WO2013170761A1 - 孕烷衍生物16，17-缩醛（酮）的制备方法 - Google Patents

孕烷衍生物16，17-缩醛（酮）的制备方法 Download PDF

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WO2013170761A1
WO2013170761A1 PCT/CN2013/075707 CN2013075707W WO2013170761A1 WO 2013170761 A1 WO2013170761 A1 WO 2013170761A1 CN 2013075707 W CN2013075707 W CN 2013075707W WO 2013170761 A1 WO2013170761 A1 WO 2013170761A1
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hydrogen
alkyl group
linear
boron trifluoride
branched alkyl
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PCT/CN2013/075707
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吴明军
陈伟铭
朱富强
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上海特化医药科技有限公司
山东特珐曼医药原料有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to a method for preparing a body drug for treating respiratory diseases, and more particularly, the present invention relates to a pregnancy-derived derivative.
  • a method for preparing a 16,17-acetal (ketone) compound BACKGROUND OF THE INVENTION
  • Steroidal drugs have a wide range of applications in the field of medicine and health, among which a group of glucocorticoids containing 16,17 acetal (ketone) structures represented by the Ned series have good anti-inflammatory effects. And the small side effects have caused widespread concern.
  • budesonide is mainly used for the treatment of asthma or allergic rhinitis.
  • a method for preparing budesonide by reacting 16 ⁇ -hydroxyprednisolone with butyraldehyde under perchloric acid catalysis in dioxane is disclosed, for example, in U.S. Patent No. 3,929, 768 and European Patent No. EP 164,636, the main disadvantage of which is perchloric acid. Is a strong oxidant, resulting in low selectivity of this reaction, more by-products, increased It is difficult to purify; as disclosed in European Patent No.
  • 2,262,823, 16 ⁇ -hydroxyprednisolone is reacted with cyclohexylformaldehyde under the catalysis of hydrobromic acid or hydroiodic acid, and isobutyrylation of the hydroxyl group at position 21 gives cyclosporine.
  • Hydrobromic acid or hydroiodic acid are both strong acids, and have strong reducibility and are highly corrosive to the reaction equipment.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a method for preparing a pregnancy derivative 1617-acetal (ketone) compound, the reaction condition of the method is easy to control, the product yield is high, the product quality is easy to control, and the pollution is small.
  • the present invention provides a novel process for preparing a gestational derivative 16,17-acetal (ketone) compound of the formula I, which comprises subjecting a ruthenium compound of the formula to trifluoride Boron storage
  • the dotted line between 1 and 2 represents a saturated or unsaturated bond
  • R7 is a C1-C12 linear or branched fluorenyl group, a C3-C10 cyclodecyl group, a C2-C8 alkenyl group or a C2-C8 alkynyl group; preferably, a hydroxyl group, an iodine group, Bromine, chlorine or -OCOR7, R7 is a C1-C8 linear or branched fluorenyl group or a C3-C8 cycloalkyl group; more preferably, R is a hydroxyl group, chlorine or -OCO 7, and 7 is a C1-C4 straight chain or branch Chain thiol; most preferably, hydroxy, chloro or -OCOR7, R7 is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl;
  • R1 and R2 are each hydrogen, C1-C12 straight or branched fluorenyl, C3-C10 cyclodecyl, C2-C8 Alkenyl, C2-C8 alkynyl, or, R1, R2 together with the carbon to which they are attached, constitute a C3-C10 cyclodecyl group; preferably, R1 and R2 are each hydrogen, C1-C8 straight or branched fluorenyl , C3-C8 cyclodecyl, or R1, R2 together with the carbon to which they are bonded together constitute a C3-C8 cyclodecyl group; more preferably, R1 and D R2 are each hydrogen, C1-C4 straight or branched ⁇ a C3-C6 cyclodecyl group, or R1, R2 together with the carbon to which they are attached, together form a C3-C6 cyclodecyl group; most preferably, R1 and R2 are each hydrogen, methyl
  • R3 is hydrogen or -OCOR8, wherein R8 is a C1-C12 straight or branched fluorenyl group or a C3-C10 cyclodecyl group; preferably, R8 is a C1-C8 straight or branched fluorenyl group or a C3-C8 ring ⁇ More preferably, R8 is a C1-C4 straight or branched fluorenyl group;
  • R4 is hydrogen, fluorine or chlorine; preferably hydrogen or fluorine;
  • R5 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl; preferably hydrogen or fluorine;
  • R6 is a C1-C12 linear or branched fluorenyl group; preferably a C1-C8 linear or branched fluorenyl group; more preferably a C1-C4 linear or branched fluorenyl group;
  • the compound of the formula II, boron trifluoride and the compound of the formula III or the formula IV may be present in the reaction vessel almost simultaneously, and the reaction may be carried out;
  • the boronization reaction is carried out for a period of time, for example, 5 to 30 minutes, and then a compound of the formula III or the formula IV is added.
  • a conventional post-treatment is carried out, such as adjusting the pH of the reaction solution to neutrality to terminate the reaction, and pouring the reaction solution into ice water under stirring, allowing to stand, suction filtration, and drying; or, without adjusting the reaction liquid.
  • the pH value is directly poured into ice water, allowed to stand, filtered by suction, and dried; or, an organic solvent is added to the reaction liquid, extracted, dried, and concentrated.
  • the products obtained are refined as appropriate.
  • the boron trifluoride in the above reaction may be a boron trifluoride gas or a boron trifluoride solvent complex; the boron trifluoride solvent complex is selected from boron trifluoride tetrahydrofuran complex, trifluoride.
  • the molar ratio of the compound of the formula II to boron trifluoride is 1: 0.01 ⁇ 1, preferably 1: 0.05 ⁇ 0.5, most preferably 1: 0.1 ⁇ 0.3;
  • the reaction may be carried out by directly using the compound of the formula III or the formula IV as a solvent, or in a solvent selected from one or more of the following: an ether solvent such as 1,4-dioxane, diethyl ether or propylene.
  • an ether solvent such as 1,4-dioxane, diethyl ether or propylene.
  • Ether tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, petroleum ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran; ester solvent, such as ethyl acetate; hydrocarbon solvent, such as benzene, xylene, toluene, two Chloroformamidine, 1,2-dichloroacetamidine, carbon tetrachloride, chloroform, cyclohexamidine, n-hexyl hydrazine, n-glyoxime and isooctane; a nitrile solvent such as acetonitrile, benzonitrile; nitroguanidine; Such as nitroformamidine; amide solvent, such as N,N-dimethylformamide (DMF), N,N-diethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N,N-diethyl Acetamide, N-methyl
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of from -15 ° C to 50 ° C, preferably from -10 ° C to 30 ° C, most preferably from -5 ° (3 to 25 ° C).
  • the reaction time is from 1 to 36 hours, preferably from 2 to 20 hours, and most preferably from 3 to 10 hours.
  • the process of the invention is preferably used to prepare a compound of formula V ⁇ formula XI:
  • the compounds of formula I are themselves pharmacologically active or key intermediates in the preparation of other active compounds.
  • the compounds of formula II are known compounds which are commercially available or can be prepared by known methods.
  • the present invention uses boron trifluoride as a catalyst, and avoids the use of a demanding hydrofluoric acid or the like as a catalyst, so that the quality and yield of the product are greatly improved, and environmental pollution is small.
  • the invention has milder reaction conditions, is easy to control, reduces energy consumption, and has low production cost.
  • 16 ⁇ -hydroxyprednisolone (II-1X purchased from Hunan Yuxin Pharmaceutical Co., Ltd.) (50g, 13.3mmol) and 47% boron trifluoride tetrahydrofuran solution (6g) were added to acetonitrile (6g). In 500ml), keep the temperature between -5 °C and 0 °C, slowly add n-butyraldehyde (III-l) (14g), and keep the temperature at 0-10 °C after the dropwise addition.
  • II-1X purchased from Hunan Yuxin Pharmaceutical Co., Ltd.
  • 16 ⁇ -hydroxyprednisolone (II-1) (5 g, 1.33 mmol) and 47% boron trifluoride tetrahydrofuran solution (0.6 g) were added to acetonitrile (50 ml) to maintain the temperature.
  • Acetone (III-2) (1.2 g) was slowly dropped between -5 ° C and 0 ° C. After the completion of the dropwise addition, the temperature was maintained at 0-10 ° C. After 5-6 hours of reaction, the solid was filtered.
  • the preparation method of the progesterone derivative 16,17-acetal (ketone) compound provided by the invention uses the boron trifluoride which is easy to obtain and has mild reaction conditions as a catalyst, and the reaction conditions are easy to control, and the product is collected. The rate is high, the product quality is easy to control, and the pollution is small.
  • the method provided by the present invention has good selectivity, it is apparent from the preparation step that the purification step is simple and the yield of the obtained product is high.

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Abstract

一种通式I所示的孕烷衍生物16，17-缩醛（酮）化合物的制备方法，该方法包括使通式II化合物在三氟化硼存在下，与通式III或通式IV化合物反应的步骤，其中，1位和2位之间的虚线表示饱和或不饱和键；R为羟基、卤素或-OCOR7，其中，R7为C1-C12直链或支链烷基、C3-C10环烷基、C2-C8 烯基或C2-C8炔基；R1和R2各自为氢，C1-C12直链或支链烷基，C3-C10 环烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，或者，R1、R2与连接它们的碳一起共同组成C3-C10的环烷基，条件是，R1和R2不同时为氢；R3为氢或-OCOR8，其中，R8为C1-C12直链或支链烷基或C3-C10环烷基；R4为氢，氟或氯； R5为氢，氟，氯或甲基；以及R6为C1-C12直链或支链烷基。所述方法与现有工艺相比对环境污染小，并且反应条件更加温和，易于控制，降低了能耗，生产成本低。

Description

孕烷衍生物 16,17-缩醛 (酮)的制备方法 技术领域 本发明涉及药物化学领域， 具体涉及一类治疗呼吸道疾病的 体药物的 制备方法， 更具体而言，本发明涉及孕垸衍生物 16,17-缩醛 (酮)化合物的制备 方法。 背景技术 甾体药物在医药卫生领域有着广泛的应用， 其中， 以奈德系列为代表的 一批含有 16，17位缩醛 (酮)结构的糖皮质激素类药物， 以其良好的抗炎作用以 及较小的副作用引起了人们的广泛关注。 如布地奈德主要用于哮喘或过敏性 鼻炎治疗， 临床实验证明， 布地奈德的抗炎活性是氢化可的松的 1000倍， 但 很少产生皮质激素类药物的全身性副作用。布地奈德的 22位碳为 R和 S手性立 体异构体， R构型抗炎效果要比 S构型的高 2〜3倍， 生物利用度高， 特别是长 期使用时 R异构体的副作用相对较小。 目前， 由于单独合成 R型异构体比较困 难， 因此， 在实际应用中， 通常使用两种异构体的混合物， 美国药典规定 S 构型的含量为 44〜51%；
早在 20世纪六、 七十年代就有合成这类药物的研究， 并取得了一定进 展。 对于这类药物的合成， 已有的大多数方法为通式 II化合物与醛 (酮)在酸 催化下反应生成相应的缩醛 (酮)结构的通式 I化合物，其中，所采用的酸有高 氯酸、 盐酸、 硫酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸或苯磺酸等。 如 美国专利 US3929768和欧洲专利 EP164636中， 公开了 16α-羟基泼尼松龙与 丁醛在高氯酸催化下在二氧六环中反应制备布地奈德的方法， 其主要的缺陷 在于高氯酸是强氧化剂， 导致这步反应的选择性低， 生成的副产物多， 增加 了纯化困难；又如欧洲专利 EP2262823中公开了 16α-羟基泼尼松龙与环己基 甲醛在氢溴酸或氢碘酸催化下反应，再异丁酰化 21位羟基得到环索奈德， 因 氢溴酸或氢碘酸都是强酸， 而且具有强还原性， 对反应设备腐蚀性强。
在已有公开的方法中， 普遍存在工业化生产过程中对反应设备要求高、 收率低、 成本高、 环境污染大等问题， 不利于工业化生产。 发明内容 本发明要解决的技术问题就是提供一种孕垸衍生物 16,17-缩醛 (酮)化合 物的制备方法， 该方法的反应条件易于控制， 产品收率高， 产品质量容易控 制， 污染小。
为解决上述技术问题， 本发明提供的一种新的制备如通式 I所示的孕垸 衍生物 16,17-缩醛 (酮)化合物的方法， 其包括使通式 Π化合物在三氟化硼存
III或通式 IV化合物反应的步骤：
Figure imgf000004_0001
1位和 2位之间的虚线表示饱和或不饱和键；
为羟基、卤素或 -OCOR7,其中， R7为 C1-C12直链或支链垸基、 C3-C10 环垸基、 C2-C8烯基或 C2-C8炔基；优选地， 为羟基、碘、溴、氯或 -OCOR7, R7为 C1-C8直链或支链垸基或 C3-C8环垸基； 更优选地， R为羟基、 氯或 -OCO 7, 7为 C1-C4直链或支链垸基；最优选地， 为羟基，氯或 -OCOR7, R7为甲基、 乙基、 正丙基或异丙基；
1和 R2各自为氢、 C1-C12直链或支链垸基、 C3-C10环垸基、 C2-C8 烯基、 C2-C8炔基， 或者， Rl、 R2与连接它们的碳一起共同组成 C3-C10的 环垸基； 优选地， R1和 R2各自为氢， C1-C8直链或支链垸基， C3-C8环垸 基， 或者， Rl、 R2与连接它们的碳一起共同组成 C3-C8的环垸基； 更优选 地， R1禾 D R2各自为氢， C1-C4直链或支链垸基， C3-C6环垸基， 或者， Rl、 R2与连接它们的碳一起共同组成 C3-C6的环垸基； 最优选地， R1和 R2各 自为氢， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 环己基， 或者， Rl、 2 与连接它 们的碳一起共同组成环戊基； 条件是， R1和 R2不同时为氢；
R3为氢或 -OCOR8, 其中， R8为 C1-C12直链或支链垸基或 C3-C10环 垸基； 优选地， R8为 C1-C8直链或支链垸基或 C3-C8环垸基； 更优选地， R8为 C1-C4直链或支链垸基；
R4为氢、 氟或氯； 优选为氢或氟；
R5为氢、 氟、 氯或甲基； 优选为氢或氟； 以及
R6为 C1-C12直链或支链垸基； 优选为 C1-C8直链或支链垸基； 更优选 为 C1-C4直链或支链垸基；
在所述反应中， 所述通式 II化合物、 三氟化硼与通式 III或通式 IV化合 物可以几乎同时存在于反应容器中， 进行反应； 也可以先将通式 II化合物先 与三氟化硼反应一段时间， 例如 5〜30分钟， 再加入通式 III或通式 IV化合 物反应。 反应完毕， 进行常规的后处理， 如调节反应液的 pH值至中性以终 止反应， 在搅拌下将反应液倒入冰水中， 静置， 抽滤， 干燥； 又或者， 不调 节反应液的 pH值， 将反应液直接倒入冰水中， 静置， 抽滤， 干燥； 又或者， 在反应液中加入有机溶剂， 萃取， 干燥， 浓缩。 得到的产品， 视情况进行精 制。
上述反应中的三氟化硼可以是三氟化硼气体或三氟化硼溶剂络合物； 所 述的三氟化硼溶剂络合物选自三氟化硼四氢呋喃络合物， 三氟化硼乙醚络合 物， 三氟化硼乙腈络合物和三氟化硼甲醇络合物中的一种或多种； 通式 II化合物与三氟化硼的摩尔比为 1 : 0.01〜1， 优选 1 : 0.05〜0.5， 最优选 1 : 0.1〜0.3；
所述反应可以将通式 III或通式 IV化合物直接作为溶剂使用， 也可以在 选自以下一种或多种的溶剂中进行： 醚溶剂， 如 1，4-二氧六环、 乙醚、 丙醚、 叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、 乙二醇二甲醚、 石油醚、 异丙醚和四氢呋喃； 酯溶剂， 如乙酸乙酯； 烃溶剂， 如苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲垸、 1，2-二氯 乙垸、 四氯化碳、 氯仿、 环己垸、 正己垸、 正庚垸和异辛垸； 腈溶剂， 如乙 腈、苯甲腈；硝基垸烃，如硝基甲垸；酰胺溶剂，如 N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)， N，N-二乙基甲酰胺， N，N-二甲基乙酰胺， N，N-二乙基乙酰胺， N-甲基吡咯垸 酮； 所述溶剂优选乙腈， 四氢呋喃， 二氯甲垸， 氯仿， 1，2-二氯乙垸， N，N- 二甲基甲酰胺 (DMF)， 1，4-二氧六环， 正己垸， 正庚垸， 异辛垸中的一种或多 种；
所述反应可以在 -15°C〜50°C的反应温度下进行， 优选 -10°C〜30°C， 最 优选-5°(3〜25°〇。
所述反应时间为 1〜36小时， 优选 2〜20小时， 最优选 3〜 10小时。 本发明的方法优选用于制备式 V〜式 XI化合物：
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
通式 I化合物本身具有药理活性或是制备其他活性化合物的关键中间体。 通式 II化合物是已知化合物， 可商业购买或通过已知方法制备。
本发明的有益效果在于：
1. 本发明以三氟化硼作为催化剂，避免了使用要求苛刻的氢氟酸等作为 催化剂， 使产品的质量和收率都有了较大的提高， 对环境污染小。
2. 本发明与现有工艺相比反应条件更加温和， 易于控制， 降低了能耗， 生产成本低。
3. 现有制备布地奈德的技术，在后续处理中往往需要通过多次重结晶才 能得到符合美国药典要求的产品， 造成总收率较低； 而本发明提供的 方法具有良好的选择性，无需多次精制就能很方便地得到布地奈德异 构体的 R和 S两种构型比例符合美国药典的产品， 与已知方法相比 其经济效益显著。 具体实施方式 下面将通过实施例对本发明作进一步的描述， 这些描述并不是对本发明 内容作进一步的限定。 本领域的技术人员应理解， 对本发明的技术特征所作 的等同替换， 或相应的改进， 仍属于本发明的保护范围之内。
实施例 1 布地奈德的制备
Figure imgf000008_0001
在 N2保护下， 将 16α-羟基泼尼松龙 (II-1X购买自湖南玉新药业有限公 司）（50g， 13.3mmol)和 47%的三氟化硼四氢呋喃溶液 (6g)加入乙腈 (500ml)中， 将温度保持在 -5°C到 0°C之间， 将正丁醛 (III-l) (14g)缓慢滴入， 滴完后， 将温 度保持在 0-10°C， 反应 5-6h后， 将碳酸氢钠 (10g)溶于水 (1500ml)中， 将碳酸 氢钠水溶液温度保持在 0-10°C， 将上面反应液缓慢倒入， 搅拌 0.5h， 将其过 滤， 干燥， 得布地奈德粗品 53g， 22位碳 R和 S的比例为 55:45(HPLC：)。 将 上述粗品加入到乙醇 (530ml)中， 加热回流待固体全部溶解后， 将温度保持在 60-70 °C , 缓慢滴入纯化水 (1060ml)， 滴完后， 将温度缓慢降至 10-20°C， 继 续搅拌 l-2h， 将固体过滤， 得到白色布地奈德精品 50g， 收率 87.4%， 其中 22位碳 R和 S的比例为 55.4:44.6(HPLC)， m.p: 226°C (分解）， 1H NMR(CDC13， 300MHz) δ 0·96(3Η， s)， 1.46(3Η, s)， 1 ·7〜1 ·82(2Η， brs), 2.36~2.40(1Η, d), 2.57~2.62(1Η, dd), 4·20〜4·30(1Η， t)， 5·18(1Η， dd), 6.03(lH,s), 6.28(lH，dd)。
实施例 2 曲安奈德的制备
Figure imgf000008_0002
曲安西龙 (Π-2) (购买自国药集团化学试剂有限公司） (8g, 20mmol)与丙酮 (III-2)(400ml)混合， 保持温度 -10°C到 0°C之间缓慢加入 46.5%的三氟化硼乙 醚溶液 (2ml)， 25°C反应过夜， 搅拌下加入饱和碳酸氢钠溶液 (10ml)， 浓缩反 应液至约 50ml， 过滤析出固体， 水洗， 干燥得曲安奈德 8.2g， 收率： 93%， m.p: 288-290°C。
实施例 3 地索奈德的制备
Figure imgf000009_0001
在 N2保护下， 将 16α-羟基泼尼松龙 (II-l)(5g， 1.33mmol)和 47%的三氟化 硼四氢呋喃溶液 (0.6g)加入乙腈 (50ml)中， 将温度保持在 -5°C到 0°C之间， 将 丙酮 (III-2)(1.2g)缓慢滴入， 滴完后， 将温度保持在 0-10°C， 反应 5-6h后， 将 固体过滤， 固体用乙腈淋洗， 烘干得到地索奈德 4.7g， 收率 85%， 纯度大于 99%(HPLC) ， m.p： 274-275 V， 1H NM (CDC13, 300ΜΗζ) δ 0.87(3H, s), 1.42(3Η, s)， 1.46(3Η, s)， 2.38(1Η, dd), 2.6(1Η, m), 3.1(1Η, brs), 4·18(1Η， d), 4.52(1Η, d), 4·70(1Η， d), 5·06(1Η， d), 6.02(1Η, s)， 6.3(1Η, dd)。
实施例 4 环索奈德中间体的制备
Figure imgf000009_0002
在 N2保护下， 将 16α-羟基泼尼松龙 (II-l)(5g， 13.3mmol)和 47%的三氟 化硼四氢呋喃溶液 (0.6g)加入乙腈 (50ml)中， 将温度保持在 -5°C到 0°C之间， 将环己基甲醛 (III-3) (2.2g)缓慢滴入，滴完后，将温度保持在 0-10°C，反应 5-6h 后， 加入水 (150g)后， 搅拌 0.5h后过滤， 烘干得到环索奈德中间体 (5.9g)， 收 率： 95%, :S=52:40(HPLC) ， m.p: 247-249 °C , 1H NM (CDC13, 300MHz) δ 0.98(3H, s)， 1.46(3H, s)， 4.32(1H, d)， 4.50(1H, brs), 4.72(1H, dd), 4.92(1H, dd) 4·89〜4·98(1Η， m), 6.03(1H, s), 6.27(1H, dd), 7.25(1H, d)。
实施例 5 环索奈德的制备
Figure imgf000010_0001
将化合物 II-3(2.3g， 5mmol) (其制备方法参见：化工时刊， 2006，20(5)，30-32) 与二氯甲垸 (50ml)混合， 加入 47%三氟化硼四氢呋喃溶液 (0.2ml)， 在 5°C加 入环己基甲醛 (III-3) (0.9g)， 20°C反应 4小时， 水 (10mlX 3)洗， 干燥并浓缩有 机层得环索奈德 2.45g，收率： 88%， m.p: 206-207 °C， 1H NM (CDC13, 300MHz) δ 0.98(3Η, s), 1.21(3Η, d), 1.25(3Η, d), 1.45(3Η, s), 4·50(1Η， d), 4·75(1Η， d), 4·90(1Η， d), 6·04(1Η， s)， 6.28(1Η, dd), 7.26(1Η, d)。
实施例 6 哈西奈德的制备
Figure imgf000010_0002
21-氯 -9 -氟—11 β，16 α ,17 -三羟基— 4-孕烯 -3,20-二酮 (II-4)(0.5g)(其制 备方法参见： Journal of Organic Chemistry, 1962,27,690-2)与四氢呋喃 (25ml)混 合， 加入 20%三氟化硼乙腈络合物 (0.05ml)， 在 10°C加入丙酮 (III-2)(5ml)， 20°C反应 8小时，加入饱和碳酸氢钠溶液 (150ml)，用乙酸乙酯 (50mlX 3)萃取， 干燥有机相， 浓缩得哈西奈德 0.49g， 收率： 89%， m.p: 264-265 °C (分解)。 由上述实施例可知，本发明提供的孕垸衍生物 16,17-缩醛 (酮)化合物的制 备方法， 使用易得且反应条件温和的三氟化硼作为催化剂， 反应条件易于控 制， 产品收率高， 产品质量容易控制， 污染小。 此外， 由于本发明提供的方 法具有良好的选择性， 因而从制备步骤可以明显看出纯化步骤简便， 得到的 产物收率高。

Claims

权 利 要 求
1、 一种通式 I所示的孕垸衍生物 16,17-缩醛 (酮)化合物的制备方法， 该 方法包括使通式 II化合物在三氟化硼存在下， 与通式 III或通式 IV化合物反
Figure imgf000012_0001
其中，
1位和 2位之间的虚线表示饱和或不饱和键；
为羟基、卤素或 -OCOR7,其中， R7为 C1-C12直链或支链垸基、 C3-C10 环垸基、 C2-C8烯基或 C2-C8炔基；
1和 R2各自为氢、 C1-C12直链或支链垸基、 C3-C10环垸基、 C2-C8 烯基、 C2-C8炔基， 或者， Rl、 R2与连接它们的碳一起共同组成 C3-C10的 环垸基， 条件是， R1和 R2不同时为氢；
3为氢或 -OCOR8, 其中， R8为 C1-C12直链或支链垸基或 C3-C10环 院基；
R4为氢、 氟或氯；
R5为氢、 氟、 氯或甲基； 以及
R6为 C1-C12直链或支链垸基。
2、 根据权利要求 1所述的方法， 其中，
R为羟基、碘、溴、氯或 -OCOR7, 7为 C1-C8直链或支链垸基或 C3-C8 环垸基；
R1禾 D R2各自为氢、 C1-C8直链或支链垸基、 C3-C8环垸基， 或者， Rl、 R2与连接它们的碳一起共同组成 C3-C8的环垸基， 条件是， R1和 R2不同 时为氢；
3为氢或 -OCOR8, 其中， R8为 C1-C8直链或支链垸基或 C3-C8环垸 基；
R4为氢、 氟或氯；
R5为氢、 氟、 氯或甲基； 以及
6为 C1-C8直链或支链垸基。
3、 根据权利要求 2所述的方法， 其中，
R为羟基、 氯或 -OCOR7, R7为 C1-C4直链或支链垸基；
R1禾 D R2各自为氢、 C1-C4直链或支链垸基、 C3-C6环垸基， 或者， Rl、
R2与连接它们的碳一起共同组成 C3-C6的环垸基， 条件是， R1和 R2不同 时为氢；
3为氢或 -OCOR8, 其中， R8为 C1-C4直链或支链垸基；
R4为氢或氟；
R5为氢或氟； 以及
6为 C1-C4直链或支链垸基。
4、 根据权利要求 3所述的方法， 其中，
R为羟基、 氯或 -OCOR7, R7为甲基、 乙基、 正丙基或异丙基；
R1禾卩 R2各自为氢、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环己基， 或者， Rl、 R2与连接它们的碳一起共同组成环戊基， 条件是， R1和 R2不同时为氢；
3为氢或 -OCOR8, 其中， R8为 C1-C4直链或支链垸基；
R4为氢或氟；
R5为氢或氟； 以及
6为 C1-C4直链或支链垸基。
5、 根据权利要求 4所述的方法， 其中， 所述孕垸衍生物 16,17-缩醛 (酮) 化合物为下列化合物:
Figure imgf000014_0001
6、根据权利要求 1至 5中任一项所述的方法， 其中， 所述三氟化硼为三 氟化硼气体或三氟化硼溶剂络合物， 所述的三氟化硼溶剂络合物优选为选自 三氟化硼四氢呋喃络合物， 三氟化硼乙醚络合物， 三氟化硼乙腈络合物和三 氟化硼甲醇络合物中的一种或多种。
7、 根据权利要求 1至 6中任一项所述的方法， 其中， 所述通式 II化合 物与三氟化硼的摩尔比为 1 : 0.01〜1， 优选 1 : 0.05〜0.5， 最优选 1 : 0.1〜 0.3。
8、 根据权利要求 1至 7中任一项所述的方法， 其中， 所述反应在选自以 下一种或多种的溶剂中进行： 醚溶剂； 酯溶剂； 烃溶剂； 腈溶剂； 硝基垸烃 和酰胺溶剂。
9、 根据权利要求 1至 8中任一项所述的方法， 其中， 所述反应的温度为
-15 °C〜50°C， 优选 -10°C〜30°C， 最优选 -5 °C〜25°C。
10、 根据权利要求 1至 9中任一项所述的方法， 其中， 所述反应的时间 为 1〜36小时， 优选 2〜20小时， 最优选 3〜10小时。
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