JP6096778B2 - ピロロピラジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
[上式中、
RはHであり;
R'は、低級アルコキシ又は
であり;
又はR及びR'は一緒になって-CNで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
R1は、H又はR1aであり;
R1aは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり;
R1'は、H又は低級アルキルであり;
又はR1a及びR1'は一緒になって、一又は複数のR1"で置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、インダン-1-イル、フェニル、又はヘテロアリールを形成し;
各R1"は独立して、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、低級アルキル、-C(=O)NH2、-CN、低級ハロアルキル、ベンジル、シアノ低級アルキル、又は-NHC(=O)OC(CH3)3であり;
R2は、H、ヒドロキシ、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-C(=O)OC(CH3)3、R2a、又はR2bであり;
R2aは、一又は複数のR2a'で置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、フェニル低級アルコキシ、低級アルコキシであり;
各R2a'は、独立して、ヒドロキシ、-CN、アミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、ハロ、低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ハロ低級アルコキシ、シクロアルキル、-C(=O)OCH3であり;
R2bは-C(=O)R3又は-CH2C(=O)R3であり;
R3は一又は複数のR3'で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;
各R3'は独立して、-CN、ハロ、低級アルキル、又は低級アルキルスルホニルであり;
Qは、一又は複数のQa又はQbで置換されていてもよい、5,6-二環式ヘテロアリール環系、6,6-二環式ヘテロアリール環系、5,5-二環式ヘテロアリール環系、6,5-二環式ヘテロアリール環系、又は5,7-二環式ヘテロアリール環系であり;
各Qaは独立して、ハロ、-CN、ヒドロキシ、又は-(CH2)nC(=O)Qa'であり;
各Qa'は独立してヒドロキシ、アミノ、又はヘテロシクロアルキルであり;ここでヘテロシクロアルキルは一又は複数のQa"によって置換されていてもよく;
各Qa"は独立して低級アルキル又は低級ハロアルキルであり;
nは、1、2、又は3であり;
各Qbは、独立して、一又は複数のQb'で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、又はヘテロアリール低級アルキルであり;
各Qbは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、-CN、アミノ、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、ベンジル、又は低級アルキルスルホニルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ここで使用される「a」又は「an」実体との語句は、その実体の一又は複数を指す;例えば、化合物は、一又は複数の化合物又は少なくとも一の化合物を指す。而して、「a」(又は「an」)、「一又は複数」、及び「少なくとも一」との用語はここでは互換的に使用することができる。
「独立して」との用語は、ある変数が、何れか一つの場合に、同じ化合物内に同じ又は異なる定義を有する変数があるなしにかかわらず適用されることを示すためにここでは使用される。従って、R"が2回現れ、「独立して炭素又は窒素」のように定義されている化合物においては、両方のR"が炭素であり得、両方のR"が窒素であり得、あるいは一方のR"が炭素で他方が窒素であり得る。
である。
ここで使用される「アミノ」なる用語は-NR2を包含し、ここで、各R基は独立してH又は低級アルキルであり、低級アルキルはここで定義された通りである。アミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルアミノ及びNH2が挙げられる。
ここで使用される場合、「アリール」なる用語は、単環式又は二環式(「ビアリール」とも称される)の置換又は非置換の炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
本出願は、式Iの化合物を提供する。
式I
[上式中、
RはHであり;
R'は、低級アルコキシ又は
であり;
又はR及びR'は一緒になって-CNで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
R1は、H又はR1aであり;
R1aは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり;
R1'は、H又は低級アルキルであり;
又はR1a及びR1'は一緒になって、一又は複数のR1"で置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、インダン-1-イル、フェニル、又はヘテロアリールを形成し;
各R1"は独立して、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、低級アルキル、-C(=O)NH2、-CN、低級ハロアルキル、ベンジル、シアノ低級アルキル、又は-NHC(=O)OC(CH3)3であり;
R2は、H、ヒドロキシ、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-C(=O)OC(CH3)3、R2a、又はR2bであり;
R2aは、一又は複数のR2a'で置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、フェニル低級アルコキシ、低級アルコキシであり;
各R2a'は、独立して、ヒドロキシ、-CN、アミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルコキシ、ハロ、低級アルキル、シアノ低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ハロ低級アルコキシ、シクロアルキル、-C(=O)OCH3であり;
R2bは-C(=O)R3又は-CH2C(=O)R3であり;
R3は一又は複数のR3'で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;
各R3'は独立して、-CN、ハロ、低級アルキル、又は低級アルキルスルホニルであり;
Qは、一又は複数のQa又はQbで置換されていてもよい、5,6-二環式ヘテロアリール環系、6,6-二環式ヘテロアリール環系、5,5-二環式ヘテロアリール環系、6,5-二環式ヘテロアリール環系、又は5,7-二環式ヘテロアリール環系であり;
各Qaは独立して、ハロ、-CN、ヒドロキシ、又は-(CH2)nC(=O)Qa'であり;
各Qa'は独立してヒドロキシ、アミノ、又はヘテロシクロアルキルであり;ここでヘテロシクロアルキルは一又は複数のQa"によって置換されていてもよく;
各Qa"は独立して低級アルキル又は低級ハロアルキルであり;
nは、1、2、又は3であり;
各Qbは、独立して、一又は複数のQb'で置換されていてもよい、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、又はヘテロアリール低級アルキルであり;
各Qbは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、-CN、アミノ、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、ベンジル、又は低級アルキルスルホニルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
本出願は、R'が、
である式Iの化合物を提供する。
本出願は、RがHであり、R'が
である式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1 'がH又は低級アルキルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1 'がH又は低級アルキルであり、RがHであり、R'が
である式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1が低級アルキルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1が低級アルキルであり、R1 'がH又は低級アルキルであり、RがHであり、R'が
である式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1及びR1 'の両方がHである式Iの化合物を提供する。
本出願は、RがHでありR'が
であり、R1及びR1'が両方ともHである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R2 が-C(=O)R3である式Iの化合物を提供する。
本出願は、R2が-C(=O)R3であり、C(=O)R3であり、R1が低級アルキルであり、R1’がH又は低級アルキルであり、RがHであり、R'が
である式Iの化合物を提供する。
本出願は、R2が、一又は複数のR2a’で置換されていてもよい低級アルキルであり、R1が低級アルキルであり、R1’がH又は低級アルキルであり、RがHであり、R'が
である式Iの化合物を提供する。
本出願は、Qが一又は複数のQa又はQbで置換されていてもよい5,6-二環式ヘテロアリール環系である式Iの化合物を提供する。
である式Iの化合物を提供する。
本出願は、Qaがハロ又は低級アルキルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、Qが、一又は複数のQa又はQbで置換されていてもよいインダゾール-3-イルであり、Qaがハロ又は低級アルキルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、Qbが低級アルキルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1a及びR1’が一緒になって、一又は複数のR1’’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルを形成する式Iの化合物を提供する。
本出願は、R1’’がアミノ又は-CNである式Iの化合物を提供する。
本出願が、R1’’がアミノ又は-CNであり、R1a及びR1’が一緒になって、一又は複数のR1’’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルを形成し、Qが、一又は複数のQa又はQbで置換されていてもよいインダゾール-3-イルであり、Qaがハロ又は低級アルキルであり、Qbが低級アルキルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、R2が低級アルキルであり、R1’’がアミノ又は-CNであり、R1a及びR1’が一緒になって、一又は複数のR1’’で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルを形成し、Qが、一又は複数のQa又はQbで置換されていてもよいインダゾール-3-イルであり、Qaがハロ又は低級アルキルであり、Qbが低級アルキルである式Iの化合物を提供する。
本出願は、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は自己免疫症状を治療する方法を提供する。
本出願は、化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、又は免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む上記方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症状態を治療する方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、T細胞増殖障害を阻害するための方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、T細胞増殖障害を阻害するための方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、B細胞増殖性疾患を治療する方法を提供する。
本出願は、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植、異種移植からの合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を含む、免疫障害を治療する方法において、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物を投与することを含むJAK3活性を阻害する方法であって、化合物がJAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて50マイクロモル以下のIC50を示す方法を提供する。
本出願は、化合物がJAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて100ナノモル以下のIC50を示す、上記方法を提供する。
本出願は、化合物がJAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて10ナノモル以下のIC50を示す、上記方法を提供する。
本出願は、化合物がSYK活性のインビトロ生化学アッセイにおいて100ナノモル以下のIC50を示す、上記方法を提供する。
本出願は、化合物がSYK活性のインビトロ生化学アッセイにおいて10ナノモル以下のIC50を示す、上記方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物と組み合わせて治療有効量の免疫抑制化合物を、それを必要とする患者に同時投与することを含む、免疫障害を治療する方法を提供する。
本出願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合して、式Iの化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
本出願は更に、化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む、上記組成物を提供する。
本出願は、炎症性障害の治療のための医薬の製造における、式Iの化合物の使用を提供する。
本出願は、自己免疫障害の治療のための医薬の製造における、式Iの化合物の使用を提供する。
本出願は、関節炎又は喘息の治療のための医薬の調製における、請求項1から15の何れか一項の化合物の使用を提供する。
本出願は、前述したような発明を提供する。
本発明に包含され、本発明の範囲内に入る代表的な化合物の例を次の表にまとめる。これらの例と続く調製例は当業者が本発明をより明確に理解し実施することを可能にするために提供される。それらは本発明を限定するものと考えてはならず、単にその例示的かつ代表的なものである。
一般に、この出願において使用される命名法は、IUPAC体系的命名法の作成についてはBeilstein InstituteコンピュータシステムのAUTONOMTMv.4.0に基づいている。示された構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾がある場合は、示された構造により重みが与えられることになる。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は波線で示されていない場合、その構造又は構造の一部はその全ての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。
表I
一般的スキーム
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
工程1
(2-ブロモ-7-ヒドロキシメチル-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)-メタノール
1,4-ジオキサン(100mL)中の2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(5.0g、25.2mmol)の部分懸濁液に2.0MのNaOH水溶液(25mL、50.0mmol)と37%ホルムアルデヒド水溶液(19mL、252mmol)を加えた。暗色の均一反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機物を減圧下で蒸発させた。水性層を1.0MのHClで中和し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を濃縮してオレンジ色の固形物2.6gを得た。放置すると、水性層中に濃厚な褐色の沈殿物が生じた。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させた。褐色の固形物を熱10%メタノール/EtOAc(3×200mL)で抽出した。抽出物を一緒にして、蒸発させて、追加のオレンジ色の固形物3.05gを得た。全収量は5.65g(87%)の(2-ブロモ-7-ヒドロキシメチル-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)-メタノールであった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 8.43 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.71 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.10 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=5.6 Hz, 2H)。
(2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-メタノール
THF(150mL)中の(2-ブロモ-7-ヒドロキシメチル-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)-メタノール(5.65g、21.9mmol)の懸濁液に2.0Mの水性NaOH(33mL、66mmol)を添加した。均一な反応混合物を一晩撹拌し、ついで、有機物を減圧下で除去した。水性残留物を1.0MのHCl水溶液でpH4にした。得られた沈殿物を濾過により回収し、H2Oで洗浄して3.68gの黄色固形物を得た。濾液をEtOAc(2×)で抽出し、有機物を減圧下で濃縮して追加の黄色固形物0.92gを得た。全収量は4.60g(92%)の(2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-メタノールであった。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.19 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.96 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J=4.9 Hz, 2H)。
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
ジョーンズ試薬(2.67M)の原液を、CrO3(2.67g)に濃H2SO4(2.3mL)を注意深く加え、ついでH2Oで10mLに希釈することによって調製した。アセトン(300mL)中の(2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル)-メタノール(4.6g、20.1mmol)の部分懸濁液にジョーンズ試薬(9mL、24.0mmol)をゆっくりと添加した。添加の間、出発物質が徐々に溶解し、濃厚な緑色の沈殿物が形成された。反応混合物を15分間撹拌した後、i-PrOH(2mL)でクエンチし、セライトで濾過し、アセトンですすいだ。濾液を濃縮して4.76gの2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを黄橙色の固形物として得、これを更に精製することなく使用した。0℃でDMF(50mL)中のこの固形物の溶液にNaH(鉱油中60%、1.2g、30.1mmol)を添加した。反応混合物を30分間室温で撹拌し、ついで0℃まで冷却して戻し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(4.3mL、24.1mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌し、ついでH2Oでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物をH2O(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をSiO2クロマトグラフィー(20%から30%のEtOAc/ヘキサン)で精製し、3.82g(53%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b ]ピラジン-7-カルバルデヒドを黄色固形物として分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.53-3.70 (m, 2H), 0.90-1.05 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程1
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
乾燥した丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(5.0g、25.2mmol)をDMF(50mL)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液 、1.22g、30.6mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、15分間撹拌した後、0℃に冷却し戻し、SEM-Cl水溶液(5.4mL、30.4mmol)をゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を50mLの水でクエンチし、150mLのジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を30mLの水で2回、一30mLのブラインで一回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を〜20gのSiO2に吸収させ、EtOAc/ヘキサン(勾配:0−15%EtOAc)での200gのSiO2クロマトグラフィーに供した。生成物を含む全ての画分を一緒にし、濃縮して、淡黄色油状物として6.61g(80%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを得、これは徐々に固化した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.38 (s, 1H), 7.70 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.50-3.65 (m, 2H), 0.88-1.03 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(6.58g、20.0mmol)をクロロホルム(ペンテンで安定化、120mL)に溶解させ、クロロメチレンジメチルイミニウムクロリド(10.3g、80.2mmol)を添加した。反応混合物に窒素ガスの定常流を流してバブリングしながら、反応混合物を8時間還流下で撹拌した。暗褐色溶液を室温まで冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を慎重に〜100mLの飽和NaHCO3溶液(注意:発熱性)でクエンチし、ついで200mLのジエチルエーテルで2回抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を〜20gのSiO2に吸収させ、EtOAc/ヘキサン(勾配:0−25%EtOAc)での200gSiO2クロマトグラフィーに供した。生成物を含む全ての画分を一緒にして、濃縮して、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド及び2-クロロ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドの5.92g(83%)の約3:1混合物を黄色の固形物として得た。臭化物:1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.37 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.56-3.67 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H);塩化物:1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.56-3.67 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
フラスコ中で2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(3.11g、8.74mmol)をジオキサン(120mL)及びH2O(30mL)に溶解し、混合物を0℃で冷却した。スルファミン酸(5.09g、52.4mmol)と、続いてH2O(75mL)中の亜塩素酸ナトリウム(1.28g、11.4mmol)及びリン酸二水素カリウム(14.3g、104.9mmol)の溶液を5分かけて添加漏斗を経由して添加した。混合物を2時間かけて室温に温めた。得られた黄色固形物を濾別し、H2O及びヘキサンで洗浄し、乾燥させた。ついで、濾液をEtOAcで抽出し、一緒にした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して更なる生成物を得た。全体で、3.71gの2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を黄色固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチルエステル
工程1
2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
40℃において200mLのアセトン中の(2-ブロモ-7-ヒドロキシメチル-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)-メタノール(0.525g、2.03mmol)の撹拌溶液に水(3ml)中のCrO3(0.832g、8.32mmol)及びH2SO4(1.32g、13.4mmol)の溶液を加えた。ついで、反応物を16時間、40℃で撹拌した後、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で40℃で蒸発させて、オフホワイトの固形物として2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.527g)を得た。LCMS: (M+H)+ = 264; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.63 (s, 1H)。
2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチルエステル
メタノール50mL中の2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.527g、2.18mmol)の撹拌溶液にH2SO4(1.5mL)を室温でゆっくり添加した。反応混合物を16時間還流しながら撹拌した。溶媒を減圧下40℃で蒸発させた後、残留物を水5mLに懸濁し、pH=7になるまで固形NaHCO3で処理した。溶液を酢酸エチル(90mL)で抽出した後、有機物を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下で40℃で蒸発させて粗生成物を得、これを石油エーテル及び酢酸エチル(1:1、v/v)の混合液で溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ)で精製して、白色の固形物として2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチルエステル(0.24g、43%)を得た。LCMS: (M+H)+ = 278; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体に製剤化することができる。経口与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ、又は懸濁液の形態でありうる。本発明の化合物は、他の投与経路のなかでも、連続(静脈内点滴)、局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透増強剤を含んでいてもよい)頬側、経鼻、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路による場合も有効である。好ましい投与方法は、一般に苦痛の度合いや活性成分に対する患者の応答に応じて調整ができる都合のよい1日用量レジメンを使用する経口である。
本出願は、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は自己免疫症状を治療する方法を提供する。
本出願は、化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、又は免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む上記方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症状態を治療する方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、T細胞増殖障害を阻害するための方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、T細胞増殖障害を阻害するための方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、B細胞増殖性疾患を治療する方法を提供する。
本出願は、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植、異種移植からの合併症、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を含む、免疫障害を治療する方法において、式Iの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物を投与することを含むJAK3活性を阻害する方法であって、化合物がJAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて50マイクロモル以下のIC50を示す方法を提供する。
本出願は、化合物がJAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて100ナノモル以下のIC50を示す、上記方法を提供する。
本出願は、化合物がJAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて10ナノモル以下のIC50を示す、上記方法を提供する。
本出願は、化合物がSYK活性のインビトロ生化学アッセイにおいて100ナノモル以下のIC50を示す、上記方法を提供する。
本出願は、化合物がSYK活性のインビトロ生化学アッセイにおいて10ナノモル以下のIC50を示す、上記方法を提供する。
本出願は、式Iの化合物と組み合わせて治療有効量の免疫抑制化合物を、それを必要とする患者に同時投与することを含む、免疫障害を治療する方法を提供する。
共通に使用された略語は、アセチル(Ac)、アゾ-ビス-イソブチリルニトリル(AIBN)、気圧(Atm)、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN又はBBN)、tert-ブトキシカルボニル(Boc)、ジ-tert-ブチルピロカーボネート又はboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、ケミカルアブストラクト登録番号(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)、ジベンジリデンアセトン(dba)、1,5-ジアザシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、NN'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2-ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、ジ-イソ-プロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)、水素化ジ-イソ-ブチルアルミニウム(DIBAL又はDIBAL-H)、ジ-イソ-プロピルエチルアミン(DIPEA)、NN-ジメチルアセトアミド(DMA)、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1'-ビス-(ジフェルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2-エトキシ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、O-(7−アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸(HATU)、酢酸(HOAc)、1-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソ-プロパノール(IPA)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、メタノール(MeOH)、融点(mp又はMP)、MeSO2-(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m-クロロ過息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms又はMS)、メチルt-ブチルエーテル(MTBE)、N-ブロモスクシンイミド(NBS)、N-カルボキシ無水物(NCA)、N-クロロスクシンイミド(NCS)、N-メルモルホリン(NMM)、N-メチルピロリドン(NMP)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、重クロム酸ピリジニウム(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソ-プロピル(i-Pr)、ポンド毎平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、室温(rt又はRT)、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(SEMCl)、tert-ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル(TEMPO)、トリフラート又はCF3SO2-(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1'-ビス-2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-2,6−オン(TMHD)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウテトラフルオロボレート(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、p-トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4-Me-C6H4SO2-又はトシル(Ts)、N-ウレタン-N-カルボキシ無水物(UNCA)を含む。アルキル部分と共に使用される場合、接頭辞ノルマル(n)、イソ(i-)、第二級(sec-)、第三級(tert-)及びネオを含む一般的命名法は、それらの慣用的意味を有する。(J. Rigaudy及びDP Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPA 1979 Pergamon Press, Oxford)。
実施例1
2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
3-ヨード-1H-インダゾール
50mLの丸底フラスコ中で、インダゾール(0.80g、6.8mmol)をDMF(14mL)に溶解した。ヨウ素(3.4g、13.5mmol)を水酸化カリウム(1.47g、26.2mmol)を加えた。暗色の反応混合物を室温で1.25時間撹拌後、10%のNaHSO3水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、淡黄色の固形物として1.65g(95%)の3-ヨード-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.56 (br. s, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H)。
3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール
50mlの丸底フラスコ中で、3-ヨード-1H-インダゾール(1.0g、3.9mmol)をTHF(12ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。カリウムt-ブトキシド(612mg、5.45mmol)を加え、反応混合物を1.25時間0℃で撹拌した。ヨウ化メチル(0.29ml、4.64mmol)を滴下して加えた後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配0−10%のEtOAc)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として863mg(86%)の3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.42-7.53 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.22 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H)。
1-メチル-3-トリブチルスタナニル(stannanyl)-1H-インダゾール
3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(0.15g、0.58mmol)をTHF(3ml)に溶解し、溶液をNaCl/氷浴を使用して、−16℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.32ml、0.64mmol)を滴下して加え、反応混合物を15分間−16℃で撹拌した。トリブチルクロロスタンナン(0.18ml、0.66mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を1.5時間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(0.5%トリエチルアミン、勾配0−5%のEtOAc)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール224(92%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 7.11 (ddd, J=8.0, 6.3, 1.5 Hz, 1H), 1.52-1.69 (m, 6H), 1.19-1.44 (m, 12H), 0.83-0.95 (m, 9H)。
[(R)-2-(4-シアノピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、Boc-D-シクロプロピルグリシン(1.80g、8.36mmol)及びピペリジン-4-カルボニトリル(1.2g、10.9mmol)をDMF(30ml)に溶解した。HATU(3.5g、9.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.3ml、13.2mmol)を加え、黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、2.72g(95%)の[(R)-2-(4-シアノピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
1-((R)-2-アミノ-2-シクロプロピル-アセチル)-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、[(R)-2-(4-シアノピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.71g、7.93mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解させた。この溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(18ml、234mmol)をゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、黄色の油状物として1-((R)-2-アミノ-2-シクロプロピル-アセチル)-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、1-((R)-2-アミノ-2-シクロプロピル-アセチル)-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロアセテート(5.19g、7.27mmol)をDMF(25ml)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.5ml、48.7mmol)を添加した。ついで、2-ブロモ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2.20g、5.91mmol)(約2:1のBr:Cl)及びHATU(2.47g、6.5mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配0−80%のEtOAc)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3.0gのオフホワイトの泡状物を得た。SFCクロマトグラフィー(キラルパックIA-H2×25カラム、40%MeOH)により1.71g(52%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色の泡状物として、また779mg(26%)の2-クロロ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイトの泡状物として得た。
2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
乾燥した丸底フラスコ中で2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド(0.12g、0.21mmol)及び1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(117mg、0.28mmol)をDMF(2ml)に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンを充填し戻した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13mg、0.011mmol)及びヨウ化銅(I)(9mg、0.047mmol)を加えた。反応混合物を80℃で1.5時間撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで2回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、MeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH)(勾配0−3%のMeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、161mgの2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色油状物として得た。
2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド(0.158g、0.193mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.6ml、7.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1ml)に再溶解し、エチレンジアミン(0.8ml、11.7mmol)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、MeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH)(勾配0−4%のMeOH)でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで粉砕し、31mg(32%)の2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 483; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.89 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.13-7.33 (m, 1H), 4.88 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.68-4.05 (m, 2H), 3.34-3.66 (m, 2H), 3.14 (br. s., 1H), 1.47-2.07 (m, 4H), 1.34 (br. s., 1H), 0.37-0.65 (m, 4H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1でインダゾールを6-クロロ-1H-インダゾールに置き換えて、実施例1で概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 517; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.83 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.86-4.99 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.67-4.04 (m, 2H), 3.06-3.67 (m, 3H), 1.49-2.08 (m, 4H), 1.31 (br. s., 1H), 0.28-0.61 (m, 4H)。
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1において、インダゾールを5-クロロ-1H-インダゾールに置き換えて、実施例1で概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 517; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.91 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.70 (br. s., 2H), 8.46 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.07-3.98 (m, 5H), 1.33-2.12 (m, 5H), 0.38-0.65 (m, 4H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
6-クロロ-3-ヨード-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、6-クロロ-1H-インダゾール(90mg、0.59mmol)をDMF(1.4mL)に溶解した。ヨウ素(300mg、1.18mmol)と続いて水酸化カリウム(128mg、2.28mmol)を加えた。暗色の反応混合物を3時間室温で撹拌し、ついで10%水性NaHSO3でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色固形物として169mg(98%)の6-クロロ-3-ヨード-1H-インダゾールを得た。
6-クロロ-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、6-クロロ-3-ヨード-1H-インダゾール(167mg、0.57mmol)をTHF(2ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。カリウムtert-ブトキシド(90mg、0.80mmol)を加え、反応混合物を1.25時間0℃で撹拌した。ヨウ化メチル(0.045ml、0.72mmol)を滴下して加えた後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配0−5%のEtOAc)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色固形物として110mg(63%)の6-クロロ-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾールを得た。
6-クロロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
6-クロロ-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(108mg、0.35mmol)をTHF(2ml)に溶解し、溶液をNaCl/氷浴を用いて−16℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.20ml、0.40mmol)を滴下して加え、反応混合物を15分間−16℃で撹拌した。トリブチルクロロスタンナン(0.11ml、0.40mmol)をゆっくりと添加し、反応混合物を1.5時間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-クロロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
工程4
[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中でBoc-D-アラニン(500mg、2.64mmol)、アゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩(376mg、3.17mmol)、HOBT(445mg、2.91mmol)及びHATU(1.11g、2.91mmol)を併せた。ついで、DMF(5mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.38mL、7.93mmol)を添加した。黄色の反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をSiO2クロマトグラフィー(50%から100%のEtOAc/ヘキサン)により精製して493(74%)の[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固形物として得た。
1-((R)-2-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテート
CH2Cl2(20mL)中の[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(860mg、3.4mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(4.0mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮し、淡黄色の油状物として1-((R)-2-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で2-ブロモ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1.05g、2.82mmol)(約3:1のBr:Cl)、1-((R)-2-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテート(900mg、3.37mmol)及びHATU(1.18g、3.1mmol)を加えた。ついで、DMF(10mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.48mL、8.46mmol)を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物をSiO2クロマトグラフィー(30%から100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、1.19g(83%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b ]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色泡状固形物(Br及びCl化合物の約3:1混合物)として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(0.135g、0.27mmol)及び6-クロロ-1-メチル-3-トリブチルスタンニル-1H-インダゾール(工程3からの粗物質、342mg、0.38mmol)をDMF(2.4ml)に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、0.014mmol)及びヨウ化銅(I)(11mg、0.058mmol)を添加した。反応混合物を3時間、油浴中で90℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−2.5%MeOH)でクロマトグラフィーにより精製し、157mg(90%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(154mg、0.23mmol)をジクロロメタン(1.2ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.72ml、9.35mmol)を加えた。橙色の反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン(1.2ml)に再溶解し、エチレンジアミン(1.0ml、14.8mmol)を添加した。溶液を室温で1.5時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、水(熱い)、酢酸エチル及びジクロロメタンで洗浄し、ついで、高真空下で乾燥させ、37mg(33%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 463; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.70 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.47 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.47-4.84 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.02-4.32 (m, 2H), 3.86 (br. s., 1H), 1.42 (d, J=4.5 Hz, 3H)。
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1で6-クロロ-1H-インダゾールを5-クロロ-1H-インダゾールに置き換えて、実施例4に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 463; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 11.73 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.36-8.59 (m, 3H), 7.83 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.45-4.77 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.95-4.34 (m, 2H), 3.74-3.92 (m, 1H), 1.50 (t, J=6.0 Hz, 3H)。
2-(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1で6-クロロ-1H-インダゾールを5,6-ジクロロ-1H-インダゾールに置き換えて、実施例5に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 497; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.82 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (t, J=8.3 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 4.47-4.79 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.97-4.27 (m, 2H), 3.77-3.93 (m, 1H), 1.48 (t, J=6.4 Hz, 3H)。
2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1で6-クロロ-1H-インダゾールをインダゾールに置き換えて、実施例5に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 429; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.80 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.23-7.38 (m, 1H), 4.49-4.80 (m, 3H), 4.14-4.28 (m, 1H), 4.14-4.28 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.03-4.13 (m, 1H), 3.75-3.95 (m, 1H), 1.43 (dd, J=6.6, 4.3 Hz, 3H)。
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド
工程1
[(R)-1-(4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコにBoc-D-tert-ロイシン(2.5g、10.8mmol)、HOBT(4.2g、24.9mmol)、EDC(4.77g、24.9mmol)及びピペリジン-4-カルボニトリル(2.98g、27.0mmol)を入れた。ついで、DMF(50mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.7ml、61.6mmol)を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、10%クエン酸でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を10%クエン酸で2回、飽和LiClで2回、ブラインで1回洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3.4g(97%)の[(R)-1-(4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをベージュ色の泡状固形物として得た。
1-((R)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロアセテート
CH2Cl2(60mL)中の[(R)-1-[(4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.4g、10.5mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(20mL)を加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌し、ついで濃縮して、1-((R)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロアセテートを明褐色の油状物として得、これを更に精製することなく用いた。
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド
フラスコ中で2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1.6g、4.3mmol)、1-((R)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロアセテート(工程2からの粗物質)、EDC(1.89g、9.9mmol)及びHOBt(1.67g、9.9mmol)を加えた。DMF(40mL)とついでi-Pr2NEt(5.2mL、30.1mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで濃縮した。残留物をEtOAc及び10%クエン酸に取り、有機層を10%クエン酸、飽和NaHCO3 、飽和LiCl及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%−100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、1.46g(59%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドをベージュ色の泡状固形物として得た。
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド
丸底フラスコ中で2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-ピペリジン-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル] アミド(150mg、0.26mmol)及び5-クロロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(372mg、0.45mmol)をDMF(2.4ml)に溶解させた。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg、0.013mmol)及びヨウ化銅(I)(10mg、0.053mmol)を添加した。反応混合物を3.5時間、油浴中で90℃で撹拌し、ついで、室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−2%のMeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、137mg(80%)の2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドを黄色油状物として得た。
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド(0.158g、0.193mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.6mLml、7.8mmol)を加えた。ついで、反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン(1ml)に再溶解し、エチレンジアミン(0.8ml、11.7mmol)を添加した。ついで、溶液を室温で1時間撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配0−100%のEtOAc)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、26mg(24%)の2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 533; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.73 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.61 (t, J=8.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.97-4.12 (m, 1H), 3.35-3.91 (m, 2H), 3.01-3.23 (m, 2H), 1.39-2.07 (m, 4H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 9H)。
2-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、6-ブロモ-1H-インダゾール(0.70g、3.55mmol)をDMF(7.5ml)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液、172mg、4.3mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、30分間撹拌した後、0℃に冷却し戻し、SEM-Cl水溶液(0.76ml、4.28mmol)をゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで加温した。1.5時間後、反応を水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−10%EtOAc)でのシリカゲルによってクロマトグラフィー処理して、802mg(69%)の6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾールを淡黄色の油状物として得た。
6-シクロプロピル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール
丸底フラスコに6-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール(0.80g、2.44mmol)、シクロプロピルボロン酸(377mg、4.39mmol)、パラジウム(II)アセテート(28mg、0.125mmol)、三塩基性リン酸カリウム(1.04g、4.88mmol)、トルエン(10ml)及び水(0.9ml)を入れた。反応混合物を油浴中100℃で一晩撹拌し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−5%EtOAc)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、670mg(90%)の6-シクロプロピル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾールを淡黄色の油状物として得た。
6-シクロプロピル-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、6-シクロプロピル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール(668mg、2.2mmol)をジクロロメタン(12ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(6.5ml、84.4mmol)を添加した。黄色の反応混合物を2.25時間室温で撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン(12ml)に再溶解させ、エチレンジアミン(9.0ml、133mmol)を添加した。ついで、溶液を室温で1時間撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−25%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、淡黄色の固形物として317mg(91%)の6-シクロプロピル-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.99-8.08 (m, 1H), 7.59-7.70 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 6.88-7.01 (m, 1H), 1.94-2.14 (m, 1H), 0.96-1.11 (m, 2H), 0.71-0.84 (m, 2H)。
2-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1でインダゾールを6-シクロプロピル-1H-インダゾールに置き換えて、実施例1で概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 523; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.88 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.63 (t, J=8.7 Hz, 2H), 8.44 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.04 (br. s., 1H), 4.74-4.95 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.35-4.06 (m, 4H), 3.17 (br. s., 1H), 2.13 (br. s., 1H), 1.51-2.05 (m, 4H), 1.35 (br. s., 1H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 2H), 0.83 (d, J=3.4 Hz, 2H), 0.34-0.65 (m, 4H)。
2-(1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-( 4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1でインダゾールを4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールに置き換えて、実施例1で概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 487; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.76 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.34-4.04 (m, 4H), 2.84-3.18 (m, 3H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.44-1.97 (m, 8H), 1.17-1.31 (m, 1H), 0.29-0.66 (m, 4H)。
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチルプロピル)-アミド
工程1
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコに2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(150mg、0.40mmol)、HOBT(68mg、0.44mmol)及びEDC(85mg、0.44mmol)を入れた。DMF(1.8ml)とついで(S)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(0.10ml、0.73mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、0.63mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄した後、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−20%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、97mg(50%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミドを明褐色の油状物として得た。
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチルプロピル)-アミド(94mg、0.21mmol)及び5-クロロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(367mg、0.40mmol)をDMF(1.9mL)に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.010mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.042mmol)を添加した。反応混合物を3.5時間、油浴中で90℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−40%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、92mg(82%)の2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチルプロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミド(90mg、0.17mmol)をジクロロメタン(0.8ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.8ml)に再溶解し、エチレンジアミン(0.7ml、9.9mmol)を添加した。溶液を室温で1.5時間撹拌し、ついで水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルですすぎ、高真空下で乾燥させ、60mg(83%)の2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 411; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.43 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.9, 1.5 Hz, 1 H), 4.20 (s, 3H), 4.06-4.28 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミド
工程1
((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
0℃でのTHF(100mL)中のBoc-D-アラニンメチルエステル(5.00g、24.6mmol)の溶液にゆっくりと臭化メチルマグネシウム(Et2O中 3.0M、28.7mL、86.1mmol)を添加した。得られた白色のスラリーを0℃で1時間、ついで室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Clでクエンチし、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、無色の粘性油として4.93g(99%)の((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
(R)-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩
((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.93g、24.2mmol)を1.0MのHCl(150mL)に溶解し、4時間50℃で撹拌した。濃縮により淡褐色の固形物として4.01gの(R)-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩を得、これを更に精製することなく使用した。
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミド
フラスコ中で2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3.25g、8.74mmol)、(R)-3-アミノ-2を-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩(3.05g、21.9mmol)、EDC(3.85g、20.1mmol)及びHOBt(2.72g、20.1mmol)を合わせた。ついで、DMF(50mL)とついでi-Pr2NEt(4.87mL、28.0mmol)を添加した。混合物を一晩室温で撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をSiO2クロマトグラフィー(20−100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.40g(60%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミドを黄色固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミド(120mg、0.26mmol)及び6-クロロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(319mg、0.42mmol)をDMF(2.5ml)中に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、0.014mmol)及びヨウ化銅(I)(10mg、0.053mmol)を添加した。反応混合物を油浴中90℃で一晩撹拌し、ついで、室温に冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−2%のMeOH)を用いるシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、122mg(86%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミド(121mg、0.22mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.7ml、9.0mmol)を添加した。ついで、反応混合物を2.5時間室温で撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1ml)に再溶解し、エチレンジアミン(0.9ml、13.3mmol)を添加した。溶液を室温で1時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルですすぎ、ついで高真空下で乾燥させて、53mg(58%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 413; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.83 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.75 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.7, 1.1 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.03-4.16 (m, 1H), 1.22-1.28 (m, 6H), 1.16 (s, 3H)。
2-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-[1-ヒドロキシメト-(Z)-イリデン]-4,4-ジメチル-シクロヘキサノン
乾燥した丸底フラスコに水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、475mg、11.9mmol)及びジエチルエーテル(24ml)を充填した。反応物を0℃に冷却し、エタノール(0.06ml、1.03mmol)を滴下して加えた。懸濁液を20分間 0℃で撹拌した後、ジエチルエーテル(3ml)中の4,4-ジメチルシクロヘキサノン(1.50g、11.9mmol)及びギ酸エチル(1.45ml、17.8mmol)の溶液を15分かけて滴下して加えた。黄色の溶液を3時間0℃で撹拌した後、ゆっくりと一晩かけて室温に温めた。エタノール(0.24ml)を添加し、混合物を1時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。水性層をpH=2まで6MのHClで酸性化し、ついでジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1.30g(71%)の2-[1-ヒドロキシ-メト-(Z)-イリデン]-4,4-ジメチル-シクロヘキサノンを淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 14.40 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 2.39 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.48 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.00 (s, 6H)。
5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール
100mlの丸底フラスコ中で、2-[1-ヒドロキシメト-(Z)-イリデン]-4,4-ジメチル-シクロヘキサノン(1.30g、8.43mmol)をメタノール(8.5ml)に溶解した。ヒドラジン(0.27ml、8.43mmol)を非常にゆっくりと加えたところ、発熱反応が生じた。ついで、反応混合物を50分間室温で撹拌した後、濃縮した。残留物を石油エーテルで粉砕し。明褐色の固形物として1.05g(83%)の5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.28 (s, 1H), 2.67 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.60 (t, J=6.6 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H)。
3-ヨード-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(0.50g、3.33mmol)をDMF(7mL)に溶解した。ヨウ素(1.69g、6.66mmol)とついで水酸化カリウム(723mg、12.9mmol)を加えた。暗色の反応混合物を1.25時間室温で撹拌した。追加のヨウ素(1.69g、6.66mmol)及び水酸化カリウム(723mg、12.9mmol)を添加し、暗褐色の反応混合物を1.5時間室温で撹拌した。反応を10%のNaHSO3水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、EtOAc/ヘキサン(勾配0−20%EtOAc)でのクロマトグラフィーに供して、645mg(70%)の3-ヨード-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールを白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 2.66 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.59 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H)。
3-ヨード-1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、3-ヨード-5,5-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(642mg、2.33mmol)をTHF(8.5ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(365mg、3.26mmol)を添加した。反応混合物を40分間0℃で撹拌した後、ヨウ化メチル(0.18ml、2.88mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、1.5時間撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−15%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、497mg(74%)の3-ヨード-1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-の1H-インダゾールを白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 3.76 (s, 3H), 2.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.58 (t, J=6.6 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H)。
1,5,5-トリメチル-3-トリブチルスタナニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、3-ヨード-1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(140mg、0.48mmol)をTHF(3ml)に溶解した。無色の溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.27ml、0.54mmol)を滴下して加えた。反応混合物を20分間−16℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.15ml、0.55mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を1.5 時間かけて室温に温め、ついで飽和NH4Clでクエンチし、水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油として1,5,5-トリメチル-3-トリブチルスタナニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールを得、これを更に精製することなく使用した。
5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(130mg、0.26mmol)及び1,5,5-トリメチル-3-(トリブチルスタナニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(375mg、0.41mmol)をDMF(2.4ml)に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg、0.013mmol)及びヨウ化銅(I)(10mg、0.053mmol)を添加した。反応混合物を2.5時間、油浴中で90℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−5%のMeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、113mg(75%)の5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の泡状物として得た。
2-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(112mg、0.19mmol)をジクロロメタン(0.9ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.6ml、7.5mmol)を加えた。黄色の溶液を室温で2.5時間攪拌した後、濃縮した。残留物(0.9ml)をジクロロメタンに再溶解し、エチレンジアミン(0.8ml、11.4mmol)を添加した。ついで、反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、47mg(51%)の2-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 461; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.61 (br. s., 1H), 8.94 (s, 1H), 8.27-8.41 (m, 2H), 4.43-4.80 (m, 3H), 3.94-4.24 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.91 (m, 1H), 2.89 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.59-2.71 (m, 3H), 1.59 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.40 (dd, J=6.8, 3.0 Hz, 3H), 1.00 (s, 6H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(400mg、1.12ミリメートル オール)及び6-クロロ-1,2-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(1.11g、1.7mmol)をDMF(10mL)に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(65mg、0.056mmol)及びヨウ化銅(I)(43mg、0.23mmol)を添加した。反応混合物を一晩油浴中80℃で撹拌し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、EtOAc/ヘキサン(勾配0−30%EtOAc)でのクロマトグラフィー処理により、416mg(84%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを黄色の固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(412mg、0.93mmol)を1,4-ジオキサン(15ml)及び水(3ml)に懸濁した。懸濁液を0℃に冷却し、スルファミン酸(543mg、5.59mmol)を加えた。ついで、水(9ml)中の亜塩素酸ナトリウム(80%、137mg、1.21mmol)及びリン酸二水素カリウム(1.52g、11.2mmol)の溶液を〜20分間かけて滴下漏斗を介して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で3時間撹拌した。THF(15ml)を加え、反応混合物を室温で更に3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサンで粉砕し、358mg(84%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を淡黄色粉末として得た。
[(R)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコにBoc-D-アラニン(400mg、2.11mmol)、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(383mg、2.96mmol)、HOBT(356mg、2.33mmol)及びEDC(446mg、2.33mmol)を入れた。DMF(10ml)とついでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.0ml、5.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、509mg(91%)の[(R)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 5.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.59-4.80 (m, 1H), 4.17-4.55 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
(R)-2-アミノ-1-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オン
5mlのマイクロ波バイアルに、[(R)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(170mg、0.64mmol)及び2,2,2-トリフルオロエタノール(2.4ml、32.9mmol)を加えた。バイアルにアルゴンを流し、密封し、3時間マイクロ波照射下、150℃で加熱した。反応混合物を濃縮して、褐色の油状物として102mg(97%)の(R)-2-アミノ-1-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オンを得、これを更に精製せずに使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(110mg、0.24mmol)、(R)-2-アミノ-1-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オン(98mg、0.60mmol)、HOBT(41mg、0.27mmol)及びEDC(51mg、0.27mmol)を加えた。DMF(1.1ml)とついでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.10ml、0.57mmol)を加えた。反応混合物を48時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−50%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、89mg(61%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(88mg、0.146mmol)をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.45ml、5.84mmol)を添加した。反応混合物を2.5時間室温で撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.6ml、8.74mmol)を添加した。溶液を室温で1時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、45mg(62%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 474; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ(ppm) 10.55-11.71 (b. s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.40-8.54 (m, 2H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.67-4.99 (m, 3H), 4.38 (t, J=12.7 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-アミド
工程1
(R)-3-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(120mg、0.26mmol)、(R)-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.40mmol)、HOBT(45mg、0.29mmol)及びEDC(56mg、0.29mmol)を加えた。DMF(1.2ml)とついでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.10ml、0.57mmol)を加えた。反応混合物を48時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−50%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、139mg(83%)の(R)-3-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡黄色の固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(R)-ピペリジン-3-イルアミド
丸底フラスコ中で、(R)-3-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(138mg、0.22mmol)をメタノール(2ml)中に懸濁させた。反応物を0℃に冷却し、塩化アセチル(0.30ml、4.22mmol)を10分かけて滴下して加えた。得られた明るい黄色の懸濁液を50分間室温で撹拌した。THF(1ml)及びメタノール(1ml)を添加し、室温で1時間撹拌し続け、ついで溶媒を室温で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に懸濁させ、飽和Na2CO3溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、105mg(90%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(R)-ピペリジン-3-イルアミドを淡黄色の固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-アミド
0℃のジクロロメタン(1.5mL)中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(R)-ピペリジン-3-イルアミド(104mg、0.19mmol)にトリエチルアミン(0.04ml、0.29mmol)とついで塩化メタンスルホニル(0.02ml、0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をMeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−4%のMeOH)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ついで酢酸エチルで粉砕して、106mg(89%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-アミド(103mg、0.167mmol)をジクロロメタン(0.8ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.6mmol)を添加した。ついで、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.8ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.67ml、9.92mmol)を添加した。得られた淡黄色の懸濁液を45分間室温で撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、54mg(63%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 488; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ(ppm) 9.06 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.80 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.11 (br. s., 1H), 1.87 (br. s., 1H), 1.51-1.74 (m, 2H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-シクロプロピルエチル)-アミド
工程5の(R)-2-アミノ-1-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オンを(R)-1-シクロプロピルエチルアミンに置き換えて、実施例14の工程5−6に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 395; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ(ppm) 10.64 (br. s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.7 Hz,1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.28 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.52-3.74 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95-1.14 (m, 1H), 0.24-0.64 (m, 4H)。
2-(6-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1の6-クロロ-1H-インダゾールを6-シクロプロピル-1H-インダゾールに置き換えて、実施例4に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 469; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.88 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.42-8.59 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.06 (dd, J=7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.48-4.81 (m, 3H), 4.14 (s, 3H), 4.01-4.29 (m, 2H), 3.77-3.92 (m, 1H), 2.06-2.21 (m, 1H), 1.44 (dd, J=6.2, 4.3 Hz, 3H), 0.95-1.10 (m, 2H), 0.77-0.88 (m, 2H)。
2-(1-メチル-6-トリフルオロメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1において6-クロロ-1H-インダゾールを6-トリフルオロメチル-1H-インダゾール置き換えて、実施例4に記載の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 497; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.48 (t, J=7.6 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.50 (dd, J=8.1, 4.0 Hz, 1H), 4.49-4.85 (m, 3H), 4.28 (s, 3H), 4.17-4.40 (m, 1H), 4.03-4.17 (m, 1H), 3.78-3.96 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド
工程5の(R)-2-アミノ-1-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オンを1-((R)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-ピペリジン-4-カルボニトリルトリフルオロアセテートに置き換えて、実施例14の工程5−6に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 533; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.94 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 9.02 (dd, J=8.5, 6.2 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=9.6, 5.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.12-7.28 (m, 1H), 5.30 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.40-4.10 (m, 4H), 3.05-3.26 (m, 1H), 1.44-2.10 (m, 4H), 1.02 (d, J=6.0 Hz, 9H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル)-プロピル]-アミド
工程1
[(R)-1-(3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、Boc-D-2-アミノ酪酸(400mg、1.97mmol)及びアゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩(373mg、3.15mmol)をDMF(9ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.0ml、5.73mmol)とついでHATU(823mg、2.16mmol)を加えた。反応混合物を、48時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、410mg(70%)の[(R)-1-(3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。
1-((R)-2-アミノ-ブチリル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテート
ジクロロメタン(4ml)中の[(R)-1-(3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(200mg、0.67mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.8ml、23.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮し、1-((R)-2-アミノ-ブチリル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートを淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル)-プロピル]-アミド
工程5の(R)-2-アミノ-1-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オンを1-((R)-2-アミノ-ブチリル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートに置き換えて、実施例14の工程5−6に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 477; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.73 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.40-8.55 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.48-4.79 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.99-4.33 (m, 2H), 3.75-3.96 (m, 1H), 1.62-1.97 (m, 2H), 0.83-1.02 (m, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中でBoc-D-シクロプロピルグリシン(500mg、2.32mmol)及びアゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩(441mg、3.72mmol)をDMF(10ml)に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2ml、6.87mmol)とついでHATU(972mg、2.56mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテルで粉砕して、384mg(59%)の[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。
1-((R)-2-アミノ-2-シクロプロピル-アセチル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテート
ジクロロメタン(4ml)中の[(R)-2-[(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(190mg、0.69mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(1.8ml、23.4mmol)を添加した。反応混合物を2.5時間室温で攪拌し、ついで濃縮し、1-((R)-2-アミノ-2-シクロプロピル-アセチル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートを淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程5の(R)-2-アミノ-1-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オンを1-((R)-2-アミノ-2-シクロプロピル-アセチル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートに置き換えて、実施例14の工程5−6に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 489; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.72 (dd, J=8.6, 3.5 Hz, 1H), 8.43-8.56 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.24 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.44-4.76 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.01-4.36 (m, 3H), 3.81-3.93 (m, 1H), 1.24-1.38 (m, 1H), 0.36-0.65 (m, 4H)
2-(6-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1において6-クロロ-1H-インダゾールを6-シアノ-1H-インダゾールに置き換えて、実施例4に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 454; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.39-8.55 (m, 3H), 7.49-7.59 (m, 1H), 4.50-4.83 (m, 3H), 4.25 (s, 3H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.79-3.93 (m, 1H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
6-クロロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、6-クロロ-3-ヨード-1H-インダゾール(250mg、0.85mmol)をTHF(5ml)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液、41mg、1.03mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、ついで-16に冷却し(NaCl/氷浴)、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.52ml、1.04mmol)を滴下して加えた。反応混合物を30分間−16℃で撹拌した後、追加のイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M(0.14ml、0.28mmol)を添加した。反応混合物を10分間−16℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.28ml、1.03mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を2.5時間かけて室温まで温め、ついで飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色の油として6-クロロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(190mg、0.37mmol)及び6-クロロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(工程1の粗形態、619mg、0.70mmol)をDMF(3.4ml)に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22mg、0.019mmol)及びヨウ化銅(I)(15mg、0.079mmol)を添加した。反応混合物を3時間油浴中で90℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収し、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−3%のMeOH)でクロマトグラフィーに供し、ついでジエチルエーテル/酢酸エチルで粉砕して、159mg(73%)の2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡褐色粉末として得た。
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(65mg、0.112mmol)をジクロロメタン(0.6ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.35ml、4.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.6ml)に再溶解し、エチレンジアミン(0.46ml、6.8mmol)を添加した。溶液を室温で1時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、30mg(59%)の2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 449。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ(ppm) 13.35-13.88 (m, 1H), 12.77 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.73 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 4.71-4.78 (m, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.51-4.57 (m, 1H), 4.23 (td, J=9.5, 3.4 Hz, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.80-3.93 (m, 1H), 1.41 (t, J=6.5 Hz, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-[6-クロロ-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(90mg、0.155mmol)をDMF(1ml)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、8mg、0.20mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで1-ブロモ-2-メトキシエタン(22μl、0.23mmol)を加えた。反応混合物を0℃で3時間、ついで室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−3%のMeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、51mg(52%)の2-[6-クロロ-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色泡状物として得た。
2-[6-クロロ-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-[6-クロロ-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(50mg、0.079mmol)をジクロロメタン(0.5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.25ml、3.24mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.5ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.32ml、4.74mmol)を添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、19mg(48%)の2-[6-クロロ-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 507; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ(ppm)12.88 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.72 (dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=8.6, 4.8 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 4.52-4.79 (m, 5H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.85 (t, J=5.3 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.41 (t, J=6.6 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-フェニルエチル)-アミド
工程5の(R)-2-アミノ-1-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オンを(R)-1-フェニルエチルアミンに置き換えて、実施例14の工程5−6に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 431; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ(ppm) 12.73 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.42-8.53 (m, 2H), 8.28 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.17-7.29 (m, 1H), 7.08 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.34 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.64 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
2-(1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1で6-クロロ-1H-インダゾールを4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールに置き換えて、実施例4に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 433; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.64 (br. s., 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.8 Hz, 2H), 4.57-4.73 (m, 2H), 4.43-4.57 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.79-3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.93-3.07 (m, 1H), 2.86 (d, J=18.5 Hz, 1H), 2.58-2.68 (m, 2H), 1.76 (dd, J=13.6, 6.0 Hz, 4H), 1.33 (dd, J=6.8, 3.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-メチル-2-(2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド
工程3の3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩を2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタンオキサレートに置き換えて、実施例14の工程3−6に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 480; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ(ppm) 12.83 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.40-8.49 (m, 2H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.59-4.82 (m, 5H), 4.40-4.56 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-アミド
工程3の3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩をのモルホリンに置き換えて、実施例14の工程3−6に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 468; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ(ppm) 12.47 (br. s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.88 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.47-3.73 (m, 8H), 1.42 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
バイアルに、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(158mg、0.31mmol)、6-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(176mg、0.47mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.0mg、0.016mmol)を入れた。バイアルを排気し、アルゴンを充填した後、1,2-ジメトキシエタン(1.8ml)及び水性2M炭酸ナトリウム(0.47ml、0.940mmol)を添加した。バイアルを密封し、反応物を一晩油浴中で90℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をMeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−3%のMeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、93mg(52%)の2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを明緑色の泡状物として分離した。少量の不純な6-クロロ-3-[7-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをまた明褐色の固形物として分離した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(90mg、0.156mmol)をDMF(1ml)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、8mg、0.20mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついでヨウ化メチル(10μl、0.16mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間0℃で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をMeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−2%のMeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、56mg(61%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色泡状物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(54mg、0.091mmol)をジクロロメタン(0.5ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.28ml、3.63mmol)を加えた。暗赤色の溶液を室温で2時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.5ml)に再溶解し、エチレンジアミン(0.37ml、5.48mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、28mg(63%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 462; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.62 (br. s., 1H), 8.88 (s, 1H), 8.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.27-8.39 (m, 2H), 7.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.46-4.77 (m, 3H), 4.14-4.27 (m, 1H), 4.01-4.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (br. s., 1H), 1.40 (dd, J=6.8, 4.2 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-5-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1において6-クロロ-1H-インダゾールを6-クロロ-5-フルオロ-1H-インダゾールに置き換えて、実施例4に記載の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 481; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.87 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.49 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.48-4.77 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 4.13-4.28 (m, 1H), 4.07 (dt, J=9.7, 5.1 Hz, 1H), 3.79-3.93 (m, 1H), 1.45 (t, J=6.2 Hz, 3H)。
2-(6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
(5-メチル-ピリジン-2-イル)-メチルアミン
乾燥した丸底フラスコ中で、5-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(1.0g、8.46mmol)をTHF(45ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、25ml、25.0mmol)を20分間かけて滴下して加えた。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで硫酸ナトリウム十水和物を注意深く加えた。ガスの発生が止まったところで、氷浴を除去し、硫酸ナトリウムを加え、混合物を室温で30分間激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチル、ジクロロメタン及びメタノールですすいだ。濾液を濃縮して(5-メチル-ピリジン-2-イル)-メチルアミンを褐色の固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
N-(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-ホルムアミド
丸底フラスコ中で、(5-メチル-ピリジン-2-イル)-メチルアミン(工程1からの粗物質)を、88%ギ酸(6.0ml、156mmol)に溶解した。暗褐色の溶液を一晩油浴中で還流させながら撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、25%水酸化アンモニウム水溶液を加えてpH=8に注意深く調整した。混合物を水で希釈し、水性層をジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の油状物としてN-(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-ホルムアミドを得、更に精製することなく使用した。
6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン
丸底フラスコ中で、N-(5-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-ホルムアミド(工程2からの粗物質)をトルエン(30ml)に溶解させ、オキシ塩化リン(1.2ml、12.9mmol)を添加した。反応混合物を一晩、油浴中100℃で撹拌し、ついで0℃に冷却し、注意深く氷でクエンチした。水性25%水酸化アンモニウムをpH=〜9になるまで加えた。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、EtOAc/ヘキサン(勾配0−80%EtOAc)でのクロマトグラフィーに供し、淡褐色の固形物として、386mg(41%、3工程)の6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.09 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 6.60 (dd, J=9.4, 1.1 Hz, 1H), 2.25 (d, J=1.1 Hz, 3H)。
1-ヨード-6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン
丸底フラスコ中で、炭酸水素ナトリウム(215mg、2.56mmol)を水(0.6mL)及びエタノール(1.2ml)に懸濁させた。6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン(90mg、0.68mmol)と続いてヨウ素(242mg、0.95mmol)を加えた。暗褐色の懸濁液を一晩室温で撹拌した後、10%Na2S2O3溶液でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−30%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、淡褐色の固形物として99mg(56%)の1-ヨード-6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.11 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.24 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)。
6-メチル-1-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン
丸底フラスコ中で、1-ヨード-6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン(97mg、0.38mmol)をTHF(3ml)に溶解した。溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M溶液 、0.23ml、0.46mmol)を滴下して加えた。反応混合物を20分間−16℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.12ml、0.44mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌し、ついで、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色の油状物として6-メチル-1-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(100mg、0.20mmol)及び6-メチル-1-トリブチルスタンニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン(工程5からの粗物質、307mg、0.36mmol)をDMF(1.8ml)に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.010mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.042mmol)を添加した。反応混合物を油浴中90℃で一晩撹拌し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−3%MeOH)でのクロマトグラフィーに供して、98mg(89%)の2-(6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色油状物として得た。
2-(6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(92mg、0.165mmol)をジクロロメタン(1.3ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.6mmol)を添加した。ついで、反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.8ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.67ml、9.9mmol)を添加した。ついで、反応物を室温で1時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、48mg(65%)の2-(6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 429; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.40 (br. s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.39-8.61 (m, 3H), 8.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.79-7.05 (m, 1H), 4.41-4.86 (m, 3H), 4.15-4.33 (m, 1H), 3.99-4.15 (m, 1H), 3.71-3.94 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (d, J=4.9 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-メチルアミン
Parr圧力ボトル中で、2-シアノ-5-フルオロピリジン(2.0g、16.4mmol)をエタノール(60ml)に溶解した。炭素担持パラジウム、10%のPd(湿潤)(574mg、5.39mmol)と続いて濃塩酸(4.6ml、56.0mmol)を加えた。ボトルをParr水素化装置上に置き、45psiの水素雰囲気下で3.5時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールですすいだ。濾液を淡黄色の固形物になるまで濃縮した。固形物をジクロロメタンに取り上げ、0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。水性層をジクロロメタン(3×)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色油として558mg(27%)の(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-メチルアミンを得、これを更に精製することなく使用した。
N-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-ホルムアミド
丸底フラスコ中で、(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)メチルアミン(557mg、4.42mmol)を88%ギ酸(3.6ml、82.6mmol)に溶解した。褐色の溶液を一晩油浴中で還流させながら撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、25%水酸化アンモニウム水溶液を加えてpH=9に注意深く調整した。混合物を水で希釈し、水性層をジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、614mg(90%)のN-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-ホルムアミドを褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン
丸底フラスコ中で、N-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-ホルムアミド(612mg、3.97mmol)をトルエン(16ml)に溶解し、オキシ塩化リン(0.68ml、7.3mmol)を添加した。反応混合物を4時間油浴中100℃で撹拌し、ついで0℃に冷却し、注意深く氷でクエンチした。水性の25%水酸化アンモニウムをpH=〜9になるまで加えた。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、明褐色の油状物として517mg(96%)の6-フルオロイミダゾ[1,5-a]ピリジンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.16 (s, 1H), 7.84-7.94 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (dd, J=9.8, 5.3 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J=9.8, 7.7, 2.1 Hz, 1H)。
2-(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程4の6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジンに置き換えて、実施例31の工程4−7に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 433; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.76 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.62-8.80 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.31-8.47 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 1H), 4.44-4.83 (m, 3H), 4.25 (q, J=9.2 Hz, 1H), 4.05-4.18 (m, 1H), 3.77-3.94 (m, 1H), 1.40 (t, J=5.7 Hz, 3H)。
2-(6,8-ジフルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
(3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-イル)-メチルアミン
Parr圧力ボトル中、2-シアノ-3,5-ジフルオロピリジン(1.0g、7.14mmol)をエタノール(30ml)に溶解した。炭素担持パラジウム、10%のPd(湿潤)(250mg、2.35mmol)とついでHCl(2.0ml、24.4mmol)を加えた。ボトルをParr水素化装置上に置き、45psiの水素雰囲気下で3.5時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールですすいだ。濾液を淡黄色の固形物まで濃縮した。固形物をジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。水性層をジクロロメタン(3×)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の油として662mg(64%)の(3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-イル)-メチルアミンを得、これを更に精製することなく使用した。
N-(3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-ホルムアミド
丸底フラスコ中で、(3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-イル)メチルアミン(660mg、4.58mmol)を88%のギ酸(3.6ml、82.6mmol)に溶解した。褐色の溶液を一晩油浴中で還流させながら撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、25%水酸化アンモニウム水溶液を加えてpH=8に注意深く調整した。混合物を水で希釈し、水性層をジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。NMRは、出発物質から生成物への約50%の比率を示した。この混合物を、同一の反応条件に再び供した。ワークアップ後、657mgの褐色油を分離し、これは、NMRによって、およそ3:1のN-(3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-ホルムアミド:出発材料の比であることが定量された。この生成物は更に精製することなく使用した。
6,8-ジフルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン
丸底フラスコ中で、N-(3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-ホルムアミド(工程2からの粗物質)をトルエン(14ml)に溶解し、オキシ塩化リン(0.65ml、7.0mmol)を添加した。反応混合物を3.5時間油浴中100℃で撹拌し、ついで0℃に冷却し、注意深く氷でクエンチした。水性の25%水酸化アンモニウムをpH=〜9になるまで加えた。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、EtOAc/ヘキサン(勾配0−60%EtOAc)でのクロマトグラフィーに供し、319mg(45%、2工程)の6,8-ジフルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.36 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.39-6.57 (m, 1H)。
2-(6,8-ジフルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程4の6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを6,8-ジフルオロ-イミダゾ[1,5-a] ピリジンに代え、実施例31の工程4−7に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 451; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.39 (br. s., 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=10.2 Hz, 1H), 4.40-4.74 (m, 3H), 4.08-4.24 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 1H), 3.74-3.90 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 3H)。
2-(6-フルオロ-3-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-メチルアミン二塩酸塩
Parr圧力ボトル中で、2-シアノ-5-フルオロピリジン(1.0g、8.2mmol)をエタノール(30ml)に溶解した。炭素担持パラジウム、10%のPd(湿潤)(290mg、2.73mmol)と続いて濃HCl(2.3ml、28.0mmol)を加えた。ボトルをParr水素化装置上に置き、45psiの水素雰囲気下で4時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、1.61g(99%)の(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-メチルアミン二塩酸塩を淡黄色の固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
N-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
丸底フラスコ中で、(5-フルオロピリジン-2-イル)メチルアミン二塩酸塩(800mg、4.0mmol)をTHF(15ml)に懸濁した。懸濁液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.75ml、12.6mmol)を添加し、続いて塩化アセチル(0.30ml、4.22mmol)を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、654mg(97%)のN-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミドを淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
6-フルオロ-3-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン
丸底フラスコ中で、N-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド(653mg、3.88mmol)をトルエン(19ml)に溶解させ、オキシ塩化リン(0.66ml、7.1mmol)を添加した。反応混合物を一晩油浴中で100℃で撹拌し、ついで0℃に冷却し、注意深く氷でクエンチした。水性の25%水酸化アンモニウムを、pH=〜9になるまで加えた。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−70%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、黄色固形物として255mg(44%)の6-フルオロ-3-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.61 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H), 6.67 (ddd, J=9.7, 7.6, 1.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H)。
2-(6-フルオロ-3-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程4の6-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを6-フルオロ-3-メチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジンに置き換えて、実施例31の工程4−7に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 447; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.53 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.61-8.76 (m, 1H), 8.28-8.54 (m, 3H), 7.01 (br. s., 1H), 4.45-4.81 (m, 3H), 4.19-4.32 (m, 1H), 4.14 (br. s., 1H), 3.87 (br. s., 1H), 2.67 (s, 3H), 1.39 (br. s., 3H)。
2-(6-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
N-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-オキサラミン酸メチルエステル
丸底フラスコ中で、(5-フルオロピリジン-2-イル)メチルアミン二塩酸塩(800mg、4.0mmol)をTHF(15ml)に懸濁させた。懸濁液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.75ml、12.6mmol)を加え、続いてメチルオキサリルクロリド(0.40ml、4.18mmol)を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を2.5時間室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、N-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-オキサラミン酸メチルエステルを淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル
丸底フラスコ中で、N-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-オキサラミン酸メチルエステル(工程1からの粗生成物)をトルエン(8ml)に溶解し、オキシ塩化リン(1.5ml、16.1mmol)を添加した。反応混合物を一晩油浴中105℃で撹拌し、ついで0℃に冷却し、注意深く氷でクエンチした。水性の25%水酸化アンモニウムをpH=〜9になるまで加えた。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、EtOAc/ヘキサン(勾配0−50%EtOAc)でのクロマトグラフィーに供して、230mg(31%、2工程)の6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステルを淡褐色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 9.33 (dd, J=5.1, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 5.3 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J=9.7, 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)。
(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-メタノール
丸底フラスコ中で、6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸メチルエステル(223mg、1.15mmol)をTHF(7ml)に溶解させた。溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、1.4ml、1.4mmol)を滴下して加えた。反応混合物を1.5時間0℃で撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を注意深く加えた。ガスの発生が止まったところで、氷浴を除去し、硫酸ナトリウムを加え、混合物を室温で30分間激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチル及びメタノールですすいだ。濾液を濃縮して、225mgの(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-メタノールを褐色固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
(6-フルオロ-1-ヨード-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-メタノール
丸底フラスコ中で、(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-メタノール(225mg、1.15mmol)をエタノール(2ml)及び水(1ml)に溶解させた。炭酸水素ナトリウム(341mg、4.06mmol)と続いてヨウ素(383mg、1.51mmol)を加えた。暗褐色の懸濁液を室温で3時間撹拌し、ついで、10%のNa2S2O3溶液でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、EtOAc/ヘキサン(勾配0−40%EtOAc)でのクロマトグラフィーに供し、157mg(50%、2工程)の(6-フルオロ-1-ヨード-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-メタノールを淡黄色の固形物として得た。
(6-フルオロ-1-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-メタノール
丸底フラスコ中で、(6-フルオロ-1-ヨード-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-メタノール(156mg、0.53mmol)をTHF(4ml)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、26mg、0.65mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.32ml、0.64mmol)を滴下して加えた。反応物を25分間−16℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.17ml、0.63mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、1.5時間撹拌した後、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の半固形物として(6-フルオロ-1-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-メタノールを得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(100、0.20mmol)及び(6-フルオロ-1-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル)-メタノール(工程5からの粗物質)をDMF(2ml)に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを再充填し、ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.010mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.042mmol)を加えた。反応混合物を3時間油浴中90℃で攪拌し、次に室温に冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−3%MeOH)でのクロマトグラフィーに供し、83mg(71%)の2-(6-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡褐色の固形物として得た。
2-(6-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(82mg、0.138mmol)をジクロロメタン(1.1ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.43ml、5.6mmol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.56ml、8.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、水及びジクロロメタンで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、46mg(68%)の2-(6-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 463; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.30 (br. s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.79 (dd, J=9.6, 3.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H), 5.61 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.50-4.81 (m, 3H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.14 (dt, J=10.3, 5.2 Hz, 1H), 3.81-3.93 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.0 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,3R)-3-シアノ-シクロペンチル)-アミド
工程1
((1R,3R)-3-カルバモイル-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、(1R,3R)-N-Boc-1-アミノシクロペンタン-3-カルボン酸(300mg、1.31mmol)及び塩化アンモニウム(210mg、3.93mmol)をDMF(6ml)に懸濁させた。HATU(547mg、1.44mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.80ml、4.58mmol)を加え、黄色の懸濁液を72時間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、97mg(33%)の((1R,3R)-3-カルバモイル-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。
((1R,3R)-3-シアノ-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコにおいて、((1R,3R)-3-カルバモイル-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(96mg、0.42mmol)をTHF(2.5ml)に懸濁した。反応混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.28ml、2.01mmol)とトリフルオロ酢酸無水物(0.095ml、0.67mmol)を添加した。均質な反応混合物を1.5時間0℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、((1R,3R)-3-シアノ-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイトのロウ状固形物として得、これは主な不純物として幾らかのトリエチルアミントリフルオロアセテートを含んでいた。この物質を更に精製することなく使用した。
(1R,3R)-3-アミノ-シクロペンタンカルボニトリルトリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、((1R,3R)-3-シアノ-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(工程2からの粗物質)をジクロロメタン(2.5ml)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.1ml、14.3mmol)をゆっくりと加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を2時間室温で攪拌し、ついで濃縮して、(1R,3R)-3-アミノ-シクロペンタンカルボニトリルトリフルオロアセテートを淡褐色の油として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,3R)-3-シアノ-シクロペンチル)-アミド
工程5の(R)-2-アミノ-1-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オンの代わりに(1R,3R)-3-アミノ-シクロペンタンカルボニトリルトリフルオロアセテートを用いて、実施例14の工程5−6に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 420; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.48 (br. s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.44-4.58 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.22-3.29 (m, 1H), 2.19-2.39 (m, 3H), 1.99-2.12 (m, 1H), 1.81-1.97 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 1H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロペンチル)-アミド
工程1
(3-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(300mg、0.66mmol)及び(3-アミノシクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル塩酸塩(233mg、0.98mmol)を入れた。DMF(3ml)を添加し、ついでHATU(274mg、0.72mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30ml、1.72mmol)を加えた。反応混合物を30分間室温で撹拌した。追加のDMF(2ml)を添加し、淡黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、413mg(99%)の(3-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイトの粉末として得た。分離した生成物をNMR分析により未知の相対立体化学の単一ジアステレオマーであると決定された。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、(3-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(80mg、0.125mmol)をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.4ml、5.0mmol)を添加した。ついで、反応混合物を3.5時間室温で撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.5ml、7.5mmol)を添加した。溶液を室温で2時間攪拌し、ついで水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、40mg(74%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロペンチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 410; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.07 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.40 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.54 (br. s, 2H), 4.34-4.45 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 1H), 1.71-1.88 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 1H)。単離した生成物はNMR分析により未知の相対立体化学の単一ジアステレオマーであると決定された。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-メタンスルホニルアミノ-シクロペンチル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロペンチル)-アミド塩酸塩
丸底フラスコ中で、(3-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(150mg、0.23mmol)をメタノール(2ml)に懸濁した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化アセチル(0.33ml、4.64mmol)を滴下して加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させ、147mg(98%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロペンチル)-アミド塩酸塩を淡黄色の固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-メタンスルホニル-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロペンチル)-アミド塩酸塩(145mg、0.23mmol)をジクロロメタン(2.5ml)に懸濁した。懸濁液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.10ml、0.72mmol)と続いて塩化メタンスルホニル(0.02ml、0.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−5%のMeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、111mg(79%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-メタンスルホニル-シクロペンチル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-メタンスルホニル-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-メタンスルホニル-シクロペンチル)-アミド(109mg、0.176mmol)(0.9ml)をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸(0.54ml、7.0mmol)を添加した。オレンジ色の溶液を濃縮し、ついで室温で2時間撹拌した。残留物をジクロロメタン(0.9ml)及びエチレンジアミン(0.7ml、10.5mmol)に溶解し、添加した。黄色の溶液を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、ついで、室温で1.5時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、2から76(88%)を高真空下で乾燥させて、1-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-メタンスルホニル-シクロペンチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 488; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.30 (br. s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.42-8.52 (m, 2H), 8.17 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.27-4.40 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.67-3.82 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.53-2.63 (m, 1H), 1.97-2.20 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.55 (dt, J=12.3, 9.0 Hz, 1H)。
2-(3-クロロ-6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
丸底フラスコ中で、6-フルオロ-1-トリブチルスタンニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン(577mg、0.81mmol)と2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(210mg、0.59mmol)をDMF(5ml)に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、0.029mmol)及びヨウ化銅(I)(22mg、0.12mmol)を添加した。反応混合物を4時間油浴中で80℃で撹拌し、ついで室温に冷却した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、256mg(95%)の2-(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを黄色粉末として得た。
2-(3-クロロ-6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(254mg、0.55mmol)をTHF(10ml)及び水(2ml)に懸濁させた。懸濁液を0℃に冷却し、スルファミン酸(324mg、3.33mmol)を加えた。ついで、水(6ml)中の亜塩素酸ナトリウム(80%、88mg、0.78mmol)及びリン酸二水素カリウム水溶液(907mg、6.67mmol)の溶液を10分間かけて滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕して、184mgの2-(3-クロロ-6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を淡緑色粉末として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(3-クロロ-6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
丸底フラスコに2-(3-クロロ-6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(90mg、0.16mmol)と(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン塩酸塩(40mg、0.32mmol)を入れた。DMF(1ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1ml、0.57mmol)及びHATU(71mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水を加えた。得られた懸濁液を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄した。褐色の粉末を、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−2%のMeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、37mg(44%)の2-(3-クロロ-6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。
2-(3-クロロ-6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(3-クロロ-6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(36mg、0.068mmol)をジクロロメタン(0.4mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.22ml、2.86mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.4ml)に溶解させ、エチレンジアミン(0.3ml、4.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、21mg(77%)の2-(3-クロロ-6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 403; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.01 (br. s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=10.0, 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 1H), 4.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.50 (qd, J=9.9, 4.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6,8-ジフルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で2-ブロモ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(120mg、0.32mmol)と(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン塩酸塩(61mg、0.49mmol)を組み合わせた。DMF(1.5mL)とついでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.86mmol)及びHATU(135mg、0.36mmol)を加えた。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水を加えた。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、129mg(90%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの粉末として得た。
2-(6,8-ジフルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチルカルボニル )-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(125mg、0.28mmol)及び6,8-ジフルオロ-1-トリブチルスタンニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン(458mg、0.62mmol)をDMF(2.5ml)に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg、0.015mmol)及びヨウ化銅(I)(11mg、0.058mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間、油浴中90℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−3%のMeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、136mg(89%)の2-(6,8-ジフルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。
2-(6,8-ジフルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6,8-ジフルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(134mg、0.25mmol)をジクロロメタン(1.2ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.75ml、9.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1.2ml)に溶解し、エチレンジアミン(1.0ml、14.8mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、74mg(78%)の2-(6,8-ジフルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 387; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.14 (br. s., 1H), 9.03 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=4.2, 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 1H), 4.32 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程の6,8-ジフルオロ-1-トリブチルスタンニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを6-フルオロ-1-トリブチルスタンニルイミダゾ[1,5-a]ピリジンに置き換えて、実施例40の工程2−3に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+=369; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.15 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.68-8.75 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (dd, J=9.8, 5.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 1H), 4.39 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.49 (qd, J=9.8, 4.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-3-メタンスルホニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
6-フルオロ-2H-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-チオン
丸底フラスコ中で、(5-フルオロピリジン-2-イル)メチルアミン二塩酸塩(600mg、3.0mmol)をメタノール(16ml)に懸濁させた。トリエチルアミン(1.4ml、10.0mmol)と続いて二硫化炭素(1.4ml、23.2mmol)を加えた。反応混合物を還流(油浴温度=75℃)させながら一晩撹拌し、ついで室温に冷却し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタンと水の間で分配した。水性層をジクロロメタンで抽出し、ついで有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、EtOAc/ヘキサン(勾配0−60%EtOAc)でのクロマトグラフィーに供し、169mg(33%)の6-フルオロ-2H-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-チオンをオレンジ色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.47 (br. s., 1H), 8.04 (dd, J=4.9, 1.1 Hz, 1H), 7.43-7.56 (m, 2H), 6.88 (ddd, J=10.0, 7.9, 2.1 Hz, 1H)。
6-フルオロ-3-メチルスルファニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン
丸底フラスコ中で、6-フルオロ-2H-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-チオン(158mg、0.94mmol)をメタノール(1ml)に懸濁させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中0.5 M、2.0ml、1.0mmol)を滴下して加えた。反応を室温で10分間撹拌した後、ヨウ化メチル(0.07ml、1.12mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタンと水の間で分配した。水性層をジクロロメタンで抽出した後、有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物として179mgの6-フルオロ-3-メチルスルファニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.98-8.05 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (dd, J=9.3, 4.8 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J=9.6, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。
6-フルオロ-1-ヨード-3-メチルスルファニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン
丸底フラスコ中で、6-フルオロ-3-メチルスルファニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン(178mg、0.88mmol)をエタノール(1.6ml)に溶解した。水(0.8ml)、炭酸水素ナトリウム(278mg、3.31mmol)及びヨウ素(312mg、1.23mmol)を添加した。暗褐色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、ついで、10%Na2S2O3水溶液でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を10%Na2S2O3水溶液、水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、EtOAc/ヘキサン(勾配0−10%EtOAc)でのクロマトグラフィーに供し、110mg(41%)の6-フルオロ-1-ヨード-3-メチルスルファニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを褐色の固形物として得た。
6-フルオロ-3-メチル-1-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン
丸底フラスコ中で、6-フルオロ-1-ヨード-3-メチルスルファニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン(109mg、0.35mmol)をTHF(3ml)に溶解した。淡褐色の溶液を−16℃に冷却(NaCl/氷浴)し、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.21ml、0.42mmol)を滴下して加えた。反応混合物を20分間−16℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.11ml、0.40mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌し、ついで、飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色の油状物として6-フルオロ-3-メチルスルファニル-1-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを得、これを更に精製しないで使用した。
2-(6-フルオロ-3-メチルスルファニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ 中 、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(100mg、0.20mmol)及び6-フルオロ-3-メチル-1-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン(工程4からの粗物質)をDMF(2ml)に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、0.010mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.042mmol)を添加した。反応混合物を油浴中80℃で一晩攪拌し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−2.5%MeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、109mg(82%)の2-(6-フルオロ-3-メチルスルファニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを褐色油状物として得た。
2-(6-フルオロ-3-メタンスルホニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-3-メチルスルファニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(105mg、0.155mmol)をジクロロメタン(4ml)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、m-CPBA(75%、79mg、0.343mmol)を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のm-CPBA(75%、36mg、0.155mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。10%Na2S2O3水溶液(3ml) 溶液を添加し、二相混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水性層をジクロロメタン(2×)で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−2.5%MeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、25mg(25%)の2-(6-フルオロ-3-メタンスルホニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを明褐色の油状物として得た。
2-(6-フルオロ-3-メタンスルホニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-3-メタンスルホニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(0.024g、37.5μmol、Eq:1.00)をジクロロメタン(0.3ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.12ml、1.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム(60:10:1)(3.5ml)に再溶解した。溶液を一晩室温で撹拌し、ついで濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−7%MeOH)でのクロマトグラフィーに供し、6mg(30%)の2-(6-フルオロ-3-メタンスルホニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 511; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 9.01-9.10 (m, 1H), 8.95 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.47-8.53 (m, 1H), 8.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 4.51-4.80 (m, 3H), 4.27 (q, J=9.6 Hz, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 3.81-3.94 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.40 (t, J=6.4 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド
工程1
[(R)-1-(3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコにBoc-D-tert-ロイシン(300mg、1.3mmol)及びアゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩(231mg、1.95mmol)を入れた。DMF(6ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.68ml、3.9mmol)及びHATU(543mg、1.43mmol)を加えた。淡黄色の溶液を48時間室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、458mgの[(R)-1-(3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。
1-((R)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテート
0℃でのジクロロメタン(3ml)中の[(R)-1-(3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(180mg、0.49mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(1.2ml、15.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで濃縮して、1-((R)-2-アミノ-3,3-ジメチル-のブチリル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートを淡黄色の油状物として得、これを更に精製せずに使用した。
工程3
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル)-2,2-ジメチル-プロピル]-アミド
工程5における(R)-2-アミノ-1-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オンを1-((R)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブチリル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートに置き換えて実施例14の工程5−6に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 505; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.90 (dd, J=8.5, 5.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.57-4.70 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.07-4.31 (m, 2H), 3.76-3.95 (m, 1H), 1.01 (d, J=4.2 Hz, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-フルオロ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミド
工程1
((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
0℃でのTHF(100mL)中のBoc-D-アラニンメチルエステル(5.00g、24.6mmol)の溶液にゆっくりと臭化メチルマグネシウム(Et2O中 3.0M、28.7mL、86.1mmol)を添加した。得られた白色のスラリーを1時間0℃で、ついで2時間、室温で撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Clでクエンチし、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、無色の粘性油として4.93g(99%)の((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
((R)-2-フルオロ-1,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
乾燥した丸底フラスコ中で、((R)-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(534mg、2.36mmol)をジクロロメタン(22ml)に溶解した。溶液を−76℃に冷却し、DAST(0.34ml、2.57mmol)を滴下して加えた。ついで、反応混合物を1.5時間−76℃で撹拌し、ついで飽和NaHCO3水溶液(5mL)でクエンチし、室温に温め、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油として534mgの((R)-2-フルオロ-1,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得、これを更に精製せずに使用した。
(R)-2-フルオロ-1,2-ジメチル-プロピルアミン塩酸塩
((R)-2-フルオロ-1,2-ジメチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(140mg、0.61mmol)をMeOH(10mL)中の1.0MのHCl溶液に溶解した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、濃縮して、淡褐色の油状物として(R)-2-フルオロ-1,2-ジメチル-プロピルアミン塩酸塩を得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-フルオロ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミド
10mlの丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(120mg、0.27mmol)と(R)-2-フルオロ-1,2-ジメチル-プロピルアミン塩酸塩(工程3からの粗物質、155mg、0.55mmol)を入れた。DMF(1.2ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.20ml、1.15mmol)及びHATU(114mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。水を加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、95mg(66%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-フルオロ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミドを淡褐色粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-フルオロ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-フルオロ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミド(93mg、0.176mmol)をジクロロメタン(0.9ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.54ml、7.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.9ml))に溶解し、エチレンジアミン(0.7ml、10.5mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、次に水でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−6%MeOH)でのクロマトグラフィーに供し、ついで酢酸エチルで粉砕して、34mg(46%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-フルオロ-1,2-ジメチル-プロピル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 399; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.90 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.45-8.54 (m, 2H), 8.25 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.30-4.48 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.29-1.52 (m, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチルプロピル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(120mg、0.27mmol)をDMF(1.2ml)に溶解した。(S)-3,3-ジメチルブタン-2-アミン(0.25ml、1.84mmol)とついでHATU(114mg、0.30mmol)を添加し、黄色溶液を室温で一晩攪拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、104mg(73%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチルプロピル)-アミドを淡黄色粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチルプロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチル-プロピル)-アミド(102mg、0.194mmol)をジクロロメタン(0.9ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.6ml、7.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.9ml)に溶解させ、エチレンジアミン(0.8ml、11.7mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[-2のを提供し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、52mg(64%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1,2,2-トリメチルプロピル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 395; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.38 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.09-4.19 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド
工程1
(シス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル及び(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
乾燥した丸底フラスコ中で、N-1-Boc-アミノ-3-シクロペンテン(1.0g、5.46mmol)をTHF(7ml)に溶解させた。溶液を0℃に冷却しボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1.0M、6.0ml、6.0mmol)を滴下して加えた。反応物を1時間0℃で撹拌し、ついで一晩室温に温めた。混合物を0℃まで冷却し戻し、水(2ml)を加えた。ついで、10%水酸化ナトリウム水溶液(8ml、20.0mmol)を滴下して加え、続いて過酸化水素(水中30%溶液、5.0ml、49mmol)を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−60%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、330mg(30%)の(シス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 5.12 (br. s., 1H), 4.39 (m, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 1.95-2.17 (m, 2H), 1.78 (d, J=2.6 Hz, 3H), 1.64 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)。
また、白色の固形物として99mg(9%)の(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 4.35-4.51 (m, 2H), 4.15 (br. s, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34-1.72 (m, 3H)。
シス-3-アミノ-シクロペンタノールトリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、(シス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(320mg、1.59mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3.6ml、46.7mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで濃縮して、淡黄色の油状物としてシス-3-アミノ-シクロペンタノールトリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、シス-3-アミノ-シクロペンタノールトリフルオロアセテート(工程2からの粗物質)をDMF(1.2ml)溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml、2.3mmol)を添加した。ついで、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(120mg、0.27mmol)及びHATU(114mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−4%MeOH)でのクロマトグラフィーに供し、50mg(35%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド(49mg、0.093mmol)をジクロロメタン(0.5ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.3ml、3.8mmol)を添加した。橙色の反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.5ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.4ml、5.7mmol)を添加した。淡黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、29mg(75%)の1-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 395; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.42 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.59 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.78 (br. s., 1H), 4.36-4.52 (m, 1H), 4.22 (br. s., 1H), 4.15 (s, 3H), 2.30 (ddd, J=13.7, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 1.67-1.86 (m, 3H), 1.49-1.63 (m, 1H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド
工程2における(シス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを(トランス-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルに置換して、実施例46に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 395. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.26 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.36-8.47 (m, 2H), 8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.06-7.22 (m, 1H), 4.49-4.71 (m, 2H), 4.30 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 2.17-2.32 (m, 1H), 1.92-2.10 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.43-1.62 (m, 2H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
工程1
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-オキサゾール-2-イル-メタ-(E)-イリデンアミド
丸底フラスコ中で、オキサゾール-2-カルバルデヒド(300mg、3.09mmol)をTHF(7ml)に溶解し、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(450mg、3.71mmol)及びチタン(IV)エトキシド(1.3mL溶液、6.18mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついでゆっくりとブライン(2ml)を滴下して加えてクエンチしたところ、濃厚な黄色沈殿物が形成された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10分間室温で激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−30%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、419mg(68%)の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-オキサゾール-2-イル-メタ-(E)-イリデンアミドを淡黄色の固形物として得た。
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-オキサゾール-2-イル-メタ-(E)-イリデンアミド(414mg、2.07mmol)をジクロロメタン(7ml)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M、0.76ml、2.28mmol)を滴下して加えた。ついで、反応混合物を1時間0℃で撹拌し、飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、453mg(96%)の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドを黄色の油状物として得た。
1-オキサゾール-2-イル-エチルアミン二塩酸塩
丸底フラスコ中で、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド(449mg、1.97mmol)をメタノール(3.5ml)及び塩化水素(1,4-ジオキサン中4.0M、1.0ml、4.0mmol)を滴下して加えた。反応混合物を15分間室温で撹拌し、ついで濃縮して、417mgの1-オキサゾール-2-イル-エチルアミン二塩酸塩をオレンジ色のロウ状固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.22mmol)及び1-オキサゾール-2-イル-エチルアミン二塩酸塩(91mg、0.39mmol)を加えた。DMF(1ml)とついでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.25ml、1.43mmol)及びHATU(92mg、0.24mmol)を加えた。淡黄色の溶液を室温で48時間撹拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。ついで、固形物を水及び石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、108mg(90%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド(106mg、0.192mmol)をジクロロメタン(0.9ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.6ml、7.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.9ml)に溶解させ、エチレンジアミン(0.8ml、11.7mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、66mg(82%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 422; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.91 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 5.47-5.61 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.66 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(210mg、0.48mmol)及び1-オキサゾール-2-イル-エチルアミン二塩酸塩(198mg、0.86mmol)を加えた。DMF(2.2ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.55ml、3.15mmol)及びHATU(199mg、0.52mmol)を加えた。淡黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。固形物を水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、248mg(97%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド(64mg、0.12mmol)をジクロロメタン(0.6ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.4ml、5.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.6ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.5ml、7.3mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、33mg(65%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 406; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 5.48-5.61 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.67 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド及び2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド(182mg、0.34mmol)のラセミサンプルをキラルSFCクロマトグラフィーに供した。エナンチオマーの分離は、溶離液として30%EtOH/CO2を用いるWHELK-O1-R,Rカラムで達成された。得られたものは淡黄色の固形物としての76mg(42%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドと、淡黄色の固形物としての72mg(40%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドであった。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド(75mg、0.14mmol)をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.45ml、5.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.6ml、8.4mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、23mg(39%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 406; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.95 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02-7.11 (m, 1H), 5.48-5.60 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.66 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
工程2において2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドを2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドに代えて実施例50に従って調製した。MS: (M+H)+ = 406; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.53 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.65 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-4-イル-エチル)-アミド
工程1
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-オキサゾール-4-イル-メタ-(E)-イリデンアミド
丸底フラスコ中で、オキサゾール-4-カルバルデヒド(300mg、3.09mmol)をTHF(7ml)に溶解し、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(450mg、3.71mmol)及びチタン(IV)エトキシド(1.3mL溶液、6.18mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、ゆっくりとブライン(2ml)を滴下して加えることによりクエンチさせたところ、濃厚な淡黄色の沈殿物が生じた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、30分間室温で激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−40%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、552mg(89%)の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-オキサゾール-4-イル-メタ-(E)-イリデンアミドを白色固形物として得た。
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(1-オキサゾール-4-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-オキサゾール-4-イル-メタ-(E)-イリデンアミド(548mg、2.74mmol)をジクロロメタン(9ml)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M、1.0ml、3.0mmol)を滴下して加えた。反応混合物を1時間0℃で撹拌し、ついで飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、588mgの2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(1-オキサゾール-4-イル-エチル)-アミドを黄色油として得た。
1-オキサゾール-4-イル-エチルアミン二塩酸塩
丸底フラスコ中で、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(1-オキサゾール-4-イル-エチル)-アミド(585mg、2.57mmol)をメタノール(4.5ml)に溶解させ、塩化水素(1,4-ジオキサン中4.0M、1.3ml、5.2mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した後、濃縮して1-オキサゾール-4-イル-エチルアミン二塩酸塩を粘性のある橙色の油として得、これを更に精製せずに使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-4-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.23mmol)及び1-オキサゾール-2-イル-エチルアミン二塩酸塩(工程3からの粗物質、90mg、0.41mmol)を入れた。DMF(1.1ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26ml、1.49mmol)及びHATU(95mg、0.25mmol)を加えた。淡黄色の溶液を室温で48時間撹拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。ついで、固形物を水及び石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させ、113mg(93%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-4-イル-エチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-4-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-4-イル-エチル)-アミド(110mg、0.205mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.63ml、8.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.83ml、12.3mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、58mg(70%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-4-イル-エチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 406; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.83 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.42-8.51 (m, 2H), 8.32-8.42 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.68 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (td, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 5.28-5.46 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-イソオキサゾール-3-イル-エチル)-アミド
工程1
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-イソオキサゾール-3-イル-メタ-(E)-イリデンアミド
丸底フラスコ中で、イソオキサゾール-3-カルバルデヒド(300mg、3.09mmol)をTHF(7ml)に溶解し、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(450mg、3.71mmol)及びチタン(IV)エトキシド(1.3mL溶液、6.18mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、ブライン(2ml)を滴下して加えてゆっくりとクエンチさせたところ、濃厚な黄色の沈殿物が形成された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10分間室温で激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−20%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、585mg(95%)の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-イソオキサゾール-3-イル-メタ-(E)-イリデンアミドを無色油状物として得た。
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(1-イソオキサゾール-3-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-イソオキサゾール-3-イル-メタ-(E)-イリデンアミド(584mg、2.92mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、1.1ml、3.3mmol)を滴下して加えた。反応混合物を2時間0℃で撹拌した後、飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油として655mgの2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(1-イソオキサゾール-3-イル-エチル)-アミドを得た。
1-イソオキサゾール-3-イル-エチルアミン塩酸塩
丸底フラスコ中で、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(1-イソオキサゾール-3-イル-エチル)-アミド(652mg、2.71mmol)をメタノール(5ml)に溶解させ、塩化水素(1,4-ジオキサン中4.0M、1.4ml、5.6mmol)を滴下して加えた。反応混合物を15分間室温で撹拌した後、濃縮して、オフホワイトの固形物として1-イソオキサゾール-3-イル-エチルアミン塩酸塩を得、これを更に精製せずに使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-イソオキサゾール-3-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.23mmol)及び1-イソオキサゾール-3-イル-エチルアミン塩酸塩(工程3からの粗物質、81mg、0.41mmol)を入れた。DMF(1.1ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26ml、1.49mmol)及びHATU(95mg、0.25mmol)を加えた。黄色の溶液を室温で48時間撹拌した。水を添加し、得られた懸濁液を濾過した。固形物を水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、115mg(95%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-イソオキサゾール-3-イル-エチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-イソオキサゾール-3-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-イソオキサゾール-3-イル-エチル)-アミド(113mg、0.211mmol)をジクロロメタン(1.1ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.65ml、8.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1.1ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.86ml、12.7mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、ついで水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、46mg(54%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-イソオキサゾール-3-イル-エチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 406; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.89 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.53 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.65 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-エチル]-アミド
工程1においてイソオキサゾール-3-カルバルデヒドを5-メチル-イソオキサゾール-3-カルボアルデヒドに置き換えて、実施例53で概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 420。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.86 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.38-5.50 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.62 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-イソオキサゾール-5-イル-エチル)-アミド
工程1
イソオキサゾール-5-イル-メタノール
丸底フラスコ中で、イソオキサゾール-5-カルボン酸(1.0g、8.84mmol)をTHF(35mL)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.4ml、10.0mmol)と続いてクロロギ酸エチル(0.94ml、9.8mmol)を加えた。濃厚な沈殿物が後者の添加時に生じた。懸濁液を15分間0℃で撹拌し、ついで水(14ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(1.00g、26.5mmol)の溶液をピペットによって少量ずつ加えた。激しいガスの発生が観察された。反応混合物を1時間0℃で撹拌した後、水及び飽和水性NH4Clで希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−50%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、無色油状物として513mg(59%)のイソオキサゾール-5-イル-メタノールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.23 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.26-6.30 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.13 (br. s., 1H)。
イソオキサゾール-5-カルバルデヒド
丸底フラスコ中で、イソオキサゾール-5-イル-メタノール(511mg、5.16mmol)をジクロロメタン(30ml)に溶解した。デス-マーチンペルヨージナン(2.3g、5.41mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応を10%Na2S2O3水溶液と飽和水性NaHCO3の50mlの1:1溶液でクエンチし、ついでジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液 、水及びブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−40%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、無色油状物として226mg(45%)のイソオキサゾール-5-カルバルデヒドを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.05 (s, 1H), 8.44 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.9 Hz, 1H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-イソオキサゾール-5-イル-エチル)-アミド
工程1においてイソオキサゾール-3-カルボアルデヒドをイソオキサゾール-5-カルボアルデヒドに置き換えて、実施例53に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 406。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.94 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.49-8.62 (m, 3H), 8.34 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.62 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.67 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-プロピル)-アミド
工程1
[(R)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコにBoc-D-アラニン(1.0g、5.29mmol)及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(670mg、6.87mmol)を入れた。DMF(12ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.4ml、13.7mmol)及びHATU(2.21g、5.81mmol)を加えた。黄色の懸濁液を48時間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、石油エーテルを加えた。得られた懸濁液を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、1.05g(85%)の[(R)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色粉末として得た。
((R)-1-メチル-2-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、[(R)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.00g、12.9mmol)をTHF(100ml)に溶解した。溶液を−16℃に冷却(NaCl/氷浴)し、メチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中3.0M、12.0ml、36.0mmol)を20分間かけて滴下して加えた。添加後、反応混合物を一晩室温までゆっくりと温めた。反応混合物を0℃に冷却し、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−20%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、2.21g(91%)の((R)-1-メチル-2-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。
((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、((R)-1-メチル-2-オキソ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(300mg、1.6mmol)をジクロロメタン(15ml)に溶解した。DAST(0.64ml、4.84mmol)を室温で滴下して加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した後、7時間還流した。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液15mlでクエンチし、ついでジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−5%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、152mg(45%)の((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 4.59 (br. s., 1H), 3.90-4.08 (m, 1H), 1.62 (t, J=18.9 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
(R)-2,2-ジフルオロ-1-メチルプロピルアミントリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(148mg、0.71mmol)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.6ml、20.8mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を1.5時間室温で撹拌した後、濃縮して(R)-2,2-ジフルオロ-1-メチルプロピルアミントリフルオロアセテートを淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、(R)-2,2-ジフルオロ-1-メチルプロピルアミントリフルオロアセテート(工程4からの粗物質)を、DMF(1.2ml))に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml、2.86mmol)を添加した。ついで、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(110mg、0.25mmol)と、続いてHATU(104mg、0.27mmol)を加えた。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、108mg(81%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-プロピル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-プロピル)-アミド(105mg、197mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.6ml、7.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.8ml、11.8mmol)を添加した。ついで、反応物を室温で1時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、48mg(61%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-プロピル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 403; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.85 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.56-4.80 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.72 (t, J=19.3 Hz, 3H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-シアノメチル-シクロペンチル)-アミド
工程1
3-オキソ-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-3-オン(1.0g、9.16mmol)をTHF(10ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(1.9ml、13.6mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(2.4g、11.0mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(112mg、0.92mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−30%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、1.79g(93%)の3-オキソ-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡黄色の固形物として得た。
3-オキソ-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
Parr圧力ボトルにおいて、3-オキソ-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.77g、8.46mmol)をメタノール(12ml)に溶解し、炭素担持10%パラジウム(湿潤、170mg、0.16mmol)を注意深く加えた。ボトルをParr水素化装置に配し、2時間40psiの水素圧力下で振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール/酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、1.88gの3-オキソ-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡灰色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
(シス-3-ヒドロキシメチル-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、3-オキソ-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程2からの粗物質、1.87g)をTHF(20ml)と水(2ml)に溶解させた。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(301mg、7.97mmol)を添加した。反応物を30分間0℃で撹拌し、ついで水素化ホウ素ナトリウムの第二の部分(301mg、7.97mmol)を添加した。反応混合物を7.5時間0℃で撹拌し、ついで水素化ホウ素ナトリウムの第三の部分(602mg、15.94mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで水素化ホウ素ナトリウムの第四の部分(602mg、15.94mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで0℃に冷却し、注意深く1MのHClでクエンチした。ガスの発生が止まったときに(pH=〜6)混合物をジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−60%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、1.73g(95%、2工程)の(シス-3-ヒドロキシメチル-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。
メタンスルホン酸(シス)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルメチルエステル
丸底フラスコ中で、(シス-3-ヒドロキシメチル-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(500mg、2.21mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.40ml、2.87mmol)と続いて塩化メタンスルホニル(0.20ml、2.57mmol)を加えた。反応混合物を45分間0℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して780mgのメタンスルホン酸(シス)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルメチルエステルを淡黄色の油として得、これを更に精製することなく使用した。
(シス-3-シアノメチル-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、メタンスルホン酸(シス)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルメチルエステル(工程4からの粗物質、779mg)をDMF(5ml)に溶解した。シアン化カリウム(277mg、4.25mmol)を加え、反応混合物を一晩80℃で撹拌した。シアン化ナトリウム(104mg、2.12mmol)を加え、反応混合物を48時間80℃で撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−30%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、190mg(38%、2工程)の(シス-3-シアノメチル-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色油として得た。
(シス-3-アミノ-シクロペンチル)-アセトニトリルトリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、(シス-3-シアノメチル-シクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(188mg、0.84mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0ml、26.0mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで濃縮して、(シス-3-アミノ-シクロペンチル)-アセトニトリルトリフルオロアセテートを黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-シアノメチル-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、(シス-3-アミノ-シクロペンチル)-アセトニトリルトリフルオロアセテート(工程6からの粗物質)をDMF(1.3mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.65ml、3.72mmol)を添加した。ついで、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(110mg、0.25mmol)及びHATU(104mg、0.27mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で48時間撹拌した。水及び石油エーテルを加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、128mg(94%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-シアノメチル-シクロペンチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-シアノメチル-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-シアノメチル-シクロペンチル)-アミド(126mg、0.23mmol)をジクロロメタン(1.2ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.7ml、9.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1.2ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.93ml、13.8mmol)を添加した。黄色の溶液を、1.25時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、75mg(74%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-シアノメチル-シクロペンチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 418; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.61 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.40-8.49 (m, 2H), 8.18 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.29-4.45 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.66 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.34-2.43 (m, 1H), 2.23-2.34 (m, 1H), 2.11-2.23 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 1H), 1.46-1.74 (m, 2H), 1.28-1.41 (m, 1H)。
2-(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
工程1
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに2-ブロモ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(300mg、0.81mmol)と1-オキサゾール-2-イル-エチルアミン二塩酸塩(244mg、1.0mmol)を入れた。DMF(4ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.9ml、5.15mmol)及びHATU(337mg、0.89mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、石油エーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄した後、高真空下で乾燥させ、268mg(71%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドをオフホワイトの粉末として得た。
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド(268mg)のラセミ体試料をSFCクロマトグラフィーに供した。エナンチオマーの分離は、溶離液として 20%のMeOH/CO2を用いてDAICEL OD3×25カラムで達成した。152mg(57%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドをオフホワイトの粉末として得、85mg(32%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
2-(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド(148mg、0.32mmol)及び6-フルオロ-1-トリブチルスタンニル イミダゾ[1,5-a]ピリジン(380mg、0.45mmol)をDMF(3ml)に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg、0.016mmol)及びヨウ化銅(I)(13mg、0.068mmol)を添加した。反応混合物を一晩油浴中80℃で撹拌し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−2%のMeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、109mg(66%)の2-(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。
2-(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミド(107mg、0.205mmol)をジクロロメタン(1.1ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.64ml、8.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1.1ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.84ml、12.4mmol)添加した。黄色の反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、76mg(90%)の2-(6-フルオロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキサゾール-2-イル-エチル)-アミドを黄色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 414; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.76 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.70 (dd, J=4.7, 2.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36-8.46 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (ddd, J=9.9, 7.8, 1.9 Hz, 1H), 5.45-5.60 (m, 1H), 1.65 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-ブチル]-アミド
工程1
[(R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコにBoc-D-ノルバリン(300mg、1.38mmol)と3-フルオロアゼチジン塩酸塩(216mg、1.93mmol)を入れた。DMF(6ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.65ml、3.72mmol)及びHATU(578mg、1.52mmol)を加えた。黄色の反応混合物を48時間室温で撹拌し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回洗浄し、ブラインで1回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、417mgの[(R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを淡黄色の固形物として得た。
(R)-2-アミノ-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-ペンタン-1-オントリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、[(R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(200mg、0.66mmol)をジクロロメタン(4ml)に溶解させ、びトリフルオロ酢酸(1.6ml、20.8mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで濃縮し、(R)-2-アミノ-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-ペンタン-1-オントリフルオロアセテートを淡褐色の油として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-ブチル]-アミド
丸底フラスコ中で、(R)-2-アミノ-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-ペンタン-1-オントリフルオロアセテート(工程2からの粗物質)をDMF(1.5ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.60ml、3.44mmol)を添加した。ついで、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(110mg、0.25mmol)及びHATU(104mg、0.27mmol)を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、石油エーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、128mg(86%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-ブチル]-アミドをオフホワイト粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-ブチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-ブチル]-アミド(126mg、0.21mmol)をジクロロメタン(1.1ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.65ml、8.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1.1ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.85ml、12.7mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、49mg(50%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-ブチル]-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 468; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.84 (br. s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.74 (dt, J=9.3, 4.6 Hz, 1H), 8.41-8.52 (m, 2H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.02-7.17 (m, 1H), 5.29-5.61 (m, 1H), 4.18-4.84 (m, 4H), 4.16 (s, 3H), 3.87-4.09 (m, 1H), 1.62-1.91 (m, 2H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 2H), 0.82-0.97 (m, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミド
工程1
[(R)-1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、Boc-D-アラニン(1.0g、5.29mmol)をTHF(40mlに溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.03g、6.34mmol)を添加した。反応混合物を45分間60℃で撹拌した後、室温に冷却し、エタノールアミン(3.2ml、52.9mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで1MのHCl水溶液(15ml)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を1 MのHCl水溶液、水及びブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタン(2×)で逆抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、1.11g(90%)の[(R)-1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色の油として得た。
(R)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミドトリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、[(R)-1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(180mg、0.78mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.8ml、23.4mmol)をゆっくりと加えた。淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで濃縮し、(R)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミドトリフルオロアセテートを淡黄色の油として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、(R)-2-アミノ-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-プロピオンアミドトリフルオロアセテート(工程2からの粗物質)をDMF(2ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.70ml、4.0mmol)を添加した。ついで、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(170mg、0.39mmol)と続いてHATU(161mg、0.42mmol)を加えた。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、石油エーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで、高真空下で乾燥させた。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配0−100%のEtOAc)及びMeOH/EtOAc(勾配0−10%のMeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、127mg(59%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-アミドをオフホワイト色の固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-アミド(126mg、0.23mmol)をジクロロメタン(2.2ml)に溶解した。溶液を−76℃に冷却し、DAST(45リットル、0.34mmol)を添加した。淡黄色の反応混合物を6時間−76℃で撹拌した後、無水炭酸カリウム(64mg、0.46mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温に温め、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配0−90%のEtOAc)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、86mg(71%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミド
小さいバイアル中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミド(85mg、0.16mmol)をテトラブチルアンモニウムフロリド(THF中1.0M、1.6ml、1.6mmol)に溶解した。黄色の反応混合物を一晩60℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をMeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−5%のMeOH)を用いるシリカゲル上でクロマトグラフィーに供して、27mg(40%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 430; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.69 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.14 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.97 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 4.27-4.39 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.79 (td, J=9.3, 4.3 Hz, 2H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-3-フェニル-プロピル)-アミド
工程1
((R)-1-メチル-2-オキソ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、[(R)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(300mg、1.29mmol)をTHF(8ml)に溶解させた。溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、塩化ベンジルマグネシウム(ジエチルエーテル中1.0M、3.8ml、3.8mmol)を滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温までゆっくりと加温し、5.5時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−20%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、353mg(99%)の((R)-1-メチル-2-オキソ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色の油状物として得た。
((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
乾燥した丸底フラスコ中で、((R)-1-メチル-2-オキソ-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(171mg、0.65mmol)をジクロロメタン(0.3ml)に溶解した。DAST(0.26ml、1.97mmol)を室温で滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ゆっくりと飽和NaHCO3水溶液5mlでクエンチした。水性層をジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−5%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、95mg(51%)の((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-3-フェニル-プロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.23-7.39 (m, 5H), 4.57-4.72 (m, 1H), 3.93-4.14 (m, 1H), 3.12-3.28 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (dd, J=6.8, 1.1 Hz, 3H)。
(R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-3-フェニル-プロピルアミントリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-3-フェニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(92mg、0.32mmol)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.75ml、9.73mmol)をゆっくりと加えた。反応物を2時間室温で攪拌し、ついで濃縮して、(R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-3-フェニル-プロピルアミントリフルオロアセテートを淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-3-フェニル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、(R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-3-フェニル-プロピルアミントリフルオロアセテート(工程3からの粗物質)をDMF(1.1ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.25ml、1.43mmol)を添加した。ついで、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、23mmol)と続いてHATU(95mg、0.25mmol)を加えた。黄色の反応物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテルで粉砕して、136mg(94%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-3-フェニル-プロピル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-3-フェニル-プロピル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-3-フェニル-プロピル)-アミド(133mg、0.21mmolをジクロロメタン(1.1ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.64ml、8.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1.1ml)に溶解させ、エチレンジアミン(0.84ml、12.4mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を5%のEtOAc/ジエチルエーテルで粉砕して、73mg(70%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2,2-ジフルオロ-1-メチル-3-フェニル-プロピル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 501; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.94 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 5H), 7.02 (td, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.60-4.78 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.33-3.45 (m, 2H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミド
工程1
2-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-3-ヒドロキシ-プロピオン酸メチルエステル
丸底フラスコにBoc-D-アラニン(600mg、3.17mmol)とDL-セリンメチルエステル塩酸塩(691mg、4.44mmol)を入れた。DMF(12ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5ml、8.6mmol)及びHATU(1.33g、3.49mmol)を加えた。黄色の反応混合物を、48時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、422mg(41%)の2-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-3-ヒドロキシ-プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た。
2-((R)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル
丸底フラスコ中で、2-((R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニルアミノ)-3-ヒドロキシ-プロピオン酸メチルエステル(419mg、1.3mmol)をジクロロメタン(11ml)に溶解した。溶液を−76℃に冷却し、DAST(0.20ml、1.51mmol)を滴下して加えた。淡黄色の溶液を2時間−76℃で撹拌し、ついで無水炭酸カリウム(269mg、1.95mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温に温め、飽和NaHCO3水溶液10mlでクエンチし、ジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、339mg(91%)の2-((R)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-4-カルボン酸メチルエステルを褐色の油状物として得た。
2-((R)-1-tert-ブトキシカルボニル-エチル)-オキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル
丸底フラスコ中で、2-((R)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル(337mg、1.18mmol)をジクロロメタン(11ml)に溶解させた。溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、DBU(0.35ml、2.32mmol)を添加した。5分後、ブロモトリクロロメタン(0.13ml、1.33mmol)を加え、反応混合物を室温までゆっくり温め、4日間撹拌した。反応物を0.1MのHCl水溶液でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−30%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、152mg(48%)の2-((R)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-オキサゾール-4-カルボン酸メチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。
[(R)-1-(4-ヒドロキシメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、2-((R)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-オキサゾール-4-カルボン酸メチルエステル(151mg、0.56mmol)をTHF(4ml)に溶解した。淡黄色の溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、0.60ml、0.60mmol)を滴下して加えた。反応混合物を1.5時間0℃で撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を注意深く加えた。ガスの発生が止まったところで、氷浴を除去し、硫酸ナトリウムを加え、混合物を室温で30分間激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、140mg(93%)の[(R)-1-(4-ヒドロキシメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
[2-((R)-1-アミノ-エチル)-オキサゾール-4-イル]-メタノールトリフルオロアセテート
丸底フラスコ中で、[(R)-1-(4-ヒドロキシメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(137mg、0.51mmol)をジクロロメタン(3ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.2ml、15.6mmol)をゆっくりと加えた。反応物を1.5時間室温で撹拌し、ついで濃縮して、[2-((R)-1-アミノ-エチル)-オキサゾール-4-イル〕メタノールトリフルオロアセテートを褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-ヒドロキシメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、[2-((R)-1-アミノ-エチル)-オキサゾール-4-イル]-メタノールトリフルオロアセテート(工程5からの粗物質)をDMF(1.5ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.70ml、4.0mmol)を加えた。ついで、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(140mg、0.32mmol)と続いてHATU(133mg、0.35mmol)を加えた。反応を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配0−100%のEtOAc)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、118mg(66%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-ヒドロキシメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミドを明褐色の泡状物として得た。
メタンスルホン酸2-((R)-1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-オキサゾール-4-イルメチルエステル
丸底フラスコ 中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-ヒドロキシメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミド(115mg、0.20mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.04ml、0.29mmol)と塩化メタンスルホニル(19μl、0.24mmol)を添加した。反応混合物を2時間0℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、147mgのメタンスルホン酸2-((R)-1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-オキサゾール-4-イルメチルエステルを黄色の泡状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、メタンスルホン酸2-((R)-1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-オキサゾール-4-イルメチルエステル(146mg、0.18mmol)をDMF(0.5ml)に溶解した。シアン化ナトリウム(27、0.55mmol)を加え、反応混合物を一晩80℃で撹拌した。反応物を、室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−60%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、37mg(36%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミドを黄色固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミド(36mg、0.063mmol)をジクロロメタン(0.4ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.20ml、2.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.4ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.26ml、3.8mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、18mg(65%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 467; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (td, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.44-5.56 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.92 (d, J=1.3 Hz, 2H), 1.68 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミド
工程1
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-フラン-2-イル-メタ-(E)-イリデンアミド
丸底フラスコ中で、フラン-2-カルバルデヒド(800mg、8.33mmol)をTHF(20ml)に溶解し、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.21g、10.0mmol)とチタン(IV)エトキシド(3.5ml、16.7mmol)を添加した。ついで、反応混合物を室温で5時間撹拌し、ついでブライン(5ml)を滴下して加えてゆっくりとクエンチさせたところ、濃厚な沈殿物が生じた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、15分間室温で激しく撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−25%EtOAc)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、1.48g(89%)の(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-フラン-2-イル-メタ-(E)-イリデンアミドを淡黄色の油状物として得た。
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((R)-1-フラン-2-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-フラン-2-イル-メタ-(E)-イリデンアミド(500mg、2.51mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解させた。溶液を−76℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M、1.0ml、3.00mmol)を滴下して加えた。反応混合物を1.5時間−76℃で撹拌し、ついで1.5時間かけて室温まで温めた。反応混合物を−76℃に再冷却し、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M、1.0ml、3.00mmol)の第二の部分を滴下して加えた。反応混合物を1時間−76℃で撹拌し、ついで、3時間かけて室温まで温めた。反応混合物を−76℃に再冷却し、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M、0.5ml、1.5mmol)の第3の部分を滴下して加えた。反応混合物を室温まで一晩かけてゆっくりと加温し、ついで飽和水性NH4Clでクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、515mg(91%)の黄色固形物を得た。NMR分析は、文献の相関関係に基づいて、主要なジアステレオマーを(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((R)-1-フラン-2-イル-エチル)-アミドとして割り当ててのジアステレオマーの9:1混合物(80%de)を示した。
(R)-1-フラン-2-イル-エチルアミン塩酸塩
丸底フラスコ中で、(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((R)-1-フラン-2-イル-エチル)-アミド(514mg、2.27mmol)をメタノール(4ml)に溶解し、塩化水素(1,4-ジオキサン中4.0M、1.2ml、4.8mmol)を滴下して加えた。反応混合物を15分間室温で撹拌した後、濃縮して、416mgの(R)-1-フラン-2-イル-エチルアミン塩酸塩を暗褐色のワックス状固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-フラン-2-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(300mg、0.68mmol)と(R)-1-フラン-2-イル-エチルアミン塩酸塩(416mg、1.55mmol)を加えた。DMF(3.5ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.85ml、4.87mmol)及びHATU(284mg、0.75mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ついで水及び石油エーテルを加えた。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、338mg(88%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-フラン-2-イル-エチル)-アミドを淡褐色の粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-フラン-2-イル-エチル)-アミド(370mg、0.66mmol)をメタノール(6ml)と酢酸エチル(2ml)に溶解させた。フラスコにアルゴンを流し、ついで20%の炭素担持水酸化パラジウム(50%水、100mg、0.71mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間、水素雰囲気(バルーン)下で攪拌し、ついでセライトで濾過し、ジクロロメタン/酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配0−2.5%のMeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、300mg(86%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミド2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミド(300mg、0.56mmol)のサンプルをキラルSFCクロマトグラフィーに供した。ジアステレオマーの分離は、溶離液として45%のMeOH/CO2(0.2%トリエチルアミンを添加)を使用するWHELK-O1-R,R3×25カラムで達成した。得られたものはオフホワイトの固形物として163mg(54%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミドと、オフホワイト粉末として38mg(13%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミドであった。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミド(152mg、0.28mmol)をジクロロメタン(1.4ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.87ml、11.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1.4ml)に溶解し、エチレンジアミン(1.2ml、17.8mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、46mg(40%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 431; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.09 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.64 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.32 (br. s., 1H), 4.15 (s, 3H), 3.96 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.52-3.68 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 1H), 1.52-1.84 (m, 3H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミドを2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミドに置き換えて、実施例63の工程7に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 431; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.12 (s, 1H), 8.56 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=13.4, 7.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.79-4.00 (m, 2H), 3.69 (q, J=7.3 Hz, 1H), 1.65-2.02 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
工程1
5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、5-ヒドロキシ-1H-インダゾール(700mg、5.22mmol)をDMF(15ml)に溶解し、TBDMS-Cl水溶液(865mg、5.74mmol)とイミダゾール(426mg、6.26mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−30%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、オフホワイトの固形物として1.21g(93%)の5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1H-インダゾールを得た。
5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1H-インダゾール(1.20g、4.83mmol)をDMF(12ml)に溶解した。ヨウ素(2.45g、9.66mmol)と続いて炭酸カリウム(2.58g、18.7mmol)を加えた。暗色の懸濁液を室温で3時間撹拌し、ついで10%NaHSO3水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を10%NaHSO3水溶液で、水で3回、ブラインで1回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、1.65g(91%)の5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ヨード-1H-インダゾールを暗褐色の泡状物として得た。
5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(1.65g、4.41mmol)をTHF(16ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(697mg、6.22mmol)を添加した。ついで、反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついでヨウ化メチル(0.38ml、6.08mmol)を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を4.5時間室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配0−10%のEtOAc)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、770mg(45%)の5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾールを淡黄色の固形物として得た。
5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(140mg、0.36mmol)をTHF(2ml)に溶解した。溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.22ml、0.44mmol)を滴下して加えた。反応混合物を20分間−16℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.11ml、0.41mmol)をゆっくりと加えた。ついで、反応混合物を1.5時間かけて室温に温め、ついで飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(100mg、0.24mmol)と5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(工程4からの粗物質)をDMF(2ml)に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14mg、0.012mmol)及びヨウ化銅(I)(10mg、0.053mmol)を添加した。反応混合物を2時間80℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジ エチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−30%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、104mg(72%)の2-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを淡黄色の固形物として得た。
2-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、2-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(100mg、0.168mmol)をジクロロメタン(0.8ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.52ml、6.75mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.8ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.68ml、10.1mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで粉砕し、55mg(70%)の2-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを黄色粉末として得た。
2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、2-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(50mg、0.108mmol)をTHF(1.2ml)に懸濁させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、0.11ml、110mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、33mg(83%)の2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを黄色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 373; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.77 (br. s., 1H), 9.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.23 (dq, J=13.6, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
5mlのマイクロ波バイアルに、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド(252mg、0.45mmol)、ヨウ化ナトリウム(112mg、0.75mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.04mmol)を入れた。バイアルを排気し、アルゴンを充填した後、トルエン(0.4ml)とトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.015ml、0.095mmol)をシリンジで加えた。バイアルを密封し、反応混合物を22時間、油浴中110℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、5-クロロ-1H-インダゾール(57mg、0.37mmol)とリン酸カリウム三塩基(167mg、0.79mmol)を添加した。バイアルを再び排気し、アルゴンを充填し、密封し、19時間、油浴中110℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、MeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH)(勾配0−2.5%のMeOH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、53mg(22%)の2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色油として、76mg(33%)の2-ヨード-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡褐色の固形物として得た。
2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド(51mg、0.08mmol)をジクロロメタン(0.5ml)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.25ml3.24mmol)を加えた。黄色の反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.5ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.33ml、4.89mmol)を添加した。ついで、反応物を1.5時間室温で攪拌した後、水でクエンチし、EtOAc(2×30ml)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配0−100%のEtOAc)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ついでEtOAc/ヘキサン(1:1)で粉砕し、22mg(52%)の2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 503; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.01 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.94 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.92-5.02 (m, 1H), 3.70-4.06 (m, 2H), 3.09-3.68 (m, 3H), 1.50-2.08 (m, 4H), 1.20-1.39 (m, 1H), 0.31-0.61 (m, 4H)。
2-(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
4,5-ジクロロ-2-メチルアニリン
MeOH(25ml)、水(25ml)、及びTHF(10ml)中の1,2-ジクロロ-4-メチル-5-ニトロベンゼン(2.0g、9.71mmol)の部分懸濁液に、NH4Cl(5.19g、97.1mmol)と続いて鉄粉(2.71g、48.5mmol)を加えた。不均一反応混合物を3時間100℃で加熱し、ついで室温に冷却し、ブフナー漏斗で濾過し、MeOHですすいだ。濾液を水と飽和NaHCO3水溶液で希釈し、ついでCH2Cl2(3×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、白色固形物として1.69g(99%)の4,5-ジクロロ-2-メチルアニリンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.10 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.74 (br. s., 2H), 2.12 (s, 3H)。
5,6-ジクロロ-1H-インダゾール
0℃でのCHCl3(25ml)中の4,5-ジクロロ-2-メチルアニリン(1.69g、9.6mmol)の溶液に ゆっくりと無水酢酸(2.09ml、22.1mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。濃厚な白色沈殿物が徐々に形成された。酢酸カリウム(283mg、2.88mmol)と続いて亜硝酸イソアミル(2.78ml、20.6mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を一晩還流下で加熱した。均質な深いオレンジ色の反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水(10mL)を加え、混合物を再濃縮しオレンジ色の固形物を得た。この固形物を濃HCl(15mL)に懸濁させ、2時間60℃で加熱し、ついで0℃に冷却し、50%NaOHで中和した。EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、オレンジ色の固形物に濃縮した。この固形物をTHF/MeOH(1:1、25mL)に溶解し、10%のNaOH(3mL)を加えた。深い栗色の反応混合物を5分間室温で撹拌し、ついで1.0MのHClで中和し、水で希釈した。混合物をEtOAc(2×)で抽出し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、30%から50%のEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、淡橙色固形物として1.50g(84%)の5,6-ジクロロ-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.04 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)。
5,6-ジクロロ-3-ヨード-1H-インダゾール
室温で、DMF(8ml)中の5,6-ジクロロ-1H-インダゾール(0.50g、2.67mmol)の溶液に、粉末水酸化カリウム(450mg、8.02mmol)及びヨウ素(1.02g、4.01mmol)を添加した。栗色の反応混合物を45分間室温で撹拌し、ついで10%Na2S2O3水溶液でクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、淡黄色の固形物として827mg(99%)の5,6-ジクロロ-3-ヨード-1H-インダゾールを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 13.79 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (s, 1H)。
5,6-ジクロロ-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール
0℃でTHF(8ml)中の5,6-ジクロロ-3-ヨード-1H-インダゾール(820mg、2.62mmol)の溶液に 、KOt-Bu(412mg、3.67mmol)を加えた。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついでヨードメタン(0.23ml、3.67mmol)を添加した。30分間0℃で撹拌し、ついで、室温に温め、1.5時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をシリカゲルに吸収させ、20%から30%EtOAc/ヘキサンでクロマトグラフィーにより精製し、585mg(68%)の5,6-ジクロロ-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾールを黄色固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.09 (s, 3H)。少量の5,6-ジクロロ-3-ヨード-2-メチル-1H-インダゾール位置異性体もまた観察されたが、分離しなかった。
5,6-ジクロロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
−10℃(氷/アセトン)のTHF(3mL)中の5,6-ジクロロ-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(150mg、0.44mmol)の溶液にゆっくりとイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.26mL、0.52mmol)を加えた。明るい黄色の不均一な反応混合物を15分間−10℃で撹拌した後、トリブチルクロロスタンナン(0.14mL、0.52mmol)を滴下して加えた。30分間、−10℃で、ついで1時間室温で、撹拌し続けた。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、淡黄色の油状物として5,6-ジクロロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
2-(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
DMF(2mL)中の5,6-ジクロロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(工程5からの粗物質、218mg、0.44mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド(125mg、0.22mmol)の溶液にPd(PPh3)4(12.9mg、0.011mmol)及びヨウ化銅(I)(8mg、0.044mmol)を添加した。黄色の反応混合物を1.5時間90℃で加熱し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)とブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を50%から100%EtOAc/ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、130mg(86%)の2-(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の泡沫状固形物として得た。
2-(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
CH2Cl2(4mL)中の2-(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸 [(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド(130mg、0.19mmol)の溶液にTFA(2.0mL、26.0mmol)を加えた。ついで、反応混合物を室温で3時間撹拌した後、濃縮した。残留物をCH2Cl2(4mL)に再溶解し、エチレンジアミン(0.4mL、5.92mmol)を添加した。反応混合物を0.5時間室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、CH2Cl2(3×)で抽出した。一緒にした有機物を濃縮した。残留物を、0%から4%のMeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH)でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ついでEt2Oで粉砕して白色の固形物を得た。この固形物を、更にMeOH/EtOAcからの再結晶により精製して、22mgの2-(5,6-ジクロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 573; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.93 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.45-3.94 (m, 3H), 3.15 (d, J=4.9 Hz, 2H), 1.35-1.91 (m, 5H), 0.51 (br. s., 4H)。
2-(5,6-ジクロロインダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-ヨード-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
5mLのマイクロ波バイアル中にヨウ化銅(I)(5mg、0.027mmol)、ヨウ化ナトリウム(120mg、0.80mmol)、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド(150mg、0.27mmol)、1,4-ジオキサン(1mL)及びトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(8mg、0.054mmol)を配した。バイアルに窒素流を流し、ついで密封し、20時間油浴中110℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性NH4OH(3mL)でクエンチし、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を50%から80%のEtOAc/ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、130mg(80%)の2-ヨード-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを橙色の泡状固形物として得た。
2-(5,6-ジクロロ-インダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
5mLのマイクロ波バイアル中に、ヨウ化銅(I)(6mg、0.033mmol)、K3PO4(146mg、0.69mmol)、5,6-ジクロロ-1H-インダゾール(74mg、0.39mmol)、2-ヨード-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-シクロプロピル-2-オキソ-エチル ]-アミド(200mg、0.33mmol)、トルエン(1.2mL)、及びトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(9mg、0.066mmol)を配した。バイアルに窒素流を流し、ついで密封し、48時間110℃の油浴中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、ブフナー漏斗上で濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を濃縮し、得られた残留物を、0%から2%のMeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、215mg(98%)の2-(5,6-ジクロロ-インダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の泡状物として得た。
2-(5,6-ジクロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド
CH2Cl2(4mL)中の2-(5,6-ジクロロ-インダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸-[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-1-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミド(220mg、0.33mmol)の溶液にTFA(2.0mL、26.0mmol)を加えた。黄色の反応混合物を室温で3時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2(4mL)に再溶解し、エチレンジアミン(0.4mL、5.92mmol)を添加した。反応混合物を0.5時間室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、CH2Cl2(3×)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、残留物を、0%から5%のMeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、Et2Oで粉砕し、95mg(54%)の2-(5,6-ジクロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-シクロプロピル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 559; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.91 (br. s., 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.77 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.59-3.86 (m, 2H), 3.32-3.46 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 1.45-1.92 (m, 4H), 1.24 (br. s., 1H), 0.32-0.48 (m, 4H)。
2-(5-クロロインダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-ヨード-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
5mLのマイクロ波バイアル中にヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、ヨウ化ナトリウム(133mg、0.89mmol)、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(150mg、0.30mmol)、1,4-ジオキサン(1mL)及びトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(9mg、0.06mmol)を配した。バイアルに窒素流を流し、ついで密封し、48時間油浴中110℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性NH4OH(3mL)でクエンチし、ついで水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、2-ヨード-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを栗色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
5mLのマイクロ波バイアル中にヨウ化銅(I)(6mg、0.033mmol)、K3PO4(132mg、0.62mmol)、5-クロロ-1H-インダゾール(54mg、0.36mmol)、2-ヨード-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(164mg、0.30mmol)、トルエン(1.2mL)、及びトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(9mg、0.066mmol)を入れた。バイアルに窒素流を流した後、密封し、24時間油浴中110℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、ついで、ブフナー漏斗上で濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を濃縮し、得られた残留物を50%から80%のEtOAc/ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、100mg(58%)の2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の泡状物として得た。
2-(5-クロロインダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
CH2Cl2(4mL)中の2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(100mg、0.17mmol)の溶液に TFA(2.0mLの26.0mmol)を添加した。黄色の反応混合物を室温で3時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2(4mL)に再溶解し、エチレンジアミン(0.4mL、5.92mmol)を添加した。反応混合物を0.5時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、CH2Cl2(3×)で抽出した。一緒にした有機物を濃縮し、残留物をEtOAcで粉砕して、45mg(58%)の2-(5-クロロインダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 471; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.88 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.72 (dd, J=9.1, 4.5 Hz, 1H), 8.36-8.43 (m, 2H), 7.99-8.07 (m, 1H), 7.94 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 1H), 4.36-4.66 (m, 3H), 4.06-4.18 (m, 1H), 3.94-4.04 (m, 1H), 3.66-3.81 (m, 1H), 1.26 (t, J=6.0 Hz, 3H)。
2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-[1-ヒドロキシメト-(Z)-イリデン]-5,5-ジメチル-シクロヘキサノン
0℃でのジエチルエーテル(25mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、475mg、11.9mmol)の懸濁液にエタノール(0.06ml、1.03mmol)を滴下して加えた。灰色の懸濁液を、20分間0℃で攪拌した。ジエチルエーテル(3mL)中の3,3-ジメチルシクロヘキサノン(1.50g、11.9mmol)及びギ酸エチル(1.45ml、17.8mmol)の溶液を10分間かけて滴下して加えた。黄色の不均一な反応混合物を1時間0℃で撹拌し、ついで室温まで温め、2時間撹拌した。エタノール(1mL)を加え、混合物を1時間室温で撹拌した後、水(25mL)でクエンチした。層を分離し、水性相をジエチルエーテルで洗浄した。水性層をpH=2になるまで1MのHClで酸性化し、ついでジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物として1.64g(90%)の2-[1-ヒドロキシメト-(Z)-イリデン]-5,5-ジメチル-シクロヘキサノンを得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 14.38 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 2.34-2.47 (m, 2H), 2.16 (s, 2H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.00 (s, 6H)。
6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール
MeOH(10mL)中の2-[1-ヒドロキシメト-(Z)-イリデン]-5,5-ジメチル-シクロヘキサノン(1.64g、10.6mmol)の溶液にヒドラジン(0.33mL、10.6mmol)を滴下して加えた。発熱反応を氷浴を間欠的に用いて制御した。黄色の反応混合物を室温で30分間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、黄色の固形物として1.53g(96%)の6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.32 (s, 1H), 2.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 1.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H)。
3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール
室温で、DMF(8mL)中の6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(0.50g、3.33mmol)の溶液に、粉末水酸化カリウム(560mg、10.0mmol)とヨウ素(1.69g、6.66mmol)を添加した。栗色の反応混合物を45分間室温で撹拌し、ついで10%Na2S2O3水溶液でクエンチし、水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、920mg(99%)の3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールを淡黄色のワックス状固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 2.44 (s, 2H), 2.35 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H)。
3-ヨード-1-2,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール及び3-ヨード-2,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール
0℃でのTHF(8mL)中の3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(919mg、3.33mmol)の溶液にKOt-Bu(523mg、4.66mmol)を加えた。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついでヨードメタン(0.29mL、4.66mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで室温に温め、1.5時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をSiO2 に吸着させ、10%から20%のEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、523mg(54%)の3-ヨード-1-2,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールを無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 3.72 (s, 3H), 2.33 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.51 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H)。また、白色の固形物として160mg(17%)の3-ヨード-2,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾールを分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 3.87 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.54 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.00 (s, 6H)。
1,6,6-トリメチル-3-トリブチルスタナニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール
0℃でTHF(3mL)中の3-ヨード-1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(0.150g、0.49mmol)にゆっくりとイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M)(0.30mL、0.59mmol)を加えた。反応混合物を20分間0℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.16mL、0.59mmol)を滴下して加えた。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで室温に温め、1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を、0%から10%のEtOAc/ヘキサン(0.5%のEt3 N)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、116mg(52%)の1,6,6-トリメチル-3-トリブチルスタナニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールを無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 3.74 (s, 3H), 2.49 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.45-1.61 (m, 8H), 1.25-1.41 (m, 6H), 1.04-1.13 (m, 6H), 1.01 (s, 6H), 0.89 (t, J=7.2 Hz, 9H)。
5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
DMF(2mL)中の1,6,6-トリメチル-3-トリブチルスタナニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(110mg、0.24mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(95mg、0.19mmol)の溶液にPd(PPh3)4(11mg、0.01mmol)及びヨウ化銅(I)(7mg、0.037mmol)を添加した。反応混合物を90℃で2時間加熱した後、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗褐色油状物を0%から3%のMeOH/CH2Cl2でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、43mg(38%)の5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡橙色の泡状物として得た。
2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
CH2Cl2(3mL)中の5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸 [(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(40mg、0.068mmol)の溶液にTFA(1.5mL、19.5mmol)を加えた。黄色の反応混合物を室温で3時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2(3mL)に 再溶解し、エチレンジアミン(0.3mL、4.44mmol)を添加した。反応混合物を0.5時間室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、CH2Cl2(3×)で抽出した。一緒にした有機物を黄色の油状固形物になるまで濃縮した。EtOAc/Et2Oでの粉砕により、17mg(55%)の2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 461; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34-8.44 (m, 2H), 4.46-4.74 (m, 3H), 4.10-4.21 (m, 1H), 4.02 (dd, J=9.9, 6.4 Hz, 1H), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 1H), 2.85-2.94 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.52 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.29-1.39 (m, 3H), 1.03 (s, 6H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イル)-エチル]-アミド
工程1
3-{[(E)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルイミノ]-メチル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
無水CH2Cl2(10mL)中の3-ホルミル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g、5.4mmol)及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(654mg、5.4mmol)の溶液に無水銅CuSO4(1.9g、11.9mmol)を加えた。不均一な反応混合物を一晩室温で撹拌し、セライトで濾過し、CH2Cl2ですすいだ。濾液を濃縮し、得られた残留物をSiO2 に吸収させ、20%から40%のEtOAc/ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.26g(81%)の3-{[(E)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルイミノ]-メチル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.20 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 4.00-4.13 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 9H)。
3-[1-(2-メチルプロパン-2-スルフィニルアミノ)-エチル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
0℃でのCH2Cl2(4mL)中の3-{[(E)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルイミノ]-メチル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.25g、0.87mmol)にメチルマグネシウムブロミド(Et2O中 3.0M、0.35mL、1.04mmol)を加えた。反応混合物1時間0℃で撹拌し、ついで飽和水性NH4Clでクエンチし、水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して273mgの3-[1-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-エチル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをオフホワイト色の泡状の固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
3-(1-アミノ-エチル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
0℃でのMeOH中の3-[1-(2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-エチル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程2からの粗物質、264mg、0.87mmol)に、ジオキサン中の4.0MのHCl(0.28mL、1.13mmol)を滴下して加えた。反応混合物を1時間0℃で撹拌し、ついで飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、水で希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して3-(1-アミノ-エチル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを濃厚な無色の油状物として得、これを更に精製せずに使用した。
3-(1-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
DMF(2mL)中の3-(1-アミノ-エチル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程3からの粗物質、63mg、0.31mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(69μL、0.39mmol)、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(120mg、0.26mmol)、及びHATU(110mg、0.29mmol)を加えた。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を30%から60%のEtOAc/ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、158mg(94%)の3-(1-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の泡状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 9.23 (s, 1H), 8.36 (t, J=4.3 Hz, 2H), 8.18 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.57-4.68 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.87-4.08 (m, 3H), 3.79 (dd, J=8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.55-3.65 (m, 2H), 2.73 (br. s., 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.89-1.01 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-アゼチジン-3-イル-エチル)-アミド塩酸塩
0℃のMeOH(4mL)中の3-(1-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(150mg、0.23mmol)の溶液に5分間かけ塩化アセチル(0.33mL、4.69mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌したところ、濃厚な沈殿物が徐々に生じた。溶媒を室温で蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させ、145mgの2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-アゼチジン-3-イル-エチル)-アミド塩酸塩を黄色固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イル)-エチル]-アミド
0℃でのCH2Cl2(2mL)中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-アゼチジン-3-イル-エチル)-アミド塩酸塩(65mg、0.11mmol)の懸濁液にトリエチルアミン(47μL、0.33mmol)と続いて塩化メタンスルホニル(10μL、0.12mmol)を加えた。反応混合物を30分間、0℃で、ついで1時間室温で撹拌した。反応を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、0%から5%のMeOH/CH2Cl2 中(0.5%NH4OH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、35mg(50%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イル)-エチル]-アミド
CH2Cl2(2mL)中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イル)-エチル]-アミド(30mg、0.049mmol)の溶液に TFA(0.3mL、3.89mmol)を加えた。黄色の反応混合物を室温で3時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)に再溶解し、エチレンジアミン(0.3mL、4.49mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで水でクエンチし、MeOH/CH2Cl2(1:9)で抽出した。有機層を水で洗浄し、水性分をCH2Cl2で逆抽出した。一緒にした有機物を濃縮し、残留物をメタノール/酢酸エチル/Et2Oで粉砕して、15mg(63%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-メタンスルホニル-アゼチジン-3-イル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 488; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.05 (br. s., 1H), 8.86 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.04-4.10 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 1H), 3.45-3.58 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.57-268 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミド
工程1
((R)-1-メチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
DMF(2mL)中の(R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸(150mg、0.74mmol)及びHATU(309mg、0.81mmol)の溶液にピロリジン(0.19mL、2.21mmol)を添加した。得られた黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥し、濃縮して、((R)-1-メチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルを無色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
(R)-3-アミノ-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オントリフルオロアセテート
CH2Cl2(5mL)中の((R)-1-メチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(工程1からの粗物質、189mg、0.74mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2.0mL、27.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで濃縮し、(R)-3-アミノ-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オントリフルオロアセテートを淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミド
DMF(2mL)中の(R)-3-アミノ-1-ピロリジン-1-イル-ブタン-1-オントリフルオロアセテート(工程2からの粗物質、118mg、0.44mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.19mLの1.09mmol)、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.22mmol)、及びHATU(91mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を50%から100%のEtOAc/ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、125mg(96%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミドを白色固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミド
CH2Cl2(2mL)中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミド(125mg、0.21mmol)の溶液にTFA(0.5mL、6.49mmol)を加えた。黄色の反応混合物を室温で3時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)に再溶解し、エチレンジアミン(0.4mL、6.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過により収集し、水及びEtOAcで洗浄した。固形物を10%のMeOH/CH2Cl2に溶解し、水で洗浄した。水性層をCH2Cl2で逆抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して64mg(66%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 466; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.07 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.36-4.54 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.52-2.76 (m, 2H), 1.61-1.90 (m, 4H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-酢酸]-アミド
工程1
シス-3-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
3-オキソシクロブタンカルボニトリルをElend, D.; Fengas, D.; Fray, J. M. Synthetic Communications, 2005, 35, 657に従って調製した。0℃のMeOH(25mL)中の3-オキソシクロブタンカルボニトリル(600mg、6.31mmol)の溶液にゆっくりと水素化ホウ素ナトリウム(263mg、6.94mmol)を加えた。反応混合物を1時間0℃で撹拌し、ついで水及びブラインでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、無色油状物として、500mg(82%)のシス-3-ヒドロキシ-シクロブタンカルボニトリルを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 4.26 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.50-2.66 (m, 1H), 2.26-2.41 (m, 2H), 2.09 (br. s., 1H)。
シス-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブタンカルボニトリル
室温でDMF(3mL)中のシス-3-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル(500mg、5.15mmol)の溶液に、イミダゾール(876mg、12.9mmol)と続いてTBDMS-Cl(854mg、5.66mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、0%から10%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として、890mg(82%)のシス-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブタンカルボニトリルを得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 4.10-4.19 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.22-2.34 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
シス-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブタンカルバルデヒド
−70℃でCH2Cl2(25mL)中のシス-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロブタンカルボニトリル(0.89g、4.21mmol)の溶液にゆっくりとDIBAL-H(1.05mL、5.89mmol)を加えた。反応混合物を2.5時間撹拌したところ、温度が徐々に0℃まで上昇した。濁った反応混合物をMeOH(1mL)でクエンチし、ついでCH2Cl2(20mL)で希釈し、飽和Na+K+酒石酸塩(25mL)を添加した。二相混合物を1時間室温で激しく撹拌した。層を分離し、水性相をCH2Cl2(2×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、無色の油状物としてシス-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブタンを得、これを更に精製することなく使用した。
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-[シス-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブチル]-メタ-(E)-イリデンアミド
無水CH2Cl2(10mL)中のシス-3-(tert-ブチルジメチルシラニル)-シクロブタンカルバルデヒド(工程3からの粗物質、900mg、4.2mmol)及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(509mg、4.2mmol)の溶液に無水CuSO4(1.47g、9.24mmol)を添加した。不均一な反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついでセライトで濾過し、CH2Cl2ですすいだ。濾液をSiO2に吸収させ、0%から20%のEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、642mg(48%)の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-[シス-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブチル]-メタ-(E)-イリデンアミドを無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.04 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.25 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 2.73-2.88 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.06-2.18 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸{1-[シス-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロブチル]-エチル}-アミド
0℃のCH2Cl2(10mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-[シス-3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-シクロブチル]-メタ-(E)-イリデンアミド(640mg、2.02mmol)の溶液にゆっくりと臭化メチルマグネシウム(Et2O中 3.0M、1.14mL、3.43mmol)を加えた。反応混合物を1時間、0℃で撹拌し、ついで飽和水性 NH4Clでクエンチし、水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、685mgの2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸{1-[シス-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロブチル]-エチル}-アミドをオフホワイトの固形物ワックス状として得、これを更に精製せずに使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 4.05-4.18 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 1H), 2.85 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.21-2.44 (m, 2H), 1.59-1.76 (m, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
シス-3-(1-アミノエチル)シクロブタノール塩酸塩
MeOH(3mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸{1-[シス-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-シクロブチル]-エチル}-アミド(200mg、0.60mmol)の溶液に塩化水素(1,4-ジオキサン中4.0M、0.30mL、1.2mmol)を加えた。反応混合物を20分間室温で撹拌し、ついで濃縮し、シス-3-(1-アミノエチル)-シクロブタノール塩酸塩をオフホワイトの半固形物として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (メタノール-d4, 300 MHz): δ(ppm) 4.09 (quind, J=7.5, 3.8 Hz, 1H), 3.17 (dt, J=6.0, 3.0 Hz, 1H), 2.36-2.56 (m, 2H), 1.78-1.96 (m, 1H), 1.59-1.77 (m, 2H), 1.22 (dd, J=6.8, 3.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド
DMF(2mL)中のシス-3-(1-アミノエチル)-シクロブタノール塩酸塩(工程6からの粗物質、91mg、0.60mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.36mmol)、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(120mg、0.27mmol)、及びHATU(114mg、0.30mmol)を加えた。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥し、淡黄色固形物まで濃縮した。酢酸エチル/Et2Oで粉砕して、108mg(74%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミドを白色固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-酢酸]-アミド
CH2Cl2(2mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド(60mg、0.11mmol)の溶液に TFA(1mL、13.0mmol)を加えた。鮮やかな黄色-オレンジ色の反応混合物を3時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)に再溶解し、エチレンジアミン(0.4mL、6.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで水でクエンチし、CH2Cl2で希釈した。非常に微細な沈殿物が形成され、これを濾過により収集した。この固形物をMeOH/CH2Cl2(200mL)に取り上げ、再度濾過し、MeOH/CH2Cl2ですすいだ。濾液を濃縮し、EtOAc/MeOHで粉砕して、28mg(62%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン7-カルボン酸[1-(シス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 409; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): δ(ppm) 9.08 (s, 1H), 8.37-8.48 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.92 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.87 (br. s., 1H), 2.14-2.34 (m, 2H), 1.78-1.93 (m, 1H), 1.58 (quin, J=9.8 Hz, 2H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(トランス-3-シアノシクロブチル)-エチル]-アミド
工程1
メタンスルホン酸シス-3-(1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステル
0℃のCH2Cl2(3mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド(100mg、0.19mmol)の部分懸濁液に、トリエチルアミン(39μL、0.28mmol)と続いてメタンスルホニルクロリド(16μL、0.21mmol)を加えた。ついで、反応混合物を1時間0℃で撹拌した後、水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、メタンスルホン酸シス-3-(1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステルをオフホワイトの泡状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(トランス-3-シアノ-シクロブチル)-エチル]-アミド
室温でDMSO(1.5mL)中のメタンスルホン酸シス-3-(1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステル(工程1からの粗物質、114mg、0.19mmol)の溶液にシアン化カリウム(48mg、0.74mmol)を添加した。反応混合物を2.5時間60℃で加熱した。18-クラウン-6(10mg、0.04mmol)を添加し、加熱を80℃で2時間、ついで100℃で一晩続けた。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を30%から50%のEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、46mg(45%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(トランス-3-シアノ-シクロブチル)-エチル]-アミドを黄色泡状物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(トランス-3-シアノシクロブチル)-エチル]-アミド
CH2Cl2(2mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(トランス-3-シアノ-シクロブチル)-エチル]-アミド(44mg、0.08mmol)の溶液に TFA(1mL、13.0mmol)を加えた。鮮やかな黄色-オレンジ色反応混合物を3時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)に再溶解し、エチレンジアミン(0.4mL、6.0mmol)を加えた。ついで、反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水でクエンチし、5%のMeOH/CH2Cl2(2×)で抽出した。一緒にした有機物を濃縮し、残留物をEtOAcで粉砕し、19mg(57%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(トランス-3-シアノシクロブチル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 418; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.19-4.31 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.64-2.77 (m, 2H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 3H), 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-酢酸]-アミド
工程1
4-ニトロ安息香酸トランス-3-(1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステル
THF(4mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド(200mg、0.37mmol)の溶液に4-ニトロ安息香酸(124mg、0.74mmol)及びトリフェニルホスフィン(204mg、0.78mmol)を加えた。ついで、反応混合物を0℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート(123μL、0.78mmol)を滴下して加えた。反応物を一晩室温で撹拌し、ついでCH2Cl2(25mL)で希釈し、1.0Mの水性NaOHで洗浄した。水性相をCH2Cl2で逆抽出し、ついで合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をSiO2 に吸収させ、20%から80%のEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーを介して精製して、250mg(98%)の4-ニトロ安息香酸トランス-3-(1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステルを白色の固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド
THF(12mL)中の4-ニトロ安息香酸トランス-3-(1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステル(250mg、0.36mmol)の懸濁液に10%水酸化ナトリウム水溶液(0.44mL、1.09mmol)、水(1mL)、及びMeOH(2mL)を加えた。ついで、反応混合物を室温で30分間攪拌し、ついで水で希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、30%から80%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、140mg(72%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-酢酸]-アミド
CH2Cl2(2mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド(50mg、0.09mmol)の溶液にTFA(1mL、13.0mmol)を加えた。鮮やかな黄色-オレンジ色の反応混合物を3時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)に再溶解し、エチレンジアミン(0.4mL、6.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで水でクエンチし、5%のMeOH/CH2Cl2(2×)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、EtOAcで粉砕し、19mg(50%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 409; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.39 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.07-4.26 (m, 2H), 2.23-2.41 (m, 1H), 1.98-2.19 (m, 3H), 1.84-1.98 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-シアノシクロブチル)-エチル]-アミド
工程1
メタンスルホン酸トランス-3-(1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステル
0℃のCH2Cl2(3mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(トランス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-エチル]-アミド(85mg、0.16mmol)の部分懸濁液に、トリエチルアミン(33μL、0.24mmol)と続いてメタンスルホニルクロライド(14μL、0.18mmol)を加えた。反応混合物を1時間0℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、メタンスルホン酸トランス-3-(1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステルをオフホワイトの泡状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-シアノ-シクロブチル)-エチル]-アミド
室温でDMSO(1.5mL)中のメタンスルホン酸トランス-3-(1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-エチル)-シクロブチルエステル(工程1からの粗物質、97mg、0.16mmol)の溶液にシアン化カリウム(41、0.63mmol)及び18-クラウン-6(8mg、0.03mmol)を加えた。反応混合物を100℃で一晩加熱し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を20%から50%のEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、34mg(40%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-シアノ-シクロブチル)-エチル]-アミドを黄色泡状物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-シアノシクロブチル)-エチル]-アミド
CH2Cl2(2mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-シアノ-シクロブチル)-エチル]-アミド(34mg、0.06mmol)の溶液に TFA(1mL、13.0mmol)を加えた。鮮やかな黄色-オレンジ色の反応混合物を3時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)に再溶解し、エチレンジアミン(0.4mL、6.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、直接濃縮し、50%から100%のEtOAc/ヘキサンから5%のMeOH/EtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、15mg(58%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(シス-3-シアノシクロブチル)-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 418; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.86 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.20 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.30-2.46 (m, 3H), 2.04-2.20 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-イソキノリン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-イソキノリン-1-イル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
トルエン(2mL)中のヘキサメチルジチン(90mg、0.28mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(100mg、0.20mmol)の溶液にPd(Ph3P)4(23mg、0.02mmol)を加えた。窒素ガスの流れを穏やかに15分間反応混合物にバブリングし、ついでそれを95℃に加熱した。1.5時間後、1-ヨードイソキノリン(50mg、0.20mmol)及びPd(Ph3P)4(23mg、0.02mmol)を一度に固形物として添加した。加熱を1.5時間95℃で続け、更に1-ヨードイソキノリン(25mg、0.10mmol)、DMF(0.5mL)及びヨウ化銅(I)(5mg)を添加した。反応混合物を一晩95℃で加熱した。追加の1-ヨードキノリン(25mg、0.10mmol)及びPd(Ph3 P)4(23mg、0.02mmol)を加え、加熱を8時間続けた。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、30%から80%のEtOAc/ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、52mg(48%)の2-イソキノリン-1-イル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを黄色泡状物として得た。
2-イソキノリン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
CH2Cl2(2mL)中の2-イソキノリン-1-イル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2(3-シアノ-アゼチジン-へ-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(52mg、0.094mmol)の溶液に TFA(1mL、13.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)に再溶解し、エチレンジアミン(0.4mL、6.0mmol)を加えた。ついで、反応混合物を1時間撹拌した後、水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機物を濃縮し、残留物を0%から5%のMeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH)でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、17mg(43%)の2-イソキノリン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイト色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 426; mp = 180-185℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.02 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.66-7.77 (m, 1H), 4.40-4.70 (m, 3H), 4.12 (q, J=9.7 Hz, 1H), 3.93-4.04 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 1H), 1.22 (t, J=6.6 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド塩酸塩
工程1
(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((R)-1-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド
表題化合物をKuduk等 Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6641によって概説された手順に従って、ピリジン-2-カルボキシアルデヒドから調製した。生成物は、NMRで判断してRSRジアステレオマーを支持する10:1混合物として得られ、これは文献と一致している。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.66 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.53-4.66 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H)。
(R)-1-ピリジン-2-イル-エチルアミン二塩酸塩
MeOH(12mL)中の(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((R)-1-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド(1.10g、4.86mmol)の溶液にジオキサン中の4.0Mの塩化水素(3.04mL、12.1mmol)を加えた。反応混合物を30分間室温で撹拌し、ついで濃縮し、高真空下で乾燥させ、淡黄色の固形物として1.0gの(R)-1-ピリジン-2-イル-エチルアミン二塩酸塩を得た。1H NMR (METHANOL-d4, 300 MHz): δ(ppm) 8.80 (t, J=3.8 Hz, 1H), 8.32 (tdd, J=7.9, 4.5, 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.9, 4.5 Hz, 1H), 7.72-7.83 (m, 1H), 4.78 (qd, J=6.9, 4.5 Hz, 1H), 1.73 (dd, J=6.9, 4.5 Hz, 3H)。出発物質の10:1drに基づいて82%eeと仮定。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド
DMF(2mL)中の(R)-1-ピリジン-2-イル-エチルアミン二塩酸塩(66mg、0.34mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.13mmol)、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.23mmol)、及びHATU(95mg、0.25mmol)を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、50%から100%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、117mg(95%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ピリジン-2-イル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド塩酸塩
CH2Cl2(2mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド(117mg、0.21mmol)の溶液に TFA(1mL、13.0mmol)を加えた。鮮やかな黄色-オレンジ色の反応混合物を3時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)に再溶解し、エチレンジアミン(0.5mL、7.50mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、ついで5%のMeOH/EtOAcの100%のEtOAc/ヘキサン50%で直接クロマトグラフィーに供した。このようにして分離された白色固形物をEtOAcで粉砕し、ついでCH2Cl2及びMeOH(1:1、6mL)に懸濁させた。MeOH中の.1.0MのHCl(2当量)を加え、これが完全な溶解を生じさせた。溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、67mg(69%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン7-カルボン酸((R)-1-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド塩酸塩を淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 416; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.05 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.44 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.67 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-アミド
工程1
(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-メタノール
0℃におけるTHF(20mL)中の4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸(500mg、2.62mmol)の溶液 にトリエチルアミン(0.40mL、2.88mmol)と続いてクロロギ酸エチル(0.28mL、2.88mmol)を加えた。濃厚な白色沈殿物が生じた。反応混合物を15分間0℃で撹拌し、ついで水(5mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(297mg、7.85mmol)の溶液をゆっくりとピペットで加えた。激しいガス発生が観察され、全ての固形物が溶解した。反応物を10分間0℃で撹拌し、ついで室温に温め、1時間撹拌した。反応物を水で希釈し、CH2Cl2(3×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、20%から50%のEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、296mg(64%)の(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-メタノールを、丁度室温未満で氷る無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.76 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H)。
4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルバルデヒド
室温でのCH2Cl2(15mL)中の(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-メタノール(290mg、1.64mmol)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(764mg、1.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで飽和NaHCO3水溶液(10mL)及び10%Na2S2O3水溶液(10mL)でクエンチした。二相混合物をCH2Cl2で希釈し、10分間激しく撹拌した。層を分離し、水性層をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、淡黄色の油状物として300mgの4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルバルデヒドを得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.15 (s, 1H), 9.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H)。
(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-メタ-(E)-イリデンアミド
CH2Cl2(10mL)中の4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルバルデヒド(287mg、1.64mmol)及び(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(209mg、1.72mmol)の溶液に無水硫酸銅(II)(576mg、3.61mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、ブフナー漏斗上で濾過し、CH2Cl2ですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をSiO2に吸収させ、20%から40%のEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製して、340mg(75%)の(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-メタ-(E)-イリデンアミドを淡黄色油状物として得た。
(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-アミド
−78℃のTHF(5mL)中の(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-メタ-(E)-イリデンアミド(0.34g、1.22mmol)の溶液にゆっくりと臭化メチルマグネシウム(Et2O中3.0M)(0.73mL、2.2mmol)を添加した。反応混合物を30分間−78℃で撹拌した後、飽和水性NH4Clでクエンチし、冷却した。混合物を室温に温め、水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。NMR分析はジアステレオマーの約8:1の混合物を示した。残留物を50%から100%のEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーにより精製し、225mg(63%)の(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-アミドを無色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.67 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H)。得られた単一のジアステレオマーに文献の先例に基づいてRSRを割り当てた(Kuduk等 Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6641)。
(R)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミン二塩酸塩
MeOH(4mL)中の(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-アミド(225mg、0.76mmol)の溶液にジオキサン(0.48mLの1.9mmol)中の4.0M塩化水素を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、濃縮し、高真空下で乾燥させて、225mgの(R)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミン二塩酸塩を粘稠な無色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-アミド
DMF(2mL)中の(R)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミン二塩酸塩(89mg、0.34mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.13mmol)、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.23mmol)、及びHATU(95mg、0.25mmol)を加えた。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、50%から100%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、122mg(88%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-アミドを白色固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-アミド
CH2Cl2(3mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸-[(R)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-アミド(122mg、0.20mmol)の溶液に TFA(1mL、13.0mmol)を添加した。鮮やかな黄色-オレンジ色の反応混合物を3時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2(3mL)に 再溶解し、エチレンジアミン(0.5mL、7.50mmol)を添加した。ついで、反応混合物を1時間撹拌し、ついで水でクエンチし、5%のMeOH/CH2Cl2(2×)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、MeOH/CH2Cl2で粉砕し、65mg(68%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-エチル]-アミドをオフホワイト色の固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 506; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.79 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.71-8.81 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.03 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 5.55 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル)-アミド
工程1
(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(E)-エチリデンアミド
フラスコ中で(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(4.00g、33.0mmol)をCH2Cl2(14.0mL)に溶解した。アセトアルデヒド(16.7mL、297mmol)、硫酸マグネシウム(11.9g、99.0mmol)及びピリジニウムトシレート(415mg、1.65mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮して5.21 gの(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(E)-エチリデンアミドを黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((S)-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル)-アミド
フラスコ中でイソブチロニトリル(6.39g、92.4mmol)をジエチルエーテル(190mL)に 溶解し、−78℃で冷却した。NaHMDS(THF中1.0M、99.0mL、99.0mmol)を加え、混合物を−78℃で30分撹拌した。THF(50.0mL)中の(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(E)-エチリデンアミド(工程1からの粗物質、5.21g、33.0mmol)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を2時間−78℃で撹拌し、ついで一晩室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をSiO2クロマトグラフィー(20−100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2.93g(41%)の(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((S)-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル)-アミドを淡黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 3.28 (dq, J=8.7, 6.4 Hz, 1H), 3.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。
(S)-3-アミノ-2,2-ジメチル-ブチロニトリル塩酸塩
(R)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル)-アミド(2.93g、13.6mmol)をMeOHに溶解させ、HCl(1,4-ジオキサン中4.0M、6.8mL、27.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで濃縮して、1.90g(94%)の(S)-3-アミノ-2,2-ジメチル-ブチロニトリル塩酸塩を白色の固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル)-アミド
フラスコ中で2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1.10g、2.95mmol)、(S)-3-アミノ-2,2-ジメチル-ブチロニトリル塩酸塩(439mg、2.95mmol)、EDC(1.3g、6.8mmol)及びHOBt(1.15g、6.8mmol)を組み合わせた。DMF(27mL)と続いてi-Pr2NEt(3.6mL、20.7mmol)を加えた。反応混合物を18時間室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物を10%クエン酸、飽和NaHCO3、飽和LiCl、及び飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をSiO2クロマトグラフィー(50−100%EtOAc/ヘキサン)により精製し、1.32g(96%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル)-アミド
DMF(1.5mL)中の6-tert-ブチル-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(222mg、0.49mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル)-アミド(110mg、0.24mmol)の溶液にPd(PPh3)4(14mg、0.012mmol)及びヨウ化銅(I)(9mg、0.05mmol)を加えた。黄色の反応混合物にアルゴンを流し、ついで2時間80℃で加熱し、ついで室温まで冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を飽和LiCl及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、20%から50%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、120mg(92%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル)-アミドを白色粉末として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル)-アミド
CH2Cl2(2mL)中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル)-アミド(120mg、0.22mmol)の溶液に TFA(0.75mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物を、10:90:0.5のMeOH/CH2Cl2/NH4OH(3mL)に再溶解し、室温で3時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物を10%MeOH/CH2Cl2 に取り上げ、水を添加した。得られた沈殿物を濾過により収集して、ついでEtOAcで粉砕し、77mg(84%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル)-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 422; mp = 322-328℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.78 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
2-(6-tert-ブチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
5-tert-ブチル-2-メチルアニリン
MeOH(80ml)中の4-tert-ブチル-1-メチル-2-ニトロベンゼン(3.58g、18.5mmol)の溶液に、炭素担持10%Pd(湿潤、358mg)を加えた。反応混合物を4時間水素雰囲気(バルーン)下で撹拌し、ついでセライトで濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を濃縮し、2.48g(82%)の5-tert-ブチル-2-メチルアニリンを褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
6-tert-ブチル-1H-インダゾール
0℃でのCHCl3(40ml)中の5-tert-ブチル-2-メチルアニリン(2.48g、15.2mmol)の溶液に ゆっくりと無水酢酸(3.3ml、34.9mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。酢酸カリウム(446mg、4.55mmol)と、続いて亜硝酸イソアミル(4.4ml、32.6mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を一晩還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、ついで、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をTHF/MeOH(1:1、40mL)に溶解し、10%のNaOH(4.5mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌し、ついで1.0MのHClで中和し、水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、20%から50%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固形物として1.02g(39%)の6-tert-ブチル-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。
6-tert-ブチル-3-ヨード-1H-インダゾール
室温で、DMF(20ml)中の6-tert-ブチル-1H-インダゾールの溶液(1.02g、5.84mmol)に水酸化カリウム(983mg、17.5mmol)及びヨウ素(2.22g、8.76mmol)を加えた。栗色の反応混合物を室温で1時間撹拌した後、10%Na2S2O3水溶液でクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水、飽和LiCl及び飽和NaClで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮し、淡褐色の固形物として1.92gの6-tert-ブチル-3-ヨード-1H-インダゾールを得た。
6-tert-ブチル-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール
0℃のTHF(8ml)中の6-tert-ブチル-3-ヨード-1H-インダゾール(820mg、2.73mmol)の溶液にKOt-Bu(429mg、3.82mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌した後、ヨードメタン(0.24ml、3.82mmol)を添加した。30分間0℃で撹拌した後、室温に温め、1.5時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、10%から50%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として592mg(69%)の6-tert-ブチル-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.37-7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J=9.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。少量の6-tert-ブチル-3-ヨード-2-メチル-1H-インダゾール位置異性体もまた観察されたが分離しなかった。
6-tert-ブチル-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
0℃でTHF(3mL)中の6-tert-ブチル-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(150mg、0.45mmol)の溶液に ゆっくりとイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.27mL、0.54mmol)を加えた。明るい黄色の不均一な反応混合物を1時間0℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.15mL、0.54mmol)を滴下して加えた。撹拌を20分間0℃で、ついで3時間室温で続けた。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮して、粘性のある黄色の油として6-tert-ブチル-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
2-(6-tert-ブチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
DMF(1.5mL)中の6-tert-ブチル-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(工程5からの粗物質、217mg、0.45mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(125mg、0.25mmol)の溶液にPd(PPh3)4(14mg、0.012mmol)及びヨウ化銅(I)(9mg、0.05mmol)を添加した。黄色の反応混合物にアルゴンを流し、ついで、1.5時間80℃で加熱し、ついで室温に冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を飽和LiCl及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、50%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、129mg(85%)の2-(6-tert-ブチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。
2-(6-tert-ブチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
CH2Cl2(2mL)中の2-(6-tert-ブチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(129mg、0.21mmol)の溶液にTFA(0.75mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、10:90:0.5のMeOH/CH2Cl2/NH4OH(3mL)に再溶解し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、0%から5%のMeOH/EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、74mg(73%)の2-(6-tert-ブチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 485; mp = 180-195℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 10.08-10.28 (m, 1H), 9.02-9.14 (m, 1H), 8.65 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.99-8.13 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.86-5.08 (m, 1H), 4.23-4.76 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 3.52-3.59 (m, 1H), 1.55-1.71 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。
2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程3において6-tert-ブチル-1H-インダゾールを6-メチル-1H-インダゾールに置き換えて、実施例81の工程3−7に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 443; mp = 260-275℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 9.23 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 4.59-4.89 (m, 3H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.17 (dd, J=9.6, 6.1 Hz, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 1.52 (t, J=6.3 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程3において6-tert-ブチル-1H-インダゾールを6-フルオロ-1H-インダゾールに置き換えて、実施例81の工程3−7に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 447; mp = 270-277℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.91 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.71-8.80 (m, 1H), 8.42-8.52 (m, 2H), 7.68 (dd, J=9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.50-4.80 (m, 3H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.11 (dd, J=9.9, 6.3 Hz, 1H), 3.82-3.93 (m, 1H), 1.42 (t, J=6.6 Hz, 3H)。
2-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程3において6-tert-ブチル-1H-インダゾールを6-メトキシ-1H-インダゾールに置き換えて、実施例81の工程3−7に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 481; mp = 220-240℃; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.88 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.43-8.51 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.50-4.78 (m, 3H), 4.22 (td, J=9.5, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81-3.90 (m, 1H), 1.42 (t, J=6.3 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
6-クロロ-1-エチル-3-ヨード-1H-インダゾール
0℃のTHF(12ml)中の6-クロロ-3-ヨード-1H-インダゾール(913mg、3.28mmol)の溶液にKOt-Bu(429mg、3.82mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついでヨードエタン(0.37ml、4.6mmol)を添加した。30分間0℃で撹拌した後、室温に加温し、48時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、10%から50%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として622mg(62%)の6-クロロ-1-エチル-3-ヨード-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.37-7.43 (m, 2H), 7.17 (dd, J=8.7, 1.1 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 3H)。また、より極性の少量の位置異性体として174mg(17%)の6-クロロ-2-エチル-3-ヨード-2H-インダゾールを分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.66-7.70 (m, 1H), 7.35 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 4.56 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.58 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
6-クロロ-1-エチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
0℃でTHF(3mL)中の6-クロロ-1-エチル-3-ヨード-1H-インダゾール(150mg、0.47mmol)の溶液にゆっくりとイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.28mL、0.56mmol)を加えた。明るい黄色の不均一な反応混合物を20分間、0℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.15mL、0.56mmol)を滴下して加えた。撹拌を20分間、0℃で、ついで2時間、室温で続けた。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。正確な反応を同じスケールでもう一度繰り返した。二回の実験からの残留物を一緒にし、10%から50%のEtOAc/ヘプタン(0.5%のEt3 N)でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、128mg(29%)の6-クロロ-1-エチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを無色油状物として得た。
2-(6-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
DMF(1.5mL)中の6-クロロ-1-エチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(125mg、0.27mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(125mg、0.25mmol)の溶液にPd(PPh3)4(14mg、0.012mmol)及びヨウ化銅(I)(9mg、0.05mmol)を添加した。黄色の反応混合物にアルゴンを流し、ついで0.5時間80℃で加熱し、ついで室温まで冷却し、飽和 NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を飽和LiCl及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、50%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、156mgの2-(6-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを粘性の無色の油状物として得た。
2-(6-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
CH2Cl2(2mL)中の2-(6-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(150mg、0.25mmol)の溶液にTFA(0.75mL)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、10:90:0.5のMeOH/CH2Cl2/NH4OH(3mL)に再溶解し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、0%から5%のMeOH/EtOAcでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ついでMeOHで粉砕して、88mg(75%)の2-(6-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 499; mp = 248-255℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=7.6, 3.4 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.48-4.79 (m, 5H), 4.04-4.28 (m, 2H), 3.77-3.92 (m, 1H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.39 (dd, J=6.8, 4.5 Hz, 3H)。
2-(6,7-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
6,7-ジフルオロ-1H-インダゾール
マイクロ波バイアル中で2,3,4-トリフルオロベンズアルデヒド(1.5g、9.4mmol)を1,4-ジオキサン(6mL)に溶解させ、ヒドラジン(6mL、191mmol)を加えた。バイアルを密封し、30分間150℃でマイクロ波照射下で加熱した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、20%から50%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色の粉末として664mg(46%)の6,7-ジフルオロ-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.10 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J=10.6, 8.9, 6.6 Hz, 1H)。
2-(6,7-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程3において6-tert-ブチル-1H-インダゾールを6,7-ジフルオロ-1H-インダゾールに置き換えて、実施例81の工程3−7に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 487; mp = 240-250℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.53 (dd, J=9.1, 4.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18-7.33 (m, 1H), 4.48-4.78 (m, 3H), 4.28 (s, 3H), 4.16-4.26 (m, 1H), 4.05-4.14 (m, 1H), 3.84 (dd, J=9.3, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (t, J=5.9 Hz, 3H)。
2-(6-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
6-ビニル-1H-インダゾール
トルエン(18ml)及び1,2-ジメトキシエタン(6ml)中の6-ブロモ-1H-インダゾール(600mg、3.05mmol)の懸濁液にトリブチル(ビニル)スズ(1.33ml、4.57mmol)とPdCl2(PPh3)2(214mg、0.31mmol)を加えた。ついで、反応物にアルゴンを流した後、3時間還流下で加熱した。追加のトリブチル(ビニル)スズ(0.66ml、2.28mmol)とPdCl2(PPh3)2(107mg、0.15mmol)を添加し、加熱を1時間続けた。同じ反応を6-ブロモ-1H-インダゾール(200mg、1.02mmol)の追加のバッチで実施し、2回の粗バッチを合わせた。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、5%から50%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として350mg(60%)の6-ビニル-1H-インダゾールを分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=17.4, 11.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J=11.0 Hz, 1H)。
6-エチル-1H-インダゾール
MeOH(24ml)中の6-ビニル-1H-インダゾール(350mg、2.42mmol)の溶液に、カーボン担持10%Pd(湿潤、443mg)を加えた。反応混合物を2.5時間水素(バルーン)雰囲気下で撹拌した後、セライトで濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を濃縮して、白色半固形物として305mg(86%)の6-エチル-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.04 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
2-(6-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程3において6-tert-ブチル-1H-インダゾールを6-エチル-1H-インダゾールに置き換えて、実施例81の工程3−7に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 479; mp = 185-190℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.87 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.50-8.58 (m, 2H), 8.41-8.49 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.3, 3.0 Hz, 1H), 4.63-4.80 (m, 2H), 4.44-4.63 (m, 2H), 4.00-4.28 (m, 4H), 3.74-3.94 (m, 1H), 2.80 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.43 (dd, J=6.8, 4.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
4,6-ジフルオロ-1H-インダゾール
1,2-ジメトキシエタン(10mL)中の2,4,6-トリフルオロベンズアルデヒド(0.80g、5.0mmol)の溶液に炭酸カリウム(1.04g、7.5mmol)及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(438mg、5.25mmol)を加えた。反応混合物を50℃で5時間加熱し、ついで室温まで冷却し、濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を濃縮した。残留物を1,2-ジメトキシエタン(10mL)に溶解し、ヒドラジン(0.17mL、5.5mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間100℃で加熱した。追加のヒドラジン(0.17mL、5.5mmol)を加え、加熱を30分間継続した。反応物を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和LiCl及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、20%から50%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固形物として358mg(47%)の4,6-ジフルオロ-1H-インダゾールを得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.47 (br. s., 1H), 8.19 (s, 1H), 7.22 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.96 (td, J=10.0, 1.9 Hz, 1H)。
2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程3において6-tert-ブチル-1H-インダゾールを4,6-ジフルオロ-1H-インダゾールに置き換えて、実施例81の工程3−7に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 487; mp = 235-265℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.94 (br. s., 1H), 8.99 (s, 1H), 8.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=10.8, 3.2 Hz, 1H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.09 (t, J=10.2 Hz, 1H), 4.40-4.68 (m, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 3.73-3.86 (m, 1H), 1.35 (t, J=5.7 Hz, 3H)。
2-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルボアルデヒド
−78℃でジクロロメタン(40mL)中の2-クロロ-6-メチルニコチノニトリル(2.0g、13.1mmol)の溶液にDIBAL-H(2.92mL、16.4mmol)を滴下して加えた。反応物を5分間−78℃で撹拌した後、室温まで加温し、6時間攪拌した。反応物を注意深く1NのHCl(40mL)でクエンチし、混合物を30分間還流下で加熱した。冷却後、反応物を水性10%NaOHで塩基性にし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮して、淡黄色固形物として1.98g(97%)の2-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒドを得た。
6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
マイクロ波バイアル中で、2-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒド(1.98g、12 7mmol)を1,4-ジオキサン(12mL)に溶解し、ヒドラジン(6.0mL、191mmol)を添加した。バイアルを密封し、1時間150℃でマイクロ波照射下で加熱した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、50%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固形物として863mg(41%)の6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H)。
2-(1,6-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程3において6-tert-ブチル-1H-インダゾールを6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンに置き換えて、実施例81の工程3−7に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 466; mp = 275-285℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J=8.3, 3.4 Hz, 1H), 4.46-4.80 (m, 3H), 4.17-4.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.77-3.93 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.31-1.48 (m, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-{6-クロロ-1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-インダゾール-3-イル}-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(実施例23を参照、120mg、0.21mmol)をDMF(1.3ml)に溶解させた。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、10mg、0.25mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(47μl、0.31mmol)を加えた。反応混合物を1時間、0℃で、ついで4時間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水、飽和LiCl、ブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、50%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲル上でクロマトグラフィーに供して、138mg(94%)の2-{6-クロロ-1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-インダゾール-3-イル}-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを粘性の黄色油状物として得た。
2-[6-クロロ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
CH2Cl2(2mL)中の2-{6-クロロ-1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-インダゾール-3-イル}-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(138mg、0.20mmol)の溶液にTFA(0.75mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物を、10:90:0.5のMeOH/CH2Cl2/NH4OH(3mL)に再溶解し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、0%から10%のMeOH/CH2Cl2でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、63mg(65%)の2-[6-クロロ-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 515; mp = 225-250℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.92 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.49-4.78 (m, 5H), 4.17-4.27 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 3H), 1.39 (dd, J=6.6, 4.7 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1における2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを2-ブロモプロパンに置き換えて、実施例90に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 491; mp = 204-208℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.91 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=7.6, 2.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 5.14 (quin, J=6.6 Hz, 1H), 4.46-4.79 (m, 3H), 4.15-4.27 (m, 1H), 4.03-4.14 (m, 1H), 3.78-3.92 (m, 1H), 1.56 (dd, J=6.6, 3.0 Hz, 6H), 1.39 (dd, J=6.6, 4.7 Hz, 3H)。
2-[6-クロロ-1-プロピル-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-(1-アリル-6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(実施例23を参照、396mg、0.68mmol)をDMF(9.0ml)に溶解させた。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、33mg、0.83mmol)を添加した。反応混合物を20分間0℃で撹拌し、ついで臭化アリル(65μl、0.75mmol)を添加した。反応混合物を20分間0℃で、ついで1時間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水、飽和LiCl、ブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、50%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲル上でクロマトグラフィーに供して、388mg(92%)の2-(1-アリル-6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡黄色の泡状物として得た。
2-(6-クロロ-1-プロピル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
MeOH(6ml)中の2-(1-アリル-6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸-中の[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(50mg、0.08mmol)の溶液にカーボン担持10%Pd(湿潤、17mg)を加えた。反応混合物を1.5時間水素雰囲気(バルーン)下で攪拌し、ついで、セライトで濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を50%から100%のEtOAc/ヘプタンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、38mg(76%)の2-(6-クロロ-1-プロピル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを粘性の無色の油状物として得た。
2-[6-クロロ-1-プロピル-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
CH2Cl2(1.5mL)中の2-(6-クロロ-1-プロピル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(38mg、0.06mmol)の溶液にTFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、10:90:0.5のMeOH/CH2Cl2/NH4OH(3mL)に再溶解し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、0%から10%のMeOH/CH2Cl2を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、10mg(32%)の2-[6-クロロ-1-プロピル-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 513; mp = 219-221℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=7.6, 2.6 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.25 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.43-4.78 (m, 5H), 4.16-4.27 (m, 1H), 4.05-4.13(m, 1H), 3.78-3.91 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.39 (dd, J=6.6, 4.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-シアノメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1における2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを2-ヨードアセトニトリルに置き換えて、実施例90に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 510; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.00 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.48-4.78 (m, 3H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.80-3.89 (m, 1H), 1.33-1.44 (m, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
メタンスルホン酸2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステル
0℃のジクロロメタン(60ml)中の(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール(1.25g、9.46mmol)及びトリエチルアミン(9.2ml、66.2mmol)の溶液にゆっくりと塩化メタンスルホニル(2.2ml、28.4mmol)を添加した。反応混合物を2時間の0℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機物を10%クエン酸、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥し、濃縮して、淡褐色の油としてメタンスルホン酸2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステルを得、これを更に精製することなく使用した。
2-[6-クロロ-1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(実施例23を参照、120mg、0.21mmol)をDMF(1.3ml)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、12mg、0.31mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、DMF(0.5ml)中のメタンスルホン酸2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチルエステル(131mg、0.62mmol)の溶液を加えた。反応混合物を1時間0℃で、ついで48時間室温で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水、飽和LiCl、及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮して、2-[6-クロロ-1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを淡褐色の粘性油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-[6-クロロ-1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
CH2Cl2(3mL)中の2-[6-クロロ-1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]アミド(工程2からの粗物質)の溶液にTFA(1mL)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、10:90:0.5のMeOH/CH2Cl2/NH4OH(3mL)に再溶解し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を、0%から10%のMeOH/CH2Cl2でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、22mg(20%、2工程)の2-[6-クロロ-1-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 545; mp = 165-180℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.14 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.03 (dd, J=5.3, 3.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.35-4.80 (m, 5H), 4.18-4.26 (m, 1H), 3.93-4.15 (m, 2H), 3.79-3.90 (m, 1H), 3.34-3.49 (m, 2H), 1.33-1.45 (m, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(2-ヒドロキシ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-(2-ブロモ-1-メチル-エトキシ)-テトラヒドロ-2H-ピラン
0℃のジクロロメタン(50ml)中の1-ブロモプロパン-2-オール(1.25g、9.0mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.04ml、22.5mmol)の溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(85mg、0.45mmol)を加えた。反応混合物を15分間0℃で撹拌し、ついで室温に加温し、2時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮して、2-(2-ブロモ-1-メチル-エトキシ)-テトラヒドロ-2H-ピランを明褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-[6-クロロ-1-(2-ヒドロキシ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1において2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを2-(2-ブロモ-1-メチル-エトキシ)-テトラヒドロ-2H-ピランに置き換えて、実施例90に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 529; mp = 160-165℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.91 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.69 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.17-7.27 (m, 1H), 4.93 (dd, J=5.1, 2.8 Hz, 1H), 4.49-4.78 (m, 3H), 4.42 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.06-4.27 (m, 3H), 3.80-3.87 (m, 1H), 1.39 (dd, J=6.6, 4.7 Hz, 3H), 1.11-1.21 (m, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-(3-ブロモプロポキシ)-テトラヒドロ-2H-ピラン
0℃のジクロロメタン(50ml)中の3-ブロモプロパン-1-オール(1.25g、9.0mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(2.04ml、22.5mmol)の溶液にp-トルエンスルホン酸一水和物(85mg、0.45mmol)を加えた。反応混合物を15分間0℃で撹拌し、ついで室温に加温し、2時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥し、濃縮して、2-(3-ブロモプロポキシ)-テトラヒドロ-2H-ピランを淡褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-[6-クロロ-1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1において2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを2-(3-ブロモプロポキシ)-テトラヒドロ-2H-ピランに置き換えて、実施例90に記載の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 529; mp = 240-250℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.92 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.71 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=7.4, 4.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 4.49-4.79 (m, 6H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.78-3.89 (m, 1H), 3.44 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.39 (dd, J=6.8, 4.5 Hz, 3H)。
2-(4,6-ジクロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2,4,6-トリクロロベンズアルデヒド
2,4,6-トリクロロベンズアルデヒドをSynthesis 2008, 279に概略が記載された手順に従って調製した。−78℃のTHF(200ml)中の1,3,5-トリクロロベンゼン(10.0g、55.1mmol)の溶液にゆっくりと20分かけてn-BuLi(ヘキサン中1.6 M、34.4ml、55.1mmol)を添加した。反応混合物を30分間−78℃で撹拌し、ついでDMF(7.5ml、96.4mmol)を滴下して加えた。反応物を更に1.5時間−78℃で撹拌し、ついで3NのHCl(200ml)でクエンチし、室温に温めた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮して、白色固形物として10.7g(93%)の2,4,6-トリクロロベンズアルデヒ物を得た。
4,6-ジクロロ-1H-インダゾール
マイクロ波バイアル中で、2,4,6-トリクロロベンズアルデヒド(4.0g、19.1mmol)を1,4-ジオキサン(8mL)に溶解し、ヒドラジン(7.2mL、229mmol)を添加した。バイアルを密封し、30分間160℃でマイクロ波照射下で加熱した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、50%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として1.38g(38%)の4,6-ジクロロ-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.14 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (d, J=1.5 Hz, 15H)。
2-(4,6-ジクロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程3において6-tert-ブチル-1H-インダゾールを4,6-ジクロロ-1H-インダゾールに置換して、実施例81の工程3−7に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 519; mp = 196-200℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 8.75 (s, 1H), 8.45-8.56 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.38-4.66 (m, 3H), 4.17 (s, 3H), 3.91-4.14 (m, 2H), 3.73-3.86 (m, 1H), 1.23-1.32 (m, 3H)。
2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
1-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル-エタノン
0℃でのCHCl3(24ml)中の3-アミノ-2-メチルピリジン(1.0g、9.25mmol)の溶液にゆっくりと無水酢酸(2.0ml、21.3mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。酢酸カリウム(272mg、2.77mmol)を加え、続いて亜硝酸イソアミル(2.7ml、19.9mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を一晩還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、20%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固形物として973mg(65%)の1-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル-エタノンを得た。
1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-1-イル-エタノン(973mg、6.04mmol)をTHF/MeOH(1:1、16mL)に溶解し、10%のNaOH(1.8mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、1.0MのHClで中和し、水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮して、687mg(96%)の1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.29 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.7, 4.5 Hz, 1H)。
2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程3において6-tert-ブチル-1H-インダゾールを1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジンに置き換えて、実施例81の工程3−7に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 430; mp = 194-198℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.86 (br. s., 1H), 9.32 (s, 1H), 9.05 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J=12.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 4.2 Hz, 1H), 4.40-4.79 (m, 3H), 4.21 (s, 3H), 3.98-4.05 (m, 2H), 3.74-3.84 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(1-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
N-ベンズヒドリリデン-N'-[1-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-メタ-(E)-イリデン]-ヒドラジン
EtOH(90mL)中の3-ブロモチオフェン-2-カルバルデヒド(5.57g、29.2mmol)の溶液に(ジフェニルメチレン)ヒドラジン(6.3g、32.1mmol)を添加した。反応混合物を4時間65℃で加熱した後、濃縮した。残留物を、10%から20%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、11gのN-ベンズヒドリリデン-N'-[1-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-メタ-(E)-イリデン]-ヒドラジンを粘性の黄色の油状物として得た。
N-ベンズヒドリリデン-N'-[2-(ベンズヒドリリデン-ヒドラゾノメチル)-チオフェン-3-イル]-ヒドラジン
トルエン(200mL)中のN-ベンズヒドリリデン-N'-[1-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-メタ-(E)-イリデン]-ヒドラジン(10.8g、29.2mmol)の溶液に(ジフェニルメチレン)ヒドラジン(6.9g、35.1mmol)、炭酸セシウム(16.2g、49.7mmol)、Pd(OAc)2(1.31g、5.85mol)、及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(2.43g、4.4mmol)を加えた。反応混合物を8.5時間100℃で加熱し、ついで室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を濃縮し、残留物を、10%から20%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、12.8gのN-ベンズヒドリリデン-N'-[2-(ベンズヒドリリデン-ヒドラゾノメチル)-チオフェン-3-イル]-ヒドラジンを粘稠な褐色の油として得た。
1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
EtOH(300mL)中のN-ベンズヒドリリデン-N'-[2-(ベンズヒドリリデン-ヒドラゾノメチル)-チオフェン-3-イル]ヒドラジン(12.8g、26.4mmol)の溶液に濃HCl(150mL)を加えた。濃赤色の反応混合物を1時間85℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水で希釈し、Na2CO3で中和した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、20%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固形物として2.0g(60%)の1H-チエノ[3,2-c]ピラゾールを得た。NMRは1H及び2H互変異性体の混合物を示しているようである:主要部 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.00 (br. s., 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.3 Hz, 1H); 少量部 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.32 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J=4.9 Hz, 1H)。
3-ヨード-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
室温でDMF(65mL)中の1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール(1.0g、8.05mmol)の溶液に水酸化カリウム(1.36g、24.2mmol)及びヨウ素(3.07g、12.1mmol)を添加した。栗色の反応混合物を室温で3時間撹拌した後、10%Na2S2O3水溶液でクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水、飽和LiCl、及び飽和NaClで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮して、2.0g(99%)の3-ヨード-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾールを淡褐色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 13.38 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.3 Hz, 1H)。
3-ヨード-1-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
0℃でTHF(7ml)中の3-ヨード-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール(500mg、2.0mmol)の溶液にKOt-Bu(314mg、2.8mmol)を加えた。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついでヨードメタン(0.17ml、2.8mmol)を添加した。30分間0℃で撹拌し、ついで、室温に温め、1.5時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、20%から50%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色の粘性油状物として292mg(55%)の3-ヨード-1-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)。また、141mg(27%)の3-ヨード-2-メチル-2H-チエノ[3,2-c]ピラゾールをオフホワイトの固形物として分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H)。
1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール
−15℃のTHF(6mL)中の3-ヨード-1-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール(290mg、1.10mmol)の溶液にゆっくりと塩化イソプロピルマグネシウム(THF中の2.0M、0.66mL、1.32mmol)を加えた。明るい黄色の不均一な反応混合物を20分間−15℃で撹拌した後、トリブチルクロロスタンナン(0.36mL、1.32mmol)を滴下して加えた。撹拌を−15℃で20分間、ついで室温で2時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を10%から20%のEtOAc/ヘプタン(0.5%のEt3 N)でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、298mg(63%)の1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾールを淡黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.54-1.67 (m, 6H), 1.36 (dq, J=14.7, 7.3 Hz, 6H), 1.13-1.22 (m, 6H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 9H)。
2-(1-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
DMF(1.2mL)中の1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール(111mg、0.26mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(120mg、0.24mmol)の溶液にPd(PPh3)4(14mg、0.012mmol)及びヨウ化銅(I)(9mg、0.05mmol)を添加した。黄色の反応混合物にアルゴンを流し、ついで1.5時間80℃で加熱し、ついで室温に冷却し、飽和 NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を飽和LiCl及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、50%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、131mg(98%)の2-(1-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
2-(1-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
CH2Cl2(2mL)中の2-(1-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(131mg、0.23mmol)の溶液にTFA(0.75mL)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、10:90:0.5のMeOH/CH2Cl2/NH4OH(3mL)に再溶解し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を0%から10%のMeOH/CH2Cl2でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、83mg(83%)の2-(1-メチル-1H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS (M+Na)+ = 457; mp = 310-320℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.93 (br. s., 1H), 9.07 (s, 1H), 8.46 (d, J=11.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.42-4.77 (m, 3H), 4.13-4.21 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.97-4.08 (m, 1H), 3.76-3.89 (m, 1H), 1.51 (dd, J=6.8, 2.6 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(1-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミド
工程1
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(E)-エチリデンアミド
フラスコ中で(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(1.50g、12.4mmol)をCH2Cl2(6mL) に溶解した。アセトアルデヒド(6.25mL、111mmol)、MgSO4(4.47g、37.1mmol)及びピリジニウムトシレート(156mg、0.62mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮して、(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(E)-エチリデンアミドを淡赤色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-(1-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミド
フラスコ中で、シクロペンタンカルボニトリル(3.53g、37.1mmol)をTHF(40mL)に溶解し、−78℃ まで冷却した。LiHMDS(THF中1.0M、41mL、41mmol)を加え、混合物を−78℃で30分攪拌した。THF(10mL)中の(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(E)-エチリデンアミド(工程1からの粗物質、1.82g、12.4mmol)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を2時間−78℃で撹拌し、ついで一晩室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をSiO2クロマトグラフィー(50−100%EtOAc/ヘプタン) によって精製して、1.96g(65%)の(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-(1-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミドを白色固形物として得た。
1-((R)-1-アミノ-エチル)-シクロペンタンカルボニトリル塩酸塩
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-(1-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミド(1.96g、8.07mmol)をMeOH(16mL)に溶解させ、HCl(1,4-ジオキサン中4.0M、4.0mL、16.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、ついで濃縮して、オフホワイトの固形物として1-((R)-1-アミノ-エチル)-シクロペンタンカルボニトリル塩酸塩を得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(1-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミド
フラスコ中で2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(120mg、0.27mmol)、1-((R)-1-アミノ-エチル)-シクロペンタンカルボニトリル塩酸塩(48mg、0.27mmol)、EDC(120mg、0.63mmol)及びHOBt(106mg、0.63mmol)を合わせた。DMF(3mL)と続いてI-Pr2NEt(0.28mL、1.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機物を10%クエン酸、飽和NaHCO3、飽和LiCl及び飽和NaClで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をSiO2クロマトグラフィー(20−100%EtOAc/ヘプタン) によって精製し、140mg(92%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(1-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミドを白色固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(1-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミド
CH2Cl2(2mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(1-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミド(140mg、0.25mmol)の溶液に TFA(0.75mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、10:90:0.5のMeOH/CH2Cl2/NH4OH(3mL)に再溶解し、室温で3時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物を、0%から5%のMeOH/EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、92mg(86%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[-2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(1-シアノ-シクロペンチル)-エチル]-アミドを淡黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 454; mp = 300-315℃; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.96 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.51-8.56 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.19 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.34-4.50 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.92-2.14 (m, 3H), 1.63-1.90 (m, 5H), 1.46 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
工程1
4,6-ジフルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール
室温で、DMF(60ml)中の4,6-ジフルオロ-1H-インダゾール(1.16g、7.53mmol)の溶液に水酸化カリウム(1.27g、22.6mmol)及びヨウ素(2.87g、11.3mmol)を添加した。栗色の反応混合物を室温で2時間攪拌した後、10%Na2S2O3水溶液でクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水、飽和LiCl、及び飽和NaClで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥し、淡褐色の固形物として2.18gの4,6-ジフルオロ-3-ヨード-1H-インダゾールを得た。
4,6-ジフルオロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
0℃でのTHF(45mL)中の4,6-ジフルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(2.11g、7.53mmol)の溶液にゆっくりと水素化ナトリウム(鉱油中60%、362mg、9.04mmol)を加えた。反応混合物を10分間室温で攪拌した 後、−10℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2.0M、4.52mL、9.04mmol)を添加した。反応混合物を−10℃で30分間撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(2.66mLの9.8mmol)を滴下して加えた。撹拌を−10℃で20分間、ついで室温で3時間、続けた。反応混合物を飽和水性NH4Clでクエンチし、ついで水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、10%から20%のEtOAc/ヘプタン(0.5%Et3 N)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の粘性油状物として、1.94g(58%)の4,6-ジフルオロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.03 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.60 (td, J=9.8, 2.1 Hz, 1H), 1.51-1.64 (m, 6H), 1.29-1.42 (m, 6H), 1.20-1.29 (m, 6H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 9H)。
2-(4,6-ジフルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(1.56g、4.38mmol)と4,6-ジフルオロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(1.94g、4.38mmol)をDMF(40mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(253mg、0.22mmol)及びヨウ化銅(I)(167mg、0.88mmol)を加えた。反応混合物にアルゴンを流し、室温で4時間撹拌し、1時間80℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を飽和LiCl及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、50%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1.89gの2-(4,6-ジフルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを褐色の固形物として得た。
2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
0℃のDMF(9ml)中の2-(4,6-ジフルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(890mg、2.1mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%、279mg、2.49mmol)を加えた。反応混合物を10分間0℃で撹拌した後、ヨードメタン(0.18ml、2.9mmol)をゆっくり添加した。混合物を0℃で30分間、ついで室温で30分間、撹拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を飽和LiCl及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、20%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、226mg(22%)の2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを黄色の固形物として得た。
2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
0℃で1,4-ジオキサン(15ml)及び水(3ml)中の2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(226mg、0.51mmol)の溶液にスルファミン酸(297mg、3.06mmol)を加えた。ついで水(12ml)中の亜塩素酸ナトリウム(80%、75mg、0.66mmol)及びリン酸二水素カリウム(834mg、6.13mmol)の溶液を〜15分間かけて滴下漏斗を介して添加した。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮して、230mg(98%)の2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を淡黄色粉末として得た。
2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
DMF中の2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(75mg、0.16mmol)、HOBt(63mg、0.38mmol)及びEDC(72mg、0.38mmol)の溶液にイソプロピルアミン(84μl、0.98mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間室温で攪拌した後、追加のHOBt、EDC、及びイソプロピルアミンを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(170μl、0.98mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を10%クエン酸、飽和NaHCO3 、飽和LiCl、及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、20%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、30mg(37%)の2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルを白色の固形物として得た。
2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
CH2Cl2(1.5mL)中の2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(30mg、0.06mmol)の溶液にTFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、10:90:0.5のMeOH/CH2Cl2/NH4OH(3mL)に再溶解し、室温で3時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物を、0%から5%のMeOH/EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、18mg(82%)の2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド2を淡黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 393; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ(ppm) 12.83 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.12-7.23 (m, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
2-(6-フルオロ-1-オキセタン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
工程1
6-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール
室温でDMF(150ml)中の6-フルオロ-1H-インダゾール(5.50g、40.4mmol)の溶液に、水酸化カリウム(6.8g、121mmol)及びヨウ素(15.4g、60.6mmol)を添加した。栗色の反応混合物を室温で8時間撹拌した後、10%Na2S2O3水溶液でクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水、飽和LiCl、及び飽和NaClで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮して、8.6g(81%)の6-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾールを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.48 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H)
6-フルオロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
0℃のTHF(200mL)中の6-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(8.6g、32.8mmol)の溶液にゆっくり少量ずつ水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.58g、39.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、−10℃まで冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2.0M、19.7mL、39.4mmol)を添加した。反応混合物を30分間−10℃で撹拌した後、追加の塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2.0M、8.2mL、16.4mmol)を添加した。反応混合物を30分間−10℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(11.6mL、42.7mmol)をゆっくりと加えた。撹拌を−10℃で20分、ついで室温で3時間、続けた。反応混合物を飽和水性NH4Clでクエンチした後、水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、10%から20%のEtOAc/ヘプタン(0.5%Et3N)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色の粘性油状物として6.53g(47%)の6-フルオロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 7.65 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 1.53-1.67 (m, 6H), 1.28-1.43 (m, 6H), 1.20-1.28 (m, 6H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 9H)。
2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボアルデヒド(5.47g、15 0.4mmol)及び6-フルオロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(6.53g、15.4mmol)をDMF(140mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(888mg、0.76mmol)及びヨウ化銅(I)(585mg、3.07mmol)を添加した。反応混合物にアルゴンを流し、ついで1時間80℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を飽和LiCl及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をEtOAcから再結晶して3.74gの白色固形物を得た。母液を、50%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、更なる1.75gの白色固形物を得た。全収量は5.49g(87%)の2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドであった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.49 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.83 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.08-7.25 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.55-3.71 (m, 2H), 0.87-1.03 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-オキセタン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
マイクロ波バイアル中で、2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(300mg、0.73mmol)をDMF(5ml)に溶解させ、炭酸セシウム(714mg、2.19mmol)及び3-ヨードオキセタン(200mg、1.08mmol)を添加した。バイアルを密封し、2時間マイクロ波照射下、100℃で加熱した。反応物を冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を飽和LiCl及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、20%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、295mg(86%)の2-(6-フルオロ-1-オキセタン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 10.48 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.86 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.11-7.25 (m, 2H), 5.72-5.86 (m, 3H), 5.41 (t, J=6.6 Hz, 2H), 5.20 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.56-3.70 (m, 2H), 0.85-1.06 (m, 2H),-0.02 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-オキセタン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
0℃の1,4-ジオキサン(20ml)及び水(4ml)中の2-(6-フルオロ-1-オキセタン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(293mg、0.63mmol)の溶液にスルファミン酸(365mg、3.76mmol)を加えた。ついで、水(16ml)中の亜塩素酸ナトリウム(80%、92mg、0.82mmol)及びリン酸二水素カリウム(1.02g、7.52mmol)の溶液を〜15分かけて添加した。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で30分間撹拌した。THF(20ml)を加え、2時間攪拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮して、340mgの2-(6-フルオロ-1-オキセタン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸をオフホワイトの粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-オキセタン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
DMF(3ml)中の2-(4,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(115mg、0.23mmol)、HOBt(92mg、0.55mmol)及びEDC(105mg、0.55mmol)の溶液にイソプロピルアミン(41μl、0.48mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.17溶液、0.95mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を10%クエン酸、飽和NaHCO3、及び飽和LiCl及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、20%から100%のEtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、98mg(78%)の2-(6-フルオロ-1-オキセタン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルを白色の固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-オキセタン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
CH2Cl2(1.5mL)中の2-(6-フルオロ-1-オキセタン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(98mg、0.18mmol)の溶液にTFA(0.5mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、濃縮した。残留物を、10:90:0.5のMeOH/CH2Cl2/NH4OH(3mL)に再溶解し、室温で3時間撹拌し、ついで濃縮した。残留物を水と10%のMeOH/CH2Cl2 との間で分配した。水性層を10%のMeOH/CH2Cl2(3×)で抽出した。一緒にした有機物を濃縮し、残留物を、0%から5%のMeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、30mg(41%)の2-(6-フルオロ-1-オキセタン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを白色固形物として得た。MS (M+Na)+ = 417; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 12.87 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 8.45-8.51 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.13 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 5.11-5.20 (m, 2H), 4.99-5.10 (m, 2H), 4.21 (dq, J=13.5, 6.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
2-(6-フルオロ-1-オキセタン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程6においてイソプロピルアミンを(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン塩酸塩に置き換えて、実施例102の工程6−7に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 447; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.87 (br. s., 1H), 9.25 (s, 1H), 8.56 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.09-6.22 (m, 1H), 5.18 (q, J=6.1 Hz, 2H), 5.03-5.11 (m, 2H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.40-3.57 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-(1-アゼチジン-3-イル-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
工程1
2-[1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
マイクロ波バイアル中で、2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド物(300mg、0.73mmol)をDMF(6ml)に溶解し、炭酸セシウム(713mg、2.19mmol)及びメタンスルホン酸1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルエステル(347mg、1.09mmol)を添加した。バイアルを密封し、100℃で3時間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応物を冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、20%から30%EtOAc/ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、176mg(38%)の2-[1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドをオレンジ色の泡状物として得た。
2-[1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
0℃での1,4-ジオキサン(10mL)及び水(2mL)中の2-[1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(170mg、0.27mmol)の溶液にスルファミン酸(157mg、1.61mmol)を加えた。ついで、水(4mL)中のNaClO2(43mg、0.37mmol)及びKH2PO4(439mg、3.22mmol)の溶液を5分間かけてを滴下して加えた。氷浴を除去し、黄色の濁った反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテルで粉砕して、45mg(26%)の2-[1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。
2-[1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
DMF(2mL)中の2-[1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(130mg、0.20mmol)の溶液にHATU(84mg、0.22mmol)及びイソプロピルアミン(86μL、1.00mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を50%EtOAc/ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、74mg(54%)の2-[1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドをオフホワイトの泡状固形物として得た。
2-(1-アゼチジン-3-イル-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中でギ酸アンモニウム(135mg、2.15mmol)をMeOH(1.5mL)に溶解した。この溶液をTHF(1.5mL)中の2-[1-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(74mg、0.107mmol)の溶液に加え、白色沈殿を生じさせた。このスラリーをMeOH(1mL)中にカーボン担持10%パラジウム(湿潤、23mg)を含む圧力管にピペットで移した。管を密封し、4時間50℃で加熱し、ついで一晩、室温に冷却した。混合物をセライトで濾過し、CH2Cl2ですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をSiO2に吸着させ、0%から10%のMeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH)でのクロマトグラフィーに供し、38mg(68%)の2-(1-アゼチジン-3-イル-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルを淡黄色の泡沫状固形物として得た。
2-(1-アゼチジン-3-イル-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
CH2Cl2(1mL)中の2-(1-アゼチジン-3-イル-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(36mg、0.69mmol)の溶液にTFA(0.5mL、6.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、濃縮した。残留物をCH2Cl2(1mL)に再溶解し、エチレンジアミン(0.2mL、3.00mmol)を添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、5%のMeOH/CH2Cl2(3×)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOAcで粉砕して、17mg(63%)の2-(1-アゼチジン-3-イル-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 394; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.14 (s, 1H), 8.40-8.50 (m, 2H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 1H), 5.65-5.76 (m, 1H), 4.12-4.28 (m, 3H), 3.86 (t, J=7.9 Hz, 2H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-メタンスルホニル-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-メタンスルホニル-1-メチル-エチル)-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、0.175mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(84mg、0.26mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.076ml、0.44mmol)をアセトニトリル(1.75ml)に溶解した。(R)-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-アミン塩酸塩(36mg、0.21mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、65mg(64%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-メタンスルホニル-1-メチル-エチル)-アミドを得た。(M+H)+ = 578。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-メタンスルホニル-1-メチル-エチル)-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-( 2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-メタンスルホニル-1-メチル-エチル)-アミド(65mg、0.113mmol)をジクロロメタン(0.8ml)に溶解し、ついで、氷浴中で攪拌した。トリフルオロ酢酸(0.4ml)をゆっくりと加え、氷浴を除去した。反応物を室温で3時間撹拌し、ついで氷浴で冷却した。炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物を無水エタノール(7ml)に溶解させ、酢酸ナトリウム(185mg、2.25mmol)を添加した。混合物を、60℃で20時間撹拌した。反応を冷却し、水と酢酸エチルを添加した。水性層を酢酸エチルで更に2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、残留物まで蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)による精製後、18.6mg(37%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-メタンスルホニル-1-メチル-エチル)-アミドを得た。MS: (M+H)+ = 447; mp = 287-290℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.91 (s, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 8.54 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.97-8.02 (m, 1 H) 7.35 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1 H) 4.60-4.72 (m, 1 H) 4.18 (s, 3 H) 3.45-3.63 (m, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロペンチルアミド
工程1において(R)-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-アミン塩酸塩をシクロペンチルアミンに置き換えて、実施例105に概説の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 395; mp = 341-343℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.81-12.89 (m, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 8.42 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.05-8.13 (m, 1 H) 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1 H) 4.30-4.43 (m, 1 H) 4.16 (s, 3 H) 2.00-2.15 (m, 2 H) 1.50-1.83 (m, 6 H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
工程1において(R)-1-(メチルスルホニル)プロパン-2-アミン塩酸塩をテトラヒドロフラン-3-イルアミン塩酸塩に置き換えて、実施例105に概説の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 419; mp = 345-347℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.89 (br. s., 1 H) 9.10 (s, 1 H) 8.44 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.27 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1 H) 4.62-4.74 (m, 1 H) 4.16 (s, 3 H) 3.74-4.00 (m, 4 H) 2.27-2.41 (m, 1 H) 1.88-2.01 (m, 1 H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、0.175mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N ',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(84mg、0.26mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.076ml、0.44mmol)をアセトニトリル(1.75ml)に溶解した。イソプロピルアミン(0.018ml、0.21mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水と酢酸エチルを加え、層を分離し、水性層を酢酸エチルで更に2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、45mg(52%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。(M+H)+ = 500。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(45mg、0.09mmol)をジクロロメタン(0.9ml)に溶解させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.3ml)をゆっくりと添加し、反応物を3.5時間室温で撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(2ml)に溶解した。エチレンジアミン(0.36ml、5.4mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、21mg(81%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。(M+Na)+ = 391; mp = 356-362℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 12.79-12.90 (m, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 8.44 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 4.19-4.27 (m, 1 H) 4.17 (s, 3 H) 1.32 (d, J=6.6 Hz, 6 H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド
工程1においてイソプロピルアミンをエチルアミンに置き換えて、実施例108に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 377; mp = 373-377℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.79-12.88 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 1H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.44-3.54 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルアミド
工程1においてイソプロピルアミンをシクロヘキシルアミンに置き換えて、実施例108に概説の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ =409; mp = 321-323℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.81-12.89 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.84-3.98 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.59-1.70 (m, 1H), 1.20-1.49 (m, 5H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-アミド
工程1においてイソプロピルアミンをテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミン塩酸塩に置き換えて、実施例108に概説の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 433; mp = 339-342℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.91-13.01 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.04-4.22 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.56-3.72 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 1H), 1.68-1.85 (m, 2H), 1.49-1.65 (m, 2H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミド
工程1においてイソプロピルアミンをテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミン塩酸塩に置き換えて、実施例108に概説の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 433; mp = 355-358℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85-12.93 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 4.07-4.23 (m, 4H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 1.51-1.68 (m, 2H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル)-アミド
工程1においてイソプロピルアミンを1,1-ジオキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-イルアミン(国際公開第2008033562A2号におけるようにして調製)に置き換えて、実施例108に概説の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 467; mp = 383-385℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 4.77-4.93 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.11-3.23 (m, 1H), 2.61-2.75 (m, 1H), 2.20-2.37 (m, 1H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、0.18mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N ',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(87mg、0.27mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16ml、0.91mmol)をアセトニトリル(1.8ml)に溶解した。3-アミノ-2,2-ジメチルプロパン-1-オール(22mg、0.22mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水と酢酸エチルを加え、層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、85mg(89%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-アミドを得た。(M+Na)+ = 549。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-アミド(82mg、0.156mmol)をジクロロメタン(1.1ml)に懸濁させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.5ml)をゆっくりと添加し、反応物を3.5時間室温で撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(1.6ml)に溶解した。エチレンジアミン(0.63ml、9.3mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に添加し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで更に2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製して、39mg(63%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。(M+Na)+ = 419; mp = 291-293℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41-8.49 (m, 1H), 8.19-8.27 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 4.63-4.72 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 0.90 (s, 6H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2,2-ジメチル-プロピル)-アミド
工程1において3-アミノ-2,2-ジメチルプロパン-1-オールを2,2-ジメチルプロピルアミンに置き換えて、実施例114に概説の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 403; mp = 294-295℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.81-12.93 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.21-8.29 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.33-3.38 (m, 2H), 0.95 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソブチル-アミド
工程1において3-アミノ-2,2-ジメチルプロパン-1-オールをイソブチルアミンに置き換えて、実施例114に概説の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 367; mp = 285-287℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.79-12.89 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18-8.28 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.34-3.37 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロプロピルメチル-アミド
工程1において3-アミノ-2,2-ジメチルプロパン-1-オールをシクロプロピルメチルアミンに置き換えて、実施例114に概説の手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 387; mp = 319-322℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.80-12.88 (m, 1H), 9.09-9.12 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17-8.25 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.13-7.23 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 2H), 1.08-1.22 (m, 1H), 0.52-0.60 (m, 2H), 0.29-0.36 (m, 2H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
[(R)-2-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(1.0g、5.3mmol)、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド(2.33g、12.2mmol)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(1.64g、12.2mmol)をDMF(50ml)に溶解した。(S)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(1.66g、13.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.95ml、16.9mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を10%クエン酸溶液で3回洗浄した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、これをついで酢酸エチルで4回逆抽出した。ついで、合わせた有機層を塩化リチウム溶液、塩化ナトリウム溶液で更に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液の濃縮により1.3g(94%)の[(R)-2-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
(R)-2-アミノ-1-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-プロパン-1-オントリフルオロアセテート
[(R)-2-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(43mg、0.127mmol)をジクロロメタン(1.6ml)に溶解させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.8ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温にて3時間攪拌し、ついで蒸発させ、高真空下で乾燥させて、(R)-2-アミノ-1-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-プロパン-1-オントリフルオロアセテートを得、これを更に精製せずに使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
(R)-2-アミノ-1-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-プロパン-1-オントリフルオロアセテート(工程2からの粗物質)をアセトニトリル(4ml)に溶解し、ついでこれに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(60mg、0.13mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N ',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(63mg、0.197mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.092ml、0.52mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、55mg(70%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 9.29 (s, 1H), 8.88-8.93 (m, 1H), 8.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 5.70-5.74 (m, 2H), 5.21-5.26 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.61-4.00 (m, 5H), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.06-2.46 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90-0.97 (m, 2H),-0.05 (s, 9H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(54mg、0.09mmol)をジクロロメタン(0.9ml)に溶解させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.45ml)をゆっくりと添加し、反応物を2.5時間室温で撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(0.9ml)に懸濁した。エチレンジアミン(0.36ml、5.4mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、24mg(58%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。MS: (M+H)+ = 470; mp = 269-271℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.16 (s, 1H), 8.81-8.91 (m, 1H), 8.53-8.62 (m, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H), 5.27-5.52 (m, 1H), 4.95-5.11 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.96-4.12 (m, 1H), 3.73-3.92 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 1H), 2.08-2.35 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1において(S)-3-フルオロピロリジン塩酸塩を(R)-3-フルオロ-ピロリジン塩酸塩に置き換えて、実施例118に概説の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 470; mp = 272-274℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85-12.95 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.80-8.87 (m, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 5.26-5.53 (m, 1H), 4.92-5.09 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.67-3.95 (m, 2H), 3.36-3.62 (m, 2H), 2.09-2.34 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1において、(S)-3-フルオロピロリジン塩酸塩を3-フルオロ-アゼチジン塩酸塩に置き換えて、実施例118に概説の手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 456; mp = 257-260℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 1H), 8.70-8.81 (m, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.42-8.53 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H), 5.30-5.59 (m, 1H), 4.20-4.85 (m, 4H), 4.17 (s, 3H), 3.90-4.10 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド
工程1
[(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
工程1
(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(1.0g、5.3mmol)、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド(2.33g、12.2mmol)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(1.64g、12.2mmol)をDMF(50ml)に溶解した。(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(1.66g、13.2mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.95ml、16.9mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を10%クエン酸溶液で3回洗浄した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、これをついで酢酸エチルで4回逆抽出した。次に、合わせた有機層を塩化リチウム溶液、塩化ナトリウム溶液で更に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液の濃縮により1.3(94%)の[(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルブチルエステルを得た。
[(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(50mg、0.19mmol)をジエチルエーテル(0.8mL)に溶解させ、氷/水浴中で撹拌した。水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテル中1.0M、0.38ml、0.38mmol)を滴下して加えた。反応物を0℃で攪拌し、TLCによってモニターした。反応が完了したことが判断されると、水(15μl)と、ついで10%の水酸化ナトリウム溶液(23μl)と、ついで水(45μl)を加えた。反応混合物を室温まで温め、ついで濾過した。濾液を蒸発させて、47mg(99%)の[(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチルエチルアミンビストリフルオロアセテート
[(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(48mg、0.185mmol)をジクロロメタン(1.2ml)に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.74mL)をゆっくりと添加し、反応物を室温で2時間撹拌し、ついで蒸発させて、(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチルアミンビストリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド
(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチルアミンビストリフルオロアセテート(工程3からの粗物質)をアセトニトリル(4ml)に溶解させ、これに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(65mg、0.14mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N ',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(68mg、0.21mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12ml、0.71mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、65mg(78%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミドを得た。(M+H)+ = 586。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド(65mg、0.11mmol)をジクロロメタン(0.7mL)に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.4ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(1.1ml)に懸濁した。エチレンジアミン(0.45ml、6.65mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製して、33mg(65%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((R)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミドを得た。MS (M+H)+ = 456; mp = 233-234℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.81-12.93 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38-8.46 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99-8.03 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 4.97-5.24 (m, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.54-2.90 (m, 1H), 2.54-2.90 (m, 4H), 2.32-2.44 (m, 1H), 1.66-2.13 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド
工程1において(S)-3-フルオロピロリジン塩酸塩を(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩に置き換えて、実施例121に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 456; mp = 251-253℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.81-12.94 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04-8.11 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.96-5.23 (m, 1H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.58-2.93 (m, 5H), 2.37-2.47 (m, 1H), 1.65-2.12 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド
工程1において(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩を3-フルオロ-アゼチジン塩酸塩に置き換えて、実施例121に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 442; mp = 182-185℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.76-12.96 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38-8.49 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 4.88-5.18 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.08-4.22 (m, 1H), 3.48-3.73 (m, 2H), 3.04-3.29 (m, 2H), 2.62-2.85 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール
4-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(15mL、85mmol)を1,2-ジメトキシエタン(170ml)に溶解した。ついでO-メチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.1g、85mmol)及び炭酸カリウム(12.9g、93.5mmol)を添加し、混合物を24時間35℃で撹拌した。反応物を濾過し、ジクロロメタンですすぎ、蒸発させ、DMF(170ml)に再溶解した。ヒドラジン(2.9ml、93.5mmol)を添加し、反応物を1時間100℃で撹拌した。冷却後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう2回抽出した。一緒にした有機層を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて固形物を残し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/ヘキサン)により精製して、7g(49%)の6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾールを得た。(M+H)+ = 171。
6-クロロ-4-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール
6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール(7.6g、44.6mmol)をDMF(110mL)に溶解させた。ヨウ素(22.6g、89.1mmol)と続いて水酸化カリウム(9.5g、169mmol)を加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌した。水、1Mのチオ硫酸ナトリウム溶液とジエチルエーテルを加えた。層を分離し、水性層をエーテルでもう一度抽出した。有機層を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、11.16g(85%)の6-クロロ-4-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾールを淡褐色の固形物として得た。(M-H)-= 295。
6-クロロ-4-フルオロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
6-クロロ-4-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(10.1g、34.1mmol)をTHF(170ml)に溶解させた。反応フラスコを水浴中で撹拌し、水素化ナトリウム(60%分散液、1.64g、40.9mmol)を加えた。混合物を15分間撹拌し、ついで−15℃に氷/塩浴中で冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2.0M、20.6ml、41.2mmol)を滴下して加えた。40分後、塩化トリブチルスズ(11.6ml、42.6mmol)をゆっくりと添加し、反応物を室温に温めた。更に2時間撹拌した後、塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて油として6-クロロ-4-フルオロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを得、これを次の工程で直接使用した。
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボアルデヒド(7.6g、18.6mmol)及び6-クロロ-4-フルオロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(工程3からの粗物質)をDMF(180ml)に 溶解させ、アルゴンガスを流した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.07g、0.93mmol)、ついでヨウ化銅(707mg、3.71mmol)を加え、フラスコをストッパーで止め、20時間90℃の油浴中で撹拌した。反応物を冷却し、水、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製した後、ジエチルエーテル/ヘキサンで粉砕し、3.9g(47%)の2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを得た。(M+H)+ = 446。
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(0.5g、1.12mmol)をDMF(5.6ml)に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(60%分散液、67mg、1.68mmol)を注意深く加えた。混合物を10分間撹拌し、ついでヨードメタン(84μl、1.35mmol)を添加し、反応物を室温に温め、18時間撹拌した。水及び酢酸エチルを反応液に添加した。層を分離させ、水性層を酢酸エチルでもう2回抽出した。一緒にした有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後に残った残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製し、257mg(50%)の2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを得た。(M+H)+ = 460。
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(255mg、0.55mmol)をTHF(8.3ml)及び水(2.8mL)に溶解した。スルファミン酸(517mg、5.3mmol)を添加した。反応フラスコを氷/水浴中で冷却し、水(8ml)中の亜塩素酸ナトリウム(104mg、1.15mmol)及び塩基性リン酸カリウム(1.45g、10.6mmol)に冷却し、ゆっくりと加えた。1時間後、反応混合物を酢酸エチルと水に注いだ。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、270mgの2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。(M+H)+ = 476。
1-((R)-2-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテート
[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(47mg、0.185mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.5ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で2時間撹拌した後、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、1-((R)-2-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
1-((R)-2-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテート(工程7からの粗物質)をアセトニトリル(2ml)に溶解させ、これについで2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、0.168mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(81mg、0.252mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15ml、0.84mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、84mg(82%)の2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。(M+Na)+ = 633。
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(84mg、0.137mmol)をジクロロメタン(2ml)に懸濁し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.9ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で3時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をジクロロメタン(1.4ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.55ml、8.25mmol)を添加した。反応物を8時間撹拌した。水を加えると濁った混合物が生じ、これを酢酸エチルで8回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、10%メタノール/ジクロロメタンですすぎ、残留物まで蒸発させた。これを、水性層に現れた固形物と合わせた。合わせた材料をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製して、32mg(48%)の2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。(M+H)+ = 481; mp = 267-268℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.00 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.18 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.42-4.69 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.07-4.17 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 1H), 1.32-1.41 (m, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-(3-シアノ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド
工程1
[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-(2-メチル-アジリジン-1-イル)-メタノン
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.218mmol)をジクロロメタン(2.2ml)に懸濁させた。4-ジメチルアミノピリジン(5.3mg、0.044mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(76μl、0.44mmol)、ついで1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-エチルカルボジイミド(84mg、0.44mmol)を添加した。溶液を5分間撹拌し、ついで氷浴で冷却した。2-メチルアジリジン(23μl、0.33mmol)を加え、反応物を室温に温めた。TLCによって完了したと判断されるまで攪拌を続け、ついで水、希HCl及び酢酸エチルを添加した。水性層を酢酸エチルでもう一度抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、70mg(64%)の[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-(2-メチル-アジリジン-1-イル)-メタノンを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 9.23 (s, 1 H) 8.76 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.24 (d, J=8.7Hz, 1H) 5.73 (s, 2 H) 4.14 (s, 3 H) 3.56-3.65 (m, 6 H) 2.80-2.91 (m, 1 H) 2.59 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 2.33 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 1.41 (d, J=5.3 Hz, 3 H) 0.89-0.99 (m, 2 H)-0.05 (s, 9 H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-(3-シアノ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド
[2-( 6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-(2-メチル-アジリジン-1-イル)-メタノン(70mg、0.14mmol)を1:1のTHF:アセトニトリル(1.5ml)に溶解した。3-シアノピロリジン塩酸塩(28mg、0.21mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(37μl、0.21mmol)を添加し、反応物を2時間120℃でマイクロ波反応器中で加熱した。更に0.5当量の3-シアノピロリジン塩酸塩及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンを添加し、加熱を更に2回繰り返した。水と酢酸エチルをついで冷却した溶液に加えた。水性層を酢酸エチルでもう2回抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製し、21mg(25%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-(3-シアノ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミドを得た。(M+H)+ = 593。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-(3-シアノ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-(3-シアノ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド(37mg、0.062mmol)をジクロロメタン(0.8ml)に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.4ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(1.2ml)に溶解した。エチレンジアミン(0.25ml、3.7mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製して、15mg(52%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,1 ,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-(3-シアノ-ピロリジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミドを得た。MS: (M+H)+ = 463; mp = 206-209℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.83-12.94 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.38-8.51 (m, 2H), 8.04-8.13 (m, 1H), 7.99-8.04 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.07-3.22 (m, 1H), 2.53-2.88 (m, 5H), 1.99-2.15 (m, 1H), 1.74-1.92 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド
工程1
(R)-2-メチル-1-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)アジリジン
4-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリド(6.9g、31mmol)をアセトニトリル(8ml)に溶解し、氷浴中で攪拌した。ピリジン(5ml)中の(R)-2-アミノプロパン-1-オール(1g、13.3mmol)の溶液をゆっくりと添加し、反応物を2時間撹拌した。酢酸エチル(25ml)及び水(10ml)を添加し、反応物を10分間撹拌した。層を分離し、有機層を1Mのクエン酸溶液で2回、水で1回洗浄した。有機層を10℃まで冷却し、7mlの水を加え、続けてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.7ml、21.3mmol)を滴下して加えた。1時間撹拌した後、層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を1Mクエン酸溶液で2回、水で2回洗浄した。イソプロパノール(70ml)溶液を添加し、溶媒をゆっくりと蒸発させ、イソプロパノールをほとんど残した。(R)-2-メチル-1-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)アジリジン2.2g(69%)を、イソプロパノールからの結晶化後に得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 8.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.92-3.04 (m, 1H), 2.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。
N-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-4-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド
(R)-2-メチル-1-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)アジリジン(0.2g、0.83mmol)をTHF(1ml)に溶解した。3-シアノアゼチジニン塩酸塩(117mg、0.99mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml、1.16mmol)を添加し、反応物を64時間撹拌した。水と酢酸エチルをついで添加した。水性層を酢酸エチルでもう2回抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、133mg(49%)のN-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-4-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドを得た。((M+H)+ = 325。
N-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-4-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド
N-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル )-1-メチル-エチル]-4-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(133mg、0.41mmol)をDMF(2ml)に溶解した。ジ-tert-ブチルジカーボネート(98mg、0.45mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(55mg、0.45mmol)を加え、反応物を6時間撹拌した。チオフェノール(63μl、0.615mmol)及び炭酸カリウム(170mg、1.23mmol)をついで添加し、反応物を0℃で16時間放置した。水、水酸化ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを添加した。水性層を酢酸エチルでもう一度抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、75mg(76%)の[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。((M+H)+ = 240。
1-((R)-2-アミノ-プロピル)-アゼチジン-3-カルボニトリルビストリフルオロアセテート
[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(35mg、0.146mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.45ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で2時間撹拌した後、蒸発させ、高真空下で乾燥させて、1-((R)-2-アミノ-プロピル)-アゼチジン-3-カルボニトリルビストリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド
1-((R)-2-アミノ-プロピル)-アゼチジン-3-カルボニトリル二トリフルオロアセテート(工程4からの粗物質)をアセトニトリル(1.5ml)に溶解させ、ついでこれに、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(60mg、0.132mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(70mg、0.22mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13ml、0.73mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、58mg(64%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミドを得た。(M+H)+ = 579。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミド(58mg、0.10mmol)をジクロロメタン(1.4ml)に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.9ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で5時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(1ml)に溶解した。エチレンジアミン(0.40ml、6.0mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製して、29mg(64%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-エチル]-アミドを得た。MS: (M+H)+ = 449; mp = 235-238℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.04-4.16 (m, 1H), 3.36-3.53 (m, 4H), 3.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.60-2.68 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
工程1
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(59mg、0.124mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(60mg、0.186mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、0.62mmol)及びイソプロピルアミン(11μl、0.124mmol)をアセトニトリル(1.3mL)に一緒に加えた。反応物を室温で18時間撹拌し、ついで水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、46mg(72%)の2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。(M+H)+ = 517。
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(46mg、0.09mmol)をジクロロメタン(1.2ml)に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.9ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(1ml)に溶解した。エチレンジアミン(0.36ml、5.3mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。得られた沈殿物を濾別し、水、ジエチルエーテル及び酢酸エチルですすぎ、取っておいた。有機濾液を分離し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物を上記の回収した沈殿物と合わせた。固形物を高真空下で乾燥させ、34mg(98%)の2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。MS: (M+H)+ = 387; mp = 347-349℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.01 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22-8.33 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 1H), 4.13-4.30 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩
工程1
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(100mg、0.22mmol)をDMF(0.5ml)に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(60%分散液、22mg、0.56mmol)を注意深く加えた。混合物を10分間撹拌し、ついでジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(36mg、0.25mmol)及びヨウ化カリウム(4mg、0.022mmol)を添加し、反応物を室温まで温め、ついで一晩50℃で攪拌した。室温に冷却後、水及び酢酸エチルを反応物に添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、46mg(40%)の2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを得た。(M+H)+ = 517。
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(46mg、0.09mmol)をTHF(1.3mL)及び水(0.4ml)に溶解させ、スルファミン酸(83mg、0.85mmol)を添加した。水(1.4ml)中の亜塩素酸ナトリウム(17mg、0.185mmol)及び塩基性リン酸カリウム(232mg、1.7mmol)の溶液をゆっくりと加えた。1時間後、反応混合物を酢酸エチルと水に注いだ。pHを6に調整し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで5回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、53mgの2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を得た。
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(50mg、0.094mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(45mg、0.14mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.08ml、0.47mmol)及びイソプロピルアミン(10μl、0.11mmol)をアセトニトリル(1ml)中に一緒に加えた。反応物を室温で18時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、35mg(65%)の2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(35mg、0.06mmol)をジクロロメタン(1.6ml)に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.8ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(1ml)に溶解させた。エチレンジアミン(0.25ml、3.7mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製した。このようにして分離した生成物をメタノール/ジクロロメタンに溶解させ、1,4-ジオキサン中の4当量の4MのHClで処理した。溶媒を蒸発させて固形物を得、これを高真空下で乾燥させて、18mg(62%)の2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩を得た。MS: (M+H)+ = 444; mp = 281-283℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 10.17-10.33 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 7.34 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.94-5.05 (m, 2H), 4.14-4.30 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 2H), 2.89 (d, J = 4.5 Hz, 6H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
2-[6-クロロ-4-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩
工程1
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(139mg、0.31mmol)をTHF(4.7ml)及び水(1.6ml)に溶解し、スルファミン酸(291mg、3.0mmol)を添加した。水(1.4ml)中の亜塩素酸ナトリウム(17mg、0.185mmol)及びリン酸二水素カリウム(232mg、1.7mmol)の溶液をゆっくりと加えた。1時間後、反応混合物を酢酸エチルと水に注いだ。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、136mgの2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を得た。
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(140mg、0.30mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(146mg、0.46mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.27ml、1.52mmol)及びイソプロピルアミン(31μl、0.36mmol)をアセトニトリル(1ml)に一緒に加えた。反応物を室温で18時間撹拌し、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、77mg(51%)の2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。
2-[6-クロロ-4-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(77、0.15mmol)をDMF(2.5ml)に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(60%分散液、8mg、0.20mmol)を注意深く加えた。混合物を15分間撹拌した後、追加の水素化ナトリウム(60%分散液、10mg、0.25mmol)及び4-(2-ブロモエチル)モルホリン塩酸塩(42mg、0.18mmol)を添加した。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。水、重炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを反応物に添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、66mg(70%)の2-[6-クロロ-4-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。
2-[6-クロロ-4-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩
2-[6-クロロ-4-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(66mg、0.107mmol)をジクロロメタン(1.4ml)に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(1.1ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(1ml)に溶解した。エチレンジアミン(0.43ml、6.4mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製した。このようにして分離した生成物をメタノール/ジクロロメタンに溶かし、1,4-ジオキサン中の2当量の4M HClで処理した。溶媒を蒸発させて、固形物を得、これを高真空下で乾燥させて、40mg(72%)の2-[6-クロロ-4-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩を得た。MS: (M+H)+ = 486; mp = 190-195℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.86-12.98 (m, 1H), 10.92-11.17 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.35 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.05 (br. s., 2H), 4.14-4.30 (m, 1H), 3.93-4.09 (m, 2H), 3.68-3.85 (m, 4H), 3.54-3.64 (m, 2H), 3.11-3.30 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
2-[6-クロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
工程1においてジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩をジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩に置き換えて、実施例128に概略が記載された手順に従って調製した。最終生成物の塩は工程4において形成されなかった。MS: (M+H)+ = 458; ; mp = 249-255℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.28 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.18-4.30 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 2H), 2.39 (br. s., 6H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
2-[6-クロロ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩
工程1においてジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩をジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩に置き換えて、実施例128に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 458; mp = 304-305℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.84-12.93 (m, 1H), 10.12-10.30 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.22-8.31 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.59-4.71 (m, 2H), 4.13-4.31 (m, 1H), 3.09-3.23 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 2.24-2.41 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
2-[6-クロロ-4-フルオロ-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩
工程1においてジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩を4-(3-クロロプロピル)モルホリンに置き換えて、実施例128に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 500; mp = 282-285℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.86-12.92 (m, 1H), 10.72-10.88 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 7.30 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.61-4.72 (m, 2H), 4.13-4.30 (m, 1H), 3.88-3.99 (m, 2H), 3.68-3.83 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.15-3.27 (m, 2H), 2.96-3.13 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチル)-アミド
工程1
((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
工程1
R-(-)-2-アミノプロパン-1-オール(2.0g、26.6mmol)をジクロロメタン(134ml)に溶解させ、ジ-tert-ブチルジカーボネート(11.6g、53.3mmol)を少量ずつ加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。水を加え、水性層をジクロロメタンで1回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、4.0g(85%)の((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。4.0g(85%)。
メタンスルホン酸(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルエステル
((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.5g、2.85mmol)をジクロロメタン(14ml)に溶解し、氷浴中で攪拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.75ml、4.28mmol)、ついでメタンスルホニルクロリド(0.27ml、3.4mmol)をゆっくりと加え、反応を16時間かけて室温に温めた。塩化アンモニウム溶液を反応物に加え、それを酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発により、ロウ状白色固形物として0.73gのメタンスルホン酸(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルエステルを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 4.51-4.68 (m, 1H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 1H), 3.90-4.04 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
((R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1H-ピラゾール(70mg、1.03mmol)をDMF(5ml)に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、41mg、1.03mmol)を添加し、反応物を15分間撹拌した。メタンスルホン酸(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピルエステル(200mg、0.79mmol)を添加し、混合物を16時間50℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えた。水性層を酢酸エチルで更に2回抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、129mg(72%)の((R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(M+H)+ = 226。
(R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチルアミントリフルオロアセテート
((R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(49mg、0.22mmol)をジクロロメタン(2.4mL)に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(1.2ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で2時間撹拌し、ついで蒸発させ、高真空下で乾燥させて(R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチルアミントリフルオロアセテートを得、これを更に精製せずに使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチル)-アミド
(R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチルアミントリフルオロアセテート(工程4からの粗物質)をアセトニトリル(1.8ml)に溶解させ、ついでこれに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、0.18mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(87mg、0.27mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16ml、0.91mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、89mg(81%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチル)-アミドを得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチル)-アミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチル)-アミド(86mg、0.16mmol)をジクロロメタン(2.2ml)に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(1ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(1ml)に溶解した。エチレンジアミン(0.63ml、9.4mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。得られた沈殿物を濾過し、水、ジエチルエーテルですすぎ、高真空下で乾燥させて、37mg(57%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチル)-アミドを得た。MS: (M+Na)+ = 441; mp = 252-253℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.08 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21-8.33 (m, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63-7.75 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 1H), 6.12-6.23 (m, 1H), 4.46-4.63 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-イミダゾール-1-イル-メチル-エチル)-アミド
工程3において1H-ピラゾールを1H-イミダゾールに置き換え、また工程5において2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸に置き換えて、実施例133に概略が記載された手順に従って調製した。について工程5における酸。MS: (M+H)+ = 435; mp = 276-279℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.76-13.03 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01-8.14 (m, 2H), 7.98 (br. s., 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 7.15 (br. s., 1H), 6.82 (s, 1H), 4.36-4.50 (m, 1H), 4.16 (br. s., 3H), 4.09-4.36 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-プロピル)-アミド
工程1
((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(S)-1-アミノプロパン-2-オール(1.0g、13.3mmol)をジクロロメタン(67ml)に溶解し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(5.8g、26.6mmol)を少量ずつ加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液及び水を加え、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、2.35g(99%)の((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
((S)-2-メトキシ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
((S)-2-ヒドロキシ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.25g、1.43mmol)をアセトニトリル(14ml)に溶解し、ヨードメタン(1.78ml、28.5mmol)と、ついで酸化銀(0.53g、2.28mmol、Org. Syn. Coll. Vol. VII, p.386におけるようにして調製)を添加した。反応フラスコを光から保護するためにカバーし、反応物を24時間還流下で加熱した。更なるヨードメタン(1.8ml)及び酸化銀(0.26g)を加え、反応が標準的な逆相LC/MSにより完了したと判断されるまで加熱を続けた。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。蒸発させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、85mg(32%)の((S)-2-メトキシ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(M+Na)+ = 212。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-プロピル)-アミド
工程4において((R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを((S)-2-メトキシ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルに置き換えて、実施例133に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 383; mp = 269-271℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.81-12.92 (m, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24-8.33 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-シアノ-2-メチル-エチル)-アミド
工程1
((R)-2-カルバモイル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(R)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチルプロパン酸(465mg、2.3mmol)をジクロロメタン(11ml)に溶解した。4-ジメチルアミノピリジン(280mg、2.3mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(877mg、4.58mmol)、続いてN-ヒドロキシスクシンイミド(290mg、2.52mmol)を加えた。室温で4時間撹拌後、濃水酸化アンモニウム(1.6ml)をゆっくりと加えた。反応混合物を更に20分間攪拌し、ついでHCl水溶液と酢酸エチルを加え、水性層を酢酸エチルで6回抽出した。一緒にした有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、335mg(72%)の((R)-2-カルバモイル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(M+Na)+ = 225。
((R)-2-シアノ-2-メチル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
((R)-2-カルバモイル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(50mg、0.247mmol)をTHF(1.4mL)に溶解した。ピリジン(40μl、0.49mmol)、ついでトリフルオロ酢酸無水物(42μl、0.30mmol)を滴下して加えた。反応物を室温で1時間撹拌した後、追加のピリジン(40μl、0.49mmol)及び無水トリフルオロ酢酸(42μl、0.30mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌し、ついで水、炭酸ナトリウム溶液及び酢酸エチルを加えた。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、40mg(87%)の((R)-2-シアノ-2-メチル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(M+Na)+ = 207。
(R)-3-アミノ-2-メチル-プロピオニトリルトリフルオロアセテート
((R)-2-シアノ-2-メチル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(42mg、0.23mmol)をジクロロメタン(1.2ml)に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.7ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で3時間撹拌し、ついで蒸発させ、高真空下で乾燥させて(R)-3-アミノ-2-メチル-プロピオニトリルトリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-シアノ-2-メチル-エチル)-アミド
(R)-3-アミノ-2-メチル-プロピオニトリルトリフルオロアセテート(工程3からの粗物質)をアセトニトリル(2.8ml)に溶解させ、ついで2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、0.18mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(70mg、0.22mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、0.63mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。追加のO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(50mg、0.16mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、0.63mmol)を添加し、攪拌を24時間継続した。水及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、33mg(36%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-シアノ-2-メチル-エチル)-アミドを得た。(M+Na)+ = 530。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチル)-アミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-シアノ-2-メチル-エチル)-アミド(32mg、0.06mmol)をジクロロメタン(1.6ml)に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(1.3ml)をゆっくりと添加し、反応物を2.5時間室温で撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(1ml)に溶解した。エチレンジアミン(0.26ml、3.8mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製して、5mg(20%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-シアノ-2-メチル-エチル)-アミドを得た。MS:(M + Na)の+ = 400。MS: (M+Na)+ = 400. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.80-12.98 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44-8.56 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.64-3.76 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-カルバモイル-プロピル)-アミド
実施例136の工程5から更なる生成物(3mg、12%)として分離した。MS: (M+Na)+ = 418. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.49-8.60 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22-8.30 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.39-3.67 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(S)-N-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-アミド
工程1
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン二酸ジエチルエステル
(S)-1,5-ジエトキシ-1,5-ジオキソペンタン-2-アミン塩酸塩(1.0g、4.17mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、氷浴で冷却した。トリエチルアミン(0.58ml、4.17mmol)、続いてジ-tert-ブチルジカーボネート(1.09g、5.0mmol)を添加し、混合物を16時間かけて室温に温めた。水及び酢酸エチルを加え、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、1.11g(87%)の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン二酸ジエチルエステルを得た。(M+Na)+ = 326。
((S)-4-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
水素化ホウ素リチウム(THF中2.0M、4.12ml、8.24mmol)を氷浴で冷却し、THF(5.5ml)中の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン二酸ジエチルエステル(0.5g、1.65mmol)の溶液を滴下して加えた。反応物を室温に加温し、16時間撹拌した。メタノールを反応混合物に非常にゆっくりと加えた。遅延した激しいガスの発生がおさまった後、水及び酢酸エチルを添加した。水性層を酢酸エチルで5回抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製し、0.3g(83%)の((S)-4-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(M+Na)+ = 242。
(S)-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
((S)-4-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(100mg、0.46mmol)を温かいベンゼン(1.5ml)に溶解した。シアノメチレントリブチルホスホラン(165mg、0.68mmol)を加え、反応容器を密封し、24時間100℃で撹拌した。反応物を冷却し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、64mg(69%)の(S)-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。(M+Na)+ = 224。
(S)-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)アミントリフルオロアセテート
(S)-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(42mg、0.21mmol)をジクロロメタン(2.2ml)に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(1.2ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で3時間撹拌し、ついで蒸発させ、高真空下で乾燥させ、(S)-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)アミントリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(S)-N-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-アミド
(S)-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)アミントリフルオロアセテート(工程4からの粗物質)をアセトニトリル(1.8ml)に溶解させ、ついでこれに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、0.175mmol)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(84mg、0.26mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15ml、0.87mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。追加のO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(50mg、0.16mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11ml、0.63mmol)を添加し、攪拌を24時間継続した。水及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、55mg(58%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(S)-N-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-アミドを得た。(M+Na)+ = 563。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(S)-N-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(S)-N-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-アミド(55mg、0.10mmol)をジクロロメタン(1.2ml)に溶解し、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸(0.9ml)をゆっくりと添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(1ml)に溶解した。エチレンジアミン(0.41ml、6.1mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。水、ついで酢酸エチルを混合物に加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。一緒にした有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン)により精製して、30mg(71%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(S)-N-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-アミドを得た。MS: (M+H)+ = 411; mp = 320-323℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 1H), 1.93-2.08 (m, 1H), 1.69-1.89 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 1H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(R)-N-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-アミド
工程1
(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン二酸ジメチルエステル
(R)-2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)ペンタン二酸(1.0g、4.04mmol)をトルエン(31.5g)及びメタノール(10ml)に溶解した。溶液を氷浴え撹拌し、TMS-ジアゾメタン(ジエチルエーテル中2.0M、16.2ml、32.4mmol)をゆっくりと加えた。反応物を16時間にわたって撹拌しながら室温に温めた。反応混合物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、0.95g(85%)の(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン二酸ジメチルエステルを得た。(M+Na)+ = 298。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(R)-N-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-アミド
工程2において(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタン二酸ジメチルエステルを(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン二酸ジメチルエステルに置き換えて、実施例138に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 411; mp = 316-318℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.56-3.74 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 1H), 1.94-2.09 (m, 1H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 1H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-シクロプロピルエチル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-シクロプロピルエチル)-アミド
(S)-1-シクロプロピルエタンアミン(32mg、0.373mmol)、3mLのジクロロメタン、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(77mg、0.169mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(21mg、0.169mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(71mg、0.371mmol)の溶液を18時間撹拌し、ついでオフホワイト色の固形物まで濃縮した。固形物を10mLの酢酸エチルと10%クエン酸溶液10mLとの間で分配した。有機層を順次、水10mL、10%のNaOH溶液10mL、水10mL及び飽和NaCl水溶液10mLで洗浄し;Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、70mg(80%)の粗2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-シクロプロピルエチル)-アミドを得、これを更に精製することなく使用した。MS: (M+Na)+ = 547。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-シクロプロピルエチル)-アミド
粗2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-シクロプロピルエチル)-アミド(70mg、0.134mmol)、2mLのジクロロメタン及び2mLのトリフルオロ酢酸の溶液を1時間撹拌し、黄色固形物に濃縮した。その固形物を2mLのジクロロメタン及び1mLのエチレンジアミンに溶解し、黄色溶液を30分間撹拌した。水(20mL)を加えた。得られた沈殿物をブフナー濾過により分離し、水とついでジクロロメタンでよくすすぎ、空気、ついで真空中で乾燥させ、33mg(56%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-シクロプロピル-エチル)-アミドを淡黄色固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 417;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 9.10 (s, 1 H), 8.46 (d, J=8.69 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.14 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=8.50, 1.70 Hz, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 3.55-3.70 (m, 1 H), 1.34 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 1.00-1.16 (m, 1 H), 0.56 (td, J=8.31, 3.40 Hz, 1 H), 0.42-0.50 (m, 1 H), 0.26-0.41 (m, 2 H)。
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-シクロプロピルエチル)-アミド
工程1において2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に置き換えて、実施例140に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M-H)-= 411; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.84 (br. s., 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.37 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.26 (d, J=10.95 Hz, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 3.57-3.70 (m, 1 H), 1.21-1.32 (m, 3 H), 0.94-1.08 (m, 1 H), 0.18-0.52 (m, 4 H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1において(S)-1-シクロプロピルエタンアミン(S)-3-アミノブタンニトリルに置き換えて、実施例140に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M-H)-= 392; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.92 (br. s., 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.47-8.54 (m, 2 H), 8.21 (d, J=7.55 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.27-7.34 (m, 1 H), 4.33-4.45 (m, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 2.96 (qd, J=16.62, 5.29 Hz, 2 H), 1.44 (d, J=6.80 Hz, 3 H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミドトリフルオロアセテート
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1H-イミダゾール-2-イル)-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(205mg、0.447mmol)、1mLのN,N-ジメチルホルムアミド、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(208mg、0.548mmol)の溶液を10分間撹拌した。その溶液に新たに粉砕した2-アミノイミダゾール硫酸塩(62mg、0.468mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.39mL、2.2mmol)を添加した。フラスコを70℃に加熱し、濁った黄色溶液を18.5時間、攪拌したところ、その間に白色の沈殿物が生じた。混合物を冷却し、ついで20mLの水で処理した。沈殿物をブフナー濾過により分離し、水でよくすすぎ、空気、ついで真空中で乾燥させ、177mgの不純な2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1H-イミダゾール-2-イル)-アミドを淡黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 523。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミドトリフルオロアセテート
工程1からの不純な2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1H-イミダゾール-2-イル)-アミド(175mg、0.334mmol)、2mLのジクロロメタン及び2mLのトリフルオロ酢酸の溶液を1時間撹拌し、ついでオレンジ色の油に濃縮した。油状物に5mLのジクロロメタンと1mLのエチレンジアミンを加えた。黄色の懸濁液を30分間撹拌した。水(20mL)を加え、沈殿物をブフナー濾過により分離し、水及びジクロロメタンで十分にすすぎ、空気とついで真空下で乾燥させ、109mgの褐色の固形物を得た。その固形物を15mLの沸騰メタノールで粉砕し、混合物を室温まで冷却し、固形物をブフナー濾過により分離し、メタノールで十分にすすぎ、空気で乾燥させて53mgの褐色の固形物を得た。その固形物を2mLのメタノールと、メタノール溶液中の1.0MのHCl1mLで処理した。固形物をジエチルエーテル10mLで沈殿させ、ブフナー濾過により分離し、空気とついで真空中で乾燥させ、45mgのオレンジ色の固形物を得た。逆相高速液体クロマトグラフィー(25ml/分の直線勾配で(A)05%TFA/水(B)05%TFA/アセトニトリルで溶出するC-18 2×10cmカラム)によりトリフルオロアセテート塩として2種の生成物を得た:淡黄色の固形物としての7mg(4%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1H-イミダゾール-2-イル)-アミドトリフルオロアセテート(第二のピーク、MS: (M+H)+ = 393; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 13.24 (br. s., 1 H), 11.33 (br. s., 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.70-8.79 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.29 (d, J=8.69 Hz, 1 H), 7.11 (br. s., 2 H), 4.18 (s, 3 H))と、白色固形物としての0.016g(10%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-アミノ-エチル)-アミドトリフルオロアセテート(最初のピーク、MS: (M+H)+ = 370; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.92 (br. s., 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.44-8.51 (m, 2 H), 8.33 (t, J=5.67 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.85 (br. s., 3 H), 7.38 (d, J=8.69 Hz, 1 H), 4.17 (s, 3 H), 3.70 (q, J=6.04 Hz, 2 H), 3.02-3.16 (m, 2 H))。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミド
100mLの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.150g、0.295mmol)、EDC(61mg、0.32mmol)、DIEA(52リットル、0.295mmol)をジクロロメタン(3ml)と一緒にして黄色溶液を得た。30分間撹拌し、ついでトランス-4-アミノシクロヘキサノール(48mg、0.42mmol)を添加した。反応混合物を24時間室温で撹拌し、ついでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中の0%から5%MeOH)により精製して、酢酸エチルから再結晶させ、60mgの2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ =555。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド
25mlの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)アミド(60mg、0.108mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.2mL、2.6mmol)を添加し、橙色の反応混合物を15時間室温で撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸(0.7mL)を添加し、反応物を更に5時間撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(3mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.20mL、2.96mmol)を添加した。淡黄色の反応混合物を20時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を、順次、水、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びヘキサンで洗浄して、28mg(60%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: [M+H]+ =525; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.08 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.45-4.76 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.70-3.96 (m, 1H), 3.43-3.59 (m, 1H), 2.07 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.18-1.55 (m, 4H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-4-アミノ-シクロヘキシル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-4-アミノ-シクロヘキシル)アミド
20mLのシンチレーションバイアル中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.10g、0.22mmol)、2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(91mg、0.24mmol)、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール(33mg、0.240mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(38μl、0.22mmol)をDMF(4ml)と混合して淡黄色の溶液を得た。反応混合物を45分間室温で撹拌した。20mLの丸底フラスコ中で、シス-シクロヘキサン-1,4-ジアミン(249mg、2.18mmol)を0.4mLのDMFに溶解して無色の溶液を得た。カルボン酸反応混合物を、アミン溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(〜50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3×25mL)及びH2O(3×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を0.1%NH4OHを含むDCM中の0%から10%のMeOHを用いたSiO2上のクロマトグラフィーにより精製し、86mgの2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-4-アミノ-シクロヘキシル)アミドを白色の固形物として得た。[M+H]+ = 554。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-4-アミノ-シクロヘキシル)-アミド
25mlの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-4-アミノ-シクロヘキシル)アミド(85mg、0.153mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(2.5mL、32.4mmol)を加え、橙色反応混合物を室温で3時間撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(8mL)に溶解し、エチレンジアミン(1mL、14.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を、順次、水、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びヘキサンで洗浄して、61mg(93%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-4-アミノ-シクロヘキシル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: [M+H]+ = 424; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 4.00 (br. s., 1H), 2.96 (br. s., 1H), 1.87-2.02 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-4-アミノ-シクロヘキシル)-アミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4-ジアミンをトランス-シクロヘキサン-1,4-ジアミンに置き換えて、実施例2に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物、33mg(68%)として分離した。MS: [M+H]+ = 424; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.83 (br. s., 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 2H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-オキソ-シクロヘキシル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.10g、0.22mmol)、3-アミノシクロヘキサノール(シス及びトランスの混合物)(45mg、0.39mmol)、HBTU(0.10g、0.26mmol)、及びHOBT(0.03g、0.26mmol)を加えた。ついで、DMF(1.0mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.07ml、0.26mmol)を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3及び水で1回洗浄した。一緒にした水性層をEtOAc(25mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配:0−100%EtOAc)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製し、106mgの2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)アミドをオフホワイト色の泡状物として得た。[M+H]+ = 556。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド
25mlの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)アミド(106mg、0.19mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.2mL、2.6mmol)を添加し、橙色の反応混合物を15時間室温で撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸(0.7mL)を添加し、反応物を更に5時間撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(3mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.20mL、2.96mmol)を添加した。淡黄色の反応混合物を20時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を、順次、水、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びヘキサンで洗浄して、74mg(91%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミドを白色固形物及びシス及びトランス異性体の2:1混合物(未割当)として得た。MS: [M+Na] 447。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-オキソ-シクロヘキシル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)アミド(22mg、0.052mmol)及びジクロロメタン(5mL)を入れた。デス-マーチンペルヨージナン(34.0mg、0.08mmol)を反応混合物に一度に加えた。反応混合物をAr下に置き、室温で2時間撹拌した。DMF(1.5mL)を加え、反応混合物を更に18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで100mLに希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3×20mL)で洗浄した。白色の粗沈殿物を濾過し、保存した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗固形物を得た。一緒にした粗固形物をEtOAc(1×20mL)で粉砕し、ついでMeOH/ジクロロメタン(勾配:0%−5%MeOH)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製し、6mg(27%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-オキソ-シクロヘキシル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ = 423, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.89 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.23-4.41 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.17-2.34 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 1H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド及び2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド(実施例147、工程2)をMeOH/ジクロロメタン(勾配:0.1%NH4OHを含む0%−10%MeOH)でのSiO2クロマトグラフィーにより精製して次のものを得た:8mgの2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.17 (s, 3H), 3.84-4.02 (m, 1H), 3.49-3.61 (m, 1H), 2.28 (app d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.03 (app d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.88 (app d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.77 (app d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.06-1.43 (m, 4H)及び3mgの2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 4.57 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.26-4.43 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.96-4.05 (m, 1H), 1.92 (app d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.77 (app d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.65 (app d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.10-1.43 (m, 4H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-フェニル-エチル)-アミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンをd,l-アンフェタミン硫酸塩に置き換えて、実施例145に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の固形物31mg(67%)として分離した;MS: [M+Na]+ = 467; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.83 (br. s., 1 H) 9.09 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.04-7.31 (m, 6 H) 4.41 (dt, J=13.8, 6.7 Hz, 1 H) 4.17 (s, 3 H) 2.84-3.05 (m, 2 H) 1.27 (d, J=6.4 Hz, 3 H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,3S)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル)-アミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4を(1S,3R)-3-アミノシクロペンタノールに置き換えて、実施例145に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の固形物26mg(97%)として分離した。MS: [M+Na]+ = 432; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.61 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 3H), 4.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.44 (sxt, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.30 (ddd, J = 13.7, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.69-1.86 (m, 3H), 1.51-1.62 (m, 1H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンを1-メトキシプロパン-2-アミンに置き換えて、実施例145に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の固形物28mg(69%)として分離した。MS: [M+H]+ = 399; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.30-4.47 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.50 (qd, J = 9.6, 4.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-メチル-シクロヘキシル)-アミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンを2-メチルシクロヘキシルアミンに置き換えて、実施例145に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をジアステレオマーの2:3混合物の淡黄色固形物39mg(58%)として分離した。MS: [M+H]+ = 423; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.08 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 4.17 (s, 6H), 1.06-2.12 (m, 18H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H))。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンを1-(テトラヒドロフラン-2-イル)エチルアミンに置き換えて、実施例145に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト固形物で異性体混合物、36mg(71%)として分離した。MS: [M+H]+ = 425; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.81 (br. s., 2H), 9.15 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.23 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.18-4.41 (m, 2H), 4.18 (s, 6H), 3.91-4.02 (m, 1H), 3.85 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.53-3.66 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.52-2.05 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-カルバモイル-シクロヘキシル)-アミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンをトランス-3-アミノシクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩に置き換えて、実施例145に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物4.5mg(29%)として分離した。MS: [M+Na]+ = 474; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.85 (br. s., 1H), 9.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 6.69 (br. s., 1H), 4.27-4.39 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.39-2.52 (m, 1H), 1.43-1.95 (m, 8H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-シアノ-シクロヘキシル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-カルバモイル-シクロヘキシル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.15g、0.33mmol)、トランス-3-アミノシクロヘキサンカルボキシアミド塩酸塩(88mg、0.49mmol)、HBTU(155mg、0.41mmol)、及びHOBT(49mg、0.41mmol)を加えた。ついで、DMF(1.0mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.97mmol)を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3及び水で1回洗浄した。一緒にした水性層をEtOAc(25mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配:0−100%EtOAc)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製し、119mg(62%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-カルバモイル-シクロヘキシル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+Na]+ = 604。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-シアノ-シクロヘキシル)-アミド
25mLのナス型フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-カルバモイル-シクロヘキシル)-アミド(72mg、0.124mmol)をピリジン(412μl)と混合し、オフホワイト色の溶液を得た。反応混合物を0℃で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(ピリジン中0.71M、26μl、0.18mmol)を滴下して加えた。反応混合物を30分間室温で撹拌し、ついで濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配:0−50%EtOAc)を用い たSiO2クロマトグラフィーにより精製し、27mg(39%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-シアノ-シクロヘキシル)-アミドを白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.09-4.28 (m, 1H), 3.59 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.41-3.60 (br. s., 1H), 2.24 (app. d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.07 (app. d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.59-1.91 (m, 5H), 1.39-1.59 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-シアノ-シクロヘキシル)-アミド
25mlの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-シアノ-シクロヘキシル)-アミド(48mg、0.085mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1.2mL、15.6mmol)を加え、橙色の反応混合物を室温で2時間攪拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(3mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.50mLの7.4mmol)を添加した。淡黄色の反応混合物を18時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を、順次、水、酢酸エチル、及びヘキサンで洗浄して、35mg(95%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-シアノ-シクロヘキシル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS:[M+Na]+ = 474; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.79 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.01-4.31 (m, 1H), 3.30-3.49 (m, 1H), 2.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.59-1.94 (m, 5H), 1.36-1.59 (m, 1H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(R)-インダン-1-イルアミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンを(R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミンに置き換えて、実施例145に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物15mg(21%)として分離した。MS:[M+Na]+ = 475; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.91 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.73 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.01-3.16 (m, 1H), 2.86-3.01 (m, 1H), 2.59-2.77 (m, 1H), 1.79-2.02 (m, 1H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンをシス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩に置き換えて、実施例145に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の固形物47mg(91%)として分離した。MS: [M+Na]+ = 447; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.35 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.18 (s, 3H), 3.88-4.09 (m, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 1.53-1.93 (m, 8H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.15g、0.33mmol)、(R)-2-アミノプロパン-1-オール(49mg、0.66mmol)、HBTU(155mg、0.41mmol)、及びHOBT(58mg、0.49mmol)を加えた。ついで、DMF(1.1mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.97mmol)を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3及び水で1回洗浄した。一緒にした水性層をEtOAc(25mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配:0−60%のEtOAc)を用いたSiO2クロマトグラフィーにより精製し、110mg(65%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ = 515。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
25mLの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド(70mg、0.136mmol)、酸化銀(51mg、0.22mmol)及びヨウ化メチル(100μl、1.6mmol)をMeCNと一緒にして黒色の懸濁液を得た。丸底フラスコをホイルで包み、光を排除した。そnシステムを砂浴に配し、攪拌しながら40℃に加熱した。温度を2日間維持した。冷却後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。粗物質をEtOAc/ヘキサン(勾配:0%−40%EtOAc)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製し、32mg(45%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。[M+Na]+ = 551。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
密封された25mLの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(32mg、0.061mmol)及びTFA(0.9ml、11.7mmol)をジクロロメタン(3ml)と一緒にして橙色の溶液を得た。出発物質(2.5時間)が消費されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(3mL)に溶解し、エチレンジアミン(300μl、4.44mmol)を加えた。反応混合物を18時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(1:1ジクロロメタン/ヘプタン)により精製し、14mg(59%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ =399; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.30-4.46 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンを1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミンに置き換えて、実施例145に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の固形物25mg(68%)として分離した。MS: [M+H]+ =423; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.76 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.96-5.15 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.10g、0.22mmol)、(R)-2-アミノブタン-1-オール(65mg、0.73mmol)、HBTU(108mg、0.28mmol)、及びHOBT(44mg、0.28mmol)を加えた。ついで、DMF(1mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.66mmol)を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3及び水で1回洗浄した。一緒にした水性層をEtOAc(25mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−50%EtOAc)でのSiO2クロマトグラフィーにより精製し、70mg(61%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド
密封された25mLの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド(34mg、0.064mmol)及びTFA(0.6ml、7.8mmol)をジクロロメタン(2ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を2.5時間室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、エチレンジアミン(420μl、6.3mmol)を添加した。反応混合物を18時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(1:1ジクロロメタン/ヘプタン)により精製し、8mg(30%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: [M+H]+ =399; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.74 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 1H), 5.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.98-4.13 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 1.55-1.85 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド
25mLの反応管中で、NaH(鉱油中60%、20mg、0.50mmol)をDMF(0.2ml)と一緒にして灰色の懸濁液を得た。反応物はアルゴン下に置き、DMF(1ml)中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド(161mg、0.30mmol)の溶液を加えた。反応混合物を30分間室温で撹拌し、ついでヨードメタン(23μl、0.37mmol)を添加した。反応物を18時間撹拌し、ついで塩化アンモニウム(5mL)の水溶液でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をEtOAc/ヘキサン(勾配:0%から40%のEtOAc)でのSiO2 上のクロマトグラフィーにより精製し、25mg(15%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メトキシメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.14-4.30 (m, 1H), 3.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.54-3.63 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.78 (dq, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.66 (dq, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド
密封された25mLの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド(40mg、0.074mmol)及びTFA(0.9ml、11.7mmol)をジクロロメタン(3ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を2.5時間室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(3mL)に溶解し、エチレンジアミン(500μl、7.4mmol)を添加した。反応混合物を18時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(11:1:1の熱ヘプタン/ジクロロメタン/EtOAc)により精製して21mg(69%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-メトキシメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ =413; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.16-4.27 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.71-1.89 (m, 1H), 1.47-1.71 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(5-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-ヘキシル)-アミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンを6-アミノ-2-メチルヘプタン-2-オール塩酸塩に置き換えて、実施例145に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を白色固形物23mg(35%)として分離した;[M+Na]+ =477; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.34-8.48 (m, 2H), 8.02 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.07-4.16 (m, 1H), 1.32-1.70 (m, 6H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 2.3 Hz, 6H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.20g、0.44mmol)、(S)-2-アミノプロパン-1-オール(0.10ml、1.31mmol)、HBTU(331mg、0.87mmol)、及びHOBT(134mg、0.87mmol)を加えた。ついで、DMF(1mL)と、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、1.75mmol)を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3及び水で1回洗浄した。一緒にした水性層をEtOAc(25mL)で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−100%EtOAc)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製し、149mg(66%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド
密封された25mLの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド(41mg、0.080mmol)及びTFA(0.6ml、7.8mmol)をジクロロメタン(2ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を、出発物質が消費されるまで(2.5時間)、室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、エチレンジアミン(400μl、5.9mmol)を添加した。反応混合物を18時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(9:1ジクロロメタン/MeOH)により精製し、11mg(36%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ =385; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.84 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91-8.04 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.08-4.33 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド(44mg、0.085mmol)をTHF(0.85ml)に溶解して無色の溶液を得た。反応物を氷浴で冷却した。破砕されたKOH(64mg、1.14mmol)、触媒18-クラウン-6、及びヨードメタン(9μl、0.147mmol)を冷却溶液に順次加えた。反応混合物を1時間0℃で撹拌した後、氷浴を除去した。ついで、反応混合物を2時間室温で撹拌した後、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液(10mL)、水(10mL)、及び飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗物質をEtOAc/ヘプタン(勾配:0%−100%EtOAc)でのSiO2クロマトグラフィーにより精製し、22mg(49%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+Na]+ =551。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
密封された25mLの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(32mg、0.061mmol)及びTFA(1.2ml、15.6mmol)をジクロロメタン(4ml)と合わせてオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を、出発物質が消費されるまで(2.5時間)、室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、エチレンジアミン(300μl、4.5mmol)を添加した。反応混合物を18時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(9:1ジクロロメタン/ヘプタン)により精製し、22mg(93%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ = 399; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.72 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.50 (qd, J = 9.6, 4.7 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-メトキシ-1-メトキシメチル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.20g、0.44mmol)、2-アミノプロパン-1,3-ジオール(119mg、1.31mmol)、HBTU(331mg、0.87mmol)、及びHOBT(134mg、0.87mmol)を加えた。ついで、DMF(1mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、1.75mmol)を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3及び水で1回洗浄した。一緒にした水性層をEtOAc(25mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−100%EtOAc)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製し、157mg(68%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。[M+Na]+ =552。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-メトキシ-1-メトキシメチル-エチル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-アミド(60mg、0.113mmol)をTHF(2.5ml)に溶解した。反応物を氷浴で冷却し、粉砕したKOH(76mg、1.35mmol)、18-クラウン-6(15mg、0.057mmol)及びヨードメタン(18μl、0.28mmol)を順次添加した。反応混合物を1時間0℃で撹拌した後、氷浴を除去した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついでジクロロメタン(10mL)で希釈し、水(10mL)及び飽和重炭酸ナトリウム(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をEtOAc/ヘプタン(勾配:0%−100%EtOAc)でのSiO2クロマトグラフィーにより精製し、53mg(84%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-メトキシ-1-メトキシメチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ =559。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-メトキシ-1-メトキシメチル-エチル)-アミド
密封された25mLの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-メトキシ-1-メトキシメチル-エチル)-アミド(40mg、0.071mmol)及びTFA(0.6ml、7.8mmol)をジクロロメタン(2ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を、出発物質が消費されるまで(2.5時間)、室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、エチレンジアミン(400μl、5.9mmol)を添加した。反応混合物を18時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(ヘキサン/ジクロロメタン/酢酸エチル)によって精製して、19mg(62%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-メトキシ-1-メトキシメチル-エチル)-アミドをオフホワイト色の固形物として得た。MS: [M+H]+ =429; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (br. s., 1H), 9.13 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 4.33-4.67 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 9.4, 5.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-シアノ-シクロヘキシル)-アミド
工程1:
(シス-3-カルバモイル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
100mLの丸底フラスコ中で、シス-3-(tertブトキシカルボニルアミノ)-シクロヘキサンカルボン酸(2.26g、9.29mmol)をTHF(15mL)に懸濁した。懸濁液をアセトン-ドライアイス浴中で−10℃に冷却した。温度が維持されるように、冷却した懸濁液にゆっくりとTEA(2.6mL、18.7mmol)、続いてクロロギ酸エチル(1.03mL、10.7mmol)を添加した。冷却浴を添加時に除去し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、NH4OH(2.17mL、55.7mmol)をゆっくりと加えた。室温で18時間撹拌後、沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を水で洗浄し、真空乾燥させて、白色の固形物として1.67g(74%)の(シス-3-カルバモイル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 7.19 (br. s., 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (br. s., 1H), 3.04-3.30 (m, 1H), 1.98-2.21 (m, 1H), 1.50-1.84 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 0.90-1.29 (m, 4H)
シス-(3-シアノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
25mLの丸底フラスコ中で(シス-3-カルバモイル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.00g、4.13mmol)をジクロロメタン(7mL)に懸濁させた。懸濁液をアセトン-ドライアイス浴中で−10℃に冷却した。温度が維持されるように、冷却した懸濁液に トリエチルアミン(1.15mL、8.25mmol)、続いてTFAA(0.62mL、4.39mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を3時間その温度で撹拌し、ついで水及びジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0%から60%のEtOAc)により精製し、白色の結晶性固形物として0.803g(87%)のシス-(3-シアノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.09-3.30 (m, 1H), 2.77 (tt, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.61-1.80 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.21-1.35 (m, 3H), 0.98-1.20 (m, 1H)。
シス-3-アミノ-シクロヘキサンカルボニトリルトリフルオロアセテート
25mLの丸底フラスコ中で、シス-(3-シアノ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(212mg、0.945mmol)をジクロロメタン(3ml)と混合して無色の溶液を得た。トリフルオロ酢酸(0.9mL、11.7mmol)を加えて黄色溶液を得、これを1.5時間室温で撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて、321mgのシス-3-アミノ-シクロヘキサンカルボニトリルトリフルオロアセテートを粗固形物として得、これを精製せずに次の工程に用いた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 7.96 (br. s., 3H), 2.93-3.14 (m, 1H), 2.87 (tt, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.68-1.81 (m, 1H), 1.49 (q, J = 12.1 Hz, 1H), 1.18-1.41 (m, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-シアノ-シクロヘキシル)-アミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンをシス-3-アミノシクロヘキサンカルボニトリルトリフルオロアセテートに置き換えて、実施例2で概略を記載した手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物37mg(74%)として分離した。MS: [M+H]+ =434; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.82-4.05 (m, 1H), 2.91-3.08 (m, 1H), 1.94-2.16 (m, 2H), 1.77-1.92 (m, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 1.29-1.73 (m, 5H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-3-イル]-アミド塩酸塩
工程1
[(R)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
25mLの丸底フラスコ中で、(R)-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.00g、4.99mmol)及びDIPEA(0.96mL、5.49mmol)をジクロロメタン(20ml)で混合した。反応混合物をアルゴン雰囲気下に置き、氷浴で冷却した。1,1,1-トリフルオロ-2-(トリフルオロメチルスルホニル)エタン(1.19g、5.49mmol)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温に温めた。18時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、順次、水、飽和重炭酸塩及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、ヘプタン中の0%から70%のEtOAc)により精製して、1.20g(85%)の[(R)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の結晶性固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 4.97 (br. s., 1H), 3.75 (br. s., 1H), 2.98 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 2.82 (app d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.46-2.64 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 1H), 1.60 (m., 3H), 1.45 (s, 9H)。
(R)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-アミン二塩酸塩
250mLの丸底フラスコ中で、[(R)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.20g、4.25mmol)をMeOH(100ml)と混合して無色の懸濁液を得た。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、氷浴で冷却した。塩化アセチル(6.04ml、85.0mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を更に10分間、5℃で撹拌した後、室温に温めた。17時間室温で攪拌した後、反応混合物を濃縮乾固し、淡黄色の固形物として1.10g(定量的)の(R)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-アミン二塩酸塩を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 8.27 (br. s., 3H), 3.39 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 2.83 (app d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.83-2.04 (m, 1H), 1.62-1.83 (m, 1H), 1.45-1.62 (m, 1H), 1.25-1.45 (m, 1H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-3-イル]-アミド塩酸塩
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンを(R)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-3-アミン二塩酸塩に置き換えて、実施例2に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をHCl(1,4-ジオキサン中4.0M)で処理し、橙色の固形物32mg(46%)として塩を分離した。MS: [M+H]+ =492; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 4.09-4.25 (m, 1H), 4.09-4.25 (m, 3H), 3.30-3.52 (m, 1H), 3.25 (br. d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 2.88-3.01 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 1H), 1.57-1.75 (m, 1H), 1.36-1.56 (m, 1H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロヘキシル)-アミド塩酸塩
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンをシクロヘキサン-1,3-ジアミンに置き換えて、実施例145に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をHCl(1,4-ジオキサン中4.0M)で処理して、黄色固形物(ジアステレオマー混合物)34mg(56%)として塩を分離した。MS: [M+H]+ =424; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.96-4.12 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 1H), 1.18-2.14 (m, 8H)。
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.39g、0.84mmol)、(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン塩酸塩(253mg、2.0mmol)、HBTU(457mg、1.27mmol)、及びHOBT(125mg、0.93mmol)を加えた。ついで、DMF(2mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.59mL、3.38mmol)を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3及び水で1回洗浄した。一緒にした水性層をEtOAc(25mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘプタン(勾配:0−100%EtOAc)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製し、401mg(89%)の2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: [M+H]+ =533。
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
50mLの丸底フラスコに2-(6-クロロ-4-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(120mg、0.225mmol)及びDMF(0.45ml)を入れて淡黄色の溶液を得た。反応混合物をアルゴン雰囲気下に置き、0℃浴で冷却した。NaH(鉱油中60%、23mg、0.575mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間、室温で10分間撹拌し、ついで冷却浴に戻し、ヨードメタン(21μl、0.34mmol)を添加した。反応物を10分間0℃で撹拌し、ついで浴を除去し、撹拌を更に18時間室温で続けた。反応物を水でクエンチし、沈殿を濾過により回収した。粗物質をEtOAc/ヘプタン(勾配:0−100%EtOAc)でSiO2クロマトグラフィーで精製し、41mg(33%)の2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ =547。
2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
25mLの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(40mg、0.073mmol)及びTFA(0.60ml、7.8mmol)をジクロロメタン(2ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.40ml、5.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(ジクロロメタン/ヘプタン)により精製して、17mg(55%)の2-(6-クロロ-4-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,1 3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ =417; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.68 (br. s., 1H), 9.00 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 3H), 3.36 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-エトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンを(S)-1-エトキシプロパン-2-アミン塩酸塩に置き換えて、実施例145に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を白色固形物35mg(68%)として分離した。MS: [M+H]+ =413; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.49-13.15 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.41-8.48 (m, 1H), 8.41-8.56 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.27-4.45 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル)-アミド
工程1においてシス-シクロヘキサン-1,4,ジアミンを3-アミノブタン-2-オールに置き換えて、実施例145に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物(ジアステレオマー混合物)22mg(73%)として分離した。[M+H]+ = 399; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.76 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.12-4.22 (m, 1H), 3.77-3.89 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド
工程1において2-アミノプロパン-1,3-ジオールを(S)-2-アミノブタン-1-オールに置き換えて、実施例166に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト色の固形物20mg(70%)として分離した。MS: [M+H]+ = 413; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.15-4.20 (m, 3H), 4.10-4.32 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 9.5, 4.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 9.7, 4.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.50-1.92 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
[(R)-2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
25mLの丸底フラスコ中に(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-プロピオン酸(0.40g、1.82mmol)、3-フルオロアゼチジン塩酸塩(204mg、1.82mmol)、HBTU(989mg、2.74mmol)、及びHOBt(375mg、2.74mmol)を加えた。ついで、DMF(3.6mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.27mL、7.3mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3及び水で1回洗浄した。一緒にした水性層をEtOAc(25mL)で抽出した。一緒にした有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(勾配:0−50%EtOAc)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製し、267mg(53%)の-[(R)-2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固形物として得た。
(R)-2-アミノ-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-3-メトキシ-プロパン-1-オントリフルオロアセテート
25mLの丸底フラスコ中で、[(R)-2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(265mg、0.96mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解した。反応物を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.5mL、19.5mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、濃縮して、無色の粘性油状物として(R)-2-アミノ-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-3-メトキシ-プロパン-1-オントリフルオロアセテートを得、これを更に精製せずに使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-アミド
10mLの丸底フラスコに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(75mg、0.16mmol)、(R)-2-アミノ-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-3-メトキシ-プロパン-1-オントリフルオロアセテート(63mg、0.21mmol)、及びHATU(63mg、0.21mmol)を加えた。ついで、アセトニトリル(1mL)と、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.55mL、3.15mmol)を添加した。淡黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にして、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘプタン(勾配:5−90%EtOAc)でのSiO2クロマトグラフィーにより精製し、47mg(47%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ = 616。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-アミド
25mLの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-アミド(47mg、0.076mmol)及びTFA(1.2ml、15.6mmol)をジクロロメタン(4ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(4mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.36ml、5.3mmol)を添加した。ついで、反応混合物を室温で18時間撹拌し、ついで濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(ジクロロメタン/ヘプタン)により精製し、24mg(64%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ = 486; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.23-5.58 (m, 1H), 4.97 (dt, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 4.56-4.82 (m, 1H), 4.21-4.56 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.87-4.10 (m, 1H), 3.68 (qd, J = 9.8, 5.7 Hz, 2H), 3.28 (app. d, J = 3.4 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
25mLの丸底フラスコに(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メトキシ-プロピオン酸(0.475g、2.17mmol)、アゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩(314mg、2.65mmol)及びHATU(832mg、2.19mmol)を入れた。ついで、DMF(3.6mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.67mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3及び水で1回洗浄した。一緒にした水性層をEtOAc(25mL)で逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘプタン(勾配:0−100%EtOAc)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製して、288mg(47%)の[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを粘性のある無色の油状物として得た。
1-((R)-2-アミノ-3-メトキシ-プロピオニル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテート
25mLの丸底フラスコ中で、[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(286mg、1.00mmol)をジクロロメタン(4ml)に溶解した。反応物を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1.2ml、15.6mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ついで濃縮して1-((R)-2-アミノ-3-メトキシ-プロピオニル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートを無色の粘性油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-アミド
10mLの丸底フラスコに2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸物(50mg、0.11mmol)、1-((R)-2-アミノ-3-メトキシ-プロピオニル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテート(42、0.14mmol)、及びHATU(42mg、0.11mmol)を入れた。ついで、アセトニトリル(1mL)と、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、1.1mmol)を添加した。淡黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を一緒にして、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘプタン(勾配:5−90%EtOAc)でのSiO2クロマトグラフィーにより精製して、44mg(63%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ = 623。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-アミド
25mLの丸底フラスコ中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-アミド(44mg、0.071mmol)及びTFA(1.8ml、23.4mmol)をジクロロメタン(6ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(4mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.30ml、4.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(熱ジクロロメタン/ヘプタン)により精製して、21mg(59%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メトキシメチル-2-オキソ-エチル]-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ = 492; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.72 (br. s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.86-5.04 (m, 1H), 4.46-4.73 (m, 2H), 4.17-4.19 (m, 1H), 4.16-4.28 (m, 4H), 4.04-4.16 (m, 1H), 3.77-3.93 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.27 (app d, J = 4.9 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.226mmol)、(2R,3R)-2-アミノブタン-1,3-ジオール(25、0.24mmol)、及びHATU(90mg、0.24mmol)を加えた。ついでアセトニトリル(2mL)と、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.57mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を1:1のヘプタン/ジクロロメタンで摩砕により精製し、115mg(96%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ = 529。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド(30mg、0.057mmol)及びTFA(0.3ml、3.9mmol)をジクロロメタン(1ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.10ml、1.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(熱ジクロロメタン/ヘプタン)により精製し、9mg(40%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: [M+H]+ = 399; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.61 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98-4.24 (m, 2H), 3.54-3.71 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド(81mg、0.152mmol)をTHF(1.5ml)に溶解して無色の溶液を得た。反応物を氷浴で冷却し、粉砕したKOH(86mg、1.52mmol)、18-クラウン-6(40mg、0.152mmol)及びヨードメタン(10μl、0.152mmol)を連続して加えた。反応混合物を1時間0℃で撹拌した後、氷浴を除去した。反応混合物を2時間室温で撹拌した後、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液(10mL)、水(10mL)、及び飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をEtOAc/ヘプタン(勾配:0%−60%のEtOAc)でのSiO2クロマトグラフィーにより精製し、30mg(36%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.22 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.21 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.22-4.34 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.97-4.12 (m, 1H), 3.61 (app t, J = 8.2 Hz, 3H), 3.52 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.9 Hz, 2H),-0.07 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド(30mg、0.055mmol)及びTFA(0.3ml、3.9mmol)をジクロロメタン(1ml)と混合して橙色の溶液を得た。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.26ml、3.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(熱ジクロロメタン/ヘプタン)により精製し、11mg(47%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2R)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.20-4.33 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.98-4.09 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 9.8, 6.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-sec-ブチル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-sec-ブチル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(50mg、0.11mmol)、(S)-ブタン-2-アミン(9、0.12mmol)、及びHATU(45mg、0.12mmol)を加えた。ついで、アセトニトリル(1mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.09mL、0.55mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(勾配:0−50%EtOAc)を用い たSiO2クロマトグラフィーにより精製し、40mg(71%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-sec-ブチル)-アミドを白色固形物として得た。[M+Na]+ = 519。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-sec-ブチル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-sec-ブチル)-アミド(40mg、0.080mmol)及びTFA(0.9ml、11.7mmol)をジクロロメタン(3ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(3mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.38ml、5.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(熱ジクロロメタン/ヘプタン)により精製して、19mg(67%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-sec-ブチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。[M+H]+ = 367; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.77 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.03-4.14 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メトキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.226mmol)、(S)-2-アミノ-4-メチルペンタン-1-オール(28、0.24mmol)、及びHATU(90mg、0.24mmol)を入れた。ついでアセトニトリル(2mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.77mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を一緒にし、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、73mg(59%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ = 541。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メトキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-ヒドロキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド(73mg、0.135mmol)をTHF(1.4mL)に溶解して無色の溶液を得た。反応物を氷浴で冷却し、粉砕したKOH(76mg、1.35mmol)、18-クラウン-6(36mg、0.135mmol)及びヨードメタン(9μl、0.135mmol)を連続して加えた。反応混合物を1時間0℃で撹拌し、その後、氷浴を除去した。反応混合物を2時間室温で撹拌した後、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液(10mL)、水(10mL)、及び飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をEtOAc/ヘプタン(勾配:0%−70%EtOAc)でのSiO2クロマトグラフィーにより精製し、38mg(50%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メトキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.18 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.41 (td, J = 9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.48-1.72 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メトキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メトキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミド(35mg、0.063mmol)及びTFA(0.6ml、7.8mmol)をジクロロメタン(2ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.32ml、4.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(熱ジクロロメタン/ヘプタン)により精製し、16mg(60%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メトキシメチル-3-メチル-ブチル)-アミドを白色の固形物として得た。MS: [M+H]+ = 425, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.48-1.75 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-sec-ブチル)-アミド
工程1において(S)-ブタン-2-アミンを(R)-ブタン-2-アミンに置き換えて、実施例178に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト色の固形物17mg(82%)として分離した; [M+H]+ = 367; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.76 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.02-4.14 (m, 1H), 1.56-1.75 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1において(S)-ブタン-2-アミンを(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン塩酸塩に置き換えて、実施例178に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物27mg(73%)として分離した。MS: [M+Na]+ =405; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.30-4.47 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.50 (qd, J = 9.3, 4.5 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メチル-2-トリジュウテロメトキシ-エチル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(115mg、0.26mmol)、(S)-2-アミノプロパン-1-オール(0.21μl、0.27mmol)、及びHATU(104mg、0.27mmol)を加えた。ついでアセトニトリル(2mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.12mmol)を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、76mg(57%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メチル-2-トリジュウテロメトキシ-エチル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド(70mg、0.14mmol)をTHF(1.4mL)に溶解して無色の溶液を得た。反応物を氷浴で冷却し、粉砕したKOH(91mg、1.62mmol)、18-クラウン-6(44mg、0.166mmol)、及びヨードトリジュウテロメタン(9μl、0.147mmol)を順次添加した。反応混合物を1時間0℃で撹拌し、その後、氷浴を除去した。反応混合物を2時間室温で撹拌した後、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液(10mL)、水(10mL)、及び飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をEtOAc/ヘプタン(勾配:5%−60%のEtOAc)でのSiO2クロマトグラフィーにより精製し、38mg(53%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メチル-2-トリジュウテロメトキシ-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+Na]+ =538。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メチル-2-トリジュウテロメトキシ-エチル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メチル-2-トリジュウテロメトキシ-エチル)-アミド(38mg、0.074mmol)及びTFA(0.5ml、6.5mmol)をジクロロメタン(1.5ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.10ml、1.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕の(ジクロロメタン/ヘプタン)により精製して、27mg(96%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メチル-2-トリジュウテロメトキシ-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+H]+ = 386; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.85 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.25-4.45 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.49 (qd, J = 9.3, 4.5 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-ブチル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-ブチル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(98mg、0.22mmol)、4-アミノ-2-メチルペンタン-2-オール[米国特許出願公開第2003/0171584 A1号に従って調製](27mg、0.23mmol)、及びHATU(89mg、0.23mmol)を入れた。ついでアセトニトリル(2mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.12mmol)を添加した。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌した後、EtOAcで希釈し、水(3×)で洗浄した。有機層を一緒にして、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘプタン(勾配:5−90%EtOAc)でのSiO2クロマトグラフィーにより精製して、75mg(63%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-ブチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。[M+H]+ = 541。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-ブチル)-アミド
125mLの丸底フラスコ中で2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-ブチル)-アミド(25mg、0.046mmol)、フッ化セシウム(70mg、0.46mmol)及び18-クラウン-6(12mg、0.046mmol)をアセトニトリルと混合してオフホワイトの懸濁液を得た。反応物を72時間還流しながら撹拌した。大過剰のCsF及び18-クラウン-6を添加し、反応物を更に24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を水に懸濁し、濾過によって回収し、ついで1:2ジクロロメタン/ヘプタンで粉砕して、4mg(21%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-ブチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS:[M+Na]+ = 433, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.29-4.43 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.83 (dd, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 16.6, 4.9 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-ブチル)-アミド
工程1において(S)-ブタン-2-アミンを1-メチル-ブチルアミンに置き換えて、実施例178に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の固形物25mg(96%)として分離した。MS:[M+H]+ = 403; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.18 (quin, J = 6.8 Hz, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3,3,3-トリフルオロ-1-メチル-プロピル)-アミド
工程1
3,3,3-トリフルオロ-1-メチル-プロピルアミン塩酸塩
該アミン塩はGassen, K.-R; Kirmse, W. Chem. Ber., 1986, 119, 2233-2248に概略が記載された手順に従って調製した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3,3,3-トリフルオロ-1-メチル-プロピル)-アミド
工程1において(S)-ブタン-2-アミンを3,3,3-トリフルオロ-1-メチル-プロピルアミン塩酸塩に置き換えて、実施例178に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト色の固形物16mg(38%)として分離した。MS:[M+H]+ = 421; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.42-4.59 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-シクロプロピル-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[2-シクロプロピル-1-メチル-エタ-(E)-イリデン]-アミド
25mLの丸底フラスコにアルゴン雰囲気下でTHF(1.45mL)中のTi(OEt)4(工業グレード、0.37mL、1.4mmol)及び1-シクロプロピルプロパン-2-オン(79.0mg、0.81mmol)を入れた。ついで、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(88.7mg、0.73mmol)を加え、反応混合物を一晩還流下で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を急速に攪拌しながらブライン(1.7mL)に注いだ。得られた懸濁液をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[2-シクロプロピル-1-メチル-エタ-(E)-イリデン]-アミドを得、これを精製せずに次の工程に直接取り上げた。
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(2-シクロプロピル-1-メチル-エチル)-アミド
25mLの丸底フラスコにアルゴン雰囲気下で2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[2-シクロプロピル-1-メチル-エタ-(E)-イリデン]-アミド(120mg、0.596mmol)及びジクロロメタン(2ml)を入れた。反応混合物を−78℃の浴で冷却した。DIBAL-H(0.80ml、0.800mmol)をゆっくりと滴下して加えた。反応混合物を45分間撹拌した後、冷却浴を除去した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、その後、反応混合物を冷却槽に戻した。反応をMeOH(0.08mL、1.98mmol)でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン(8mL)及び1.0Mの水性酒石酸Na+K+溶液(5mL)で希釈した。室温で一晩撹拌後、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層濃縮して、50mgの2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(2-シクロプロピル-1-メチル-エチル)-アミドを得、これを精製することなく直接次の工程で使用した。
2-シクロプロピル-1-メチル-エチルアミン塩酸塩
MeOH(10mL)を含む50mLの冷却(5℃)した丸底フラスコにゆっくり塩化アセチル(0.10mL、1.41mmol)を加えた。溶液を30分間撹拌した。MeOH中の新たに調製したHClを、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸(2-シクロプロピル-1-メチル-エチル)-アミド(50mg、0.25mmol)を含む丸底フラスコに移した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を濃縮して2-シクロプロピル-1-メチル-エチルアミン塩酸塩を得、これを更に精製することなく使用した。MS:[M+H]+ = 100。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-シクロプロピル-1-メチル-エチル)-アミド
工程1において(S)-ブタン-2-アミンを2-シクロプロピル-1-メチル-エチルアミン塩酸塩に置き換えて、実施例178に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の針状物9mg(28%)として分離した:MS:[M+H]+ = 393; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.70 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.17 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.17-4.31 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.63 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.47 (dt, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.72-0.93 (m, 1H), 0.32-0.43 (m, 2H), 0.08 (app. t, J = 5.3 Hz, 2H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1,3-ジメチル-ブチル)-アミド
工程1において(S)-ブタン-2-アミンを1,3-ジメチルブチルアミンに置き換えて、実施例178に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を淡黄色の針状物24mg(76%)として分離した。MS:[M+Na]+ = 417; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.18-4.34 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.64-1.78 (m, 1H), 1.51-1.65 (m, 1H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(102mg、0.23mmol)、(2R,3S)-2-アミノブタン-1,3-ジオール(34mg、0.32mmol)、及びHATU(97mg、0.25mmol)を入れた。ついで、アセトニトリル(6mL)と、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.43mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(勾配:5−100%EtOAc)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製して100mg(82%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+Na]+ = 551。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド及び2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-メトキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド
圧力管中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-プロピル)-アミド(93mg、0.176mmol)、酸化銀(83mg、0.36mmol)及びヨウ化エチル(200μl、3.2mmol)をアセトニトリルと混合して黒色の懸濁液を得た。管は、光を排除するためにホイルで包んだ。そのシステムを砂浴に配し、攪拌しながら40℃に加熱した。温度を21時間維持した。冷却時、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。粗物質を、EtOAc/ヘキサン(勾配:15%−90%EtOAc)を用いるSiO2クロマトグラフィーにより精製し、45mg(47%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミドを淡黄色の固形物として([M+H]+ = 543)、20mg(20%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-メトキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミドを白色固形物として([M+H]+ = 557)得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド(44mg、0.081mmol)及びTFA(0.3ml、3.9mmol)をジクロロメタン(1ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.15ml、2.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(熱ジクロロメタン/ヘプタン)により精製し、オフホワイトの固形物として15mg(46%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミドを得た。MS:[M+H]+ = 413; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17-4.23 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.85-3.96 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-ヒドロキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミドを2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-メトキシ-1-メトキシメチル-プロピル)-アミドに置き換えて、実施例188の工程3に概略を記載した手順に従って調製した。最終化合物を白色の固形物11mg(81%)として分離した。MS: [M+H]+ = 427; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.38 (dq, J = 9.7, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 10.1, 5.6 Hz, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミド
工程1において(S)-ブタン-2-アミンを2-アミノ-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エタノールに置き換えて、実施例178に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物(ジアステレオマーの混合物)10mg(59%)として分離した。MS: [M+H]+ = 425; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 2H), 9.14 (s, 2H), 8.71 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.35 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 2H), 7.16 (tt, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 6H), 4.10-4.27 (m, 2H), 3.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.45-3.76 (m, 10H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.01-2.13 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.63-1.78 (m, 2H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-メトキシ-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-エチル]-アミド
工程1において(S)-2-アミノ-4-メチルペンタン-1-オールを2-アミノ-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)エタノールに置き換えて、実施例179に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイトの固形物(ジアステレオマーの1:1混合物)12mg(53%)として分離した。MS: [M+Na]+ = 461; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.88 (br. s., 2H), 9.13 (s, 2H), 8.56 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 2H), 8.46 (s, 2H), 8.33 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 2H), 7.15 (tt, J = 9.0, 2.3 Hz, 2H), 4.26-4.41 (m, 2H), 4.16 (s, 6H), 3.86 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.43-3.74 (m, 10H), 3.27 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.56-2.67 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 1.64-1.82 (m, 2H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-3-メタンスルホニル-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-ヒドロキシメチル-3-メチルスルファニル-プロピル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.23mmol)、(S)-2-アミノ-4-(メチルチオ)ブタン-1-オール(32、0.24mmol)、及びHATU(90mg、0.24mmol)を入れた。ついで、アセトニトリル(4mL)と、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、1.1mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン(勾配:5−50%EtOAc)を用い たSiO2クロマトグラフィーにより精製し、105mg(83%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-ヒドロキシメチル-3-メチルスルファニル-プロピル)-アミドをオフホワイトの泡状物として得た。MS: [M+H]+ = 559。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-ヒドロキシメチル-3-メタンスルホニル-プロピル)-アミド
25mLの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-ヒドロキシメチル-3-メチルスルファニル-プロピル)-アミド(105mg、0.188mmol)をジクロロメタン(2ml)と混合してオフホワイト色の溶液を得た。その溶液を氷浴で5℃に冷却した。ジクロロメタン(2ml)中のmCPBA(87mg、0.388mmol)の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を1時間室温で撹拌した後、20滴のMeOHを添加した。反応混合物を18時間室温で撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(2×15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-ヒドロキシメチル-3-メタンスルホニル-プロピル)-アミドを得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メトキシメチル-3-メタンスルホニル-プロピル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-ヒドロキシメチル-3-メタンスルホニル-プロピル)-アミド(102mg、0.173mmol)をTHF(1.9mL)に溶解して無色の溶液を得た。反応物を氷浴で冷却し、粉砕したKOH(97mg、1.73mmol)、18-クラウン-6(46mg、0.173mmol)、及びヨードメタン(11μl、0.173mmol)を連続して加えた。反応混合物を1時間0℃で撹拌した後、氷浴を除去した。反応混合物を2時間室温で撹拌した後、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、塩化アンモニウム水溶液(10mL)、水(10mL)、及び飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をEtOAc/ヘプタン(勾配:0%−60%EtOAc)でのSiO2クロマトグラフィーにより精製し、30mg(29%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メトキシメチル-3-メタンスルホニル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: [M+Na]+ = 627)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-3-メタンスルホニル-1-メトキシメチル-プロピル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-1-メトキシメチル-3-メタンスルホニル-プロピル)-アミド(35mg、0.058mmol)及びTFA(0.5ml、6.5mmol)をジクロロメタン(1.5ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.19ml、2.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(ジクロロメタン/ヘプタン)により精製して、12mg(44%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-3-メタンスルホニル-1-メトキシメチル-プロピル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS:[M+Na]+ = 497; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.35-4.55 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 9.8, 4.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 9.4, 4.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.02-2.23 (m, 2H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ジフルオロメトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ジフルオロメトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
25mLの圧力管中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド(60、0.12mmol)及びヨウ化銅(I)(14mg、0.070mmol)をアセトニトリル(3mL)と混合して淡黄色の懸濁液を得た。混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。反応混合物を砂浴中で50℃に加熱した。2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸(12μL、0.112mmol)をゆっくりと滴下して加えて淡黄色の溶液を得た。反応物を更に5分間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を順次、水、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(勾配:ヘキサン中0%から50%EtOAc)によって精製し、12mg(18%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ジフルオロメトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ =549。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ジフルオロメトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ジフルオロメトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(10mg、0.018mmol)及びTFA(0.5ml、6.5mmol)をジクロロメタン(1.5ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、エチレンジアミン(30μl、0.46mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、濃縮し、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(ジクロロメタン)により精製し、2mg(32%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-ジフルオロメトキシ-1-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS:[M+H]+ = 419; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.86 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 4.36-4.54 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.00 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
5-シクロプロピル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール
250mlの2口丸底フラスコに5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(2.5g、7.64mmol)、シクロプロピルボロン酸(1.18g、13.7mmol)、パラジウム(II)アセテート(85.7mg、0.38mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(214mg、0.764mmol)、三塩基性リン酸カリウム(3.24g、15.3mmol)、トルエン(40ml)及び水(4ml)を加えた。反応混合物を一晩100℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ついでEtOAc(100ml)と水(20ml)で希釈した。混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をSiO2 に吸着させ、EtOAc/CH2Cl2(勾配:0−10%EtOAc)でのSiO2クロマトグラフィーにより精製して、1.7g(77%)の5-シクロプロピル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾールを淡黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.93 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 3.53 (app t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.93-2.12 (m, 1H), 0.92-1.04 (m, 2H), 0.88 (app t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.64-0.78 (m, 2H),-0.07 (s, 9H)。
5-シクロプロピル-1H-インダゾール
1Lの丸底フラスコ中で、5-シクロプロピル-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-インダゾール(1.7g、5.89mmol)をジクロロメタン(292mL)及びトリフルオロ酢酸(194mL)の溶液に溶解した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン(24.2mL、5.89mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1gの5-シクロプロピル-1H-インダゾールを得、これを更に精製することなく使用した。MS:[M+H]+ = 299
5-シクロプロピル-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
工程1においてインダゾールを5-シクロプロピル-1H-インダゾールに置き換えて、実施例1の工程1-3に概略が記載された手順に従って調製した。
2-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
工程1において6-クロロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを5-シクロプロピル-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールに置き換えて、実施例14の工程1-2に概略が記載された手順に従って調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.60 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.01-2.15 (m, 1H), 0.94-1.03 (m, 2H), 0.85 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 0.78-0.85 (m, 2H),-0.09 (s, 9H)。
2-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
25mLの丸底フラスコに2-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(70mg、0.15mmol)、(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン塩酸塩(21mg、0.16mmol)、及びHATU(63mg、0.16mmol)を加えた。ついでアセトニトリル(2mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.45mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲル(勾配:ヘプタン中15%から100%のEtOAc)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、34mg(42%)の2-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS:[M+H]+ = 535。
2-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
10mLの丸底フラスコ中で、2-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(34mg、0.065mmol)及びTFA(0.5ml、6.5mmol)をジクロロメタン(1.5ml)と混合してオレンジ色の溶液を得た。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗固形物をジクロロメタン(1.5mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.11ml、1.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、ついで濃縮して、残留物を水で沈殿させた。懸濁液を1時間撹拌し、粗固形物を濾過により集めた。粗固形物を粉砕(ジクロロメタン/ヘプタン)により精製し、10mg(38%)の2-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS:[M+H]+ = 405; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.79 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.28-4.43 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.18-2.25 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94-1.02 (m, 2H), 0.76 (td, J = 5.3, 4.2 Hz, 2H)。
2-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
工程5において(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン塩酸塩をイソプロピルアミンに置き換えて、実施例194の工程5−6に概略を記載した手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト色の固形物18mg(62%)として分離した。MS:[M+H]+ = 375; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.72 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.24 (dq, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.12 (app. quin, J = 4.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.93-1.02 (m, 2H), 0.70-80 (m, 2H)。
2-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
工程5において(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン塩酸塩を2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールに置き換えて、実施例194の工程5−6に概略を記載した手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト色の固形物25mg(55%)として分離した。MS: [M+H]+ = 405; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.70 (br. s., 1H), 9.03 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.65 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.18 (app. quin, J = 4.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H), 0.92-1.00 (m, 2H), 0.69-0.76 (m, 2H)。
2-(5-シクロプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程5において(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン塩酸塩をtert-ブチルアミンに置き換えて、実施例194の工程5−6に概略を記載した手順に従って調製した。最終化合物をオフホワイト色の固形物25mg(79%)として分離した。MS: [M+H]+ = 389; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.17 (br. s., 1H), 9.01 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 1.51 (s, 9H), 0.88-1.08 (m, 2H), 0.65-0.80 (m, 2H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(1R,2R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アミド
工程1
[(1R,2R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル
25mLの丸底フラスコに(2R,3R)-2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-ヒドロキシブタン酸(184mg、0.54mmol)、3-フルオロアゼチジン塩酸塩(66mg、0.59mmol)及びHATU(242mg、0.64mmol)を入れた。ついで、アセトニトリル(1.1mL)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.1mmol)及びN-メチルモルホリン(0.05mL、0.45mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、濃縮した。粗固形物をEtOAc/ヘプタン(勾配:10−80%EtOAc)でのSiO2クロマトグラフィーにより精製し、112mg(52%)の[(1R,2R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステルを白色固形物として得た。MS: [M+H]+ = 399。
(2R,3R)-2-アミノ-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-ブタン-1-オン
25mL丸底フラスコにおいて、[(1R,2R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル(112mg、0.28mmol)及びジエチルアミン(0.29mlの2.81mmol)をアセトニトリル(6ml)と混合して白色の懸濁液を得た。反応物を2.5時間室温で撹拌した後、濃縮乾固して(2R,3R)-2-アミノ-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-ブタン-1-オンを得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(1R,2R)-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アミド
工程1において(S)-ブタン-2-アミンを(2R,3R)-2-アミノ-1-(3-フルオロ-アゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-ブタン-1-オンに置き換えて、実施例178に概略が記載された手順に従って調製した。最終化合物を白色固形物31mg(63%)として分離した。MS:[M+H]+ = 470; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.58 (br. s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65-8.98 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (tt, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 56.3 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 1H), 4.69-4.77 (m, 1H), 4.64 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.32-4.52 (m, 1H), 4.18-4.32 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.98 (br. s., 2H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
工程1
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-メタ-(E)-イリデンアミド
25mLのバイアル中で硫酸銅(1.96g、12.3mmol)、1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(450mg、4.09mmol)及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(594mg、4.9mmol)をジクロロメタン(2ml)と混合して淡青色の懸濁液を得た。反応混合物を15時間25℃で撹拌した後、セライトで濾過した。反応混合物をシリカゲルを通して再び濾過し、酢酸エチルで溶出した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、670mg(76%)の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-メタ-(E)-イリデンアミドを油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.08 (bs, 1 H), 4.02 (s, 1H), 1.26 (s, 9H)。
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
250mLの丸底フラスコ中で、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-メタ-(E)-イリデンアミド(670mg、3.14mmol)をTHFと混合して無色の溶液を得た。エーテル中のメチルマグネシウムブロミド(3.0M、5.24ml、15.7mmol)を0℃で追加した。反応物を2時間0℃で撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈した。水性層をジクロロメタン(2×100mL)で逆抽出した。水性層をEtOAc(1×125mL)で逆抽出した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、700mg(92%)の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミドを単一のジアステレオマーとして得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.98 (bs, 1H), 6.82 (bs, 1H), 4.61 (q, 1H, J = 6 Hz), 4.10 (bs, 1H), 1.61 (d, 1H, J = 6 Hz), 1.29 (s, 9H)。
1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミン二塩酸塩
250mLの丸底フラスコ中で、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド(700mg、3.05mmol)を0℃でメタノールと混合して無色の溶液を得た。塩化水素(1,4-ジオキサン中4.0M、10ml、40.0mmol)を添加した。反応混合物を2時間0℃で撹拌した後、真空中で濃縮して、1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミン二塩酸塩を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (bs, 1H), 7.67 (bs, 2H), 4.92 (bs, 1H), 3.93 (bd, 1H), 1.67 (bd, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
20mLのシンチレーションバイアル中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(400mg、0.87mmol)、1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミン二塩酸塩(219mg、1.75mmol)、HBTU(431mg、1.14mmol)、HOBt(153mg、1.14mmol)及びDIPEA(0.31ml、1.75mmol)をDMF(6ml)と混合して淡黄色の溶液を得た。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(3×25mL)及びH2O(3×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、0.1%NH4OHを含むDCM中の0%から10%のMeOH)により精製して、300mg(61%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミドを得た。MS: (M+H)+ = 566。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド(300mg、0.531mol)をTFA:DCMの4:6溶液(142mL)に溶解させた。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。ついで、粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン(319mg、5.31mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、沈殿物を濾過により回収し、100mg(43%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 435; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 9.12 (s, 1 H) 8.50-8.63 (m, 2 H) 8.49-8.50 (m, 1 H) 7.96 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.69, 1.51 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 5.40-5.68 (m, 1 H) 4.15 (s, 3 H) 3.63-3.77 (m, 3 H) 1.61 (d, J=6.80 Hz, 3 H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド
20mLのシンチレーションバイアル中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(400mg、0.87mmol)、D-アラニノール(131mg、1.75mmol)、HBTU(431mg、1.14mmol)のHOBt(153mg、1.14mmol)及びDIPEA(0.31ml、1.75mmol)をDMF(6ml)と混合して淡黄色の溶液を得た。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3×25mL)及びH2O(3×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、0.1%NH4OHを含むDCM中の0%から10%のMeOH)により精製して、250mg(56%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 516。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド(35mg、0.068mol)をTFA:DCMの4:6溶液(10mL)に溶解させた。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。ついで、粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン(41、0.68mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、沈殿物を濾過により回収して、15mg(57%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 385; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 8.97 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.15 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.26 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 3.96-4.39 (m, 3 H) 3.31-3.68 (m, 1 H) 1.25 (d, J=6.80 Hz, 3 H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル)-アミド
工程1
トランス-3-アミノ-ブタン-2-オール
20mLのマイクロ波バイアルにアンモニア(7.87g、10ml、462mmol)、シス-2,3-ジメチルオキシラン(1.0g、13.9mmol)及びイソプロピルアルコール(3ml)を加えた。バイアルの蓋をして1時間160℃でマイクロ波中で加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて、無色油状物として1.24gのトランス-3-アミノ-ブタン-2-オールを得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 4.36 (bs, 1H), 3.19 (q, 1H, J = 12 Hz), 2.48 (m, 1H), 1.39 (bs, 2H), 0.97 (m, 3H), 0.86 (m, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル)-アミド
20mLのシンチレーションバイアル中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(120mg、0.26mmol)、トランス-3-アミノブタン-2-オール(47mg、0.524mmol)、HBTU(129mg、0.341mmol)、HOBt(46mg、0.341mmol)及びDIPEA(169mg、1.31mmol)をDMF(1.8ml)と混合して淡黄色の溶液を得た。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3×25mL)及びH2O(3×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、0.1%NH4OHを含むDCM中の0%から10%のMeOH)により精製して、127mg(91%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 530。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル)-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル)-アミド(120mg、0.227mol)をTFA:DCMの4:6溶液(34mL)に溶解させた。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン(136mg、2.27mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、水を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収し、77mg(85%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-2-ヒドロキシ-1-メチル-プロピル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 399. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.65 (br. s., 1 H) 9.13 (s, 1 H) 8.76 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.10 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 7.94 (s, 5 H) 7.32 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 5.16 (br. s., 1 H) 4.01-4.30 (m, 4 H) 3.81 (br. s., 1 H) 1.26 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 1.09 (d, J=6.04 Hz, 3 H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-フェノキシ-エチル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-フェノキシ-エチル)-アミド
100mLの丸底フラスコ中で、HBTU(78mg、0.21mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.14ml、0.79mmol)及び2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(70mg、0.16mmol)をDMF(3ml)と混合して淡黄色の溶液を得た。1-フェノキシプロパン-2-アミン(48mg、0.32mmol)を加え、反応混合物を16時間25℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。反応混合物を50mLの飽和NaHCO3に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を一緒にして、水(2×50mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、81mg(89%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-フェノキシ-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 575。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-フェノキシ-エチル)-アミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-フェノキシ-エチル)-アミド(80mg、0.139mol)をTFA:DCMの4:6溶液(6.5mL)に溶解した。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。ついで、粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン(837mg、13.9mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、水を添加し、得られた沈殿物を濾過によって収集して、35mg(57%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-フェノキシ-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 445; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.56 (s, 1 H) 9.09 (s, 1 H) 8.37-8.61 (m, 2 H) 8.30 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.11-7.36 (m, 2 H) 6.76-7.07 (m, 4 H) 4.54 (br. s., 1 H) 3.98-4.27 (m, 5 H) 1.18-1.62 (m, 3 H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-ヒドロキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-アミド(ジアステレオマーA)
工程1
2-ニトロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロパン-1-オール
100mLの丸底フラスコ中で、ニトロエタン(1.42ml、26.3mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(1.0g、8.76mmol)をTHF(5ml)及びtert-ブタノールと混合して無色の溶液を得た。カリウムtert-ブトキシド(197mg、1.75mmol)を室温で加えた。室温で30分後、反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機相を分離し、乾燥し、蒸発させて、無色の油状物として1.3g(79%)の粗2-ニトロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロパン-1-オールを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 4.74 (quin, J=6.61 Hz, 1 H), 4.61 (qd, J=6.80, 3.02 Hz, 1 H), 3.91-4.10 (m, 7 H), 3.60 (t, J=5.48 Hz, 1 H), 3.28-3.54 (m, 3 H), 2.20-2.28 (m, 3 H), 1.89-2.00 (m, 4 H), 1.11-1.74 (m, 16 H)。
2-アミノ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロパン-1-オール
2-ニトロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロパン-1-オール(1.3g、6.87mmol)をエタノール(55mL)に溶解し、1気圧の水素下で炭素担持パラジウム(0.2g)で処理した。室温で一晩撹拌した後、パラジウムを濾別し、溶媒を減圧下で減少させて、1.0g(91%)の2-アミノ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロパン-1-オールを得た。MS: (M+H)+ = 160。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-ヒドロキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-アミド(ジアステレオマーA及びジアステレオマーB)
100mLの丸底フラスコ中で、HBTU(112mg、0.29mmol)、ヒューニッヒ塩基(0.20ml、1.13mmol)及び2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.23mmol)をDMF(3.0ml)と混合して淡黄色の溶液を得た。2-アミノ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン-1-オール(72mg、0.45mmol)を加え、反応混合物を16時間25℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。反応混合物を50mLの飽和NaHCO3に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を一緒にして、H2O(2×50mL)で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して粗材料を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、ヘキサン中20%から50%のEtOAc)により精製して2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-ヒドロキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-アミドを2つの別個のジアステレオマー(任意に割り当て)として得た。白色粉末としてジアステレオマーA(30mg、22%):1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 9.20 (m, 1 H), 8.68 (dd, J=8.69, 5.29 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=9.44 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H) 6.96-7.13 (m, 2 H) 5.70 (s, 2 H) 4.54-4.67 (m, 1 H) 4.06-4.20 (m, 4 H) 3.87-4.04 (m, 2 H) 3.56-3.65 (m, 2 H) 3.42 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 3.21-3.39 (m, 2 H), 2.53 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 1.85 (d, J=12.84 Hz, 2 H) 1.76 (ddd, J=11.52, 7.93, 3.97 Hz, 1 H), 1.33-1.56 (m, 5 H), 0.75-1.04 (m, 2 H),-0.05 (s, 9 H)。白色粉末としてジアステレオマーB(70mg、53%):1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 9.21 (s, 1 H) 8.42-8.61 (m, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 6.96-7.15 (m, 2 H) 5.51-5.76 (m, 2 H) 4.40-4.64 (m, 1 H) 3.93-4.24 (m, 3 H) 3.62-3.83 (m, 2 H) 3.50-3.62 (m, 2 H) 3.26-3.50 (m, 2 H) 2.70 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 1.92-2.10 (m, 2 H) 1.14-1.84 (m, 5 H) 0.67-1.07 (m, 2 H)-0.33-0.16 (m, 9 H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-ヒドロキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-アミド(ジアステレオマーA)
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-ヒドロキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-アミド、ジアステレオマーA(26mg、0.034mmol)をTFA:DCMの4:6溶液(5.7mL)に溶解させた。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。ついで、粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン(206mg、3.43mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、水を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収し、13mg(83%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-ヒドロキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-アミド(ジアステレオマーA)をオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.79 (br. s., 1 H) 9.15 (s, 1 H) 8.85 (dd, J=8.88, 5.48 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 7.56-7.78 (m, 1 H) 7.11-7.37 (m, 1 H) 5.49 (d, J=5.67 Hz, 1 H) 4.34-4.53 (m, 1 H) 4.13 (s, 3 H) 3.80 (d, J=10.58 Hz, 2 H) 3.18-3.28 (m, 1 H) 3.11 (t, J=11.14 Hz, 2 H) 1.66-1.89 (m, 2 H) 1.42-1.66 (m, 1 H) 1.10-1.36 (m, 5 H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-ヒドロキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-アミド(ジアステレオマーB)
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-ヒドロキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-アミド、ジアステレオマーB(70mg、0.120mmol)をTFA:DCMの4:6溶液(5.7mL)に溶解させた。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン(722mg、12mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、水を添加し、得られた沈殿物を濾過によって収集して、30mg(55%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-ヒドロキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-アミド(ジアステレオマーB)をオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 453. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.73 (br. s., 1 H) 8.99-9.30 (m, 1 H) 8.70 (dd, J=9.06, 5.29 Hz, 1 H) 8.22-8.48 (m, 1 H) 7.65 (dd, J=9.82, 1.89 Hz, 2 H) 6.94-7.22 (m, 1 H) 4.97 (d, J=6.80 Hz, 1 H) 4.35 (m, 1 H) 4.2 (s, 1 H), 3.71 (m, 2 H) 1.87 (d, J=13.60 Hz, 1 H) 1.43-1.77 (m, 2 H) 0.97-1.43 (m, 5 H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-3-シアノ-1-メチル-プロピル)-アミド
工程1
((R)-3-シアノ-1-メチル-アリル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
20mLのシンチレーションバイアル中で、((R)-1-メチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.5g、14.4mmol)及び(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(6.52g、21.7mmol)をジクロロメタン(20mL)中に混合し、16時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配n-ヘキサン酢酸エチル)により精製し、1.8g(63%)の((R)-3-シアノ-1-メチル-アリル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを3:1のジアステレオ選択性(E:Z)で無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 6.38-6.79 (m, 1 H), 5.47 (dd, J=16.24, 1.89 Hz, 1 H), 4.48 (bs, 1 H), 4.47 (bs, 1 H), 1.45 (s, 1 H), 1.28 (d, J=7.18 Hz, 9 H)。
((R)-3-シアノ-1-メチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
250mLの丸底フラスコ中で、炭素担持パラジウム(150mg)と3:1E:Zオレフィン((R)-3-シアノ-1-メチル-アリル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル混合物(375mg、1.91mmol)をエタノールと混合して黒色の懸濁液を得た。反応混合物を水素バルーン下で16時間25℃で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。粗反応混合物を真空中で濃縮して250mg(66%)の((R)-3-シアノ-1-メチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色の油として得、これを更に精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 4.30-4.65 (m, 1 H), 3.52-3.81 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 1.58-1.97 (m, 1 H), 1.04-1.24 (m, 3 H)。
(R)-4-アミノペンタンニトリルトリフルオロアセテート
100mLの丸底フラスコ中で、((R)-3-シアノ-1-メチル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(158mg、0.80mmol)をTFA(2ml)とジクロロメタン(8mL)と混合して無色の溶液を得た。反応混合物を15時間25℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ53mg(68%)の(R)-4-アミノペンタンニトリルトリフルオロアセテートを得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-3-シアノ-1-メチル-プロピル)-アミド
20mLのシンチレーションバイアル中で、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(120mg、0.26mmol)、(R)-4-アミノペンタンニトリルトリフルオロアセテート(51mg、0.524mmol)、HBTU(129mg、0.341mmol)、HOBt(46mg、0.341mmol)及びDIPEA(169mg、1.31mmol)をDMF(1.8ml)と混合して淡黄色の溶液を得た。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(3×25mL)及びH2O(3×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、0.1%NH4OHを含むDCM中の0%から10%MeOH)により精製して、99mg(70%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-3-シアノ-1-メチル-プロピル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 539。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-3-シアノ-1-メチル-プロピル)-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-3-シアノ-1-メチル-プロピル)-アミド(120mg、0.223mmol)をTFA:DCMの4:6溶液(57mL)に溶解した。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。ついで、粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン(134mg、2.23mmol)で処理した。一晩室温で撹拌した後、水を添加し、得られた沈殿物を濾過によって収集して、45mg(49%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-3-シアノ-1-メチル-プロピル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 408. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.81 (br. s., 1 H) 8.88-9.14 (m, 1 H) 8.35-8.51 (m, 1 H) 7.93-8.10 (m, 2 H) 7.35 (dd, J=8.69, 1.89 Hz, 1 H) 4.08-4.36 (m, 4 H) 2.61 (t, J=7.36 Hz, 2 H) 1.76-2.02 (m, 2 H) 1.32 (d, J=6.80 Hz, 3 H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(2-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-アミド(ジアステレオマーA)
工程1
[(R)-1-(2-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(ジアステレオマーA及びジアステレオマーB)
DMSOを0℃でヨウ化トリメチルスルホニウム(1.79g、8.15mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%、326mg、8.15mmol)に添加した。ついで、DMSO中の((R)-3-シアノ-1-メチル-アリル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.4g、2.04mmol)の3:1のE:Z混合物を添加した。反応混合物を一晩室温まで昇温させた。反応物を室温で2日間撹拌した後、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、ヘキサン中の20%から50%のEtOAc)により精製し[(R)-1-(2-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを二種の別個のジアステレオマーとして(任意に割り当て)得た。無色油状物としてのジアステレオマーA(250mg、58%);MS: (M+H)+ = 211。白色粉末としてのジアステレオマーB(130mg、30%); M+Na)+ = 233。
2-((R)-1-アミノ-エチル)-シクロプロパンカルボニトリルトリフルオロアセテート(ジアステレオマーA)
100mLの丸底フラスコ中で、[(R)-1-(2-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、ジアステレオマーA(250mg、1.1 9mmol)をTFA(2ml)及びジクロロメタン(8mL)に溶解した。反応混合物を15時間25℃で攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、2-((R)-1-アミノ-エチル)-シクロプロパンカルボニトリルトリフルオロアセテート(ジアステレオマーA)を得、これを更なる精製をしないで次工程で使用した。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(2-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-アミド(ジアステレオマーA)
2-((R)-1-アミノ-エチル)-シクロプロパンカルボニトリルトリフルオロアセテート、ジアステレオマーA(工程2からの粗物質物)を1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(153mg、1.14mmol)、2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(662mg、1.75mmol)、DIPEA(0.76ml、4.37mmol)、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(400mg、0.87mmol)及びDMF(6.0ml)で処理して淡黄色の溶液を得た。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、ヘプタン中EtOAc勾配)により精製し、210mg(44%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(2-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-アミド(ジアステレオマーA)を無色油状物として得た。MS: (M+H)+ = 551。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(2-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-アミド(ジアステレオマーA)
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(2-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-アミド、ジアステレオマーA(210mg、0.382mmol)をTFA:DCMの4:6溶液(57mL)に溶解した。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。ついで粗物質をジクロロメタンに溶解し、エチレンジアミン(229mg、3.82mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、水を添加し、得られた沈殿物を濾過により回収して、140mg(87%)の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(2-シアノ-シクロプロピル)-エチル]アミド(ジアステレオマーA)を淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 420. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 9.70 (bs, 1H) 9.08 (s, 4 H) 8.32-8.58 (m, 2 H) 8.13 (dd, J=12.27, 8.12 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.24-7.44 (m, 1 H) 4.16 (s, 3 H) 3.80 (d, J=5.29 Hz, 1 H) 1.61-1.96 (m, 2 H) 1.40 (m, 3 H) 0.98-1.30 (m, 2 H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(2-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-アミド(ジアステレオマーB)
工程2において[(R)-1-(2-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、ジアステレオマーAを[(R)-1-(2-シアノ-シクロプロピル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、ジアステレオマーBに置き換えて、実施例206の工程2-4に概略が記載された手順に従って調製し、生成物を淡黄色固形物として分離した。MS: (M+H)+ = 420 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 9.10 (s, 1 H) 8.40-8.52 (m, 2 H) 8.32 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.35 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 4.06-4.22 (m, 3 H) 3.80 (d, J=9.82 Hz, 1 H) 1.92-2.10 (m, 1 H) 1.56-1.73 (m, 1 H) 1.49 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 0.94-1.35 (m, 2 H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-アミド
DMF(5mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(150mg、0.34mmol)の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、室温でHATU(258mg、0.68mmol)と1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンアミン(108mg、0.51mmol)と続いてDIPEA(0.24mL、1.36mmol)を加えた。得られた淡黄色の溶液を15時間撹拌し、そのときまでにTLC分析(Hex:EA、1:1、Rf =0.5)が新しいスポットの存在を示した。ついで、反応混合物を水で希釈し、有機化合物をEtOAc(3×25mL)中に抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。乾燥剤の濾過及び濾液の濃縮により粗生成物を得、これをヘキサン中のEtOAc(0−60%)で溶出するISCOカラムクロマトグラフィー(40g)を使用して10分で精製した。所望の画分を一緒にして、溶媒を真空下で除去して197mg(91%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-アミド
THF(3mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-アミド(50mg、0.078mmol)の撹拌溶液に室温でTBAF(THF中1.0M、1.18mL、1.18mmol)の溶液を添加した。得られた淡褐色の溶液を85℃に加熱し、3時間撹拌し、その時点でTLC分析(EA、Rf=0.3)は出発材料が存在しないことを示した。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、3mLのアセトン及び9mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、得られた懸濁液を1時間撹拌した。反応懸濁液を水で希釈し、有機化合物をEtOAc(3×25mL)中に抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤の濾過及び真空下での溶媒の除去により粗固形物を得、これを加熱しながらアセトニトリルに溶解した。得られた緑がかった溶液を15時間冷蔵庫に保存し、固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄した。空気中で乾燥した後、25mg(63%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロピル]-アミドをオフホワイトの固形物として分離した。LC-MS (M+H)+ = 507; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.91 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.39-8.51 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (td, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.44 (s, 4H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミド
DMF(5mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(200mg、0.45mmol)の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下、室温でHATU(344mg、0.91mmol)と1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロブタンアミン塩酸塩(178mg、0.68mmol)と、続いてDIPEA(0.40mL、2.26mmol)を加えた。得られた淡黄色の溶液を15時間撹拌し、その時点でTLC分析(Hex:EA、1:1、Rf=0.5)が新たなスポットの存在を示した。ついで、反応混合物を水で希釈し、有機化合物をEtOAc(3×25mL)中に抽出した。合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄し、ついで無水MgSO4で乾燥した。乾燥剤の濾過及び濾液の濃縮により粗生成物を得、これをヘキサン中のEtOAc(0−60%)で溶出するISCOカラムクロマトグラフィー(40g)を使用して10分精製した。所望の画分を一緒にして、溶媒を真空下で除去し、234mg(80%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミドを淡褐色の固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミド
ジクロロメタン(3mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミド(50mg、0.077mmol)の淡褐色の溶液に窒素雰囲気下、室温で過剰のTFA(1.2mL、15.4mmol)を添加した。得られた淡褐色の溶液を4時間撹拌し、その時点でTLC分析(EA、Rf= 0.35)は出発物質がないことを示した。ついで、溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンで共沸し、淡褐色固形物を得た。ついで、この固形物を窒素雰囲気下、室温でメタノール(3mL)中の過剰のトリエチルアミン(1.07mL、7.7mmol)で処理した。得られた懸濁液を15時間撹拌し、ついで溶媒を真空下で除去した。残留物をアセトニトリルで粉砕し、固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄した。空気中で乾燥した後、15mg(38%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミドを淡黄色の固形物として分離した。LC-MS (M+H)+ = 519; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.80 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.64-7.80 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.35 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.56-2.81 (m, 4H), 2.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロブチル]-アミド
工程1において1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロブタンアミン塩酸塩を1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロブタンアミン塩酸塩に置き換えて、実施例209に概略が記載された手順に従って調製した。LC-MS (M+H)+ = 519; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 4H), 7.13 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.85-2.03 (m, 1H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-ブロモ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチル]-アミド
工程1において1-(3-ブロモ-フェニル)-シクロブタンアミン塩酸塩を(R)-1-(4-ブロモ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロエタンに置き換えて、実施例209に概略が記載された手順に従って調製した。LC-MS (M+H)+ = 547; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 8.81-9.13 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.21-8.36 (m, 1H), 7.34-7.69 (m, 4H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.08-6.27 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)。
2-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
3-ブロモ-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール
N-メチルピロリジン(20mL)中の3-ブロモ-5,6-ジフルオロ-1H-インダゾール(1.0g、4.29mmol)及び炭酸カリウム(4.15g、30.0mmol)の淡褐色の懸濁液にヨードメタン(0.81mL、12.9mmol)を室温で加えた。得られた暗褐色溶液を窒素雰囲気下室温で15時間攪拌し、その時点までにTLC(2:1、Hex:EA、Rf=0.6主要部、0.4少量)が所望の化合物の存在を示した。反応物を水(〜100mL)で希釈し、有機化合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、濾液を濃縮して淡褐色の粗固形物を得、これを、ヘキサン(1分)、ヘキサン中の0−15%EA(2分)、ヘキサン中の15−40%EA(15分)で溶離するISCO(80g)カラムを使用するクロマトグラフィーによって精製して、746mg(70%)の3-ブロモ-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾールを白色固形物として、186mg(18%)の3-ブロモ-5,6-ジフルオロ-2-メチル-2H-インダゾールを淡黄色の固形物として得た。
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2.0g、5.37mmol)、(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン(718mg、8.06mmol)、及びHATU(4.09g、10.7mmol)の混合物に窒素雰囲気下、室温でDMF(20mL)及びDIPEA(3.75mL、21.5mmol)を添加した。得られた溶液を室温で15時間撹拌し、その時点で、LCMS分析及びTLC(1:1、Hex:EA、Rf=0.4)システムが所望の化合物の存在を示した。反応物を水(〜100mL)で希釈し、有機化合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出物をブライン溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、濾液を濃縮して淡褐色の粗固形物(〜4.1g)を得、これを、ヘキサン(1分)、ヘキサン中の0−30%EA(2分)、ヘキサン中の30−60%EA(15分)で溶離するISCO(120g)カラムを使用するクロマトグラフィーによって精製して、1.9g(80%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。
2-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
−5℃(氷/アセトン)でのTHF(3mL、蒸留)中の3-ブロモ-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール(247mg、1.00mmol)の無色溶液に、3−5分かけて塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2.0M、0.715mL、1.43mmol)の溶液を滴下して加えた。得られた非常に淡黄色の溶液を0℃で2時間撹拌し、その時点で、加水分解されたアリコートのTLC分析(Hex:EA、2:1、Rf=0.5新スポット、Rf=0.65、SM)はより極性のスポットの存在を示したが、出発物質も存在している。透明な淡黄色の溶液をゆっくりと室温に温めた。この期間中、黄色の懸濁液が生じ、これを更に3時間撹拌し反応を完了させた。ついで、THF(3mL)中の塩化亜鉛(273mg、2.0mmol)の溶液(無水ZnCl2を高真空下でヒートガンで加熱して溶融させ、ついで室温に冷却した後、THFに溶解させた)を黄色の懸濁液に室温で添加した。得られた淡黄色の懸濁液を10分間撹拌した。
2-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
THF(3mL)中の2-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-エトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(52mg、0.098mmol)の撹拌溶液に、TBAF(THF中1.0M、1.96mL、1.96mmol)の溶液を添室温で加えた。得られた淡褐色の溶液を85℃に加熱し、3時間撹拌し、その時点で、TLC分析(EA、Rf = 0.3)は出発材料が存在しないことを示した。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、3mLのアセトン及び9mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、得られた懸濁液を2時間撹拌した。反応懸濁液を水で希釈し、有機化合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた抽出物を水及びブライン溶液で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。乾燥剤の濾過と真空下での溶媒の除去により粗生成物を得、これを熱いアセトニトリルに溶解した。EtOAcを加え、溶液を15時間冷蔵庫に保管した。得られた固形物を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥させて15mgのオフホワイトの固形物を得た。母液をジクロロメタン(1分)、ジクロロメタン中0−100%(ジクロロメタン中10%メタノール)(5分間)、及びジクロロメタン中10%メタノール(5分)で溶出させるISCO(40g)カラムを用いたクロマトグラフィーにより精製し、更に10mgの淡黄色の固形物を得た。全体で、25mg(64%)の2-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S )-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを分離した。LC-MS (M+H)+ = 401; mp = 295-297℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 4.27-4.48 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.42-3.57 (m, 2H), 3.32 (br. s., 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミド
工程1
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミド
100mLの丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1.0g、2.69mmol)をジクロロメタン(3ml)と混合して黄色の溶液を得た。(R)-1-ベンジルピロリジン-3-アミン(710mg、4.03mmol)と、ついでDIEA(1.88ml、10.7mmol)を添加した。透明な溶液にHATU(2.04g、5.37mmol)を添加し、この混合物にDMF(4ml)に加えた。反応物を窒素下で一晩撹拌した後、濃縮し、水(100ml)とEtOAc(100ml)の間で分配した。水性層をEtOAc(50ml)で洗浄した後、一緒にした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をEtOAcに溶解し、シリカゲルに担持させ、ヘキサン中0%から100%のEtOAcでのフラッシュクロマトグラフィー(120g silicycle)によって精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮して、1.38g(97%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミドを僅かに赤色/褐色がかった透明な粘性の半固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 530。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミド
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミド(1.32g、2.49mmol)を含む40mlバイアル中にDMF(25ml)中の6-フルオロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(1.20g、2.73mmol)の溶液を添加した。バイアルに窒素を充填し戻し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(159mg、0.14mmol)及びヨウ化銅(I)(107mg、0.56mmol)を添加した。再びバイアルに窒素を充填し戻し、ついで密封し、反応混合物を4時間80℃で加熱ブロック中で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc/ヘキサン(100/30ml)で希釈し、水(100ml)で洗浄した。水性層をEtOAc/ヘキサン(100/30ml)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中20%から100%のEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィー(120gのAnalogix)により精製した。適切な画分を一緒にし、濃縮して、1.02g(62%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+= 600。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミド
THF(1ml)に溶解して2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル )-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミド(51mg、0.085mmol)を含む20mlバイアルにTBAF(THF中1.0M、1.0ml、1.0mmol)を加えた。バイアルに窒素を充填し戻し、ついで密封し、3時間80℃のヒートブロックに配した。反応物を室温に冷却し、アセトン(2ml)と飽和NaHCO3(20ml)でクエンチした。混合物を1時間撹拌し、ついでEtOAcで抽出し、有機物をブラインで洗浄した。水性層を再びEtOAcで抽出し、有機物をブラインで洗浄した。有機物を一緒にして、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、MeOH及びEtOAcに溶解し、セライトに支持せしめ、ジクロロメタン中の0%から10%MeOHからEtOAc中の10%MeOHでのフラッシュクロマトグラフィー(4gのSilicycle)によって精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮した。固形分をジクロロメタン、Et2O、及びヘキサンで粉砕し、11mg(29%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミドを白色固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 470; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.34-8.54 (m, 3H), 7.68 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.11-7.26 (m, 5H), 6.97 (td, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.16 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.82-2.97 (m, 1H), 2.58-2.75 (m, 2H), 2.29-2.44 (m, 2H), 1.75 (br. s., 1H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-シアノメチル-ピロリジン-3-イル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(R)-ピロリジン-3-イルアミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル)-アミド(530mg、0.88mmol)及びプロトンスポンジ(132mg、0.62mmol)を含む100mlの丸底フラスコ中に1,2ジクロロエタン(20ml)に加えた。透明な溶液を窒素下で撹拌し、10分間氷浴で冷却した。これにクロロギ酸1-クロロエチル(0.19mlに1.77mmol)を添加した。反応物を5分間氷浴中で攪拌し、浴を除去し、反応物を20分間室温に温めた。反応物を油浴に配し、4時間85℃で加熱した後、一晩室温に冷却し、濃縮した。残留物をメタノール(20ml)に懸濁させ、3時間還流下で加熱した後、熱から取り出し、室温まで冷却した。幾らかの生成物が冷却中に沈殿し、濾別され、メタノールで洗浄された。残りの生成物を母液から回収した。その液体を濃縮し、酢酸エチル中に懸濁し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。固形分を有する水溶液をジクロロメタンで4回抽出した。有機層を一緒にして、ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル及びヘキサンの混合物から乾燥させた。粗生成物を、煮沸酢酸エチル(20ml)に懸濁させ、冷却し、濾過し、酢酸エチルとヘキサンで洗浄して、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(R)-ピロリジン-3-イルアミドを白色固形物として得た。この物質を反応から沈殿した生成物と混合し、更に精製することなく使用した。LC-MS: (M+H)+ = 510。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-シアノメチル-ピロリジン-3-イル)-アミド
工程1からの2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(R)-ピロリジン-3-イルアミドをジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン及びブロモ-アセトニトリルを添加した。反応物を濃縮し、ジクロロメタンとヘキサンとの混合物から乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、メタノールの混合物に溶解させ、シリカゲルに担持させ、ジクロロメタン中0%から10%のMeOH(0.5%のEt3 N)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(4gのSilicycle)により精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮した。得られた固形物をEt2O及びヘキサンで粉砕した。固形物を廃棄し、母液を濃縮して、220mg(45%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-シアノメチル-ピロリジン-3-イル)-アミドを白色の固形物、220mg(45%収率)として得た。LC-MS (M+H)+ = 549。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-シアノメチル-ピロリジン-3-イル)-アミド
THF(5ml)に懸濁させた2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-シアノメチル-ピロリジン-3-イル)-アミド(216mg、0.394mmol)を含む100mlの丸底フラスコ中にTBAF(THF中1.0M、5.0ml、5.0mmol)を加えた。バイアルに窒素を充填し戻した後、密封し、2時間85℃の油浴中で加熱した。反応物を室温に冷却し、アセトン(5ml)及び飽和NaHCO3(10ml)でクエンチした。混合物を1時間撹拌し、ついで水で希釈し、EtOAcで抽出した。ブラインを加え、水性層をEtOAcで2回抽出した。一緒にした有機物を水及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固形物をEt2O、EtOAc及びヘキサンで粉砕して、54mg(33%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-シアノメチル-ピロリジン-3-イル)-アミドを白色固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 419; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.39-8.52 (m, 2H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.18-7.31 (m, 1H), 4.64 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 3.81-4.05 (m, 2H), 2.97 (td, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.36-2.45 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(3-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
工程1において1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンを(R)-1-(3-ブロモフェニル)エタンアミンに置き換えて、実施例208に概略が記載された手順に従って調製した。LC-MS (M+H)+ = 493/495; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d:12.91 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.31-8.59 (m, 3H), 7.60-7.75 (m, 2H), 7.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.24-7.37 (m, 1H), 7.03 (td, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.30 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド
工程1において1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンを(R)-1-(4-ブロモフェニル)エタンアミンに置き換えて、実施例208に概略が記載された手順に従って調製した。LC-MS (M+H)+ = 493/495; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.90 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.41-8.54 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.98 (td, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 5.28 (quin, J = 7.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(3-シアノ-フェニル)-エチル]-アミド
工程1において1-(4-ブロモ-フェニル)-シクロプロパンを(R)-1-(3-シアノフェニル)エタンアミンに置き換えて、実施例208に概略が記載された手順に従って調製した。LC-MS (M+H)+ = 440; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.91 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.35-8.49 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.48-7.61 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-アミド
20mlのマイクロ波バイアルに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-アミド(62mg、0.10mmol)、シアン化銅(I)(18mg、0.20mmol)、及びN-メチルピロリジノン(6ml)(HPLCグレード、4A粉末モレキュラーシーブで乾燥)を加えた。得られた溶液に窒素を流し、ついでバイアルを密封し、200℃の油浴で加熱した。2.5時間後、反応を17時間かけて室温まで放冷した。反応物を2つのバイアルに分取し、それぞれ独立して2.5時間200−230℃でマイクロ波反応器中で加熱した。反応物を一緒にし、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(50ml)で2回抽出した(5mlのブラインを透明相に加えた)。有機層をブライン(25ml)で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、更に窒素気流下で乾燥させた。褐色の粗固形物をヘキサン中0%から60%のEtOAcでのフラッシュクロマトグラフィー(4gのSilicycle)によって精製した。適切な画分を一緒にし、ジクロロメタン及びヘキサン混合物から乾燥させて、32mg(56%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-アミドを淡黄色の固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-アミド
丸底フラスコに INGが 含まれている2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸-THF(1ml)に溶解した[(R)-1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-アミド(32mg、0.056mmol)をTBAF(THF中1.0M、1.0ml、1.0mmol)を加えた。ついで、フラスコを2時間85℃の油浴中に密封して配置された窒素を充填した。反応物をアセトン(2ml)及び飽和NaHCO3(4ml)でクエンチし、室温に冷却した。ついで、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、1時間撹拌した。ブラインを加え、水性層をEtOAcで2回抽出した。一緒にした有機物を水及びブラインついで、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗固形物をジクロロメタン中0%から7.5%のMeOHでフラッシュクロマトグラフィー(4gのSilicycle)によって精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮して、2から4mg(19%)を得た-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸-[(R)-1-(4-シアノ-フェニル)-エチル]-アミドを白色固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 440; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 12.97 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.33-8.69 (m, 3H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64-7.78 (m, 3H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 4.20 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノメトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノメトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(S)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド(176mg、0.35mmol)を含む100mlの三口フラスコに窒素下でTHF(4ml)を添加し、混合物を氷浴で冷却した。この混合物にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M、1.06ml、1.06mmol)を加えたところ、透明な赤色の溶液が得られた。30分後、反応物を氷浴から取り出し、1時間かけて室温まで温めた。2-ブロモアセトニトリル(0.10ml、1.44mmol)を滴下して加えたところ、反応物が暗褐色/緑色になった。3時間後、追加の2-ブロモアセトニトリル(0.10ml、1.44mmol)を添加し、反応物を室温で3日間攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した(ブラインを透明なエマルジョンに添加した)。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、褐色の半固形物に濃縮した。粗物質を、0%から75%の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(12gAnalogix)によって精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮して、57mg(30%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノメトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノ-1-メチル-エチル)-アミド
THF(1ml)中に溶解させて2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノメトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(55mg、0.102mmol)を含む丸底フラスコ中にTBAF(THF中1.0M、1.0ml、1.0mmol)を加えた。フラスコに窒素を充填し戻した後、密封し、2時間85℃の油浴に配した。反応物を室温に冷却し、アセトン(2ml)及び飽和NaHCO3(4ml)でクエンチした。混合物を1時間撹拌した後、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。一緒にした有機物を水及びブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固形物をジクロロメタン中0%から10%のMeOHでのフラッシュクロマトグラフィー(4gのSilicycle)によって精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮した。固形物をEt2Oで粉砕して、7mg(16%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-シアノメトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを淡褐色の固形物として得た。LC-MS (M+H)+ = 408; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d:12.95 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.47-8.62 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.66-3.85 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン
1 Lの三ツ口フラスコ中で、THF中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン(4.1g、34.7mmol)を−50℃でブチルリチウム(14.6ml、36.4mmol)で処理した。50mlのTHF中のN-ヨードスクシンイミド(8.59g、38.2mmol)をゆっくりと加え、温度を0℃に上昇させた。これを水及びヘキサンで希釈した。有機層を10%ブライン/水(2×)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて固形物を得た。その固形物をTHF/DCM中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(80−100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、所望の異性体3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジンを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:8.32 (m, 1H) 7.72 (s, 1H) 7.62 (m, 1H) 7.34 (m, 1H) 7.06 (t, 1H)。
3-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン
100mLの三口フラスコ中で、3-ヨードイミダゾ [1,2-a]ピリジン(0.9g、3.69mmol)をアセトン/氷浴を用いて−5℃の50mlのTHFに溶解した。塩化イソプロピルマグネシウム(1.3M、2.84ml、3.69mmol)をシリンジによって添加し、淡白色の懸濁液が生じた。0.5時間後、トリブチルクロロスタンナン(1.15g、0.95μl、3.69mmol)を加えた。これを1.5時間20℃で撹拌した。反応混合物をヘキサン(100ml)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、有機物を50%ブライン/水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジンを油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.03 (d, 1H) 7.61 (d, 1H) 7.59 (s, 1H) 7.17 (m, 1H) 6.72 (m, 1H) 0.9-1.55 (m, 27)。
2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-メチル-2-オキソ-エチル]アミド(110mg、0.22mmol)を、窒素を10分間拡散させたDMF中で3-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(159mg、0.39mmol)と一緒にした。これにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25mg、0.022mmol)を加え、混合物を3時間70−80℃に加熱した。全ての溶媒を高真空蒸発によって除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。LCMS: (M+H)+ = 544。
2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを、記載された二工程手順(TFAと続く水性塩基)を使用して脱保護した後、クロマトグラフィーによって2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを得た。(ES+): 414. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:12.9 (m, 1H 9.86 (m, 1H) 9.11 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.42 (d, 1H) 8.34 (d, 1H) 7.78 (d, 1H) 7.47 (t, 1H) 7.19 (m, 1H) 4.65 (m, 1H) 4.13 (m, 2H) 3.89 (m, 2H) 3.78 (m, 1H) 1.39 (d, 3H)
2-(7-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノアゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1においてイミダゾ[1,2-a]ピリジンを7-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジンに置き換えて、実施例220に概略が記載された手順に従って調製した。LCMS: (M+H)+ = 448。
2-(7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル
50mL丸底フラスコ中で、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(1.1g、7.68mmol)及びN-ヨードスクシンイミド(2.07g、9.22mmol)をDMF(50ml)と混合して無職の溶液を得た。反応混合物を20℃に維持し、2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150ml)、THF(50ml)及び300mlの5%チオ硫酸ナトリウムで希釈し、よく振盪した。水性層を酢酸エチル(1×100mL)で逆抽出した。有機層を一緒にして、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)で洗浄し、蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、60%から80%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:8.52 (d, 1H) 8.44 (d, 1H) 8.04 (d, 1H) 7.36 (dd, 1H)
2-(7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(100mg、0.196mmol)及びヘキサメチルスズ(72mg、0.22mmol)を、窒素を拡散させたトルエン(5ml)溶液中に混合した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19.5g、0.17mmol)を添加し、溶液を2時間95℃で加熱した。反応物を冷却し、3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(54mg、0.2mmol)を添加し、更にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.02mmol)を加えた。その混合物を14時間100℃で加熱し、冷却し、直接シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2-(7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを得た。
2-(7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
記載した2工程手順(TFAと続く水性塩基)を用いる標準脱保護により固形物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して2-(7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを得た。LCMS: (M+H)+ = 376. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:12.9 (m, 1H) 9.68 (m, 1H) 9.10 (s, 1H) 8.75 (s, 1H) 8.56 (m, 1H) 8.45 (s, 1H) 7.96 (d, 1H) 7.36 (m, 1H) 4.35 (m, 1H) 3.48-3.52 (m, 2H) 3.27 (s, 3H) 1.29 (d, 3H)。
2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及び2-(6-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン
75mLの三口フラスコ中で、水素化ナトリウム(60%分散液、134mg、3.35mmol)及び6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(511mg、3.35mmol)をNMP(15ml)と混合して淡褐色の溶液を得た。2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(1.0g、3.05mmol)を添加した。反応混合物を135℃に加熱し、15時間撹拌した。反応物を冷却し、50%水/ブラインに注ぎ、50%酢酸エチル/ヘキサン中に抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中40%から50%の酢酸エチル)により精製して2種の位置異性体を得た:2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.15 (s, 1H) 9.02 (s, 1H) 8.38 (m, 1H) 8.31 (m, 1H) 7.90 (d, 1H) 7.48 (m, 1H) 6.99 (d, 1H) 5.75 (s, 2H) 3.66 (t, 2H) 0.94 (t, 2H) 0.02 (s, 9H);及び2-(6-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラ-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.16 (s, 1H) 9.02 (s, 1H) 8.36 (m, 1H) 8.34 (m, 1H) 7.96 (d, 1H) 7.48 (m, 1H) 6.94 (d, 1H) 5.75 (s, 2H) 3.66 (t, 2H) 0.94 (t, 2H) 0.02 (s, 9H)。
2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
5℃でのDMFの溶液を0.5時間三塩化ホスホリル(483mg、3.2mmol)で処理した。2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン(210mg、0.52mmol)を加え、混合物を7時間65−70℃で撹拌した。反応物を冷却し、NaHCO3(水性)でクエンチし、ついで酢酸エチル(2×)中に抽出した。有機物を水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥(MgSO4)させた。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを得た。LCMS: (M+H)+ = 428。
2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
50mLの丸底フラスコ中で、スルファミン酸(187mg、1.54mmol)及び2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(110mg、0.26mmol)をジオキサン(6ml)と混合してオフホワイトの懸濁液を得た。反応混合物を5℃に冷却し、水(2ml)中の亜塩素酸ナトリウム(30.2mg、0.33mmol)及びリン酸二水素カリウム(35.0mg、0.26mmol)の溶液を5分間かけてシリンジを介して滴下して加えた。反応物を室温に温め、1時間撹拌した。反応物をEtOAc(25ml)で希釈し、50%ブライン/水で洗浄した。水性層をEtOAc(15mL)で逆抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、90mg(79%)の2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボンを固形物として得た。(M+H)+ = 444。
2-(5-クロロ-2-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルフェニル)-アミド
5mLのナシ型フラスコ中で、2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(40mg、0.09mmol、(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン塩酸塩(12.0mg、0.135mmol)及びHATU(51mg、0.135mmol)をDMF(3ml)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.22ml、1.26mmol)と混合した。反応物を室温で16時間撹拌した後、濃縮した。残留物を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して2-(5-クロロ-2-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルフェニル)-アミドを得た。
2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
2-(5-クロロ-2-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチルフェニル)-アミド(40mg、0.078mmol)を室温でジクロロメタン(2ml)に溶解し、1.5mLのTFAを加えた。反応物を4時間撹拌した後、全ての溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させた。粗物質をメタノールに溶解し、0.5mlのトリエチルアミンで処理した。反応混合物を14時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を10%THF/酢酸エチル(20ml)に懸濁させ、50%酢酸エチル/ヘキサン(25ml)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をエーテルで粉砕し、濾過して、22mg(73%)の2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S )-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 385,1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:13.1 (s, 1H)9.11 (s, 1H) 9.01 (s, 1H) 8.58 (m, 1H) 8.29 (d, 1H) 7.95-8.01 (m, 2H) 7.47 (d, 1H) 4.28 (m, 1H) 3.48 (m, 2H) 3.28 (s, 3H) 1.23 (d, 3H)。
2-(6-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程2において2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジンを2-(6-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b] 2ピラジンに置き換えて、実施例223の工程2-5に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 385. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:10.5 (s, 1H)8.66 (s, 1H) 8.49 (s, 1H) 8.39 (m, 1H) 8.06 (d, 1H) 7.89 (m, 1H) 7.76 (d, 1H) 7.34 (d, 1H) 4.44 (m, 1H) 3.50 (m, 2H) 3.28 (s, 3H) 1.31 (d, 3H)。
2-(5-クロロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程4において(S)-1-メトキシプロパン-2-アミン塩酸塩を1-((R)-2-アミノ-プロピオニル)-アゼチジン-3-カルボニトリルトリフルオロアセテートに置き換えて、実施例223の工程4−5に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 449. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ:13.1 (s, 1H)9.16 (s, 1H) 9.03 (s, 1H) 8.59 (d, 1H) 8.42 (d, 1H) 7.29 (d, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.42 (d, 1H) 4.48-4.71 (m, 3H) 4.20 (m, 1H) 4.09 (m, 1H) 3.83 (m, 1H) 1.33 (d, 3H)。
(6-クロロ-3-{7-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}-インダゾール-1-イル)-酢酸
工程1
{6-クロロ-3-[7-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-インダゾール-1-イル}-酢酸tert-ブチルエステル
20mLのナシ型フラスコ中で、2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(80mg、0.14mmol)をTHF(3ml)と混合して淡黄色の溶液を得た。これを0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(19、0.17mmol)を添加した。これを30分0℃で撹拌し、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(22μl、0.14mmol)を滴下して添加し、反応物を1時間0℃で撹拌した。反応混合物を水性NH4Cl及び水で希釈し、ついでEt2O(2×30ml)で抽出した。一緒にした有機物を水及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をSiO2クロマトグラフィー(5%から80%のEtOAc/CH2Cl2)により精製して 35mg(37%)の{6-クロロ-3-[7-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-インダゾール-1-イル}-酢酸tert-ブチルエステルを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 694。
(6-クロロ-3-{7-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}-インダゾール-1-イル)-酢酸
5mLのナシ型フラスコ中で、{6-クロロ-3-[7-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-インダゾール-1-イル}-酢酸tert-ブチルエステル(30mg、0.043mmol)をCH2Cl2(1ml)と混合して淡黄色の溶液を得た。TFA(0.10ml、1.3mmol)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、CH2Cl2 に再溶解した。エチレンジアミン(88μl、1.3mmol)を滴下して加え、反応物を室温で30分間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を水に溶解し、それを一晩凍結乾燥した。黄色のワックス状固形物を水に懸濁し、濾過し、水で洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、8mg(32%)の(6-クロロ-3-{7-[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル}-インダゾール-1-イル)-酢酸を黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 507。
2-(6-クロロ-1-ジメチルカルバモイルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1において2-ブロモ酢酸tert-ブチルを2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドに置き換えて、実施例226に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 534; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05-9.13 (m, 1H), 8.73 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 8.42-8.53 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.12-7.37 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.46-4.83 (m, 3H), 4.18-4.31 (m, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.86 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.2 Hz, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1において2-ブロモ酢酸tert-ブチルを2-クロロ-1-モルホリノエタノンに置き換えて、実施例226に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 577;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.20 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 8.55-8.65 (m, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.55-4.92 (m, 3H), 4.28-4.39 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.82 (br. s., 1H), 3.71 (br. s., 4H), 3.54 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 1.90 (s, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
10mLのナシ型フラスコ中で、2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(280mg、0.48mmol)を0℃でDMF(8ml)と混合して黄色の溶液を得た。水素化ナトリウム(鉱油中60%、70mg、1.74mmol)を添加し、反応物を10分間0℃で撹拌した。ジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩(169mg、0.73mmol)を添加し、反応物を0℃で30分間撹拌し、ついで、室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を5mlのブラインと10mlの水でクエンチし、ついでEtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥させ、SiO2クロマトグラフィー(0%から10%のMeOH/CH2Cl2)によって精製して、135mg(43%)の2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミドを発泡性固形物として分離した。MS: (M+H)+ = 651。
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
10mLのナシ型フラスコ中で、2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド(130mg、0.20mmol)をCH2Cl2(1ml)と混合して黄色の溶液を得た。TFA(0.24ml、3.2mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮し、CH2Cl2 に再溶解した。エチレンジアミン(0.33ml、5.0mmol)を滴下して添加し、反応物を20分間室温で撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を冷水に懸濁し、濾過し、水で洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、70mg(64%)の2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 520; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.36-8.63 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48-4.82 (m, 5H), 4.16-4.34 (m, 1H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド塩酸塩
10mLのナス型フラスコ中で、2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド塩酸塩(40mg、0.077mmol)をHCl(ジオキサン中4N)(0.2mL、0.80mmol)と混合して懸濁液を得た。水を添加し、それが黄色のペースト状の懸濁液となった。Et2Oを添加し、混合物を攪拌し、有機層をデカントした。これを5回(5×8ml)繰り返した。黄色固形物を濾過し、Et2Oで洗浄し、高真空下で乾燥させて、35mg(85%)の2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド塩酸塩を黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ =520; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 13.03 (br. s., 1H), 10.22 (br. s., 1H), 9.20 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.44-8.54 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 2H), 4.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.64-4.79 (m, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 4.07-4.26 (m, 2H), 3.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1においてジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩を4-(2-ブロモエチル)モルホリンに置き換えて、実施例229に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 563; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.15 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H),8.42-8.50 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.80 (m., 5H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.05-4.12 (br. s., 1H), 3.80-3.90(m, 1H), 3.45-3.52 (m., 4H), 3.26-3.32(m, 4H), 2.80-2.88 (m., 2H), 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1においてジメチルアミノエチルブロマイド臭化水素酸塩を2-(2-ブロモエチル)ピリジン臭化水素酸塩に置き換えて、実施例229に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 555; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.41-8.54 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16-7.31 (m, 3H), 4.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.49-4.81 (m, 3H), 4.23 (br. s., 1H), 4.10 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.33-1.47 (m, 3H)。
2-(6-クロロ-1-ピリジン-2-イルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-2-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド
工程1においてジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩を2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩に置き換えて、実施例229に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 540; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.35-8.57 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16-7.37 (m, 3H), 5.92 (s, 2H), 4.48-4.82 (m, 3H), 4.04-4.29 (m, 2H), 3.86 (br. s., 1H), 1.34-1.47 (m, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
6-クロロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(1.04g、2.35mmol)、ヨウ化銅(I)(17mg、0.09mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(400mg、0.90mmol)をDMF(6mL)と混合して黄色溶液を得た。10分間窒素をバブリングして混合物を脱気し、ついでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(52mg、0.045mmol)を添加し、反応物を90℃で窒素下で15時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル(60mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製して、300mg(65%)の2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 516。
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(80mg、0.16mmol)を0℃のDMF(8mL)と混合して黄色溶液を得た。水素化ナトリウム(鉱油中60%、19mg、0.47mmol)を添加し、反応物を10分間0℃で撹拌した。ジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩(54mg、0.23mmol)を添加し、反応物を30分間0℃で撹拌し、ついで室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物を5mLのブライン及び10mLの水でクエンチし、ついで酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製し、50mg(55%)の2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 587。
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(50mg、0.085mmol)をジクロロメタン(1mL)と混合し、トリフルオロ酢酸(0.19ml、2.56mmol)を添加した。2時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン(1mL)に溶解した。エチレンジアミン(0.17ml、2.56mmol)を加えた。20分間攪拌した後、反応を真空中で濃縮した。残留物を水(2mL)で粉砕した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、30mg(73%)の2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,1 ,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 456;1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.45 (s., 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.62 (br. s., 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.50 (dd, J = 16.1, 4.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.81 (br. s., 2H), 2.21 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程2においてジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩を3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩に置き換えて、実施例234の工程2−3に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 476; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.22 (s, 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.48-8.69 (m, 3H), 8.21-8.34 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32-7.54 (m, 3H), 5.94 (br. s., 2H), 4.46 (br. s., 1H), 3.57 (dd, J = 15.4, 3.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程2においてジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩を4-(2-ブロモエチル)モルホリン塩酸塩に置き換えて、実施例234の工程2−3に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 498; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (br. s., 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (br. s., 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 7H), 3.21-3.38 (m, 5H), 2.85 (br. s., 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
2-[6-フルオロ-1-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程1
2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
6-フルオロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(1.10g、2.59mmol)、ヨウ化銅(I)(24mg、0.13mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(560mg、1.26mmol)をDMF(6mL)と混合して黄色溶液を得た。混合物を10分間窒素をバブリングして脱気し、ついでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(73mg、0.06mmol)を添加し、反応物を80℃で2時間窒素下で撹拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル(60mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製して、580mg(92%)の2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 499。
2-[6-フルオロ-1-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(80mg、0.16mmol)を0℃でDMF(8mL)と混合して、黄色溶液を得た。水素化ナトリウム(鉱油中60%、19mg、0.48mmol)を添加し、反応物を10分間0℃で撹拌した。4-(5-(クロロメチル)ピリジン-2-イル)モルホリン塩酸塩(60mg、0.24mmol)を加え、反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を5mLのブラインと10mLの水でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製し、58mg(53%)の2-[6-フルオロ-1-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 675。
2-[6-フルオロ-1-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
2-[6-フルオロ-1-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド(50mg、0.074mmol)をジクロロメタン(1mL)と混合し、トリフルオロ酢酸(0.17ml、2.22mmol)を添加した。2時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、エチレンジアミン(0.15ml、2.22mmol)を添加した。20分後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(2mL)で粉砕した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、33mg(77%)の2-[6-フルオロ-1-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 545; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 1H), 8.52-8.60 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.63 (br. s., 2H), 4.37 (br. s., 1H), 3.65 (br. s., 4H), 3.44-3.57 (m, 2H), 3.39 (br. s., 4H), 3.27 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程2において4-(5-(クロロメチル)ピリジン-2-イル)モルホリン塩酸塩を4-(2-ブロモエチル)モルホリン塩酸塩に置き換えて、実施例237の工程2−3に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 482; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.41-3.62 (m, 7H), 3.30 (d, J = 18.3 Hz, 6H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程2において4-(5-(クロロメチル)ピリジン-2-イル)モルホリン塩酸塩をジメチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩に置き換えて、実施例237の工程2−3に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 440; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.42-3.61 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.80 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.20(s., 6H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-ピリジン-2-イルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程2において4-(5-(クロロメチル)ピリジン-2-イル)モルホリン塩酸塩を2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩に置き換えて、実施例237の工程2−3に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 460; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.08 (s, 1H), 8.48-8.63 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.42-3.59 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程2において4-(5-(クロロメチル)ピリジン-2-イル)モルホリン塩酸塩を3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩に置き換えて、実施例237の工程2−3に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 460; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.13 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.40-8.61 (m, 3H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.45 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.37 (br. s., 1H), 3.49 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-[6-フルオロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程2において4-(5-(クロロメチル)ピリジン-2-イル)モルホリン塩酸塩を1-(2-ブロモエチル)ピロリジンに置き換えて、実施例237の工程2−3に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 466; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.03-7.22 (m, 1H), 4.61 (br. s., 2H), 3.43-3.57 (m, 2H), 3.29 (m, 8H), 2.98 (br. s., 2H), 1.64 (br. s., 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
2-{6-フルオロ-1-[2-((S)-3-フルオロ-ピロリジン-1-イル)-エチル]-1H-インダゾール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程2において4-(5-(クロロメチル)ピリジン-2-イル)モルホリン塩酸塩を(S)-1-(2-クロロエチル)-3-フルオロピロリジンに置き換えて、実施例237の工程2−3に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 484; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.23 (br. s., 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.38 (br. s., 1H), 3.40-3.59 (m, 2H), 3.23-3.32 (s, 3H), 2.79-3.10 (m, 4H), 2.57-2.75 (m, 1H), 2.32-2.47 (m, 1H), 2.05 (m., 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-[6-フルオロ-1-(2-ピラゾール-1-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((S)-2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アミド
工程2において4-(5-(クロロメチル)ピリジン-2-イル)モルホリン塩酸塩を1-(2-ブロモエチル)-1H-ピラゾールに置き換えて、実施例237の工程2−3に概略を記載した手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 463; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.37-8.58 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H), 6.97-7.17 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.91 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.62-4.74 (m, 2H), 4.37 (br. s., 1H), 3.49 (dt, J = 17.9, 4.7 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド
工程1
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド
2-ブロモ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(300mg、0.81mmol)、1-(ピリジン-3-イル)エタンアミン(148mg、1.21mmol)及びDIPEA(0.42mL、2.42mmol)をDMF(5mL)と混合して黄色溶液を得た。ついで、HATU(306mg、0.81mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、350mg(91%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミドを黄色油状物として得た。MS: (M+H)+ = 477。
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド
6-クロロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(584mg、1.32mmol)、ヨウ化銅(I)(14mg、0.074mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド(350mg、0.74mmol)をDMF(6mL)と混合して黄色溶液を得た。混合物を10分間窒素で脱気し、ついでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(42mg、0.037mmol)を添加し、反応物を15時間、90℃窒素下で撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテル(60mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中0−3%メタノール)により精製して、203mg(48%)の2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 549。
2-[6-クロロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド(100mg、0.18mmol)を0℃でDMF(2mL)と混合して黄色溶液を得た。水素化ナトリウム(鉱油中60%、22mg、0.55mmol)を添加し、反応物を10分間0℃で撹拌した。4-(2-ブロモエチル)モルホリン塩酸塩(63mg、0.27mmol)を添加し、反応物を30分間0℃で撹拌し、ついで室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を5mLのブラインと10mLの水でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製し、40mg(33%)の2-[6-クロロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 662。
2-[6-クロロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド
2-[6-クロロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド(50mg、0.076mmol)をジクロロメタン(1mL)と混合し、トリフルオロ酢酸(0.17ml、2.27mmol)を添加した。2時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、エチレンジアミン(0.15ml、2.27mmol)を添加した。反応混合物を20分間撹拌した後、真空中で濃縮し、残留物を水(2mL)で粉砕した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、29mg(68%)の2-[6-クロロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 531; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.43-8.58 (m, 3H), 8.29-8.38 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (br. s., 2H), 3.50 (br. s., 4H), 3.33 (br. s., 4H), 2.84 (br. s., 2H), 1.68 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
2-[6-クロロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド
工程3において4-(2-ブロモエチル)モルホリン塩酸塩を2-ブロモ-N,N-ジメチルエタンアミン臭化水素酸塩に置き換えて、実施例245の工程3−4に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 489; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.43-8.55 (m, 3H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 2H), 2.72-2.84 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-3-イル-エチル)-アミド
工程3において4-(2-ブロモエチル)モルホリン塩酸塩をヨードメタンに置き換えて、実施例245の工程3−4に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 431。
2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド
工程1
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド
2-ブロモ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(320mg、0.86mmol)、1-(ピリジン-4-イル)エタンアミン(105mg、0.86mmol)及びDIPEA(449mg、2.58mmol)をDMF(5mL)と混合して黄色溶液を得た。HATU(327mg、0.86mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、380mg(93%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミドを赤色油状物として得た。MS: (M+H)+ = 477。
2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド
6-フルオロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(0.48g、1.13mmol)、ヨウ化銅(I)(16mg、0.084mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド(400mg、0.84mmol)をDMF(6mL)と混合して黄色溶液を得た。混合物を10分間脱気し、ついでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(45mg、0.039mmol)を添加した。反応混合物を15時間90℃で窒素下で撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテル(60mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中0−3%メタノール)によって精製し、390mg(87%)の2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 532。
2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド
2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド(100mg、0.19mmol)を0℃でDMF(2mL)と混合して黄色溶液を得た。水素化ナトリウム(鉱油中60%、23mg、0.56mmol)を添加し、反応物を10分間0℃で撹拌した。4-(2-ブロモエチル)モルホリン塩酸塩(55mg、0.28mmol)を加え、反応物を30分間0℃で撹拌し、ついで室温に温めた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ついで5mLのブラインと10mLの水でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製し、70mg(58%)の2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 645。
2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド
2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド(70mg、0.11mmol)をジクロロメタン(1mL)と混合した後、トリフルオロ酢酸(0.24ml、3.26mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、エチレンジアミン(0.22ml、3.26mmol)を添加した。反応混合物を20分間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水で希釈した後、CH2Cl2(2×20ml)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、26mg(44%)の2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミドを黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 515; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.13 (s, 1H), 8.44-8.62 (m, 4H), 8.35 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.59 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
2-[6-フルオロ-1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド
工程3において4-(2-ブロモエチル)モルホリン塩酸塩を2-ブロモ-N,N-ジメチルエタンアミン臭化水素酸塩に置き換えて、実施例248に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 473; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.42-8.63 (m, 4H), 8.35 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.70-7.81 (m, 1H), 7.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
2-[6-フルオロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド
工程1
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド
2-ブロモ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(300mg、0.81mmol)、1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-アミン(165mg、1.21mmol)及びDIPEA(312mg、2.42mmol)をDMF(5mL)と混合して黄色溶液を得た。HATU(306mg、0.81mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−5%メタノール)により精製し、360mg(86%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミドを黄色の油状物として得た。MS: (M+H)+ = 491。
2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド
6-フルオロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(0.20g、0.47mmol)、ヨウ化銅(I)(12mg、0.06mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド(200mg、0.41mmol)をDMF(6mL)と混合して黄色溶液を得た。混合物を10分間窒素で脱気し、ついでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、0.02mmol)を添加した。反応物を15時間、窒素下で90℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテル(60mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中0−3%メタノール)により精製して、136mg(61%)の2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 546。
2-[6-フルオロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド
2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド(70mg、0.13mmol)を0℃でDMF(2mL)と混合して黄色溶液を得た。水素化ナトリウム(鉱油中60%、14mg、0.385mmol)を添加し、反応物を10分間0℃で撹拌した。1-(2-ブロモエチル)ピロリジン塩酸塩(41mg、0.19mmol)を添加し、反応物を30分間、0℃で撹拌し、ついで室温まで温めた。反応混合物を2時間攪拌した後、5mLのブラインと10mLの水でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製し、75mg(91%)の2-[6-フルオロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミドを発泡固形物として得た。MS: (M+H)+ = 643。
2-[6-フルオロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド
2-[6-フルオロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド(75mg、0.117mmol)をジクロロメタン(1mL)と混合した後、トリフルオロ酢酸(0.26ml、3.50mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン(1mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.23 mlに3.50mmol)を添加し、反応物を20分間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水(2mL)で粉砕した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、26mg(41%)の2-[6-フルオロ-1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド(26、41%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 513; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.32-8.44 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.50-7.66 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-7.16 (m, 2H), 4.53-4.67 (m, 4H), 4.46 (s, 1H), 3.02-3.25 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.64 (br. s., 5H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸第三ブチルアミド
工程1
2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
5mlのマイクロ波バイアルに2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(300mg、0.73mmol)、4-(2-クロロアセチル)モルホリン(0.19ml、1.46mmol)、炭酸セシウム(713mg、2.19mmol)及びDMF(3.3ml)を入れた。バイアルにアルゴンを流し、密封し、2時間100℃でマイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−70%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、268mg(68%)の2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを黄色粉末として得た。
2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
50mlの丸底フラスコ中で、2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(265mg、0.49mmol)をTHF(10ml)及び水(2ml)に溶解した。黄色溶液を0℃に冷却し、スルファミン酸(287mg、2.95mmol)を添加した。ついで、水(6ml)中の亜塩素酸ナトリウム(80%、76mg、0.67mmol)及びリン酸二水素カリウム水溶液(803mg、5.9mmol)の溶液をピペットにより滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで粉砕し、259mg(95%)の2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を淡黄色粉末として得た。
2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
15mlの丸底フラスコ中で、2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(110mg、0.20mmol)をTHF(3ml)に懸濁させ、1,1'-カルボニルジイミダゾール(39mg、0.24mmol)を加えた。淡黄色の懸濁液を45分間60℃で撹拌し、その間に全ての固形物が溶解した。反応混合物を室温に冷却し、tert-ブチルアミン(0.20ml、1.9mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−80%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、84mg(70%)の2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドをオフホワイトの固形物として得た。
2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸第三ブチルアミド
丸底フラスコ中で、2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(81mg、0.13mmol)をジクロロメタン(0.7mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.41ml、5.32mmol)を添加した。黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.54ml、8.00mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、38mg(60%)の2-[6-フルオロ-1-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 502; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.81 (br. s., 1H), 9.04 (s, 1H), 8.49 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (dd, J=10.0, 2.1 Hz, 1H), 7.16 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.69-3.77 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 4H), 3.42-3.50 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキセタン-3-イル-エチル)-アミド
工程1
オキセタン-3-カルボアルデヒド
50mlの丸底フラスコ中で、オキセタン-3-イルメタノール(330mg、3.75mmol)をジクロロメタン(16ml)に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム(888mg、4.12mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。暗褐色の懸濁液をセライトで濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を室温で濃縮してオキセタン-3-カルバルデヒドを暗褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-オキセタン-3-イル-メタ-(E)-イリデンアミド
丸底フラスコ中で、オキセタン-3-カルバルデヒド(452mg、3.15mmol)をジクロロメタン(18ml)に溶解させ、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(435mg、3.59mmol)及び無水銅( II)硫酸(1.11g、6.93mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、ついでガラスマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−30%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、173mg(29%)の(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-オキセタン-3-イル-メタ-(E)-イリデンアミドを無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.28 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.74-5.00 (m, 4H), 4.00-4.19 (m, 1H), 1.23 (s, 9H)。
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((R)-1-オキセタン-3-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-オキセタン-3-イル-メタ-(E)-イリデンアミド(172mg、0.91mmol)をジクロロメタン(3.6ml)に溶解させた。無色の溶液を−76℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M、0.91ml、2.73mmol)滴下して加えた。反応混合物を3時間、−76℃で撹拌し、ついで室温まで一晩ゆっくりと加温した。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチした後、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、143mg(77%)の(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((R)-1-オキセタン-3-イル-エチル)-アミドを淡黄色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
(R)-1-オキセタン-3-イル-エチルアミン
丸底フラスコ中で、(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸((R)-1-オキセタン-3-イル-エチル)-アミド(142mg、0.69mmol)をメタノール(3ml)に溶解した。淡黄色の溶液を0℃に冷却し、塩化水素(1,4-ジオキサン中4.0M、0.24ml、0.96mmol)を滴下して加えた。反応混合物を1時間0℃で撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)-1-オキセタン-3-イル-エチルアミンを淡黄色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキセタン-3-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.23mmol)及び(R)-1-オキセタン-3-イル-エチルアミン(120mg、0.59mmol)を入れた。DMF(1ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16ml、0.92mmol)及びHATU(95mg、0.25mmol)を加えた。黄色の反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−60%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、31mg(26%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキセタン-3-イル-エチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキセタン-3-イル-エチル)-アミド
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキセタン-3-イル-エチル)-アミド(29mg、0.055mmol)をテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、0.56ml、0.56mmol)に溶解した。淡褐色の反応混合物を4時間、70℃で撹拌した後、室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をMeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH)(勾配:0−5%MeOH)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、14mg(64%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((R)-1-オキセタン-3-イル-エチル)-アミドを淡黄色の固形物として得た。光学純度は、キラルHPLCにより60%eeであると決定された。MS: (M+Na)+ = 417; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.87 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.9, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (td, J=9.1, 2.0 Hz, 1H), 4.69 (dd, J=7.6, 6.1 Hz, 1H), 4.53-4.65 (m, 2H), 4.50 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.42 (t, J=6.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.10-3.23 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(S)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
工程1
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタ-(E)-イリデンアミド
50mlの丸底フラスコ中で、3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(400mg、2.1mmol)をジクロロメタン(12ml)に溶解し、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(281mg、2.31mmol)及び無水硫酸銅(II)(739mg、4.63mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついでガラスマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配0−20%EtOAc)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、430mg(70%)の(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタ-(E)-イリデンアミドを淡黄色の油状物として得た。
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド及び(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[( S)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
丸底フラスコ中で、(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタ-(E)-イリデンアミド(424mg、1.45mmol)をTHF(2.9ml)に溶解した。淡黄色の溶液を−76℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M、0.86ml、2.58mmol)を滴下して加えた。反応混合物を一晩室温までゆっくりと加温し、ついで飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配:0−10%EtOAc)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、225mg(50%)の(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミドを無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.33-7.41 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.62 (q, J=6.7 Hz, 1H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H)。また161mg(36%)の(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミドを無色の油状物として分離した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7.35-7.43 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 4.58 (qd, J=6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H)。
(S)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミン塩酸塩
25ml丸底フラスコ中で、(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド(157mg、0.51mmol)をメタノール(1ml)に溶解し、塩化水素(1,4-ジオキサン中4.0M、0.26ml、1.04mmol)を滴下して加えた。反応物を20分間室温で撹拌した後、濃縮し、(S)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミン塩酸塩をオフホワイトのワックス状固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(S)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
10ml丸底フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.23mmol)を入れ、(S)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチルアミン塩酸塩(155mg、0.45mmol)を加えた。DMF(1.1ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28ml、1.6mmol)及びHATU(95mg、0.25mmol)を加えた。黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで水及び石油エーテルを加えた。得られたオフホワイトの沈殿物を濾過により回収した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、126mg(89%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(S)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミドをオフホワイト粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(S)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
10mlの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(S)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド(123mg、0.196mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.6ml、7.9mmol)を添加した。淡黄色の反応物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.80ml、11.8mmol)を添加した。黄色の反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水と酢酸エチルで洗浄し、集めた固形物を高真空下で乾燥させ、56mg(57%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(S)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 521; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.85 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (dd, J=9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.7, 1.9 Hz, 1H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.24 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.98 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.27-5.43 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.65 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(R)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミド
工程3において(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミドを(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-エチル]-アミドに置き換えて、実施例253の工程3−5に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 521; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.85 (br. s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=9.9, 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.54 (m, 3H), 7.24 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.98 (td, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.28-5.42 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.66 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-シクロブチル]-アミド
工程1
1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸エチルエステル
DMF(13mL)中の1-アミノ-1-シクロブタン-カルボン酸エチル塩酸塩(1.20g、6.67mmol)の溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート(1.61g、7.35mmol)を加えた。トリエチルアミン(1.12mL、8.04mmol)を滴下して加え、反応混合物を3.5時間室温で撹拌した後、水及びジエチルエーテルを加えた。水性層をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機層を1.0MのHCl、水及びブラインで洗浄し、ついで4SONa2SO4で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固形物として1.58g(97%)の1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸エチルエステルを得た。
[1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-シクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
100mLの3口丸底フラスコ中で、1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸エチルエステル(700mg、3.05mmol)をTHF(22mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(Et2O中3.0M、4.0mL、12.0mmol)を15分かけて滴下して加えた。反応混合物を一晩室温までゆっくりと温めた。反応混合物を0℃に冷却し、飽和水性NH4Clでクエンチし、ついで1.0MのHCl水溶液で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をH2O及びブラインで洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配:0−20%EtOAc)を用いる24gのSiO2でのクロマトグラフィーにより精製し、492mg(70%)の[1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-シクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを淡黄色油状物として得た。
2-(1-アミノ-シクロブチル)-プロパン-2-オールトリフルオロアセテート
25mlの丸底フラスコ中で、[1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-シクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(150mg、0.65mmol)をジクロロメタン(3.8ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.5ml、19.5mmol)をゆっくりと加えた。淡黄色の反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、濃縮して、2-(1-アミノ-シクロブチル)-プロパン-2-オールトリフルオロアセテートを淡褐色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-シクロブチル]-アミド
丸底フラスコ中で、2-(1-アミノ-シクロブチル)-プロパン-2-オールトリフルオロアセテート(214mg、0.62mmol)をDMF(1.2ml)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.44ml、2.52mmol)に溶解させた。ついで、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(110mg、0.25mmol)及びHATU(104mg、0.27mmol)を添加した。黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで水及び石油エーテルを加えた。得られた沈殿物を濾過により回収した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、142mg(98%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-シクロブチル]-アミドをオフホワイト粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-シクロブチル]-アミド
10mlの丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-シクロブチル]-アミド(140mg、0.24mmol)をジクロロメタン(1.2ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.75ml、9.7mmol)を添加した。橙色の反応混合物を3時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン(1.2ml)に溶解し、エチレンジアミン(1.0ml、14.8mmol)を添加した。反応物を室温で1時間攪拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、67mg(63%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-シクロブチル]-アミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 445; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.11 (s, 1H), 8.53 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.68 (dd, J=9.8, 2.3 Hz, 1H), 7.08-7.23 (m, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.15 (s, 3H), 2.38-2.62 (m, 4H), 1.84-2.02 (m, 1H), 1.66-1.83 (m, 1H), 1.23 (s, 6H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-アミド
工程1
(1-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
15mlの丸底フラスコ中で、1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロブタンカルボン酸エチルエステル(180mg、0.74mmol)をTHF(4ml)に溶解した。無色の溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、0.78ml、0.78mmol)を滴下して加えた。反応混合物を1.5時間0℃で撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を注意深く加えた。ガス発生が止まったところで、氷浴を除去し、硫酸ナトリウムを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、(1-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイトのワックス状固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-アミド
工程3において[1-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-シクロブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを(1-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルに置き換えて、実施例255の工程3−5に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 417. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 9.09 (s, 1H), 8.56 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.66 (dd, J=9.9, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 2H)。
2-(6-フルオロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
4-{6-フルオロ-3-[7-ホルミル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-インダゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
マイクロ波バイアルに2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(182mg、0.44mmol)、4-ブロモピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(234mg、0.89mmol)、炭酸セシウム(432mg、1.33mmol)及びDMF(2ml)を入れた。バイアルにアルゴンを流し、密封し、2時間100℃でマイクロ波反応器中で加熱した。反応を水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−30%EtOAc)でのシリカゲルクロマトグラフィーに供し、108mg(41%)の4-{6-フルオロ-3-[7-ホルミル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-インダゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡褐色の固形物として得た。
2-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
50mlの丸底フラスコ中で、4-{6-フルオロ-3-[7-ホルミル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-インダゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(190mg、0.32mmol)をTHF(7ml)及び水(1.4ml)に溶解した。淡黄色の溶液を0℃に冷却し、スルファミン酸(186mg、1.92mmol)を添加した。ついで、水(4.2ml)中の亜塩素酸ナトリウム(80%、50mg、0.44mmol)及びリン酸二水素カリウム(522mg、3.83mmol)の溶液をピペットにより滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕して、176mg(90%)の2-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を淡黄色粉末として得た。
2-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
10mlの丸底フラスコ中で、2-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(85mg、0.14mmol)をDMF(1.5ml)に溶解し、tert-ブチルアミン(0.06ml、0.57mmol)及びHATU(59mg、0.155mmol)を添加した。淡黄色の懸濁液を室温で一晩撹拌し、ついで水及び石油エーテルを加えた。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水及び石油エーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配:0−30%EtOAc)を用いる8gのシリカゲルでのクロマトグラフィーに供して、47mg(51%)の2-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドをオフホワイトの固形物として得た。
2-(6-フルオロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
10mlの丸底フラスコ中で、2-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(46mg、0.069mmol)をジクロロメタン(0.4mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.22ml、2.86mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.6ml)に懸濁させ、エチレンジアミン(0.28ml、4.15mmol)を添加した。淡黄色の懸濁液を室温で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、27mg(85%)の2-(6-フルオロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 436; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.08 (s, 1H), 8.47 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77-7.85 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 1H), 4.70-4.88 (m, 1H), 3.13 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 2.01-2.20 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-ピロリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
3-メタンスルホニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
50mlの丸底フラスコ中で、3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(300mg、1.6mmol))をジクロロメタン912mlに溶解した。無色の溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.34ml、2.44mmol)と塩化メタンスルホニル(0.14ml、1.8mmol)を添加した。反応混合物を1.5時間0℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-メタンスルホニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-フルオロ-1-ピロリジン-3-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1において4-ブロモピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを3-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに置き換えて、実施例257に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 422. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ(ppm) 9.11 (s, 1H), 8.46 (dd, J=8.9, 5.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.25-5.42 (m, 1H), 3.10-3.31 (m, 3H), 2.88-3.01 (m, 1H), 2.12-2.38 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
100mlの丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1.00g、2.69mmol)をDMF(6ml)に溶解した。tert-ブチルアミン(1.7ml、16.2mmol)と続いてHATU(1.12g、2.95mmol)を加えた。黄色の懸濁液を、72時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル及びEtOAcの混合物で抽出した。有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテルで粉砕して、989mg(86%)の2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドをオフホワイトの粉末として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.84-0.98 (m, 2H),-0.04 (s, 9H)。
2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(110mg、0.26mmol)及び1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(実施例98参照、340mg、0.40mmol)をDMF(2.4ml)に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンを充填し戻した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg、0.013mmol)及びヨウ化銅(I)(10mg、0.053mmol)を添加した。反応混合物を一晩80℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−70%EtOAc)での12gシリカゲルクロマトグラフィーに供し、51mg(41%)の2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。
2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
10mlの丸底フラスコ中で、2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(49mg、0.102mmol)をジクロロメタン(0.6mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.32ml、4.15mmol)を添加した。黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.6mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.42ml、6.22mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、熱水と酢酸エチルで洗浄し、生成物を高真空下で乾燥させて、23mg(64%)の2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 350; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) 12.58 (br. s., 1H), 9.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (dd, J=4.3, 1.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (dd, J=8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.6, 4.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
2-(5-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
3-ヨード-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
25mlの丸底フラスコ中で、1H-インダゾール-5-カルボニトリル(400mg、2.79mmol)をDMF(7ml)に溶解した。水酸化カリウム(607mg、10.8mmol)と続いてヨウ素(1.42g、5.59mmol)を加えた。暗褐色の懸濁液を室温で3時間撹拌し、ついで10%NaHSO3水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の粉末として396mg(53%)の3-ヨード-1H-インダゾール-5-カルボニトリルを得た。
3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
丸底フラスコ中で、3-ヨード-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(391mg、1.45mmol)をTHF(5.3ml)に溶解した。淡黄色の溶液を0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(230mg、2.05mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついでヨードメタン(0.12ml、1.92mmol)を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、384mg(93%)の淡黄色固形物を得た。粗生成物のNMR分析は、3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(主要分)と3-ヨード-2-メチル-2H-インダゾール-5-カルボニトリル(少量分)のおおよそ5:1混合物を示した。その混合物を、更に精製することなく使用した。
1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル
丸底フラスコ中で、3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(383mg、1.35mmol)を部分的にTHF(10ml)に溶解した。淡黄色の懸濁液を-16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.82ml、1.64mmol)を滴下して加えた。反応混合物を30分間−16℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.43ml、1.59mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、1.5 時間撹拌し、ついで飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール-5-カルボニトリルを褐色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(5-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
50mlの丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(300mg、0.70mmol)及び1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール-5-カルボニトリル(工程3からの粗物質、847mg、1.14mmol)をDMF(6.6ml)に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンを充填し戻した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41mg、0.036mmol)及びヨウ化銅(I)(27mg、0.14mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、ついで室温に冷却し、水及びジエチルエーテルを加えた。得られた褐色の沈殿物を濾過によって収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。褐色粉末をシリカゲルに吸収させ、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配:0−2%MeOH)でのクロマトグラフィーに供し、254mg(72%)の2-(5-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。
2-(5-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、2-(5-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(80mg、0.16mmol)をジクロロメタン(0.8ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.8ml)に懸濁させ、エチレンジアミン(0.65ml、9.63mmol)を添加した。淡黄色の懸濁液を室温で1時間撹拌し、ついで水と酢酸エチルを加えた。懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄した。回収した生成物を高真空下で乾燥させて、43mg(73%)の2-(5-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを黄色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 396; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.48 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.93-8.05 (m, 1H), 7.78-7.90 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
5-ジフルオロメトキシ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、5-ジフルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(200mg、0.6mmol)をTHF(3.6ml)に溶解させ、水素化ナトリウム(鉱油中60%、64mg、1.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、ついで−16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.46ml、0.920mmol)を滴下して加えた。反応混合物を30分間−16℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.22ml、0.81mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌し、ついで飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、5-ジフルオロメトキシ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(200mg、0.47mmol)及び5-ジフルオロメトキシ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(工程1からの粗物質、509mg、0.59mmol)をDMF(3.2ml)に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンを充填し戻した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(27.0mg、0.023mmol)及びヨウ化銅(I)(18mg、0.095mmol)を添加した。反応混合物を2時間、90℃で撹拌した後、室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル/ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で3回、ブラインで1回洗浄し、ついで濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、EtOAc/ジクロロメタン(勾配:0−30%EtOAc)でのクロマトグラフィーに供した。適切な画分を一緒にして、濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、158mg(64%)の2-(5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドをオフホワイトの粉末として得た。
4-{3-[7-tert-ブチルカルバモイル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
圧力管に2-(5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(180mg、0.34mmol)、4-ブロモピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(179mg、0.68mmol)、炭酸セシウム(332mg、1.02mmol)及びDMF(1.5ml)を入れた。その管にアルゴンを流し、密封し、一晩油浴中で100℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、追加の4-ブロモピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(179mg、0.68mmol)及び炭酸セシウム(332mg、1.02mmol)を添加した。その管に再びアルゴンを流し、密封し、6時間、油浴中で100℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサン(勾配:0−30%EtOAc)を用いる25gシリカゲルでのクロマトグラフィーに供し、197mg(81%)の4-{3-[7-tert-ブチルカルバモイル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをオフホワイトの固形物として得た。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、4-{3-[7-tert-ブチルカルバモイル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(65mg、0.091mmol)をジクロロメタン(0.5ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.28ml、3.63mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.5ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.37ml、5.48mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄した。回収した生成物を高真空下で乾燥させて、37mg(80%)の2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドをオフホワイトの粉末として得た。MS: (M+H)+ = 484; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 9.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J=74.8 Hz, 1H), 4.73-4.93 (m, 1H), 3.12 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.63-2.81 (m, 2H), 2.01-2.19 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
4-[3-(7-tert-ブチルカルバモイル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル]-酪酸
工程1
4-{3-[7-tert-ブチルカルバモイル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル}-酪酸メチルエステル
マイクロ波バイアルに2-(5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(100mg、0.19mmol)、4-ブロモブタン酸メチル(69mg、0.38mmol)、炭酸セシウム(184mg、0.57mmol)及びDMF(0.85ml)を入れた。バイアルにアルゴンを流し、密封し、2時間100℃でマイクロ波反応器中で加熱した。反応を水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−30%EtOAc)での12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、99mg(83%)の4-{3-[7-tert-ブチルカルバモイル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル}-酪酸メチルエステルを淡黄色の固形物として得た。
4-{3-[7-tert-ブチルカルバモイル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル}-酪酸
丸底フラスコ中で、4-{3-[7-tert-ブチルカルバモイル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル}-酪酸メチルエステル(98mg、0.155mmol)をTHF(1.1ml)、メタノール(1.1ml)及び水(1.1ml)に懸濁させた。ついで、1.0Mの水性水酸化リチウム(0.80ml、0.80mmol)を添加した。淡黄色の懸濁液を75℃で8時間撹拌し、ついで室温まで冷却し、一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、pH=〜2になるまで1MのHClで酸性化し、ついでジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、81mg(85%)の4-{3-[7-tert-ブチルカルバモイル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル}-酪酸を褐色の粉末として得た。
4-[3-(7-tert-ブチルカルバモイル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル]-酪酸
丸底フラスコ中で、4-{3-[7-tert-ブチルカルバモイル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル}-酪酸(80mg、0.13mmol)をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.40ml、5.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.53ml、7.85mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、ついで水で希釈し、1 MのHClとついで濃HClでpH=〜4まで酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、生成物を高真空下で乾燥させて、27mg(41%)の4-[3-(7-tert-ブチルカルバモイル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル]-酪酸を褐色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 509; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 7.42 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド塩酸塩
丸底フラスコ中で、4-{3-[7-tert-ブチルカルバモイル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(102mg、0.143mmol)をメタノール(1.4ml)に懸濁させた。懸濁液を0℃に冷却し、塩化アセチル(0.20ml、2.81mmol)を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させ、92mg(99%)の2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド塩酸塩を黄色の固形物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド塩酸塩(91mg、0.14mmol)を1,2-ジクロロエタン(1.5ml)に懸濁し、トリエチルアミン(0.03ml、0.22mmol)を添加した。混合物を10分間室温で攪拌し、ついでホルムアルデヒド(37%水溶液、13μl、0.175mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(119mg、0.56mmol)を添加した。黄色の懸濁液を室温で1.5時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを黄色の泡状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
10mlの丸底フラスコ中で、2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(工程2からの粗物質、103mg、0.131mmol)をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.40ml、5.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.7ml)に懸濁させ、エチレンジアミン(0.53ml、7.85mmol)を添加した。淡黄色の懸濁液を室温で1時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄した。回収した生成物を高真空下で乾燥させ、57mg(83%)の2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 498; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 9.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.86-8.00 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=74.4 Hz, 1H), 4.67-4.83 (m, 1H), 2.95 (d, J=7.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12-2.32 (m, 4H), 2.00 (d, J=10.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
25mlの丸底フラスコ中で、2-(5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(120mg、0.23mmol)をDMF(1.7ml)に溶解した。淡黄色の溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、37mg、0.93mmol)を添加した。反応物を15分間0℃で撹拌し、ついで3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(91mg、0.36mmol)を添加した。反応混合物を1時間0℃で撹拌した後、水でクエンチし、石油エーテルで希釈した。懸濁液を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、回収した生成物を高真空下で乾燥させ、126mg(90%)の2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを黄色粉末として得た。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(124mg、0.20mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.62ml、8.05mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.81ml、12.0mmol)を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを数滴を含む少量のジエチルエーテルで粉砕して、83mg(80%)の2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 492; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.78 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.68 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.46 (m, 2H), 7.07 (t, J=74.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 1.50 (s, 9H)。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピロリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
3-メタンスルホニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(120mg、0.60mmol)をジクロロメタン(4.4ml)に溶解した。無色の溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.13ml、0.93mmol)、塩化メタンスルホニル(0.05ml、0.64mmol)を添加した。反応混合物を3時間0℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、3-メタンスルホニルオキシメチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
3-{3-[7-tert-ブチルカルバモイル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イルメチル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコに2-(5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(120mg、0.23mmol)、3-メタンスルホニル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(工程1からの粗物質、215mg、0.54mmol)、炭酸セシウム(258mg、0.79mmol)及びDMF(1ml)を入れた。反応混合物を1.5時間110℃で撹拌した後、室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−40%EtOAc)での12gのシリカゲルクロマトグラフィーに供した。適切な画分を一緒にして、濃縮し、残留物を石油エーテルで粉砕し、138mg(86%)の3-{3-[7-tert-ブチルカルバモイル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イルメチル}-ピロリジンe-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡黄色の粉末として得た。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピロリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、3-{3-[7-tert-ブチルカルバモイル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イルメチル}-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(134mg、0.188mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.58ml、7.53mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.76ml、11.3mmol)を添加した。淡黄色の溶液を45分間室温で撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄して、ついで高真空下で乾燥させ、33mg(35%)の2-(5-ジフルオロメトキシ-1-ピロリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡黄色粉末として得た。MS: (M+H)+ = 484; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 9.06 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J=74.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.58-2.97 (m, 6H), 1.69-1.84 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
2-(7-ヒドロキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
(1H-インダゾール-7-イル)-メタノール
丸底フラスコ中で、1H-インダゾール-7-カルボン酸エチル(600mg、3.15mmol)をTHF(16ml)に溶解した。淡黄色の溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、3.8ml、3.8mmol)を滴下して加えた。明るい黄色の反応混合物を1.25時間0℃で撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を注意深く加えた。ガスの発生が停止したところで、氷浴を除去し、硫酸ナトリウムを加え、混合物を室温で30分間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチル/メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、淡黄色の固形物として(1H-インダゾール-7-イル)-メタノールを得、これを更に精製することなく使用した。
(3-ヨード-1H-インダゾール-7-イル)-メタノール
丸底フラスコ中で、(1H-インダゾール-7-イル)-メタノール(572mg、3.09mmol)をDMF(8ml)に溶解し、水酸化カリウム(671mg、12.0mmol)及びヨウ素(1.57g、6.18mmol)を添加した。暗褐色の懸濁液を一晩室温で撹拌し、ついで水性10%のNa2S2O3でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、433mg(51%)の(3-ヨード-1H-インダゾール-7-イル)-メタノールを淡黄色の固形物として得た。
7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-ヨード-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、(3-ヨード-1H-インダゾール-7-イル)-メタノール(317mg、1.16mmol)をDMF(3.6ml)に溶解し、イミダゾール(197mg、2.89mmol)及び塩化tert-ブチルジメチルシリル(192mg、1.27mmol)を添加した。反応混合物を72時間室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−5%EtOAc)での12gのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、357mg(80%)の7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-ヨード-1H-インダゾールをオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 10.76 (br. s., 1H), 7.42 (dd, J=6.8, 2.3 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。
7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-ヨード-1H-インダゾール(200mg、0.52mmol)をTHF中(2.8mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(鉱油中60%、25mg、0.63mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、ついで-16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.36ml、0.72mmol)を滴下して加えた。反応混合物を30分間−16℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.16ml、0.59mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、2.5 時間撹拌した後、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを黄色油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-[7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
25mlの丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(180mg、0.42mmol)及び7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(工程4からの粗物質、462mg、0.50mmol)をDMF(2.8ml)に溶解させた。反応混合物を排気し、アルゴンを充填し戻し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25mg、0.022mmol)及びヨウ化銅(I)(16mg、0.084mmol)を添加した。反応混合物を一晩80℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−30%EtOAc)での25gのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、86mg(34%)の2-[7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。
2-(7-ヒドロキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、2-[7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(85mg、0.14mmol)をTHF(0.7ml)に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、1.4ml、1.4mmol)を滴下して加えた。淡褐色の溶液を10分間室温で撹拌し、ついで2.5時間70℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH(勾配:0−10%MeOH)でのクロマトグラフィーに供した。適切な画分を一緒にして、濃縮し、残留物を、数滴のメタノールを含む酢酸エチルで粉砕して、21mg(41%)の2-(7-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドをオフホワイトの粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 387; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) 13.49 (s, 1H), 12.77 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 5.37 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロペンチル)-アミド
工程1
4-{3-[7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルカルバモイル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-6-フルオロ-インダゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
10mlの丸底フラスコに2-[1-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(85mg、0.14mmol)及び(3-アミノシクロペンチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル塩酸塩(50mg、0.21mmol)を入れた。ついで、DMF(1ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.07ml、0.40mmol)及びHATU(59mg、0.155mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−50%EtOAc)での12gのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、121mg(99%)の4-{3-[7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルカルバモイル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-6-フルオロ-インダゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡黄色の油状物として得た。分離した生成物はNMR分析により未知の相対立体化学の単一ジアステレオマーであると決定された。
2-(6-フルオロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロペンチル)-アミド
丸底フラスコ中で、4-{3-[7-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンチルカルバモイル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-6-フルオロ-インダゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(113mg、0.13mmol)をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.40ml、5.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.52ml、7.7mmol)を添加した。淡黄色の反応物を室温で1時間撹拌し、ついで水と酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄し、ついで、高真空下で乾燥させ、43mg(73%)の2-(6-フルオロ-1-ピペリジン-4-イル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロペンチル)-アミドをオフホワイト粉末として得た。MS: (M+H)+ = 463; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) 9.08 (s, 1H), 8.56 (dd, J=9.1, 5.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.76-7.85 (m, 1H), 7.27 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.69-4.85 (m, 1H), 4.32-4.47 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.12 (d, J=12.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 3H), 1.88-2.00 (m, 2H), 1.70-1.86 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.30-1.42 (m, 1H)。
2-[7-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
2-(1H-インダゾール-7-イル)-プロパン-2-オール
50mlの丸底フラスコ中で、1H-インダゾール-7-カルボン酸エチル(350mg、1.84mmol)をTHF(10ml)に溶解した。黄色の溶液を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M、2.2ml、6.6mmol)を滴下して加えた。反応混合物を1.5時間0℃で撹拌した後、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−50%EtOAc)での12gのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、225mg(69%)の2-(1H-インダゾール-7-イル)-プロパン-2-オールを黄色油として得た。
2-(3-ヨード-1H-インダゾール-7-イル)-プロパン-2-オール
丸底フラスコ中で、2-(1H-インダゾール-7-イル)-プロパン-2-オール(204mg、1.16mmol)をDMF(3ml)に溶解させ、ヨウ素(588mg、2.32mmol)及び水酸化カリウム(251mg、4.48mmol)を添加した。暗褐色の懸濁液を室温で5時間撹拌し、ついで10%のNaHSO3水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル及びEtOAc(2×)の混合物で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して2-(3-ヨード-1H-インダゾール-7-イル)-プロパン-2-オールを淡黄色油として得、これを更に精製することなく使用した。
3-ヨード-7-(1-メチル-1-トリメチルシラニルオキシ-エチル)-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、2-(3-ヨード-1H-インダゾール-7-イル)-プロパン-2-オール(工程2からの粗物質、479mg、1.11mmol)をDMF(3.2ml)に溶解させ、イミダゾール(189mg、2.77mmol)及びトリメチルシリルクロリド(0.17ml、1.33mmol)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、383mg(88%)の3-ヨード-7-(1-メチル-1-トリメチルシラニルオキシ-エチル)-1H-インダゾールを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 10.86 (br. s., 1H), 7.40 (dd, J=6.8, 2.3 Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 1.73 (s, 6H), 0.11 (s, 9H)。
2-[7-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程4において7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3-ヨード-1H-インダゾールを3-ヨード-7-(1-メチル-1-トリメチルシラニルオキシ-エチル)-1H-インダゾールに置き換えて、実施例266の工程4−6に概略が記載された手順に従って調製した。MS: (M+Na)+ = 415. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) 13.08 (s, 1H), 12.78 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.35 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.53 (s, 9H)。
2-[5-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
工程1
2-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(300mg、0.73mmol)及び5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(実施例273、665mg、0.82mmol)をDMF(4.8ml)に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンを充填し戻した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(42mg、0.036mmol)及びヨウ化銅(I)(28mg、0.147mmol)を添加した。反応混合物を一晩80℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、石油エーテルで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固形物を水、石油エーテル及び最小量のジエチルエーテルで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させ、426mg(92%)の2-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを褐色粉末として得た。
2-(5-ヒドロキシメチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、2-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(425mg、0.66mmol)をTHF(6ml)に溶解した。淡黄色の溶液を0℃に冷却し、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、0.24ml、0.240mmol)を滴下して加えた。反応混合物を2時間かけて室温までゆっくりと加温した後、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄した後、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕して、2-(5-ヒドロキシメチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを黄色粉末として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(5-ホルミル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、2-(5-ヒドロキシメチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(工程2からの粗物質、476mg、0.625mmol)をジクロロメタン(3.2ml)に溶解し、デス-マーチンペルヨージナン(292mg、0.688mmol)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、10%の水性Na2S2O3 と飽和水性NaHCO3の1:1混合物 10mlでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、ついで水性層をジクロロメタンで逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、EtOAc/ヘキサン(勾配:0−60%EtOAc)でのクロマトグラフィーに供して、218mg(71%)の2-(5-ホルミル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) 9.25 (s, 1H), 8.97 (dd, J=1.4, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.42-4.53 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.56-3.64 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.92-1.00 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-[5-(1-ヒドロキシ-エチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、2-(5-ホルミル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(111mg、0.225mmol)をTHF(3ml)に懸濁した。淡黄色の懸濁液を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3.0M、0.23ml、0.69mmol)滴下して加えた。暗赤色の懸濁液を1時間0℃で撹拌し、ついで、飽和水性NH4Clでクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−80%EtOAc)での12gのシリカゲルのクロマトグラフィーに供して、42mg(37%)の2-[5-(1-ヒドロキシ-エチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを淡黄色の固形物として得た。
2-[5-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
丸底フラスコ中で、2-[5-(1-ヒドロキシ-エチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド(41mg、0.08mmol)をテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、0.90ml、0.90mmol)に溶解した。反応混合物を一晩60℃で撹拌し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄した後、濃縮した。残留物を水、酢酸エチル及び数滴のメタノールで粉砕して、21mg(65%)の2-[5-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを黄色粉末として得た。MS: (M+Na)+ = 401; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.82 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.27 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.87-5.00 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
2-(6-メタンスルホニル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
3-ヨード-6-メタンスルホニル-1H-インダゾール
25mlの丸底フラスコ中で、6-メチルスルホニル-1H-インダゾール(250mg、1.27mmol)をDMF(3.2ml)に溶解し、水酸化カリウム(277mg、4.93mmol)及びヨウ素(647mg、2.55mmol)を添加した。暗褐色の懸濁液を室温で4時間撹拌し、ついで、水性10%のNa2S2O3でクエンチし、ジエチルエーテル及びEtOAcの混合物(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して165mgの橙色の油状物を得た。一緒にした水性層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、最初の抽出からの165mgのオレンジ色の油と混合し、高真空下で乾燥させ、オレンジ色の固形物として401mg(98%)の3-ヨード-6-メタンスルホニル-1H-インダゾールを得た。
3-ヨード-6-メタンスルホニル-1-メチル-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、3-ヨード-6-メチルスルホニル-1H-インダゾール(396mg、1.23mmol)をTHF(4.4ml)に溶解した。オレンジ色の溶液を0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(200mg、1.78mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついでヨードメタン(0.11ml、1.76mmol)を滴下して加えた。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で4時間撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、EtOAc/ヘキサン(勾配:0−30%EtOAc)でのクロマトグラフィーに供し、251mg(61%)の3-ヨード-6-メタンスルホニル-1-メチル-1H-インダゾールをオフホワイト色の固形物として得た。少量の位置異性体3-ヨード-6-メタンスルホニル-2-メチル-2H-インダゾールもまた観察されたが、分離しなかった。
6-メタンスルホニル-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
丸底フラスコ中で、3-ヨード-6-メタンスルホニル-1-メチル-1H-インダゾール(120mg、0.36mmol)をTHF(2ml)に溶解した。無色の溶液を-16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.25ml、0.50mmol)を滴下して加えた。反応混合物を1時間−16℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.12ml、0.44mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を2.5時間かけて室温まで温めた後、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機層を水及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-メタンスルホニル-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを淡黄色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-(6-メタンスルホニル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(110mg、0.26mmol)及び6-メタンスルホニル-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(工程3からの粗物質、330mg、0.33mmol)をDMF(1.7ml)に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンを充填し戻し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg、0.013mmol)及びヨウ化銅(I)(10mg、0.053mmol)を添加した。反応混合物を3時間90℃で撹拌した後、一晩室温まで冷却した。反応を水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×)とEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(勾配:0−40%EtOAc)での25gのシリカゲルクロマトグラフィーに供して、79mg(55%)の2-(6-メタンスルホニル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡褐色の固形物として得た。
2-(6-メタンスルホニル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
丸底フラスコ中で、2-(6-メタンスルホニル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(76mg、0.137mmol)をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.42ml、5.45mmol)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、エチレンジアミン(0.55ml、8.14mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。得られた懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄した。回収した生成物を高真空下で乾燥させて、39mg(67%)の2-(6-メタンスルホニル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡黄色粉末として得た。MS: (2M+Na)+ = 875; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.89 (br. s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-アミノ-シクロブチル)-アミド
工程1
(シス-3-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-シクロブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
丸底フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(110mg、0.25mmol)及び3-アミノシクロブチルカルバミン酸シス-tert-ブチル(65mg、0.35mmol)を入れた。ついで、DMF(1.2ml)と続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12ml、0.69mmol)及びHATU(104mg、0.27mmol)を加えた。黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌し、ついで水及び石油エーテルを加えた。懸濁液を濾過し、固形物を水と少しの石油エーテルで洗浄した。回収した生成物を高真空下で乾燥させ、145mg(95%)の(シス-3-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-シクロブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイトの粉末として得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-アミノ-シクロブチル)-アミド
丸底フラスコ中で、(シス-3-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-シクロブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(144mg、0.236mmol)をジクロロメタン(1.2ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.73ml、9.48mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン(1.2ml)に懸濁させ、エチレンジアミン(0.96ml、14.2mmol)を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で1時間撹拌した後、水と酢酸エチルを加えた。懸濁液を濾過し、熱水及び酢酸エチルで洗浄した。生成物を高真空下で乾燥させて、86mg(91%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-アミノ-シクロブチル)-アミドを淡黄色の粉末として得た。MS: (M+H)+ = 380; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.54 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 5.54 (br. s., 2H), 4.15 (s, 3H), 4.04-4.18 (m, 1H), 3.07-3.22 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 2H)。
2-(1-メチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
2-[1-ヒドロキシ-メト-(Z)-イリデン]-シクロヘプタノン
0℃でのジエチルエーテル(25mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、535mg、13.4mmol)の懸濁液にエタノール(0.06ml、1.03mmol)を滴下して加えた。灰色の懸濁液を20分間0℃で撹拌した。ジエチルエーテル(3mL)中のシクロヘプタノン(1.58ml、13.4mmol)及びギ酸エチル(1.63ml、20.1mmol)の溶液を10分間かけて滴下して加えた。淡黄色の不均一な反応混合物を1時間0℃で撹拌した後、4時間室温に温めた。反応物を注意深くエタノール(2mL)でクエンチし、ついで水(25mL)を加えた。層を分離し、水性相をジエチルエーテルで洗浄した。有機層を取っておき、後で廃棄した。水性層をpH=2になるまで1MのHClで酸性化し、ついでジエチルエーテル(2×)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4 で乾燥させ、濃縮して、1.41g(75%)の2-[1-ヒドロキシ-メト-(Z)-イリデン]-シクロヘプタノンを黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) 14.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.52-2.61 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.58-1.67 (m, 2H)。
1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール
0℃のMeOH(10mL)中の2-[1-ヒドロキシ-メト-(Z)-イリデン]-シクロヘプタノン(1.35g、9.63mmol)の溶液にヒドラジン(0.30mL、9.63mmol)を滴下して加えた。黄色の反応混合物を室温で30分間撹拌した後、濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して、淡黄色固形物として1.24g(95%)の1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) 7.28 (s, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 4H)。
3-ヨード-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール
室温でDMF(8ml)中の1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール(500mg、3.67mmol)の溶液に粉末水酸化カリウム(618mg、11.0mmol)及びヨウ素(1.86g、7.34mmol)を加えた。栗色の反応混合物を室温で1時間攪拌し、ついで水性10%のNa2S2O3でクエンチし、水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を20%から50%のEtOAc/ヘキサンでのSiO2クロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、600mg(62%)の3-ヨード-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾールを得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) 2.75-2.84 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 4H)。
3-ヨード-1-メチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール及び3-ヨード-2-メチル-2-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール
0℃のTHF(8ml)中の3-ヨード-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール(600mg、2.29mmol)の溶液にKOT-Bu(360mg、3.2mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついでヨードメタン(0.20ml、3.2mmol)を添加した。撹拌を30分間0℃、ついで2時間室温で続けた。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をSiO2 に吸収させ、10%から20%のEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーに供し、387mg(61%)の3-ヨード-1-メチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾールを無色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 3.77 (s, 3H), 2.65-2.76 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.59-1.76 (m, 4H)。また、白色の固形物として極性の低い200mg(32%)の3-ヨード-2-メチル-2-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾールを分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 3.84 (s, 3H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.57-1.73 (m, 4H)。
1-メチル-3-トリブチルスタン-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール
−10℃(氷/アセトン)でのTHF(3mL)中の3-ヨード-2-メチル-2-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール(180mg、0.62mmol)の溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.37mL、0.74mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を30分間−10℃で撹拌した後、追加のイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、0.10mL、0.20mmol)を添加した。攪拌を−10℃で20分間続け、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.20mL、0.74mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌し、ついで水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、0%から10%のEtOAc/ヘキサン( ヘキサン中0.5%のEt3Nスパイク)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、76mg(28%)の1-メチル-3-トリブチルスタン-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾールを無色の油として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d (ppm) 3.82 (s, 3H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 4H), 1.51-1.61 (m, 6H), 1.29-1.41 (m, 6H), 1.04-1.12 (m, 6H), 0.91 (t, J=7.3 Hz, 9H)。
2-(1-メチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
DMF(2mL)中の1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール(74mg、0.17mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(60mg、0.14mmol)の溶液にPd(PPh3)4(8mg、0.007mmol)及びヨウ化銅(I)(5mg、0.028mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間80℃で加熱し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をSiO2に吸収させ、20%から50%のEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーに供し、42mg(60%)の2-(1-メチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡い橙黄色の固形物として得た。
2-(1-メチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
CH2Cl2(2mL)中の2-(1-メチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(40mg、0.08mmol)の溶液にTFA(1.0mL、13.0mmol)を添加した。黄色の反応混合物を3時間室温で攪拌し、ついで濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)に再溶解し、エチレンジアミン(0.1mL、1.48mmol)を添加した。反応混合物を0.5時間室温で撹拌し、ついで濃縮し、0%から3%のMeOH/EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製し、20mg(68%)の2-(1-メチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタピラゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドをオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 389; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.63 (br. s., 1H), 8.80 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 2H), 1.82 (br. s., 2H), 1.57-1.73 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
2-(5-ヒドロキシメチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸メチルエステル
0℃でTHF(12mL)中の3-ヨード-1H-インダゾール-5-カルボン酸メチルエステル(1.0g、3.31mmol)の溶液に、KOt-Bu(520mg、4.63mmol)を加えた。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついでヨードメタン(0.29mL、4.63mmol)を添加した。30分間0℃で撹拌し、ついで、室温まで温め、2時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)とついでCH2Cl2(2×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、950mgの3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸メチルエステルを淡黄色固形物として得た。NMR分析は、N1:N2アルキル化位置異性体の8:1混合物を示した。主要分:1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 8.25 (s, 1H), 8.13 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)。
(3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-メタノール
0℃でのCH2Cl2(30mL)中の3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸メチルエステル(0.95g、3.01mmol)の溶液にゆっくりとDIBAL-H(1.18gmL、6.61mmol)を加えた。反応混合物を1.5時間0℃で撹拌した。慎重にMeOH(1mL)でクエンチし、ついでCH2Cl2(20mL)で希釈し、飽和Na+K+酒石酸塩(30mL)を添加した。二相混合物を1時間室温で激しく撹拌した。層を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機物を水で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮して、黄色のロウ状固形物として810mgの(3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-メタノールを得た。
5-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール
DMF(9mL)中の(3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-メタノール(810mg、2.81mmol)の溶液にイミダゾール(479mg、7.03mmol)と、続いてtert-ブチルジメチルシリルクロリド(466mg、3.09mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、10%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、732mg(65%)の5-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾールを淡黄色固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 7.26-7.34 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
−10℃(氷/アセトン)のTHF(3mL)中の5-(tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシメチル)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(201mg、0.50mmol)の溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M)(0.30mL、0.60mmol)を加えた。淡黄色の反応混合物を20分間−10℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.16mL、0.60mmol)を添加した。撹拌を10℃で30分、ついで室温で1時間続けた。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールをほぼ無色の油状物として得、これを更に精製することなく使用した。
2-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
DMF(2mL)中の5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(265mg、0.47mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(100mg、0.23mmol)の溶液にPd(PPh3)4(14mg、0.012mmol)及びヨウ化銅(I)(9mg、0.047mmol)を加えた。反応混合物を1時間90℃で加熱し、ついで室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)及びブラインで洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルに吸収させ、20%から50%のEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーに供し、106mg(73%)の2-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドをベージュ色の固形物として得た。
2-(5-ヒドロキシメチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
THF(2mL)中の2-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(106mg、0.17mmol)の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、1.7mL、1.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、2時間還流下で加熱した。室温に冷却後、反応を水でクエンチし、EtOAcとついで5%のMeOH/CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOAc/MeOHで粉砕し、固形物を濾過によって集めて、30mg(47%)の2-(5-ヒドロキシメチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 401; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.76 (br. s., 1H), 9.04 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.20 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-メタノール
0℃におけるTHF(10mL)中の1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(0.50g、3.96mmol)の溶液にトリエチルアミン(61mL、4.36mmol)と続いてクロロギ酸エチル(0.42mL、4.36mmol)を加えた。濃厚なスラリーを15分間0℃で撹拌し、ついで水(4mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(450mg、11.9mmol)の溶液を慎重にピペットで少量ずつ加えた。激しいガス発生が観察された。反応物を30分間0℃で撹拌し、ついで水及び飽和水性NH4Clで希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を30%から80%のEtOAc/ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ロウ状白色固形物として150mg(34%)の(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-メタノールを分離した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 7.69 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。
メタンスルホン酸1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルエステル
0℃のCH2Cl2(4mL)中の(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール(75mg、0.67mmol)の部分懸濁液に、トリエチルアミン(0.19mL、1.34mmol)と続いてメタンスルホニルクロリド(57μL、0.74mmol)を加えた。濁った反応混合物を1時間0℃で撹拌し、ついで水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、110mgのメタンスルホン酸1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルエステルを無色の油状物として得、これを更に精製せずに使用した。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
DMF(2mL)中のメタンスルホン酸1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルエステル(108mg、0.57mmol)の溶液に2-(5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(100mg、0.19mmol)及びCs2CO3(184mg、0.57mmol)を加えた。明るい黄色の反応混合物を2時間90℃で加熱し、ついで室温まで冷却し、水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3回)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を50%から100%のEtOAc/ヘキサンでのクロマトグラフィーに供し、60mg(51%)の2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
CH2Cl2(2mL)中の2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(56mg、0.09mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL、6.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、濃縮した。残留物をCH2Cl2(2mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.2mL、2.96mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、水でクエンチし、5%のMeOH/CH2Cl2で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOAc/Et2Oで粉砕し、生成物を濾過により回収し、29mg(65%)の2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。MS: (M+Na)+ = 517; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.62 (br. s., 1H), 8.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (7, J=75 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.19 (s, 6H), 1.36 (s, 9H)。
2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピリジン
EtOH(8mL)及び水(4mL)中のイミダゾ[1,5-a]ピリジン(0.50g、4.23mmol)の溶液に炭酸水素ナトリウム(1.07g、12.7mmol)と続いてヨウ素(1.61g、6.35mmol)を加えた。暗い茶褐色の不均一反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで10%の水性Na2S2O3でクエンチし、水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、20%から50%のEtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明褐色の固形物(光感受性)として649mg(63%)の1-ヨード-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=9.4, 6.8 Hz, 1H), 6.56-6.69 (m, 1H)。
1-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン
−10℃(氷/アセトン)でのTHF(3mL)中の1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピリジン(150mg、0.62mmol)の溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、37mL、0.74mmol)を加えた。反応混合物を20分間−10℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(0.20mL、0.74mmol)を加えた。反応を30分間、−10℃で撹拌し、ついで室温に加温し、1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc(2×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色の油状物として1-トリブチルスタンナニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを得、これを更に精製することなく使用した。
2-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
DMF(2mL)中の1-トリブチルスタンニル-イミダゾ[1,5-a]ピリジン(250mg、0.61mmol)及び2-ブロモ-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(150mg、0.35mmol)の溶液にPd(PPh3)4(20mg、0.018mmol)及びヨウ化銅(I)(13mg、0.07mmol)を添加した。反応混合物を2時間90℃で加熱し、ついで一晩、室温まで冷却した。反応を水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。一緒にした有機物を水(3×)で洗浄し、ついでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を0%から3%のMeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH)で一回、ついで30%から60%のEtOAc/ヘキサンでクロマトグラフィー処理し、74mg(45%)の2-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを明るい黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d (ppm) 9.35 (s, 1H), 8.53 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.99 (dd, J=9.4, 6.6 Hz, 1H), 6.77-6.87 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.54-3.68 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 0.90-1.06 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
TFA(2mL)中の2-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(70mg、0.15mmol)の溶液に酸化白金(IV)(7mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を6時間水素(バルーン)下で攪拌し、ついでセライトで濾過し、CH2Cl2ですすいだ。濾液を濃縮した。残留物をCH2Cl2(3mL) に溶解し、エチレンジアミン(0.4mL)で処理した。反応混合物を1時間撹拌し、ついで水でクエンチし、CH2Cl2(2×)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、0%から3%のMeOH/CH2Cl2(0.5%NH4OH)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を一緒にして、濃縮して黄色固形物を得、これをEt2Oで粉砕して、13mg(26%)の2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドを淡黄色の固形物として得た。MS:(M+H)+=339; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 12.50 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.06 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.76-1.98 (m, 4H), 1.46 (s, 9H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロヘキシル)-アミド(ジアステレオマーA)
工程1
(3-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(ジアステレオマーA及びジアステレオマーB)
(3-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルのラセミサンプル(実施例442を参照)を、30%MeOH/CO2で70ml/分で溶出させたDaicel ADカラム3×25cmによるThar/Waters Multigram II SFCシステムを使用し、220nMの強制時間窓収集での15mgのスタック注入により、各画分が二つのジアステレオ異性体からなる2画分に分割した。ジアステレオマー対に任意にトランス(ジアステレオマーA、53mg、淡黄色固形物、より極性)とシス(ジアステレオマーB、66mg、オフホワイト色の固形物、より低い極性)を割り当てた。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロヘキシル)-アミド(ジアステレオマーA)
(3-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルのより極性のジアステレオマーA(53mg、101μmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、TFA(1.19g、803μL、10.4mmol)で処理し、淡黄色の溶液は鮮やかな赤橙色の溶液になり、撹拌を室温で18時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン/MeOHに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(Thomsonの25gカラム、50μm、ジクロロメタン中の10%水酸化アンモニウムを含む0−10%MeOH、10分間の勾配)によって精製して、オフホワイト色の固形物を得、これをMeOH中で超音波処理し、放置して完全な固形物形成を促進した。その固形物を、母液をデカントすることによって分離し、高真空下で乾燥させて、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロヘキシル)-アミド(ジアステレオマーA)(27mg、63%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 424; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05 (s, 1H), 8.38-8.49 (m, 2H), 8.06 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.33 (d,J=10.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (d,J=4.2 Hz, 1H), 3.32 (br. s., 1H), 3.15 (s, 1H), 2.22 (d,J=11.0 Hz, 1H), 2.04 (d,J=11.7 Hz, 1H), 1.79 (br. s., 1H), 0.98-1.24 (m, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロヘキシル)-アミド(ジアステレオマーB)
実施例276から分離された(3-{[2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの極性の低いジアステレオマーB(66mg、126μmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、TFA(1.48g、1mL、13.0mmol)で処理した。室温で18時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン/MeOHに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(Thomsonの25gカラム、50μm、ジクロロメタン中の10%水酸化アンモニウムを含む0から5%のMeOH、20分間の勾配)によって精製して、オフホワイト色の残留物を得、これを数滴のMeOHを含むジクロロメタンに溶解した。シクロヘキサンを添加して固形物形成を促進した。沈殿物を、母液をデカントすることによって分離し、高真空下で乾燥させて、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(3-アミノ-シクロヘキシル)-アミド(ジアステレオマーB)(18mg、33.7%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 424; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (d,J=8.7 Hz, 1H), 8.05 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.30 (d,J=10.2 Hz, 1H), 4.36 (br. s., 1H), 4.16 (s, 3H), 3.33 (br. s., 1H), 3.13 (br. s., 1H), 2.54 (br. s., 1H), 1.79 (br. s., 1H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.53 (d,J=9.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 1H), 1.32 (s, 1H)。
N-イソプロピル-2-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
工程1
2-ブロモ-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(1.12g、3.01mmol)及びHATU(1.37g、3.61mmol)をDMF(5.2mL)と混合し、ついで、プロパン-2-アミン(711mg、1.03mL、12.0mmol)をシリンジで加えた。反応混合物を25℃で撹拌した。14時間後、水(50mL)を加え、混合物をEtOAc(4×50mL)で抽出した。一緒にした有機物を水(30mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(3×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(シリカ、15分かけてのヘキサン中の0から30%EtOAc)で精製し、2-ブロモ-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(1.17g、2.83mmol、94%)を白色固形物として得た。MS (M+Na)+ = 435; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (d,J=4.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.19-4.45 (m, 1H), 3.41-3.69 (m, 2H), 1.34 (d,J=6.8 Hz, 6H), 0.82-0.97 (m, 2H),-0.13-0.09 (m, 9H)。
N-イソプロピル-2-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(124mg、301μmol)及び1,5、5-トリメチル-3-(トリブチルスタナニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(実施例13を参照、219mg、483μmol.61)をアルゴン下でDMF(2.5mL)に溶解させ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17.4mg、15.0μmol)及びCuI(5.39mg、60.2μmol、Eq:0.20)を添加し、混合物をアルゴンをバブリングしながら5分間超音波処理した。反応混合物を2.5時間90℃(油浴温度)で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(115gカラム、Analogixの50μm、0−70%EtOAc/ヘキサン、30分勾配)により精製し、N-イソプロピル-2-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(113mg、227μmol、76%)を淡黄色の固形物として得た。MS (M+Na)+ = 497; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.08 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.38-4.56 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.50-3.59 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.65 (t,J=6.4 Hz, 2H), 1.69 (t,J=6.6 Hz, 2H), 1.36 (d,J=6.8 Hz, 6H), 1.07 (s, 6H), 0.88-0.96 (m, 2H),-0.06 (s, 9H)。
N-イソプロピル-2-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-イソプロピル-2-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(113mg、227μmol)の溶液にTFA(1.48g、1mL、13.0mmol)を加えた。反応混合物を15時間25℃で撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム60:10:1の溶液5mLに再溶解し、3時間25℃で撹拌し、ついで蒸発させて黄色の固形物を得た。その固形物を(数滴のMeOHを含む)ジクロロメタンに溶解し、クロマトグラフィー(40g、50μmの粒径、Analogix、ジクロロメタン中に10%水酸化アンモニウムを含む0−5%のMeOH、15分)によって精製した。純粋な生成物をMeOHに再溶解させ、放置して固形物を形成させた。固形物を、母液をデカントすることにより分離し、ついで乾燥させて、N-イソプロピル-2-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(60mg、164μmol、72%)を白色針状物として得た。MS (M+H)+ = 367; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.47-12.74 (m, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 4.07-4.48 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.72 (s, 2 H), 2.64 (t, J=6.42 Hz, 2 H), 1.60 (t, J=6.42 Hz, 2 H), 1.26 (d, J=6.42 Hz, 6 H), 1.01 (s, 6 H)。
N-イソプロピル-2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
工程1
N-イソプロピル-2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(107mg、259μmol)及び1,6、6-トリメチル-3-(トリブチルスタナニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(実施例70を参照、188mg、414μmol.6)をアルゴン下でDMF(2.5mL)に溶解させ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15.0mg、12.9μmol)及びCuI(4.64mg、51.8μmol、Eq:0.20)を添加し、混合物を、アルゴンをバブリングしながら5分間超音波処理した。反応混合物を2.5時間90℃(油浴温度)で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカ、40gカラム、Analogixからの50μm、15分かけてヘキサン中の0−50%EtOAc)により精製してN-イソプロピル-2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(90mg、181μmol、70.0%)を淡黄色の固形物として約75%の純度で得た。MS (M+H)+ = 497.1; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d,J=7.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.34-4.60 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.48-3.61 (m, 2H), 3.03 (t,J=6.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H), 1.61 (t,J=6.4 Hz, 2H), 1.33 (d,J=6.8 Hz, 6H), 1.09 (s, 6H), 0.83-0.97 (m, 2H),-0.06 (s, 9H)。NMR及びLCMSは、3位に結合したテトラヒドロインダゾールの二量体(MW 326.49)として同定された不純物を示した。
N-イソプロピル-2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-イソプロピル-2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(90mg、181μmol)の溶液にTFA(1.48g、1.00mL、13.0mmol)を加えた。反応混合物を18時間25℃で撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム(60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、3時間25℃で撹拌し、ついで蒸発させ、クロマトグラフィー(40、50μmの粒径、Analogix、ジクロロメタン中10%水酸化アンモニウムを含むる0から5%のMeOH、15分勾配)によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに懸濁させ、シクロヘキサンを添加して固形物形成を促進させた。固形物を、母液をデカントすることにより分離し、ついで乾燥させてN-イソプロピル-2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(54mg、147μmol、81.3%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 367; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δppm 12.68 (m, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.04 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 4.17-4.26 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 2.92 (t, J=6.42 Hz, 2 H), 1.52 (t, J=6.42 Hz, 2 H), 1.37 (s, 2 H), 1.22 (d, J=6.42 Hz, 6 H), 1.01 (s, 6 H)。
N-イソプロピル-2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
工程1
4-(3-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-1-ニトロ-ベンゼン
DMF(10mL)中の3-クロロフェノール(1.65g、12.89mmol)の懸濁液にKOH(1.45g、25.78mmol)を加え、30分間、110℃で混合物を加熱した。混合物を25℃に冷却し、4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロ-ベンゼン(0.5g、3.22mmol)を添加した。ついで、この混合物を12時間130℃に加熱した。反応混合物を10%NaOH溶液で処理し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。有機相をブライン(3×5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中0.5%EtOAc)により精製して、4-(3-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-1-ニトロ-ベンゼン(400mg、47%)を得た。MS (M+H)+ = 263; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.05 (d,J=7.1 Hz, 1H), 7.33 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.20 (d,J=5.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03-6.85 (m, 3H), 2.59 (s, 3H)。
4-(3-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-フェニルアミン
エタノール及び水中の4-(3-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-1-ニトロ-ベンゼン(0.56g、2.12mmol)の撹拌溶液に鉄(594mg、10.6mmol)及び飽和塩化アンモニウム(569mg、10.6mmol)を添加した。この反応混合物を、ついで12時間還流下で加熱した。ついで、これをセライトを通して濾過した後、EtOAc(3×15mL)で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ついで、これをクロマトグラフィー(ヘキサン中11%EtOAc)により精製して、4-(3-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-フェニルアミン(0.43g、87%)を得た。MS (M+H)+ = 234.1; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.17 (t,J=6.0 Hz, 1H), 6.95 (d,J=2.8 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.82-6.71 (m, 2H), 6.65 (d,J=6.27 Hz, 1H)。
5-(3-クロロ-フェノキシ)-1H-インダゾール
4-(3-クロロ-フェノキシ)-2-メチル-フェニルアミン(0.87g、3.74mmol)をクロロホルムに溶解させた。ついで、Ac 2O(0.878g、8.61mmol)を0℃で10分間かけて滴下して加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。酢酸カリウム(110mg、1.12mmol)及び亜硝酸t-ブチル(829mg、8.05mmol)を反応混合物に添加し、混合物を80℃で16時間加熱した。ついで、この混合物を濃縮し、濃HBrを加え、混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物のpHを、KOH溶液を用いてpHを7に調整し、得られた混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相をブライン(3×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中11%EtOAc)により精製して、5-(3-クロロ-フェノキシ)-1H-インダゾール(152mg、17%)を得た。MS (M+H)+ = 245; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.03 (s, 1H), 7.50 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.37 (br.s., 1H), 7.21 (d,J=6.18 Hz, 1H), 7.16 (dd,J=6.5, 1.1 Hz, 1H); 7.08 (d,J=5.8 Hz, 1H), 6.93 (br.s., 1H), 6.86 (d,J=6.0 Hz, 1H)。
5-(3-クロロフェノキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール
25℃でDMF(2.36mL)中の5-(3-クロロフェノキシ)-1H-インダゾール(152mg、621μmol)の溶液に水酸化カリウム(105mg、1.86mmol)及びヨウ素(237mg、932μmol)を加えた。反応混合物を75分間25℃で撹拌した後、10%のNa2S2O3でクエンチし、水で希釈した。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、ついで合わせた有機物を水及びブライン(2×)で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濃縮して淡黄色の油状物を得、これをクロマトグラフィー(シリカ、115g、Analogixからの50μm、ヘキサン中0から30%のEtOAc、15分)により精製して、オフホワイトの固形物として5-(3-クロロフェノキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(194mg、524μmol、84%)を得た。MS (M+H)+ = 370.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.73 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.28 (d,J=5.3 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.17 (d,J=1.9 Hz, 1H), 7.08 (dt,J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (t,J=2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd,J=8.3, 2.3 Hz, 1H)。
5-(3-クロロフェノキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール
0℃でTHF(5mL)中の5-(3-クロロフェノキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(194mg、524μmol)の溶液にKOtBu(82.2mg、733μmol)を添加し、混合物を30分間0℃で撹拌した。MeI(104mg、45.8μL、733μmol)を加えた。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、透明な油状物に濃縮し、ついで、クロマトグラフィー(40gカラム、Analogixからの50μm、20分かけてヘキサン中の0−20%EtOAc)により精製し、所望の極性の低い5-(3-クロロフェノキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(154mg、400μmol、77%)を透明な黄色油状物として得た。MS (M+H)+ = 384.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.38 (d,J=9.1 Hz, 1H), 7.17-7.29 (m, 2H), 7.11 (d,J=2.3 Hz, 1H), 7.06 (dt,J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.94 (t,J=2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd,J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)。位置異性体5-(3-クロロフェノキシ)-3-ヨード-2-メチル-2H-インダゾール(32mg、83.2μmol、16%)もまた透明な黄色油状物として得た。
5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾール
5-(3-クロロフェノキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(0.154g、400μmol)をTHF(3.00mL)に溶解した。無色の溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、ついでイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2M、224μL、448μmol)を−16℃で滴下して加えた。反応混合物を20分間−16℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(150mg、125μL、460μmol)を徐々に加えた。反応混合物を25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、黄色油に濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させて、5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾールを得た。この材料の質量は、所望の生成物の理論的収量よりも大きかった。収量は定量的であると仮定し、物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
2-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(103mg、250μmol)及び5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾール(219mg、400μmol.6)をアルゴン下でDMF(2.5mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14.4mg、12.5μmol)及びCuI(9.52mg、50.0μmol、Eq:0.20)を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして5分間超音波処理した。反応混合物を2.5時間90℃(油浴温度)で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(40gカラム、Analogixからの50μm、30分かけて0−50%)により精製し、2-(5-(3-クロロフェノキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(113mg、191μmol、77%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.27 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d,J=2.3 Hz, 1H), 8.05 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 2H), 6.97-7.06 (m, 1H), 6.79-6.90 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.28-4.46 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.51-3.66 (m, 2H), 1.22 (d,J=6.4 Hz, 6H), 0.85-1.03 (m, 2H),-0.04 (s, 9H)。
N-イソプロピル-2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-イソプロピル-2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(90mg、181μmol)の溶液にTFA(1.48g、1.00mL、13.0mmol)を加えた。反応混合物を一晩25℃で撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム(60:10:1)の混合物5mLに再溶解し、3時間25℃で攪拌し、ついで黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン(数滴のMeOHを含む)に溶解し、クロマトグラフィー(40g、50μmの粒径、Analogix、ジクロロメタン中の10%水酸化アンモニウムを含む0から5%のメタノール)によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに懸濁させ、シクロヘキサンを加えて固形物形成を促進した。固形物を、母液をデカントして分離し、ついで乾燥させて、N-イソプロピル-2-(1,6,6-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(54mg、147μmol、81%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 461; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d,J=1.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.06-7.15 (m, 1H), 6.91 (t,J=2.1 Hz, 1H), 6.80-6.89 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.11 (dq,J=13.9, 6.8 Hz, 1H), 1.06 (d,J=6.4 Hz, 6H)。
N-イソプロピル-2-(1-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
工程1
3-ヨード-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール
ジクロロエタン(2mL)及び水(2.00mL)中の5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(0.2g、813μmol)、及び炭酸水素ナトリウム(225mg、104μL、2.68mmol)の混合物に一度にヨウ化ナトリウム(317mg、2.11mmol)及びヨウ素(268mg、1.06mmol)を加え、混合物を45分間激しく撹拌しながら100℃(油浴温度)で加熱した。25℃に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ついで10%のNa2S2O3及び飽和NaHCO3で洗浄した。有機物を乾燥(MgSO4)させ、濃縮してオフホワイト色の固形物を得、これをジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンを加えて固形物形成を促進し、静置した。固形物を濾過により分離し、乾燥させて、3-ヨード-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール(178mg、543μmol、67%)を白色針状物として得た。MS (M-H)-= 326.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.51 (d,J=9.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H)。
3-ヨード-1-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール
0℃でTHF(5mL)中の3-ヨード-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール(178mg、543μmol)の溶液にKOtBu(85.2mg、760μmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌し、ついでMeI(108mg、47.5μL、760μmol)を加えた。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥させ、透明な油状物に濃縮した。クロマトグラフィー(40gカラム、Analogixからの50μm、20分かけてヘキサン中の0−20%EtOAc)により精製して、3-ヨード-1-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール(141mg、412μmol、76%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 342.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.36-7.43 (m, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 4.12 (s, 3H); LCMS ESI+ TIC MSは100%純度を示す、[M+H]+ = 342.8。位置異性体3-ヨード-2-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-2H-インダゾール(29mg、84.8μmol、16%)もまたオフホワイトのロウ状固形物として得た。
1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール
3-ヨード-1-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール(0.141g、412μmol)をTHF(3.00mL)に溶解した。無色の溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却した後、THF中の塩化イソプロピルマグネシウム2M(231μL、462μmol)を−16℃で.滴下して加えた。反応混合物を20分間−16℃で撹拌した。トリブチルクロロスタンナン(154mg、129μL、474μmol)を徐々に加えた。反応混合物を25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥させ、黄色油まで濃縮した。残留物を高真空下で乾燥し、更に精製することなく次の工程に取り上げた。
N-イソプロピル-2-(1-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
25mLの丸底フラスコ中で、2-ブロモ-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(107mg、258μmol)及び1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール(209mg、413μmol)をアルゴン下でDMF(2.5mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14.9mg、12.9μmol)及びCuI(9.83mg、51.6μmol、Eq:0.20)を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして5分間超音波処理した。反応混合物を2.5時間90℃(油浴温度)で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(40gカラム、Analogixからの50μm、30分かけてヘキサン中の0−50%EtOAc)により精製して、N-イソプロピル-2-(1-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(113mg、206μmol、80%)を淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 549; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.23 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.01 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.38-4.56 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.52-3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.84-1.00 (m, 2H),-0.05 (s, 9H)。
N-イソプロピル-2-(1-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(5mL)中のN-イソプロピル-2-(1-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(113mg、206μmol)のわずかに黄色の透明な溶液にTFA(1.48g、1.00mL、13.0mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌し、ついで濃縮した。残留物をジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム(60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、3時間25℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン(数滴のMeOHを含む)に溶解し、クロマトグラフィー(40gカラム、アナロジックスからの50μm、10%水酸化アンモニウムを含有の0−5%のMeOH)/ジクロロメタン)によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに懸濁し、シクロヘキサンを加えて固形物形成を促進させ、ついで、固形物を濾過により分離し、乾燥して、N-イソプロピル-2-(1-メチル-5-(トリフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(78mg、186μmol、91%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 419; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.86 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 7.56 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.14-4.36 (m, 4H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
N-イソプロピル-2-(1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
工程1
3-ヨード-1-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール
ジクロロエタン(5mL)及び水(5mL)中の1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-カルボン酸(0.5g、3.29mmol)及び炭酸水素ナトリウム(911mg、422μL、10.8mmol)の混合物に一度にヨウ化ナトリウム(1.28g、8.54mmol)とヨウ素(1.08g、4.27mmol)を添加し、混合物を24時間激しく撹拌しながら100℃(油浴温度)で加熱した。25℃に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ついで10%のNa2S2O3及び飽和NaHCO3 で洗浄した。有機相を一緒にして、乾燥(MgSO4)させ、黄色の固形物に濃縮し、これをジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンを添加して固形物形成を促進し、放置した。固形物を濾過により分離し、乾燥させて針状物として3-ヨード-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール(580mg、2.48mmol、75%)を得た。MS (M+H)+ = 234.9; 1H NMR (CDCl3)δ: 2.71-2.99 (m, 31H), 2.39-2.66 (m, 4H)。
3-ヨード-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール
0℃でTHF(8.51mL)中の3-ヨード-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール(305mg、1.3mmol)の溶液にTHF中1MのKOtBu(1.82mL、1.82mmol)を加え、混合物を30分間0℃で撹拌し、そこで淡黄色の溶液になったところで、MeI(259mg、114μL、1.82mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥させ、透明な油状物に濃縮した。ついで、トルエンに溶解し、クロマトグラフィー(40gカラム、Analogixからの50μm、20分かけてヘキサン中の0−20%EtOAc)で精製して、より極性の所望の3-ヨード-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール(177mg、714μmol、55%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 249; 1H NMR (CDCl3)δ: 3.78 (s, 30H), 2.68-2.79 (m, 20H), 2.51-2.58 (m, 4H)。位置異性体生成物3-ヨード-2-メチル-2,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール(125mg、504μmol、39%)も白色固形物として得た。
1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール
3-ヨード-1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール(177mg、714μmol)をTHF(3mL)に溶解させた。無色の溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却した。THF中2Mのイソプロピルマグネシウムクロリド(400μL、799μmol)を−16℃で滴下して加えた。反応混合物を20分間−16℃で撹拌した。ついで、トリブチルクロロスタンナン(267mg、223μL、821μmol)を徐々に加えた。反応混合物を25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ついでEtOAc(3×30mL)で抽出し、一緒にした有機物を水(20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾールを得、これを更に処理することなく次の工程に取り入れた。
N-イソプロピル-2-(1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(184mg、446μmol)及び1-メチル3-(トリブチルスタナニル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール(293mg、714μmol)をアルゴン下でDMF(2.5mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25.8mg、22.3μmol)及びCuI(17.0mg、89.2μmol)を加え、混合物をアルゴンをバブリングして5分間超音波処理した。反応混合物を2.5時間90℃(油浴温度)で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(40gカラム、Analogixからの50μm、30分かけてヘキサン中の0−50%EtOAc)により精製して、N-イソプロピル-2-(1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(68mg、150μmol、34%)を淡黄色の固形物として得た。MS (M+Na)+ = 477; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.06 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.44 (dq, J=14.5, 6.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.47-3.64 (m, 2H), 3.04 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.62-2.86 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.86-0.96 (m, 2H),-0.06 (s, 9H)。
N-イソプロピル-2-(1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(5mL)中のN-イソプロピル-2-(1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(68mg、150μmol)の溶液にをTFA(1.48g、1.00mL、13.0mmol)を加え、反応混合物を15時間撹拌した後、濃縮した。残留物をジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム(60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、3時間25℃で撹拌し、ついで蒸発させ、クロマトグラフィー(40gカラム、Analogixからの50μm、ジクロロメタン中に10%水酸化アンモニウム含む0−5%MeOH)によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタン中に懸濁させ、シクロヘキサンを添加して固形物形成を促進させ、これをデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、N-イソプロピル-2-(1-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(45mg、139μmol、93%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 325; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.68 (br. s., 1H), 8.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.02-4.46 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
工程1
5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール
ジクロロエタン(10.0mL)及び水(10.0mL)中の5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(1g、4.38mmol)、及び重炭酸ナトリウム(1.22g、563μL、14.5mmol)の混合物に一度にヨウ化ナトリウム(1.71g、11.4mmol)及びヨウ素(1.45g、5.7mmol)を加え、混合物を45分間激しく撹拌しながら100℃(油浴温度)100で加熱した。25℃に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ついで10%のNa2S2O3及び飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を一緒にして、乾燥(MgSO4)させ、オフホワイトの固形物に濃縮し、これをジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを添加して固形物形成を促進し、放置した。形成された固形物を、母液をデカントすることによって分離し、乾燥させて5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(1145mg、3.69mmol、84.3%)を白色の綿毛状の固形物として得た。MS (M-H)-= 308.9; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.52 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 6.57 (t, J=73.7 Hz, 1H)。
5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール
0℃でTHF(10.00mL)中の5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(562mg、1.81mmol)の溶液にKOtBu(THF中1M、2.54mL、2.54mmol)を添加し、混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで、MeI(360mg、159μL、2.54mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥させ、透明な油状物に濃縮した。クロマトグラフィー(80gカラム、Analogixからの50μm、20分かけてヘキサン中0−20%のEtOAc)により精製して、5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(465mg、1.43mmol、79.2%)をオフホワイトのロウ状固形物として得た。MS (M+H)+ = 324.9; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.32-7.40 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.55 (t, J=73.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H)。位置異性体生成物5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-2-メチル-2H-インダゾール(108mg、333μmol、18%)も白色固形物として得られた。
5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾール
5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(0.265g、818μmol)をTHF(3.00mL)に溶解させた。無色の溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、ついで、塩化イソプロピルマグネシウム(THF中2M、458μL、916μmol)を−16℃で滴下して加えた。反応混合物を20分間−16℃で撹拌し、ついでトリブチルクロロスタンナン(306mg、255μL、940μmol)を徐々に加えた。反応混合物を25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥させ、黄色油に濃縮した。残留物を高真空下で乾燥し、更に精製することなく次の工程に取り上げた。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
2-ブロモ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(224mg、629μmol)及び5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾール(398mg、818-mol.30)をアルゴン下でDMF(3mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(36.3mg、31.4μmol)及びCuI(24.0mg、126μmol、Eq:0.20)を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして5分間超音波処理した。反応混合物を2.5時間90℃(油浴温度)で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(80gカラム、Analogixからの50μm、30分かけてヘキサン中0−50%EtOAc)により精製して、2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(217mg、458μmol、72.9%)を薄茶色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 474; 1H NMR (CDCl3)δ: 10.51 (br. s., 1H), 9.29 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 1H), 6.69 (t, J=74.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.56-3.70 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H),-0.08-0.06 (m, 9H)。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
0℃でのジオキサン(6.5mL)及び水(2mL)中の2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(217mg、458μmol)の溶液にスルファミン酸(267mg、2.75mmol)を加え、続いて15分かけて滴下漏斗を介して、水(4.5mL)中の亜塩素酸ナトリウム(67.3mg、596μmol)及びKH2PO4(748mg、5.5mmol)の溶液を滴下して加えた。氷浴を除去し、淡黄色の懸濁液を18時間25℃で撹拌した。黄色の懸濁液にTHF(6.5mL)を加え、反応を2時間25℃で継続させ、ついでスルファミン酸(267mg、2.75mmol)を加え、続いて5mLの水中の亜塩素酸ナトリウム(67.3mg、596μmol)及びKH2PO4(748mg、5.5mmol)の溶液を滴下して加えた。2時間後、混合物を水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)させ、蒸発させた。淡黄色の固形物残留物をジクロロメタン/MeOHに溶解し、ジクロロメタンを蒸発させて固形物形成を促進させ、固形物を濾過により分離し、MeOH及びヘキサンですすいだ後、乾燥させて、2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(127mg、259μmol、57%)を淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 490; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.57 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (t, J=74.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.58 (t, J=7.9 Hz, 2H), 0.84 (t, J=7.9 Hz, 2H),-0.21--0.01 (s, 9H)。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
16×100mmのスクリューキャップ付き試験管にHATU(28.0mg、73.5μmol.20)及びプロパン-2-アミン(14.5mg、21.0μL、245μmol)、ついで2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(30mg、61.3μmol)及びDMF(2mL)を加えた。反応混合物を15時間25℃で撹拌した。プロパン-2-アミン(14.5mg、21.0μL、245μmol)及びHATU(28.0mg、73.5μmol)を加えた。3時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco、30分かけてヘキサン中0−50%EtOAc)によって精製して、2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(32.5mg、61.3μmol、100%)を淡黄色の固形物として得た。MS (M+Na)+ = 553.1; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.25 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.36 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (t, J=74.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.38-4.59 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.55-3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.88-1.03 (m, 2H),-0.04 (s, 9H)。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(1.44mL)中の2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(32.5mg、61.2μmol)の淡黄色の溶液にTFA(426mg、288μL、3.73mmol)を添加し、15時間25℃で撹拌した。混合物を濃縮し、ついでジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム(60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、3時間25℃で撹拌し、ついで蒸発させてオフホワイトの固形物を得、これをクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco、ジクロロメタン中の10%水酸化アンモニウム含有の0から5%のMeOH)によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタン/MeOHに溶解させ、ジクロロメタンを蒸発させて、固形物を形成させ、ついで固形物を濾過により回収し、乾燥させて、2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(23mg、57.4μmol、94%)を淡黄色固形物として得た。MS (M+H)+ = 401; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.4 Hz, 1H), 4.12-4.33 (m, 4H), 2.49 (s, 9H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
16×100mmのネジキャップ付き試験管にHATU(28.0mg、73.5μmol.20)及び2-メチルプロパン-2-アミン(17.9mg、245μmol)、ついでDMF(2.00mL)に溶解した2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(30mg、61.3μmol)を添加して淡黄色の溶液を得、これは直ちに白色沈殿を形成した。反応混合物を一晩25℃で撹拌した。TLC及びLCMSが不完全な反応を示し、2-メチルプロパン-2-アミン(17.9mg、245μmol)及びHATU(28.0mg、73.5μmol.20)を添加し、ついで反応を3時間25℃で続けた。溶媒を蒸発させ、30分かけてヘキサン中0から50%のEtOAcで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ、20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(33.4mg、61.3μmol、100%)をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.21 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.39 (t, J=74.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.50-3.65 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.86-1.07 (m, 2H),-0.04 (s, 9H)。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(1.44mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(33.4mg、61.3μmol)の淡黄色の溶液にTFA(426mg、288μL、3.74mmol、61当量)を加えた。反応混合物がオレンジ色に変わり、一晩25℃で撹拌し、ついで濃縮した。残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム;60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、3時間25℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン(数滴のMeOHを含む)中に溶解し、15分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウムを含むMeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタン/MeOHに溶解させ、ジクロロメタンを蒸発させて固形物を形成せしめ、固形物を濾過により分離し、乾燥させて、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(23mg、55.5μmol、90.5%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 415; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.80 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
工程1
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
16×100mmのネジキャップ付き試験管にHATU(28.0mg、73.5μmol.20)及び2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(21.8mg、245μmol)、続いてDMF(2.00mL)に溶解した2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(30mg、61.3μmol)を加えて淡黄色の溶液を得た。反応混合物を一晩25℃で撹拌した。TLC及びLCMSが不完全な反応を示し、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(21.8mg、245μmol)及びHATU(28.0mg、73.5μmol)を加え、反応を3時間25℃で継続した。溶媒を蒸発させ、30分かけてヘキサン中0から50%EtOAcで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製し、2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(34.4mg、61.3μmol、100%)をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.22 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H), 7.34 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (t, J=75.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 0.85-1.07 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン(1.44mL)中の2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(34.4mg、61.4μmol)の淡黄色の溶液にTFA(426mg、288μL、3.74mmol、Eq:60.9)を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、一晩25℃で撹拌した後、濃縮した。残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム、60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、3時間25℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン(数滴のMeOHを含む)に溶解し、15分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウムを含むMeOH/水酸化アンモニウム)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)により精製して、純粋な化合物ではなく、2種の化合物の混合物を得た。混合物を再び合わせて、分取TLC(シリカゲルGF1000μM、20×40cm(石膏バインダー、蛍光指示薬))によって精製して、所望の2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(20mg、46.5μmol、75.7%)を白色針状物として得た。MS (M+H)+ = 431; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.18 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.95 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H)。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(4-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミド
工程1
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
16×100mmのネジキャップ付き試験管にHATU(34.5mg、90.7μmol.20)、(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(39.7mg、302μmol)、及び2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(37mg、75.6μmol)を加えた後、DMF(3mL)に溶解させ、淡黄色の溶液を得た。反応混合物を一晩25℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、30分かけて0−5%の(10%水酸化アンモニウムを含むMeOH/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)により精製して、2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(40mg、66.4μmol、87.8%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 603; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.33 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (t, J=76.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.68-3.78 (m, 4H), 3.55-3.66 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 2H), 1.89-2.07 (m, 2H), 0.88-1.04 (m, 2H),-0.02 (s, 9H)。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(4-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミド
アセトニトリル(6mL)中の2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(40mg、66.4μmol)の溶液にCsF(50.4mg、332μmol、Eq:5.00)と18-クラウン-6(17.5mg、66.4μmol)を添加し、反応混合物を72時間還流して加熱し、ついで、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、15分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウムを含むMeOH/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μg、23g、Versaflash Supelco)により精製した。純粋な生成物をジクロロメタン/MeOHに溶解し、シクロヘキサンを添加して固形物を形成し、これを濾過により分離し、乾燥させて、2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(16mg、33.9μmol、51.0%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 473 (>90%純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.78-7.88 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.21 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.92 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.73 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.50-3.69 (m, 4H), 2.21 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.70-1.89 (m, 2H)。未反応の出発物質(11mg、27%)も回収した。
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
3-ヨード-5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール
0℃のTHF(10.0mL)中の3-ヨード-5-メトキシ-1H-インダゾール(442mg、1.61mmol)の溶液にTHF中の1MのKOtBu(2.26mL、2.26mmol)を添加し、混合物で30分間0℃で撹拌したところ、淡褐色の赤みを帯びた溶液になり、ついでMeI(320mg、141μL、2.26mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥させ、透明な油状物に濃縮した。ついで、トルエンに溶解し、クロマトグラフィー(80gカラム、Analogixからの50μm、20分かけてヘキサン中0−20%のEtOAc)によって精製して、3-ヨード-5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール(355mg、1.23mmol、76.4%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 288.9 (>90% 純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 7.24 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。位置異性体3-ヨード-5-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール(89mg、309μmol、19.2%)も白色固形物として得た。
5-メトキシ-1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾール
3-ヨード-5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール(0.355g、1.23mmol)をTHF(3.00mL)に溶解した。黄色の溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド2M(690μL、1.38mmol.12)を−16℃で滴下して加えた。反応混合物を20分間−16℃で撹拌し、固形物が沈殿した。ついで、トリブチルクロロスタンナン(461mg、384μL、1.42mmol.15)をゆっくりと加えた。反応混合物を25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥させ、黄色油に濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、粗5-メトキシ-1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾールを得、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。粗質量が予想量を超えていたので、収量は定量的であると仮定した。
2-(5-Mエトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
25mLの丸底フラスコ中で、2-ブロモ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(439mg、1.23mmol)及び5-メトキシ-1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾール(556mg、1.23mmol)をアルゴン下でDMF(3.00mL)に溶解させ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(71.2mg、61.6μmol)及びCuI(46.9mg、246μmol、Eq:0.20)を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして5分間超音波処理した。反応混合物を2.5時間90℃(油浴温度)で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(80gカラム、Analogixからの50μm、30分かけてヘキサン中の0−50%EtOAc)により精製して、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(443mg、1.01mmol、82.2%)を黄色固形物として得た。MS (M+H)+ = 438 (>90% 純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 10.50 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.59-3.73 (m, 2H), 0.91-1.06 (m, 2H), 0.00 (s, 8H)。
2-(5-Mエトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
0℃でのジオキサン(14mL)及び水(4mL)中の2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(443mg、1.01mmol)の黄色の懸濁液にスルファミン酸(590mg、6.07mmol、Eq:6.00)を加え、続いて15分かけて滴下漏斗によって水(4.5mL)中の亜塩素酸ナトリウム(149mg、1.32mmol)及びKH2PO4(1.65g、12.1mmol2.00)の溶液を滴下して加えた。氷浴を除去し、淡黄色の懸濁液を18時間25℃で撹拌した。LCMSは、反応が約50%完了していることを示しており、THF(10mL)を黄色懸濁液に加え、ついで25℃で更なる試薬:スルファミン酸(590mg、6.07mmol、Eq:6.00)固形物、続いて10mLの水中の亜塩素酸ナトリウム(149mg、1.32mmol)及びKH2PO4(1.65g、12.1mmol2.00)の溶液を滴下して加え、撹拌を4時間25℃で続けた。混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥(MgSO4)させ、幾らかの木炭を加えて還流まで加熱し、25℃に冷却した後、セライトパッドで濾過し、蒸発させた。淡黄色の固形残留物をジクロロメタン/MeOHに溶解し、ジクロロメタンを蒸発させて固形物形成を促進させ、固形物を濾過によって分離し、MeOH及びヘキサンですすぎ、乾燥させて、2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(238mg、525μmol、51.8%)を得た。MS (M+H)+ = 454 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.38 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.60-3.73 (m, 2H), 0.93-1.06 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
16×100mmのネジキャップ付き試験管にHATU(40.2mg、106μmol.20)及び2-メチルプロパン-2-アミン(25.8mg、353μmol)を添加し、ついでDMF(2.00mL)に溶解した2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(40mg、88.2μmol)を加えて淡黄色の溶液を得、これが直ちに白色沈殿を形成した。反応混合物を25℃で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を30分かけてヘキサン中の0から50%EtOAcで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)により精製し、N-tert-ブチル-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(40mg、78.6μmol、89.2%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 509 (>90% 純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.54-3.64 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 0.90-1.01 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(2mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(40mg、78.6μmol)の淡黄色の溶液にTFA(2.96g、2000μL、26.0mmol、Eq:330)を加え、反応混合物が明るいオレンジ色に変わり、3時間25℃で撹拌した後、濃縮した。残留物を5mLの(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム;60:10:1)の溶液に再溶解させ、25℃で一晩撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン(数滴のMeOHを含む)に溶解し、15分かけて(10%水酸化アンモニウムを含むMeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製した。純粋な生成物を少量のジクロロメタン/MeOHに溶解し、シクロヘキサンを加え、幾らかの溶媒を蒸発させて固形物を形成させ、これを濾過により分離し、乾燥させて、N-tert-ブチル-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(25mg、66.1μmol、84.0%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 379 (>90% 純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.11 (s, 1H), 8.31 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 2H), 7.17-7.23 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.59 (s, 9H)。
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
工程1
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
16×100mmのネジキャップ付き試験管にHATU(40.2mg、106μmol.20)及び2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(31.4mg、353μmol)を添加し、ついでDMF(2.00mL)に溶解した2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(40mg、88.2μmol)を加えて淡黄色の溶液を得た。反応混合物を25℃で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を、25分かけてヘキサン中0から50%のEtOAcで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)により精製し、N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(46.3mg、88.2μmol、100%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+Na)+ = 547 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.14 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.54-3.65 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 0.91-1.01 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
アセトニトリル(5mL)中のN-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(46.3mg、88.2μmol)の溶液にCsF(134mg、882μmol)及び18-クラウン-6(70.0mg、265μmol)を加え、反応混合物を48時間撹拌しながら還流下で加熱し、反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、15分かけて0−5%の(10%水酸化アンモニウムを含むMeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)により精製した。純粋な生成物をジクロロメタン/MeOHに溶解し、シクロヘキサンを加えて固形物を形成させ、これをデカントして分離し、乾燥させて、N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(18mg、45.6μmol、51.7%)を黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 377; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.93 (br. s., 1H), 4.13 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (d, J=4.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H)。
2-(5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾール
5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(0.175g、564μmol)をTHF(3mL)に溶解した。無色の溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド2M(621μL、1.24mmol.2)を−16<℃で滴下して加えた。反応混合物を20分間−16℃で撹拌した。ついで、トリブチルクロロスタンナン(220mg、184μL、677μmol.2)をゆっくりと加えた。反応混合物を25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥させ、黄色油に濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、更に精製することなく次の工程に取り上げる5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾールを得、粗質量が収量を越えたので、定量的と仮定した。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
25mLの丸底フラスコ中で、2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(220mg、515μmol)及び5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾール(268mg、566-mol.10)をアルゴン下でDMF(1.06mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29.7mg、25.7μmol)及びCuI(19.6mg、103μmol、Eq:0.20)を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして5分間超音波処理した。反応混合物を2.5時間90℃(油浴温度)で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(80gカラム、Analogixからの50μm、30分かけてヘキサン中の0−50%EtOAc)により精製して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(159mg、300μmol、58.2%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+Na)+ = 553 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 10.74 (br. s., 1H), 9.29 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J=74.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.56-3.70 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 0.92-1.04 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(55mg、104μmol)の淡黄色の溶液にTFA(1.48g、1000μL、13.0mmol25)を加えたところ、反応混合物が橙色に変わり、これを一晩25℃で撹拌した後、濃縮した。残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム、60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、3時間25℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物に蒸発させ、ジクロロメタン(数滴のMeOHを添加し加熱)に溶解し、15分かけて0−5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに懸濁させ、シクロヘキサンを添加して固形物の形成を完了させ、固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(26mg、64.9μmol、62.7%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 401.1 (100%純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 1.50 (s, 9H)。
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((3R、4R)-3-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミド
工程1
(3R,4R)-4-(2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル
16×100mmのネジキャップ付き試験管にHATU(80.5mg、212μmol.20)及び(3R,4R)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(国際公開2010/97248A1号(2010)に記載のようにして調製; 38.1mg、176μmol)を加え、ついでDMF(2.00mL)に溶解した2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、176μmol)を加えて淡黄色の溶液を得、これは直ぐに白色沈殿物を形成した。反応混合物を25℃で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を、15分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンでクロマトグラフィー(60gカラム、Analogixからの50μm)によって精製して、(3R,4R)-4-(2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(115mg、176μmol、100%)を非常に淡い黄色の固形物として得た。MS (M+Na)+ = 674 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.29 (s, 1H), 8.51 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.48 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.59-4.81 (m, 1H), 4.18-4.36 (m, 4H), 3.91-4.16 (m, 5H), 3.54-3.81 (m, 4H), 2.33 (qd, J=12.7, 4.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.93-1.12 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 9H)。
N-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(3.00mL)中の(3R,4R)-4-(2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(115mg、176μmol)の淡黄色の溶液にTFA(1.48g、1.00mL、13.0mmol、Eq:73.6)を加えたところ、反応混合物が暗赤色になり、これを25℃で一晩撹拌した後、濃縮した。残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム;60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、3時間25℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタンに溶解させ(数滴のMeOHを添加し加熱)、15分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンでクロマトグラフィー(60gカラム、Analogixからの50μm)によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタン/MeOHに溶解し、大部分のジクロロメタンを蒸発させて固形物を形成せしめ、固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、N-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(48mg、114μmol、64.6%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 422 (100%純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 4.23 (td, J=7.6, 4.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.08 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (br. s., 1H), 3.52-3.72 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 1H), 3.15 (d, J=4.9 Hz, 2H), 2.88 (br. s., 1H), 1.85-2.07 (m, 1H), 1.70 (d, J=11.7 Hz, 1H)。
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-アミノ-シクロヘキシル)-アミド
工程1
N-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
16×100mmのネジキャップ付き試験管にHATU(80.5mg、212μmol.20)及び(1R,2S)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(20.1mg、176μmol)を添加し、ついでDMF(2.00mL)に溶解した2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、176μmol)を加えて淡黄色の溶液を得、これが直ぐに白色沈殿物を形成した。反応混合物を25℃で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を15分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンでのクロマトグラフィー(60gカラム、Analogixからの50μm)によって精製して、所望のN-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(21mg、38.2μmol、21.7%)を得た。MS (M+H)+ = 550 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1H), 5.61-5.84 (m, 2H), 4.78 (br. s., 1H), 4.18 (s, 3H), 4.02 (t, J=3.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (br. s., 1H), 3.62-3.71 (m, 2H), 2.09 (br. s., 2H), 2.03 (s, 2H), 1.80-1.98 (m, 4H), 1.52-1.78 (m, 4H), 0.98 (dd, J=9.3, 7.4 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。
2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸((1R,2S)-2-アミノ-シクロヘキシル)-アミド
ジクロロメタン(3.00mL)中のN-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(21mg、38.2μmol)の淡黄色の溶液にTFA(1.48g、1.00mL、13.0mmol、Eq:340)を加えたところ、反応混合物が暗赤色になり、これを25℃で一晩撹拌した後、濃縮した。残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム;60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、3時間25℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタンに溶解させ(数滴のMeOHを添加し加熱)、15分かけて0から10%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製した。純粋な生成物を熱MeOHに溶解し、固形物の形成のために一晩放置した。固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させ、N-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)-2-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(9mg、21.5μmol、56.2%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 420 (100%純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.34-8.45 (m, 2H), 8.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.05 (d, J=3.8 Hz, 1H), 1.50-1.82 (m, 6H), 1.40 (br. s., 2H)。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-5mLのBiotageマイクロ波バイアル中で、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(109mg、205μmol)、3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミニウムクロリド(97.4mg、616μmol、Eq:3.0)及びDMF(2mL)中のCs2CO3(402mg、1.23mmol、Eq:6.00)を混合した。混合物を25℃で〜10分間撹拌した後、30分間、Biotageマイクロ波反応器中で100℃に加熱し、10mLのジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を65℃、高真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、20分かけて0−5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)により精製して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(97mg、158μmol、76.7%)を淡褐色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 616 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.24 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (t, J=74.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.60 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.53-3.74 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.14-2.27 (m, 2H), 1.65 (s, 9H), 0.90-1.07 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(4mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(97mg、158μmol)の淡黄色の溶液にTFA(1.48g、1mL、13.0mmol、Eq:82.4)を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、2時間25℃で攪拌し、混合物を濃縮し、残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム、60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、1時間25℃で撹拌し、ついで黄色の固形物まで蒸発させ、これをジクロロメタン(数滴のMeOHを含む)に溶解し、15分かけて0−5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(40gカラム、20−40μm球状シリカ、Teledyne/IscoからのHP Gold)によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに溶解させ、シクロヘキサンを添加して固形物を形成せしめ、オフホワイトの固形物形成をデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(62mg、128μmol、81.1%)を得た。MS (M+H)+ = 486 (100%純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78-7.95 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.55 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.12 (s, 7H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.49 (s, 10H)。
2-(1-メチル-2-オキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
工程1
3-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール
ジクロロエタン(5mL)及び水(5mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(0.57g、3.43mmol)及び炭酸水素ナトリウム(951mg、440μL、11.3mmol)の混合物に一度にヨウ化ナトリウム(1.34g、8.92mmol)とヨウ素(1.13g、4.46mmol)を添加し、混合物を24時間、激しく撹拌しながら100℃(油浴温度)で加熱した。25℃に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ついで10%のNa2S2O3及び飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を一緒にし、乾燥(MgSO4)させ、濃縮してオフホワイトの固形物を得、これを15分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(115gカラム、Analogixからの50μm)によって精製して、白色の固形物として3-ヨード-4に-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(674mg、2.72mmol、79.2%)を得た。MS (M+H)+ = 249 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 2.75 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.35 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.61-1.90 (m, 4H)。
3-ヨード-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール
0℃におけるTHF(10mL)中の3-ヨード-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(674mg、2.72mmol)の溶液にTHF中1MのKOtBu(3.8mL、3.8mmol)を添加し、混合物を30分間0℃で撹拌したところ、赤みがかった褐色溶液になり、ついでMeI(540mg、238μL、3.8mmol)を添加した。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで25℃に加温し、18時間撹拌した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、オフホワイトの固形物まで濃縮した。ついで、トルエンに溶解し、クロマトグラフィー(115gカラム、Analogixからの50μm、15分かけてヘキサン中0−20%EtOAc)によって精製して、より極性の所望の3-ヨード-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(570mg、2.17mmol、80.0%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 263 (100%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 3.72 (s, 3H), 2.42-2.72 (m, 2H), 2.30 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.56-1.93 (m, 4H)。位置異性体3-ヨード-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール(182mg、694μmol、25.6%)もまた白色の固形物として得た。
1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール
3-ヨード-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(300mg、1.14mmol)をTHF(3.00mL)に溶解した。無色の溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却した。THF中2Mのイソプロピルマグネシウムクロリド(641μL、1.28mmol.12)を−16℃で滴下して加えた。反応混合物を20分間−16℃で撹拌した。ついで、トリブチルクロロスタンナン(428mg、357μL、1.32mmol.15)をゆっくりと加えた。反応混合物を25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥させ、黄色油に濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させて1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールを得、これを定量的と仮定し、更に処理することなく次の工程に取り上げた。
2-(1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド
2-ブロモ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(406mg、1.14mmol)及び1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(485mg、1.14mmol)をアルゴン下でDMF(3.00mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(65.9mg、57.0μmol)及びCuI(43.4mg、228μmol、Eq:0.20)を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして5分間超音波処理した。反応混合物を18時間90℃(油浴温度)で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、暗黄色固形残留物をクロマトグラフィー(80gカラム、SiliCycleからの50μm、30分かけてヘキサン中の0−50%EtOAcの勾配)により精製して、2-(1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(265mg、644μmol、56.5%)を淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 412; 1H NMR (CDCl3)δ: 10.50 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.57-3.72 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.80-2.02 (m, 4H), 0.92-1.09 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
3-(7-カルボキシ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール2-オキシド
0℃でのジオキサン(14.0mL)及び水(4mL)中の2-(1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(265mg、644μmol)の黄褐色の溶液(冷却後に懸濁液になった)にスルファミン酸(375mg、3.86mmol、Eq:6.00)を加え、続いて15分かけて滴下漏斗によって水(4.5mL)中の亜塩素酸ナトリウム(94.6mg、837μmol.30)及びKH2PO4(1.05g、7.73mmol2.00)の溶液を滴下して加えた。氷浴を除去し、淡黄色の懸濁液を18時間25℃で撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン中5%のMeOH(3×40mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。淡黄色の固形残留物をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中の0から5%のMeOHで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、50g、Versaflash Supelco)により精製した。純粋な化合物をジクロロメタンに溶解させ、幾らかのシクロヘキサンを加え、ジクロロメタンを蒸発させて固形物形成を促進し、固形物を濾過により分離し、ヘキサンですすぎ、乾燥させて、3-(7-カルボキシ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール2-オキシド(147mg、331μmol、51.5%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 444 (100%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.58-3.71 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.39-2.55 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 2H), 1.99-2.22 (m, 4H), 0.91-1.07 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
3-(7-(イソプロピルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール 2-オキシド
16×100mmのスクリューキャップ付き試験管にHATU(46.3mg、122μmol.20)とプロパン-2-アミン(24.0mg、406μmol)を添加し、ついでジクロロメタン(2.50mL)に溶解した3-(7-カルボキシ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール2-オキシド(45mg、101μmol)を添加して淡黄色の溶液を得、これが直ちに白色沈殿物を形成した。反応混合物を25℃で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を、30分かけてヘキサン中の0から50%のEtOAcで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)により精製し、3-(7-(イソプロピルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール2-オキシド(45mg、92.8μmol、91.5%)を明確な泡状物として得た。MS (M+H)+ = 485.1 (100%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 7.91 (s, 1H), 6.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.22-3.37 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.22-1.44 (m, 2H), 1.00-1.14 (m, 2H), 0.82-1.00 (m, 4H), 0.16 (d, J=6.6 Hz, 7H),-0.30--0.12 (m, 2H),-1.19 (s, 9H)。
2-(1-メチル-2-オキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド
ジクロロメタン(2.00mL)中の3-(7-(イソプロピルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール2-オキシド(45mg、92.8μmol)の淡黄色の溶液にTFA(1.48g、1.00mL、13.0mmol40)を加え、反応混合物が暗赤色になり、25℃で一晩撹拌し、ついで濃縮した。残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム;60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、3時間25℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン(数滴のMeOHを添加し加熱)に溶解し、15分かけて0から10%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製した。純粋な白色固形生成物をヘキサンで超音波処理した。固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、3-(7-(イソプロピルカルバモイル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール2-オキシド(27mg、76.2μmol、82.1%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 377 (100%純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.93 (br. s., 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.13-4.33 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 2H), 1.83-2.18 (m, 6H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
2-(1-メチル-2-オキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール 2-オキシド
16×100mmのスクリューキャップ付き試験管にHATU(46.3mg、122μmol.20)及び2-メチルプロパン-2-アミン(29.7mg、406μmol)を添加し、ついでDMF(2.00mL)に溶解した3-(7-カルボキシ-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール2-オキシド(45mg、101μmol)を加えて淡黄色の溶液を得、これが直ぐに白色沈殿物を形成した。反応混合物を25℃で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を、30分かけてヘキサン中0から50%のEtOAcで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)により精製し、3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール2-オキシド(43mg、86.2μmol、85.0%)を透明な泡状物として得た。MS (M+H)+ = 499 (>90%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 7.82 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.23-1.37 (m, 2H), 0.95-1.12 (m, 2H), 0.89 (dd, J=10.9, 5.6 Hz, 2H), 0.72-0.85 (m, 2H), 0.37 (s, 9H),-0.29--0.17 (m, 2H),-1.20 (s, 9H)。
2-(1-メチル-2-オキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(2.00mL)中の3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール2-オキシド(43mg、86.2μmol)の淡黄色の溶液にTFA(1.48g、1.00mL、13.0mmol51)を加え、反応混合物が暗赤色になり、一晩25℃で撹拌した後、濃縮した。残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム;60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、3時間25℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン(数滴のMeOHを加え、加熱)に溶解させ、15分かけて0から10%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製した。純粋な白色固形生成物をヘキサンで超音波処理した。固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール2-オキシド(28mg、76.0μmol、88.1%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 369.1 (100% 純度); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.88 (br. s., 1H), 8.87 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.03 (br. s., 2H), 1.86-1.96 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
2-(1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール
25mLの丸底フラスコ中で、3-ヨード-1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(62mg、237μmol)をTHF(3mL)に溶解した。無色の溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド2M(132μL、265μmol)を−16℃で滴下して添加した。反応混合物を20分間−16℃で撹拌した。ついで、トリブチルクロロスタンナン(88.6mg、73.8μL、272μmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥させ、オフホワイトのロウ状固形物まで濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールを得、これを定量的と仮定し、更に処理することなく次の工程に取り上げた。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、234μmol)及び1-メチル-3-(トリブチルスタナニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール(99.5mg、234μmol)をアルゴン下でDMF(2.5mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.5mg、11.7μmol)及びCuI(8.91mg、46.8μmol、Eq:0.20)を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして5分間超音波処理した。反応混合物を2.5時間90℃(油浴温度)で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(60gカラム、Analogixからの50μm、30分かけてヘキサン中の0−50%EtOAc)により精製して、N-tert-ブチル-2-(1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(25mg、51.8μmol、22.1%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+Na)+ = 505; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.12 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.54-3.68 (m, 2H), 3.06 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63-2.78 (m, 2H), 1.91-2.06 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 0.95-1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
2-(1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(2.00mL)中のN-tert-ブチル-2-(1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(25mg、51.8μmol)の淡黄色の溶液にTFA(2.96g、2.00mL、26.0mmol、Eq:501)を加え、反応混合物が褐色になり、18時間、25℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を5mLの(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム;60:10:1)の溶液に再溶解させ、3時間25℃で撹拌し、ついで淡黄色の固形物まで蒸発させ、ジクロロメタン(数滴のMeOHを含む)に溶解させ、15分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製した。生成物をオフホワイトの固形物として分離し、これをシクロヘキサンで超音波処理し、デカントし、ついでMeOHで再度超音波処理し、デカントし、乾燥させて、清浄なN-tert-ブチル-2-(1-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(8mg、22.7μmol、43.8%)を得た。MS (M+H)+ = 353.1; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.91 (br. s., 2H), 2.64 (br. s., 2H), 1.65-1.84 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); LCMS ESI+ TIC MSは100%純度を示す, [M+H]+ = 353.1, [M+Na]+ = 375.0。
2-{1-[3-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-プロピル]-5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール
0℃でのTHF(5mL)中の5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(250mg、806μmol)の透明な無色の溶液にTHF中1MのKOtBu(806μL、806μmol)を加え、混合物を30分間0℃で撹拌して淡黄色の懸濁液(殆ど溶液)を形成し、るいで2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサン(189mg、131μL、968μmol.2)を加えた。反応混合物を30分間0℃で撹拌し、ついで25℃に加温し、18時間撹拌し、THF中のKOtBu1M(806μL、806μmol)を更に加え、25℃で10分間攪拌し、2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキサン(189mg、131μL、968μmol.2)を添加し、反応物を18時間50℃に加熱した。反応混合物を水中の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、透明な油状物に濃縮した。ついで、トルエンに溶解し、クロマトグラフィー(80gカラム、Analogixからの50μm、20分かけてヘキサン中0−20%EtOAc)によって精製して、1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(242mg、571μmol、70.8%)を透明な濃密な油として得た。MS (M+H)+ = 424.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.42 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14-7.25 (m, 1H), 6.43 (t, J=73.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=11.0, 4.9 Hz, 2H), 3.65 (td, J=12.3, 2.3 Hz, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.96-2.15 (m, 1H), 1.32 (d, J=13.6 Hz, 1H)。位置異性体2-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-2H-インダゾール(白色ロウ状固形物; 40.5mg、95.5μmol、12%)と未反応の出発物質(31mg、12%)も得られた。
1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾール
1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(242mg、571μmol)をTHF(3.00mL)に溶解した。無色の溶液を−16℃(NaCl/氷浴)に冷却し、THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド2M(319μL、639μmol)を−16℃で滴下して加えた。反応混合物を20分間−16℃で撹拌した。ついで、トリブチルクロロスタンナン(214mg、178μL、656μmol)を徐々に加えた。反応混合物を25℃に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機物をMgSO4で乾燥させ、黄色油に濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、更なる精製なしに次工程で取り上げるべく、1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾール(定量的と仮定)を得、更に精製することなく次工程に使用した。
2-(1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(244mg、571μmol)及び1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾール(335mg、571μmol)をアルゴン下でDMF(3.00mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33.0mg、28.6μmol)及びCuI(21.7mg、114μmol、Eq:0.20)を添加し、混合物をアルゴンをバブリングして5分間超音波処理した。反応混合物を4時間90℃(油浴温度)で撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物(暗色の固形物)をクロマトグラフィー(80gカラム、Analogixからの50μm、30分かけてヘキサン中の0−50%EtOAc)により精製して、2-(1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(230mg、357μmol、62.5%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+Na)+ = 667.1; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.25 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 (dd, J=9.1, 0.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (t, J=74.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.65 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.55 (t, J=4.9 Hz, 1H), 4.12-4.21 (m, 2H), 3.74 (td, J=12.3, 2.5 Hz, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 2.34 (td, J=6.8, 5.3 Hz, 2H), 2.05-2.23 (m, 1H), 1.65 (s, 9H), 1.39 (dt, J=13.4, 1.3 Hz, 1H), 0.94-1.04 (m, 2H),-0.06-0.05 (m, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-オキソプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(130mg、202μmol)をTHF(3mL)に溶解し、3NのHCl(672μL、2.02mmol0.00)を添加した。一晩25℃で混合物を撹拌した後、TLC及びLCMSが、約10%の転化率を示した。0.5mLの濃HCl溶液を加え、反応物を48時間以上50℃に加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、混合物をジクロロメタン(5×30mL)で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30分かけてn-ヘキサン-酢酸エチル0から100%)によって精製して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-オキソプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(34mg、58.0μmol、28.7%)を得た。MS (M+H)+ = 587; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.97 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.54 (t, J=74.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.82 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.33 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 0.90-1.05 (m, 2H), 0.05-0.07 (m, 1H), 0.00 (s, 9H)。未反応の出発物質(31mg、24%)も得た。
N-tert-ブチル-2-(1-(3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロピル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロエタン(6mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-オキソプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(34mg、58.0μmol)の溶液に3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(9.76mg、75.3μmol.30)を加えた。混合物を15分間25℃で撹拌し、ついでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(18.4mg、86.9μmol0)を加え、撹拌を18時間続けた。反応混合物を飽和NaHCO3 溶液で希釈し、ジクロロメタン(5×20mL)で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を20分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)により精製し、N-tert-ブチル-2-(1-(3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロピル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(38mg、57.2μmol、98.8%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+Na)+ = 686; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.22 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (t, J=74.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.61 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.53-3.72 (m, 6H), 2.64 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.14 (dq, J=6.8, 5.7 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 0.91-1.08 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
2-{1-[3-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-プロピル]-5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(4.00mL)中のN-tert-ブチル-2-(1-(3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロピル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(38mg、57.2μmol)の淡黄色の溶液にTFA(1.48g、1.00mL、13.0mmol27)を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、18時間25℃で攪拌し、混合物を濃縮し、残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム;60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、1時間25℃で撹拌し、ついで黄色の固形物まで蒸発させ、これをジクロロメタンに溶解し、20分かけて(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに溶解させ、シクロヘキサンを加えて固形物を形成せしめ、オフホワイトの固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、N-tert-ブチル-2-(1-(3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロピル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(29.5mg、55.3μmol、96.6%)を得た。MS (M+H)+ = 534; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81-7.96 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.56 (br. s., 2H), 3.56 (t, J=12.5 Hz, 4H), 2.54 (br. s., 2H), 1.95 (m, J=6.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(2-[1,3]ジオキサン-2-イル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
2-(1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、155μmol)をアセトン(3mL)に溶解し、3NのHCl(1.2g、1mL、3.00mmol9.3)を加えた。撹拌しながら50℃に加熱し、5日間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、混合物をジクロロメタン(5×30mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20分かけてのn-ヘキサン-酢酸エチル0−100%)で精製し、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-オキソプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(27mg、46.0μmol、29.7%)と少量のSEM基脱保護生成物2-(1-(2-(1,3-ジオキサン-2-イル)エチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(5mg、9.72μmol、6.27%)を淡黄色の針状物として得た。MS (M+H)+ = 515; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.80 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.45-4.72 (m, 3H), 3.99 (dd, J=11.3, 4.5 Hz, 2H), 3.55-3.75 (m, 2H), 2.07-2.22 (m, 2H), 1.79-1.97 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 134 (m, 1H)。未反応の出発物質(34mg、34%)も得た。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロエタン(4.76mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-オキソプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(27mg、46.0μmol)の溶液にアゼチジン-3-オール塩酸塩(6.55mg、59.8μmol.30)を加えた。混合物を15分間25℃で撹拌し、ついでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(14.6mg、69.0μmol0)を加え、撹拌を18時間続けた。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で希釈し、ジクロロメタン(5×20mL)で抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空中で濃縮した。得られた残留物を、20分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)により精製し、微量のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドと主に取得したN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(17mg、28.9μmol、62.7%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 589; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.21 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.55 (t, J=74.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.70 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.74 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.55-3.67 (m, 2H), 2.29 (quin, J=6.0 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 0.91-1.05 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(3-ヒドロキシ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(4.00mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(17mg、28.9μmol)の淡黄色の溶液にTFA(1480mg、1.0mL、Eq450)を添加し、反応混合物がオレンジ色に変わり、25℃で24時間攪拌し、混合物を濃縮し、残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム;60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、1時間25℃で撹拌し、ついで蒸発させてオフホワイトの固形物を得、これをジクロロメタンに溶解し、20分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタン)で溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)により精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに溶解させ、シクロヘキサンを添加して固形物を形成せしめ、淡黄色の固形物を濾過により分離し、高真空下で乾燥させて、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(12mg、26.2μmol、90.6%)を得た。MS (M+H)+ = 459; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79-7.94 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 2.06 (t, J=6.2 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H))。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-5mLのBiotageマイクロ波バイアル中で、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(60mg、113μmol)、4-(3-クロロプロピル)モルホリン(55.5mg、339μmol、式:3.0)及びDMF(2mL)中のCs 2CO3(147mg、452μmol)を混合した。混合物を25℃で〜10分間撹拌した後、Biotageマイクロ波反応器中で30分間100℃に加熱した。ついで、10mLのジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を高真空下65℃で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、20分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)により精製し、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(62mg、94.2μmol、83.4%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+Na)+ = 680; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.23 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.55 (t, J=74.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.75 (br. s., 4H), 3.55-3.66 (m, 2H), 2.45 (br. s., 6H), 2.25 (br. s., 2H), 1.65 (s, 9H), 0.90-1.06 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(4.00mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(62mg、94.2μmol)の淡黄色の溶液にTFA(1.48g、1.00mL、13.0mmol38)を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、18時間25℃で攪拌し、混合物を濃縮し、残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム;60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、1時間25℃で撹拌し、ついで黄色の固形物まで蒸発させ、これをジクロロメタンに溶解し、20分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製した。純粋な生成物を数滴のMeOHを含むジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンを加えて固形物を形成せしめ、淡黄色のフレークをデカントして分離し、高真空下で乾燥し、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(45mg、85.3μmol、90.5%)を得た。MS (M+H)+ = 528; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.80 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.77-7.98 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.57 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.49 (br. s., 4H), 2.26 (br. s., 6H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
2-{5-ジフルオロメトキシ-1-[3-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1.
1-(3-クロロプロピル)アゼチジン-3-オール
25mLの丸底フラスコ中で、アセトニトリル(5mL)中のアゼチジン-3-オール塩酸塩(Beta Pharmaから入手可能、250mg、2.28mmol)及び1-ブロモ-3-クロロプロパン(719mg、4.56mmol.0)を攪拌して混合した懸濁液にCs2CO3(1.86g、5.7mmol.50)を添加した。混合物を18時間25℃で撹拌し、ついでEtOAc15mLで希釈し、濾過して固形物を除去した。濾液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(40gカラム、Analogixからの50μm、20分かけての0から5%の(10%水酸化アンモニウムを含むMeOH)/ジクロロメタン(ヨウ素チャンバー中でTLC発色))によって精製して、1-(3-クロロプロピル)アゼチジン-3-オール(128mg、856μmol、37.5%)を透明な濃密液体として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 4.25-4.53 (m, 2H), 3.36-3.68 (m, 4H), 2.82-3.04 (m, 2H), 2.58 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.80 (quin, J=6.8 Hz, 2H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-5mLのBiotageマイクロ波バイアル中で、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(50mg、94.2μmol)、1-(3-クロロプロピル)アゼチジン-3-オール(42.3mg、283μmol、Eq:3.0)及びDMF(2mL)中のCs2CO3(123mg、377μmol)を混合した。混合物を25℃で〜10分撹拌し、30分間、Biotageマイクロ波反応器中で100℃に加熱した。LCMSが完全な反応を示したところで、10mLのジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を65℃、高真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、20分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(40mg、62.1μmol、65.9%)を淡黄色の半固形物として得た。MS (M+H)+ = 644; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.23 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.55 (t, J=74.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.43-4.63 (m, 3H), 3.66-3.76 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 2.88-2.99 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.03-2.17 (m, 3H), 1.65 (s, 9H), 0.92-1.02 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
2-{5-ジフルオロメトキシ-1-[3-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(4.00mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(43mg、66.8μmol)の淡黄色の溶液にをTFA(740mg、0.5mL、6.49mmol、Eq:97.2)を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、18時間25℃で撹拌し、混合物を濃縮し、残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム;60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、1時間25℃で撹拌し、ついで黄色の泡状物まで蒸発させ、これをジクロロメタン(数滴のMeOHを含む)に溶解し、20分かけて0から10%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンを加えて固形物を形成せしめ、オフホワイトの固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させて、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(21mg、40.9μmol、61.2%)を得た。MS (M+H)+ = 514; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81-7.91 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 5.23 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.07-4.25 (m, 1H), 3.50 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.78-2.01 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
2-{1-[3-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-プロピル]-5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
1-(3-クロロプロピル)アゼチジン-3-カルボニトリル
25mLの丸底フラスコ中で、アセトニトリル(5mL)中のアゼチジン-3-カルボニトリル塩酸塩(ASW MedChem社から入手可能、250mg、2.11mmol)及び1-ブロモ-3-クロロプロパン(664mg、415μL、4.22mmol.0)を撹拌して混合した懸濁液にCs2CO3(2.06g、6.33mmol)を添加した。混合物を18時間25℃で撹拌した後、EtOAc15mLで希釈し、濾過して固形物を除去した。濾液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(40gカラム、Analogixからの50μm、20分かけての0から5%の(10%水酸化アンモニウムを含むMeOH)/ジクロロメタン(ヨウ素チャンバー中でTLC発色))によって精製して、1-(3-クロロプロピル)アゼチジン-3-カルボニトリル(230mg、1.45mmol、68.8%)を透明な濃密な液体として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 3.46-3.59 (m, 4H), 3.20-3.31 (m, 3H), 2.55 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.75 (quin, J=6.6 Hz, 2H)。
N-tert-ブチル-2-(1-(3-(3-シアノアゼチジン-1-イル)プロピル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-5mLのBiotageマイクロ波バイアル中で、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(50mg、94.2μmol)、1-(3-クロロプロピル)アゼチジン-3-カルボニトリル(44.8mg、283μmol、Eq:3.0)及びDMF(2.00mL)中のCs2CO3(123mg、377μmol)を混合した。混合物を25℃で〜10分撹拌し、30分間、Biotageマイクロ波反応器中で100℃に加熱した。LCMSが完全な反応を示したところで、10mLのジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を65℃、高真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、20分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製して、N-tert-ブチル-2-(1-(3-(3-シアノアゼチジン-1-イル)プロピル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(45mg、68.9μmol、73.2%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 653.1; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.22 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.56 (t, J=73.7 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.57 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.24-3.40 (m, 3H), 2.50 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.08 (quin, J=6.5 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H), 0.91-1.03 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
2-{1-[3-(3-シアノ-アゼチジン-1-イル)-プロピル]-5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(4.00mL)中のN-tert-ブチル-2-(1-(3-(3-シアノアゼチジン-1-イル)プロピル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(45mg、68.9μmol)の淡黄色の溶液にTFA(740mg、0.5mL、6.49mmol、Eq:94.1)を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、これを18時間25℃で撹拌し、混合物を濃縮し、残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム;60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、1時間25℃で撹拌し、ついで黄色の固形物まで蒸発させ、これをジクロロメタン(数滴のMeOHを添加)に溶解し、20分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製した。純粋な生成物をジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンを添加して固形物を形成せしめ、淡黄色フレークをデカントして分離し、高真空下で乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(1-(3-(3-シアノアゼチジン-1-イル)プロピル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(33mg、63.2μmol、91.6%)を得た。MS (M+H)+ = 523; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.80 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81-7.96 (m, 2H), 7.39 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J=74.4 Hz,, 1H), 4.53 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.35-3.57 (m, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.38 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.78-2.02 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
2-[1-(2-アゼチジン-3-イル-エチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1
3-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
THF(5.29mL)中の2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)酢酸(529mg、2.46mmol)の溶液を0℃に冷却し、THF中のボラン-硫化メチル錯体2M(2.46mL、4.92mmol)で処理し、ついでゆっくりと室温に温めた。18時間撹拌後、反応混合物を2NのNaOH(7mL)溶液を滴下してクエンチし、ついでジクロロメタン(4×30mL)で抽出した。有機層を一緒にして、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して3-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(495mg、2.46mmol、100%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 3.96 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.47-3.64 (m, 4H), 2.50-2.67 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
3-(2-ヨードエチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
0℃で3-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(254mg、1.26mmol)、Ph3P(381mg、1.45mmol.15)、イミダゾール(129mg、1.89mmol0)及びアセトニトリル(6.5mL)の撹拌溶液をヨウ素(368mg、1.45mmol.15)で処理した。混合物を25℃に到達させ、撹拌を18時間続けた。ついで、反応混合物を水で希釈し、ヘキサン(6×25mL)で抽出した。一緒にした有機物を乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、ついでクロマトグラフィー(40gカラム、Analogixからの50μm、15分かけてのヘキサン中0−30%EtOAc)によって精製して、3-(2-ヨードエチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(271mg、871μmol、69.0%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 4.03 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.56 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.63 (quint, J=7.8, 5.4 Hz, 1H), 2.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。
3-(2-(3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)エチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-5mLのBiotageマイクロ波バイアル中で、N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(75mg、155μmol)、3-(2-ヨードエチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(68mg、219μmol.41)及びDMF(2.00mL)中のCs2CO3(203mg、622μmol)を混合した。混合物を25℃で〜10分撹拌し、30分間、Biotageマイクロ波反応器中で100℃に加熱し、10mLのジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を65℃、高真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、20分かけて0から5%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンでのクロマトグラフィー(40gカラム、Analogixからの50μmシリカゲル)によって精製して、3-(2-(3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)エチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(103mg、155μmol、99.5%)を白色固形物として得た。MS (M+Na)+ = 688; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.24 (s, 1H), 8.56 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.98-7.16 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.02 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.49-3.72 (m, 5H), 2.49-2.69 (m, 1H), 2.33 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.48 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.92-1.03 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); LCMS ESI+ TIC MSは100%純度を示す, [M+Na]+ = 688.0。
2-[1-(2-アゼチジン-3-イル-エチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(4.00mL)中の3-(2-(3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)エチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(43mg、64.6μmol)の淡黄色の溶液にTFA(740mg、500μL、6.49mmol00)を加え、反応混合物がオレンジ色に変わり、これを18時間25℃で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を(ジクロロメタン/MeOH/水酸化アンモニウム;60:10:1)の溶液5mLに再溶解し、1時間25℃で撹拌し、ついで黄色の固形物まで蒸発させ、これをジクロロメタン(数滴のMeOHを添加)に溶解し、30分かけて0から10%の(10%水酸化アンモニウム含有MeOH)/ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィー(球状シリカ20−45μm、23g、Versaflash Supelco)によって精製した。純粋な生成物を数滴のMeOHを含むジクロロメタンに溶解し、シクロヘキサンを添加して固形物を形成せしめ、オフホワイト色の固形物をデカントして分離し、高真空下で乾燥させ、2-(1-(2-(アゼチジン-3-イル)エチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(23mg、52.8μmol、81.8%)を得た。MS (M+H)+ = 436; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.08 (s, 1H), 8.48 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (td, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.49 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.68-3.85 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 2H), 2.75 (dt, J=15.2, 7.7 Hz, 1H), 2.20 (q, J=6.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(2-メチル-1H-インドール-7-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
工程1
2-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1Hインドール
2-メチル-1H-インドール(500mg、3.81mmol)、4,4,4 ',4',5,5,5 ',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(726mg、2.86mmol)及び4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ジピリジル(40.9mg、152μmol)の混合物に1分間、窒素ガスを流し、ついでヘプタン(5mL)を添加し、反応物に再び1分間窒素ガスを流した後、最終的に、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ジ-mu-メトキシジイリジウム(I)(50.5mg、76.2μmol)を添加し、反応を50<℃に加熱した。18時間後、反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮して2-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1Hインドール(0.960g)を暗油状物として得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
N-tert-ブチル-2-(2-メチル-1H-インドール-7-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(79mg、185μmol)、炭酸カリウム(51.1mg、370μmol)及び2-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(95.1mg、370μmol)をジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)に溶解した後、反応物に1分間窒素をパージした。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21.4mg、18.5μmol)を添加し、反応物を窒素雰囲気下に置き、混合物を2時間80℃まで加熱した。メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(45mg)を添加し、反応物を更に2時間80℃で加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル/エーテル(約3:1)で希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中3−15%酢酸エチル)により精製して、N-tert-ブチル-2-(2-メチル-1H-インドール-7-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(65mg)を油として得た。MS (M+H)+ = 478.3。
N-tert-ブチル-2-(2-メチル-1H-インドール-7-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(4mL)中のN-tert-ブチル-2-(2-メチル-1H-インドール-7-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(60mg、126μmol)の撹拌溶液にエチレンジアミン(355mg、399μL、5.9mmol)、ついでフッ化テトラブチルアンモニウム(389μL、389μmol)を添加した。溶液を20時間、窒素雰囲気下で撹拌しながら60℃に加熱した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して油状物を得、これがゆっくりと結晶化した。結晶を水で2回粉砕した後、真空下で乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(2-メチル-1H-インドール-7-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(29mg)を黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 348.1; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.87 (s, 1H), 8.35 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.33-6.36 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(2-(1H-インドール-7-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-tert-ブチル-2-(1H-インドール-7-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(50mg、117μmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(37.0mg、152μmol)、炭酸カリウム(16.2mg、117μmmol)を、テフロンネジ式シールを備えた反応管においてジオキサン(2.5mL)と組合せ、水(0.5mL)を添加し、ついで混合物を1分間窒素で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.5mg、117μmol)を添加し、窒素を1分間バブリングし、ついで反応物を6時間85℃に加熱し、ついで少なくとも75℃で更に15時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中1-15%に酢酸エチル)により精製し、ゆっくりと結晶化した油として、N-tert-ブチル-2-(1H-インドール-7-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(54mg)を得た。MS(M+H)+ = 464.2。
N-tert-ブチル-2-(2-(1H-インドール-7-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(1H-インドール-7-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(54mg、116μmol)の撹拌溶液に、エチレンジアミン(350mg、393μL、5.82mmol)を加え、混合物を60℃で加熱した。72時間後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にして、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエーテル、ついで水で粉砕し、ジクロロメタンで希釈し、最後に真空中で溶媒を除去して、N-tert-ブチル-2-(2-(1H-インドール-7-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(14mg)を得た。MS (M+H)+ = 334.1; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s., 1H), 11.46 (br. s., 1H), 9.01 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.52 (br. s., 1H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.69 (br. s., 1H), 1.55 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-tert-ブチル-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(4mL)中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(111mg、242μmol))の撹拌懸濁液に、EDC(107mg、557μmol)、HOBT(107mg、557mol)及び2-メチルプロパン-2-アミン(78.6mg、0.113mL、1.08mmol)の溶液を20℃で添加した。3時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸溶液で洗浄した。ついで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、ついで乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で濃縮し、粗N-tert-ブチル-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(140mg)を明褐色の油状物として得た。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
N-tert-ブチル-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(5mL)中のN-tert-ブチル-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(140mg、273μmol)の撹拌溶液に、20℃ででトリフルオロ酢酸(3.11g、2.1mL、27.3mmol)を添加した。6時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン(5mL)に懸濁させ、エチレンジアミン(1.23g、1.38mL、20.5mmol)を添加した。混合物を15時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。、残留物を水で粉砕し、濾過して固形物を得た。クロマトグラフィー(シリカ、25gのプレパックSilicycleカートリッジ、15分間かけて増加させるジクロロメタン勾配で0−5%のメタノール)による精製によって、N-tert-ブチル-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(63mg、165μmol、60%)を淡黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 405; 1H NMR (CDCl3)δ: 11.84 (br. s., 1H), 9.05 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
6-クロロ-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール
THF(25mL)中の6-クロロ-3-ヨード-1H-インダゾールの撹拌溶液(1.11g、4.0mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(192mg、4.8mmol)を添加した。15分後、混合物を−16℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム(3.00mL、6.00mmol)を滴下して加え、混合物を2時間−16℃で撹拌した。ついで、塩化トリブチルスズ(1.56g、1.3mL、4.8mmol)を添加し、反応混合物を室温に温めた。15時間後、混合物を水と酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空中で濃縮した。粗褐色油状物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
20℃でのDMF中の2-ブロモ-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(289mg、700μmol)及び6-クロロ-3-(トリブチルスタナニル)-1H-インダゾール(実施例4を参照、2.01g、4.55mmol)の撹拌溶液に、ヨウ化銅(I)(25.1mg、280μmol)を添加し、15分間アルゴンをバブリングして混合物を脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(80.9mg、70.0μmol)を添加し、ついで反応混合物を80に加熱した。15時間後、混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。ついで、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、40gのアナロジックスカラム、ヘキサン中20−50%の酢酸エチル、15分間にわたる勾配)により精製し、2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.080g)の淡褐色の油状物として得た。これはシングルで1H NMRによれば約75%純粋で、主要な不純物を、暫定的に6,6''-ジクロロ-1H,1'H-[3,3'] ビインダゾリルとして割り当て、更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS (M-H)-= 483; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (br. s, 1H), 7.64-7.77 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.23-4.47 (m, 1H), 3.45-3.58 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.93 (s, 2H),-0.05 (s, 9H)。
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中の2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.080g、165μmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1.88g、1.27mL、16.5mmol)を加えた。反応混合物を4時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び真空中で濃縮し、ついでジクロロメタンに懸濁させ、エチレンジアミン(743mg、0.835mL、12.4mmol)を添加した。15時間後、混合物を濃縮し、水で粉砕し、濾過して得られた固形物を乾燥させ、クロマトグラフィー(シリカ、Silicycleの25gカートリッジ、ジクロロメタン中に0−5%のメタノール、15分間にわたる勾配)により精製し、2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(24mg、67.0μmol、41%)を淡黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 377; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 13.16 (br. s, 1H), 12.39 (br. s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.09 (dd, J=9.1, 1.0 Hz, 1H), 4.18-4.41 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
2-(6-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(120mg、247μmol)をDMF(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(12.9mg、322μmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。ヨウ化エチル(57.9mg、30.0μL、371μmol)を加え、混合物を20℃に加温した。15時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、40gのアナロジックスプレパックカラム、ヘキサン中20−50%の酢酸エチル、15分間にわたる勾配)により精製し、2-(6-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(78mg、152μmol、61%)を黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 535; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.26 (s, 1H), 8.44-8.49 (m, 1H), 8.39-8.42 (m, 1H), 8.20-8.28 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.67-5.77 (m, 2H), 4.43-4.59 (m, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.52-3.67 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 4H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.88-1.01 (m, 2H)。
2-(6-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(78mg、152μmol)をジクロロメタンに溶解し、これにトリフルオロ酢酸(1.73g、1.17mL、15.2mmol)を添加した。混合物を4時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再濃縮し、最後にジクロロメタン中に再度希釈し、これにエチレンジアミン(685mg、770μL、11.4mmol)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、水で粉砕し、回収した固形物を濾過し、乾燥させた。固形物をクロマトグラフィー(シリカ、Silicycleの25gカートリッジ、ジクロロメタン中に0−5%のメタノール、15分間にわたる勾配)により精製し、2-(6-クロロ-1-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(53mg、138μmol、91.1%)を淡黄色粉末として得た。MS (M+H)+ = 383; 1H NMR (CDCl3)δ: 11.74 (br. s., 1H), 9.11-9.15 (m, 1H), 8.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 4.28-4.48 (m, 3H), 1.53 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
2-(1-ベンジル-6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(1-ベンジル-6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(120mg、247μmol)をDMF(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(12.9mg、322μmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。臭化ベンジル(63.5mg、44.1μL、371μmol)を加え、混合物を20℃に温めた。15時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、40gのアナロジックスカラム、ヘキサン中20−50%の酢酸エチル、15分間にわたる勾配)により精製し、2-(1-ベンジル-6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(87mg、151μmol、61.1%)を淡黄色粉末として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.29 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.20-7.39 (m, 6H), 5.73 (s, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.38-4.55 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.86-1.00 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(1-ベンジル-6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(1-ベンジル-6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(87mg、151μmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、これにトリフルオロ酢酸(1.72g、1.17mL、15.1mmol)を添加した。混合物を4時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再度再濃縮し、ついでジクロロメタンに懸濁させ、エチレンジアミン(682mg、0.766mL、11.3mmol)を添加した。混合物を15時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。残留物を水で粉砕し、固形物を濾過により回収し、乾燥させた。固形物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー(シリカ、Silicycleの25gカートリッジ、ジクロロメタン中に0−5%のメタノール、15分間にわたる勾配)により精製して、2-(1-ベンジル-6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(78mg、175μmol、定量的)を淡黄色粉末として得た。MS (M-H)-= 443; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (br. s., 1H), 9.05-9.13 (m, 1H), 8.37-8.50 (m, 2H), 8.08 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23-7.38 (m, 6H), 5.79 (s, 2H), 4.20 (dq, J=13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(120mg、247μmol)をDMF(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(12.9mg、322μmol)を加えた。30分後、臭化シクロプロピルメチル(50.1mg、0.0360mL、371μmol)を添加し、混合物を室温に温めた。15時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、40gのアナロジックスカラム、ヘキサン中20−50%の酢酸エチル、15分間にわたる勾配)により精製し、2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(99mg、184μmol、74.2%)を黄色粉末として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.27 (s, 1H), 8.43-8.50 (m, 2H), 8.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.40-4.56 (m, 1H), 4.35 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.54-3.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 7H), 0.89-1.00 (m, 2H), 0.62-0.71 (m, 2H), 0.51 (q, J=4.9 Hz, 2H),-0.07--0.01 (m, 9H)。
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(99mg、184μmol)をジクロロメタンに溶解し、これにトリフルオロ酢酸(1.73g、1.17mL、15.2mmol)を添加した。72時間後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈し、ついで真空中で再濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、アナロジックスの40gカートリッジ、ジクロロメタン中に0−5%のメタノール、15分間にわたる勾配)により精製して、2-(6-クロロ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(15mg、36.7μmol、20.0%)をオフホワイトの粉末として得た。MS (M+Na)+ = 431; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.67 (br. s., 1H), 9.19-9.31 (m, 1H), 8.46 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 4.41-4.55 (m, 1H), 4.34 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.04-1.21 (m, 1H), 0.62-0.71 (m, 2H), 0.51 (q, J=4.9 Hz, 2H)。
2-(6-クロロ-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(80mg、165μmol)をDMF(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(10.6mg、264μmol)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。3-(ブロモメチル)イソオキサゾール(29.4mg、181μmol)を加え、混合物を室温に温めた。15時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中20−50%の酢酸エチル、15分間にわたる勾配)により精製して、2-(6-クロロ-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(91mg、161μmol、97.5%)を黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 588 (88%純度); 1H NMR (CDCl3)δ: 9.27 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.34-8.43 (m, 2H), 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.38-4.56 (m, 1H), 3.53-3.65 (m, 2H), 1.35-1.46 (m, 6H), 0.89-1.01 (m, 2H),-0.07-0.02 (m, 9H)。
2-(6-クロロ-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドをジクロロメタンに溶解し、これにトリフルオロ酢酸(1.79g、1.21mL、15.7mmol)を添加した。混合物を120時間撹拌した。沈殿物が形成され、濾別した。濾液を真空中で濃縮し、固形物と混合し、中間体2-(6-クロロ-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(73mg、157μmol)を得た。これを、60:20:1のジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム(10mL)に溶解し、混合物を2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、再濃縮して、2-(6-クロロ-1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(67mg、154μmol、98.1%)を白色固形物として得た。MS (M+Na)+ = 458; 1H NMR (CDCl3)δ: 11.97 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.98-8.07 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.23-4.39 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 6H)。
2-(6-クロロ-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(80mg、165μmol)をDMF(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(10.6mg、264μmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。2-(クロロメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール(23.7mg、181μmol)を加え、混合物を室温に温めた。15時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン)により精製し、2-(6-クロロ-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(106mg)を黄色固形物として得た。MS (M+H)+ = 579。
2-(6-クロロ-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(106mg、183μmol)をジクロロエタン(10mL)に溶解した。この混合物に、トリフルオロ酢酸(2.09g、1.41mL、18.3mmol)を添加し、混合物を80℃に加熱した。15時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を60:20:1のジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム(10mL)に溶解した。2時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついでクロマトグラフィー(シリカ、アナロジックス40g、ジクロロメタン中に0−5%のメタノール、15分間にわたる勾配)によって精製し、2-(6-クロロ-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(87mg、194μmol、106%)を黄色粉末として得た。MS (M+H)+ = 449; 1H NMR (CDCl3)δ: 11.90-12.06 (m, 1H), 8.97-9.07 (m, 1H), 8.27-8.35 (m, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.95-8.05 (m, 1H), 7.72-7.82 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 6.94-7.03 (m, 1H), 6.81-6.92 (m, 1H), 5.69-5.83 (m, 2H), 4.17-4.38 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
2-(6-クロロ-1-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(80mg、165μmol)をDMF(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(10.6mg、264μmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。3-(ブロモメチル)-5-メチルイソキサゾール(31.9mg、181μmol)を加え、混合物を室温まで加温した。15時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、40gのアナロジックスカラム、ヘキサン中20%−50%の酢酸エチル)により精製して、2-(6-クロロ-1-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(89mg、153μmol、93.0%)を黄色粉末として得た。MS (M+Na)+ = 602; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.23-9.32 (m, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.18-8.30 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 5.70-5.76 (m, 2H), 5.65-5.69 (m, 2H), 4.38-4.56 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 3H), 1.35-1.47 (m, 6H), 0.89-1.00 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)
2-(6-クロロ-1-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(89mg、153μmol)を1,2-ジクロロエタン(3mL)に溶解し、密封チューブに入れた。これにトリフルオロ酢酸(1.75g、1.18mL、15.3mmol)を添加した。チューブを密封し、混合物を80℃で加熱した。15時間後、混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、95:5のジクロロメタン:メタノール)、ついで分取TLC(95:5のジクロロメタン/メタノール)により精製し、2-(6-クロロ-1-((5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(15mg、33.3μmol、22%)を得た。MS (M+Na)+ = 472; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.37 (s, 1H), 9.22-9.32 (m, 1H), 8.42-8.51 (m, 1H), 8.34-8.40 (m, 1H), 8.11-8.21 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.19-7.36 (m, 1H), 5.90-5.97 (m, 1H), 5.63-5.75 (m, 2H), 4.38-4.56 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
N-tert-ブチル-2-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-tert-ブチル-2-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.085g、153μmol)を密封チューブに入れ、ジクロロメタン(2mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1.75g、1.18mL、15.3mmol)を加え、チューブを密封し、混合物を80℃で加熱した。15時間後、混合物を冷却し、ついで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール及びシクロヘキサンから結晶化させ、N-tert-ブチル-2-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(38mg、89.7μmol、58.5%)を白色粉末として得た。MS (M+H)+ = 424; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.07 (s, 1H), 8.42-8.50 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.68-3.79 (m, 2H), 2.85 (s, 7H), 1.55 (s, 6H)。
2-(6-フルオロ-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(42mg、68.9μmol)を密封チューブに入れ、ジクロロメタン(2mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(785mg、531μL、6.89mmol)を添加し、チューブを密封し、混合物を80℃で加熱した。15時間後、混合物を冷却し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール及びシクロヘキサンから再結晶して、2-(6-フルオロ-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(7mg、16.5μmol、24.0%)を白色粉末として得た。MS (M-H)-= 422; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.42 (s, 1H), 7.72 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.73 (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.37-6.47 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.89-3.09 (m, 6H), 2.82 (d, J=4.9 Hz, 2H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸d9-tert-ブチルアミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸d9-tert-ブチルアミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(99mg、224μmol)、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩(98.9mg、516μmol)及び1H-ベンゾ[d] [1,2,3]トリアゾール-1-オール水和物(98.7mg、516μmol)をDMF(4mL)と混合し、無色の溶液を得た。tert-ブチル-d9-アミン(73.7mg、897μmol)を加えた。72時間後、反応混合物を10mLのクエン酸溶液(10%)に注ぎ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。粗物質をクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、ヘキサン中25−70%の酢酸エチル)によって精製し、〜20%の回収された出発物質で汚染されている2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸d9-tert-ブチルアミド(80mg、127μmol、56.4%)を得た。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS (M+Na)+ = 528; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.26 (s, 1H), 8.55 (dd, J=9.1, 4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 7.16 (dd, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (dt, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 2H), 0.95-1.02 (m, 2H),-0.03-0.02 (m, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸d9-tert-ブチルアミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸d9-tert-ブチルアミド(80mg、158μmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1.35g、914μL、11.9mmol)を添加した。15時間後、混合物を黄色固形物まで真空中で濃縮した。これをメタノール:水酸化アンモニウム(9:1、10mL)に懸濁し、15分間撹拌し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(球状シリカゲル、11g、ジクロロメタン中の水酸化アンモニウム:メタノールの1:9混合物4−10%)によって精製し、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸d9-tert-ブチルアミド(28mg、74.6μmol、47.1%)を淡黄色固形物として得た。MS (M+Na)+ = 398; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.5 (br. S, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.35 (dd, J=9.1, 5.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (dd, J=10.2, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(4.0mL)中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.07g、0.15mmol)及びHATU(0.07g、0.18mmol)の撹拌混合物にN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(0.024g、0.032mL、0.18mmol)を加えた。混合物を30分間室温で撹拌した後、2-アミノプロパン-1,3-ジオール(0.021g、0.23mmol)を添加した。18時間後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。残留物を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.035g、0.07mmol、43%)を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.24 (s, 1H), 8.75 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.42 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01-4.12 (m, 4H), 3.57 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.51 (br. s., 2H), 0.94 (t, J=7.9 Hz, 2H),-0.04 (s, 9H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(3mL)中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.035g、0.066mmol)の撹拌溶液にTFA(0.38g、0.25mL、3.3mmol)を20℃で添加した。18時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン(3mL)に懸濁させ、エチレンジアミン(0.2g、0.22mL、3.3mmol)を加えた。混合物を3時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を濾過により回収し、MeCN/水(20−95%)で溶出するHPLCにより精製して、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.009g、0.022mmol、34%)を白色粉末として得た。MS (M+H)+ = 401; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.86 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 8.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.93-5.02 (m, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.56-3.77 (m, 4H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(4.0mL)中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.07g、0.15mmol)及びHATU(0.07g、0.18mmol)の撹拌混合物にN,N-ジイソプロピル-エチルアミン(0.024g、0.032mL、0.18mmol)を加えた。30分後、シクロプロピルメタンアミン(0.016g、0.23mmol)を添加した。18時間後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水性相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中の30−100%のEtOAc、40分にわたる勾配)により精製し、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.049g、0.096mmol、63%)を白色固形物として得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.25 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.30-8.39 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.59 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.42-3.54 (m, 2H), 1.22 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 0.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.66 (d, J=7.5 Hz, 2H), 0.40 (d, J=4.3 Hz, 2H),-0.04 (s, 9H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(5mL)中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.049g、0.096mmol)の撹拌溶液に20℃でTFA(0.55g、0.36mL、4.78mmol)を添加した。18時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン(5mL)に懸濁させ、エチレンジアミン(0.29g、0.32mL、4.78mmol)を添加した。混合物を18時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を水で粉砕し、濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させ、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.034g、0.089mmol、93%)を黄色固形物として得た。MS (M+H)+ = 381; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.33-3.40 (m, 2H), 1.04-1.28 (m, 1H), 0.48-0.65 (m, 2H), 0.27-0.41 (m, 2H)。
2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
2-(5-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(145mg、328μmol)をトルエン(3mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(3.29mg、36.7μmol)、ヨウ化ナトリウム(98.2mg、655μmol)及びトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(11.9mg、83.6μmol)を添加した。ついで、窒素をバブリングして混合物を脱気し、ついで密封し、混合物を110℃で加熱した。15時間後、5-クロロ-1H-インダゾール(50mg、328μmol)及び三塩基性リン酸カリウム(146mg、688μmol)を加え、混合物を再度脱気し、混合物を密封し、混合物を更に24時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中の0−40%の酢酸エチル)により精製し、2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド(124mg、74%)を固形物として得た。MS (M+H)+ = 515; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (s, 1H), 8.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.60 (dd, J=8.8, 7.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 6H), 0.91-1.01 (m, 2H),-0.02 (s, 9H)。
2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
2-(5-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(124mg、241μmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、ついでトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン溶液(25mL)を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含有する0−4%のメタノール)で精製し、2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド(57.7mg、62%)を固形物として得た。MS (M+H)+ = 385; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H)。
2-(5-クロロ-3-メチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
2-(5-クロロ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(110mg、248μmol)をトルエン(1.4mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(2.49mg、27.8μmol)、ヨウ化ナトリウム(74.4mg、496μmol)及びトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(9.00mg、63.3μmol)を添加した。混合物を窒素下で密封し、混合物を110℃で加熱した。15時間、5-クロロ-3-メチル-1H-インダゾール(41.3mg、248μmol)及び三塩基性リン酸カリウム(111mg、521μmol)を加え、混合物を真空下で脱気し、窒素を充填し、混合物を24時間110℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)により精製し、2-(5-クロロ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(80mg、61%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 0.89-1.01 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(5-クロロ-3-メチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
2-(5-クロロ-3-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(80mg、151μmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン(25mL)の混合物を加え、この混合物を1時間攪拌した後、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含有する0−4%のメタノール)で精製し、2-(5-クロロ-3-メチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド(46.8mg、77%)を固形物として得た。MS (M-H)-= 397; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.99 (s, 1H), 8.65 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J=2.1 Hz, 1H), 3.59 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)。
2-(5-フルオロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
2-(5-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5((2(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(110mg、248μmol)をトルエン(1.4mL)に溶解し、ヨウ化銅(I)(2.49mg、27.8μmol)、ヨウ化ナトリウム(74.4mg、496μmol)及びトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(9.00mg、63.3μmol)を添加した。混合物を窒素下で密封し、混合物を15時間110℃で加熱した。5-フルオロ-1H-インダゾール(33.8mg、248μmol)及び三塩基性リン酸カリウム(111mg、521μmol)を加え、混合物を窒素で脱気し、混合物を15時間110℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)で精製して、2-(5-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5((2(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(111mg、90%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (s, 1H), 8.55 (dd, J=9.1, 4.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 0.91-1.01 (m, 2H),-0.02 (s, 9H)。
2-(5-フルオロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン(2mL)中の2-(5-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(50mg、100μmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン(25mL)の混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中にに10%の水酸化アンモニウムを含有する0−4%のメタノール)により精製し、2-(5-フルオロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド(25mg、68%)を得た。MS (M-H)-= 367; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.70 (dd, J=9.3, 4.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.57-3.62 (m, 2H), 1.44 (s, 6H)。
2-インダゾール-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
トルエン(2mL)中の2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(140mg、316μmol)の撹拌溶液にヨウ化銅(I)(3.17mg、35.4μmol)、ヨウ化ナトリウム(94.7mg、631μmol)及びトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(11.5mg、80.5μmol)を添加した。反応混合物を窒素下で密封し、混合物を15時間110℃で加熱した。反応混合物に1H-インダゾール(37.3mg、316μmol)及び三塩基性リン酸カリウム(141mg、663μmol)を加え、反応容器を脱気し、窒素を充填し、混合物を密封チューブ中で110℃で15時間加熱した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)により精製し、N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(112mg、74%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.21 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.55-3.66 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 0.89-1.04 (m, 2H),-0.02 (s, 9H)。
2-インダゾール-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン(2mL)中のN-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(112mg、100μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を濃縮し、25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%水酸化アンモニウムを含む0−4%メタノール。15分間にわたる勾配)により精製し、2-インダゾール-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド(51mg、63%)を得た。MS (M+H)+ = 351; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 3.62 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 6H)。
2-(6-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
トルエン(2mL)中の2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(140mg、316μmol)の撹拌溶液にヨウ化銅(I)(3.17mg、35.4μmol)、ヨウ化ナトリウム(94.7mg、631μmol)及びトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(11.5mg、80.5μmol)を添加した。反応混合物を窒素下で密封し、混合物を15時間110℃で加熱した。6-クロロ-1H-インダゾール(48.2mg、316μmol)及び三塩基性リン酸カリウム(141mg、663μmol)を添加し、混合物を脱気し、窒素を充填し、ついで110℃で15時間、密封チューブ中で加熱した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−40%酢酸エチル)により精製し、2-(6-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(124mg、76%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.14 (s, 1H), 8.51-8.55 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (dd, J=8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 0.96 (dd, J=8.8, 7.8 Hz, 2H),-0.02 (s, 9H)。
2-(6-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン(2mL)中の2-(6-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(124mg、241μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を濃縮し、25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を加えた。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウム溶液を含む0−4%のメタノール)により精製し、2-(6-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド(75mg、81%)を得た。MS (M+H)+ = 385; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.97 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 1H), 3.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H)。
2-(5-メトキシ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
トルエン(1mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(150mg、351-μmol)の撹拌溶液にヨウ化銅(I)(3.52mg、39.3μmol)、ヨウ化ナトリウム(105mg、702μmol)及びトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(12.7mg、89.5μmol)を添加した。反応混合物を窒素下で密封し、混合物を15時間110℃で加熱した。5-メトキシ-1H-インダゾール(52.0mg、351μmol)及び三塩基性リン酸カリウム(156mg、737μmol)を加え、混合物を脱気し、窒素を充填し、混合物を110℃で15時間、密封チューブ中で加熱した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−40%酢酸エチル)により精製し、N-tert-ブチル-2-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(22mg、13%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.18 (s, 1H), 8.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.53-3.64 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.89-1.00 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(5-メトキシ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(1mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(22mg、44.5μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウム溶液を含む0−5%のメタノール)により精製し、2-(5-メトキシ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(7.4mg、46%)を得た。MS (M+H)+ = 365; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.70 (dd, J=9.3, 4.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(5-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
トルエン(1mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(150mg、351μmol)の撹拌溶液にヨウ化銅(I)(3.52mg、39.3μmol)、ヨウ化ナトリウム(105mg、702μmol)及びトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(12.7mg、89.5μmol)を添加した。反応混合物を窒素下で密封し、混合物を110℃で15時間加熱し、ついで5-クロロ-1H-インダゾール(53.5mg、351μmol)及び三塩基性リン酸カリウム(156mg、737μmol)を加えた。混合物を脱気し、窒素を充填し、混合物を15時間110℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(5-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(150mg、86%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.17 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.9, 1.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.51-3.65 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.87-1.03 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(144mg、289μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空下で濃縮し、25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を加えた。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−5%のメタノール溶液)により精製し、2-(5-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(40.9mg、38%)を得た。MS (M+H)+ = 369; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 1.50 (s, 9H)。
2-(5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
トルエン(1mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(150mg、351μmol)の撹拌溶液にヨウ化銅(I)(3.52mg、39.3μmol)、ヨウ化ナトリウム(105mg、702μmol)及びトランス-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(12.7mg、89.5μmol)を添加した。反応混合物を窒素下で密封し、混合物を15時間110℃で加熱した。5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール(64.6mg、351μmol)及び三塩基性リン酸カリウム(156mg、737μmol)を添加し、混合物を脱気した後、混合物を110℃で15時間、密封チューブ中で加熱した。混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(130mg、70%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.18 (s, 1H), 8.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.27-6.89 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.53-3.66 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.87-1.07 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(1mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(130mg、245μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、ついで混合物を真空中で濃縮し、25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を加えた。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−5%のメタノール溶液)により精製し、2-(5-ジフルオロメトキシ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(55.3mg、56%)を得た。MS: (M+H)+ = 401; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=2.3 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 1.51 (s, 9H)。
2-(5-フルオロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(5-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(2mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(140mg、316μmol)、5-フルオロ-1H-インダゾール(43.0mg、316μmol)の撹拌溶液にナトリウムtert-ブトキシド(66.8mg、695μmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(16.1mg、31.6μmol)を添加した。混合物を脱気した後、15時間125℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(5-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(120mg、76%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.18 (s, 1H), 8.59 (dd, J=9.2, 4.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.91-0.99 (m, 2H)。
2-(5-フルオロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(120mg、249μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの溶液を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含有する0−5%のメタノール)により精製し、2-(5-フルオロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(24.4mg、28%)を得た。MS: (M+H)+ = 353; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.56-8.61 (m, 2H), 8.53 (d, J=0.8 Hz, 2H), 8.42 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)。
2-(5,6-ジフルオロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(5,6-ジフルオロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(5.25mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(150mg、351μmol)及び5,6-ジフルオロ-1H-インダゾール(54.1mg、351μmol)の撹拌溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(74.2mg、772μmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(17.9mg、35.1μmol)を添加した。混合物を脱気し、15時間125℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(5,6-ジフルオロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(120mg、68%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.17 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=10.0, 6.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.93-0.96 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(5,6-ジフルオロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(5,6-ジフルオロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(120mg、240μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、10%の水酸化アンモニウムを含む0−4%のメタノール溶液/ジクロロメタン)による精製で、2-(5,6-ジフルオロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(14.4mg、16%)を得た。MS: (M+H)+ = 371; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.53-8.60 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (dd, J=10.0, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 1.50 (s, 9H)。
2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン
0℃に冷却された、DMF(5mL)中の7-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(0.2g、1.02mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(46.7mg、1.17mmolを加えた。10分後、混合物を25℃に加温した。20分後、混合物を0℃に再冷却し、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(186mg、1.12mmol)を滴下して加えた。5分後、混合物を25℃に加温した。20分後、混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。ついで、有機相を水で洗浄し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、12gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−8%の酢酸エチル)により精製し、7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン(0.28g、84%)を得た。MS: (M+H)+ = 327; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.04 (dd, J=5.3, 4.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=6.8, 3.3 Hz, 1H), 5.88 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.49-3.59 (m, 2H), 0.91 (td, J=8.2, 3.0 Hz, 2H),-0.07--0.03 (m, 9H)。
N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
トルエン(2.5mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.2g、468μmol)及びヘキサメチルジチン(215mg、655μmol)の撹拌溶液にPd(Ph3P)4(54mg)を加えた。15分間、反応混合物に窒素を通してバブリングした後、それを95℃に加熱した。1.5時間後、7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン及びPd(Ph3P)4(108mg、93.6μmol)を添加した。72時間後、反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.13g、47%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.01 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.59 (dd, J=8.9, 7.7 Hz, 2H), 2.82-2.89 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.92-0.99 (m, 2H), 0.41-0.47 (m, 2H),-0.02 (s, 9H),-0.27 (s, 9H)。
2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(2mL)中のN-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.13g、219μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含有する0−4%のメタノール溶液)で精製して、2-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-7-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(11mg、15%)を得た。MS: (M+H)+ = 335; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.25 (s, 1H), 8.43 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 6.65 (dd, J=2.9, 1.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 8H)。
2-(6-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(6-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(5.25mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(150mg、351μmol)及び6-クロロ-1H-インダゾール(64.3mg、421μmol)の撹拌溶液にナトリウムtert-ブトキシド(74.2mg、772μmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(17.9mg、35.1μmol)を添加した。混合物を脱気し、125℃で15時間密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(6-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(120mg、69%)を得た。
2-(6-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(6-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(120mg、240μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−5%のメタノール溶液)により精製して、2-(6-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(50.4mg、57%)を得た。MS: (M+H)+ = 369; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.97 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.00 (dd, J=8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)。
2-(6-トリフルオロメチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(2mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(180mg、421-μmol)及び6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(78.4mg、421μmol)の撹拌溶液にナトリウムtert-ブトキシド(89.0mg、927μmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(21.5mg、42.1μmol)を添加した。混合物を脱気し、2日間125℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(110mg、49%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.05 (s, 1H), 8.74 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 0.93-0.98 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(6-トリフルオロメチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(110mg、207μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、15分間にわたって0−4%(ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含むメタノール)により精製し、2-(6-トリフルオロメチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(21.8g、26%)を得た。MS (M+H)+ = 403; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.93 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 1.41 (s, 9H)。
2-(6-メチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(2mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(140mg、328μmol)、6-メチル-1H-インダゾール(41.7mg、316μmol)の撹拌溶液にナトリウムtert-ブトキシド(66.8mg、695μmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(16.1mg、31.6μmol)を添加した。混合物を脱気し、15時間125℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.08 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.85 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 0.77-1.01 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(6-メチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、209μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−4%のメタノール、15分間にわたる勾配)により精製して、2-(6-メチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(35mg、48%)を得た。MS (M+H)+ = 349; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.95 (s, 1H), 8.45 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(2mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(140mg、328μmol)、6-フルオロ-1H-インダゾール(43.0mg、316μmol)の撹拌溶液にナトリウムtert-ブトキシド(66.8mg、695μmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(16.1mg、31.6μmol)を加えた。混合物を脱気し、2日間125℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.17 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.12 (td, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.54-3.63 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 0.90-1.00 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(101mg、209μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−4%のメタノール)により精製して、2-(6-フルオロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン7-カルボン酸tert-ブチルアミド(31mg、42%)を得た。MS (M+H)+ = 351; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.02 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (dd, J=9.4, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)。
2-(5-メチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(5-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(2mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(140mg、328μmol)、5-メチル-1H-インダゾール(41.7mg、316μmol)の撹拌溶液にナトリウムtert-ブトキシド(66.8mg、695μmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(16.1mg、31.6μmol)を添加した。混合物を脱気し、2日間125℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(5-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.18 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.95-8.07 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.63 (s, 9H), 0.92-0.98 (m, 2H),-0.04 (s, 9H)。
2-(5-メチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.1g、209μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−4%のメタノール)により精製して、2-(5-メチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(19mg、26%)を得た。MS (M+H)+ = 349; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.03 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.43-8.46 (m, 2H), 8.39 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 2.48 (br. s., 3H), 1.52 (s, 9H)。
2-(3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタピラゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(5.15mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(200mg、468μmol)、3-(トリフルオロメチル)-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール(82.4mg、468μmol)の撹拌溶液にナトリウムtert-ブトキシド(98.9mg、1.03mmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(23.9mg、46.8μmol)を添加した。混合物を脱気し、2日間125℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中に0−40%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.11 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.31 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.64 (d, J=1.0 Hz, 2H), 2.57 (d, J=1.5 Hz, 2H), 1.56 (d, J=5.3 Hz, 9H), 0.89-0.97 (m, 2H),-0.05 (d, J=5.0 Hz, 9H)。
2-(3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタピラゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.1g、209μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮した後、25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−4%のメタノール)により精製して、2-(3-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタピラゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(22mg、29%)を得た。MS (M+Na)+ = 415; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.25-3.31 (m, 2H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
2-(3-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(3-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(3.5mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(136mg、318μmol)、3-クロロ-1H-インダゾール(48.6mg、318μmol)の撹拌溶液にナトリウムtert-ブトキシド(67.3mg、700μmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(16.3mg、31.8μmol)を加えた。混合物を脱気し、2日間125℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−40%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(3-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.12 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 0.95 (d, J=16.6 Hz, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(3-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(3-クロロ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.1g、200μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−4%のメタノール)により精製して、2-(3-クロロ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン7-カルボン酸tert-ブチルアミド(28mg、38%)を得た。MS (M-H)-= 367; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.96 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
2-(5-メチル-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(3.5mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(136mg、318μmol)、5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(42.4mg、318μmol)の撹拌溶液にナトリウムtert-ブトキシド(67.3mg、700μmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(16.3mg、31.8μmol)を添加した。混合物を脱気し、2日間125℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−30%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.52-3.59 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 0.88-0.97 (m, 3H),-0.04 (s, 9H)。
2-(5-メチル-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.1g、208μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−4%のメタノール)により精製し、2-(5-メチル-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(10mg、14%)を得た。MS (M+H)+ = 350; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.08 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H)。
2-(5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(3.5mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(200mg、468μmol)、5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(87.1mg、468μmol)の撹拌溶液にナトリウムtert-ブトキシド(98.9mg、1.03mmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(23.9mg、46.8μmol)を添加した。混合物を脱気し、2日間125℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−30%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(110mg、44%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.20 (s, 1H), 8.69-8.74 (m, 2H), 8.42 (s, 2H), 8.39 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.59 (dd, J=8.9, 7.7 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 0.92-0.98 (m, 2H),-0.04 (s, 9H)。
2-(5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(110mg、207μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加し、1時間撹拌し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含有する0−4%のメタノール)により精製して、2-(5-トリフルオロメチル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(6mg、7%)を得た。MS (M-H)-= 401; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 1.50 (s, 4H), 1.44 (s, 9H)。
2-(6-メトキシ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(6-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(3.5mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(200mg、468μmol)、6-メトキシ-1H-インダゾール(69.3mg、468μmol)の撹拌溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(98.9mg、1.03mmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(23.9mg、46.8μmol)を添加した。混合物を脱気し、2日間125℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−30%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(6-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(131mg、57%)を得た。1H NMR (CDCl3)δ: 9.06 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.53-3.63 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 0.91-0.98 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-(6-メトキシ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(6-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(130mg、263μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加し、1時間撹拌し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含有する0−4%のメタノール)により精製して、2-(6-メトキシ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン7-カルボン酸tert-ブチルアミド(63mg、66%)を得た。MS (M+H)+ = 365; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.92 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.1 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(2-ジメチルカルバモイル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(2mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、188μmol)、3-クロロ-N,N-ジメチルプロパンアミド(25.6mg、188μmol)及び炭酸セシウム(184mg、565μmol)を、150℃で30分間マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分配し、水で3回洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−100%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(70mg、59%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 630; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 6.22-6.78 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.79-4.88 (m, 2H), 3.53-3.63 (m, 2H), 3.11 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.95 (d, J=9.2 Hz, 6H), 1.61 (s, 9H), 0.87-1.01 (m, 2H),-0.03 (s, 9H)。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(2-ジメチルカルバモイル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(4mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(70mg、111μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含有する0−5%のメタノール)で精製して、2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(2-ジメチルカルバモイル-エチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(50mg、90%)を得た。MS (M+H)+ = 500; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.20 (s, 1H), 8.45 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.26-6.77 (m, 1H), 4.83 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.96 (d, J=14.1 Hz, 6H), 1.62 (s, 9H)。
2-[1-(4-ベンジル-モルホリン-2-イルメチル)-5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
2-(1-((4-ベンジルモルホリン-2-イル)メチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(1.4mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、188μmol)、4-ベンジル-2-(クロロメチル)モルホリン(51.0mg、226μmol)及び炭酸セシウム(184mg、565μmol)を、100℃で45分間マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を一緒にして、水で3回洗浄した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−40%の酢酸エチル)で精製して、2-(1-((4-ベンジルモルホリン-2-イル)メチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(67mg、49%)を得た。
2-[1-(4-ベンジル-モルホリン-2-イルメチル)-5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(10mL)中の2-(1-((4-ベンジルモルホリン-2-イル)メチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(40mg、55.6μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含有する0−5%のメタノール)により精製して、2-[1-(4-ベンジル-モルホリン-2-イルメチル)-5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(25mg、76%)を得た。MS (M+H)+ = 590; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 5H), 7.22-7.27 (m, 1H), 6.98-7.21 (m, 1H), 4.54-4.68 (m, 2H), 3.96-4.03 (m, 1H), 3.74 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.40-3.48 (m, 1H), 2.86 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.87-2.11 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-アゼチジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
tert-ブチル3-((3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
ジメチルホルムアミド(2mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、188μmol)、tert-ブチル3-(ヨードメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(56.0mg、188μmol)及び炭酸セシウム(184mg、565μmol)を150℃で30分間マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を水で3回洗浄し、ついで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−40%の酢酸エチル)により精製し、tert-ブチル3-((3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(108mg、82%)を得た。MS (M+H)+ = 700; 1H NMR (CDCl3)δ: 9.18 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.24-6.81 (m, 1H), 5.72 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 4.66 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=8.9, 5.2 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=8.8, 7.6 Hz, 2H), 3.21-3.33 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 0.88-1.00 (m, 2H),-0.08--0.01 (m, 9H)。
2-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中のtert-ブチル3-((3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(180mg、257μmol)の撹拌溶液を150℃で6時間マイクロ波で加熱し、ついで冷却し、濃縮し、精製することなく次の反応に使用した。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
氷浴で0℃に冷却したメタノール(4mL)中の2-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(37mg、61.7μmol)の撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液(1mL、13.4mmol)を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(29.4mg、139μmol)を添加した。反応混合物を15時間室温で撹拌した後、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、4gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−10%のメタノール)で精製し、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(33mg、87%)を得た。MS (M+H)+ = 614。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-アゼチジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(2mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-((1-メチルアゼチジン-3-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(33mg、53.8μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間室温で撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン溶液の混合物を加えた。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含有する0−4%のメタノール)で精製して、2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(1-メチル-アゼチジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(18mg、69%)を得た。MS (M+H)+ = 484; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.76 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.48 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.05 (t, J=7.3 Hz, 2H)。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(4-メチル-モルホリン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(モルホリン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
酢酸エチル(2mL)及びメタノール(1mL)中の2-(1-((4-ベンジルモルホリン-2-イル)メチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(実施例340を参照、130mg、181μmol)の撹拌溶液に、炭素担持パラジウム(19.2mg)を加え、混合物を水素ガスで充填したバルーンを用いて水素化した。15時間室温で撹拌した後、混合物をParr水素化装置に移し、1時間40psiの下で振盪した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、ついでクロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−100%の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の5%のメタノール)により精製し、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(モルホリン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.10g、88%)を得た。MS (M+H)+ = 630。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
氷浴で0℃に冷却したメタノール(4mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(モルホリン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、159μmol)の撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液(1mL、13.4mmol)を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(75.7mg、357μmolを加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、4gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−10%のメタノール)により精製して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(63mg、62%)を得た。MS (M+H)+ = 644。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(4-メチル-モルホリン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(2mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(63mg、97.9μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間室温で撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−4%のメタノール)により精製して、2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(4-メチル-モルホリン-2-イルメチル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(22mg、43%)を得た。MS (M+H)+ = 514; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.58-4.68 (m, 2H), 3.74 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 2.79 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.57 (br. s., 3H), 2.18 (s, 3H), 1.84-2.01 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
2-{5-ジフルオロメトキシ-1-[3-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(2mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、188μmol)、1-(3-クロロプロピル)-3,3-ジフルオロピロリジン(34.6mg、188μmol)及び炭酸セシウム(184mg、565μmol)を100℃で30分間マイクロ波で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で3回洗浄し、ついで乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−40%の酢酸エチル)で精製して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(91mg、72%)を得た。MS (M+H)+ = 678。
2-{5-ジフルオロメトキシ-1-[3-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(2mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(91.4mg、135μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮した。25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加し、反応混合物を1時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−4%のメタノール)で精製して、2-{5-ジフルオロメトキシ-1-[3-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-1H-インダゾール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(32mg、43%)を得た。MS (M+H)+ = 548; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 2H), 7.88 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 6.92-7.49 (m, 1H), 4.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.64 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.15-2.29 (m, 2H), 2.08 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H)。
2-(3-メトキシ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(3-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(2mL)中の2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(150mg、338μmol)、3-メトキシ-1H-インダゾール(50.1mg、338μmol)の撹拌溶液にナトリウムtert-ブトキシド(71.5mg、744μmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(17.3mg、33.8μmol)を添加した。混合物を脱気した後、15時間125℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、粗残留物をクロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−40%の酢酸エチル)により精製し、N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(3-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(138mg、80%)を得た。
2-(3-メトキシ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン(3mL)中、N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(3-メトキシ-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(101mg、198μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタン溶液の混合物を加えた。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−5%のメタノール)により精製し、2-(3-メトキシ-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド(45mg、60%)を得た。MS (M+H)+ = 381; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.94 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H)。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(3-メチルアミノ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
tert-ブチル3-(3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)プロピル(メチル)カルバメート
ジメチルホルムアミド(4mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(280mg、528μmol)、tert-ブチル3-クロロプロピル(メチル)カルバメート(110mg、528μmol)及び炭酸セシウム(516mg、1.58mmol)を100℃で30分間マイクロ波で加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を水で3回洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を精製することなく次の工程で使用した。MS (M+H)+ = 702。
2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(3-メチルアミノ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(3mL)中の3-(3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)プロピル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル(0.1g、142μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮した。25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を加えた。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含有する0−5%のメタノール)で精製して、2-[5-ジフルオロメトキシ-1-(3-メチルアミノ-プロピル)-1H-インダゾール-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(53mg、78%)を得た。MS (M+H)+ = 472; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.30 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08-8.14 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.12-7.71 (m, 1H), 4.82 (t, J=6.7 Hz, 4H), 3.54 (br. s., 3H), 2.27 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.73 (s, 9H)。
2-{1-[3-(アセチル-メチル-アミノ)-プロピル]-5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(N-メチルアセトアミド)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジメチルホルムアミド(2mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(メチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(83mg、138μmol)及び炭酸セシウム(135mg、414μmol)の撹拌溶液に塩化アセチル(10.8mg、138μmol)を加え、混合物を90℃に温めた。2時間後、混合物を冷却し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、12gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−5%のメタノール)で精製して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(N-メチルアセトアミド)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(72mg、81%)を得た。MS (M+H)+ = 644。
2-{1-[3-(アセチル-メチル-アミノ)-プロピル]-5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(2mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(N-メチルアセトアミド)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(72mg、112μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を加えた。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−5%のメタノール)により精製し、2-{1-[3-(アセチル-メチル-アミノ)-プロピル]-5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(32mg、56%)を得た。MS (M+H)+ = 514; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.84-7.98 (m, 2H), 7.40 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.93-7.47 (m, 1H), 4.48-4.60 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.93 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H)。
2-(3-ピペリジン-4-イル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
tert-ブチル4-(1-(7-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
ジオキサン(2.5mL)中の2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(150mg、338μmol)、tert-ブチル4-(1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(102mg、338μmol)の撹拌溶液にナトリウムtert-ブトキシド(71.5mg、744μmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(17.3mg、33.8μmol)を添加した。混合物を脱気し、15時間125℃で密封チューブ中で加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−40%酢の酸エチル)により精製し、tert-ブチル4-(1-(7-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(198mg、88%)を得た。
2-(3-ピペリジン-4-イル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン(2mL)中のtert-ブチル4-(1-(7-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(22mg、33.1μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。15時間後、混合物を真空下で濃縮した後、25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含有する0−5%のメタノール)により精製し、2-(3-ピペリジン-4-イル-インダゾール-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド(14mg、98%)を得た。MS (M+H)+ = 434; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.98 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.20 (br. s., 3H), 2.80-2.93 (m, 2H), 1.88-2.12 (m, 2H), 1.43 (s, 6H)。
2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-インダゾール-1-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2,2,2-トリフルオロエタノール(2mL)中のtert-ブチル4-(1-(7-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(120mg、181μmol)の撹拌溶液を150℃で4時間マイクロ波で加熱した。混合物を真空中で濃縮し、精製することなく次の工程で使用した。
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
氷浴で0℃に冷却したメタノール(4mL)中のN-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、177μmol)の撹拌溶液に37%のホルムアルデヒド水溶液(1mL、13.4mmol)を添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(84.6mg、399μmol)を添加した。反応混合物を15時間室温で撹拌した後、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、4gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−6%のメタノール)により精製し、N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(57mg、56%)を得た。MS (M+H)+ = 578。
2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-インダゾール-1-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(57mg、98.7μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、ついで25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物を添加した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−6%のメタノール)により精製し、2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-インダゾール-1-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド(10mg、23%)を得た。MS (M+H)+ = 447; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.00 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.06 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.98 (d, J=11.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.94-2.24 (m, 5H), 1.44 (s, 6H)。
2-(1-アゼチジン-3-イルメチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドトリフルオロアセテート
tert-ブチル3-((6-フルオロ-3-(7-ホルミル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
ジメチルホルムアミド(4mL)中の2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(225mg、547μmol)、tert-ブチル3-(ヨードメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(162mg、547μmol)及び炭酸セシウム(534mg、1.64mmol)を150℃で30分間マイクロ波で加熱した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。ついで、有機相を水で3回洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−40%の酢酸エチル)により精製し、tert-ブチル3-((6-フルオロ-3-(7-ホルミル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(202mg、64%)を得た。
2-(1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
0℃に冷却したジオキサン(5mL)及び水(2mL)中の3-((6-フルオロ-3-(7-ホルミル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(160mg、276μmol)及びスルファミン酸(161mg、1.65mmol)の撹拌溶液に亜塩素酸ナトリウム(32.4mg、358μmol)及びリン酸二水素カリウム(450mg、3.31mmol)の水溶液(3mL)を滴下して加えた。混合物を室温に温めた。2.5時間後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。定量的収量を仮定し、粗残留物を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
3-((3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ジメチルホルムアミド(12mL)中の2-(1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(150mg、251μmol)、2-メチルプロパン-2-アミン(18.4mg、251μmol)、HATU(105mg、277μmol)及びジイソプロピルアミン(97.5mg、754μmol)を15時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した後、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−40%の酢酸エチル)により精製し、3-((3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、91.5%)を得た。
2-(1-アゼチジン-3-イルメチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミドトリフルオロアセテート
ジクロロメタン(5mL)中の3-((3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(70mg、107μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物に溶解した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−6%のメタノール)と、続いてSFCクロマトグラフィー(溶出液はTFAを含む)により精製して、トルフルオロ酢酸2-(1-アゼチジン-3-イルメチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(10mg、17%)を得た。MS (M+H)+ = 422; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.49 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.87-4.18 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.24 (d, J=4.5 Hz, 1H)。
2-(1-アゼチジン-3-イルメチル-5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
3-((3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ジメチルホルムアミド(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(152mg、286μmol)、3-(ヨードメチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(85.1mg、286μmol)及び炭酸セシウム(280mg、859μmol)を150℃で30分間マイクロ波で加熱した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−40%の酢酸エチル)により精製し、3-((3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得、これを精製せずに直接使用した。MS (M+H)+ = 702。
2-(1-アゼチジン-3-イルメチル-5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
ジクロロメタン(2mL)中の3-((3-(7-(tert-ブチルカルバモイル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(80mg、114μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。15時間後、混合物を真空中で濃縮し、残留物を25mLの1/10/60の水酸化アンモニウム/メタノール/ジクロロメタンの混合物に溶解した。1時間後、混合物を真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、24gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中に10%の水酸化アンモニウムを含む0−4%のメタノール)により精製し、2-(1-アゼチジン-3-イルメチル-5-ジフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(22mg、41%)を得た。
MS (M+H)+ = 470; 1H NMR (DMSO-d6 ,300MHz): d = 9.06 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.17-8.24 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.42 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 4.48-4.83 (m, 2 H), 3.49-3.73 (m, 2 H), 2.85-3.08 (m, 2 H), 1.50 (d, J=3.8 Hz, 9 H), 1.23 ppm (s, 1 H)
N-tert-ブチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
Ar下、DMF(60mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(117.1mg、221μmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(386mg、250μL、2.86mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(750mg、2.3mmol)を一度に加えた。反応混合物を70℃で撹拌した。18時間後、反応物を25℃に冷却し、水(200mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(3×75mL)で抽出し、有機物をブライン(100mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、N-tert-ブチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(120mg、205μmol、86%)を得た。MS (M)+ = 585; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.14 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.3 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.07 (dd, J=1.5, 17.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 0.86 (t, J=8.0 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
Ar下、ジクロロメタン(10mL)中のN-tert-ブチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(140mg、239μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(744mg、0.50mL、6.53mmol)を25℃で添加した。18時間後、反応物を真空中で濃縮し、淡褐色の残留物を得た。残留物をジクロロメタン/メタノール/NH3OH(3:2:0.25、10.5mL)の混合物に溶解し、25℃で撹拌した。2.5時間後、反応物を濃縮し、黄色の固形物を得、真空中で乾燥させた(200mTorr、25℃)。固形物をエタノール(4.5mL、200プルーフ)中に溶解させ、4℃に冷却した。18時間後、沈殿した固形物を濾過により分離し、真空中(200mTorr、40℃)で乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(1-(シクロプロピルメチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(72.8mg、160μmol、66.9%)を黄色固形物として得た。MS (M)+ =455; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=74.3 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.08 (dd, J=1.5, 17.3 Hz, 2H), 4.63 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-オキソ-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-クロロ-1-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)エタノン
0℃に冷却したジクロロメタン(5mL)中の1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン二塩酸塩(181.6mg、753μmol)及びトリエチルアミン(182mg、250μL、1.79mmol)の撹拌溶液に2-クロロ塩化アセチル(85.1mg、60.0μL、753μmol)を2分間かけて滴下して加え、10分間撹拌した。反応混合物を3時間かけて25℃に加温した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)とジクロロメタン(25mL)の間で分配した。有機層を分離し、水(25mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、2-クロロ-1-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)エタノン(123.3mg、504μmol、67%)を橙色油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ: 4.73 (br. s, 2H), 3.45 (br. s, 4H), 3.23 (q, J=10.3 Hz, 2H), 2.61 (d, J=20.8 Hz, 4H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-オキソ-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
Ar下、DMF(16mL)中の2-クロロ-1-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)エタノン(115mg、471μmol)の撹拌溶液に炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)を25℃で一度に添加した。1時間後、DMF(4.00mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(50mg、94.2μmol)を一度に添加し、反応物を60℃で攪拌した。18時間後、反応物を25℃に冷却し、水(400mL)でクエンチした。生成物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、有機物をブライン(200mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た。油を真空中(300mTorr、25℃)で乾燥させ、クロマトグラフィー(シリカ、12gのアナロジックスカラム、ヘキサン中5−80%の酢酸エチル、1時間にわたる勾配)により精製して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-オキソ-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(69.0mg、93.3μmol、99%)を黄色固形物として得た。MS (M)+ = 739; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.64 (br. s, 2H), 3.58 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.46 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.77 (br. s, 2H), 2.61 (d, J=18.8 Hz, 4H), 1.52 (s, 9H), 0.86 (t, J=8.0 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-オキソ-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
Ar下、ジクロロメタン(5mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-オキソ-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(75.9mg、103μmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(744mg、0.50mL、6.52mmol)を25℃で添加した。96時間後、反応物を真空中で濃縮し、25℃でジクロロメタン/メタノール/NH3OH(3:2:0.25、5.25mL)の混合物中で撹拌した。2.5時間後、物質を濃縮し、真空中(200mTorr、25℃)で乾燥させ、黄色固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー(シリカ、12gのアナロジックスカラム、ヘキサン中10−100%の酢酸エチル、1時間にわたる勾配)によって精製し、黄色の油を得た。油状物をエタノール(4.5mL、200プルーフ)中に溶解し、4℃に冷却した。沈殿した固形物を濾過により分離し、真空中(100mTorr、40℃)で乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-オキソ-2-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(36.2mg、54.1μmol、53%)を黄色固形物として得た。MS (M)+ = 609; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (d, J=3.0 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.40 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=74.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.64 (br. s, 2H), 3.47 (br. s, 2H), 3.29 (q, J=10.3 Hz, 2H), 2.77 (br. s, 2H), 2.64 (br. s, 2H), 1.51 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
Ar下、DMF(32.0mL)中の2-クロロ-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン(138.2mg、782μmol)の攪拌溶液に炭酸カリウム(328.5mg、2.38mmol)を25℃で加えた。1時間後、DMF(8.00mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(80mg、151μmol)を加え、反応物を70℃で撹拌した。18時間後、反応物を25℃に冷却し、水(350mL)でクエンチした。生成物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。有機層を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、黄色の油状物を得た。固形物を真空中(200mTorr、25℃)で乾燥させ、黄色の固形物を得た。固形物をクロマトグラフィー(シリカ、115gのアナロジックスカラム、ヘキサン中3−10%の酢酸エチル、0.5時間にわたる勾配)により精製し、黄色の油を得た。その生成物を黄色油状物に濃縮し、真空中で乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(41.7mg、62.2μmol、41.2%)を黄色の固形物として得た。MS (M)+ = 671; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.67 (s 2H), 3.61 (br. s, 2H), 3.58 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.45 (br. s, 2H), 2.45 (br. s, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 0.86 (t, J=8.0 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
Ar下、ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(41.7mg、62.2μmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(208mg、0.140mL、1.83mmol)を25℃で添加した。18時間後、反応物を真空中で濃縮し、黄色の残留物を得た。残留物をジクロロメタン/メタノール/NH3OH(3:2:0.25、5.25mL)の混合物に溶解し、25℃で撹拌した。2.5時間後、材料を濃縮し、真空中で乾燥させ(200mTorr、40℃)、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(22.4mg、41.4μmol、67%)を黄色固形物として得た。MS (M)+ = 541; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.84 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.41 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.5 Hz, 1H), 5.71 (br. s, 2H), 3.82 (br. s, 2H), 3.50 (br. s, 2H), 2.74 (br. s, 2H), 2.67 (br. s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
Ar下、DMF(28.0mL)中の2-クロロ-N-メチルアセトアミド(80mg、744μmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(280mg、2.03mmol)を25℃で添加した。1時間後、DMF(7.00mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(70mg、132μmol)を加え、反応物を70℃で撹拌した。6時間後、反応物を25℃に冷却し、水(350mL)でクエンチした。生成物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去し、ベージュ色の固形物を得た。固形物をヘキサン(20mL)中で粉砕し、濾過し、真空中で乾燥させ(200mTorr、25℃)、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(62.2mg、103μmol、78%)を淡褐色の固形物として得た。MS (M)+ = 602;
1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=74.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.27 (s 2H), 3.58 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.65 (d, J=4.5 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.86 (t, J=7.8 Hz, 2H),-0.08 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
Ar下、ジクロロメタン(3.00mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(69.0mg、115μmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(372mg、0.25mL、3.26mmol)を25℃で添加した。18時間後、溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン/メタノール/NH3OH(3:2:0.25、5.25mL)の混合物に溶解し、撹拌した。2.5時間後、反応物を濃縮し、真空中(200mTorr、25℃)で乾燥させた。固形残留物を水(50mL)で粉砕し、濾過により分離した。固形物を水及びヘキサンで洗浄し、真空中(200mTorr、40℃)で乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(45.6mg、91.9μmol、80%)を淡褐色の固形物として得た。MS (M)+ = 472; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.83 (br. s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=74.3 Hz, 1H), 5.24 (s 2H), 2.65 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
7-エチル-1H-インダゾール
窒素を流したエタノール(16.0mL)中の5-ブロモ-7-エチル-1H-インダゾール(900mg、4.00mmol)の溶液に炭素担持パラジウム(128mg、1.2mmol)を加え、混合物を1atmのH2下で撹拌した。70時間後、反応物をセライトのパッドで濾過した。濾液を回収し、濃縮した。残留物をエタノールに溶解し、パラジウム炭80mgを加え、1atmのH2下で攪拌した。3時間後、他の80mgのパラジウム炭を加え、1atmのH2下で攪拌した。16時間後、反応物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を回収し、濃縮した。得られた黄色固形物をエーテルで粉砕し、濾過し、真空中で乾燥させて、7-エチル-1H-インダゾール(771mg、5.27mmol、119%)をオフホワイトの固形物として得た。これを更に精製せずに直接使用した。MS (M+H)+ = 146.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.54 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.1 Hz, 1H), 3.25 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
7-エチル-3-ヨード-1H-インダゾール
水(4.65mL)及びエタノール(9.3mL)中の炭酸水素ナトリウム(1.67g、19.8mmol)の攪拌溶液に7-エチル-1H-インダゾール(771mg、5.27mmol)と続いてヨウ素(1.87g、7.38mmol)を加えた。16時間後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を回収し、乾燥(MgSO4)させた。クロマトグラフィー(シリカ、5−25%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、7-エチル-3-ヨード-1H-インダゾール(690mg、2.54mmol、48%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 272.9; 1H NMR (CDCl3)δ: 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.1 Hz, 1H), 2.95 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
N-tert-ブチル-2-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(2.5mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(320mg、749μmol)及び7-エチル-3-ヨード-1H-インダゾール(244mg、898μmol)の撹拌溶液に1,1,1,2,2,2-ヘキサブチルジスタンナン(651mg、412μL、1.12mmol)をN2下で加えた。10分後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(43.3mg、37.4μmol)を添加し、反応混合物を115℃に加熱した。16時間後、反応物を冷却し、濃縮した。残留物を10%のメタノール/ジクロロメタンで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。クロマトグラフィー(シリカ、5−45%の酢酸エチル/ヘキサン)により濾液を精製して、N-tert-ブチル-2-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(45mg、91.3μmol、12%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 493.4; 1H NMR (CDCl3)δ: 10.57 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.49 (d, J=7.5, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.62 (t, J=8.3, 2H), 3.07 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.68 (s, 9H), 1.50 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.98 (t, J=8.3, 2H), 0.0 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(913μL)中のN-tert-ブチル-2-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(45mg、91.3μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(417mg、281μL、3.65mmol)を加え、室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン(913μL)に溶解し、エチレンジアミン(329mg、370μL、5.48mmol)を添加し、室温で撹拌した。1時間後、反応物を10%のメタノール/ジクロロメタンで希釈した。クロマトグラフィー(シリカ、MeOH/DCM勾配)により精製し、N-tert-ブチル-2-(7-エチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(16mg、44.1μmol、48%)を白色固形物として得た。MS (M+H)+ = 363.2; 1H NMR (CD3OD)δ: 9.17 (s, 1H), 8.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.03 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H); 1.42 (t, J=7.7 Hz, 3H)。
N-tert-ブチル-2-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)ホルムアミド
ギ酸(5.09g、4.24mL、106mmol)中の(5-クロロピリジン-2-イル)メタンアミン塩酸塩(1.0g、5.31mmol)の溶液を110℃で還流した。20時間後、反応物を0℃に冷却し、pH〜9に達するまで、水中に25%の水酸化アンモニウムを加えた。混合物を水で希釈し、ついでジクロロメタン(3×)で抽出した。有機層を一緒にして、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (CDCl3)δ: 8.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 4.64 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.0 (s, 1H)。
6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン
トルエン(18.4mL)中のN-((5-クロロピリジン-2-イル)メチル)ホルムアミド(740mg、4.34mmol)の混合物にオキシ塩化リン(1.21g、736μL、7.89mmol)を加え、混合物を100℃までに加熱した。16時間後、氷を反応混合物に加え、pH〜9に達するまで25%の水酸化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えた。混合物をジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタン(2×)で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した。クロマトグラフィー(シリカ、MeOH/DCM勾配)により濾液を精製し、6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン(417mg、2.73mmol、63.0%)を褐色油状物として得た。MS (M+H)+ = 152.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.10 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=9.5 Hz, 1.5 Hz, 1H)。
6-クロロ-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピリジン
EtOH(5mL)及び水(2.4mL)中の6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン(417mg、2.73mmol)の溶液に炭酸水素ナトリウム(861mg、10.2mmol)及びヨウ素(832mg、3.28mmol)を加え、混合物をN2下室温で攪拌した。16時間後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチした後、酢酸エチル中に抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、20−60%の酢酸エチル/ヘキサン)により濾液を精製し、6-クロロ-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピリジン(271mg、973μmol、36%)を褐色固形物として得た。MS (M+H)+ = 278.8; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.10 (s, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.30 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.76 (9.5 m, 1H)。
N-tert-ブチル-2-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(2mL)中の6-クロロ-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピリジン(263mg、943μmol)及び2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-(2-(トリメチルシリル)エトキシ)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(300mg、726μmol)の撹拌溶液に1,1,1,2,2,2-ヘキサブチルジスタンナン(631mg、400μL、1.09mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(41.9mg、36.3μmol)をN2下で添加した。温度を120℃まで上昇させた。16時間後、反応物を冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、ついでクロマトグラフィー(シリカ、30−70%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、N-tert-ブチル-2-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(50mg、100μmol、13.8%収量)を黄色の油状物として得た。MS (M+H)+ = 499.3; 1H NMR (CDCl3-d)δ: 9.31 (s, 1H), 8.48 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.61 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.67 (s, 9H); 0.98 (t, J=9.5 Hz, 2H), 0.0 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(1.5mL)中のN-tert-ブチル-2-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(50mg、100μmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(228mg、154μL、2.00mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。16時間後、反応混合物を濃縮し、ついで残留物をジクロロメタン(2mL)、メタノール(1mL)及び水酸化アンモニウム(0.22mL)に再溶解し、室温で撹拌した。2時間後、反応物を真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の30−100%の0.5:10:89.5の水酸化アンモニウム:メタノール:ジクロロメタン溶液)によって精製した。集めた物質を濃縮し、メタノールで粉砕し、濾過し、N-tert-ブチル-2-(6-クロロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(12mg、29.6μmol、30%)を黄色固形物として得た。MS (M+H)+ = 369.1; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.69 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, J=9.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.05 (d, J=9.7 Hz, 1H); 1.52 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
6-フルオロ-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピリジン
水(3.66mL)中の炭酸水素ナトリウム(1.3g、15.4mmol)の溶液に、EtOH(7.31mL)中の6-フルオロイミダゾ[1,5-a]ピリジン(実施例32を参照、560mg、4.11mmol)、続いてヨウ素(1.46g、5.76mmol)を室温で加えた。16時間後、更に800mgのヨウ素を加えた。更に16時間後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製した。生成物は少量の不純物を含んでおり、更に精製することなく使用した。MS (M+H)+ = 262.9; 1H NMR (CDCl3)δ: 8.14 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.77 (m, 1H)。
6-フルオロ-1-(トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン
THF(4.64mL)中の6-フルオロ-1-ヨードイミダゾ[1,5-a]ピリジン(158mg、603μmol)の−16℃溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(368μL、736μmol)を滴下して加えた。20分後、トリブチルクロロスタンナン(232mg、193μL、712μmol)を−16℃で滴下して加え、室温に温めた。2時間後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄した。有機層を集め、真空中で濃縮し、更に精製することなく次の工程で使用した。
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(250mg、585μmol)、6-フルオロ-1-(トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン(400mg、564μmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33.8mg、29.2μmol)及びヨウ化銅(I)(22.3mg、117μmol)の混合物にDMF(5.85mL)を添加し、反応混合物をN2下で90℃に加熱した。16時間後、反応物をエーテル、酢酸エチル及び水で希釈した。有機相を分離し、水(1×)及びブライン(2×)で洗浄し、ついで乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、30−80%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、N-tert-ブチル-2-(6-フルオロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(88mg、182μmol、31.2%)を黄色固形物として得た。MS (M+H)+ = 483.3; 1H NMR (CDCl3-d)δ: 9.34 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.9 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 1.66 (s, 9H); 0.98 (t, J=8.3 Hz, 2H), 0.0 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-tert-ブチル-2-(6-フルオロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(95mg、197μmol)の撹拌溶液に室温でトリフルオロ酢酸(449mg、303μL、3.94mmol)を加えた。16時間後、反応物を濃縮した。残留物をジクロロメタン(3mL)、メタノール(1.5mL)及び水酸化アンモニウム(0.45mL)に溶解した。1時間後、反応物を濃縮した。残留物を水で粉砕し、濾過した。固形物を水及びエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(6-フルオロイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(64mg、182μmol、92%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 353; 1H NMR (CD3OD)δ: 9.10 (s, 1H), 8.48(d, J=5.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 1.62 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(S)-1-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
[(S)-1-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
水(4mL)中の酢酸ナトリウム(1.44g、17.6mmol)の撹拌溶液に3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(2.37g、8.8mmol)を加えた。混合物を、窒素下で30分間、90℃で加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(20mL)中の1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸(R)-tert-ブチル(1.39g、8mmol)及び水酸化アンモニウム(6mL)を添加した。3時間後、混合物を真空中で濃縮し、水で粉砕し、濾過して固形物を得た。粗物質をクロマトグラフィー(シリカ、40gのアナロジックスカラム、ヘキサン中0−50%の酢酸エチル、30分間にわたる勾配)により精製して、[(S)-1-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(510mg、23%)を淡黄色固形物として得た。LCMS, [M+H] = 280。
(S)-1-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミン塩酸塩
ジオキサン(2mL)における4MのHCl中の[(S)-1-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(50mg、179μmol)の溶液を室温で15時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、エーテルで粉砕し、(S)-1-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチルアミン塩酸塩(35mg、定量的)を黄色の油状物として得た。LCMS, [M+H] = 180。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
氷浴においてジオキサン(25mL)及び水(0.556mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド(500mg、1.18mmol)及びスルファミン酸(685mg、7.05mmol)の撹拌懸濁液に、水(2.78mL)中の亜塩素酸ナトリウム(146mg、1.61mmol)及びリン酸二水素カリウム(1.92g、14.1mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ついで乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶させ、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(467mg、89%)を淡黄色の固形物として得た。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS, [M+H] = 442。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(S)-1-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
DMF(2mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(40mg、90.6μmol)、(S)-1-(5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エタンアミン塩酸塩(32.5mg、151μmol)、ジイソプロピルエチルアミン(63.3μL、362-μmol)の撹拌溶液にo-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(43.0mg、99.7μmol)を加えた。15時間後、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、ついで、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、12gのアナロジックスカラム、ヘキサン中50−70%の酢酸エチル、30分間にわたる勾配)により精製し、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(S)-1-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド(34mg、62%)を淡黄色の固形物として得た。LCMS, [M+H] = 603。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(S)-1-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド
ジクロロメタン(0.5mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(S)-1-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド(34mg、56.4μmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(174μL、2.26mmol)を20℃で加えた。3時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン(1mL)に懸濁させ、エチレンジアミン(229μL、3.39mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌した後、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、12gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中0−10%のメタノール、30分間にわたる勾配)により精製して、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[(S)-1-(5-トリフルオロメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エチル]-アミド(16mg、60%)を淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 473; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.94 (d, J=3.0 Hz, 1H), 12.80 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.63 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.42-8.49 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (td, J=9.2, 2.3 Hz, 1H), 5.32-5.59 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 3H)。
2-((S)-1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシル]-アミノ}-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル
2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル
メタノール(6mL)中の(S)-tert-ブチル1-(5-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチルカルバメート(200mg、716μmol)の撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド(77.4mg、1.43mmol)を加えた。混合物を100℃で60分間マイクロ波で加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ついで飽和炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空で濃縮し、2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル(154mg、80%)を黄色固形物として得た。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS, [M+H] = 270。
2-((S)-1-アミノ-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩
ジオキサン(2mL)における4MのHCl中の2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩(50mg、186μmol)の溶液を、15時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、エーテルで洗浄し、2-((S)-1-アミノ-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩(40mg、定量的)を黄色の油として得た。LCMS, [M+H] = 170。
2-((S)-1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシル]-アミノ}-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル
DMF(2.5mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(50mg、113μmol)、(S)-メチル2-(1-アミノエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート塩酸塩(38.3mg、186μmol)及びジイソプロピルエチルアミン(79.1μL、453μmol)の撹拌溶液にo-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(58.6mg、136μmol)を加えた。15時間後、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄し、ついで、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、12gのアナロジックスカラム、ヘキサン中50−70%の酢酸エチル、30分間にわたる勾配)により精製して、2-((S)-1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシル]-アミノ}-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル(35mg、52.1%)を淡黄色の固形物として得た。LCMS, [M+H] = 693。
2-((S)-1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシル]-アミノ}-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン(0.5mL)中の2-((S)-1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシル]-アミノ}-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル(32mg、54.0μmol)の撹拌溶液に20℃でトリフルオロ酢酸(249μL、3.24mmol)を加えた。15時間後、残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン(1mL)に懸濁させ、エチレンジアミン(219μL、3.24mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌した後、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、12gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中0−3%のメタノール、30分間にわたる勾配)により精製して、2-((S)-1-{[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシル]-アミノ}-エチル)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル(18mg、72%)を白色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 463; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.92 (br. s., 1H), 12.73 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=9.7, 2.1 Hz, 1H), 6.96-7.14 (m, 1H), 5.36-5.51 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.64 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
(3-エチニル-アゼチジン-1-イル)-[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-メタノン
3-エチニル-アゼチジン塩酸塩
ジオキサン(2mL)における4MのHCl中の3-エチニルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(54mg、298μmol)の溶液を15時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をエーテルで洗浄した後、高真空中で乾燥させ、3-エチニル-アゼチジン塩酸塩(36mg、定量的)を白色の結晶性固形物として得た。
(3-エチニル-アゼチンジン-1-イル)-[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-メタノン
DMF(2.5mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(50mg、113μmol)、3-エチニル-アゼチジン塩酸塩(18.4mg、154μmol)、ジイソプロピルエチルアミン(79.1μL、453μmol)の撹拌溶液に、o-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(48.8mg、113μmol)を加えた。15時間後、反応混合物をジクロロメタンと水で希釈した。有機層を飽和炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、ついで乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、12gのアナロジックスカラム、ヘキサン中40−70%の酢酸エチル、30分間にわたる勾配)により精製し、(3-エチニル-アゼチンジン-1-イル)-[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-メタノン(64mg、100%)を黄色油状物として得た。
LCMS, [M+H] = 505。
(3-エチニル-アゼチンジン-1-イル)-[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-メタノン
ジクロロメタン(0.5mL)中の(3-エチニル-アゼチンジン-1-イル)-[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-メタノン(61mg、121μmol)の撹拌溶液に20℃でトリフルオロ酢酸(373μL、4.84mmol)を添加した。3時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン(1mL)に懸濁させ、エチレンジアミン(490μL、7.24mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌し、ついで酢酸エチル及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、12gのアナロジックスカラム、ジクロロメタン中0−5%のメタノール、30分間にわたる勾配)により精製し、(3-エチニル-アゼチンジン-1-イル)-[2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-イル]-メタノン(25mg、55%)を淡黄色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 375; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.73 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.72 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.65 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 4.53 (br. s., 4H), 4.14 (s, 3H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.38 (d, J=2.5 Hz, 3H)。
N-tert-ブチル-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メトキシ-アミド
DMF(2mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(50mg、113μmol)及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(11.3mg、136μmol)及びジイソプロピルエチルアミン(79μL、453μmol)の撹拌溶液にo-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(58.6mg、136μmol)を一晩20℃で添加した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1NのHCl溶液で洗浄した。ついで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メトキシ-アミド(53mg)を白色固形物として得た。これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS (M+H)+ = 471。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メトキシ-アミド
ジクロロメタン(2mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メトキシ-アミド(53mg、113μmol)の撹拌溶液に20℃でトリフルオロ酢酸(0.4mL、5.19mmol)を添加した。2時間後、混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、再び濃縮した。ついで、残留物をジクロロメタン(2mL)に懸濁させ、エチレンジアミン(0.4mL、5.92mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物に酢酸エチルと水を加えた。ついで、有機層をブラインで洗浄し、ついで乾燥(硫酸ナトリウム)させ、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、25gのプレパックSilicycleカートリッジ、15分間かけて増加させるヘキサン中40−80%EtOAcの勾配)により精製して、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メトキシ-アミド(45mg、0.39μmol、39%)を淡黄色粉末として得た。MS (M+H)+ = 341; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.87 (br. s., 1H), 10.97 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.66 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.67 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(80mg、0.187mmol)及び6-フルオロ-1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(0.1g、0.228mmol)をDMF(3mL)に溶解した。反応混合物を排気し、窒素を充填した。ヨウ化銅(I)(6.71mg、0.0749mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10.8mg、0.00936mmol)を加えた。反応混合物を2時間90℃で加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間で分配し、有機相をブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗化合物を25%の酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにより精製し、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(5mg、38%)を得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキシイミド(35mg、0.0705mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.543mL、7.05mmol)を(3.0mL)に溶解した。3時間後、反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタンに再溶解した。この混合物に、エチレンジアミン(0.476mL、7.05mmol)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、2mLの水で希釈した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(9mg、35%)をオフホワイトの固形物として得た。MS (M+H)+ = 367; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05 (s, 1H), 8.14-8.62 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (dd, J=9.7, 1.9 Hz, 1H), 6.84-7.32 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル-アミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチル-シラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
2-ブロモ-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2イル)-5((2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル-5H-ピロロ-[2,3-]ピラジン-7-カルボキサミド(0.17g、0.383mmol)、6-フルオロ-1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(0.168g、0.383mmol)及びヨウ化物銅(I)(14.6mg、0.076mmol)をDMF(3.0mL)中で混合した。混合物を脱気し、窒素を充填した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(46mg、0.041mmol)を加え、反応混合物を2時間90℃で加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、ついでクロマトグラフィー(シリカ、3:2の酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、2-(6-フルオロ-1-メチル-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチル-シラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド(80mg、40%)を得た。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル-アミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.08g、0.156mmol)、及びトリフルオロ酢酸(1mL、13.0mmol)を、15時間ジクロロメタン中で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ついでジクロロメタン(5mL)中のエチレンジアミン(1mL、14.8mmol)を加えた。1時間後、混合物を蒸発乾固し、水(1mL)を添加した。固形沈殿物を濾過により回収し、乾燥させ、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル-アミド(24mg、36%)を得た。MS (M+H)+ = 383; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.07 (s, 1H), 8.60 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 1.45 (s, 6H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリメチル-シラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(90mg、0.203mmol)及び6-クロロ-1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(0.148g、0.228mmol)をDMF(3mL)に溶解した。反応混合物を排除し、窒素を充填し、ついでヨウ化銅(I)(9mg、0.081mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(46mg、0.046mmol)を添加した。反応混合物を2時間90℃で加熱し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗物質を25%の酢酸エチル/ヘキサンを使用するクロマトグラフィーにより精製し、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリメチル-シラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド(40mg、37%)を得た。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.04g、0.076mmol)、トリフルオロ酢酸(0.582mL、7.56mmol)及びジクロロメタン(3.00mL)を一緒にして、3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン(3mL)で希釈し、ついでエチレンジアミン(0.510mL、7.56mmol)を加えた。1時間後、混合物を濃縮乾固し、氷水(1mL)を加えた。形成された固形物を濾過により回収し、酢酸エチルで粉砕し、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド(5mg、16%)を得た。MS (M+H)+ = 399; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.94-9.36 (m, 1H), 8.51-8.76 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80-8.08 (m, 2H), 7.29 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J=5.8 Hz, 3H), 3.48-3.80 (m, 2H), 1.45 (d, J=3.3 Hz, 6H)。
2-(6-メトキシ-1-1H-インダゾール-3-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシル(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
工程1において、6-クロロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを6-メトキシ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールで置き換えて、実施例364に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 395; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.04 (s, 1H), 8.20-8.65 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 1.44 (s, 6H)。
2-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1において、6-フルオロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを6-メトキシ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールで置き換えて、実施例362に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 379; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.05 (s, 1H), 8.15-8.58 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
2-(6-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
2-(6-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
6-フルオロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを6-エチル-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾール(実施例87を参照)で置き換えて、実施例162の工程1に概要が記載された手順に従って調製した。
2-(6-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
N-tert-ブチル-2-(6-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.03g、0.059mmol)、エチレンジアミン(1mL、15.0mmol)及びTBAF(1mL、3.45mmol)をDMF(3.0mL)中で混合し、反応混合物を60℃に加温した。3時間後、混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を真空中で濃縮して、クロマトグラフィーにより精製し、2-(6-エチル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド(5mg、22%)を得た。MS: (M+H)+ = 377; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 12.79 (br. s., 1H), 8.96-9.28 (m, 1H), 8.19-8.49 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.98-7.25 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.41-1.66 (m, 9H), 1.21-1.35 (m, 3H)。
2-(1,6-ジメチル-インダゾール-3-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
工程1において、6-クロロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを6-メチル-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールで置き換えて、実施例364に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 379; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.10 (s, 1H), 8.22-8.68 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.06 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.65 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H)。
2-(7-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1において、6-フルオロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを7-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールで置き換えて、実施例362に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 349; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 6.96-7.37 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.35-1.58 (m, 9H)。
2-(1-メチル-6-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド
工程1において、6-フルオロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを1-メチル-3-トリブチルスタナニル-6-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾールで置き換えて、実施例362に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 433; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.09 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
2-(1-メチル-6-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)アミド
工程1において、6-クロロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを1-メチル-3-トリブチルスタナニル-6-トリフルオロメトキシ-1H-インダゾールで置き換えて、実施例364に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 449; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.11 (s, 1H), 8.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 0H), 5.13 (br. s., 1H), 4.20 (s, 3H), 3.60 (br. s., 2H), 1.44 (s, 6H)。
2-(7-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-アミド
工程1において、6-クロロ-1-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールを7-メチル-3-トリブチルスタナニル-1H-インダゾールで置き換えて、実施例364に概要が記載された手順に従って調製した。MS: (M+H)+ = 365; 1H NMR (DMSO-d6 ,400 MHz): d (ppm) 13.57 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.24 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 4.98-5.10 (m, 1H), 3.65 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
0℃のTHF(70mL)中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(3.5g、14.3mmol)の撹拌溶液にカリウムtert-ブトキシド(1.92g、17.1mmol)を添加し、反応混合物を1時間0℃で撹拌した。ヨードメタン(2.43g、1.07mL、17.1mmol)を滴下し、ついで、混合物を室温に加温した。6時間後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ついで合わせた有機相を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中20−60%の酢酸エチル)により精製して、3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1.14g、4.4mmol、31%)をオフホワイト色の固形物として得た。MS (M+H)+ = 260。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(8mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-((2-((トリメチルシリル)エトキシ)メチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(400mg、936μmol)及び3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(364mg、1.4mmol)の溶液にヘキサブチルジチン(814mg、709μL、1.4mmol)を添加した後、混合物に10分間窒素を流した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(54.1mg、46.8μmol)を加え、反応混合物を125℃で加熱した。18時間後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、触媒を除去し、ついで濾液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10−70%の酢酸エチル)により精製して、N-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(306mg、638μmol、68%)をオフホワイトの粉末として得た。MS (M+H)+ = 480。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(15mL)中のN-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(306mg、638μmol)の撹拌溶液にエチレンジアミン(1.92g、2.15mL、31.9mmol)と、続いてTBAF(1.91mL、1.91mmol)を添加し、混合物を15時間窒素下、60℃で加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ついで乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これを水で粉砕して、水酸化テトラブチルアンモニウムを除去し、濾過し、残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中5−10%のメタノール)により精製して、N-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(19.2mg、55.0μmol、9%)を淡黄色粉末として得た。MS (M+H)+ = 350; 1H NMR (DMSO-d6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.84 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.39 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル
DMF10mL中の2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(0.24g、0.94mmol)及びK2CO3(0.156g、1.13mmol)の撹拌混合物にピバル酸クロロメチル(0.17g、1.13mmol)を室温で滴下して加えた。ついで、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を30mLの水に注ぎ、酢酸エチル(90mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、粗精製物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(1:1、v/v)で溶出)により精製して、2-ブロモ-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(0.276g、79.5%)を淡黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 370; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.15 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル
DMF6mL中の6-フルオロ-1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(0.51g、0.616mmol)、2-ブロモ-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(0.18g、0.486mmol)の撹拌溶液に、室温で窒素下、CuI(0.04g、0.21mmol)及びPd(PPh3)4(0.057g、0.045mmol)を一度に添加した。ついで、反応混合物を10分間窒素をバブリングすることにより脱気し、16時間窒素下、90℃で撹拌した。溶媒を減圧下70℃で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、酢酸エチル及び石油エーテルの混合液(1:1、v/v)で溶出)により精製し、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(0.182g、85.2%)を黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 440; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.13 (s, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J1 = 9.6 Hz, J2 = 2.1 Hz), 7.23 (dt, 1H, J1 = 9.3 Hz, J2 = 2.1 Hz), 6.30 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.08 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(0.24g、0.546mmol)、KOH(0.611g、10.9mmol)、水(4mL)及びジオキサン(10mL)の混合物を100℃で5時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、pH=2まで1NのHClで処理した。溶媒を減圧下40℃で蒸発させ、残留物を水(10mL)で粉砕した後デカントし、減圧下40℃で乾燥させ、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.161g、94.8%)を黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.87 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.82 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 5.7 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 7.61 (dd, 1H, J1 = 10.2 Hz, J2 = 2.7 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 4.12 (s, 3H). LCMS: 312.0 [M + H]+, 334.0 [M + Na]+。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(3mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(70mg、0.225mmol)、(1-アミノシクロプロピル)メタノール(30mg、0.337mmol)、HATU(171mg、0.45mmol)及びDIEA(58mg、0.45mmol)の混合物を25℃で16時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、ケーキをMeOHで洗浄した。粗生成物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は55%アセトニトリル/45%水(0.1%トリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に80%のアセトニトリル/20%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製して、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(4mg、5%)を得た。MS: (M+H)+ = 381; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.88 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=9.6, 2.1 Hz), 7.28-7.21 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 0.96-0.85 (m, 4H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ペンチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(59mg、0.19mmol)、HATU(91.20mmol、0.24mmol)及びDIPEA(49mg、0.38mmol)の撹拌溶液に2-メチルブタン-2-アミン(21.60mg、0.24mmol)を室温で一度に加えた。ついで、反応混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下70℃で蒸発させ、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は15%のアセトニトリル/75%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に70%のアセトニトリル/30%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ペンチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(15mg、20.7%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 381; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.82 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.47-8.37 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J=9.6, 2.1 Hz), 7.17 (t, 1H, J=2.1 Hz), 4.15 (s, 3H), 1.89 (q, 2H, J=7.6 Hz), 1.46 (s, 6H), 0.87 (t, 3H, J=7.5 Hz)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(59mg、0.19mmol)、HATU(91.20mmol、0.24mmol)及びDIPEA(49mg、0.38mmol)の撹拌溶液に1-メチルシクロブタンアミン(21.00mg、0.25mmol)を室温で一度に加え、反応混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下80℃で蒸発させ、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は48%のアセトニトリル/52%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に70%のアセトニトリル/30%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)で精製し、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロブチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(10mg、13.7%)をオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 379; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.82 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.47-8.38 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.17 (t, 1H, J=9.2 Hz), 4.15 (s, 3H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.15-2.13 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.62 (s, 3H)。
N-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(3mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(60mg、0.193mmol)、2-アミノ-2-メチルプロパンニトリル(25mg、0.29mmol)、HATU(217mg、0.57mmol)及びDIEA(74mg、0.57mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、ケーキをDMSO及びMeOHで洗浄して、N-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-7-カルボキサミド(15mg、20.5%)を淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 400; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.03 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54-8.50 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.32-7.69 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.88 (s, 6H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(70mg、0.23mmol)、1-メチルシクロプロパンアミン(21mg、0.29mmol)、HATU(110mmol、0.29mmol)及びDIPEA(46mg、0.36mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下70℃で蒸発させ、残留物をジクロロメタン(10mL)、メタノール(10mL)で粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(45mg、54.9%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 365; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.09 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48-8.42 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H, J=9.9, 2.1 Hz), 7.25-7.24 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 0.81 (brs, 2H), 0.80 (brs, 2H)。
N-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
2-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-2-メチルプロピルカルバミン酸tert-ブチル
DMF(3mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(70mg、0.225mmol)、2-アミノ-2-メチルプロピルカルバミン酸tert-ブチル(64mg、0.338mmol)、HATU(171mg、0.45mmol)及びDIPEA(58mg、0.45mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(5mL)中に注ぎ、EtOAc(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 482.1。
N-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
2-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-2-メチルプロピルカルバミン酸tert-ブチル(95mg、0.198mmol)をジオキサン(10mL)中のHCl(g)の飽和溶液に溶解した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンで粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、2-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-2-メチルプロピルカルバミン酸tert-ブチル(35mg、46%)を得た。MS: (M+H)+ = 382; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O ): δ 9.11 (s, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.20 (t, 1H, J=5.7 Hz), 4.17 (s, 3H), 3.53-3.52 (m, 2H), 1.55 (s, 6H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(3mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(70mg、0.225mmol)、2-メチルブタ-3-イン-2-アミン(28mg、0.338mmol)、HATU(171mg、0.45mmol)及びDIEA(58mg、0.45mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。ついで、混合物を水に注ぎ、濾過し、粗生成物を得た。ついで、粗化合物をMeOHで洗浄し、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(20mg、23.5%)を得た。MS: (M+H)+ = 377; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.92 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H, J=9.6, 1.5 Hz), 7.19 (t, 1H, J=1.8 Hz), 4.17 (s, 3H), 3.40 (s, 1H), 1.82 (s, 6H)。
2-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-2-メチルプロパン酸tert-ブチル
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.323mmol)、tert-ブチル2-アミノ-2-メチルプロパノエート塩酸塩(82mg、0.42mmol)、HATU(160mmol、0.42mmol)及びDIPEA(66mg、0.51mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下70℃で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物(1:1、v/v)で溶出)により精製し、2-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-2-メチルプロパン酸tert-ブチル(75mg、51.8%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 453; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.93 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.57-8.52 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=9.8, 2.1 Hz), 7.21-7.15 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.25 (s, 9H)。
2-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-2-メチルプロパン酸
ジクロロメタン10mL中の2-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-2メチルプロパン酸tert-ブチル(60mg、0.13mmol)の撹拌懸濁液にトリフルオロ酢酸(4mL)を室温で滴下して加えた。ついで、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下40℃で蒸発させ、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に60%のアセトニトリル/40%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-2-メチルプロパン酸(21mg、40%)を白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 397; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.93 (s, 1H), 12.52 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.55-8.54 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H, J=9.9,1.8 Hz), 7.20 (t, 1H, J=2.1 Hz), 4.17 (s, 3H), 1.66 (s, 6H)。
N-(1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2,2,3,3,6,9,9,10,10-ノナメチル-4,8-ジオキサ-3,9-ジシラウンデカン-6-アミン
ジクロロメタン(40mL)中の2-アミノ-2-メチルプロパン-1,3-ジオール(1.05g、0.01mol)の撹拌溶液にtert-ブチルジメチルシリルクロリド(9g、0.06μmol)と続いてイミダゾール(6.8g、0.1mol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層をNaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をEtOAcで溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,2,3,3,6,9,9,10,10-ノナメチル-4,8-ジオキサ-3,9-ジシラウンデカン-6-アミン(2.9g、87%)を油状物として得た。MS: (M+H)+ = 334; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.37-3.35 (m, 4H), 0.96 (s, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.03 (s, 12H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2,2,3,3,6,9,9,10,10-ノナメチル-4,8-ジオキサ-3,9-ジシラウンデカン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(5mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(70mg、0.225mmol)、2,2,3,3,6,9,9,10,10−ノナメチル-4,8-ジオキサ-3,9-ジシラウンデカン-6-アミン(112mg、0.338mmol)、HATU(171mg、0.45mmol)及びDIPEA(58mg、0.45mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(5mL)に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を石油エーテル/EtOAcを(1:1、v/v)で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2,2,3,3,6,9,9,10,10-ノナメチル-4,8-ジオキサ-3,9-ジシラウンデカン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(65mg、46%)を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.00 (s, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (dd, J=10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.64 (s, 18H), 0.01 (s, 12H)。
N-(1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2,2,3,3,6,9,9,10,10-ノナメチル-4,8-ジオキサ-3,9-ジシラウンデカン-6-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(65mg、0.104mmol)を、ジオキサン(10mL)中のHCl(g)の飽和溶液に溶解した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をMeOHで粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、N-(1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(28mg、68%)を得た。MS: (M+H)+ = 399; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.88 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.74-8.72 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=10.2 Hz), 6.87-6.86 (m, 1H), 5.06 (t, 2H, J=5.4 Hz), 4.17 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 1.34 (s, 3H)。
2-(フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロペンチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
1-アジド-1-メチルシクロペンタン
BF3.Et2O(934mg、6.23mmol)を、トルエン6mL中の1-メチルシクロペンタノール(520mg、5.19mmol)及びトリメチルシリルアジド(716mg、6.23mmol)の撹拌溶液に20℃で滴下して加えた。ついで、溶液を室温で16時間撹拌した。有機相をNaHCO3の10%溶液(10mL)、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧下35℃で蒸発させ、1-アジド-1-メチルシクロペンタン(720mg)を粗生成物として得た。それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
1-メチルシクロペンタンアミン塩酸塩
メタノール100mL中の1-アジド-1-メチルシクロペンタン(720mg、5.19mmol)及び10%のPd炭の混合物を、水素下(1atm)室温で16時間撹拌した。ついで、濃HCl(1mL)を添加し、溶媒を減圧下40℃で蒸発させ、1-メチルシクロペンタンアミン塩酸塩(700mg、2工程で99%)を油状物として得た。それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (300 MHz, D2O): δ 1.59 (brs, 7H), 1.21 (s, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロペンチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(62mg、0.20mmol)、1-メチルシクロペンタンアミン塩酸塩(35mg、0.26mmol)、HATU(98mmol、0.26mmol)及びDIEA(42mg、0.33mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下70℃で蒸発させ、粗生成物を得、これを、分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は55%のアセトニトリル/45%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に80%のアセトニトリル/20%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製して、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロペンチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(18mg、22.9%)をオフホワイトの固形物として得た。MS: (M+H)+ = 393; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.84 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.49-8.44 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.17 (t, 1H, J=8.1 Hz), 4.17 (s, 3H), 2.19 (brs, 2H), 1.79-1.76 (m, 6H), 1.57 (s, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メチルピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
tert-ブチル4-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-
DMF10mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.32mmol)の撹拌溶液に、EDCI(122mg、0.64mmol)、4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(103mg、0.48mmol)及びDMAP(78mg、0.64mmol)を室温で一度に添加した。ついで、反応混合物を16時間撹拌し、ついで50mLの水に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを水(10mL)で洗浄し、シリカゲル(200−300メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物(1:2、v/v)で溶出)のパッドに通し、4-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、61.6%)を白色固形物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 508.2。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メチルピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
4-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.20mmol)を、ジオキサン中のHCl(g)の飽和溶液30mLに溶解し、溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン(20mL)、ジエチルエーテル(30mL)で洗浄し、乾燥させ、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メチルピペリジン-4-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(29mg、33.2%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 408; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.16 (s, 1H), 8.57-8.41 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.75 (d, 2H, J=6.9 Hz), 4.19 (s, 3H), 3.16 (brs, 5H), 1.96 (brs, 3H), 1.61 (s, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(105mg、0.34mmol)の攪拌溶液に、EDCI(128mmol、0.67mmol)、DMAP(82mg、0.67mmol)及び3-メチルオキセタン-3-アミン(44mg、0.50mmol)を室温で一度に添加した。ついで、混合物を16時間撹拌した。溶媒を減圧下70℃で蒸発させ、残留物を水(10mL)、ジクロロメタン(10mL)、メタノール(15mL)で粉砕した後、デカントし、乾燥させ、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルオキセタン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(50mg、38.9%)の黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 381; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.90 (brs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53-8.47 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.26-7.21 (m, 1H ), 4.91 (d, 2H, J=6.0 Hz), 4.55 (d, 2H, J=6.3 Hz), 4.18 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。
N-(1-シアノシクロプロピル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(5mL)中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(90mg、0.29mmol)、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(41mg、0.348mmol)、EDCI(110mg、0.58mmol)及びDMAP(75mg、0.58mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。ついで、混合物を水(5mL)に注ぎ、濾過し、粗生成物を得、分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に55%のアセトニトリル/45%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製して、N-(1-シアノシクロプロピル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(25mg、23%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 376; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.95 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56-8.53 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.26 (t, 1H, J=8.7 Hz), 4.15 (s, 3H), 1.70 (brs, 2H), 1.64 (brs, 2H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF10mL中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.07g、0.3mmol)、2-フェニルプロパン-2-アミン(0.05g、0.37mmol)、EDCI(0.057g、0.3mmol)、DMAP(0.037g、0.3mmol)、HATU(0.114g、0.3mmol)及びDIPEA(0.163g、1.26mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下70℃で除去した。残留物を5mLの水で粉砕し、ついで分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は60%のアセトニトリル/40%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に80%のアセトニトリル/20%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製して、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2-フェニルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.017g、18%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 445; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.89 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.38-8.37 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.34-7.16 (m, 4H), 4.20 (s, 3H), 1.86 (s, 6H)。
(S)-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-フェニルエチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF10mL中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.07g、0.3mmol)、S-1-フェニルエタンアミン(0.05g、0.41mmol)、EDCI(0.057g、0.3mmol)、DMAP(0.037g、0.3mmol)、HATU(0.114g、0.3mmol)及びDIPEA(0.163g、1.26mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下70℃で除去した。残留物を水で粉砕し、ついで分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は55%のアセトニトリル/45%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に80%のアセトニトリル/20%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、S-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-フェニルエチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.02g、22 %)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 431; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.93 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52-8.48 (m, 2H), 8.31 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.01 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.38-7.11 (m, 3H), 7.09 (d, 1H, J=2.1 Hz), 5.36 (brs, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.67 (d, 3H, J=6.9 Hz)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF10mL中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.07g、0.3mmol)、1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン(0.05g、0.39mmol)、EDCI(0.057g、0.3mmol)、DMAP(0.037g、0.3mmol)、HATU(0.114g、0.3mmol)及びDIPEA(0.163g、1.26mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下70℃で除去した。残留物を水で粉砕し、ついで分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は55%のアセトニトリル/45%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に80%のアセトニトリル/20%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.015g、16%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 437; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.03 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.53-8.82 (m, 1H), 8.42 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.14 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.20 (s, 3H), 1.77 (s, 6H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ペンチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF10mL中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.07g、0.3mmol)、2-メチルブタン-2-アミン(0.05g、0.57mmol)、EDCI(0.057g、0.3mmol)、DMAP(0.037g、0.3mmol)、HATU(0.114g、0.3mmol)及びDIPEA(0.163g、1.26mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下70℃で除去した。残留物を水で粉砕し、ついで分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は57%のアセトニトリル/43%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に80%のアセトニトリル/20%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ペンチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.019g、22%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 397; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ12.86 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.47-8.40 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.20 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.89 (t, 3H, J=7.4 Hz)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロヘキシル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(70mg、0.22mmol)の攪拌溶液にEDCI(64mg、0.33mmol)及びDMAP(42mg、0.34mmol)を添加し、続いて1-メチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(50mg、0.33mmol)を室温で一度に加え、16時間撹拌した。反応混合物を35mLの水に注ぎ、濾過し、粗生成物を得、分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は55%のアセトニトリル/45%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に88%のアセトニトリル/12%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロヘキシル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(26mg、28.4%)を淡黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 407; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.68 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.45-8.40 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 10H)。
2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(3-アミノ-2,3-ジメチルブタン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、0.26mmol)の攪拌溶液にEDCI(102mg、0.53mmol)、2,3-ジメチルブタン-2,3-ジアミン塩酸塩(62mg、0.53mmol)及びDMAP(76mg、0.62mmol)を室温で加え、16時間攪拌した。反応混合物を水50mLに注ぎ、濾過し、粗生成物を得、分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は20%のアセトニトリル/80%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に35%のアセトニトリル/65%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(3-アミノ-2,3-ジメチルブタン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(15mg、11.1%)を淡黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 410; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.14 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48-8.31 (m, 5H), 7.73 (dd, 1H, J=9.9 Hz, 2.1 Hz), 7.25 (t, 1H, J=9.0 Hz), 4.18 (s, 3H), 1.56 (s, 6h), 1.38 (s, 6H)。
2-(6-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドN-tert-ブチル
5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド2-ブロモ-N-tert-ブチル
DMF(5mL)中の2-ブロモ-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(242mg、1mmol)、2-メチルプロパン-2-アミン(110mg、1.5mmol)、EDCI(382mg、2mmol)及びDMAP(244mg、2mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。ついで、混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗残留物を更に精製せずに次の工程に用いた。MS: (M+H)+ = 297。
ピバル酸(2-ブロモ-7-(tert-ブチルカルバモイル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-5-イル)メチル
DMF(5mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドの撹拌混合物にピバル酸クロロメチル(225mg、1.5mmol)と続いてK2CO3(276mg、2mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を石油エーテル/EtOAc(5:1、v/v)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピバル酸(2-ブロモ-7-(tert-ブチルカルバモイル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-5-イル)メチル(140mg、2段階で34%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 411; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.15 (s, 9H)。
3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルボニトリル
DMSO(50mL)中の1H-インダゾール-6-カルボニトリル(4.5g、31.4mmol)及びKOH(5.3g、94.2mmol)の懸濁液に氷水浴下0℃で10分かけてヨウ素(15.9g、62.8mmol)を少しずつ添加した。最終混合物を室温で更に2時間撹拌した。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(300mL)にゆっくり加え、形成した固形物を10分間撹拌し、濾過し、飽和亜硫酸ナトリウム(2×50mL)、水(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ、3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルボニトリル(8.1g、収率95.6%)を淡黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 411; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.15 (s, 9H)。
3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-6-カルボニトリル
THF(50mL)中の3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルボニトリル(2.0g、7.43mmol)、t-BuOK(1.2g、10.4mmol)の懸濁液に、THF(5mL)中のヨードメタン(1.2g、10.4mmol)を、氷-水浴下0℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。それぞれN-1及びN-2位がメチル化されている二つの異性体を形成した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(100mL)に溶解し、ブライン(2×10mL)で洗浄し、一緒にした有機物をNa2SO4 で乾燥させた。乾燥剤の除去及び濃縮後、粗混合物(1.6g)を更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 411;
1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-6-カルボニトリル
3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-6-カルボニトリル及び3-ヨード-2-メチル-1H-インダゾール-6-カルボニトリル(97mg、粗物質)の粗混合物をTHF(4mL)に溶解した。溶液を−40℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム(0.21mL、0.41mmol、THF中2M)を−40℃で滴下して加えた。反応混合物を−40℃で20分間撹拌した。ついでクロロトリブチルスズ(0.11mL)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチした後、EtOAc(3×5mL)で抽出し、有機物を水(10mL)、ブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を更に精製せずに次の工程に用いた。
ピバル酸(7-(tert-ブチルカルバモイル)-2-(6-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)メチル
丸底フラスコ中で、ピバル酸(2-ブロモ-7-(tert-ブチルカルバモイル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)メチル(140mg、0.34mmol)及び1-メチル3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-6-カルボニトリル(幾らかの2-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-6-カルボニトリルを含む粗物質)を、窒素下でDMF(5mL)に溶解した。Pd(PPh3)4(20mg、0.017mmol)及びCuI(13mg、0.068mmol)を添加し、窒素をバブリングしながら、混合物を5分間超音波処理した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を石油エーテル/EtOAc(3:1から1:1、v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ピバル酸(7-(tert-ブチルカルバモイル)-2-(6-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)メチル(80mg、48.5%)を得た。MS: (M+H)+ = 488.3; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.15 (s, 1H), 8.58-8.53 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.10 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(6-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
THF(5mL)中の(7-(tert-ブチルカルバモイル)-2-(6-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)メチルピバレート(80mg、0.164mmol)の撹拌溶液に室温で15%のNaOH水溶液(0.5mL)を加え、反応混合物を15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は15%のアセトニトリル/75%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に70%のアセトニトリル/30%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、N-tert-ブチル-2-(6-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(45mg、74%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 541; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.35 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.51 (d, 1H, J=6.9 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF10mL中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.07g、0.3mmol)、1-メチルシクロプロパンアミン(0.04g、0.56mmol)、EDCI(0.057g、0.3mmol)、DMAP(0.037g、0.3mmol)及びDIPEA(0.163g、1.26mmol)の混合物を室温で5時間撹拌し、ついでHATU(0.114g、0.3mmol)を添加した。最終反応混合物を更に15時間撹拌した。溶媒を減圧下70℃で除去した。残留物を水で粉砕し、ついで分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に80%のアセトニトリル/20%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.035g、43%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 381; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.87 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 0.90-0.82 (m, 4H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF10mL中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.07g、0.3mmol)、アニリン(0.05g、0.54mmol)、EDCI(0.057g、0.3mmol)、DMAP(0.037g、0.3mmol)及びDIPEA(0.163g、1.26mmol)を室温で5時間撹拌した。ついでHATU(0.114g、0.3mmol)を添加し、最終反応混合物を15時間撹拌した。溶媒を減圧下70℃で除去した。残留物を水で粉砕し、ついで分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は65%のアセトニトリル/35%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分後に線形的に72%のアセトニトリル/28%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.025g、29%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 403; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.21 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.63-8.58 (m, 2H), 8.42 (brs, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.21 (s, 3H)。
N-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-2-メチルプロピルカルバミン酸tert-ブチル
DMF15mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.1g、0.3mmol)、2-アミノ-2-メチルプロピルカルバミン酸tert-ブチル(0.1g、0.53mmol)、EDCI(0.086g、0.45mmol)、DMAP(0.055g、0.45mmol)、及びDIPEA(0.232g、1.8mmol)の混合物を5時間室温で撹拌した。ついで、HATU(0.17g、0.45mmol)を添加し、最終反応混合物を更に15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で粉砕し、ついでシリカゲル(200−300メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物(3:1、v/v)で溶出)のパッドに通し、2-(2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-2-メチルプロピルカルバミン酸tert-ブチル(0.1g、粗物質)を黄色固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 498.1。
N-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサンにおけるHCl(g)の飽和溶液30mL中の2-(2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-2-メチルプロピルカルバミン酸tert-ブチル(0.05g、0.1mmol)を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、フィルターケーキを飽和NaHCO3水溶液及び水で連続して洗浄し、N-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(22mg、55%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 398; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.97 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.17 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 1.30 (s, 6H)。
2-(6-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-アミン
ジクロロメタン(25mL)中の2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(1.78g、0.02μmol)の攪拌溶液にtert-ブチルジメチルシリルクロリド(5.4g、0.036μmol)と続いてイミダゾール(3.4g、0.05μmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機層をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をEtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-アミン(3.1g、76%)を油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.26 (s, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
2-ブロモ-N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF5mL中の2-ブロモ-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(310mg、1.28mmol)、1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-アミン(390mg、1.92mmol)、EDCI(489mg、2.56mmol)及びDMAP(312mg、2.56mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。ついで、混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を更に処理することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 427.1。
ピバル酸(2-ブロモ-7-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-5-イル)メチル
DMF(5mL)中の2-ブロモ-N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドの撹拌溶液にピバル酸クロロメチル(288mg、1.92mmol)と続いてK2CO3(353mg、2.56mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、水に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を石油エーテル/EtOAc(5:1、v/v)で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ピバル酸(2-ブロモ-7-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-5-イル)メチル(305mg、2段階で44%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 541; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.15 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-6-カルボニトリル
3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-6-カルボニトリル及び3-ヨード-2-メチル-1H-インダゾール-6-カルボニトリル(160mg、0.565mmol)の混合物をTHF(6mL)に溶解した。溶液を−40℃に冷却した。THF(0.34mL、0.678mmol)中の塩化イソプロピルマグネシウム2Mを−40℃で滴下して加えた。反応混合物を−40℃で20分間撹拌し、クロロトリブチルスズ(0.18mL、0.678mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、ついでEtOAc(3×10mL)で抽出し、一緒にした有機物を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を更に処理することなく次の工程で使用した。
ピバル酸(2-(6-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-7-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)メチル
丸底フラスコ中で、(2-ブロモ-7-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-5-イル)メチルピバレート(305mg、0.565mmol)、及び1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-6-カルボニトリルと1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-6-カルボニトリルの粗混合物を、窒素下でDMF(5mL)に溶解した。Pd(PPh3)4(32mg、0.028mmol)及びCuI(21mg、0.113mmol)を添加し、窒素をバブリングしながら、混合物を5分間超音波処理した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。濃縮した混合物を石油エーテル/EtOAc(1:1、v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ピバル酸(2-(6-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-7-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)メチル(45mg、16%)を得た。MS: (M+H)+ = 504。
2-(6-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
THF2mL中の(2-(6-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-7-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)メチルピバレート(45mg、0.089mmol)の撹拌溶液に室温で10%のNaOH(2mL)溶液を加え、反応混合物を15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、pHを5−6に調整した。混合物を濾過し、フィルターケーキをDMSO(3mL)、MeOH(3mL)で洗浄した後、乾燥させ、2-(6-シアノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(4.5mg、12%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 390; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.95 (brs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.15 (brs, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.64 (d, 2H, J=5.4 Hz), 1.47 (s, 6H)。
N-tert-ブチル-2-(1H-インダゾール-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
ピバル酸(2-ブロモ-7-(tert-ブチルカルバモイル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-5-イル)メチル
無水DMF(8mL)中の2-ブロモ-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(0.345g、1.33mmol)、ピバル酸クロロメチル(406mg、2.7mmol)及びK2CO3(373mg、2.7mmol)の混合物を30℃で16時間加熱した。反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、一緒にした有機物を水(3×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をエーテル(5mL)で粉砕した後、デカントし、乾燥させ、ピバル酸(2-ブロモ-7-(tert-ブチルカルバモイル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-5-イル)メチル(414mg、粗物質)を黄色の固形物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS: (M+H)+ = 411。
1-(ピバロイルオキシメチル)-1H-インダゾール-4-イルボロン酸
無水DMF(10mL)中の1H-インダゾール-4-イルボロン酸(0.2g、1.227mmol)、ピバル酸クロロメチル(554mg、3.68mmol)及びK2CO3(509mg、3.68mmol)の混合物を30℃で16時間加熱した。反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、水(3×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物(114mg、粗物質)を得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS: (M+Na)+ = 299。
N-tert-ブチル-2-(1H-インダゾール-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン(20mL)及び水(5mL)中のピバル酸(2-ブロモ-7-(tert-ブチルカルバモイル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-5-イル)メチル(170mg、0.413mmol)、1-(ピバロイルオキシメチル)-1H-インダゾール-4-イルボロン酸(114mg、0.413mmol)、Pd2(dba)3(47mg、0.083mmol)、X-Phos(79mg、0.166mmol)及びNa2CO3(131mg、1.24mmol)の混合物を16時間100℃に加熱した。反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチル(90mL)で抽出し、水(3×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、最初にカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、メタノール:ジクロロメタン=1:30で溶出)、ついで分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は62%のアセトニトリル/38%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、丁度9分後に線形的に64%のアセトニトリル/36%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製した。純粋な生成物に1mLの濃HClを加え、5分間撹拌し、濾過し、乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(1H-インダゾール-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(33mg、22%)を黄色固形物として得た。(M+H)+ = 335; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.94 (s,1H), 8.86 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81-7.67 (m, 3H), 1.52 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルブタン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.32mmol)の撹拌溶液にEDCI(123mg、0.64mmol)、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルブタン-2-アミン(139mg、0.64mmol)及びDMAP(78mg、0.64mmol)を室温で一度に添加し、16時間撹拌した。反応混合物を35mLの水に注ぎ、濾過し、得られた固形物をシリカゲル(200−300メッシュ、メタノール及び酢酸エチルの混合物(1:20、v/v)で溶出)のパッドに通し、N-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルブタン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(70mg、42.8%)を淡黄色の固形物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 511.2。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルブタン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(70mg、0.140mmol)を、ジオキサン中のHCl(g)の飽和溶液30mLに溶解し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下40℃で蒸発させ、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は38%のアセトニトリル/62%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に42%のアセトニトリル/58%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(15mg、27.6%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 397; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.84 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.42 (t, 2H, J=4.6 Hz), 4.17 (s, 3H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.25 (s, 6H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
(E)-N-(1-シクロプロピルエチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
THF10mL中の1-シクロプロピルエタノン(1g、12mmol)、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.7g、14mmol)、Ti(OEt)4(5.5g、24mmol)の混合物を、還流下で一晩撹拌しながら加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチル(3:1、v/v)で溶出)により精製して、(E)-N-(1-シクロプロピルエチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.6g、27%)を透明な油状物として得た。MS: (M+H)+ = 188.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.36 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.07-0.89 (m, 4H)。
N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
−78℃でトルエン30mL中の(E)-N-(1-シクロプロピルエチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.6g、3.2mmol)の攪拌溶液に、Me3Al(1.76mL、3.5mmol、トルエン中に2M)を窒素雰囲気下で添加した。−78℃で20分間撹拌した後、MeLi(2.3mL、7mmol、ジメトキシメタン中に3M)を滴下して加え、混合物を−78℃で4時間撹拌した。反応物を2mLの水を添加することによってクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物(4:1、v/v)で溶出)により精製して、N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.18g、28%)を黄色油状物として得た。MS: (M+H)+ = 204.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.03 (brs, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.12 (s, 3H), 0.98-0.95 (m, 1H), 0.43-0.29 (m, 4H)。
2-シクロプロピルプロパン-2-アミン塩酸塩
MeOH15mL中のN-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.18g、0.89mmol)の撹拌溶液にジオキサン(2mL)中のHCl(g)の飽和溶液を加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcで粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、2-シクロプロピルプロパン-2-アミン塩酸塩(0.12g、75%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 100.2; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.22 (s, 6H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.61-0.49 (m, 4H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF10mL中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.07g、0.3mmol)、2-シクロプロピルプロパン-2-アミン塩酸塩(0.05g、0.37mmol)、EDCI(0.057g、0.3mmol)、DMAP(0.037g、0.3mmol)及びDIPEA(0.163g、1.26mmol)の混合物を室温で5時間攪拌した。ついでHATU(0.114g、0.3mmol)を添加し、最終反応混合物を更に15時間撹拌した。混合物を撹拌しながら水30mLに注いだ。30分後、混合物を濾過し、フィルターケーキを分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は35%のアセトニトリル/65%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に65%のアセトニトリル/35%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.025g、28%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 409; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.81 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.15 (s, 3H), 1.53-1.20 (m, 7H), 0.42 (brs, 4H)。
N-(シス-4-アミノシクロヘキシル)-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール
THF(25mL)中の5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(3g、8.0mmol)の溶液に0℃でKO-tBu(1.28g、11.2mmol)を添加し、続いてMeI(1.58g、11.2mmol)を添加し、添加後、反応混合物を室温に温め、4時間撹拌し、ついでH2O(25mL)を混合物に添加し、生成物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶出)により精製して、5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(2.5g、80.3%)を白色固形物として得た。(M+H)+ = 389; 1H NMR (300MHz , CDCl3), δ 7.22-7.19 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.80 (s,1H), 4.05 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)。
3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-5-オール
THF(5mL)中の5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(1g、2.57mmol)の溶液に0℃でTBAF(6.42mL、12.85mmol)を添加し、添加後、反応混合物を室温に温め、0.5時間撹拌し、ついでH2O(25mL)を混合物に添加し、生成物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル(5mL)で粉砕し、濾過し、乾燥させ、3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-5-オール(0.85g、93.3%)を白色固形物として得た。粗物質を更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 275。
5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール
ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチル(9g、10.9mmol)を、撹拌しながらCH3CN(50mL)及びH2O(50mL)中の3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール-5-オール(3g、37.8mmol)及びKOH(15g、267mmol)の冷却(ドライアイス-アセトン浴)溶液に一度に添加し、反応混合物を室温に温め、0.5時間撹拌し、混合物をEtOAc(50mL)で希釈した。有機層をH2O(50mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、石油エーテル/酢酸エチル= 3:1で溶出)により精製し、5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(1.85g、53%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 325; 1H NMR (300MHz , CDCl3), δ 7.36-7.33 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.53 (t, 1H, J = 73.5 Hz), 4.09 (s, 3H)。
5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール
無水THF(15mL)中の5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(400mg、1.23mmol)の溶液に塩化イソプロピルマグネシウム(0.75mL、1.3mmol、THF中に2M)を、窒素雰囲気下、−16℃で滴下し、30分間撹拌し、ついでジブチルクロロ(プロピル)スタンナン(0.5mL、1.45mmol)を滴下して加え、反応混合物をゆっくりと室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を油状物(500mg、粗物質)として精製せずに次の工程に使用した。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル
DMF(10mL)中の2-ブロモ-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(370mg、1.0mmol)及び5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(500mg、1mmol)の撹拌溶液にCuI(30mg、0.16mmol)及びPd(PPh3)4(47mg、0.041mmol)を添加し、反応混合物を3分間窒素をバブリングして脱気し、窒素を再充填した。混合物を窒素下80℃で5時間加熱し、冷却後、水(50mL)を加え、生成物をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(120mg、粗物質)をオレンジ色の固形物として得、該物質を精製せずに次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 488; (M+Na)+ = 510。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
ジオキサン/水(10mL/10mL)中の2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン--カルボン酸メチル(120mg、0.25mmol)の懸濁液にNaOH(140mg、2.5mmol)を加え、反応混合物を7時間攪拌しながら90℃に加熱し、ジオキサンを減圧下で除去し、水性層を濃HClでpH=4に調整し、得られた沈殿を濾過によって回収し、水(5mL)で洗浄し、乾燥させ、2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(150mg、粗物質)をオレンジ色の固形物として得、該物質を更に精製せずに次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 360; (M+Na)+ = 382。
シス-4-(2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル
無水THF15mL中の2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(150mg、0.43mmol)、シス-4-アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(102mg、0.48mmol)及びHATU(196mg、0.51mmol)を4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残留物を0.5NのHCl50mLに懸濁し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、tert-ブチルシス-4-(2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)シクロヘキシルカルバメート(54mg、粗物質)を得た。LCMS: (M+H)+ = 556; (M+Na)+ = 578。更に精製することなく次の工程で使用した。
N-(シス-4-アミノシクロヘキシル)-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
1,4-ジオキサン3mL中のシス-4-(2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(54mg、0.1mmol)に10mLの濃HClを加えた。反応混合物を25℃で一晩攪拌した。減圧下で蒸発させた後、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)、丁度9分後、線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製した。濃縮後、粗固形物を1NのHCl(2mL)で処理し、混合物を10分間撹拌し、ついで蒸発させ、乾燥させ、N-(シス-4-アミノシクロヘキシル)-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(13mg、29.5%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 456; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.96 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.26 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.76 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 4.16-4.14 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.17-3.15 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 2H)。
2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(3-アミノシクロヘキシル)-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF10mL中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.07g、0.3mmol)、シクロヘキサン-1,3-ジアミン(0.05g、0.44mmol)、EDCI(0.057g、0.3mmol)、DMAP(0.037g、0.3mmol)及びDIPEA(0.163g、1.26mmol)を5時間室温で攪拌した。ついでHATU(0.114g、0.3mmol)を添加し、最終反応混合物を更に15時間撹拌した。溶媒を減圧下70℃で除去した。残留物を水で粉砕し、ついで分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は23%のアセトニトリル/77%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)、9分かけて線形的に45%のアセトニトリル/55%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製し、2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(3-アミノシクロヘキシル)-2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.013g、14%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 424; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.02-8.99 (m, 1H), 8.31-8.16 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.42-3.31 (m, 1H), 2.60-2.57 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-シアノフェニル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(5mL)中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(70mg、0.23mmol)、3-アミノベンゾニトリル(41mg、0.344mmol)、EDCI(88mg、0.46mmol)及びDMAP(56mg、0.46mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。ついで、混合物を水(5mL)中に注ぎ、濾過し、粗生成物を得た。粗生成物をDMSO及びMeOHで粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-シアノフェニル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(20mg、20%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 428; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.55 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55-8.50 (m, 2H), 8.15 (brs, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.48 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.14 (s, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF10mL中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.07g、0.3mmol)、ピリジン-3-アミン(0.05g、0.53mmol)、EDCI(0.057g、0.3mmol)、DMAP(0.037g、0.3mmol)及びDIPEA(0.163g、1.26mmol)の混合物を室温で5時間撹拌した。ついでHATU(0.114g、0.3mmol)を添加し、最終反応混合物を更に攪拌した。溶媒を減圧下70℃で除去した。残留物を水、EtOAc及びDMSOで連続して粉砕し、デカントし、乾燥させ、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.022g、26%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 404; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.20 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.90 (s,1H), 8.63 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.34 (d, 1H, J=4.5 Hz), 8.26 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.98 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H, J=8.4, 4.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.17 (s, 3H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルピロリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
3-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.32mmol)の撹拌溶液にEDCI(123mmol、0.64mmol)、DMAP(110mg、0.90mmol)及び3-アミノ-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(128mg、0.64mmol)を室温で一度に添加し、混合物を16時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下70℃で蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕し、デカントし、乾燥させ、粗3-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(103mg、65.2%)を黄色固形物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 494.1;
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルピロリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
4-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(103mg、0.20mmol)をジオキサン中のHCl(g)の飽和溶液20mLに溶解し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下40℃で蒸発させ、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は20%のアセトニトリル/80%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルピロリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(30mg、36.5%)を淡黄色の固形物として得た。MS:(M+H)+ = 408; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.16 (s, 1H), 8.57-8.41 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=10.5 Hz), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 5.75 (d, 2H, J=6.9 Hz), 4.19 (s, 3H), 3.16 (brs, 5H), 1.96 (brs, 3H), 1.61 (s, 3H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2-シアノプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF10mL中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.07g、0.3mmol)、2-アミノ-2-メチルプロパンニトリル塩酸塩(0.05g、0.42mmol)、EDCI(0.057g、0.3mmol)、DMAP(0.037g、0.3mmol)及びDIPEA(0.163g、1.26mmol)の混合物を室温で5時間撹拌した。ついでHATU(0.114g、0.3mmol)を添加し、最終反応混合物を更に15時間撹拌した。溶媒を減圧下70℃で除去し、ついで残留物を水及び酢酸エチルで連続的に粉砕し、デカントし、乾燥させ、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(2-シアノプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.026g、31%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 394; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.04 (s,1H), 9.13 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.20 (s, 3H), 1.25 (s, 6H)。
2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(5-アミノ-2-メチルペンタン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
4-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-4-メチルペンチルカルバミン酸tert-ブチル
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.32mmol)の撹拌溶液にEDCI(123mmol、0.64mmol)、DMAP(110mg、0.90mmol)及び4-アミノ-4-メチルペンチルカルバミン酸tert-ブチル(139mg、0.64mmol)を室温で一度に添加し、混合物を16時間室温で撹拌した。反応混合物を40mLの水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを石油エーテルで洗浄し、乾燥させ、粗4-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-4-メチルペンチルカルバミン酸tert-ブチル(75mg、46%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 510.2。
2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(5-アミノ-2-メチルペンタン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン6mL中の4-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-4-メチルペンチルカルバミン酸tert-ブチル(75mg、0.15mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を室温で一度に加え、溶液を2時間撹拌した。溶媒を減圧下40℃で蒸発させ、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は20%のアセトニトリル/80%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に45%のアセトニトリル/55%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(5-アミノ-2-メチルペンタン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(35mg、58%)を淡黄色固形物として得た。MS:(M+H)+ = 410; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.98 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.49-8.42 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.60 (brs, 3H), 7.20 (t, 1H, J=9.0 Hz), 4.18 (s, 3H), 2.76 (brs, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.61 (brs, 2H), 1.25 (s, 6H)。
2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルアゼチジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
3-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、0.26mmol)及びDIEA(83mg、0.64mmol)の撹拌溶液に、EDCI(98mg、0.51mmol)及びDMAP(88mg、0.72mmol)を室温で添加した。20分後、3-アミノ-3-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(95mg、0.51mmol)を一度に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を40mLの水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを石油エーテルで洗浄し、粗3-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(75mg、76.9%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 480.1。
2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルアゼチジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン6mL中の3-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(75mg、0.16mmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(3mL)を室温で一度に加えた。ついで、溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下40℃で蒸発させ、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は15%のアセトニトリル/75%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に45%のアセトニトリル/55%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルアゼチジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(40mL、52%)を淡黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 380; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.04 (brs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.98 (brs, 2H), 8.56-8.51 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=9.6, 2.1 Hz), 7.24 (td, J=9.2, 1.8 Hz), 4.57 (d, 1H, J=10.8 Hz), 4.17 (s, 3H), 4.99 (d, 1H, J=10.8 Hz), 1.78 (s, 3H)。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸
水2.5mL及び1,4-ジオキサン5mL中の2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(150mg、0.36mmol)、水酸化カリウム(280mg、5mmol)の混合物を90分間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、1NのHClで酸性化し、ついで濾過し、乾燥させ、2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(120mgを、粗物質)を褐色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 294。更に精製することなく次の工程で使用した。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水THF20mL中の2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(120mg、0.41mmol)、tert-ブチルアミン(0.1mL、0.9mmol)及びHATU(233mg、0.61mmol)を4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、0.5NのHCl20mLを残留物に添加し、生成物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、酢酸エチル/石油エーテル=2:1で溶出)により精製して、N-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(47mg、33.7%)を得た。LCMS: (M+H)+ = 349; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.75 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.35 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.5 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
水2.5mL及び1,4-ジオキサン5mL中の2-ブロモ-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(370mg、1mmol)、水酸化カリウム(280mg、5mmol)を、90分間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物を1NのHClで酸性化し、濾過し、乾燥させ、2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を褐色固形物(320mg、粗物質)として得、粗物質を更に精製せずに次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 242/244; (M+Na)+ = 264/266。
2-ブロモ-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水THF50mL中の2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(320mg、0.9mmol)、tert-ブチルアミン(0.5mL、4.5mmol)及びHATU(684mg、1.8mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ついで残留物を0.5NのHCl50mLに懸濁し、生成物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-ブロモ-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(258mg、粗物質)を得、物質を更に精製せずに次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 297/299; (M+Na)+ = 319/321。
6-フルオロ-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール
無水THF30mL中の6-フルオロ-3-ヨード-1H-インダゾール(300mg、1.1mmol)を、窒素雰囲気下、−20℃に冷却し、ついで塩化イソプロピルマグネシウム(1.2mL、2.42mmol)を加え、混合物を−20℃で15分間攪拌した。トリブチルクロロスタンナン(0.4mL、1.32mmol)を加え、反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-フルオロ-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(500mg、粗物質)を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF15mL中の6-フルオロ-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(500mg、1.17mmol)、2-ブロモ-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(258mg、0.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.017mmol)、ヨウ化銅(10mg、0.052mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で2.5時間、90℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈し、濾過した。固形物をジクロロメタン及び熱メタノールで洗浄し、濾過して、N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドを黄色の固形物(260mg、82%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.82 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 3.14 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 1.51 (s, 9H). LCMS: 353.0, [M+H]+ 。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
3-ヨード-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール
DMSO(20mL)中の6-フルオロ-1H-インダゾール(2.5g、13.4mmol)の溶液に、KOH(2.3g、40.6mmol)及びI2(4.3g、26.8mmol)を0℃で連続的に添加し、ついで、反応混合物を室温で5時間撹拌した。水(60mL)を加え、沈殿を濾過によって回収し、水(30mL)で洗浄し、ついで乾燥させて、3-ヨード-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(4.0g、95.2%)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 313。
3-ヨード-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール
THF(80mL)中の3-ヨード-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(4.0g、12.8mmol)の溶液に、0℃でt-BuOK(2.0g、17.9mmol)をゆっくりと添加し、混合物を30分間撹拌し、ヨードメタン(1.1mL、17.9mmol)を0℃で添加し、ついで室温に温め、1.5時間撹拌し、水(30mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をエーテル(5mL)で洗浄し、濾過して、3-ヨード-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(3.3g、79.3%)を白色固形物としてを得た。LCMS: (M+H)+ = 327。
1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール
無水THF(15mL)中の3-ヨード-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(400mg、1.2mmol)の溶液に塩化イソプロピルマグネシウム(0.7mL、1.3mmol、THF中に2M)を、窒素下−16℃で滴下して加え、30分撹拌し、トリブチルクロロスタンナン(0.4ml、1.3mmol)を窒素下−16℃で滴下して加え、反応混合物を室温にゆっくり加温し、2時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液(40mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(500mg、粗物質)を油として得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル
DMF(10mL)中の2-ブロモ-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(300mg、0.81mmol)及び1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(396mg、0.89mmol)の溶液にCuI(30mg、0.16mmol)及びPd(PPh3)4(47mg、0.041mmol)を添加し、反応混合物を3分間窒素をバブリングして脱気し、窒素を再充填した。混合物を窒素下で5時間80℃に加熱し、冷却後、水(50mL)を混合物に添加し、精製物をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4 で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル(2mL)で粉砕し、ついでデカントし、乾燥させて、2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(280mg、70.7%)を橙色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 490。
2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸
ジオキサン/水(4ml/4mL)中の2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(50mg、0.1mmol))の懸濁液に、NaOH(40mL、1.0mmol)を加え、反応混合物を7時間攪拌しながら90℃に加熱し、ジオキサンを減圧下で除去し、水性層を1NのHClでpH=3に調節し、沈殿物を濾過によって回収し、水(5mL)で洗浄にし、乾燥させて、2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(40mgを、粗物質)を橙色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 362。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(15mL)中の2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.28mmol)、2-メチルプロパン-2-アミン(20mL、0.28mmol)、HOBt(149mg、1.12mmol)、EDCI(211mg、1.12mmol)及びトリエチルアミン(133mg、1.12mmol)の混合物を室温で15時間攪拌した、ついで水(30mL)を加え、生成物をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、石油エーテル/酢酸エチル=10:1で溶出)により精製し、N-tert-ブチル-2-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(18mg、15.6%)を橙色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 417; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.89 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 4.28 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
3-アジド-3-メチルブタン-2-オン
アセトン50mL及び水5mL中の3-ブロモ-3-メチルブタン-2-オン(1g、6.1mmol)の撹拌溶液を、NaN3(0.4g、6.1mmol)で処理した。反応混合物を18時間還流しながら撹拌し、ついで蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、蒸発乾固し、3-アジド-3-メチルブタン-2-オン(0.5g、65%)を得、更に精製せずに次の工程で使用した。LCMS:所望の質量について観察された分子イオンはなし。
3-アミノ-3-メチルブタン-2-オール
無水THF30mL中のLiAlH4(0.4g、11mmol)の懸濁液に、3-アジド-3-メチルブタン-2-オン(0.5g、3.9mmol)を室温で少量ずつ加えた。4時間後、反応物を水5mLを加えることによりクエンチし、濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、3-アミノ-3-メチルブタン-2-オール(0.32g、79.0%)を無色油状物として得た。MS: (M+H)+ = 104.2; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.69 (q, 1H, J=6.6 Hz), 1.29 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J=6.6 Hz)。
2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF10mL中の2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.07g、0.3mmol)、3-アミノ-3-メチルブタン-2-オール(0.05g、0.49mmol)、EDCI(0.057g、0.3mmol)、DMAP(0.037g、0.3mmol)、HOBT(0.041g、0.3mmol)及びDIPEA(0.163g、1.26mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下70℃で除去し、残留物を水で粉砕し、ついで分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は15%のアセトニトリル/75%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に70%のアセトニトリル/30%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.025g、28%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 413; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.85 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.41 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 5.17 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.20 (s, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.17 (d, 3H, J=6.6 Hz)。
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
6-クロロ-3-ヨード-1H-インダゾール
無水DMF(20mL)中の6-クロロ-1H-インダゾール(2g、13.1mmol)、KOH(2.2g、39.3mmol)及びI2(6.6g、26.2mmol)の混合物を30℃で16時間加熱した。反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、有機相を水(37×10mL)、ブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-クロロ-3-ヨード-1H-インダゾール(3.0g、83%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 279。
6-クロロ-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の6-クロロ-3-ヨード-1H-インダゾール(337mg、1.21mmol)の溶液に、N2雰囲気下、−16℃で塩化イソプロピルマグネシウム(1.33mL、THF中に2M、2.66mmol)を滴下して加えた。20分間攪拌した後、トリブチルクロロスタンナン(472mg、1.45mmol)を−16℃で滴下し、ついで2時間20℃に温めた。ついで、NH4Cl溶液(2mL)を添加し、生成物をジクロロメタン(15mL)で抽出し、有機相を水(2×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6-クロロ-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(413mg、粗物質)を黄色の油として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル
無水DMF(3mL)中の2-ブロモ-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(0.26g、0.7mmol)、6-クロロ-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(0.31g、0.7mmol)、Pd(PPh3)4(81mg、0.07mmol)及びCuI(27mg、0.14mmol)の混合物を3時間90℃に加熱した。生成物を酢酸エチル(60mL)で抽出し、有機相を水(3×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(265mg、粗物質)を褐色油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 442。
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸
1,4-ジオキサン(10mL)及び水(5mL)中の2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(202mg、0.457mmol)及びKOH(385mg、6.86mmol)の混合物を還流下で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を1.0MのHCl水でpH=5に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(178mg、粗物質)を黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 314。
2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF(5mL)中の2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(140mg、0.446mmol)、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(48mg、0.536mmol)、EDCI(256mg、1.338mmol)、HOBt(181mg、1.338mmol)及びDIPEA(173mg、1.338mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。水(5mL)を添加し、形成した沈殿物を濾過により分離し、ついで分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は35%のアセトニトリル/65%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)、丁度9分後、線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製し、2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(6mg、3%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 385; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O): δ 9.09 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.31 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 3.59 (s, 2H), 1.41 (s, 6H)。
2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(4-アミノ-2-メチルブタン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
3-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルブチルカルバミン酸tert-ブチル
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.32mmol)及びDIEA(124mg、0.96mmol)の撹拌溶液に、室温でEDCI(123mg、0.64mmol)及びDMAP(110mg、0.90mmol)、続いて3-アミノ-3-メチルブチルカルバミン酸tert-ブチル(260mg、1.28mmol)を一度に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を40mLの水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを石油エーテルで洗浄して、3-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルブチルカルバミン酸tert-ブチル(110mg、69.4%)を黄色の固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 496.2。
2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(4-アミノ-2-メチルブタン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン6mL中の3-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルブチルカルバミン酸tert-ブチル(110mg、0.22mmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(3mL)を室温で一度に加え、溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧下40℃で蒸発させ、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は20%のアセトニトリル/80%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製し、2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(4-アミノ-2-メチルブタン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(35mg、30.9%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 396; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.94 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.70-7.21 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.90 (brs, 2H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.53 (s, 6H)。
N-(トランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩及びN-(シス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル
THF(100mL)中のトランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(15.1g、0.1μmol)及びBoc2O(23.7g、0.11μmol)の溶液に、一度に、水(10mL)中のNaHCO3溶液(10.6g、0.1μmol)を添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し;残留物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、一緒にした有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(20.1g、94%)を白色の固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+Na)+ = 238.2。
4-オキソシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル
100mLのジクロロメタン中のトランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(2.0g、9.3mmol)の撹拌溶液にPCC(3.0g、14mmol)及びセライト(5.0 g)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、残留物を減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、酢酸エチルと石油エーテルの混合物(1:1、v/v)で溶出)により精製し、4-オキソシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(1.6g、80%)を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.52 (brs, 1H), 3.94 (brs, 1H), 2.45-2.40 (m, 4H), 2.20-2.27 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
4-(tert-ブチルスルフィニルイミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル
THF10mL中の4-オキソシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(1.0g、4.7mmol)、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.63g、5.17mmol)及びTi(OEt)4(2.1g、9.2mmol)の混合物を、50−60℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルの混合物(4:1、v/v)で溶出)により精製し、4-(tert-ブチルスルフィニルイミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(1.0g、67%)を透明な油状物として得た。MS: (M+H)+ = 317.3; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.88-4.86 (m, 1H), 3.83 (brs, 1H), 3.39-3.38 (m, 1H), 2.62-2.15 (m, 5H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (s, 9H)。
4-(1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-4-メチルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル
−78℃でトルエン40mL中の4-(tert-ブチルスルフィニルイミノ)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(0.6g、1.9mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でトルエン(2mL、4mmol)中のMe3Alの2M溶液を添加した。混合物を−78℃で20分間攪拌した後、ジメトキシメタン(2.8mL、8.4mmol)中のMeLiの3M溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を4時間−78℃で撹拌した。反応を2mLの水を添加することによりクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲルパッド(200−300メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物(4:1、v/v)で溶出)を通して、4-(1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-4-メチルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(0.21g、33%)を粗黄色油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた。MS: (M+H)+ = 333.2。
4-アミノ-4-メチルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル塩酸塩
MeOH100mL中の4-(1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-4-メチルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(0.2g、0.6mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン(0.72mL)中のHCl(g)の飽和溶液を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc(15mL)で粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、4-アミノ-4-メチルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル塩酸塩(0.1g、63%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 229.2.1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.36 (m, 1H), 1.91-1.66 (m, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (s, 3H)。
4-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-4-メチルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル
DMF20mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.08g、0.26mmol)、4-アミノ-4-メチルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル塩酸塩(0.07g、0.26mmol)、EDCI(0.076g、0.4mmol)、DMAP(0.05g、0.4mmol)、HOBT(0.054g、0.4mmol)及びDIPEA(0.206g、1.6mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルパッド(200−300メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物(4:1、v/v)で溶出)に通し、4-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-4-メチルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(0.065g、49%)を白色固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 522.2。
N-(トランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩及びN-(シス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサンにおける4MのHCl30mL中の4-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-4-メチルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(0.08g、0.19mmol)を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は23%のアセトニトリル/77%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に32%のアセトニトリル/68%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製し、N-(トランス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(18mg、26%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 422; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.91 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50-8.43 (m, 2H), 7.97-7.71 (m, 5H), 7.19 (t, 1H, J=9.2 Hz), 4.18 (s, 3H), 3.20 (brs, 1H), 2.17-1.87 (m, 6H), 1.62-1.58 (m, 5H) またN-(シス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-IH-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(12mg、17%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 541; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.13 (s, 1H), 8.47-8.43 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.03 (brs, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.72 (brs, 2H), 1.54 (brs, 7H)。
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ [2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF10mL中のN-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(60mg、0.12mmol)及び炭酸カリウム(100mg、0.72mmol)の混合物に、2-ヨード-1,1,1-トリフルオロエタン(0.5mL、5.07mmol)を添加した。反応混合物を3時間80℃に加熱した。室温に冷却した後、水50mLを加え、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ [2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(60mg、粗物質)を得た。LCMS: (M+H)+ = 565; (M+Na)+ = 587。粗物質を更に精製することなく次の工程で使用した。
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
メタノール3mL中のN-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5H-ピロロ [2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(60mg、0.12mmol)の混合物に濃HCl(10mL)を添加した。反応混合物を50℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をtert-ブチルメチルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドを黄色固形物(30mg、58%)として得た。LCMS: (M+H)+ = 435; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.86 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.52-8.47 (m, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.62-5.53 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
(S)-2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF(10mL)中の2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(200mg、0.638mmol)、(S)-2-アミノプロパン-1-オール(57mg、0.765mmol)、EDCI(366mg、1.914mmol)、HOBt(258mg、1.914mmol)及びDIPEA(247mg、1.914mmol)の混合物を室温で16時間攪拌した。水(10mL)を添加し、形成した沈殿物を濾過により分離し、メタノール(1mL)で洗浄し、ついで分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は30%のアセトニトリル/70%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、丁度9分後、線形的に60%のアセトニトリル/40%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、(S)-2-(6-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(46mg、2工程で26%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 371; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O): δ 9.14 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.55 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 1.25 (d, 1H, J = 6.6 Hz)。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
3-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール
無水DMF(20mL)中の6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(0.5g、2.69mmol)、KOH(0.45g、8.1mmol)及びI2(1.37g、5.38mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を加え、混合物を水(3×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をエーテル(2mL)で洗浄し、濾過して、3-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(688mg、粗物質)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 313。
3-ヨード-1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の3-ヨード-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(650mg、2.09mmol)の溶液に、N2雰囲気下、0℃でカリウム2-メチルプロパン-2-オレート(0.35mL、3.13mmol)を添加した。30分後、ヨードメタン(445mg、3.13mmol)を0℃で滴下し、2時間室温に温めた。水(2mL)を添加し、生成物をジクロロメタン(150mL)で抽出し、有機相を水(2×20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル(2mL)で洗浄し、濾過し、3-ヨード-1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(491mg、72%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 327。
1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の3-ヨード-1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(491mg、1.51mmol)の溶液に、N2雰囲気下、−16℃で塩化イソプロピルマグネシウム(1.66mL、THF中2M、3.31mmol)を添加した。20分間攪拌した後、トリブチルクロロスタンナン(0.49mL、1.81mmol)を−16℃で滴下し、ついでそれを2時間室温に温めた。NH4Cl溶液(2mL)を添加し、生成物をジクロロメタン(150mL)で抽出し、ついで水(3×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(0.98g、粗物質)を黄色の油状物として得、更に精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 1.48-1.32 (m, 6H), 1.25-1.18 (m, 12H), 0.92-0.79 (m, 9H)。
2-(1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル
無水DMF(10mL)中の2-ブロモ-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(0.3g、0.81mmol)、1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール(0.98g、1.51mmol)、Pd(PPh3)4(174mg、0.151mmol)及びCuI(58mg、0.302mmol)の混合物を3時間90℃に加熱した。水(10mL)を加えた。形成した沈殿物を濾過により分離し、石油エーテル(3mL)で洗浄し、2-(1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5--(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(200mg、50%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 490。
2-(1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸
1,4-ジオキサン(5mL)及び水(2mL)中の2-(1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(200mg、0.409mmol)及びKOH(229mg、4.09mmol)の混合物を4時間還流下で加熱した。ジオキサンを濃縮し、残留水性層を1.0MのHClでpH=4に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、2-(1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(230mg、粗物質)の黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 362。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF(5mL)中の2-(1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(190mg、0.526mmol)、2-メチルプロパン-2-アミン(58mg、0.789mmol)、EDCI(301mg、1.578mmol)、HOBt(213mg、1.578mmol)及びDIPEA(204mg、1.578mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。水(5mL)を添加し、形成した沈殿物をろ過により分離した後、分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)、丁度9分後、線形的に90%のアセトニトリル/10%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製し、N-tert-ブチル-2-(1-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(47mg、21%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 417; 1H NMR (300 MHz, DMSO ): δ 12.82 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.28 (s, 3H), 1.22 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(1H-インダゾール-7-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール
無水テトラヒドロフラン(20mL)中の7-ブロモ-1H-インダゾール(1g、5.1mmol)の溶液に、N2雰囲気下−20℃で、NaH(305mg、60%、7.65mmol)を加えた。20分後、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(1g、6.1mmol)を加え、混合物を20℃に温め、1時間撹拌した。水(2mL)を添加し、生成物をジクロロメタン(100mL)で抽出し、有機相を水(2×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、酢酸エチル:石油エーテル=1:20で溶出)により精製して、7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(1.27g、77%)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 0.90 (d, 2H, J = 8.1Hz), 0.01 (s, 9H)。
7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール
ジオキサン(20mL)中の7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(0.5g、1.53mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(465mg、1.83mmol)、酢酸カリウム(691mg、7.04mmol)及びPdCl2(dppf)CH2Cl2(125mg、153mmol)の混合物を、N2雰囲気下、16時間100℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)の間で分配した。有機層をブライン(10mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(516mg、粗物質)を黄色油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 375。
N-tert-ブチル-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-7-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(20mL)と水(5mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.1g、0.337mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(121mg、0.37mmol)、Pd2(dba)3(39mg、0.067mmol)、X-Phos(64mg、0.135mmol)及びNa2CO3(107mg、1.01mmol)の混合物を、N2雰囲気下で16時間、90℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(20mL)と水(10mL)の間で分配し、有機相をブライン(10mL)で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、N-tert-ブチル-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-7-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(120mg、粗物質)を黄色油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 465
N-tert-ブチル-2-(1H-インダゾール-7-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン(20mL)中のN-tert-ブチル-2-(1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-7-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(120mg、0.258mmol)の撹拌溶液に、飽和するまでHClガスをバブリングし、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)、丁度9分後、線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製した。濃HClを純粋な生成物を含む合わせた画分に添加し、ついで溶媒を蒸発させ、N-tert-ブチル-2-(1H-インダゾール-7-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(20mg、21%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 335; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 1.52 (s, 9H)。
2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(トランス-3-アミノ-1-メチルシクロブチル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(シス-3-アミノ-1-メチルシクロブチル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
3-オキソシクロブチルカルバミン酸tert-ブチル
水(10mL)及びTHF(50mL)中の3-アミノシクロブタノン塩酸塩(2.0g、16.4mmol)、(Boc)2O(3.9g、18mmol)及びNa2CO3(3.5g、33mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルパッド(200−300メッシュ、酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(1:3、v/v)で溶出)を通し、3-オキソシクロブチルカルバミン酸tert-ブチル(2.2g、73%)を黄色固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 186.1。
tert-ブチル3-(tert-ブチルスルフィニルイミノ)シクロブチルカルバメート
THF20mL中の3-オキソシクロブチルカルバミン酸tert-ブチル(2.2g、11.9mmol)、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.6g、13.1mmol)、Ti(OEt)4(5.5g、24mmol)の混合物を、50−60℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ついで飽和NH4Cl溶液でクエンチした。形成した固形物を濾過により除去した。濾液を蒸発乾固させ、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(200−300メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物(4:1)で溶出)により精製して、3-(tert-ブチルスルフィニルイミノ)シクロブチルカルバミン酸tert-ブチルを透明な油(2.0g、58%)として得た。MS: (M+H)+ = 289.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.08 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.42-3.00 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.22 (s, 9H)。
3-(1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-3-メチルシクロブチルカルバミン酸tert-ブチル
−78℃でトルエン60mL中の3-(tert-ブチルスルフィニルイミノ)シクロブチルカルバミン酸tert-ブチル(0.8g、2.8mmol)の撹拌溶液に、Me3Al(3.1mL、6.2mmol、トルエン中に2M)を添加した。−78℃で20分撹拌した後、MeLi(4.1mL、12.3mmol、ジメトキシメタン中に3M)をゆっくりと添加した。反応混合物を更に4時間−78℃で撹拌した後、3mLの水を添加することによってクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルパッド(200−300メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物(4:1)で溶出)により精製して、3-(1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-3-メチルシクロブチルカルバミン酸tert-ブチル(0.45g、53%)を粗油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた。MS: (M+H)+ = 305.2。
3-アミノ-3-メチルシクロブチルカルバミン酸tert-ブチル塩酸塩
MeOH150mL中の3-(1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-3-メチルシクロブチルカルバミン酸tert-ブチル(0.45g、1.48mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン中の2NのHCl(1.8mL)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcで粉砕し、デカントし、乾燥させて、3-アミノ-3-メチルシクロブチルカルバミン酸tert-ブチル塩酸塩(0.22g、63%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 201.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 2.24-2.22 (m, 1H), 1.43-1.383 (m, 13H), 1.10 (s, 3H)。
3-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルシクロブチルカルバミン酸tert-ブチル塩酸塩
DMF25mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.1g、0.32mmol)、3-アミノ-3-メチルシクロブチルカルバミン酸tert-ブチル塩酸塩(0.1g、0.42mmol)、EDCI(0.092g、0.48mmol)、DMAP(0.059g、0.48mmol)、HOBT(0.065g、0.48mmol)及びDIPEA(0.248g、1.92mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルパッド(200−300メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物(4:1、v/v)で溶出)により精製して、3-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルシクロブチルカルバミン酸tert-ブチル塩酸塩(0.11g、69%)を粗白色固形物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 494.2。
2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(シス-3-アミノ-1-メチルシクロブチル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(トランス-3-アミノ-1-メチルシクロブチル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(10mL)とジクロロメタン(30mL)の混合物中の3-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルシクロブチルカルバミン酸tert-ブチル塩酸塩(0.11g、0.22mmol)を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は23%のアセトニトリル/77%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に32%のアセトニトリル/68%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し次のものを得た。2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(トランス-3-アミノ-1-メチルシクロブチル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(3mg、2.7%)。MS: (M+H)+ = 394; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.98 (brs, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54-8.47 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=9.9 Hz), 8.04 (brs, 2H), 7.74 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.31 (t, 1H, J=8.8 Hz), 4.18 (s, 3H), 4.00 (brs, 1H), 2.85-2.78 (brs, 2H), 2.37-2.31 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)。2,2,2-トリフルオロ酢酸N-(シス-3-アミノ-1-メチルシクロブチル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(16mg、14%)。MS: (M+H)+ = 394; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.14 (s, 1H), 8.54-8.45 (m, 3H), 8.06 (brs, 2H), 7.75 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.25 (t, 1H, J=9.0 Hz), 4.18 (s, 3H), 3.76 (t, 1H, J=7.7 Hz), 2.61 (brs, 4H), 1.63 (s, 3H)。
N-(1-シアノシクロプロピル)-2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル
DMF(30mL)中の2-ブロモ-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(2.5g、6.74mmol)及び3-ヨード-1,6-ジメチル-1H-インダゾール(1.83g、6.74mmol)の溶液に、ヘキサ-n-ブチルジチン(5.86g、10.1mmol)、続いてPd(PPh3)4(0.78g、0.674mmol)を添加した。反応混合物を窒素をバブリングすることにより脱気し、98℃で16時間撹拌した。濃縮した混合物を石油エーテル/EtOAc(5:1から2:1、v/v)で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(1.05g、36%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 436.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.13 (s, 1H), 8.67-8.64 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.30 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.07 (s, 9H)。
2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸
ジオキサン/H2O(40mL/10mL)中の2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(1g、2.3mmol)の撹拌溶液に、水(10mL)中のKOH(1.39g、34.5mmol)の溶液を室温で添加した。ついで、反応混合物を4時間還流下で加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水で希釈し、HCl(水性、2M)でpH3−4に酸性化した。混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥させて、2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.6g、84.5 %)を固形物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 308.1。
N-(1-シアノシクロプロピル)-2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(3mL)中の2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、0.26mmol)及び1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(46mg、0.39mmol)の撹拌混合物に、EDCI(100mg、0.52mmol)、続いてDMAP(63mg、0.52mmol)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(5mL)に注ぎ、濾過し、ついで、固形物をDMSO及びMeOHで洗浄した後、乾燥させ、N-(1-シアノシクロプロピル)-2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(22mg、23%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 372; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.98 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.17 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.77 (d, 2H, J=6.0 Hz), 1.48-1.44 (m, 2H)。
2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルピロリジン-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
3-(2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF(3mL)中の2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.326mmol)及び2-シクロプロピルプロパン-2-アミン塩酸塩(100mg、0.488mmol)の撹拌混合物に、EDCI(125mg、0.652mmol)、続いてDMAP(80mg、0.652mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。ついで、混合物を水(5mL)中に注ぎ、濾過して、粗tertブチル-3-(2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(130mg、81%)を得、更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 490.2。
2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルピロリジン-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(2.5mL)中の3-(2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(130mg、0.266mmol)の撹拌混合物に、室温でトリフルオロ酢酸(2mL)を滴下して加え、反応混合物を2時間撹拌した。この混合物を、NaHCO3水溶液で希釈し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルピロリジン-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(35mg、34%)を淡色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 390; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.15 (brs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=7.5 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.25 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.17 (s, 3H), 3.54-3.33 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.68 (s, 3H)。
2-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
2-(3-ヨード-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン
DMF20mL中の3-ヨード-6-メチル-1H-インダゾール(516mg、2mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(346mg、2.4mmol)及び炭酸カリウム(828mg、6mmol)の混合物を一晩80℃に加熱した。室温に冷却した後、水(50mL)を添加し、生成物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2-(3-ヨード-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(1g、100%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 0.6 Hz), 4.47 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.34 (m, 6H)。
N,N-ジメチル-2-(6-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)エタンアミン
無水THF20mL中の2-(3-ヨード-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルエタンアミン(450mg、1.4mmolの溶液)を、窒素雰囲気下で−20℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(1.4mL、2.8mmol、THF中に2M)を加え、−20℃で15分間攪拌した。ついでトリブチルクロロスタンナン(0.8mL、2.8mmol)を加え、室温まで温めた。反応物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、1.4gの粗N,N-ジメチル-2-(6-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)エタンアミンを油状物として得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ [2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF15mL中の2-ブロモ-N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン--カルボキサミド(210mg、0.5mmol)及びN,N-ジメチル-2-(6-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)エタンアミン(1.4g、2.85mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.017mmol)、ヨウ化銅(10、0mg.52mmol)をN2下、85℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈し、ジクロロメタン(8×50mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 550。
2-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
メタノール5mLとTHF1mL中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(127mg、0.23mmol)の溶液に濃HClを1mL加え、3時間撹拌した。沈殿物を濾過し、フィルターケーキを2-メトキシ-2-メチルプロパン(5mL)で洗浄し、25mgの2-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩を得た。LCMS: (M+H)+ = 436; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.85 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.37 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.70-3.63 (m, 4H), 2.89 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。
N-tert-ブチル-2-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
3-(3-ヨード-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン
DMF50mL中の3-ヨード-6-メチル-1H-インダゾール(2.58g、10mmol)、3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩(2.37g、15mmol)及び炭酸カリウム(4.14g、30mmol)の混合物を3時間85℃ に加熱した。室温に冷却後、水100mLを加え、混合物を酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。ついで、合わせた有機相に6NのHCl20mLを添加し、溶液をジクロロメタン(4×50mL)で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、3-(3-ヨード-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(1.74g、50.6%)を得た。LCMS: (M+H)+ = 344; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.43 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 8H), 2.09-2.07 (m, 2H)。
N,N-ジメチル-3-(6-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-1-アミン
無水THF20mL中の3-(3-ヨード-6-メチル-1H-インダゾール1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(400mg、1.2mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、−20℃に冷却した後、塩化イソプロピルマグネシウム(1.2mL、2.4mmol、THF中に2M)を添加し、−20℃で15分間撹拌した。ついでトリブチルクロロスタンナン(0.7mL、2.4mmol)を加え、室温に温めた。反応物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、N,N-ジメチル-3-(6-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(1.2g、粗物質)を油状物として得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
N-tert-ブチル-2-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
無水DMF15mL中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(150mg、0.5mmol)、N,N-ジメチル-3-(6-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(1.2g、粗物質)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg、0.035mmol)及びヨウ化銅(20mg、0.1mmol)の混合物を、N2下、3時間90℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水50mLを加え、いくつかの沈殿物が形成した。濾過後、固形物を1,4-ジオキサン(3mL、1N)中のHCl溶液に溶解し、5分間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)、丁度9分後、線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製し、26mgのN-tert-ブチル-2-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン7-カルボキサミド塩酸塩を得た。LCMS: (M+H)+ = 434; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.80 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.39-8.36 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 3H), 1.53 (s, 6H)。
N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(3mL)中の2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、0.26mmol)及び2-シクロプロピルプロパン-2-アミン塩酸塩(53mg、0.39mmol)の撹拌混合物に、EDCI(100mg、0.52mmol)、続いてDMAP(63mg、0.52mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、ついで水(5mL)に注ぎ、濾過した。粗固形物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は58%のアセトニトリル/42%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に88%のアセトニトリル/12%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(25mg、25%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 389; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.10 (s, 1H), 8.39-8.36 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=8.1 Hz), Hz), 4.16 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.25 (s, 6H), 0.47-0.43 (m, 4H)。
2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(3mL)中の2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、0.26mmol)及び(1-アミノシクロプロピル)メタノール(34mg、0.39mmol)の撹拌混合物に、EDCI(100mg、0.52mmol)、続いてDMAP(63mg、0.52mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。ついで混合物を水(5mL)に注ぎ、濾過した。粗生成物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は35%のアセトニトリル/65%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に45%のアセトニトリル/55%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(35mg、36%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 377; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.84 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.43-8.40 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.89 (brs, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 0.97-0.86 (m, 4H)。
2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロアセテート
DMF(3mL)中の2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(80mg、0.26mmol)及びN1,N1,2-トリメチルプロパン-1,2-ジアミン(45mg、0.39mmol)の撹拌溶液に、EDCI(100mg、0.52mmol)、続いてDMAP(63mg、0.52mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。ついで、混合物を水(5mL)に注ぎ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4 で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は20%のアセトニトリル/80%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に55%のアセトニトリル/45%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(1,6-ジメチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(26mg、25%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 406; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.07-9.05 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=8.1 Hz), 4.08 (t, 1H, J=2.2 Hz), 3.77 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 1.74 (s, 6H)。
2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルピロリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
3-メチル-3-(2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DMF6mL中の2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.34mmol)、EDCI(123mg、0.64mmol)、DMAP(110mg、0.90mmol)及びDIEA(131mg、1.02mmol)の撹拌溶液に、3-アミノ-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.54mmol)を室温で一度に添加し、ついで混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水40mLに注ぎ、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機相を減圧下40℃で蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕し、デカントし、乾燥させて、粗3-メチル-3-(2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(76mg、47.0%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 476.2。
2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルピロリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン6mL中の3-メチル-3-(2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(76mg、0.16mmol)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(3mL)を室温で一度に加え、1時間撹拌した。溶媒を減圧下40℃で蒸発させ、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は20%のアセトニトリル/80%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に45%のアセトニトリル/55%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(3-メチルピロリジン-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(18mg、22.9%)を白色固形物として得た。MS:(M+H)+ = 376; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.43 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=8.4Hz), 3.94 (d, 1H, J=12.0 Hz), 3.51-3.20 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.70 (s, 3H)。
N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF6mL中の2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.34mmol)、EDCI(123mg、0.64mmol)及びDMAP(110mg、0.90mmol)の撹拌溶液に、(1-アミノシクロプロピル)メタノール(59mg、0.68mmol)を室温で一度に添加し、ついで混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水40mLに注ぎ、濾過し、フィルターケーキを分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は25%のアセトニトリル/75%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(10mg、8.1%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 363; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.36 (s, 1H), 12.81 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.89 (brs, 1H), 3.59 (brs, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.92-0.83 (m, 4H)。
N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF6mLの中の2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.34mmol)、EDCI(130mg、0.68mmol)、DMAP(83mg、0.68mmol)及びDIEA(88mg、0.68mmol)の撹拌溶液に2-シクロプロピルプロパン-2-アミン塩酸塩(92mg、0.68mmol)を室温で一度に添加し、ついで混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水40mLに注ぎ、濾過し、フィルターケーキを分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は45%のアセトニトリル/55%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に75%のアセトニトリル/25%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、N-(2-シクロプロピルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(12mg、9.4%)を黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 375; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.38 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.41-8.35 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=8.4 Hz), 2.57 (s, 3H), 1.67-1.54 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 0.48-0.44 (m, 4H)。
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF6mL中の2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.34mmol)、EDCI(130mg、0.68mmol)、DMAP(83mg、0.68mmol)及びDIEA(88mg、0.68mmol)の撹拌溶液に、1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-アミン(138mg、0.68mmol)を室温で一度に添加し、ついで混合物を16時間撹拌した。反応混合物を40mLの水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを石油エーテルで洗浄し、粗N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(75mg、46.0%)を淡黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 479.2。
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(75mg、0.16mmol)を室温でジオキサン(15mL)中のHCl(g)の飽和溶液に添加し、2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノール2mLで洗浄し、ついで減圧下40℃乾燥させ、N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(15mg、26.4%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 365; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.34 (s, 1H), 12.76 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J=8.4 Hz), 5.05 (t, 1H, J=5.7 Hz), 3.65 (d, 1H, J=5.7 Hz), 2.50 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)。
N-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
2-メチル-2-(2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)プロピルカルバミン酸tert-ブチル
DMF6mL中の2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.34mmol)、EDCI(130mmol、0.68mmol)、DMAP(83mg、0.68mmol)及びDIEA(88mg、0.68mmol)の撹拌溶液に、2-アミノ-2-メチルプロピルカルバミン酸tert-ブチル(128mg、0.68mmol)を室温で一度に添加し、ついで混合物を16時間撹拌した。反応混合物を40mLの水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを石油エーテルで洗浄し、粗2-メチル-2-(2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)プロピルカルバミン酸tert-ブチル(100mg、63.4%)を淡黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 463.2。
N-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
2-メチル-2-(2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)プロピルカルバミン酸tert-ブチル(100mg、0.22mmol)を、酢酸エチル(20mL)中のHClガスの飽和溶液に加え、混合物を室温で3時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、酢酸エチル5mLで洗浄し、N-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(25mg、32%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 364; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.45 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.47-8.40 (m, 2H), 8.12-8.10 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J=8.4 Hz), 3.84 (brs, 5H), 3.42 (d, 2H, J=4.8 Hz), 2.52 (s, 3H), 1.58 (s, 3H)。
N-(1-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF6mL中の2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.34mmol)、DCI(123mg、0.64mmol)及びDMAP(110mg、0.90mmol)の撹拌溶液に、N1,N1,2-トリメチルプロパン-1,2-ジアミン(100mg、0.86mmol)を室温で一度に添加し、ついで混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水40mLに注ぎ、濾過し、フィルターケーキをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、メタノールとTHFの混合物(1:3、v/v)で溶出)により精製し、N-(1-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(22mg、16.5%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 392; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.38 (s, 1H), 12.90 (brs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.37 (s, 1H), 7.97 (s, 1h), 7.45 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J=8.4 Hz), 2.74 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (s, 6H)。
N-(1-シアノシクロプロピル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF6mL中の2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.34mmol)、DIEA(200mg、1.55mmol)、EDCI(123mg、0.64mmol)及びDMAP(110mg、0.90mmol)の撹拌溶液に、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(100mg、0.84mmol)を室温で一度に添加し、ついで混合物を16時間撹拌した。反応混合物を水40mLに注ぎ、濾過し、フィルターケーキを分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は35%のアセトニトリル/65%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に70%のアセトニトリル/30%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、N-(1-シアノシクロプロピル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(5mg、4.1%)の黄色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 358; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.40 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J=3.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.4 Hz), 2.53 (s, 3H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H)。
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
2-ブロモ-N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF(30mL)中の2-ブロモ-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(2.5g、10.33mmol)、1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-アミン(2.52g、12.4mmol)、EDCI(1.97g、10.33mmol)、HOBt(2.8g、20.6mmol)及びDIPEA(2.7g、20.66mmol)の混合物を、16時間30℃に加熱した。ついで、水(30mL)を添加し、形成した沈殿物を濾別し、フィルターケーキを水(10mL)で洗浄し、乾燥させ、1-(2-ブロモ-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-イル)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)エタノン(2.7g、61%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 427。
2-ブロモ-N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF(20mL)中の1-(2-ブロモ-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-イル)-2-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)エタノン(1.3g、3.04mmol)、クロロトリフェニルメタン(1.0g、3.65mmol)及びトリエチルアミン(0.46g、4.56mmol)の混合物を、5時間90℃に加熱した。生成物を酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機相を水(3×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄した。ついで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ 、酢酸エチル:石油エーテル=1:10で溶出)により精製し、2-ブロモ-N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(1.73g、85%)を黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 9H), 7.14-7.11 (m, 6H), 3.71 (s, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF(20mL)中の2-ブロモ-N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(1.73g、2.58mmol)、6-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(1.2g、2.84mmol)、Pd(PPh3)4(298mg、0.258mmol)及びCuI(98mg、0.516mmol)の混合物を、4時間90℃に加熱した。生成物を酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機相を水(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル(10mL)で粉砕し、ついでデカントし、乾燥させて、N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(1.21g、65%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 721。
N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF(20mL)中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、0.139mmol)、4-(3-クロロプロピル)モルホリン(27mg、0.166mmol)及びK2CO3(58mg、0.417mmol)の混合物を、3時間90℃に加熱した。生成物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機相を水(3×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄し、ついでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(95mg、粗物質)を黄色油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 848。
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン(40mL)中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(95mg、0.112mmol)の撹拌溶液に、飽和するまでHClガスをバブリングし、ついで室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール(1mL)で粉砕し、デカントし、乾燥させて、N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(42mg、71%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 492; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O): δ 9.14 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.59-4.56 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.43-3.18 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (brs, 2H), 1.43 (s, 6H)。
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF(20mL)中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、0.139mmol)、2-クロロ-1-モルホリノエタノン(27mg、0.166mmol)及びK2CO3(58mg、0.417mmol)の混合物を3時間90℃に加熱した。室温に冷却後、酢酸エチル(100mL)を加え、溶液を水(3×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。一緒にした有機層をNa2SO4 で乾燥させ、濃縮し、残留物を得、更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS: (M+H)+ = 848。
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン(40mL)中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、0.118mmol)の撹拌溶液に、飽和するまでHClガスをバブリングし、ついで室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をメタノール(1mL)で粉砕し、溶媒をデカントし、固形物を乾燥させ、N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(44mg、71%)を黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 492; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O): δ 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.36 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.55 (s, 2H), 3.72-3.65 (m, 8H), 3.47 (brs, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.36 (brs, 2H), 1.46 (s, 6H)。
2-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ [2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
N,N-ジメチル-3-(6-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-1-アミン
無水THF20mL中の3-(3-ヨード-6-メチル-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(480mg、1.4mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、−20℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(1.4mL、2.8mmol、THF中に2M)を添加し、−20℃で15分間撹拌した。ついでトリブチルクロロスタンナン(0.8mL、2.8mmol)を加え、室温まで温めた。反応物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1.4gの粗N,N-ジメチル-3-(6-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-1-アミンを油状物として得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ [2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF15mL中の2-ブロモ-N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(300mg、0.7mmol)及びN,N-ジメチル-3-(6-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)プロパン-1-アミン(1.4g、2.76mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg、0.087mmol)、ヨウ化銅(10mg、0.52mmol)の混合物を、N2下、一晩85℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、50mLの水で希釈し、形成した固形物を濾過により分離した。固形物を2-メトキシ-2-メチルプロパン(5mL)で洗浄して、N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(1g、粗物質)を得、更に精製することなく直接次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 564。
2-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ [2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
メタノール10mL中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(1g、1.78mmol)の溶液に、濃HClを1mL添加し、3時間撹拌し、沈殿物を濾過し、フィルターケーキを2-メトキシ-2-メチルプロパンで洗浄して、25mgの2-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ [2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩を得た。LCMS: (M+H)+ = 450; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.84 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.40 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.61-4.58 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.33 (brs, 2H), 1.49 (s, 6H)。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
3-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン
DMF(25mL)中の5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(1g、3.2mmol)の溶液に、K2CO3(1.8g、12.8mmol)と3-クロロ-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(1.1g、6.4mmol)を添加し、添加後、反応混合物を4時間80℃で撹拌した。室温に冷却後、H2O(25mL)を加え、生成物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、ジクロロメタン/CH3OH=10:1で溶出)により精製して、3-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(1.1g、78.5%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.42 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.87-6.29 (t, 1H, J = 73.8 Hz), 4.47-4.41 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 8H), 2.08-2.03 (m, 2H). LCMS: (M+H)+ = 396。
3-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン
無水THF(25mL)中の3-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(1.2g、2.78mmol)の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(1.5mL、THF中に2M、3mmol)を、
窒素雰囲気下、−16℃で滴下し、30分間攪拌し、トリブチルクロロスタンナン(3.3mL、3.6mmol)を、窒素下、−16℃で滴下し、反応混合物をゆっくりと室温に温め、2時間撹拌した。ついで、反応混合物をNH4Clの飽和溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(1.1g、71%)を油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた。
N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(10mL)中の3-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(120mg、0.22mmol)及び2-ブロモ-N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(200mg、0.26mmol)の溶液に、CuI(30mg、0.16mmol)及びPd(PPh3)4(47mg、0.041mmol)を添加し、ついで反応混合物を3分間窒素をバブリングすることにより脱気し、窒素を再充填した。混合物を窒素下で5時間80℃に加熱した。室温に冷却した後、水(50mL)を添加し、生成物をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮させ、N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(88mg、粗物質)を黄色油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 858。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン3mL中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(88mg、0.12mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸3mLを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、丁度9分後、線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドを黄色固形物(22mg、34.5%)として得た。LCMS: (M+H)+ = 502; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.44 (s, 2H), 1.64 (s, 6H)。
3-(2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル
N-(3-アミノシクロヘキシル)-2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF15mL中の2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.2g、0.83mmol)、シクロヘキサン-1,3-ジアミン(0.473g、4.15mmol)、HATU(0.475g、1.25mmol)、DIPEA(0.322g、2.5mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下70℃で除去し、粗N-(3-アミノシクロヘキシル)-2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミドを粗物質として得、更に精製せずに次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 338.1。
3-(2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル
水(50mL)とTHF(150mL)の混合溶液中のN-(3-アミノシクロヘキシル)-2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド、(Boc)2O(3.0g、13.8mmol)及びNa2CO3(2.9g、27.6mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を石油エーテルで粉砕した後、デカントし、乾燥させて、3-(2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(0.5g、2段階で収率72%)を白色の固形物として得、更に精製せずに次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 438.1。
3-(2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル
DMF100mL中の6-クロロ-1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(0.47g、1.03mmol)、3-(2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(0.45g、1.03mmol)、CuI(0.07g、0.37mmol)及びPd(PPh3)4(0.07g、0.06mmol)を窒素雰囲気下で一晩80℃で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に85%のアセトニトリル/15%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、3-(2-(6-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(0.3g、56%)を黄色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 542.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.13-9.07 (m, 1H), 8.48-8.39 (m, 2H), 8.13-8.01 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 1H), 5.20 (s, 3H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.30-2.05 (m, 1H), 1.82-1.38 (m, 4H), 1.32-1.17 (m, 13H)。
N-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
1-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩
エタノール300mL中の1-アミノシクロプロパンカルボン酸(5.8g、57.4mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、塩化チオニル(20.5g、172.7mmol)を30分かけて滴下して加えた。ついで、冷浴を除去し、反応混合物を2時間還流下で加熱し、ついで混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下40℃で蒸発させ、1-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩(9.53g、100%)を固形物として得た。それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: (M+H)+ = 130.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.04 (brs, 3H), 4.14 (q, 2H, J=6.9 Hz), 1.45 (d, 2H, J=3.3 Hz), 1.37 (d, 2H, J=3.2 Hz), 1.19 (t, 3H, J=6.9 Hz)。
1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸エチル
酢酸エチル450mL中の1-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩(9.5g、57.3mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、水325mL中のNaHCO3溶液(39.5g、470.3mmol)溶液をゆっくりと加えた。ついでクロロギ酸ベンジル(13.3g、78.2mmol)を滴下して加えた。冷浴を取り外し、混合物を室温で16時間撹拌した。有機相を1NのHCl(100mL)、飽和NaHCO3溶液(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を濃縮し、白色の固形物を得た。固形物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、酢酸エチル及び石油エーテル(1:3、v/v)の混合物で溶出)により精製して、1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸エチル(13.7g、91%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 286.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.32 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.13 (brs, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 5H)。
1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルカルバミン酸ベンジル
THF50mL中の1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸エチル(8.7g、33.0mmol)の撹拌溶液に、LiBH4(2.26g、103.76mmol)室温でゆっくりと添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、50%のHOAc溶液(10mL)を添加することによりクエンチした。反応混合物を水70mL及びジエチルエーテル70mLの間で分配した。有機相を飽和NaHCO3水溶液(15mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下40℃で蒸発させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、石油エーテル及び酢酸エチルの混合物(1:1、v/v)で溶出)により精製して、1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルカルバミン酸ベンジル(6.36g、87.1%)を白色の固形物として得た。MS: (M+H)+ = 222.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46-7.35 (m, 5H), 5.38 (brs, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 0.96 (s, 4H)。
メタンスルホン酸(1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル)メチル
0℃でジクロロメタン100mL中の1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルカルバミン酸ベンジル(4g、18.1mmol)の撹拌溶液に、DIEA(3g、23.5mmol)を添加し、続いてMS:Cl(2.28g、19.9mmol)をゆっくり加えた。溶液を30分間0℃で撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)及びブライン(15mL)の間で分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下40℃で蒸発させ、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(1:1、v/v)で溶出)により精製して、メタンスルホン酸(1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル)メチル(5g、92.4%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 394; MS: (M+H)+ = 394; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.35 (m, 5H), 5.38 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.07 (d, 4H, J=4.8 Hz). LCMS: 300.1 [M + H]+, 322.1 [M + Na]+。
1-(アジドメチル)シクロプロピルカルバミン酸ベンジル
DMF100mL中のメタンスルホン酸(1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル)メチル(5g、16.7mmol)の撹拌溶液にNaN3(3g、46.15mmol)を室温で一度に添加した。ついで、反応混合物を16時間70℃で撹拌した。混合物を水400mLに注ぎ、酢酸エチル(600mL)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下40℃で蒸発させ、粗生成物を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 247.2。
[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル
水20mL中の1-(アジドメチル)シクロプロピルカルバミン酸ベンジル(2.78g、11.3mmol)の撹拌溶液にPPh3(5.92g、22.6mmol)を室温で一度に添加した。ついで、混合物を室温で16時間撹拌した。(Boc)2O(3.75g、17.2mmol)及びEt3N(2.3g、23mmol)を順次添加し、最終混合物を更に16時間室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、ブライン(20mL)で洗浄した。溶媒を減圧下40℃で蒸発させ、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗白色固形物を更に精製することなく次の工程に用いた。(M+Na)+ = 343.2。
(1-アミノシクロプロピル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
メタノール120mL中の[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-シクロプロピル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.912g、2.85mmol)の撹拌溶液に10%の炭素担持Pd(200mg)を室温で一度に添加した。ついで、混合物を5分間水素をバブリングすることにより脱気し、ついで16時間室温で水素雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、触媒を除去し、濾液を減圧下40℃で蒸発させ、(1-アミノシクロプロピル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(0.4g、75.4%)を無色の油状物として得、更に精製せずに次の工程に使用した。MS: (M+H)+ = 187.2。
(1-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)シクロプロピル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
DMF6mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.10g、0.32mmol)、EDCI(0.123g、0.64mmol)、DMAP(0.122g、1mmol)及びDIPEA(0.11g、0.90mmol)の撹拌溶液に(1-アミノシクロプロピル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(0.20g、1.07mmol)を、室温で一度に添加し、16時間撹拌した。混合物を50mLの水に注ぎ、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 480.2。
N-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
tert-ブチル(1-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)シクロプロピル)メチルカルバメート(95mg、0.20mmol)をジオキサン中のHCl(g)の飽和溶液20mLに溶解し、溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下40℃で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(10mL)で粉砕した後、デカントし、乾燥させて、N-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(13mg、15.8%)を淡黄色の固形物として得た。MS:(M+H)+ = 380.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.18 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.19 (s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 1.25 (s, 4H)。
N-tert-ブチル-2-(イソキノリン-8-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
乾燥ジクロロメタン(20mL)中の2-ブロモ-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(0.2g、0.83mmol)、2-メチルプロパン-2-アミン(66mg、0.91mmol)、EDCI(476mg、2.49mmol)及びHOBt(112mg、0.83mmol)の混合物を、16時間室温で撹拌した。反応混合物を約半分の体積まで濃縮し、形成された沈殿物を濾過により分離し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、2-ブロモ-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(103mg、42%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 297。
N-tert-ブチル-2-(イソキノリン-8-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(20mL)及び水(5mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.1g、0.337mmol)、イソキノリン-8-イルボロン酸(64mg、0.37mmol)、Pd2dba3(77mg、0.067mmol)、X-Phos(64mg、0.135mmol)及びNa2CO3(107mg、1.01mmol)の混合物を、N2雰囲気下、16時間90℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取-TLC(メタノール:ジクロロメタン=1:10)で精製して、N-tert-ブチル-2-(イソキノリン-8-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(76mg、66%)を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.77 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01-7.84 (m, 4H), 1.46 (s, 9H). LCMS: (M+H)+ = 346。
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF(20mL)中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(200mg、0.277mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(62mg、0.333mmol)及びK2CO3(191mg、1.385mmol)の混合物を3時間90℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機相を水(3×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(167mg、粗物質)を黄色油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 834。
N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン(20mL)中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(167mg、0.2mmol)の撹拌溶液に、飽和するまでHClガスをバブリングし、ついで室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール(1mL)で粉砕した後デカントし、乾燥させて、N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-メチル-1-(2-モルホリノエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(76mg、64%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 478; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.15 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.00-4.96 (m, 2H), 4.08-3.85 (m, 12H), 2.59 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3,4-ジヒドロキシブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1H-インダゾール
ジクロロメタン(200mL)中の1H-インダゾール-5-オール(5.0g、37.3mol)及びイミダゾール(12.7g、186.5mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン(16.8g、112mol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、反応混合物をブライン(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、EtOAc:石油エーテル=1:10、v/v)により精製して、5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1H-インダゾール(9.5g、収率100%)を黄色油状物として得た。MS: (M+H)+ = 249.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.34 (dt, 1H, J=8.7, 0.75 Hz), 7.12 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J=8.7, 2.1 Hz), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)。
5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール
0℃で、DMSO(50mL)中の5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1H-インダゾール(5.3g、0.02mol)の撹拌溶液に、KOH(3.36g、0.06mol)、続いてヨウ素(10.2g、0.04mol)を少しずつ添加した。混合物を更に10分間室温で撹拌し、ついで反応物を10%のNa2S2O3でクエンチし、水で希釈した。混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させて、5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヨード-1H-インダゾールを得た。粗固形物を精製せずに次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 375。
5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
ジクロロメタン(100mL)中の5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(粗物質、0.02mol)の撹拌溶液に、Boc2O(4.75g、0.022mol)、続いてDMAP(0.48g、0.004mol)及びEt3N(2.2g、0.022mol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を石油エーテル/EtOAc(6:1)で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(7.8g、2段階で82%)を淡黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.12 (dd, 1H, J=9, 2.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J=2.4 Hz), 1.71 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)。
5-ヒドロキシ-3-ヨード-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
THF(10mL)中の5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1g、2.11mmol)の撹拌溶液に、THF(5mL)中のTBAF(5.6g、21.1mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4 で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。LCMS: 361 [M + H]+。
5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
ブロモジフルオロメチルホスホン酸ジエチル(1.13g、4.22mmol)を、MeCN/H2O(20mL/20mL)中の5-ヒドロキシ-3-ヨード-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル及びKOH(2.36g、42.2mmol)の冷却(−30℃)溶液に一度で加えた。反応混合物を室温に温めた。20分後、反応混合物をEtOAc(15mL)で希釈し、有機相を分離した。水性相をEtOAc(10mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4 で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、石油エーテル/EtOAc(5:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(0.41g、2段階で47%)を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=9, 2.4 Hz), 7.23 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.57 (t, 1H, J=73.2 Hz), 1.73 (s, 9H)。
5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール
ジクロロメタン(10mL)中の5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(410mg、1mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を室温で滴下し、反応混合物を1時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液で洗浄した後、有機物をNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(300mg、97%)を白色の固形物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 311。
2-ブロモ-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル
DMF(10mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド及び(クロロメタントリイル)トリベンゼン(1.55g、5.56mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(0.56g、5.56mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を石油エーテル/EtOAc(10:1)で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(1.1g、73%)を淡黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 10H), 7.19-7.15 (m 5H), 1.27 (s, 9H)。
5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール
フラスコ中で、5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール(1.2g、2.93mmol)をTHF(30mL)に溶解した。溶液を−25℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム(8.8mL、8.8mmol、THF中に1M)を−25℃で滴下して加えた。反応混合物を20分間−25℃で撹拌した。ついでクロロトリブチルスズ(1.6mL、5.86mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、ついでEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機物を水(10mL)、ブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル/EtOAc(8:1)で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(1.1g、79%)を油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52-7.46 (m, 2H), 7.19 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.51 (t, 1H, J=88.6 Hz), 1.68-1.57 (m, 6H), 1.45-1.14 (m, 12H), 0.93-0.84 (m, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(530mg、1mmol)及び5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(470mg、1mmol)を、窒素下でDMF(10mL)に溶解した。Pd(PPh3)4(58mg、0.05mmol)及びCuI(38mg、0.2mmol)を添加し、窒素をバブリングしながら、混合物を5分間超音波処理した。反応混合物を4時間80℃で撹拌した。濃縮された混合物を、石油エーテル/EtOAc(3:1から1:1、v/v)で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(410mg、64%)を固形物として得た。MS: (M+H)+ = 643.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H,), 7.52-7.48 (m, 1H), 6.51 (t, 1H, J=74.0 Hz), 1.60 (s, 9H)。
メタンスルホン酸2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル
0℃でジクロロメタン10mL中の2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール(292mg、2.00mmol)の撹拌溶液に、DIEA(284mg、2.20mmol)と続いてMS:Cl(252mg、2.20mmol)をゆっくりと添加した。ついで、反応混合物を30分間0℃で撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3mL)でクエンチし、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下40℃で蒸発して、メタンスルホン酸2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル(360mg、80.20%)を無色の油状物として得た。それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.40-4.36 (m, 2H), 4.34-4.23 (m, 1H), 4.20-4.19 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.032 (s, 3H), 2.00-1.99 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(5mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、0.156mmol)の溶液に、2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルメタンスルホネート(42mg、0.187mmol)、続いてK2CO3(65mg、0.468mmol)を加えた。混合物を2時間65℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させて、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドを得た。粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 771.0。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3,4-ジヒドロキシブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で滴下し、反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は38%のアセトニトリル/62%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、9分かけて線形的に46%のアセトニトリル/54%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3,4-ジヒドロキシブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(30mg、2段階で39%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 489.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.85 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J=3.0 Hz), 8.24 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.45 (t, 1H, J=9.2 Hz), 7.23 (t, 1H, J=74.4 Hz), 4.67-4.64 (m, 2H), 3.48-3.26 (m, 4H), 2.16-2.10 (m, 4H), 1.86-1.83 (m, 4H), 1.54 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-ヒドロキシブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
4-クロロブタン-2-オン
氷水浴に浸漬した、ジクロロメタン(100mL)中の4-ヒドロキシブタン-2-オン(1.0g、11.36mmol)及びNaHCO3(2.8g、33.3mmol)の懸濁液中に、10分かけて、ジクロロメタン(5mL)中のSOCl2(2.7g、22.8mmol)の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で更に5時間攪拌した。この混合物を分液漏斗に移し、ブライン(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物(1.0g)を黄色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.72 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J=6.5 Hz), 2.19 (s, 3H)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-オキソブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(4mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、0.156mmol)の溶液に、4-クロロブタン-2-オン(20mg、0.187mmol)、続いてK2CO3(65mg、0.468mmol)を加えた。混合物を1.5時間65℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、濾過し、乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-オキソブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドを得た。粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 713。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-ヒドロキシブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
MeOH(5mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-オキソブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.156mmol)の溶液に、0℃でNaBH4(30mg、0.78mmol)を添加した。混合物を室温で温め、1時間撹拌した。水性NH4Cl溶液を混合物に添加し、生成物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。MS: (M+H)+ = 715。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-ヒドロキシブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-ヒドロキシブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で滴下して加えた。ついで、反応混合物を1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取-TLC(シリカゲル、石油エーテル:EtOAc=1:1)により精製し、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-ヒドロキシブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(22mg、3段階で30%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 473.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.86 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.23 (t, 1H, J=74.4 Hz), 4.75-4.61 (m, 3H), 3.65 (brs, 1H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.15 (d, 3H, J=6.3 Hz)。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(5mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、0.156mmol)の溶液に、1-クロロ-3-(メチルスルホニル)プロパン(30mg、0.187mmol)、続いてK2CO3(65mg、0.468mmol)を添加した。混合物を3時間65℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、濾過し、乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(105mg、88%)を得た。粗生成物を精製せずに次の工程に用いた。MS: (M+H)+ = 763。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(4mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(105mg、0.138mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を室温で滴下し、反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取-TLC(シリカゲル、溶離剤としてEtOAc)により精製して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(50mg、72%)を白色固形物として得た。MS: (M+H)+ = 521.1; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.85 (brs, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 4.72 (d, 2H, J=6.6 Hz), 3.28-3.18 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.40-2.38 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。
2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(5-(4-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール
無水THF30mL中の5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(3.8g、10mmol)の溶液を、窒素下、−20℃に冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(6mL、12mmol、THF中に2M)を添加し、−20℃で15分間攪拌した。トリブチルクロロスタンナン(12mL、14mmol)を加え、反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した。この混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(5.2g、粗物質)を無色の油状物として得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
2-(5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル
無水DMF40mL中の5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(5.2g、最後の工程からの粗物質)、2-ブロモ-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(5.6g、11.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(300mg、0.26mmol)、ヨウ化銅(260mg、1.36mmol)の混合物を、窒素下、3時間90℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、50mLの水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をエーテル(5mL)で粉砕した後デカントし、乾燥させて、2-(5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキシレート(3.4g、52%)を得た。LCMS: (M+H)+ = 680; (M+Na)+ = 702。
2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル
THF(25mL)中の2-(5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボンキシレート(3.4g、4.9mmol)の溶液に、0℃でTBAF(6.42mL、12.85mmol)を添加し、添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、0.5時間撹拌し、ついでH2O(25mL)をEtOAc(100mL)で抽出した混合物に添加し、有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(3.2g、>100%)を黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 566; (M+Na)+ = 588。
2-(1-メチル-5-(4-メチル-4-ニトロペンチルオキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル
DMF(25mL)中の2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ-[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(2.2g、3.9mmol)の溶液に、K2CO3(1.8g、12.8mmol)及び1-クロロ-4-メチル-4-ニトロペンタン(1.0g、5.9mmol)を添加し、添加後、反応混合物を4時間撹拌しながら100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(25mL)を添加し、生成物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層をH2O(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-(1-メチル-5-(4-メチル-4-ニトロペンチルオキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(1.8g、66.7%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 695。
2-(5-(4-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル
CH3OH(15mL)中の2-(1-メチル-5-(4-メチル-4-ニトロペンチルオキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(500mg、0.72mmol)の溶液に、Pd/C(0.1g、触媒)及びHCO2NH4(226mg、3.6mmol)を添加し、添加後、反応混合物を0.5時間撹拌しながら80℃に加熱し、ついで混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をH2O(25mL)及びEtOAc(100mL)の間で分配した。有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-(5-(4-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(400mg、85%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 665。
2-(5-(4-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸
水2.5mLと1,4-ジオキサン5mL中の、2-(5-(4-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(100mg、0.15mmol)、水酸化カリウム(280mg、5mmol)の混合物を、90分間還流して加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残留物をH2O(25mL)で希釈し、混合物を1NのHClでpH=7まで酸性化した。残留物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-(5-(4-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸を黄色の固形物(100mg、>100%)として得、更に精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+H)+ = 651。
2-(5-(4-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン7-カルボキサミド
無水THF10mL中の2-(5-(4-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.15mmol)、tert-ブチルアミン(0.05mL、0.45mmol)及びHATU(68.4mg、0.18mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を0.5 NのHCl50mLに懸濁し、生成物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-(5-(4-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(88mg、62%)を暗色油状物として得、物質をさらに精製せずに次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 706。
2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(5-(4-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン3mL中の2-(5-(4-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(88mg、0.12mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。反応混合物を25℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)、丁度9分後、線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製し、2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(5-(4-アミノ-4-メチルペンチルオキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドを黄色固形物(9mg、13%)として得た。LCMS: (M+H)+ = 464; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.01 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.24 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz), 4.15-4.12 (m, 5H), 1.87-1.84 (m, 4H), 1.59 (s, 9H), 1.27 (s, 6H)。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水THF20mL中の2-ブロモ-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(250mg、1.03mmol)、プロパン-2-アミン(0.15mL、1.5mmol)及びHATU(456mg、1.2mmol)の混合物を4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を0.5 NのHCl20mLに懸濁させ、生成物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、酢酸エチル/石油エーテル=2:1で溶出)により精製して、2-ブロモ-N-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(180mg、62%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.95 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 1.24-1.20 (m, 6H). LCMS: (M+H)+ = 283/285。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(10mL)中の3-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(200mg、0.36mmol)及び2-ブロモ-N-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(180mg、0.43mmol)の溶液に、CuI(18mg、0.08mmol)及びPd(PPh3)4(14mg、0.014mmol)を添加した。ついで、反応混合物を3分間窒素をバブリングすることにより脱気し、窒素を再充填した。混合物を、窒素下で5時間80℃に加熱し、室温に冷却した後、水(50mL)を添加し、生成物をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)、丁度9分後、線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製し、2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドを黄色の固形物(13mg、9%)として得た。LCMS: (M+H)+ = 472; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.11 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8 .7 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF(20mL)中の2-ブロモ-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(378mg、1.272mmol)、(クロロメタントリイル)トリベンゼン(426mg、1.53mmol)及びトリエチルアミン(193mg、1.91mmol)の混合物を、16時間90℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、有機相を水(3×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、EtOAc:石油エーテル=1:15で溶出)により精製して、2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(515mg、75%)を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 10H), 7.13-7.11 (m, 5H), 1.51 (s, 9H). LCMS: (M+H)+ = 539。
N-tert-ブチル-2-(1H-インダゾール-4-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン(20mL)及び水(5mL)中の、2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.5g、0.928mmol)、1H-インダゾール-4-イルボロン酸(165mg、1.02mmol)、Pd(PPh3)4(214mg、0.186mmol)、X-Phos(177mg、0.371mmol)及びNa2CO3(295mg、2.78mmol)の混合物を、N2雰囲気下で16時間、100℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取-TLC(メタノール:ジクロロメタン=1:100で溶出)により精製して、N-tert-ブチル-2-(イソキノリン-8-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(375mg、70%)を黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.37 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 9H), 7.22-7.18 (m, 6H), 1.53 (s, 9H). LCMS: (M+H)+ = 577。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水THF(20mL)中のN-tert-ブチル-2-(1H-インダゾール-4-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(375mg、0.65mmol)の溶液に、0℃で、カリウム-2-メチルプロパン-2-オレート(109mg、0.975mmol)を添加した。30分間撹拌した後、ヨードメタン(138mg、0.975mmol)を0℃で添加した。ついで、それを室温に温め、1時間撹拌した。反応混合物を、水(2mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出し、ついで有機相を水(3×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、EtOAc:石油エーテル=1:3で溶出)により精製して、N-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(154mg、40%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 591; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 9H), 7.24-7.19 (m, 6H), 4.14 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン(20mL)中のN-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(154mg、0.261mmol)の撹拌溶液を、飽和するまでHClガスをバブリングし、ついで室温で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール(1mL)で粉砕してデカントし、乾燥させて、N-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(38mg、38%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 349; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.66-7.52 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドトリフルオロ酢酸
2-ブロモ-N-(1-メチルシクロプロピル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水THF20mL中の2-ブロモ-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(250mg、1.03mmol)、1-メチルシクロプロパンアミン(150mg、2.2mmol)及びHATU(456mg、1.2mmol)の混合物を4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を0.5NのHCl20mLに懸濁させ、生成物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機物を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル(2mL)で粉砕し、ついでデカントし、乾燥させ、2-ブロモ-N-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(125mg、粗物質)を得た。LCMS: (M+H)+ = 285/287。
2-ブロモ-N-(1-メチルシクロプロピル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水THF20mL中の2-ブロモ-N-(1-メチルシクロプロピル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(600mg、2.1mmol)の溶液に、Et3N(0.42mL、4.2mmol)を加え、反応混合物を5分間攪拌し、ついで(クロロメタントリイル)トリベンゼン(540mg、2.53mmol)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。ついで、反応物を60℃に加熱し、3時間撹拌し続けた。反応物をブライン(10mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機物を一緒にして、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-ブロモ-N-(1-メチルシクロプロピル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(400mg、37%)を黄色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 15H), 1.51 (s, 3H), 1.25 (s, 2H), 0.90-0.74 (m, 2H). LCMS: (M+H)+ = 537/539。
2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(10mL)中の3-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(200mg、0.36mmol)及び2-ブロモ-N-(1-メチルシクロプロピル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(250mg、0.43mmol)の溶液に、CuI(18mg、0.08mmol)及びPd(PPh3)4(14mg、0.014mmol)を添加した。ついで反応混合物を3分間窒素をバブリングすることにより脱気し、窒素を再充填した。混合物を、窒素下で5時間80℃に加熱し、室温に冷却した後、水(50mL)を添加し、生成物をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4 で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドを黄色固形物(200mg、47%)として得、該物質を更に精製せずに次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 726; (M+Na)+ = 748。
トリフルオロ酢酸2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン3mL中の2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(200mg、0.3mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)、丁度9分後、線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製し、トリフルオロ酢酸2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-メチルシクロプロピル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(20mg、7%)を黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 484; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.29 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.1 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 73.8 Hz), 4.56-4.52 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.39-2.33 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H)。
トリフルオロ酢酸2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-エチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-エチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水THF20mL中の2-ブロモ-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(250mg、1.03mmol)、エタンアミン(0.2mL、2.2mmol)及びHATU(456mg、1.2mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を0.5 NのHCl20mLに懸濁させ、生成物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、酢酸エチル/石油エーテル=2:1で溶出)により精製して、2-ブロモ-N-イソプロピル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(180mg、43%)を得た。LCMS: (M+H)+ = 269/271; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 12.95 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 3H)。
トリフルオロ酢酸2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-エチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(10mL)中の3-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(200mg、0.36mmol)及び2-ブロモ-N-エチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(180mg、0.38mmol)の溶液に、CuI(18mg、0.08mmol)及びPd(PPh3)4(14mg、0.014mmol)を添加した。ついで、反応混合物を3分間窒素をバブリングすることにより脱気し、窒素を再充填した。混合物を窒素下で5時間80℃に加熱した。室温に冷却した後、水(50mL)を混合物に添加し、生成物をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)、丁度9分後、線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製し、トリフルオロ酢酸2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-エチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(20mg、7%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 458; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.97 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 73.8 Hz), 4.53-4.48 (m, 2H), 3.44 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.37-2.34 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz)。
トリフルオロ酢酸2-(1-(4-アミノ-4-メチルペンチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール
無水THF(25mL)中の3-(5-(ジフルオロメトキシ)-3-ヨード-1H-インダゾール-1-イル)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン(1.2g、2.78mmol)の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(1.5mL、THF中に2M、3mmol)を窒素雰囲気下、−16℃で滴下して加えた。反応物を30分間撹拌し、ついでジブチルクロロ(プロピル)スタンナン(3.3mL、3.6mmol)を窒素下、−16℃で滴下し、ついで反応混合物をゆっくりと室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(40mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗油状物(1.1g、粗物質)を更に精製せずに次の工程に使用した。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
無水DMF10mL中の5-(ジフルオロメトキシ)-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(250mg、0.57mmol)、2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(280mg、0.58mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、0.02mmol)、ヨウ化銅(26mg、1.36mmol)の混合物を、N2下、3時間90℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、50mLの水で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(208mg、粗物質)を得た。LCMS: (M+H)+ = 643。
N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(4-メチル-4-ニトロペンチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(15mL)中のN-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(208mg、0.35mmol)の溶液に、K2CO3(193mg、1.4mmol)及び1-クロロ-4-メチル-4-ニトロペンタン(100mg、0.59mmol)を添加し、添加後、反応混合物を4時間攪拌しながら100℃に加熱した。ついで、混合物をH2O(25mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(50mL)で抽出した。有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、N-tert-ブチル-2-(5-(ジフルオロメトキシ)-1-(4-メチル-4-ニトロペンチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(200mg、69%)を黄色固形物として得、該物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 772; (M+Na)+ = 794.0。
2-(1-(4-アミノ-4-メチルペンチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
CH3OH(10mL)中の2-(1-(4-アミノ-4-メチルペンチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(200mg、0.3mmol)の溶液に、10%のPd/C(0.1g)及びHCO2NH4(113mg、1.8mmol)を添加し、添加後、反応混合物を0.5時間撹拌しながら80℃に加熱し、ついで混合物を濾過し、蒸発させた。残留物をH2O(25mL)及びEtOAc(50mL)の間で分配した。有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-(1-(4-アミノ-4-メチルペンチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(54mg、39%)を白色の固形物物質として得、該物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 742。
トリフルオロ酢酸2-(1-(4-アミノ-4-メチルペンチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン3mL中の、2-(1-(4-アミノ-4-メチルペンチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(54mg、0.08mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸3mLを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)、丁度9分後、線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製し、2,2,2-トリフルオロ酢酸2-(1-(4-アミノ-4-メチルペンチル)-5-(ジフルオロメトキシ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-tert-ブチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(13mg、34%)を黄色固形物として得た。.LCMS: (M+H)+ = 500; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.98 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.29 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 2.1 Hz), 6.72 (t, 1H, J = 74.1 Hz), 4.49-4.47 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.19 (s, 6H)。
N-tert-ブチル-2-(1-(3,4-ジヒドロキシブチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
丸底フラスコ中で、2-ブロモ-N-tert-ブチル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(600mg、1.12mmol)及び6-フルオロ-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(475mg、1.12mmol)を、窒素下でDMF(10mL)に溶解した。Pd(PPh3)4(65mg、0.056mmol)及びCuI(43mg、0.224mmol)を添加し、窒素をバブリングしながら、混合物を5分間超音波処理した。反応混合物を16時間85℃で撹拌した。溶媒を除去した後、濃縮された混合物を、石油エーテル/EtOAc(3:1 v/v)で溶出するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(180mg、27%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 595; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.60 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.45-8.40 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 10H), 7.21-7.09 (m, 7H), 1.50 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(1-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(5mL)中のN-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(80mg、0.135mmol)の溶液に、2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルメタンスルホネート(36mg、0.162mmol)、続いてK2CO3(56mg、0.405mmol)を添加した。混合物を4時間65℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、濾過し、乾燥させて、N-tert-ブチル-2-(1-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(90mg、92%)を得た。粗物質を精製せずに次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 723。
N-tert-ブチル-2-(1-(3,4-ジヒドロキシブチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中のN-tert-ブチル-2-(1-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピリジンピラジン-7-カルボキサミド(90mg、0.125mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を室温で滴下して加え、反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は30%のアセトニトリル/70%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、丁度9分後、線形的に70%のアセトニトリル/30%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、N-tert-ブチル-2-(1-(3,4-ジヒドロキシブチル)-6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(30mg、54.5 %)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 441, (M+Na)+ = 463; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ12.81 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.14 (dd, 1H, J1 = 9.0 Hz, J2 = 1.8 Hz), 4.57 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.46-3.24 (m, 5H), 2.10-2.08 (m, 1H), 2.06-1.77 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(5mL)中のN-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(60mg、0.1mmol)の溶液に、1-クロロ-3-(メチルスルホニル)プロパン(19mg、0.12mmol)、続いてK2CO3(42mg、0.3mmol)を加えた。混合物を4時間65℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、濾過し、乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(55mg、77%)を得た。粗物質を更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 715。
N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中のN-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(55mg、0.077mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を室温で滴下して加え、反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をMeOHで粉砕した後デカントし、乾燥させ、N-tert-ブチル-2-(6-フルオロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(26mg、72%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 473; (M+Na)+ = 495; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.84 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.51-8.46 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.63 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.22 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.33 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.52 (s, 9H)。
N-(5-アミノ-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン7-カルボキサミド塩酸塩
5-エトキシ-2H-ピラン-3(6H)-オン
エタノール50mL中の2H-ピラン-3,5(4H,6H)-ジオン、ナトリウム塩(1.36g、10mmol)の溶液に、濃硫酸を1.5mL加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶液の大部分を真空下で蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、酢酸エチル/石油エーテル=1/1で溶出)により精製し、5-エトキシ-2H-ピラン-3(6H)-オン(641mg、45%)を黄色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 143; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.44 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.98 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 1.38 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。
5-アミノ-2H-ピラン-3(6H)-オン
エタノール50mL中の5-エトキシ-2H-ピラン-3(6H)-オン(641mg、4.5mmol)の溶液を、ドライアイス浴で冷却し、アンモニアガスを10分間バブリングした。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、メタノール/ジクロロメタン=1/10で溶出)により精製し、5-アミノ-2H-ピラン-3(6H)-オン(290mg、57%)を淡黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 114; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4.99 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.79 (s, 2H)。
5-アミノ-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール
エタノール20mL中の5-アミノ-2H-ピラン-3(6H)-オン(290mg、2.6mmol)及び湿潤ラネーニッケル500mgの混合物を、水素装置において、4atmの水素ガス下、60℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮乾固し、5-アミノ-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(389mg、粗物質)を淡黄色の固形物として得、該物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS: (M+H)+ = 118。
5-ヒドロキシ-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル
THF40mL中の5-アミノ-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール(389mg、粗物質、約3.3mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(700mg、3.3mmol)及びTEA(0.5mL、3.3mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌し、ついで濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、酢酸エチル/石油エーテル=1/1で溶出)により精製し、5-ヒドロキシ-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(400mg、56%)を淡黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 240; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.78-4.72 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.77-3.59 (m, 3H), 3.47-3.33 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
メタンスルホン酸5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル
ジクロロメタン10mL中の5-ヒドロキシ-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(109mg、0.5mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(80mg、0.65mmol)の溶液を氷浴で冷却し、塩化メタンスルホニル(0.05mL、0.6mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水50mLで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、酢酸エチル/石油エーテル=1/1で溶出)により精製し、メタンスルホン酸5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル(100mg、67%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 318; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.89-4.83 (m, 1H), 3.99-3.62 (m, 5H), 3.06 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
5-アジド-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル
無水N,N-ジメチルホルムアミド10mL中のメタンスルホン酸5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル(90mg、0.3mmol)及びアジ化ナトリウム(30mg、0.5mmol)の溶液を3時間100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水40mLを加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、5-アジド-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(100mg、粗物質)を得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。
5-アミノ-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル
酢酸エチル30mL中の5-アジド-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(1g、4.13mmol)の溶液にPd/C(10%、1g)を加え、反応混合物を水素充填バルーン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、5-アミノ-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(188mg、21%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 217; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.84-3.57 (m, 4H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.21-1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
5-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル
無水DMF10mL中の5-アミノ-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(100mg、0.46mmol)、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(200mg、0.7mmol)、EDCI(134mg、0.7mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(85mg、0.7mmol)、HOBt(95mg、0.7mmol)及びTEA(0.4mL、2.3mmol)の混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、酢酸エチルで溶出)により精製し、5-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバメート(120mg、51%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 510; (M+Na)+ = 532; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.87 (s, 1H), 9.08 (d, 1H, J = 9.3Hz), 8.45-8.34 (m, 2H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 5H), 3.82-3.78 (m, 4H), 3.07-3.01 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
N-(5-アミノ-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン7-カルボキサミド塩酸塩
ジオキサン10mL中の5-(2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカーバメート(120mg、0.24mmol)の溶液に3時間HClガスをバブリングした。反応混合物を室温で一晩撹拌した。形成した沈殿物を濾過により分離し、フィルターケーキを10mLのエーテルで洗浄し、30mgのN-(5-アミノ-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩を得た。LCMS: (M+H)+ = 410。
N-tert-ブチル-2-(5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
プロパ-1-エン-2-イルボロン酸
室温で、無水THF10mL中のプロパ-1-エン-2-イルマグネシウムブロミド(THF10mLを中に0.5N、5mmol)の撹拌溶液に、ホウ酸トリメチル(1.67mL、15mL)を加えた。反応物を2.5時間室温で撹拌し、ついで0℃に冷却した。水中1NのHCl(6mL、6mmol)を添加し、10分間撹拌し続けた。得られた混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4 で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗プロパ-1-エン-2-イルボロン酸(0.6g、粗物質)を、白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 4.09 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.99 (s, 3H)。
5-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-インダゾール
DMF30mL及び水5mLの混合物中のプロパ-1-エン-2-イルボロン酸(1.2g)、5-ブロモ-1H-インダゾール(1.0g、5.1mmol)、Pd(dba)2(0.04g、0.07mmol)、X-phos(0.04g、0.08mmol)及びCs2CO3(3.0g、9.2mmol)の混合物を、8時間、窒素下で130℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(200−300メッシュ、酢酸エチルと石油エーテルの混合物(1:5、v/v)で溶出)により精製し、5-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-インダゾール及び1H-インダゾール(0.9g)の2:3混合物を得た。粗混合物を更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 159; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.08 (s, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.53-7.46 (m, 1H), 5.40-5.39 (m, 1H), 5.12-5.11 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)。
5-イソプロピル-1H-インダゾール
150mLのメタノール中の5-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-インダゾール及び1H-インダゾール(0.9g)の2:3混合物、10%のPd/C(0.2g)を、H2バルーン下、室温で3時間撹拌した。Pd/Cを濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗5-イソプロピル-1H-インダゾール(0.85g)を油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 161。
3-ヨード-5-イソプロピル-1H-インダゾール
DMSO70mL中に主として5-イソプロピル-1H-インダゾール(0.85g、粗物質)を含有する攪拌溶液に、室温でKOH(0.52g、8mmol)を加えた。ついでI2(1.35g、5.3mmol)をゆっくり加え、添加後、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和Na2SO3溶液200mLに注ぎ、ついで酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗3-ヨード-5-イソプロピル-1H-インダゾール(0.78g)を得た。LCMS: (M+H)+ = 287。
3-ヨード-5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール
0℃でTHF50mL中の3-ヨード-5-イソプロピル-1H-インダゾール(0.75g、粗物質)の撹拌溶液に、t-BuOK(0.59g、5.2mmol)を一度に加えた。混合物を30分間、0℃で撹拌した。CH3I(1.1g、7.7mmol)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水30mLでクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、いくつかのN-2アルキル化異性体(0.7g)を含有する粗3-ヨード-5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾールを油状物として得た。LCMS: (M+H)+ = 301。
5-イソプロピル-1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール
窒素下−16℃で無水THF100mL中の3-ヨード-5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール(0.3g、粗物質)の攪拌溶液にi-PrMgCl(0.69mL、1.38mmol、THF中に2M)を滴下して加えた。ついで、混合物を20分間−16℃で撹拌した。トリブチルクロロスタンナン(0.39g、1.2mmol)をゆっくりと添加し、混合物を2.5時間室温で撹拌した。溶液を40mLの水によりクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗5-イソプロピル-1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾールを油状物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
ピバル酸(7-(tert-ブチルカルバモイル)-2-(5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)メチル
40mLのDMF中の5-イソプロピル-1-メチル-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール、ピバル酸(2-ブロモ-7-(tert-ブチルカルバモイル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)メチル(0.408g、1mmol)、CuI(0.06g、0.32mmol)及びPd(PPh3)4(0.06g、0.052mmol)の混合物を窒素下で4時間80℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(15mL)及び石油エーテル(30mL)で粉砕した後、デカントし、乾燥させて、粗ピバル酸(7-(tert-ブチルカルバモイル)-2-(5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)メチル(0.15g)を黄色の固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS: (M+H)+ = 505。
N-tert-ブチル-2-(5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジオキサン/水(5mL/10mL)中のピバル酸(7-(tert-ブチルカルバモイル)-2-(5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イル)メチル(0.2g、粗物質)の撹拌溶液に、KOH(0.23g、4.1mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。ついで、反応混合物をpH=3−4まで1NのHClで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(15mL)で粉砕し、乾燥させ、粗生成物を得、分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は62%のアセトニトリル/38%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、丁度9分後、線形的に64%のアセトニトリル/36%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、N-tert-ブチル-2-(5-イソプロピル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド(0.05g)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 391; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.48 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 1.5 Hz), 4.18 (s, 3H), 3.19-3.02 (m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.35 (d, 6H, J = 6.6 Hz)。
N-(5-アミノ-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボキサミド塩酸塩(ジアステレオマーA及びB)
実施例457からの濾液を濃縮乾固させ、分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)、丁度9分後、線形的に10%のアセトニトリル/90%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製し、その相対的立体化学を任意に割り当てた2つのジアステレオ異性体(各10mg)を得た。極性の高いジアステレオ異性体A:LCMS: (M+H)+ = 410; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O): δ 9.02 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 4.14-4.04 (m, 8H), 3.37-3.12 (m, 3H)。極性の低いジアステレオ異性体B:LCMS: (M+H)+ = 410; 1H NMR (300 MHz, DMSO + D2O): δ 9.03 (s, 1H), 8.41-8.37 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 4.38 (brs, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.67-3.42 (m, 3H), 2.23-2.01 (m, 2H)。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
3-ヨード-5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール
0℃で、DMSO(10mL)中の5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール(430mg、2.19mmol)の溶液に、KOH(0.4g、6.57mmol)及びI2(1.2g、4.38mmol)を順次を加え 、ついで反応混合物を室温で3時間撹拌した。水(40mL)を添加し、生成物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、石油エーテル/EtOAc=20:1で溶出)により精製し、3-ヨード-5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール(410mg、59.9%)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 323; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.98-7.95 (m, 4H), 3.27 (s, 3H)。
3-ヨード-1-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール
THF(15mL)中の3-ヨード-5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール(400mg、1.24mmol)の溶液に、t-BuOK(208mg、1.86mmol)を0℃でゆっくりと添加し、混合物を30分間撹拌し、ついでヨードメタン(262mg、1.86mmol)を0℃で添加した後、室温に温め、2時間撹拌した。反応物を水(40mL)でクエンチし、生成物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、固形物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、ジクロロメタン/メタノール=10:1で溶出)により精製し、3-ヨード-1-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール(210mg、50.6%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 337; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.97-7.94 (m, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)。
2-(1-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル
DMF(8mL)中の3-ヨード-1-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール(127mg、0.37mmol)、2-ブロモ-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(128mg、0.34mmol)及びPd(PPh3)4(20mg、0.017mmol)の溶液にヘキサ-N-ブチルジチン(299mg、0.51mmol)を添加した。反応混合物を3分間窒素をバブリングすることにより脱気し、窒素を再充填した。混合物を窒素下で15時間100℃に加熱した。室温に冷却した後、水(40mL)を添加し、生成物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200−300メッシュ、EtOAc/石油エーテル= 2:1で溶出)により精製し、2-(1-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(120mg、69.7%)をオフホワイトの固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 500; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.43 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 9.21 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.77 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)。
2-(5-メタンスルホニル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸
ジオキサン/水(6mL/4mL)中の2-(1-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-(ピバロイルオキシメチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸メチル(80mg、0.16mmol)の懸濁液にNaOH(100mg、2.5mmol)を添加し、反応混合物を4時間撹拌しながら、85℃に加熱し、ジオキサンを減圧下で除去し、水性層を2NのHClでpH=4に調節した。形成した沈殿を濾過によって回収し、水(3mL)で洗浄し、乾燥させて、2-(5-メタンスルホニル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(40mg、67.7%)を橙色の固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 372; 1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.89 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 12.49 (brs, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.50 (d, 2H, J = 3.3 Hz), 8.01-7.95 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.27 (s, 3H)。
N-tert-ブチル-2-(1-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(6mL)中の2-(5-メタンスルホニル-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(75mg、0.20mmol)、2-メチルプロパン-2-アミン(15mL、0.20mmol)、HOBt(108mg、0.80mmol)、EDCI(153mg、0.80mmol)及びDIPEA(103mg、0.80mmol)の混合物を室温で15時間攪拌し、ついで、水(30mL)を添加し、生成物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は30%のアセトニトリル/70%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、丁度9分後、線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、N-tert-ブチル-2-(1-メチル-5-(メチルスルホニル)-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(7mg、8.1%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 427; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.08 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.28 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)。
2-(6-フルオロ-1-(3-ヒドロキシブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-(3-オキソブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(4mL)中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(60mg、0.083mmol)の溶液に、4-クロロブタン-2-オン(11mg、0.1mmol)、続いてK2CO3(34mg、0.25mmol)を加えた。混合物を1.5時間65℃で加熱した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、濾過して、N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-(3-オキソブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(40mg、61%)を得た。乾燥後、粗物質を更に精製することなく次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 795。
N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-(3-ヒドロキシブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ [3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
MeOH(5mL)中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-(3-オキソブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(40mg、0.05mmol)の溶液に、0℃でNaBH4(10mL、0.25mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。NH4Cl(水性)を混合物に添加し、反応をクエンチした。混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗物質を精製せずに次の工程に用いた。LCMS: (M+H)+ = 797。
2-(6-フルオロ-1-(3-ヒドロキシブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
ジクロロメタン(2mL)中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-(3-ヒドロキシブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で滴下し、反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、NaHCO3(水性)で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は36%のアセトニトリル/64%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)、丁度9分後、線形的に42%のアセトニトリル/58%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、v/v)に進む)により精製し、2-(6-フルオロ-1-(3-ヒドロキシブチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(10mg、3段階で45%)を白色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 441; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.15 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H, J1 = 9. Hz, J2 = 5.4 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.62-4.56 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (brs, 1H), 2.19-2.13 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.22 (d, 3H, J = 6.3 Hz)。
トリフルオロ酢酸2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-((3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
トリエチルアミン(2.47mL)をDMSO(5mL)中の3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.5g、2.9mmol)の溶液に添加した。この混合物に、DMSO(6.5mL)中のピリジン三酸化硫黄(1.8g、11.3mmol)の溶液を滴下して加え、混合物を1.5時間室温で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレート(500mg、100%)を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.68 (s, 4H), 1.48 (s, 9H)。
3-シアノ-3-(トリメチルシリルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
ジクロロメタン(5mL)中のトリブチルアンモニウムシアニド(28mg)を、ジクロロメタン(5mL)中の3-オキソアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg)及びトリメチルシリルシアニド(0.28mL)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴下して加えた。混合物を1時間撹拌した。混合物を水50mLで希釈し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、3-シアノ-3-(トリメチルシリルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg、粗物質)を得、更に精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.35-4.32 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.27 (s, 9H)。
3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
THF(5mL)中の3-シアノ-3-(トリメチルシリルオキシ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(300mg、1.11mmol)の溶液をボランメチルスルフィド錯体(THF中に2M、2mL)で処理し、混合物を窒素下で1時間70℃で加熱した。ついで、混合物を室温に冷却し、メタノール(5mL)でクエンチし、続いてエチレンジアミン(0.28mL)で処理し、この混合物を1時間25℃で撹拌し、その後1時間、55℃に温めた。室温に冷却後、反応混合物をフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中に1M、2mL、2mmol)で処理し、25℃で1時間撹拌した。混合物を水50mlで希釈し、生成物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、粗物質)を白色の固形物として得、更に精製することなく次の工程に使用した。
3-((2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド)メチル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
無水THF10mL中の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボン酸(100mg、0.32mmol)、3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(196mg、0.64mmol)、HATU(145mg、0.38mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.15mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を0.5 NのHCl20mLに懸濁し、生成物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル(1mL)で粉砕した後、デカントし、乾燥させ、3-((2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド)メチル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(86mg、54%)を黄色固形物として得、更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS: (M+H)+ = 496。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-((3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドトリフルオロアセテート
ジクロロメタン3mL中のtert-ブチル3-((2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド)メチル)-3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシレート(86mg、0.16mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸3mLを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:最初は40%のアセトニトリル/60%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)、丁度9分後、線形的に50%のアセトニトリル/50%の水(0.1%のトリフルオロ酢酸、V/V)に進む)により精製し、フルオロ酢酸2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-((3-ヒドロキシアゼチジン-3-イル)メチル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミドトリ(6mg、9%)を黄色固形物として得た。LCMS: (M+H)+ = 396; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.48-8.42 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.99 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 4.10-3.89 (m, 6H)。
2-(6-フルオロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
工程1
N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
2-ブロモ-N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(287mg、0.674mmol)及び6-フルオロ-3-(トリブチルスタンニル)-1H-インダゾール(450mg、0.674mmol)を窒素下でDMF(8mL)に溶解した。Pd(PPh3)4(39mg、0.034mmol)及びCuI(26mg、0.136mmol)を添加し、それを通して窒素をバブリングしながら、混合物を5分間超音波処理した。ついで、反応混合物を4時間85℃で撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮し、ついでクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル:EtOACを5:1 v/v)により精製し、N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(100mg、20%)を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3Cl): δ 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.29-7.01 (m, 15H), 3.87 (s, 2H), 1.55 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 0.02 (s, 6H). LC-MS: 725.3 [M + H]+ 。
N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DMF(3mL)中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(40mg、0.055mmol)の混合物に、1-クロロ-3-(メチルスルホニル)プロパン(13mg、0.083mmol)、続いてK2CO3(23mg、0.165mmol)を加えた。混合物を16時間40℃で加熱し、ついで冷却し、水に注ぎ、濾過し、N-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(35mg、76%)を得た。粗物質を精製せずに次の工程に直接使用した。LC-MS: 845.2 [M + H]+。
N-tert-2-(6-フルオロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド
DCM(2mL)中のN-(1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロパン-2-イル)-2-(6-フルオロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-5-トリチル-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(35mg、0.042mmol)の撹拌溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(1mL)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残留物をDCMに溶解し、NaHCO3で洗浄し、ついで有機層を濃縮し、分取HPLC(ジェミニ5uのC18 150×21.2mm;注入量:3mL/注入;流量:20mL/分;波長:214nm及び254nm;最初は25%のアセトニトリル/75%の水(0.1%のTFAでドープ、v/v)から9分かけて42%のアセトニトリル/58%の水(0.1%のTFAでドープ、v/v))により精製し、2-(6-フルオロ-1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-b]ピラジン-7-カルボキサミド(10mg、50%)を白色固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.81 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.63-8.58 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 5.08 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.62 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.60 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.96 (s, 3H), 2.32 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.43 (s, 6H). LC/MS: 489.2 [M + H]+, 487.0 [M-H]-。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミド
フラスコに2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(250mg、0.57mmol)、3-アミノシクロブタノール塩酸塩(98mg、0.79mmol)及びDMF(2.8mL)を充填した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(266mg、0.36mL、2.06mmol)、続いてHATU(237mg、0.62mmol)を加えた。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した(沈殿物が形成)。反応混合物を水及び石油エーテルで希釈した。懸濁液を濾過した。固形物を水と少しの石油エーテルで洗浄した。得られたオフホワイトの粉末を高真空下で乾燥させた。シス-及びトランス-生成物(265mg、オフホワイトの粉末)の混合物を、SFCクロマトグラフィー(KROMASIL ODの3×25cm、25%のMeOH/CO2 +0.1%のトリエチルアミン)により、さらなる分離にかけ、139mg(48%)の2-( 6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミドをオフホワイトの固形物として、102mg(35%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミドをオフホワイトの固形物として得た。
フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミド(138mg、0.27mmol)をジクロロメタン(1.3mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.84mL、10.9mmol)を加え、橙色の溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物(淡橙色発泡体)をジクロロメタン(1.3mL)に懸濁し、エチレンジアミン(1.1mL、16.3mmol)を添加した。淡黄色の懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、水(温)及び酢酸エチルで洗浄した。得られたオフホワイト色の粉末を高真空下で乾燥させ、81mg(79%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(シス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミドを得た。LC/MS: [M-H]-= 379。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): d (ppm) 12.40-12.97 (br. s., 1H), 9.12 (s, 1H), 8.58 (dd, J=9.0, 5.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.30 (td, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 2H), 1.91 (qd, J=8.6, 2.8 Hz, 2H)。
2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミド
フラスコ中で、2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミド(100mg、0.20mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(0.61mL、7.92mmol)を加え、橙色の溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物(淡橙色発泡体)をジクロロメタン(1.0mL)に懸濁し、エチレンジアミン(0.80ml、11.8mmol)を加えた。淡黄色の懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、水(熱い)及び酢酸エチルで洗浄した。得られたオフホワイトの粉末を高真空下で乾燥させ、55mg(66%、純度=90%)の2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸(トランス-3-ヒドロキシ-シクロブチル)-アミドを得た。LC/MS: [M-H]-= 379. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): d (ppm) 12.31-12.64 (br. s., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.52 (dd, J=9.0, 5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9.7, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (td, J=9.1, 2.3 Hz, 1H), 5.19-5.26 (m, 1H), 4.52-4.61 (m, 1H), 4.44-4.61 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.25-2.40 (m, 4H)。
JAKアッセイ情報
ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害のIC50の決定:
使用した酵素及びペプチド基質を以下に記載する:
JAK1:インビトロゲンの組換えヒトキナーゼドメイン(カタログ番号PV4774)
JAK3:ミリポア(カタログ番号14−629)の又は調製された組換えヒトキナーゼドメイン。
JAK2:ミリポアの組換えヒトキナーゼドメイン(カタログ番号14−640)
基質:ペプチド基質の配列を伴うJAK1の活性化ループに由来するN末端ビオチン化14量体ペプチド:ビオチン-KAIETDKEYYTVKD
使用したアッセイ条件を以下に記載する:
アッセイバッファー:JAKキナーゼバッファー:50mMのHepes[pH7.2]、10mMgCl2、1mMのDTT、1mg/mlのBSA。アッセイは、このバッファー中で実施した。
アッセイフォーマット:3種全てのJAKキナーゼのキナーゼ活性は、放射性エンドポイントアッセイを使用し、微量の33P−ATPを用いて測定した。アッセイは96ウェルポリプロピレンプレートで実施した。
全ての濃度は反応混合物中の最終のものであり、全てのインキュベーションは室温で実施した。アッセイ工程を以下に記載する:
1)化合物を典型的には1mMの10×の出発濃度で100%DMSO中で段階希釈した。反応におけるDMSOの最終濃度は10%であった。
2)化合物を10分間、酵素(0.5nMのJAK3(市販)、0.2nMのJAK3(調製)、1nMのJAK2、5nMのJAK1)と共にプレインキュベートした。
3)反応は、二種の基質のカクテル(JAKキナーゼバッファー中で予め混合したATPとペプチド)の添加によって開始させた。JAK2/JAK3アッセイでは、ATPとペプチドをそれぞれ1.5uM及び50μMの濃度で使用した。JAK1アッセイは、10uMのATP及び50μMのペプチド濃度で実施した。
4)JAK2及びJAK3のアッセイ時間は20分である。JAK1アッセイは40分間実施した。3種全ての酵素において、反応は100mMの最終濃度になるまで0.5MのEDTAを添加することにより停止させた。
5)25ulの終了した反応物を、96ウェルの1.2umMultiScreen−BVフィルタープレート中に50mMのEDTAを含むMgCl2及びCaCl2フリーの1×リン酸緩衝生理食塩水中のストレプトアビジン被覆セファロースビーズの7.5%(v/v)150ul移した。
6)30分間のインキュベーション後、ビーズを次のバッファーを用いて真空下で洗浄した。
a.200μlの2M NaClを用いた3から4回の洗浄。
b.200u;の2M NaCl+1%(v/v)のリン酸を用いた3から4回の洗浄。
c.水での1回の洗浄
7)洗浄したプレートを1から2時間の間、60℃のオーブンで乾燥させた。
8)70ulのMicroscint20シンチレーション液をフィルタープレートの各ウェルに添加し、インキュベーションの少なくとも30分後、放射性カウントをパーキンエルマー製マイクロプレートシンチレーションカウンターで測定した。
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害のIC50の決定:
SYKキナーゼアッセイは、96ウェルプレートフォーマットに適合させた標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、10の半対数希釈を表し40μLの反応容積を有する8サンプルを用いてIC50決定について96ウェルフォーマットで行われる。アッセイは、天然に生じるホスホアクセプターコンセンサス配列(ビオチン-11aaDY*E)に由来するN末端ビオチン化ペプチド基質中への放射標識33PγATPの取り込みを測定する。リン酸化産物が、EDTAを用いストレプトアビジン被覆ビーズが加えられた反応終了時に検出された。
アッセイプレート:96ウェルマルチスクリーン0.65umフィルタープレート(ミリポアカタログ番号:MADVNOB10)
ストレプトアビジン被覆ビーズ:(1:100)に希釈した50mMのEDTA/PBS中のストレプトアビジンセファロースTM、懸濁液5.0mL(アマシャム、カタログ番号:17−5113−01)
化合物:100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中の10mM、最終濃度:10%DMSO中の化合物0.003−100um
酵素:脾臓チロシンキナーゼのSYK RPA精製、切断コンストラクトaa360−635、原液1mg/mL、MW:31.2kDa、最終濃度:0.0005μM。
ペプチド1:ビオチン化ペプチドは、QCBの特別注文の天然に生じるホスホアクセプターコンセンサス配列(ビオチン-EPEGDYEEVLE)、原液20mM、最終濃度:5.0μM由来している。
ATP:アデノシン-5'−三リン酸20mM(ロッシュカタログ番号:93202720)、最終濃度20μM
バッファー:HEPES:2-ヒドロキシエチルピペラジン-2-エタンスルホン酸(Sigma、カタログ番号:H-3375)最終濃度:50mMのHEPES、pH7.5
BSA:ウシ血清アルブミン画分V、脂肪酸不含(ロシュダイアグノスティックス社、カタログ番号9100221)、0.1%の最終濃度に希釈
EDTA:EDTA原液500mM、(GIBCOカタログ番号:15575−038)、最終濃度:0.1mM
DTT:1,4-ジチオスレイトール(ロシュダイアグノスティックス社、カタログ番号:197777)、最終濃度:1mM
MgCl2×6H2O:メルク、カタログ番号:105833.1000、最終濃度10mM
アッセイ希釈バッファー(ADB):50mMのHEPES、0.1mMのEGTA、0.1mMのバナジン酸Na、0.1mMのβ−グリセロリン酸、10mMのMgCl2、1mMのDTT、0.1%BSA、pH7.5
ビーズ洗浄バッファー:2MのNaClを伴う10g/LのPBS(リン酸緩衝生理食塩水)+1%リン酸。
40μLの体積で、26μLのADB希釈の精製組換えヒトSYK360−635[0.5nM]を[10%]DMSO中の4μLの10×濃度の試験化合物[通常は100μM−0.003μM]と混合し、混合物をRTで10分間インキュベートした。
キナーゼ反応は、DYEペプチド基質[0又は5μM]、ATP[20μM]及び33PγATP[2μCi/rxn]を含む10μLの4×基質カクテルの添加により開始させた。15分間30℃でのインキュベーション後、反応を、PBS中に200μLの5mMのEDTA及び20%ストレプトアビジン被覆ビーズを含む96ウェルの0.65μmのミリポアMADVNOB膜/プレートに25μLの反応サンプルを移すことによって終了させた。
阻害%=100/(1+(IC50/阻害剤濃度)n)
IC50は、XLフィットソフトウェア(ID Business Solution社、Guilford, Surrey, UK)での非線形曲線フィットを使用して算出した。
JAK3及びSykアッセイの代表的なIC50を以下の表IIに示す。
Claims (19)
- 式I
[上式中、
RはHであり;
R'は、C 1-6 アルコキシ又は
であり;
又はR及びR'は一緒になって-CNで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し;
R1は、H又はR1aであり;
R1aは、C 1-6 アルキル、シクロアルキル、C 1-6 アルコキシ、ヒドロキシC 1-6 アルキル、又はC 1-6 ハロアルキルであり;
R1'は、H又はC 1-6 アルキルであり;
又はR1a及びR1'は一緒になって、一又は複数のR1"で置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、インダン-1-イル、フェニル、又はヘテロアリールを形成し;
各R1"は独立して、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、C 1-6 アルキル、-C(=O)NH2、-CN、C 1-6 ハロアルキル、ベンジル、シアノC 1-6 アルキル、又は-NHC(=O)OC(CH3)3であり;
R2は、H、ヒドロキシ、-CN、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-C(=O)OC(CH3)3、R2a、又はR2bであり;
R2aは、一又は複数のR2a'で置換されていてもよい、C 1-6 アルキル、フェニル、フェニルC 1-6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC 1-6 アルキル、ヘテロアリールC 1-6 アルキル、フェニルC 1-6 アルコキシ、C 1-6 アルコキシであり;
各R2a'は、独立して、ヒドロキシ、-CN、アミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、C 1-6 アルコキシ、ハロ、C 1-6 アルキル、シアノC 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 1-6 アルキルスルホニル、オキソ、ハロC 1-6 アルコキシ、シクロアルキル、-C(=O)OCH3であり;
R2bは-C(=O)R3又は-CH2C(=O)R3であり;
R3は一又は複数のR3'で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;
各R3'は独立して、-CN、ハロ、C 1-6 アルキル、又はC 1-6 アルキルスルホニルであり;
Qは、一又は複数のQa又はQbで置換されていてもよい、1H−インダゾール−3−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル、1H−インドール−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イル、イミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イル、インダゾール−1−イル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、2−オキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル、ベンゾイミダゾl−1−イル、イソキノリン−1−イル、イソキノリン−8−イル、1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−3−イル、1,4,5,6−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−3−イル、5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタピラゾール−1−イル、1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール−3−イル、1H−インドール−7−イル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−7−イル、1H−インダゾール−4−イル又は1H−インダゾール−7−イルであり;
各Qaは独立して、ハロ、-CN、ヒドロキシ、又は-(CH2)nC(=O)Qa'であり;
各Qa'は独立してヒドロキシ、アミノ、又はヘテロシクロアルキルであり;ここでヘテロシクロアルキルは一又は複数のQa"によって置換されていてもよく;
各Qa"は独立してC 1-6 アルキル又はC 1-6 ハロアルキルであり;
nは、1、2、又は3であり;
各Qbは、独立して、一又は複数のQb'で置換されていてもよい、C 1-6 アルキル、シクロアルキル、C 1-6 アルコキシ、フェノキシ、C 1-6 アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルC 1-6 アルキル、又はヘテロアリールC 1-6 アルキルであり;
各Qb'は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、-CN、アミノ、ヘテロシクロアルキル、C 1-6 アルキル、ベンジル、又はC 1-6 アルキルスルホニルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - RがHであり、R'が
である、請求項1に記載の化合物。 - R1がC 1-6 アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1及びR1'の双方がHである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が、-C(=O)R3である請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- R2が、一又は複数のR2a'で置換されていてもよいC 1-6 アルキルである請求項1から3の何れか一項に記載の化合物。
- Qが、一又は複数のQa又はQbで置換されていてもよい5,6-二環式ヘテロアリール環系である請求項1から6の何れか一項に記載の化合物。
- Qが、一又は複数のQa又はQbで置換されていてもよいインダゾール-3-イルである請求項1に記載の化合物。
- Qaがハロ又はC 1-6 アルキルである請求項1又は8に記載の化合物。
- Qb がC 1-6 アルキルである請求項1、8又は9の何れか一項に記載の化合物。
- R1a及びR1'が一緒になって、一又は複数のR1"で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルを形成する、請求項1、8から10の何れか一項に記載の化合物。
- R1"がアミノ又は-CNである請求項1、8から11の何れか一項に記載の化合物。
- R2がC 1-6 アルキルである請求項1、8から12の何れか一項に記載の化合物。
- から選択される化合物。
- 少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合して、請求項1から14の何れか一項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
- 化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、又は免疫不全障害治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 炎症性又は自己免疫症状の治療のための医薬の調製における請求項1から14の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 関節炎又は喘息の治療のための医薬の調製における請求項1から14の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 関節炎又は喘息の治療に使用される請求項1から14の何れか一項に記載の化合物の使用。
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