CN103420951A - 一种合成氧杂环丁烷-3-甲醛的方法 - Google Patents
一种合成氧杂环丁烷-3-甲醛的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103420951A CN103420951A CN2013103957335A CN201310395733A CN103420951A CN 103420951 A CN103420951 A CN 103420951A CN 2013103957335 A CN2013103957335 A CN 2013103957335A CN 201310395733 A CN201310395733 A CN 201310395733A CN 103420951 A CN103420951 A CN 103420951A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- methylene chloride
- chloride solution
- under
- anhydrous methylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明涉及一种新的合成氧杂环丁烷-3-甲醛的方法,以3-羟甲基-1-氧杂环丁烷为起始原料,经过斯温氧化反应后得到氧杂环丁烷-3-甲醛,总收率为85%。其可以克服氧杂环丁烷-3-甲醛在放大生产上的种种不利因素,并且具有原料低廉、路线短、无危险试剂的使用、收率高等特点,使得该产品能够进行规模化生成,且价格低廉,便于推广。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,尤其是涉及一种药物中间体的合成方法。
背景技术
氧杂环丁烷-3-甲醛是重要的生物医药中间体,可广泛应用于各种药物的合成当中。其分子量小,结构独特,可以衍生出多种下游产品,就有广泛的用途。目前,还没有文献报道合成该化合物的方法,严重阻碍了其下游产品的开发和其在生物医药领域的进一步发展。
在实验中,氧化合成氧杂环丁烷-3-甲醛的方法有如下几种方法,但这些方法涉及到危险品的使用,如双氧水、间氯过氧苯甲酸等;反应收率低,一般不超过40%;纯比较难纯化等缺点,使得氧杂环丁烷-3-甲醛的生产非常困难,成本高。主要有以下几种合成方法:
1.
该方法收率太低,无法进行工业化生产。
2.
该方法反应中的主要试剂双氧水是危险原料,易发生爆炸而且价格昂贵,不利于生产。
3.
该方法操作复杂,纯化比较困难,无法进行工业化生产。
4.
该方法反应会产生很多杂质,收率低,并且纯化困难。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种新的合成氧杂环丁烷-3-甲醛的方法,其可以克服3-羟甲基-1-氧杂环丁烷在生产上的种种不利因素,并且具有原料低廉、无危险试剂的使用、收率高、纯化方便等特点,使得该产品能够进行规模化生成,且价格低廉,便于推广。
本专利解决其技术问题所采用的技术方案是:以3-羟甲基-1-氧杂环丁烷为起始原料,经过斯温氧化反应后得到氧杂环丁烷-3-甲醛,总收率为85%。路线如下:
所述斯温氧化反应的具体步骤为:
在-65℃下,将二甲基亚砜的无水二氯甲烷溶液滴加到草酰氯的无水二氯甲烷溶液中,滴加完毕后在-65℃下搅拌1小时,然后滴加化合物1的无水二氯甲烷溶液,控温在-65℃左右,此温度下反应6小时,TLC检测直到反应结束;在-65℃下,滴加三乙胺淬灭反应,过滤反应液,将滤液旋干后,柱层析得到产品2。
本专利的有益效果是,以3-羟甲基-1-氧杂环丁烷为起始原料,原材料便宜易得,降低了工业化生产的成本,解决了放大生产成本昂贵的缺点。本发明的方法以3-羟甲基-1-氧杂环丁烷较为低廉的原料作为起始反应物,经过一步斯温氧化反应得到最终产品,避免了双氧水、间氯过氧苯甲酸等危险原料的使用,避免了杂质的产生,且有较高的反应收率,容易纯化,操作简单,使得该化合物的放大容易实现。经过斯温氧化反应,合成路线短、无危险试剂的使用、收率高,使得该产品能够进行规模化生成,且价格低廉,便于推广。
具体实施方式
为进一步说明本发明,结合以下实施例具体说明:
实施例1:实验室合成
1.斯温氧化反应
在-65℃下,将二甲基亚砜(15g)的无水二氯甲烷溶液(70mL)滴加到草酰氯(11g)的无水二氯甲烷溶液(70mL)中,滴加完毕后在-65℃下搅拌1小时,然后滴加1(5g)的无水二氯甲烷溶液(125mL),控温在-65℃左右,此温度下反应6小时,TLC检测直到反应结束。在-65℃下,滴加三乙胺(20g)淬灭反应,过滤反应液,将滤液旋干后,柱层析得到产品2(4.15g),收率为85%。
实施例2:小试
1.斯温氧化反应
在-65℃下,将二甲基亚砜(150g)的无水二氯甲烷溶液(700mL)滴加到草酰氯(110g)的无水二氯甲烷溶液(700mL)中,滴加完毕后在-65℃下搅拌1小时,然后滴加1(50g)的无水二氯甲烷溶液(1250mL),控温在-65℃左右,此温度下反应6小时,TLC检测直到反应结束。在-65℃下,滴加三乙胺(200g)淬灭反应,过滤反应液,将滤液旋干后,柱层析得到产品2(41.5g),收率为85%。
实施例3:中试
1.斯温氧化反应
在-65℃下,将二甲基亚砜(1.5kg)的无水二氯甲烷溶液(7L)滴加到草酰氯(1.1kg)的无水二氯甲烷溶液(7L)中,滴加完毕后在-65℃下搅拌1小时,然后滴加1(50g)的无水二氯甲烷溶液(12.5L),控温在-65℃左右,此温度下反应6小时,TLC检测直到反应结束。在-65℃下,滴加三乙胺(2kg)淬灭反应,过滤反应液,将滤液旋干后,柱层析得到产品2(415g),收率为85%。
由以上实施例可以看出,本发明的合成方法可以直接放大,用于工业生产。本专利以3-羟甲基-1-氧杂环丁烷较为低廉的原料作为起始反应物,经过一步斯温氧化反应得到最终产品,避免了双氧水、间氯过氧苯甲酸等危险原料的使用,避免了杂质的产生,且有较高的反应收率,容易纯化,操作简单,使得该化合物的放大容易实现。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述,并非对本发明的范围进行限定,在不脱离本发明设计精神的前提下,本领域普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进,均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2013103957335A CN103420951A (zh) | 2013-09-03 | 2013-09-03 | 一种合成氧杂环丁烷-3-甲醛的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2013103957335A CN103420951A (zh) | 2013-09-03 | 2013-09-03 | 一种合成氧杂环丁烷-3-甲醛的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103420951A true CN103420951A (zh) | 2013-12-04 |
Family
ID=49646377
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2013103957335A Pending CN103420951A (zh) | 2013-09-03 | 2013-09-03 | 一种合成氧杂环丁烷-3-甲醛的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103420951A (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101610991A (zh) * | 2006-12-19 | 2009-12-23 | 先灵公司 | 3-氨基-3-(环丁基甲基)-2-(羟基)-丙酰胺盐酸盐的制备 |
WO2012163792A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2012163456A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2013030138A1 (en) * | 2011-09-01 | 2013-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
-
2013
- 2013-09-03 CN CN2013103957335A patent/CN103420951A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101610991A (zh) * | 2006-12-19 | 2009-12-23 | 先灵公司 | 3-氨基-3-(环丁基甲基)-2-(羟基)-丙酰胺盐酸盐的制备 |
WO2012163792A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2012163456A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Affectis Pharmaceuticals Ag | Novel p2x7r antagonists and their use |
WO2013030138A1 (en) * | 2011-09-01 | 2013-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106279104B (zh) | 一种制备琥珀酸曲格列汀的工艺改进方法 | |
CN104926798A (zh) | 阿法替尼中间体的高纯度制备方法 | |
CN108675954A (zh) | 2-氨基-3-羟甲基吡啶的一种制备方法 | |
CN103420903A (zh) | 一种合成2,4-二氯-5-溴吡啶的方法 | |
CN103420951A (zh) | 一种合成氧杂环丁烷-3-甲醛的方法 | |
CN107216335B (zh) | 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法 | |
CN109096091A (zh) | 肉桂酸的制备方法 | |
CN103880869A (zh) | 一种抗癌药物[Cu2(L4)(L6)]及其原位合成方法 | |
MX2013006954A (es) | Proceso para preparar oxidos de divinilareno. | |
CN104496913B (zh) | 一种制备5-取代-2,4-二甲硫基嘧啶的方法 | |
CN104496900A (zh) | 一种2-甲氧基-6-酮-5,7,8-三氢-喹啉的制备方法 | |
CN103449992A (zh) | 一种合成溴丁酮的方法 | |
CN106674135A (zh) | 一种合成尿嘧啶的方法 | |
CN105777507A (zh) | 一种合成甲氧基丙酮的方法 | |
CN102285894A (zh) | 一种d-l-对羟基苯甘氨酸的制造方法 | |
CN107043348A (zh) | 一种4‑吡啶甲醇的合成方法 | |
CN108863773A (zh) | 3-甲氧基肉桂酸的制备方法 | |
CN103420952A (zh) | 一种合成3-氟-3-苯基氧杂环丁烷的方法 | |
CN104447528B (zh) | 吡啶-2,3-二羧酸二乙酯的制备方法 | |
CN103408511A (zh) | 一种合成3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸的方法 | |
CN108794317A (zh) | 2,3-二甲氧基苯甲醛的制备方法 | |
CN103193713A (zh) | 一种制备2-丙级咪唑-4,5-二羧酸的方法 | |
CN103613530B (zh) | 一种芴甲氧羰基-3-哌啶醇的合成方法 | |
CN109180451A (zh) | 2,3-二甲氧基肉桂醛的制备方法 | |
CN101648911B (zh) | 一种4-硝基-3,5-二甲基吡啶-n-氧化物的提纯方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131204 |