CN106008393A - 一种达沙替尼中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达沙替尼中间体的合成方法，该方法包括：将式I所示的化合物3‑烷氧基丙烯酸酯与脲和硫化钾在纳米铜粉的催化下接触反应得到式II所示的达沙替尼中间体2‑氨基‑噻唑‑5‑甲酸酯，其中，R1、R2独立地为甲基、乙基或丙基。本发明的制备达沙替尼中间体的方法条件温和，收率也有效提高，降低了处理溴对环境的污染，同时使用便宜的原料脲，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种达沙替尼中间体的合成方法。
背景技术
达沙替尼(Parecoxib Sodium)，化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是一种络氨酸激酶抑制剂，用于治疗既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的患者，也用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。该药物由百时美施贵宝公司研发，具体结构如下：
目前，关于达沙替尼的合成方法研究较多，这些方法基本都以2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺为中间体，一类是采用噻唑环化合物作为起始原料，例如J.Med.Chem.,2004,6658报道了关于合成达沙替尼的路线，具体路线如下：
以及，CN1348370A公开了一种达沙替尼的制备方法，该方法以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，具体合成路线如下：
上述方法都存在线路较长，且多步条件苛刻需要无水、无氧、低温等条件，多次用到金属锂试剂以及NaH，不适合工业化生产，收率低、选择性差的缺陷。
另一类制备工艺主要以非噻唑原料通过缩合制备噻唑中间体，例如CN103483289B、CN103408542A等，具体工艺路线如下：
上述方法中，噻唑环的形成步骤5大量使用NBS，成本大大提高，并且NBS反应必须在低温下进行，条件苛刻；同时上述方法大量使用硫脲作为硫源，硫脲易潮解、分解，长期接触抑制甲状腺和造血器官的机能，并且对环境特别是水体造成污染，增加了处理成本。
因此，本领域仍需一种方法简单、条件温和并且收率高的合成达沙替尼中间体的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备达沙替尼中间体2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺的方法中的缺陷，提供一种条件温和、步骤简单且收率高的达沙替尼中间体的合成方法。
发明人在研究中意外发现，在纳米铜粉的催化下，3-烷氧基丙烯酸酯与脲和硫化钾能够迅速发生反应生成噻唑环，从而获得达沙替尼中间体，反应产率有效提高。
为了实现上述目的，本发明提供一种达沙替尼中间体的合成方法，该方法包括：将式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯与脲和硫化钾在纳米铜粉的催化下接触反应得到式II所示的达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸酯，
其中，R1、R2独立地为甲基、乙基或丙基。
为了提高反应的原子经济性，优选地，式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯与脲和硫化钾的用量摩尔比为1：1.5～5：2～6。进一步优选地，式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯与脲和硫化钾的用量摩尔比为1：1：2～3：2～4。
在本发明中，以重量计，纳米铜粉的用量为式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯重量的5～20％；优选地，纳米铜粉的用量为式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯重量的8～15％。发明人还发现纳米铜粉用量超过15％甚至20％以后，对于收率的提高并没有特别的效果，反而用量的加大还会增加生产升本。
在本发明，发明人发现纳米铜粉的颗粒大小会影响其催化活性，随着粒径减小表面积会增加，催化活性会一定程度提高，但是当纳米颗粒过小时，纳米颗粒容易聚集，催化能力会骤降。优选地，所述纳米铜粉的平均粒径为50～150nm，进一步优选地，所述纳米铜粉的平均粒径为80～100nm。
在本发明中，接触反应在40～60℃进行；进一步优选地，接触反应在50～55℃进行。
在本发明中，优选情况下，R1、R2均为乙基。本发明使用的起始原料，可以根据现有技术进行制备也可以商购。
尽管本发明的反应在普通条件下即可反应，为了避免空气等对反应得影响，进一步提高反应收率和效率，所述接触反应和脱氢反应都在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
在本发明中，反应的溶剂优选为THF、DMF、H2O中的一种或多种；进一步优选地，反应得溶剂为体积比为4～7:1的THF与H2O的混合溶剂。
在本发明中，还可以包括对上述方法得到的达沙替尼中间体进行纯化的步骤，所述纯化方法并没有特别的限定，可以采用本领域常规的手段进行纯化，例如在甲醇/乙醇中重结晶或者溶于二氯甲烷然后使用石油醚等搅拌析出产物。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
本发明的方法得到的中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸酯，可以根据常规技术手段与2-氨基-3-甲基氯苯生成甲酰胺然后再与氯代嘧啶、羟乙基哌嗪在碱性条件下亲核反应得到达沙替尼。
本发明达沙替尼中间体的合成方法的具体路线如下：
与现有技术相比，采用本发明提供的制备达沙替尼中间体的方法，避免大量使用NBS，条件温和，收率也有效提高，降低了处理溴对环境的污染，同时使用便宜的原料脲，降低了生产成本。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
在以下实施例中，3-乙氧基丙烯酸乙酯购于梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，纳米铜粉购于合肥量子源纳米科技股份有限公司。
实施例1
一种达沙替尼中间体的合成方法，该方法包括：氮气保护下，将3-乙氧基丙烯酸乙酯14.4g(100mmol)与脲12g(200mmol)和硫化钾33.1g(300mmol)在纳米铜粉1.4g(10％，100nm)的催化下55℃接触反应1.5小时，接触反应的溶剂为100ml体积比为6:1的THF与H2O的混合溶剂，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，得到达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯16.5g，收率为95.7％，纯度99.34％。
实施例2
一种达沙替尼中间体的合成方法，该方法包括：氮气保护下，将3-乙氧基丙烯酸乙酯14.4g(100mmol)与脲18g(300mmol)和硫化钾22.1g(200mmol)在纳米铜粉1.2g(8％，90nm)的催化下65℃接触反应1.5小时，接触反应的溶剂为100ml体积比为4:1的THF与H2O的混合溶剂，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，得到达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯16.5g，收率为95.6％，纯度99.53％。
实施例3
一种达沙替尼中间体的合成方法，该方法包括：氮气保护下，将3-乙氧基丙烯酸乙酯14.4g(100mmol)与脲15g(250mmol)和硫化钾44.1g(400mmol)在纳米铜粉2.2g(15％，80nm)的催化下60℃接触反应1.5小时，接触反应的溶剂为体积比为7:1的THF与H2O的混合溶剂，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，得到达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯16.4g，收率为95.1％，纯度99.46％。
实施例4
一种达沙替尼中间体的合成方法，该方法包括：氮气保护下，将3-乙氧基丙烯酸乙酯14.4g(100mmol)与脲30g(500mmol)和硫化钾55.2g(500mmol)在纳米铜粉2.9g(20％，150nm)的催化下70℃接触反应1.5小时，接触反应的溶剂为100ml H2O，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，得到达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯15.9g，收率为92.6％，纯度99.42％。
实施例5
一种达沙替尼中间体的合成方法，该方法包括：氮气保护下，将3-乙氧基丙烯酸乙酯14.4g(100mmol)与脲9g(150mmol)和硫化钾66.2g(600mmol)在纳米铜粉0.7g(5％，50nm)的催化下50℃接触反应1.5小时，接触反应的溶剂为100ml THF，冷却至室温，倾入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，得到达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯15.8g，收率为91.7％，纯度99.55％。
实施例6
如实施例1中的达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，所不同的是，纳米铜粉的用量为0.3g(2％)，得达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯14.7g，收率为85.6％，纯度99.28％。
实施例7
如实施例1中的达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，所不同的是，纳米铜粉的平均粒径为30nm，得达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯15.4g，收率为90.0％，纯度99.46％。
实施例8
如实施例1中的达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，所不同的是，纳米铜粉的平均粒径为200nm，得达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯15.4g，收率为89.7％，纯度99.53％。
对比例
如实施例1的达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯的合成，所不同的是，不加入纳米铜粉，得达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸乙酯7.8g，收率为45.1％，纯度99.24％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (9)
1.一种达沙替尼中间体的合成方法，其特征在于，该方法包括：将式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯与脲和硫化钾在纳米铜粉的催化下接触反应得到式II所示的达沙替尼中间体2-氨基-噻唑-5-甲酸酯，
其中，R1、R2独立地为甲基、乙基或丙基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯与脲和硫化钾的用量摩尔比为1：1.5～5：2～6。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯与脲和硫化钾的用量摩尔比为1：2～3：2～4。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，以重量计，纳米铜粉的用量为式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯重量的5～20％；优选地，纳米铜粉的用量为式I所示的化合物3-烷氧基丙烯酸酯重量的8～15％。
5.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述纳米铜粉的平均粒径为50～150nm；优选地，所述纳米铜粉的平均粒径为80～100nm。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，接触反应的溶剂为体积比为4～7:1的THF与H2O的混合溶剂。
7.根据权利要求1-6所述的方法，其特征在于，接触反应在50～70℃进行；优选地，接触反应在55～65℃进行。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1、R2均为乙基。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触反应都在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
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