WO2013123878A1 - 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用 - Google Patents

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WO2013123878A1
WO2013123878A1 PCT/CN2013/071705 CN2013071705W WO2013123878A1 WO 2013123878 A1 WO2013123878 A1 WO 2013123878A1 CN 2013071705 W CN2013071705 W CN 2013071705W WO 2013123878 A1 WO2013123878 A1 WO 2013123878A1
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WO
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abiraterone acetate
abiraterone
trifluoroacetate
acetate
solvent
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PCT/CN2013/071705
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安晓霞
黄成军
毛锋旺
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上海希迈医药科技有限公司
江苏希迪制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C07C53/10—Salts thereof

Definitions

  • the invention relates to abiraterone acetate trifluoroacetate and a preparation method and application thereof, and belongs to the technical field of organic chemistry. Background technique
  • Azidrone acetate (ZYTIGA) is converted to abiraterone in vivo.
  • Abiraterone is an oral cytochrome oxidase P450 (CYP450) cl7 inhibitor that inhibits androgen synthesis by inhibiting CYP450cl7, a testis And a key enzyme for the synthesis of hormones in other parts of the body.
  • CYP450 cytochrome oxidase P450
  • FDA US Food and Drug Administration
  • WO9320097A first reported the compound and its synthesis method, using dehydroepiandrosterone acetate as a starting material, reacting with trifluoromethanesulfonic anhydride to prepare trifluoromethanesulfonate anhydride of dehydroepiandrosterone acetate, and then diethyl ester.
  • the compound is obtained by Suzuki coupling of (3-pyridyl)borane.
  • the synthetic route is as follows:
  • WO2006021776 and WO2006021777 adopt the same synthetic route as WO9320097, but the post-treatment is carried out by crude abiraterone acetate and methanesulfonic acid salt formation crystallization, removing most impurities including dehydroepiandrosterone acetate, but the process
  • the disadvantage is that after the salt is formed with the crude product of abiraterone acetate, the filtration time is longer, the obtained filter cake is thick, the impurities are easily left, and the impurities with more than 1% are more.
  • CN102030798 uses crude abiraterone acetate and trifluoromethanesulfonic acid to form a salt crystallizing method. Although the problem of suction filtration is solved, the impurity content is lower than that of WO2006021776 and WO2006021777, but the final product is still oily, still unable to The medicinal standard is achieved by means of recrystallization.
  • the existing methods for purifying abiraterone acetate have the following disadvantages: low purity and yield of the product; high impurity content and high content; the final product form is oily; The purification method is used to obtain a product that meets the medicinal standard; the cost is high, which is not conducive to large-scale production. Summary of the invention
  • an object of the present invention is to provide an abiraterone acetate trifluoroacetate salt, a preparation method thereof and an application thereof for purifying abiraterone acetate, so as to achieve low cost,
  • the simple and easy process to obtain high-purity abiraterone acetate meets the large-scale production requirements of abiraterone acetate.
  • the first aspect of the present invention provides an abiraterone acetate trifluoroacetate having the following chemical structural formula:
  • the abiraterone acetate trifluoroacetate has a purity of 95%; preferably, a purity of 98 °.
  • the second aspect of the present invention provides a preparation method of the abiraterone acetate trifluoroacetate, which is to firstly carry the crude abiraterone acetate in an organic solvent with trifluoroacetic acid at -5 to 25 ° C. After the salt formation reaction, after the reaction is completed, it is filtered, and the filter cake is washed to obtain abiraterone trifluoroacetate acetate.
  • the preparation method of the abiraterone acetate trifluoroacetate is to firstly carry the crude abiraterone acetate in an organic solvent with trifluoroacetic acid at -5 to 25 ° C.
  • the salt formation reaction after the reaction is completed, the filter cake is washed to obtain a khaki solid, which is abiraterone acetate trifluoroacetate.
  • the filter cake is washed with an organic solvent used in the salt formation reaction.
  • the organic solvent is an ester and/or ether solvent
  • the ester solvent is an ester solvent formed from an acid of CC 4 and an alcohol of C r C 4 , the ether.
  • the solvent is an ether solvent formed from an alcohol of c r c 4 and an alcohol of 4 .
  • the organic solvent is a mixed solvent of an ester solvent and an ether solvent;
  • the ester solvent is an ester solvent formed from an acid of C r C 4 and an alcohol of CC 4
  • the ether solvent is an ether solvent formed from an alcohol of c r c 4 and a c r c ⁇ alcohol.
  • the organic solvent is a mixed solvent of ethyl acetate and methyl tert-butyl ether in a volume ratio of 1:2 to 2:1.
  • the organic solvent is a mixed solvent of ethyl acetate and methyl tert-butyl ether in a volume ratio of 2:3.
  • the molar ratio of trifluoroacetic acid to abiraterone acetate is 0.8:1 to 1.4:1.
  • the molar ratio of trifluoroacetic acid to abiraterone acetate is 1:1 to 1.2:1.
  • the salt formation reaction is carried out at -5 to 5 ° C for 0.5 hour, and then the salt formation reaction is carried out at 5 to 25 ° C for 1 hour.
  • a third aspect of the invention provides the use of the abiraterone acetate trifluoroacetate of the first aspect for purifying abiraterone acetate.
  • the method for purifying abiraterone acetate using the abiraterone acetate trifluoroacetate comprises the following steps:
  • the obtained abiraterone trifluoroacetate acetate is recrystallized using isopropanol in an amount of 10 to 15 times the mass of abiraterone trifluoroacetate acetate.
  • step b) requires the use of a water-immiscible ester, ether or halogenated hydrocarbon solvent, preferably a dichloroformamidine solvent.
  • step b) requires control of pH > 10 in the aqueous phase.
  • the base used in the step b) is an aqueous solution of sodium carbonate or potassium carbonate, and more preferably an aqueous sodium carbonate solution having a mass concentration of 20 ⁇ 10%.
  • the organic solvent in the step c) is selected from the group consisting of acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-hexyl hydrazine, and cyclohexanone.
  • the organic solvent in the step c) is acetonitrile, and the volume of acetonitrile used is 3 to 6 times the mass of abiraterone acetate.
  • a fourth aspect of the invention provides a method for purifying abiraterone acetate, comprising the steps of: a) reconstituting the abiraterone acetate trifluoroacetate of the first aspect using a C1 to C4 alcohol;
  • the abiraterone trifluoroacetate acetate is recrystallized using isopropanol, and the volume of isopropanol used is 10-15 of the quality of abiraterone trifluoroacetate acetate. Times.
  • step b) requires a water-immiscible ester, ether or halogenated hydrocarbon solvent; preferably the halogenated hydrocarbon solvent is dichloromethane.
  • step b) requires control of pH > 10 in the aqueous phase.
  • the base used in step b) is an aqueous solution of sodium carbonate or potassium carbonate, and further preferably an aqueous solution of sodium carbonate having a concentration of 20 ⁇ 10% by mass.
  • the organic solvent in the step c) is selected from any one or a mixture of acetonitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-hexane, and cyclohexane.
  • the organic solvent in step c) is acetonitrile, and the volume of acetonitrile used is 3 to 6 times the mass of abiraterone acetate.
  • a purified abiraterone acetate said abiraterone acetate
  • the purity is 98 °; preferably, the purity is 99.5%.
  • the purified abiraterone acetate has a single impurity content of ⁇ 0.5.
  • the abiraterone acetate trifluoroacetate provided by the invention is solid and can be self-purified by recrystallization; the purified abiraterone acetate trifluoroacetate is freed and recrystallized, It is easy to obtain abiraterone acetate which is more than 99.5% pure and less than 0.1% pure.
  • the invention not only solves the defects of the prior art that requires column chromatography to purify abiraterone acetate, but also has the advantages of low salt formation reagent, simple salt and purification operation, high yield and stable quality, and realizes low cost and simple
  • the easy-to-use process achieves the goal of high-purity abiraterone acetate, which meets the large-scale production requirements of abiraterone acetate.
  • Figure 1 shows the abiraterone acetate prepared in Example 1 of Example 1.
  • Figure 2 shows the abiraterone acetate trifluoroacetate salt prepared in Example 2, step 2.
  • Figure 3 shows the abiraterone acetate trifluoroacetate salt prepared in step 4) of Example 4.
  • Figure 4 shows the abiraterone acetate prepared in step b) of Example 4.
  • FIG. 5 shows the abiraterone acetate prepared in Example 4, step c).
  • the crude abiraterone acetate described in the examples is prepared according to the method described in WO2006021776 or WO2006021777: using dehydroepiandrosterone acetate as a starting material, and triethylamine as a base to react with trifluoromethanesulfonic anhydride to obtain acetic acid.
  • the black foamy solid has a purity of about 75%, and the largest impurity is the starting material dehydroepiandrosterone acetate.
  • Example 1 Preparation of abiraterone acetate trifluoroacetate
  • the methane layer was dried over anhydrous sodium sulfate and decolorized with 10 g of activated carbon in methylene chloride solution, stirred at room temperature for 1 hour, filtered through celite, and concentrated to give 47.3 g of brownish black oil;
  • step b) 0.42 g of bistriphenylphosphorous palladium dichloride and 14.7 g of diethyl(3-pyridyl)borane were added to the reaction flask, vacuumed and protected by argon; 47.3 g of black oil obtained in step a) Dissolve in 400 ml of tetrahydrofuran, add the tetrahydrofuran solution to the reaction flask, stir at room temperature for 5 minutes, then add 225 ml of a 17% by weight aqueous solution of sodium carbonate, stir at room temperature for 5 minutes; then place the reaction flask in an oil bath.
  • step b) of Example 4 The free crude abiraterone acetate obtained in step b) of Example 4 was added to 40 ml of ethyl acetate in 40 ml of ethyl acetate, heated to reflux, and then slowly cooled to 0-5 ° C, suction filtered, 5 ml of filter cake. The ethyl acetate was washed with ice and the filter cake was dried to obtain 4.18 g, the HPLC purity was 99.51%, and the single impurities were less than 0.1%, and the abiraterone acetate was in compliance with the medicinal standard.
  • Example 7 The free crude abiraterone acetate obtained in the step b) of Example 4 was added to a mixed solvent of 30 ml of acetonitrile and 20 ml of n-hexane, and the mixture was heated to reflux, and then slowly cooled to 0-5 ° C, and suction filtered. The filter cake was washed with 5 ml of ice acetonitrile, and the filter cake was dried to obtain 4.09 g, HPLC purity was 99.67%, and single impurities were less than 0.1%, and abiraterone acetate was obtained according to the medicinal standard.
  • Example 7 Example 7
  • the free crude abiraterone acetate obtained in the step b) of Example 4 was added to a mixed solvent of 20 ml of acetonitrile and 20 ml of isopropyl acetate in 20 ml of acetonitrile, heated to reflux, and then slowly cooled to 0-5 ° C. Filtration, the filter cake was washed with 5 ml of ice acetonitrile, and the filter cake was dried to obtain 4.1 1 g, the HPLC purity was 99.83%, and the single impurities were less than 0.1%, and the abiraterone acetate was in compliance with the medicinal standard.
  • Table 6 The mass comparison of the free abiraterone acetate obtained in the present example and the free abiraterone acetate obtained by the methods described in WO2006021777 and CN102030798 is shown in Table 6.
  • the abiraterone acetate can be purified by using the abiraterone acetate trifluoroacetate provided by the invention, and the yield is high, the purity is high, the impurities are small, and only the recrystallization purification method is used.
  • the medicinal standard can be achieved, and the high-purity abiraterone acetate can be obtained in a low-cost, simple and easy process, and can meet the large-scale production requirements of abiraterone acetate.

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Abstract

提供一种醋酸阿比特龙三氟乙酸盐、其制备方法和应用。所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐是由醋酸阿比特龙与三氟乙酸进行成盐反应而得到的，该醋酸阿比特龙三氟乙酸盐经过重结晶进行自身纯化，对纯化后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行游离和重结晶，得到的醋酸阿比特龙纯度高、收率高、质量稳定，能满足醋酸阿比特龙的规模化生产要求。

Description

醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用， 属于有机化学 技术领域。 背景技术
醋酸阿比特龙 (ZYTIGA)在体内被转化为阿比特龙， 阿比特龙是一种口 服的细胞色素氧化酶 P450 ( CYP450 ) cl7抑制剂， 通过抑制 CYP450cl7酶而抑 制雄激素合成， CYP450C17酶是睾丸和身体其他部位合成激素的关键酶。 201 1 年 4月 28日， 美国食品药品监督管理局 (FDA)批准醋酸阿比特龙酯 （Abiraterone acetate, Zytiga)与强的松 (prednisone , 甾体化合物)联用治疗晚期（转移型）已经 接受多西他赛 (化疗)治疗的手术切除难以根治的前列腺癌。 醋酸阿比特龙的化
Figure imgf000002_0001
WO9320097A首先报道了该化合物及其合成方法， 以醋酸去氢表雄酮为起 始原料， 与三氟甲磺酸酐反应制备醋酸去氢表雄酮的三氟甲磺酸酐酯， 再与二 乙基 （3-吡啶基） 硼烷经 Suzuki偶合得到该化合物， 合成路线如下：
Figure imgf000002_0002
WO9509178、 Org.Prep.Proced.Int, 1997,29(1), 123- 134等文献报道了该化合 物的另一条合成路线：
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
IV
以上路线都需采用柱层析方法纯化， 不适合工业化生产。
WO2006021776和 WO2006021777采用与 WO9320097相同的合成路线，但后 处理采用醋酸阿比特龙粗品与甲磺酸成盐析晶法纯化， 去除了包括醋酸去氢表 雄酮在内的大部分杂质， 但该工艺的缺点是与醋酸阿比特龙的粗品成盐后， 过 滤时间较长， 得到的滤饼粘稠， 杂质容易残留， 单杂大于 1%的杂质较多。 CN102030798采用醋酸阿比特龙粗品与三氟甲磺酸成盐析晶的方法纯化， 虽然 解决了抽滤难的问题， 杂质含量较 WO2006021776和 WO2006021777产品低， 但 是最终的产品仍为油状物， 还是无法通过重结晶的方法达到药用标准。
综上所述可见， 现有的关于纯化醋酸阿比特龙的方法均存在如下缺点： 产 品纯度和收率偏低； 杂质多且含量偏高； 得到的最终产物形态为油状物； 需要 通过柱层析纯化方法以获得符合药用标准的产品；成本高，不利于规模化生产。 发明内容
针对现有技术存在的上述问题和缺陷， 本发明的目的是提供一种醋酸阿比 特龙三氟乙酸盐及其制备方法和其在纯化醋酸阿比特龙中的应用， 以实现以低 成本、 简单易行的工艺获得高纯度的醋酸阿比特龙， 满足醋酸阿比特龙的规模 化生产要求。
为实现上述发明目的， 本发明采用的技术方案如下：
本发明第一方面提供了一种醋酸阿比特龙三氟乙酸盐， 具有如下化学结构 式：
Figure imgf000004_0001
在另一优选例中，所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的纯度 95 % ;较佳地， 纯度 98 ° 。
本发明第二方面提供了一种所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法， 是首先将醋酸阿比特龙粗品在有机溶剂中与三氟乙酸在 -5〜25 °C下进行成盐反 应， 反应结束后， 过滤， 洗涤滤饼， 得醋酸阿比特龙三氟乙酸盐。
在另一优选例中， 一种所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法， 是首 先将醋酸阿比特龙粗品在有机溶剂中与三氟乙酸在 -5〜25°C下进行成盐反应， 反应结束后， 过滤， 洗涤滤饼， 得土黄色固体， 即为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐。
在另一优选例中， 用成盐反应时所用的有机溶剂洗涤滤饼。
作为一种优选方案， 所述的有机溶剂是酯类和 /或醚类溶剂， 所述的酯类溶 剂是由 C C4的酸与 CrC4的醇生成的酯类溶剂， 所述的醚类溶剂是由 crc4的醇 与 4的醇生成的醚类溶剂。
作为进一歩优选方案， 所述的有机溶剂是酯类溶剂和醚类溶剂的混合溶 剂； 所述的酯类溶剂是由 CrC4的酸与 C C4的醇生成的酯类溶剂， 所述的醚类 溶剂是由 crc4的醇与 crc^ 醇生成的醚类溶剂。
作为更进一步优选方案， 所述的有机溶剂是由乙酸乙酯和甲基叔丁基醚按 体积比为 1 : 2〜2： 1形成的混合溶剂。
作为最优选方案， 所述的有机溶剂是由乙酸乙酯与甲基叔丁基醚按体积比 为 2:3形成的混合溶剂。
作为一种优选方案， 三氟乙酸与醋酸阿比特龙的摩尔比为 0.8 : 1〜1.4： 1。 作为进一步优选方案， 三氟乙酸与醋酸阿比特龙的摩尔比为 1 : 1〜1.2: 1。
作为一种优选方案， 先在 -5〜5 °C下进行成盐反应 0.5小时， 再在 5〜25 °C进 行成盐反应 1小时。
本发明第三方面提供了一种第一方面所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的 应用， 用于纯化醋酸阿比特龙。
在另一优选例中， 利用所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐纯化醋酸阿比特龙 的方法， 包括如下步骤：
a) 采用 C1〜C4的醇对得到的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行重结晶； b) 用碱中和重结晶后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，得到游离的醋酸阿比特 龙；
C) 采用有机溶剂对游离的醋酸阿比特龙进行重结晶。
作为一种优选方案， 采用异丙醇对得到的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行重 结晶， 所用异丙醇的体积量为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐质量的 10〜15倍。
作为一种优选方案， 步骤 b)需用与水不混溶的酯、 醚或卤代烃类溶剂， 进 一歩优选为二氯甲垸溶剂。
作为一种优选方案， 步骤 b)需控制水相中的 pH>10。
作为进一歩优选方案， 歩骤 b)所用的碱为碳酸钠或碳酸钾水溶液， 进一步 优选为质量百分比浓度为 20 ± 10%的碳酸钠水溶液。
作为一种优选方案， 步骤 c)中的有机溶剂选自乙腈、 乙酸乙酯、 乙酸异丙 酯、 正己垸、 环己垸中的任意一种或几种形成的混合溶剂。
作为进一歩优选方案， 步骤 c)中的有机溶剂为乙腈， 所用乙腈的体积量为 醋酸阿比特龙质量的 3〜6倍。
本发明第四方面提供了一种纯化醋酸阿比特龙的方法， 包括步骤： a) 采用 C1〜C4的醇对第一方面所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行重结 曰
曰曰
b) 用碱中和重结晶后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，得到游离的醋酸阿比特 龙；
c) 采用有机溶剂对游离的醋酸阿比特龙进行重结晶。
在另一优选例中， 采用异丙醇对所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行重结 晶， 所用异丙醇的体积量为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐质量的 10〜15倍。
在另一优选例中， 步骤 b)需用与水不混溶的酯、 醚或卤代烃类溶剂； 较佳 地为所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
在另一优选例中， 歩骤 b)需控制水相中的 pH>10。
在另一优选例中， 步骤 b)所用的碱为碳酸钠或碳酸钾水溶液， 进一歩优选 为质量百分比浓度为 20 ± 10%的碳酸钠水溶液。
在另一优选例中， 步骤 c)中的有机溶剂选自乙腈、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 正己烷、 环己烷中的任意一种或几种形成的混合溶剂。
在另一优选例中， 步骤 c)中的有机溶剂为乙腈， 所用乙腈的体积量为醋酸 阿比特龙质量的 3〜6倍。
本发明第五方面提供了一种纯化的醋酸阿比特龙， 所述的醋酸阿比特龙的 纯度 98 ° ; 较佳地， 纯度 99.5 %。
在另一优选例中， 所述的纯化的醋酸阿比特龙中， 单个杂质的含量< 0.5
%。 与现有技术相比， 本发明提供的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐为固体， 可经过 重结晶进行自身纯化； 对纯化后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行游离和重结 晶， 很容易得到纯度大于 99.5%， 单杂小于 0.1%的符合药用标准的醋酸阿比特 龙。 本发明不仅解决了现有技术需柱层析纯化醋酸阿比特龙的缺陷问题， 而且 成盐试剂便宜， 成盐和纯化操作简单易行， 收率高， 质量稳定， 实现了以低成 本、 简单易行的工艺获得高纯度的醋酸阿比特龙的目的， 能满足醋酸阿比特龙 的规模化生产要求。 应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文（如实施 例）中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技 术方案。 限于篇幅， 在此不再一一累述。 附图说明
图 1显示了实施例 1歩骤①制备的醋酸阿比特龙。
图 2显示了实施例 1歩骤②制备的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐。
图 3显示了实施例 4步骤 a)制备的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐。
图 4显示了实施例 4步骤 b)制备的醋酸阿比特龙。
图 5显示了实施例 4歩骤 c)制备的醋酸阿比特龙。 具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一歩详细地说明。
实施例中所述的醋酸阿比特龙粗品的制备是参照 WO2006021776或 WO2006021777中所述方法： 以醋酸去氢表雄酮为起始原料， 以三乙胺为碱与 三氟甲磺酸酐反应得到醋酸去氢表雄酮的三氟甲磺酸酐酯， 三氟甲磺酸酐酯再 与二乙基 （3-吡啶基） 硼烷 Suzuki偶合得到醋酸阿比特龙粗品； 得到的醋酸阿 比特龙粗品为棕黑色泡沬状固体， 纯度约为 75%， 其中最大的杂质为起始原料 醋酸去氢表雄酮。 实施例 1 : 制备醋酸阿比特龙三氟乙酸盐
①制备醋酸阿比特龙粗品 a) 将 33g醋酸去氢表雄酮加入干燥的 1L四口瓶中， 抽真空， 氩气保护； 加 入 400ml二氯甲烷， 搅拌溶清； 控温 0〜30°C， 滴加三氟甲磺酸酐 23.5ml， 滴加 时间 10〜20分钟， 滴加完后在内温 0〜30°C搅拌 10分钟； 滴加含三乙胺的二氯 甲垸溶液 200ml， 温度保持在 0〜30°C， 滴加时间 35〜40分钟； 滴加完后在内温 0〜30°C搅拌 1小时， 进行薄层层析 （TLC监测） ； 滴加 250ml的冰水中止反应， 再加入 250ml二氯甲烷， 分液、 收集二氯甲垸层， 水层再分别用 100ml二氯甲垸 萃取两次； 合并的二氯甲垸层分别用 250ml lg/L HCl和 250ml饱和氯化钠洗涤， 收集二氯甲烷层， 在二氯甲垸溶液中加入无水硫酸钠干燥和 10g活性碳脱色， 常温搅拌 1小时， 硅藻土助滤， 滤液浓缩， 得 47.3g棕黑色油状物；
b) 将 0.42g双三苯基磷二氯化钯和 14.7g二乙基 （3-吡啶基） 硼烷加入反应 瓶中， 抽真空， 氩气保护； 将步骤 a)所得 47.3g黑色油状物溶于 400ml的四氢呋 喃中， 并将该四氢呋喃溶液加入反应瓶中， 室温搅拌 5分钟， 然后加入 225ml 质 量百分比浓度为 17%的碳酸钠水溶液，室温搅拌 5分钟；再将反应瓶放入油浴中， 加热回流 4〜5小时， TLC监测， 转化完全； 冷却至室温， 加入 400ml乙酸乙酯和 400ml水， 分液， 收集乙酸乙酯层， 水层再分别用 200ml乙酸乙酯萃取两次， 合 并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得棕黑色油状物 44.2g;将所得 44.2g 棕黑色油状物加入 145ml甲醇中， 用电吹风温和加热甲醇溶液， 使油状物溶解， 溶解后在室温静置， 静置过程中有大量固体析出， 静置两小时后抽滤， 滤液用 少量冰甲醇洗涤， 浓缩滤液， 得 41.4g棕黑色泡沫状固体， 即为醋酸阿比特龙粗 品， HPLC75.29%， 见图 1和表 1(处理通道： W2498ChA 210 nm；)。
表 1
Figure imgf000007_0001
②制备醋酸阿比特龙三氟乙酸盐
将上述步骤①制得的 41.4g醋酸阿比特龙粗品加入干燥的 1L四口瓶中，并加 入 125ml乙酸乙酯和 125ml甲基叔丁基醚， 搅拌至溶清； 用冰盐浴降温至 -5 5 V， 滴加 7.8ml三氟乙酸， 滴加时间为 5 10分钟； 滴毕， 先在 -5 5°C反应 0.5 小时，然后撤去冰盐浴，在室温 (约 20— 25°C)继续反应 1小时；抽滤，滤饼用 50ml 的甲基叔丁基醚洗涤， 抽干滤饼得 28.1g土黄色固体， 即为醋酸阿比特龙三氟乙 酸盐，质量收率为 67.8% HPLC 95.15%,见图 2和表 2(信号： VWD1 A， 波长 215
HNMRCDMSO, 6ppm): 8.82-8.7(d ,ΙΗ) , 8.67-8.55(d 1Η)， 8.24-8.1 l(d 1Η)， 7.76-7.6(dd,lH) 6.42-6.26(s,lH) 5.48-5.35(d,lH) 4.60-4.36(d,lH) 2.37-2.20(m,3H), 2.17-1.95(m,6H), 1.90-1.35(m,9H), 1.34-0.95(m,9H);
比旋度： -38.1674°; 熔点： 185°C 187.rC; 氟元素含量分析： 11.03% 表 2
J -- ] C-
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5 2. 实施例 2 制备醋酸阿比特龙三氟乙酸盐
将 16.6g醋酸阿比特龙粗品加入干燥的 250ml四口瓶中， 并加入 40ml乙酸异 丙酯和 60ml异丙醚， 搅拌至溶清； 用冰盐浴降温至 -5 5°C， 滴加 2.5ml三氟乙 酸， 滴加时间为 5 10分钟； 滴毕， 先在 -5 5°C反应 0.5小时， 然后撤去冰盐浴， 在室温 (约 20— 25 °C )继续反应 1小时； 抽滤， 滤饼用 10ml的异丙醚洗涤， 抽干滤 饼得 10.9g土黄色固体，即为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，质量收率为 65.6%， HPLC 96.33%, HNMR基本与实施例 1一致。 实施例 3 制备醋酸阿比特龙三氟乙酸盐
将 12.4g醋酸阿比特龙粗品加入干燥的 250ml四口瓶中， 并加入 45ml乙酸异 丙酯和 30ml甲基叔丁基醚， 搅拌至溶清； 用冰盐浴降温至 -5〜5 °C， 滴加 9.3ml 三氟乙酸， 滴加时间为 5〜10分钟； 滴毕， 先在 -5〜5 °C反应 0.5小时， 然后撤去 冰盐浴， 在室温 (约 20— 25 °C )继续反应 1小时； 抽滤， 滤饼用 10ml的甲基叔丁基 醚洗涤， 抽干滤饼得 8.3g土黄色固体， 即为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐， 质量收 率为 66.9%， HPLC 95.73% , HNMR基本与实施例 1一致。 ：i.•- 实施例 4: 用于纯化醋酸阿比特龙
a) 将上述实施例 1制备的 28.1g醋酸阿比特龙三氟乙酸盐转移至 500ml单口 瓶中， 加入 300ml异丙醇， 加热回流， 溶清后降至室温， 抽滤， 滤饼用少量冰 异丙醇洗涤， 烘干滤饼， 得 21.66g淡黄色固体， 为纯化的醋酸阿比特龙三氟乙 酸盐，质量收率为 77.1%， HPLC 98.49% ,见图 3和表 3(信号： VWD1 A， 波长 215 nm)。
表 3
峰 録留时间 峰面积
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11 ' \ \ "7 ¾ b) 将所得 21 .66g淡黄色固体加入 200ml二氯甲烷中， 搅拌使基本溶清， 然后 加入质量百分比浓度为 20%的碳酸钠水溶液， 控制水相的 pH> 10， 然后在室温 搅拌 1小时， 分液， 水层再用 100ml二氯甲垸萃取两次， 合并二氯甲垸层， 无水 硫酸钠干燥、 抽滤、 浓缩， 得 16.55g淡黄色固体， 即为游离的醋酸阿比特龙； HPLC纯度为 99.09%， 杂质均小于 0.2%， 见图 4和表 4(信号： VWD1 A, 波长 215 nm), 质量收率为 76.4%
表 4
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3.0 * : 7 b: 0 v J 、 3 实施例 5
将实施例 4步骤 b)获得的游离的醋酸阿比特龙粗品 5.0g淡黄色固体加入 40ml乙酸乙酯中， 加热回流， 溶清后缓慢降温至 0-5 °C， 抽滤， 滤饼用 5ml冰乙 酸乙酯洗涤， 烘干滤饼， 得 4.18g， HPLC纯度为 99.51%， 单杂均小于 0.1%， 符 合药用标准的醋酸阿比特龙。 实施例 6
将实施例 4步骤 b)获得的游离的醋酸阿比特龙粗品 5.0g淡黄色固体加入 30ml乙腈和 20ml正己烷混合溶剂中，加热回流，溶清后缓慢降温至 0-5 °C，抽滤， 滤饼用 5ml冰乙腈洗涤， 烘干滤饼， 得 4.09g， HPLC纯度为 99.67%， 单杂均小于 0.1 %， 符合药用标准的醋酸阿比特龙。 实施例 7
将实施例 4步骤 b)获得的游离的醋酸阿比特龙粗品 5.0g淡黄色固体加入 20ml乙腈和 20ml乙酸异丙酯混合溶剂中， 加热回流， 溶清后缓慢降温至 0-5°C， 抽滤， 滤饼用 5ml冰乙腈洗涤， 烘干滤饼， 得 4.1 1g， HPLC纯度为 99.83%， 单杂 均小于 0.1%， 符合药用标准的醋酸阿比特龙。 由本实施例获得的游离后的醋酸阿比特龙与由 WO2006021777和 CN102030798所述方法获得的游离后的醋酸阿比特龙的质量比较如表 6所示。
表 6
Figure imgf000011_0001
由表 1可见： 与现有技术相比， 利用本发明提供的醋酸阿比特龙三氟乙酸 盐可纯化醋酸阿比特龙， 且收率高、 纯度高、 杂质少， 只用重结晶纯化方法即 可达到药用标准， 可实现以低成本、 简单易行的工艺获得高纯度的醋酸阿比特 龙的目的， 能满足醋酸阿比特龙的规模化生产要求。 最后有必要在此指出的是： 以上内容只用于对本发明的技术方案作进一步 说明， 不能理解为对本发明保护范围的限制， 本领域的技术人员根据本发明的 上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权 利 要 求 其特征在于， 具有如下化学结构式:
Figure imgf000013_0001
2. 一种权利要求 1所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法，其特征在 于： 首先将醋酸阿比特龙粗品在有机溶剂中与三氟乙酸在 -5〜25 °C下进行成盐 反应， 反应结束后， 过滤， 洗涤滤饼， 得醋酸阿比特龙三氟乙酸盐。
3. 根据权利要求 2所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法， 其特征在 于： 所述的有机溶剂是酯类和 /或醚类溶剂， 所述的酯类溶剂是由 CrC4的酸与 Ci-C 醇生成的酯类溶剂， 所述的醚类溶剂是由 crc4的醇与 c c4的醇生成的 醚类溶剂。
4. 根据权利要求 3所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法， 其特征在 于： 所述的有机溶剂是酯类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂； 所述的酯类溶剂是由 CrC4的酸与 4的醇生成的酯类溶剂，所述的醚类溶剂是由 CrC4的醇与 d-C4 的醇生成的醚类溶剂。
5. 根据权利要求 4所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法， 其特征在 于： 所述的有机溶剂是由乙酸乙酯和甲基叔丁基醚按体积比为 1 : 2〜2： 1形成 的混合溶剂。
6. 根据权利要求 4所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法， 其特征在 于： 所述的有机溶剂是由乙酸乙酯和甲基叔丁基醚按体积比为 2: 3形成的混合 溶剂。
7. 根据权利要求 2所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法， 其特征在 于： 三氟乙酸与醋酸阿比特龙的摩尔比为 0.8: 1〜1.4： 1。
8. 根据权利要求 2所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法， 其特征在 于： 三氟乙酸与醋酸阿比特龙的摩尔比为 1 : 1〜1.2:1。
9. 根据权利要求 2所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法， 其特征在 于： 先在 -5〜5°C下进行成盐反应 0.5小时， 再在 5〜25 °C进行成盐反应 1小时。
10. 一种权利要求 1所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的应用， 其特征在于， 用于纯化醋酸阿比特龙。
1 1. 根据权利要求 10所述的应用， 其特征在于， 所述纯化包括如下步骤： a) 采用 C1〜C4的醇对所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行重结晶； b) 用碱中和重结晶后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，得到游离的醋酸阿比特 龙；
c) 采用有机溶剂对游离的醋酸阿比特龙进行重结晶。
12. 根据权利要求 1 1所述的应用， 其特征在于： 采用异丙醇对得到的醋酸 阿比特龙三氟乙酸盐进行重结晶， 所用异丙醇的体积量为醋酸阿比特龙三氟乙 酸盐质量的 10〜15倍。
13. 根据权利要求 1 1所述的应用， 其特征在于： 步骤 b)需用与水不混溶的 酯、 醚或卤代烃类溶剂。
14. 根据权利要求 1 1所述的应用， 其特征在于： 步骤 b)需控制水相中的
15. 根据权利要求 14所述的应用， 其特征在于： 步骤 b)所用的碱为碳酸钠 或碳酸钾水溶液。
16. 根据权利要求 1 1所述的应用， 其特征在于： 歩骤 c)中的有机溶剂选自 乙腈、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 正己烷、 环己垸中的任意一种或几种形成的混 合溶剂。
17. 根据权利要求 16所述的应用， 其特征在于： 歩骤 c)中的有机溶剂为乙 腈， 所用乙腈的体积量为醋酸阿比特龙质量的 3〜6倍。
18.—种纯化醋酸阿比特龙的方法， 其特征在于， 包括歩骤：
a) 采用 C 1〜C4的醇对权利要求 1所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行重 结晶；
b) 用碱中和重结晶后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，得到游离的醋酸阿比特 龙；
c) 采用有机溶剂对游离的醋酸阿比特龙进行重结晶。
19. 一种纯化的醋酸阿比特龙， 其特征在于， 所述的醋酸阿比特龙的纯度 98 %。
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