CN103449992A - 一种合成溴丁酮的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新的合成溴丁酮的方法，以3-氧代戊酸甲酯为起始原料，经过氯代、脱脂反应后得到关键中间体，收率大于70%，然后溴代得到溴丁酮，总收率大于50%。其可以克服溴丁酮在放大生产上的种种不利因素，并且具有原料低廉、路线短、无危险试剂的使用、收率高等特点，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。

Description

一种合成溴丁酮的方法

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其是涉及一种药物中间体的合成方法。

背景技术

溴丁酮是重要的生物医药中间体，可广泛应用于各种药物的合成当中。其分子量小，结构独特，可以衍生出多种下游产品，就有广泛的用途。目前，合成溴丁酮还没有很好的放大生产方法，严重阻碍了其下游产品的开发和其在生物医药领域的进一步发展。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种新的合成溴丁酮的方法，其可以克服溴丁酮在放大生产上的种种不利因素，并且具有原料低廉、路线短、无危险试剂的使用、收率高等特点，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。

本专利解决其技术问题所采用的技术方案是：以3-氧代戊酸甲酯为起始原料，经过氯代、脱脂反应后得到关键中间体，收率大于70%，然后溴代得到溴丁酮，总收率大于50%。路线如下：

具体步骤可以为：

（1）氯代反应

将3-氧代戊酸甲酯溶于无水二氯甲烷中，降温至0℃滴加二氯亚砜，滴加完毕后升至室温25℃，搅拌8小时，TLC检测反应完全；将反应液直接浓缩得到产品2；

（2）脱脂反应

将化合物2溶于盐酸中，搅拌均匀，升温至80℃搅拌4小时，TLC检测反应完全；停止加热降至室温，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤，调至碱性，用分液漏斗分液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产品3；

（3）溴代反应

将化合物3溶于四氢呋喃中，加入溴化苯，搅拌均匀，加热回流8小时，TLC检测反应完全；降至室温，将反应液过滤后，滤液浓缩干得到产品4。

本专利的有益效果是，反应中避免了危险化学试剂的使用、降低了反应成本、提高了反应收率，操作简单，容易纯化，可以进行放大生产。本专利采用常规的反应操作过程，以3-氧代戊酸甲酯较为低廉的原料作为起始反应物，经过简单的氯代、脱脂和溴代反应，得到最终产品，并且反应中避免了危险化学试剂的使用、降低了反应成本、提高了反应收率，操作简单，容易纯化，可以进行放大生产，使得该化合物的放大容易实现。

本发明的方法以3-氧代戊酸甲酯为起始原料，原材料便宜易得，降低了工业化生产的成本，解决了放大生产成本昂贵的缺点。经过氯代、脱脂和溴代反应，合成路线短、无危险试剂的使用、收率高，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。

具体实施方式

为进一步说明本发明，结合以下实施例具体说明：

实施例1：实验室合成

1.氯代反应

将3-氧代戊酸甲酯（10g）溶于无水二氯甲烷（50mL）中，降温至0℃滴加二氯亚砜（10.4g），滴加完毕后升至室温25℃，搅拌8小时，TLC检测反应完全。将反应液直接浓缩得到产品2（11.4g），收率为90%。

2.脱脂反应

将化合物2（10g）溶于盐酸（20mL）中，搅拌均匀，升温至80℃搅拌4小时，TLC检测反应完全。停止加热降至室温，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤，调至碱性，用分液漏斗分液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产品3（5.4g），收率为84%。

3.溴代反应

将化合物3（10g）溶于四氢呋喃（100mL）中，加入溴化苯（14.5g），搅拌均匀，加热回流8小时，TLC检测反应完全。降至室温，将反应液过滤后，滤液浓缩干得到产品4（11.4g），收率为80%。

实施例2：小试

1.氯代反应

将3-氧代戊酸甲酯（100g）溶于无水二氯甲烷（500mL）中，降温至0℃滴加二氯亚砜（104g），滴加完毕后升至室温25℃，搅拌8小时，TLC检测反应完全。将反应液直接浓缩得到产品2（114g），收率为90%。

2.脱脂反应

将化合物2（100g）溶于盐酸（200mL）中，搅拌均匀，升温至80℃搅拌4小时，TLC检测反应完全。停止加热降至室温，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤，调至碱性，用分液漏斗分液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产品3（54g），收率为84%。

3.溴代反应

将化合物3（100g）溶于四氢呋喃（1L）中，加入溴化苯（145g），搅拌均匀，加热回流8小时，TLC检测反应完全。降至室温，将反应液过滤后，滤液浓缩干得到产品4（114g），收率为80%。

实施例3：中试

1.氯代反应

将3-氧代戊酸甲酯（1kg）溶于无水二氯甲烷（5L）中，降温至0℃滴加二氯亚砜（1.04kg），滴加完毕后升至室温25℃，搅拌8小时，TLC检测反应完全。将反应液直接浓缩得到产品2（1.14kg），收率为90%。

2.脱脂反应

将化合物2（1kg）溶于盐酸（2L）中，搅拌均匀，升温至80℃搅拌4小时，TLC检测反应完全。停止加热降至室温，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤，调至碱性，用分液漏斗分液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产品3（540g），收率为84%。

3.溴代反应

将化合物3（1kg）溶于四氢呋喃（10L）中，加入溴化苯（1.45kg），搅拌均匀，加热回流8小时，TLC检测反应完全。降至室温，将反应液过滤后，滤液浓缩干得到产品4（1.14kg），收率为80%。

由以上实施例可以看出，本发明的合成方法可以直接放大，用于工业生产。本专利以3-氧代戊酸甲酯为起始原料，原材料便宜易得，降低了工业化生产的成本，解决了放大生产成本昂贵的缺点。经过氯代、脱脂和溴代反应，合成路线短、无危险试剂的使用、收率高，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。

以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (3)

1.一种合成溴丁酮的方法，其特征在于：以3-氧代戊酸甲酯为起始原料，经过氯代、脱脂反应后得到关键中间体，收率大于70%，然后溴代得到溴丁酮，总收率大于50%。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应的过程为：

3.根据权利要求2所述的方法，特特征在于：具体步骤为：

（1）氯代反应

将3-氧代戊酸甲酯溶于无水二氯甲烷中，降温至0℃滴加二氯亚砜，滴加完毕后升至室温25℃，搅拌8小时，TLC检测反应完全；将反应液直接浓缩得到产品2；

（2）脱脂反应

将化合物2溶于盐酸中，搅拌均匀，升温至80℃搅拌4小时，TLC检测反应完全；停止加热降至室温，加水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤，调至碱性，用分液漏斗分液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到产品3；

（3）溴代反应

将化合物3溶于四氢呋喃中，加入溴化苯，搅拌均匀，加热回流8小时，TLC检测反应完全；降至室温，将反应液过滤后，滤液浓缩干得到产品4。