CN102942565A - 一类3,4-二氯异噻唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类3，4-二氯异噻唑衍生物及其制备方法和用途，本发明涉及含3，4-二氯异噻唑的杂环化合物，它们具有如下的化学结构通式：
Description
技术领域
本发明的技术方案涉及含异噻唑化合物，具体涉及3，4-二氯异噻唑甲酰胺及3，4-二氯异噻唑甲酸酯的衍生物。
背景技术
杂环化合物具有广泛的生物活性，专利文献报道的生物活性化合物大部分均是杂环化合物。异噻唑类化合物具有广泛的生物活性，早在1988年，Melnikov在农药研究工作中注意到异噻唑化合物的潜在广泛的生物活性(Mel′nikov，N.N.Zhurnal Vsesoyuznogo Khimic hesk-ogoObshchestva im.D.I.Mendeleeva.1988，33(6)，602-609)。异噻唑化合物广泛用于农药和医药产品的研究开发(Engel，Stefan；Von Deyn，Wolfgang；Hill，Regina Luise；et al.WO9738987.1997-10-23)，化合物A具有杀虫活性(Renga，James M.；McLaren，Kevin L.；Pechacek，James T.；et al.US5324837.1994-06-28)；酰化5-氨基异噻唑(BRD Appl.19 736 545；Ref.Zh.Khim.12 O375P(2000))、异噻唑甲酰胺类(BRD Appl.4 328 425；Ref.Zh.Khim.14 O 398P(1997))、4-氰基异噻唑(Can.Appl.2 152 156；Chem.Abstr.124 317 143(1996))、3，4-二氯-5-羧酸及其衍生物具有杀真菌作用(US P.5 188 663；Chem.Abstr.119 88 937(1993))。异噻唑类化合物PBZ(B)在防治水稻稻瘟病中起到很大作用，其代谢产物1，2-苯并异噻唑-3(2H)1，1-二氧化物BIT(C)能诱导植物产生系统获得性抗性，抵御外在病原菌的浸入，故可以作为一种植物激活剂(Yoshioka，Keiko；Nakashita，Hideo；Klessig，Daniel F；et al.Plant Journal.2001，25(2)，149-157)。异噻菌胺(isotianil)(D)是拜耳与住友化学共同研发用来防治稻瘟病的异噻唑类杀菌剂，其IUPAC名称：3，4-dichloro-2′-cyano-1，2-thiazole-5-carboxanilide，它的特点在于其并不会对病原菌产生直接的抗菌作用，而是通过激发水稻自身对稻瘟病的天然防御机制达到抵抗稻瘟病入侵的目的(Assmann L，Kuhnt D，Elbe H.L，et al.WO9924413[P].1999-05-20)。拜耳公司指出，这是第一个有诱导抗性效果的低使用量的活性成分实例(严智燕.药研究与应用，2005：9(5)：41)，这种环境友好的产品非常适合水稻生长过程中的使用，另外该混化合物还有一定的杀虫活性。
为了寻找更高生物活性的异噻唑类新化合物，本发明设计合成了一类3，4-二氯异噻唑的衍生物，并进行了系统的生物活性的筛选，以期获得结构简单的高活性农药候选化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供新的3，4-二氯异噻唑衍生物及其合成方法，提供这类化合物控制或防治农业、林业、草原以及园艺植物病原物、植物病毒和害虫的生物活性及其测定方法，同时提供这些化合物在农业领域、林业领域、草原领域以及园艺领域的中应用。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：具有农业领域、林业领域、草原领域以及园艺领域杀虫活性、杀菌活性、抗植物病毒活性、诱导植物产生抗病活性、昆虫生长调节活性的3，4-二氯异噻唑衍生物的化学结构通式如下：
其中：X分别为选自O、NH的基团；R为选自H、取代苯基、取代饱和烷基、取代不饱和烷基、取代吡啶基、取代嘧啶基、取代吗啉基、取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代噻唑基、取代异噻唑基的基团；
具体为结构为式IV和V的化合物：
其中，R1和R2分别为选自H、取代苯基、取代饱和烷基、取代不饱和烷基、取代吡啶基、取代嘧啶基、取代吗啉基、取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代噻唑基、取代异噻唑基的基团；
优选：
R1为选自4，6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4，5-二甲氧基嘧啶-2-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、1，4-吡嗪-2-基、3-溴-吡啶-4-基、4-氯苯-1-基、5-氯吡啶-2-基、2-硝基苯-1-基、3-氟-4-甲基苯-1-基、3-氯-4-甲基苯-1-基、4-乙氧羰基-1，2，3-噻二唑-5-基、5-溴-1，4-吡嗪-2-基、4-三氟甲基苯-1-基、4-三氟甲氧基苯-1-基、3-硝基-4-甲基-5-溴吡啶-2-基、5-氯-1，4-吡嗪-2-基、吡啶-3-亚甲基、3，5-二溴吡啶-4-基、4，6-二氯嘧啶-2-基、3-溴-1，4-吡嗪-2-基、4-甲基噻唑-2-基、2，6-二氯吡啶-4-基、吡啶-2-基、2，6-二氯-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯-1-基、4-甲基吡啶-2-基、4-甲基-5-溴吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、4-乙氧羰基亚甲基噻唑-2-基、4-乙氧羰基噻唑-2-基、4-甲基-5-乙氧羰基噻唑-2- 基、2-氯-5-三氟甲基苯-1-基、4-甲基苯并-1，3-噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、2-氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)-5-氰基-苯-1-基、5-乙氧羰基噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、5-甲基-4-乙氧羰基噻唑-2-基、4-三氟甲基-5-乙氧羰基噻唑-2-基、4-三氟甲基-5-乙氧羰基噁唑-2-基、2，6-二氰基苯-1-基、3，3-二氯烯丙基、3，3，3-三氯丙基、2-丁炔酸乙酯-1-基、2-丁烯酸乙酯-1-基N，N-双乙基醚-1，1-二基、2，6-二溴-4-(2，2，2-三氟乙基)-苯-1-基、2，4，6-三氰基苯-1-基、2，6-二甲基苯-1-基的基团；R2选自4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-亚甲基、N，N-二甲基乙基、氯化N，N，N-三甲基乙基、3，3-二氯烯丙基、3，3，3-三氯丙基、2，6-二氰基苯-1-基、2-氯-6-氰基苯-1-基、2，6-二甲基苯-1-基、2-甲酸苯-1-基、2-甲酸甲酯苯-1-基、2-甲酸乙酯苯-1-基、2-丁炔酸乙酯-1-基、2-丁烯酸乙酯-1-基的基团。
本发明的3，4-二氯异噻唑甲酰胺及其酯化合物IV和V的合成方法如下：
其中，R1和R2分别为选自H、取代苯基、取代饱和烷基、取代不饱和烷基、取代吡啶基、取代嘧啶基、取代吗啉基、取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代噻唑基、取代异噻唑基的基团；
优选：
R1为选自4，6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4，5-二甲氧基嘧啶-2-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、1，4-吡嗪-2-基、3-溴-吡啶-4-基、4-氯苯-1-基、5-氯吡啶-2-基、2-硝基苯-1-基、3-氟-4-甲基苯-1-基、3-氯-4-甲基苯-1-基、4-乙氧羰基-1，2，3-噻二唑-5-基、5-溴-1，4-吡嗪-2-基、4-三氟甲基苯-1-基、4-三氟甲氧基苯-1-基、3-硝基-4-甲基-5-溴吡啶-2-基、5-氯-1，4-吡嗪-2-基、吡啶-3-亚甲基、3，5-二溴吡啶-4-基、4，6-二氯嘧啶-2-基、3-溴-1，4-吡嗪-2-基、4-甲基噻唑-2-基、2，6-二氯吡啶-4-基、吡啶-2-基、2，6-二氯-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯-1-基、4-甲基吡啶-2-基、4-甲基-5-溴吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、4-乙氧羰基亚甲基噻唑-2-基、4-乙氧羰基噻唑-2-基、4-甲基-5-乙氧羰基噻唑-2-基、2-氯-5-三氟甲基苯-1-基、4-甲基苯并-1，3-噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、2-氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)-5-氰基-苯-1-基、5-乙氧羰基噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、5-甲基-4-乙氧羰基噻唑-2-基、4-三氟甲基-5-乙氧羰基噻唑-2-基、4-三氟甲基-5-乙氧羰基噁 唑-2-基、2，6-二氰基苯-1-基、3，3-二氯烯丙基、3，3，3-三氯丙基、2-丁炔酸乙酯-1-基、2-丁烯酸乙酯-1-基N，N-双乙基醚-1，1-二基、2，6-二溴-4-(2，2，2-三氟乙基)-苯-1-基、2，4，6-三氰基苯-1-基、2，6-二甲基苯-1-基的基团；R2选自4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-亚甲基、N，N-二甲基乙基、氯化N，N，N-三甲基乙基、3，3-二氯烯丙基、3，3，3-三氯丙基、2，6-二氰基苯-1-基、2-氯-6-氰基苯-1-基、2，6-二甲基苯-1-基、2-甲酸苯-1-基、2-甲酸甲酯苯-1-基、2-甲酸乙酯苯-1-基、2-丁炔酸乙酯-1-基、2-丁烯酸乙酯-1-基的基团。
具体实施方式
本发明的实施具体按以下步骤进行：
A.3，4-二氯异噻唑甲腈I的制备
3，4-二氯异噻唑甲腈I的合成方法参照CN101218215的方法进行；将25.6克，0.5摩尔的NaCN加入到214克DMF溶液的500毫升圆底三口瓶中，于30-50摄氏度下缓慢滴入38.25克，0.5摩尔二硫化碳，滴加完毕后，于60摄氏度下反应2小时，冷却至室温后于冰浴下，2小时内缓慢通入39.7克，0.56摩尔氯气，通气完毕后于60摄氏度下继续反应3小时，然后将反应体系冷却至室温，通入氮气赶走残留的氯气后，在油浴100摄氏度下用水泵减压除去部分挥发物，残余物用100毫升甲醇稀释，过滤收集溶液，浓缩得42.4克3，4-二氯异噻唑甲腈I粗品，无需纯化直接用于下一步反应，3，4-二氯异噻唑甲腈I制备的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
B.3，4-二氯异噻唑羧酸II的制备
在500毫升圆底三口瓶中将42.4克粗3，4-二氯异噻唑甲腈I用100毫升甲醇稀释后加入30克45％的氢氧化钠溶液，40摄氏度下搅拌2小时后，点板检测3，4-二氯异噻唑甲腈消失后，减压浓缩除去残留的甲醇后，加入浓盐酸调节pH＝3，抽滤并水洗得17.6克白色固体3，4-二氯异噻唑羧酸II，无需纯化直接用于下一步反应，3，4-二氯异噻唑羧酸II制备的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物I具有同样效果。
C.3，4-二氯异噻唑甲酰氯III的制备
将10克50毫摩尔3，4-二氯异噻唑羧酸II加入到100毫升烧瓶中，加入二氯亚砜30毫升，回流5小时后，常压蒸出二氯亚砜后，将残余物用水泵减压蒸馏收集馏分在100-110摄氏度间的化合物得10.6克黄色固体3，4-二氯异噻唑甲酰氯III，产率96.3％，3，4-二氯异噻唑甲酰氯III制备的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物II具有同样效果。
D.中间体氨基噻唑的制备
部分中间体的制备方法如下：
1.2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基的合成参照如下的路线进行：
将11.3克，84毫摩尔硫酰氯在30分钟内滴加到预先冷却到0摄氏度的含有10克，76.9毫摩尔乙酰乙酸乙酯的100毫升二氯甲烷溶液，完毕后室温搅拌过夜，将反应液分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得12.4克粉红色油状物3-氯乙酸乙酰乙酯VII，产率为98.4％，3-氯乙酸乙酰乙酯VII制备的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物VII具有同样效果；于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇40毫升和硫脲2.0克，33.5毫摩尔，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入5.5克，33.5毫摩尔3-氯乙酸乙酰乙酯VII，回流过夜后减压浓缩除去乙醇得黄色固体，用饱和碳酸钠溶液洗洗后抽滤得5.3克2-氨基-4-甲基-5-乙酸乙酯基噻唑VIII，产率为91.4％，2-氨基-4-甲基-5-乙酸乙酯基噻唑VIII制备的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物VII具有同样效果。
2.2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成
2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成参照如下的路线进行：
于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇30毫升和硫脲1.26克，16.6毫摩尔，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入3.22克，16.6毫摩尔溴代丙酮酸乙酯IX，回流过夜后，减压浓缩得除去乙醇得黄色固体，用饱和碳酸钠溶液洗涤后抽滤得2.25克2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯X，产率为78.9％。
3.2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯的合成参照如下的路线进行：
将40克Zn粉分别用稀盐酸洗1次、H2O洗3次、甲醇洗1次、丙酮洗1次后，于20毫米汞柱压力和100摄氏度下烘干10分钟后，氮气保护下取25克Zn加入到100毫升三口圆底烧瓶中，加入含有催化量碘的6毫升无水苯溶液，加热搅拌回流后，在45分钟内加入含有8.35克，0.05摩尔溴乙酸乙酯XI和8.89克，0.06摩尔原甲酸三乙酯XII。滴加完毕后，再次取已处理的6.25克Zn粉加入体系中，回流6小时反应完后，将反应液转移到100毫升和50克冰水中，加入过量乙酸，分离出乙醚层，用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，于1.5毫米汞柱压力下减压蒸馏，收集79-81摄氏度馏分得无色油状物3，3-二乙氧基丙酸乙酯XIII2.8克，产率为29.4％；将上述收集的2.8克3，3-二乙氧基丙酸乙酯XIII于190-200摄氏度下加热回流2小时后得到具有清香气味的无色液体3-丙烯酸乙酯XIV2.2克，产率为100％；将2.2克，15.2毫摩尔3-丙烯酸乙酯XIV加入到7.5毫升水和7.5毫升二氧六环的混合溶剂中，冷却大-10摄氏度，缓慢加入2.97克，16.72毫摩尔NBS后，室温反应1小时，再将1.15克，15.2毫摩尔)硫脲加入，80摄氏度下反应1小时后，冰浴冷却，加入过量氨水后有褐色固体出现，抽滤得固体，水洗后烘干得1.4克2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯XV，产率为53.8％。
4.2-氨基-3，4-二甲基噻唑的合成
2-氨基-3，4-二甲基噻唑XVIII的合成参照如下的路线进行：
在装有搅拌器、恒压漏斗和冷凝管的250毫升的三口烧瓶中，加入43.27克，0.6摩尔丁酮XVI和36％HCl 30.42克，0.3摩尔，加入氯化铜8.1克，0.06摩尔，于35摄氏度下，15分钟内缓慢滴加30％H2O2 49.23克，0.39摩尔，完毕后，升温至78摄氏度回流反应5小时，将反应液冷却至室温，分离出有机相，用饱和碳酸钠溶液洗2次，无水硫酸钠干燥，分馏收集137-140摄氏度的馏分，得到棕色液体3-氯丁酮XVII8.0克，产率12.6％；于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇30毫升和硫脲3.5克，47毫摩尔，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入5.0克，47毫摩尔3-氯丁酮XVII，回流过夜后，浓缩除去乙醇得黄色固体粗品， 用30毫升二氯甲烷溶解，用饱和碳酸钠溶液洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油固混状物2-氨基-3，4-二甲基噻唑XVIII3.8克，产率63.3％。
5.2-氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯的合成
2-氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯XXII的合成参照如下的路线进行：
于50毫升的圆底烧瓶中加入2-氧丁酸XIX2.5克，24.5毫摩尔和二氯甲烷20毫升，加入草酰氯3.7克，29.4毫摩尔，回流4小时后，在小于80摄氏度下常压蒸馏出溶剂和草酰氯等易挥发物；完毕后，于冰浴下，缓慢滴加无水乙醇20毫升，完后室温过夜反应，反应完毕后，减压除去乙醇，将残余物用30毫升二氯甲烷溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物2-氧代丁酸乙酯XX2.6克，产率为92.8％；将3.0克，22.4毫摩尔硫酰氯在30分钟内滴加到预冷却到0摄氏度的含2-氧代丁酸乙酯XX2.6克，22.4毫摩尔的二氯甲烷溶液20毫升，完毕后室温搅拌过夜，将反应液分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗，收集有机层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得橙色油状物1-氯-2-氧代丁酸乙酯XXI3.1克，产率为92.2％；于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇30毫升和硫脲1.5克，20.6毫摩尔，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入3.1克，20.6毫摩尔1-氯-2-氧代丁酸乙酯XXI，回流过夜后，浓缩除去乙醇得黄色固体粗品，用20毫升二氯甲烷溶解，用饱和碳酸钠溶液洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油固混状物2-氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯XXII2.4克，产率63.1％。
6.2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯和2-氨基-4-三氟甲基噁唑-5-甲酸乙酯和的合成
2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯XXV和2-氨基-4-三氟甲基噁唑-5-甲酸乙酯XXVI的合成参照如下的路线进行：
将11.3克，84毫摩尔硫酰氯在30分钟内滴加到预先冷却到0摄氏度的含有三氟乙酸乙酰乙酯XXIII114.1克，76.9毫摩尔的二氯甲烷溶液100毫升，完毕后室温搅拌过夜，将 反应液分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗，收集有机层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得粉红色油状物3-氯三氟乙酸乙酰乙酯XXIV7.84克，产率为45.2％；于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇40毫升和硫脲2.44克，32.1毫摩尔，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入7.0克，32.1毫摩尔3-氯三氟乙酸乙酰乙酯XXIV，回流过夜后，浓缩除去乙醇得黄色固体粗品，用饱和碳酸钠溶液洗，抽滤得2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯XXV1.75克，产率为22.7％。
于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇40毫升和脲素1.9克，32.1毫摩尔，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入7.0克，32.1毫摩尔3-氯三氟乙酸乙酰乙酯XXIV，回流过夜后，浓缩除去乙醇得黄色固体粗品，加入二氯甲烷30毫升溶解，用饱和碳酸钠溶液洗，浓缩得黄色油状固体混合物，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得2-氨基-4-三氟甲基噁唑-5-甲酸乙酯XXVI1.5克，产率为21.1％。
7.2-氨基苯甲酸甲酯XXIX和2-氨基苯甲酸乙酯XXX的合成
于250毫升圆底烧瓶中，加入邻氨基苯甲酰胺XXVII16.32克，0.12摩尔和氢氧化钾33.6克，0.60摩尔，加入水60毫升和乙醇60毫升，搅拌加热回流6小时后，蒸出乙醇，冰浴冷却，用浓盐酸中和pH＝7，另加入冰乙酸酸化pH＝3时，析出大量固体，抽滤得白色固体，烘干得邻氨基苯甲酸XXVIII13.09克，产率99％；
于25毫升圆底烧瓶中，将邻氨基苯甲酸XXVIII1.37克，0.01摩尔和0.12摩尔乙醇加入到100毫升烧瓶中，加入浓硫酸2滴管催化，加热回流直到原料完全转化，蒸出溶剂，残余物用二氯甲烷稀释，饱和碳酸钠溶液洗，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄油状透明产物；分别得到2-氨基苯甲酸乙酯XXX0.8克，产率为48％；用甲醇替代乙醇制备2-氨基苯甲酸甲酯XXIX0.9克，产率为59％。
8.2-氯-6-氰基苯胺XXXII和2，6-二氰基苯胺XXXIII的合成
于100毫升的圆底烧瓶中加入2，6-二氯苯胺XXXI4.84克，0.03摩尔，加入12毫升N- 甲基吡咯烷酮，简称NMP使其溶解后，于80摄氏度下充分搅拌后，分批加入氰化亚铜3.5克，0.04摩尔，加完后将此体系升温至150-170摄氏度，此温度下反应0.5小时，降温至80摄氏度，再将氰化亚铜3.5克，0.04摩尔分批加入，完毕后将此体系升温至150-170摄氏度，反应20小时；冷却至60摄氏度，倾倒入30毫升氨水和30毫升冰水的混合溶剂中，搅拌1小时，过滤，收集滤液并将过滤得到的沉淀用二氯甲烷洗。将二氯甲烷层分离出来，无水硫酸钠干燥，浓缩，用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10的混合溶剂柱层析纯化。最先淋洗出的是2，6-二氯苯胺1.1克，然后是2-氯-6-氰基苯胺XXXII1.5克，产率为33％，最后淋洗出来是2，6-二氰基苯胺XXXIII0.17克，产率为3.96％。
上述中间体制备的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物II具有同样效果。
E.3，4-二氯异噻唑甲酰胺IV的制备
在150毫升圆底三口瓶中将胺类化合物2.0毫摩尔和DMAP2.5毫摩尔溶于10毫升二氯甲烷或THF或DMF中，室温下滴加含0.43克2.0毫摩尔3，4-二氯异噻唑甲酰氯的2毫升二氯甲烷溶液，完毕后室温搅拌过夜，将反应液用二氯甲烷稀释，水洗后，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯10∶1-2∶1的柱层析分离得产物，用所得纯品计算收率，依据胺的不同收率范围从16.4％到88.7％不等；测定熔点和1H NMR等结构参数，合成化合物IV的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物III具有同样效果；化合物IV的化学结构见表1。
F.3，4-二氯异噻唑甲酸酯V的制备
在150毫升圆底三口瓶中将醇类化合物2.0毫摩尔和三乙胺2.5毫摩尔溶于10毫升二氯甲烷或THF或DMF中，室温下滴加含有0.43克2.0毫摩尔3，4-二氯异噻唑甲酰氯的2毫升二氯甲烷溶液，完毕后室温搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释，用水洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得产物，洗脱剂为体积比10∶1-2∶1的石油醚∶乙酸乙酯，用所得纯品计算收率，依据醇的不同收率范围从32.2％到88.7％不等；测定熔点和1H NMR等结构参数，合成化合物IV的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物III具有同样效果；化合物IV的化学结构见表1。
G.3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V对病原真菌生长活性影响的测定：
本发明的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V抑菌活性的测定采用菌体生长率测定法，具体过程是：取5毫克样品溶解在适量二甲基甲酰胺内，然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内， 再分别加入9毫升培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2-3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种包括多种农业上常见植物病原菌，其名称和代号包括AS：番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA：花生褐斑病菌(Cercosporaarachidicola)；GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthorainfestans(Mont.)de Bary)；PP：苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)；PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；RC：禾谷丝核菌(Rhizoctonia cerealis)；SS：油菜菌核病菌(Sclerotiniasclerotiorum)，这些病原真菌代表了我国农业生产中田间实际发生的大部分病原菌的种属。
H.本发明的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V诱导抗病活性的测定：
本发明的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V诱导烟草抗烟草花叶病毒，简称TMV，活性的筛选方法如下：离体直接抗病毒活性的测定采用半叶法进行；活体诱导是将苗龄一致的普通烟，3盆为一组，分别于接种前7天前处理过的烟苗，处理方式包括：喷施供试化合物溶液2到3次，每次10毫升，或土壤处理，每次10毫升，第7天于新长出的烟叶上摩擦接种TMV，将烟苗置于其生长适宜温度及光照下培养3天后，检查发病情况，综合病斑数目按下式计算出供试化合物对TMV的诱导抗病毒效果，每一处理设3次重复，对照分空白对照和标准药剂处理对照2种；选择异噻菌胺，英文通用名isotanil，质量百分纯度大于99.5％，为标准的植物诱导抗病激活剂，参照文献Fan Z.J.；et al.J.Agric.Food Chem.，2010，58(5)：2630-2636和Zuo X.；et al.J.Agric.Food Chem.，2010，58(5)：2755-2762描述的方法进行化合物对烟草花叶病毒的保护、钝化、治疗和半叶枯斑的生物活性。
其中，R为新化合物对烟草抗TMV的效果，单位：％
CK为清水对照叶片的平均枯斑数，单位：个
I为药剂处理后叶片的平均枯斑数，单位：个；
I.本发明的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V对朱砂叶螨成螨杀螨活性的测定：
本发明的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V杀螨活性采用浸渍法测定，具体过程是：待测化合物用二甲基甲酰胺配制成母液，用含乳化剂含0.1％-0.2％的水稀释成200μg/毫升的溶液待用(二甲基甲酰胺不超过2％)。选择密度大、龄期整齐、带有朱砂叶螨(Tetranychuscinnabarinus)成螨的叶片，剪成约2平方厘米的小片，有螨的一面朝上放在具两片真叶的 叶片上，在温室自然光照射下，两小时后，成螨可转移到新叶背面；选择螨量每株50～80头的新定植植株，从茎基部剪下，连虫带苗一起将叶片浸入药液5秒钟取出后，轻轻抖动，去掉多余的药液，然后移入水培缸中放在25℃恒温室中培养48小时后在双目镜下检查死活虫数，计算死亡率；死亡标准为用介解剖针轻轻触动成螨，肢体动但不能爬行者视为死亡。清水为空白，阿维菌素为阳性对照药剂。
J.本发明的含3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V对小菜蛾杀虫活性的测定：
本发明的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V对小菜蛾的杀虫活性的筛选方法如下：采用叶片药膜法；待测样本配制成400微克/毫升的溶液进行，取原药样本先用少量丙酮溶解，然后用0.5‰Triton-100水溶液稀释，0.5‰Triton-100水溶液为对照，每个浓度3次重复，每个重复处理10头试虫；取新鲜无污染的甘蓝叶片，在药液中浸10秒钟，于室内晾干(约2小时)后，放入直径9厘米的培养皿中，分别接入大小基本一致的小菜蛾2龄幼虫，用橡皮筋扎紧后置于小菜蛾恒温养虫室中，96小时或120小时后检查结果，以小毛笔或镊子轻触虫体，不能协调运动作为死亡；以甲氧虫酰肼为阳性对照。
K.本发明的含3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V对蚜虫杀虫活性的测定：
本发明的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V对蚜幼虫的杀虫活性筛选方法如下：采用浸渍法，蚕豆蚜(Aphis laburni Kaltenbach)(ALK)，室内饲养的正常群体；称取供试化合物2.5毫克于烧杯中，滴加1滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加5毫升丙酮振荡溶解样本，再加入有吐温80的水配制成200微克/毫升的待测溶液；将带有至少60头蚕豆蚜的供试蚕豆植株从盆中剪下，在各待测药液中浸渍5秒钟，取出轻轻甩掉多余的药液，插在已经被水饱和的海绵上保湿，待药液干后用玻璃罩罩上，玻璃罩上端的开口用纱布封口以防蚜虫逃逸，饲养放置24小时后检查蚜虫死亡状况，标准为：以试虫能爬行或能站立或六条腿能剧烈运动的均为活虫；以清水为对照，吡虫啉为阳性对照，计算校正死亡率。
本发明的有益效果是：本发明对3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V进行了杀虫、抑菌和诱导抗病活性及抗植物病毒活性包括保护、钝化、治疗的活性的测定，这类化合物可用于农业领域、林业领域、草原领域、园艺领域的病害、虫害和病毒病害的防治，即可以用于制备杀菌剂、抗病毒剂、植物激活剂和杀虫剂。
本发明将通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体地说明3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V的合成和生物活性及其应用，但所述实施例仅用于具体说明本发明而非限制本发明，尤其是其生物活性仅仅是举例说明，而非限制本专利，具体实施方式如下：
实施例1 3，4-二氯异噻唑甲腈I的制备
3，4-二氯异噻唑甲腈I的合成方法参照CN101218215的方法进行；将25.6克的NaCN(0.5摩尔)加入到214克DMF溶液的500毫升圆底三口瓶中，于30-50摄氏度下缓慢滴入38.25克二硫化碳(0.5摩尔)，滴加完毕后，于60摄氏度下反应2小时，冷却至室温后于冰浴下，2小时内缓慢通入39.7克氯气(0.56摩尔)，通气完毕后于60摄氏度下继续反应3小时，然后将反应体系冷却至室温，通入氮气赶走残留的氯气后，在油浴100摄氏度下用水泵减压除去部分挥发物，残余物用100毫升甲醇稀释，过滤收集溶液，浓缩得42.4克粗产物3，4-二氯异噻唑甲腈I，无需纯化直接用于下一步反应。
实施例2 3，4-二氯异噻唑羧酸II的制备
在500毫升圆底三口瓶中将上步得到的42.4克粗产物3，4-二氯异噻唑甲腈I用100毫升甲醇稀释，加入30克45％的氢氧化钠溶液，40摄氏度下搅拌2小时后，点板检测3，4-二氯异噻唑甲腈消失后，减压浓缩除去残留的甲醇后，加入浓盐酸调节pH＝3，抽滤并水洗得白色固体产物17.6克3，4-二氯异噻唑羧酸II，无需纯化直接用于下一步反应。
实施例3 3，4-二氯异噻唑甲酰氯III的制备
将10克3，4-二氯异噻唑羧酸II(50毫摩尔)加入到100毫升烧瓶中，加入二氯亚砜30毫升，回流5小时后，常压蒸出二氯亚砜后，将残余物用水泵减压蒸馏得10.6克黄色固体3，4-二氯异噻唑甲酰氯III(馏分在100-110摄氏度间)，产率96.3％，3，4-二氯异噻唑甲酰氯III制备的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物II具有同样效果。
实施例4中间体2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
将11.3克(84毫摩尔)硫酰氯在30min内滴加到预先冷却到0摄氏度的含有10克(76.9毫摩尔)乙酰乙酸乙酯的100毫升二氯甲烷溶液，完毕后室温搅拌过夜，将反应液分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得12.4克粉红色油状物3-氯乙酸乙酰乙酯VII，产率为98.4％，无需纯化直接用于下一步反应。于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇40毫升和硫脲2.0克(33.5毫摩尔)，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入5.5克(33.5毫摩尔)3-氯乙酸乙酰乙酯VII，回流过夜，完毕后，减压浓缩除去乙醇得黄色固体，用饱和碳酸钠溶液洗，抽滤得5.3克黄色固体产物2-氨基-4-甲基-5-乙酸乙酯基噻唑VIII，产率为91.4％，无需纯化直接用于下一步反应。
实施例5中间体2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备
于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇30毫升和硫脲1.26克(16.6毫摩尔)，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入3.22克(16.6毫摩尔)溴代丙酮酸乙酯IX，回流过夜，完毕后，减压 浓缩得除去乙醇得黄色固体，用饱和碳酸钠溶液洗，抽滤得2.25克黄色固体产物2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯X，产率为78.9％，无需纯化直接用于下一步反应。
实施例6中间体2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
将40克Zn粉分别用稀盐酸洗1次、H2O洗3次、甲醇洗1次、丙酮洗1次后，于20mmHg和100摄氏度下烘干10分钟后，氮气保护下取25克Zn加入到100毫升三口圆底烧瓶中，加入含有催化量碘的6毫升无水苯溶液，加热搅拌回流后，在45分钟内加入含有8.35克(0.05摩尔)溴乙酸乙酯XI和8.89克(0.06摩尔)原甲酸三乙酯XII。滴加完毕后，再次取已处理的6.25克Zn粉加入体系中，回流6小时，完毕后，将反应液转移到100毫升和50克冰水中，加入过量乙酸，分离出乙醚层，用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，于1.5mmHg下减压蒸馏，收集79-81摄氏度馏分，得无色油状物3，3-二乙氧基丙酸乙酯XIII2.8克，产率为29.4％；将上述收集的2.8克3，3-二乙氧基丙酸乙酯XIII于190-200摄氏度下加热回流2小时后，得到具有清香气味的无色液体3-丙烯酸乙酯XIV2.2克，产率为100％；将2.2克(15.2毫摩尔)3-丙烯酸乙酯XIV加入到7.5毫升水和7.5毫升二氧六环的混合溶剂中，冷却大-10摄氏度，缓慢加入2.97克(16.72毫摩尔)NBS；完后，室温反应1小时；再将1.15克(15.2毫摩尔)硫脲加入，80摄氏度下反应1小时后，冰浴冷却，加入过量氨水，有褐色固体出现，抽滤得固体，水洗后烘干得1.4克2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯XV，产率为53.8％。
实施例7中间体2-氨基-3，4-二甲基噻唑的制备
在装有搅拌器、恒压漏斗和冷凝管的250毫升的三口烧瓶中，加入43.27克(0.6摩尔)丁酮XVI和36％HCl30.42克(0.3摩尔)，加入氯化铜8.1克(0.06摩尔)，于35摄氏度下，15分钟内缓慢滴加30％H2O249.23克(0.39摩尔)，完毕后，升温至78摄氏度回流反应5小时，将反应液冷却至室温，分离出有机相，用饱和碳酸钠溶液洗2次，无水硫酸钠干燥，分馏收集137-140摄氏度的馏分，得到棕色液体3-氯丁酮XVII8.0克，产率12.6％；于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇30毫升和硫脲3.5克(47毫摩尔)，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入5.0克(47毫摩尔)3-氯丁酮XVII，回流过夜，完毕后，浓缩乙醇，得黄色固体粗产物，用30毫升二氯甲烷溶解，用饱和碳酸钠溶液洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油固混状物2-氨基-3，4-二甲基噻唑XVIII3.8克，产率63.3％。
实施例8中间体2-氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯的制备
于50毫升的圆底烧瓶中加入2-氧丁酸XIX2.5克(24.5毫摩尔)和二氯甲烷20毫升，加入草酰氯3.7克(29.4毫摩尔)，回流4小时后，在小于80摄氏度下常压蒸馏出溶剂和草酰氯等易挥发物；完毕后，于冰浴下，缓慢滴加无水乙醇20毫升，完后室温过夜反应，反 应完毕后，减压除去乙醇，将残余物用30毫升二氯甲烷溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状物2-氧代丁酸乙酯XX2.6克，产率为92.8％；将3.0克(22.4毫摩尔)硫酰氯在30分钟内滴加到预先冷却到0摄氏度的含有2-氧代丁酸乙酯XX2.6克(22.4毫摩尔)的二氯甲烷溶液(20毫升)，完毕后室温搅拌过夜，将反应液分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗，收集有机层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得橙色油状物1-氯-2-氧代丁酸乙酯XXI3.1克，产率为92.2％；于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇30毫升和硫脲1.5克(20.6毫摩尔)，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入3.1克(20.6毫摩尔)1-氯-2-氧代丁酸乙酯XXI，回流过夜。完毕后，浓缩乙醇，得黄色固体粗产物，用20毫升二氯甲烷溶解，用饱和碳酸钠溶液洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油固混状物2-氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯XXII2.4克，产率63.1％。
实施例9中间体2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
将11.3克(84毫摩尔)硫酰氯在30分钟内滴加到预先冷却到0摄氏度的含有三氟乙酸乙酰乙酯XXIII114.1克(76.9毫摩尔)的二氯甲烷溶液(100毫升)，完毕后室温搅拌过夜，将反应液分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗，收集有机层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得粉红色油状物3-氯三氟乙酸乙酰乙酯XXIV7.84克，产率为45.2％；于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇40毫升和硫脲2.44克(32.1毫摩尔)，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入7.0克(32.1毫摩尔)3-氯三氟乙酸乙酰乙酯XXIV，回流过夜。完毕后，浓缩乙醇，得黄色固体粗产物，用饱和碳酸钠溶液洗，抽滤得黄色固体2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯XXV1.75克，产率为22.7％。
实施例10中间体2-氨基-4-三氟甲基噁唑-5-甲酸乙酯的制备
于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇40毫升和脲素1.9克(32.1毫摩尔)，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入7.0克(32.1毫摩尔)3-氯三氟乙酸乙酰乙酯XXIV，回流过夜。完毕后，浓缩乙醇，得黄色固体粗产物，加入二氯甲烷30毫升溶解，用饱和碳酸钠溶液洗，浓缩得黄色油状固体混合物，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得产物2-氨基-4-三氟甲基噁唑-5-甲酸乙酯XXVI1.5克，产率为21.1％。
实施例11中间体2-氨基苯甲酸甲酯XXIX和2-氨基苯甲酸乙酯XXX的合成
于250毫升圆底烧瓶中，加入邻氨基苯甲酰胺XXVII16.32克，0.12摩尔和氢氧化钾33.6克，0.60摩尔，加入水60毫升和乙醇60毫升，搅拌加热回流6小时后，蒸出乙醇，冰浴冷却，用浓盐酸中和pH＝7，另加入冰乙酸酸化pH＝3时，析出大量固体，抽滤得白色固体，烘干得邻氨基苯甲酸XXVIII13.09克，产率99％；
于25毫升圆底烧瓶中，将邻氨基苯甲酸XXVIII1.37克，0.01摩尔和0.12摩尔乙醇 加入到100毫升烧瓶中，加入浓硫酸2滴管催化，加热回流直到原料完全转化，蒸出溶剂，残余物用二氯甲烷稀释，饱和碳酸钠溶液洗，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄油状透明产物；分别得到2-氨基苯甲酸乙酯XXX0.8克，产率为48％；用甲醇替代乙醇制备2-氨基苯甲酸甲酯XXIX0.9克，产率为59％。
实施例12中间体2-氯-6-氰基苯胺XXXII和2，6-二氰基苯胺XXXIII的合成
于100毫升的圆底烧瓶中加入2，6-二氯苯胺XXXI4.84克，0.03摩尔，加入12毫升N-甲基吡咯烷酮，简称NMP使其溶解后，于80摄氏度下充分搅拌后，分批加入氰化亚铜3.5克，0.04摩尔，加完后将此体系升温至150-170摄氏度，此温度下反应0.5小时，降温至80摄氏度，再将氰化亚铜3.5克，0.04摩尔分批加入，完毕后将此体系升温至150-170摄氏度，反应20小时；冷却至60摄氏度，倾倒入30毫升氨水和30毫升冰水的混合溶剂中，搅拌1小时，过滤，收集滤液并将过滤得到的沉淀用二氯甲烷洗。将二氯甲烷层分离出来，无水硫酸钠干燥，浓缩，用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10的混合溶剂柱层析纯化。最先淋洗出的是2，6-二氯苯胺1.1克，然后是2-氯-6-氰基苯胺XXXII1.5克，产率为33％，最后淋洗出来是2，6-二氰基苯胺XXXIII0.17克，产率为3.96％。
实施例13 3，4-二氯异噻唑甲酰胺IV的制备及结构鉴定
在150毫升圆底三口瓶中将胺类化合物(2.0毫摩尔)和DMAP(2.5毫摩尔)溶于10毫升二氯甲烷或THF或DMF中，室温下滴加含有0.43克3，4-二氯异噻唑甲酰氯(2.0毫摩尔)的2毫升二氯甲烷溶液，完毕后室温搅拌过夜，将反应液用二氯甲烷稀释，水洗后，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得产物，洗脱剂为体积比10∶1-2∶1的石油醚∶乙酸乙酯，用所得纯品计算收率，依据胺的不同收率范围从16.4％到88.7％不等；测定熔点和1H NMR等结构参数；化合物IV的化学结构参数见表1。
实施例14 3，4-二氯异噻唑甲酸酯V的制备及结构鉴定
在150毫升圆底三口瓶中将醇类化合物(2.0毫摩尔)和三乙胺(2.5毫摩尔)溶于10毫升二氯甲烷或THF或DMF中，室温下滴加含有0.43克3，4-二氯异噻唑甲酰氯(2.0毫摩尔)的2毫升二氯甲烷溶液，完毕后室温搅拌过夜。将反应液用二氯甲烷稀释，用水洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得产物，洗脱剂为体积比10∶1-2∶1的石油醚∶乙酸乙酯，用所得纯品计算收率，依据醇的不同收率范围从32.2％到88.7％不等；测定熔点和1H NMR等结构参数；化合物V的化学结构参数见表1。
实施例15本发明的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V的抑菌或杀菌活性：
本发明测试的常见植物病原真菌的名称和代号包括AS：番茄早疫病菌(Alternariasolani)；BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)； GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)deBary)；PP：苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)；PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；RC：禾谷丝核菌(Rhizoctonia cerealis)；SS：油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。菌体生长率法测定结果见表2，表2表明，在50微克/毫升时，本发明合成的所有化合物均有不同程度的杀菌活性，尤其突出的是本发明合成的化合物LY5-18-1、LY5-2-19对AS的杀菌活性均高于80％；LY5-18-1、LY5-2-19对PP的杀菌活性均高于80％；DJ-1、DJ-2、LY5-15-1、LY5-19-1、LY5-17-2、LY5-18-1、LY5-8-2、LY5-2-19、LY5-26-2对BC的杀菌活性均高于80％；LY5-8-1、LY5-11-2、LY5-13-2、LY5-15-1、LY5-8-2、LY5-2-19、LY5-23-1、LY5-42-1对SS的杀菌活性均高于80％；LY5-15-1、LY5-18-1、LY5-8-2、LY5-2-19、LY5-23-1、LY5-26-2、LY6-23-2、LY5-42-1对RC的杀菌活性均高于80％；LY5-15-1、LY5-18-1、LY5-2-19、LY5-42-2对PS的杀菌活性均高于80％；特别是化合物LY5-18-1对上述多种真菌具有较高的杀菌活性，如AS：80.00％，PP：80.77％，BC：95.12％，RC：86.21％，PS：89.83％；LY5-2-19对上述多种真菌也具有较高的杀菌活性，如AS：80.00％，PP：86.54％，BC：95.12％，SS：96.97％；RC：93.10％，PS：96.61％，因此，这类化合物显示了较好的杀菌活性。
实施例16本发明的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V的杀虫活性
生物测定结果见表2，表2表明，本发明合成的大部分化合物对蚜虫、小菜蛾和叶螨具有不同程度的活性。
对小菜蛾的活性而言：在200微克/毫升时，本发明合成的所有化合物均有不同程度的杀虫活性，DJ-8、LY5-11-2、LY5-19-1、LY5-18-1、LY5-2-19的杀虫活性大于10％；Mt005-17-1在400微克/毫升时对小菜蛾的毒杀率为42.73％，所有化合物的杀虫活性低于阳性对照药剂甲氧虫酰肼的杀虫活性。
对蚜虫的活性而言：在100微克/毫升时，本发明合成的所有化合物均有不同程度的杀蚜活性，DJ-1、DJ-2、LY5-8-1、LY5-11-2、LY5-13-1、LY5-19-1、LY5-11-2、LY5-14-1、LY5-21-2的杀虫活性大于10％；其中LY5-21-2对蚜虫的毒杀率为23.64％，所有化合物的杀虫活性低于阳性对照药剂吡虫啉的杀虫活性。
对朱砂叶螨的活性而言：在100微克/毫升时，本发明合成的所有化合物均有不同程度的杀螨活性。
实施例17本发明的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V抗TMV或诱导烟草抗TMV的效果
抗病毒活性和诱导活性的测定结果见表3，表3表明，标准的植物诱导抗病激活剂异噻菌胺具有很好的保护和钝化TMV的活性，还能很好的诱导烟草产生对TMV的抗性，但 抗病毒药剂病毒唑具有很好的直接抗病毒活性，但几乎没有诱导活性；本发明的3，4-二氯异噻唑衍生物部分具有较好的直接抗TMV的活性以及诱导烟草抗TMV的活性；LY5-6-1、LY5-8-1、LY5-11-2、LY5-23-1、LY5-29-2、LY5-17-1的治疗活性高于40％，明显高于对照药剂TDL和异噻菌胺；DJ-2、DJ-3、LY5-8-1、LY5-13-2、LY5-12-1、LY5-29-2、Mt004-21-1、Mt005-17-1、LY6-17-1的钝化活性高于40％，明显高于对照药物TDL和异噻菌胺；DJ-1、DJ-8、LY5-11-2、LY5-13-1、LY5-13-2、LY5-15-1、LY5-12-2、LY5-17-2、LY5-12-1、LY5-10-2、LY5-20-2、LY5-23-2、LY5-24-1、LY5-24-2、LY5-26-1、LY5-26-2、LY5-29-2、Mt005-17-1、LY6-23-1的保护活性高于40％，明显高于对照药物TDL和异噻菌胺以及宁南霉素；DJ-1、DJ-2、DJ-8、DJ-9、LY5-8-1、LY5-9-1、LY5-11-2、LY5-13-1、LY5-12-2、LY5-17-2、LY5-18-1、LY5-21-2、LY5-10-2、LY5-20-2、LY5-23-1、LY5-24-1、LY5-24-2、LY5-29-1、Mt004-21-1、Mt005-17-1、LY6-15-2、LY6-17-1的诱导活性大于40％，与对照药物TDL有相当，部分化合物的活性甚至高于异噻菌胺；另外，3，4-二氯异噻唑-5-甲酸也具有较好的诱导抗病活性，因此，本发明的化合物具有抗植物病毒和诱导植物对植物病毒病害产生抗性的效果。
表1本发明合成的3，4-二氯异噻唑甲酰胺IV及其酯V化学结构及理化参数
表2本发明合成的3，4-二氯异噻唑甲酰胺IV及其酯V的杀虫、杀菌活性(/％)
表2本发明合成的3，4-二氯异噻唑甲酰胺IV及其酯V的杀虫、杀菌活性(/％)(续)
| 化合物 | AS | CA | GZ | PP | BC | SS | RC | PS | PI | 蚜虫 | 小菜蛾 |
| LY-A | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| LY-B | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| LY-C | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| LY-D | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| LY-E | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| LY-F | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| LY-G | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| LY-H | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| LY-I | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| LY-J | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| LY-K | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| LY-L | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
杀菌活性数据为50微克/毫升的测定结果；蚜虫、小菜蛾、叶螨分别为100、400、100微克/毫升的测定结果；AS：番茄早疫病菌(Alternaria solani)；BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthorainfestans(Mont.)de Bary)；PP：苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)；PS：水稻纹枯病菌(Pelliculariasasakii)；RC：禾谷丝核菌(Rhizoctonia cerealis)；SS：油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)；蚜虫和小菜蛾为100微克/毫升结果，其中*为400微克/毫升结果。
表3本发明合成的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V抗TMV或诱导烟草抗TMV的活性(％)
| 化合物编号 | 浓度(微克/毫升) | 治疗±SD(％) | 钝化±SD(％) | 保护±SD(％) | 诱导±SD(％) |
| DJ-1 | 100 | 38.89±2.78 | 28.43±2.25 | 41.67±5.31 | 41.88±4.86 |
| DJ-2 | 100 | 37.50±2.78 | 48.53±1.47 | 9.38±4.42 | 44.87±3.85 |
| DJ-3 | 100 | 32.87±2.89 | 44.12±1.47 | 4.17±3.90 | 31.63±3.23 |
| DJ-8 | 100 | 26.85±3.50 | 26.47±1.47 | 55.21±3.90 | 44.02±4.51 |
| DJ-9 | 100 | 32.87±2.12 | 31.86±2.25 | 39.59±3.90 | 47.44±4.44 |
| Ly5-6-1 | 100 | 43.98±2.12 | 39.22±2.25 | 9.38±6.75 | 40.17±2.67 |
| LY5-8-1 | 100 | 50.00±1.39 | 47.06±1.47 | 20.84±5.31 | 38.03±1.48 |
| LY5-9-1 | 100 | 17.59±2.12 | 33.82±2.94 | 3.65±2.66 | 46.58±0.74 |
| LY5-11-2 | 100 | 44.44±1.39 | 35.29±2.95 | 50.00±6.75 | 52.99±2.67 |
| LY5-13-1 | 100 | 18.98±2.12 | 33.33±2.25 | 45.84±3.90 | 49.57±0.74 |
| LY5-13-2 | 100 | 23.61±2.78 | 48.53±1.47 | 46.36±3.21 | 35.04±2.67 |
| LY5-15-1 | 100 | 38.43±2.12 | 36.76±2.95 | 41.67±2.95 | 35.47±1.48 |
| LY5-15-2 | 100 | 38.43±2.12 | 44.61±2.25 | 13.54±6.42 | 38.46±3.39 |
| LY5-19-1 | 100 | 31.94±2.78 | 38.24±1.48 | 28.13±6.75 | 23.93±1.48 |
| LY5-12-2 | 100 | 35.65±2.89 | 31.37±2.25 | 49.48±3.21 | 47.01±2.67 |
| LY5-12-3 | 100 | 37.50±2.78 | 23.53±2.94 | 23.96±3.9 | 34.19±4.12 |
| LY5-14-1 | 100 | 31.94±1.39 | 34.31±3.06 | 5.733±2.66 | 16.67±2.57 |
| LY5-17-2 | 100 | 36.11±1.39 | 38.73±2.25 | 65.11±3.21 | 42.74±5.78 |
| LY5-12-1 | 100 | 30.09±2.12 | 44.12±2.94 | 54.17±5.31 | 28.21±2.22 |
| LY5-18-1 | 100 | 18.52±2.12 | 26.47±1.47 | 24.48±2.66 | 51.28±0 |
| LY5-21-2 | 100 | 34.26±2.12 | 9.31±2.25 | 39.58±2.95 | 50.43±1.96 |
| LY5-8-2 | 100 | 31.02±2.12 | 24.51±2.25 | 25.00±5.10 | 29.91±3.23 |
| LY5-10-2 | 100 | 17.33±7.43 | 39.92±7.33 | 64.06±3.37 | 51.28±2.22 |
| Ly5-2-19 | 100 | 24.54±2.89 | 37.25±3.7 | 7.813±3.37 | 21.37±1.96 |
| LY5-20-2 | 100 | 25.93±2.12 | 23.04±3.06 | 41.67±6.42 | 44.44±4.51 |
| LY5-23-1 | 100 | 45.37±2.12 | 23.04±2.25 | 8.33±2.95 | 41.88±3.23 |
| LY5-23-2 | 100 | 31.94±1.39 | 25.49±0.85 | 56.25±5.10 | 39.32±1.96 |
| LY5-24-1 | 100 | 24.54±3.50 | 20.59±1.47 | 42.71±3.90 | 49.57±5.34 |
| LY5-24-2 | 100 | 18.98±2.12 | 11.76±2.55 | 44.79±2.66 | 51.28±3.39 |
| LY5-26-1 | 100 | 32.41±2.12 | 10.29±2.55 | 46.88±1.28 | 28.63±3.23 |
| LY5-26-2 | 100 | 37.50±2.78 | 15.69±4.24 | 43.75±2.55 | 32.91±3.23 |
| LY5-26-3 | 100 | 23.15±3.50 | 26.96±0.85 | 4.168±2.95 | 37.18±1.28 |
| LY5-29-1 | 100 | 13.43±2.12 | 27.45±0.85 | 10.42±3.90 | 44.87±3.85 |
| LY5-29-2 | 100 | 42.13±2.12 | 44.61±0.85 | 44.27±2.65 | 20.09±3.23 |
| Mt004-21-1 | 100 | 16.67±2.775 | 45.74±5.24 | 32.37±6.53 | 42.92±3.82 |
| Mt005-17-1 | 100 | 39.35±2.123 | 40.20±0.85 | 52.09±7.37 | 42.73±3.23 |
| LY5-17-1 | 100 | 45.83±1.39 | 33.82±2.94 | 36.46±6.42 | 37.18±1.28 |
| LY6-15-2 | 100 | 38.76±3.55 | 18.25±6.56 | 14.86±7.52 | 42.92±4.73 |
| LY6-15-3 | 100 | 37.98±4.70 | 11.11±5.37 | 8.11±4.87 | 34.17±5.64 |
| LY6-17-1 | 100 | 29.07±5.33 | 40.08±3.64 | 22.52±4.75 | 40.00±5.73 |
| LY6-23-1 | 100 | 23.25±4.19 | 35.71±6.63 | 41.44±5.12 | 39.58±6.17 |
| LY6-15-4 | 100 | 22.56±4.19 | 32.46±2.99 | 30.54±4.87 | 36.25±5.73 |
| 异噻菌胺 | 100 | 27.31±2.12 | 24.80±5.85 | 20.77±7.30 | 44.44±5.18 |
| 3，4-二氯异噻唑-5-甲酸 | 100 | 30.67±4.81 | 25.19±6.41 | 31.88±5.80 | 43.33±5.48 |
[0131] 表3本发明合成的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V抗TMV或诱导烟草抗TMV的活性(％)(续)
| 化合物编号 | 浓度(微克/毫升) | 治疗±SD(％) | 钝化±SD(％) | 保护±SD(％) | 诱导±SD(％) |
| TDL | 100 | 19.44±1.39 | 31.86±1.7 | 22.92±2.95 | 49.15±1.96 |
| 宁南霉素 | 100 | 45.83±2.78 | 48.04±0.85 | 32.29±5.31 | 30.34±2.66 |
| 病毒唑 | 100 | 37.96±2.12 | 40.69±0.85 | 42.71±5.31 | 26.50±1.96 |
| LY6-23-2 | 100 | - | - | - | - |
| LY5-42-1 | 100 | - | - | - | - |
| LY5-42-2 | 100 | - | - | - | - |
| LY-A | 100 | - | - | - | - |
| LY-B | 100 | - | - | - | - |
| LY-C | 100 | - | - | - | - |
| LY-D | 100 | - | - | - | - |
| LY-E | 100 | - | - | - | - |
| LY-F | 100 | - | - | - | - |
| LY-G | 100 | - | - | - | - |
| LY-H | 100 | - | - | - | - |
| LY-I | 100 | - | - | - | - |
| LY-J | 100 | - | - | - | - |
| LY-K | 100 | - | - | - | - |
| LY-L | 100 | - | - | - | - |
Claims (10)
1.一类3，4-二氯异噻唑衍生物，其特征在于具有如下的化学结构通式：
其中：X分别为选自O、NH的基团；R为选自H、取代苯基、取代饱和烷基、取代不饱和烷基、取代吡啶基、取代嘧啶基、取代吗啉基、取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代噻唑基、取代异噻唑基的基团。
2.权利要求1所述的3，4-二氯异噻唑衍生物具体为结构式IV和V所示的化合物：
其中，R1和R2分别为选自H、取代苯基、取代饱和烷基、取代不饱和烷基、取代吡啶基、取代嘧啶基、取代吗啉基、取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代噻唑基、取代异噻唑基的基团；
优选：
R1为选自4，6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4，5-二甲氧基嘧啶-2-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、1，4-吡嗪-2-基、3-溴-吡啶-4-基、4-氯苯-1-基、5-氯吡啶-2-基、2-硝基苯-1-基、3-氟-4-甲基苯-1-基、3-氯-4-甲基苯-1-基、4-乙氧羰基-1，2，3-噻二唑-5-基、5-溴-1，4-吡嗪-2-基、4-三氟甲基苯-1-基、4-三氟甲氧基苯-1-基、3-硝基-4-甲基-5-溴吡啶-2-基、5-氯-1，4-吡嗪-2-基、吡啶-3-亚甲基、3，5-二溴吡啶-4-基、4，6-二氯嘧啶-2-基、3-溴-1，4-吡嗪-2-基、4-甲基噻唑-2-基、2，6-二氯吡啶-4-基、吡啶-2-基、2，6-二氯-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯-1-基、4-甲基吡啶-2-基、4-甲基-5-溴吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、4-乙氧羰基亚甲基噻唑-2-基、4-乙氧羰基噻唑-2-基、4-甲基-5-乙氧羰基噻唑-2-基、2-氯-5-三氟甲基苯-1-基、4-甲基苯并-1，3-噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、2-氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)-5-氰基-苯-1-基、5-乙氧羰基噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、5-甲基-4-乙氧羰基噻唑-2-基、4-三氟甲基-5-乙氧羰基噻唑-2-基、4-三氟甲基-5-乙氧羰基噁唑-2-基、2，6-二氰基苯-1-基、3，3-二氯烯丙基、3，3，3-三氯丙基、2-丁炔酸乙酯-1-基、2-丁烯酸乙酯-1-基N，N-双乙基醚-1，1-二基、2，6-二溴-4-(2，2，2-三氟乙基)-苯-1-基、2，4，6-三氰基苯-1-基、2，6-二甲基苯-1-基的基团；R2选自4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-亚甲基、N，N-二甲基乙基、氯化N，N，N-三甲基乙基、3，3-二氯烯丙基、3，3，3-三氯丙基、2，6-二氰基苯-1-基、2-氯-6-氰基苯-1-基、2，6-二甲基苯-1-基、2-甲酸苯-1-基、2-甲酸甲酯苯-1-基、2-甲酸乙酯苯-1-基、2-丁炔酸乙酯-1-基、2-丁烯酸乙酯-1-基的基团。
3.权利要求1和权利要求2所述的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V的合成方法，具体合成路线如下：
其中，R1和R2分别为选自H、取代苯基、取代饱和烷基、取代不饱和烷基、取代吡啶基、取代嘧啶基、取代吗啉基、取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代噻唑基、取代异噻唑基的基团；
优选：
R1为选自4，6-二甲氧基嘧啶-2-基、4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、4，5-二甲氧基嘧啶-2-基、2，6-二甲氧基嘧啶-4-基、1，4-吡嗪-2-基、3-溴-吡啶-4-基、4-氯苯-1-基、5-氯吡啶-2-基、2-硝基苯-1-基、3-氟-4-甲基苯-1-基、3-氯-4-甲基苯-1-基、4-乙氧羰基-1，2，3-噻二唑-5-基、5-溴-1，4-吡嗪-2-基、4-三氟甲基苯-1-基、4-三氟甲氧基苯-1-基、3-硝基-4-甲基-5-溴吡啶-2-基、5-氯-1，4-吡嗪-2-基、吡啶-3-亚甲基、3，5-二溴吡啶-4-基、4，6-二氯嘧啶-2-基、3-溴-1，4-吡嗪-2-基、4-甲基噻唑-2-基、2，6-二氯吡啶-4-基、吡啶-2-基、2，6-二氯-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯-1-基、4-甲基吡啶-2-基、4-甲基-5-溴吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、4-乙氧羰基亚甲基噻唑-2-基、4-乙氧羰基噻唑-2-基、4-甲基-5-乙氧羰基噻唑-2-基、2-氯-5-三氟甲基苯-1-基、4-甲基苯并-1，3-噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、2-氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙基)-5-氰基-苯-1-基、5-乙氧羰基噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、5-甲基-4-乙氧羰基噻唑-2-基、4-三氟甲基-5-乙氧羰基噻唑-2-基、4-三氟甲基-5-乙氧羰基噁唑-2-基、2，6-二氰基苯-1-基、3，3-二氯烯丙基、3，3，3-三氯丙基、2-丁炔酸乙酯-1-基、2-丁烯酸乙酯-1-基N，N-双乙基醚-1，1-二基、2，6-二溴-4-(2，2，2-三氟乙基)-苯-1-基、2，4，6-三氰基苯-1-基、2，6-二甲基苯-1-基的基团；R2选自4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-亚甲基、N，N-二甲基乙基、氯化N，N，N-三甲基乙基、3，3-二氯烯丙基、3，3，3-三氯丙基、2，6-二氰基苯-1-基、2-氯-6-氰基苯-1-基、2，6-二甲基苯-1-基、2-甲酸苯-1-基、2-甲酸甲酯苯-1-基、2-甲酸乙酯苯-1-基、2-丁炔酸乙酯-1-基、2-丁烯酸乙酯-1-基的基团；
具体分为以下步骤：
A.3，4-二氯异噻唑甲腈I的制备
3，4-二氯异噻唑甲腈I的合成方法参照CN101218215的方法进行；将25.6克，0.5摩尔的NaCN加入到214克DMF溶液的500毫升圆底三口瓶中，于30-50摄氏度下缓慢滴入38.25克，0.5摩尔二硫化碳，滴加完毕后，于60摄氏度下反应2小时，冷却至室温后于冰浴下，2小时内缓慢通入39.7克，0.56摩尔氯气，通气完毕后于60摄氏度下继续反应3小时，然后将反应体系冷却至室温，通入氮气赶走残留的氯气后，在油浴100摄氏度下用水泵减压除去部分挥发物，残余物用100毫升甲醇稀释，过滤收集溶液，浓缩得42.4克3，4-二氯异噻唑甲腈I粗品，无需纯化直接用于下一步反应，3，4-二氯异噻唑甲腈I制备的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小；
B.3，4-二氯异噻唑羧酸II的制备
在500毫升圆底三口瓶中将42.4克粗3，4-二氯异噻唑甲腈I用100毫升甲醇稀释后加入30克45％的氢氧化钠溶液，40摄氏度下搅拌2小时后，点板检测3，4-二氯异噻唑甲腈消失后，减压浓缩除去残留的甲醇后，加入浓盐酸调节pH＝3，抽滤并水洗得17.6克白色固体3，4-二氯异噻唑羧酸II，无需纯化直接用于下一步反应，3，4-二氯异噻唑羧酸II制备的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物I具有同样效果；
C.3，4-二氯异噻唑甲酰氯III的制备
将10克50毫摩尔3，4-二氯异噻唑羧酸II加入到100毫升烧瓶中，加入二氯亚砜30毫升，回流5小时后，常压蒸出二氯亚砜后，将残余物用水泵减压蒸馏收集馏分在100-110摄氏度间的化合物得10.6克黄色固体3，4-二氯异噻唑甲酰氯III，产率96.3％，3，4-二氯异噻唑甲酰氯III制备的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物II具有同样效果；
D.中间体氨基噻唑的制备
部分中间体的制备方法如下：
(1).2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基的合成参照如下的路线进行：
将11.3克，84毫摩尔硫酰氯在30分钟内滴加到预先冷却到0摄氏度的含有10克，76.9毫摩尔乙酰乙酸乙酯的100毫升二氯甲烷溶液，完毕后室温搅拌过夜，将反应液分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得12.4克粉红色油状物3-氯乙酸乙酰乙酯VII，产率为98.4％，3-氯乙酸乙酰乙酯VII制备的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物VII具有同样效果；于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇40毫升和硫脲2.0克，33.5毫摩尔，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入5.5克，33.5毫摩尔3-氯乙酸乙酰乙酯VII，回流过夜后减压浓缩除去乙醇得黄色固体，用饱和碳酸钠溶液洗洗后抽滤得5.3克2-氨基-4-甲基-5-乙酸乙酯基噻唑VIII，产率为91.4％，2-氨基-4-甲基-5-乙酸乙酯基噻唑VIII制备的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物VII具有同样效果；
(2).2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成
2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成参照如下的路线进行：
于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇30毫升和硫脲1.26克，16.6毫摩尔，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入3.22克，16.6毫摩尔溴代丙酮酸乙酯IX，回流过夜后，减压浓缩得除去乙醇得黄色固体，用饱和碳酸钠溶液洗涤后抽滤得2.25克2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯X，产率为78.9％；
(3).2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯的合成参照如下的路线进行：
将40克Zn粉分别用稀盐酸洗1次、H2O洗3次、甲醇洗1次、丙酮洗1次后，于20毫米汞柱压力和100摄氏度下烘干10分钟后，氮气保护下取25克Zn加入到100毫升三口圆底烧瓶中，加入含有催化量碘的6毫升无水苯溶液，加热搅拌回流后，在45分钟内加入含有8.35克，0.05摩尔溴乙酸乙酯XI和8.89克，0.06摩尔原甲酸三乙酯XII；滴加完毕后，再次取已处理的6.25克Zn粉加入体系中，回流6小时反应完后，将反应液转移到100毫升和50克冰水中，加入过量乙酸，分离出乙醚层，用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，于1.5毫米汞柱压力下减压蒸馏，收集79-81摄氏度馏分得无色油状物3，3-二乙氧基丙酸乙酯XIII2.8克，产率为29.4％；将上述收集的2.8克3，3-二乙氧基丙酸乙酯XIII于190-200摄氏度下加热回流2小时后得到具有清香气味的无色液体3-丙烯酸乙酯XIV2.2克，产率为100％；将2.2克，15.2毫摩尔3-丙烯酸乙酯XIV加入到7.5毫升水和7.5毫升二氧六环的混合溶剂中，冷却大-10摄氏度，缓慢加入2.97克，16.72毫摩尔NBS后，室温反应1小时，再将1.15克，15.2毫摩尔)硫脲加入，80摄氏度下反应1小时后，冰浴冷却，加入过量氨水后有褐色固体出现，抽滤得固体，水洗后烘干得1.4克2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯XV，产率为53.8％；
(4).2-氨基-3，4-二甲基噻唑的合成
2-氨基-3，4-二甲基噻唑XVIII的合成参照如下的路线进行：
在装有搅拌器、恒压漏斗和冷凝管的250毫升的三口烧瓶中，加入43.27克，0.6摩尔丁酮XVI和36％HCl 30.42克，0.3摩尔，加入氯化铜8.1克，0.06摩尔，于35摄氏度下，15分钟内缓慢滴加30％H2O2 49.23克，0.39摩尔，完毕后，升温至78摄氏度回流反应5小时，将反应液冷却至室温，分离出有机相，用饱和碳酸钠溶液洗2次，无水硫酸钠干燥，分馏收集137-140摄氏度的馏分，得到棕色液体3-氯丁酮XVII8.0克，产率12.6％；于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇30毫升和硫脲3.5克，47毫摩尔，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入5.0克，47毫摩尔3-氯丁酮XVII，回流过夜后，浓缩除去乙醇得黄色固体粗品，用30毫升二氯甲烷溶解，用饱和碳酸钠溶液洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油固混状物2-氨基-3，4-二甲基噻唑XVIII3.8克，产率63.3％；
(5).2-氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯的合成
2-氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯XXII的合成参照如下的路线进行：
于50毫升的圆底烧瓶中加入2-氧丁酸XIX2.5克，24.5毫摩尔和二氯甲烷20毫升，加入草酰氯3.7克，29.4毫摩尔，回流4小时后，在小于80摄氏度下常压蒸馏出溶剂和草酰氯等易挥发物；完毕后，于冰浴下，缓慢滴加无水乙醇20毫升，完后室温过夜反应，反应完毕后，减压除去乙醇，将残余物用30毫升二氯甲烷溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物2-氧代丁酸乙酯XX2.6克，产率为92.8％；将3.0克，22.4毫摩尔硫酰氯在30分钟内滴加到预冷却到0摄氏度的含2-氧代丁酸乙酯XX2.6克，22.4毫摩尔的二氯甲烷溶液20毫升，完毕后室温搅拌过夜，将反应液分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗，收集有机层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得橙色油状物1-氯-2-氧代丁酸乙酯XXI3.1克，产率为92.2％；于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇30毫升和硫脲1.5克，20.6毫摩尔，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入3.1克，20.6毫摩尔1-氯-2-氧代丁酸乙酯XXI，回流过夜后，浓缩除去乙醇得黄色固体粗品，用20毫升二氯甲烷溶解，用饱和碳酸钠溶液洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油固混状物2-氨基-5-甲基噻唑-4-甲酸乙酯XXII2.4克，产率63.1％；
(6).2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯和2-氨基-4-三氟甲基噁唑-5-甲酸乙酯和的合成
2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯XXV和2-氨基-4-三氟甲基噁唑-5-甲酸乙酯XXVI的合成参照如下的路线进行：
将11.3克，84毫摩尔硫酰氯在30分钟内滴加到预先冷却到0摄氏度的含有三氟乙酸乙酰乙酯XXIII114.1克，76.9毫摩尔的二氯甲烷溶液100毫升，完毕后室温搅拌过夜，将反应液分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗，收集有机层，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得粉红色油状物3-氯三氟乙酸乙酰乙酯XXIV7.84克，产率为45.2％；于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇40毫升和硫脲2.44克，32.1毫摩尔，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入7.0克，32.1毫摩尔3-氯三氟乙酸乙酰乙酯XXIV，回流过夜后，浓缩除去乙醇得黄色固体粗品，用饱和碳酸钠溶液洗，抽滤得2-氨基-4-三氟甲基噻唑-5-甲酸乙酯XXV1.75克，产率为22.7％；
于100毫升圆底烧瓶中，加入乙醇40毫升和脲素1.9克，32.1毫摩尔，搅拌加热回流至硫脲溶解后，加入7.0克，32.1毫摩尔3-氯三氟乙酸乙酰乙酯XXIV，回流过夜后，浓缩除去乙醇得黄色固体粗品，加入二氯甲烷30毫升溶解，用饱和碳酸钠溶液洗，浓缩得黄色油状固体混合物，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得2-氨基-4-三氟甲基噁唑-5-甲酸乙酯XXVI1.5克，产率为21.1％；
(7).2-氨基苯甲酸甲酯XXIX和2-氨基苯甲酸乙酯XXX的合成
于250毫升圆底烧瓶中，加入邻氨基苯甲酰胺XXVII16.32克，0.12摩尔和氢氧化钾33.6克，0.60摩尔，加入水60毫升和乙醇60毫升，搅拌加热回流6小时后，蒸出乙醇，冰浴冷却，用浓盐酸中和pH＝7，另加入冰乙酸酸化pH＝3时，析出大量固体，抽滤得白色固体，烘干得邻氨基苯甲酸XXVIII13.09克，产率99％；
于25毫升圆底烧瓶中，将邻氨基苯甲酸XXVIII1.37克，0.01摩尔和0.12摩尔乙醇加入到100毫升烧瓶中，加入浓硫酸2滴管催化，加热回流直到原料完全转化，蒸出溶剂，残余物用二氯甲烷稀释，饱和碳酸钠溶液洗，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄油状透明产物；分别得到2-氨基苯甲酸乙酯XXX0.8克，产率为48％；用甲醇替代乙醇制备2-氨基苯甲酸甲酯XXIX0.9克，产率为59％；
(8).2-氯-6-氰基苯胺XXXII和2，6-二氰基苯胺XXXIII的合成
于100毫升的圆底烧瓶中加入2，6-二氯苯胺XXXI4.84克，0.03摩尔，加入12毫升N-甲基吡咯烷酮，简称NMP使其溶解后，于80摄氏度下充分搅拌后，分批加入氰化亚铜3.5克，0.04摩尔，加完后将此体系升温至150-170摄氏度，此温度下反应0.5小时，降温至80摄氏度，再将氰化亚铜3.5克，0.04摩尔分批加入，完毕后将此体系升温至150-170摄氏度，反应20小时；冷却至60摄氏度，倾倒入30毫升氨水和30毫升冰水的混合溶剂中，搅拌1小时，过滤，收集滤液并将过滤得到的沉淀用二氯甲烷洗；将二氯甲烷层分离出来，无水硫酸钠干燥，浓缩，用体积比为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10的混合溶剂柱层析纯化；最先淋洗出的是2，6-二氯苯胺1.1克，然后是2-氯-6-氰基苯胺XXXII1.5克，产率为33％，最后淋洗出来是2，6-二氰基苯胺XXXIII0.17克，产率为3.96％；
上述中间体制备的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物II具有同样效果；
E.3，4-二氯异噻唑甲酰胺IV的制备
在150毫升圆底三口瓶中将胺类化合物2.0毫摩尔和DMAP2.5毫摩尔溶于10毫升二氯甲烷或THF或DMF中，室温下滴加含0.43克2.0毫摩尔3，4-二氯异噻唑甲酰氯的2毫升二氯甲烷溶液，完毕后室温搅拌过夜，将反应液用二氯甲烷稀释，水洗后，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯10∶1-2∶1的柱层析分离得产物，用所得纯品计算收率，依据胺的不同收率范围从16.4％到88.7％不等；测定熔点和1H NMR等结构参数，合成化合物IV的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物III具有同样效果；
F.3，4-二氯异噻唑甲酸酯V的制备
在150毫升圆底三口瓶中将醇类化合物2.0毫摩尔和三乙胺2.5毫摩尔溶于10毫升二氯甲烷或THF或DMF中，室温下滴加含有0.43克2.0毫摩尔3，4-二氯异噻唑甲酰氯的2毫升二氯甲烷溶液，完毕后室温搅拌过夜；将反应液用二氯甲烷稀释，用水洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得产物，洗脱剂为体积比10∶1-2∶1的石油醚∶乙酸乙酯，用所得纯品计算收率，依据醇的不同收率范围从32.2％到88.7％不等；测定熔点和1H NMR等结构参数，合成化合物IV的量按相应比例扩大或缩小，反应容器的体积按相应比例扩大或缩小，市售的化合物III具有同样效果。
4.权利要求1和权利要求2所述的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V与农业上可接受的助剂在制备杀虫剂中的用途。
5.权利要求1和权利要求2所述的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V与农业上可接受的助剂在制备杀螨剂中的用途。
6.权利要求1和权利要求2所述的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V与农业上可接受的助剂在制备杀菌剂中的用途。
7.权利要求1和权利要求2所述的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V与农业上可接受的助剂在制备抗病毒剂中的用途。
8.权利要求1和权利要求2所述的3，4-二氯异噻唑衍生物IV和V与农业上可接受的助剂在制备植物激活剂中的用途。
9.3，4-二氯异噻唑-5-甲酸与农业上可接受的助剂在制备抗病毒剂中的用途。
10.3，4-二氯异噻唑-5-甲酸与农业上可接受的助剂在制备植物激活剂中的用途。
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