CN102382165A - 一种度他雄胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种度他雄胺的制备方法，包括以下步骤：将式(1)化合物制备成酰氯，与2，5-二(三氟甲基)苯胺经过酰胺化反应，得到式(2)化合物，再经过1，2位脱氢，得到式(3)度他雄胺。本发明具有以下优点：反应条件温和，各步中间体易于纯化，质量稳定可控；收率较高，成本低；适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种度他雄胺的制备方法。
背景技术
良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia，BPH)是中老年男性常见的一种慢性疾病，临床表现为尿急、尿频和尿排不尽，常导致尿道感染、尿潴留、膀胱感染、膀胱结石和肾功能衰竭。临床用于治疗BPH的药物主要有非那雄胺和度他雄胺。度他雄胺是I型与II型5α-还原酶双重抑制剂，其治疗功效优于非那雄胺，且副作用较低，有望成为一个治疗BPH的良好药物。度他雄胺的化学名为：N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酰胺，结构式为(3)。
度他雄胺的合成方法较多，最早见于专利WO9507927A1，其中第一条路线示意如下：以孕烯酮酸(4)为起始物，首先进行20位酰胺化，而后经过4，5位和1，2位两个部位的改造，从而制成度他雄胺。
该路线经实验验证，第一步酰胺化原料反应不完全，收率较低，约50％；第三步氮化环合时生成杂质含量较高，使产物收率降低，不利于工业化大生产。
第二条工艺路线如下：以孕烯酮酸(4)为起始物，首先通过4，5位的改造，而后经过环合、4，5位氢化、1，2位脱氢反应得到氮杂物(10)，最后经过酰胺化反应得到度他雄胺。
经实验验证，这一路线的不足之处在于化合物(1)和(10)的溶解性均较差，在醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂等常规溶剂中均不易溶解，进行1，2位脱氢与酰胺化反应时均会影响反应的进行，原料难以反应完全，反应收率低于50％，这既不利于产品的纯化工作，更不利于工业化大生产。
现有工艺的酰胺化方法主要为氯化亚砜法和草酰氯法，这些方法运用在度他雄胺的制备当中，均会导致原料反应不完全，收率较低，且反应体系所用的溶剂如四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷等对化合物(1)或是(10)的溶解性均较差，不利于反应的进行。
鉴于度他雄胺的良好用药前景，因此需要对现有的工艺路线进行优化，提高反应收率。
发明内容
本发明的目的是优化度他雄胺合成路线和合成工艺，提高收率，使之更有利于工业化生产。
本发明具体技术方案如下：
步骤一：式(1)化合物制备成酰氯，与2，5-二(三氟甲基)苯胺经过酰胺化反应，得到式(2)化合物；
步骤二：式(2)化合物经过1，2位脱氢，得到式(3)度他雄胺。
其中，步骤一酰胺化反应的条件为：三氯氧磷/吡啶，氯甲酸乙酯/NaH/THF或草酰氯/吡啶/甲苯。化合物(1)在溶剂吡啶中具有良好的溶解性，更利于酰胺化反应的进行。在此条件下，原料(1)可完全反应，TLC监测未见杂质生成，反应收率可达85％以上。
步骤一中，化合物(1)和酰氯化试剂三氯氧磷，氯甲酸乙酯或草酰氯在溶剂中反应，反应完成后加入2，5-二(三氟甲基)苯胺进行酰胺化反应。所述溶剂为吡啶。
步骤二的1，2位脱氢反应，在有机溶剂中加入二氯二氰基苯醌和N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺完成。其中有机溶剂选自：低级脂肪醇，醚类，苯类，1，4-二氧六环。其中低级脂肪醇选自：乙醇、异丙醇，醚类选自：THF、1，4-二氧六环，苯类选自甲苯，硝基苯，苯。
最终产品的纯化采用亚硫酸氢钠、氢氧化钠的水溶液除去反应体系中的DDQ，并采用活性炭加硅胶脱色法除去产品中的色素，选用醇类、酯类和乙腈的混合溶剂进行产品的结晶纯化。
上述步骤一，将关键中间体N-[2，5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酰胺(2)的合成放在总路线的倒数第二步予以进行。化合物(2)的脂溶性优于背景技术中的化合物(10)，更有利于1，2位的脱氢反应，提高反应收率。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将式(1)的化合物溶于吡啶中，加入三氯氧磷、氯甲酸乙酯或草酰氯中一种，反应1-4h，加入2，5-二(三氟甲基)苯胺，反应6-24h，冷却至室温，抽滤，重结晶，得到式(2)化合物，
步骤二：将式(2)的化合物溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)，室温滴加N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)，滴毕室温反应6-10h，之后升温至120-180℃反应12-24h，冷却，除去有机溶剂，经碱洗，重结晶，得到度他雄胺(3)。
进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将式(1)的化合物溶于5-20倍量的吡啶中，加入0.2-0.8倍量三氯氧磷、氯甲酸乙酯或草酰氯中一种，保持温度低于40℃，反应0.5-2h，加入0.5-2倍量2，5-二(三氟甲基)苯胺，反应6-24h，冷却至室温，抽滤，重结晶，得到式(2)化合物，
步骤二：将式(2)的化合物溶于苯类有机溶剂中，加入0.25-1重量倍二氯二氰基苯醌，室温滴加1-4倍量N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应4-16h，之后升温至150℃反应9-20h，冷却，旋除溶剂，经碱洗，重结晶，得到度他雄胺(3)。
进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将式(1)的化合物溶于5-20倍量的吡啶中，加入0.2-0.8倍量三氯氧磷，保持温度低于40℃，反应0.5-2h，加入0.5-2倍量2，5-二(三氟甲基)苯胺，反应6-24h，冷却至室温，水稀，抽滤，烘干，二氯甲烷溶解，活性炭脱色，抽滤，旋除二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶，得到化合物(2)；
步骤二：将式(2)的化合物溶于5-30倍量的甲苯中，加入0.25-1重量倍二氯二氰基苯醌，室温滴加1-4倍量N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应4-16h，之后升温至150℃反应9-20h，冷却，旋除甲苯，加入5-20倍量5％亚硫酸氢钠水溶液和8-32倍量二氯甲烷，搅拌，抽滤，分出二氯甲烷，5％NaOH洗涤1-6次，饱和食盐水洗1-6次，活性炭脱色0.5-2h，抽滤，硅胶脱色0.5-2h，抽滤，旋除溶剂，乙酸乙酯重结晶，乙腈再次重结晶，得到度他雄胺(3)。
进一步优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将式(1)的化合物溶于10倍量的吡啶中，加入0.4倍量三氯氧磷，保持温度低于40℃，反应1h，加入1倍量2，5-二(三氟甲基)苯胺，反应8-16h，冷却至室温，水稀，抽滤，烘干，二氯甲烷溶解，活性炭脱色，抽滤，旋除二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶，得到化合物(2)；
步骤二：将式(2)化合物溶于20倍量的甲苯中中，加入0.5重量倍二氯二氰基苯醌，室温滴加2倍量N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至150℃反应16-20h，冷却，旋除甲苯，加入11倍量的5％亚硫酸氢钠水溶液和16倍量的二氯甲烷，搅拌，抽滤，分出二氯甲烷，5％NaOH洗涤2-4次，饱和食盐水洗2-4次，活性炭脱色0.5-2h，抽滤，硅胶脱色0.5-2h，抽滤，旋除溶剂，乙酸乙酯重结晶，乙腈再次重结晶，得到度他雄胺。
对上述倍量的解释，溶液的倍量为体积重量比。如将式(1)的化合物溶于10倍量的吡啶中，相当于：如将1g式(1)的化合物溶于10ml的吡啶中。
本发明提供了一条合成度他雄胺的新路线，并对相关步骤进行了优化，相对于现有技术，提升了反应收率，减少了操作步骤，降低了成本，提高了产品的纯度，反应条件温和，各步中间体易于纯化，质量稳定可控，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
以下具体实施例是对本发明的进一步说明，但不作为限制作用。
实施例1、式(2)化合物
将5g化合物(1)溶于50mL吡啶中，加入2mL三氯氧磷，保持温度低于40℃，反应1h，加入5mL2，5-二(三氟甲基)苯胺，反应12h。冷却至室温，水稀，抽滤，烘干。二氯甲烷溶解，活性炭脱色，抽滤，旋除二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶，得到化合物(2)7.2g。
实施例2、度他雄胺
将4.5g化合物(2)溶于90mL甲苯中，加入2.1gDDQ，室温滴加10mL BSTFA，滴毕室温反应8h，之后升温至150℃反应18h。冷却，旋除甲苯，加入50mL5％亚硫酸氢钠水溶液和70mL二氯甲烷，搅拌，抽滤，分出二氯甲烷，5％NaOH洗涤3次，饱和食盐水洗3次，活性炭脱色1h，抽滤，硅胶脱色1h，抽滤，旋除溶剂，乙酸乙酯重结晶，乙腈再次重结晶，得到度他雄胺(3)3.2g。
[M+H]+＝529；[M+CH3CN+H]+＝570；H1NMR(CDCl3)δ：0.8(s，3H，18-CH3)，1.0(s，3H，19-CH3)，2.35(t，1H，17-H)，3.35(q，1H，5α-H)，5.5(s，1H，CONH)，5.8(d，J＝1.5，1H，＝CH-)，6.8(d，J＝7.5Hz，1H，＝CH-)，7.4～7.5(m，2H，ArH)，7.75(d，J＝6.3Hz，1H，ArH)，8.8(s，1H，CONH)。
Claims (10)
1.一种度他雄胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将式(1)化合物先制备成酰氯，再与2，5-二(三氟甲基)苯胺经过酰胺化反应，得到式(2)化合物；
步骤二：式(2)化合物经过1，2位脱氢，得到式(3)度他雄胺。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中，化合物(1)和酰氯化试剂三氯氧磷，氯甲酸乙酯或草酰氯在溶剂中反应，反应完成后加入2，5-二(三氟甲基)苯胺进行酰胺化反应。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为吡啶。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二的1，2位脱氢反应，在有机溶剂中加入二氯二氰基苯醌和N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺完成。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：其中有机溶剂选自：低级脂肪醇，醚类，苯类，1，4-二氧六环。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：其中低级脂肪醇选自：乙醇、异丙醇，醚类选自：THF、1，4-二氧六环，苯类选自甲苯，硝基苯，苯。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将式(1)的化合物溶于吡啶中，加入三氯氧磷、氯甲酸乙酯或草酰氯中一种，反应1-4h，加入2，5-二(三氟甲基)苯胺，反应6-24h，冷却至室温，抽滤，重结晶，得到式(2)化合物，
步骤二：将式(2)的化合物溶于有机溶剂中，加入二氯二氰基苯醌，室温滴加N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至120-180℃反应12-24h，冷却，除去有机溶剂，经碱洗，重结晶，得到度他雄胺(3)。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将式(1)的化合物溶于5-20倍量的吡啶中，加入0.2-0.8倍量三氯氧磷、氯甲酸乙酯或草酰氯中的一种，保持温度低于40℃，反应0.5-2h，加入0.5-2倍量2，5-二(三氟甲基)苯胺，反应6-24h，冷却至室温，抽滤，重结晶，得到式(2)化合物，
步骤二：将式(2)的化合物溶于苯类有机溶剂中，加入0.25-1重量倍二氯二氰基苯醌，室温滴加1-4倍量N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应4-16h，之后升温至150℃反应9-20h，冷却，旋除溶剂，经碱洗，重结晶，得到度他雄胺(3)。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将式(1)的化合物溶于5-20倍量的吡啶中，加入0.2-0.8倍量三氯氧磷，保持温度低于40℃，反应0.5-2h，加入0.5-2倍量2，5-二(三氟甲基)苯胺，反应6-24h，冷却至室温，水稀，抽滤，烘干，二氯甲烷溶解，活性炭脱色，抽滤，旋除二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶，得到化合物(2)；
步骤二：将式(2)的化合物溶于5-30倍量的甲苯中，加入0.25-1重量倍二氯二氰基苯醌，室温滴加1-4倍量N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应4-16h，之后升温至150℃反应9-20h，冷却，旋除甲苯，加入5-20倍量5％亚硫酸氢钠水溶液和8-32倍量二氯甲烷，搅拌，抽滤，分出二氯甲烷，5％NaOH洗涤1-6次，饱和食盐水洗1-6次，活性炭脱色0.5-2h，抽滤，硅胶脱色0.5-2h，抽滤，旋除溶剂，乙酸乙酯重结晶，乙腈再次重结晶，得到度他雄胺(3)。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将式(1)的化合物溶于10倍量的吡啶中，加入0.4倍量三氯氧磷，保持温度低于40℃，反应1h，加入1倍量2，5-二(三氟甲基)苯胺，反应8-16h，冷却至室温，水稀，抽滤，烘干，二氯甲烷溶解，活性炭脱色，抽滤，旋除二氯甲烷，乙酸乙酯重结晶，得到化合物(2)；
步骤二：将式(2)化合物溶于20倍量的甲苯中，加入0.5重量倍二氯二氰基苯醌，室温滴加2倍量N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-10h，之后升温至150℃反应16-20h，冷却，旋除甲苯，加入11倍量的5％亚硫酸氢钠水溶液和16倍量的二氯甲烷，搅拌，抽滤，分出二氯甲烷，5％NaOH洗涤2-4次，饱和食盐水洗2-4次，活性炭脱色0.5-2h，抽滤，硅胶脱色0.5-2h，抽滤，旋除溶剂，乙酸乙酯重结晶，乙腈再次重结晶，得到度他雄胺。
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