。ボトルをＰａｒｒ水素化装置上に置き、４５ｐｓｉの水素雰囲気下で４時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、１．６１ｇ（９９％）の（５-フルオロ-ピリジン-２-イル)-メチルアミン二塩酸塩を淡黄色の固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
Ｎ-(５-フルオロ-ピリジン-２-イルメチル)-アセトアミド
丸底フラスコ中で、（５-フルオロピリジン-２-イル)メチルアミン二塩酸塩（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．７５ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アセチル（０．３０ｍｌ、４．２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６５４ｍｇ（９７％）のＮ-(５-フルオロ-ピリジン-２-イルメチル)-アセトアミドを淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
６-フルオロ-３-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
丸底フラスコ中で、Ｎ-(５-フルオロ-ピリジン-２-イルメチル)-アセトアミド（６５３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をトルエン（１９ｍｌ）に溶解させ、オキシ塩化リン（０．６６ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩油浴中で１００℃で撹拌し、ついで０℃に冷却し、注意深く氷でクエンチした。水性の２５％水酸化アンモニウムを、ｐＨ=〜９になるまで加えた。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−７０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、黄色固形物として２５５ｍｇ（４４％）の６-フルオロ-３-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.61 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H), 6.67 (ddd, J=9.7, 7.6, 1.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。
工程４
２-(６-フルオロ-３-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程４の６-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを６-フルオロ-３-メチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンに置き換えて、実施例３１の工程４−７に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 447; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.53 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.61-8.76 (m, 1H), 8.28-8.54 (m, 3H), 7.01 (br. s., 1H), 4.45-4.81 (m, 3H), 4.19-4.32 (m, 1H), 4.14 (br. s., 1H), 3.87 (br. s., 1H), 2.67 (s, 3H), 1.39 (br. s., 3H)。
実施例３５
２-(６-フルオロ-３-ヒドロキシメチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
Ｎ-(５-フルオロ-ピリジン-２-イルメチル)-オキサラミン酸メチルエステル
丸底フラスコ中で、（５-フルオロピリジン-２-イル)メチルアミン二塩酸塩（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．７５ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチルオキサリルクロリド（０．４０ｍｌ、４．１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を２．５時間室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ-(５-フルオロ-ピリジン-２-イルメチル)-オキサラミン酸メチルエステルを淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル
丸底フラスコ中で、Ｎ-(５-フルオロ-ピリジン-２-イルメチル)-オキサラミン酸メチルエステル（工程１からの粗生成物）をトルエン（８ｍｌ）に溶解し、オキシ塩化リン（１．５ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩油浴中１０５℃で撹拌し、ついで０℃に冷却し、注意深く氷でクエンチした。水性の２５％水酸化アンモニウムをｐＨ=〜９になるまで加えた。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−５０％ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーに供して、２３０ｍｇ（３１％、２工程）の６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステルを淡褐色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 9.33 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 5.3 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J=9.7, 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)。
工程３
（６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-イル)-メタノール
丸底フラスコ中で、６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-カルボン酸メチルエステル（２２３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を注意深く加えた。ガスの発生が止まったところで、氷浴を除去し、硫酸ナトリウムを加え、混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチル及びメタノールですすいだ。濾液を濃縮して、２２５ｍｇの（６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-イル)-メタノールを褐色固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
（６-フルオロ-１-ヨード-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-イル)-メタノール
丸底フラスコ中で、（６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-イル)-メタノール（２２５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）に溶解させた。炭酸水素ナトリウム（３４１ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）と続いてヨウ素（３８３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色の懸濁液を室温で３時間撹拌し、ついで、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−４０％ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーに供し、１５７ｍｇ（５０％、２工程）の（６-フルオロ-１-ヨード-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-イル)-メタノールを淡黄色の固形物として得た。
工程５
（６-フルオロ-１-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-イル)-メタノール
丸底フラスコ中で、（６-フルオロ-１-ヨード-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-イル)-メタノール（１５６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．３２ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を２５分間−１６℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．１７ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の半固形物として（６-フルオロ-１-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-イル)-メタノールを得、これを更に精製することなく使用した。
工程６
２-(６-フルオロ-３-ヒドロキシメチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１００、０．２０ｍｍｏｌ）及び（６-フルオロ-１-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-イル)-メタノール（工程５からの粗物質）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間油浴中９０℃で攪拌し、次に室温に冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−３％ＭｅＯＨ）でのクロマトグラフィーに供し、８３ｍｇ（７１％）の２-(６-フルオロ-３-ヒドロキシメチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡褐色の固形物として得た。
工程７
２-(６-フルオロ-３-ヒドロキシメチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-３-ヒドロキシメチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（８２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．４３ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．５６ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、水及びジクロロメタンで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、４６ｍｇ（６８％）の２-(６-フルオロ-３-ヒドロキシメチル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 463; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.30 (br. s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.79 (dd, J=9.6, 3.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H), 5.61 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.50-4.81 (m, 3H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.14 (dt, J=10.3, 5.2 Hz, 1H), 3.81-3.93 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.0 Hz, 3H)。
実施例３６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,３Ｒ)-３-シアノ-シクロペンチル)-アミド
工程１
（（１Ｒ,３Ｒ)-３-カルバモイル-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、（１Ｒ,３Ｒ)-Ｎ-Ｂｏｃ-１-アミノシクロペンタン-３-カルボン酸（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２１０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に懸濁させた。ＨＡＴＵ（５４７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍｌ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、黄色の懸濁液を７２時間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、９７ｍｇ（３３％）の（（１Ｒ,３Ｒ)-３-カルバモイル-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色の固形物として得た。
工程２
（（１Ｒ,３Ｒ)-３-シアノ-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコにおいて、（（１Ｒ,３Ｒ)-３-カルバモイル-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（９６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（０．０９５ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。均質な反応混合物を１．５時間０℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、（（１Ｒ,３Ｒ)-３-シアノ-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイトのロウ状固形物として得、これは主な不純物として幾らかのトリエチルアミントリフルオロアセテートを含んでいた。この物質を更に精製することなく使用した。
工程３
（１Ｒ,３Ｒ)-３-アミノ-シクロペンタンカルボニトリルトリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、（（１Ｒ,３Ｒ)-３-シアノ-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（工程２からの粗物質）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．１ｍｌ、１４.３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を２時間室温で攪拌し、ついで濃縮して、（１Ｒ,３Ｒ)-３-アミノ-シクロペンタンカルボニトリルトリフルオロアセテートを淡褐色の油として得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,３Ｒ)-３-シアノ-シクロペンチル)-アミド
工程５の(Ｒ)-２-アミノ-１-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-プロパン-１-オンの代わりに（１Ｒ,３Ｒ)-３-アミノ-シクロペンタンカルボニトリルトリフルオロアセテートを用いて、実施例１４の工程５−６に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 420; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.48 (br. s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.44-4.58 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.22-3.29 (m, 1H), 2.19-2.39 (m, 3H), 1.99-2.12 (m, 1H), 1.81-1.97 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 1H)。
実施例３７
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロペンチル)-アミド
工程１
(３-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び（３-アミノシクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル塩酸塩（２３３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（３ｍｌ）を添加し、ついでＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。追加のＤＭＦ（２ｍｌ）を添加し、淡黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、４１３ｍｇ（９９％）の(３-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイトの粉末として得た。分離した生成物をＮＭＲ分析により未知の相対立体化学の単一ジアステレオマーであると決定された。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、(３-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を３．５時間室温で撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌し、ついで水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４０ｍｇ（７４％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロペンチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 410; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.07 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.54 (br. s, 2H), 4.34-4.45 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 1H), 1.71-1.88 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 1H)。単離した生成物はＮＭＲ分析により未知の相対立体化学の単一ジアステレオマーであると決定された。
実施例３８
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-メタンスルホニルアミノ-シクロペンチル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロペンチル)-アミド塩酸塩
丸底フラスコ中で、(３-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に懸濁した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アセチル（０．３３ｍｌ、４．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させ、１４７ｍｇ（９８％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロペンチル)-アミド塩酸塩を淡黄色の固形物として得た。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-メタンスルホニル-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロペンチル)-アミド塩酸塩（１４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）と続いて塩化メタンスルホニル（０．０２ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水でクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−５％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１１１ｍｇ（７９％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-メタンスルホニル-シクロペンチル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-メタンスルホニル-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-メタンスルホニル-シクロペンチル)-アミド（１０９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）（０．９ｍｌ）をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５４ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。オレンジ色の溶液を濃縮し、ついで室温で２時間撹拌した。残留物をジクロロメタン（０．９ｍｌ）及びエチレンジアミン（０．７ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）に溶解し、添加した。黄色の溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ついで、室温で１．５時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、２から７６（８８％）を高真空下で乾燥させて、１-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-メタンスルホニル-シクロペンチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 488; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.30 (br. s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.42-8.52 (m, 2H), 8.17 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.27-4.40 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.67-3.82 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.53-2.63 (m, 1H), 1.97-2.20 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.55 (dt, J=12.3, 9.0 Hz, 1H)。
実施例３９
２-(３-クロロ-６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
丸底フラスコ中で、６-フルオロ-１-トリブチルスタンニルイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（５７７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（２１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間油浴中で８０℃で撹拌し、ついで室温に冷却した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、２５６ｍｇ（９５％）の２-(６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドを黄色粉末として得た。
工程２
２-(３-クロロ-６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（２５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を０℃に冷却し、スルファミン酸（３２４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、水（６ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（８０％、８８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム水溶液（９０７ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕して、１８４ｍｇの２-(３-クロロ-６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を淡緑色粉末として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-(３-クロロ-６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
丸底フラスコに２-(３-クロロ-６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と(Ｓ)-１-メトキシプロパン-２-アミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水を加えた。得られた懸濁液を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄した。褐色の粉末を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−２％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、３７ｍｇ（４４％）の２-(３-クロロ-６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。
工程４
２-(３-クロロ-６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(３-クロロ-６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（３６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２２ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．４ｍｌ）に溶解させ、エチレンジアミン（０．３ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、２１ｍｇ（７７％）の２-(３-クロロ-６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 403; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.01 (br. s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=10.0, 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 1H), 4.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.50 (qd, J=9.9, 4.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例４０
２-(６,８-ジフルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で２-ブロモ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と(Ｓ)-１-メトキシプロパン-２-アミン塩酸塩（６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を組み合わせた。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）とついでＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水を加えた。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、１２９ｍｇ（９０％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの粉末として得た。
工程２
２-(６,８-ジフルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチルカルボニル )-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び６,８-ジフルオロ-１-トリブチルスタンニルイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（４５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間、油浴中９０℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−３％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、１３６ｍｇ（８９％）の２-(６,８-ジフルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。
工程３
２-(６,８-ジフルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６,８-ジフルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（１３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７５ｍｌ、９.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（１．０ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、７４ｍｇ（７８％）の２-(６,８-ジフルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 387; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.14 (br. s., 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=4.2, 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 1H), 4.32 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例４１
２-(６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程の６,８-ジフルオロ-１-トリブチルスタンニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを６-フルオロ-１-トリブチルスタンニルイミダゾ[１,５-ａ]ピリジンに置き換えて、実施例４０の工程２−３に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+=369; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.15 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.68-8.75 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (dd, J=9.8, 5.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 1H), 4.39 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.49 (qd, J=9.8, 4.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例４２
２-(６-フルオロ-３-メタンスルホニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
６-フルオロ-２Ｈ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-チオン
丸底フラスコ中で、（５-フルオロピリジン-２-イル)メチルアミン二塩酸塩（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍｌ）に懸濁させた。トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）と続いて二硫化炭素（１．４ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流（油浴温度=７５℃）させながら一晩撹拌し、ついで室温に冷却し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタンと水の間で分配した。水性層をジクロロメタンで抽出し、ついで有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−６０％ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーに供し、１６９ｍｇ（３３％）の６-フルオロ-２Ｈ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-チオンをオレンジ色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.47 (br. s., 1H), 8.04 (dd, J=4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.43-7.56 (m, 2H), 6.88 (ddd, J=10.0, 7.9, 2.1 Hz, 1H)。
工程２
６-フルオロ-３-メチルスルファニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
丸底フラスコ中で、６-フルオロ-２Ｈ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-３-チオン（１５８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に懸濁させ、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５ Ｍ、２．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応を室温で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０７ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタンと水の間で分配した。水性層をジクロロメタンで抽出した後、有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物として１７９ｍｇの６-フルオロ-３-メチルスルファニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.98-8.05 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (dd, J=9.3, 4.8 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=9.6, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。
工程３
６-フルオロ-１-ヨード-３-メチルスルファニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
丸底フラスコ中で、６-フルオロ-３-メチルスルファニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（１７８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（１．６ｍｌ）に溶解した。水（０．８ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２７８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３１２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。暗褐色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、ついで、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−１０％ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーに供し、１１０ｍｇ（４１％）の６-フルオロ-１-ヨード-３-メチルスルファニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを褐色の固形物として得た。
工程４
６-フルオロ-３-メチル-１-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
丸底フラスコ中で、６-フルオロ-１-ヨード-３-メチルスルファニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（１０９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。淡褐色の溶液を−１６℃に冷却（ＮａＣｌ／氷浴）し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２１ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２０分間−１６℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．１１ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、ついで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色の油状物として６-フルオロ-３-メチルスルファニル-１-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを得、これを更に精製しないで使用した。
工程５
２-(６-フルオロ-３-メチルスルファニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ 中 、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び６-フルオロ-３-メチル-１-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（工程４からの粗物質）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を油浴中８０℃で一晩攪拌し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−２．５％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、１０９ｍｇ（８２％）の２-(６-フルオロ-３-メチルスルファニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを褐色油状物として得た。
工程６
２-(６-フルオロ-３-メタンスルホニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-３-メチルスルファニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１０５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、m-ＣPBＡ（７５％、７９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のm-ＣPBＡ（７５％、３６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３ｍｌ） 溶液を添加し、二相混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタン（２×）で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−２．５％ＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２５ｍｇ（２５％）の２-(６-フルオロ-３-メタンスルホニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを明褐色の油状物として得た。
工程７
２-(６-フルオロ-３-メタンスルホニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-３-メタンスルホニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（０．０２４ｇ、３７．５μｍｏｌ、Ｅｑ：１．００）をジクロロメタン（０．３ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１２ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（６０：１０：１）（３．５ｍｌ）に再溶解した。溶液を一晩室温で撹拌し、ついで濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−７％ＭｅＯＨ）でのクロマトグラフィーに供し、６ｍｇ（３０％）の２-(６-フルオロ-３-メタンスルホニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 511; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 9.01-9.10 (m, 1H), 8.95 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.47-8.53 (m, 1H), 8.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 4.51-4.80 (m, 3H), 4.27 (q, J=9.6 Hz, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 3.81-3.94 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.40 (t, J=6.4 Hz, 3H)。
実施例４３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(３-シアノ-アゼチジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-アミド
工程１
[(Ｒ)-１-(３-シアノ-アゼチジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコにＢｏｃ-Ｄ-ｔｅｒｔ-ロイシン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びアゼチジン-３-カルボニトリル塩酸塩（２３１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（６ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５４３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の溶液を４８時間室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４５８ｍｇの[(Ｒ)-１-(３-シアノ-アゼチジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
工程２
１-((Ｒ)-２-アミノ-３,３-ジメチル-ブチリル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテート
０℃でのジクロロメタン（３ｍｌ）中の[(Ｒ)-１-(３-シアノ-アゼチジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮して、１-((Ｒ)-２-アミノ-３,３-ジメチル-のブチリル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテートを淡黄色の油状物として得、これを更に精製せずに使用した。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(３-シアノ-アゼチジン-１-カルボニル)-２,２-ジメチル-プロピル]-アミド
工程５における(Ｒ)-２-アミノ-１-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-プロパン-１-オンを１-((Ｒ)-２-アミノ-３,３-ジメチル-ブチリル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテートに置き換えて実施例１４の工程５−６に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 505; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.90 (dd, J=8.5, 5.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.57-4.70 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.07-4.31 (m, 2H), 3.76-3.95 (m, 1H), 1.01 (d, J=4.2 Hz, 9H)。
実施例４４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-フルオロ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミド
工程１
((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０℃でのＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ-Ｄ-アラニンメチルエステル（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中 ３．０Ｍ、２８．７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色のスラリーを１時間０℃で、ついで２時間、室温で撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色の粘性油として４．９３ｇ（９９％）の((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
工程２
((Ｒ)-２-フルオロ-１,２-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
乾燥した丸底フラスコ中で、((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１,２-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（５３４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２２ｍｌ）に溶解した。溶液を−７６℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．３４ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、反応混合物を１．５時間−７６℃で撹拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、室温に温め、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油として５３４ｍｇの((Ｒ)-２-フルオロ-１,２-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得、これを更に精製せずに使用した。
工程３
(Ｒ)-２-フルオロ-１,２-ジメチル-プロピルアミン塩酸塩
((Ｒ)-２-フルオロ-１,２-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１．０ＭのＨＣｌ溶液に溶解した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、濃縮して、淡褐色の油状物として(Ｒ)-２-フルオロ-１,２-ジメチル-プロピルアミン塩酸塩を得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-フルオロ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミド
１０ｍｌの丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と(Ｒ)-２-フルオロ-１,２-ジメチル-プロピルアミン塩酸塩（工程３からの粗物質、１５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１．２ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。水を加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、９５ｍｇ（６６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-フルオロ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミドを淡褐色粉末として得た。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-フルオロ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-フルオロ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミド（９３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．９ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５４ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．９ｍｌ））に溶解し、エチレンジアミン（０．７ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、次に水でクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−６％ＭｅＯＨ）でのクロマトグラフィーに供し、ついで酢酸エチルで粉砕して、３４ｍｇ（４６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-フルオロ-１,２-ジメチル-プロピル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 399; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.90 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.45-8.54 (m, 2H), 8.25 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.30-4.48 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.29-1.52 (m, 9H)。
実施例４５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチルプロピル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍｌ）に溶解した。(Ｓ)-３,３-ジメチルブタン-２-アミン（０．２５ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）とついでＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、黄色溶液を室温で一晩攪拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、１０４ｍｇ（７３％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチルプロピル)-アミドを淡黄色粉末として得た。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチルプロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチル-プロピル)-アミド（１０２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．９ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．９ｍｌ）に溶解させ、エチレンジアミン（０．８ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、（６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[-２のを提供し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、５２ｍｇ（６４％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１,２,２-トリメチルプロピル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 395; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.38 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.09-4.19 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H)。
実施例４６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド
工程１
（シス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル及び（トランス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
乾燥した丸底フラスコ中で、Ｎ-１-Ｂｏｃ-アミノ-３-シクロペンテン（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却しボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を１時間０℃で撹拌し、ついで一晩室温に温めた。混合物を０℃まで冷却し戻し、水（２ｍｌ）を加えた。ついで、１０％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いて過酸化水素（水中３０％溶液、５．０ｍｌ、４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−６０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、３３０ｍｇ（３０％）の（シス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 5.12 (br. s., 1H), 4.39 (m, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 1.95-2.17 (m, 2H), 1.78 (d, J=2.6 Hz, 3H), 1.64 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。
また、白色の固形物として９９ｍｇ（９％）の（トランス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 4.35-4.51 (m, 2H), 4.15 (br. s, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34-1.72 (m, 3H)。
工程２
シス-３-アミノ-シクロペンタノールトリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、（シス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ、４６．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮して、淡黄色の油状物としてシス-３-アミノ-シクロペンタノールトリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、シス-３-アミノ-シクロペンタノールトリフルオロアセテート（工程２からの粗物質）をＤＭＦ（１．２ｍｌ）溶解し、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−４％ＭｅＯＨ）でのクロマトグラフィーに供し、５０ｍｇ（３５％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド（４９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。橙色の反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．４ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、２９ｍｇ（７５％）の１-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 395; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.42 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.59 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.78 (br. s., 1H), 4.36-4.52 (m, 1H), 4.22 (br. s., 1H), 4.15 (s, 3H), 2.30 (ddd, J=13.7, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 1.67-1.86 (m, 3H), 1.49-1.63 (m, 1H)。
実施例４７
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド
工程２における（シス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを（トランス-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに置換して、実施例４６に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 395. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.26 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.36-8.47 (m, 2H), 8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.06-7.22 (m, 1H), 4.49-4.71 (m, 2H), 4.30 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 2.17-2.32 (m, 1H), 1.92-2.10 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.43-1.62 (m, 2H)。
実施例４８
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
工程１
２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-オキサゾール-２-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド
丸底フラスコ中で、オキサゾール-２-カルバルデヒド（３００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解し、２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（４５０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びチタン(ＩＶ)エトキシド（１．３ｍＬ溶液、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついでゆっくりとブライン（２ｍｌ）を滴下して加えてクエンチしたところ、濃厚な黄色沈殿物が形成された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０分間室温で激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−３０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、４１９ｍｇ（６８％）の２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-オキサゾール-２-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミドを淡黄色の固形物として得た。
工程２
２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-オキサゾール-２-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド（４１４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．７６ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ついで、反応混合物を１時間０℃で撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４５３ｍｇ（９６％）の２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドを黄色の油状物として得た。
工程３
１-オキサゾール-２-イル-エチルアミン二塩酸塩
丸底フラスコ中で、２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド（４４９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（３．５ｍｌ）及び塩化水素（１,４-ジオキサン中４．０Ｍ、１．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１５分間室温で撹拌し、ついで濃縮して、４１７ｍｇの１-オキサゾール-２-イル-エチルアミン二塩酸塩をオレンジ色のロウ状固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１-オキサゾール-２-イル-エチルアミン二塩酸塩（９１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１ｍｌ）とついでＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の溶液を室温で４８時間撹拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。ついで、固形物を水及び石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、１０８ｍｇ（９０％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
工程５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド（１０６ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．９ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．９ｍｌ）に溶解させ、エチレンジアミン（０．８ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、６６ｍｇ（８２％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 422; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.91 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 5.47-5.61 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.66 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例４９
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び１-オキサゾール-２-イル-エチルアミン二塩酸塩（１９８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２．２ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。固形物を水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、２４８ｍｇ（９７％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．６ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．５ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、３３ｍｇ（６５％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 406; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 5.48-5.61 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.67 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例５０
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド及び２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド（１８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のラセミサンプルをキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供した。エナンチオマーの分離は、溶離液として３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２を用いるＷＨＥＬＫ-Ｏ１-Ｒ,Ｒカラムで達成された。得られたものは淡黄色の固形物としての７６ｍｇ（４２％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドと、淡黄色の固形物としての７２ｍｇ（４０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドであった。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４５ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．６ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、２３ｍｇ（３９％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 406; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.95 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02-7.11 (m, 1H), 5.48-5.60 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.66 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例５１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
工程２において２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドを２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドに代えて実施例５０に従って調製した。MS: (M+H)+ = 406; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.53 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.65 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例５２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-４-イル-エチル)-アミド
工程１
２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-オキサゾール-４-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド
丸底フラスコ中で、オキサゾール-４-カルバルデヒド（３００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解し、２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（４５０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びチタン(ＩＶ)エトキシド（１．３ｍＬ溶液、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、ゆっくりとブライン（２ｍｌ）を滴下して加えることによりクエンチさせたところ、濃厚な淡黄色の沈殿物が生じた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、３０分間室温で激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−４０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、５５２ｍｇ（８９％）の２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-オキサゾール-４-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミドを白色固形物として得た。
工程２
２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(１-オキサゾール-４-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-オキサゾール-４-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド（５４８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、ついで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５８８ｍｇの２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(１-オキサゾール-４-イル-エチル)-アミドを黄色油として得た。
工程３
１-オキサゾール-４-イル-エチルアミン二塩酸塩
丸底フラスコ中で、２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(１-オキサゾール-４-イル-エチル)-アミド（５８５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をメタノール（４．５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素（１,４-ジオキサン中４．０Ｍ、１．３ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、濃縮して１-オキサゾール-４-イル-エチルアミン二塩酸塩を粘性のある橙色の油として得、これを更に精製せずに使用した。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-４-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１-オキサゾール-２-イル-エチルアミン二塩酸塩（工程３からの粗物質、９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１．１ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の溶液を室温で４８時間撹拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。ついで、固形物を水及び石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、１１３ｍｇ（９３％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-４-イル-エチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-４-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-４-イル-エチル)-アミド（１１０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．６３ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．８３ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、５８ｍｇ（７０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-４-イル-エチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 406; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.83 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.42-8.51 (m, 2H), 8.32-8.42 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.68 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (td, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 5.28-5.46 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例５３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-イソオキサゾール-３-イル-エチル)-アミド
工程１
２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-イソオキサゾール-３-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド
丸底フラスコ中で、イソオキサゾール-３-カルバルデヒド（３００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解し、２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（４５０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びチタン(ＩＶ)エトキシド（１．３ｍＬ溶液、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、ブライン（２ｍｌ）を滴下して加えてゆっくりとクエンチさせたところ、濃厚な黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０分間室温で激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−２０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、５８５ｍｇ（９５％）の２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-イソオキサゾール-３-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミドを無色油状物として得た。
工程２
２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(１-イソオキサゾール-３-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-イソオキサゾール-３-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド（５８４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１．１ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２時間０℃で撹拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油として６５５ｍｇの２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(１-イソオキサゾール-３-イル-エチル)-アミドを得た。
工程３
１-イソオキサゾール-３-イル-エチルアミン塩酸塩
丸底フラスコ中で、２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(１-イソオキサゾール-３-イル-エチル)-アミド（６５２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素（１,４-ジオキサン中４．０Ｍ、１．４ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１５分間室温で撹拌した後、濃縮して、オフホワイトの固形物として１-イソオキサゾール-３-イル-エチルアミン塩酸塩を得、これを更に精製せずに使用した。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-イソオキサゾール-３-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び１-イソオキサゾール-３-イル-エチルアミン塩酸塩（工程３からの粗物質、８１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１．１ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を室温で４８時間撹拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。固形物を水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、１１５ｍｇ（９５％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-イソオキサゾール-３-イル-エチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-イソオキサゾール-３-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-イソオキサゾール-３-イル-エチル)-アミド（１１３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．６５ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．８６ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ついで水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４６ｍｇ（５４％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-イソオキサゾール-３-イル-エチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 406; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.89 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.53 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.65 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例５４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(５-メチル-イソオキサゾール-３-イル)-エチル]-アミド
工程１においてイソオキサゾール-３-カルバルデヒドを５-メチル-イソオキサゾール-３-カルボアルデヒドに置き換えて、実施例５３で概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 420。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.86 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.38-5.50 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.62 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例５５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-イソオキサゾール-５-イル-エチル)-アミド
工程１
イソオキサゾール-５-イル-メタノール
丸底フラスコ中で、イソオキサゾール-５-カルボン酸（１．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）と続いてクロロギ酸エチル（０．９４ｍｌ、９.８ｍｍｏｌ）を加えた。濃厚な沈殿物が後者の添加時に生じた。懸濁液を１５分間０℃で撹拌し、ついで水（１４ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液をピペットによって少量ずつ加えた。激しいガスの発生が観察された。反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、水及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−５０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、無色油状物として５１３ｍｇ（５９％）のイソオキサゾール-５-イル-メタノールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.23 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.13 (br. s., 1H)。
工程２
イソオキサゾール-５-カルバルデヒド
丸底フラスコ中で、イソオキサゾール-５-イル-メタノール（５１１ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した。デス-マーチンペルヨージナン（２．３ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液と飽和水性ＮａＨＣＯ３の５０ｍｌの１：１溶液でクエンチし、ついでジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液 、水及びブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−４０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、無色油状物として２２６ｍｇ（４５％）のイソオキサゾール-５-カルバルデヒドを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.05 (s, 1H), 8.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.9 Hz, 1H)。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-イソオキサゾール-５-イル-エチル)-アミド
工程１においてイソオキサゾール-３-カルボアルデヒドをイソオキサゾール-５-カルボアルデヒドに置き換えて、実施例５３に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 406。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.94 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.49-8.62 (m, 3H), 8.34 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.62 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.67 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例５６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-プロピル)-アミド
工程１
[(Ｒ)-１-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコにＢｏｃ-Ｄ-アラニン（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６７０ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１２ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．２１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の懸濁液を４８時間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、石油エーテルを加えた。得られた懸濁液を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、１．０５ｇ（８５％）の[(Ｒ)-１-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色粉末として得た。
工程２
((Ｒ)-１-メチル-２-オキソ-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、[(Ｒ)-１-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３．００ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を−１６℃に冷却（ＮａＣｌ／氷浴）し、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１２．０ｍｌ、３６．０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下して加えた。添加後、反応混合物を一晩室温までゆっくりと温めた。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−２０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２．２１ｇ（９１％）の((Ｒ)-１-メチル-２-オキソ-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色の固形物として得た。
工程３
((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、((Ｒ)-１-メチル-２-オキソ-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。ＤＡＳＴ（０．６４ｍｌ、４．８４ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した後、７時間還流した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１５ｍｌでクエンチし、ついでジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−５％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、１５２ｍｇ（４５％）の((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 4.59 (br. s., 1H), 3.90-4.08 (m, 1H), 1.62 (t, J=18.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
工程４
(Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチルプロピルアミントリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１４８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．６ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１．５時間室温で撹拌した後、濃縮して(Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチルプロピルアミントリフルオロアセテートを淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、(Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチルプロピルアミントリフルオロアセテート（工程４からの粗物質）を、ＤＭＦ（１．２ｍｌ））に溶解し、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、続いてＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、１０８ｍｇ（８１％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-プロピル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
工程６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-プロピル)-アミド（１０５ｍｇ、１９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．８ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４８ｍｇ（６１％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-プロピル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 403; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.85 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.56-4.80 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.72 (t, J=19.3 Hz, 3H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例５７
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-シアノメチル-シクロペンチル)-アミド
工程１
３-オキソ-２-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプト-５-エン-２-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、２-アザビシクロ[２.２.１]ヘプト-５-エン-３-オン（１．０ｇ、９.１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１．９ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（２．４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び４-ジメチルアミノピリジン（１１２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−３０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１．７９ｇ（９３％）の３-オキソ-２-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプト-５-エン-２-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色の固形物として得た。
工程２
３-オキソ-２-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
Ｐａｒｒ圧力ボトルにおいて、３-オキソ-２-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプト-５-エン-２-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１．７７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解し、炭素担持１０％パラジウム（湿潤、１７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。ボトルをＰａｒｒ水素化装置に配し、２時間４０ｐｓｉの水素圧力下で振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール／酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、１．８８ｇの３-オキソ-２-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡灰色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
（シス-３-ヒドロキシメチル-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、３-オキソ-２-アザ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（工程２からの粗物質、１．８７ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）と水（２ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３０１ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間０℃で撹拌し、ついで水素化ホウ素ナトリウムの第二の部分（３０１ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７．５時間０℃で撹拌し、ついで水素化ホウ素ナトリウムの第三の部分（６０２ｍｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで水素化ホウ素ナトリウムの第四の部分（６０２ｍｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで０℃に冷却し、注意深く１ＭのＨＣｌでクエンチした。ガスの発生が止まったときに（ｐＨ=〜６）混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−６０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１．７３ｇ（９５％、２工程）の（シス-３-ヒドロキシメチル-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。
工程４
メタンスルホン酸（シス)-３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルメチルエステル
丸底フラスコ中で、（シス-３-ヒドロキシメチル-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．４０ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）と続いて塩化メタンスルホニル（０．２０ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間０℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して７８０ｍｇのメタンスルホン酸（シス)-３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルメチルエステルを淡黄色の油として得、これを更に精製することなく使用した。
工程５
（シス-３-シアノメチル-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、メタンスルホン酸（シス)-３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルメチルエステル（工程４からの粗物質、７７９ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。シアン化カリウム（２７７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩８０℃で撹拌した。シアン化ナトリウム（１０４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間８０℃で撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−３０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、１９０ｍｇ（３８％、２工程）の（シス-３-シアノメチル-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを黄色油として得た。
工程６
（シス-３-アミノ-シクロペンチル)-アセトニトリルトリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、（シス-３-シアノメチル-シクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１８８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮して、（シス-３-アミノ-シクロペンチル)-アセトニトリルトリフルオロアセテートを黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程７
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-シアノメチル-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、（シス-３-アミノ-シクロペンチル)-アセトニトリルトリフルオロアセテート（工程６からの粗物質）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）に溶解し、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で４８時間撹拌した。水及び石油エーテルを加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、１２８ｍｇ（９４％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-シアノメチル-シクロペンチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
工程８
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-シアノメチル-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-シアノメチル-シクロペンチル)-アミド（１２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．９３ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を、１．２５時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、７５ｍｇ（７４％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-シアノメチル-シクロペンチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 418; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.61 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.40-8.49 (m, 2H), 8.18 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.29-4.45 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.66 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 1.46-1.74 (m, 2H), 1.28-1.41 (m, 1H)。
実施例５８
２-(６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
工程１
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに２-ブロモ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と１-オキサゾール-２-イル-エチルアミン二塩酸塩（２４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（４ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３３７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、石油エーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄した後、高真空下で乾燥させ、２６８ｍｇ（７１％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドをオフホワイトの粉末として得た。
工程２
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド（２６８ｍｇ）のラセミ体試料をＳＦＣクロマトグラフィーに供した。エナンチオマーの分離は、溶離液として ２０％のＭｅＯＨ／ＣＯ２を用いてＤＡＩＣＥＬ ＯＤ３×２５カラムで達成した。１５２ｍｇ（５７％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドをオフホワイトの粉末として得、８５ｍｇ（３２％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
工程３
２-(６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド（１４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び６-フルオロ-１-トリブチルスタンニル イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（３８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩油浴中８０℃で撹拌し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−２％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、１０９ｍｇ（６６％）の２-(６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。
工程４
２-(６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミド（１０７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．６４ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．８４ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）添加した。黄色の反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、７６ｍｇ（９０％）の２-(６-フルオロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキサゾール-２-イル-エチル)-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 414; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.76 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4.7, 2.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36-8.46 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (ddd, J=9.9, 7.8, 1.9 Hz, 1H), 5.45-5.60 (m, 1H), 1.65 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例５９
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-ブチル]-アミド
工程１
[(Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-ブチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコにＢｏｃ-Ｄ-ノルバリン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と３-フルオロアゼチジン塩酸塩（２１６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（６ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍｌ、３．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５７８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を４８時間室温で撹拌し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４１７ｍｇの[(Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-ブチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色の固形物として得た。
工程２
(Ｒ)-２-アミノ-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-ペンタン-１-オントリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、[(Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-ブチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解させ、びトリフルオロ酢酸（１．６ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮し、(Ｒ)-２-アミノ-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-ペンタン-１-オントリフルオロアセテートを淡褐色の油として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-ブチル]-アミド
丸底フラスコ中で、(Ｒ)-２-アミノ-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-ペンタン-１-オントリフルオロアセテート（工程２からの粗物質）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、石油エーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、１２８ｍｇ（８６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-ブチル]-アミドをオフホワイト粉末として得た。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-ブチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-ブチル]-アミド（１２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．６５ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．８５ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４９ｍｇ（５０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-ブチル]-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 468; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.84 (br. s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.74 (dt, J=9.3, 4.6 Hz, 1H), 8.41-8.52 (m, 2H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.02-7.17 (m, 1H), 5.29-5.61 (m, 1H), 4.18-4.84 (m, 4H), 4.16 (s, 3H), 3.87-4.09 (m, 1H), 1.62-1.91 (m, 2H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 2H), 0.82-0.97 (m, 3H)。
実施例６０
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４,５-ジヒドロ-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミド
工程１
[(Ｒ)-１-(２-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、Ｂｏｃ-Ｄ-アラニン（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌに溶解し、１,１'-カルボニルジイミダゾール（１．０３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間６０℃で撹拌した後、室温に冷却し、エタノールアミン（３．２ｍｌ、５２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで１ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を１ ＭのＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタン（２×）で逆抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１．１１ｇ（９０％）の［(Ｒ)-１-(２-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを無色の油として得た。
工程２
(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミドトリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、[(Ｒ)-１-(２-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．８ｍｌ、２３．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。淡黄色の反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮し、(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミドトリフルオロアセテートを淡黄色の油として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(２-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、(Ｒ)-２-アミノ-Ｎ-(２-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミドトリフルオロアセテート（工程２からの粗物質）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と続いてＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、石油エーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで、高真空下で乾燥させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−１００％のＥｔＯＡｃ）及びＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（勾配０−１０％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、１２７ｍｇ（５９％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸［(Ｒ)-１-(２-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-アミドをオフホワイト色の固形物として得た。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４,５-ジヒドロ-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(２-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド（１２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．２ｍｌ）に溶解した。溶液を−７６℃に冷却し、ＤＡＳＴ（４５リットル、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の反応混合物を６時間−７６℃で撹拌した後、無水炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−９０％のＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、８６ｍｇ（７１％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４,５-ジヒドロ-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４,５-ジヒドロ-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミド
小さいバイアル中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４,５-ジヒドロ-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミド（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をテトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）に溶解した。黄色の反応混合物を一晩６０℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−５％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲル上でクロマトグラフィーに供して、２７ｍｇ（４０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４,５-ジヒドロ-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 430; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.69 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.14 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.97 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 4.27-4.39 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.79 (td, J=9.3, 4.3 Hz, 2H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例６１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-３-フェニル-プロピル)-アミド
工程１
((Ｒ)-１-メチル-２-オキソ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、[(Ｒ)-１-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解させた。溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、塩化ベンジルマグネシウム（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、３．８ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温までゆっくりと加温し、５．５時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−２０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、３５３ｍｇ（９９％）の((Ｒ)-１-メチル-２-オキソ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを無色の油状物として得た。
工程２
((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
乾燥した丸底フラスコ中で、((Ｒ)-１-メチル-２-オキソ-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１７１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．３ｍｌ）に溶解した。ＤＡＳＴ（０．２６ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍｌでクエンチした。水性層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−５％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、９５ｍｇ（５１％）の((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-３-フェニル-プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.23-7.39 (m, 5H), 4.57-4.72 (m, 1H), 3.93-4.14 (m, 1H), 3.12-3.28 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (dd, J=6.8, 1.1 Hz, 3H)。
工程３
(Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-３-フェニル-プロピルアミントリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-３-フェニル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７５ｍｌ、９.７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を２時間室温で攪拌し、ついで濃縮して、(Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-３-フェニル-プロピルアミントリフルオロアセテートを淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-３-フェニル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、(Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-３-フェニル-プロピルアミントリフルオロアセテート（工程３からの粗物質）をＤＭＦ（１．１ｍｌ）に溶解し、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）と続いてＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテルで粉砕して、１３６ｍｇ（９４％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-３-フェニル-プロピル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-３-フェニル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-３-フェニル-プロピル)-アミド（１３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌをジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．６４ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に溶解させ、エチレンジアミン（０．８４ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を５％のＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルで粉砕して、７３ｍｇ（７０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２,２-ジフルオロ-１-メチル-３-フェニル-プロピル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 501; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.94 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 5H), 7.02 (td, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.60-4.78 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.33-3.45 (m, 2H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例６２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノメチル-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミド
工程１
２-((Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-３-ヒドロキシ-プロピオン酸メチルエステル
丸底フラスコにＢｏｃ-Ｄ-アラニン（６００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）とＤＬ-セリンメチルエステル塩酸塩（６９１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１２ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を、４８時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、４２２ｍｇ（４１％）の２-((Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-３-ヒドロキシ-プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
工程２
２-((Ｒ)-１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-４,５-ジヒドロ-オキサゾール-４-カルボン酸メチルエステル
丸底フラスコ中で、２-((Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-３-ヒドロキシ-プロピオン酸メチルエステル（４１９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍｌ）に溶解した。溶液を−７６℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．２０ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。淡黄色の溶液を２時間−７６℃で撹拌し、ついで無水炭酸カリウム（２６９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍｌでクエンチし、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３３９ｍｇ（９１％）の２-((Ｒ)-１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-４,５-ジヒドロ-オキサゾール-４-カルボン酸メチルエステルを褐色の油状物として得た。
工程３
２-((Ｒ)-１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-エチル)-オキサゾール-４-カルボン酸メチルエステル
丸底フラスコ中で、２-((Ｒ)-１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-４,５-ジヒドロ-オキサゾール-４-カルボン酸メチルエステル（３３７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍｌ）に溶解させた。溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、ＤBU（０．３５ｍｌ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ブロモトリクロロメタン（０．１３ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくり温め、４日間撹拌した。反応物を０．１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−３０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、１５２ｍｇ（４８％）の２-((Ｒ)-１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-オキサゾール-４-カルボン酸メチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。
工程４
[(Ｒ)-１-(４-ヒドロキシメチル-オキサゾール-２-イル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、２-((Ｒ)-１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-オキサゾール-４-カルボン酸メチルエステル（１５１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。淡黄色の溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６０ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を注意深く加えた。ガスの発生が止まったところで、氷浴を除去し、硫酸ナトリウムを加え、混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、１４０ｍｇ（９３％）の［(Ｒ)-１-(４-ヒドロキシメチル-オキサゾール-２-イル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程５
[２-((Ｒ)-１-アミノ-エチル)-オキサゾール-４-イル]-メタノールトリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、[(Ｒ)-１-(４-ヒドロキシメチル-オキサゾール-２-イル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１３７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を１．５時間室温で撹拌し、ついで濃縮して、[２-((Ｒ)-１-アミノ-エチル)-オキサゾール-４-イル〕メタノールトリフルオロアセテートを褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-ヒドロキシメチル-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、[２-((Ｒ)-１-アミノ-エチル)-オキサゾール-４-イル]-メタノールトリフルオロアセテート（工程５からの粗物質）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と続いてＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−１００％のＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１１８ｍｇ（６６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-ヒドロキシメチル-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミドを明褐色の泡状物として得た。
工程７
メタンスルホン酸２-((Ｒ)-１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-オキサゾール-４-イルメチルエステル
丸底フラスコ 中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-ヒドロキシメチル-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミド（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０．２９ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（１９μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、１４７ｍｇのメタンスルホン酸２-((Ｒ)-１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-オキサゾール-４-イルメチルエステルを黄色の泡状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程８
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノメチル-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、メタンスルホン酸２-((Ｒ)-１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-オキサゾール-４-イルメチルエステル（１４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解した。シアン化ナトリウム（２７、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩８０℃で撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−６０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、３７ｍｇ（３６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノメチル-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミドを黄色固形物として得た。
工程９
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノメチル-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノメチル-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミド（３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．４ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２０ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．４ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．２６ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、１８ｍｇ（６５％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノメチル-オキサゾール-２-イル)-エチル]-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 467; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (td, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.44-5.56 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.92 (d, J=1.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例６３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-(Ｓ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミド
工程１
(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-フラン-２-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド
丸底フラスコ中で、フラン-２-カルバルデヒド（８００ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、(Ｓ)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（１．２１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とチタン(ＩＶ)エトキシド（３．５ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を室温で５時間撹拌し、ついでブライン（５ｍｌ）を滴下して加えてゆっくりとクエンチさせたところ、濃厚な沈殿物が生じた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１５分間室温で激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−２５％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、１．４８ｇ（８９％）の(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-フラン-２-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミドを淡黄色の油状物として得た。
工程２
(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸((Ｒ)-１-フラン-２-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-フラン-２-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた。溶液を−７６℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１．０ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１．５時間−７６℃で撹拌し、ついで１．５時間かけて室温まで温めた。反応混合物を−７６℃に再冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１．０ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）の第二の部分を滴下して加えた。反応混合物を１時間−７６℃で撹拌し、ついで、３時間かけて室温まで温めた。反応混合物を−７６℃に再冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）の第３の部分を滴下して加えた。反応混合物を室温まで一晩かけてゆっくりと加温し、ついで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５１５ｍｇ（９１％）の黄色固形物を得た。ＮＭＲ分析は、文献の相関関係に基づいて、主要なジアステレオマーを(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸((Ｒ)-１-フラン-２-イル-エチル)-アミドとして割り当ててのジアステレオマーの９：１混合物（８０％ｄｅ）を示した。
工程３
(Ｒ)-１-フラン-２-イル-エチルアミン塩酸塩
丸底フラスコ中で、(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸((Ｒ)-１-フラン-２-イル-エチル)-アミド（５１４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、塩化水素（１,４-ジオキサン中４．０Ｍ、１．２ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１５分間室温で撹拌した後、濃縮して、４１６ｍｇの(Ｒ)-１-フラン-２-イル-エチルアミン塩酸塩を暗褐色のワックス状固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-フラン-２-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と(Ｒ)-１-フラン-２-イル-エチルアミン塩酸塩（４１６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（３．５ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ついで水及び石油エーテルを加えた。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、３３８ｍｇ（８８％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-フラン-２-イル-エチル)-アミドを淡褐色の粉末として得た。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-フラン-２-イル-エチル)-アミド（３７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）と酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解させた。フラスコにアルゴンを流し、ついで２０％の炭素担持水酸化パラジウム（５０％水、１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間、水素雰囲気（バルーン）下で攪拌し、ついでセライトで濾過し、ジクロロメタン／酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配０−２．５％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、３００ｍｇ（８６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。
工程６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-(Ｓ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミド２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-(Ｒ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミド（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のサンプルをキラルＳＦＣクロマトグラフィーに供した。ジアステレオマーの分離は、溶離液として４５％のＭｅＯＨ／ＣＯ２（０．２％トリエチルアミンを添加）を使用するＷＨＥＬＫ-Ｏ１-Ｒ,Ｒ３×２５カラムで達成した。得られたものはオフホワイトの固形物として１６３ｍｇ（５４％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-(Ｓ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミドと、オフホワイト粉末として３８ｍｇ（１３％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-(Ｒ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミドであった。
工程７
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-(Ｓ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-(Ｓ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミド（１５２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．８７ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．４ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（１．２ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４６ｍｇ（４０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-(Ｓ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 431; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.09 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.64 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.32 (br. s., 1H), 4.15 (s, 3H), 3.96 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.52-3.68 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 1H), 1.52-1.84 (m, 3H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例６４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-(Ｒ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-(Ｓ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミドを２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-(Ｒ)-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミドに置き換えて、実施例６３の工程７に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 431; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.12 (s, 1H), 8.56 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=13.4, 7.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.79-4.00 (m, 2H), 3.69 (q, J=7.3 Hz, 1H), 1.65-2.02 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
実施例６５
２-(５-ヒドロキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
工程１
５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、５-ヒドロキシ-１Ｈ-インダゾール（７００ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＢＤＭＳ-Ｃｌ水溶液（８６５ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）とイミダゾール（４２６ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−３０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、オフホワイトの固形物として１．２１ｇ（９３％）の５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-１Ｈ-インダゾールを得た。
工程２
５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-１Ｈ-インダゾール（１．２０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解した。ヨウ素（２．４５ｇ、９.６６ｍｍｏｌ）と続いて炭酸カリウム（２．５８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加えた。暗色の懸濁液を室温で３時間撹拌し、ついで１０％ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液で、水で３回、ブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１．６５ｇ（９１％）の５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾールを暗褐色の泡状物として得た。
工程３
５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（１．６５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（６９７ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついでヨウ化メチル（０．３８ｍｌ、６．０８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を４．５時間室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−１０％のＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７７０ｍｇ（４５％）の５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾールを淡黄色の固形物として得た。
工程４
５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２２ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２０分間−１６℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．１１ｍｌ、０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ついで、反応混合物を１．５時間かけて室温に温め、ついで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程５
２-[５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（工程４からの粗物質）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間８０℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジ エチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−３０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、１０４ｍｇ（７２％）の２-[５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを淡黄色の固形物として得た。
工程６
２-[５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、２-[５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５２ｍｌ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．６８ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで粉砕し、５５ｍｇ（７０％）の２-[５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを黄色粉末として得た。
工程７
２-(５-ヒドロキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、２-[５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍｌ）に懸濁させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１１ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、３３ｍｇ（８３％）の２-(５-ヒドロキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを黄色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 373; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.77 (br. s., 1H), 9.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.23 (dq, J=13.6, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
実施例６６
２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
５ｍｌのマイクロ波バイアルに、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド（２５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを排気し、アルゴンを充填した後、トルエン（０．４ｍｌ）とトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（０．０１５ｍｌ、０．０９５ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。バイアルを密封し、反応混合物を２２時間、油浴中１１０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、５-クロロ-１Ｈ-インダゾール（５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とリン酸カリウム三塩基（１６７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを再び排気し、アルゴンを充填し、密封し、１９時間、油浴中１１０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ４ＯＨ）（勾配０−２．５％のＭｅＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５３ｍｇ（２２％）の２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミドを黄色油として、７６ｍｇ（３３％）の２-ヨード-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡褐色の固形物として得た。
工程２
２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド（５１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．３３ｍｌ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応物を１．５時間室温で攪拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−１００％のＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ついでＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で粉砕し、２２ｍｇ（５２％）の２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミドを黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 503; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.01 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.94 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H), 3.70-4.06 (m, 2H), 3.09-3.68 (m, 3H), 1.50-2.08 (m, 4H), 1.20-1.39 (m, 1H), 0.31-0.61 (m, 4H)。
実施例６７
２-(５,６-ジクロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
４,５-ジクロロ-２-メチルアニリン
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）、水（２５ｍｌ）、及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１,２-ジクロロ-４-メチル-５-ニトロベンゼン（２．０ｇ、９.７１ｍｍｏｌ）の部分懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（５．１９ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）と続いて鉄粉（２．７１ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を加えた。不均一反応混合物を３時間１００℃で加熱し、ついで室温に冷却し、ブフナー漏斗で濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を水と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ついでＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、白色固形物として１．６９ｇ（９９％）の４,５-ジクロロ-２-メチルアニリンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.10 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.74 (br. s., 2H), 2.12 (s, 3H)。
工程２
５,６-ジクロロ-１Ｈ-インダゾール
０℃でのＣＨＣｌ３（２５ｍｌ）中の４,５-ジクロロ-２-メチルアニリン（１．６９ｇ、９.６ｍｍｏｌ）の溶液に ゆっくりと無水酢酸（２．０９ｍｌ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。濃厚な白色沈殿物が徐々に形成された。酢酸カリウム（２８３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）と続いて亜硝酸イソアミル（２．７８ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を一晩還流下で加熱した。均質な深いオレンジ色の反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を再濃縮しオレンジ色の固形物を得た。この固形物を濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）に懸濁させ、２時間６０℃で加熱し、ついで０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨで中和した。ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、オレンジ色の固形物に濃縮した。この固形物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２５ｍＬ）に溶解し、１０％のＮａＯＨ（３ｍＬ）を加えた。深い栗色の反応混合物を５分間室温で撹拌し、ついで１．０ＭのＨＣｌで中和し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、３０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、淡橙色固形物として１．５０ｇ（８４％）の５,６-ジクロロ-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)。
工程３
５,６-ジクロロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
室温で、ＤＭＦ（８ｍｌ）中の５,６-ジクロロ-１Ｈ-インダゾール（０．５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末水酸化カリウム（４５０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．０２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。栗色の反応混合物を４５分間室温で撹拌し、ついで１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、淡黄色の固形物として８２７ｍｇ（９９％）の５,６-ジクロロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 13.79 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)。
工程４
５,６-ジクロロ-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
０℃でＴＨＦ（８ｍｌ）中の５,６-ジクロロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（８２０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に 、ＫＯｔ-Ｂｕ（４１２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついでヨードメタン（０．２３ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間０℃で撹拌し、ついで、室温に温め、１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルに吸収させ、２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィーにより精製し、５８５ｍｇ（６８％）の５,６-ジクロロ-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾールを黄色固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.09 (s, 3H)。少量の５,６-ジクロロ-３-ヨード-２-メチル-１Ｈ-インダゾール位置異性体もまた観察されたが、分離しなかった。
工程５
５,６-ジクロロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
−１０℃（氷／アセトン）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の５,６-ジクロロ-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりとイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。明るい黄色の不均一な反応混合物を１５分間−１０℃で撹拌した後、トリブチルクロロスタンナン（０．１４ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。３０分間、−１０℃で、ついで１時間室温で、撹拌し続けた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、淡黄色の油状物として５,６-ジクロロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程６
２-(５,６-ジクロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５,６-ジクロロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（工程５からの粗物質、２１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド（１２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ(ＰＰｈ３)４（１２．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を１．５時間９０℃で加熱し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１３０ｍｇ（８６％）の２-(５,６-ジクロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の泡沫状固形物として得た。
工程７
２-(５,６-ジクロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２-(５,６-ジクロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸 [(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．４ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。一緒にした有機物を濃縮した。残留物を、０％から４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ４ＯＨ）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ついでＥｔ２Ｏで粉砕して白色の固形物を得た。この固形物を、更にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの再結晶により精製して、２２ｍｇの２-(５,６-ジクロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 573; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.93 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.45-3.94 (m, 3H), 3.15 (d, J=4.9 Hz, 2H), 1.35-1.91 (m, 5H), 0.51 (br. s., 4H)。
実施例６８
２-(５,６-ジクロロインダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-ヨード-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
５ｍＬのマイクロ波バイアル中にヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１,４-ジオキサン（１ｍＬ）及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を配した。バイアルに窒素流を流し、ついで密封し、２０時間油浴中１１０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を５０％から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１３０ｍｇ（８０％）の２-ヨード-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミドを橙色の泡状固形物として得た。
工程２
２-(５,６-ジクロロ-インダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
５ｍＬのマイクロ波バイアル中に、ヨウ化銅(Ｉ)（６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、５,６-ジクロロ-１Ｈ-インダゾール（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２-ヨード-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-シクロプロピル-２-オキソ-エチル ]-アミド（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トルエン（１．２ｍＬ）、及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を配した。バイアルに窒素流を流し、ついで密封し、４８時間１１０℃の油浴中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブフナー漏斗上で濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、得られた残留物を、０％から２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２１５ｍｇ（９８％）の２-(５,６-ジクロロ-インダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の泡状物として得た。
工程３
２-(５,６-ジクロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２-(５,６-ジクロロ-インダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸-[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-１-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミド（２２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．４ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残留物を、０％から５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、９５ｍｇ（５４％）の２-(５,６-ジクロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(４-シアノ-ピペリジン-１-イル)-シクロプロピル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 559; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.91 (br. s., 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.77 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.59-3.86 (m, 2H), 3.32-3.46 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 1.45-1.92 (m, 4H), 1.24 (br. s., 1H), 0.32-0.48 (m, 4H)。
実施例６９
２-(５-クロロインダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-ヨード-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
５ｍＬのマイクロ波バイアル中にヨウ化銅(Ｉ)（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１３３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１,４-ジオキサン（１ｍＬ）及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を配した。バイアルに窒素流を流し、ついで密封し、４８時間油浴中１１０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、ついで水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２-ヨード-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを栗色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
５ｍＬのマイクロ波バイアル中にヨウ化銅(Ｉ)（６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、５-クロロ-１Ｈ-インダゾール（５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２-ヨード-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トルエン（１．２ｍＬ）、及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルに窒素流を流した後、密封し、２４時間油浴中１１０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ついで、ブフナー漏斗上で濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、得られた残留物を５０％から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１００ｍｇ（５８％）の２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の泡状物として得た。
工程３
２-(５-クロロインダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に ＴＦＡ（２．０ｍＬの２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．４ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。一緒にした有機物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで粉砕して、４５ｍｇ（５８％）の２-(５-クロロインダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 471; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.88 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.72 (dd, J=9.1, 4.5 Hz, 1H), 8.36-8.43 (m, 2H), 7.99-8.07 (m, 1H), 7.94 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 1H), 4.36-4.66 (m, 3H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.94-4.04 (m, 1H), 3.66-3.81 (m, 1H), 1.26 (t, J=6.0 Hz, 3H)。
実施例７０
２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-[１-ヒドロキシメト-(Ｚ)-イリデン]-５,５-ジメチル-シクロヘキサノン
０℃でのジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４７５ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液にエタノール（０．０６ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。灰色の懸濁液を、２０分間０℃で攪拌した。ジエチルエーテル（３ｍＬ）中の３,３-ジメチルシクロヘキサノン（１．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（１．４５ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下して加えた。黄色の不均一な反応混合物を１時間０℃で撹拌し、ついで室温まで温め、２時間撹拌した。エタノール（１ｍＬ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した後、水（２５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水性相をジエチルエーテルで洗浄した。水性層をｐＨ＝２になるまで１ＭのＨＣｌで酸性化し、ついでジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物として１．６４ｇ（９０％）の２-[１-ヒドロキシメト-(Z)-イリデン]-５,５-ジメチル-シクロヘキサノンを得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 14.38 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 2.34-2.47 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.00 (s, 6H)。
工程２
６,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２-[１-ヒドロキシメト-(Ｚ)-イリデン]-５,５-ジメチル-シクロヘキサノン（１．６４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン（０．３３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。発熱反応を氷浴を間欠的に用いて制御した。黄色の反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色の固形物として１．５３ｇ（９６％）の６,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.32 (s, 1H), 2.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H)。
工程３
３-ヨード-６,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール
室温で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（０．５０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末水酸化カリウム（５６０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とヨウ素（１．６９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。栗色の反応混合物を４５分間室温で撹拌し、ついで１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、９２０ｍｇ（９９％）の３-ヨード-６,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾールを淡黄色のワックス状固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 2.44 (s, 2H), 2.35 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H)。
工程４
３-ヨード-１-２,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール及び３-ヨード-２,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-２Ｈ-インダゾール
０℃でのＴＨＦ（８ｍＬ）中の３-ヨード-６,６-ジメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（９１９ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔ-Ｂｕ（５２３ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついでヨードメタン（０．２９ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで室温に温め、１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２ に吸着させ、１０％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、５２３ｍｇ（５４％）の３-ヨード-１-２,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾールを無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 3.72 (s, 3H), 2.33 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.51 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H)。また、白色の固形物として１６０ｍｇ（１７％）の３-ヨード-２,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-２Ｈ-インダゾールを分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 3.87 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.54 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.00 (s, 6H)。
工程５
１,６,６-トリメチル-３-トリブチルスタナニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール
０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の３-ヨード-１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（０．１５０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）にゆっくりとイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（０．３０ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間０℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．１６ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで室温に温め、１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物を、０％から１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０．５％のＥｔ３ Ｎ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１１６ｍｇ（５２％）の１,６,６-トリメチル-３-トリブチルスタナニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾールを無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 3.74 (s, 3H), 2.49 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.45-1.61 (m, 8H), 1.25-1.41 (m, 6H), 1.04-1.13 (m, 6H), 1.01 (s, 6H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 9H)。
工程６
５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１,６,６-トリメチル-３-トリブチルスタナニル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ(ＰＰｈ３）４（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した後、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗褐色油状物を０％から３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４３ｍｇ（３８％）の５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡橙色の泡状物として得た。
工程７
２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸 [(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９.５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に 再溶解し、エチレンジアミン（０．３ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。一緒にした有機物を黄色の油状固形物になるまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏでの粉砕により、１７ｍｇ（５５％）の２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 461; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34-8.44 (m, 2H), 4.46-4.74 (m, 3H), 4.10-4.21 (m, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 6.4 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.85-2.94 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.52 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.29-1.39 (m, 3H), 1.03 (s, 6H)。
実施例７１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-メタンスルホニル-アゼチジン-３-イル)-エチル]-アミド
工程１
３-{[(Ｅ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィニルイミノ]-メチル}-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３-ホルミル-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（６５４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に無水銅ＣｕＳＯ４（１．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。不均一な反応混合物を一晩室温で撹拌し、セライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を濃縮し、得られた残留物をＳｉＯ２ に吸収させ、２０％から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２６ｇ（８１％）の３-{[(Ｅ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィニルイミノ]-メチル}-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.20 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 4.00-4.13 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 9H)。
工程２
３-[１-(２-メチルプロパン-２-スルフィニルアミノ)-エチル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３-{[(Ｅ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィニルイミノ]-メチル}-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）にメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中 ３．０Ｍ、０．３５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物１時間０℃で撹拌し、ついで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２７３ｍｇの３-[１-(２-メチル-プロパン-２-スルフィニルアミノ)-エチル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイト色の泡状の固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
３-(１-アミノ-エチル)-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
０℃でのＭｅＯＨ中の３-[１-(２-メチル-プロパン-２-スルフィニルアミノ)-エチル]-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（工程２からの粗物質、２６４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（０．２８ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３-(１-アミノ-エチル)-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを濃厚な無色の油状物として得、これを更に精製せずに使用した。
工程４
３-(１-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３-(１-アミノ-エチル)-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（工程３からの粗物質、６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（６９μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を３０％から６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１５８ｍｇ（９４％）の３-(１-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色の泡状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 9.23 (s, 1H), 8.36 (t, J=4.3 Hz, 2H), 8.18 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.57-4.68 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.87-4.08 (m, 3H), 3.79 (dd, J=8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.55-3.65 (m, 2H), 2.73 (br. s., 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.89-1.01 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-アゼチジン-３-イル-エチル)-アミド塩酸塩
０℃のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３-(１-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に５分間かけ塩化アセチル（０．３３ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌したところ、濃厚な沈殿物が徐々に生じた。溶媒を室温で蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させ、１４５ｍｇの２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-アゼチジン-３-イル-エチル)-アミド塩酸塩を黄色固形物として得た。
工程６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-メタンスルホニル-アゼチジン-３-イル)-エチル]-アミド
０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-アゼチジン-３-イル-エチル)-アミド塩酸塩（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（４７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）と続いて塩化メタンスルホニル（１０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間、０℃で、ついで１時間室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、０％から５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ 中（０．５％ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３５ｍｇ（５０％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-メタンスルホニル-アゼチジン-３-イル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。
工程７
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-メタンスルホニル-アゼチジン-３-イル)-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-メタンスルホニル-アゼチジン-３-イル)-エチル]-アミド（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．３ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで水でクエンチし、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）で抽出した。有機層を水で洗浄し、水性分をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。一緒にした有機物を濃縮し、残留物をメタノール／酢酸エチル／Ｅｔ２Ｏで粉砕して、１５ｍｇ（６３％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-メタンスルホニル-アゼチジン-３-イル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 488; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.05 (br. s., 1H), 8.86 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 1H), 3.45-3.58 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.57-268 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例７２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-３-オキソ-３-ピロリジン-１-イル-プロピル)-アミド
工程１
((Ｒ)-１-メチル-３-オキソ-３-ピロリジン-１-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の(Ｒ)-３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（０．１９ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、((Ｒ)-１-メチル-３-オキソ-３-ピロリジン-１-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを無色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
(Ｒ)-３-アミノ-１-ピロリジン-１-イル-ブタン-１-オントリフルオロアセテート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の((Ｒ)-１-メチル-３-オキソ-３-ピロリジン-１-イル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（工程１からの粗物質、１８９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで濃縮し、(Ｒ)-３-アミノ-１-ピロリジン-１-イル-ブタン-１-オントリフルオロアセテートを淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-３-オキソ-３-ピロリジン-１-イル-プロピル)-アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の(Ｒ)-３-アミノ-１-ピロリジン-１-イル-ブタン-１-オントリフルオロアセテート（工程２からの粗物質、１１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬの１．０９ｍｍｏｌ）、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１２５ｍｇ（９６％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-３-オキソ-３-ピロリジン-１-イル-プロピル)-アミドを白色固形物として得た。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-３-オキソ-３-ピロリジン-１-イル-プロピル)-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-３-オキソ-３-ピロリジン-１-イル-プロピル)-アミド（１２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過により収集し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄した。固形物を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して６４ｍｇ（６６％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-３-オキソ-３-ピロリジン-１-イル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 466; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.07 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.36-4.54 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.52-2.76 (m, 2H), 1.61-1.90 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例７３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-酢酸]-アミド
工程１
シス-３-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
３-オキソシクロブタンカルボニトリルをElend, D.; Fengas, D.; Fray, J. M. Synthetic Communications, 2005, 35, 657に従って調製した。０℃のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の３-オキソシクロブタンカルボニトリル（６００ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと水素化ホウ素ナトリウム（２６３ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、ついで水及びブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、無色油状物として、５００ｍｇ（８２％）のシス-３-ヒドロキシ-シクロブタンカルボニトリルを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 4.26 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.50-2.66 (m, 1H), 2.26-2.41 (m, 2H), 2.09 (br. s., 1H)。
工程２
シス-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブタンカルボニトリル
室温でＤＭＦ（３ｍＬ）中のシス-３-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（５００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（８７６ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）と続いてＴＢＤＭＳ-Ｃｌ（８５４ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、０％から１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として、８９０ｍｇ（８２％）のシス-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブタンカルボニトリルを得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 4.10-4.19 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
工程３
シス-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブタンカルバルデヒド
−７０℃でＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のシス-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ）シクロブタンカルボニトリル（０．８９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりとＤＩＢＡＬ-Ｈ（１．０５ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２．５時間撹拌したところ、温度が徐々に０℃まで上昇した。濁った反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、ついでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ＋Ｋ＋酒石酸塩（２５ｍＬ）を添加した。二相混合物を１時間室温で激しく撹拌した。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、無色の油状物としてシス-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブタンを得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-[シス-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブチル]-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のシス-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニル)-シクロブタンカルバルデヒド（工程３からの粗物質、９００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（５０９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＣｕＳＯ４（１．４７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を添加した。不均一な反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついでセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液をＳｉＯ２に吸収させ、０％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、６４２ｍｇ（４８％）の２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-[シス-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブチル]-メタ-(Ｅ)-イリデンアミドを無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.04 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.25 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 2.73-2.88 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
工程５
２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸{１-[シス-３-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロブチル]-エチル}-アミド
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-[シス-３-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブチル]-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド（６４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中 ３．０Ｍ、１．１４ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、ついで飽和水性 ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、６８５ｍｇの２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸{１-[シス-３-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロブチル]-エチル}-アミドをオフホワイトの固形物ワックス状として得、これを更に精製せずに使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 4.05-4.18 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 1H), 2.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.21-2.44 (m, 2H), 1.59-1.76 (m, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
工程６
シス-３-(１-アミノエチル）シクロブタノール塩酸塩
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸{１-[シス-３-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロブチル]-エチル}-アミド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化水素（１,４-ジオキサン中４．０Ｍ、０．３０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間室温で撹拌し、ついで濃縮し、シス-３-(１-アミノエチル)-シクロブタノール塩酸塩をオフホワイトの半固形物として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz): δ(ppm) 4.09 (quind, J=7.5, 3.8 Hz, 1H), 3.17 (dt, J=6.0, 3.0 Hz, 1H), 2.36-2.56 (m, 2H), 1.78-1.96 (m, 1H), 1.59-1.77 (m, 2H), 1.22 (dd, J=6.8, 3.8 Hz, 3H)。
工程７
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシス-３-(１-アミノエチル)-シクロブタノール塩酸塩（工程６からの粗物質、９１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥し、淡黄色固形物まで濃縮した。酢酸エチル／Ｅｔ２Ｏで粉砕して、１０８ｍｇ（７４％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミドを白色固形物として得た。
工程８
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-酢酸]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。鮮やかな黄色-オレンジ色の反応混合物を３時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。非常に微細な沈殿物が形成され、これを濾過により収集した。この固形物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に取り上げ、再度濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで粉砕して、２８ｍｇ（６２％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン７-カルボン酸[１-(シス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 409; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ(ppm) 9.08 (s, 1H), 8.37-8.48 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.92 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.87 (br. s., 1H), 2.14-2.34 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 1H), 1.58 (quin, J=9.8 Hz, 2H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例７４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(トランス-３-シアノシクロブチル)-エチル]-アミド
工程１
メタンスルホン酸シス-３-(１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステル
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の部分懸濁液に、トリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）と続いてメタンスルホニルクロリド（１６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、メタンスルホン酸シス-３-(１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステルをオフホワイトの泡状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(トランス-３-シアノ-シクロブチル)-エチル]-アミド
室温でＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のメタンスルホン酸シス-３-(１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステル（工程１からの粗物質、１１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化カリウム（４８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２．５時間６０℃で加熱した。１８-クラウン-６（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を８０℃で２時間、ついで１００℃で一晩続けた。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を３０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、４６ｍｇ（４５％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(トランス-３-シアノ-シクロブチル)-エチル]-アミドを黄色泡状物として得た。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(トランス-３-シアノシクロブチル)-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(トランス-３-シアノ-シクロブチル)-エチル]-アミド（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。鮮やかな黄色-オレンジ色反応混合物を３時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水でクエンチし、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。一緒にした有機物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、１９ｍｇ（５７％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(トランス-３-シアノシクロブチル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 418; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.19-4.31 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.64-2.77 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 3H), 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
実施例７５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(トランス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-酢酸]-アミド
工程１
４-ニトロ安息香酸トランス-３-(１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステル
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に４-ニトロ安息香酸（１２４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２０４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（１２３μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を一晩室温で撹拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍの水性ＮａＯＨで洗浄した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、ついで合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２ に吸収させ、２０％から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーを介して精製して、２５０ｍｇ（９８％）の４-ニトロ安息香酸トランス-３-(１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステルを白色の固形物として得た。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(トランス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４-ニトロ安息香酸トランス-３-(１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステル（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．４４ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。ついで、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、３０％から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１４０ｍｇ（７２％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(トランス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(トランス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-酢酸]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。鮮やかな黄色-オレンジ色の反応混合物を３時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで水でクエンチし、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃで粉砕し、１９ｍｇ（５０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(トランス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 409; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.39 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.07-4.26 (m, 2H), 2.23-2.41 (m, 1H), 1.98-2.19 (m, 3H), 1.84-1.98 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
実施例７６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-シアノシクロブチル)-エチル]-アミド
工程１
メタンスルホン酸トランス-３-(１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステル
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(トランス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の部分懸濁液に、トリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）と続いてメタンスルホニルクロライド（１４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸トランス-３-(１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステルをオフホワイトの泡状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-シアノ-シクロブチル)-エチル]-アミド
室温でＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のメタンスルホン酸トランス-３-(１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステル（工程１からの粗物質、９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化カリウム（４１、０．６３ｍｍｏｌ）及び１８-クラウン-６（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、３４ｍｇ（４０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-シアノ-シクロブチル)-エチル]-アミドを黄色泡状物として得た。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-シアノシクロブチル)-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-シアノ-シクロブチル)-エチル]-アミド（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。鮮やかな黄色-オレンジ色の反応混合物を３時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、直接濃縮し、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１５ｍｇ（５８％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(シス-３-シアノシクロブチル)-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 418; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.86 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.20 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.30-2.46 (m, 3H), 2.04-2.20 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例７７
２-イソキノリン-１-イル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-イソキノリン-１-イル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
トルエン（２ｍＬ）中のヘキサメチルジチン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスの流れを穏やかに１５分間反応混合物にバブリングし、ついでそれを９５℃に加熱した。１．５時間後、１-ヨードイソキノリン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を一度に固形物として添加した。加熱を１．５時間９５℃で続け、更に１-ヨードイソキノリン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びヨウ化銅(Ｉ)（５ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩９５℃で加熱した。追加の１-ヨードキノリン（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ(Ｐｈ３ Ｐ)４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を８時間続けた。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、３０％から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５２ｍｇ（４８％）の２-イソキノリン-１-イル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを黄色泡状物として得た。
工程２
２-イソキノリン-１-イル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-イソキノリン-１-イル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２（３-シアノ-アゼチジン-へ-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（５２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を１時間撹拌した後、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機物を濃縮し、残留物を０％から５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ４ＯＨ）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１７ｍｇ（４３％）の２-イソキノリン-１-イル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイト色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 426; mp = 180-185℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.02 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.66-7.77 (m, 1H), 4.40-4.70 (m, 3H), 4.12 (q, J=9.7 Hz, 1H), 3.93-4.04 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 1H), 1.22 (t, J=6.6 Hz, 3H)。
実施例７８
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド塩酸塩
工程１
(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸((Ｒ)-１-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド
表題化合物をKuduk等 Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6641によって概説された手順に従って、ピリジン-２-カルボキシアルデヒドから調製した。生成物は、ＮＭＲで判断してＲＳＲジアステレオマーを支持する１０:１混合物として得られ、これは文献と一致している。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.66 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.53-4.66 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H)。
工程２
(Ｒ)-１-ピリジン-２-イル-エチルアミン二塩酸塩
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸((Ｒ)-１-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド（１．１０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中の４．０Ｍの塩化水素（３．０４ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、ついで濃縮し、高真空下で乾燥させ、淡黄色の固形物として１．０ｇの(Ｒ)-１-ピリジン-２-イル-エチルアミン二塩酸塩を得た。1H NMR (METHANOL-d4, 300 MHz): δ(ppm) 8.80 (t, J=3.8 Hz, 1H), 8.32 (tdd, J=7.9, 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.9, 4.5 Hz, 1H), 7.72-7.83 (m, 1H), 4.78 (qd, J=6.9, 4.5 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=6.9, 4.5 Hz, 3H)。出発物質の１０：１ｄｒに基づいて８２％ｅｅと仮定。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の(Ｒ)-１-ピリジン-２-イル-エチルアミン二塩酸塩（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１１７ｍｇ（９５％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ピリジン-２-イル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド（１１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。鮮やかな黄色-オレンジ色の反応混合物を３時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ついで５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０％で直接クロマトグラフィーに供した。このようにして分離された白色固形物をＥｔＯＡｃで粉砕し、ついでＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨ（１：１、６ｍＬ）に懸濁させた。ＭｅＯＨ中の.１．０ＭのＨＣｌ（２当量）を加え、これが完全な溶解を生じさせた。溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、６７ｍｇ（６９％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン７-カルボン酸((Ｒ)-１-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド塩酸塩を淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 416; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.05 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.44 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.67 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例７９
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-エチル]-アミド
工程１
（４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-メタノール
０℃におけるＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-カルボン酸（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液 にトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）と続いてクロロギ酸エチル（０．２８ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。濃厚な白色沈殿物が生じた。反応混合物を１５分間０℃で撹拌し、ついで水（５ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２９７ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりとピペットで加えた。激しいガス発生が観察され、全ての固形物が溶解した。反応物を１０分間０℃で撹拌し、ついで室温に温め、１時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、２９６ｍｇ（６４％）の（４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-メタノールを、丁度室温未満で氷る無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.76 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H)。
工程２
４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-カルバルデヒド
室温でのＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-メタノール（２９０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン（７６４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。二相混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、淡黄色の油状物として３００ｍｇの４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-カルバルデヒドを得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.15 (s, 1H), 9.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H)。
工程３
(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-カルバルデヒド（２８７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び(Ｒ)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（２０９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に無水硫酸銅(ＩＩ)（５７６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、ブフナー漏斗上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をＳｉＯ２に吸収させ、２０％から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製して、３４０ｍｇ（７５％）の(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-メタ-(Ｅ)-イリデンアミドを淡黄色油状物として得た。
工程４
(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[(Ｒ)-１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-エチル]-アミド
−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド（０．３４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ）（０．７３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、冷却した。混合物を室温に温め、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＮＭＲ分析はジアステレオマーの約８：１の混合物を示した。残留物を５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、２２５ｍｇ（６３％）の(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[(Ｒ)-１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-エチル]-アミドを無色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.67 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H)。得られた単一のジアステレオマーに文献の先例に基づいてＲSＲを割り当てた（Kuduk等 Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6641）。
工程５
(Ｒ)-１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-エチルアミン二塩酸塩
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[(Ｒ)-１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-エチル]-アミド（２２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（０．４８ｍＬの１．９ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ塩化水素を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、濃縮し、高真空下で乾燥させて、２２５ｍｇの(Ｒ)-１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-エチルアミン二塩酸塩を粘稠な無色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-エチル]-アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の(Ｒ)-１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-エチルアミン二塩酸塩（８９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１２２ｍｇ（８８％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-エチル]-アミドを白色固形物として得た。
工程７
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸-[(Ｒ)-１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-エチル]-アミド（１２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。鮮やかな黄色-オレンジ色の反応混合物を３時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に 再溶解し、エチレンジアミン（０．５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を１時間撹拌し、ついで水でクエンチし、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、６５ｍｇ（６８％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-トリフルオロメチル-ピリジン-２-イル)-エチル]-アミドをオフホワイト色の固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 506; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.79 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.71-8.81 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.03 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 5.55 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例８０
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノ-１,２,２-トリメチル-エチル)-アミド
工程１
(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(Ｅ)-エチリデンアミド
フラスコ中で(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸アミド（４．００ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１４．０ｍＬ）に溶解した。アセトアルデヒド（１６．７ｍＬ、２９７ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１１．９ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）及びピリジニウムトシレート（４１５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮して５．２１ ｇの(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(Ｅ)-エチリデンアミドを黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸((Ｓ)-２-シアノ-１,２,２-トリメチル-エチル)-アミド
フラスコ中でイソブチロニトリル（６．３９ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１９０ｍＬ）に 溶解し、−７８℃で冷却した。ＮａＨＭDS（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９９．０ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分撹拌した。ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(Ｅ)-エチリデンアミド（工程１からの粗物質、５．２１ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を２時間−７８℃で撹拌し、ついで一晩室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２．９３ｇ（４１％）の(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸((Ｓ)-２-シアノ-１,２,２-トリメチル-エチル)-アミドを淡黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 3.28 (dq, J=8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。
工程３
(Ｓ)-３-アミノ-２,２-ジメチル-ブチロニトリル塩酸塩
(Ｒ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(２-シアノ-１,２,２-トリメチル-エチル)-アミド（２．９３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解させ、ＨＣｌ（１,４-ジオキサン中４．０Ｍ、６．８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで濃縮して、１．９０ｇ（９４％）の(Ｓ)-３-アミノ-２,２-ジメチル-ブチロニトリル塩酸塩を白色の固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノ-１,２,２-トリメチル-エチル)-アミド
フラスコ中で２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニルエトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１．１０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-３-アミノ-２,２-ジメチル-ブチロニトリル塩酸塩（４３９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．１５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を組み合わせた。ＤＭＦ（２７ｍＬ）と続いてｉ-Ｐｒ２ＮＥｔ（３．６ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＬｉＣｌ、及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１．３２ｇ（９６％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノ-１,２,２-トリメチル-エチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
工程５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノ-１,２,２-トリメチル-エチル)-アミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（２２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノ-１,２,２-トリメチル-エチル)-アミド（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ(ＰＰｈ３)４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物にアルゴンを流し、ついで２時間８０℃で加熱し、ついで室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を飽和ＬｉＣｌ及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１２０ｍｇ（９２％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノ-１,２,２-トリメチル-エチル)-アミドを白色粉末として得た。
工程６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノ-１,２,２-トリメチル-エチル)-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノ-１,２,２-トリメチル-エチル)-アミド（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物を、１０：９０：０．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、室温で３時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ に取り上げ、水を添加した。得られた沈殿物を濾過により収集して、ついでＥｔＯＡｃで粉砕し、７７ｍｇ（８４％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノ-１,２,２-トリメチル-エチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 422; mp = 322-328℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.78 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
実施例８１
２-(６-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メチルアニリン
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の４-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-２-ニトロベンゼン（３．５８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持１０％Ｐｄ（湿潤、３５８ｍｇ）を加えた。反応混合物を４時間水素雰囲気（バルーン）下で撹拌し、ついでセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、２．４８ｇ（８２％）の５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メチルアニリンを褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
６-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-インダゾール
０℃でのＣＨＣｌ３（４０ｍｌ）中の５-ｔｅｒｔ-ブチル-２-メチルアニリン（２．４８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に ゆっくりと無水酢酸（３．３ｍｌ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。酢酸カリウム（４４６ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）と、続いて亜硝酸イソアミル（４．４ｍｌ、３２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を一晩還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、４０ｍＬ）に溶解し、１０％のＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、ついで１．０ＭのＨＣｌで中和し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固形物として１．０２ｇ（３９％）の６-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。
工程３
６-ｔｅｒｔ-ブチル-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
室温で、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の６-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-インダゾールの溶液（１．０２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム（９８３ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２．２２ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。栗色の反応混合物を室温で１時間撹拌した後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水、飽和ＬｉＣｌ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、淡褐色の固形物として１．９２ｇの６-ｔｅｒｔ-ブチル-３-ヨード-１Ｈ-インダゾールを得た。
工程４
６-ｔｅｒｔ-ブチル-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
０℃のＴＨＦ（８ｍｌ）中の６-ｔｅｒｔ-ブチル-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（８２０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔ-Ｂｕ（４２９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．２４ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間０℃で撹拌した後、室温に温め、１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、１０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として５９２ｍｇ（６９％）の６-ｔｅｒｔ-ブチル-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.37-7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J=9.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。少量の６-ｔｅｒｔ-ブチル-３-ヨード-２-メチル-１Ｈ-インダゾール位置異性体もまた観察されたが分離しなかった。
工程５
６-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の６-ｔｅｒｔ-ブチル-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に ゆっくりとイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。明るい黄色の不均一な反応混合物を１時間０℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．１５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。撹拌を２０分間０℃で、ついで３時間室温で続けた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粘性のある黄色の油として６-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程６
２-(６-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（工程５からの粗物質、２１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ(ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物にアルゴンを流し、ついで、１．５時間８０℃で加熱し、ついで室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を飽和ＬｉＣｌ及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１２９ｍｇ（８５％）の２-(６-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。
工程７
２-(６-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(６-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸-[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、１０：９０：０．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、０％から５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７４ｍｇ（７３％）の２-(６-ｔｅｒｔ-ブチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 485; mp = 180-195℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 10.08-10.28 (m, 1H), 9.02-9.14 (m, 1H), 8.65 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.99-8.13 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.86-5.08 (m, 1H), 4.23-4.76 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 1H), 1.55-1.71 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。
実施例８２
２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程３において６-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-インダゾールを６-メチル-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例８１の工程３−７に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 443; mp = 260-275℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 9.23 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 4.59-4.89 (m, 3H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.17 (dd, J=9.6, 6.1 Hz, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 1.52 (t, J=6.3 Hz, 3H)。
実施例８３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程３において６-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-インダゾールを６-フルオロ-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例８１の工程３−７に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 447; mp = 270-277℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.91 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.71-8.80 (m, 1H), 8.42-8.52 (m, 2H), 7.68 (dd, J=9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.50-4.80 (m, 3H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.11 (dd, J=9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 1.42 (t, J=6.6 Hz, 3H)。
実施例８４
２-(６-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程３において６-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-インダゾールを６-メトキシ-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例８１の工程３−７に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 481; mp = 220-240℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.88 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.43-8.51 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.50-4.78 (m, 3H), 4.22 (td, J=9.5, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.90 (m, 1H), 1.42 (t, J=6.3 Hz, 3H)。
実施例８５
２-(６-クロロ-１-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
６-クロロ-１-エチル-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
０℃のＴＨＦ（１２ｍｌ）中の６-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（９１３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔ-Ｂｕ（４２９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついでヨードエタン（０．３７ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間０℃で撹拌した後、室温に加温し、４８時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、１０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として６２２ｍｇ（６２％）の６-クロロ-１-エチル-３-ヨード-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.37-7.43 (m, 2H), 7.17 (dd, J=8.7, 1.1 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 3H)。また、より極性の少量の位置異性体として１７４ｍｇ（１７％）の６-クロロ-２-エチル-３-ヨード-２Ｈ-インダゾールを分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.66-7.70 (m, 1H), 7.35 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 4.56 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.58 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
工程２
６-クロロ-１-エチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中の６-クロロ-１-エチル-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりとイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。明るい黄色の不均一な反応混合物を２０分間、０℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．１５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。撹拌を２０分間、０℃で、ついで２時間、室温で続けた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。正確な反応を同じスケールでもう一度繰り返した。二回の実験からの残留物を一緒にし、１０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０．５％のＥｔ３ Ｎ）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１２８ｍｇ（２９％）の６-クロロ-１-エチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを無色油状物として得た。
工程３
２-(６-クロロ-１-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６-クロロ-１-エチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ(ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物にアルゴンを流し、ついで０．５時間８０℃で加熱し、ついで室温まで冷却し、飽和 ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を飽和ＬｉＣｌ及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１５６ｍｇの２-(６-クロロ-１-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを粘性の無色の油状物として得た。
工程４
２-(６-クロロ-１-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸-[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、１０：９０：０．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、０％から５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ついでＭｅＯＨで粉砕して、８８ｍｇ（７５％）の２-(６-クロロ-１-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを白色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 499; mp = 248-255℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=7.6, 3.4 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.48-4.79 (m, 5H), 4.04-4.28 (m, 2H), 3.77-3.92 (m, 1H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.39 (dd, J=6.8, 4.5 Hz, 3H)。
実施例８６
２-(６,７-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
６,７-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾール
マイクロ波バイアル中で２,３,４-トリフルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を１,４-ジオキサン（６ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン（６ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、３０分間１５０℃でマイクロ波照射下で加熱した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色の粉末として６６４ｍｇ（４６％）の６,７-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.10 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J=10.6, 8.9, 6.6 Hz, 1H)。
工程２
２-(６,７-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程３において６-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-インダゾールを６,７-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例８１の工程３−７に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 487; mp = 240-250℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.53 (dd, J=9.1, 4.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18-7.33 (m, 1H), 4.48-4.78 (m, 3H), 4.28 (s, 3H), 4.16-4.26 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 3.84 (dd, J=9.3, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (t, J=5.9 Hz, 3H)。
実施例８７
２-(６-エチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
６-ビニル-１Ｈ-インダゾール
トルエン（１８ｍｌ）及び１,２-ジメトキシエタン（６ｍｌ）中の６-ブロモ-１Ｈ-インダゾール（６００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリブチル（ビニル）スズ（１．３３ｍｌ、４．５７ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３）２（２１４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応物にアルゴンを流した後、３時間還流下で加熱した。追加のトリブチル（ビニル）スズ（０．６６ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３）２（１０７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を１時間続けた。同じ反応を６-ブロモ-１Ｈ-インダゾール（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の追加のバッチで実施し、２回の粗バッチを合わせた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、５％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として３５０ｍｇ（６０％）の６-ビニル-１Ｈ-インダゾールを分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=17.4, 11.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J=11.0 Hz, 1H)。
工程２
６-エチル-１Ｈ-インダゾール
ＭｅＯＨ（２４ｍｌ）中の６-ビニル-１Ｈ-インダゾール（３５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、カーボン担持１０％Ｐｄ（湿潤、４４３ｍｇ）を加えた。反応混合物を２．５時間水素（バルーン）雰囲気下で撹拌した後、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮して、白色半固形物として３０５ｍｇ（８６％）の６-エチル-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
工程３
２-(６-エチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程３において６-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-インダゾールを６-エチル-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例８１の工程３−７に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 479; mp = 185-190℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.87 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.50-8.58 (m, 2H), 8.41-8.49 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.3, 3.0 Hz, 1H), 4.63-4.80 (m, 2H), 4.44-4.63 (m, 2H), 4.00-4.28 (m, 4H), 3.74-3.94 (m, 1H), 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.43 (dd, J=6.8, 4.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
実施例８８
２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
４,６-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾール
１,２-ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の２,４,６-トリフルオロベンズアルデヒド（０．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＯ-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４３８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間加熱し、ついで室温まで冷却し、濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を濃縮した。残留物を１,２-ジメトキシエタン（１０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（０．１７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間１００℃で加熱した。追加のヒドラジン（０．１７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を３０分間継続した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＬｉＣｌ及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固形物として３５８ｍｇ（４７％）の４,６-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.47 (br. s., 1H), 8.19 (s, 1H), 7.22 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.96 (td, J=10.0, 1.9 Hz, 1H)。
工程２
２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程３において６-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-インダゾールを４,６-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例８１の工程３−７に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 487; mp = 235-265℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.94 (br. s., 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=10.8, 3.2 Hz, 1H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.09 (t, J=10.2 Hz, 1H), 4.40-4.68 (m, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 3.73-3.86 (m, 1H), 1.35 (t, J=5.7 Hz, 3H)。
実施例８９
２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-クロロ-６-メチルピリジン-３-カルボアルデヒド
−７８℃でジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２-クロロ-６-メチルニコチノニトリル（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡＬ-Ｈ（２．９２ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を５分間−７８℃で撹拌した後、室温まで加温し、６時間攪拌した。反応物を注意深く１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、混合物を３０分間還流下で加熱した。冷却後、反応物を水性１０％ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、淡黄色固形物として１．９８ｇ（９７％）の２-クロロ-６-メチルピリジン-３-カルバルデヒドを得た。
工程２
６-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン
マイクロ波バイアル中で、２-クロロ-６-メチルピリジン-３-カルバルデヒド（１．９８ｇ、１２ ７ｍｍｏｌ）を１,４-ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（６．０ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、１時間１５０℃でマイクロ波照射下で加熱した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固形物として８６３ｍｇ（４１％）の６-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H)。
工程３
２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程３において６-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-インダゾールを６-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジンに置き換えて、実施例８１の工程３−７に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 466; mp = 275-285℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J=8.3, 3.4 Hz, 1H), 4.46-4.80 (m, 3H), 4.17-4.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.77-3.93 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.31-1.48 (m, 3H)。
実施例９０
２-[６-クロロ-１-(２-ヒドロキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-{６-クロロ-１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（実施例２３を参照、１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで２-(２-ブロモエトキシ）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン（４７μｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、０℃で、ついで４時間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水、飽和ＬｉＣｌ、ブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲル上でクロマトグラフィーに供して、１３８ｍｇ（９４％）の２-{６-クロロ-１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを粘性の黄色油状物として得た。
工程２
２-[６-クロロ-１-(２-ヒドロキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-{６-クロロ-１-[２-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-エチル]-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸-［(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物を、１０：９０：０．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６３ｍｇ（６５％）の２-[６-クロロ-１-(２-ヒドロキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 515; mp = 225-250℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.92 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.49-4.78 (m, 5H), 4.17-4.27 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 3H), 1.39 (dd, J=6.6, 4.7 Hz, 3H)。
実施例９１
２-(６-クロロ-１-イソプロピル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１における２-(２-ブロモエトキシ）テトラヒドロ-２Ｈ-ピランを２-ブロモプロパンに置き換えて、実施例９０に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 491; mp = 204-208℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.91 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=7.6, 2.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 5.14 (quin, J=6.6 Hz, 1H), 4.46-4.79 (m, 3H), 4.15-4.27 (m, 1H), 4.03-4.14 (m, 1H), 3.78-3.92 (m, 1H), 1.56 (dd, J=6.6, 3.0 Hz, 6H), 1.39 (dd, J=6.6, 4.7 Hz, 3H)。
実施例９２
２-[６-クロロ-１-プロピル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-(１-アリル-６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（実施例２３を参照、３９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９．０ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間０℃で撹拌し、ついで臭化アリル（６５μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間０℃で、ついで１時間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水、飽和ＬｉＣｌ、ブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲル上でクロマトグラフィーに供して、３８８ｍｇ（９２％）の２-(１-アリル-６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の泡状物として得た。
工程２
２-(６-クロロ-１-プロピル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の２-(１-アリル-６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸-中の[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にカーボン担持１０％Ｐｄ（湿潤、１７ｍｇ）を加えた。反応混合物を１．５時間水素雰囲気（バルーン）下で攪拌し、ついで、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３８ｍｇ（７６％）の２-(６-クロロ-１-プロピル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを粘性の無色の油状物として得た。
工程３
２-[６-クロロ-１-プロピル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１-プロピル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、１０：９０：０．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１０ｍｇ（３２％）の２-[６-クロロ-１-プロピル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 513; mp = 219-221℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=7.6, 2.6 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.25 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.43-4.78 (m, 5H), 4.16-4.27 (m, 1H), 4.05-4.13(m, 1H), 3.78-3.91 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.39 (dd, J=6.6, 4.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
実施例９３
２-(６-クロロ-１-シアノメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１における２-(２-ブロモエトキシ）テトラヒドロ-２Ｈ-ピランを２-ヨードアセトニトリルに置き換えて、実施例９０に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 510; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.00 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.48-4.78 (m, 3H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.80-3.89 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 3H)。
実施例９４
２-[６-クロロ-１-(２,３-ジヒドロキシ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
メタンスルホン酸２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメチルエステル
０℃のジクロロメタン（６０ｍｌ）中の（２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル)-メタノール（１．２５ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．２ｍｌ、６６．２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと塩化メタンスルホニル（２．２ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間の０℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機物を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、淡褐色の油としてメタンスルホン酸２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメチルエステルを得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
２-[６-クロロ-１-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（実施例２３を参照、１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のメタンスルホン酸２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメチルエステル（１３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１時間０℃で、ついで４８時間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水、飽和ＬｉＣｌ、及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２-[６-クロロ-１-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを淡褐色の粘性油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-[６-クロロ-１-(２,３-ジヒドロキシ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２-[６-クロロ-１-(２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]アミド（工程２からの粗物質）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、１０：９０：０．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２２ｍｇ（２０％、２工程）の２-[６-クロロ-１-(２,３-ジヒドロキシ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 545; mp = 165-180℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.14 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=5.3, 3.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.35-4.80 (m, 5H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.93-4.15 (m, 2H), 3.79-3.90 (m, 1H), 3.34-3.49 (m, 2H), 1.33-1.45 (m, 3H)。
実施例９５
２-[６-クロロ-１-(２-ヒドロキシ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-(２-ブロモ-１-メチル-エトキシ)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン
０℃のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１-ブロモプロパン-２-オール（１．２５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン（２．０４ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液にｐ-トルエンスルホン酸一水和物（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間０℃で撹拌し、ついで室温に加温し、２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２-(２-ブロモ-１-メチル-エトキシ)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピランを明褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
２-[６-クロロ-１-(２-ヒドロキシ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１において２-(２-ブロモエトキシ）テトラヒドロ-２Ｈ-ピランを２-(２-ブロモ-１-メチル-エトキシ)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピランに置き換えて、実施例９０に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 529; mp = 160-165℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.91 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 4.93 (dd, J=5.1, 2.8 Hz, 1H), 4.49-4.78 (m, 3H), 4.42 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.06-4.27 (m, 3H), 3.80-3.87 (m, 1H), 1.39 (dd, J=6.6, 4.7 Hz, 3H), 1.11-1.21 (m, 3H)。
実施例９６
２-[６-クロロ-１-(３-ヒドロキシ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-(３-ブロモプロポキシ)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン
０℃のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の３-ブロモプロパン-１-オール（１．２５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン（２．０４ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液にｐ-トルエンスルホン酸一水和物（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間０℃で撹拌し、ついで室温に加温し、２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２-(３-ブロモプロポキシ)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピランを淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
２-[６-クロロ-１-(３-ヒドロキシ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１において２-(２-ブロモエトキシ）テトラヒドロ-２Ｈ-ピランを２-(３-ブロモプロポキシ)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピランに置き換えて、実施例９０に記載の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 529; mp = 240-250℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.71 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=7.4, 4.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 4.49-4.79 (m, 6H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.78-3.89 (m, 1H), 3.44 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.39 (dd, J=6.8, 4.5 Hz, 3H)。
実施例９７
２-(４,６-ジクロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２,４,６-トリクロロベンズアルデヒド
２,４,６-トリクロロベンズアルデヒドをSynthesis 2008, 279に概略が記載された手順に従って調製した。−７８℃のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の１,３,５-トリクロロベンゼン（１０．０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと２０分かけてｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６ Ｍ、３４．４ｍｌ、５５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、ついでＤＭＦ（７．５ｍｌ、９６．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を更に１．５時間−７８℃で撹拌し、ついで３ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）でクエンチし、室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固形物として１０．７ｇ（９３％）の２,４,６-トリクロロベンズアルデヒ物を得た。
工程２
４,６-ジクロロ-１Ｈ-インダゾール
マイクロ波バイアル中で、２,４,６-トリクロロベンズアルデヒド（４．０ｇ、１９.１ｍｍｏｌ）を１,４-ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（７．２ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、３０分間１６０℃でマイクロ波照射下で加熱した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として１．３８ｇ（３８％）の４,６-ジクロロ-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.14 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (d, J=1.5 Hz, 15H)。
工程３
２-(４,６-ジクロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程３において６-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-インダゾールを４,６-ジクロロ-１Ｈ-インダゾールに置換して、実施例８１の工程３−７に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 519; mp = 196-200℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 8.75 (s, 1H), 8.45-8.56 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.38-4.66 (m, 3H), 4.17 (s, 3H), 3.91-4.14 (m, 2H), 3.73-3.86 (m, 1H), 1.23-1.32 (m, 3H)。
実施例９８
２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
１-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジン-１-イル-エタノン
０℃でのＣＨＣｌ３（２４ｍｌ）中の３-アミノ-２-メチルピリジン（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと無水酢酸（２．０ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。酢酸カリウム（２７２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜硝酸イソアミル（２．７ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を一晩還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固形物として９７３ｍｇ（６５％）の１-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジン-１-イル-エタノンを得た。
工程２
１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジン
ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジン-１-イル-エタノン（９７３ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１６ｍＬ）に溶解し、１０％のＮａＯＨ（１．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、１．０ＭのＨＣｌで中和し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、６８７ｍｇ（９６％）の１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジンを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.29 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.7, 4.5 Hz, 1H)。
工程３
２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程３において６-ｔｅｒｔ-ブチル-１Ｈ-インダゾールを１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジンに置き換えて、実施例８１の工程３−７に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 430; mp = 194-198℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.86 (br. s., 1H), 9.32 (s, 1H), 9.05 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=12.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 4.2 Hz, 1H), 4.40-4.79 (m, 3H), 4.21 (s, 3H), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.74-3.84 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例９９
２-(１-メチル-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
Ｎ-ベンズヒドリリデン-Ｎ'-[１-(３-ブロモ-チオフェン-２-イル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-ヒドラジン
ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中の３-ブロモチオフェン-２-カルバルデヒド（５．５７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（６．３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間６５℃で加熱した後、濃縮した。残留物を、１０％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１ｇのＮ-ベンズヒドリリデン-Ｎ'-[１-(３-ブロモ-チオフェン-２-イル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-ヒドラジンを粘性の黄色の油状物として得た。
工程２
Ｎ-ベンズヒドリリデン-Ｎ'-[２-(ベンズヒドリリデン-ヒドラゾノメチル)-チオフェン-３-イル]-ヒドラジン
トルエン（２００ｍＬ）中のＮ-ベンズヒドリリデン-Ｎ'-[１-(３-ブロモ-チオフェン-２-イル)-メタ-(Ｅ)-イリデン]-ヒドラジン（１０．８ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（６．９ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．２ｇ、４９.７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（１．３１ｇ、５．８５ｍｏｌ）、及び１,１'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．４３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８．５時間１００℃で加熱し、ついで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を、１０％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１２．８ｇのＮ-ベンズヒドリリデン-Ｎ'-[２-(ベンズヒドリリデン-ヒドラゾノメチル)-チオフェン-３-イル]-ヒドラジンを粘稠な褐色の油として得た。
工程３
１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中のＮ-ベンズヒドリリデン-Ｎ'-[２-(ベンズヒドリリデン-ヒドラゾノメチル)-チオフェン-３-イル]ヒドラジン（１２．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を加えた。濃赤色の反応混合物を１時間８５℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固形物として２．０ｇ（６０％）の１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾールを得た。ＮＭＲは１Ｈ及び２Ｈ互変異性体の混合物を示しているようである：主要部 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.00 (br. s., 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.3 Hz, 1H); 少量部 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J=4.9 Hz, 1H)。
工程４
３-ヨード-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール
室温でＤＭＦ（６５ｍＬ）中の１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール（１．０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（１．３６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３．０７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。栗色の反応混合物を室温で３時間撹拌した後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水、飽和ＬｉＣｌ、及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２．０ｇ（９９％）の３-ヨード-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾールを淡褐色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.38 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.3 Hz, 1H)。
工程５
３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール
０℃でＴＨＦ（７ｍｌ）中の３-ヨード-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔ-Ｂｕ（３１４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついでヨードメタン（０．１７ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間０℃で撹拌し、ついで、室温に温め、１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色の粘性油状物として２９２ｍｇ（５５％）の３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)。また、１４１ｍｇ（２７％）の３-ヨード-２-メチル-２Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾールをオフホワイトの固形物として分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H)。
工程６
１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール
−１５℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール（２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、０．６６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。明るい黄色の不均一な反応混合物を２０分間−１５℃で撹拌した後、トリブチルクロロスタンナン（０．３６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。撹拌を−１５℃で２０分間、ついで室温で２時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を１０％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０．５％のＥｔ３ Ｎ）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２９８ｍｇ（６３％）の１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾールを淡黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.54-1.67 (m, 6H), 1.36 (dq, J=14.7, 7.3 Hz, 6H), 1.13-1.22 (m, 6H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 9H)。
工程７
２-(１-メチル-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ(ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物にアルゴンを流し、ついで１．５時間８０℃で加熱し、ついで室温に冷却し、飽和 ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を飽和ＬｉＣｌ及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１３１ｍｇ（９８％）の２-(１-メチル-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
工程８
２-(１-メチル-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(１-メチル-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸-［(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、１０：９０：０．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８３ｍｇ（８３％）の２-(１-メチル-１Ｈ-チエノ[３,２-ｃ]ピラゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS (M+Na)+ = 457; mp = 310-320℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.07 (s, 1H), 8.46 (d, J=11.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.42-4.77 (m, 3H), 4.13-4.21 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.97-4.08 (m, 1H), 3.76-3.89 (m, 1H), 1.51 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 3H)。
実施例１００
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(１-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミド
工程１
(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(Ｅ)-エチリデンアミド
フラスコ中で(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸アミド（１．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ） に溶解した。アセトアルデヒド（６．２５ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（４．４７ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）及びピリジニウムトシレート（１５６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮して、(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(Ｅ)-エチリデンアミドを淡赤色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[(Ｒ)-１-(１-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミド
フラスコ中で、シクロペンタンカルボニトリル（３．５３ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃ まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(Ｅ)-エチリデンアミド（工程１からの粗物質、１．８２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を２時間−７８℃で撹拌し、ついで一晩室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン） によって精製して、１．９６ｇ（６５％）の(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[(Ｒ)-１-(１-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミドを白色固形物として得た。
工程３
１-((Ｒ)-１-アミノ-エチル)-シクロペンタンカルボニトリル塩酸塩
(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[(Ｒ)-１-(１-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミド（１．９６ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（１,４-ジオキサン中４．０Ｍ、４．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで濃縮して、オフホワイトの固形物として１-((Ｒ)-１-アミノ-エチル)-シクロペンタンカルボニトリル塩酸塩を得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(１-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミド
フラスコ中で２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１-((Ｒ)-１-アミノ-エチル)-シクロペンタンカルボニトリル塩酸塩（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を合わせた。ＤＭＦ（３ｍＬ）と続いてＩ-Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＬｉＣｌ及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン） によって精製し、１４０ｍｇ（９２％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(１-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミドを白色固形物として得た。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(１-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(１-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミド（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、１０：９０：０．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、室温で３時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物を、０％から５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９２ｍｇ（８６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[-２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(１-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミドを淡黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 454; mp = 300-315℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.96 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.51-8.56 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.34-4.50 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.92-2.14 (m, 3H), 1.63-1.90 (m, 5H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例１０１
２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
工程１
４,６-ジフルオロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
室温で、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の４,６-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾール（１．１６ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（１．２７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２．８７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。栗色の反応混合物を室温で２時間攪拌した後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水、飽和ＬｉＣｌ、及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥し、淡褐色の固形物として２．１８ｇの４,６-ジフルオロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾールを得た。
工程２
４,６-ジフルオロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
０℃でのＴＨＦ（４５ｍＬ）中の４,６-ジフルオロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（２．１１ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３６２ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間室温で攪拌した 後、−１０℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．５２ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（２．６６ｍＬの９.８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。撹拌を−１０℃で２０分間、ついで室温で３時間、続けた。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ついで水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１０％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０．５％Ｅｔ３ Ｎ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の粘性油状物として、１．９４ｇ（５８％）の４,６-ジフルオロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.03 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.60 (td, J=9.8, 2.1 Hz, 1H), 1.51-1.64 (m, 6H), 1.29-1.42 (m, 6H), 1.20-1.29 (m, 6H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 9H)。
工程３
２-(４,６-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（１．５６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）と４,６-ジフルオロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（１．９４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にアルゴンを流し、室温で４時間撹拌し、１時間８０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を飽和ＬｉＣｌ及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１．８９ｇの２-(４,６-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドを褐色の固形物として得た。
工程４
２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
０℃のＤＭＦ（９ｍｌ）中の２-(４,６-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（８９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２７９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間０℃で撹拌した後、ヨードメタン（０．１８ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間、ついで室温で３０分間、撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を飽和ＬｉＣｌ及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、２０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２２６ｍｇ（２２％）の２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドを黄色の固形物として得た。
工程５
２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
０℃で１,４-ジオキサン（１５ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中の２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（２２６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にスルファミン酸（２９７ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで水（１２ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（８０％、７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（８３４ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液を〜１５分間かけて滴下漏斗を介して添加した。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２３０ｍｇ（９８％）の２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を淡黄色粉末として得た。
工程６
２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
ＤＭＦ中の２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルアミン（８４μｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間室温で攪拌した後、追加のＨＯＢｔ、ＥＤＣ、及びイソプロピルアミンを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（１７０μｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３ 、飽和ＬｉＣｌ、及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、３０ｍｇ（３７％）の２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルを白色の固形物として得た。
工程７
２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、１０：９０：０．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、室温で３時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物を、０％から５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１８ｍｇ（８２％）の２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド２を淡黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 393; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ(ppm) 12.83 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.12-7.23 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
実施例１０２
２-(６-フルオロ-１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
工程１
６-フルオロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
室温でＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール（５．５０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（６．８ｇ、１２１ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１５．４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を添加した。栗色の反応混合物を室温で８時間撹拌した後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水、飽和ＬｉＣｌ、及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、８．６ｇ（８１％）の６-フルオロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾールを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.48 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H)
工程２
６-フルオロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６-フルオロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（８．６ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり少量ずつ水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．５８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、−１０℃まで冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１９.７ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間−１０℃で撹拌した後、追加の塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、８．２ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間−１０℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（１１．６ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。撹拌を−１０℃で２０分、ついで室温で３時間、続けた。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１０％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０．５％Ｅｔ３Ｎ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色の粘性油状物として６．５３ｇ（４７％）の６-フルオロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.65 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 1.53-1.67 (m, 6H), 1.28-1.43 (m, 6H), 1.20-1.28 (m, 6H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 9H)。
工程３
２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボアルデヒド（５．４７ｇ、１５ ０．４ｍｍｏｌ）及び６-フルオロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（６．５３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（５８５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にアルゴンを流し、ついで１時間８０℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を飽和ＬｉＣｌ及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃから再結晶して３．７４ｇの白色固形物を得た。母液を、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、更なる１．７５ｇの白色固形物を得た。全収量は５．４９ｇ（８７％）の２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドであった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.49 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.83 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.55-3.71 (m, 2H), 0.87-1.03 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程４
２-(６-フルオロ-１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
マイクロ波バイアル中で、２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、炭酸セシウム（７１４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び３-ヨードオキセタン（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、２時間マイクロ波照射下、１００℃で加熱した。反応物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を飽和ＬｉＣｌ及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、２０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２９５ｍｇ（８６％）の２-(６-フルオロ-１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドを白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.48 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.86 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.11-7.25 (m, 2H), 5.72-5.86 (m, 3H), 5.41 (t, J=6.6 Hz, 2H), 5.20 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.56-3.70 (m, 2H), 0.85-1.06 (m, 2H),-0.02 (s, 9H)。
工程５
２-(６-フルオロ-１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
０℃の１,４-ジオキサン（２０ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中の２-(６-フルオロ-１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（２９３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にスルファミン酸（３６５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、水（１６ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（８０％、９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（１．０２ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の溶液を〜１５分かけて添加した。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加え、２時間攪拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３４０ｍｇの２-(６-フルオロ-１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸をオフホワイトの粉末として得た。
工程６
２-(６-フルオロ-１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２-(４,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルアミン（４１μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１７溶液、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＬｉＣｌ及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、９８ｍｇ（７８％）の２-(６-フルオロ-１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルを白色の固形物として得た。
工程７
２-(６-フルオロ-１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（９８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、１０：９０：０．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、室温で３時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物を水と１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ との間で分配した。水性層を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。一緒にした有機物を濃縮し、残留物を、０％から５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇ（４１％）の２-(６-フルオロ-１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを白色固形物として得た。MS (M+Na)+ = 417; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.87 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 8.45-8.51 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 5.11-5.20 (m, 2H), 4.99-5.10 (m, 2H), 4.21 (dq, J=13.5, 6.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
実施例１０３
２-(６-フルオロ-１-オキセタン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程６においてイソプロピルアミンを(Ｓ)-１-メトキシプロパン-２-アミン塩酸塩に置き換えて、実施例１０２の工程６−７に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 447; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.87 (br. s., 1H), 9.25 (s, 1H), 8.56 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.09-6.22 (m, 1H), 5.18 (q, J=6.1 Hz, 2H), 5.03-5.11 (m, 2H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.40-3.57 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例１０４
２-(１-アゼチジン-３-イル-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
工程１
２-[１-(１-ベンズヒドリル-アゼチジン-３-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
マイクロ波バイアル中で、２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド物（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（７１３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸１-ベンズヒドリル-アゼチジン-３-イルエステル（３４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、１００℃で３時間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１７６ｍｇ（３８％）の２-[１-(１-ベンズヒドリル-アゼチジン-３-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドをオレンジ色の泡状物として得た。
工程２
２-[１-(１-ベンズヒドリル-アゼチジン-３-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
０℃での１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２-[１-(１-ベンズヒドリル-アゼチジン-３-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にスルファミン酸（１５７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、水（４ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＫＨ２ＰＯ４（４３９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけてを滴下して加えた。氷浴を除去し、黄色の濁った反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテルで粉砕して、４５ｍｇ（２６％）の２-[１-(１-ベンズヒドリル-アゼチジン-３-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。
工程３
２-[１-(１-ベンズヒドリル-アゼチジン-３-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２-[１-(１-ベンズヒドリル-アゼチジン-３-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（８６μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７４ｍｇ（５４％）の２-[１-(１-ベンズヒドリル-アゼチジン-３-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドをオフホワイトの泡状固形物として得た。
工程４
２-(１-アゼチジン-３-イル-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中でギ酸アンモニウム（１３５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２-[１-(１-ベンズヒドリル-アゼチジン-３-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（７４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、白色沈殿を生じさせた。このスラリーをＭｅＯＨ（１ｍＬ）中にカーボン担持１０％パラジウム（湿潤、２３ｍｇ）を含む圧力管にピペットで移した。管を密封し、４時間５０℃で加熱し、ついで一晩、室温に冷却した。混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をＳｉＯ２に吸着させ、０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ４ＯＨ）でのクロマトグラフィーに供し、３８ｍｇ（６８％）の２-(１-アゼチジン-３-イル-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルを淡黄色の泡沫状固形物として得た。
工程５
２-(１-アゼチジン-３-イル-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２-(１-アゼチジン-３-イル-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（３６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで粉砕して、１７ｍｇ（６３％）の２-(１-アゼチジン-３-イル-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 394; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.14 (s, 1H), 8.40-8.50 (m, 2H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 1H), 5.65-5.76 (m, 1H), 4.12-4.28 (m, 3H), 3.86 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
実施例１０５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-メタンスルホニル-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-メタンスルホニル-１-メチル-エチル)-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．７５ｍｌ）に溶解した。(Ｒ)-１-(メチルスルホニル）プロパン-２-アミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、６５ｍｇ（６４％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-メタンスルホニル-１-メチル-エチル)-アミドを得た。(M+H)+ = 578。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-メタンスルホニル-１-メチル-エチル)-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-( ２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-メタンスルホニル-１-メチル-エチル)-アミド（６５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解し、ついで、氷浴中で攪拌した。トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）をゆっくりと加え、氷浴を除去した。反応物を室温で３時間撹拌し、ついで氷浴で冷却した。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物を無水エタノール（７ｍｌ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（１８５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で20時間撹拌した。反応を冷却し、水と酢酸エチルを添加した。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、残留物まで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）による精製後、１８．６ｍｇ（３７％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-メタンスルホニル-１-メチル-エチル)-アミドを得た。MS: (M+H)+ = 447; mp = 287-290℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.91 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 8.54 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.97-8.02 (m, 1 H) 7.35 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1 H) 4.60-4.72 (m, 1 H) 4.18 (s, 3 H) 3.45-3.63 (m, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
実施例１０６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸シクロペンチルアミド
工程１において(Ｒ)-１-(メチルスルホニル）プロパン-２-アミン塩酸塩をシクロペンチルアミンに置き換えて、実施例１０５に概説の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 395; mp = 341-343℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.81-12.89 (m, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 8.42 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.05-8.13 (m, 1 H) 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1 H) 4.30-4.43 (m, 1 H) 4.16 (s, 3 H) 2.00-2.15 (m, 2 H) 1.50-1.83 (m, 6 H)。
実施例１０７
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（テトラヒドロフラン-３-イル)-アミド
工程１において(Ｒ)-１-(メチルスルホニル）プロパン-２-アミン塩酸塩をテトラヒドロフラン-３-イルアミン塩酸塩に置き換えて、実施例１０５に概説の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 419; mp = 345-347℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.89 (br. s., 1 H) 9.10 (s, 1 H) 8.44 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.27 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1 H) 4.62-4.74 (m, 1 H) 4.16 (s, 3 H) 3.74-4.00 (m, 4 H) 2.27-2.41 (m, 1 H) 1.88-2.01 (m, 1 H)。
実施例１０８
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．７５ｍｌ）に溶解した。イソプロピルアミン（０．０１８ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水と酢酸エチルを加え、層を分離し、水性層を酢酸エチルで更に２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、４５ｍｇ（５２％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。(M+H)+ = 500。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．９ｍｌ）に溶解させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を３．５時間室温で撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。エチレンジアミン（０．３６ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、２１ｍｇ（８１％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。(M+Na)+ = 391; mp = 356-362℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 12.79-12.90 (m, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 8.44 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 4.19-4.27 (m, 1 H) 4.17 (s, 3 H) 1.32 (d, J=6.6 Hz, 6 H)。
実施例１０９
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸エチルアミド
工程１においてイソプロピルアミンをエチルアミンに置き換えて、実施例１０８に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 377; mp = 373-377℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.79-12.88 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.44-3.54 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例１１０
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸シクロヘキシルアミド
工程１においてイソプロピルアミンをシクロヘキシルアミンに置き換えて、実施例１０８に概説の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ =409; mp = 321-323℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.81-12.89 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.84-3.98 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.20-1.49 (m, 5H)。
実施例１１１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（テトラヒドロ-ピラン-３-イル)-アミド
工程１においてイソプロピルアミンをテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルアミン塩酸塩に置き換えて、実施例１０８に概説の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 433; mp = 339-342℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.91-13.01 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.04-4.22 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.56-3.72 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 1.68-1.85 (m, 2H), 1.49-1.65 (m, 2H)。
実施例１１２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-アミド
工程１においてイソプロピルアミンをテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルアミン塩酸塩に置き換えて、実施例１０８に概説の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 433; mp = 355-358℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85-12.93 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 4.07-4.23 (m, 4H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 1.51-1.68 (m, 2H)。
実施例１１３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１,１-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-３-イル)-アミド
工程１においてイソプロピルアミンを１,１-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-３-イルアミン（国際公開第２００８０３３５６２Ａ２号におけるようにして調製）に置き換えて、実施例１０８に概説の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 467; mp = 383-385℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 4.77-4.93 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.11-3.23 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 1H), 2.20-2.37 (m, 1H)。
実施例１１４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-２,２-ジメチル-プロピル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-２,２-ジメチル-プロピル)-アミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．８ｍｌ）に溶解した。３-アミノ-２,２-ジメチルプロパン-１-オール（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水と酢酸エチルを加え、層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、８５ｍｇ（８９％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-２,２-ジメチル-プロピル)-アミドを得た。(M+Na)+ = 549。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-２,２-ジメチル-プロピル)-アミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-２,２-ジメチル-プロピル)-アミド（８２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に懸濁させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を３．５時間室温で撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１．６ｍｌ）に溶解した。エチレンジアミン（０．６３ｍｌ、９.３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に添加し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで更に２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、３９ｍｇ（６３％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-２,２-ジメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。(M+Na)+ = 419; mp = 291-293℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41-8.49 (m, 1H), 8.19-8.27 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 0.90 (s, 6H)。
実施例１１５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２,２-ジメチル-プロピル)-アミド
工程１において３-アミノ-２,２-ジメチルプロパン-１-オールを２,２-ジメチルプロピルアミンに置き換えて、実施例１１４に概説の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 403; mp = 294-295℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.81-12.93 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.21-8.29 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.33-3.38 (m, 2H), 0.95 (s, 9H)。
実施例１１６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソブチル-アミド
工程１において３-アミノ-２,２-ジメチルプロパン-１-オールをイソブチルアミンに置き換えて、実施例１１４に概説の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 367; mp = 285-287℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.79-12.89 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18-8.28 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.34-3.37 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例１１７
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸シクロプロピルメチル-アミド
工程１において３-アミノ-２,２-ジメチルプロパン-１-オールをシクロプロピルメチルアミンに置き換えて、実施例１１４に概説の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 387; mp = 319-322℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.80-12.88 (m, 1H), 9.09-9.12 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17-8.25 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 2H), 1.08-1.22 (m, 1H), 0.52-0.60 (m, 2H), 0.29-0.36 (m, 2H)。
実施例１１８
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
[(Ｒ)-２-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、１-(３-(ジメチルアミノ）プロピル)-３-エチルカルボジイミド（２．３３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した。(Ｓ)-３-フルオロピロリジン塩酸塩（１．６６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（２．９５ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を１０％クエン酸溶液で３回洗浄した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、これをついで酢酸エチルで４回逆抽出した。ついで、合わせた有機層を塩化リチウム溶液、塩化ナトリウム溶液で更に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液の濃縮により１．３ｇ（９４％）の[(Ｒ)-２-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
工程２
(Ｒ)-２-アミノ-１-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-プロパン-１-オントリフルオロアセテート
[(Ｒ)-２-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６ｍｌ）に溶解させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．８ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温にて３時間攪拌し、ついで蒸発させ、高真空下で乾燥させて、(Ｒ)-２-アミノ-１-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-プロパン-１-オントリフルオロアセテートを得、これを更に精製せずに使用した。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
(Ｒ)-２-アミノ-１-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-プロパン-１-オントリフルオロアセテート（工程２からの粗物質）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解し、ついでこれに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（６３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５５ｍｇ（７０％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 9.29 (s, 1H), 8.88-8.93 (m, 1H), 8.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 5.70-5.74 (m, 2H), 5.21-5.26 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.61-4.00 (m, 5H), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.06-2.46 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90-0.97 (m, 2H),-0.05 (s, 9H)。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（５４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．９ｍｌ）に溶解させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．４５ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を２．５時間室温で撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（０．９ｍｌ）に懸濁した。エチレンジアミン（０．３６ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、２４ｍｇ（５８％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを得た。MS: (M+H)+ = 470; mp = 269-271℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.16 (s, 1H), 8.81-8.91 (m, 1H), 8.53-8.62 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H), 5.27-5.52 (m, 1H), 4.95-5.11 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.96-4.12 (m, 1H), 3.73-3.92 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 1H), 2.08-2.35 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 3H)。
実施例１１９
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１において(Ｓ)-３-フルオロピロリジン塩酸塩を(Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン塩酸塩に置き換えて、実施例１１８に概説の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 470; mp = 272-274℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85-12.95 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.80-8.87 (m, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 5.26-5.53 (m, 1H), 4.92-5.09 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.67-3.95 (m, 2H), 3.36-3.62 (m, 2H), 2.09-2.34 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 3H)。
実施例１２０
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１において、(Ｓ)-３-フルオロピロリジン塩酸塩を３-フルオロ-アゼチジン塩酸塩に置き換えて、実施例１１８に概説の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 456; mp = 257-260℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 1H), 8.70-8.81 (m, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.42-8.53 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H), 5.30-5.59 (m, 1H), 4.20-4.85 (m, 4H), 4.17 (s, 3H), 3.90-4.10 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 3H)。
実施例１２１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド
工程１
[(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
工程１
(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、１-(３-(ジメチルアミノ）プロピル)-３-エチルカルボジイミド（２．３３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した。(Ｒ)-３-フルオロピロリジン塩酸塩（１．６６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（２．９５ｍｌ、１６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を１０％クエン酸溶液で３回洗浄した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、これをついで酢酸エチルで４回逆抽出した。次に、合わせた有機層を塩化リチウム溶液、塩化ナトリウム溶液で更に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液の濃縮により１．３（９４％）の[(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルブチルエステルを得た。
工程２
[(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
[(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（０．８ｍＬ）に溶解させ、氷／水浴中で撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、０．３８ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を０℃で攪拌し、ＴＬＣによってモニターした。反応が完了したことが判断されると、水（１５μｌ）と、ついで１０％の水酸化ナトリウム溶液（２３μｌ）と、ついで水（４５μｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、ついで濾過した。濾液を蒸発させて、４７ｍｇ（９９％）の[(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
工程３
(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチルエチルアミンビストリフルオロアセテート
[(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．７４ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、ついで蒸発させて、(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチルアミンビストリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド
(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチルアミンビストリフルオロアセテート（工程３からの粗物質）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解させ、これに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、６５ｍｇ（７８％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミドを得た。(M+H)+ = 586。
工程５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１．１ｍｌ）に懸濁した。エチレンジアミン（０．４５ｍｌ、６．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、３３ｍｇ（６５％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｒ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミドを得た。MS (M+H)+ = 456; mp = 233-234℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.81-12.93 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38-8.46 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99-8.03 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 4.97-5.24 (m, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.54-2.90 (m, 1H), 2.54-2.90 (m, 4H), 2.32-2.44 (m, 1H), 1.66-2.13 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例１２２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド
工程１において(Ｓ)-３-フルオロピロリジン塩酸塩を(Ｒ)-３-フルオロピロリジン塩酸塩に置き換えて、実施例１２１に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 456; mp = 251-253℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.81-12.94 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04-8.11 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.96-5.23 (m, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.58-2.93 (m, 5H), 2.37-2.47 (m, 1H), 1.65-2.12 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例１２３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド
工程１において(Ｒ)-３-フルオロピロリジン塩酸塩を３-フルオロ-アゼチジン塩酸塩に置き換えて、実施例１２１に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 442; mp = 182-185℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.76-12.96 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38-8.49 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 4.88-5.18 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.08-4.22 (m, 1H), 3.48-3.73 (m, 2H), 3.04-3.29 (m, 2H), 2.62-2.85 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１２４
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール
４-クロロ-２,６-ジフルオロ-ベンズアルデヒド（１５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を１,２-ジメトキシエタン（１７０ｍｌ）に溶解した。ついでＯ-メチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．１ｇ、８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２．９ｇ、９３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間３５℃で撹拌した。反応物を濾過し、ジクロロメタンですすぎ、蒸発させ、ＤＭＦ（１７０ｍｌ）に再溶解した。ヒドラジン（２．９ｍｌ、９３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間１００℃で撹拌した。冷却後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう２回抽出した。一緒にした有機層を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて固形物を残し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製して、７ｇ（４９％）の６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾールを得た。(M+H)+ = 171。
工程２
６-クロロ-４-フルオロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール（７．６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１０ｍＬ）に溶解させた。ヨウ素（２２．６ｇ、８９.１ｍｍｏｌ）と続いて水酸化カリウム（９.５ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。水、１Ｍのチオ硫酸ナトリウム溶液とジエチルエーテルを加えた。層を分離し、水性層をエーテルでもう一度抽出した。有機層を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、１１．１６ｇ（８５％）の６-クロロ-４-フルオロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾールを淡褐色の固形物として得た。(M-H)-= 295。
工程３
６-クロロ-４-フルオロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
６-クロロ-４-フルオロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（１０．１ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７０ｍｌ）に溶解させた。反応フラスコを水浴中で撹拌し、水素化ナトリウム（６０％分散液、１．６４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ついで−１５℃に氷／塩浴中で冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２０．６ｍｌ、４１．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４０分後、塩化トリブチルスズ（１１．６ｍｌ、４２．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温に温めた。更に２時間撹拌した後、塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて油として６-クロロ-４-フルオロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを得、これを次の工程で直接使用した。
工程４
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボアルデヒド（７．６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-４-フルオロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（工程３からの粗物質）をＤＭＦ（１８０ｍｌ）に 溶解させ、アルゴンガスを流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ついでヨウ化銅（７０７ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをストッパーで止め、２０時間９０℃の油浴中で撹拌した。反応物を冷却し、水、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製した後、ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕し、３．９ｇ（４７％）の２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドを得た。(M+H)+ = 446。
工程５
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．６ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（６０％分散液、６７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を１０分間撹拌し、ついでヨードメタン（８４μｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に温め、１８時間撹拌した。水及び酢酸エチルを反応液に添加した。層を分離させ、水性層を酢酸エチルでもう２回抽出した。一緒にした有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後に残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し、２５７ｍｇ（５０％）の２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドを得た。(M+H)+ = 460。
工程６
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（２５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．３ｍｌ）及び水（２．８ｍＬ）に溶解した。スルファミン酸（５１７ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを氷／水浴中で冷却し、水（８ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（１０４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び塩基性リン酸カリウム（１．４５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）に冷却し、ゆっくりと加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルと水に注いだ。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、２７０ｍｇの２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 476。
工程７
１-((Ｒ)-２-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテート
[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で２時間撹拌した後、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、１-((Ｒ)-２-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
工程８
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
１-((Ｒ)-２-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテート（工程７からの粗物質）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させ、これについで２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（８１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、８４ｍｇ（８２％）の２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを得た。(M+Na)+ = 633。
工程９
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（８４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に懸濁し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．９ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で３時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１．４ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．５５ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８時間撹拌した。水を加えると濁った混合物が生じ、これを酢酸エチルで８回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、１０％メタノール／ジクロロメタンですすぎ、残留物まで蒸発させた。これを、水性層に現れた固形物と合わせた。合わせた材料をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、３２ｍｇ（４８％）の２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを得た。(M+H)+ = 481; mp = 267-268℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.00 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.18 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.42-4.69 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.07-4.17 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 1H), 1.32-1.41 (m, 3H)。
実施例１２５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-(３-シアノ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド
工程１
[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-イル]-(２-メチル-アジリジン-１-イル)-メタノン
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．２ｍｌ）に懸濁させた。４-ジメチルアミノピリジン（５．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（７６μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）、ついで１-(３-(ジメチルアミノ）プロピル)-３-エチルカルボジイミド（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌し、ついで氷浴で冷却した。２-メチルアジリジン（２３μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に温めた。ＴＬＣによって完了したと判断されるまで攪拌を続け、ついで水、希ＨＣｌ及び酢酸エチルを添加した。水性層を酢酸エチルでもう一度抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、７０ｍｇ（６４％）の[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-イル]-(２-メチル-アジリジン-１-イル)-メタノンを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 9.23 (s, 1 H) 8.76 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.24 (d, J=8.7Hz, 1H) 5.73 (s, 2 H) 4.14 (s, 3 H) 3.56-3.65 (m, 6 H) 2.80-2.91 (m, 1 H) 2.59 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 2.33 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 1.41 (d, J=5.3 Hz, 3 H) 0.89-0.99 (m, 2 H)-0.05 (s, 9 H)。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-(３-シアノ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド
[２-( ６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-イル]-(２-メチル-アジリジン-１-イル)-メタノン（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ：アセトニトリル（１．５ｍｌ）に溶解した。３-シアノピロリジン塩酸塩（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（３７μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間１２０℃でマイクロ波反応器中で加熱した。更に０．５当量の３-シアノピロリジン塩酸塩及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンを添加し、加熱を更に２回繰り返した。水と酢酸エチルをついで冷却した溶液に加えた。水性層を酢酸エチルでもう２回抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製し、２１ｍｇ（２５％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-(３-シアノ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミドを得た。(M+H)+ = 593。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-(３-シアノ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-(３-シアノ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド（３７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解した。エチレンジアミン（０．２５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１５ｍｇ（５２％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,１ ,３-b]ピラジン-７-カルボン酸[２-(３-シアノ-ピロリジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミドを得た。MS: (M+H)+ = 463; mp = 206-209℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.83-12.94 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.38-8.51 (m, 2H), 8.04-8.13 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.07-3.22 (m, 1H), 2.53-2.88 (m, 5H), 1.99-2.15 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例１２６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド
工程１
(Ｒ)-２-メチル-１-(４-ニトロ-ベンゼンスルホニル）アジリジン
４-ニトロベンゼン-１-スルホニルクロリド（６．９ｇ、３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶解し、氷浴中で攪拌した。ピリジン（５ｍｌ）中の(Ｒ)-２-アミノプロパン-１-オール（１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、反応物を２時間撹拌した。酢酸エチル（２５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌した。層を分離し、有機層を１Ｍのクエン酸溶液で２回、水で１回洗浄した。有機層を１０℃まで冷却し、７ｍｌの水を加え、続けてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間撹拌した後、層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を１Ｍクエン酸溶液で２回、水で２回洗浄した。イソプロパノール（７０ｍｌ）溶液を添加し、溶媒をゆっくりと蒸発させ、イソプロパノールをほとんど残した。(Ｒ)-２-メチル-１-(４-ニトロ-ベンゼンスルホニル）アジリジン２．２ｇ（６９％）を、イソプロパノールからの結晶化後に得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 8.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。
工程２
Ｎ-[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-４-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド
(Ｒ)-２-メチル-１-(４-ニトロ-ベンゼンスルホニル）アジリジン（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した。３-シアノアゼチジニン塩酸塩（１１７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６４時間撹拌した。水と酢酸エチルをついで添加した。水性層を酢酸エチルでもう２回抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１３３ｍｇ（４９％）のＮ-[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-４-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドを得た。（(M+H)+ = 325。
工程３
Ｎ-[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-４-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル )-１-メチル-エチル]-４-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド（１３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び４-ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間撹拌した。チオフェノール（６３μｌ、０．６１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をついで添加し、反応物を０℃で１６時間放置した。水、水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加した。水性層を酢酸エチルでもう一度抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７５ｍｇ（７６％）の[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。（(M+H)+ = 240。
工程４
１-((Ｒ)-２-アミノ-プロピル)-アゼチジン-３-カルボニトリルビストリフルオロアセテート
[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．４５ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で２時間撹拌した後、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、１-((Ｒ)-２-アミノ-プロピル)-アゼチジン-３-カルボニトリルビストリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
工程５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド
１-((Ｒ)-２-アミノ-プロピル)-アゼチジン-３-カルボニトリル二トリフルオロアセテート（工程４からの粗物質）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）に溶解させ、ついでこれに、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（６０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、５８ｍｇ（６４％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミドを得た。(M+H)+ = 579。
工程６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミド（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．９ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。エチレンジアミン（０．４０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２９ｍｇ（６４％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-エチル]-アミドを得た。MS: (M+H)+ = 449; mp = 235-238℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.04-4.16 (m, 1H), 3.36-3.53 (m, 4H), 3.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.60-2.68 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１２７
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
工程１
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（５９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（１１μｌ、０．１２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．３ｍＬ）に一緒に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、ついで水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、４６ｍｇ（７２％）の２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。(M+H)+ = 517。
工程２
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．９ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。エチレンジアミン（０．３６ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。得られた沈殿物を濾別し、水、ジエチルエーテル及び酢酸エチルですすぎ、取っておいた。有機濾液を分離し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物を上記の回収した沈殿物と合わせた。固形物を高真空下で乾燥させ、３４ｍｇ（９８％）の２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。MS: (M+H)+ = 387; mp = 347-349℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.01 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22-8.33 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 4.13-4.30 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
実施例１２８
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩
工程１
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（６０％分散液、２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を１０分間撹拌し、ついでジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温め、ついで一晩５０℃で攪拌した。室温に冷却後、水及び酢酸エチルを反応物に添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、４６ｍｇ（４０％）の２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドを得た。(M+H)+ = 517。
工程２
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３ｍＬ）及び水（０．４ｍｌ）に溶解させ、スルファミン酸（８３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。水（１．４ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び塩基性リン酸カリウム（２３２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルと水に注いだ。ｐＨを６に調整し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで５回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５３ｍｇの２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を得た。
工程３
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（１０μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中に一緒に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、３５ｍｇ（６５％）の２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。
工程４
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．８ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解させた。エチレンジアミン（０．２５ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製した。このようにして分離した生成物をメタノール／ジクロロメタンに溶解させ、１,４-ジオキサン中の４当量の４ＭのＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させて固形物を得、これを高真空下で乾燥させて、１８ｍｇ（６２％）の２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩を得た。MS: (M+H)+ = 444; mp = 281-283℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 10.17-10.33 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 7.34 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.94-5.05 (m, 2H), 4.14-4.30 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 2H), 2.89 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例１２９
２-[６-クロロ-４-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩
工程１
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（１３９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．７ｍｌ）及び水（１．６ｍｌ）に溶解し、スルファミン酸（２９１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。水（１．４ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（２３２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチルと水に注いだ。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１３６ｍｇの２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を得た。
工程２
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．５２ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（３１μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に一緒に加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、７７ｍｇ（５１％）の２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。
工程３
２-[６-クロロ-４-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（７７、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（６０％分散液、８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を１５分間撹拌した後、追加の水素化ナトリウム（６０％分散液、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び４-(２-ブロモエチル）モルホリン塩酸塩（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。水、重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを反応物に添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、６６ｍｇ（７０％）の２-[６-クロロ-４-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。
工程４
２-[６-クロロ-４-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩
２-[６-クロロ-４-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（６６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（１．１ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。エチレンジアミン（０．４３ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製した。このようにして分離した生成物をメタノール／ジクロロメタンに溶かし、１,４-ジオキサン中の２当量の４Ｍ ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発させて、固形物を得、これを高真空下で乾燥させて、４０ｍｇ（７２％）の２-[６-クロロ-４-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩を得た。MS: (M+H)+ = 486; mp = 190-195℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.86-12.98 (m, 1H), 10.92-11.17 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.35 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.05 (br. s., 2H), 4.14-4.30 (m, 1H), 3.93-4.09 (m, 2H), 3.68-3.85 (m, 4H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.11-3.30 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
実施例１３０
２-[６-クロロ-１-(３-ジメチルアミノ-プロピル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
工程１においてジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩をジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩に置き換えて、実施例１２８に概略が記載された手順に従って調製した。最終生成物の塩は工程４において形成されなかった。MS: (M+H)+ = 458; ; mp = 249-255℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.28 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.18-4.30 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 2H), 2.39 (br. s., 6H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例１３１
２-[６-クロロ-１-(３-ジメチルアミノ-プロピル)-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩
工程１においてジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩をジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩に置き換えて、実施例１２８に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 458; mp = 304-305℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.84-12.93 (m, 1H), 10.12-10.30 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.22-8.31 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.59-4.71 (m, 2H), 4.13-4.31 (m, 1H), 3.09-3.23 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.24-2.41 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例１３２
２-[６-クロロ-４-フルオロ-１-(３-モルホリン-４-イル-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩
工程１においてジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩を４-(３-クロロプロピル）モルホリンに置き換えて、実施例１２８に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 500; mp = 282-285℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.86-12.92 (m, 1H), 10.72-10.88 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 7.30 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.61-4.72 (m, 2H), 4.13-4.30 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 2H), 3.68-3.83 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 2H), 2.96-3.13 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
実施例１３３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチル)-アミド
工程１
((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
工程１
Ｒ-(-)-２-アミノプロパン-１-オール（２．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３４ｍｌ）に溶解させ、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（１１．６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、水性層をジクロロメタンで１回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、４．０ｇ（８５％）の((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。４．０ｇ（８５％）。
工程２
メタンスルホン酸(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルエステル
((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍｌ）に溶解し、氷浴中で攪拌した。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍｌ、４．２８ｍｍｏｌ）、ついでメタンスルホニルクロリド（０．２７ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応を１６時間かけて室温に温めた。塩化アンモニウム溶液を反応物に加え、それを酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発により、ロウ状白色固形物として０．７３ｇのメタンスルホン酸(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルエステルを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 4.51-4.68 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 3.90-4.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程３
((Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
１Ｈ-ピラゾール（７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。メタンスルホン酸(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルエステル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間５０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えた。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、１２９ｍｇ（７２％）の((Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(M+H)+ = 226。
工程４
(Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチルアミントリフルオロアセテート
((Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．４ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、ついで蒸発させ、高真空下で乾燥させて(Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチルアミントリフルオロアセテートを得、これを更に精製せずに使用した。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチル)-アミド
(Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチルアミントリフルオロアセテート（工程４からの粗物質）をアセトニトリル（１．８ｍｌ）に溶解させ、ついでこれに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、８９ｍｇ（８１％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチル)-アミドを得た。
工程６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチル)-アミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチル)-アミド（８６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．２ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。エチレンジアミン（０．６３ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。得られた沈殿物を濾過し、水、ジエチルエーテルですすぎ、高真空下で乾燥させて、３７ｍｇ（５７％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチル)-アミドを得た。MS: (M+Na)+ = 441; mp = 252-253℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.08 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21-8.33 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.75 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 1H), 6.12-6.23 (m, 1H), 4.46-4.63 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例１３４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-イミダゾール-１-イル-メチル-エチル)-アミド
工程３において１Ｈ-ピラゾールを１Ｈ-イミダゾールに置き換え、また工程５において２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸に置き換えて、実施例１３３に概略が記載された手順に従って調製した。について工程５における酸。MS: (M+H)+ = 435; mp = 276-279℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.76-13.03 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01-8.14 (m, 2H), 7.98 (br. s., 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 7.15 (br. s., 1H), 6.82 (s, 1H), 4.36-4.50 (m, 1H), 4.16 (br. s., 3H), 4.09-4.36 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例１３５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-プロピル)-アミド
工程１
（(Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
(Ｓ)-１-アミノプロパン-２-オール（１．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６７ｍｌ）に溶解し、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（５．８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、２．３５ｇ（９９％）の（(Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。
工程２
（(Ｓ)-２-メトキシ-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
（(Ｓ)-２-ヒドロキシ-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．２５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１４ｍｌ）に溶解し、ヨードメタン（１．７８ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）と、ついで酸化銀（０．５３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、Org. Syn. Coll. Vol. VII, p.386におけるようにして調製）を添加した。反応フラスコを光から保護するためにカバーし、反応物を２４時間還流下で加熱した。更なるヨードメタン（１．８ｍｌ）及び酸化銀（０．２６ｇ）を加え、反応が標準的な逆相ＬＣ／ＭＳにより完了したと判断されるまで加熱を続けた。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。蒸発させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、８５ｍｇ（３２％）の（(Ｓ)-２-メトキシ-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(M+Na)+ = 212。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-プロピル)-アミド
工程４において((Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを（(Ｓ)-２-メトキシ-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに置き換えて、実施例１３３に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 383; mp = 269-271℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.81-12.92 (m, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24-8.33 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例１３６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-シアノ-２-メチル-エチル)-アミド
工程１
((Ｒ)-２-カルバモイル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
(Ｒ)-３-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルプロパン酸（４６５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍｌ）に溶解した。４-ジメチルアミノピリジン（２８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミド（８７７ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、続いてＮ-ヒドロキシスクシンイミド（２９０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、濃水酸化アンモニウム（１．６ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を更に２０分間攪拌し、ついでＨＣｌ水溶液と酢酸エチルを加え、水性層を酢酸エチルで６回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３３５ｍｇ（７２％）の((Ｒ)-２-カルバモイル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(M+Na)+ = 225。
工程２
((Ｒ)-２-シアノ-２-メチル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
((Ｒ)-２-カルバモイル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（５０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解した。ピリジン（４０μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）、ついでトリフルオロ酢酸無水物（４２μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、追加のピリジン（４０μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（４２μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、ついで水、炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを加えた。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、４０ｍｇ（８７％）の((Ｒ)-２-シアノ-２-メチル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(M+Na)+ = 207。
工程３
(Ｒ)-３-アミノ-２-メチル-プロピオニトリルトリフルオロアセテート
((Ｒ)-２-シアノ-２-メチル-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で３時間撹拌し、ついで蒸発させ、高真空下で乾燥させて(Ｒ)-３-アミノ-２-メチル-プロピオニトリルトリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-シアノ-２-メチル-エチル)-アミド
(Ｒ)-３-アミノ-２-メチル-プロピオニトリルトリフルオロアセテート（工程３からの粗物質）をアセトニトリル（２．８ｍｌ）に溶解させ、ついで２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。追加のＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２４時間継続した。水及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、３３ｍｇ（３６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-シアノ-２-メチル-エチル)-アミドを得た。(M+Na)+ = 530。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メチル-２-ピラゾール-１-イル-エチル)-アミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-シアノ-２-メチル-エチル)-アミド（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（１．３ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を２．５時間室温で撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。エチレンジアミン（０．２６ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、５ｍｇ（２０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-シアノ-２-メチル-エチル)-アミドを得た。ＭS：（Ｍ + Ｎａ）の+ = ４００。MS: (M+Na)+ = 400. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.80-12.98 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44-8.56 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.64-3.76 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１３７
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-カルバモイル-プロピル)-アミド
実施例１３６の工程５から更なる生成物（３ｍｇ、１２％）として分離した。MS: (M+Na)+ = 418. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.49-8.60 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22-8.30 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.39-3.67 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１３８
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｓ)-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル)-アミド
工程１
(Ｓ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン二酸ジエチルエステル
(Ｓ)-１,５-ジエトキシ-１,５-ジオキソペンタン-２-アミン塩酸塩（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリエチルアミン（０．５８ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）、続いてジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（１．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間かけて室温に温めた。水及び酢酸エチルを加え、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、１．１１ｇ（８７％）の(Ｓ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン二酸ジエチルエステルを得た。(M+Na)+ = 326。
工程２
（(Ｓ)-４-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-ブチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．１２ｍｌ、８．２４ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、ＴＨＦ（５．５ｍｌ）中の(Ｓ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン二酸ジエチルエステル（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。メタノールを反応混合物に非常にゆっくりと加えた。遅延した激しいガスの発生がおさまった後、水及び酢酸エチルを添加した。水性層を酢酸エチルで５回抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製し、０．３ｇ（８３％）の（(Ｓ)-４-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-ブチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(M+Na)+ = 242。
工程３
(Ｓ)-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
（(Ｓ)-４-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-ブチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を温かいベンゼン（１．５ｍｌ）に溶解した。シアノメチレントリブチルホスホラン（１６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密封し、２４時間１００℃で撹拌した。反応物を冷却し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６４ｍｇ（６９％）の(Ｓ)-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。(M+Na)+ = 224。
工程４
(Ｓ)-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル）アミントリフルオロアセテート
(Ｓ)-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．２ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で３時間撹拌し、ついで蒸発させ、高真空下で乾燥させ、(Ｓ)-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル）アミントリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
工程５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｓ)-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル)-アミド
(Ｓ)-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル）アミントリフルオロアセテート（工程４からの粗物質）をアセトニトリル（１．８ｍｌ）に溶解させ、ついでこれに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。追加のＯ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２４時間継続した。水及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、５５ｍｇ（５８％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｓ)-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル)-アミドを得た。(M+Na)+ = 563。
工程６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｓ)-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル)-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｓ)-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル)-アミド（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（０．９ｍｌ）をゆっくりと添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。エチレンジアミン（０．４１ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）により精製して、３０ｍｇ（７１％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｓ)-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル)-アミドを得た。MS: (M+H)+ = 411; mp = 320-323℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 1H), 1.93-2.08 (m, 1H), 1.69-1.89 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 1H)。
実施例１３９
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｒ)-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル)-アミド
工程１
(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン二酸ジメチルエステル
(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンタン二酸（１．０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（３１．５ｇ）及びメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴え撹拌し、TＭS-ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、１６．２ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を１６時間にわたって撹拌しながら室温に温めた。反応混合物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、０．９５ｇ（８５％）の(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン二酸ジメチルエステルを得た。(M+Na)+ = 298。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｒ)-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-３-イル)-アミド
工程２において(Ｓ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノペンタン二酸ジメチルエステルを(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン二酸ジメチルエステルに置き換えて、実施例１３８に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 411; mp = 316-318℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.56-3.74 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 1H), 1.94-2.09 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 1H)。
実施例１４０
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-シクロプロピルエチル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-シクロプロピルエチル)-アミド
(Ｓ)-１-シクロプロピルエタンアミン（３２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、３ｍＬのジクロロメタン、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（７７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、４-ジメチルアミノピリジン（２１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びＮ-(３-ジメチルアミノプロピル)-Ｎ'-エチルカルボジイミド塩酸塩（７１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間撹拌し、ついでオフホワイト色の固形物まで濃縮した。固形物を１０ｍＬの酢酸エチルと１０％クエン酸溶液１０ｍＬとの間で分配した。有機層を順次、水１０ｍＬ、１０％のＮａＯＨ溶液１０ｍＬ、水１０ｍＬ及び飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍＬで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、７０ｍｇ（８０％）の粗２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-シクロプロピルエチル)-アミドを得、これを更に精製することなく使用した。MS: (M+Na)+ = 547。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-シクロプロピルエチル)-アミド
粗２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-シクロプロピルエチル)-アミド（７０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、２ｍＬのジクロロメタン及び２ｍＬのトリフルオロ酢酸の溶液を１時間撹拌し、黄色固形物に濃縮した。その固形物を２ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのエチレンジアミンに溶解し、黄色溶液を３０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物をブフナー濾過により分離し、水とついでジクロロメタンでよくすすぎ、空気、ついで真空中で乾燥させ、３３ｍｇ（５６％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-シクロプロピル-エチル)-アミドを淡黄色固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 417;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 9.10 (s, 1 H), 8.46 (d, J=8.69 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.14 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=8.50, 1.70 Hz, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 3.55-3.70 (m, 1 H), 1.34 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.00-1.16 (m, 1 H), 0.56 (td, J=8.31, 3.40 Hz, 1 H), 0.42-0.50 (m, 1 H), 0.26-0.41 (m, 2 H)。
実施例１４１
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-シクロプロピルエチル)-アミド
工程１において２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸に置き換えて、実施例１４０に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M-H)-= 411; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.84 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.37 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.26 (d, J=10.95 Hz, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 3.57-3.70 (m, 1 H), 1.21-1.32 (m, 3 H), 0.94-1.08 (m, 1 H), 0.18-0.52 (m, 4 H)。
実施例１４２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１において(Ｓ)-１-シクロプロピルエタンアミン(Ｓ)-３-アミノブタンニトリルに置き換えて、実施例１４０に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M-H)-= 392; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.92 (br. s., 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.47-8.54 (m, 2 H), 8.21 (d, J=7.55 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.27-7.34 (m, 1 H), 4.33-4.45 (m, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 2.96 (qd, J=16.62, 5.29 Hz, 2 H), 1.44 (d, J=6.80 Hz, 3 H)。
実施例１４３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-アミノ-エチル)-アミドトリフルオロアセテート
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２０５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、１ｍＬのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０８ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間撹拌した。その溶液に新たに粉砕した２-アミノイミダゾール硫酸塩（６２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを７０℃に加熱し、濁った黄色溶液を１８．５時間、攪拌したところ、その間に白色の沈殿物が生じた。混合物を冷却し、ついで２０ｍＬの水で処理した。沈殿物をブフナー濾過により分離し、水でよくすすぎ、空気、ついで真空中で乾燥させ、１７７ｍｇの不純な２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-アミドを淡黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 523。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-アミノ-エチル)-アミドトリフルオロアセテート
工程１からの不純な２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-アミド（１７５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、２ｍＬのジクロロメタン及び２ｍＬのトリフルオロ酢酸の溶液を１時間撹拌し、ついでオレンジ色の油に濃縮した。油状物に５ｍＬのジクロロメタンと１ｍＬのエチレンジアミンを加えた。黄色の懸濁液を３０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、沈殿物をブフナー濾過により分離し、水及びジクロロメタンで十分にすすぎ、空気とついで真空下で乾燥させ、１０９ｍｇの褐色の固形物を得た。その固形物を１５ｍＬの沸騰メタノールで粉砕し、混合物を室温まで冷却し、固形物をブフナー濾過により分離し、メタノールで十分にすすぎ、空気で乾燥させて５３ｍｇの褐色の固形物を得た。その固形物を２ｍＬのメタノールと、メタノール溶液中の１．０ＭのＨＣｌ１ｍＬで処理した。固形物をジエチルエーテル１０ｍＬで沈殿させ、ブフナー濾過により分離し、空気とついで真空中で乾燥させ、４５ｍｇのオレンジ色の固形物を得た。逆相高速液体クロマトグラフィー（２５ｍｌ／分の直線勾配で（Ａ）０５％ＴＦＡ／水（Ｂ）０５％ＴＦＡ／アセトニトリルで溶出するＣ-１８ ２×１０ｃｍカラム）によりトリフルオロアセテート塩として２種の生成物を得た：淡黄色の固形物としての７ｍｇ（４％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-アミドトリフルオロアセテート（第二のピーク、MS: (M+H)+ = 393; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 13.24 (br. s., 1 H), 11.33 (br. s., 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.70-8.79 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.29 (d, J=8.69 Hz, 1 H), 7.11 (br. s., 2 H), 4.18 (s, 3 H)）と、白色固形物としての０．０１６ｇ（１０％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-アミノ-エチル)-アミドトリフルオロアセテート（最初のピーク、MS: (M+H)+ = 370; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.92 (br. s., 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.44-8.51 (m, 2 H), 8.33 (t, J=5.67 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.85 (br. s., 3 H), 7.38 (d, J=8.69 Hz, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 3.70 (q, J=6.04 Hz, 2 H), 3.02-3.16 (m, 2 H)）。
実施例１４４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-４-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシル）アミド
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．１５０ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５２リットル、０．２９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）と一緒にして黄色溶液を得た。３０分間撹拌し、ついでトランス-４-アミノシクロヘキサノール（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間室温で撹拌し、ついでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０％から５％ＭｅＯＨ）により精製して、酢酸エチルから再結晶させ、６０ｍｇの２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-４-ヒドロキシ-シクロヘキシル）アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ =555。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-４-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド
２５ｍｌの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-４-ヒドロキシ-シクロヘキシル）アミド（６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、橙色の反応混合物を１５時間室温で撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を添加し、反応物を更に５時間撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．２０ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の反応混合物を２０時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を、順次、水、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びヘキサンで洗浄して、２８ｍｇ（６０％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-４-ヒドロキシ-シクロヘキシル）アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: [M+H]+ =525; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.08 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.45-4.76 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.70-3.96 (m, 1H), 3.43-3.59 (m, 1H), 2.07 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.18-1.55 (m, 4H)。
実施例１４５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-４-アミノ-シクロヘキシル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-４-アミノ-シクロヘキシル）アミド
２０ｍＬのシンチレーションバイアル中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２-(１Ｈ-ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１Ｈ-ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール-１-オール（３３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（３８μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）と混合して淡黄色の溶液を得た。反応混合物を４５分間室温で撹拌した。２０ｍＬの丸底フラスコ中で、シス-シクロヘキサン-１,４-ジアミン（２４９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を０．４ｍＬのＤＭＦに溶解して無色の溶液を得た。カルボン酸反応混合物を、アミン溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（〜５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨを用いたＳｉＯ２上のクロマトグラフィーにより精製し、８６ｍｇの２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-４-アミノ-シクロヘキシル）アミドを白色の固形物として得た。[M+H]+ = 554。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-４-アミノ-シクロヘキシル)-アミド
２５ｍｌの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-４-アミノ-シクロヘキシル）アミド（８５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、橙色反応混合物を室温で３時間撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（１ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を、順次、水、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びヘキサンで洗浄して、６１ｍｇ（９３％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-４-アミノ-シクロヘキシル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: [M+H]+ = 424; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 4.00 (br. s., 1H), 2.96 (br. s., 1H), 1.87-2.02 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H)。
実施例１４６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-４-アミノ-シクロヘキシル)-アミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４-ジアミンをトランス-シクロヘキサン-１,４-ジアミンに置き換えて、実施例２に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物、３３ｍｇ（６８％）として分離した。MS: [M+H]+ = 424; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.83 (br. s., 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 2H)。
実施例１４７
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-オキソ-シクロヘキシル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-シクロヘキシル）アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３-アミノシクロヘキサノール（シス及びトランスの混合物）（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（０．０３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び水で１回洗浄した。一緒にした水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−１００％ＥｔＯＡｃ）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１０６ｍｇの２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-シクロヘキシル）アミドをオフホワイト色の泡状物として得た。[M+H]+ = 556。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド
２５ｍｌの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-シクロヘキシル）アミド（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、橙色の反応混合物を１５時間室温で撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を添加し、反応物を更に５時間撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．２０ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の反応混合物を２０時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を、順次、水、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びヘキサンで洗浄して、７４ｍｇ（９１％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミドを白色固形物及びシス及びトランス異性体の２：１混合物（未割当）として得た。MS: [M+Na] 447。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-オキソ-シクロヘキシル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-シクロヘキシル）アミド（２２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。デス-マーチンペルヨージナン（３４．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に加えた。反応混合物をＡr下に置き、室温で２時間撹拌した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を更に１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで１００ｍＬに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。白色の粗沈殿物を濾過し、保存した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗固形物を得た。一緒にした粗固形物をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で粉砕し、ついでＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配：０％−５％ＭｅＯＨ）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、６ｍｇ（２７％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-オキソ-シクロヘキシル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ = 423, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.23-4.41 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.17-2.34 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 1H)。
実施例１４８及び１４９
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド及び２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド（実施例１４７、工程２）をＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配：０．１％ＮＨ４ＯＨを含む０％−１０％ＭｅＯＨ）でのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して次のものを得た：８ｍｇの２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.17 (s, 3H), 3.84-4.02 (m, 1H), 3.49-3.61 (m, 1H), 2.28 (app d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.03 (app d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.88 (app d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.77 (app d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.06-1.43 (m, 4H)及び３ｍｇの２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 4.57 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.26-4.43 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.96-4.05 (m, 1H), 1.92 (app d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.77 (app d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.65 (app d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.10-1.43 (m, 4H)。
実施例１５０
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-フェニル-エチル)-アミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンをｄ,ｌ-アンフェタミン硫酸塩に置き換えて、実施例１４５に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の固形物３１ｍｇ（６７％）として分離した；MS: [M+Na]+ = 467; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.83 (br. s., 1 H) 9.09 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.04-7.31 (m, 6 H) 4.41 (dt, J=13.8, 6.7 Hz, 1 H) 4.17 (s, 3 H) 2.84-3.05 (m, 2 H) 1.27 (d, J=6.4 Hz, 3 H)。
実施例１５１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,３Ｓ)-３-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４を（１Ｓ,３Ｒ)-３-アミノシクロペンタノールに置き換えて、実施例１４５に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の固形物２６ｍｇ（９７％）として分離した。MS: [M+Na]+ = 432; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.61 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 3H), 4.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.44 (sxt, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.30 (ddd, J = 13.7, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.69-1.86 (m, 3H), 1.51-1.62 (m, 1H)。
実施例１５２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンを１-メトキシプロパン-２-アミンに置き換えて、実施例１４５に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の固形物２８ｍｇ（６９％）として分離した。MS: [M+H]+ = 399; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.30-4.47 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.50 (qd, J = 9.6, 4.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１５３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-メチル-シクロヘキシル)-アミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンを２-メチルシクロヘキシルアミンに置き換えて、実施例１４５に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をジアステレオマーの２:３混合物の淡黄色固形物３９ｍｇ（５８％）として分離した。MS: [M+H]+ = 423; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.08 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 4.17 (s, 6H), 1.06-2.12 (m, 18H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H))。
実施例１５４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンを１-(テトラヒドロフラン-２-イル)エチルアミンに置き換えて、実施例１４５に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト固形物で異性体混合物、３６ｍｇ（７１％）として分離した。MS: [M+H]+ = 425; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.81 (br. s., 2H), 9.15 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.23 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.18-4.41 (m, 2H), 4.18 (s, 6H), 3.91-4.02 (m, 1H), 3.85 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.53-3.66 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.52-2.05 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１５５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-カルバモイル-シクロヘキシル)-アミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンをトランス-３-アミノシクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩に置き換えて、実施例１４５に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物４．５ｍｇ（２９％）として分離した。MS: [M+Na]+ = 474; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.85 (br. s., 1H), 9.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 6.69 (br. s., 1H), 4.27-4.39 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.39-2.52 (m, 1H), 1.43-1.95 (m, 8H)。
実施例１５６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-シアノ-シクロヘキシル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-カルバモイル-シクロヘキシル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トランス-３-アミノシクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩（８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（４９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び水で１回洗浄した。一緒にした水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−１００％ＥｔＯＡｃ）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１１９ｍｇ（６２％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-カルバモイル-シクロヘキシル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+Na]+ = 604。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-シアノ-シクロヘキシル)-アミド
２５ｍＬのナス型フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-カルバモイル-シクロヘキシル)-アミド（７２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をピリジン（４１２μｌ）と混合し、オフホワイト色の溶液を得た。反応混合物を０℃で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（ピリジン中０．７１Ｍ、２６μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、ついで濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−５０％ＥｔＯＡｃ）を用い たＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２７ｍｇ（３９％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-シアノ-シクロヘキシル)-アミドを白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.09-4.28 (m, 1H), 3.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.41-3.60 (br. s., 1H), 2.24 (app. d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.07 (app. d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.59-1.91 (m, 5H), 1.39-1.59 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-シアノ-シクロヘキシル)-アミド
２５ｍｌの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-シアノ-シクロヘキシル)-アミド（４８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、橙色の反応混合物を室温で２時間攪拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．５０ｍＬの７．４ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を、順次、水、酢酸エチル、及びヘキサンで洗浄して、３５ｍｇ（９５％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-シアノ-シクロヘキシル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS:[M+Na]+ = 474; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.79 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.01-4.31 (m, 1H), 3.30-3.49 (m, 1H), 2.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.59-1.94 (m, 5H), 1.36-1.59 (m, 1H)。
実施例１５７
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｒ)-インダン-１-イルアミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンを(Ｒ)-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インデン-１-アミンに置き換えて、実施例１４５に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物１５ｍｇ（２１％）として分離した。MS:[M+Na]+ = 475; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.91 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.73 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.01-3.16 (m, 1H), 2.86-3.01 (m, 1H), 2.59-2.77 (m, 1H), 1.79-2.02 (m, 1H)。
実施例１５８
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-４-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンをシス-４-アミノシクロヘキサノール塩酸塩に置き換えて、実施例１４５に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の固形物４７ｍｇ（９１％）として分離した。MS: [M+Na]+ = 447; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.35 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.18 (s, 3H), 3.88-4.09 (m, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 1.53-1.93 (m, 8H)。
実施例１５９
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、(Ｒ)-２-アミノプロパン-１-オール（４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（５８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び水で１回洗浄した。一緒にした水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−６０％のＥｔＯＡｃ）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１１０ｍｇ（６５％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ = 515。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、酸化銀（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１００μｌ、１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮと一緒にして黒色の懸濁液を得た。丸底フラスコをホイルで包み、光を排除した。そｎシステムを砂浴に配し、攪拌しながら４０℃に加熱した。温度を２日間維持した。冷却後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０％−４０％ＥｔＯＡｃ）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３２ｍｇ（４５％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。[M+Na]+ = 551。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
密封された２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（３２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．９ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）と一緒にして橙色の溶液を得た。出発物質（２．５時間）が消費されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（３００μｌ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（１：１ジクロロメタン／ヘプタン）により精製し、１４ｍｇ（５９％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ =399; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.30-4.46 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
実施例１６０
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２,２,２-トリフルオロ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンを１,１,１-トリフルオロプロパン-２-アミンに置き換えて、実施例１４５に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の固形物２５ｍｇ（６８％）として分離した。MS: [M+H]+ =423; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.76 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.96-5.15 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例１６１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、(Ｒ)-２-アミノブタン-１-オール（６５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、ＤＭＦ（１ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び水で１回洗浄した。一緒にした水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−５０％ＥｔＯＡｃ）でのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、７０ｍｇ（６１％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド
密封された２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド（３４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．６ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を２．５時間室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（４２０μｌ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（１：１ジクロロメタン／ヘプタン）により精製し、８ｍｇ（３０％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: [M+H]+ =399; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.74 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 1H), 5.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.98-4.13 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 1.55-1.85 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例１６２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド
２５ｍＬの反応管中で、ＮａＨ（鉱油中６０％、２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍｌ）と一緒にして灰色の懸濁液を得た。反応物はアルゴン下に置き、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド（１６１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、ついでヨードメタン（２３μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間撹拌し、ついで塩化アンモニウム（５ｍＬ）の水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０％から４０％のＥｔＯＡｃ）でのＳｉＯ２ 上のクロマトグラフィーにより精製し、２５ｍｇ（１５％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メトキシメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.14-4.30 (m, 1H), 3.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.78 (dq, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.66 (dq, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド
密封された２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．９ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を２．５時間室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（５００μｌ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（１１：１：１の熱ヘプタン／ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して２１ｍｇ（６９％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-メトキシメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ =413; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.71-1.89 (m, 1H), 1.47-1.71 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例１６３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（５-ヒドロキシ-１,５-ジメチル-ヘキシル)-アミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンを６-アミノ-２-メチルヘプタン-２-オール塩酸塩に置き換えて、実施例１４５に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を白色固形物２３ｍｇ（３５％）として分離した；[M+Na]+ =477; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.34-8.48 (m, 2H), 8.02 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.07-4.16 (m, 1H), 1.32-1.70 (m, 6H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 2.3 Hz, 6H)。
実施例１６４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-２-アミノプロパン-１-オール（０．１０ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１３４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、ＤＭＦ（１ｍＬ）と、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び水で１回洗浄した。一緒にした水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−１００％ＥｔＯＡｃ）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１４９ｍｇ（６６％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド
密封された２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド（４１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．６ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を、出発物質が消費されるまで（２．５時間）、室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（４００μｌ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（９：１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）により精製し、１１ｍｇ（３６％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ =385; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.84 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91-8.04 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.08-4.33 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１６５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド（４４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．８５ｍｌ）に溶解して無色の溶液を得た。反応物を氷浴で冷却した。破砕されたＫＯＨ（６４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、触媒１８-クラウン-６、及びヨードメタン（９μｌ、０．１４７ｍｍｏｌ）を冷却溶液に順次加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、氷浴を除去した。ついで、反応混合物を２時間室温で撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：０％−１００％ＥｔＯＡｃ）でのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２２ｍｇ（４９％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+Na]+ =551。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
密封された２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（３２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．２ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）と合わせてオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を、出発物質が消費されるまで（２．５時間）、室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（３００μｌ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（９：１ジクロロメタン／ヘプタン）により精製し、２２ｍｇ（９３％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ = 399; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.72 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.50 (qd, J = 9.6, 4.7 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１６６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-メトキシ-１-メトキシメチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２-アミノプロパン-１,３-ジオール（１１９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１３４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、ＤＭＦ（１ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び水で１回洗浄した。一緒にした水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−１００％ＥｔＯＡｃ）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１５７ｍｇ（６８％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。[M+Na]+ =552。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-メトキシ-１-メトキシメチル-エチル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド（６０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解した。反応物を氷浴で冷却し、粉砕したＫＯＨ（７６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、１８-クラウン-６（１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１８μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、氷浴を除去した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ついでジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：０％−１００％ＥｔＯＡｃ）でのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、５３ｍｇ（８４％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２-メトキシ-１-メトキシメチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ =559。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-メトキシ-１-メトキシメチル-エチル)-アミド
密封された２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-メトキシ-１-メトキシメチル-エチル)-アミド（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．６ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を、出発物質が消費されるまで（２．５時間）、室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（４００μｌ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル）によって精製して、１９ｍｇ（６２％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-メトキシ-１-メトキシメチル-エチル)-アミドをオフホワイト色の固形物として得た。MS: [M+H]+ =429; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 4.33-4.67 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。
実施例１６７
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-シアノ-シクロヘキシル)-アミド
工程１:
（シス-３-カルバモイル-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、シス-３-(ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサンカルボン酸（２．２６ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。懸濁液をアセトン-ドライアイス浴中で−１０℃に冷却した。温度が維持されるように、冷却した懸濁液にゆっくりとＴＥＡ（２．６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸エチル（１．０３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を添加時に除去し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ＮＨ４ＯＨ（２．１７ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で１８時間撹拌後、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を水で洗浄し、真空乾燥させて、白色の固形物として１．６７ｇ（７４％）の（シス-３-カルバモイル-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 7.19 (br. s., 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 3.04-3.30 (m, 1H), 1.98-2.21 (m, 1H), 1.50-1.84 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 0.90-1.29 (m, 4H)
工程２:
シス-(３-シアノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
２５ｍＬの丸底フラスコ中で（シス-３-カルバモイル-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液をアセトン-ドライアイス浴中で−１０℃に冷却した。温度が維持されるように、冷却した懸濁液に トリエチルアミン（１．１５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡＡ（０．６２ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３時間その温度で撹拌し、ついで水及びジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％から６０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白色の結晶性固形物として０．８０３ｇ（８７％）のシス-(３-シアノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.09-3.30 (m, 1H), 2.77 (tt, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.61-1.80 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.21-1.35 (m, 3H), 0.98-1.20 (m, 1H)。
工程３:
シス-３-アミノ-シクロヘキサンカルボニトリルトリフルオロアセテート
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、シス-(３-シアノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２１２ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）と混合して無色の溶液を得た。トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えて黄色溶液を得、これを１．５時間室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて、３２１ｍｇのシス-３-アミノ-シクロヘキサンカルボニトリルトリフルオロアセテートを粗固形物として得、これを精製せずに次の工程に用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 7.96 (br. s., 3H), 2.93-3.14 (m, 1H), 2.87 (tt, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.68-1.81 (m, 1H), 1.49 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 1.18-1.41 (m, 3H)。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-シアノ-シクロヘキシル)-アミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンをシス-３-アミノシクロヘキサンカルボニトリルトリフルオロアセテートに置き換えて、実施例２で概略を記載した手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物３７ｍｇ（７４％）として分離した。MS: [M+H]+ =434; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.82-4.05 (m, 1H), 2.91-3.08 (m, 1H), 1.94-2.16 (m, 2H), 1.77-1.92 (m, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 1.29-1.73 (m, 5H)。
実施例１６８
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-３-イル]-アミド塩酸塩
工程１
[(Ｒ)-１-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-３-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、(Ｒ)-ピペリジン-３-イル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）で混合した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に置き、氷浴で冷却した。１,１,１-トリフルオロ-２-(トリフルオロメチルスルホニル)エタン（１．１９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温に温めた。１８時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次、水、飽和重炭酸塩及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘプタン中の０％から７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１．２０ｇ（８５％）の[(Ｒ)-１-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-３-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 4.97 (br. s., 1H), 3.75 (br. s., 1H), 2.98 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 2.82 (app d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.46-2.64 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 1H), 1.60 (m., 3H), 1.45 (s, 9H)。
工程２：
(Ｒ)-１-(２,２,２-トリフルオロエチル）ピペリジン-３-アミン二塩酸塩
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、[(Ｒ)-１-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-３-イル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１．２０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）と混合して無色の懸濁液を得た。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、氷浴で冷却した。塩化アセチル（６．０４ｍｌ、８５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を更に１０分間、５℃で撹拌した後、室温に温めた。１７時間室温で攪拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、淡黄色の固形物として１．１０ｇ（定量的）の(Ｒ)-１-(２,２,２-トリフルオロエチル）ピペリジン-３-アミン二塩酸塩を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 8.27 (br. s., 3H), 3.39 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 2.83 (app d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.83-2.04 (m, 1H), 1.62-1.83 (m, 1H), 1.45-1.62 (m, 1H), 1.25-1.45 (m, 1H)。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(２,２,２-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-３-イル]-アミド塩酸塩
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンを(Ｒ)-１-(２,２,２-トリフルオロエチル）ピペリジン-３-アミン二塩酸塩に置き換えて、実施例２に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をＨＣｌ（１,４-ジオキサン中４．０Ｍ）で処理し、橙色の固形物３２ｍｇ（４６％）として塩を分離した。MS: [M+H]+ =492; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 4.09-4.25 (m, 1H), 4.09-4.25 (m, 3H), 3.30-3.52 (m, 1H), 3.25 (br. d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 2.88-3.01 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 1H), 1.57-1.75 (m, 1H), 1.36-1.56 (m, 1H)。
実施例１６９
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロヘキシル)-アミド塩酸塩
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンをシクロヘキサン-１,３-ジアミンに置き換えて、実施例１４５に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をＨＣｌ（１,４-ジオキサン中４．０Ｍ）で処理して、黄色固形物（ジアステレオマー混合物）３４ｍｇ（５６％）として塩を分離した。MS: [M+H]+ =424; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.96-4.12 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 1H), 1.18-2.14 (m, 8H)。
実施例１７０
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．３９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-１-メトキシプロパン-２-アミン塩酸塩（２５３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４５７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、ＤＭＦ（２ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び水で１回洗浄した。一緒にした水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：０−１００％ＥｔＯＡｃ）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４０１ｍｇ（８９％）の２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: [M+H]+ =533。
工程２
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
５０ｍＬの丸底フラスコに２-(６-クロロ-４-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（１２０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．４５ｍｌ）を入れて淡黄色の溶液を得た。反応混合物をアルゴン雰囲気下に置き、０℃浴で冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、２３ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間、室温で１０分間撹拌し、ついで冷却浴に戻し、ヨードメタン（２１μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間０℃で撹拌し、ついで浴を除去し、撹拌を更に１８時間室温で続けた。反応物を水でクエンチし、沈殿を濾過により回収した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：０−１００％ＥｔＯＡｃ）でＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製し、４１ｍｇ（３３％）の２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ =547。
工程３
２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．６０ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．４０ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（ジクロロメタン／ヘプタン）により精製して、１７ｍｇ（５５％）の２-(６-クロロ-４-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,１ ３-b]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ =417; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.68 (br. s., 1H), 9.00 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 3H), 3.36 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１７１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-エトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンを(Ｓ)-１-エトキシプロパン-２-アミン塩酸塩に置き換えて、実施例１４５に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を白色固形物３５ｍｇ（６８％）として分離した。MS: [M+H]+ =413; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.49-13.15 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.41-8.48 (m, 1H), 8.41-8.56 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.27-4.45 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例１７２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１-メチル-プロピル)-アミド
工程１においてシス-シクロヘキサン-１,４,ジアミンを３-アミノブタン-２-オールに置き換えて、実施例１４５に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物（ジアステレオマー混合物）２２ｍｇ（７３％）として分離した。[M+H]+ = 399; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.76 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.12-4.22 (m, 1H), 3.77-3.89 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例１７３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド
工程１において２-アミノプロパン-１,３-ジオールを(Ｓ)-２-アミノブタン-１-オールに置き換えて、実施例１６６に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト色の固形物２０ｍｇ（７０％）として分離した。MS: [M+H]+ = 413; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 3H), 4.10-4.32 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.50-1.92 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例１７４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
[(Ｒ)-２-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
２５ｍＬの丸底フラスコ中に(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-メトキシ-プロピオン酸（０．４０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、３-フルオロアゼチジン塩酸塩（２０４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９８９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（３７５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、ＤＭＦ（３．６ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．２７ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び水で１回洗浄した。一緒にした水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：０−５０％ＥｔＯＡｃ）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、２６７ｍｇ（５３％）の-[(Ｒ)-２-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを白色固形物として得た。
工程２
(Ｒ)-２-アミノ-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-３-メトキシ-プロパン-１-オントリフルオロアセテート
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、[(Ｒ)-２-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮して、無色の粘性油状物として(Ｒ)-２-アミノ-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-３-メトキシ-プロパン-１-オントリフルオロアセテートを得、これを更に精製せずに使用した。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、(Ｒ)-２-アミノ-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-３-メトキシ-プロパン-１-オントリフルオロアセテート（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、アセトニトリル（１ｍＬ）と、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：５−９０％ＥｔＯＡｃ）でのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４７ｍｇ（４７％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ = 616。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-アミド（４７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．２ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．３６ｍｌ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（ジクロロメタン／ヘプタン）により精製し、２４ｍｇ（６４％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ = 486; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.23-5.58 (m, 1H), 4.97 (dt, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 4.56-4.82 (m, 1H), 4.21-4.56 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.87-4.10 (m, 1H), 3.68 (qd, J = 9.8, 5.7 Hz, 2H), 3.28 (app. d, J = 3.4 Hz, 3H)。
実施例１７５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
２５ｍＬの丸底フラスコに(Ｒ)-２-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-３-メトキシ-プロピオン酸（０．４７５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、アゼチジン-３-カルボニトリル塩酸塩（３１４ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を入れた。ついで、ＤＭＦ（３．６ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び水で１回洗浄した。一緒にした水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：０−１００％ＥｔＯＡｃ）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２８８ｍｇ（４７％）の[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを粘性のある無色の油状物として得た。
工程２
１-((Ｒ)-２-アミノ-３-メトキシ-プロピオニル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテート
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２８６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで濃縮して１-((Ｒ)-２-アミノ-３-メトキシ-プロピオニル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテートを無色の粘性油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコに２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１-((Ｒ)-２-アミノ-３-メトキシ-プロピオニル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテート（４２、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を入れた。ついで、アセトニトリル（１ｍＬ）と、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：５−９０％ＥｔＯＡｃ）でのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、４４ｍｇ（６３％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ = 623。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-アミド（４４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．８ｍｌ、２３．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．３０ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（熱ジクロロメタン／ヘプタン）により精製して、２１ｍｇ（５９％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メトキシメチル-２-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ = 492; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.72 (br. s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.86-5.04 (m, 1H), 4.46-4.73 (m, 2H), 4.17-4.19 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 4H), 4.04-4.16 (m, 1H), 3.77-3.93 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.27 (app d, J = 4.9 Hz, 3H)。
実施例１７６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１-メチル-プロピル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ,３Ｒ)-２-アミノブタン-１,３-ジオール（２５、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。ついでアセトニトリル（２ｍＬ）と、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を１：１のヘプタン／ジクロロメタンで摩砕により精製し、１１５ｍｇ（９６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ = 529。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．１０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（熱ジクロロメタン／ヘプタン）により精製し、９ｍｇ（４０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: [M+H]+ = 399; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.61 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98-4.24 (m, 2H), 3.54-3.71 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例１７７
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド（８１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）に溶解して無色の溶液を得た。反応物を氷浴で冷却し、粉砕したＫＯＨ（８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、１８-クラウン-６（４０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１０μｌ、０．１５２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、氷浴を除去した。反応混合物を２時間室温で撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：０％−６０％のＥｔＯＡｃ）でのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３０ｍｇ（３６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.22 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.21 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.97-4.12 (m, 1H), 3.61 (app t, J = 8.2 Hz, 3H), 3.52 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H),-0.07 (s, 9H)。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）と混合して橙色の溶液を得た。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．２６ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（熱ジクロロメタン／ヘプタン）により精製し、１１ｍｇ（４７％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98-4.09 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 9.8, 6.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例１７８
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-ｓｅｃ-ブチル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-ｓｅｃ-ブチル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-ブタン-２-アミン（９、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、アセトニトリル（１ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：０−５０％ＥｔＯＡｃ）を用い たＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４０ｍｇ（７１％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-ｓｅｃ-ブチル)-アミドを白色固形物として得た。[M+Na]+ = 519。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-ｓｅｃ-ブチル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-ｓｅｃ-ブチル)-アミド（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．９ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．３８ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（熱ジクロロメタン／ヘプタン）により精製して、１９ｍｇ（６７％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-ｓｅｃ-ブチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。[M+H]+ = 367; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.77 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.03-4.14 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例１７９
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メトキシメチル-３-メチル-ブチル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-ヒドロキシメチル-３-メチル-ブチル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-２-アミノ-４-メチルペンタン-１-オール（２８、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を入れた。ついでアセトニトリル（２ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、７３ｍｇ（５９％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-ヒドロキシメチル-３-メチル-ブチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ = 541。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メトキシメチル-３-メチル-ブチル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-ヒドロキシメチル-３-メチル-ブチル)-アミド（７３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解して無色の溶液を得た。反応物を氷浴で冷却し、粉砕したＫＯＨ（７６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、１８-クラウン-６（３６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（９μｌ、０．１３５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、その後、氷浴を除去した。反応混合物を２時間室温で撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：０％−７０％ＥｔＯＡｃ）でのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３８ｍｇ（５０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メトキシメチル-３-メチル-ブチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.41 (td, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.48-1.72 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メトキシメチル-３-メチル-ブチル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メトキシメチル-３-メチル-ブチル)-アミド（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．６ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．３２ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（熱ジクロロメタン／ヘプタン）により精製し、１６ｍｇ（６０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メトキシメチル-３-メチル-ブチル)-アミドを白色の固形物として得た。MS: [M+H]+ = 425, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.48-1.75 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例１８０
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-ｓｅｃ-ブチル)-アミド
工程１において(Ｓ)-ブタン-２-アミンを(Ｒ)-ブタン-２-アミンに置き換えて、実施例１７８に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト色の固形物１７ｍｇ（８２％）として分離した； [M+H]+ = 367; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.76 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.02-4.14 (m, 1H), 1.56-1.75 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
実施例１８１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１において(Ｓ)-ブタン-２-アミンを(Ｓ)-１-メトキシプロパン-２-アミン塩酸塩に置き換えて、実施例１７８に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物２７ｍｇ（７３％）として分離した。MS: [M+Na]+ =405; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.30-4.47 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.50 (qd, J = 9.3, 4.5 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例１８２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メチル-２-トリジュウテロメトキシ-エチル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-２-アミノプロパン-１-オール（０．２１μｌ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。ついでアセトニトリル（２ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、７６ｍｇ（５７％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メチル-２-トリジュウテロメトキシ-エチル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）に溶解して無色の溶液を得た。反応物を氷浴で冷却し、粉砕したＫＯＨ（９１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、１８-クラウン-６（４４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、及びヨードトリジュウテロメタン（９μｌ、０．１４７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、その後、氷浴を除去した。反応混合物を２時間室温で撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：５％−６０％のＥｔＯＡｃ）でのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３８ｍｇ（５３％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メチル-２-トリジュウテロメトキシ-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+Na]+ =538。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メチル-２-トリジュウテロメトキシ-エチル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メチル-２-トリジュウテロメトキシ-エチル)-アミド（３８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．１０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕の（ジクロロメタン／ヘプタン）により精製して、２７ｍｇ（９６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メチル-２-トリジュウテロメトキシ-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ = 386; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.25-4.45 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.49 (qd, J = 9.3, 4.5 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１８３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-１,３-ジメチル-ブチル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-１,３-ジメチル-ブチル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４-アミノ-２-メチルペンタン-２-オール[米国特許出願公開第２００３／０１７１５８４ Ａ１号に従って調製]（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を入れた。ついでアセトニトリル（２ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）で洗浄した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：５−９０％ＥｔＯＡｃ）でのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、７５ｍｇ（６３％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-１,３-ジメチル-ブチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。[M+H]+ = 541。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-１,３-ジメチル-ブチル)-アミド
１２５ｍＬの丸底フラスコ中で２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-１,３-ジメチル-ブチル)-アミド（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び１８-クラウン-６（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリルと混合してオフホワイトの懸濁液を得た。反応物を７２時間還流しながら撹拌した。大過剰のＣｓＦ及び１８-クラウン-６を添加し、反応物を更に２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を水に懸濁し、濾過によって回収し、ついで１:２ジクロロメタン／ヘプタンで粉砕して、４ｍｇ（２１％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-ヒドロキシ-１,３-ジメチル-ブチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS:[M+Na]+ = 433, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.29-4.43 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.83 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 16.6, 4.9 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。
実施例１８４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-ブチル)-アミド
工程１において(Ｓ)-ブタン-２-アミンを１-メチル-ブチルアミンに置き換えて、実施例１７８に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の固形物２５ｍｇ（９６％）として分離した。MS:[M+H]+ = 403; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.18 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
実施例１８５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３,３,３-トリフルオロ-１-メチル-プロピル)-アミド
工程１
３,３,３-トリフルオロ-１-メチル-プロピルアミン塩酸塩
該アミン塩はGassen, K.-R; Kirmse, W. Chem. Ber., 1986, 119, 2233-2248に概略が記載された手順に従って調製した。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３,３,３-トリフルオロ-１-メチル-プロピル)-アミド
工程１において(Ｓ)-ブタン-２-アミンを３,３,３-トリフルオロ-１-メチル-プロピルアミン塩酸塩に置き換えて、実施例１７８に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト色の固形物１６ｍｇ（３８％）として分離した。MS:[M+H]+ = 421; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.42-4.59 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１８６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-シクロプロピル-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[２-シクロプロピル-１-メチル-エタ-(Ｅ)-イリデン]-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコにアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１．４５ｍＬ）中のＴｉ(ＯＥｔ)４（工業グレード、０．３７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及び１-シクロプロピルプロパン-２-オン（７９．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を入れた。ついで、２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（８８．７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流下で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を急速に攪拌しながらブライン（１．７ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁液をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[２-シクロプロピル-１-メチル-エタ-(Ｅ)-イリデン]-アミドを得、これを精製せずに次の工程に直接取り上げた。
工程２
２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(２-シクロプロピル-１-メチル-エチル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコにアルゴン雰囲気下で２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[２-シクロプロピル-１-メチル-エタ-(Ｅ)-イリデン]-アミド（１２０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７８℃の浴で冷却した。ＤＩＢＡＬ-Ｈ（０．８０ｍｌ、０．８００ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を４５分間撹拌した後、冷却浴を除去した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、反応混合物を冷却槽に戻した。反応をＭｅＯＨ（０．０８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（８ｍＬ）及び１．０Ｍの水性酒石酸Ｎａ＋Ｋ+溶液（５ｍＬ）で希釈した。室温で一晩撹拌後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層濃縮して、５０ｍｇの２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸(２-シクロプロピル-１-メチル-エチル)-アミドを得、これを精製することなく直接次の工程で使用した。
工程３
２-シクロプロピル-１-メチル-エチルアミン塩酸塩
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を含む５０ｍＬの冷却（５℃）した丸底フラスコにゆっくり塩化アセチル（０．１０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ中の新たに調製したＨＣｌを、２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸（２-シクロプロピル-１-メチル-エチル)-アミド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに移した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮して２-シクロプロピル-１-メチル-エチルアミン塩酸塩を得、これを更に精製することなく使用した。MS:[M+H]+ = 100。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-シクロプロピル-１-メチル-エチル)-アミド
工程１において(Ｓ)-ブタン-２-アミンを２-シクロプロピル-１-メチル-エチルアミン塩酸塩に置き換えて、実施例１７８に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の針状物９ｍｇ（２８％）として分離した：MS:[M+H]+ = 393; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.70 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.17 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.17-4.31 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.63 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.47 (dt, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.72-0.93 (m, 1H), 0.32-0.43 (m, 2H), 0.08 (app. t, J = 5.3 Hz, 2H)。
実施例１８７
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１,３-ジメチル-ブチル)-アミド
工程１において(Ｓ)-ブタン-２-アミンを１,３-ジメチルブチルアミンに置き換えて、実施例１７８に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の針状物２４ｍｇ（７６％）として分離した。MS:[M+Na]+ = 417; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.18-4.34 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.64-1.78 (m, 1H), 1.51-1.65 (m, 1H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例１８８
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１０２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ,３Ｓ)-２-アミノブタン-１,３-ジオール（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を入れた。ついで、アセトニトリル（６ｍＬ）と、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：５−１００％ＥｔＯＡｃ）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して１００ｍｇ（８２％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+Na]+ = 551。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド及び２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-メトキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド
圧力管中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド（９３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、酸化銀（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２００μｌ、３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリルと混合して黒色の懸濁液を得た。管は、光を排除するためにホイルで包んだ。そのシステムを砂浴に配し、攪拌しながら４０℃に加熱した。温度を２１時間維持した。冷却時、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：１５％−９０％ＥｔＯＡｃ）を用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、４５ｍｇ（４７％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミドを淡黄色の固形物として（[M+H]+ = 543）、２０ｍｇ（２０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-メトキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミドを白色固形物として（[M+H]+ = 557）得た。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド（４４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．１５ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（熱ジクロロメタン／ヘプタン）により精製し、オフホワイトの固形物として１５ｍｇ（４６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミドを得た。MS:[M+H]+ = 413; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.85-3.96 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例１８９
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミドを２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-メトキシ-１-メトキシメチル-プロピル)-アミドに置き換えて、実施例１８８の工程３に概略を記載した手順に従って調製した。最終化合物を白色の固形物１１ｍｇ（８１％）として分離した。MS: [M+H]+ = 427; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.38 (dq, J = 9.7, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 10.1, 5.6 Hz, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
実施例１９０
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-ヒドロキシ-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミド
工程１において(Ｓ)-ブタン-２-アミンを２-アミノ-２-(テトラヒドロフラン-２-イル)エタノールに置き換えて、実施例１７８に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物（ジアステレオマーの混合物）１０ｍｇ（５９％）として分離した。MS: [M+H]+ = 425; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 2H), 9.14 (s, 2H), 8.71 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.35 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 2H), 7.16 (tt, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 6H), 4.10-4.27 (m, 2H), 3.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.45-3.76 (m, 10H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.63-1.78 (m, 2H)。
実施例１９１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-メトキシ-１-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-エチル]-アミド
工程１において(Ｓ)-２-アミノ-４-メチルペンタン-１-オールを２-アミノ-２-(テトラヒドロフラン-２-イル)エタノールに置き換えて、実施例１７９に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物（ジアステレオマーの１：１混合物）１２ｍｇ（５３％）として分離した。MS: [M+Na]+ = 461; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (br. s., 2H), 9.13 (s, 2H), 8.56 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 2H), 8.46 (s, 2H), 8.33 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 2H), 7.15 (tt, J = 9.0, 2.3 Hz, 2H), 4.26-4.41 (m, 2H), 4.16 (s, 6H), 3.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.43-3.74 (m, 10H), 3.27 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.56-2.67 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 1.64-1.82 (m, 2H)。
実施例１９２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-３-メタンスルホニル-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-ヒドロキシメチル-３-メチルスルファニル-プロピル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-２-アミノ-４-(メチルチオ）ブタン-１-オール（３２、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を入れた。ついで、アセトニトリル（４ｍＬ）と、続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：５−５０％ＥｔＯＡｃ）を用い たＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１０５ｍｇ（８３％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-ヒドロキシメチル-３-メチルスルファニル-プロピル)-アミドをオフホワイトの泡状物として得た。MS: [M+H]+ = 559。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-ヒドロキシメチル-３-メタンスルホニル-プロピル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-ヒドロキシメチル-３-メチルスルファニル-プロピル)-アミド（１０５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）と混合してオフホワイト色の溶液を得た。その溶液を氷浴で５℃に冷却した。ジクロロメタン（２ｍｌ）中のｍＣＰＢＡ（８７ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した後、２０滴のＭｅＯＨを添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-ヒドロキシメチル-３-メタンスルホニル-プロピル)-アミドを得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メトキシメチル-３-メタンスルホニル-プロピル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-ヒドロキシメチル-３-メタンスルホニル-プロピル)-アミド（１０２ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．９ｍＬ）に溶解して無色の溶液を得た。反応物を氷浴で冷却し、粉砕したＫＯＨ（９７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、１８-クラウン-６（４６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（１１μｌ、０．１７３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、氷浴を除去した。反応混合物を２時間室温で撹拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及び飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：０％−６０％ＥｔＯＡｃ）でのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、３０ｍｇ（２９％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メトキシメチル-３-メタンスルホニル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+Na]+ = 627)。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-３-メタンスルホニル-１-メトキシメチル-プロピル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-１-メトキシメチル-３-メタンスルホニル-プロピル)-アミド（３５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．１９ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（ジクロロメタン／ヘプタン）により精製して、１２ｍｇ（４４％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-３-メタンスルホニル-１-メトキシメチル-プロピル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS:[M+Na]+ = 497; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.35-4.55 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.02-2.23 (m, 2H)。
実施例１９３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ジフルオロメトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ジフルオロメトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２５ｍＬの圧力管中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド（６０、０．１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）と混合して淡黄色の懸濁液を得た。混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。反応混合物を砂浴中で５０℃に加熱した。２,２-ジフルオロ-２-(フルオロスルホニル）酢酸（１２μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えて淡黄色の溶液を得た。反応物を更に５分間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を順次、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中０％から５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、１２ｍｇ（１８％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ジフルオロメトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ =549。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ジフルオロメトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ジフルオロメトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（３０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（ジクロロメタン）により精製し、２ｍｇ（３２％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-ジフルオロメトキシ-１-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS:[M+H]+ = 419; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.86 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 4.36-4.54 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.00 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例１９４
２-(５-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
５-シクロプロピル-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾール
２５０ｍｌの２口丸底フラスコに５-ブロモ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-インダゾール（２．５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．１８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、パラジウム(ＩＩ)アセテート（８５．７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２１４ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（３．２４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍｌ）及び水（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を一晩１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ついでＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＳｉＯ２ に吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（勾配：０−１０％ＥｔＯＡｃ）でのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１．７ｇ（７７％）の５-シクロプロピル-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾールを淡黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.93 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 3.53 (app t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.93-2.12 (m, 1H), 0.92-1.04 (m, 2H), 0.88 (app t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.64-0.78 (m, 2H),-0.07 (s, 9H)。
工程２
５-シクロプロピル-１Ｈ-インダゾール
１Ｌの丸底フラスコ中で、５-シクロプロピル-１-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-１Ｈ-インダゾール（１．７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２９２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１９４ｍＬ）の溶液に溶解した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン（２４．２ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１ｇの５-シクロプロピル-１Ｈ-インダゾールを得、これを更に精製することなく使用した。MS:[M+H]+ = 299
工程３
５-シクロプロピル-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
工程１においてインダゾールを５-シクロプロピル-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例１の工程１-３に概略が記載された手順に従って調製した。
工程４
２-(５-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
工程１において６-クロロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを５-シクロプロピル-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例１４の工程１-２に概略が記載された手順に従って調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.60 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.01-2.15 (m, 1H), 0.94-1.03 (m, 2H), 0.85 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H),-0.09 (s, 9H)。
工程５
２-(５-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２５ｍＬの丸底フラスコに２-(５-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-１-メトキシプロパン-２-アミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。ついでアセトニトリル（２ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲル（勾配：ヘプタン中１５％から１００％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３４ｍｇ（４２％）の２-(５-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS:[M+H]+ = 535。
工程６
２-(５-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
１０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-(５-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（３４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．１１ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで濃縮して、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕（ジクロロメタン／ヘプタン）により精製し、１０ｍｇ（３８％）の２-(５-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS:[M+H]+ = 405; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.79 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.28-4.43 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.18-2.25 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-1.02 (m, 2H), 0.76 (td, J = 5.3, 4.2 Hz, 2H)。
実施例１９５
２-(５-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
工程５において（Ｓ)-１-メトキシプロパン-２-アミン塩酸塩をイソプロピルアミンに置き換えて、実施例１９４の工程５−６に概略を記載した手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト色の固形物１８ｍｇ（６２％）として分離した。MS:[M+H]+ = 375; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.72 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.24 (dq, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.12 (app. quin, J = 4.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.93-1.02 (m, 2H), 0.70-80 (m, 2H)。
実施例１９６
２-(５-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程５において（Ｓ)-１-メトキシプロパン-２-アミン塩酸塩を２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オールに置き換えて、実施例１９４の工程５−６に概略を記載した手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト色の固形物２５ｍｇ（５５％）として分離した。MS: [M+H]+ = 405; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.70 (br. s., 1H), 9.03 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.65 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.18 (app. quin, J = 4.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H), 0.92-1.00 (m, 2H), 0.69-0.76 (m, 2H)。
実施例１９７
２-(５-シクロプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程５において（Ｓ)-１-メトキシプロパン-２-アミン塩酸塩をｔｅｒｔ-ブチルアミンに置き換えて、実施例１９４の工程５−６に概略を記載した手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト色の固形物２５ｍｇ（７９％）として分離した。MS: [M+H]+ = 389; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.17 (br. s., 1H), 9.01 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.51 (s, 9H), 0.88-1.08 (m, 2H), 0.65-0.80 (m, 2H)。
実施例１９８
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[（１Ｒ,２Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-２-ヒドロキシ-プロピル]-アミド
工程１
[（１Ｒ,２Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-２-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸９Ｈ-フルオレン-９-イルメチルエステル
２５ｍＬの丸底フラスコに（２Ｒ,３Ｒ)-２-(（（９Ｈ-フルオレン-９-イル)メトキシ）カルボニルアミノ)-３-ヒドロキシブタン酸（１８４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、３-フルオロアゼチジン塩酸塩（６６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を入れた。ついで、アセトニトリル（１．１ｍＬ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮ-メチルモルホリン（０．０５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、濃縮した。粗固形物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（勾配：１０−８０％ＥｔＯＡｃ）でのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、１１２ｍｇ（５２％）の[（１Ｒ,２Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-２-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸９Ｈ-フルオレン-９-イルメチルエステルを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ = 399。
工程２：
（２Ｒ,３Ｒ)-２-アミノ-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-３-ヒドロキシ-ブタン-１-オン
２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、[（１Ｒ,２Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-２-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸９Ｈ-フルオレン-９-イルメチルエステル（１１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（０．２９ｍｌの２．８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）と混合して白色の懸濁液を得た。反応物を２．５時間室温で撹拌した後、濃縮乾固して（２Ｒ,３Ｒ)-２-アミノ-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-３-ヒドロキシ-ブタン-１-オンを得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[（１Ｒ,２Ｒ)-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-カルボニル)-２-ヒドロキシ-プロピル]-アミド
工程１において(Ｓ)-ブタン-２-アミンを（２Ｒ,３Ｒ)-２-アミノ-１-(３-フルオロ-アゼチジン-１-イル)-３-ヒドロキシ-ブタン-１-オンに置き換えて、実施例１７８に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を白色固形物３１ｍｇ（６３％）として分離した。MS:[M+H]+ = 470; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.58 (br. s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65-8.98 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (tt, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 56.3 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.69-4.77 (m, 1H), 4.64 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.32-4.52 (m, 1H), 4.18-4.32 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.98 (br. s., 2H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例１９９
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミド
工程１
２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド
２５ｍＬのバイアル中で硫酸銅（１．９６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-カルバルデヒド（４５０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及び２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（５９４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）と混合して淡青色の懸濁液を得た。反応混合物を１５時間２５℃で撹拌した後、セライトで濾過した。反応混合物をシリカゲルを通して再び濾過し、酢酸エチルで溶出した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、６７０ｍｇ（７６％）の２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-メタ-(Ｅ)-イリデンアミドを油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.08 (bs, 1 H), 4.02 (s, 1H), 1.26 (s, 9H)。
工程２
２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミド
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド（６７０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦと混合して無色の溶液を得た。エーテル中のメチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ、５．２４ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。反応物を２時間０℃で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈した。水性層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。水性層をＥｔＯＡｃ（１×１２５ｍＬ）で逆抽出した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、７００ｍｇ（９２％）の２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミドを単一のジアステレオマーとして得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (bs, 1H), 6.82 (bs, 1H), 4.61 (q, 1H, J = 6 Hz), 4.10 (bs, 1H), 1.61 (d, 1H, J = 6 Hz), 1.29 (s, 9H)。
工程３
１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチルアミン二塩酸塩
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミド（７００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を０℃でメタノールと混合して無色の溶液を得た。塩化水素（１,４-ジオキサン中４．０Ｍ、１０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌した後、真空中で濃縮して、１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチルアミン二塩酸塩を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (bs, 1H), 7.67 (bs, 2H), 4.92 (bs, 1H), 3.93 (bd, 1H), 1.67 (bd, 3H)。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミド
２０ｍＬのシンチレーションバイアル中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチルアミン二塩酸塩（２１９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４３１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）と混合して淡黄色の溶液を得た。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製して、３００ｍｇ（６１％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミドを得た。MS: (M+H)+ = 566。
工程５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミド（３００ｍｇ、０．５３１ｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭの４：６溶液（１４２ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。ついで、粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン（３１９ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、沈殿物を濾過により回収し、１００ｍｇ（４３％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 435; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 9.12 (s, 1 H) 8.50-8.63 (m, 2 H) 8.49-8.50 (m, 1 H) 7.96 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.69, 1.51 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 5.40-5.68 (m, 1 H) 4.15 (s, 3 H) 3.63-3.77 (m, 3 H) 1.61 (d, J=6.80 Hz, 3 H)。
実施例２００
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２０ｍＬのシンチレーションバイアル中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｄ-アラニノール（１３１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４３１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ（１５３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）と混合して淡黄色の溶液を得た。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製して、２５０ｍｇ（５６％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 516。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド（３５ｍｇ、０．０６８ｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭの４：６溶液（１０ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。ついで、粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン（４１、０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、沈殿物を濾過により回収して、１５ｍｇ（５７％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 385; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 8.97 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.15 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.26 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 3.96-4.39 (m, 3 H) 3.31-3.68 (m, 1 H) 1.25 (d, J=6.80 Hz, 3 H)。
実施例２０１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-２-ヒドロキシ-１-メチル-プロピル)-アミド
工程１
トランス-３-アミノ-ブタン-２-オール
２０ｍＬのマイクロ波バイアルにアンモニア（７．８７ｇ、１０ｍｌ、４６２ｍｍｏｌ）、シス-２,３-ジメチルオキシラン（１．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（３ｍｌ）を加えた。バイアルの蓋をして１時間１６０℃でマイクロ波中で加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて、無色油状物として１．２４ｇのトランス-３-アミノ-ブタン-２-オールを得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 4.36 (bs, 1H), 3.19 (q, 1H, J = 12 Hz), 2.48 (m, 1H), 1.39 (bs, 2H), 0.97 (m, 3H), 0.86 (m, 3H)。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-２-ヒドロキシ-１-メチル-プロピル)-アミド
２０ｍＬのシンチレーションバイアル中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トランス-３-アミノブタン-２-オール（４７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍｌ）と混合して淡黄色の溶液を得た。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の０％から１０％のＭｅＯＨ）により精製して、１２７ｍｇ（９１％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-２-ヒドロキシ-１-メチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 530。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-２-ヒドロキシ-１-メチル-プロピル)-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-２-ヒドロキシ-１-メチル-プロピル)-アミド（１２０ｍｇ、０．２２７ｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭの４：６溶液（３４ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン（１３６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、水を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収し、７７ｍｇ（８５％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-２-ヒドロキシ-１-メチル-プロピル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 399. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.65 (br. s., 1 H) 9.13 (s, 1 H) 8.76 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.10 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 7.94 (s, 5 H) 7.32 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 5.16 (br. s., 1 H) 4.01-4.30 (m, 4 H) 3.81 (br. s., 1 H) 1.26 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.04 Hz, 3 H)。
実施例２０２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-フェノキシ-エチル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-フェノキシ-エチル)-アミド
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＨＢＴＵ（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．１４ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）及び２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）と混合して淡黄色の溶液を得た。１-フェノキシプロパン-２-アミン（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、８１ｍｇ（８９％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-フェノキシ-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 575。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-フェノキシ-エチル)-アミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-フェノキシ-エチル)-アミド（８０ｍｇ、０．１３９ｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭの４：６溶液（６．５ｍＬ）に溶解した。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。ついで、粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン（８３７ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、水を添加し、得られた沈殿物を濾過によって収集して、３５ｍｇ（５７％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-フェノキシ-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 445; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.56 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 8.37-8.61 (m, 2 H) 8.30 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.11-7.36 (m, 2 H) 6.76-7.07 (m, 4 H) 4.54 (br. s., 1 H) 3.98-4.27 (m, 5 H) 1.18-1.62 (m, 3 H)。
実施例２０３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-ヒドロキシ-１-メチル-２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-エチル]-アミド（ジアステレオマーＡ）
工程１
２-ニトロ-１-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-プロパン-１-オール
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ニトロエタン（１．４２ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルバルデヒド（１．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）及びｔｅｒｔ-ブタノールと混合して無色の溶液を得た。カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（１９７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、無色の油状物として１．３ｇ（７９％）の粗２-ニトロ-１-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-プロパン-１-オールを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 4.74 (quin, J=6.61 Hz, 1 H), 4.61 (qd, J=6.80, 3.02 Hz, 1 H), 3.91-4.10 (m, 7 H), 3.60 (t, J=5.48 Hz, 1 H), 3.28-3.54 (m, 3 H), 2.20-2.28 (m, 3 H), 1.89-2.00 (m, 4 H), 1.11-1.74 (m, 16 H)。
工程２
２-アミノ-１-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-プロパン-１-オール
２-ニトロ-１-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-プロパン-１-オール（１．３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）をエタノール（５５ｍＬ）に溶解し、１気圧の水素下で炭素担持パラジウム（０．２ｇ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、パラジウムを濾別し、溶媒を減圧下で減少させて、１．０ｇ（９１％）の２-アミノ-１-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-プロパン-１-オールを得た。MS: (M+H)+ = 160。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-ヒドロキシ-１-メチル-２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-エチル]-アミド（ジアステレオマーＡ及びジアステレオマーＢ）
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＨＢＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．２０ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）及び２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍｌ）と混合して淡黄色の溶液を得た。２-アミノ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）プロパン-１-オール（７２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗材料を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中２０％から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-ヒドロキシ-１-メチル-２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-エチル]-アミドを２つの別個のジアステレオマー（任意に割り当て）として得た。白色粉末としてジアステレオマーＡ（３０ｍｇ、２２％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 9.20 (m, 1 H), 8.68 (dd, J=8.69, 5.29 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=9.44 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H) 6.96-7.13 (m, 2 H) 5.70 (s, 2 H) 4.54-4.67 (m, 1 H) 4.06-4.20 (m, 4 H) 3.87-4.04 (m, 2 H) 3.56-3.65 (m, 2 H) 3.42 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 3.21-3.39 (m, 2 H), 2.53 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 1.85 (d, J=12.84 Hz, 2 H) 1.76 (ddd, J=11.52, 7.93, 3.97 Hz, 1 H), 1.33-1.56 (m, 5 H), 0.75-1.04 (m, 2 H),-0.05 (s, 9 H)。白色粉末としてジアステレオマーＢ（７０ｍｇ、５３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 9.21 (s, 1 H) 8.42-8.61 (m, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 6.96-7.15 (m, 2 H) 5.51-5.76 (m, 2 H) 4.40-4.64 (m, 1 H) 3.93-4.24 (m, 3 H) 3.62-3.83 (m, 2 H) 3.50-3.62 (m, 2 H) 3.26-3.50 (m, 2 H) 2.70 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 1.92-2.10 (m, 2 H) 1.14-1.84 (m, 5 H) 0.67-1.07 (m, 2 H)-0.33-0.16 (m, 9 H)。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-ヒドロキシ-１-メチル-２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-エチル]-アミド（ジアステレオマーＡ）
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-ヒドロキシ-１-メチル-２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-エチル]-アミド、ジアステレオマーＡ（２６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭの４：６溶液（５．７ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。ついで、粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン（２０６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、水を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収し、１３ｍｇ（８３％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-ヒドロキシ-１-メチル-２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-エチル]-アミド（ジアステレオマーＡ）をオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.79 (br. s., 1 H) 9.15 (s, 1 H) 8.85 (dd, J=8.88, 5.48 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 7.56-7.78 (m, 1 H) 7.11-7.37 (m, 1 H) 5.49 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 4.34-4.53 (m, 1 H) 4.13 (s, 3 H) 3.80 (d, J=10.58 Hz, 2 H) 3.18-3.28 (m, 1 H) 3.11 (t, J=11.14 Hz, 2 H) 1.66-1.89 (m, 2 H) 1.42-1.66 (m, 1 H) 1.10-1.36 (m, 5 H)。
実施例２０４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-ヒドロキシ-１-メチル-２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-エチル]-アミド（ジアステレオマーB）
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-ヒドロキシ-１-メチル-２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-エチル]-アミド、ジアステレオマーB（７０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭの４：６溶液（５．７ｍＬ）に溶解させた。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン（７２２ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、水を添加し、得られた沈殿物を濾過によって収集して、３０ｍｇ（５５％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[２-ヒドロキシ-１-メチル-２-(テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-エチル]-アミド（ジアステレオマーB）をオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.73 (br. s., 1 H) 8.99-9.30 (m, 1 H) 8.70 (dd, J=9.06, 5.29 Hz, 1 H) 8.22-8.48 (m, 1 H) 7.65 (dd, J=9.82, 1.89 Hz, 2 H) 6.94-7.22 (m, 1 H) 4.97 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 4.35 (m, 1 H) 4.2 (s, 1 H), 3.71 (m, 2 H) 1.87 (d, J=13.60 Hz, 1 H) 1.43-1.77 (m, 2 H) 0.97-1.43 (m, 5 H)。
実施例２０５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-３-シアノ-１-メチル-プロピル)-アミド
工程１
((Ｒ)-３-シアノ-１-メチル-アリル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
２０ｍＬのシンチレーションバイアル中で、((Ｒ)-１-メチル-２-オキソ-エチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及び（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（６．５２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に混合し、１６時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ｎ-ヘキサン酢酸エチル）により精製し、１．８ｇ（６３％）の((Ｒ)-３-シアノ-１-メチル-アリル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを３：１のジアステレオ選択性（Ｅ：Ｚ）で無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 6.38-6.79 (m, 1 H), 5.47 (dd, J=16.24, 1.89 Hz, 1 H), 4.48 (bs, 1 H), 4.47 (bs, 1 H), 1.45 (s, 1 H), 1.28 (d, J=7.18 Hz, 9 H)。
工程２
((Ｒ)-３-シアノ-１-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、炭素担持パラジウム（１５０ｍｇ）と３：１Ｅ：Ｚオレフィン((Ｒ)-３-シアノ-１-メチル-アリル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル混合物（３７５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をエタノールと混合して黒色の懸濁液を得た。反応混合物を水素バルーン下で１６時間２５℃で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。粗反応混合物を真空中で濃縮して２５０ｍｇ（６６％）の((Ｒ)-３-シアノ-１-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを無色の油として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 4.30-4.65 (m, 1 H), 3.52-3.81 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 1.58-1.97 (m, 1 H), 1.04-1.24 (m, 3 H)。
工程３
(Ｒ)-４-アミノペンタンニトリルトリフルオロアセテート
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、((Ｒ)-３-シアノ-１-メチル-プロピル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１５８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍｌ）とジクロロメタン（８ｍＬ）と混合して無色の溶液を得た。反応混合物を１５時間２５℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ５３ｍｇ（６８％）の(Ｒ)-４-アミノペンタンニトリルトリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-３-シアノ-１-メチル-プロピル)-アミド
２０ｍＬのシンチレーションバイアル中で、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、(Ｒ)-４-アミノペンタンニトリルトリフルオロアセテート（５１ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍｌ）と混合して淡黄色の溶液を得た。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の０％から１０％ＭｅＯＨ）により精製して、９９ｍｇ（７０％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-３-シアノ-１-メチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 539。
工程５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-３-シアノ-１-メチル-プロピル)-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-３-シアノ-１-メチル-プロピル)-アミド（１２０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭの４：６溶液（５７ｍＬ）に溶解した。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。ついで、粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン（１３４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）で処理した。一晩室温で撹拌した後、水を添加し、得られた沈殿物を濾過によって収集して、４５ｍｇ（４９％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-３-シアノ-１-メチル-プロピル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 408. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.81 (br. s., 1 H) 8.88-9.14 (m, 1 H) 8.35-8.51 (m, 1 H) 7.93-8.10 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=8.69, 1.89 Hz, 1 H) 4.08-4.36 (m, 4 H) 2.61 (t, J=7.36 Hz, 2 H) 1.76-2.02 (m, 2 H) 1.32 (d, J=6.80 Hz, 3 H)。
実施例２０６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(２-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-アミド（ジアステレオマーＡ）
工程１
[(Ｒ)-１-(２-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（ジアステレオマーＡ及びジアステレオマーB）
ＤＭＳＯを０℃でヨウ化トリメチルスルホニウム（１．７９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３２６ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）に添加した。ついで、ＤＭＳＯ中の((Ｒ)-３-シアノ-１-メチル-アリル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の３：１のＥ：Ｚ混合物を添加した。反応混合物を一晩室温まで昇温させた。反応物を室温で２日間撹拌した後、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中の２０％から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し[(Ｒ)-１-(２-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを二種の別個のジアステレオマーとして（任意に割り当て）得た。無色油状物としてのジアステレオマーＡ（２５０ｍｇ、５８％）；MS: (M+H)+ = 211。白色粉末としてのジアステレオマーＢ（１３０ｍｇ、３０％）； M+Na)+ = 233。
工程２
２-((Ｒ)-１-アミノ-エチル)-シクロプロパンカルボニトリルトリフルオロアセテート（ジアステレオマーＡ）
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、[(Ｒ)-１-(２-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、ジアステレオマーＡ（２５０ｍｇ、１．１ ９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍｌ）及びジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１５時間２５℃で攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、２-((Ｒ)-１-アミノ-エチル)-シクロプロパンカルボニトリルトリフルオロアセテート（ジアステレオマーＡ）を得、これを更なる精製をしないで次工程で使用した。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(２-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-アミド（ジアステレオマーＡ）
２-((Ｒ)-１-アミノ-エチル)-シクロプロパンカルボニトリルトリフルオロアセテート、ジアステレオマーＡ（工程２からの粗物質物）を１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２-(１Ｈ-ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（V）（６６２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍｌ、４．３７ｍｍｏｌ）、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６．０ｍｌ）で処理して淡黄色の溶液を得た。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃ勾配）により精製し、２１０ｍｇ（４４％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(２-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-アミド（ジアステレオマーＡ）を無色油状物として得た。MS: (M+H)+ = 551。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(２-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-アミド（ジアステレオマーＡ）
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(２-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-アミド、ジアステレオマーＡ（２１０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭの４：６溶液（５７ｍＬ）に溶解した。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。ついで粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン（２２９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、水を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収して、１４０ｍｇ（８７％）の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(２-シアノ-シクロプロピル)-エチル]アミド（ジアステレオマーＡ）を淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 420. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 9.70 (bs, 1H) 9.08 (s, 4 H) 8.32-8.58 (m, 2 H) 8.13 (dd, J=12.27, 8.12 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.24-7.44 (m, 1 H) 4.16 (s, 3 H) 3.80 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 1.61-1.96 (m, 2 H) 1.40 (m, 3 H) 0.98-1.30 (m, 2 H)。
実施例２０７
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(２-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-アミド（ジアステレオマーB）
工程２において［(Ｒ)-１-(２-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、ジアステレオマーＡを[(Ｒ)-１-(２-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、ジアステレオマーＢに置き換えて、実施例２０６の工程２-４に概略が記載された手順に従って調製し、生成物を淡黄色固形物として分離した。MS: (M+H)+ = 420 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 9.10 (s, 1 H) 8.40-8.52 (m, 2 H) 8.32 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.35 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 4.06-4.22 (m, 3 H) 3.80 (d, J=9.82 Hz, 1 H) 1.92-2.10 (m, 1 H) 1.56-1.73 (m, 1 H) 1.49 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 0.94-1.35 (m, 2 H)。
実施例２０８
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(４-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(４-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、室温でＨＡＴＵ（２５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と１-(４-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンアミン（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と続いてＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色の溶液を１５時間撹拌し、そのときまでにＴＬＣ分析（Ｈｅｘ：ＥＡ、１：１、Ｒf =０．５）が新しいスポットの存在を示した。ついで、反応混合物を水で希釈し、有機化合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤の濾過及び濾液の濃縮により粗生成物を得、これをヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０−６０％）で溶出するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（４０ｇ）を使用して１０分で精製した。所望の画分を一緒にして、溶媒を真空下で除去して１９７ｍｇ（９１％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(４-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(４-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-アミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(４-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-アミド（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた淡褐色の溶液を８５℃に加熱し、３時間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析（ＥＡ、Ｒｆ=０．３）は出発材料が存在しないことを示した。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、３ｍＬのアセトン及び９ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、得られた懸濁液を１時間撹拌した。反応懸濁液を水で希釈し、有機化合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）中に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤の濾過及び真空下での溶媒の除去により粗固形物を得、これを加熱しながらアセトニトリルに溶解した。得られた緑がかった溶液を１５時間冷蔵庫に保存し、固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄した。空気中で乾燥した後、２５ｍｇ（６３％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(４-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-アミドをオフホワイトの固形物として分離した。LC-MS (M+H)+ = 507; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.91 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.39-8.51 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (td, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.44 (s, 4H)。
実施例２０９
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(３-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(３-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下、室温でＨＡＴＵ（３４４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と１-(３-ブロモ-フェニル)-シクロブタンアミン塩酸塩（１７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と、続いてＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた淡黄色の溶液を１５時間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析（Ｈｅｘ：ＥＡ、１：１、Ｒｆ=０．５）が新たなスポットの存在を示した。ついで、反応混合物を水で希釈し、有機化合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、ついで無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤の濾過及び濾液の濃縮により粗生成物を得、これをヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０−６０％）で溶出するＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（４０ｇ）を使用して１０分精製した。所望の画分を一緒にして、溶媒を真空下で除去し、２３４ｍｇ（８０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(３-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミドを淡褐色の固形物として得た。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(３-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(３-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミド（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の淡褐色の溶液に窒素雰囲気下、室温で過剰のＴＦＡ（１．２ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた淡褐色の溶液を４時間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析（ＥＡ、Ｒｆ= ０．３５）は出発物質がないことを示した。ついで、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンで共沸し、淡褐色固形物を得た。ついで、この固形物を窒素雰囲気下、室温でメタノール（３ｍＬ）中の過剰のトリエチルアミン（１．０７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を１５時間撹拌し、ついで溶媒を真空下で除去した。残留物をアセトニトリルで粉砕し、固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄した。空気中で乾燥した後、１５ｍｇ（３８％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(３-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミドを淡黄色の固形物として分離した。LC-MS (M+H)+ = 519; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.80 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.64-7.80 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.56-2.81 (m, 4H), 2.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
実施例２１０
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(４-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミド
工程１において１-(３-ブロモ-フェニル)-シクロブタンアミン塩酸塩を１-(４-ブロモ-フェニル)-シクロブタンアミン塩酸塩に置き換えて、実施例２０９に概略が記載された手順に従って調製した。LC-MS (M+H)+ = 519; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 4H), 7.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.85-2.03 (m, 1H)。
実施例２１１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-ブロモ-フェニル)-２,２,２-トリフルオロ-エチル]-アミド
工程１において１-(３-ブロモ-フェニル)-シクロブタンアミン塩酸塩を(Ｒ)-１-(４-ブロモ-フェニル)-２,２,２-トリフルオロエタンに置き換えて、実施例２０９に概略が記載された手順に従って調製した。LC-MS (M+H)+ = 547; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 8.81-9.13 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.21-8.36 (m, 1H), 7.34-7.69 (m, 4H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08-6.27 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)。
実施例２１２
２-(５,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
３-ブロモ-５,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
Ｎ-メチルピロリジン（２０ｍＬ）中の３-ブロモ-５,６-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾール（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の淡褐色の懸濁液にヨードメタン（０．８１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた暗褐色溶液を窒素雰囲気下室温で１５時間攪拌し、その時点までにＴＬＣ(２：１、Ｈｅｘ：ＥＡ、Ｒｆ＝０．６主要部、０．４少量）が所望の化合物の存在を示した。反応物を水（〜１００ｍＬ）で希釈し、有機化合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾液を濃縮して淡褐色の粗固形物を得、これを、ヘキサン（１分）、ヘキサン中の０−１５％ＥＡ（２分）、ヘキサン中の１５−４０％ＥＡ（１５分）で溶離するＩＳＣＯ（８０ｇ）カラムを使用するクロマトグラフィーによって精製して、７４６ｍｇ（７０％）の３-ブロモ-５,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾールを白色固形物として、１８６ｍｇ（１８％)の３-ブロモ-５,６-ジフルオロ-２-メチル-２Ｈ-インダゾールを淡黄色の固形物として得た。
工程２
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-１-メトキシプロパン-２-アミン（７１８ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４．０９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下、室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３．７５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１５時間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析及びＴＬＣ(１：１、Ｈｅｘ：ＥＡ、Ｒｆ＝０．４）システムが所望の化合物の存在を示した。反応物を水（〜１００ｍＬ）で希釈し、有機化合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾液を濃縮して淡褐色の粗固形物（〜４．１ｇ）を得、これを、ヘキサン（１分）、ヘキサン中の０−３０％ＥＡ（２分）、ヘキサン中の３０−６０％ＥＡ（１５分）で溶離するＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラムを使用するクロマトグラフィーによって精製して、１．９ｇ（８０％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。
工程３
２-(５,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
−５℃（氷／アセトン）でのＴＨＦ（３ｍＬ、蒸留）中の３-ブロモ-５,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（２４７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の無色溶液に、３−５分かけて塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．７１５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた非常に淡黄色の溶液を０℃で２時間撹拌し、その時点で、加水分解されたアリコートのＴＬＣ分析（Ｈｅｘ：ＥＡ、２：１、Ｒｆ＝０．５新スポット、Ｒｆ＝０．６５、ＳＭ）はより極性のスポットの存在を示したが、出発物質も存在している。透明な淡黄色の溶液をゆっくりと室温に温めた。この期間中、黄色の懸濁液が生じ、これを更に３時間撹拌し反応を完了させた。ついで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の塩化亜鉛（２７３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液（無水ＺｎＣｌ２を高真空下でヒートガンで加熱して溶融させ、ついで室温に冷却した後、ＴＨＦに溶解させた）を黄色の懸濁液に室温で添加した。得られた淡黄色の懸濁液を１０分間撹拌した。
別個の一口の２５ｍＬ丸底フラスコ中で、ビス-(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム（２９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びトリ-オルト-トリルホスフィン（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れ、フラスコに窒素ガスを流した。ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、得られた淡褐色の懸濁液を５分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。ついで、上記で調製した黄色の亜鉛懸濁液をこの混合物に添加した。添加中に淡褐色の溶液になり、これをついで６０℃に加熱し、１５時間攪拌し、その時点で、加水分解された反応混合物のＴＬＣ分析（Ｈｅｘ：ＥＡ、１：１、Ｒｆ＝０．５及び０．５５、ＳＭ）は新スポットの存在を示した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。２層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤の濾過と濾液の濃縮により粗生成物が得られ、これを、ＩＳＣＯカラム（４０ｇ）を用い、ヘキサン（１分）、ヘキサン中０−２５％ＥＡ（２分）、ヘキサン中２５−６０％ＥＡ（１０分）、ヘキサン中６０−１００％ＥＡ（２分）及び純粋なＥＡ（５分）で溶出するクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を一緒にして、溶媒を真空下で除去し、５７ｍｇ（４３％）の２-(５,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを淡褐色の固形物として得た。
工程４
２-(５,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２-(５,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-エトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（５２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．９６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添室温で加えた。得られた淡褐色の溶液を８５℃に加熱し、３時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ分析（ＥＡ、Ｒf = ０．３）は出発材料が存在しないことを示した。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、３ｍＬのアセトン及び９ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、得られた懸濁液を２時間撹拌した。反応懸濁液を水で希釈し、有機化合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた抽出物を水及びブライン溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤の濾過と真空下での溶媒の除去により粗生成物を得、これを熱いアセトニトリルに溶解した。ＥｔＯＡｃを加え、溶液を１５時間冷蔵庫に保管した。得られた固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥させて１５ｍｇのオフホワイトの固形物を得た。母液をジクロロメタン（１分）、ジクロロメタン中０−１００％（ジクロロメタン中１０％メタノール）（５分間）、及びジクロロメタン中１０％メタノール（５分）で溶出させるＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムを用いたクロマトグラフィーにより精製し、更に１０ｍｇの淡黄色の固形物を得た。全体で、２５ｍｇ（６４％）の２-(５,６-ジフルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（S )-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを分離した。LC-MS (M+H)+ = 401; mp = 295-297℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 4.27-4.48 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.42-3.57 (m, 2H), 3.32 (br. s., 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例２１３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ベンジル-ピロリジン-３-イル)-アミド
工程１
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ベンジル-ピロリジン-３-イル)-アミド
１００ｍＬの丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）と混合して黄色の溶液を得た。(Ｒ)-１-ベンジルピロリジン-３-アミン（７１０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）と、ついでＤＩＥＡ（１．８８ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液にＨＡＴＵ（２．０４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物にＤＭＦ（４ｍｌ）に加えた。反応物を窒素下で一晩撹拌した後、濃縮し、水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）の間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した後、一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルに担持させ、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃでのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）によって精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮して、１．３８ｇ（９７％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ベンジル-ピロリジン-３-イル)-アミドを僅かに赤色／褐色がかった透明な粘性の半固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 530。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ベンジル-ピロリジン-３-イル)-アミド
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ベンジル-ピロリジン-３-イル)-アミド（１．３２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を含む４０ｍｌバイアル中にＤＭＦ（２５ｍｌ）中の６-フルオロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（１．２０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。バイアルに窒素を充填し戻し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。再びバイアルに窒素を充填し戻し、ついで密封し、反応混合物を４時間８０℃で加熱ブロック中で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００／３０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００／３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中２０％から１００％のＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＡｎａｌｏｇｉｘ）により精製した。適切な画分を一緒にし、濃縮して、１．０２ｇ（６２％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ベンジル-ピロリジン-３-イル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+= 600。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ベンジル-ピロリジン-３-イル)-アミド
ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解して２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル )-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ベンジル-ピロリジン-３-イル)-アミド（５１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を含む２０ｍｌバイアルにＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに窒素を充填し戻し、ついで密封し、３時間８０℃のヒートブロックに配した。反応物を室温に冷却し、アセトン（２ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）でクエンチした。混合物を１時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をブラインで洗浄した。水性層を再びＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をブラインで洗浄した。有機物を一緒にして、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃに溶解し、セライトに支持せしめ、ジクロロメタン中の０％から１０％ＭｅＯＨからＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨでのフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ）によって精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮した。固形分をジクロロメタン、Ｅｔ２Ｏ、及びヘキサンで粉砕し、１１ｍｇ（２９％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ベンジル-ピロリジン-３-イル)-アミドを白色固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 470; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.34-8.54 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.11-7.26 (m, 5H), 6.97 (td, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.16 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.82-2.97 (m, 1H), 2.58-2.75 (m, 2H), 2.29-2.44 (m, 2H), 1.75 (br. s., 1H)。
実施例２１４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-シアノメチル-ピロリジン-３-イル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｒ)-ピロリジン-３-イルアミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-ベンジル-ピロリジン-３-イル)-アミド（５３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びプロトンスポンジ（１３２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を含む１００ｍｌの丸底フラスコ中に１,２ジクロロエタン（２０ｍｌ）に加えた。透明な溶液を窒素下で撹拌し、１０分間氷浴で冷却した。これにクロロギ酸１-クロロエチル（０．１９ｍｌに１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間氷浴中で攪拌し、浴を除去し、反応物を２０分間室温に温めた。反応物を油浴に配し、４時間８５℃で加熱した後、一晩室温に冷却し、濃縮した。残留物をメタノール（２０ｍｌ）に懸濁させ、３時間還流下で加熱した後、熱から取り出し、室温まで冷却した。幾らかの生成物が冷却中に沈殿し、濾別され、メタノールで洗浄された。残りの生成物を母液から回収した。その液体を濃縮し、酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。固形分を有する水溶液をジクロロメタンで４回抽出した。有機層を一緒にして、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサンの混合物から乾燥させた。粗生成物を、煮沸酢酸エチル（２０ｍｌ）に懸濁させ、冷却し、濾過し、酢酸エチルとヘキサンで洗浄して、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｒ)-ピロリジン-３-イルアミドを白色固形物として得た。この物質を反応から沈殿した生成物と混合し、更に精製することなく使用した。LC-MS: (M+H)+ = 510。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-シアノメチル-ピロリジン-３-イル)-アミド
工程１からの２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｒ)-ピロリジン-３-イルアミドをジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン及びブロモ-アセトニトリルを添加した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンとヘキサンとの混合物から乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノールの混合物に溶解させ、シリカゲルに担持させ、ジクロロメタン中０％から１０％のＭｅＯＨ（０．５％のＥｔ３ Ｎ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ）により精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮した。得られた固形物をＥｔ２Ｏ及びヘキサンで粉砕した。固形物を廃棄し、母液を濃縮して、２２０ｍｇ（４５％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-シアノメチル-ピロリジン-３-イル)-アミドを白色の固形物、２２０ｍｇ（４５％収率）として得た。LC-MS (M+H)+ = 549。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-シアノメチル-ピロリジン-３-イル)-アミド
ＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させた２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-シアノメチル-ピロリジン-３-イル)-アミド（２１６ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を含む１００ｍｌの丸底フラスコ中にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに窒素を充填し戻した後、密封し、２時間８５℃の油浴中で加熱した。反応物を室温に冷却し、アセトン（５ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）でクエンチした。混合物を１時間撹拌し、ついで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインを加え、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機物を水及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固形物をＥｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンで粉砕して、５４ｍｇ（３３％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-シアノメチル-ピロリジン-３-イル)-アミドを白色固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 419; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.39-8.52 (m, 2H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 1H), 4.64 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 3.81-4.05 (m, 2H), 2.97 (td, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.36-2.45 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H)。
実施例２１５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(３-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
工程１において１-(４-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンを（R)-１-(３-ブロモフェニル)エタンアミンに置き換えて、実施例２０８に概略が記載された手順に従って調製した。LC-MS (M+H)+ = 493/495; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d:12.91 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.31-8.59 (m, 3H), 7.60-7.75 (m, 2H), 7.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.24-7.37 (m, 1H), 7.03 (td, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.30 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例２１６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
工程１において１-(４-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンを（R)-１-(４-ブロモフェニル)エタンアミンに置き換えて、実施例２０８に概略が記載された手順に従って調製した。LC-MS (M+H)+ = 493/495; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.90 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.41-8.54 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 (td, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 5.28 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例２１７
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(３-シアノ-フェニル)-エチル]-アミド
工程１において１-(４-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンを（R)-１-(３-シアノフェニル)エタンアミンに置き換えて、実施例２０８に概略が記載された手順に従って調製した。LC-MS (M+H)+ = 440; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.91 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.35-8.49 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.48-7.61 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例２１８
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-フェニル)-エチル]-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-フェニル)-エチル]-アミド
２０ｍｌのマイクロ波バイアルに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、シアン化銅(Ｉ)（１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＮ-メチルピロリジノン（６ｍｌ）（ＨＰＬＣグレード、４Ａ粉末モレキュラーシーブで乾燥）を加えた。得られた溶液に窒素を流し、ついでバイアルを密封し、２００℃の油浴で加熱した。２．５時間後、反応を１７時間かけて室温まで放冷した。反応物を２つのバイアルに分取し、それぞれ独立して２．５時間２００−２３０℃でマイクロ波反応器中で加熱した。反応物を一緒にし、水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した（５ｍｌのブラインを透明相に加えた）。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、更に窒素気流下で乾燥させた。褐色の粗固形物をヘキサン中０％から６０％のＥｔＯＡｃでのフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ）によって精製した。適切な画分を一緒にし、ジクロロメタン及びヘキサン混合物から乾燥させて、３２ｍｇ（５６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-フェニル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(４-シアノ-フェニル)-エチル]-アミド
丸底フラスコに IＮGが 含まれている２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸-ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した[(Ｒ)-１-(４-シアノ-フェニル)-エチル]-アミド（３２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、フラスコを２時間８５℃の油浴中に密封して配置された窒素を充填した。反応物をアセトン（２ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）でクエンチし、室温に冷却した。ついで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、１時間撹拌した。ブラインを加え、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機物を水及びブラインついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗固形物をジクロロメタン中０％から７．５％のＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ）によって精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮して、２から４ｍｇ（１９％）を得た-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸-[(Ｒ)-１-(４-シアノ-フェニル)-エチル]-アミドを白色固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 440; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.97 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.33-8.69 (m, 3H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64-7.78 (m, 3H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 4.20 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例２１９
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノメトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノメトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(Ｓ)-２-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-アミド（１７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含む１００ｍｌの三口フラスコに窒素下でＴＨＦ（４ｍｌ）を添加し、混合物を氷浴で冷却した。この混合物にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０６ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えたところ、透明な赤色の溶液が得られた。３０分後、反応物を氷浴から取り出し、１時間かけて室温まで温めた。２-ブロモアセトニトリル（０．１０ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えたところ、反応物が暗褐色／緑色になった。３時間後、追加の２-ブロモアセトニトリル（０．１０ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３日間攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（ブラインを透明なエマルジョンに添加した）。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、褐色の半固形物に濃縮した。粗物質を、０％から７５％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇAnalogix）によって精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮して、５７ｍｇ（３０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノメトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノ-１-メチル-エチル)-アミド
ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させて２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノメトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（５５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコ中にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに窒素を充填し戻した後、密封し、２時間８５℃の油浴に配した。反応物を室温に冷却し、アセトン（２ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍｌ）でクエンチした。混合物を１時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。一緒にした有機物を水及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固形物をジクロロメタン中０％から１０％のＭｅＯＨでのフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ）によって精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮した。固形物をＥｔ２Ｏで粉砕して、７ｍｇ（１６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-シアノメトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 408; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d:12.95 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.47-8.62 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.66-3.85 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例２２０
２-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
３-ヨードイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン
１ Lの三ツ口フラスコ中で、ＴＨＦ中のイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン（４．１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を−５０℃でブチルリチウム（１４．６ｍｌ、３６．４ｍｍｏｌ）で処理した。５０ｍｌのＴＨＦ中のＮ-ヨードスクシンイミド（８．５９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、温度を０℃に上昇させた。これを水及びヘキサンで希釈した。有機層を１０％ブライン／水（２×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて固形物を得た。その固形物をＴＨＦ／ＤＣＭ中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（８０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望の異性体３-ヨードイミダゾ[１,２-ａ]ピリジンを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:8.32 (m, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.62 (m, 1H) 7.34 (m, 1H) 7.06 (t, 1H)。
工程２
３-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン
１００ｍＬの三口フラスコ中で、３-ヨードイミダゾ [１,２-ａ]ピリジン（０．９ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をアセトン／氷浴を用いて−５℃の５０ｍｌのＴＨＦに溶解した。塩化イソプロピルマグネシウム（１．３Ｍ、２．８４ｍｌ、３．６９ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、淡白色の懸濁液が生じた。０．５時間後、トリブチルクロロスタンナン（１．１５ｇ、０．９５μｌ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。これを１．５時間２０℃で撹拌した。反応混合物をヘキサン（１００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、有機物を５０％ブライン／水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジンを油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.03 (d, 1H) 7.61 (d, 1H) 7.59 (s, 1H) 7.17 (m, 1H) 6.72 (m, 1H) 0.9-1.55 (m, 27)。
工程３
２-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-メチル-２-オキソ-エチル]アミド（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、窒素を１０分間拡散させたＤＭＦ中で３-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン（１５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と一緒にした。これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間７０−８０℃に加熱した。全ての溶媒を高真空蒸発によって除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより２-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを得た。LCMS: (M+H)+ = 544。
工程４
２-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
２-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを、記載された二工程手順（ＴＦＡと続く水性塩基）を使用して脱保護した後、クロマトグラフィーによって２-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを得た。(ES+): 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:12.9 (m, 1H 9.86 (m, 1H) 9.11 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.42 (d, 1H) 8.34 (d, 1H) 7.78 (d, 1H) 7.47 (t, 1H) 7.19 (m, 1H) 4.65 (m, 1H) 4.13 (m, 2H) 3.89 (m, 2H) 3.78 (m, 1H) 1.39 (d, 3H)
実施例２２１
２-(７-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノアゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１においてイミダゾ[１,２-ａ]ピリジンを７-クロロ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジンに置き換えて、実施例２２０に概略が記載された手順に従って調製した。LCMS: (M+H)+ = 448。
実施例２２２
２-(７-シアノ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
３-ヨード-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-カルボニトリル
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-カルボニトリル（１．１ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及びＮ-ヨードスクシンイミド（２．０７ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）と混合して無職の溶液を得た。反応混合物を２０℃に維持し、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）及び３００ｍｌの５％チオ硫酸ナトリウムで希釈し、よく振盪した。水性層を酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を一緒にして、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）で洗浄し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０％から８０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、３-ヨード-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-カルボニトリルを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:8.52 (d, 1H) 8.44 (d, 1H) 8.04 (d, 1H) 7.36 (dd, 1H)
工程２
２-(７-シアノ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルスズ（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、窒素を拡散させたトルエン（５ｍｌ）溶液中に混合した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９.５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間９５℃で加熱した。反応物を冷却し、３-ヨード-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-７-カルボニトリル（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、更にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１４時間１００℃で加熱し、冷却し、直接シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２-(７-シアノ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを得た。
工程３
２-(７-シアノ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
記載した２工程手順（ＴＦＡと続く水性塩基）を用いる標準脱保護により固形物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して２-(７-シアノ-イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを得た。LCMS: (M+H)+ = 376. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:12.9 (m, 1H) 9.68 (m, 1H) 9.10 (s, 1H) 8.75 (s, 1H) 8.56 (m, 1H) 8.45 (s, 1H) 7.96 (d, 1H) 7.36 (m, 1H) 4.35 (m, 1H) 3.48-3.52 (m, 2H) 3.27 (s, 3H) 1.29 (d, 3H)。
実施例２２３
２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン及び２-(６-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン
７５ｍＬの三口フラスコ中で、水素化ナトリウム（６０％分散液、１３４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１Ｈ-ベンゾ[ｄ]イミダゾール（５１１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１５ｍｌ）と混合して淡褐色の溶液を得た。２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応物を冷却し、５０％水／ブラインに注ぎ、５０％酢酸エチル／ヘキサン中に抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％から５０％の酢酸エチル）により精製して２種の位置異性体を得た：２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン； 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H) 9.02 (s, 1H) 8.38 (m, 1H) 8.31 (m, 1H) 7.90 (d, 1H) 7.48 (m, 1H) 6.99 (d, 1H) 5.75 (s, 2H) 3.66 (t, 2H) 0.94 (t, 2H) 0.02 (s, 9H)；及び２-(６-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラ-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.16 (s, 1H) 9.02 (s, 1H) 8.36 (m, 1H) 8.34 (m, 1H) 7.96 (d, 1H) 7.48 (m, 1H) 6.94 (d, 1H) 5.75 (s, 2H) 3.66 (t, 2H) 0.94 (t, 2H) 0.02 (s, 9H)。
工程２
２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
５℃でのＤＭＦの溶液を０．５時間三塩化ホスホリル（４８３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン（２１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７時間６５−７０℃で撹拌した。反応物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（水性）でクエンチし、ついで酢酸エチル（２×）中に抽出した。有機物を水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドを得た。LCMS: (M+H)+ = 428。
工程３
２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、スルファミン酸（１８７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍｌ）と混合してオフホワイトの懸濁液を得た。反応混合物を５℃に冷却し、水（２ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（３０．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（３５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけてシリンジを介して滴下して加えた。反応物を室温に温め、１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、５０％ブライン／水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、９０ｍｇ（７９％）の２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボンを固形物として得た。(M+H)+ = 444。
工程４
２-(５-クロロ-２-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチルフェニル)-アミド
５ｍＬのナシ型フラスコ中で、２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、(Ｓ)-１-メトキシプロパン-２-アミン塩酸塩（１２．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）と混合した。反応物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２-(５-クロロ-２-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチルフェニル)-アミドを得た。
工程５
２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２-(５-クロロ-２-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチルフェニル)-アミド（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、１．５ｍＬのＴＦＡを加えた。反応物を４時間撹拌した後、全ての溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させた。粗物質をメタノールに溶解し、０．５ｍｌのトリエチルアミンで処理した。反応混合物を１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１０％ＴＨＦ／酢酸エチル（２０ｍｌ）に懸濁させ、５０％酢酸エチル／ヘキサン（２５ｍｌ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をエーテルで粉砕し、濾過して、２２ｍｇ（７３％）の２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（S )-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 385,1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:13.1 (s, 1H)9.11 (s, 1H) 9.01 (s, 1H) 8.58 (m, 1H) 8.29 (d, 1H) 7.95-8.01 (m, 2H) 7.47 (d, 1H) 4.28 (m, 1H) 3.48 (m, 2H) 3.28 (s, 3H) 1.23 (d, 3H)。
実施例２２４
２-(６-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程２において２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジンを２-(６-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ] ２ピラジンに置き換えて、実施例２２３の工程２-５に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 385. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:10.5 (s, 1H)8.66 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 8.39 (m, 1H) 8.06 (d, 1H) 7.89 (m, 1H) 7.76 (d, 1H) 7.34 (d, 1H) 4.44 (m, 1H) 3.50 (m, 2H) 3.28 (s, 3H) 1.31 (d, 3H)。
実施例２２５
２-(５-クロロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程４において(Ｓ)-１-メトキシプロパン-２-アミン塩酸塩を１-((Ｒ)-２-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-３-カルボニトリルトリフルオロアセテートに置き換えて、実施例２２３の工程４−５に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 449. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:13.1 (s, 1H)9.16 (s, 1H) 9.03 (s, 1H) 8.59 (d, 1H) 8.42 (d, 1H) 7.29 (d, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.42 (d, 1H) 4.48-4.71 (m, 3H) 4.20 (m, 1H) 4.09 (m, 1H) 3.83 (m, 1H) 1.33 (d, 3H)。
実施例２２６
(６-クロロ-３-{７-[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチルカルバモイル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル}-インダゾール-１-イル)-酢酸
工程１
{６-クロロ-３-[７-[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチルカルバモイル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-インダゾール-１-イル}-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
２０ｍＬのナシ型フラスコ中で、２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）と混合して淡黄色の溶液を得た。これを０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（１９、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。これを３０分０℃で撹拌し、２-ブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチル（２２μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応物を１時間０℃で撹拌した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ及び水で希釈し、ついでＥｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機物を水及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５％から８０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して ３５ｍｇ（３７％）の{６-クロロ-３-[７-[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチルカルバモイル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-インダゾール-１-イル}-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 694。
工程２
(６-クロロ-３-{７-[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチルカルバモイル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル}-インダゾール-１-イル)-酢酸
５ｍＬのナシ型フラスコ中で、{６-クロロ-３-[７-[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチルカルバモイル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-インダゾール-１-イル}-酢酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）と混合して淡黄色の溶液を得た。ＴＦＡ（０．１０ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２ に再溶解した。エチレンジアミン（８８μｌ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を水に溶解し、それを一晩凍結乾燥した。黄色のワックス状固形物を水に懸濁し、濾過し、水で洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、８ｍｇ（３２％）の(６-クロロ-３-{７-[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチルカルバモイル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル}-インダゾール-１-イル)-酢酸を黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 507。
実施例２２７
２-(６-クロロ-１-ジメチルカルバモイルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１において２-ブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチルを２-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミドに置き換えて、実施例２２６に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 534; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05-9.13 (m, 1H), 8.73 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 8.42-8.53 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.12-7.37 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.46-4.83 (m, 3H), 4.18-4.31 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.86 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.2 Hz, 3H)。
実施例２２８
２-[６-クロロ-１-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１において２-ブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチルを２-クロロ-１-モルホリノエタノンに置き換えて、実施例２２６に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 577;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.20 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 8.55-8.65 (m, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.55-4.92 (m, 3H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.82 (br. s., 1H), 3.71 (br. s., 4H), 3.54 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 1.90 (s, 3H)。
実施例２２９
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
１０ｍＬのナシ型フラスコ中で、２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（２８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（８ｍｌ）と混合して黄色の溶液を得た。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間０℃で撹拌した。ジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩（１６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を５ｍｌのブラインと１０ｍｌの水でクエンチし、ついでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（０％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１３５ｍｇ（４３％）の２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミドを発泡性固形物として分離した。MS: (M+H)+ = 651。
工程２
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
１０ｍＬのナシ型フラスコ中で、２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）と混合して黄色の溶液を得た。ＴＦＡ（０．２４ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２ に再溶解した。エチレンジアミン（０．３３ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応物を２０分間室温で撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を冷水に懸濁し、濾過し、水で洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、７０ｍｇ（６４％）の２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 520; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.36-8.63 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48-4.82 (m, 5H), 4.16-4.34 (m, 1H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例２３０
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド塩酸塩
１０ｍＬのナス型フラスコ中で、２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド塩酸塩（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（０．２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）と混合して懸濁液を得た。水を添加し、それが黄色のペースト状の懸濁液となった。Ｅｔ２Ｏを添加し、混合物を攪拌し、有機層をデカントした。これを５回（５×８ｍｌ）繰り返した。黄色固形物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させて、３５ｍｇ（８５％）の２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド塩酸塩を黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ =520; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 13.03 (br. s., 1H), 10.22 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44-8.54 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 2H), 4.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.64-4.79 (m, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.07-4.26 (m, 2H), 3.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例２３１
２-[６-クロロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１においてジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩を４-(２-ブロモエチル）モルホリンに置き換えて、実施例２２９に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 563; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.15 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.42-8.50 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.80 (m., 5H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.05-4.12 (br. s., 1H), 3.80-3.90(m, 1H), 3.45-3.52 (m., 4H), 3.26-3.32(m, 4H), 2.80-2.88 (m., 2H), 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例２３２
２-[６-クロロ-１-(２-ピリジン-２-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１においてジメチルアミノエチルブロマイド臭化水素酸塩を２-(２-ブロモエチル）ピリジン臭化水素酸塩に置き換えて、実施例２２９に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 555; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.41-8.54 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.31 (m, 3H), 4.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.49-4.81 (m, 3H), 4.23 (br. s., 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.33-1.47 (m, 3H)。
実施例２３３
２-(６-クロロ-１-ピリジン-２-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-２-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-１-メチル-２-オキソ-エチル]-アミド
工程１においてジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩を２-(クロロメチル）ピリジン塩酸塩に置き換えて、実施例２２９に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 540; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.35-8.57 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16-7.37 (m, 3H), 5.92 (s, 2H), 4.48-4.82 (m, 3H), 4.04-4.29 (m, 2H), 3.86 (br. s., 1H), 1.34-1.47 (m, 3H)。
実施例２３４
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
６-クロロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（１．０４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）と混合して黄色溶液を得た。１０分間窒素をバブリングして混合物を脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で窒素下で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、３００ｍｇ（６５％）の２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 516。
工程２
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（８ｍＬ）と混合して黄色溶液を得た。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間０℃で撹拌した。ジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間０℃で撹拌し、ついで室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬのブライン及び１０ｍＬの水でクエンチし、ついで酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製し、５０ｍｇ（５５％）の２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 587。
工程３
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）と混合し、トリフルオロ酢酸（０．１９ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。エチレンジアミン（０．１７ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌した後、反応を真空中で濃縮した。残留物を水（２ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、３０ｍｇ（７３％）の２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,１ ,３-b]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 456;1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.45 (s., 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (br. s., 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.50 (dd, J = 16.1, 4.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.81 (br. s., 2H), 2.21 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例２３５
２-(６-クロロ-１-ピリジン-３-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程２においてジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩を３-(クロロメチル）ピリジン塩酸塩に置き換えて、実施例２３４の工程２−３に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 476; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.22 (s, 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.48-8.69 (m, 3H), 8.21-8.34 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32-7.54 (m, 3H), 5.94 (br. s., 2H), 4.46 (br. s., 1H), 3.57 (dd, J = 15.4, 3.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例２３６
２-[６-クロロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程２においてジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩を４-(２-ブロモエチル）モルホリン塩酸塩に置き換えて、実施例２３４の工程２−３に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 498; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (br. s., 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (br. s., 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 7H), 3.21-3.38 (m, 5H), 2.85 (br. s., 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例２３７
２-[６-フルオロ-１-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
６-フルオロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（１．１０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（５６０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）と混合して黄色溶液を得た。混合物を１０分間窒素をバブリングして脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２時間窒素下で撹拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製して、５８０ｍｇ（９２％）の２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 499。
工程２
２-[６-フルオロ-１-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（８ｍＬ）と混合して、黄色溶液を得た。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間０℃で撹拌した。４-(５-(クロロメチル）ピリジン-２-イル）モルホリン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬのブラインと１０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製し、５８ｍｇ（５３％）の２-[６-フルオロ-１-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 675。
工程３
２-[６-フルオロ-１-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
２-[６-フルオロ-１-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）と混合し、トリフルオロ酢酸（０．１７ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、エチレンジアミン（０．１５ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（２ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、３３ｍｇ（７７％）の２-[６-フルオロ-１-(６-モルホリン-４-イル-ピリジン-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 545; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 1H), 8.52-8.60 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (br. s., 2H), 4.37 (br. s., 1H), 3.65 (br. s., 4H), 3.44-3.57 (m, 2H), 3.39 (br. s., 4H), 3.27 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例２３８
２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程２において４-(５-(クロロメチル）ピリジン-２-イル）モルホリン塩酸塩を４-(２-ブロモエチル）モルホリン塩酸塩に置き換えて、実施例２３７の工程２−３に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 482; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.41-3.62 (m, 7H), 3.30 (d, J = 18.3 Hz, 6H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例２３９
２-[１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程２において４-(５-(クロロメチル）ピリジン-２-イル）モルホリン塩酸塩をジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩に置き換えて、実施例２３７の工程２−３に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 440; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.42-3.61 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.20(s., 6H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例２４０
２-(６-フルオロ-１-ピリジン-２-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程２において４-(５-(クロロメチル）ピリジン-２-イル）モルホリン塩酸塩を２-(クロロメチル）ピリジン塩酸塩に置き換えて、実施例２３７の工程２−３に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 460; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.08 (s, 1H), 8.48-8.63 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.42-3.59 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例２４１
２-(６-フルオロ-１-ピリジン-３-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程２において４-(５-(クロロメチル）ピリジン-２-イル）モルホリン塩酸塩を３-(クロロメチル）ピリジン塩酸塩に置き換えて、実施例２３７の工程２−３に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 460; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.13 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40-8.61 (m, 3H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.45 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.37 (br. s., 1H), 3.49 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例２４２
２-[６-フルオロ-１-(２-ピロリジン-１-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程２において４-(５-(クロロメチル）ピリジン-２-イル）モルホリン塩酸塩を１-(２-ブロモエチル）ピロリジンに置き換えて、実施例２３７の工程２−３に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 466; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.03-7.22 (m, 1H), 4.61 (br. s., 2H), 3.43-3.57 (m, 2H), 3.29 (m, 8H), 2.98 (br. s., 2H), 1.64 (br. s., 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例２４３
２-{６-フルオロ-１-[２-((Ｓ)-３-フルオロ-ピロリジン-１-イル)-エチル]-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程２において４-(５-(クロロメチル）ピリジン-２-イル）モルホリン塩酸塩を（Ｓ）-１-(２-クロロエチル)-３-フルオロピロリジンに置き換えて、実施例２３７の工程２−３に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 484; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.23 (br. s., 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.40-3.59 (m, 2H), 3.23-3.32 (s, 3H), 2.79-3.10 (m, 4H), 2.57-2.75 (m, 1H), 2.32-2.47 (m, 1H), 2.05 (m., 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例２４４
２-[６-フルオロ-１-(２-ピラゾール-１-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｓ)-２-メトキシ-１-メチル-エチル)-アミド
工程２において４-(５-(クロロメチル）ピリジン-２-イル）モルホリン塩酸塩を１-(２-ブロモエチル)-１Ｈ-ピラゾールに置き換えて、実施例２３７の工程２−３に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 463; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37-8.58 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H), 6.97-7.17 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.91 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.62-4.74 (m, 2H), 4.37 (br. s., 1H), 3.49 (dt, J = 17.9, 4.7 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例２４５
２-[６-クロロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミド
工程１
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミド
２-ブロモ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１-(ピリジン-３-イル)エタンアミン（１４８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）と混合して黄色溶液を得た。ついで、ＨＡＴＵ（３０６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３５０ｍｇ（９１％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミドを黄色油状物として得た。MS: (M+H)+ = 477。
工程２
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミド
６-クロロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（５８４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミド（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）と混合して黄色溶液を得た。混合物を１０分間窒素で脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５時間、９０℃窒素下で撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテル（６０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０−３％メタノール）により精製して、２０３ｍｇ（４８％）の２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 549。
工程３
２-[６-クロロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミド
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）と混合して黄色溶液を得た。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間０℃で撹拌した。４-(２-ブロモエチル）モルホリン塩酸塩（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間０℃で撹拌し、ついで室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬのブラインと１０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製し、４０ｍｇ（３３％）の２-[６-クロロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 662。
工程４
２-[６-クロロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミド
２-[６-クロロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミド（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）と混合し、トリフルオロ酢酸（０．１７ｍｌ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、エチレンジアミン（０．１５ｍｌ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌した後、真空中で濃縮し、残留物を水（２ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２９ｍｇ（６８％）の２-[６-クロロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 531; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.43-8.58 (m, 3H), 8.29-8.38 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (br. s., 2H), 3.50 (br. s., 4H), 3.33 (br. s., 4H), 2.84 (br. s., 2H), 1.68 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例２４６
２-[６-クロロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミド
工程３において４-(２-ブロモエチル）モルホリン塩酸塩を２-ブロモ-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタンアミン臭化水素酸塩に置き換えて、実施例２４５の工程３−４に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 489; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.43-8.55 (m, 3H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 2H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例２４７
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-３-イル-エチル)-アミド
工程３において４-(２-ブロモエチル）モルホリン塩酸塩をヨードメタンに置き換えて、実施例２４５の工程３−４に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 431。
実施例２４８
２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-４-イル-エチル)-アミド
工程１
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-４-イル-エチル)-アミド
２-ブロモ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、１-(ピリジン-４-イル)エタンアミン（１０５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４４９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）と混合して黄色溶液を得た。ＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、３８０ｍｇ（９３％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-４-イル-エチル)-アミドを赤色油状物として得た。MS: (M+H)+ = 477。
工程２
２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-４-イル-エチル)-アミド
６-フルオロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（０．４８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-４-イル-エチル)-アミド（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）と混合して黄色溶液を得た。混合物を１０分間脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間９０℃で窒素下で撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテル（６０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０−３％メタノール）によって精製し、３９０ｍｇ（８７％）の２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-４-イル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 532。
工程３
２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-４-イル-エチル)-アミド
２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-４-イル-エチル)-アミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）と混合して黄色溶液を得た。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間０℃で撹拌した。４-(２-ブロモエチル）モルホリン塩酸塩（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間０℃で撹拌し、ついで室温に温めた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ついで５ｍＬのブラインと１０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製し、７０ｍｇ（５８％）の２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-４-イル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 645。
工程４
２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-４-イル-エチル)-アミド
２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-４-イル-エチル)-アミド（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）と混合した後、トリフルオロ酢酸（０．２４ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、エチレンジアミン（０．２２ｍｌ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、２６ｍｇ（４４％）の２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-４-イル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 515; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.13 (s, 1H), 8.44-8.62 (m, 4H), 8.35 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.59 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例２４９
２-[６-フルオロ-１-(２-ジメチルアミノ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ピリジン-４-イル-エチル)-アミド
工程３において４-(２-ブロモエチル）モルホリン塩酸塩を２-ブロモ-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタンアミン臭化水素酸塩に置き換えて、実施例２４８に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 473; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.42-8.63 (m, 4H), 8.35 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.70-7.81 (m, 1H), 7.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例２５０
２-[６-フルオロ-１-(２-ピロリジン-１-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド
工程１
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド
２-ブロモ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１-(ピリジン-２-イル）プロパン-２-アミン（１６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）と混合して黄色溶液を得た。ＨＡＴＵ（３０６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−５％メタノール）により精製し、３６０ｍｇ（８６％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-ピリジン-２-イル-エチル)-アミドを黄色の油状物として得た。MS: (M+H)+ = 491。
工程２
２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド
６-フルオロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（０．２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）と混合して黄色溶液を得た。混合物を１０分間窒素で脱気し、ついでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５時間、窒素下で９０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテル（６０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０−３％メタノール）により精製して、１３６ｍｇ（６１％）の２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-ピリジン-２-イル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 546。
工程３
２-[６-フルオロ-１-(２-ピロリジン-１-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド
２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）と混合して黄色溶液を得た。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間０℃で撹拌した。１-(２-ブロモエチル）ピロリジン塩酸塩（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間、０℃で撹拌し、ついで室温まで温めた。反応混合物を２時間攪拌した後、５ｍＬのブラインと１０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１０％メタノール）により精製し、７５ｍｇ（９１％）の２-[６-フルオロ-１-(２-ピロリジン-１-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-ピリジン-２-イル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 643。
工程４
２-[６-フルオロ-１-(２-ピロリジン-１-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド
２-[６-フルオロ-１-(２-ピロリジン-１-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド（７５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）と混合した後、トリフルオロ酢酸（０．２６ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．２３ ｍｌに３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０分間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（２ｍＬ）で粉砕した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２６ｍｇ（４１％）の２-[６-フルオロ-１-(２-ピロリジン-１-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-メチル-２-ピリジン-２-イル-エチル)-アミド（２６、４１％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 513; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.32-8.44 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.50-7.66 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-7.16 (m, 2H), 4.53-4.67 (m, 4H), 4.46 (s, 1H), 3.02-3.25 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.64 (br. s., 5H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例２５１
２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸第三ブチルアミド
工程１
２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
５ｍｌのマイクロ波バイアルに２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４-(２-クロロアセチル）モルホリン（０．１９ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３．３ｍｌ）を入れた。バイアルにアルゴンを流し、密封し、２時間１００℃でマイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−７０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、２６８ｍｇ（６８％）の２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒドを黄色粉末として得た。
工程２
２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
５０ｍｌの丸底フラスコ中で、２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（２６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解した。黄色溶液を０℃に冷却し、スルファミン酸（２８７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、水（６ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（８０％、７６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム水溶液（８０３ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液をピペットにより滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチルで粉砕し、２５９ｍｇ（９５％）の２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を淡黄色粉末として得た。
工程３
２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
１５ｍｌの丸底フラスコ中で、２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に懸濁させ、１,１'-カルボニルジイミダゾール（３９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の懸濁液を４５分間６０℃で撹拌し、その間に全ての固形物が溶解した。反応混合物を室温に冷却し、ｔｅｒｔ-ブチルアミン（０．２０ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−８０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、８４ｍｇ（７０％）の２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドをオフホワイトの固形物として得た。
工程４
２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸第三ブチルアミド
丸底フラスコ中で、２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４１ｍｌ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．５４ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、３８ｍｇ（６０％）の２-[６-フルオロ-１-(２-モルホリン-４-イル-２-オキソ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 502; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.81 (br. s., 1H), 9.04 (s, 1H), 8.49 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (dd, J=10.0, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.69-3.77 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 4H), 3.42-3.50 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。
実施例２５２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキセタン-３-イル-エチル)-アミド
工程１
オキセタン-３-カルボアルデヒド
５０ｍｌの丸底フラスコ中で、オキセタン-３-イルメタノール（３３０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍｌ）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（８８８ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。暗褐色の懸濁液をセライトで濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を室温で濃縮してオキセタン-３-カルバルデヒドを暗褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-オキセタン-３-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド
丸底フラスコ中で、オキセタン-３-カルバルデヒド（４５２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８ｍｌ）に溶解させ、(Ｓ)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（４３５ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及び無水銅（ II）硫酸（１．１１ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、ついでガラスマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−３０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、１７３ｍｇ（２９％）の(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-オキセタン-３-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミドを無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.28 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.74-5.00 (m, 4H), 4.00-4.19 (m, 1H), 1.23 (s, 9H)。
工程３
(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸((Ｒ)-１-オキセタン-３-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-オキセタン-３-イル-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド（１７２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．６ｍｌ）に溶解させた。無色の溶液を−７６℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．９１ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）滴下して加えた。反応混合物を３時間、−７６℃で撹拌し、ついで室温まで一晩ゆっくりと加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１４３ｍｇ（７７％）の（Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸((Ｒ)-１-オキセタン-３-イル-エチル)-アミドを淡黄色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
(Ｒ)-１-オキセタン-３-イル-エチルアミン
丸底フラスコ中で、(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸((Ｒ)-１-オキセタン-３-イル-エチル)-アミド（１４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解した。淡黄色の溶液を０℃に冷却し、塩化水素（１,４-ジオキサン中４．０Ｍ、０．２４ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(Ｒ)-１-オキセタン-３-イル-エチルアミンを淡黄色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキセタン-３-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び(Ｒ)-１-オキセタン-３-イル-エチルアミン（１２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−６０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、３１ｍｇ（２６％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキセタン-３-イル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキセタン-３-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキセタン-３-イル-エチル)-アミド（２９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５６ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）に溶解した。淡褐色の反応混合物を４時間、７０℃で撹拌した後、室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ４ＯＨ）（勾配：０−５％ＭｅＯＨ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１４ｍｇ（６４％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸((Ｒ)-１-オキセタン-３-イル-エチル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。光学純度は、キラルＨＰＬＣにより６０％ｅｅであると決定された。MS: (M+Na)+ = 417; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.87 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.9, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J=9.1, 2.0 Hz, 1H), 4.69 (dd, J=7.6, 6.1 Hz, 1H), 4.53-4.65 (m, 2H), 4.50 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.10-3.23 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
実施例２５３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｓ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
工程１
(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド
５０ｍｌの丸底フラスコ中で、３-(トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶解し、(Ｓ)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（２８１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及び無水硫酸銅(ＩＩ)（７３９ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついでガラスマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０−２０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、４３０ｍｇ（７０％）の(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデンアミドを淡黄色の油状物として得た。
工程２
(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[(Ｒ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド及び(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[（ S)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタ-(Ｅ)-イリデンアミド（４２４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．９ｍｌ）に溶解した。淡黄色の溶液を−７６℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．８６ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を一晩室温までゆっくりと加温し、ついで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−１０％ＥｔＯＡｃ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、２２５ｍｇ（５０％）の(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[(Ｒ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミドを無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.33-7.41 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.62 (q, J=6.7 Hz, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H)。また１６１ｍｇ（３６％）の(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[(Ｓ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミドを無色の油状物として分離した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.35-7.43 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 4.58 (qd, J=6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H)。
工程３
(Ｓ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミン塩酸塩
２５ｍｌ丸底フラスコ中で、(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[(Ｓ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド（１５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、塩化水素（１,４-ジオキサン中４．０Ｍ、０．２６ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を２０分間室温で撹拌した後、濃縮し、(Ｓ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミン塩酸塩をオフホワイトのワックス状固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｓ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
１０ｍｌ丸底フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を入れ、(Ｓ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミン塩酸塩（１５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（１．１ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで水及び石油エーテルを加えた。得られたオフホワイトの沈殿物を濾過により回収した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、１２６ｍｇ（８９％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｓ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミドをオフホワイト粉末として得た。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｓ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
１０ｍｌの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｓ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド（１２３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の反応物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．８０ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水と酢酸エチルで洗浄し、集めた固形物を高真空下で乾燥させ、５６ｍｇ（５７％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｓ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 521; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.85 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (dd, J=9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.7, 1.9 Hz, 1H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.24 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.98 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.27-5.43 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.65 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
実施例２５４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｒ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
工程３において(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[(Ｓ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミドを(Ｓ)-２-メチル-プロパン-２-スルフィン酸[(Ｒ)-１-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミドに置き換えて、実施例２５３の工程３−５に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 521; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.85 (br. s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.9, 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.24 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.98 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.28-5.42 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.66 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
実施例２５５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-シクロブチル]-アミド
工程１
１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の１-アミノ-１-シクロブタン-カルボン酸エチル塩酸塩（１．２０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液にジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（１．６１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を３．５時間室温で撹拌した後、水及びジエチルエーテルを加えた。水性層をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機層を１．０ＭのＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、ついで４ＳＯＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固形物として１．５８ｇ（９７％）の１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸エチルエステルを得た。
工程２
[１-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-シクロブチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
１００ｍＬの３口丸底フラスコ中で、１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸エチルエステル（７００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、４．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下して加えた。反応混合物を一晩室温までゆっくりと温めた。反応混合物を０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ついで１．０ＭのＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−２０％ＥｔＯＡｃ）を用いる２４ｇのＳｉＯ２でのクロマトグラフィーにより精製し、４９２ｍｇ（７０％）の［１-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-シクロブチル］-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色油状物として得た。
工程３
２-(１-アミノ-シクロブチル)-プロパン-２-オールトリフルオロアセテート
２５ｍｌの丸底フラスコ中で、[１-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-シクロブチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．８ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ、１９.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。淡黄色の反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、濃縮して、２-(１-アミノ-シクロブチル)-プロパン-２-オールトリフルオロアセテートを淡褐色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-シクロブチル]-アミド
丸底フラスコ中で、２-(１-アミノ-シクロブチル)-プロパン-２-オールトリフルオロアセテート（２１４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍｌ）とＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）に溶解させた。ついで、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで水及び石油エーテルを加えた。得られた沈殿物を濾過により回収した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、１４２ｍｇ（９８％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-シクロブチル]-アミドをオフホワイト粉末として得た。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-シクロブチル]-アミド
１０ｍｌの丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-シクロブチル]-アミド（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７５ｍｌ、９.７ｍｍｏｌ）を添加した。橙色の反応混合物を３時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（１．０ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、６７ｍｇ（６３％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[１-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-シクロブチル]-アミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 445; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.11 (s, 1H), 8.53 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.68 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.08-7.23 (m, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.15 (s, 3H), 2.38-2.62 (m, 4H), 1.84-2.02 (m, 1H), 1.66-1.83 (m, 1H), 1.23 (s, 6H)。
実施例２５６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-アミド
工程１
（１-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
１５ｍｌの丸底フラスコ中で、１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。無色の溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７８ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を注意深く加えた。ガス発生が止まったところで、氷浴を除去し、硫酸ナトリウムを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（１-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイトのワックス状固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(１-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-アミド
工程３において[１-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-シクロブチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを（１-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに置き換えて、実施例２５５の工程３−５に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 417. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 9.09 (s, 1H), 8.56 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (dd, J=9.9, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 2H)。
実施例２５７
２-(６-フルオロ-１-ピペリジン-４-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
４-{６-フルオロ-３-[７-ホルミル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-インダゾール-１-イル}-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
マイクロ波バイアルに２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（１８２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４-ブロモピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４３２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を入れた。バイアルにアルゴンを流し、密封し、２時間１００℃でマイクロ波反応器中で加熱した。反応を水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−３０％ＥｔＯＡｃ）でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、１０８ｍｇ（４１％）の４-{６-フルオロ-３-[７-ホルミル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-インダゾール-１-イル}-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡褐色の固形物として得た。
工程２
２-[１-(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ピペリジン-４-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
５０ｍｌの丸底フラスコ中で、４-{６-フルオロ-３-[７-ホルミル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-インダゾール-１-イル}-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）及び水（１．４ｍｌ）に溶解した。淡黄色の溶液を０℃に冷却し、スルファミン酸（１８６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、水（４．２ｍｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（８０％、５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（５２２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液をピペットにより滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕して、１７６ｍｇ（９０％）の２-[１-(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ピペリジン-４-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を淡黄色粉末として得た。
工程３
２-[１-(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ピペリジン-４-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
１０ｍｌの丸底フラスコ中で、２-[１-(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ピペリジン-４-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ-ブチルアミン（０．０６ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、ついで水及び石油エーテルを加えた。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−３０％ＥｔＯＡｃ）を用いる８ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して、４７ｍｇ（５１％）の２-[１-(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ピペリジン-４-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドをオフホワイトの固形物として得た。
工程４
２-(６-フルオロ-１-ピペリジン-４-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
１０ｍｌの丸底フラスコ中で、２-[１-(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ピペリジン-４-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（４６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２２ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．６ｍｌ）に懸濁させ、エチレンジアミン（０．２８ｍｌ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の懸濁液を室温で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、２７ｍｇ（８５％）の２-(６-フルオロ-１-ピペリジン-４-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 436; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.08 (s, 1H), 8.47 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77-7.85 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 1H), 4.70-4.88 (m, 1H), 3.13 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 2.01-2.20 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
実施例２５８
２-(６-フルオロ-１-ピロリジン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
３-メタンスルホニル-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
５０ｍｌの丸底フラスコ中で、３-ヒドロキシピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ））をジクロロメタン９１２ｍｌに溶解した。無色の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．１４ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３-メタンスルホニル-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
２-(６-フルオロ-１-ピロリジン-３-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１において４-ブロモピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを３-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルに置き換えて、実施例２５７に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 422. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.11 (s, 1H), 8.46 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.25-5.42 (m, 1H), 3.10-3.31 (m, 3H), 2.88-3.01 (m, 1H), 2.12-2.38 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
実施例２５９
２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
１００ｍｌの丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解した。ｔｅｒｔ-ブチルアミン（１．７ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）と続いてＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の懸濁液を、７２時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル及びＥｔＯＡｃの混合物で抽出した。有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテルで粉砕して、９８９ｍｇ（８６％）の２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドをオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.84-0.98 (m, 2H),-0.04 (s, 9H)。
工程２
２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジン-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジン（実施例９８参照、３４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍｌ）に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンを充填し戻した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−７０％ＥｔＯＡｃ）での１２ｇシリカゲルクロマトグラフィーに供し、５１ｍｇ（４１％）の２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジン-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。
工程３
２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
１０ｍｌの丸底フラスコ中で、２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジン-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（４９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３２ｍｌ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．４２ｍｌ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水と酢酸エチルで洗浄し、生成物を高真空下で乾燥させて、２３ｍｇ（６４％）の２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｂ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 350; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.58 (br. s., 1H), 9.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (dd, J=4.3, 1.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
実施例２６０
２-(５-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-５-カルボニトリル
２５ｍｌの丸底フラスコ中で、１Ｈ-インダゾール-５-カルボニトリル（４００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解した。水酸化カリウム（６０７ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と続いてヨウ素（１．４２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色の懸濁液を室温で３時間撹拌し、ついで１０％ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の粉末として３９６ｍｇ（５３％）の３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-５-カルボニトリルを得た。
工程２
３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-カルボニトリル
丸底フラスコ中で、３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-５-カルボニトリル（３９１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．３ｍｌ）に溶解した。淡黄色の溶液を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（２３０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついでヨードメタン（０．１２ｍｌ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３８４ｍｇ（９３％）の淡黄色固形物を得た。粗生成物のＮＭＲ分析は、３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-カルボニトリル（主要分）と３-ヨード-２-メチル-２Ｈ-インダゾール-５-カルボニトリル（少量分）のおおよそ５：１混合物を示した。その混合物を、更に精製することなく使用した。
工程３
１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール-５-カルボニトリル
丸底フラスコ中で、３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-カルボニトリル（３８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を部分的にＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。淡黄色の懸濁液を-１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．８２ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間−１６℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．４３ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、１．５ 時間撹拌し、ついで飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール-５-カルボニトリルを褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-(５-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
５０ｍｌの丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール-５-カルボニトリル（工程３からの粗物質、８４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．６ｍｌ）に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンを充填し戻した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、ついで室温に冷却し、水及びジエチルエーテルを加えた。得られた褐色の沈殿物を濾過によって収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。褐色粉末をシリカゲルに吸収させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配：０−２％ＭｅＯＨ）でのクロマトグラフィーに供し、２５４ｍｇ（７２％）の２-(５-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。
工程５
２-(５-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、２-(５-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．８ｍｌ）に懸濁させ、エチレンジアミン（０．６５ｍｌ、９.６３ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の懸濁液を室温で１時間撹拌し、ついで水と酢酸エチルを加えた。懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄した。回収した生成物を高真空下で乾燥させて、４３ｍｇ（７３％）の２-(５-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを黄色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 396; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.48 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.93-8.05 (m, 1H), 7.78-7.90 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
実施例２６１
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピペリジン-４-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
５-ジフルオロメトキシ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、５-ジフルオロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．６ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．４６ｍｌ、０．９２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間−１６℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．２２ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、５-ジフルオロメトキシ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
２-(５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び５-ジフルオロメトキシ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（工程１からの粗物質、５０９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２ｍｌ）に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンを充填し戻した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間、９０℃で撹拌した後、室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル／ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で３回、ブラインで１回洗浄し、ついで濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン（勾配：０−３０％ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーに供した。適切な画分を一緒にして、濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、１５８ｍｇ（６４％）の２-(５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドをオフホワイトの粉末として得た。
工程３
４-{３-[７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル}-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
圧力管に２-(５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４-ブロモピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍｌ）を入れた。その管にアルゴンを流し、密封し、一晩油浴中で１００℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、追加の４-ブロモピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。その管に再びアルゴンを流し、密封し、６時間、油浴中で１００℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−３０％ＥｔＯＡｃ）を用いる２５ｇシリカゲルでのクロマトグラフィーに供し、１９７ｍｇ（８１％）の４-{３-[７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル}-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。
工程４
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピペリジン-４-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、４-{３-[７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル}-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（６５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍｌ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．５ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．３７ｍｌ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄した。回収した生成物を高真空下で乾燥させて、３７ｍｇ（８０％）の２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピペリジン-４-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドをオフホワイトの粉末として得た。MS: (M+H)+ = 484; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 9.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J=74.8 Hz, 1H), 4.73-4.93 (m, 1H), 3.12 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.63-2.81 (m, 2H), 2.01-2.19 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
実施例２６２
４-[３-(７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル]-酪酸
工程１
４-{３-[７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル}-酪酸メチルエステル
マイクロ波バイアルに２-(５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４-ブロモブタン酸メチル（６９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．８５ｍｌ）を入れた。バイアルにアルゴンを流し、密封し、２時間１００℃でマイクロ波反応器中で加熱した。反応を水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−３０％ＥｔＯＡｃ）での１２ｇのシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、９９ｍｇ（８３％）の４-{３-[７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル}-酪酸メチルエステルを淡黄色の固形物として得た。
工程２
４-{３-[７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル}-酪酸
丸底フラスコ中で、４-{３-[７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル}-酪酸メチルエステル（９８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．１ｍｌ）、メタノール（１．１ｍｌ）及び水（１．１ｍｌ）に懸濁させた。ついで、１．０Ｍの水性水酸化リチウム（０．８０ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の懸濁液を７５℃で８時間撹拌し、ついで室温まで冷却し、一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ｐＨ=〜２になるまで１ＭのＨＣｌで酸性化し、ついでジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、８１ｍｇ（８５％）の４-{３-[７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル}-酪酸を褐色の粉末として得た。
工程３
４-[３-(７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル]-酪酸
丸底フラスコ中で、４-{３-[７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル}-酪酸（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４０ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．５３ｍｌ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ついで水で希釈し、１ ＭのＨＣｌとついで濃ＨＣｌでｐＨ＝〜４まで酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、生成物を高真空下で乾燥させて、２７ｍｇ（４１％）の４-[３-(７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル]-酪酸を褐色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 509; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 7.42 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
実施例２６３
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピペリジン-４-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド塩酸塩
丸底フラスコ中で、４-{３-[７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル}-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１０２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．４ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を０℃に冷却し、塩化アセチル（０．２０ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させ、９２ｍｇ（９９％）の２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピペリジン-４-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド塩酸塩を黄色の固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピペリジン-４-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド塩酸塩（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１,２-ジクロロエタン（１．５ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間室温で攪拌し、ついでホルムアルデヒド（３７％水溶液、１３μｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の懸濁液を室温で１．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを黄色の泡状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
１０ｍｌの丸底フラスコ中で、２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（工程２からの粗物質、１０３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４０ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に懸濁させ、エチレンジアミン（０．５３ｍｌ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の懸濁液を室温で１時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄した。回収した生成物を高真空下で乾燥させ、５７ｍｇ（８３％）の２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 498; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 9.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86-8.00 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=74.4 Hz, 1H), 4.67-4.83 (m, 1H), 2.95 (d, J=7.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12-2.32 (m, 4H), 2.00 (d, J=10.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。
実施例２６４
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピリジン-３-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピリジン-３-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
２５ｍｌの丸底フラスコ中で、２-(５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７ｍｌ）に溶解した。淡黄色の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間０℃で撹拌し、ついで３-(ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（９１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、水でクエンチし、石油エーテルで希釈した。懸濁液を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、回収した生成物を高真空下で乾燥させ、１２６ｍｇ（９０％）の２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピリジン-３-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを黄色粉末として得た。
工程２
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピリジン-３-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピリジン-３-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．６２ｍｌ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．８１ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを数滴を含む少量のジエチルエーテルで粉砕して、８３ｍｇ（８０％）の２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピリジン-３-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 492; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.78 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.68 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.46 (m, 2H), 7.07 (t, J=74.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 1.50 (s, 9H)。
実施例２６５
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピロリジン-３-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
３-メタンスルホニル-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、３-(ヒドロキシメチル）ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．４ｍｌ）に溶解した。無色の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．０５ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間０℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、３-メタンスルホニルオキシメチル-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
３-{３-[７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イルメチル}-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコに２-(５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３-メタンスルホニル-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（工程１からの粗物質、２１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を入れた。反応混合物を１．５時間１１０℃で撹拌した後、室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−４０％ＥｔＯＡｃ）での１２ｇのシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を一緒にして、濃縮し、残留物を石油エーテルで粉砕し、１３８ｍｇ（８６％）の３-{３-[７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イルメチル}-ピロリジンe-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色の粉末として得た。
工程３
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピロリジン-３-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、３-{３-[７-ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イルメチル}-ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１３４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５８ｍｌ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．７６ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の溶液を４５分間室温で撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄して、ついで高真空下で乾燥させ、３３ｍｇ（３５％）の２-(５-ジフルオロメトキシ-１-ピロリジン-３-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 484; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 9.06 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J=74.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.58-2.97 (m, 6H), 1.69-1.84 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
実施例２６６
２-(７-ヒドロキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
（１Ｈ-インダゾール-７-イル)-メタノール
丸底フラスコ中で、１Ｈ-インダゾール-７-カルボン酸エチル（６００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍｌ）に溶解した。淡黄色の溶液を０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．８ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。明るい黄色の反応混合物を１．２５時間０℃で撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を注意深く加えた。ガスの発生が停止したところで、氷浴を除去し、硫酸ナトリウムを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、淡黄色の固形物として（１Ｈ-インダゾール-７-イル)-メタノールを得、これを更に精製することなく使用した。
工程２
（３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-７-イル)-メタノール
丸底フラスコ中で、（１Ｈ-インダゾール-７-イル)-メタノール（５７２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（６７１ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．５７ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。暗褐色の懸濁液を一晩室温で撹拌し、ついで水性１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４３３ｍｇ（５１％）の（３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-７-イル)-メタノールを淡黄色の固形物として得た。
工程３
７-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、（３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-７-イル)-メタノール（３１７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．６ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（１９７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び塩化ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル（１９２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７２時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−５％ＥｔＯＡｃ）での１２ｇのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、３５７ｍｇ（８０％）の７-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾールをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 10.76 (br. s., 1H), 7.42 (dd, J=6.8, 2.3 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。
工程４
７-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、７-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（２．８ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ついで-１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．３６ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間−１６℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．１６ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、２．５ 時間撹拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを黄色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程５
２-[７-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
２５ｍｌの丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び７-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（工程４からの粗物質、４６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．８ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を排気し、アルゴンを充填し戻し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−３０％ＥｔＯＡｃ）での２５ｇのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、８６ｍｇ（３４％）の２-[７-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。
工程６
２-(７-ヒドロキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、２-[７-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７ｍｌ）に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。淡褐色の溶液を１０分間室温で撹拌し、ついで２．５時間７０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．５％ＮＨ４ＯＨ（勾配：０−１０％ＭｅＯＨ）でのクロマトグラフィーに供した。適切な画分を一緒にして、濃縮し、残留物を、数滴のメタノールを含む酢酸エチルで粉砕して、２１ｍｇ（４１％）の２-(７-ヒドロキシメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドをオフホワイトの粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 387; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) 13.49 (s, 1H), 12.77 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 5.37 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H)。
実施例２６７
２-(６-フルオロ-１-ピペリジン-４-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロペンチル)-アミド
工程１
４-{３-[７-(３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルカルバモイル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-６-フルオロ-インダゾール-１-イル}-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
１０ｍｌの丸底フラスコに２-[１-(１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ピペリジン-４-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（３-アミノシクロペンチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル塩酸塩（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れた。ついで、ＤＭＦ（１ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−５０％ＥｔＯＡｃ）での１２ｇのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、１２１ｍｇ（９９％）の４-{３-[７-(３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルカルバモイル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-６-フルオロ-インダゾール-１-イル}-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。分離した生成物はＮＭＲ分析により未知の相対立体化学の単一ジアステレオマーであると決定された。
工程２
２-(６-フルオロ-１-ピペリジン-４-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、４-{３-[７-(３-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルカルバモイル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル]-６-フルオロ-インダゾール-１-イル}-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４０ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．５２ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の反応物を室温で１時間撹拌し、ついで水と酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、ついで、高真空下で乾燥させ、４３ｍｇ（７３％）の２-(６-フルオロ-１-ピペリジン-４-イル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロペンチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 463; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) 9.08 (s, 1H), 8.56 (dd, J=9.1, 5.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.76-7.85 (m, 1H), 7.27 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.69-4.85 (m, 1H), 4.32-4.47 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.12 (d, J=12.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.70-1.86 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 1H)。
実施例２６８
２-[７-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
２-(１Ｈ-インダゾール-７-イル)-プロパン-２-オール
５０ｍｌの丸底フラスコ中で、１Ｈ-インダゾール-７-カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。黄色の溶液を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、２．２ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−５０％ＥｔＯＡｃ）での１２ｇのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、２２５ｍｇ（６９％）の２-(１Ｈ-インダゾール-７-イル)-プロパン-２-オールを黄色油として得た。
工程２
２-(３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-７-イル)-プロパン-２-オール
丸底フラスコ中で、２-(１Ｈ-インダゾール-７-イル)-プロパン-２-オール（２０４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させ、ヨウ素（５８８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２５１ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。暗褐色の懸濁液を室温で５時間撹拌し、ついで１０％のＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル及びＥｔＯＡｃ（２×）の混合物で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２-(３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-７-イル)-プロパン-２-オールを淡黄色油として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
３-ヨード-７-(１-メチル-１-トリメチルシラニルオキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、２-(３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-７-イル)-プロパン-２-オール（工程２からの粗物質、４７９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２ｍｌ）に溶解させ、イミダゾール（１８９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルクロリド（０．１７ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、３８３ｍｇ（８８％）の３-ヨード-７-(１-メチル-１-トリメチルシラニルオキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾールを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 10.86 (br. s., 1H), 7.40 (dd, J=6.8, 2.3 Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 1.73 (s, 6H), 0.11 (s, 9H)。
工程４
２-[７-(１-ヒドロキシ-１-メチル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程４において７-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾールを３-ヨード-７-(１-メチル-１-トリメチルシラニルオキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾールに置き換えて、実施例２６６の工程４−６に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 415. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) 13.08 (s, 1H), 12.78 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.53 (s, 9H)。
実施例２６９
２-[５-(１-ヒドロキシエチル)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
工程１
２-[５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（実施例２７３、６６５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．８ｍｌ）に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンを充填し戻した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（２８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、石油エーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固形物を水、石油エーテル及び最小量のジエチルエーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、４２６ｍｇ（９２％）の２-[５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを褐色粉末として得た。
工程２
２-(５-ヒドロキシメチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、２-[５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（４２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解した。淡黄色の溶液を０℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２４ｍｌ、０．２４０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２時間かけて室温までゆっくりと加温した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄した後、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、２-(５-ヒドロキシメチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを黄色粉末として得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-(５-ホルミル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、２-(５-ヒドロキシメチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（工程２からの粗物質、４７６ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．２ｍｌ）に溶解し、デス-マーチンペルヨージナン（２９２ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ と飽和水性ＮａＨＣＯ３の１：１混合物 １０ｍｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ついで水性層をジクロロメタンで逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−６０％ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーに供して、２１８ｍｇ（７１％）の２-(５-ホルミル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) 9.25 (s, 1H), 8.97 (dd, J=1.4, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.42-4.53 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.56-3.64 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.92-1.00 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程４
２-[５-(１-ヒドロキシ-エチル)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、２-(５-ホルミル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（１１１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に懸濁した。淡黄色の懸濁液を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．２３ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）滴下して加えた。暗赤色の懸濁液を１時間０℃で撹拌し、ついで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−８０％ＥｔＯＡｃ）での１２ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、４２ｍｇ（３７％）の２-[５-(１-ヒドロキシ-エチル)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを淡黄色の固形物として得た。
工程５
２-[５-(１-ヒドロキシエチル)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、２-[５-(１-ヒドロキシ-エチル)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド（４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．９０ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を一晩６０℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄した後、濃縮した。残留物を水、酢酸エチル及び数滴のメタノールで粉砕して、２１ｍｇ（６５％）の２-[５-(１-ヒドロキシエチル)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミドを黄色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 401; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.82 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.27 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.87-5.00 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
実施例２７０
２-(６-メタンスルホニル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
３-ヨード-６-メタンスルホニル-１Ｈ-インダゾール
２５ｍｌの丸底フラスコ中で、６-メチルスルホニル-１Ｈ-インダゾール（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（２７７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及びヨウ素（６４７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。暗褐色の懸濁液を室温で４時間撹拌し、ついで、水性１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ジエチルエーテル及びＥｔＯＡｃの混合物（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して１６５ｍｇの橙色の油状物を得た。一緒にした水性層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、最初の抽出からの１６５ｍｇのオレンジ色の油と混合し、高真空下で乾燥させ、オレンジ色の固形物として４０１ｍｇ（９８％）の３-ヨード-６-メタンスルホニル-１Ｈ-インダゾールを得た。
工程２
３-ヨード-６-メタンスルホニル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、３-ヨード-６-メチルスルホニル-１Ｈ-インダゾール（３９６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．４ｍｌ）に溶解した。オレンジ色の溶液を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついでヨードメタン（０．１１ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で４時間撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−３０％ＥｔＯＡｃ）でのクロマトグラフィーに供し、２５１ｍｇ（６１％）の３-ヨード-６-メタンスルホニル-１-メチル-１Ｈ-インダゾールをオフホワイト色の固形物として得た。少量の位置異性体３-ヨード-６-メタンスルホニル-２-メチル-２Ｈ-インダゾールもまた観察されたが、分離しなかった。
工程３
６-メタンスルホニル-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
丸底フラスコ中で、３-ヨード-６-メタンスルホニル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。無色の溶液を-１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．２５ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１時間−１６℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．１２ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２．５時間かけて室温まで温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６-メタンスルホニル-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程４
２-(６-メタンスルホニル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び６-メタンスルホニル-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（工程３からの粗物質、３３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７ｍｌ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填し戻し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間９０℃で撹拌した後、一晩室温まで冷却した。反応を水でクエンチし、ジエチルエーテル（２×）とＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配：０−４０％ＥｔＯＡｃ）での２５ｇのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７９ｍｇ（５５％）の２-(６-メタンスルホニル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡褐色の固形物として得た。
工程５
２-(６-メタンスルホニル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、２-(６-メタンスルホニル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（７６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４２ｍｌ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解し、エチレンジアミン（０．５５ｍｌ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄した。回収した生成物を高真空下で乾燥させて、３９ｍｇ（６７％）の２-(６-メタンスルホニル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡黄色粉末として得た。MS: (2M+Na)+ = 875; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.89 (br. s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
実施例２７１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-アミノ-シクロブチル)-アミド
工程１
(シス-３-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-シクロブチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３-アミノシクロブチルカルバミン酸シス-ｔｅｒｔ-ブチル（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を入れた。ついで、ＤＭＦ（１．２ｍｌ）と続いてＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで水及び石油エーテルを加えた。懸濁液を濾過し、固形物を水と少しの石油エーテルで洗浄した。回収した生成物を高真空下で乾燥させ、１４５ｍｇ（９５％）の(シス-３-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-シクロブチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルをオフホワイトの粉末として得た。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-アミノ-シクロブチル)-アミド
丸底フラスコ中で、(シス-３-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-シクロブチル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１４４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７３ｍｌ、９．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に懸濁させ、エチレンジアミン（０．９６ｍｌ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄した。生成物を高真空下で乾燥させて、８６ｍｇ（９１％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-アミノ-シクロブチル)-アミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 380; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.54 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (br. s., 2H), 4.15 (s, 3H), 4.04-4.18 (m, 1H), 3.07-3.22 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 2H)。
実施例２７２
２-(１-メチル-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
２-[１-ヒドロキシ-メト-(Ｚ)-イリデン]-シクロヘプタノン
０℃でのジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、５３５ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液にエタノール（０．０６ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。灰色の懸濁液を２０分間０℃で撹拌した。ジエチルエーテル（３ｍＬ）中のシクロヘプタノン（１．５８ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（１．６３ｍｌ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下して加えた。淡黄色の不均一な反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、４時間室温に温めた。反応物を注意深くエタノール（２ｍＬ）でクエンチし、ついで水（２５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性相をジエチルエーテルで洗浄した。有機層を取っておき、後で廃棄した。水性層をｐＨ＝２になるまで１ＭのＨＣｌで酸性化し、ついでジエチルエーテル（２×）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濃縮して、１．４１ｇ（７５％）の２-[１-ヒドロキシ-メト-(Ｚ)-イリデン]-シクロヘプタノンを黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) 14.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.52-2.61 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 2H)。
工程２
１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール
０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２-[１-ヒドロキシ-メト-(Ｚ)-イリデン]-シクロヘプタノン（１．３５ｇ、９.６３ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン（０．３０ｍＬ、９.６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。黄色の反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、淡黄色固形物として１．２４ｇ（９５％）の１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) 7.28 (s, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 4H)。
工程３
３-ヨード-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール
室温でＤＭＦ（８ｍｌ）中の１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に粉末水酸化カリウム（６１８ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．８６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。栗色の反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついで水性１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、６００ｍｇ（６２％）の３-ヨード-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) 2.75-2.84 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 4H)。
工程４
３-ヨード-１-メチル-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール及び３-ヨード-２-メチル-２-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール
０℃のＴＨＦ（８ｍｌ）中の３-ヨード-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール（６００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯT-Ｂｕ（３６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついでヨードメタン（０．２０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を３０分間０℃、ついで２時間室温で続けた。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２ に吸収させ、１０％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーに供し、３８７ｍｇ（６１％）の３-ヨード-１-メチル-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾールを無色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 3.77 (s, 3H), 2.65-2.76 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.59-1.76 (m, 4H)。また、白色の固形物として極性の低い２００ｍｇ（３２％）の３-ヨード-２-メチル-２-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾールを分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 3.84 (s, 3H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.57-1.73 (m, 4H)。
工程５
１-メチル-３-トリブチルスタン-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール
−１０℃（氷／アセトン）でのＴＨＦ（３ｍＬ）中の３-ヨード-２-メチル-２-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．３７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を３０分間−１０℃で撹拌した後、追加のイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を−１０℃で２０分間続け、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．２０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、０％から１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ ヘキサン中０．５％のＥｔ３Ｎスパイク）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７６ｍｇ（２８％）の１-メチル-３-トリブチルスタン-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾールを無色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) 3.82 (s, 3H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 4H), 1.51-1.61 (m, 6H), 1.29-1.41 (m, 6H), 1.04-1.12 (m, 6H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 9H)。
工程６
２-(１-メチル-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間８０℃で加熱し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＳｉＯ２に吸収させ、２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーに供し、４２ｍｇ（６０％）の２-(１-メチル-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡い橙黄色の固形物として得た。
工程７
２-(１-メチル-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-(１-メチル-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の反応混合物を３時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に再溶解し、エチレンジアミン（０．１ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間室温で撹拌し、ついで濃縮し、０％から３％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製し、２０ｍｇ（６８％）の２-(１-メチル-１,４,５,６,７,８-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 389; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.63 (br. s., 1H), 8.80 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 2H), 1.82 (br. s., 2H), 1.57-1.73 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
実施例２７３
２-(５-ヒドロキシメチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-カルボン酸メチルエステル
０℃でＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-５-カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔ-Ｂｕ（５２０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついでヨードメタン（０．２９ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間０℃で撹拌し、ついで、室温まで温め、２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）とついでＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、９５０ｍｇの３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-カルボン酸メチルエステルを淡黄色固形物として得た。ＮＭＲ分析は、Ｎ１：Ｎ２アルキル化位置異性体の８：１混合物を示した。主要分：1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 8.25 (s, 1H), 8.13 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)。
工程２
（３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-イル)-メタノール
０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-カルボン酸メチルエステル（０．９５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりとＤＩＢＡＬ-Ｈ（１．１８ｇｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌した。慎重にＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、ついでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ＋Ｋ＋酒石酸塩（３０ｍＬ）を添加した。二相混合物を１時間室温で激しく撹拌した。層を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機物を水で洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色のロウ状固形物として８１０ｍｇの（３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-イル)-メタノールを得た。
工程３
５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の（３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-イル)-メタノール（８１０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（４７９ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）と、続いてｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロリド（４６６ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）で洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、７３２ｍｇ（６５％）の５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾールを淡黄色固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 7.26-7.34 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
工程４
５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
−１０℃（氷／アセトン）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（２０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の反応混合物を２０分間−１０℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．１６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１０℃で３０分、ついで室温で１時間続けた。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールをほぼ無色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程５
２-[５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（２６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ(ＰＰｈ３)４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間９０℃で加熱し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）及びブラインで洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーに供し、１０６ｍｇ（７３％）の２-[５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドをベージュ色の固形物として得た。
工程６
２-(５-ヒドロキシメチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２-[５-(ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１０６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、２時間還流下で加熱した。室温に冷却後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃとついで５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで粉砕し、固形物を濾過によって集めて、３０ｍｇ（４７％）の２-(５-ヒドロキシメチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 401; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.76 (br. s., 1H), 9.04 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.20 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
実施例２７４
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-メタノール
０℃におけるＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸（０．５０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（６１ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）と続いてクロロギ酸エチル（０．４２ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。濃厚なスラリーを１５分間０℃で撹拌し、ついで水（４ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液を慎重にピペットで少量ずつ加えた。激しいガス発生が観察された。反応物を３０分間０℃で撹拌し、ついで水及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を３０％から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ロウ状白色固形物として１５０ｍｇ（３４％）の（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-メタノールを分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 7.69 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。
工程２
メタンスルホン酸１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチルエステル
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)メタノール（７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の部分懸濁液に、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）と続いてメタンスルホニルクロリド（５７μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。濁った反応混合物を１時間０℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１１０ｍｇのメタンスルホン酸１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチルエステルを無色の油状物として得、これを更に精製せずに使用した。
工程３
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメタンスルホン酸１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチルエステル（１０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に２-(５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＣs２ＣＯ３（１８４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。明るい黄色の反応混合物を２時間９０℃で加熱し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーに供し、６０ｍｇ（５１％）の２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。
工程４
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（０．２ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、水でクエンチし、５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏで粉砕し、生成物を濾過により回収し、２９ｍｇ（６５％）の２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 517; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.62 (br. s., 1H), 8.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (7, J=75 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.19 (s, 6H), 1.36 (s, 9H)。
実施例２７５
２-(５,６,７,８-テトラヒドロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
１-ヨードイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（０．５０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸水素ナトリウム（１．０７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）と続いてヨウ素（１．６１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。暗い茶褐色の不均一反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、２０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明褐色の固形物（光感受性）として６４９ｍｇ（６３％）の１-ヨード-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=9.4, 6.8 Hz, 1H), 6.56-6.69 (m, 1H)。
工程２
１-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
−１０℃（氷／アセトン）でのＴＨＦ（３ｍＬ）中の１-ヨードイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０分間−１０℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（０．２０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０分間、−１０℃で撹拌し、ついで室温に加温し、１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色の油状物として１-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジンを得、これを更に精製することなく使用した。
工程３
２-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１-トリブチルスタンニル-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ(ＰＰｈ３)４（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅(Ｉ)（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間９０℃で加熱し、ついで一晩、室温まで冷却した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。一緒にした有機物を水（３×）で洗浄し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を０％から３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ４ＯＨ）で一回、ついで３０％から６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィー処理し、７４ｍｇ（４５％）の２-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを明るい黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 9.35 (s, 1H), 8.53 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.99 (dd, J=9.4, 6.6 Hz, 1H), 6.77-6.87 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.54-3.68 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 0.90-1.06 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程４
２-(５,６,７,８-テトラヒドロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の２-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に酸化白金(ＩＶ)（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間水素（バルーン）下で攪拌し、ついでセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濾液を濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ） に溶解し、エチレンジアミン（０．４ｍＬ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、ついで水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、０％から３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．５％ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮して黄色固形物を得、これをＥｔ２Ｏで粉砕して、１３ｍｇ（２６％）の２-(５,６,７,８-テトラヒドロ-イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。MS:(M+H)+=339; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.50 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.06 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.76-1.98 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
実施例２７６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロヘキシル)-アミド（ジアステレオマーＡ）
工程１
(３-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（ジアステレオマーＡ及びジアステレオマーＢ）
(３-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルのラセミサンプル（実施例４４２を参照）を、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２で７０ｍｌ／分で溶出させたＤａｉｃｅｌ ＡＤカラム３×２５ｃｍによるＴｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣシステムを使用し、２２０ｎＭの強制時間窓収集での１５ｍｇのスタック注入により、各画分が二つのジアステレオ異性体からなる２画分に分割した。ジアステレオマー対に任意にトランス（ジアステレオマーＡ、５３ｍｇ、淡黄色固形物、より極性）とシス（ジアステレオマーＢ、６６ｍｇ、オフホワイト色の固形物、より低い極性）を割り当てた。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロヘキシル)-アミド（ジアステレオマーＡ）
(３-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルのより極性のジアステレオマーＡ（５３ｍｇ、１０１μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．１９ｇ、８０３μＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で処理し、淡黄色の溶液は鮮やかな赤橙色の溶液になり、撹拌を室温で１８時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／ＭｅＯＨに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｓｏｎの２５ｇカラム、５０μｍ、ジクロロメタン中の１０％水酸化アンモニウムを含む０−１０％ＭｅＯＨ、１０分間の勾配）によって精製して、オフホワイト色の固形物を得、これをＭｅＯＨ中で超音波処理し、放置して完全な固形物形成を促進した。その固形物を、母液をデカントすることによって分離し、高真空下で乾燥させて、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロヘキシル)-アミド（ジアステレオマーＡ）（２７ｍｇ、６３％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 424; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05 (s, 1H), 8.38-8.49 (m, 2H), 8.06 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.33 (d,J=10.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (d,J=4.2 Hz, 1H), 3.32 (br. s., 1H), 3.15 (s, 1H), 2.22 (d,J=11.0 Hz, 1H), 2.04 (d,J=11.7 Hz, 1H), 1.79 (br. s., 1H), 0.98-1.24 (m, 3H)。
実施例２７７
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロヘキシル)-アミド（ジアステレオマーB）
実施例２７６から分離された(３-{[２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルの極性の低いジアステレオマーＢ（６６ｍｇ、１２６μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／ＭｅＯＨに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（Ｔｈｏｍｓｏｎの２５ｇカラム、５０μｍ、ジクロロメタン中の１０％水酸化アンモニウムを含む０から５％のＭｅＯＨ、２０分間の勾配）によって精製して、オフホワイト色の残留物を得、これを数滴のＭｅＯＨを含むジクロロメタンに溶解した。シクロヘキサンを添加して固形物形成を促進した。沈殿物を、母液をデカントすることによって分離し、高真空下で乾燥させて、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３-アミノ-シクロヘキシル)-アミド（ジアステレオマーB）（１８ｍｇ、３３．７％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 424; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (d,J=8.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.30 (d,J=10.2 Hz, 1H), 4.36 (br. s., 1H), 4.16 (s, 3H), 3.33 (br. s., 1H), 3.13 (br. s., 1H), 2.54 (br. s., 1H), 1.79 (br. s., 1H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.53 (d,J=9.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 1H), 1.32 (s, 1H)。
実施例２７８
Ｎ-イソプロピル-２-(１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１．１２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．２ｍＬ）と混合し、ついで、プロパン-２-アミン（７１１ｍｇ、１．０３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応混合物を２５℃で撹拌した。１４時間後、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を水（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１５分かけてのヘキサン中の０から３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、２-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１．１７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、９４％）を白色固形物として得た。MS (M+Na)+ = 435; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (d,J=4.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.19-4.45 (m, 1H), 3.41-3.69 (m, 2H), 1.34 (d,J=6.8 Hz, 6H), 0.82-0.97 (m, 2H),-0.13-0.09 (m, 9H)。
工程２
Ｎ-イソプロピル-２-(１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２４ｍｇ、３０１μｍｏｌ）及び１,５、５-トリメチル-３-(トリブチルスタナニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（実施例１３を参照、２１９ｍｇ、４８３μｍｏｌ.６１）をアルゴン下でＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．４ｍｇ、１５．０μｍｏｌ）及びＣｕＩ（５．３９ｍｇ、６０．２μｍｏｌ、Ｅｑ：０．２０）を添加し、混合物をアルゴンをバブリングしながら５分間超音波処理した。反応混合物を２．５時間９０℃（油浴温度）で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（１１５ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘの５０μｍ、０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０分勾配）により精製し、Ｎ-イソプロピル-２-(１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１３ｍｇ、２２７μｍｏｌ、７６％）を淡黄色の固形物として得た。MS (M+Na)+ = 497; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.08 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.38-4.56 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.50-3.59 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.65 (t,J=6.4 Hz, 2H), 1.69 (t,J=6.6 Hz, 2H), 1.36 (d,J=6.8 Hz, 6H), 1.07 (s, 6H), 0.88-0.96 (m, 2H),-0.06 (s, 9H)。
工程３
Ｎ-イソプロピル-２-(１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-イソプロピル-２-(１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１３ｍｇ、２２７μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間２５℃で撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム６０：１０：１の溶液５ｍＬに再溶解し、３時間２５℃で撹拌し、ついで蒸発させて黄色の固形物を得た。その固形物を（数滴のＭｅＯＨを含む）ジクロロメタンに溶解し、クロマトグラフィー（４０ｇ、５０μｍの粒径、Ａｎａｌｏｇｉｘ、ジクロロメタン中に１０％水酸化アンモニウムを含む０−５％のＭｅＯＨ、１５分）によって精製した。純粋な生成物をＭｅＯＨに再溶解させ、放置して固形物を形成させた。固形物を、母液をデカントすることにより分離し、ついで乾燥させて、Ｎ-イソプロピル-２-(１,５,５-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６０ｍｇ、１６４μｍｏｌ、７２％）を白色針状物として得た。MS (M+H)+ = 367; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.47-12.74 (m, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 4.07-4.48 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.72 (s, 2 H), 2.64 (t, J=6.42 Hz, 2 H), 1.60 (t, J=6.42 Hz, 2 H), 1.26 (d, J=6.42 Hz, 6 H), 1.01 (s, 6 H)。
実施例２７９
Ｎ-イソプロピル-２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-イソプロピル-２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０７ｍｇ、２５９μｍｏｌ）及び１,６、６-トリメチル-３-(トリブチルスタナニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（実施例７０を参照、１８８ｍｇ、４１４μｍｏｌ.６）をアルゴン下でＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．０ｍｇ、１２．９μｍｏｌ）及びＣｕＩ（４．６４ｍｇ、５１．８μｍｏｌ、Ｅｑ：０．２０）を添加し、混合物を、アルゴンをバブリングしながら５分間超音波処理した。反応混合物を２．５時間９０℃（油浴温度）で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、１５分かけてヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製してＮ-イソプロピル-２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９０ｍｇ、１８１μｍｏｌ、７０．０％）を淡黄色の固形物として約７５％の純度で得た。MS (M+H)+ = 497.1; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d,J=7.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.34-4.60 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48-3.61 (m, 2H), 3.03 (t,J=6.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.61 (t,J=6.4 Hz, 2H), 1.33 (d,J=6.8 Hz, 6H), 1.09 (s, 6H), 0.83-0.97 (m, 2H),-0.06 (s, 9H)。ＮＭＲ及びＬＣＭＳは、３位に結合したテトラヒドロインダゾールの二量体（ＭＷ ３２６．４９）として同定された不純物を示した。
工程５
Ｎ-イソプロピル-２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-イソプロピル-２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間２５℃で撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、３時間２５℃で撹拌し、ついで蒸発させ、クロマトグラフィー（４０、５０μｍの粒径、Ａｎａｌｏｇｉｘ、ジクロロメタン中１０％水酸化アンモニウムを含むる０から５％のＭｅＯＨ、１５分勾配）によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに懸濁させ、シクロヘキサンを添加して固形物形成を促進させた。固形物を、母液をデカントすることにより分離し、ついで乾燥させてＮ-イソプロピル-２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５４ｍｇ、１４７μｍｏｌ、８１．３％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 367; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.68 (m, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.04 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 4.17-4.26 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.92 (t, J=6.42 Hz, 2 H), 1.52 (t, J=6.42 Hz, 2 H), 1.37 (s, 2 H), 1.22 (d, J=6.42 Hz, 6 H), 1.01 (s, 6 H)。
実施例２８０
Ｎ-イソプロピル-２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
４-(３-クロロ-フェノキシ)-２-メチル-１-ニトロ-ベンゼン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３-クロロフェノール（１．６５ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液にＫＯＨ（１．４５ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間、１１０℃で混合物を加熱した。混合物を２５℃に冷却し、４-フルオロ-２-メチル-１-ニトロ-ベンゼン（０．５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、この混合物を１２時間１３０℃に加熱した。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中０．５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４-(３-クロロ-フェノキシ)-２-メチル-１-ニトロ-ベンゼン（４００ｍｇ、４７％）を得た。MS (M+H)+ = 263; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.05 (d,J=7.1 Hz, 1H), 7.33 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.20 (d,J=5.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03-6.85 (m, 3H), 2.59 (s, 3H)。
工程２
４-(３-クロロ-フェノキシ)-２-メチル-フェニルアミン
エタノール及び水中の４-(３-クロロ-フェノキシ)-２-メチル-１-ニトロ-ベンゼン（０．５６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に鉄（５９４ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び飽和塩化アンモニウム（５６９ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ついで１２時間還流下で加熱した。ついで、これをセライトを通して濾過した後、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ついで、これをクロマトグラフィー（ヘキサン中１１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４-(３-クロロ-フェノキシ)-２-メチル-フェニルアミン（０．４３ｇ、８７％）を得た。MS (M+H)+ = 234.1; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.17 (t,J=6.0 Hz, 1H), 6.95 (d,J=2.8 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.82-6.71 (m, 2H), 6.65 (d,J=6.27 Hz, 1H)。
工程３
５-(３-クロロ-フェノキシ)-１Ｈ-インダゾール
４-(３-クロロ-フェノキシ)-２-メチル-フェニルアミン（０．８７ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解させた。ついで、Ａｃ ２Ｏ（０．８７８ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて滴下して加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。酢酸カリウム（１１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び亜硝酸t-ブチル（８２９ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。ついで、この混合物を濃縮し、濃ＨＢｒを加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物のｐＨを、ＫＯＨ溶液を用いてｐＨを７に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５-(３-クロロ-フェノキシ)-１Ｈ-インダゾール（１５２ｍｇ、１７％）を得た。MS (M+H)+ = 245; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.03 (s, 1H), 7.50 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.37 (br.s., 1H), 7.21 (d,J=6.18 Hz, 1H), 7.16 (dd,J=6.5, 1.1 Hz, 1H); 7.08 (d,J=5.8 Hz, 1H), 6.93 (br.s., 1H), 6.86 (d,J=6.0 Hz, 1H)。
工程４
５-(３-クロロフェノキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
２５℃でＤＭＦ（２．３６ｍＬ）中の５-(３-クロロフェノキシ)-１Ｈ-インダゾール（１５２ｍｇ、６２１μｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（１０５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２３７ｍｇ、９３２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５分間２５℃で撹拌した後、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ついで合わせた有機物を水及びブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥させ、濃縮して淡黄色の油状物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、１１５ｇ、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、ヘキサン中０から３０％のＥｔＯＡｃ、１５分）により精製して、オフホワイトの固形物として５-(３-クロロフェノキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（１９４ｍｇ、５２４μｍｏｌ、８４％）を得た。MS (M+H)+ = 370.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.73 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J=5.3 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.17 (d,J=1.9 Hz, 1H), 7.08 (dt,J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (t,J=2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd,J=8.3, 2.3 Hz, 1H)。
工程５
５-(３-クロロフェノキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の５-(３-クロロフェノキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（１９４ｍｇ、５２４μｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（８２．２ｍｇ、７３３μｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間０℃で撹拌した。ＭｅＩ（１０４ｍｇ、４５．８μＬ、７３３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、透明な油状物に濃縮し、ついで、クロマトグラフィー（４０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、２０分かけてヘキサン中の０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の極性の低い５-(３-クロロフェノキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（１５４ｍｇ、４００μｍｏｌ、７７％）を透明な黄色油状物として得た。MS (M+H)+ = 384.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.38 (d,J=9.1 Hz, 1H), 7.17-7.29 (m, 2H), 7.11 (d,J=2.3 Hz, 1H), 7.06 (dt,J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.94 (t,J=2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd,J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)。位置異性体５-(３-クロロフェノキシ)-３-ヨード-２-メチル-２Ｈ-インダゾール（３２ｍｇ、８３．２μｍｏｌ、１６％）もまた透明な黄色油状物として得た。
工程６
５-(３-クロロフェノキシ)-１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾール
５-(３-クロロフェノキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（０．１５４ｇ、４００μｍｏｌ）をＴＨＦ（３．００ｍＬ）に溶解した。無色の溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、ついでイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、２２４μＬ、４４８μｍｏｌ）を−１６℃で滴下して加えた。反応混合物を２０分間−１６℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（１５０ｍｇ、１２５μＬ、４６０μｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色油に濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させて、５-(３-クロロフェノキシ)-１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾールを得た。この材料の質量は、所望の生成物の理論的収量よりも大きかった。収量は定量的であると仮定し、物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程７
２-(５-(３-クロロフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０３ｍｇ、２５０μｍｏｌ）及び５-(３-クロロフェノキシ)-１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾール（２１９ｍｇ、４００μｍｏｌ．６）をアルゴン下でＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．４ｍｇ、１２．５μｍｏｌ）及びＣｕＩ（９.５２ｍｇ、５０．０μｍｏｌ、Ｅｑ：０．２０）を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして５分間超音波処理した。反応混合物を２．５時間９０℃（油浴温度）で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（４０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、３０分かけて０−５０％）により精製し、２-(５-(３-クロロフェノキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１３ｍｇ、１９１μｍｏｌ、７７％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.27 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d,J=2.3 Hz, 1H), 8.05 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 2H), 6.97-7.06 (m, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.28-4.46 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.51-3.66 (m, 2H), 1.22 (d,J=6.4 Hz, 6H), 0.85-1.03 (m, 2H),-0.04 (s, 9H)。
工程８
Ｎ-イソプロピル-２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-イソプロピル-２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩２５℃で撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（６０：１０：１）の混合物５ｍＬに再溶解し、３時間２５℃で攪拌し、ついで黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン（数滴のＭｅＯＨを含む）に溶解し、クロマトグラフィー（４０ｇ、５０μｍの粒径、Ａｎａｌｏｇｉｘ、ジクロロメタン中の１０％水酸化アンモニウムを含む０から５％のメタノール）によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに懸濁させ、シクロヘキサンを加えて固形物形成を促進した。固形物を、母液をデカントして分離し、ついで乾燥させて、Ｎ-イソプロピル-２-(１,６,６-トリメチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５４ｍｇ、１４７μｍｏｌ、８１％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 461; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d,J=1.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.06-7.15 (m, 1H), 6.91 (t,J=2.1 Hz, 1H), 6.80-6.89 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.11 (dq,J=13.9, 6.8 Hz, 1H), 1.06 (d,J=6.4 Hz, 6H)。
実施例２８１
Ｎ-イソプロピル-２-(１-メチル-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
３-ヨード-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール
ジクロロエタン（２ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）中の５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸（０．２ｇ、８１３μｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（２２５ｍｇ、１０４μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物に一度にヨウ化ナトリウム（３１７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びヨウ素（２６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間激しく撹拌しながら１００℃（油浴温度）で加熱した。２５℃に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ついで１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮してオフホワイト色の固形物を得、これをジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンを加えて固形物形成を促進し、静置した。固形物を濾過により分離し、乾燥させて、３-ヨード-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール（１７８ｍｇ、５４３μｍｏｌ、６７％）を白色針状物として得た。MS (M-H)-= 326.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.51 (d,J=9.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H)。
工程２
３-ヨード-１-メチル-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール
０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中の３-ヨード-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール（１７８ｍｇ、５４３μｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（８５．２ｍｇ、７６０μｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、ついでＭｅＩ（１０８ｍｇ、４７．５μＬ、７６０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、透明な油状物に濃縮した。クロマトグラフィー（４０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、２０分かけてヘキサン中の０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３-ヨード-１-メチル-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール（１４１ｍｇ、４１２μｍｏｌ、７６％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 342.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.36-7.43 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 4.12 (s, 3H); LCMS ESI+ TIC MSは１００％純度を示す、[M+H]+ = 342.8。位置異性体３-ヨード-２-メチル-５-(トリフルオロメトキシ)-２Ｈ-インダゾール（２９ｍｇ、８４．８μｍｏｌ、１６％）もまたオフホワイトのロウ状固形物として得た。
工程３
１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール
３-ヨード-１-メチル-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール（０．１４１ｇ、４１２μｍｏｌ）をＴＨＦ（３．００ｍＬ）に溶解した。無色の溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却した後、ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム２Ｍ（２３１μＬ、４６２μｍｏｌ）を−１６℃で.滴下して加えた。反応混合物を２０分間−１６℃で撹拌した。トリブチルクロロスタンナン（１５４ｍｇ、１２９μＬ、４７４μｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色油まで濃縮した。残留物を高真空下で乾燥し、更に精製することなく次の工程に取り上げた。
工程４
Ｎ-イソプロピル-２-(１-メチル-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０７ｍｇ、２５８μｍｏｌ）及び１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール（２０９ｍｇ、４１３μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．９ｍｇ、１２．９μｍｏｌ）及びＣｕＩ（９.８３ｍｇ、５１．６μｍｏｌ、Ｅｑ：０．２０）を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして５分間超音波処理した。反応混合物を２．５時間９０℃（油浴温度）で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（４０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、３０分かけてヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ-イソプロピル-２-(１-メチル-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１３ｍｇ、２０６μｍｏｌ、８０％）を淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 549; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.23 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.01 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.38-4.56 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.52-3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.84-1.00 (m, 2H),-0.05 (s, 9H)。
工程５
Ｎ-イソプロピル-２-(１-メチル-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ-イソプロピル-２-(１-メチル-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１３ｍｇ、２０６μｍｏｌ）のわずかに黄色の透明な溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、３時間２５℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン（数滴のＭｅＯＨを含む）に溶解し、クロマトグラフィー（４０ｇカラム、アナロジックスからの５０μｍ、１０％水酸化アンモニウムを含有の０−５％のＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに懸濁し、シクロヘキサンを加えて固形物形成を促進させ、ついで、固形物を濾過により分離し、乾燥して、Ｎ-イソプロピル-２-(１-メチル-５-(トリフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７８ｍｇ、１８６μｍｏｌ、９１％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 419; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.86 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 7.56 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.14-4.36 (m, 4H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
実施例２８２
Ｎ-イソプロピル-２-(１-メチル-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
３-ヨード-１-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール
ジクロロエタン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-３-カルボン酸（０．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（９１１ｍｇ、４２２μＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物に一度にヨウ化ナトリウム（１．２８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）とヨウ素（１．０８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間激しく撹拌しながら１００℃（油浴温度）で加熱した。２５℃に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ついで１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３及び飽和ＮａＨＣＯ３ で洗浄した。有機相を一緒にして、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、黄色の固形物に濃縮し、これをジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンを添加して固形物形成を促進し、放置した。固形物を濾過により分離し、乾燥させて針状物として３-ヨード-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール（５８０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、７５％）を得た。MS (M+H)+ = 234.9; 1H NMR (CDCl3)δ: 2.71-2.99 (m, 31H), 2.39-2.66 (m, 4H)。
工程２
３-ヨード-１-メチル-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール
０℃でＴＨＦ（８．５１ｍＬ）中の３-ヨード-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール（３０５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中１ＭのＫＯｔＢｕ（１．８２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間０℃で撹拌し、そこで淡黄色の溶液になったところで、ＭｅＩ（２５９ｍｇ、１１４μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、透明な油状物に濃縮した。ついで、トルエンに溶解し、クロマトグラフィー（４０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、２０分かけてヘキサン中の０−２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、より極性の所望の３-ヨード-１-メチル-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール（１７７ｍｇ、７１４μｍｏｌ、５５％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 249; 1H NMR (CDCl3)δ: 3.78 (s, 30H), 2.68-2.79 (m, 20H), 2.51-2.58 (m, 4H)。位置異性体生成物３-ヨード-２-メチル-２,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール（１２５ｍｇ、５０４μｍｏｌ、３９％）も白色固形物として得た。
工程３
１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール
３-ヨード-１-メチル-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール（１７７ｍｇ、７１４μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。無色の溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却した。ＴＨＦ中２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド（４００μＬ、７９９μｍｏｌ）を−１６℃で滴下して加えた。反応混合物を２０分間−１６℃で撹拌した。ついで、トリブチルクロロスタンナン（２６７ｍｇ、２２３μＬ、８２１μｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ついでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾールを得、これを更に処理することなく次の工程に取り入れた。
工程４
Ｎ-イソプロピル-２-(１-メチル-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１８４ｍｇ、４４６μｍｏｌ）及び１-メチル３-(トリブチルスタナニル)-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール（２９３ｍｇ、７１４μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．８ｍｇ、２２．３μｍｏｌ）及びＣｕＩ（１７．０ｍｇ、８９．２μｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンをバブリングして５分間超音波処理した。反応混合物を２．５時間９０℃（油浴温度）で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（４０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、３０分かけてヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ-イソプロピル-２-(１-メチル-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６８ｍｇ、１５０μｍｏｌ、３４％）を淡黄色の固形物として得た。MS (M+Na)+ = 477; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.06 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.44 (dq, J=14.5, 6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.47-3.64 (m, 2H), 3.04 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.62-2.86 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.86-0.96 (m, 2H),-0.06 (s, 9H)。
工程５
Ｎ-イソプロピル-２-(１-メチル-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ-イソプロピル-２-(１-メチル-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６８ｍｇ、１５０μｍｏｌ）の溶液にをＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、３時間２５℃で撹拌し、ついで蒸発させ、クロマトグラフィー（４０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、ジクロロメタン中に１０％水酸化アンモニウム含む０−５％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタン中に懸濁させ、シクロヘキサンを添加して固形物形成を促進させ、これをデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、Ｎ-イソプロピル-２-(１-メチル-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４５ｍｇ、１３９μｍｏｌ、９３％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 325; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.68 (br. s., 1H), 8.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.02-4.46 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
実施例２８３
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
ジクロロエタン（１０．０ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）中の５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（１．２２ｇ、５６３μＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物に一度にヨウ化ナトリウム（１．７１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．４５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４５分間激しく撹拌しながら１００℃（油浴温度）１００で加熱した。２５℃に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ついで１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を一緒にして、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、オフホワイトの固形物に濃縮し、これをジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを添加して固形物形成を促進し、放置した。形成された固形物を、母液をデカントすることによって分離し、乾燥させて５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（１１４５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、８４．３％）を白色の綿毛状の固形物として得た。MS (M-H)-= 308.9; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.52 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 6.57 (t, J=73.7 Hz, 1H)。
工程２
５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
０℃でＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（５６２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで、ＭｅＩ（３６０ｍｇ、１５９μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、透明な油状物に濃縮した。クロマトグラフィー（８０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、２０分かけてヘキサン中０−２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（４６５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、７９．２％）をオフホワイトのロウ状固形物として得た。MS (M+H)+ = 324.9; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.32-7.40 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.55 (t, J=73.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H)。位置異性体生成物５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-２-メチル-２Ｈ-インダゾール（１０８ｍｇ、３３３μｍｏｌ、１８％）も白色固形物として得られた。
工程３
５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾール
５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（０．２６５ｇ、８１８μｍｏｌ）をＴＨＦ（３．００ｍＬ）に溶解させた。無色の溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、ついで、塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、４５８μＬ、９１６μｍｏｌ）を−１６℃で滴下して加えた。反応混合物を２０分間−１６℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン（３０６ｍｇ、２５５μＬ、９４０μｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色油に濃縮した。残留物を高真空下で乾燥し、更に精製することなく次の工程に取り上げた。
工程４
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
２-ブロモ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（２２４ｍｇ、６２９μｍｏｌ）及び５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾール（３９８ｍｇ、８１８-mol.３０）をアルゴン下でＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６．３ｍｇ、３１．４μｍｏｌ）及びＣｕＩ（２４．０ｍｇ、１２６μｍｏｌ、Ｅｑ：０．２０）を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして５分間超音波処理した。反応混合物を２．５時間９０℃（油浴温度）で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（８０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、３０分かけてヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（２１７ｍｇ、４５８μｍｏｌ、７２．９％）を薄茶色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 474; 1H NMR (CDCl3)δ: 10.51 (br. s., 1H), 9.29 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 1H), 6.69 (t, J=74.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.56-3.70 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H),-0.08-0.06 (m, 9H)。
工程５
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
０℃でのジオキサン（６．５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（２１７ｍｇ、４５８μｍｏｌ）の溶液にスルファミン酸（２６７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１５分かけて滴下漏斗を介して、水（４．５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（６７．３ｍｇ、５９６μｍｏｌ）及びＫＨ２ＰＯ４（７４８ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。氷浴を除去し、淡黄色の懸濁液を１８時間２５℃で撹拌した。黄色の懸濁液にＴＨＦ（６．５ｍＬ）を加え、反応を２時間２５℃で継続させ、ついでスルファミン酸（２６７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いて５ｍＬの水中の亜塩素酸ナトリウム（６７．３ｍｇ、５９６μｍｏｌ）及びＫＨ２ＰＯ４（７４８ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。２時間後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。淡黄色の固形物残留物をジクロロメタン／ＭｅＯＨに溶解し、ジクロロメタンを蒸発させて固形物形成を促進させ、固形物を濾過により分離し、ＭｅＯＨ及びヘキサンですすいだ後、乾燥させて、２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１２７ｍｇ、２５９μｍｏｌ、５７％）を淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 490; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.57 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J=74.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.58 (t, J=7.9 Hz, 2H), 0.84 (t, J=7.9 Hz, 2H),-0.21--0.01 (s, 9H)。
工程６
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
１６×１００ｍｍのスクリューキャップ付き試験管にＨＡＴＵ（２８．０ｍｇ、７３．５μｍｏｌ．２０）及びプロパン-２-アミン（１４．５ｍｇ、２１．０μＬ、２４５μｍｏｌ）、ついで２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３０ｍｇ、６１．３μｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５時間２５℃で撹拌した。プロパン-２-アミン（１４．５ｍｇ、２１．０μＬ、２４５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８．０ｍｇ、７３．５μｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ、３０分かけてヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３２．５ｍｇ、６１．３μｍｏｌ、１００％）を淡黄色の固形物として得た。MS (M+Na)+ = 553.1; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.25 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.36 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (t, J=74.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.38-4.59 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.55-3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.88-1.03 (m, 2H),-0.04 (s, 9H)。
工程７
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（１．４４ｍＬ）中の２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３２．５ｍｇ、６１．２μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（４２６ｍｇ、２８８μＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、１５時間２５℃で撹拌した。混合物を濃縮し、ついでジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、３時間２５℃で撹拌し、ついで蒸発させてオフホワイトの固形物を得、これをクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ、ジクロロメタン中の１０％水酸化アンモニウム含有の０から５％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタン／ＭｅＯＨに溶解させ、ジクロロメタンを蒸発させて、固形物を形成させ、ついで固形物を濾過により回収し、乾燥させて、２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２３ｍｇ、５７．４μｍｏｌ、９４％）を淡黄色固形物として得た。MS (M+H)+ = 401; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.4 Hz, 1H), 4.12-4.33 (m, 4H), 2.49 (s, 9H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
実施例２８４
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
１６×１００ｍｍのネジキャップ付き試験管にＨＡＴＵ（２８．０ｍｇ、７３．５μｍｏｌ．２０）及び２-メチルプロパン-２-アミン（１７．９ｍｇ、２４５μｍｏｌ）、ついでＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解した２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３０ｍｇ、６１．３μｍｏｌ）を添加して淡黄色の溶液を得、これは直ちに白色沈殿を形成した。反応混合物を一晩２５℃で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳが不完全な反応を示し、２-メチルプロパン-２-アミン（１７．９ｍｇ、２４５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８．０ｍｇ、７３．５μｍｏｌ．２０）を添加し、ついで反応を３時間２５℃で続けた。溶媒を蒸発させ、３０分かけてヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ、２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３３．４ｍｇ、６１．３μｍｏｌ、１００％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.21 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.39 (t, J=74.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.86-1.07 (m, 2H),-0.04 (s, 9H)。
工程２
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（１．４４ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３３．４ｍｇ、６１．３μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（４２６ｍｇ、２８８μＬ、３．７４ｍｍｏｌ、６１当量）を加えた。反応混合物がオレンジ色に変わり、一晩２５℃で撹拌し、ついで濃縮した。残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム；６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、３時間２５℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン（数滴のＭｅＯＨを含む）中に溶解し、１５分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタン／ＭｅＯＨに溶解させ、ジクロロメタンを蒸発させて固形物を形成せしめ、固形物を濾過により分離し、乾燥させて、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２３ｍｇ、５５．５μｍｏｌ、９０．５％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 415; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.80 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
実施例２８５
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
１６×１００ｍｍのネジキャップ付き試験管にＨＡＴＵ（２８．０ｍｇ、７３．５μｍｏｌ．２０）及び２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オール（２１．８ｍｇ、２４５μｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解した２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３０ｍｇ、６１．３μｍｏｌ）を加えて淡黄色の溶液を得た。反応混合物を一晩２５℃で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳが不完全な反応を示し、２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オール（２１．８ｍｇ、２４５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８．０ｍｇ、７３．５μｍｏｌ）を加え、反応を３時間２５℃で継続した。溶媒を蒸発させ、３０分かけてヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製し、２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３４．４ｍｇ、６１．３μｍｏｌ、１００％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.22 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.34 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (t, J=75.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 0.85-1.07 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン（１．４４ｍＬ）中の２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３４．４ｍｇ、６１．４μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（４２６ｍｇ、２８８μＬ、３．７４ｍｍｏｌ、Ｅｑ：６０．９）を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、一晩２５℃で撹拌した後、濃縮した。残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム、６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、３時間２５℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン（数滴のＭｅＯＨを含む）に溶解し、１５分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製して、純粋な化合物ではなく、２種の化合物の混合物を得た。混合物を再び合わせて、分取ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ１０００μＭ、２０×４０ｃｍ（石膏バインダー、蛍光指示薬））によって精製して、所望の２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２０ｍｇ、４６．５μｍｏｌ、７５．７％）を白色針状物として得た。MS (M+H)+ = 431; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.18 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.95 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H)。
実施例２８６
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（４-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-アミド
工程１
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(４-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
１６×１００ｍｍのネジキャップ付き試験管にＨＡＴＵ（３４．５ｍｇ、９０．７μｍｏｌ．２０）、（４-アミノテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)メタノール（３９.７ｍｇ、３０２μｍｏｌ）、及び２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３７ｍｇ、７５．６μｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を一晩２５℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、３０分かけて０−５％の（１０％水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製して、２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(４-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４０ｍｇ、６６．４μｍｏｌ、８７．８％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 603; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.33 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (t, J=76.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.68-3.78 (m, 4H), 3.55-3.66 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 2H), 1.89-2.07 (m, 2H), 0.88-1.04 (m, 2H),-0.02 (s, 9H)。
工程２
２-(５-ジフルオロメトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（４-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-アミド
アセトニトリル（６ｍＬ）中の２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(４-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４０ｍｇ、６６．４μｍｏｌ）の溶液にＣｓＦ（５０．４ｍｇ、３３２μｍｏｌ、Ｅｑ：５．００）と１８-クラウン-６（１７．５ｍｇ、６６．４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７２時間還流して加熱し、ついで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、１５分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｇ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製した。純粋な生成物をジクロロメタン／ＭｅＯＨに溶解し、シクロヘキサンを添加して固形物を形成し、これを濾過により分離し、乾燥させて、２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(４-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１６ｍｇ、３３．９μｍｏｌ、５１．０％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 473 (>90%純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.78-7.88 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.21 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.92 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.73 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.50-3.69 (m, 4H), 2.21 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.70-1.89 (m, 2H)。未反応の出発物質（１１ｍｇ、２７％）も回収した。
実施例２８７
２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
３-ヨード-５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
０℃のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３-ヨード-５-メトキシ-１Ｈ-インダゾール（４４２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１ＭのＫＯｔＢｕ（２．２６ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物で３０分間０℃で撹拌したところ、淡褐色の赤みを帯びた溶液になり、ついでＭｅＩ（３２０ｍｇ、１４１μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、透明な油状物に濃縮した。ついで、トルエンに溶解し、クロマトグラフィー（８０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、２０分かけてヘキサン中０−２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３-ヨード-５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（３５５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、７６．４％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 288.9 (>90% 純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 7.24 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。位置異性体３-ヨード-５-メトキシ-２-メチル-２Ｈ-インダゾール（８９ｍｇ、３０９μｍｏｌ、１９．２％）も白色固形物として得た。
工程２
５-メトキシ-１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾール
３-ヨード-５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（０．３５５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．００ｍＬ）に溶解した。黄色の溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド２Ｍ（６９０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ.１２）を−１６℃で滴下して加えた。反応混合物を２０分間−１６℃で撹拌し、固形物が沈殿した。ついで、トリブチルクロロスタンナン（４６１ｍｇ、３８４μＬ、１．４２ｍｍｏｌ.１５）をゆっくりと加えた。反応混合物を２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色油に濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、粗５-メトキシ-１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾールを得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。粗質量が予想量を超えていたので、収量は定量的であると仮定した。
工程３：
２-(５-Ｍエトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-ブロモ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（４３９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び５-メトキシ-１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾール（５５６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１．２ｍｇ、６１．６μｍｏｌ）及びＣｕＩ（４６．９ｍｇ、２４６μｍｏｌ、Ｅｑ：０．２０）を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして５分間超音波処理した。反応混合物を２．５時間９０℃（油浴温度）で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（８０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、３０分かけてヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（４４３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、８２．２％）を黄色固形物として得た。MS (M+H)+ = 438 (>90% 純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 10.50 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.59-3.73 (m, 2H), 0.91-1.06 (m, 2H), 0.00 (s, 8H)。
工程４：
２-(５-Ｍエトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
０℃でのジオキサン（１４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（４４３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液にスルファミン酸（５９０ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：６．００）を加え、続いて１５分かけて滴下漏斗によって水（４．５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１４９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＫＨ２ＰＯ４（１．６５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ２．００）の溶液を滴下して加えた。氷浴を除去し、淡黄色の懸濁液を１８時間２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が約５０％完了していることを示しており、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を黄色懸濁液に加え、ついで２５℃で更なる試薬：スルファミン酸（５９０ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：６．００）固形物、続いて１０ｍＬの水中の亜塩素酸ナトリウム（１４９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＫＨ２ＰＯ４（１．６５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ２．００）の溶液を滴下して加え、撹拌を４時間２５℃で続けた。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、幾らかの木炭を加えて還流まで加熱し、２５℃に冷却した後、セライトパッドで濾過し、蒸発させた。淡黄色の固形残留物をジクロロメタン／ＭｅＯＨに溶解し、ジクロロメタンを蒸発させて固形物形成を促進させ、固形物を濾過によって分離し、ＭｅＯＨ及びヘキサンですすぎ、乾燥させて、２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２３８ｍｇ、５２５μｍｏｌ、５１．８％）を得た。MS (M+H)+ = 454 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.38 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.60-3.73 (m, 2H), 0.93-1.06 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程５
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
１６×１００ｍｍのネジキャップ付き試験管にＨＡＴＵ（４０．２ｍｇ、１０６μｍｏｌ．２０）及び２-メチルプロパン-２-アミン（２５．８ｍｇ、３５３μｍｏｌ）を添加し、ついでＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解した２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（４０ｍｇ、８８．２μｍｏｌ）を加えて淡黄色の溶液を得、これが直ちに白色沈殿を形成した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を３０分かけてヘキサン中の０から５０％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４０ｍｇ、７８．６μｍｏｌ、８９．２％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 509 (>90% 純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.54-3.64 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 0.90-1.01 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程６
２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４０ｍｇ、７８．６μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（２．９６ｇ、２０００μＬ、２６．０ｍｍｏｌ、Ｅｑ：３３０）を加え、反応混合物が明るいオレンジ色に変わり、３時間２５℃で撹拌した後、濃縮した。残留物を５ｍＬの（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム；６０：１０：１）の溶液に再溶解させ、２５℃で一晩撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン（数滴のＭｅＯＨを含む）に溶解し、１５分かけて（１０％水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製した。純粋な生成物を少量のジクロロメタン／ＭｅＯＨに溶解し、シクロヘキサンを加え、幾らかの溶媒を蒸発させて固形物を形成させ、これを濾過により分離し、乾燥させて、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２５ｍｇ、６６．１μｍｏｌ、８４．０％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 379 (>90% 純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.11 (s, 1H), 8.31 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 2H), 7.17-7.23 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.59 (s, 9H)。
実施例２８８
２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
１６×１００ｍｍのネジキャップ付き試験管にＨＡＴＵ（４０．２ｍｇ、１０６μｍｏｌ．２０）及び２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オール（３１．４ｍｇ、３５３μｍｏｌ）を添加し、ついでＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解した２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（４０ｍｇ、８８．２μｍｏｌ）を加えて淡黄色の溶液を得た。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を、２５分かけてヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製し、Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４６．３ｍｇ、８８．２μｍｏｌ、１００％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+Na)+ = 547 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.14 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.54-3.65 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 0.91-1.01 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４６．３ｍｇ、８８．２μｍｏｌ）の溶液にＣｓＦ（１３４ｍｇ、８８２μｍｏｌ）及び１８-クラウン-６（７０．０ｍｇ、２６５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間撹拌しながら還流下で加熱し、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、１５分かけて０−５％の（１０％水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製した。純粋な生成物をジクロロメタン／ＭｅＯＨに溶解し、シクロヘキサンを加えて固形物を形成させ、これをデカントして分離し、乾燥させて、Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１８ｍｇ、４５．６μｍｏｌ、５１．７％）を黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 377; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.93 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (d, J=4.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H)。
実施例２８９
２-(５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾール
５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（０．１７５ｇ、５６４μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。無色の溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド２Ｍ（６２１μＬ、１．２４ｍｍｏｌ．２）を−１６<℃で滴下して加えた。反応混合物を２０分間−１６℃で撹拌した。ついで、トリブチルクロロスタンナン（２２０ｍｇ、１８４μＬ、６７７μｍｏｌ．２）をゆっくりと加えた。反応混合物を２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色油に濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、更に精製することなく次の工程に取り上げる５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾールを得、粗質量が収量を越えたので、定量的と仮定した。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２２０ｍｇ、５１５μｍｏｌ）及び５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾール（２６８ｍｇ、５６６-mol.１０）をアルゴン下でＤＭＦ（１．０６ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９.７ｍｇ、２５．７μｍｏｌ）及びＣｕＩ（１９.６ｍｇ、１０３μｍｏｌ、Ｅｑ：０．２０）を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして５分間超音波処理した。反応混合物を２．５時間９０℃（油浴温度）で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（８０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、３０分かけてヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５９ｍｇ、３００μｍｏｌ、５８．２％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+Na)+ = 553 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 10.74 (br. s., 1H), 9.29 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J=74.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.56-3.70 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 0.92-1.04 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程３：
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５５ｍｇ、１０４μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１０００μＬ、１３．０ｍｍｏｌ２５）を加えたところ、反応混合物が橙色に変わり、これを一晩２５℃で撹拌した後、濃縮した。残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム、６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、３時間２５℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物に蒸発させ、ジクロロメタン（数滴のＭｅＯＨを添加し加熱）に溶解し、１５分かけて０−５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに懸濁させ、シクロヘキサンを添加して固形物の形成を完了させ、固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２６ｍｇ、６４．９μｍｏｌ、６２．７％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 401.1 (100%純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 1.50 (s, 9H)。
実施例２９０
２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（３Ｒ、４Ｒ)-３-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-アミド
工程１
(３Ｒ,４Ｒ)-４-(２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
１６×１００ｍｍのネジキャップ付き試験管にＨＡＴＵ（８０．５ｍｇ、２１２μｍｏｌ．２０）及び（３Ｒ,４Ｒ)-４-アミノテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（国際公開２０１０／９７２４８Ａ１号（２０１０）に記載のようにして調製； ３８．１ｍｇ、１７６μｍｏｌ）を加え、ついでＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解した２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、１７６μｍｏｌ）を加えて淡黄色の溶液を得、これは直ぐに白色沈殿物を形成した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を、１５分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンでクロマトグラフィー（６０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ）によって精製して、(３Ｒ,４Ｒ)-４-(２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１１５ｍｇ、１７６μｍｏｌ、１００％）を非常に淡い黄色の固形物として得た。MS (M+Na)+ = 674 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.29 (s, 1H), 8.51 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.48 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.59-4.81 (m, 1H), 4.18-4.36 (m, 4H), 3.91-4.16 (m, 5H), 3.54-3.81 (m, 4H), 2.33 (qd, J=12.7, 4.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.93-1.12 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 9H)。
工程２
Ｎ-((３Ｒ,４Ｒ)-３-アミノテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（３．００ｍＬ）中の(３Ｒ,４Ｒ)-４-(２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１１５ｍｇ、１７６μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、Ｅｑ：７３．６）を加えたところ、反応混合物が暗赤色になり、これを２５℃で一晩撹拌した後、濃縮した。残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム；６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、３時間２５℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタンに溶解させ（数滴のＭｅＯＨを添加し加熱）、１５分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンでクロマトグラフィー（６０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ）によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタン／ＭｅＯＨに溶解し、大部分のジクロロメタンを蒸発させて固形物を形成せしめ、固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、Ｎ-((３Ｒ,４Ｒ)-３-アミノテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４８ｍｇ、１１４μｍｏｌ、６４．６％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 422 (100%純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.23 (td, J=7.6, 4.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.08 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (br. s., 1H), 3.52-3.72 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 1H), 3.15 (d, J=4.9 Hz, 2H), 2.88 (br. s., 1H), 1.85-2.07 (m, 1H), 1.70 (d, J=11.7 Hz, 1H)。
実施例２９１
２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-アミノ-シクロヘキシル)-アミド
工程１
Ｎ-((１Ｒ,２Ｓ)-２-アミノシクロヘキシル)-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
１６×１００ｍｍのネジキャップ付き試験管にＨＡＴＵ（８０．５ｍｇ、２１２μｍｏｌ．２０）及び（１Ｒ,２Ｓ)-シクロヘキサン-１,２-ジアミン（２０．１ｍｇ、１７６μｍｏｌ）を添加し、ついでＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解した２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、１７６μｍｏｌ）を加えて淡黄色の溶液を得、これが直ぐに白色沈殿物を形成した。反応混合物を２５℃で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を１５分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンでのクロマトグラフィー（６０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ）によって精製して、所望のＮ-((１Ｒ,２Ｓ)-２-アミノシクロヘキシル)-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２１ｍｇ、３８．２μｍｏｌ、２１．７％）を得た。MS (M+H)+ = 550 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1H), 5.61-5.84 (m, 2H), 4.78 (br. s., 1H), 4.18 (s, 3H), 4.02 (t, J=3.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (br. s., 1H), 3.62-3.71 (m, 2H), 2.09 (br. s., 2H), 2.03 (s, 2H), 1.80-1.98 (m, 4H), 1.52-1.78 (m, 4H), 0.98 (dd, J=9.3, 7.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程２
２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（（１Ｒ,２Ｓ)-２-アミノ-シクロヘキシル)-アミド
ジクロロメタン（３．００ｍＬ）中のＮ-((１Ｒ,２S)-２-アミノシクロヘキシル)-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２１ｍｇ、３８．２μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、Ｅｑ：３４０）を加えたところ、反応混合物が暗赤色になり、これを２５℃で一晩撹拌した後、濃縮した。残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム；６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、３時間２５℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタンに溶解させ（数滴のＭｅＯＨを添加し加熱）、１５分かけて０から１０％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製した。純粋な生成物を熱ＭｅＯＨに溶解し、固形物の形成のために一晩放置した。固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させ、Ｎ-((１Ｒ,２S)-２-アミノシクロヘキシル)-２-(５-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９ｍｇ、２１．５μｍｏｌ、５６．２％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 420 (100%純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.34-8.45 (m, 2H), 8.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.05 (d, J=3.8 Hz, 1H), 1.50-1.82 (m, 6H), 1.40 (br. s., 2H)。
実施例２９２
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(３-ジメチルアミノ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル中で、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０９ｍｇ、２０５μｍｏｌ）、３-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミニウムクロリド（９７．４ｍｇ、６１６μｍｏｌ、Ｅｑ：３．０）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣs２ＣＯ３（４０２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：６．００）を混合した。混合物を２５℃で〜１０分間撹拌した後、３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で１００℃に加熱し、１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を６５℃、高真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、２０分かけて０−５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９７ｍｇ、１５８μｍｏｌ、７６．７％）を淡褐色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 616 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.24 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (t, J=74.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.60 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.53-3.74 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.14-2.27 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 0.90-1.07 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程２
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(３-ジメチルアミノ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９７ｍｇ、１５８μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、Ｅｑ：８２．４）を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、２時間２５℃で攪拌し、混合物を濃縮し、残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム、６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、１時間２５℃で撹拌し、ついで黄色の固形物まで蒸発させ、これをジクロロメタン（数滴のＭｅＯＨを含む）に溶解し、１５分かけて０−５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（４０ｇカラム、２０−４０μｍ球状シリカ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ／ＩｓｃｏからのＨＰ Ｇｏｌｄ）によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに溶解させ、シクロヘキサンを添加して固形物を形成せしめ、オフホワイトの固形物形成をデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６２ｍｇ、１２８μｍｏｌ、８１．１％）を得た。MS (M+H)+ = 486 (100%純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78-7.95 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.55 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.12 (s, 7H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.49 (s, 10H)。
実施例２９３
２-(１-メチル-２-オキシ-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
工程１
３-ヨード-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール
ジクロロエタン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-カルボン酸（０．５７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（９５１ｍｇ、４４０μＬ、１１．３ｍｍｏｌ）の混合物に一度にヨウ化ナトリウム（１．３４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）とヨウ素（１．１３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間、激しく撹拌しながら１００℃（油浴温度）で加熱した。２５℃に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ついで１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮してオフホワイトの固形物を得、これを１５分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（１１５ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ）によって精製して、白色の固形物として３-ヨード-４に-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（６７４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、７９．２％）を得た。MS (M+H)+ = 249 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 2.75 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.35 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.61-1.90 (m, 4H)。
工程２
３-ヨード-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール
０℃におけるＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３-ヨード-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（６７４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中１ＭのＫＯｔＢｕ（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間０℃で撹拌したところ、赤みがかった褐色溶液になり、ついでＭｅＩ（５４０ｍｇ、２３８μＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで２５℃に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、オフホワイトの固形物まで濃縮した。ついで、トルエンに溶解し、クロマトグラフィー（１１５ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、１５分かけてヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、より極性の所望の３-ヨード-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（５７０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、８０．０％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 263 (100%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 3.72 (s, 3H), 2.42-2.72 (m, 2H), 2.30 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.56-1.93 (m, 4H)。位置異性体３-ヨード-２-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-２Ｈ-インダゾール（１８２ｍｇ、６９４μｍｏｌ、２５．６％）もまた白色の固形物として得た。
工程３
１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール
３-ヨード-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．００ｍＬ）に溶解した。無色の溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却した。ＴＨＦ中２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロリド（６４１μＬ、１．２８ｍｍｏｌ.１２）を−１６℃で滴下して加えた。反応混合物を２０分間−１６℃で撹拌した。ついで、トリブチルクロロスタンナン（４２８ｍｇ、３５７μＬ、１．３２ｍｍｏｌ.１５）をゆっくりと加えた。反応混合物を２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色油に濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させて１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾールを得、これを定量的と仮定し、更に処理することなく次の工程に取り上げた。
工程４：
２-(１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド
２-ブロモ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（４０６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（４８５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５．９ｍｇ、５７．０μｍｏｌ）及びＣｕＩ（４３．４ｍｇ、２２８μｍｏｌ、Ｅｑ：０．２０）を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして５分間超音波処理した。反応混合物を１８時間９０℃（油浴温度）で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、暗黄色固形残留物をクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅからの５０μｍ、３０分かけてヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、２-(１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（２６５ｍｇ、６４４μｍｏｌ、５６．５％）を淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 412; 1H NMR (CDCl3)δ: 10.50 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57-3.72 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.80-2.02 (m, 4H), 0.92-1.09 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程５
３-(７-カルボキシ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール２-オキシド
０℃でのジオキサン（１４．０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の２-(１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（２６５ｍｇ、６４４μｍｏｌ）の黄褐色の溶液（冷却後に懸濁液になった）にスルファミン酸（３７５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、Ｅｑ：６．００）を加え、続いて１５分かけて滴下漏斗によって水（４．５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（９４．６ｍｇ、８３７μｍｏｌ.３０）及びＫＨ２ＰＯ４（１．０５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ２．００）の溶液を滴下して加えた。氷浴を除去し、淡黄色の懸濁液を１８時間２５℃で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中５％のＭｅＯＨ（３×４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。淡黄色の固形残留物をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中の０から５％のＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、５０ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製した。純粋な化合物をジクロロメタンに溶解させ、幾らかのシクロヘキサンを加え、ジクロロメタンを蒸発させて固形物形成を促進し、固形物を濾過により分離し、ヘキサンですすぎ、乾燥させて、３-(７-カルボキシ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール２-オキシド（１４７ｍｇ、３３１μｍｏｌ、５１．５％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 444 (100%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.58-3.71 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.39-2.55 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 2H), 1.99-2.22 (m, 4H), 0.91-1.07 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程６
３-(７-(イソプロピルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール ２-オキシド
１６×１００ｍｍのスクリューキャップ付き試験管にＨＡＴＵ（４６．３ｍｇ、１２２μｍｏｌ．２０）とプロパン-２-アミン（２４．０ｍｇ、４０６μｍｏｌ）を添加し、ついでジクロロメタン（２．５０ｍＬ）に溶解した３-(７-カルボキシ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール２-オキシド（４５ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を添加して淡黄色の溶液を得、これが直ちに白色沈殿物を形成した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を、３０分かけてヘキサン中の０から５０％のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製し、３-(７-(イソプロピルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール２-オキシド（４５ｍｇ、９２．８μｍｏｌ、９１．５％）を明確な泡状物として得た。MS (M+H)+ = 485.1 (100%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 7.91 (s, 1H), 6.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.22-3.37 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.22-1.44 (m, 2H), 1.00-1.14 (m, 2H), 0.82-1.00 (m, 4H), 0.16 (d, J=6.6 Hz, 7H),-0.30--0.12 (m, 2H),-1.19 (s, 9H)。
工程７
２-(１-メチル-２-オキシ-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸イソプロピルアミド
ジクロロメタン（２．００ｍＬ）中の３-(７-(イソプロピルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール２-オキシド（４５ｍｇ、９２．８μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ４０）を加え、反応混合物が暗赤色になり、２５℃で一晩撹拌し、ついで濃縮した。残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム；６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、３時間２５℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン（数滴のＭｅＯＨを添加し加熱）に溶解し、１５分かけて０から１０％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製した。純粋な白色固形生成物をヘキサンで超音波処理した。固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、３-(７-(イソプロピルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール２-オキシド（２７ｍｇ、７６．２μｍｏｌ、８２．１％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 377 (100%純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.93 (br. s., 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.13-4.33 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 2H), 1.83-2.18 (m, 6H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
実施例２９４
２-(１-メチル-２-オキシ-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール ２-オキシド
１６×１００ｍｍのスクリューキャップ付き試験管にＨＡＴＵ（４６．３ｍｇ、１２２μｍｏｌ．２０）及び２-メチルプロパン-２-アミン（２９.７ｍｇ、４０６μｍｏｌ）を添加し、ついでＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解した３-(７-カルボキシ-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール２-オキシド（４５ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を加えて淡黄色の溶液を得、これが直ぐに白色沈殿物を形成した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を、３０分かけてヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製し、３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール２-オキシド（４３ｍｇ、８６．２μｍｏｌ、８５．０％）を透明な泡状物として得た。MS (M+H)+ = 499 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 7.82 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.23-1.37 (m, 2H), 0.95-1.12 (m, 2H), 0.89 (dd, J=10.9, 5.6 Hz, 2H), 0.72-0.85 (m, 2H), 0.37 (s, 9H),-0.29--0.17 (m, 2H),-1.20 (s, 9H)。
工程２
２-(１-メチル-２-オキシ-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（２．００ｍＬ）中の３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール２-オキシド（４３ｍｇ、８６．２μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ５１）を加え、反応混合物が暗赤色になり、一晩２５℃で撹拌した後、濃縮した。残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム；６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、３時間２５℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン（数滴のＭｅＯＨを加え、加熱）に溶解させ、１５分かけて０から１０％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製した。純粋な白色固形生成物をヘキサンで超音波処理した。固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール２-オキシド（２８ｍｇ、７６．０μｍｏｌ、８８．１％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 369.1 (100% 純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.88 (br. s., 1H), 8.87 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.03 (br. s., 2H), 1.86-1.96 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
実施例２９５
２-(１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、３-ヨード-１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（６２ｍｇ、２３７μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。無色の溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド２Ｍ（１３２μＬ、２６５μｍｏｌ）を−１６℃で滴下して添加した。反応混合物を２０分間−１６℃で撹拌した。ついで、トリブチルクロロスタンナン（８８．６ｍｇ、７３．８μＬ、２７２μｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、オフホワイトのロウ状固形物まで濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾールを得、これを定量的と仮定し、更に処理することなく次の工程に取り上げた。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、２３４μｍｏｌ）及び１-メチル-３-(トリブチルスタナニル)-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール（９９.５ｍｇ、２３４μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．５ｍｇ、１１．７μｍｏｌ）及びＣｕＩ（８．９１ｍｇ、４６．８μｍｏｌ、Ｅｑ：０．２０）を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして５分間超音波処理した。反応混合物を２．５時間９０℃（油浴温度）で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（６０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、３０分かけてヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２５ｍｇ、５１．８μｍｏｌ、２２．１％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+Na)+ = 505; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.12 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.54-3.68 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63-2.78 (m, 2H), 1.91-2.06 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 0.95-1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程３
２-(１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（２．００ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２５ｍｇ、５１．８μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（２．９６ｇ、２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、Ｅｑ：５０１）を加え、反応混合物が褐色になり、１８時間、２５℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を５ｍＬの（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム；６０：１０：１）の溶液に再溶解させ、３時間２５℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン（数滴のＭｅＯＨを含む）に溶解させ、１５分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製した。生成物をオフホワイトの固形物として分離し、これをシクロヘキサンで超音波処理し、デカントし、ついでＭｅＯＨで再度超音波処理し、デカントし、乾燥させて、清浄なＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-４,５,６,７-テトラヒドロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８ｍｇ、２２．７μｍｏｌ、４３．８％）を得た。MS (M+H)+ = 353.1; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.91 (br. s., 2H), 2.64 (br. s., 2H), 1.65-1.84 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); LCMS ESI+ TIC MSは100%純度を示す, [M+H]+ = 353.1, [M+Na]+ = 375.0。
実施例２９６
２-{１-[３-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-プロピル]-５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
１-(２-(１,３-ジオキサン-２-イル)エチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
０℃でのＴＨＦ（５ｍＬ）中の５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（２５０ｍｇ、８０６μｍｏｌ）の透明な無色の溶液にＴＨＦ中１ＭのＫＯｔＢｕ（８０６μＬ、８０６μｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間０℃で撹拌して淡黄色の懸濁液（殆ど溶液）を形成し、るいで２-(２-ブロモエチル)-１,３-ジオキサン（１８９ｍｇ、１３１μＬ、９６８μｍｏｌ．２）を加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、ついで２５℃に加温し、１８時間撹拌し、ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕ１Ｍ（８０６μＬ、８０６μｍｏｌ）を更に加え、２５℃で１０分間攪拌し、２-(２-ブロモエチル)-１,３-ジオキサン（１８９ｍｇ、１３１μＬ、９６８μｍｏｌ．２）を添加し、反応物を１８時間５０℃に加熱した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、透明な油状物に濃縮した。ついで、トルエンに溶解し、クロマトグラフィー（８０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、２０分かけてヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１-(２-(１,３-ジオキサン-２-イル)エチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（２４２ｍｇ、５７１μｍｏｌ、７０．８％）を透明な濃密な油として得た。MS (M+H)+ = 424.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.42 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14-7.25 (m, 1H), 6.43 (t, J=73.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=11.0, 4.9 Hz, 2H), 3.65 (td, J=12.3, 2.3 Hz, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.96-2.15 (m, 1H), 1.32 (d, J=13.6 Hz, 1H)。位置異性体２-(２-(１,３-ジオキサン-２-イル)エチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-２Ｈ-インダゾール（白色ロウ状固形物； ４０．５ｍｇ、９５．５μｍｏｌ、１２％）と未反応の出発物質（３１ｍｇ、１２％）も得られた。
工程２
１-(２-(１,３-ジオキサン-２-イル)エチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾール
１-(２-(１,３-ジオキサン-２-イル)エチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（２４２ｍｇ、５７１μｍｏｌ）をＴＨＦ（３．００ｍＬ）に溶解した。無色の溶液を−１６℃（ＮａＣｌ／氷浴）に冷却し、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド２Ｍ（３１９μＬ、６３９μｍｏｌ）を−１６℃で滴下して加えた。反応混合物を２０分間−１６℃で撹拌した。ついで、トリブチルクロロスタンナン（２１４ｍｇ、１７８μＬ、６５６μｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を２５℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色油に濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、更なる精製なしに次工程で取り上げるべく、１-(２-(１,３-ジオキサン-２-イル)エチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾール（定量的と仮定）を得、更に精製することなく次工程に使用した。
工程３
２-(１-(２-(１,３-ジオキサン-２-イル)エチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２４４ｍｇ、５７１μｍｏｌ）及び１-(２-(１,３-ジオキサン-２-イル)エチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾール（３３５ｍｇ、５７１μｍｏｌ）をアルゴン下でＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３．０ｍｇ、２８．６μｍｏｌ）及びＣｕＩ（２１．７ｍｇ、１１４μｍｏｌ、Ｅｑ：０．２０）を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして５分間超音波処理した。反応混合物を４時間９０℃（油浴温度）で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物（暗色の固形物）をクロマトグラフィー（８０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、３０分かけてヘキサン中の０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-(１-(２-(１,３-ジオキサン-２-イル)エチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２３０ｍｇ、３５７μｍｏｌ、６２．５％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+Na)+ = 667.1; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.25 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 (dd, J=9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (t, J=74.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.65 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.55 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.12-4.21 (m, 2H), 3.74 (td, J=12.3, 2.5 Hz, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 2.34 (td, J=6.8, 5.3 Hz, 2H), 2.05-2.23 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.39 (dt, J=13.4, 1.3 Hz, 1H), 0.94-1.04 (m, 2H),-0.06-0.05 (m, 9H)。
工程４：
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-オキソプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(１-(２-(１,３-ジオキサン-２-イル)エチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１３０ｍｇ、２０２μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、３ＮのＨＣｌ（６７２μＬ、２．０２ｍｍｏｌ０．００）を添加した。一晩２５℃で混合物を撹拌した後、ＴＬＣ及びＬＣＭＳが、約１０％の転化率を示した。０．５ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を加え、反応物を４８時間以上５０℃に加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、混合物をジクロロメタン（５×３０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０分かけてｎ-ヘキサン-酢酸エチル０から１００％）によって精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-オキソプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３４ｍｇ、５８．０μｍｏｌ、２８．７％）を得た。MS (M+H)+ = 587; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.97 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.54 (t, J=74.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.82 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.33 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 0.90-1.05 (m, 2H), 0.05-0.07 (m, 1H), 0.00 (s, 9H)。未反応の出発物質（３１ｍｇ、２４％）も得た。
工程５
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３-(３,３-ジフルオロアゼチジン-１-イル)プロピル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロエタン（６ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-オキソプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３４ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）の溶液に３,３-ジフルオロアゼチジン塩酸塩（９.７６ｍｇ、７５．３μｍｏｌ.３０）を加えた。混合物を１５分間２５℃で撹拌し、ついでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８．４ｍｇ、８６．９μｍｏｌ０）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液で希釈し、ジクロロメタン（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を２０分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３-(３,３-ジフルオロアゼチジン-１-イル)プロピル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３８ｍｇ、５７．２μｍｏｌ、９８．８％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+Na)+ = 686; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.22 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (t, J=74.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.61 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.53-3.72 (m, 6H), 2.64 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.14 (dq, J=6.8, 5.7 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 0.91-1.08 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程６
２-{１-[３-(３,３-ジフルオロ-アゼチジン-１-イル)-プロピル]-５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（４．００ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３-(３,３-ジフルオロアゼチジン-１-イル)プロピル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３８ｍｇ、５７．２μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ２７）を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、１８時間２５℃で攪拌し、混合物を濃縮し、残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム；６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、１時間２５℃で撹拌し、ついで黄色の固形物まで蒸発させ、これをジクロロメタンに溶解し、２０分かけて（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに溶解させ、シクロヘキサンを加えて固形物を形成せしめ、オフホワイトの固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３-(３,３-ジフルオロアゼチジン-１-イル)プロピル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２９.５ｍｇ、５５．３μｍｏｌ、９６．６％）を得た。MS (M+H)+ = 534; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81-7.96 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.56 (br. s., 2H), 3.56 (t, J=12.5 Hz, 4H), 2.54 (br. s., 2H), 1.95 (m, J=6.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。
実施例２９７
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(２-[１,３]ジオキサン-２-イル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
２-(１-(２-(１,３-ジオキサン-２-イル)エチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、１５５μｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、３ＮのＨＣｌ（１．２ｇ、１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ９.３）を加えた。撹拌しながら５０℃に加熱し、５日間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、混合物をジクロロメタン（５×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０分かけてのｎ-ヘキサン-酢酸エチル０−１００％）で精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-オキソプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２７ｍｇ、４６．０μｍｏｌ、２９.７％）と少量のＳＥＭ基脱保護生成物２-(１-(２-(１,３-ジオキサン-２-イル)エチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５ｍｇ、９.７２μｍｏｌ、６．２７％）を淡黄色の針状物として得た。MS (M+H)+ = 515; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.80 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.45-4.72 (m, 3H), 3.99 (dd, J=11.3, 4.5 Hz, 2H), 3.55-3.75 (m, 2H), 2.07-2.22 (m, 2H), 1.79-1.97 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 134 (m, 1H)。未反応の出発物質（３４ｍｇ、３４％）も得た。
実施例２９８
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(３-ヒドロキシ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-ヒドロキシプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロエタン（４．７６ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-オキソプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２７ｍｇ、４６．０μｍｏｌ）の溶液にアゼチジン-３-オール塩酸塩（６．５５ｍｇ、５９.８μｍｏｌ.３０）を加えた。混合物を１５分間２５℃で撹拌し、ついでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４．６ｍｇ、６９．０μｍｏｌ０）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ジクロロメタン（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を、２０分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製し、微量のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドと主に取得したＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-ヒドロキシプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１７ｍｇ、２８．９μｍｏｌ、６２．７％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 589; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.21 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.55 (t, J=74.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.70 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.74 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.55-3.67 (m, 2H), 2.29 (quin, J=6.0 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 0.91-1.05 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程２
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(３-ヒドロキシ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（４．００ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-ヒドロキシプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１７ｍｇ、２８．９μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（１４８０ｍｇ、１．０ｍＬ、Ｅｑ４５０）を添加し、反応混合物がオレンジ色に変わり、２５℃で２４時間攪拌し、混合物を濃縮し、残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム；６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、１時間２５℃で撹拌し、ついで蒸発させてオフホワイトの固形物を得、これをジクロロメタンに溶解し、２０分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン）で溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに溶解させ、シクロヘキサンを添加して固形物を形成せしめ、淡黄色の固形物を濾過により分離し、高真空下で乾燥させて、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-ヒドロキシプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２ｍｇ、２６．２μｍｏｌ、９０．６％）を得た。MS (M+H)+ = 459; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79-7.94 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 2.06 (t, J=6.2 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)）。
実施例２９９
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(３-モルホリン-４-イル-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-モルホリノプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル中で、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、４-(３-クロロプロピル）モルホリン（５５．５ｍｇ、３３９μｍｏｌ、式：３．０）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣs ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を混合した。混合物を２５℃で〜１０分間撹拌した後、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で３０分間１００℃に加熱した。ついで、１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を高真空下６５℃で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、２０分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-モルホリノプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６２ｍｇ、９４．２μｍｏｌ、８３．４％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+Na)+ = 680; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.23 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.55 (t, J=74.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.75 (br. s., 4H), 3.55-3.66 (m, 2H), 2.45 (br. s., 6H), 2.25 (br. s., 2H), 1.65 (s, 9H), 0.90-1.06 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程２
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(３-モルホリン-４-イル-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（４．００ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-モルホリノプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６２ｍｇ、９４．２μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（１．４８ｇ、１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ３８）を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、１８時間２５℃で攪拌し、混合物を濃縮し、残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム；６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、１時間２５℃で撹拌し、ついで黄色の固形物まで蒸発させ、これをジクロロメタンに溶解し、２０分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製した。純粋な生成物を数滴のＭｅＯＨを含むジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンを加えて固形物を形成せしめ、淡黄色のフレークをデカントして分離し、高真空下で乾燥し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-モルホリノプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４５ｍｇ、８５．３μｍｏｌ、９０．５％）を得た。MS (M+H)+ = 528; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.80 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77-7.98 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.57 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.49 (br. s., 4H), 2.26 (br. s., 6H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
実施例３００
２-{５-ジフルオロメトキシ-１-[３-(３-ヒドロキシ-アゼチジン-１-イル)-プロピル]-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１．
１-(３-クロロプロピル）アゼチジン-３-オール
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、アセトニトリル（５ｍＬ）中のアゼチジン-３-オール塩酸塩（Ｂｅｔａ Ｐｈａｒｍａから入手可能、２５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及び１-ブロモ-３-クロロプロパン（７１９ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ．０）を攪拌して混合した懸濁液にＣs２ＣＯ３（１．８６ｇ、５．７ｍｍｏｌ.５０）を添加した。混合物を１８時間２５℃で撹拌し、ついでＥｔＯＡｃ１５ｍＬで希釈し、濾過して固形物を除去した。濾液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（４０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、２０分かけての０から５％の（１０％水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ヨウ素チャンバー中でＴＬＣ発色））によって精製して、１-(３-クロロプロピル）アゼチジン-３-オール（１２８ｍｇ、８５６μｍｏｌ、３７．５％）を透明な濃密液体として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 4.25-4.53 (m, 2H), 3.36-3.68 (m, 4H), 2.82-3.04 (m, 2H), 2.58 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.80 (quin, J=6.8 Hz, 2H)。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル中で、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５０ｍｇ、９４．２μｍｏｌ）、１-(３-クロロプロピル）アゼチジン-３-オール（４２．３ｍｇ、２８３μｍｏｌ、Ｅｑ：３．０）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣs２ＣＯ３（１２３ｍｇ、３７７μｍｏｌ）を混合した。混合物を２５℃で〜１０分撹拌し、３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で１００℃に加熱した。ＬＣＭＳが完全な反応を示したところで、１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を６５℃、高真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、２０分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４０ｍｇ、６２．１μｍｏｌ、６５．９％）を淡黄色の半固形物として得た。MS (M+H)+ = 644; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.23 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.55 (t, J=74.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.43-4.63 (m, 3H), 3.66-3.76 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 2.88-2.99 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.03-2.17 (m, 3H), 1.65 (s, 9H), 0.92-1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程３
２-{５-ジフルオロメトキシ-１-[３-(３-ヒドロキシ-アゼチジン-１-イル)-プロピル]-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（４．００ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４３ｍｇ、６６．８μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にをＴＦＡ（７４０ｍｇ、０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：９７．２）を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、１８時間２５℃で撹拌し、混合物を濃縮し、残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム；６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、１時間２５℃で撹拌し、ついで黄色の泡状物まで蒸発させ、これをジクロロメタン（数滴のＭｅＯＨを含む）に溶解し、２０分かけて０から１０％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンを加えて固形物を形成せしめ、オフホワイトの固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(３-ヒドロキシアゼチジン-１-イル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２１ｍｇ、４０．９μｍｏｌ、６１．２％）を得た。MS (M+H)+ = 514; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81-7.91 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 5.23 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.07-4.25 (m, 1H), 3.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.78-2.01 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
実施例３０１
２-{１-[３-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-プロピル]-５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
１-(３-クロロプロピル）アゼチジン-３-カルボニトリル
２５ｍＬの丸底フラスコ中で、アセトニトリル（５ｍＬ）中のアゼチジン-３-カルボニトリル塩酸塩（ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ社から入手可能、２５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び１-ブロモ-３-クロロプロパン（６６４ｍｇ、４１５μＬ、４．２２ｍｍｏｌ．０）を撹拌して混合した懸濁液にＣs２ＣＯ３（２．０６ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間２５℃で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ１５ｍＬで希釈し、濾過して固形物を除去した。濾液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（４０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、２０分かけての０から５％の（１０％水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ヨウ素チャンバー中でＴＬＣ発色））によって精製して、１-(３-クロロプロピル）アゼチジン-３-カルボニトリル（２３０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、６８．８％）を透明な濃密な液体として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 3.46-3.59 (m, 4H), 3.20-3.31 (m, 3H), 2.55 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.75 (quin, J=6.6 Hz, 2H)。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３-(３-シアノアゼチジン-１-イル)プロピル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル中で、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５０ｍｇ、９４．２μｍｏｌ）、１-(３-クロロプロピル）アゼチジン-３-カルボニトリル（４４．８ｍｇ、２８３μｍｏｌ、Ｅｑ：３．０）及びＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のＣs２ＣＯ３（１２３ｍｇ、３７７μｍｏｌ）を混合した。混合物を２５℃で〜１０分撹拌し、３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で１００℃に加熱した。ＬＣＭＳが完全な反応を示したところで、１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を６５℃、高真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、２０分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３-(３-シアノアゼチジン-１-イル)プロピル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４５ｍｇ、６８．９μｍｏｌ、７３．２％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 653.1; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.22 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (t, J=73.7 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.57 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.24-3.40 (m, 3H), 2.50 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.08 (quin, J=6.5 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H), 0.91-1.03 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程３
２-{１-[３-(３-シアノ-アゼチジン-１-イル)-プロピル]-５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（４．００ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３-(３-シアノアゼチジン-１-イル)プロピル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４５ｍｇ、６８．９μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（７４０ｍｇ、０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：９４．１）を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、これを１８時間２５℃で撹拌し、混合物を濃縮し、残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム；６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、１時間２５℃で撹拌し、ついで黄色の固形物まで蒸発させ、これをジクロロメタン（数滴のＭｅＯＨを添加）に溶解し、２０分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンを添加して固形物を形成せしめ、淡黄色フレークをデカントして分離し、高真空下で乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３-(３-シアノアゼチジン-１-イル)プロピル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３３ｍｇ、６３．２μｍｏｌ、９１．６％）を得た。MS (M+H)+ = 523; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.80 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81-7.96 (m, 2H), 7.39 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.53 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.35-3.57 (m, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.38 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.78-2.02 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
実施例３０２
２-[１-(２-アゼチジン-３-イル-エチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
３-(２-ヒドロキシエチル）アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＴＨＦ（５．２９ｍＬ）中の２-(１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）アゼチジン-３-イル）酢酸（５２９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中のボラン-硫化メチル錯体２Ｍ（２．４６ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）で処理し、ついでゆっくりと室温に温めた。１８時間撹拌後、反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（７ｍＬ）溶液を滴下してクエンチし、ついでジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して３-(２-ヒドロキシエチル）アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４９５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１００％）を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 3.96 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.47-3.64 (m, 4H), 2.50-2.67 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
工程２
３-(２-ヨードエチル）アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
０℃で３-(２-ヒドロキシエチル）アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２５４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（３８１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ.１５）、イミダゾール（１２９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ０）及びアセトニトリル（６．５ｍＬ）の撹拌溶液をヨウ素（３６８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ.１５）で処理した。混合物を２５℃に到達させ、撹拌を１８時間続けた。ついで、反応混合物を水で希釈し、ヘキサン（６×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮し、ついでクロマトグラフィー（４０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍ、１５分かけてのヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３-(２-ヨードエチル）アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２７１ｍｇ、８７１μｍｏｌ、６９．０％）を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 4.03 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.56 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.63 (quint, J=7.8, 5.4 Hz, 1H), 2.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程３
３-(２-(３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)エチル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
２-５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル中で、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７５ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、３-(２-ヨードエチル）アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（６８ｍｇ、２１９μｍｏｌ．４１）及びＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のＣs２ＣＯ３（２０３ｍｇ、６２２μｍｏｌ）を混合した。混合物を２５℃で〜１０分撹拌し、３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で１００℃に加熱し、１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を６５℃、高真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、２０分かけて０から５％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンでのクロマトグラフィー（４０ｇカラム、Ａｎａｌｏｇｉｘからの５０μｍシリカゲル）によって精製して、３-(２-(３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)エチル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１０３ｍｇ、１５５μｍｏｌ、９９.５％）を白色固形物として得た。MS (M+Na)+ = 688; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.24 (s, 1H), 8.56 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.98-7.16 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.02 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.49-3.72 (m, 5H), 2.49-2.69 (m, 1H), 2.33 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.48 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.92-1.03 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS ESI+ TIC MSは100%純度を示す, [M+Na]+ = 688.0。
工程４
２-[１-(２-アゼチジン-３-イル-エチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（４．００ｍＬ）中の３-(２-(３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)エチル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４３ｍｇ、６４．６μｍｏｌ）の淡黄色の溶液にＴＦＡ（７４０ｍｇ、５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ００）を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、これを１８時間２５℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム；６０：１０：１）の溶液５ｍＬに再溶解し、１時間２５℃で撹拌し、ついで黄色の固形物まで蒸発させ、これをジクロロメタン（数滴のＭｅＯＨを添加）に溶解し、３０分かけて０から１０％の（１０％水酸化アンモニウム含有ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー（球状シリカ２０−４５μｍ、２３ｇ、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ Ｓｕｐｅｌｃｏ）によって精製した。純粋な生成物を数滴のＭｅＯＨを含むジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンを添加して固形物を形成せしめ、オフホワイト色の固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させ、２-(１-(２-(アゼチジン-３-イル)エチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２３ｍｇ、５２．８μｍｏｌ、８１．８％）を得た。MS (M+H)+ = 436; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.08 (s, 1H), 8.48 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.49 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.68-3.85 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 2H), 2.75 (dt, J=15.2, 7.7 Hz, 1H), 2.20 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H)。
実施例３０３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２-メチル-１Ｈ-インドール-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-メチル-７-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈインドール
２-メチル-１Ｈ-インドール（５００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、４,４,４ ',４',５,５,５ ',５'-オクタメチル-２,２'-ビ（１,３,２-ジオキサボロラン）（７２６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び４,４'-ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-２,２'-ジピリジル（４０．９ｍｇ、１５２μｍｏｌ）の混合物に１分間、窒素ガスを流し、ついでヘプタン（５ｍＬ）を添加し、反応物に再び１分間窒素ガスを流した後、最終的に、ビス（１,５-シクロオクタジエン）ジ-ｍｕ-メトキシジイリジウム（Ｉ）（５０．５ｍｇ、７６．２μｍｏｌ）を添加し、反応を５０<℃に加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮して２-メチル-７-(４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈインドール（０．９６０ｇ）を暗油状物として得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２-メチル-１Ｈ-インドール-７-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７９ｍｇ、１８５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１．１ｍｇ、３７０μｍｏｌ）及び２-メチル-７-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール（９５．１ｍｇ、３７０μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解した後、反応物に１分間窒素をパージした。ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．４ｍｇ、１８．５μｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下に置き、混合物を２時間８０℃まで加熱した。メチル-７-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール（４５ｍｇ）を添加し、反応物を更に２時間８０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル／エーテル（約３：１）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３−１５％酢酸エチル）により精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２-メチル-１Ｈ-インドール-７-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６５ｍｇ）を油として得た。MS (M+H)+ = 478.3。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２-メチル-１Ｈ-インドール-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２-メチル-１Ｈ-インドール-７-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６０ｍｇ、１２６μｍｏｌ）の撹拌溶液にエチレンジアミン（３５５ｍｇ、３９９μＬ、５．９ｍｍｏｌ）、ついでフッ化テトラブチルアンモニウム（３８９μＬ、３８９μｍｏｌ）を添加した。溶液を２０時間、窒素雰囲気下で撹拌しながら６０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得、これがゆっくりと結晶化した。結晶を水で２回粉砕した後、真空下で乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２-メチル-１Ｈ-インドール-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２９ｍｇ）を黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 348.1; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.87 (s, 1H), 8.35 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.33-6.36 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
実施例３０４
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２-(１Ｈ-インドール-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１Ｈ-インドール-７-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）、７-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-インドール（３７．０ｍｇ、１５２μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．２ｍｇ、１１７μｍｍｏｌ）を、テフロンネジ式シールを備えた反応管においてジオキサン（２．５ｍＬ）と組合せ、水（０．５ｍＬ）を添加し、ついで混合物を１分間窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３．５ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を添加し、窒素を１分間バブリングし、ついで反応物を６時間８５℃に加熱し、ついで少なくとも７５℃で更に１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１-１５％に酢酸エチル）により精製し、ゆっくりと結晶化した油として、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１Ｈ-インドール-７-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５４ｍｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ = ４６４．２。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２-(１Ｈ-インドール-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１Ｈ-インドール-７-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５４ｍｇ、１１６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、エチレンジアミン（３５０ｍｇ、３９３μＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で加熱した。７２時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエーテル、ついで水で粉砕し、ジクロロメタンで希釈し、最後に真空中で溶媒を除去して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(２-(１Ｈ-インドール-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１４ｍｇ）を得た。MS (M+H)+ = 334.1; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 11.46 (br. s., 1H), 9.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.52 (br. s., 1H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.69 (br. s., 1H), 1.55 (s, 9H)。
実施例３０５
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１１１ｍｇ、２４２μｍｏｌ））の撹拌懸濁液に、ＥＤＣ（１０７ｍｇ、５５７μｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０７ｍｇ、５５７ｍｏｌ）及び２-メチルプロパン-２-アミン（７８．６ｍｇ、０．１１３ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で添加した。３時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液で洗浄した。ついで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、ついで乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮し、粗Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１４０ｍｇ）を明褐色の油状物として得た。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１４０ｍｇ、２７３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０℃ででトリフルオロ酢酸（３．１１ｇ、２．１ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させ、エチレンジアミン（１．２３ｇ、１．３８ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。、残留物を水で粉砕し、濾過して固形物を得た。クロマトグラフィー(シリカ、２５ｇのプレパックＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ、１５分間かけて増加させるジクロロメタン勾配で０−５％のメタノール）による精製によって、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６３ｍｇ、１６５μｍｏｌ、６０％）を淡黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 405; 1H NMR (CDCl3)δ: 11.84 (br. s., 1H), 9.05 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
実施例３０６
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
６-クロロ-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾールの撹拌溶液（１．１１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１９２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、混合物を−１６℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（３．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を２時間−１６℃で撹拌した。ついで、塩化トリブチルスズ（１．５６ｇ、１．３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温めた。１５時間後、混合物を水と酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空中で濃縮した。粗褐色油状物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程２
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２０℃でのＤＭＦ中の２-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２８９ｍｇ、７００μｍｏｌ）及び６-クロロ-３-(トリブチルスタナニル)-１Ｈ-インダゾール（実施例４を参照、２．０１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２５．１ｍｇ、２８０μｍｏｌ）を添加し、１５分間アルゴンをバブリングして混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０．９ｍｇ、７０．０μｍｏｌ）を添加し、ついで反応混合物を８０に加熱した。１５時間後、混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。ついで、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中２０−５０％の酢酸エチル、１５分間にわたる勾配）により精製し、２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０８０ｇ）の淡褐色の油状物として得た。これはシングルで１Ｈ ＮＭＲによれば約７５％純粋で、主要な不純物を、暫定的に６,６''-ジクロロ-１Ｈ,１'Ｈ-[３,３'] ビインダゾリルとして割り当て、更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS (M-H)-= 483; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.64-7.77 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.23-4.47 (m, 1H), 3.45-3.58 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.93 (s, 2H),-0.05 (s, 9H)。
工程３
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０８０ｇ、１６５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８８ｇ、１．２７ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び真空中で濃縮し、ついでジクロロメタンに懸濁させ、エチレンジアミン（７４３ｍｇ、０．８３５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、混合物を濃縮し、水で粉砕し、濾過して得られた固形物を乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅの２５ｇカートリッジ、ジクロロメタン中に０−５％のメタノール、１５分間にわたる勾配）により精製し、２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２４ｍｇ、６７．０μｍｏｌ、４１％）を淡黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 377; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 13.16 (br. s, 1H), 12.39 (br. s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.09 (dd, J=9.1, 1.0 Hz, 1H), 4.18-4.41 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
実施例３０７
２-(６-クロロ-１-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-(６-クロロ-１-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１２．９ｍｇ、３２２μｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（５７．９ｍｇ、３０．０μＬ、３７１μｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃に加温した。１５時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇのアナロジックスプレパックカラム、ヘキサン中２０−５０％の酢酸エチル、１５分間にわたる勾配）により精製し、２-(６-クロロ-１-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７８ｍｇ、１５２μｍｏｌ、６１％）を黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 535; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.26 (s, 1H), 8.44-8.49 (m, 1H), 8.39-8.42 (m, 1H), 8.20-8.28 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.67-5.77 (m, 2H), 4.43-4.59 (m, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.52-3.67 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 4H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.88-1.01 (m, 2H)。
工程２
２-(６-クロロ-１-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(６-クロロ-１-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７８ｍｇ、１５２μｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、これにトリフルオロ酢酸（１．７３ｇ、１．１７ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再濃縮し、最後にジクロロメタン中に再度希釈し、これにエチレンジアミン（６８５ｍｇ、７７０μＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、水で粉砕し、回収した固形物を濾過し、乾燥させた。固形物をクロマトグラフィー（シリカ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅの２５ｇカートリッジ、ジクロロメタン中に０−５％のメタノール、１５分間にわたる勾配）により精製し、２-(６-クロロ-１-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５３ｍｇ、１３８μｍｏｌ、９１．１％）を淡黄色粉末として得た。MS (M+H)+ = 383; 1H NMR (CDCl3)δ: 11.74 (br. s., 1H), 9.11-9.15 (m, 1H), 8.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 4.28-4.48 (m, 3H), 1.53 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
実施例３０８
２-(１-ベンジル-６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-(１-ベンジル-６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１２．９ｍｇ、３２２μｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。臭化ベンジル（６３．５ｍｇ、４４．１μＬ、３７１μｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃に温めた。１５時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中２０−５０％の酢酸エチル、１５分間にわたる勾配）により精製し、２-(１-ベンジル-６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８７ｍｇ、１５１μｍｏｌ、６１．１％）を淡黄色粉末として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.29 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.20-7.39 (m, 6H), 5.73 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.38-4.55 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.86-1.00 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
２-(１-ベンジル-６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(１-ベンジル-６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８７ｍｇ、１５１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、これにトリフルオロ酢酸（１．７２ｇ、１．１７ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再度再濃縮し、ついでジクロロメタンに懸濁させ、エチレンジアミン（６８２ｍｇ、０．７６６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。残留物を水で粉砕し、固形物を濾過により回収し、乾燥させた。固形物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（シリカ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅの２５ｇカートリッジ、ジクロロメタン中に０−５％のメタノール、１５分間にわたる勾配）により精製して、２-(１-ベンジル-６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７８ｍｇ、１７５μｍｏｌ、定量的）を淡黄色粉末として得た。MS (M-H)-= 443; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (br. s., 1H), 9.05-9.13 (m, 1H), 8.37-8.50 (m, 2H), 8.08 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23-7.38 (m, 6H), 5.79 (s, 2H), 4.20 (dq, J=13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
実施例３０９
２-(６-クロロ-１-(シクロプロピルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-(６-クロロ-１-(シクロプロピルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１２．９ｍｇ、３２２μｍｏｌ）を加えた。３０分後、臭化シクロプロピルメチル（５０．１ｍｇ、０．０３６０ｍＬ、３７１μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温めた。１５時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中２０−５０％の酢酸エチル、１５分間にわたる勾配）により精製し、２-(６-クロロ-１-(シクロプロピルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９９ｍｇ、１８４μｍｏｌ、７４．２％）を黄色粉末として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.27 (s, 1H), 8.43-8.50 (m, 2H), 8.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.40-4.56 (m, 1H), 4.35 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.54-3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 7H), 0.89-1.00 (m, 2H), 0.62-0.71 (m, 2H), 0.51 (q, J=4.9 Hz, 2H),-0.07--0.01 (m, 9H)。
工程２
２-(６-クロロ-１-(シクロプロピルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(６-クロロ-１-(シクロプロピルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９９ｍｇ、１８４μｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、これにトリフルオロ酢酸（１．７３ｇ、１．１７ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈し、ついで真空中で再濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、アナロジックスの４０ｇカートリッジ、ジクロロメタン中に０−５％のメタノール、１５分間にわたる勾配）により精製して、２-(６-クロロ-１-(シクロプロピルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５ｍｇ、３６．７μｍｏｌ、２０．０％）をオフホワイトの粉末として得た。MS (M+Na)+ = 431; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.67 (br. s., 1H), 9.19-9.31 (m, 1H), 8.46 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 4.41-4.55 (m, 1H), 4.34 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.04-1.21 (m, 1H), 0.62-0.71 (m, 2H), 0.51 (q, J=4.9 Hz, 2H)。
実施例３１０
２-(６-クロロ-１-(イソオキサゾール-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-(６-クロロ-１-(イソオキサゾール-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１０．６ｍｇ、２６４μｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。３-(ブロモメチル）イソオキサゾール（２９．４ｍｇ、１８１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温めた。１５時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中２０−５０％の酢酸エチル、１５分間にわたる勾配）により精製して、２-(６-クロロ-１-(イソオキサゾール-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９１ｍｇ、１６１μｍｏｌ、９７．５％）を黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 588 (88%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.27 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.34-8.43 (m, 2H), 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.38-4.56 (m, 1H), 3.53-3.65 (m, 2H), 1.35-1.46 (m, 6H), 0.89-1.01 (m, 2H),-0.07-0.02 (m, 9H)。
工程２
２-(６-クロロ-１-(イソオキサゾール-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(６-クロロ-１-(イソオキサゾール-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドをジクロロメタンに溶解し、これにトリフルオロ酢酸（１．７９ｇ、１．２１ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０時間撹拌した。沈殿物が形成され、濾別した。濾液を真空中で濃縮し、固形物と混合し、中間体２-(６-クロロ-１-(イソオキサゾール-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ヒドロキシメチル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７３ｍｇ、１５７μｍｏｌ）を得た。これを、６０：２０：１のジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、再濃縮して、２-(６-クロロ-１-(イソオキサゾール-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６７ｍｇ、１５４μｍｏｌ、９８．１％）を白色固形物として得た。MS (M+Na)+ = 458; 1H NMR (CDCl3)δ: 11.97 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.98-8.07 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.23-4.39 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 6H)。
実施例３１１
２-(６-クロロ-１-((１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-(６-クロロ-１-((１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１０．６ｍｇ、２６４μｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。２-(クロロメチル)-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール（２３．７ｍｇ、１８１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温めた。１５時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン）により精製し、２-(６-クロロ-１-((１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０６ｍｇ）を黄色固形物として得た。MS (M+H)+ = 579。
工程２
２-(６-クロロ-１-((１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(６-クロロ-１-((１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０６ｍｇ、１８３μｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解した。この混合物に、トリフルオロ酢酸（２．０９ｇ、１．４１ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に加熱した。１５時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を６０：２０：１のジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）に溶解した。２時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついでクロマトグラフィー（シリカ、アナロジックス４０ｇ、ジクロロメタン中に０−５％のメタノール、１５分間にわたる勾配）によって精製し、２-(６-クロロ-１-((１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８７ｍｇ、１９４μｍｏｌ、１０６％）を黄色粉末として得た。MS (M+H)+ = 449; 1H NMR (CDCl3)δ: 11.90-12.06 (m, 1H), 8.97-9.07 (m, 1H), 8.27-8.35 (m, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.95-8.05 (m, 1H), 7.72-7.82 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 6.94-7.03 (m, 1H), 6.81-6.92 (m, 1H), 5.69-5.83 (m, 2H), 4.17-4.38 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
実施例３１２
２-(６-クロロ-１-((５-メチルイソオキサゾール-３-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-(６-クロロ-１-((５-メチルイソオキサゾール-３-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１０．６ｍｇ、２６４μｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。３-(ブロモメチル)-５-メチルイソキサゾール（３１．９ｍｇ、１８１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで加温した。１５時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中２０％−５０％の酢酸エチル）により精製して、２-(６-クロロ-１-((５-メチルイソオキサゾール-３-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８９ｍｇ、１５３μｍｏｌ、９３．０％）を黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 602; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.23-9.32 (m, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.18-8.30 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 5.70-5.76 (m, 2H), 5.65-5.69 (m, 2H), 4.38-4.56 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 3H), 1.35-1.47 (m, 6H), 0.89-1.00 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)
工程２
２-(６-クロロ-１-((５-メチルイソオキサゾール-３-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(６-クロロ-１-((５-メチルイソオキサゾール-３-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８９ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を１,２-ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、密封チューブに入れた。これにトリフルオロ酢酸（１．７５ｇ、１．１８ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、混合物を８０℃で加熱した。１５時間後、混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、９５：５のジクロロメタン：メタノール）、ついで分取ＴＬＣ(９５：５のジクロロメタン／メタノール)により精製し、２-(６-クロロ-１-((５-メチルイソオキサゾール-３-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５ｍｇ、３３．３μｍｏｌ、２２％）を得た。MS (M+Na)+ = 472; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.37 (s, 1H), 9.22-9.32 (m, 1H), 8.42-8.51 (m, 1H), 8.34-8.40 (m, 1H), 8.11-8.21 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.19-7.36 (m, 1H), 5.90-5.97 (m, 1H), 5.63-5.75 (m, 2H), 4.38-4.56 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
実施例３１３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０８５ｇ、１５３μｍｏｌ）を密封チューブに入れ、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．７５ｇ、１．１８ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密封し、混合物を８０℃で加熱した。１５時間後、混合物を冷却し、ついで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール及びシクロヘキサンから結晶化させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３８ｍｇ、８９．７μｍｏｌ、５８．５％）を白色粉末として得た。MS (M+H)+ = 424; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.07 (s, 1H), 8.42-8.50 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.68-3.79 (m, 2H), 2.85 (s, 7H), 1.55 (s, 6H)。
実施例３１４
２-(６-フルオロ-１-(２-モルホリノ-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-(２-モルホリノ-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４２ｍｇ、６８．９μｍｏｌ）を密封チューブに入れ、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（７８５ｍｇ、５３１μＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、混合物を８０℃で加熱した。１５時間後、混合物を冷却し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール及びシクロヘキサンから再結晶して、２-(６-フルオロ-１-(２-モルホリノ-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７ｍｇ、１６．５μｍｏｌ、２４．０％）を白色粉末として得た。MS (M-H)-= 422; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.42 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.73 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.37-6.47 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.89-3.09 (m, 6H), 2.82 (d, J=4.9 Hz, 2H)。
実施例３１５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｄ９-ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｄ９-ｔｅｒｔ-ブチルアミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（９９ｍｇ、２２４μｍｏｌ）、Ｎ１-(（エチルイミノ)メチレン)-Ｎ３,Ｎ３-ジメチルプロパン-１,３-ジアミン塩酸塩（９８．９ｍｇ、５１６μｍｏｌ）及び１Ｈ-ベンゾ[ｄ] [１,２,３]トリアゾール-１-オール水和物（９８．７ｍｇ、５１６μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）と混合し、無色の溶液を得た。ｔｅｒｔ-ブチル-ｄ９-アミン（７３．７ｍｇ、８９７μｍｏｌ）を加えた。７２時間後、反応混合物を１０ｍＬのクエン酸溶液（１０％）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。粗物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中２５−７０％の酢酸エチル）によって精製し、〜２０％の回収された出発物質で汚染されている２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｄ９-ｔｅｒｔ-ブチルアミド（８０ｍｇ、１２７μｍｏｌ、５６．４％）を得た。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS (M+Na)+ = 528; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.26 (s, 1H), 8.55 (dd, J=9.1, 4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 7.16 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dt, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 2H), 0.95-1.02 (m, 2H),-0.03-0.02 (m, 9H)。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｄ９-ｔｅｒｔ-ブチルアミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｄ９-ｔｅｒｔ-ブチルアミド（８０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．３５ｇ、９１４μＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、混合物を黄色固形物まで真空中で濃縮した。これをメタノール：水酸化アンモニウム（９：１、１０ｍＬ）に懸濁し、１５分間撹拌し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（球状シリカゲル、１１ｇ、ジクロロメタン中の水酸化アンモニウム：メタノールの１：９混合物４−１０％）によって精製し、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｄ９-ｔｅｒｔ-ブチルアミド（２８ｍｇ、７４．６μｍｏｌ、４７．１％）を淡黄色固形物として得た。MS (M+Na)+ = 398; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.5 (br. S, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.35 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd, J=10.2, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。
実施例３１６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１,３-ジヒドロキシプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１,３-ジヒドロキシプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の２-（６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＮ,Ｎ-ジイソプロピル-エチルアミン（０．０２４ｇ、０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間室温で撹拌した後、２-アミノプロパン-１,３-ジオール（０．０２１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１,３-ジヒドロキシプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０３５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４３％）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.24 (s, 1H), 8.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.42 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01-4.12 (m, 4H), 3.57 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.51 (br. s., 2H), 0.94 (t, J=7.9 Hz, 2H),-0.04 (s, 9H)。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１,３-ジヒドロキシプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１,３-ジヒドロキシプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０３５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．３８ｇ、０．２５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。１８時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁させ、エチレンジアミン（０．２ｇ、０．２２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を濾過により回収し、ＭｅＣＮ／水（２０−９５％）で溶出するＨＰＬＣにより精製して、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１,３-ジヒドロキシプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．００９ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、３４％）を白色粉末として得た。MS (M+H)+ = 401; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.86 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93-5.02 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.56-3.77 (m, 4H)。
実施例３１７
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(シクロプロピルメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(シクロプロピルメチル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＮ,Ｎ-ジイソプロピル-エチルアミン（０．０２４ｇ、０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、シクロプロピルメタンアミン（０．０１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中の３０−１００％のＥｔＯＡｃ、４０分にわたる勾配）により精製し、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(シクロプロピルメチル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０４９ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、６３％）を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.25 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.30-8.39 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.59 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.42-3.54 (m, 2H), 1.22 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 0.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.66 (d, J=7.5 Hz, 2H), 0.40 (d, J=4.3 Hz, 2H),-0.04 (s, 9H)。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(シクロプロピルメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(シクロプロピルメチル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０４９ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃でＴＦＡ（０．５５ｇ、０．３６ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁させ、エチレンジアミン（０．２９ｇ、０．３２ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水で粉砕し、濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させ、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(シクロプロピルメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、９３％）を黄色固形物として得た。MS (M+H)+ = 381; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 1.04-1.28 (m, 1H), 0.48-0.65 (m, 2H), 0.27-0.41 (m, 2H)。
実施例３１８
２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１
２-(５-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１４５ｍｇ、３２８μｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（３．２９ｍｇ、３６．７μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９８．２ｍｇ、６５５μｍｏｌ）及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（１１．９ｍｇ、８３．６μｍｏｌ）を添加した。ついで、窒素をバブリングして混合物を脱気し、ついで密封し、混合物を１１０℃で加熱した。１５時間後、５-クロロ-１Ｈ-インダゾール（５０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１４６ｍｇ、６８８μｍｏｌ）を加え、混合物を再度脱気し、混合物を密封し、混合物を更に２４時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中の０−４０％の酢酸エチル）により精製し、２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド（１２４ｍｇ、７４％）を固形物として得た。MS (M+H)+ = 515; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (dd, J=8.8, 7.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 0.91-1.01 (m, 2H),-0.02 (s, 9H)。
工程２（７１６６-００５）
２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
２-(５-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２４ｍｇ、２４１μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ついでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含有する０−４％のメタノール）で精製し、２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド（５７．７ｍｇ、６２％）を固形物として得た。MS (M+H)+ = 385; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H)。
実施例３１９
２-(５-クロロ-３-メチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１
２-(５-クロロ-３-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）をトルエン（１．４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４９ｍｇ、２７．８μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７４．４ｍｇ、４９６μｍｏｌ）及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（９．００ｍｇ、６３．３μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で密封し、混合物を１１０℃で加熱した。１５時間、５-クロロ-３-メチル-１Ｈ-インダゾール（４１．３ｍｇ、２４８μｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１１１ｍｇ、５２１μｍｏｌ）を加え、混合物を真空下で脱気し、窒素を充填し、混合物を２４時間１１０℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）により精製し、２-(５-クロロ-３-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８０ｍｇ、６１％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 0.89-1.01 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
２-(５-クロロ-３-メチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
２-(５-クロロ-３-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合物を加え、この混合物を１時間攪拌した後、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含有する０−４％のメタノール）で精製し、２-(５-クロロ-３-メチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド（４６．８ｍｇ、７７％）を固形物として得た。MS (M-H)-= 397; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.99 (s, 1H), 8.65 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)。
実施例３２０
２-(５-フルオロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１
２-(５-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５((２(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１０ｍｇ、２４８μｍｏｌ）をトルエン（１．４ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４９ｍｇ、２７．８μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（７４．４ｍｇ、４９６μｍｏｌ）及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（９．００ｍｇ、６３．３μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で密封し、混合物を１５時間１１０℃で加熱した。５-フルオロ-１Ｈ-インダゾール（３３．８ｍｇ、２４８μｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１１１ｍｇ、５２１μｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱気し、混合物を１５時間１１０℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）で精製して、２-(５-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５((２(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１１ｍｇ、９０％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (s, 1H), 8.55 (dd, J=9.1, 4.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 0.91-1.01 (m, 2H),-0.02 (s, 9H)。
工程２
２-(５-フルオロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２-(５-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５０ｍｇ、１００μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中にに１０％の水酸化アンモニウムを含有する０−４％のメタノール）により精製し、２-(５-フルオロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド（２５ｍｇ、６８％）を得た。MS (M-H)-= 367; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.70 (dd, J=9.3, 4.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.57-3.62 (m, 2H), 1.44 (s, 6H)。
実施例３２１
２-インダゾール-１-イル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１（７１６６-００８）
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
トルエン（２ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１４０ｍｇ、３１６μｍｏｌ）の撹拌溶液にヨウ化銅（Ｉ）（３．１７ｍｇ、３５．４μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９４．７ｍｇ、６３１μｍｏｌ）及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（１１．５ｍｇ、８０．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で密封し、混合物を１５時間１１０℃で加熱した。反応混合物に１Ｈ-インダゾール（３７．３ｍｇ、３１６μｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１４１ｍｇ、６６３μｍｏｌ）を加え、反応容器を脱気し、窒素を充填し、混合物を密封チューブ中で１１０℃で１５時間加熱した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）により精製し、Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１２ｍｇ、７４％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.21 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.55-3.66 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 0.89-1.04 (m, 2H),-0.02 (s, 9H)。
工程２
２-インダゾール-１-イル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１２ｍｇ、１００μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を濃縮し、２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％水酸化アンモニウムを含む０−４％メタノール。１５分間にわたる勾配）により精製し、２-インダゾール-１-イル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド（５１ｍｇ、６３％）を得た。MS (M+H)+ = 351; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 3.62 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H)。
実施例３２２
２-(６-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
トルエン（２ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１４０ｍｇ、３１６μｍｏｌ）の撹拌溶液にヨウ化銅（Ｉ）（３．１７ｍｇ、３５．４μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９４．７ｍｇ、６３１μｍｏｌ）及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（１１．５ｍｇ、８０．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で密封し、混合物を１５時間１１０℃で加熱した。６-クロロ-１Ｈ-インダゾール（４８．２ｍｇ、３１６μｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１４１ｍｇ、６６３μｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気し、窒素を充填し、ついで１１０℃で１５時間、密封チューブ中で加熱した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−４０％酢酸エチル）により精製し、２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２４ｍｇ、７６％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.14 (s, 1H), 8.51-8.55 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (dd, J=8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 0.96 (dd, J=8.8, 7.8 Hz, 2H),-0.02 (s, 9H)。
工程２
２-(６-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２４ｍｇ、２４１μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を濃縮し、２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を加えた。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウム溶液を含む０−４％のメタノール）により精製し、２-(６-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド（７５ｍｇ、８１％）を得た。MS (M+H)+ = 385; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.97 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 1H), 3.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H)。
実施例３２３
２-(５-メトキシ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-メトキシ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
トルエン（１ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５０ｍｇ、３５１-μｍｏｌ）の撹拌溶液にヨウ化銅（Ｉ）（３．５２ｍｇ、３９．３μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０５ｍｇ、７０２μｍｏｌ）及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（１２．７ｍｇ、８９．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で密封し、混合物を１５時間１１０℃で加熱した。５-メトキシ-１Ｈ-インダゾール（５２．０ｍｇ、３５１μｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１５６ｍｇ、７３７μｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し、窒素を充填し、混合物を１１０℃で１５時間、密封チューブ中で加熱した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−４０％酢酸エチル）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-メトキシ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２２ｍｇ、１３％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.18 (s, 1H), 8.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.53-3.64 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.89-1.00 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
２-(５-メトキシ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-メトキシ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２２ｍｇ、４４．５μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウム溶液を含む０−５％のメタノール）により精製し、２-(５-メトキシ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（７．４ｍｇ、４６％）を得た。MS (M+H)+ = 365; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.70 (dd, J=9.3, 4.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
実施例３２４
２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
トルエン（１ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５０ｍｇ、３５１μｍｏｌ）の撹拌溶液にヨウ化銅（Ｉ）（３．５２ｍｇ、３９．３μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０５ｍｇ、７０２μｍｏｌ）及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（１２．７ｍｇ、８９．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で密封し、混合物を１１０℃で１５時間加熱し、ついで５-クロロ-１Ｈ-インダゾール（５３．５ｍｇ、３５１μｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１５６ｍｇ、７３７μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素を充填し、混合物を１５時間１１０℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５０ｍｇ、８６％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.17 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.9, 1.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.51-3.65 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.87-1.03 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１４４ｍｇ、２８９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空下で濃縮し、２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を加えた。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−５％のメタノール溶液）により精製し、２-(５-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（４０．９ｍｇ、３８％）を得た。MS (M+H)+ = 369; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 1.50 (s, 9H)。
実施例３２５
２-(５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
トルエン（１ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５０ｍｇ、３５１μｍｏｌ）の撹拌溶液にヨウ化銅（Ｉ）（３．５２ｍｇ、３９．３μｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０５ｍｇ、７０２μｍｏｌ）及びトランス-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン（１２．７ｍｇ、８９．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で密封し、混合物を１５時間１１０℃で加熱した。５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール（６４．６ｍｇ、３５１μｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１５６ｍｇ、７３７μｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気した後、混合物を１１０℃で１５時間、密封チューブ中で加熱した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１３０ｍｇ、７０％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.18 (s, 1H), 8.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.27-6.89 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.87-1.07 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
２-(５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１３０ｍｇ、２４５μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、ついで混合物を真空中で濃縮し、２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を加えた。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−５％のメタノール溶液）により精製し、２-(５-ジフルオロメトキシ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（５５．３ｍｇ、５６％）を得た。MS: (M+H)+ = 401; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=2.3 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 1.51 (s, 9H)。
実施例３２６
２-(５-フルオロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（２ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１４０ｍｇ、３１６μｍｏｌ）、５-フルオロ-１Ｈ-インダゾール（４３．０ｍｇ、３１６μｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（６６．８ｍｇ、６９５μｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１６．１ｍｇ、３１．６μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気した後、１５時間１２５℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２０ｍｇ、７６％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.18 (s, 1H), 8.59 (dd, J=9.2, 4.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.91-0.99 (m, 2H)。
工程２
２-(５-フルオロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２０ｍｇ、２４９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの溶液を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含有する０−５％のメタノール）により精製し、２-(５-フルオロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（２４．４ｍｇ、２８％）を得た。MS: (M+H)+ = 353; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.56-8.61 (m, 2H), 8.53 (d, J=0.8 Hz, 2H), 8.42 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)。
実施例３２７
２-(５,６-ジフルオロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５,６-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（５．２５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５０ｍｇ、３５１μｍｏｌ）及び５,６-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾール（５４．１ｍｇ、３５１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（７４．２ｍｇ、７７２μｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１７．９ｍｇ、３５．１μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、１５時間１２５℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５,６-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２０ｍｇ、６８％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.17 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=10.0, 6.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.93-0.96 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
２-(５,６-ジフルオロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５,６-ジフルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、１０％の水酸化アンモニウムを含む０−４％のメタノール溶液／ジクロロメタン）による精製で、２-(５,６-ジフルオロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１４．４ｍｇ、１６％）を得た。MS: (M+H)+ = 371; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.53-8.60 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (dd, J=10.0, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 1.50 (s, 9H)。
実施例３２８
２-(１Ｈ-ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
７-ブロモ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン
０℃に冷却された、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７-ブロモ-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン（０．２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（４６．７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌを加えた。１０分後、混合物を２５℃に加温した。２０分後、混合物を０℃に再冷却し、(２-(クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１８６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５分後、混合物を２５℃に加温した。２０分後、混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。ついで、有機相を水で洗浄し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、１２ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−８％の酢酸エチル）により精製し、７-ブロモ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン（０．２８ｇ、８４％）を得た。MS: (M+H)+ = 327; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.04 (dd, J=5.3, 4.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=6.8, 3.3 Hz, 1H), 5.88 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.49-3.59 (m, 2H), 0.91 (td, J=8.2, 3.0 Hz, 2H),-0.07--0.03 (m, 9H)。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-２-(１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
トルエン（２．５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．２ｇ、４６８μｍｏｌ）及びヘキサメチルジチン（２１５ｍｇ、６５５μｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４（５４ｍｇ）を加えた。１５分間、反応混合物に窒素を通してバブリングした後、それを９５℃に加熱した。１．５時間後、７-ブロモ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン及びＰｄ(Ｐｈ３Ｐ)４（１０８ｍｇ、９３．６μｍｏｌ）を添加した。７２時間後、反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-２-(１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．１３ｇ、４７％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.01 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.59 (dd, J=8.9, 7.7 Hz, 2H), 2.82-2.89 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.92-0.99 (m, 2H), 0.41-0.47 (m, 2H),-0.02 (s, 9H),-0.27 (s, 9H)。
工程３
２-(１Ｈ-ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-２-(１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．１３ｇ、２１９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含有する０−４％のメタノール溶液）で精製して、２-(１Ｈ-ピロロ[２,３-ｃ]ピリジン-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１１ｍｇ、１５％）を得た。MS: (M+H)+ = 335; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.25 (s, 1H), 8.43 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 6.65 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 8H)。
実施例３２９
２-(６-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（５．２５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５０ｍｇ、３５１μｍｏｌ）及び６-クロロ-１Ｈ-インダゾール（６４．３ｍｇ、４２１μｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（７４．２ｍｇ、７７２μｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１７．９ｍｇ、３５．１μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、１２５℃で１５時間密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２０ｍｇ、６９％）を得た。
工程２
２-(６-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−５％のメタノール溶液）により精製して、２-(６-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（５０．４ｍｇ、５７％）を得た。MS: (M+H)+ = 369; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.97 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (dd, J=8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)。
実施例３３０
２-(６-トリフルオロメチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（２ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１８０ｍｇ、４２１-μｍｏｌ）及び６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（７８．４ｍｇ、４２１μｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（８９．０ｍｇ、９２７μｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２１．５ｍｇ、４２．１μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、２日間１２５℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１０ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.05 (s, 1H), 8.74 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 0.93-0.98 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
２-(６-トリフルオロメチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、１５分間にわたって０−４％（ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含むメタノール）により精製し、２-(６-トリフルオロメチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（２１．８ｇ、２６％）を得た。MS (M+H)+ = 403; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.93 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 1.41 (s, 9H)。
実施例３３１
２-(６-メチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（２ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１４０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）、６-メチル-１Ｈ-インダゾール（４１．７ｍｇ、３１６μｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（６６．８ｍｇ、６９５μｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１６．１ｍｇ、３１．６μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、１５時間１２５℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.08 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.85 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 0.77-1.01 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
２-(６-メチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、２０９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−４％のメタノール、１５分間にわたる勾配）により精製して、２-(６-メチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（３５ｍｇ、４８％）を得た。MS (M+H)+ = 349; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.95 (s, 1H), 8.45 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
実施例３３２
２-(６-フルオロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（２ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１４０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）、６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール（４３．０ｍｇ、３１６μｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（６６．８ｍｇ、６９５μｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１６．１ｍｇ、３１．６μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、２日間１２５℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.17 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.12 (td, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.54-3.63 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 0.90-1.00 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
２-(６-フルオロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０１ｍｇ、２０９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−４％のメタノール）により精製して、２-(６-フルオロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（３１ｍｇ、４２％）を得た。MS (M+H)+ = 351; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (dd, J=9.4, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)。
実施例３３３
２-(５-メチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（２ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１４０ｍｇ、３２８μｍｏｌ）、５-メチル-１Ｈ-インダゾール（４１．７ｍｇ、３１６μｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（６６．８ｍｇ、６９５μｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１６．１ｍｇ、３１．６μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、２日間１２５℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.18 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.95-8.07 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.63 (s, 9H), 0.92-0.98 (m, 2H),-0.04 (s, 9H)。
工程２
２-(５-メチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．１ｇ、２０９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−４％のメタノール）により精製して、２-(５-メチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１９ｍｇ、２６％）を得た。MS (M+H)+ = 349; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.03 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.43-8.46 (m, 2H), 8.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 2.48 (br. s., 3H), 1.52 (s, 9H)。
実施例３３４
２-(３-トリフルオロメチル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-シクロペンタピラゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(３-(トリフルオロメチル)-５,６-ジヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール-１(４Ｈ)-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（５．１５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２００ｍｇ、４６８μｍｏｌ）、３-(トリフルオロメチル)-１,４,５,６-テトラヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール（８２．４ｍｇ、４６８μｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（９８．９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３．９ｍｇ、４６．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、２日間１２５℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中に０−４０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(３-(トリフルオロメチル)-５,６-ジヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール-１(４Ｈ)-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.11 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.31 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.64 (d, J=1.0 Hz, 2H), 2.57 (d, J=1.5 Hz, 2H), 1.56 (d, J=5.3 Hz, 9H), 0.89-0.97 (m, 2H),-0.05 (d, J=5.0 Hz, 9H)。
工程２
２-(３-トリフルオロメチル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-シクロペンタピラゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(３-(トリフルオロメチル)-５,６-ジヒドロシクロペンタ[ｃ]ピラゾール-１(４Ｈ)-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．１ｇ、２０９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮した後、２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−４％のメタノール）により精製して、２-(３-トリフルオロメチル-５,６-ジヒドロ-４Ｈ-シクロペンタピラゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（２２ｍｇ、２９％）を得た。MS (M+Na)+ = 415; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.25-3.31 (m, 2H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
実施例３３５
２-(３-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(３-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（３．５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１３６ｍｇ、３１８μｍｏｌ）、３-クロロ-１Ｈ-インダゾール（４８．６ｍｇ、３１８μｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（６７．３ｍｇ、７００μｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１６．３ｍｇ、３１．８μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、２日間１２５℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−４０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(３-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.12 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.95 (d, J=16.6 Hz, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
２-(３-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(３-クロロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．１ｇ、２００μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−４％のメタノール）により精製して、２-(３-クロロ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（２８ｍｇ、３８％）を得た。MS (M-H)-= 367; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.96 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
実施例３３６
２-(５-メチル-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（３．５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１３６ｍｇ、３１８μｍｏｌ）、５-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン（４２．４ｍｇ、３１８μｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（６７．３ｍｇ、７００μｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１６．３ｍｇ、３１．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、２日間１２５℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.52-3.59 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 0.88-0.97 (m, 3H),-0.04 (s, 9H)。
工程２
２-(５-メチル-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．１ｇ、２０８μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−４％のメタノール）により精製し、２-(５-メチル-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ［２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１０ｍｇ、１４％）を得た。MS (M+H)+ = 350; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.08 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)。
実施例３３７
２-(５-トリフルオロメチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（３．５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２００ｍｇ、４６８μｍｏｌ）、５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（８７．１ｍｇ、４６８μｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（９８．９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３．９ｍｇ、４６．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、２日間１２５℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１０ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.20 (s, 1H), 8.69-8.74 (m, 2H), 8.42 (s, 2H), 8.39 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.59 (dd, J=8.9, 7.7 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 0.92-0.98 (m, 2H),-0.04 (s, 9H)。
工程２
２-(５-トリフルオロメチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１０ｍｇ、２０７μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加し、１時間撹拌し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含有する０−４％のメタノール）により精製して、２-(５-トリフルオロメチル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（６ｍｇ、７％）を得た。MS (M-H)-= 401; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 1.50 (s, 4H), 1.44 (s, 9H)。
実施例３３８
２-(６-メトキシ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-メトキシ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（３．５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２００ｍｇ、４６８μｍｏｌ）、６-メトキシ-１Ｈ-インダゾール（６９．３ｍｇ、４６８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（９８．９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３．９ｍｇ、４６．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、２日間１２５℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−３０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-メトキシ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１３１ｍｇ、５７％）を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.06 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 0.91-0.98 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
２-(６-メトキシ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-メトキシ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１３０ｍｇ、２６３μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加し、１時間撹拌し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含有する０−４％のメタノール）により精製して、２-(６-メトキシ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（６３ｍｇ、６６％）を得た。MS (M+H)+ = 365; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.92 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.1 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
実施例３３９
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(２-ジメチルカルバモイル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)-３-オキソプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、３-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパンアミド（２５．６ｍｇ、１８８μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８４ｍｇ、５６５μｍｏｌ）を、１５０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分配し、水で３回洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−１００％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)-３-オキソプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７０ｍｇ、５９％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 630; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 6.22-6.78 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.79-4.88 (m, 2H), 3.53-3.63 (m, 2H), 3.11 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.95 (d, J=9.2 Hz, 6H), 1.61 (s, 9H), 0.87-1.01 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
工程２
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(２-ジメチルカルバモイル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)-３-オキソプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含有する０−５％のメタノール）で精製して、２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(２-ジメチルカルバモイル-エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（５０ｍｇ、９０％）を得た。MS (M+H)+ = 500; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.20 (s, 1H), 8.45 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.26-6.77 (m, 1H), 4.83 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.96 (d, J=14.1 Hz, 6H), 1.62 (s, 9H)。
実施例３４０
２-[１-(４-ベンジル-モルホリン-２-イルメチル)-５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
２-(１-((４-ベンジルモルホリン-２-イル)メチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、４-ベンジル-２-(クロロメチル）モルホリン（５１．０ｍｇ、２２６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８４ｍｇ、５６５μｍｏｌ）を、１００℃で４５分間マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を一緒にして、水で３回洗浄した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−４０％の酢酸エチル）で精製して、２-(１-((４-ベンジルモルホリン-２-イル)メチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６７ｍｇ、４９％）を得た。
工程２
２-[１-(４-ベンジル-モルホリン-２-イルメチル)-５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２-(１-((４-ベンジルモルホリン-２-イル)メチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４０ｍｇ、５５．６μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含有する０−５％のメタノール）により精製して、２-[１-(４-ベンジル-モルホリン-２-イルメチル)-５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（２５ｍｇ、７６％）を得た。MS (M+H)+ = 590; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 5H), 7.22-7.27 (m, 1H), 6.98-7.21 (m, 1H), 4.54-4.68 (m, 2H), 3.96-4.03 (m, 1H), 3.74 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.40-3.48 (m, 1H), 2.86 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.87-2.11 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
実施例３４１
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-アゼチジン-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
ｔｅｒｔ-ブチル３-((３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)メチル)アゼチジン-１-カルボキシレート
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル３-(ヨードメチル）アゼチジン-１-カルボキシレート（５６．０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８４ｍｇ、５６５μｍｏｌ）を１５０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を水で３回洗浄し、ついで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−４０％の酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ-ブチル３-((３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)メチル)アゼチジン-１-カルボキシレート（１０８ｍｇ、８２％）を得た。MS (M+H)+ = 700; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.18 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.24-6.81 (m, 1H), 5.72 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.66 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=8.9, 5.2 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.21-3.33 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 0.88-1.00 (m, 2H),-0.08--0.01 (m, 9H)。
工程２
２-(１-(アゼチジン-３-イルメチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２,２,２-トリフルオロエタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル３-((３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)メチル)アゼチジン-１-カルボキシレート（１８０ｍｇ、２５７μｍｏｌ）の撹拌溶液を１５０℃で６時間マイクロ波で加熱し、ついで冷却し、濃縮し、精製することなく次の反応に使用した。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-((１-メチルアゼチジン-３-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
氷浴で０℃に冷却したメタノール（４ｍＬ）中の２-(１-(アゼチジン-３-イルメチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３７ｍｇ、６１．７μｍｏｌ）の撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９．４ｍｇ、１３９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間室温で撹拌した後、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−１０％のメタノール）で精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-((１-メチルアゼチジン-３-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３３ｍｇ、８７％）を得た。MS (M+H)+ = 614。
工程４
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-アゼチジン-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-((１-メチルアゼチジン-３-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３３ｍｇ、５３．８μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間室温で撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン溶液の混合物を加えた。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含有する０−４％のメタノール）で精製して、２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(１-メチル-アゼチジン-３-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１８ｍｇ、６９％）を得た。MS (M+H)+ = 484; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.76 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.48 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.05 (t, J=7.3 Hz, 2H)。
実施例３４２
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(４-メチル-モルホリン-２-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(モルホリン-２-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
酢酸エチル（２ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の２-(１-((４-ベンジルモルホリン-２-イル)メチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（実施例３４０を参照、１３０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム（１９．２ｍｇ）を加え、混合物を水素ガスで充填したバルーンを用いて水素化した。１５時間室温で撹拌した後、混合物をＰａｒｒ水素化装置に移し、１時間４０ｐｓｉの下で振盪した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、ついでクロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−１００％の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の５％のメタノール）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(モルホリン-２-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．１０ｇ、８８％）を得た。MS (M+H)+ = 630。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-((４-メチルモルホリン-２-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
氷浴で０℃に冷却したメタノール（４ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(モルホリン-２-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、１５９μｍｏｌ）の撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５．７ｍｇ、３５７μｍｏｌを加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−１０％のメタノール）により精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-((４-メチルモルホリン-２-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６３ｍｇ、６２％）を得た。MS (M+H)+ = 644。
工程３
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(４-メチル-モルホリン-２-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-((４-メチルモルホリン-２-イル)メチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６３ｍｇ、９７．９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間室温で撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−４％のメタノール）により精製して、２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(４-メチル-モルホリン-２-イルメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（２２ｍｇ、４３％）を得た。MS (M+H)+ = 514; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.58-4.68 (m, 2H), 3.74 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 2.79 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.57 (br. s., 3H), 2.18 (s, 3H), 1.84-2.01 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
実施例３４３
２-{５-ジフルオロメトキシ-１-[３-(３,３-ジフルオロ-ピロリジン-１-イル)-プロピル]-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(３,３-ジフルオロピロリジン-１-イル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ）、１-(３-クロロプロピル)-３,３-ジフルオロピロリジン（３４．６ｍｇ、１８８μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８４ｍｇ、５６５μｍｏｌ）を１００℃で３０分間マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で３回洗浄し、ついで乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−４０％の酢酸エチル）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(３,３-ジフルオロピロリジン-１-イル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９１ｍｇ、７２％）を得た。MS (M+H)+ = 678。
工程２
２-{５-ジフルオロメトキシ-１-[３-(３,３-ジフルオロ-ピロリジン-１-イル)-プロピル]-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(３,３-ジフルオロピロリジン-１-イル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９１．４ｍｇ、１３５μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮した。２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−４％のメタノール）で精製して、２-{５-ジフルオロメトキシ-１-[３-(３,３-ジフルオロ-ピロリジン-１-イル)-プロピル]-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（３２ｍｇ、４３％）を得た。MS (M+H)+ = 548; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 2H), 7.88 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 6.92-7.49 (m, 1H), 4.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.15-2.29 (m, 2H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H)。
実施例３４４
２-(３-メトキシ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(３-メトキシ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（２ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５０ｍｇ、３３８μｍｏｌ）、３-メトキシ-１Ｈ-インダゾール（５０．１ｍｇ、３３８μｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（７１．５ｍｇ、７４４μｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１７．３ｍｇ、３３．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気した後、１５時間１２５℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、粗残留物をクロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−４０％の酢酸エチル）により精製し、Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(３-メトキシ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１３８ｍｇ、８０％）を得た。
工程２
２-(３-メトキシ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(３-メトキシ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０１ｍｇ、１９８μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタン溶液の混合物を加えた。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−５％のメタノール）により精製し、２-(３-メトキシ-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド（４５ｍｇ、６０％）を得た。MS (M+H)+ = 381; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.94 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H)。
実施例３４５
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(３-メチルアミノ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
ｔｅｒｔ-ブチル３-(３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)プロピル(メチル)カルバメート
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２８０ｍｇ、５２８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル３-クロロプロピル（メチル）カルバメート（１１０ｍｇ、５２８μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５１６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を１００℃で３０分間マイクロ波で加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を精製することなく次の工程で使用した。MS (M+H)+ = 702。
工程２
２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(３-メチルアミノ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の３-(３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)プロピル(メチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．１ｇ、１４２μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮した。２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を加えた。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含有する０−５％のメタノール）で精製して、２-[５-ジフルオロメトキシ-１-(３-メチルアミノ-プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（５３ｍｇ、７８％）を得た。MS (M+H)+ = 472; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.30 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08-8.14 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.12-7.71 (m, 1H), 4.82 (t, J=6.7 Hz, 4H), 3.54 (br. s., 3H), 2.27 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.73 (s, 9H)。
実施例３４６
２-{１-[３-(アセチル-メチル-アミノ)-プロピル]-５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(Ｎ-メチルアセトアミド)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(メチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８３ｍｇ、１３８μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３５ｍｇ、４１４μｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アセチル（１０．８ｍｇ、１３８μｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に温めた。２時間後、混合物を冷却し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、１２ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−５％のメタノール）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(Ｎ-メチルアセトアミド)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７２ｍｇ、８１％）を得た。MS (M+H)+ = 644。
工程２
２-{１-[３-(アセチル-メチル-アミノ)-プロピル]-５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(Ｎ-メチルアセトアミド)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７２ｍｇ、１１２μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を加えた。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−５％のメタノール）により精製し、２-{１-[３-(アセチル-メチル-アミノ)-プロピル]-５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル}-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（３２ｍｇ、５６％）を得た。MS (M+H)+ = 514; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.84-7.98 (m, 2H), 7.40 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.93-7.47 (m, 1H), 4.48-4.60 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.93 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H)。
実施例３４７
２-(３-ピペリジン-４-イル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１
ｔｅｒｔ-ブチル４-(１-(７-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)ピペリジン-１-カルボキシレート
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５０ｍｇ、３３８μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル４-(１Ｈ-インダゾール-３-イル）ピペリジン-１-カルボキシレート（１０２ｍｇ、３３８μｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（７１．５ｍｇ、７４４μｍｏｌ）及びビス（トリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１７．３ｍｇ、３３．８μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、１５時間１２５℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−４０％酢の酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ-ブチル４-(１-(７-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)ピペリジン-１-カルボキシレート（１９８ｍｇ、８８％）を得た。
工程２
２-(３-ピペリジン-４-イル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-(１-(７-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)ピペリジン-１-カルボキシレート（２２ｍｇ、３３．１μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空下で濃縮した後、２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含有する０−５％のメタノール）により精製し、２-(３-ピペリジン-４-イル-インダゾール-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド（１４ｍｇ、９８％）を得た。MS (M+H)+ = 434; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.98 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.20 (br. s., 3H), 2.80-2.93 (m, 2H), 1.88-2.12 (m, 2H), 1.43 (s, 6H)。
実施例３４８
２-[３-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-インダゾール-１-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(３-(ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２,２,２-トリフルオロエタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ-ブチル４-(１-(７-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)ピペリジン-１-カルボキシレート（１２０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）の撹拌溶液を１５０℃で４時間マイクロ波で加熱した。混合物を真空中で濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。
工程２
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(３-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
氷浴で０℃に冷却したメタノール（４ｍＬ）中のＮ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(３-(ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、１７７μｍｏｌ）の撹拌溶液に３７％のホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４．６ｍｇ、３９９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間室温で撹拌した後、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−６％のメタノール）により精製し、Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(３-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５７ｍｇ、５６％）を得た。MS (M+H)+ = 578。
工程３
２-[３-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-インダゾール-１-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(３-(１-メチルピペリジン-４-イル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５７ｍｇ、９８．７μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−６％のメタノール）により精製し、２-[３-(１-メチル-ピペリジン-４-イル)-インダゾール-１-イル]-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド（１０ｍｇ、２３％）を得た。MS (M+H)+ = 447; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.00 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.06 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.98 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.94-2.24 (m, 5H), 1.44 (s, 6H)。
実施例３４９
２-(１-アゼチジン-３-イルメチル-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドトリフルオロアセテート
工程１
ｔｅｒｔ-ブチル３-((６-フルオロ-３-(７-ホルミル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)メチル)アゼチジン-１-カルボキシレート
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（２２５ｍｇ、５４７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル３-(ヨードメチル）アゼチジン-１-カルボキシレート（１６２ｍｇ、５４７μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を１５０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。ついで、有機相を水で３回洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−４０％の酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ-ブチル３-((６-フルオロ-３-(７-ホルミル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)メチル)アゼチジン-１-カルボキシレート（２０２ｍｇ、６４％）を得た。
工程２
２-(１-((１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アゼチジン-３-イル)メチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
０℃に冷却したジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３-((６-フルオロ-３-(７-ホルミル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)メチル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１６０ｍｇ、２７６μｍｏｌ）及びスルファミン酸（１６１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に亜塩素酸ナトリウム（３２．４ｍｇ、３５８μｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（４５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を室温に温めた。２．５時間後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。定量的収量を仮定し、粗残留物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程３
３-((３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)メチル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の２-(１-((１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)アゼチジン-３-イル)メチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１５０ｍｇ、２５１μｍｏｌ）、２-メチルプロパン-２-アミン（１８．４ｍｇ、２５１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、２７７μｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（９７．５ｍｇ、７５４μｍｏｌ）を１５時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した後、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−４０％の酢酸エチル）により精製し、３-((３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)メチル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１５０ｍｇ、９１．５％）を得た。
工程４
２-(１-アゼチジン-３-イルメチル-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミドトリフルオロアセテート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３-((３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-１-イル)メチル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物に溶解した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−６％のメタノール）と、続いてＳＦＣクロマトグラフィー（溶出液はＴＦＡを含む）により精製して、トルフルオロ酢酸２-(１-アゼチジン-３-イルメチル-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（１０ｍｇ、１７％）を得た。MS (M+H)+ = 422; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.49 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.87-4.18 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.24 (d, J=4.5 Hz, 1H)。
実施例３５０
２-(１-アゼチジン-３-イルメチル-５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
３-((３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)メチル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５２ｍｇ、２８６μｍｏｌ）、３-(ヨードメチル）アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（８５．１ｍｇ、２８６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２８０ｍｇ、８５９μｍｏｌ）を１５０℃で３０分間マイクロ波で加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−４０％の酢酸エチル）により精製し、３-((３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)メチル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得、これを精製せずに直接使用した。MS (M+H)+ = 702。
工程２
２-(１-アゼチジン-３-イルメチル-５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３-((３-(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-２-イル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)メチル)アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（８０ｍｇ、１１４μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。１５時間後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を２５ｍＬの１／１０／６０の水酸化アンモニウム／メタノール／ジクロロメタンの混合物に溶解した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２４ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に１０％の水酸化アンモニウムを含む０−４％のメタノール）により精製し、２-(１-アゼチジン-３-イルメチル-５-ジフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（２２ｍｇ、４１％）を得た。
MS (M+H)+ = 470; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): d = 9.06 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.17-8.24 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.42 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 4.48-4.83 (m, 2 H), 3.49-3.73 (m, 2 H), 2.85-3.08 (m, 2 H), 1.50 (d, J=3.8 Hz, 9 H), 1.23 ppm (s, 1 H)
実施例３５１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(シクロプロピルメチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
Ａｒ下、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１１７．１ｍｇ、２２１μｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（３８６ｍｇ、２５０μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（７５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を７０℃で撹拌した。１８時間後、反応物を２５℃に冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(シクロプロピルメチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２０ｍｇ、２０５μｍｏｌ、８６％）を得た。MS (M)+ = 585; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.3 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.07 (dd, J=1.5, 17.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 0.86 (t, J=8.0 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(シクロプロピルメチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
Ａｒ下、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(シクロプロピルメチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１４０ｍｇ、２３９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（７４４ｍｇ、０．５０ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１８時間後、反応物を真空中で濃縮し、淡褐色の残留物を得た。残留物をジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３ＯＨ（３：２：０．２５、１０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、２５℃で撹拌した。２．５時間後、反応物を濃縮し、黄色の固形物を得、真空中で乾燥させた（２００ｍＴｏｒｒ、２５℃）。固形物をエタノール（４．５ｍＬ、２００プルーフ）中に溶解させ、４℃に冷却した。１８時間後、沈殿した固形物を濾過により分離し、真空中（２００ｍＴｏｒｒ、４０℃）で乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(シクロプロピルメチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７２．８ｍｇ、１６０μｍｏｌ、６６．９％）を黄色固形物として得た。MS (M)+ =455; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=74.3 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.08 (dd, J=1.5, 17.3 Hz, 2H), 4.63 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
実施例３５２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-オキソ-２-(４-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペラジン-１-イル)エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-クロロ-１-(４-(２,２,２-トリフルオロエチル）ピペラジン-１-イル)エタノン
０℃に冷却したジクロロメタン(５ｍＬ)中の１-(２,２,２-トリフルオロエチル）ピペラジン二塩酸塩（１８１．６ｍｇ、７５３μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８２ｍｇ、２５０μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２-クロロ塩化アセチル（８５．１ｍｇ、６０．０μＬ、７５３μｍｏｌ）を２分間かけて滴下して加え、１０分間撹拌した。反応混合物を３時間かけて２５℃に加温した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水（２５ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、２-クロロ-１-(４-(２,２,２-トリフルオロエチル）ピペラジン-１-イル)エタノン（１２３．３ｍｇ、５０４μｍｏｌ、６７％）を橙色油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 4.73 (br. s, 2H), 3.45 (br. s, 4H), 3.23 (q, J=10.3 Hz, 2H), 2.61 (d, J=20.8 Hz, 4H)。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-オキソ-２-(４-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペラジン-１-イル)エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
Ａｒ下、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の２-クロロ-１-(４-(２,２,２-トリフルオロエチル）ピペラジン-１-イル)エタノン（１１５ｍｇ、４７１μｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を２５℃で一度に添加した。１時間後、ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５０ｍｇ、９４．２μｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を６０℃で攪拌した。１８時間後、反応物を２５℃に冷却し、水（４００ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た。油を真空中（３００ｍＴｏｒｒ、２５℃）で乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカ、１２ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中５−８０％の酢酸エチル、１時間にわたる勾配）により精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-オキソ-２-(４-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペラジン-１-イル)エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６９．０ｍｇ、９３．３μｍｏｌ、９９％）を黄色固形物として得た。MS (M)+ = 739; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.64 (br. s, 2H), 3.58 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.46 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.77 (br. s, 2H), 2.61 (d, J=18.8 Hz, 4H), 1.52 (s, 9H), 0.86 (t, J=8.0 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-オキソ-２-(４-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペラジン-１-イル)エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
Ａｒ下、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-オキソ-２-(４-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペラジン-１-イル)エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７５．９ｍｇ、１０３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（７４４ｍｇ、０．５０ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。９６時間後、反応物を真空中で濃縮し、２５℃でジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３ＯＨ（３：２：０．２５、５．２５ｍＬ）の混合物中で撹拌した。２．５時間後、物質を濃縮し、真空中（２００ｍＴｏｒｒ、２５℃）で乾燥させ、黄色固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中１０−１００％の酢酸エチル、１時間にわたる勾配）によって精製し、黄色の油を得た。油状物をエタノール（４．５ｍＬ、２００プルーフ）中に溶解し、４℃に冷却した。沈殿した固形物を濾過により分離し、真空中（１００ｍＴｏｒｒ、４０℃）で乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-オキソ-２-(４-(２,２,２-トリフルオロエチル)ピペラジン-１-イル)エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３６．２ｍｇ、５４．１μｍｏｌ、５３％）を黄色固形物として得た。MS (M)+ = 609; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.40 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=74.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.64 (br. s, 2H), 3.47 (br. s, 2H), 3.29 (q, J=10.3 Hz, 2H), 2.77 (br. s, 2H), 2.64 (br. s, 2H), 1.51 (s, 9H)。
実施例３５３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
Ａｒ下、ＤＭＦ（３２．０ｍＬ）中の２-クロロ-１-(４-メチルピペラジン-１-イル)エタノン（１３８．２ｍｇ、７８２μｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（３２８．５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。１時間後、ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で撹拌した。１８時間後、反応物を２５℃に冷却し、水（３５０ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、黄色の油状物を得た。固形物を真空中（２００ｍＴｏｒｒ、２５℃）で乾燥させ、黄色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー（シリカ、１１５ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中３−１０％の酢酸エチル、０．５時間にわたる勾配）により精製し、黄色の油を得た。その生成物を黄色油状物に濃縮し、真空中で乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４１．７ｍｇ、６２．２μｍｏｌ、４１．２％）を黄色の固形物として得た。MS (M)+ = 671; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.67 (s 2H), 3.61 (br. s, 2H), 3.58 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.45 (br. s, 2H), 2.45 (br. s, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 0.86 (t, J=8.0 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
Ａｒ下、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４１．７ｍｇ、６２．２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２０８ｍｇ、０．１４０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１８時間後、反応物を真空中で濃縮し、黄色の残留物を得た。残留物をジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３ＯＨ（３：２：０．２５、５．２５ｍＬ）の混合物に溶解し、２５℃で撹拌した。２．５時間後、材料を濃縮し、真空中で乾燥させ（２００ｍＴｏｒｒ、４０℃）、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２２．４ｍｇ、４１．４μｍｏｌ、６７％）を黄色固形物として得た。MS (M)+ = 541; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.5 Hz, 1H), 5.71 (br. s, 2H), 3.82 (br. s, 2H), 3.50 (br. s, 2H), 2.74 (br. s, 2H), 2.67 (br. s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
実施例３５４
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(メチルアミノ)-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(メチルアミノ)-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
Ａｒ下、ＤＭＦ（２８．０ｍＬ）中の２-クロロ-Ｎ-メチルアセトアミド（８０ｍｇ、７４４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１時間後、ＤＭＦ（７．００ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で撹拌した。６時間後、反応物を２５℃に冷却し、水（３５０ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去し、ベージュ色の固形物を得た。固形物をヘキサン（２０ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、真空中で乾燥させ（２００ｍＴｏｒｒ、２５℃）、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(メチルアミノ)-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６２．２ｍｇ、１０３μｍｏｌ、７８％）を淡褐色の固形物として得た。MS (M)+ = 602;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.27 (s 2H), 3.58 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.65 (d, J=4.5 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.86 (t, J=7.8 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(メチルアミノ)-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
Ａｒ下、ジクロロメタン（３．００ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(メチルアミノ)-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６９．０ｍｇ、１１５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３７２ｍｇ、０．２５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１８時間後、溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン／メタノール／ＮＨ３ＯＨ（３：２：０．２５、５．２５ｍＬ）の混合物に溶解し、撹拌した。２．５時間後、反応物を濃縮し、真空中（２００ｍＴｏｒｒ、２５℃）で乾燥させた。固形残留物を水（５０ｍＬ）で粉砕し、濾過により分離した。固形物を水及びヘキサンで洗浄し、真空中（２００ｍＴｏｒｒ、４０℃）で乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(メチルアミノ)-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４５．６ｍｇ、９１．９μｍｏｌ、８０％）を淡褐色の固形物として得た。MS (M)+ = 472; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=74.3 Hz, 1H), 5.24 (s 2H), 2.65 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)。
実施例３５５
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(７-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
７-エチル-１Ｈ-インダゾール
窒素を流したエタノール（１６．０ｍＬ）中の５-ブロモ-７-エチル-１Ｈ-インダゾール（９００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液に炭素担持パラジウム（１２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１ａｔｍのＨ２下で撹拌した。７０時間後、反応物をセライトのパッドで濾過した。濾液を回収し、濃縮した。残留物をエタノールに溶解し、パラジウム炭８０ｍｇを加え、１ａｔｍのＨ２下で攪拌した。３時間後、他の８０ｍｇのパラジウム炭を加え、１ａｔｍのＨ２下で攪拌した。１６時間後、反応物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を回収し、濃縮した。得られた黄色固形物をエーテルで粉砕し、濾過し、真空中で乾燥させて、７-エチル-１Ｈ-インダゾール（７７１ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１１９％）をオフホワイトの固形物として得た。これを更に精製せずに直接使用した。MS (M+H)+ = 146.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.54 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.1 Hz, 1H), 3.25 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
工程２
７-エチル-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
水（４．６５ｍＬ）及びエタノール（９．３ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１．６７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に７-エチル-１Ｈ-インダゾール（７７１ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）と続いてヨウ素（１．８７ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。クロマトグラフィー（シリカ、５−２５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７-エチル-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（６９０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、４８％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 272.9; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.1 Hz, 1H), 2.95 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(７-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３２０ｍｇ、７４９μｍｏｌ）及び７-エチル-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（２４４ｍｇ、８９８μｍｏｌ）の撹拌溶液に１,１,１,２,２,２-ヘキサブチルジスタンナン（６５１ｍｇ、４１２μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。１０分後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３．３ｍｇ、３７．４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１５℃に加熱した。１６時間後、反応物を冷却し、濃縮した。残留物を１０％のメタノール／ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。クロマトグラフィー（シリカ、５−４５％の酢酸エチル／ヘキサン）により濾液を精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(７-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４５ｍｇ、９１．３μｍｏｌ、１２％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 493.4; 1H NMR (CDCl3)δ: 10.57 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.49 (d, J=7.5, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.62 (t, J=8.3, 2H), 3.07 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.68 (s, 9H), 1.50 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.98 (t, J=8.3, 2H), 0.0 (s, 9H)。
工程４
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(７-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（９１３μＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(７-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(（２（トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４５ｍｇ、９１．３μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（４１７ｍｇ、２８１μＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン（９１３μＬ）に溶解し、エチレンジアミン（３２９ｍｇ、３７０μＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１時間後、反応物を１０％のメタノール／ジクロロメタンで希釈した。クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(７-エチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１６ｍｇ、４４．１μｍｏｌ、４８％）を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 363.2; 1H NMR (CD3OD)δ: 9.17 (s, 1H), 8.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.03 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H); 1.42 (t, J=7.7 Hz, 3H)。
実施例３５６
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-(（５-クロロピリジン-２-イル)メチル）ホルムアミド
ギ酸（５．０９ｇ、４．２４ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）中の（５-クロロピリジン-２-イル)メタンアミン塩酸塩（１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で還流した。２０時間後、反応物を０℃に冷却し、ｐＨ〜９に達するまで、水中に２５％の水酸化アンモニウムを加えた。混合物を水で希釈し、ついでジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を一緒にして、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (CDCl3)δ: 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 4.64 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.0 (s, 1H)。
工程２
６-クロロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
トルエン（１８．４ｍＬ）中のＮ-(（５-クロロピリジン-２-イル)メチル）ホルムアミド（７４０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物にオキシ塩化リン（１．２１ｇ、７３６μＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃までに加熱した。１６時間後、氷を反応混合物に加え、ｐＨ〜９に達するまで２５％の水酸化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えた。混合物をジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）により濾液を精製し、６-クロロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（４１７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、６３．０％）を褐色油状物として得た。MS (M+H)+ = 152.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.10 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=9.5 Hz, 1.5 Hz, 1H)。
工程３
６-クロロ-１-ヨードイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び水（２．４ｍＬ）中の６-クロロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（４１７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸水素ナトリウム（８６１ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（８３２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下室温で攪拌した。１６時間後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチした後、酢酸エチル中に抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２０−６０％の酢酸エチル／ヘキサン）により濾液を精製し、６-クロロ-１-ヨードイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（２７１ｍｇ、９７３μｍｏｌ、３６％）を褐色固形物として得た。MS (M+H)+ = 278.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.10 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.76 (9.5 m, 1H)。
工程４
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６-クロロ-１-ヨードイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（２６３ｍｇ、９４３μｍｏｌ）及び２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-(２-(トリメチルシリル)エトキシ)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３００ｍｇ、７２６μｍｏｌ）の撹拌溶液に１,１,１,２,２,２-ヘキサブチルジスタンナン（６３１ｍｇ、４００μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１．９ｍｇ、３６．３μｍｏｌ）をＮ２下で添加した。温度を１２０℃まで上昇させた。１６時間後、反応物を冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ついでクロマトグラフィー（シリカ、３０−７０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５０ｍｇ、１００μｍｏｌ、１３．８％収量）を黄色の油状物として得た。MS (M+H)+ = 499.3; 1H NMR (CDCl3-d)δ: 9.31 (s, 1H), 8.48 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.61 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.67 (s, 9H); 0.98 (t, J=9.5 Hz, 2H), 0.0 (s, 9H)。
工程５
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５０ｍｇ、１００μｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２２８ｍｇ、１５４μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、ついで残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（０．２２ｍＬ）に再溶解し、室温で撹拌した。２時間後、反応物を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の３０−１００％の０．５：１０：８９．５の水酸化アンモニウム：メタノール：ジクロロメタン溶液）によって精製した。集めた物質を濃縮し、メタノールで粉砕し、濾過し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２ｍｇ、２９．６μｍｏｌ、３０％）を黄色固形物として得た。MS (M+H)+ = 369.1; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.69 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, J=9.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.05 (d, J=9.7 Hz, 1H); 1.52 (s, 9H)。
実施例３５７
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
６-フルオロ-１-ヨードイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
水（３．６６ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（７．３１ｍＬ）中の６-フルオロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（実施例３２を参照、５６０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、続いてヨウ素（１．４６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間後、更に８００ｍｇのヨウ素を加えた。更に１６時間後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製した。生成物は少量の不純物を含んでおり、更に精製することなく使用した。MS (M+H)+ = 262.9; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.14 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.77 (m, 1H)。
工程２
６-フルオロ-１-(トリブチルスタンニル）イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン
ＴＨＦ（４．６４ｍＬ）中の６-フルオロ-１-ヨードイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（１５８ｍｇ、６０３μｍｏｌ）の−１６℃溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（３６８μＬ、７３６μｍｏｌ）を滴下して加えた。２０分後、トリブチルクロロスタンナン（２３２ｍｇ、１９３μＬ、７１２μｍｏｌ）を−１６℃で滴下して加え、室温に温めた。２時間後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄した。有機層を集め、真空中で濃縮し、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２５０ｍｇ、５８５μｍｏｌ）、６-フルオロ-１-(トリブチルスタンニル）イミダゾ[１,５-ａ]ピリジン（４００ｍｇ、５６４μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３．８ｍｇ、２９．２μｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２２．３ｍｇ、１１７μｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（５．８５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＮ２下で９０℃に加熱した。１６時間後、反応物をエーテル、酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を分離し、水（１×）及びブライン（２×）で洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、３０−８０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８８ｍｇ、１８２μｍｏｌ、３１．２％）を黄色固形物として得た。MS (M+H)+ = 483.3; 1H NMR (CDCl3-d)δ: 9.34 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 1.66 (s, 9H); 0.98 (t, J=8.3 Hz, 2H), 0.0 (s, 9H)。
工程４
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９５ｍｇ、１９７μｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でトリフルオロ酢酸（４４９ｍｇ、３０３μＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応物を濃縮した。残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（０．４５ｍＬ）に溶解した。１時間後、反応物を濃縮した。残留物を水で粉砕し、濾過した。固形物を水及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロイミダゾ[１,５-ａ]ピリジン-１-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６４ｍｇ、１８２μｍｏｌ、９２％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 353; 1H NMR (CD3OD)δ: 9.10 (s, 1H), 8.48(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 1.62 (s, 9H)。
実施例３５８
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｓ)-１-(５-トリフルオロメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミド
工程１
[(Ｓ)-１-(５-トリフルオロメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル
水（４ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（１．４４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３,３-ジブロモ-１,１,１-トリフルオロプロパン-２-オン（２．３７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下で３０分間、９０℃で加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）中の１-オキソプロパン-２-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル（１．３９ｇ、８ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（６ｍＬ）を添加した。３時間後、混合物を真空中で濃縮し、水で粉砕し、濾過して固形物を得た。粗物質をクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中０−５０％の酢酸エチル、３０分間にわたる勾配）により精製して、[(Ｓ)-１-(５-トリフルオロメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（５１０ｍｇ、２３％）を淡黄色固形物として得た。LCMS, [M+H] = 280。
工程２
(Ｓ)-１-(５-トリフルオロメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチルアミン塩酸塩
ジオキサン（２ｍＬ）における４ＭのＨＣｌ中の[(Ｓ)-１-(５-トリフルオロメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（５０ｍｇ、１７９μｍｏｌ）の溶液を室温で１５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、エーテルで粉砕し、(Ｓ)-１-(５-トリフルオロメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチルアミン塩酸塩（３５ｍｇ、定量的）を黄色の油状物として得た。LCMS, [M+H] = 180。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
氷浴においてジオキサン（２５ｍＬ）及び水（０．５５６ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びスルファミン酸（６８５ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水（２．７８ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１４６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（１．９２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ついで乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶させ、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（４６７ｍｇ、８９％）を淡黄色の固形物として得た。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS, [M+H] = 442。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｓ)-１-(５-トリフルオロメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（４０ｍｇ、９０．６μｍｏｌ）、(Ｓ)-１-(５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エタンアミン塩酸塩（３２．５ｍｇ、１５１μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６３．３μＬ、３６２-μｍｏｌ）の撹拌溶液にｏ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４３．０ｍｇ、９９．７μｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、ついで、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中５０−７０％の酢酸エチル、３０分間にわたる勾配）により精製し、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｓ)-１-(５-トリフルオロメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミド（３４ｍｇ、６２％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS, [M+H] = 603。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｓ)-１-(５-トリフルオロメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミド
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｓ)-１-(５-トリフルオロメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミド（３４ｍｇ、５６．４μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１７４μＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。３時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁させ、エチレンジアミン（２２９μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌した後、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中０−１０％のメタノール、３０分間にわたる勾配）により精製して、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸[(Ｓ)-１-(５-トリフルオロメチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)-エチル]-アミド（１６ｍｇ、６０％）を淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 473; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.94 (d, J=3.0 Hz, 1H), 12.80 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.42-8.49 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (td, J=9.2, 2.3 Hz, 1H), 5.32-5.59 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
実施例３５９
２-((Ｓ)-１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキシル]-アミノ}-エチル)-３Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸メチルエステル
工程１
２-((Ｓ)-１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-３Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸メチルエステル
メタノール（６ｍＬ）中の(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル１-(５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル)エチルカルバメート（２００ｍｇ、７１６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（７７．４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で６０分間マイクロ波で加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ついで飽和炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮し、２-((Ｓ)-１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-３Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸メチルエステル（１５４ｍｇ、８０％）を黄色固形物として得た。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS, [M+H] = 270。
工程２
２-((Ｓ)-１-アミノ-エチル)-３Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸メチルエステル塩酸塩
ジオキサン（２ｍＬ）における４ＭのＨＣｌ中の２-((Ｓ)-１-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-３Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸メチルエステル塩酸塩（５０ｍｇ、１８６μｍｏｌ）の溶液を、１５時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、エーテルで洗浄し、２-((Ｓ)-１-アミノ-エチル)-３Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸メチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ、定量的）を黄色の油として得た。LCMS, [M+H] = 170。
工程３
２-((Ｓ)-１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキシル]-アミノ}-エチル)-３Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（５０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、(Ｓ)-メチル２-(１-アミノエチル)-１Ｈ-イミダゾール-５-カルボキシレート塩酸塩（３８．３ｍｇ、１８６μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７９．１μＬ、４５３μｍｏｌ）の撹拌溶液にｏ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５８．６ｍｇ、１３６μｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄し、ついで、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中５０−７０％の酢酸エチル、３０分間にわたる勾配）により精製して、２-((Ｓ)-１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキシル]-アミノ}-エチル)-３Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸メチルエステル（３５ｍｇ、５２．１％）を淡黄色の固形物として得た。LCMS, [M+H] = 693。
工程４
２-((Ｓ)-１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキシル]-アミノ}-エチル)-３Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の２-((Ｓ)-１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキシル]-アミノ}-エチル)-３Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸メチルエステル（３２ｍｇ、５４．０μｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃でトリフルオロ酢酸（２４９μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁させ、エチレンジアミン（２１９μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中０−３％のメタノール、３０分間にわたる勾配）により精製して、２-((Ｓ)-１-{[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキシル]-アミノ}-エチル)-３Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸メチルエステル（１８ｍｇ、７２％）を白色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 463; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.92 (br. s., 1H), 12.73 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=9.7, 2.1 Hz, 1H), 6.96-7.14 (m, 1H), 5.36-5.51 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.64 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
実施例３６０
(３-エチニル-アゼチジン-１-イル)-[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-イル]-メタノン
工程１
３-エチニル-アゼチジン塩酸塩
ジオキサン（２ｍＬ）における４ＭのＨＣｌ中の３-エチニルアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５４ｍｇ、２９８μｍｏｌ）の溶液を１５時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をエーテルで洗浄した後、高真空中で乾燥させ、３-エチニル-アゼチジン塩酸塩（３６ｍｇ、定量的）を白色の結晶性固形物として得た。
工程２
(３-エチニル-アゼチンジン-１-イル)-[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-イル]-メタノン
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（５０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、３-エチニル-アゼチジン塩酸塩（１８．４ｍｇ、１５４μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７９．１μＬ、４５３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｏ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４８．８ｍｇ、１１３μｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、ついで乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇのアナロジックスカラム、ヘキサン中４０−７０％の酢酸エチル、３０分間にわたる勾配）により精製し、(３-エチニル-アゼチンジン-１-イル)-[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-イル]-メタノン（６４ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
LCMS, [M+H] = 505。
工程３
(３-エチニル-アゼチンジン-１-イル)-[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-イル]-メタノン
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の(３-エチニル-アゼチンジン-１-イル)-[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-イル]-メタノン（６１ｍｇ、１２１μｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃でトリフルオロ酢酸（３７３μＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁させ、エチレンジアミン（４９０μＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、ついで酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中０−５％のメタノール、３０分間にわたる勾配）により精製し、(３-エチニル-アゼチンジン-１-イル)-[２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-イル]-メタノン（２５ｍｇ、５５％）を淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 375; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.73 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.72 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 4.53 (br. s., 4H), 4.14 (s, 3H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.38 (d, J=2.5 Hz, 3H)。
実施例３６１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メトキシ-アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（５０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）及びＯ-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．３ｍｇ、１３６μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７９μＬ、４５３μｍｏｌ）の撹拌溶液にｏ-(ベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５８．６ｍｇ、１３６μｍｏｌ）を一晩２０℃で添加した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄した。ついで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メトキシ-アミド（５３ｍｇ）を白色固形物として得た。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS (M+H)+ = 471。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メトキシ-アミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メトキシ-アミド（５３ｍｇ、１１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃でトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁させ、エチレンジアミン（０．４ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物に酢酸エチルと水を加えた。ついで、有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、２５ｇのプレパックＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ、１５分間かけて増加させるヘキサン中４０−８０％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メトキシ-アミド（４５ｍｇ、０．３９μｍｏｌ、３９％）を淡黄色粉末として得た。MS (M+H)+ = 341; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 10.97 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.66 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.67 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。
実施例３６２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び６-フルオロ-１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（０．１ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を排気し、窒素を充填した。ヨウ化銅（Ｉ）（６．７１ｍｇ、０．０７４９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．８ｍｇ、０．００９３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間９０℃で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分配し、有機相をブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗化合物を２５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（５ｍｇ、３８％）を得た。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキシイミド（３５ｍｇ、０．０７０５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．５４３ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を（３．０ｍＬ）に溶解した。３時間後、反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタンに再溶解した。この混合物に、エチレンジアミン（０．４７６ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、２ｍＬの水で希釈した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（９ｍｇ、３５％）をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 367; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05 (s, 1H), 8.14-8.62 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (dd, J=9.7, 1.9 Hz, 1H), 6.84-7.32 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。
実施例３６３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル-アミド
工程１
２-(６-フルオロ-１-メチル-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチル-シラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
２-ブロモ-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２イル)-５((２-トリメチルシリル)エトキシ)メチル-５Ｈ-ピロロ-[２,３-]ピラジン-７-カルボキサミド（０．１７ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、６-フルオロ-１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（０．１６８ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）及びヨウ化物銅(Ｉ)（１４．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ(３．０ｍＬ)中で混合した。混合物を脱気し、窒素を充填した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間９０℃で加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、ついでクロマトグラフィー（シリカ、３：２の酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、２-(６-フルオロ-１-メチル-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチル-シラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド（８０ｍｇ、４０％）を得た。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル-アミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、１５時間ジクロロメタン中で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ついでジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチレンジアミン（１ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を蒸発乾固し、水（１ｍＬ）を添加した。固形沈殿物を濾過により回収し、乾燥させ、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル-アミド（２４ｍｇ、３６％）を得た。MS (M+H)+ = 383; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.60 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 1.45 (s, 6H)。
実施例３６４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリメチル-シラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）及び６-クロロ-１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（０．１４８ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物を排除し、窒素を充填し、ついでヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間９０℃で加熱し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗物質を２５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにより精製し、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリメチル-シラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド（４０ｍｇ、３７％）を得た。
工程２
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．５８２ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３．００ｍＬ）を一緒にして、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、ついでエチレンジアミン（０．５１０ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮乾固し、氷水（１ｍＬ）を加えた。形成された固形物を濾過により回収し、酢酸エチルで粉砕し、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド（５ｍｇ、１６％）を得た。MS (M+H)+ = 399; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.94-9.36 (m, 1H), 8.51-8.76 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80-8.08 (m, 2H), 7.29 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=5.8 Hz, 3H), 3.48-3.80 (m, 2H), 1.45 (d, J=3.3 Hz, 6H)。
実施例３６５
２-(６-メトキシ-１-１Ｈ-インダゾール-３-イル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキシル(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１において、６-クロロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを６-メトキシ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールで置き換えて、実施例３６４に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 395; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.20-8.65 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 1.44 (s, 6H)。
実施例３６６
２-(６-メトキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１において、６-フルオロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを６-メトキシ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールで置き換えて、実施例３６２に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 379; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05 (s, 1H), 8.15-8.58 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
実施例３６７
２-(６-エチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１
２-(６-エチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
６-フルオロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを６-エチル-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾール（実施例８７を参照）で置き換えて、実施例１６２の工程１に概要が記載された手順に従って調製した。
工程２
２-(６-エチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-エチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン（１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）中で混合し、反応混合物を６０℃に加温した。３時間後、混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を真空中で濃縮して、クロマトグラフィーにより精製し、２-(６-エチル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド（５ｍｇ、２２％）を得た。MS: (M+H)+ = 377; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.79 (br. s., 1H), 8.96-9.28 (m, 1H), 8.19-8.49 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.98-7.25 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.41-1.66 (m, 9H), 1.21-1.35 (m, 3H)。
実施例３６８
２-(１,６-ジメチル-インダゾール-３-イル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１において、６-クロロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを６-メチル-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールで置き換えて、実施例３６４に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 379; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.22-8.68 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.06 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.65 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H)。
実施例３６９
２-(７-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１において、６-フルオロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを７-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールで置き換えて、実施例３６２に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 349; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 6.96-7.37 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.35-1.58 (m, 9H)。
実施例３７０
２-(１-メチル-６-トリフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルアミド
工程１において、６-フルオロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを１-メチル-３-トリブチルスタナニル-６-トリフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾールで置き換えて、実施例３６２に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 433; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
実施例３７１
２-(１-メチル-６-トリフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル）アミド
工程１において、６-クロロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを１-メチル-３-トリブチルスタナニル-６-トリフルオロメトキシ-１Ｈ-インダゾールで置き換えて、実施例３６４に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 449; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 0H), 5.13 (br. s., 1H), 4.20 (s, 3H), 3.60 (br. s., 2H), 1.44 (s, 6H)。
実施例３７２
２-(７-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸(２-ヒドロキシ-１,１-ジメチル-エチル)-アミド
工程１において、６-クロロ-１-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールを７-メチル-３-トリブチルスタナニル-１Ｈ-インダゾールで置き換えて、実施例３６４に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 365; 1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz): d (ppm) 13.57 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.24 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 4.98-5.10 (m, 1H), 3.65 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。
実施例３７３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１：
３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン
０℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン（３．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（１．９２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間０℃で撹拌した。ヨードメタン（２．４３ｇ、１．０７ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで、混合物を室温に加温した。６時間後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ついで合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０−６０％の酢酸エチル）により精製して、３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン（１．１４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、３１％）をオフホワイト色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 260。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-((２-(（トリメチルシリル)エトキシ)メチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４００ｍｇ、９３６μｍｏｌ）及び３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン（３６４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサブチルジチン（８１４ｍｇ、７０９μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物に１０分間窒素を流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４．１ｍｇ、４６．８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２５℃で加熱した。１８時間後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、触媒を除去し、ついで濾液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０−７０％の酢酸エチル）により精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３０６ｍｇ、６３８μｍｏｌ、６８％）をオフホワイトの粉末として得た。MS (M+H)+ = 480。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３０６ｍｇ、６３８μｍｏｌ）の撹拌溶液にエチレンジアミン（１．９２ｇ、２．１５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）と、続いてＴＢＡＦ（１．９１ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５時間窒素下、６０℃で加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これを水で粉砕して、水酸化テトラブチルアンモニウムを除去し、濾過し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中５−１０％のメタノール）により精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１９．２ｍｇ、５５．０μｍｏｌ、９％）を淡黄色粉末として得た。MS (M+H)+ = 350; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.84 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.39 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H)。
実施例３７４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-ブロモ-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（０．２４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１５６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にピバル酸クロロメチル（０．１７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。ついで、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を３０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗精製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(１：１、ｖ／ｖ)で溶出）により精製して、２-ブロモ-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（０．２７６ｇ、７９．５％）を淡黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 370; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.15 (s, 9H)。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル
ＤＭＦ６ｍＬ中の６-フルオロ-１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（０．５１ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（０．１８ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で窒素下、ＣｕＩ（０．０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５７ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ついで、反応混合物を１０分間窒素をバブリングすることにより脱気し、１６時間窒素下、９０℃で撹拌した。溶媒を減圧下７０℃で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチル及び石油エーテルの混合液（１：１、ｖ／ｖ）で溶出）により精製し、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（０．１８２ｇ、８５．２％）を黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 440; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.13 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J1 = 9.6 Hz, J2 = 2.1 Hz), 7.23 (dt, 1H, J1 = 9.3 Hz, J2 = 2.1 Hz), 6.30 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.08 (s, 9H)。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（０．２４ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．６１１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で５時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、ｐＨ=２まで１ＮのＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下４０℃で蒸発させ、残留物を水（１０ｍＬ）で粉砕した後デカントし、減圧下４０℃で乾燥させ、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．１６１ｇ、９４．８％）を黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.87 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 5.7 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.61 (dd, 1H, J1 = 10.2 Hz, J2 = 2.7 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 4.12 (s, 3H). LCMS: 312.0 [M + H]+, 334.0 [M + Na]+。
工程４
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（７０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、（１-アミノシクロプロピル)メタノール（３０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は５５％アセトニトリル／４５％水（０．１％トリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に８０％のアセトニトリル／２０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製して、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４ｍｇ、５％）を得た。MS: (M+H)+ = 381; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.88 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=9.6, 2.1 Hz), 7.28-7.21 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 0.96-0.85 (m, 4H)。
実施例３７５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ペンチル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１．２０ｍｍｏｌ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２-メチルブタン-２-アミン（２１．６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。ついで、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下７０℃で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は１５％のアセトニトリル／７５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に７０％のアセトニトリル／３０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ペンチル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５ｍｇ、２０．７％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 381; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.82 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.47-8.37 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J=9.6, 2.1 Hz), 7.17 (t, 1H, J=2.1 Hz), 4.15 (s, 3H), 1.89 (q, 2H, J=7.6 Hz), 1.46 (s, 6H), 0.87 (t, 3H, J=7.5 Hz)。
実施例３７６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロブチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１．２０ｍｍｏｌ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１-メチルシクロブタンアミン（２１．００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下８０℃で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４８％のアセトニトリル／５２％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に７０％のアセトニトリル／３０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）で精製し、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロブチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０ｍｇ、１３．７％）をオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 379; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.82 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.47-8.38 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.17 (t, 1H, J=9.2 Hz), 4.15 (s, 3H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.15-2.13 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.62 (s, 3H)。
実施例３７７
Ｎ-(２-シアノプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（６０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、２-アミノ-２-メチルプロパンニトリル（２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、ケーキをＤＭＳＯ及びＭｅＯＨで洗浄して、Ｎ-(２-シアノプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピリジン-７-カルボキサミド（１５ｍｇ、２０．５％）を淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 400; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.03 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54-8.50 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.32-7.69 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.88 (s, 6H)。
実施例３７８
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１-メチルシクロプロパンアミン（２１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｍｏｌ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下７０℃で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）で粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４５ｍｇ、５４．９％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 365; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48-8.42 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H, J=9.9, 2.1 Hz), 7.25-7.24 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 0.81 (brs, 2H), 0.80 (brs, 2H)。
実施例３７９
Ｎ-(１-アミノ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
２-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-２-メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（７０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、２-アミノ-２-メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（６４ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 482.1。
工程２
Ｎ-(１-アミノ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
２-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-２-メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（９５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）の飽和溶液に溶解した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンで粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、２-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-２-メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３５ｍｇ、４６％）を得た。MS: (M+H)+ = 382; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O ): δ 9.11 (s, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.20 (t, 1H, J=5.7 Hz), 4.17 (s, 3H), 3.53-3.52 (m, 2H), 1.55 (s, 6H)。
実施例３８０
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(２-メチルブタ-３-イン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（７０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、２-メチルブタ-３-イン-２-アミン（２８ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、混合物を水に注ぎ、濾過し、粗生成物を得た。ついで、粗化合物をＭｅＯＨで洗浄し、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(２-メチルブタ-３-イン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２０ｍｇ、２３．５％）を得た。MS: (M+H)+ = 377; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.92 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J=9.6, 1.5 Hz), 7.19 (t, 1H, J=1.8 Hz), 4.17 (s, 3H), 3.40 (s, 1H), 1.82 (s, 6H)。
実施例３８１
２-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-２-メチルプロパン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル２-アミノ-２-メチルプロパノエート塩酸塩（８２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６０ｍｍｏｌ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下７０℃で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出）により精製し、２-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-２-メチルプロパン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７５ｍｇ、５１．８％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 453; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.93 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.57-8.52 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=9.8, 2.1 Hz), 7.21-7.15 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.25 (s, 9H)。
実施例３８２
２-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-２-メチルプロパン酸
ジクロロメタン１０ｍＬ中の２-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-２メチルプロパン酸ｔｅｒｔ-ブチル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を室温で滴下して加えた。ついで、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下４０℃で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に６０％のアセトニトリル／４０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-２-メチルプロパン酸（２１ｍｇ、４０％）を白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 397; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.93 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.55-8.54 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H, J=9.9,1.8 Hz), 7.20 (t, 1H, J=2.1 Hz), 4.17 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)。
実施例３８３
Ｎ-(１,３-ジヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２,２,３,３,６,９,９,１０,１０-ノナメチル-４,８-ジオキサ-３,９-ジシラウンデカン-６-アミン
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２-アミノ-２-メチルプロパン-１,３-ジオール（１．０５ｇ、０．０１ｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロリド（９ｇ、０．０６μｍｏｌ）と続いてイミダゾール（６．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２,２,３,３,６,９,９,１０,１０-ノナメチル-４,８-ジオキサ-３,９-ジシラウンデカン-６-アミン（２．９ｇ、８７％）を油状物として得た。MS: (M+H)+ = 334; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.37-3.35 (m, 4H), 0.96 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.03 (s, 12H)。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(２,２,３,３,６,９,９,１０,１０-ノナメチル-４,８-ジオキサ-３,９-ジシラウンデカン-６-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（７０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、２,２,３,３,６,９,９,１０,１０−ノナメチル-４,８-ジオキサ-３,９-ジシラウンデカン-６-アミン（１１２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃを（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(２,２,３,３,６,９,９,１０,１０-ノナメチル-４,８-ジオキサ-３,９-ジシラウンデカン-６-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６５ｍｇ、４６％）を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.00 (s, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (dd, J=10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.64 (s, 18H), 0.01 (s, 12H)。
工程３
Ｎ-(１,３-ジヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(２,２,３,３,６,９,９,１０,１０-ノナメチル-４,８-ジオキサ-３,９-ジシラウンデカン-６-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）の飽和溶液に溶解した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨで粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、Ｎ-(１,３-ジヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２８ｍｇ、６８％）を得た。MS: (M+H)+ = 399; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.88 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.74-8.72 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=10.2 Hz), 6.87-6.86 (m, 1H), 5.06 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.17 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 1.34 (s, 3H)。
実施例３８４
２-(フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロペンチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
１-アジド-１-メチルシクロペンタン
ＢＦ３.Ｅｔ２Ｏ（９３４ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を、トルエン６ｍＬ中の１-メチルシクロペンタノール（５２０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアジド（７１６ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２０℃で滴下して加えた。ついで、溶液を室温で１６時間撹拌した。有機相をＮａＨＣＯ３の１０％溶液（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下３５℃で蒸発させ、１-アジド-１-メチルシクロペンタン（７２０ｍｇ）を粗生成物として得た。それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程２
１-メチルシクロペンタンアミン塩酸塩
メタノール１００ｍＬ中の１-アジド-１-メチルシクロペンタン（７２０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ炭の混合物を、水素下（１ａｔｍ）室温で１６時間撹拌した。ついで、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下４０℃で蒸発させ、１-メチルシクロペンタンアミン塩酸塩（７００ｍｇ、２工程で９９％）を油状物として得た。それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (300 MHz, D2O): δ 1.59 (brs, 7H), 1.21 (s, 3H)。
工程３
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロペンチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１-メチルシクロペンタンアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９８ｍｍｏｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下７０℃で蒸発させ、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は５５％のアセトニトリル／４５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に８０％のアセトニトリル／２０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製して、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロペンチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１８ｍｇ、２２．９％）をオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 393; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.84 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.49-8.44 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.17 (t, 1H, J=8.1 Hz), 4.17 (s, 3H), 2.19 (brs, 2H), 1.79-1.76 (m, 6H), 1.57 (s, 3H)。
実施例３８５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(４-メチルピペリジン-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
ｔｅｒｔ-ブチル４-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４-アミノ-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１０３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。ついで、反応混合物を１６時間撹拌し、ついで５０ｍＬの水に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲル（２００−３００メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物（１：２、ｖ／ｖ）で溶出）のパッドに通し、４-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１００ｍｇ、６１．６％）を白色固形物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 508.2。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(４-メチルピペリジン-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
４-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ（ｇ）の飽和溶液３０ｍＬに溶解し、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(４-メチルピペリジン-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（２９ｍｇ、３３．２％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 408; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.16 (s, 1H), 8.57-8.41 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.75 (d, 2H, J=6.9 Hz), 4.19 (s, 3H), 3.16 (brs, 5H), 1.96 (brs, 3H), 1.61 (s, 3H)。
実施例３８６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルオキセタン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（１２８ｍｍｏｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び３-メチルオキセタン-３-アミン（４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。ついで、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下７０℃で蒸発させ、残留物を水（１０ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）で粉砕した後、デカントし、乾燥させ、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルオキセタン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５０ｍｇ、３８．９％）の黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 381; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.90 (brs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53-8.47 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.26-7.21 (m, 1H ), 4.91 (d, 2H, J=6.0 Hz), 4.55 (d, 2H, J=6.3 Hz), 4.18 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。
実施例３８７
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（４１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、濾過し、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に５５％のアセトニトリル／４５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製して、Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２５ｍｇ、２３％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 376; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.95 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.26 (t, 1H, J=8.7 Hz), 4.15 (s, 3H), 1.70 (brs, 2H), 1.64 (brs, 2H)。
実施例３８８
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(２-フェニルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２-フェニルプロパン-２-アミン（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下７０℃で除去した。残留物を５ｍＬの水で粉砕し、ついで分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は６０％のアセトニトリル／４０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に８０％のアセトニトリル／２０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製して、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(２-フェニルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０１７ｇ、１８％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 445; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.89 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.38-8.37 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.34-7.16 (m, 4H), 4.20 (s, 3H), 1.86 (s, 6H)。
実施例３８９
(Ｓ)-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-フェニルエチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｓ-１-フェニルエタンアミン（０．０５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下７０℃で除去した。残留物を水で粉砕し、ついで分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は５５％のアセトニトリル／４５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に８０％のアセトニトリル／２０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、Ｓ-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-フェニルエチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０２ｇ、２２ ％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 431; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.93 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52-8.48 (m, 2H), 8.31 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.38-7.11 (m, 3H), 7.09 (d, 1H, J=2.1 Hz), 5.36 (brs, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.67 (d, 3H, J=6.9 Hz)。
実施例３９０
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１,１,１-トリフルオロ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１,１,１-トリフルオロ-２-メチルプロパン-２-アミン（０．０５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下７０℃で除去した。残留物を水で粉砕し、ついで分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は５５％のアセトニトリル／４５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に８０％のアセトニトリル／２０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１,１,１-トリフルオロ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０１５ｇ、１６％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 437; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.03 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.53-8.82 (m, 1H), 8.42 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.20 (s, 3H), 1.77 (s, 6H)。
実施例３９１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ペンチル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２-メチルブタン-２-アミン（０．０５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下７０℃で除去した。残留物を水で粉砕し、ついで分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は５７％のアセトニトリル／４３％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に８０％のアセトニトリル／２０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ペンチル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０１９ｇ、２２％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 397; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ12.86 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.47-8.40 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.20 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.89 (t, 3H, J=7.4 Hz)。
実施例３９２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロヘキシル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＥＤＣＩ（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１-メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、１６時間撹拌した。反応混合物を３５ｍＬの水に注ぎ、濾過し、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は５５％のアセトニトリル／４５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に８８％のアセトニトリル／１２％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロヘキシル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２６ｍｇ、２８．４％）を淡黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 407; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.68 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.45-8.40 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 10H)。
実施例３９３
２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(３-アミノ-２,３-ジメチルブタン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＥＤＣＩ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２,３-ジメチルブタン-２,３-ジアミン塩酸塩（６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間攪拌した。反応混合物を水５０ｍＬに注ぎ、濾過し、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に３５％のアセトニトリル／６５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(３-アミノ-２,３-ジメチルブタン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５ｍｇ、１１．１％）を淡黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 410; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.14 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48-8.31 (m, 5H), 7.73 (dd, 1H, J=9.9 Hz, 2.1 Hz), 7.25 (t, 1H, J=9.0 Hz), 4.18 (s, 3H), 1.56 (s, 6h), 1.38 (s, 6H)。
実施例３９４
２-(６-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドＮ-ｔｅｒｔ-ブチル
工程１
５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２-メチルプロパン-２-アミン（１１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。ついで、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗残留物を更に精製せずに次の工程に用いた。MS: (M+H)+ = 297。
工程２
ピバル酸(２-ブロモ-７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドの撹拌混合物にピバル酸クロロメチル（２２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と続いてＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピバル酸(２-ブロモ-７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル（１４０ｍｇ、２段階で３４％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 411; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.15 (s, 9H)。
工程３
３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリル
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリル（４．５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５．３ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に氷水浴下０℃で１０分かけてヨウ素（１５．９ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。最終混合物を室温で更に２時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（３００ｍＬ）にゆっくり加え、形成した固形物を１０分間撹拌し、濾過し、飽和亜硫酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリル（８．１ｇ、収率９５．６％）を淡黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 411; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.15 (s, 9H)。
工程４
３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリル（２．０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、ｔ-ＢｕＯＫ（１．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨードメタン（１．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、氷-水浴下０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。それぞれＮ-１及びＮ-２位がメチル化されている二つの異性体を形成した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、一緒にした有機物をＮａ２ＳＯ４ で乾燥させた。乾燥剤の除去及び濃縮後、粗混合物（１．６ｇ）を更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 411；
工程５
１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリル
３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリル及び３-ヨード-２-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリル（９７ｍｇ、粗物質）の粗混合物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。溶液を−４０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（０．２１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を−４０℃で滴下して加えた。反応混合物を−４０℃で２０分間撹拌した。ついでクロロトリブチルスズ（０．１１ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機物を水（１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を更に精製せずに次の工程に用いた。
工程６
ピバル酸(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-２-(６-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル
丸底フラスコ中で、ピバル酸(２-ブロモ-７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び１-メチル３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリル（幾らかの２-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリルを含む粗物質）を、窒素下でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素をバブリングしながら、混合物を５分間超音波処理した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１から１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ピバル酸(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-２-(６-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル（８０ｍｇ、４８．５％）を得た。MS: (M+H)+ = 488.3; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.15 (s, 1H), 8.58-8.53 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.10 (s, 9H)。
工程７
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-２-(６-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)メチルピバレート（８０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で１５％のＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は１５％のアセトニトリル／７５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に７０％のアセトニトリル／３０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４５ｍｇ、７４％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 541; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.35 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.51 (d, 1H, J=6.9 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。
実施例３９５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１-メチルシクロプロパンアミン（０．０４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌し、ついでＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。最終反応混合物を更に１５時間撹拌した。溶媒を減圧下７０℃で除去した。残留物を水で粉砕し、ついで分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に８０％のアセトニトリル／２０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０３５ｇ、４３％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 381; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 0.90-0.82 (m, 4H)。
実施例３９６
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-フェニル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を室温で５時間撹拌した。ついでＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、最終反応混合物を１５時間撹拌した。溶媒を減圧下７０℃で除去した。残留物を水で粉砕し、ついで分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は６５％のアセトニトリル／３５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分後に線形的に７２％のアセトニトリル／２８％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-フェニル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０２５ｇ、２９％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 403; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.21 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.63-8.58 (m, 2H), 8.42 (brs, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.21 (s, 3H)。
実施例３９７
Ｎ-(１-アミノ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-(２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-２-メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ１５ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２-アミノ-２-メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２３２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を５時間室温で撹拌した。ついで、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、最終反応混合物を更に１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で粉砕し、ついでシリカゲル（２００−３００メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物（３：１、ｖ／ｖ）で溶出）のパッドに通し、２-(２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-２-メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．１ｇ、粗物質）を黄色固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 498.1。
工程２
Ｎ-(１-アミノ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサンにおけるＨＣｌ（ｇ）の飽和溶液３０ｍＬ中の２-(２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-２-メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、フィルターケーキを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で連続して洗浄し、Ｎ-(１-アミノ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２２ｍｇ、５５％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 398; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.97 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.17 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 1.30 (s, 6H)。
実施例３９８
２-(６-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-アミン
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オール（１．７８ｇ、０．０２μｍｏｌ）の攪拌溶液にｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルクロリド（５．４ｇ、０．０３６μｍｏｌ）と続いてイミダゾール（３．４ｇ、０．０５μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-アミン（３．１ｇ、７６％）を油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.26 (s, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
工程２
２-ブロモ-Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ５ｍＬ中の２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-アミン（３９０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３１２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を更に処理することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 427.1。
工程３
ピバル酸(２-ブロモ-７-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドの撹拌溶液にピバル酸クロロメチル（２８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と続いてＫ２ＣＯ３（３５３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ピバル酸(２-ブロモ-７-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル（３０５ｍｇ、２段階で４４％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 541; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.15 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
工程４
１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリル
３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリル及び３-ヨード-２-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解した。溶液を−４０℃に冷却した。ＴＨＦ（０．３４ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）中の塩化イソプロピルマグネシウム２Ｍを−４０℃で滴下して加えた。反応混合物を−４０℃で２０分間撹拌し、クロロトリブチルスズ（０．１８ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ついでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を更に処理することなく次の工程で使用した。
工程５
ピバル酸(２-(６-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-７-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル
丸底フラスコ中で、(２-ブロモ-７-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-５-イル)メチルピバレート（３０５ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、及び１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリルと１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-６-カルボニトリルの粗混合物を、窒素下でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素をバブリングしながら、混合物を５分間超音波処理した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。濃縮した混合物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ピバル酸(２-(６-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-７-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル（４５ｍｇ、１６％）を得た。MS: (M+H)+ = 504。
工程６
２-(６-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＴＨＦ２ｍＬ中の(２-(６-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-７-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)メチルピバレート（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で１０％のＮａＯＨ（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ｐＨを５−６に調整した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＭＳＯ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ、２-(６-シアノ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４．５ｍｇ、１２％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 390; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.95 (brs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.15 (brs, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.64 (d, 2H, J=5.4 Hz), 1.47 (s, 6H)。
実施例３９９
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
ピバル酸(２-ブロモ-７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（０．３４５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ピバル酸クロロメチル（４０６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１６時間加熱した。反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を水（３×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をエーテル（５ｍＬ）で粉砕した後、デカントし、乾燥させ、ピバル酸(２-ブロモ-７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル（４１４ｍｇ、粗物質）を黄色の固形物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS: (M+H)+ = 411。
工程２
１-(ピバロイルオキシメチル)-１Ｈ-インダゾール-４-イルボロン酸
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ-インダゾール-４-イルボロン酸（０．２ｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）、ピバル酸クロロメチル（５５４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１６時間加熱した。反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物（１１４ｍｇ、粗物質）を得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS: (M+Na)+ = 299。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のピバル酸(２-ブロモ-７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル（１７０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、１-(ピバロイルオキシメチル)-１Ｈ-インダゾール-４-イルボロン酸（１１４ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（４７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｘ-Ｐｈｏｓ（７９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１３１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間１００℃に加熱した。反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチル（９０ｍＬ）で抽出し、水（３×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、最初にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、メタノール：ジクロロメタン=１：３０で溶出）、ついで分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は６２％のアセトニトリル／３８％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、丁度９分後に線形的に６４％のアセトニトリル／３６％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製した。純粋な生成物に１ｍＬの濃ＨＣｌを加え、５分間撹拌し、濾過し、乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（３３ｍｇ、２２％）を黄色固形物として得た。(M+H)+ = 335; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.94 (s,1H), 8.86 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81-7.67 (m, 3H), 1.52 (s, 9H)。
実施例４００
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(４-ヒドロキシ-２-メチルブタン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルブタン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルブタン-２-アミン（１３９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を３５ｍＬの水に注ぎ、濾過し、得られた固形物をシリカゲル（２００−３００メッシュ、メタノール及び酢酸エチルの混合物（１：２０、ｖ／ｖ）で溶出）のパッドに通し、Ｎ-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルブタン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７０ｍｇ、４２．８％）を淡黄色の固形物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 511.2。
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(４-ヒドロキシ-２-メチルブタン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
Ｎ-(４-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルブタン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ（ｇ）の飽和溶液３０ｍＬに溶解し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下４０℃で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は３８％のアセトニトリル／６２％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に４２％のアセトニトリル／５８％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(４-ヒドロキシ-２-メチルブタン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５ｍｇ、２７．６％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 397; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.84 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.42 (t, 2H, J=4.6 Hz), 4.17 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.25 (s, 6H)。
実施例４０１
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(２-シクロプロピルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
(Ｅ)-Ｎ-(１-シクロプロピルエチリデン)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド
ＴＨＦ１０ｍＬ中の１-シクロプロピルエタノン（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（１．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｔｉ(ＯＥｔ)４（５．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で一晩撹拌しながら加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ）で溶出）により精製して、（Ｅ)-Ｎ-(１-シクロプロピルエチリデン)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（０．６ｇ、２７％）を透明な油状物として得た。MS: (M+H)+ = 188.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.36 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.07-0.89 (m, 4H)。
工程２
Ｎ-(２-シクロプロピルプロパン-２-イル)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド
−７８℃でトルエン３０ｍＬ中の(Ｅ)-Ｎ-(１-シクロプロピルエチリデン)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（０．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｍｅ３Ａｌ（１．７６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、トルエン中に２Ｍ）を窒素雰囲気下で添加した。−７８℃で２０分間撹拌した後、ＭｅＬｉ（２．３ｍＬ、７ｍｍｏｌ、ジメトキシメタン中に３Ｍ）を滴下して加え、混合物を−７８℃で４時間撹拌した。反応物を２ｍＬの水を添加することによってクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物（４：１、ｖ／ｖ）で溶出）により精製して、Ｎ-(２-シクロプロピルプロパン-２-イル)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（０．１８ｇ、２８％）を黄色油状物として得た。MS: (M+H)+ = 204.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.03 (brs, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 0.98-0.95 (m, 1H), 0.43-0.29 (m, 4H)。
工程３
２-シクロプロピルプロパン-２-アミン塩酸塩
ＭｅＯＨ１５ｍＬ中のＮ-(２-シクロプロピルプロパン-２-イル)-２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（０．１８ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン(２ｍＬ)中のＨＣｌ（ｇ）の飽和溶液を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、２-シクロプロピルプロパン-２-アミン塩酸塩（０．１２ｇ、７５％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 100.2; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.22 (s, 6H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.61-0.49 (m, 4H)。
工程４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(２-シクロプロピルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２-シクロプロピルプロパン-２-アミン塩酸塩（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間攪拌した。ついでＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、最終反応混合物を更に１５時間撹拌した。混合物を撹拌しながら水３０ｍＬに注いだ。３０分後、混合物を濾過し、フィルターケーキを分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は３５％のアセトニトリル／６５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に６５％のアセトニトリル／３５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(２-シクロプロピルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０２５ｇ、２８％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 409; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.81 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.15 (s, 3H), 1.53-1.20 (m, 7H), 0.42 (brs, 4H)。
実施例４０２
Ｎ-(シス-４-アミノシクロヘキシル)-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＫＯ-ｔＢｕ（１．２８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＩ（１．５８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、反応混合物を室温に温め、４時間撹拌し、ついでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル／酢酸エチル=５：１で溶出）により精製して、５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（２．５ｇ、８０．３％）を白色固形物として得た。(M+H)+ = 389; 1H NMR (300MHz , CDCl3), δ 7.22-7.19 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.80 (s,1H), 4.05 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)。
工程２
３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-オール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＢＡＦ（６．４２ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、反応混合物を室温に温め、０．５時間撹拌し、ついでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥させ、３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-オール（０．８５ｇ、９３．３％）を白色固形物として得た。粗物質を更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 275。
工程３
５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチル（９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-５-オール（３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）の冷却（ドライアイス-アセトン浴）溶液に一度に添加し、反応混合物を室温に温め、０．５時間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル／酢酸エチル= ３：１で溶出）により精製し、５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（１．８５ｇ、５３％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 325; 1H NMR (300MHz , CDCl3), δ 7.36-7.33 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.53 (t, 1H, J = 73.5 Hz), 4.09 (s, 3H)。
工程４
５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化イソプロピルマグネシウム（０．７５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）を、窒素雰囲気下、−１６℃で滴下し、３０分間撹拌し、ついでジブチルクロロ（プロピル）スタンナン（０．５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物をゆっくりと室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を油状物（５００ｍｇ、粗物質）として精製せずに次の工程に使用した。
工程５
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２-ブロモ-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３分間窒素をバブリングして脱気し、窒素を再充填した。混合物を窒素下８０℃で５時間加熱し、冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、粗物質）をオレンジ色の固形物として得、該物質を精製せずに次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 488; (M+Na)+ = 510。
工程６
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
ジオキサン／水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン--カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＯＨ（１４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７時間攪拌しながら９０℃に加熱し、ジオキサンを減圧下で除去し、水性層を濃ＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、得られた沈殿を濾過によって回収し、水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、２-(１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１５０ｍｇ、粗物質）をオレンジ色の固形物として得、該物質を更に精製せずに次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 360; (M+Na)+ = 382。
工程７
シス-４-(２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
無水ＴＨＦ１５ｍＬ中の２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、シス-４-アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を０．５ＮのＨＣｌ５０ｍＬに懸濁し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ｔｅｒｔ-ブチルシス-４-(２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド）シクロヘキシルカルバメート（５４ｍｇ、粗物質）を得た。LCMS: (M+H)+ = 556; (M+Na)+ = 578。更に精製することなく次の工程で使用した。
工程８
Ｎ-(シス-４-アミノシクロヘキシル)-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
１,４-ジオキサン３ｍＬ中のシス-４-(２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に１０ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。減圧下で蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）、丁度９分後、線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製した。濃縮後、粗固形物を１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、混合物を１０分間撹拌し、ついで蒸発させ、乾燥させ、Ｎ-(シス-４-アミノシクロヘキシル)-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（１３ｍｇ、２９.５％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 456; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.96 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.26 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.76 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 4.16-4.14 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 2H)。
実施例４０３
２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(３-アミノシクロヘキシル)-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン-１,３-ジアミン（０．０５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を５時間室温で攪拌した。ついでＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、最終反応混合物を更に１５時間撹拌した。溶媒を減圧下７０℃で除去した。残留物を水で粉砕し、ついで分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は２３％のアセトニトリル／７７％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）、９分かけて線形的に４５％のアセトニトリル／５５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製し、２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(３-アミノシクロヘキシル)-２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０１３ｇ、１４％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 424; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.02-8.99 (m, 1H), 8.31-8.16 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.42-3.31 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 3H)。
実施例４０４
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-シアノフェニル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３-アミノベンゾニトリル（４１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、濾過し、粗生成物を得た。粗生成物をＤＭＳＯ及びＭｅＯＨで粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-シアノフェニル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２０ｍｇ、２０％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 428; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.55 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 8.15 (brs, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.48 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.14 (s, 3H)。
実施例４０５
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ピリジン-３-アミン（０．０５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。ついでＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、最終反応混合物を更に攪拌した。溶媒を減圧下７０℃で除去した。残留物を水、ＥｔＯＡｃ及びＤＭＳＯで連続して粉砕し、デカントし、乾燥させ、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(ピリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０２２ｇ、２６％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 404; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.20 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.90 (s,1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.34 (d, 1H, J=4.5 Hz), 8.26 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H, J=8.4, 4.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.17 (s, 3H)。
実施例４０６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルピロリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
３-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥＤＣＩ（１２３ｍｍｏｌ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び３-アミノ-３-メチルピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１２８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、混合物を１６時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下７０℃で蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕し、デカントし、乾燥させ、粗３-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１０３ｍｇ、６５．２％）を黄色固形物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 494.1；
工程２
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルピロリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
４-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-４-メチルピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１０３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン中のＨＣｌ（ｇ）の飽和溶液２０ｍＬに溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下４０℃で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルピロリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（３０ｍｇ、３６．５％）を淡黄色の固形物として得た。MS:(M+H)+ = 408; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.16 (s, 1H), 8.57-8.41 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.75 (d, 2H, J=6.9 Hz), 4.19 (s, 3H), 3.16 (brs, 5H), 1.96 (brs, 3H), 1.61 (s, 3H)。
実施例４０７
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(２-シアノプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２-アミノ-２-メチルプロパンニトリル塩酸塩（０．０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。ついでＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、最終反応混合物を更に１５時間撹拌した。溶媒を減圧下７０℃で除去し、ついで残留物を水及び酢酸エチルで連続的に粉砕し、デカントし、乾燥させ、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(２-シアノプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０２６ｇ、３１％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 394; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.04 (s,1H), 9.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.20 (s, 3H), 1.25 (s, 6H)。
実施例４０８
２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(５-アミノ-２-メチルペンタン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
４-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-４-メチルペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥＤＣＩ（１２３ｍｍｏｌ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及び４-アミノ-４-メチルペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１３９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、粗４-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-４-メチルペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７５ｍｇ、４６％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 510.2。
工程２
２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(５-アミノ-２-メチルペンタン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン６ｍＬ中の４-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-４-メチルペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で一度に加え、溶液を２時間撹拌した。溶媒を減圧下４０℃で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に４５％のアセトニトリル／５５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(５-アミノ-２-メチルペンタン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３５ｍｇ、５８％）を淡黄色固形物として得た。MS:(M+H)+ = 410; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.98 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.49-8.42 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.60 (brs, 3H), 7.20 (t, 1H, J=9.0 Hz), 4.18 (s, 3H), 2.76 (brs, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.61 (brs, 2H), 1.25 (s, 6H)。
実施例４０９
２,２,２-トリフルオロ酢酸２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルアゼチジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
３-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０分後、３-アミノ-３-メチルアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを石油エーテルで洗浄し、粗３-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７５ｍｇ、７６．９％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 480.1。
工程２
２,２,２-トリフルオロ酢酸２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルアゼチジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン６ｍＬ中の３-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で一度に加えた。ついで、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下４０℃で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は１５％のアセトニトリル／７５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に４５％のアセトニトリル／５５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２,２,２-トリフルオロ酢酸２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルアゼチジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４０ｍＬ、５２％）を淡黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 380; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.04 (brs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.98 (brs, 2H), 8.56-8.51 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=9.6, 2.1 Hz), 7.24 (td, J=9.2, 1.8 Hz), 4.57 (d, 1H, J=10.8 Hz), 4.17 (s, 3H), 4.99 (d, 1H, J=10.8 Hz), 1.78 (s, 3H)。
実施例４１０
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
水２．５ｍＬ及び１,４-ジオキサン５ｍＬ中の２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を９０分間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ついで濾過し、乾燥させ、２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１２０ｍｇを、粗物質）を褐色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 294。更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルアミン（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、０．５ＮのＨＣｌ２０ｍＬを残留物に添加し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチル／石油エーテル=２：１で溶出）により精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４７ｍｇ、３３．７％）を得た。LCMS: (M+H)+ = 349; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.75 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.5 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
実施例４１１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
水２．５ｍＬ及び１,４-ジオキサン５ｍＬ中の２-ブロモ-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（３７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、９０分間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、濾過し、乾燥させ、２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を褐色固形物（３２０ｍｇ、粗物質）として得、粗物質を更に精製せずに次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 242/244; (M+Na)+ = 264/266。
工程２
２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＴＨＦ５０ｍＬ中の２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（３２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルアミン（０．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ついで残留物を０．５ＮのＨＣｌ５０ｍＬに懸濁し、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２５８ｍｇ、粗物質）を得、物質を更に精製せずに次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 297/299; (M+Na)+ = 319/321。
工程３
６-フルオロ-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール
無水ＴＨＦ３０ｍＬ中の６-フルオロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−２０℃に冷却し、ついで塩化イソプロピルマグネシウム（１．２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−２０℃で１５分間攪拌した。トリブチルクロロスタンナン（０．４ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６-フルオロ-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（５００ｍｇ、粗物質）を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程４
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ１５ｍＬ中の６-フルオロ-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２５８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で２．５時間、９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水５０ｍＬで希釈し、濾過した。固形物をジクロロメタン及び熱メタノールで洗浄し、濾過して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを黄色の固形物（２６０ｍｇ、８２％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.82 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 3.14 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 1.51 (s, 9H). LCMS: 353.0, [M+H]+ 。
実施例４１２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
３-ヨード-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２．３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及びＩ２（４．３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を０℃で連続的に添加し、ついで、反応混合物を室温で５時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、沈殿を濾過によって回収し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥させて、３-ヨード-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（４．０ｇ、９５．２％）をオフホワイトの固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 313。
工程２
３-ヨード-１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３-ヨード-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（４．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でｔ-ＢｕＯＫ（２．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を３０分間撹拌し、ヨードメタン（１．１ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ついで室温に温め、１．５時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、濾過して、３-ヨード-１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（３．３ｇ、７９.３％）を白色固形物としてを得た。LCMS: (M+H)+ = 327。
工程３
１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３-ヨード-１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化イソプロピルマグネシウム（０．７ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）を、窒素下−１６℃で滴下して加え、３０分撹拌し、トリブチルクロロスタンナン（０．４ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を窒素下−１６℃で滴下して加え、反応混合物を室温にゆっくり加温し、２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（５００ｍｇ、粗物質）を油として得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程４
２-(１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２-ブロモ-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（３９６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３分間窒素をバブリングして脱気し、窒素を再充填した。混合物を窒素下で５時間８０℃に加熱し、冷却後、水（５０ｍＬ）を混合物に添加し、精製物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４ で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル（２ｍＬ）で粉砕し、ついでデカントし、乾燥させて、２-(１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、７０．７％）を橙色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 490。
工程５
２-(１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
ジオキサン／水（４ｍｌ／４ｍＬ）中の２-(１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ））の懸濁液に、ＮａＯＨ（４０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７時間攪拌しながら９０℃に加熱し、ジオキサンを減圧下で除去し、水性層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調節し、沈殿物を濾過によって回収し、水（５ｍＬ）で洗浄にし、乾燥させて、２-(１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（４０ｍｇを、粗物質）を橙色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 362。
工程６
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２-(１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２-メチルプロパン-２-アミン（２０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した、ついで水（３０ｍＬ）を加え、生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル／酢酸エチル=１０：１で溶出）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-５-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１８ｍｇ、１５．６％）を橙色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 417; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.89 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.28 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
実施例４１３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-ヒドロキシ-２-メチルブタン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
３-アジド-３-メチルブタン-２-オン
アセトン５０ｍＬ及び水５ｍＬ中の３-ブロモ-３-メチルブタン-２-オン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＮａＮ３（０．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間還流しながら撹拌し、ついで蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、蒸発乾固し、３-アジド-３-メチルブタン-２-オン（０．５ｇ、６５％）を得、更に精製せずに次の工程で使用した。LCMS：所望の質量について観察された分子イオンはなし。
工程２
３-アミノ-３-メチルブタン-２-オール
無水ＴＨＦ３０ｍＬ中のＬｉＡｌＨ４（０．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３-アジド-３-メチルブタン-２-オン（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。４時間後、反応物を水５ｍＬを加えることによりクエンチし、濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、３-アミノ-３-メチルブタン-２-オール（０．３２ｇ、７９．０％）を無色油状物として得た。MS: (M+H)+ = 104.2; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.69 (q, 1H, J=6.6 Hz), 1.29 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J=6.6 Hz)。
工程３
２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-ヒドロキシ-２-メチルブタン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ１０ｍＬ中の２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３-アミノ-３-メチルブタン-２-オール（０．０５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０４１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下７０℃で除去し、残留物を水で粉砕し、ついで分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は１５％のアセトニトリル／７５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に７０％のアセトニトリル／３０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-ヒドロキシ-２-メチルブタン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０２５ｇ、２８％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 413; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.85 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 5.17 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.20 (s, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.17 (d, 3H, J=6.6 Hz)。
実施例４１４
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
６-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６-クロロ-１Ｈ-インダゾール（２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．２ｇ、３９.３ｍｍｏｌ）及びＩ２（６．６ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で１６時間加熱した。反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（３７×１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（３．０ｇ、８３％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 279。
工程２
６-クロロ-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の６-クロロ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（３３７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−１６℃で塩化イソプロピルマグネシウム（１．３３ｍＬ、ＴＨＦ中に２Ｍ、２．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。２０分間攪拌した後、トリブチルクロロスタンナン（４７２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を−１６℃で滴下し、ついで２時間２０℃に温めた。ついで、ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６-クロロ-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（４１３ｍｇ、粗物質）を黄色の油として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程３
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２-ブロモ-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、６-クロロ-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（０．３１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間９０℃に加熱した。生成物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（３×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（２６５ｍｇ、粗物質）を褐色油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 442。
工程４
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
１,４-ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（２０２ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３８５ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を１．０ＭのＨＣｌ水でｐＨ＝５に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１７８ｍｇ、粗物質）を黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 314。
工程５
２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１４０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、２-アミノ-２-メチルプロパン-１-オール（４８ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５６ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８１ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７３ｍｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、形成した沈殿物を濾過により分離し、ついで分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は３５％のアセトニトリル／６５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）、丁度９分後、線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製し、２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６ｍｇ、３％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 385; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O): δ 9.09 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.31 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.59 (s, 2H), 1.41 (s, 6H)。
実施例４１５
２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(４-アミノ-２-メチルブタン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
３-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＥＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、続いて３-アミノ-３-メチルブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを石油エーテルで洗浄して、３-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１１０ｍｇ、６９．４％）を黄色の固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 496.2。
工程２
２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(４-アミノ-２-メチルブタン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン６ｍＬ中の３-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で一度に加え、溶液を１時間撹拌した。溶媒を減圧下４０℃で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製し、２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(４-アミノ-２-メチルブタン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３５ｍｇ、３０．９％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 396; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.94 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.70-7.21 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.90 (brs, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.53 (s, 6H)。
実施例４１６及び４１７
Ｎ-(トランス-４-アミノ-１-メチルシクロヘキシル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩及びＮ-(シス-４-アミノ-１-メチルシクロヘキシル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトランス-４-アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１５．１ｇ、０．１μｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２３．７ｇ、０．１１μｍｏｌ）の溶液に、一度に、水（１０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３溶液（１０．６ｇ、０．１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し；残留物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗トランス-４-ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２０．１ｇ、９４％）を白色の固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+Na)+ = 238.2。
工程２
４-オキソシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
１００ｍＬのジクロロメタン中のトランス-４-ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２．０ｇ、９.３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＣＣ(３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びセライト（５．０ ｇ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、残留物を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチルと石油エーテルの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出）により精製し、４-オキソシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．６ｇ、８０％）を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.52 (brs, 1H), 3.94 (brs, 1H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.20-2.27 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
工程３
４-(ｔｅｒｔ-ブチルスルフィニルイミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＴＨＦ１０ｍＬ中の４-オキソシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（０．６３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及びＴｉ(ＯＥｔ)４（２．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０−６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルの混合物（４：１、ｖ／ｖ）で溶出）により精製し、４-(ｔｅｒｔ-ブチルスルフィニルイミノ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．０ｇ、６７％）を透明な油状物として得た。MS: (M+H)+ = 317.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.88-4.86 (m, 1H), 3.83 (brs, 1H), 3.39-3.38 (m, 1H), 2.62-2.15 (m, 5H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (s, 9H)。
工程４
４-(１,１-ジメチルエチルスルフィンアミド)-４-メチルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
−７８℃でトルエン４０ｍＬ中の４-(ｔｅｒｔ-ブチルスルフィニルイミノ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でトルエン(２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中のＭｅ３Ａｌの２Ｍ溶液を添加した。混合物を−７８℃で２０分間攪拌した後、ジメトキシメタン（２．８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）中のＭｅＬｉの３Ｍ溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を４時間−７８℃で撹拌した。反応を２ｍＬの水を添加することによりクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルパッド（２００−３００メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物（４：１、ｖ／ｖ）で溶出）を通して、４-(１,１-ジメチルエチルスルフィンアミド)-４-メチルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．２１ｇ、３３％）を粗黄色油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた。MS: (M+H)+ = 333.2。
工程５
４-アミノ-４-メチルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル塩酸塩
ＭｅＯＨ１００ｍＬ中の４-(１,１-ジメチルエチルスルフィンアミド)-４-メチルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（０．７２ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）の飽和溶液を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、４-アミノ-４-メチルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル塩酸塩（０．１ｇ、６３％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 229.2.1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.36 (m, 1H), 1.91-1.66 (m, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (s, 3H)。
工程６
４-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-４-メチルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ２０ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４-アミノ-４-メチルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル塩酸塩（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２０６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルパッド（２００−３００メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物(４：１、ｖ／ｖ)で溶出）に通し、４-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-４-メチルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．０６５ｇ、４９％）を白色固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 522.2。
工程７
Ｎ-(トランス-４-アミノ-１-メチルシクロヘキシル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩及びＮ-(シス-４-アミノ-１-メチルシクロヘキシル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサンにおける４ＭのＨＣｌ３０ｍＬ中の４-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-４-メチルシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は２３％のアセトニトリル／７７％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に３２％のアセトニトリル／６８％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製し、Ｎ-(トランス-４-アミノ-１-メチルシクロヘキシル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（１８ｍｇ、２６％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 422; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.91 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 2H), 7.97-7.71 (m, 5H), 7.19 (t, 1H, J=9.2 Hz), 4.18 (s, 3H), 3.20 (brs, 1H), 2.17-1.87 (m, 6H), 1.62-1.58 (m, 5H) またＮ-(シス-４-アミノ-１-メチルシクロヘキシル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-ＩＨ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（１２ｍｇ、１７％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 541; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.13 (s, 1H), 8.47-8.43 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.03 (brs, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.72 (brs, 2H), 1.54 (brs, 7H)。
実施例４１８
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ [２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ１０ｍＬ中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、２-ヨード-１,１,１-トリフルオロエタン（０．５ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間８０℃に加熱した。室温に冷却した後、水５０ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ [２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６０ｍｇ、粗物質）を得た。LCMS: (M+H)+ = 565; (M+Na)+ = 587。粗物質を更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
メタノール３ｍＬ中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-５Ｈ-ピロロ [２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-(２,２,２-トリフルオロエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを黄色固形物（３０ｍｇ、５８％）として得た。LCMS: (M+H)+ = 435; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.86 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.52-8.47 (m, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.62-5.53 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
実施例４１９
(Ｓ)-２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、(Ｓ)-２-アミノプロパン-１-オール（５７ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６６ｍｇ、１．９１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５８ｍｇ、１．９１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４７ｍｇ、１．９１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、形成した沈殿物を濾過により分離し、メタノール（１ｍＬ）で洗浄し、ついで分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は３０％のアセトニトリル／７０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、丁度９分後、線形的に６０％のアセトニトリル／４０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、（Ｓ)-２-(６-クロロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４６ｍｇ、２工程で２６％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 371; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O): δ 9.14 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.55 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 1.25 (d, 1H, J = 6.6 Hz)。
実施例４２０
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
３-ヨード-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（０．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（０．４５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びＩ２（１．３７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を水（３×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、濾過して、３-ヨード-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（６８８ｍｇ、粗物質）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 313。
工程２
３-ヨード-１-メチル-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３-ヨード-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（６５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃でカリウム２-メチルプロパン-２-オレート（０．３５ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ヨードメタン（４４５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、２時間室温に温めた。水（２ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル（２ｍＬ）で洗浄し、濾過し、３-ヨード-１-メチル-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（４９１ｍｇ、７２％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 327。
工程３
１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３-ヨード-１-メチル-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（４９１ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−１６℃で塩化イソプロピルマグネシウム（１．６６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間攪拌した後、トリブチルクロロスタンナン（０．４９ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を−１６℃で滴下し、ついでそれを２時間室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、ついで水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（０．９８ｇ、粗物質）を黄色の油状物として得、更に精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 1.48-1.32 (m, 6H), 1.25-1.18 (m, 12H), 0.92-0.79 (m, 9H)。
工程４
２-(１-メチル-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２-ブロモ-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（０．３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール（０．９８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（１７４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間９０℃に加熱した。水（１０ｍＬ）を加えた。形成した沈殿物を濾過により分離し、石油エーテル（３ｍＬ）で洗浄し、２-(１-メチル-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５--(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（２００ｍｇ、５０％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 490。
工程５
２-(１-メチル-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
１,４-ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２-(１-メチル-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２２９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流下で加熱した。ジオキサンを濃縮し、残留水性層を１．０ＭのＨＣｌでｐＨ＝４に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、２-(１-メチル-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２３０ｍｇ、粗物質）の黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 362。
工程６
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２-(１-メチル-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１９０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、２-メチルプロパン-２-アミン（５８ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０１ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１３ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０４ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、形成した沈殿物をろ過により分離した後、分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）、丁度９分後、線形的に９０％のアセトニトリル／１０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-６-(トリフルオロメチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４７ｍｇ、２１％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 417; 1H NMR (300 MHz, DMSO ): δ 12.82 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.28 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。
実施例４２１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１Ｈ-インダゾール-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
７-ブロモ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-インダゾール
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の７-ブロモ-１Ｈ-インダゾール（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下−２０℃で、ＮａＨ（３０５ｍｇ、６０％、７．６５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、(２-(クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃に温め、１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０で溶出)により精製して、７-ブロモ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-インダゾール（１．２７ｇ、７７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 0.90 (d, 2H, J = 8.1Hz), 0.01 (s, 9H)。
工程２
７-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-インダゾール
ジオキサン(２０ｍＬ)中の７-ブロモ-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-インダゾール（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、４,４,５,５-テトラメチル-２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１,３,２-ジオキサボロラン（４６５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６９１ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｇ、１５３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、７-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-インダゾール（５１６ｍｇ、粗物質）を黄色油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 375。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-インダゾール-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．１ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、７-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-インダゾール（１２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（３９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｘ-Ｐｈｏｓ（６４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１６時間、９０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-インダゾール-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２０ｍｇ、粗物質）を黄色油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 465
工程４
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１Ｈ-インダゾール-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-インダゾール-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、飽和するまでＨＣｌガスをバブリングし、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）、丁度９分後、線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製した。濃ＨＣｌを純粋な生成物を含む合わせた画分に添加し、ついで溶媒を蒸発させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１Ｈ-インダゾール-７-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（２０ｍｇ、２１％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 335; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 1.52 (s, 9H)。
実施例４２２及び４２３
２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(トランス-３-アミノ-１-メチルシクロブチル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド；２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(シス-３-アミノ-１-メチルシクロブチル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
３-オキソシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
水（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３-アミノシクロブタノン塩酸塩（２．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルパッド（２００−３００メッシュ、酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１：３、ｖ／ｖ）で溶出）を通し、３-オキソシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２．２ｇ、７３％）を黄色固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 186.1。
工程２
ｔｅｒｔ-ブチル３-(ｔｅｒｔ-ブチルスルフィニルイミノ）シクロブチルカルバメート
ＴＨＦ２０ｍＬ中の３-オキソシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、２-メチルプロパン-２-スルフィンアミド（１．６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、Ｔｉ(ＯＥｔ)４（５．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０−６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ついで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。形成した固形物を濾過により除去した。濾液を蒸発乾固させ、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２００−３００メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物（４：１）で溶出）により精製して、３-(ｔｅｒｔ-ブチルスルフィニルイミノ）シクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを透明な油（２．０ｇ、５８％）として得た。MS: (M+H)+ = 289.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.08 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.42-3.00 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.22 (s, 9H)。
工程３
３-(１,１-ジメチルエチルスルフィンアミド)-３-メチルシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
−７８℃でトルエン６０ｍＬ中の３-(ｔｅｒｔ-ブチルスルフィニルイミノ）シクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｍｅ３Ａｌ（３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、トルエン中に２Ｍ）を添加した。−７８℃で２０分撹拌した後、ＭｅＬｉ（４．１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、ジメトキシメタン中に３Ｍ）をゆっくりと添加した。反応混合物を更に４時間−７８℃で撹拌した後、３ｍＬの水を添加することによってクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルパッド（２００−３００メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物（４：１）で溶出）により精製して、３-(１,１-ジメチルエチルスルフィンアミド)-３-メチルシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．４５ｇ、５３％）を粗油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた。MS: (M+H)+ = 305.2。
工程４
３-アミノ-３-メチルシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル塩酸塩
ＭｅＯＨ１５０ｍＬ中の３-(１,１-ジメチルエチルスルフィンアミド)-３-メチルシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．４５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン中の２ＮのＨＣｌ（１．８ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、デカントし、乾燥させて、３-アミノ-３-メチルシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル塩酸塩（０．２２ｇ、６３％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 201.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.24-2.22 (m, 1H), 1.43-1.383 (m, 13H), 1.10 (s, 3H)。
工程５
３-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル塩酸塩
ＤＭＦ２５ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３-アミノ-３-メチルシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル塩酸塩（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０９２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２４８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルパッド（２００−３００メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物（４：１、ｖ／ｖ）で溶出）により精製して、３-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル塩酸塩（０．１１ｇ、６９％）を粗白色固形物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 494.2。
工程７
２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(シス-３-アミノ-１-メチルシクロブチル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド；２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(トランス-３-アミノ-１-メチルシクロブチル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物中の３-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルシクロブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル塩酸塩（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は２３％のアセトニトリル／７７％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に３２％のアセトニトリル／６８％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し次のものを得た。２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(トランス-３-アミノ-１-メチルシクロブチル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３ｍｇ、２．７％）。MS: (M+H)+ = 394; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.98 (brs, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54-8.47 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=9.9 Hz), 8.04 (brs, 2H), 7.74 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.31 (t, 1H, J=8.8 Hz), 4.18 (s, 3H), 4.00 (brs, 1H), 2.85-2.78 (brs, 2H), 2.37-2.31 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)。２,２,２-トリフルオロ酢酸Ｎ-(シス-３-アミノ-１-メチルシクロブチル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１６ｍｇ、１４％）。MS: (M+H)+ = 394; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.14 (s, 1H), 8.54-8.45 (m, 3H), 8.06 (brs, 2H), 7.75 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.25 (t, 1H, J=9.0 Hz), 4.18 (s, 3H), 3.76 (t, 1H, J=7.7 Hz), 2.61 (brs, 4H), 1.63 (s, 3H)。
実施例４２４
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２-ブロモ-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（２．５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）及び３-ヨード-１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール（１．８３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサ-ｎ-ブチルジチン（５．８６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ(ＰＰｈ３)４（０．７８ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素をバブリングすることにより脱気し、９８℃で１６時間撹拌した。濃縮した混合物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１から２：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（１．０５ｇ、３６％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 436.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.13 (s, 1H), 8.67-8.64 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.30 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.07 (s, 9H)。
工程２
２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
ジオキサン／Ｈ２Ｏ(４０ｍＬ／１０ｍＬ)中の２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水(１０ｍＬ)中のＫＯＨ（１．３９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。ついで、反応混合物を４時間還流下で加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、ＨＣｌ（水性、２Ｍ）でｐＨ３−４に酸性化した。混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．６ｇ、８４．５ ％）を固形物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 308.1。
工程３
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び１-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、濾過し、ついで、固形物をＤＭＳＯ及びＭｅＯＨで洗浄した後、乾燥させ、Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２２ｍｇ、２３％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 372; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.98 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.17 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.77 (d, 2H, J=6.0 Hz), 1.48-1.44 (m, 2H)。
実施例４２５
２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルピロリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
３-(２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及び２-シクロプロピルプロパン-２-アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ（１２５ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（８０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、混合物を水（５ｍＬ）中に注ぎ、濾過して、粗ｔｅｒｔブチル-３-(２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルピロリジン-１-カルボキシレート（１３０ｍｇ、８１％）を得、更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 490.2。
工程２
２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルピロリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の３-(２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-３-メチルピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１３０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下して加え、反応混合物を２時間撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルピロリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３５ｍｇ、３４％）を淡色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 390; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.15 (brs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=7.5 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.25 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.17 (s, 3H), 3.54-3.33 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.68 (s, 3H)。
実施例４２６
２-(１-(２-(ジメチルアミノ）エチル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
２-(３-ヨード-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタンアミン
ＤＭＦ２０ｍＬ中の３-ヨード-６-メチル-１Ｈ-インダゾール（５１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタンアミン塩酸塩（３４６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩８０℃に加熱した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２-(３-ヨード-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタンアミン（１ｇ、１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 4.47 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.34 (m, 6H)。
工程２
Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(６-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)エタンアミン
無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の２-(３-ヨード-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルエタンアミン（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌの溶液）を、窒素雰囲気下で−２０℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）を加え、−２０℃で１５分間攪拌した。ついでトリブチルクロロスタンナン（０．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温めた。反応物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、１．４ｇの粗Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-(６-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)エタンアミンを油状物として得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程３
Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ [２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ１５ｍＬ中の２-ブロモ-Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン--カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジメチル-２-(６-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)エタンアミン（１．４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０、０ｍｇ．５２ｍｍｏｌ）をＮ２下、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水５０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（８×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 550。
工程４
２-(１-(２-(ジメチルアミノ）エチル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
メタノール５ｍＬとＴＨＦ１ｍＬ中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌを１ｍＬ加え、３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、フィルターケーキを２-メトキシ-２-メチルプロパン（５ｍＬ）で洗浄し、２５ｍｇの２-(１-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩を得た。LCMS: (M+H)+ = 436; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.85 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.70-3.63 (m, 4H), 2.89 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。
実施例４２７
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３-(ジメチルアミノ）プロピル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
３-(３-ヨード-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン
ＤＭＦ５０ｍＬ中の３-ヨード-６-メチル-１Ｈ-インダゾール（２．５８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン塩酸塩（２．３７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を３時間８５℃ に加熱した。室温に冷却後、水１００ｍＬを加え、混合物を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。ついで、合わせた有機相に６ＮのＨＣｌ２０ｍＬを添加し、溶液をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３-(３-ヨード-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン（１．７４ｇ、５０．６％）を得た。LCMS: (M+H)+ = 344; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.43 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 8H), 2.09-2.07 (m, 2H)。
工程２
Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-(６-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル）プロパン-１-アミン
無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の３-(３-ヨード-６-メチル-１Ｈ-インダゾール１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、−２０℃に冷却した後、塩化イソプロピルマグネシウム（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）を添加し、−２０℃で１５分間撹拌した。ついでトリブチルクロロスタンナン（０．７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温に温めた。反応物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-(６-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル）プロパン-１-アミン（１．２ｇ、粗物質）を油状物として得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３-(ジメチルアミノ）プロピル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
無水ＤＭＦ１５ｍＬ中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-(６-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル）プロパン-１-アミン（１．２ｇ、粗物質）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、３時間９０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水５０ｍＬを加え、いくつかの沈殿物が形成した。濾過後、固形物を１,４-ジオキサン（３ｍＬ、１Ｎ）中のＨＣｌ溶液に溶解し、５分間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）、丁度９分後、線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製し、２６ｍｇのＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３-(ジメチルアミノ）プロピル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン７-カルボキサミド塩酸塩を得た。LCMS: (M+H)+ = 434; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.80 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.39-8.36 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 3H), 1.53 (s, 6H)。
実施例４２８
Ｎ-(２-シクロプロピルプロパン-２-イル)-２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２-シクロプロピルプロパン-２-アミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、ついで水（５ｍＬ）に注ぎ、濾過した。粗固形物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は５８％のアセトニトリル／４２％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に８８％のアセトニトリル／１２％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、Ｎ-(２-シクロプロピルプロパン-２-イル)-２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２５ｍｇ、２５％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 389; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.10 (s, 1H), 8.39-8.36 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=8.1 Hz), Hz), 4.16 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.25 (s, 6H), 0.47-0.43 (m, 4H)。
実施例４２９
２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（１-アミノシクロプロピル)メタノール（３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、濾過した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は３５％のアセトニトリル／６５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に４５％のアセトニトリル／５５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３５ｍｇ、３６％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 377; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.84 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.89 (brs, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 0.97-0.86 (m, 4H)。
実施例４３０
２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-(ジメチルアミノ)-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド ２,２,２-トリフルオロアセテート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ１,Ｎ１,２-トリメチルプロパン-１,２-ジアミン（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に５５％のアセトニトリル／４５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２,２,２-トリフルオロ酢酸２-(１,６-ジメチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-(ジメチルアミノ)-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２６ｍｇ、２５％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 406; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.07-9.05 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.08 (t, 1H, J=2.2 Hz), 3.77 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 1.74 (s, 6H)。
実施例４３１
２,２,２-トリフルオロ酢酸２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルピロリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
３-メチル-３-(２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３-アミノ-３-メチルピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、ついで混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水４０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を減圧下４０℃で蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕し、デカントし、乾燥させて、粗３-メチル-３-(２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７６ｍｇ、４７．０％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 476.2。
工程２
２,２,２-トリフルオロ酢酸２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルピロリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン６ｍＬ中の３-メチル-３-(２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)ピロリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で一度に加え、１時間撹拌した。溶媒を減圧下４０℃で蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は２０％のアセトニトリル／８０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に４５％のアセトニトリル／５５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２,２,２-トリフルオロ酢酸２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(３-メチルピロリジン-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１８ｍｇ、２２．９％）を白色固形物として得た。MS:(M+H)+ = 376; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=8.4Hz), 3.94 (d, 1H, J=12.0 Hz), 3.51-3.20 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.70 (s, 3H)。
実施例４３２
Ｎ-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１-アミノシクロプロピル)メタノール（５９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、ついで混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水４０ｍＬに注ぎ、濾過し、フィルターケーキを分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は２５％のアセトニトリル／７５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、Ｎ-(１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０ｍｇ、８．１％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 363; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.36 (s, 1H), 12.81 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.89 (brs, 1H), 3.59 (brs, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.92-0.83 (m, 4H)。
実施例４３３
Ｎ-(２-シクロプロピルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ６ｍＬの中の２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２-シクロプロピルプロパン-２-アミン塩酸塩（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、ついで混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水４０ｍＬに注ぎ、濾過し、フィルターケーキを分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４５％のアセトニトリル／５５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に７５％のアセトニトリル／２５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、Ｎ-(２-シクロプロピルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２ｍｇ、９．４％）を黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 375; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.38 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.41-8.35 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=8.4 Hz), 2.57 (s, 3H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 0.48-0.44 (m, 4H)。
実施例４３４
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-アミン（１３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、ついで混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを石油エーテルで洗浄し、粗Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７５ｍｇ、４６．０％）を淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 479.2。
工程２
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温でジオキサン（１５ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）の飽和溶液に添加し、２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノール２ｍＬで洗浄し、ついで減圧下４０℃乾燥させ、Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５ｍｇ、２６．４％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 365; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.34 (s, 1H), 12.76 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.05 (t, 1H, J=5.7 Hz), 3.65 (d, 1H, J=5.7 Hz), 2.50 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)。
実施例４３５
Ｎ-(１-アミノ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
２-メチル-２-(２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３０ｍｍｏｌ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２-アミノ-２-メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１２８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、ついで混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を４０ｍＬの水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを石油エーテルで洗浄し、粗２-メチル-２-(２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１００ｍｇ、６３．４％）を淡黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 463.2。
工程２
Ｎ-(１-アミノ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
２-メチル-２-(２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中のＨＣｌガスの飽和溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、酢酸エチル５ｍＬで洗浄し、Ｎ-(１-アミノ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（２５ｍｇ、３２％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 364; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.45 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.47-8.40 (m, 2H), 8.12-8.10 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.84 (brs, 5H), 3.42 (d, 2H, J=4.8 Hz), 2.52 (s, 3H), 1.58 (s, 3H)。
実施例４３６
Ｎ-(１-(ジメチルアミノ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ１,Ｎ１,２-トリメチルプロパン-１,２-ジアミン（１００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、ついで混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水４０ｍＬに注ぎ、濾過し、フィルターケーキをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、メタノールとＴＨＦの混合物（１：３、ｖ／ｖ）で溶出）により精製し、Ｎ-(１-(ジメチルアミノ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２２ｍｇ、１６．５％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 392; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.38 (s, 1H), 12.90 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.37 (s, 1H), 7.97 (s, 1h), 7.45 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J=8.4 Hz), 2.74 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (s, 6H)。
実施例４３７
Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、ついで混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を水４０ｍＬに注ぎ、濾過し、フィルターケーキを分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は３５％のアセトニトリル／６５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に７０％のアセトニトリル／３０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、Ｎ-(１-シアノシクロプロピル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５ｍｇ、４．１％）の黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 358; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.40 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J=3.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.4 Hz), 2.53 (s, 3H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H)。
実施例４３８
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(３-モルホリノプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
２-ブロモ-Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２．５ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）、１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-アミン（２．５２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．９７ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間３０℃に加熱した。ついで、水（３０ｍＬ）を添加し、形成した沈殿物を濾別し、フィルターケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、１-(２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-イル)-２-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イルアミノ）エタノン（２．７ｇ、６１％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 427。
工程２
２-ブロモ-Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１-(２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-イル)-２-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イルアミノ）エタノン（１．３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、クロロトリフェニルメタン（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間９０℃に加熱した。生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（３×２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ついで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ 、酢酸エチル：石油エーテル=１：１０で溶出）により精製し、２-ブロモ-Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１．７３ｇ、８５％）を黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 9H), 7.14-7.11 (m, 6H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
工程３
Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１．７３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、６-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（１．２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（２９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（９８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間９０℃に加熱した。生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル（１０ｍＬ）で粉砕し、ついでデカントし、乾燥させて、Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１．２１ｇ、６５％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 721。
工程４
Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(３-モルホリノプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、４-(３-クロロプロピル）モルホリン（２７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間９０℃に加熱した。生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（３×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(３-モルホリノプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９５ｍｇ、粗物質）を黄色油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 848。
工程５
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(３-モルホリノプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン（４０ｍＬ）中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(３-モルホリノプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、飽和するまでＨＣｌガスをバブリングし、ついで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール（１ｍＬ）で粉砕し、デカントし、乾燥させて、Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(３-モルホリノプロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（４２ｍｇ、７１％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 492; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O): δ 9.14 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.59-4.56 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.43-3.18 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (brs, 2H), 1.43 (s, 6H)。
実施例４３９
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(２-モルホリノ-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(２-モルホリノ-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、２-クロロ-１-モルホリノエタノン（２７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の混合物を３時間９０℃に加熱した。室温に冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、溶液を水（３×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４ で乾燥させ、濃縮し、残留物を得、更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS: (M+H)+ = 848。
工程２
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(２-モルホリノ-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン（４０ｍＬ）中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(２-モルホリノ-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、飽和するまでＨＣｌガスをバブリングし、ついで室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をメタノール（１ｍＬ）で粉砕し、溶媒をデカントし、固形物を乾燥させ、Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(２-モルホリノ-２-オキソエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（４４ｍｇ、７１％）を黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 492; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O): δ 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.55 (s, 2H), 3.72-3.65 (m, 8H), 3.47 (brs, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (brs, 2H), 1.46 (s, 6H)。
実施例４４０
２-(１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ [２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-(６-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル）プロパン-１-アミン
無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の３-(３-ヨード-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン（４８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、−２０℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）を添加し、−２０℃で１５分間撹拌した。ついでトリブチルクロロスタンナン（０．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温めた。反応物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１．４ｇの粗Ｎ,Ｎ-ジメチル-３-(６-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル）プロパン-１-アミンを油状物として得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程２
Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ [２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ１５ｍＬ中の２-ブロモ-Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジメチル-３-(６-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル）プロパン-１-アミン（１．４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、一晩８５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの水で希釈し、形成した固形物を濾過により分離した。固形物を２-メトキシ-２-メチルプロパン（５ｍＬ）で洗浄して、Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１ｇ、粗物質）を得、更に精製することなく直接次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 564。
工程３
２-(１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ [２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
メタノール１０ｍＬ中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌを１ｍＬ添加し、３時間撹拌し、沈殿物を濾過し、フィルターケーキを２-メトキシ-２-メチルプロパンで洗浄して、２５ｍｇの２-(１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ [２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩を得た。LCMS: (M+H)+ = 450; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.84 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.61-4.58 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.33 (brs, 2H), 1.49 (s, 6H)。
実施例４４１
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
３-(５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と３-クロロ-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、反応混合物を４時間８０℃で撹拌した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ジクロロメタン／ＣＨ３ＯＨ=１０：１で溶出）により精製して、３-(５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン（１．１ｇ、７８．５％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.42 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.87-6.29 (t, 1H, J = 73.8 Hz), 4.47-4.41 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 8H), 2.08-2.03 (m, 2H). LCMS: (M+H)+ = 396。
工程２
３-(５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３-(５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン（１．２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（１．５ｍＬ、ＴＨＦ中に２Ｍ、３ｍｍｏｌ）を、
窒素雰囲気下、−１６℃で滴下し、３０分間攪拌し、トリブチルクロロスタンナン（３．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、窒素下、−１６℃で滴下し、反応混合物をゆっくりと室温に温め、２時間撹拌した。ついで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３-(５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン（１．１ｇ、７１％）を油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた。
工程３
Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３-(５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、ついで反応混合物を３分間窒素をバブリングすることにより脱気し、窒素を再充填した。混合物を窒素下で５時間８０℃に加熱した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させ、Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８８ｍｇ、粗物質）を黄色油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 858。
工程４
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン３ｍＬ中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ）プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸３ｍＬを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、丁度９分後、線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを黄色固形物（２２ｍｇ、３４．５％）として得た。LCMS: (M+H)+ = 502; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.44 (s, 2H), 1.64 (s, 6H)。
実施例４４２
３-(２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
工程１
Ｎ-(３-アミノシクロヘキシル)-２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ１５ｍＬ中の２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン-１,３-ジアミン（０．４７３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４７５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下７０℃で除去し、粗Ｎ-(３-アミノシクロヘキシル)-２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを粗物質として得、更に精製せずに次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 338.1。
工程２
３-(２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
水(５０ｍＬ)とＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合溶液中のＮ-(３-アミノシクロヘキシル)-２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕した後、デカントし、乾燥させて、３-(２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．５ｇ、２段階で収率７２％）を白色の固形物として得、更に精製せずに次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 438.1。
工程３
３-(２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ１００ｍＬ中の６-クロロ-１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（０．４７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、３-(２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．４５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で一晩８０℃で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に８５％のアセトニトリル／１５％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、３-(２-(６-クロロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．３ｇ、５６％）を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 542.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.13-9.07 (m, 1H), 8.48-8.39 (m, 2H), 8.13-8.01 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 1H), 5.20 (s, 3H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.30-2.05 (m, 1H), 1.82-1.38 (m, 4H), 1.32-1.17 (m, 13H)。
実施例４４３
Ｎ-(１-(アミノメチル)シクロプロピル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
１-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩
エタノール３００ｍＬ中の１-アミノシクロプロパンカルボン酸（５．８ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、塩化チオニル（２０．５ｇ、１７２．７ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下して加えた。ついで、冷浴を除去し、反応混合物を２時間還流下で加熱し、ついで混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下４０℃で蒸発させ、１-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩（９．５３ｇ、１００％）を固形物として得た。それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: (M+H)+ = 130.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.04 (brs, 3H), 4.14 (q, 2H, J=6.9 Hz), 1.45 (d, 2H, J=3.3 Hz), 1.37 (d, 2H, J=3.2 Hz), 1.19 (t, 3H, J=6.9 Hz)。
工程２
１-(ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸エチル
酢酸エチル４５０ｍＬ中の１-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩（９．５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、水３２５ｍＬ中のＮａＨＣＯ３溶液（３９．５ｇ、４７０．３ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加えた。ついでクロロギ酸ベンジル（１３．３ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。冷浴を取り外し、混合物を室温で１６時間撹拌した。有機相を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮し、白色の固形物を得た。固形物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチル及び石油エーテル（１：３、ｖ／ｖ）の混合物で溶出）により精製して、１-(ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸エチル（１３．７ｇ、９１％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 286.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.32 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.13 (brs, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 5H)。
工程３
１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルカルバミン酸ベンジル
ＴＨＦ５０ｍＬ中の１-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸エチル（８．７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（２．２６ｇ、１０３．７６ｍｍｏｌ）室温でゆっくりと添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５０％のＨＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。反応混合物を水７０ｍＬ及びジエチルエーテル７０ｍＬの間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下４０℃で蒸発させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出）により精製して、１-(ヒドロキシメチル）シクロプロピルカルバミン酸ベンジル（６．３６ｇ、８７．１％）を白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 222.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.35 (m, 5H), 5.38 (brs, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 0.96 (s, 4H)。
工程４
メタンスルホン酸(１-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル)メチル
０℃でジクロロメタン１００ｍＬ中の１-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルカルバミン酸ベンジル（４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭＳ：Ｃｌ（２．２８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。溶液を３０分間０℃で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）の間で分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下４０℃で蒸発させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１：１、ｖ／ｖ）で溶出）により精製して、メタンスルホン酸(１-(ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロピル)メチル（５ｇ、９２．４％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 394; MS: (M+H)+ = 394; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.35 (m, 5H), 5.38 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.07 (d, 4H, J=4.8 Hz). LCMS: 300.1 [M + H]+, 322.1 [M + Na]+。
工程５
１-(アジドメチル)シクロプロピルカルバミン酸ベンジル
ＤＭＦ１００ｍＬ中のメタンスルホン酸(１-(ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロピル)メチル（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＮ３（３ｇ、４６．１５ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。ついで、反応混合物を１６時間７０℃で撹拌した。混合物を水４００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下４０℃で蒸発させ、粗生成物を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 247.2。
工程６
[１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル
水２０ｍＬ中の１-(アジドメチル）シクロプロピルカルバミン酸ベンジル（２．７８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＰｈ３（５．９２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。ついで、混合物を室温で１６時間撹拌した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．７５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を順次添加し、最終混合物を更に１６時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下４０℃で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗白色固形物を更に精製することなく次の工程に用いた。(M+Na)+ = 343.2。
工程７
(１-アミノシクロプロピル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
メタノール１２０ｍＬ中の[１-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル（０．９１２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％の炭素担持Ｐｄ（２００ｍｇ）を室温で一度に添加した。ついで、混合物を５分間水素をバブリングすることにより脱気し、ついで１６時間室温で水素雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、触媒を除去し、濾液を減圧下４０℃で蒸発させ、(１-アミノシクロプロピル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．４ｇ、７５．４％）を無色の油状物として得、更に精製せずに次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 187.2。
工程８
(１-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)シクロプロピル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＤＭＦ６ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１２３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２２ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に(１-アミノシクロプロピル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．２０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、室温で一度に添加し、１６時間撹拌した。混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 480.2。
工程９
Ｎ-(１-(アミノメチル)シクロプロピル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
ｔｅｒｔ-ブチル(１-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)シクロプロピル)メチルカルバメート（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン中のＨＣｌ（ｇ）の飽和溶液２０ｍＬに溶解し、溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下４０℃で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で粉砕した後、デカントし、乾燥させて、Ｎ-(１-(アミノメチル)シクロプロピル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（１３ｍｇ、１５．８％）を淡黄色の固形物として得た。MS:(M+H)+ = 380.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.19 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 1.25 (s, 4H)。
実施例４４４
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(イソキノリン-８-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２-メチルプロパン-２-アミン（６６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１１２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間室温で撹拌した。反応混合物を約半分の体積まで濃縮し、形成された沈殿物を濾過により分離し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０３ｍｇ、４２％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 297。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(イソキノリン-８-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．１ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、イソキノリン-８-イルボロン酸（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｘ-Ｐｈｏｓ（６４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取-ＴＬＣ(メタノール：ジクロロメタン＝１：１０）で精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(イソキノリン-８-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７６ｍｇ、６６％）を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.77 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01-7.84 (m, 4H), 1.46 (s, 9H). LCMS: (M+H)+ = 346。
実施例４４５
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、４-(２-クロロエチル）モルホリン塩酸塩（６２ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９１ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間９０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（３×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１６７ｍｇ、粗物質）を黄色油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 834。
工程２
Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、飽和するまでＨＣｌガスをバブリングし、ついで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール（１ｍＬ）で粉砕した後デカントし、乾燥させて、Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-メチル-１-(２-モルホリノエチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（７６ｍｇ、６４％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 478; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.15 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.00-4.96 (m, 2H), 4.08-3.85 (m, 12H), 2.59 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。
実施例４４６
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３,４-ジヒドロキシブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１Ｈ-インダゾール
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１Ｈ-インダゾール-５-オール（５．０ｇ、３７．３ｍｏｌ）及びイミダゾール（１２．７ｇ、１８６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ-ブチルクロロジメチルシラン（１６．８ｇ、１１２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、反応混合物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル=１：１０、ｖ／ｖ）により精製して、５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１Ｈ-インダゾール（９．５ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。MS: (M+H)+ = 249.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.34 (dt, 1H, J=8.7, 0.75 Hz), 7.12 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J=8.7, 2.1 Hz), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)。
工程２
５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
０℃で、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１Ｈ-インダゾール（５．３ｇ、０．０２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（３．３６ｇ、０．０６ｍｏｌ）、続いてヨウ素（１０．２ｇ、０．０４ｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を更に１０分間室温で撹拌し、ついで反応物を１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、水で希釈した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させて、５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾールを得た。粗固形物を精製せずに次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 375。
工程３
５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（粗物質、０．０２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．７５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．４８ｇ、０．００４ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７．８ｇ、２段階で８２％）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.12 (dd, 1H, J=9, 2.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J=2.4 Hz), 1.71 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)。
工程４
５-ヒドロキシ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＢＡＦ（５．６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。LCMS: 361 [M + H]+。
工程５
５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチル（１．１３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の５-ヒドロキシ-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル及びＫＯＨ（２．３６ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の冷却(−３０℃)溶液に一度で加えた。反応混合物を室温に温めた。２０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。水性相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４ で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．４１ｇ、２段階で４７％）を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=9, 2.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.57 (t, 1H, J=73.2 Hz), 1.73 (s, 9H)。
工程６
５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（３００ｍｇ、９７％）を白色の固形物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 311。
工程７
２-ブロモ-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド及び（クロロメタントリイル）トリベンゼン（１．５５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．５６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１．１ｇ、７３％）を淡黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 10H), 7.19-7.15 (m 5H), 1.27 (s, 9H)。
工程８
５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール
フラスコ中で、５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール（１．２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を−２５℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を−２５℃で滴下して加えた。反応混合物を２０分間−２５℃で撹拌した。ついでクロロトリブチルスズ（１．６ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ついでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を水（１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（１．１ｇ、７９％）を油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52-7.46 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.51 (t, 1H, J=88.6 Hz), 1.68-1.57 (m, 6H), 1.45-1.14 (m, 12H), 0.93-0.84 (m, 9H)。
工程９
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（４７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素をバブリングしながら、混合物を５分間超音波処理した。反応混合物を４時間８０℃で撹拌した。濃縮された混合物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１から１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４１０ｍｇ、６４％）を固形物として得た。MS: (M+H)+ = 643.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H,), 7.52-7.48 (m, 1H), 6.51 (t, 1H, J=74.0 Hz), 1.60 (s, 9H)。
工程１０
メタンスルホン酸２-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)エチル
０℃でジクロロメタン１０ｍＬ中の２-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)エタノール（２９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２８４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）と続いてＭＳ：Ｃｌ（２５２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。ついで、反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍＬ）でクエンチし、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下４０℃で蒸発して、メタンスルホン酸２-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)エチル（３６０ｍｇ、８０．２０％）を無色の油状物として得た。それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.40-4.36 (m, 2H), 4.34-4.23 (m, 1H), 4.20-4.19 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.032 (s, 3H), 2.00-1.99 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
工程１１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)エチルメタンスルホネート（４２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間６５℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを得た。粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 771.0。
工程１２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３,４-ジヒドロキシブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(２-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)エチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で滴下し、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は３８％のアセトニトリル／６２％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、９分かけて線形的に４６％のアセトニトリル／５４％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３,４-ジヒドロキシブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３０ｍｇ、２段階で３９％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 489.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.85 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J=3.0 Hz), 8.24 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.45 (t, 1H, J=9.2 Hz), 7.23 (t, 1H, J=74.4 Hz), 4.67-4.64 (m, 2H), 3.48-3.26 (m, 4H), 2.16-2.10 (m, 4H), 1.86-1.83 (m, 4H), 1.54 (s, 9H)。
実施例４４７
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-ヒドロキシブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
４-クロロブタン-２-オン
氷水浴に浸漬した、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４-ヒドロキシブタン-２-オン（１．０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液中に、１０分かけて、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＳＯＣｌ２（２．７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で更に５時間攪拌した。この混合物を分液漏斗に移し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（１．０ｇ）を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.72 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J=6.5 Hz), 2.19 (s, 3H)。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-オキソブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４-クロロブタン-２-オン（２０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間６５℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、濾過し、乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-オキソブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを得た。粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 713。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-ヒドロキシブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-オキソブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で温め、１時間撹拌した。水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 715。
工程４
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-ヒドロキシブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-ヒドロキシブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で滴下して加えた。ついで、反応混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取-ＴＬＣ(シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ=１：１）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-ヒドロキシブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２２ｍｇ、３段階で３０％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 473.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.86 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.23 (t, 1H, J=74.4 Hz), 4.75-4.61 (m, 3H), 3.65 (brs, 1H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.15 (d, 3H, J=6.3 Hz)。
実施例４４８
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(メチルスルホニル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(メチルスルホニル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１-クロロ-３-(メチルスルホニル)プロパン（３０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間６５℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、濾過し、乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(メチルスルホニル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０５ｍｇ、８８％）を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に用いた。MS: (M+H)+ = 763。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(メチルスルホニル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(メチルスルホニル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で滴下し、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取-ＴＬＣ(シリカゲル、溶離剤としてＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(メチルスルホニル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５０ｍｇ、７２％）を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 521.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.85 (brs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 4.72 (d, 2H, J=6.6 Hz), 3.28-3.18 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.40-2.38 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。
実施例４４９
２,２,２-トリフルオロ酢酸２-(５-(４-アミノ-４-メチルペンチルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール
無水ＴＨＦ３０ｍＬ中の５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-ヨード-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、−２０℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）を添加し、−２０℃で１５分間攪拌した。トリブチルクロロスタンナン（１２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。この混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（５．２ｇ、粗物質）を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程２
２-(５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル
無水ＤＭＦ４０ｍＬ中の５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（５．２ｇ、最後の工程からの粗物質）、２-ブロモ-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（５．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、３時間９０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をエーテル（５ｍＬ）で粉砕した後デカントし、乾燥させて、２-(５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキシレート（３．４ｇ、５２％）を得た。LCMS: (M+H)+ = 680; (M+Na)+ = 702。
工程３
２-(５-ヒドロキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２-(５-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボンキシレート（３．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＢＡＦ（６．４２ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、０．５時間撹拌し、ついでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した混合物に添加し、有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２-(５-ヒドロキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（３．２ｇ、＞１００％）を黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 566; (M+Na)+ = 588。
工程４
２-(１-メチル-５-(４-メチル-４-ニトロペンチルオキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２-(５-ヒドロキシ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ-[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（２．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及び１-クロロ-４-メチル-４-ニトロペンタン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、反応混合物を４時間撹拌しながら１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２-(１-メチル-５-(４-メチル-４-ニトロペンチルオキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（１．８ｇ、６６．７％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 695。
工程５
２-(５-(４-アミノ-４-メチルペンチルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル
ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）中の２-(１-メチル-５-(４-メチル-４-ニトロペンチルオキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０．１ｇ、触媒）及びＨＣＯ２ＮＨ４（２２６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、反応混合物を０．５時間撹拌しながら８０℃に加熱し、ついで混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２-(５-(４-アミノ-４-メチルペンチルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（４００ｍｇ、８５％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 665。
工程６
２-(５-(４-アミノ-４-メチルペンチルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
水２．５ｍＬと１,４-ジオキサン５ｍＬ中の、２-(５-(４-アミノ-４-メチルペンチルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０分間還流して加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝７まで酸性化した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２-(５-(４-アミノ-４-メチルペンチルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸を黄色の固形物（１００ｍｇ、＞１００％）として得、更に精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+H)+ = 651。
工程７
２-(５-(４-アミノ-４-メチルペンチルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン７-カルボキサミド
無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の２-(５-(４-アミノ-４-メチルペンチルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を０．５ ＮのＨＣｌ５０ｍＬに懸濁し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２-(５-(４-アミノ-４-メチルペンチルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８８ｍｇ、６２％）を暗色油状物として得、物質をさらに精製せずに次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 706。
工程８
２,２,２-トリフルオロ酢酸２-(５-(４-アミノ-４-メチルペンチルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン３ｍＬ中の２-(５-(４-アミノ-４-メチルペンチルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）、丁度９分後、線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製し、２,２,２-トリフルオロ酢酸２-(５-(４-アミノ-４-メチルペンチルオキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを黄色固形物（９ｍｇ、１３％）として得た。LCMS: (M+H)+ = 464; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.24 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.15-4.12 (m, 5H), 1.87-1.84 (m, 4H), 1.59 (s, 9H), 1.27 (s, 6H)。
実施例４５０
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、プロパン-２-アミン（０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を０．５ ＮのＨＣｌ２０ｍＬに懸濁させ、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチル／石油エーテル＝２：１で溶出）により精製して、２-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１８０ｍｇ、６２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.95 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 1.24-1.20 (m, 6H). LCMS: (M+H)+ = 283/285。
工程２
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３-(５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（１４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を３分間窒素をバブリングすることにより脱気し、窒素を再充填した。混合物を、窒素下で５時間８０℃に加熱し、室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）、丁度９分後、線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製し、２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを黄色の固形物（１３ｍｇ、９％）として得た。LCMS: (M+H)+ = 472; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.11 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8 .7 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
実施例４５１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３７８ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）、（クロロメタントリイル）トリベンゼン（４２６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間９０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（３×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１５で溶出）により精製して、２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５１５ｍｇ、７５％）を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 10H), 7.13-7.11 (m, 5H), 1.51 (s, 9H). LCMS: (M+H)+ = 539。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の、２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．５ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）、１Ｈ-インダゾール-４-イルボロン酸（１６５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（２１４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、Ｘ-Ｐｈｏｓ（１７７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２９５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で１６時間、１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取-ＴＬＣ(メタノール：ジクロロメタン=１：１００で溶出）により精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(イソキノリン-８-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３７５ｍｇ、７０％）を黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.37 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 9H), 7.22-7.18 (m, 6H), 1.53 (s, 9H). LCMS: (M+H)+ = 577。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-４-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３７５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、カリウム-２-メチルプロパン-２-オレート（１０９ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１３８ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ついで、それを室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を、水（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、ついで有機相を水（３×１０ｍＬ）及びブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：３で溶出）により精製して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-４-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５４ｍｇ、４０％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 591; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 9H), 7.24-7.19 (m, 6H), 4.14 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
工程４
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-４-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１５４ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、飽和するまでＨＣｌガスをバブリングし、ついで室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール（１ｍＬ）で粉砕してデカントし、乾燥させて、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-１Ｈ-インダゾール-４-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（３８ｍｇ、３８％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 349; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.66-7.52 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。
実施例４５２
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドトリフルオロ酢酸
工程１
２-ブロモ-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、１-メチルシクロプロパンアミン（１５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を０．５ＮのＨＣｌ２０ｍＬに懸濁させ、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機物を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル（２ｍＬ）で粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、２-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１２５ｍｇ、粗物質）を得た。LCMS: (M+H)+ = 285/287。
工程２
２-ブロモ-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の２-ブロモ-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間攪拌し、ついで（クロロメタントリイル）トリベンゼン（５４０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。ついで、反応物を６０℃に加熱し、３時間撹拌し続けた。反応物をブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機物を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２-ブロモ-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４００ｍｇ、３７％）を黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 15H), 1.51 (s, 3H), 1.25 (s, 2H), 0.90-0.74 (m, 2H). LCMS: (M+H)+ = 537/539。
工程３
２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３-(５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（１４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。ついで反応混合物を３分間窒素をバブリングすることにより脱気し、窒素を再充填した。混合物を、窒素下で５時間８０℃に加熱し、室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４ で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドを黄色固形物（２００ｍｇ、４７％）として得、該物質を更に精製せずに次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 726; (M+Na)+ = 748。
工程４
トリフルオロ酢酸２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン３ｍＬ中の２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ）プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）、丁度９分後、線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製し、トリフルオロ酢酸２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-メチルシクロプロピル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２０ｍｇ、７％）を黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 484; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.29 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.1 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 73.8 Hz), 4.56-4.52 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H)。
実施例４５３
トリフルオロ酢酸２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ）プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-エチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
２-ブロモ-Ｎ-エチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＴＨＦ２０ｍＬ中の２-ブロモ-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、エタンアミン（０．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を０．５ ＮのＨＣｌ２０ｍＬに懸濁させ、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチル／石油エーテル＝２：１で溶出）により精製して、２-ブロモ-Ｎ-イソプロピル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１８０ｍｇ、４３％）を得た。LCMS: (M+H)+ = 269/271; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 12.95 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 3H)。
工程２
トリフルオロ酢酸２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-エチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３-(５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-Ｎ-エチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（１４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合物を３分間窒素をバブリングすることにより脱気し、窒素を再充填した。混合物を窒素下で５時間８０℃に加熱した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）、丁度９分後、線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製し、トリフルオロ酢酸２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(３-(ジメチルアミノ)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-エチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２０ｍｇ、７％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 458; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.97 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 73.8 Hz), 4.53-4.48 (m, 2H), 3.44 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.37-2.34 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
実施例４５４
トリフルオロ酢酸２-(１-(４-アミノ-４-メチルペンチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３-(５-(ジフルオロメトキシ)-３-ヨード-１Ｈ-インダゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルプロパン-１-アミン（１．２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（１．５ｍＬ、ＴＨＦ中に２Ｍ、３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−１６℃で滴下して加えた。反応物を３０分間撹拌し、ついでジブチルクロロ（プロピル）スタンナン（３．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を窒素下、−１６℃で滴下し、ついで反応混合物をゆっくりと室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗油状物（１．１ｇ、粗物質）を更に精製せずに次の工程に使用した。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
無水ＤＭＦ１０ｍＬ中の５-(ジフルオロメトキシ)-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、３時間９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの水で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２０８ｍｇ、粗物質）を得た。LCMS: (M+H)+ = 643。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(４-メチル-４-ニトロペンチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２０８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び１-クロロ-４-メチル-４-ニトロペンタン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、反応混合物を４時間攪拌しながら１００℃に加熱した。ついで、混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-(ジフルオロメトキシ)-１-(４-メチル-４-ニトロペンチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２００ｍｇ、６９％）を黄色固形物として得、該物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 772; (M+Na)+ = 794.0。
工程４
２-(１-(４-アミノ-４-メチルペンチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の２-(１-(４-アミノ-４-メチルペンチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ(０．１ｇ）及びＨＣＯ２ＮＨ４（１１３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、反応混合物を０．５時間撹拌しながら８０℃に加熱し、ついで混合物を濾過し、蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２-(１-(４-アミノ-４-メチルペンチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５４ｍｇ、３９％）を白色の固形物物質として得、該物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 742。
工程５
トリフルオロ酢酸２-(１-(４-アミノ-４-メチルペンチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン３ｍＬ中の、２-(１-(４-アミノ-４-メチルペンチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸３ｍＬを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）、丁度９分後、線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製し、２,２,２-トリフルオロ酢酸２-(１-(４-アミノ-４-メチルペンチル)-５-(ジフルオロメトキシ)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１３ｍｇ、３４％）を黄色固形物として得た。.LCMS: (M+H)+ = 500; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.98 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.29 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 4.49-4.47 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.19 (s, 6H)。
実施例４５５
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３,４-ジヒドロキシブチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
丸底フラスコ中で、２-ブロモ-Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び６-フルオロ-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（４７５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素をバブリングしながら、混合物を５分間超音波処理した。反応混合物を１６時間８５℃で撹拌した。溶媒を除去した後、濃縮された混合物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１ ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１８０ｍｇ、２７％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 595; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.60 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.45-8.40 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 10H), 7.21-7.09 (m, 7H), 1.50 (s, 9H)。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(２-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)エチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、２-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)エチルメタンスルホネート（３６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（５６ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間６５℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、濾過し、乾燥させて、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(２-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)エチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（９０ｍｇ、９２％）を得た。粗物質を精製せずに次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 723。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３,４-ジヒドロキシブチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(２-(２,２-ジメチル-１,３-ジオキソラン-４-イル)エチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピリジンピラジン-７-カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で滴下して加え、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は３０％のアセトニトリル／７０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、丁度９分後、線形的に７０％のアセトニトリル／３０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-(３,４-ジヒドロキシブチル)-６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３０ｍｇ、５４．５ ％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 441, (M+Na)+ = 463; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ12.81 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.14 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 1.8 Hz), 4.57 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.46-3.24 (m, 5H), 2.10-2.08 (m, 1H), 2.06-1.77 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
実施例４５６
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-(３-(メチルスルホニル）プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-(３-(メチルスルホニル）プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１-クロロ-３-(メチルスルホニル）プロパン（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間６５℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、濾過し、乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-(３-(メチルスルホニル）プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５５ｍｇ、７７％）を得た。粗物質を更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 715。
工程２
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-(３-(メチルスルホニル）プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-(３-(メチルスルホニル）プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（５５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で滴下して加え、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨで粉砕した後デカントし、乾燥させ、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(６-フルオロ-１-(３-(メチルスルホニル）プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２６ｍｇ、７２％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 473; (M+Na)+ = 495; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.84 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.51-8.46 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.63 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.22 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.33 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.52 (s, 9H)。
実施例４５７
Ｎ-(５-アミノ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン７-カルボキサミド塩酸塩
工程１
５-エトキシ-２Ｈ-ピラン-３(６Ｈ)-オン
エタノール５０ｍＬ中の２Ｈ-ピラン-３,５（４Ｈ,６Ｈ)-ジオン、ナトリウム塩（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸を１．５ｍＬ加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液の大部分を真空下で蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチル／石油エーテル＝１／１で溶出）により精製し、５-エトキシ-２Ｈ-ピラン-３(６Ｈ)-オン（６４１ｍｇ、４５％）を黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 143; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.44 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.98 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
工程２
５-アミノ-２Ｈ-ピラン-３(６Ｈ)-オン
エタノール５０ｍＬ中の５-エトキシ-２Ｈ-ピラン-３（６Ｈ)-オン（６４１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイス浴で冷却し、アンモニアガスを１０分間バブリングした。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、メタノール／ジクロロメタン=１／１０で溶出）により精製し、５-アミノ-２Ｈ-ピラン-３(６Ｈ)-オン（２９０ｍｇ、５７％）を淡黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 114; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4.99 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.79 (s, 2H)。
工程３
５-アミノ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-オール
エタノール２０ｍＬ中の５-アミノ-２Ｈ-ピラン-３(６Ｈ)-オン（２９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び湿潤ラネーニッケル５００ｍｇの混合物を、水素装置において、４ａｔｍの水素ガス下、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮乾固し、５-アミノ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-オール（３８９ｍｇ、粗物質）を淡黄色の固形物として得、該物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+H)+ = 118。
工程４
５-ヒドロキシ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＴＨＦ４０ｍＬ中の５-アミノ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-オール（３８９ｍｇ、粗物質、約３．３ｍｍｏｌ）、ジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネート（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌し、ついで濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチル／石油エーテル=１／１で溶出）により精製し、５-ヒドロキシ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４００ｍｇ、５６％）を淡黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 240; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.78-4.72 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.77-3.59 (m, 3H), 3.47-3.33 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程５
メタンスルホン酸５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル
ジクロロメタン１０ｍＬ中の５-ヒドロキシ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジメチルピリジン-４-アミン（８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、塩化メタンスルホニル（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水５０ｍＬで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチル／石油エーテル=１／１で溶出）により精製し、メタンスルホン酸５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル（１００ｍｇ、６７％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 318; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.89-4.83 (m, 1H), 3.99-3.62 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
工程６
５-アジド-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中のメタンスルホン酸５-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水４０ｍＬを加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、５-アジド-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１００ｍｇ、粗物質）を得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程７
５-アミノ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
酢酸エチル３０ｍＬ中の５-アジド-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ(１０％、１ｇ）を加え、反応混合物を水素充填バルーン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、５-アミノ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１８８ｍｇ、２１％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 217; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.57 (m, 4H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.21-1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
工程８
５-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
無水ＤＭＦ１０ｍＬ中の５-アミノ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ-ジメチルピリジン-４-アミン（８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、酢酸エチルで溶出）により精製し、５-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカルバメート（１２０ｍｇ、５１％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 510; (M+Na)+ = 532; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.87 (s, 1H), 9.08 (d, 1H, J = 9.3Hz), 8.45-8.34 (m, 2H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 5H), 3.82-3.78 (m, 4H), 3.07-3.01 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
工程９
Ｎ-(５-アミノ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン７-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン１０ｍＬ中の５-(２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イルカーバメート（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に３時間ＨＣｌガスをバブリングした。反応混合物を室温で一晩撹拌した。形成した沈殿物を濾過により分離し、フィルターケーキを１０ｍＬのエーテルで洗浄し、３０ｍｇのＮ-(５-アミノ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩を得た。LCMS: (M+H)+ = 410。
実施例４５８
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-イソプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
プロパ-１-エン-２-イルボロン酸
室温で、無水ＴＨＦ１０ｍＬ中のプロパ-１-エン-２-イルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ１０ｍＬを中に０．５Ｎ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホウ酸トリメチル（１．６７ｍＬ、１５ｍＬ）を加えた。反応物を２．５時間室温で撹拌し、ついで０℃に冷却した。水中１ＮのＨＣｌ（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し続けた。得られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４ で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗プロパ-１-エン-２-イルボロン酸（０．６ｇ、粗物質）を、白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4.09 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.99 (s, 3H)。
工程２
５-(プロパ-１-エン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール
ＤＭＦ３０ｍＬ及び水５ｍＬの混合物中のプロパ-１-エン-２-イルボロン酸（１．２ｇ）、５-ブロモ-１Ｈ-インダゾール（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｘ-ｐｈｏｓ（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間、窒素下で１３０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２００−３００メッシュ、酢酸エチルと石油エーテルの混合物（１：５、ｖ／ｖ）で溶出）により精製し、５-(プロパ-１-エン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール及び１Ｈ-インダゾール（０．９ｇ）の２：３混合物を得た。粗混合物を更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 159; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.08 (s, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.53-7.46 (m, 1H), 5.40-5.39 (m, 1H), 5.12-5.11 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)。
工程３
５-イソプロピル-１Ｈ-インダゾール
１５０ｍＬのメタノール中の５-(プロパ-１-エン-２-イル)-１Ｈ-インダゾール及び１Ｈ-インダゾール（０．９ｇ）の２：３混合物、１０％のＰｄ／Ｃ(０．２ｇ）を、Ｈ２バルーン下、室温で３時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗５-イソプロピル-１Ｈ-インダゾール（０．８５ｇ）を油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 161。
工程４
３-ヨード-５-イソプロピル-１Ｈ-インダゾール
ＤＭＳＯ７０ｍＬ中に主として５-イソプロピル-１Ｈ-インダゾール（０．８５ｇ、粗物質）を含有する攪拌溶液に、室温でＫＯＨ（０．５２ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。ついでＩ２（１．３５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液２００ｍＬに注ぎ、ついで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗３-ヨード-５-イソプロピル-１Ｈ-インダゾール（０．７８ｇ）を得た。LCMS: (M+H)+ = 287。
工程５
３-ヨード-５-イソプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール
０℃でＴＨＦ５０ｍＬ中の３-ヨード-５-イソプロピル-１Ｈ-インダゾール（０．７５ｇ、粗物質）の撹拌溶液に、ｔ-ＢｕＯＫ（０．５９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を３０分間、０℃で撹拌した。ＣＨ３Ｉ（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水３０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、いくつかのＮ-２アルキル化異性体（０．７ｇ）を含有する粗３-ヨード-５-イソプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾールを油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 301。
工程６
５-イソプロピル-１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール
窒素下−１６℃で無水ＴＨＦ１００ｍＬ中の３-ヨード-５-イソプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール（０．３ｇ、粗物質）の攪拌溶液にｉ-ＰｒＭｇＣｌ（０．６９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）を滴下して加えた。ついで、混合物を２０分間−１６℃で撹拌した。トリブチルクロロスタンナン（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を２．５時間室温で撹拌した。溶液を４０ｍＬの水によりクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗５-イソプロピル-１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾールを油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程７
ピバル酸(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-２-(５-イソプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル
４０ｍＬのＤＭＦ中の５-イソプロピル-１-メチル-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール、ピバル酸(２-ブロモ-７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル（０．４０８ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（０．０６ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で４時間８０℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）及び石油エーテル（３０ｍＬ）で粉砕した後、デカントし、乾燥させて、粗ピバル酸(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-２-(５-イソプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル（０．１５ｇ）を黄色の固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS: (M+H)+ = 505。
工程８
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-イソプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジオキサン／水（５ｍＬ／１０ｍＬ）中のピバル酸(７-(ｔｅｒｔ-ブチルカルバモイル)-２-(５-イソプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-５-イル)メチル（０．２ｇ、粗物質）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（０．２３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ついで、反応混合物をｐＨ＝３−４まで１ＮのＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１５ｍＬ）で粉砕し、乾燥させ、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は６２％のアセトニトリル／３８％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、丁度９分後、線形的に６４％のアセトニトリル／３６％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(５-イソプロピル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（０．０５ｇ）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 391; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.48 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.5 Hz), 4.18 (s, 3H), 3.19-3.02 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.35 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
実施例４５９及び４６０
Ｎ-(５-アミノ-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド塩酸塩（ジアステレオマーＡ及びＢ）
実施例４５７からの濾液を濃縮乾固させ、分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）、丁度９分後、線形的に１０％のアセトニトリル／９０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製し、その相対的立体化学を任意に割り当てた２つのジアステレオ異性体（各１０ｍｇ）を得た。極性の高いジアステレオ異性体Ａ：LCMS: (M+H)+ = 410; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O): δ 9.02 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 4.14-4.04 (m, 8H), 3.37-3.12 (m, 3H)。極性の低いジアステレオ異性体Ｂ：LCMS: (M+H)+ = 410; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O): δ 9.03 (s, 1H), 8.41-8.37 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 4.38 (brs, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.67-3.42 (m, 3H), 2.23-2.01 (m, 2H)。
実施例４６１
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-５-(メチルスルホニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
３-ヨード-５-(メチルスルホニル)-１Ｈ-インダゾール
０℃で、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５-(メチルスルホニル)-１Ｈ-インダゾール（４３０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．４ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及びＩ２（１．２ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を順次を加え 、ついで反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１で溶出）により精製し、３-ヨード-５-(メチルスルホニル)-１Ｈ-インダゾール（４１０ｍｇ、５９．９％）をオフホワイトの固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 323; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.98-7.95 (m, 4H), 3.27 (s, 3H)。
工程２
３-ヨード-１-メチル-５-(メチルスルホニル)-１Ｈ-インダゾール
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３-ヨード-５-(メチルスルホニル)-１Ｈ-インダゾール（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ-ＢｕＯＫ（２０８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、混合物を３０分間撹拌し、ついでヨードメタン（２６２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、室温に温め、２時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固形物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ジクロロメタン／メタノール=１０：１で溶出）により精製し、３-ヨード-１-メチル-５-(メチルスルホニル)-１Ｈ-インダゾール（２１０ｍｇ、５０．６％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 337; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.97-7.94 (m, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)。
工程３
２-(１-メチル-５-(メチルスルホニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３-ヨード-１-メチル-５-(メチルスルホニル)-１Ｈ-インダゾール（１２７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２-ブロモ-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（１２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサ-Ｎ-ブチルジチン（２９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３分間窒素をバブリングすることにより脱気し、窒素を再充填した。混合物を窒素下で１５時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、水（４０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００−３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル= ２：１で溶出）により精製し、２-(１-メチル-５-(メチルスルホニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、６９．７％）をオフホワイトの固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 500; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.43 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 9.21 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.77 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)。
工程４
２-(５-メタンスルホニル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸
ジオキサン／水（６ｍＬ／４ｍＬ）中の２-(１-メチル-５-(メチルスルホニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(ピバロイルオキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間撹拌しながら、８５℃に加熱し、ジオキサンを減圧下で除去し、水性層を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に調節した。形成した沈殿を濾過によって回収し、水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２-(５-メタンスルホニル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（４０ｍｇ、６７．７％）を橙色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 372; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.89 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 12.49 (brs, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.50 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 8.01-7.95 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.27 (s, 3H)。
工程５
Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-５-(メチルスルホニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２-(５-メタンスルホニル-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２-メチルプロパン-２-アミン（１５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌し、ついで、水（３０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は３０％のアセトニトリル／７０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、丁度９分後、線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、Ｎ-ｔｅｒｔ-ブチル-２-(１-メチル-５-(メチルスルホニル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（７ｍｇ、８．１％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 427; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.08 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.28 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)。
実施例４６２
２-(６-フルオロ-１-(３-ヒドロキシブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-(３-オキソブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（６０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、４-クロロブタン-２-オン（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間６５℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、濾過して、Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-(３-オキソブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４０ｍｇ、６１％）を得た。乾燥後、粗物質を更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 795。
工程２
Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-(３-ヒドロキシブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ [３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-(３-オキソブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１０ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水性）を混合物に添加し、反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗物質を精製せずに次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 797。
工程３
２-(６-フルオロ-１-(３-ヒドロキシブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-(３-ヒドロキシブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は３６％のアセトニトリル／６４％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）、丁度９分後、線形的に４２％のアセトニトリル／５８％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）に進む）により精製し、２-(６-フルオロ-１-(３-ヒドロキシブチル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０ｍｇ、３段階で４５％）を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 441; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.15 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H, J1 = 9. Hz, J2 = 5.4 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.62-4.56 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (brs, 1H), 2.19-2.13 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.22 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
実施例４６３
トリフルオロ酢酸２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(（３-ヒドロキシアゼチジン-３-イル)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
３-オキソアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
トリエチルアミン（２．４７ｍＬ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物に、ＤＭＳＯ（６．５ｍＬ）中のピリジン三酸化硫黄（１．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を１．５時間室温で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ-ブチル３-オキソアゼチジン-１-カルボキシレート（５００ｍｇ、１００％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.68 (s, 4H), 1.48 (s, 9H)。
工程２
３-シアノ-３-(トリメチルシリルオキシ）アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリブチルアンモニウムシアニド（２８ｍｇ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３-オキソアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２５０ｍｇ）及びトリメチルシリルシアニド（０．２８ｍＬ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴下して加えた。混合物を１時間撹拌した。混合物を水５０ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、３-シアノ-３-(トリメチルシリルオキシ）アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３００ｍｇ、粗物質）を得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.35-4.32 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.27 (s, 9H)。
工程３
３-(アミノメチル)-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３-シアノ-３-(トリメチルシリルオキシ）アゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液をボランメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中に２Ｍ、２ｍＬ）で処理し、混合物を窒素下で１時間７０℃で加熱した。ついで、混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）でクエンチし、続いてエチレンジアミン（０．２８ｍＬ）で処理し、この混合物を１時間２５℃で撹拌し、その後１時間、５５℃に温めた。室温に冷却後、反応混合物をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中に１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。混合物を水５０ｍｌで希釈し、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、３-(アミノメチル)-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２００ｍｇ、粗物質）を白色の固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
工程４
３-((２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)メチル)-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３-(アミノメチル)-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１９６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を０．５ ＮのＨＣｌ２０ｍＬに懸濁し、生成物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル（１ｍＬ）で粉砕した後、デカントし、乾燥させ、３-((２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)メチル)-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（８６ｍｇ、５４％）を黄色固形物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 496。
工程５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(（３-ヒドロキシアゼチジン-３-イル)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドトリフルオロアセテート
ジクロロメタン３ｍＬ中のｔｅｒｔ-ブチル３-((２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド)メチル)-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸３ｍＬを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；勾配条件：最初は４０％のアセトニトリル／６０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）、丁度９分後、線形的に５０％のアセトニトリル／５０％の水（０．１％のトリフルオロ酢酸、Ｖ／Ｖ）に進む）により精製し、フルオロ酢酸２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(（３-ヒドロキシアゼチジン-３-イル)メチル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミドトリ（６ｍｇ、９％）を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 396; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.48-8.42 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 4.10-3.89 (m, 6H)。
実施例４６４
２-(６-フルオロ-１-(３-(メチルスルホニル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
工程１
Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
２-ブロモ-Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（２８７ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）及び６-フルオロ-３-(トリブチルスタンニル)-１Ｈ-インダゾール（４５０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加し、それを通して窒素をバブリングしながら、混合物を５分間超音波処理した。ついで、反応混合物を４時間８５℃で撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、ついでクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡＣを５：１ ｖ／ｖ）により精製し、Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１００ｍｇ、２０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3Cl): δ 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.29-7.01 (m, 15H), 3.87 (s, 2H), 1.55 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 0.02 (s, 6H). LC-MS: 725.3 [M + H]+ 。
工程２
Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-(３-(メチルスルホニル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物に、１-クロロ-３-(メチルスルホニル）プロパン（１３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間４０℃で加熱し、ついで冷却し、水に注ぎ、濾過し、Ｎ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-(３-(メチルスルホニル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３５ｍｇ、７６％）を得た。粗物質を精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS: 845.2 [M + H]+。
工程３
Ｎ-ｔｅｒｔ-２-(６-フルオロ-１-(３-(メチルスルホニル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ-(１-(ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-２-メチルプロパン-２-イル)-２-(６-フルオロ-１-(３-(メチルスルホニル)プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-トリチル-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ついで有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(ジェミニ５ｕのＣ１８ １５０×２１．２ｍｍ；注入量：３ｍＬ／注入；流量：２０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ；最初は２５％のアセトニトリル／７５％の水（０．１％のＴＦＡでドープ、ｖ／ｖ）から９分かけて４２％のアセトニトリル／５８％の水（０．１％のＴＦＡでドープ、ｖ／ｖ））により精製し、２-(６-フルオロ-１-(３-(メチルスルホニル）プロピル)-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-Ｎ-(１-ヒドロキシ-２-メチルプロパン-２-イル)-５Ｈ-ピロロ[３,２-ｂ]ピラジン-７-カルボキサミド（１０ｍｇ、５０％）を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.81 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.63-8.58 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 5.08 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.62 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.60 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.96 (s, 3H), 2.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.43 (s, 6H). LC/MS: 489.2 [M + H]+, 487.0 [M-H]-。
実施例Ｉ−４６５
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミド
工程１
フラスコに２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、３-アミノシクロブタノール塩酸塩（９８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．８ｍＬ）を充填した。Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（２６６ｍｇ、０．３６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２３７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した（沈殿物が形成）。反応混合物を水及び石油エーテルで希釈した。懸濁液を濾過した。固形物を水と少しの石油エーテルで洗浄した。得られたオフホワイトの粉末を高真空下で乾燥させた。シス-及びトランス-生成物（２６５ｍｇ、オフホワイトの粉末）の混合物を、ＳＦＣクロマトグラフィー（KROMASIL ODの３×２５ｃｍ、２５％のＭｅＯＨ／ＣＯ２ +０．１％のトリエチルアミン）により、さらなる分離にかけ、１３９ｍｇ（４８％）の２-( ６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミドをオフホワイトの固形物として、１０２ｍｇ(３５％)の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
工程２
フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミド（１３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．８４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、橙色の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物（淡橙色発泡体）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に懸濁し、エチレンジアミン（１．１ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、水（温）及び酢酸エチルで洗浄した。得られたオフホワイト色の粉末を高真空下で乾燥させ、８１ｍｇ（７９％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（シス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミドを得た。LC/MS: [M-H]-= 379。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): d (ppm) 12.40-12.97 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.58 (dd, J=9.0, 5.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 2H), 1.91 (qd, J=8.6, 2.8 Hz, 2H)。
実施例Ｉ−４６６
２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミド
フラスコ中で、２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５-(２-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６１ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ）を加え、橙色の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物（淡橙色発泡体）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に懸濁し、エチレンジアミン（０．８０ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、水（熱い）及び酢酸エチルで洗浄した。得られたオフホワイトの粉末を高真空下で乾燥させ、５５ｍｇ（６６％、純度=９０％）の２-(６-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-５Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピラジン-７-カルボン酸（トランス-３-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミドを得た。LC/MS: [M-H]-= 379. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): d (ppm) 12.31-12.64 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.52 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.19-5.26 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.44-4.61 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 4H)。
生物学的実施例
ＪＡＫアッセイ情報
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
使用した酵素及びペプチド基質を以下に記載する：
ＪＡＫ１：インビトロゲンの組換えヒトキナーゼドメイン（カタログ番号ＰＶ４７７４）
ＪＡＫ３：ミリポア（カタログ番号１４−６２９）の又は調製された組換えヒトキナーゼドメイン。
ＪＡＫ２：ミリポアの組換えヒトキナーゼドメイン（カタログ番号１４−６４０）
基質：ペプチド基質の配列を伴うＪＡＫ１の活性化ループに由来するＮ末端ビオチン化１４量体ペプチド：ビオチン-ＫＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ
使用したアッセイ条件を以下に記載する：
アッセイバッファー：ＪＡＫキナーゼバッファー：５０ｍＭのＨｅｐｅｓ［ｐＨ７．２］、１０ｍＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。アッセイは、このバッファー中で実施した。
アッセイフォーマット：３種全てのＪＡＫキナーゼのキナーゼ活性は、放射性エンドポイントアッセイを使用し、微量の３３Ｐ−ＡＴＰを用いて測定した。アッセイは９６ウェルポリプロピレンプレートで実施した。
実験方法：
全ての濃度は反応混合物中の最終のものであり、全てのインキュベーションは室温で実施した。アッセイ工程を以下に記載する：
１）化合物を典型的には１ｍＭの１０×の出発濃度で１００％ＤＭＳＯ中で段階希釈した。反応におけるＤＭＳＯの最終濃度は１０％であった。
２）化合物を１０分間、酵素（０．５ｎＭのＪＡＫ３（市販）、０．２ｎＭのＪＡＫ３（調製）、１ｎＭのＪＡＫ２、５ｎＭのＪＡＫ１）と共にプレインキュベートした。
３）反応は、二種の基質のカクテル（ＪＡＫキナーゼバッファー中で予め混合したＡＴＰとペプチド）の添加によって開始させた。ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイでは、ＡＴＰとペプチドをそれぞれ１．５ｕＭ及び５０μＭの濃度で使用した。ＪＡＫ１アッセイは、１０ｕＭのＡＴＰ及び５０μＭのペプチド濃度で実施した。
４）ＪＡＫ２及びＪＡＫ３のアッセイ時間は２０分である。ＪＡＫ１アッセイは４０分間実施した。３種全ての酵素において、反応は１００ｍＭの最終濃度になるまで０．５ＭのＥＤＴＡを添加することにより停止させた。
５）２５ｕｌの終了した反応物を、９６ウェルの１．２ｕｍＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＢＶフィルタープレート中に５０ｍＭのＥＤＴＡを含むＭｇＣｌ２及びＣａＣｌ２フリーの１×リン酸緩衝生理食塩水中のストレプトアビジン被覆セファロースビーズの７．５％（ｖ／ｖ）１５０ｕｌ移した。
６）３０分間のインキュベーション後、ビーズを次のバッファーを用いて真空下で洗浄した。
ａ．２００μｌの２Ｍ ＮａＣｌを用いた３から４回の洗浄。
ｂ．２００ｕ；の２Ｍ ＮａＣｌ＋１％（ｖ／ｖ）のリン酸を用いた３から４回の洗浄。
ｃ．水での１回の洗浄
７）洗浄したプレートを１から２時間の間、６０℃のオーブンで乾燥させた。
８）７０ｕｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチレーション液をフィルタープレートの各ウェルに添加し、インキュベーションの少なくとも３０分後、放射性カウントをパーキンエルマー製マイクロプレートシンチレーションカウンターで測定した。
ＳＹＫアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害のＩＣ５０の決定：
ＳＹＫキナーゼアッセイは、９６ウェルプレートフォーマットに適合させた標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、１０の半対数希釈を表し４０μＬの反応容積を有する８サンプルを用いてＩＣ５０決定について９６ウェルフォーマットで行われる。アッセイは、天然に生じるホスホアクセプターコンセンサス配列（ビオチン-１１ａａＤＹ*Ｅ）に由来するＮ末端ビオチン化ペプチド基質中への放射標識３３ＰγＡＴＰの取り込みを測定する。リン酸化産物が、ＥＤＴＡを用いストレプトアビジン被覆ビーズが加えられた反応終了時に検出された。
アッセイプレート：９６ウェルマルチスクリーン０．６５ｕｍフィルタープレート（ミリポアカタログ番号：ＭＡＤＶＮＯＢ１０）
ストレプトアビジン被覆ビーズ：（１：１００）に希釈した５０ｍＭのＥＤＴＡ／ＰＢＳ中のストレプトアビジンセファロースＴＭ、懸濁液５．０ｍＬ（アマシャム、カタログ番号：１７−５１１３−０１）
化合物：１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０ｍＭ、最終濃度：１０％ＤＭＳＯ中の化合物０．００３−１００ｕｍ
酵素：脾臓チロシンキナーゼのＳＹＫ ＲＰＡ精製、切断コンストラクトａａ３６０−６３５、原液１ｍｇ／ｍＬ、ＭＷ：３１．２ｋＤａ、最終濃度：０．０００５μＭ。
ペプチド１：ビオチン化ペプチドは、ＱＣＢの特別注文の天然に生じるホスホアクセプターコンセンサス配列（ビオチン-ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）、原液２０ｍＭ、最終濃度：５．０μＭ由来している。
ＡＴＰ：アデノシン-５'−三リン酸２０ｍＭ（ロッシュカタログ番号：９３２０２７２０）、最終濃度２０μＭ
バッファー：ＨＥＰＥＳ：２-ヒドロキシエチルピペラジン-２-エタンスルホン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：Ｈ-３３７５）最終濃度：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン画分Ｖ、脂肪酸不含（ロシュダイアグノスティックス社、カタログ番号９１００２２１）、０．１％の最終濃度に希釈
ＥＤＴＡ：ＥＤＴＡ原液５００ｍＭ、（ＧＩＢＣＯカタログ番号：１５５７５−０３８）、最終濃度：０．１ｍＭ
ＤＴＴ：１,４-ジチオスレイトール（ロシュダイアグノスティックス社、カタログ番号：１９７７７７）、最終濃度：１ｍＭ
ＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ：メルク、カタログ番号：１０５８３３．１０００、最終濃度１０ｍＭ
アッセイ希釈バッファー（ＡＤＢ）：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．１ｍＭのバナジン酸Ｎａ、０．１ｍＭのβ−グリセロリン酸、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．５
ビーズ洗浄バッファー：２ＭのＮａＣｌを伴う１０ｇ／ＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）＋１％リン酸。
実験方法：
４０μＬの体積で、２６μＬのＡＤＢ希釈の精製組換えヒトＳＹＫ３６０−６３５［０．５ｎＭ］を［１０％］ＤＭＳＯ中の４μＬの１０×濃度の試験化合物［通常は１００μＭ−０．００３μＭ］と混合し、混合物をＲＴで１０分間インキュベートした。
キナーゼ反応は、ＤＹＥペプチド基質［０又は５μＭ］、ＡＴＰ［２０μＭ］及び３３ＰγＡＴＰ［２μＣｉ／ｒｘｎ］を含む１０μＬの４×基質カクテルの添加により開始させた。１５分間３０℃でのインキュベーション後、反応を、ＰＢＳ中に２００μＬの５ｍＭのＥＤＴＡ及び２０％ストレプトアビジン被覆ビーズを含む９６ウェルの０．６５μｍのミリポアＭＡＤＶＮＯＢ膜／プレートに２５μＬの反応サンプルを移すことによって終了させた。
未結合の放射性ヌクレオチドを、３×２５０μＬの２ＭのＮａＣｌ；２×２５０μＬの２ＭのＮａＣｌ＋１％リン酸；１×２５０μＬのＨ２Ｏで真空下で洗浄した。最後の洗浄後に膜／プレートをアダプタープレートに移し、６０℃で１５分間熱乾燥させ、５０μＬのシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、４時間後に放射能の量をトップカウンタでカウントした。
パーセント阻害は非阻害酵素率に基づいて算出した：
阻害％＝１００／（１＋（ＩＣ５０／阻害剤濃度）ｎ）
ＩＣ５０は、ＸＬフィットソフトウェア（ＩＤ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ社、Guilford, Surrey, UK）での非線形曲線フィットを使用して算出した。
ＪＡＫ３及びＳｙｋアッセイの代表的なＩＣ５０を以下の表ＩＩに示す。
表ＩＩ
前述の発明は、明瞭さと理解を目的として、例示及び実施例によって幾らか詳細に記載されている。添付の特許請求の範囲内で変更及び修正を実施できることは当業には明らかであろう。従って、上記の説明は例示であって限定するものではないこを意図していることが理解されるべきである。本発明の範囲は、従って、上記の説明をもって決定されるべきではなく、代わりに次の特許請求の範囲を、その特許請求の範囲が権利を与えられる均等の全範囲と共に、参酌することによって、決定されるべきである。
本願において引用されている全ての特許、特許出願及び刊行物は、あたかも各個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に指定されているとの同じ程度にあらゆる目的のためにその全体を出典明示によりここに援用される。

Claims (19)

  1. 式Ｉ
    ［上式中、
    ＲはＨであり；
    Ｒ'は、Ｃ １-６ アルコキシ又は
    であり；
    又はＲ及びＲ'は一緒になって-ＣＮで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ１は、Ｈ又はＲ１ａであり；
    Ｒ１ａは、Ｃ １-６ アルキル、シクロアルキル、Ｃ １-６ アルコキシ、ヒドロキシＣ １-６ アルキル、又はＣ １-６ ハロアルキルであり；
    Ｒ１'は、Ｈ又はＣ １-６ アルキルであり；
    又はＲ１ａ及びＲ１'は一緒になって、一又は複数のＲ１"で置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、インダン-１-イル、フェニル、又はヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ１"は独立して、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ １-６ アルキル、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、-ＣＮ、Ｃ １-６ ハロアルキル、ベンジル、シアノＣ １-６ アルキル、又は-ＮＨＣ(=Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３であり；
    Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、-ＣＮ、-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ２、-Ｃ(=Ｏ)ＯＨ、-Ｃ(=Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、Ｒ２ａ、又はＲ２ｂであり；
    Ｒ２ａは、一又は複数のＲ２ａ'で置換されていてもよい、Ｃ １-６ アルキル、フェニル、フェニルＣ １-６ アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ １-６ アルキル、ヘテロアリールＣ １-６ アルキル、フェニルＣ １-６ アルコキシ、Ｃ １-６ アルコキシであり；
    各Ｒ２ａ'は、独立して、ヒドロキシ、-ＣＮ、アミノ、Ｃ １-６ アルキルスルホニルアミノ、Ｃ １-６ アルコキシ、ハロ、Ｃ １-６ アルキル、シアノＣ １-６ アルキル、Ｃ １-６ ハロアルキル、Ｃ １-６ アルキルスルホニル、オキソ、ハロＣ １-６ アルコキシ、シクロアルキル、-Ｃ(=Ｏ)ＯＣＨ３であり；
    Ｒ２ｂは-Ｃ(=Ｏ)Ｒ３又は-ＣＨ2Ｃ(=Ｏ)Ｒ３であり；
    Ｒ３は一又は複数のＲ３'で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
    各Ｒ３'は独立して、-ＣＮ、ハロ、Ｃ １-６ アルキル、又はＣ １-６ アルキルスルホニルであり；
    Ｑは、一又は複数のＱａ又はＱｂで置換されていてもよい、１Ｈ−インダゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル、インダゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、２−オキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、ベンゾイミダゾｌ−１−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−８−イル、１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタピラゾール−１−イル、１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−３−イル、１Ｈ−インドール−７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル又は１Ｈ−インダゾール−７−イルであり；
    各Ｑａは独立して、ハロ、-ＣＮ、ヒドロキシ、又は-(ＣＨ２)ｎＣ(=Ｏ)Ｑａ'であり；
    各Ｑａ'は独立してヒドロキシ、アミノ、又はヘテロシクロアルキルであり；ここでヘテロシクロアルキルは一又は複数のＱａ"によって置換されていてもよく；
    各Ｑａ"は独立してＣ １-６ アルキル又はＣ １-６ ハロアルキルであり；
    ｎは、１、２、又は３であり；
    各Ｑｂは、独立して、一又は複数のＱｂ'で置換されていてもよい、Ｃ １-６ アルキル、シクロアルキル、Ｃ １-６ アルコキシ、フェノキシ、Ｃ １-６ アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルＣ １-６ アルキル、又はヘテロアリールＣ １-６ アルキルであり；
    各Ｑｂ'は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、-ＣＮ、アミノ、ヘテロシクロアルキル、Ｃ １-６ アルキル、ベンジル、又はＣ １-６ アルキルスルホニルである］
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. ＲがＨであり、Ｒ'が
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＣ １-６ アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１及びＲ１'の双方がＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、-Ｃ(=Ｏ)Ｒ３である請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、一又は複数のＲ２ａ'で置換されていてもよいＣ １-６ アルキルである請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
  7. Ｑが、一又は複数のＱａ又はＱｂで置換されていてもよい５,６-二環式ヘテロアリール環系である請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
  8. Ｑが、一又は複数のＱａ又はＱｂで置換されていてもよいインダゾール-３-イルである請求項１に記載の化合物。
  9. Ｑａがハロ又はＣ １-６ アルキルである請求項１又は８に記載の化合物。
  10. Ｑｂ がＣ １-６ アルキルである請求項１、８又は９の何れか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１ａ及びＲ１'が一緒になって、一又は複数のＲ１"で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルを形成する、請求項１、８から１０の何れか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１"がアミノ又は-ＣＮである請求項１、８から１１の何れか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ２がＣ １-６ アルキルである請求項１、８から１２の何れか一項に記載の化合物。
  14. から選択される化合物。
  15. 少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合して、請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
  16. 化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、又は免疫不全障害治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
  17. 炎症性又は自己免疫症状の治療のための医薬の調製における請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物の使用。
  18. 関節炎又は喘息の治療のための医薬の調製における請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物の使用。
  19. 関節炎又は喘息の治療に使用される請求項１から１４の何れか一項に記載の化合物の使用。
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