RU2670097C1 - Замещенные 4-арил-гексагидро-7Н-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-оны и способ их получения - Google Patents
Замещенные 4-арил-гексагидро-7Н-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-оны и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670097C1 RU2670097C1 RU2018119322A RU2018119322A RU2670097C1 RU 2670097 C1 RU2670097 C1 RU 2670097C1 RU 2018119322 A RU2018119322 A RU 2018119322A RU 2018119322 A RU2018119322 A RU 2018119322A RU 2670097 C1 RU2670097 C1 RU 2670097C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- oxazine
- hexahydro
- aprotic solvent
- imidazolo
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- AXESCWNHGZJAHK-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)COC=1C=C(C=CC=1OC(F)F)C1C2N(OCC1)C(NC2)=O Chemical compound C1(CC1)COC=1C=C(C=CC=1OC(F)F)C1C2N(OCC1)C(NC2)=O AXESCWNHGZJAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- RGDHVMJTFGPZEC-UHFFFAOYSA-N 2-oxido-5,6-dihydro-4h-oxazin-2-ium Chemical class [O-][N+]1=CCCCO1 RGDHVMJTFGPZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- SUKPMTXNVTZVLD-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CC1=NOCCC1 Chemical class N(=[N+]=[N-])CC1=NOCCC1 SUKPMTXNVTZVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910001509 metal bromide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- -1 3-azidomethyl-1,2-oxazinans Chemical class 0.000 claims description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 10
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- BZRRQSJJPUGBAA-UHFFFAOYSA-L cobalt(ii) bromide Chemical compound Br[Co]Br BZRRQSJJPUGBAA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- NYKMEOXJRGMLEU-UHFFFAOYSA-N 3-(azidomethyl)-2H-oxazine Chemical class [N-]=[N+]=NCC1=CC=CON1 NYKMEOXJRGMLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 abstract 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 21
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical group O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 12
- LXOQCXFSGROGJD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoxazine Chemical class ON1OC=CC=C1 LXOQCXFSGROGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 8
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical group N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVVCELVGCPYGI-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1CC1 AHVVCELVGCPYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000003537 structural cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004894 1,2-oxazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IZOVDCPCXQWTOC-UHFFFAOYSA-N 3,6,6-trimethyl-2-oxido-4-phenyl-4,5-dihydrooxazin-2-ium Chemical compound CC1=[N+]([O-])OC(C)(C)CC1C1=CC=CC=C1 IZOVDCPCXQWTOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC1CCCC1 FZFWPURYSWKIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYVSMDBDTBXASR-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-oxazine Chemical group C1CON=CC1 BYVSMDBDTBXASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical group OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-diethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2N=C(C=CC=2)C(O)=O)=CS1 XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- QUJBMZFZLHSSHE-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C1C(=[N+](OC(C1)(C)C)[O-])C Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C1C(=[N+](OC(C1)(C)C)[O-])C QUJBMZFZLHSSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical class Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012887 cigarette smoke extract Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N doxofylline Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1OCCO1 HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010930 lactamization Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229950002896 tetomilast Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных 4-арил-гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-онов общей формулы:проявляющих ингибирующую активность в отношении фосфодиэстеразы подтипа 4. Способ заключается в том, что 5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-N-оксиды общей формулы:подвергают последовательной обработке триметилсилилбромидом с азотистым основанием и бромидом металла в среде апротонного растворителя при пониженной температуре с последующей обработкой образующихся при этом соответствующих бромидов азидом натрия при повышенной температуре в среде апротонного растворителя с получением полученные соответствующих 3-азидометил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазины общей формулы:которые подвергают взаимодействию с цианоборгидридом натрия в протонной кислоте с последующим каталитическим восстановлением полученных при этом соответствующих 3-азидометил-1,2-оксазинанов общей формулы:водородом в присутствии металлического катализатора в среде низкомолекулярного спирта и обработкой реакционной смеси карбомоилирующим реагентом с азотистым основанием в апротонном растворителе. Также изобретение относится к новому соединению - 4-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-ону. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 13 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно конденсированным производным 1,2-оксазинов общей формулы:
R=Н, C1-C4-алкокси-группа, либо OCHF2; R1=Н, С1-С4-алкокси-группа, С3-С6-циклоалкокси-группа либо С3-С6 - циклоалкилметокси-группа; R2, R3=Н, С1-С4-алкил либо С1-С4-алкокси-группа, обладающих ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстераз подтипа 4, и к способу их получения.
Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве фармакологически активных соединений с противораковой, антидепрессантной, противовоспалительной активностью, но, в первую очередь, предназначенных для лечения и/или предотвращения заболеваний, связанных с чрезмерной активностью фосфодиэстераз подтипа 4, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, тяжелые формы астмы и бронхита, псориаз, артрит и другие воспалительные заболевания человека. Фосфодиэстеразы (ФДЭ) подтипа 4 (ФДЭ4) - ключевые энзимы, регулирующие метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в провоспалительных и иммунных клетках, а также катализирующие переход цАМФ в его неактивную форму - АМФ. Высокое содержание ФДЭ4 в провоспалительных и структурных клетках делает эти ферменты одними из наиболее привлекательных терапевтических целей для воздействия на хроническое воспаление. Ингибиторы ФДЭ4 тормозят разрушение цАМФ и способствуют поддержанию высоких внутриклеточных уровней цАМФ, что снижает активность провоспалительных функций клеток.
Хотя семейство ФДЭ состоит из 11 изоформ, ФДЭ4 является цАМФ-специфической и преобладающей изоформой, которая экспрессируется иммунными и провоспалительными клетками. ФДЭ4 является основным регулятором метаболизма цАМФ практически во всех провоспалительных и структурных клетках, вовлеченных в хроническое воспаление, в частности при хронической обструктивной болезни легких (W.М. Brown, "Treating COPD with PDE 4 inhibitors", International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2007, 2, 517-533). Циклический нуклеотид цАМФ является вторичным внутриклеточным мессенджером при осуществлении эффектов гормонов и биологически активных соединений, не проникающих внутрь клетки. Под действием последних в клетках активируются мембранные аденилатциклазы, катализирующие образование цАМФ из аденозинтрифосфата (АТФ), в результате чего происходит накопление циклического нуклеотида.
Уменьшение концентрации циклического нуклеотида, за счет его гидролиза под действием ФДЭ4, сопровождается повышением провоспалительного потенциала клеток, в том числе нейтрофилов, Т-лимфоцитов и макрофагов. Высвобождая различные медиаторы, эти клетки запускают каскад воспалительных реакций, приводящих к развитию системного воспаления. Подавление активности ФДЭ4, напротив, приводит к накоплению в клетках цАМФ и реализации противовоспалительных эффектов гормонов и медиаторов, посредником которых служит циклический нуклеотид цАМФ. В частности, увеличение концентрации внутриклеточного цАМФ ведет к уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов. Кроме того, ингибиторы ФДЭ4 тормозят высвобождение медиаторов воспаления, таких как ЛТ В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон-γ и гранзим В.
Таким образом, фармакологическое ингибирование ФДЭ4 позволяет влиять на выраженность хронических воспалительных процессов, задействованных, например, в патогенезе хронической обструктивной болезни легких.
Наиболее известным лекарственным средством указанного типа является Теофиллин - действующее вещество широкого круга доступных препаратов (Теофиллин, Афонилум CP, Вентакс®, Диффумал® 24, Ретафил, Теопэк, Теотард и др.). Теофиллин является неселективным ингибитором практически всех типов ФДЭ и антагонистом аденозиновых рецепторов, вследствие чего обладает большим числом разнообразных эффектов, среди которых следует упомянуть влияние на сократительную активность гладкой мускулатуры, мукоцилиарный клиренс, тонус кровеносных сосудов, частоту и силу сердечных сокращений, кислотность желудочного содержимого и т.д. В то же время, активность теофиллина в отношении ФДЭ4, а значит и его противовоспалительный эффект, выражены в слабой степени. Учитывая его узкий терапевтический диапазон и высокую токсичность при оральном приеме, уровень Теофиллина в крови должен поддерживаться на низком уровне, чтобы избежать побочных эффектов. Применение препарата ассоциируется также с высоким риском развития нежелательных клинически значимых лекарственных взаимодействий. Лечение тяжелой формы хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) часто требует применения Теофиллина в составе комплексной терапии.
Начиная с 2000-х годов селективные ингибиторы фосфодиэстераз подтипа 4 активно исследуются в качестве лекарственных препаратов для лечения различных воспалительных заболеваний, в частности хронической обструктивной болезни легких, астмы, псориаза и др (J.М. Michalski et al, "PDE4: A Novel Target in the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease", Clin. Pharm. Ther., 2012, 134; S.P. Page et al, "Selective PDE inhibitors as novel treatments for respiratory diseases", Curr. Opin. Pharmacol, 2012, 12, 275; S.J. Bickston et al "Tetomilast: new promise for phosphodiesterase-4 inhibitors", Exp. Opin. Investig. Drugs, 2012, 21, 1845). Золотым стандартом среди ингибиторов ФДЭ4 является препарат Ролипрам (J.-W. Park et al, "The phosphodiesterase 4 inhibitor rolipram protects against cigarette smoke extract-induced apoptosis in human lung fibroblasts", Eur. J. Pharmacol, 2013, 706, 76). Однако частое возникновение тошноты и рвоты, ассоциирующихся с приемом селективных ингибиторов фосфодиэстеразы подтипа 4, существенно снижает их эффективность при использовании в клинической практике (A. Gavalda et al, Exp. Opin. Ther. Patents, 2013, 23, 997; N.S. Tripuraneni et al, J. Theor. Biol, 2016, 394, 117.). Возникновение побочных эффектов ассоциируют с более высокой активностью препаратов в отношении фосфодиэстеразы подтипа 4D (доминирует в рвотном центре головного мозга) по сравнению с терапевтически значимыми фосфодиэстеразами подтипа 4В и 4А (X. Miro et al, "Differential distribution of PDE4D splice variant mRNAs in rat brain suggests association with specific pathways and presynaptical localization", Synapse 2002, 45, 259-269). Известен также аналог препарата Ролипрам - арил-замещенный имидазолидинон Ro-20-1724 (N.A. Saccomano, "Calcium-independent phosphodiesterase inhibitors as putative antidepressants: [3-(bicycloalkyloxy)-4-methoxyphenyl-2-imidazolidinones", Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 34, 293), имеющий в своей структуре циклический фрагмент мочевины, как и соединения общей формулы I. Однако, ввиду невысокой терапевтической активности и побочных эффектов, препарат Ro-20-1724 не применяется в клинической практике.
Ниже представлены структурные формулы указанных выше ингибиторов ФДЭ4:
Таким образом, применение ингибиторов фосфодиэстераз подтипа 4 пока ограничено невысокой терапевтической активностью и сильными побочными эффектами, что связывают с их невысокой аффинностью к ФДЭ4, а также отсутствия избирательности в ингибировании различных изотипов ФДЭ4. Основной тенденцией в создании современных лекарственных препаратов против ХОБЛ является разработка молекул с максимальной высокой ингибирующей активностью и селективностью по отношению к ФДЭ подтипов 4В и 4А.
Наиболее близкими по структуре к заявляемым в патенте соединениям являются гексагидро-7H-пирроло[1,2-b][1,2]оксазин-7-оны общей формулы:
где R=Н, хлор, метокси-группа; R1, R2=Н, метил, этокси-группа. Соединения V были получены по способу, заключающемуся в трансформации известных 1,2-оксазин-N-оксидов (II) в бром-производные (VI) действием избытка триметилсилилбромида и триэтиламина, нуклеофильном замещении брома на остаток диметилмалоната и восстановлении двойной C=N связи в полученных производных (VII) с последующей лактамизацией (A. Yu. Sukhorukov et al, "Diastereoselective Synthesis of γ-Amino Acids and Their Derivatives from Nitroethane via Intermediacy of 5,6-Dihydro-4H-1,2-oxazines Bearing the CH2CH(CO2Me)2 Substituent at C3", Synthesis, 2009, 741-754).
Процесс протекает по следующей схеме:
Этот способ не пригоден для получения заявляемых в патенте 4-арил-гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-онов общей формулы I.
В литературе отсутствуют данные о биологической активности соединений общей формулы V, в частности какие-либо сведения об их ингибирующей активности в отношении фосфодиэстераз подтипа 4.
Технической задачей данного изобретения является расширение ассортимента новых высокоактивных и селективных ингибиторов фосфодиэстеразы подтипа 4 и разработка способов их получения с целью дальнейшего создания лекарственных препаратов на их основе.
Поставленная техническая задача достигается новыми замещенными 4-арил-гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-онами общей формулы:
где R=Н, С1-С4 - алкокси-группа, либо OCHF2; R1=Н, С1-С4-алкокси-группа, либо C3-C6 - циклоалкокси-группа либо C3-C6 - циклоалкилметокси-группа; R2, R3=Н, С1-С4-алкил, либо С1-С4-алкокси-группа.
Соединения общей формулы I обладают повышенной эффективностью и селективностью в ингибировании фосфодиэстераз подтипа 4, и являются перспективными для применения в терапии хронических воспалительных заболеваний. Наиболее предпочтительными оказались соединения, выбранные из группы 4-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-он, 4-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2,2-диметилгексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-он, 4-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)гексагидро-7Н-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-он.
Предложен также способ получения соединений общей формулы I, где R=Н, С1-С4-алкокси-группа либо OCHF2; R1=Н, С1-С4-алкокси-группа, C3-C6 - циклоалкокси-группа либо C3-C6-циклоалкилметокси-группа; R2, R3=Н, С1-С4-алкил либо С1-С4-алкокси-группа, заключающийся в том, что 5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-N-оксиды общей формулы:
где R, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, подвергают последовательной обработке триметилсилилбромидом с азотистым основанием и бромидом металла в среде апротонного растворителя при пониженной температуре с последующей обработкой образующихся при этом соответствующих бромидов азидом натрия при повышенной температуре в среде апротонного растворителя, полученные при этом соответствующие 3-азидометил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазины общей формулы:
где R, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с цианоборгидридом натрия в протонной кислоте с последующим каталитическим восстановлением полученных при этом соответствующих 3-азидометил-1,2-оксазинанов общей формулы:
где R, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, водородом в присутствии металлического катализатора в среде низкомолекулярного спирта и обработкой реакционной смеси карбомоилирующим реагентом с азотистым основанием в апротонном растворителе.
В качестве азотистого основания используют, например, триэтиламин, в качестве бромида металла используют преимущественно бромид кобальта, в качестве металлического катализатора используют преимущественно никель Ренея, в качестве карбомоилирующего агента используют, например, трифосген, в качестве протонной кислоты используют преимущественно уксусную кислоту, а в качестве апротонного растворителя используют, например, ДМФА, ТГФ или хлористый метилен.
Заявленные в патенте производные ряда гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-она общей формулы I в литературе не описаны. Не было также никаких данных, позволяющих предположить, что вещества общей формулы I могут ингибировать фосфодиэстеразу подтипа 4 и, что их можно использовать в качестве противовопалительных средств или каких-либо других лекарственных препаратов. Кроме того, моноциклический аналог предлагаемых соединений общей формулы I - соединение структурной формулы:
не содержащее шестичленного 1,2-оксазинового цикла (синтезированное авторами данного изобретения) - практически не проявляет активность как ингибитор фосфодиэстеразы подтипа 4 (см. таблицу). Это демонстрирует принципиальную роль предложенной бициклической гетероциклической системы I, способной ингибировать фосфодиэстеразу подтипа 4, для проявления целевого фармакологического эффекта.
Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна» и «изобретательский уровень».
Для получения соединений общей формулы I предложен новый способ, который заключается в последовательности следующих химических стадий: 1) превращение известных 5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-N-оксидов II в 3-азидометил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазины III; 2) восстановление соединений III до насыщенных 3-азидометил-1,2-оксазинанов IV цианоборогидридом натрия в присутствии протонной кислоты; 3) превращение 3-азидометил-1,2-оксазинанов IV в целевые гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-оны I в две операции, включающие восстановление азидо-группы и последующее карбомоилирование.
Процесс протекает по следующей схеме:
(MBrn - бромид металла, Cat - металлический катализатор)
5,6-Дигидро-4Н-1,2-оксазин-N-оксиды II превращают в 3-азидометил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазины III через промежуточное получение соответствующих бромидов с помощью модифицированного по сравнению с литературным метода, заключающегося в последовательной обработке соединений II галогенидом кремния, например, триметилсилилбромидом с азотистым основанием, например, триэтиламином и бромидом металла, например, кобальта. Полученные соответствующие бромиды без дополнительной очистки трансформируют в 3-азидометил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазины III действием азида натрия в подходящем растворителе, например, ДМФА. На следующей стадии 3-азидометил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазины III восстанавливают действием цианоборогидридом натрия в протонной кислоте, например, уксусной в 3-азидометил-1,2-оксазинаны IV. Трансформацию 3-азидометил-1,2-оксазинанов IV в целевые гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-оны I осуществляют в две операции, включающие восстановление азидо-группы водородом на металлическом катализаторе, например, никеле Ренея в низкомолекулярном спирте, например, метаноле и последующую обработку получающегося амина карбомоилирующим реагентом, например, трифосгеном с азотистым основанием, например, триэтиламином в апротонном растворителе, например, хлористом метилене.
Исходными веществами для предлагаемого способа получения замещенных 4-арил-гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-онов общей I являются известные 1,2-оксазин-N-оксиды II, которые могут быть получены из коммерчески доступных ароматических альдегидов IX и нитроэтана известными способами в граммовых и килограммовых количествах как показано на схемах ниже:
путь 1: синтез 1,2-оксазин-N-оксидов II не замещенных по положению С-6 (S. Kanemasa, "Cycloaddition/Ring opening of 3-unsubstituted cyclic nitronates, isoxazoline and 5,6-dihydro-4H-1,2-oxazineN-oxides, as synthetic equivalents of functionalized nitrile oxides" Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8869-8872).
путь 2: синтез 1,2-оксазин-N-оксидов II замещенных по положению С-6 (А.A. Tishkov, "2-Silyloxy-1,2-oxazines, a New Type of Acetals of Conjugated Nitroso Alkenes", J. Org. Chem., 2003, 68, 9477-9480)
Найденные способы превращения II в III и IV в I новые и являются одним из предметов данного изобретения.
Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций.
Техническим результатом изобретения являются новые вещества - замещенные 4-арил-гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-оны общей формулы I, проявляющие высокую ингибирующую активность в отношении терапевтической мишени - фосфодиэстеразы подтипа 4. По результатам биологических испытаний in vitro из соединений формулы I наиболее активным является 4-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-он (Ia), превосходящий по активности ближайший аналог - эталонный селективный ингибитор фосфодиэстеразы подтипа 4 Ro-20-1724. Кроме того, соединения формулы I, например, соединения Ia, Iб и Iг существенно превосходят применяемый в клиническом практике лекарственный препарат Теофиллин. Эти результаты подтверждают промышленную применимость настоящего изобретения. Вещество Ia формулы:
было дополнительно исследовано на более широком круге фосфодиэстераз 4-ого типа (ФДЭ 4А, 4В, 4С и 4D), являющихся терапевтическими мишенями для различных заболеваний.
Изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими его объем.
Пример 1. Получение 4-[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-она (Ia) по следующей схеме:
(DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, Ms - метансульфонил, cat - катализатор)
1) 3-Циклопропилметокси-4-(дифторметокси)бензальдегид 1 (Y. Lin, "А convenient method for the synthesis of roflumilast", Research on Chemical Intermediates, 2013, 39, 2107-2113) (518 мг, 2,140 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (5 мл) в атмосфере аргона. Добавляли илид Ph3P=CHCO2Et (785 мг, 2,256 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, затем выдерживали 48 часов. Упаривали дихлорметан при пониженном давлении, добавляли смесь гексана и диэтилового эфира (9:1). Выпавший белый осадок отфильтровывали, а раствор упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии с использованием смеси гексана и этилацетата (1:1) в качестве элюента, с получением этил (Е)-3-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенио)акрилата 2 в виде твердого белого вещества с выходом 648 мг (97%). Т. пл. 48.5-50.5°C (перекристаллизован из пентана). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.56 (д, J=16.0 Гц, 1H), 7.11 (д, J=7.9 Гц, 1Н), 7.05 (с, 1Н), 7.04 (д, J=7.9 Гц, 1H), 6.64 (т, J=75.3 Гц, 1Н), 6.32 (д, J=16.0 Гц, 1Н), 4.22 (кв, J=7.0 Гц, 2Н), 3.86 (д, J=6.9 Гц, 2Н), 1.30 (т, J=7.0 Гц, 3H), 1.35-1.18 (м, 1H), 0.62 (м, 2Н), 0.33 (м, 2Н). Масс-спектр (EI): m/z 312 (M+).
2) Алкен 2 (648 мг, 2,078 ммоль) растворяли в нитроэтане (1,5 мл), добавляли диазабициклоундецен (0,31 мл, 2,078 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Гасили реакцию добавлением 2М водного раствора соляной кислоты, разбавляли раствор водой (20 мл) и экстрагировали метилтретбутиловым эфиром (30 мл и 2 раза по 15 мл). Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия в воде (50 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (9:1 → 6:1) в качестве элюента, с получением этил 3-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-4-нитропентаноата 3 в виде прозрачного маслообразного вещества с выходом 729 мг (91%, смесь изомеров). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.04 (д, J=8.2 Гц, 1H), 6.76 (с, 1Н), 6.72 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 6.56 (т, J=75.5 Гц, 1Н), 4.73 (дкв, J=9.2, 6.6 Гц, 1Н), 3.91 (кв, J=7.1, 2Н), 3.81 (д, J=6.9 Гц, 2Н), 3.59 (ддд, J=9.7, 9.2, 5.0 Гц, 1Н), 2.68 (дд, J=15.8, 9.7 Гц, 1Н), 2.58 (дд, J=15.8, 5.0 Гц, 1Н), 1.28 (д, J=6.6 Гц, 3H), 1.24-1.12 (м, 1Н), 1.02 (т, J=7.1, 3H), 0.56 (м, 2Н), 0.28 (м, 2Н) (изомер 1). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.03 (д, J=8.9 Гц, 1Н), 6.74 (с, 1Н), 6.72 (д, J=8.9 Гц, 1Н), 6.56 (т, J=75.5 Гц, 1Н), 4.84 (дкв, J=8.4, 6.7 Гц, 1Н), 4.00 (кв, J=7.2, 2Н), 3.80 (д, J=6.9 Гц, 2Н), 3.63 (ддд, J=9.1, 8.4, 6.0 Гц, 1Н), 2.78 (дд, J=16.0, 6.0 Гц, 1Н), 2.66 (дд, J=16.0, 9.1 Гц, 1H), 1.52 (д, J=6.7 Гц, 3H), 1.27-1.15 (м, 1H), 1.08 (т, J=7.2 Гц, 3H), 0.58 (м, 2Н), 0.30 (м, 2Н) (изомер 2). Масс-спектр (EI): m/z 387 (М+).
3) Нитроэфир 3 (560 мг, 1,444 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (24 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до -78°C. Добавляли раствор 1,2М диизобутилалюминийгидрида в толуоле (4,8 мл, 5,78 ммоль). Перемешивали 5 минут при -78°C, затем 16 часов при комнатной температуре. Охлаждали до -78°C и добавляли раствор 1,2М диизобутилалюминийгидрида в толуоле (2,4 мл, 2,88 ммоль). Перемешивали в течение 8,5 часов. Гасили реакцию добавлением 1М водного раствора соляной кислоты (20 мл), разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл и 2 раза по 20 мл). Экстракт промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия в воде (100 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (7:1 → 5:1 → 3:1 → 1:1) в качестве элюента, с получением 3-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)phenyl)-4-нитропентан-1-ола 4 в виде прозрачного маслообразного вещества с выходом 278 мг (56%, смесь изомеров). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.13 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 6.75 (с, 1Н), 6.73 (д, J=7.5 Гц, 1Н), 6.62 (т, J=75.4 Гц, 1Н), 4.78-4.62 (м, 1Н), 3.86 (д, J=6.9 Гц, 2Н), 3.51 (дд, J=10.6, 5.3 Гц, 1Н), 3.40-3.25 (м, 2Н), 1.86 (дд, J=13.6, 6.5 Гц, 1Н), 1.32 (д, J=6.6 Гц, 3H), 1.30-1.23 (м, 1Н), 0.96 (дд, J=13.6, 6.7 Гц, 1H), 0.65 (м, 2Н), 0.35 (м, 2Н) (изомер 1). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.09 (д, J=7.6 Гц, 1H), 6.74 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 6.74 (д, J=1.7 Гц, 1Н), 6.59 (т, J=75.4 Гц, 1Н), 4.78 (дкв, J=12.0, 6.6 Гц, 1Н), 3.84 (д, J=6.8 Гц, 2Н), 3.57 (ддд, J=12.0, 6.1, 4.9 Гц, 1Н), 3.35 (м, 2Н), 2.10-1.95 (м, 1Н), 1.81 (ддд, J=14.0, 11.1, 4.9 Гц, 1Н), 1.61 (д, J=6.6 Гц, 3H), 1.29-1.15 (м, 1Н), 0.63 (м, 2Н), 0.34 (м, 2Н) (изомер 2). Масс-спектр (EI): m/z 345 (М+).
4) Полученный на предыдущей стадии нитроспирт 4 (244 мг, 0,707 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (2,2 мл) в атмосфере аргона, охлаждали до 0°C и добавляли триэтиламин (160 мкл, 1,13 ммоль) и метансульфонилхлорид (70 мкл, 0,848 ммоль). Перемешивали при 0°C в течение 15 минут, затем выдерживали при 5°C в течение 5,5 часов. Гасили реакцию добавлением воды (10 мл), экстрагировали дихлорметаном (3 по 30 мл). Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида аммония в воде (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия в воде (50 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1М раствор иодида натрия в ацетоне (1,2 мл, 1,2 ммоль). Выдерживали при комнатной температуре в течение 48 часов. Добавляли в реакционную смесь воду (30 мл), экстрагировали этилацетатом (30 мл). Экстракт сушили сульфатом натрия, упаривали при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме. Полученный продукт растворяли в сухом дихлорметане (2,3 мл), добавляли диазабициклоундецен (85 мкл, 0,571 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. В реакционную смесь добавляли этилацетат (40 мл) и 0,25М раствором гидросульфата натрия в воде (40 мл). Экстрагировали этилацетатом (2 раза по 20 мл), экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия в воде (30 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (1:1 → 0:1) в качестве элюента, с получением 4-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-3-метил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин 2-оксида 5 в виде прозрачного маслообразного вещества с выходом 146 мг (78%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.12 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 6.73 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 6.70 (с, 1Н), 6.60 (т, J=75.4 Гц, 1Н), 4.41 (м, 2Н), 3.83 (д, J=7.0 Гц, 2Н), 3.80-3.60 (м, 1Н), 2.36 (дт, J=13.5, 6.3 Гц, 1Н), 2.01 (ддд, J=13.5, 11.9, 7.7 Гц, 1Н), 1.89 (с, 3H), 1.43-1.07 (м, 1Н), 0.64 (м, 2Н), 0.34 (м, 2Н). 13С ЯМР (75 МГц, JMOD, CDCl3) δ 150.95, 139.54, 123.36, 122.24, 120.64, 115.85 (т, J=255.5 Гц), 113.64, 74.24, 69.27, 43.65, 30.38, 18.23, 10.20, 3.28. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -82.51 (д, J=75.4 Гц). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 328.1350 (МН+); рассчитано для [C16H20F2NO4 +]: 328.1355.
5) 5,6-Дигидро-4Н-1,2-оксазин-N-оксид 5 (146 мг, 0,446 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (0,9 мл) в атмосфере аргона, добавляли перегнанный триэтиламин (95 мкл, 0,699 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -78°C, затем добавляли триметилсилилбромид (82 мкл, 0,624 ммоль). Перемешивали смесь при -78°C в течение 30 минут, затем выдерживали при -20°C в течение 28 часов. Нагревали смесь до 0°C, добавляли в токе аргона раствор бромида кобальта (195 мг, 0,891 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл). Перемешивали смесь в течение 3 часов при комнатной температуре, затем выдерживали 15 часов. Реакцию гасили добавлением 0,25М водного раствора гидросульфата натрия (30 мл), полученный раствор экстрагировали этилацетатом (40 мл и 2 раза по 30 мл). Экстракт промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия в воде (50 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилформамиде (6 мл), добавляли азид натрия (145 мг, 2.23 ммоль) и перемешивали при 60°C в атмосфере аргона в течение 4,5 часов. Реакцию гасили добавлением воды (40 мл), смесь экстрагировали метилтретбутиловым эфиром (40 мл и 2 раза по 30 мл), экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия в воде (50 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (10:1 → 5:1) в качестве элюента, с получением 3-(азидометил)-4-(3 -(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазина 6 в виде прозрачного маслообразного вещества с выходом 119 мг (76%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.13 (д, J=7.7 Гц, 1H), 6.74 (с, 1Н), 6.73 (д, J=7.7 Гц,
1Н), 6.60 (т, J=75.4 Гц, 1Н), 4.06 (т, J=5.1 Гц, 2Н), 3.88 (д, J=14.6 Гц, 1H), 3.84 (д, J=7.2 Гц, 2Н), 3.62 (д, J=14.6 Гц, 1H), 3.55 (дд, J=10.2, 6.1 Гц, 1Н), 2.30 (дд, J=13.2, 6.1 Гц, 1Н), 1.98 (ддд, J=13.2, 10.2, 5.1 Гц, 1Н), 1.35-1.14 (м, 1Н), 0.63 (м, 2Н), 0.34 (м, 2Н). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 154.22, 151.11, 139.77, 138.68, 123.28, 120.77, 116.14 (т, J=260.1 Гц), 114.18, 74.06, 64.02, 52.99, 36.77, 28.36, 10.13, 3.22. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -82.47 (д, J=75.4 Гц). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 353.1414 (МН*); рассчитано для [C16H19F2N4O3 +]: 353.1420.
6) Азид 6 (89 мг, 0,253 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (2,2 мл), добавляли цианоборгидрид натрия (143 мг, 2,28 ммоль). Перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили избытком насыщенного водного раствора карбоната натрия (10 мл), раствор экстрагировали этилацетатом (3 раза по 30 мл). Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия в воде (30 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (10:0 → 5:1 → 1:1) в качестве элюента, с получением 3-(азидометил)-4-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-1,2-оксазинана 7 в виде прозрачного маслообразного вещества с выходом 98 мг (89%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.12 (д, J=8.9 Гц, 1H), 6.79 (д, J=2.4 Гц, 1Н), 6.77 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.61 (т, J=75.6 Гц, 1Н), 5.49 (с, ушир., 1Н), 4.12 (м, 1Н), 3.87 (д, J=6.9 Гц, 2Н), 3.83 (ддд, J=11.8, 2.9, 2.6 Гц, 1H), 3.35-3.25 (м, 1Н), 3.30 (дд, J=13.0, 6.9 Гц, 1Н), 3.10 (дд, J=13.0, 8.0 Гц, 1Н), 2.67 (ддд, J=11.8, 10.1, 4.5 Гц, 1Н), 2.02-1.89 (м, 1Н), 1.84 (дддд, J=13.5, 4.5, 2.6, 2.2 Гц, 1H), 1.34-1.20 (м, 1H), 0.65 (м, 2Н), 0.36 (м, 2Н). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 150.95, 140.22, 139.57, 123.24, 120.19, 116.31 (т, J=259.7 Гц), 113.89, 74.11, 70.85, 61.92, 51.50, 44.23, 33.53, 10.28, 3.29. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -81.59 (д, J=75.6 Гц). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 355.1571 (MH+); рассчитано для [C6H21F2N4O3 +]: 355.1576.
7) Азид 7 (61 мг, 0.172 ммоль) растворяли в метаноле (1.5 мл), добавляли раствор дитретбутилдикарбоната (37,5 мг, 0,172 ммоль) в метаноле (0,5 мл) и взвесь никеля Ренея в метаноле (1 мл). Гидрировали в автоклаве при комнатной температуре и давлении водорода 1 бар в течение 10 минут. Отделяли никель Ренея фильтрованием, промывали метанолом (5 раз по 3 мл), и объединенный раствор упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (5:1 → 1:1) в качестве элюента, с получением прозрачного маслообразного вещества, которое растворяли в сухом дихлорметане (1 мл), охлаждали до 0°C и добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Перемешивали в течение 1 часа, затем упаривали реакционную смесь при пониженном давлении. Растворяли продукт в сухом дихлорметане (0,5 мл). Охлаждали до 0°C и добавляли раствор трифосгена (17,5 мг, 0,059 ммоль) в сухом дихлорметане и триэтиламин (90 мкл, 0,625 ммоль). перемешивали при 0°C в атмосфере аргона в течение 1 часа, затем упаривали реакционную смесь при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (1:1 → 0:1) в качестве элюента, с получением 4-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-она Ia в виде прозрачного маслообразного вещества с выходом 14 мг (23%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.14 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 6.80 (с, 1Н), 6.79 (д, J=7.8 Гц, 1Н), 6.61 (т, J=75.5 Гц, 1H), 5.47 (с, 1Н), 4.09 (ддд, J=10.7, 4.8, 2.3 Гц, 1Н), 4.02 (ддд, J=12.0, 10.7, 2.1 Гц, 1Н), 3.87 (д, J=6.9 Гц, 2Н), 3.86-3.81 (м, 1Н), 3.29 (дд, J=9.0, 6.7 Гц, 1Н), 3.02 (ддд, J=9.0, 2.5 Гц, 1Н), 2.87 (ддд, J=12.3, 10.5, 4.1 Гц, 1Н), 2.14 (дддд, J=13.8, 12.3, 12.0, 4.8 Гц, 1Н), 1.90 (дддд, J=13.8, 4.1, 2.3, 2.1 Гц, 1H), 1.36-1.20 (м, 1Н), 0.70-0.61 (м, 2Н), 0.40-0.33 (м, 2Н). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 160.22, 151.04, 139.85, 139.14, 123.32, 120.38, 116.22 (т, J=260.0 Гц), 114.13, 74.24, 69.73, 60.30, 41.79, 40.60, 31.38, 10.30, 3.34. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -81.69 (д, J=75.5 Гц). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 355.1459 (MH+); рассчитано для [C17H21F2N2O4 +]: 355.1464.
Пример 2. Получение 4-(3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2,2-диметилгексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-она (Iб) по следующей схеме:
1) К раствору 3-циклопропилметокси-4-(дифторметокси)бензальдегида 1 (Y. Lin, "A convenient method for the synthesis of roflumilast", Research on Chemical Intermediates, 2013, 39, 2107-2113) (0.811 r, 3.35 ммоль) в нитроэтане (6.7 мл) добавляли ацетат аммония (0.258 г, 3.35 ммоль) и уксусную кислоту (3 мл). Смесь интенсивно нагревали с перемешиванием при 90°C в атмосфере аргона в течении 9 часов, после чего упаривали в вакууме. Остаток хроматографировали на силикагеле с помощью смеси гексана и этилацетата в качестве элюента (1:1 → 0:1). Получали 0.542 г (54%) 2-(циклопропилметокси)-1-(дифторметокси)-4-(2-нитропроп-1-ен-1 -ил)бензола 8 в виде желтого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.98 (с, 1Н), 7.20 (д, J=7.9 Гц, 1H), 7.00 (д, J=7.9 Гц, 1H), 6.99 (с, 1Н), 6.68 (т, J=75.1 Гц, 1H), 3.89 (д, J=6.9 Гц, 2Н), 2.42 (с, 3H), 1.38-1.18 (м, 1Н), 0.65 (м, 2Н), 0.36 (м, 2Н). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 150.66, 148.01, 141.54, 132.60, 130.85, 122.90, 122.67, 116.07, 115.98 (т, J=260.5 Гц), 74.17, 14.00, 10.11, 3.25. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -82.59 (д, J=74.9 Гц). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 300.1048 (МН+); рассчитано для [C14H16F2NO4]+ 300.1042.
2) Нитроалкен 8 (628 мг, 2,100 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (18 мл) в токе аргона. Охлаждали смесь до -78°C, добавляли тетрахлорид олова (270 мкл, 2,310 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 5 минут, затем добавляли раствор 2-метилпропена (1 г, 17,86 ммоль) в сухом дихлорметане (13 мл). Перемешивали полученную смесь при -78°C в течение 1 часа. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора карбоната натрия в воде (70 мл) к реакционной смеси. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3 раза по 50 мл), экстракт промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия в воде (100 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (1:1 → 0:1) в качестве элюента. Получали 584 мг (78%) 4-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-3,6,6-триметил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин 2-оксида 9 в виде маслообразного вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.13 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 6.74 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 6.69 (с, 1H), 6.62 (т, J=75.4 Гц, 1Н), 3.84 (д, J=6.8 Гц, 2Н), 3.66 (дд, J=10.4, 8.0 Гц, 1Н), 2.11 (дд, J=13.9, 8.0 Гц, 1Н), 1.97-1.84 (м, 1H), 1.88 (с, 3H), 1.45 (с, 3H), 1.42 (с, 3H), 1.33-1.18 (м, 1Н), 0.66 (м, 2Н), 0.36 (м, 2Н). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 151.36, 139.92, 139.06, 123.37, 121.45, 120.77, 116.19 (т, J=260.0 Гц), 113.57, 81.39, 74.26, 43.22, 41.76, 27.89, 22.21, 17.35, 10.22, 3.31. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -82.53 (д, J=75.4 Гц). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 356.1658 (MH+); рассчитано для [C18H24F2NO4 +]: 356.1668.
3) 1,2-Оксазин-N-оксид 9 (552 мг, 1,555 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (9 мл) в атмосфере аргона, добавляли перегнанный триэтиламин (325 мкл, 2,332 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до -78°C, затем добавляли триметилсилилбромид (290 мкл, 2,199 ммоль). Перемешивали смесь при -78°C в течение 1 часа, затем выдерживали при -40°C в течение 48 часов. Нагревали смесь до 0°C, добавляли в токе аргона раствор бромида кобальта (688 мг, 3,142 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (6 мл). Перемешивали смесь в течение 5,5 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением 0,25М водного раствора гидросульфата натрия (50 мл), полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл и 2 раза по 25 мл). Экстракт промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия в воде (50 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диметилформамиде (20 мл), добавляли азид натрия (505 мг, 7,775 ммоль) и перемешивали при 60°C в атмосфере аргона в течение 5,5 часов. Реакцию гасили добавлением воды (70 мл), смесь экстрагировали метилтретбутиловым эфиром (70 мл и 3 по 30 мл), экстракт промывали водой (60 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия в воде (60 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (1:0 → 10:1 → 5:1) в качестве элюента, с получением 3-(азидометил)-4-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазина 10 в виде желтоватого прозрачного маслообразного вещества с выходом 353 мг (72%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.14 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 6.76 (д, J=8.0 Гц, 1Н), 6.74 (с, 1Н), 6.62 (т, J=75.4 Гц, 1Н), 3.89 (д, J=14.5 Гц, 1H), 3.85 (д, J=6.6 Гц, 2Н), 3.55 (дд, J=12.0, 7.7 Гц, 1Н), 3.52 (д, J=14.5 Гц, 1Н), 2.11 (дд, J=13.6, 7.7 Гц, 1Н), 1.90 (дд, J=13.6, 12.0 Гц, 1H), 1.39 (с, 3H), 1.31 (с, 3H), 1.29-1.19 (м, 1Н), 0.65 (м, 2Н), 0.36 (м, 2Н). 13С ЯМР (75 МГц, JMOD, CDCl3) δ 154.13, 151.31, 139.62, 137.97, 123.53, 119.98, 117.89 (т, J=260.0 Гц), 114.15, 75.25, 74.20, 52.85, 40.15, 37.67, 28.46, 22.54, 10.24, 3.33. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -82.49 (д, J=75.4 Гц). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 381.1729 (МН+); рассчитано для [C18H23F2N4O3 +]: 381.1733.
4) 1,2-Оксазин 10 (293 мг, 0,771 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (2,5 мл), добавляли цианоборгидрид натрия (435 мг, 6,905 ммоль). Перемешивали реакционную смесь в течение 4 часов. Реакционную смесь гасили избытком насыщенного водного раствора карбоната натрия (60 мл), раствор экстрагировали этилацетатом (60 мл и 2 раза по 40 мл). Экстракт промывали водой (70 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия в воде (70 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (10:0 → 5:1 → 3:1) в качестве элюента, с получением 3-(азидометил)-4-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-6,6-диметил-1,2-оксазинана 11 в виде прозрачного маслообразного вещества с выходом 180 мг (61%). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) 7.11 (д, J=7.7 Гц, 1Н), 6.77 (с, 1Н), 6.76 (д, J=7.7 Гц, 1Н), 6.61 (т, J=75.6 Гц, 1Н), 5.33 (с, ушир., 1Н), 3.87 (д, J=6.9 Гц, 2Н), 3.32 (д, J=10.8 Гц, 1Н), 3.21-3.06 (м, 1Н), 3.13 (д, J=10.8 Гц, 1H), 2.83 (тд, J=10.1, 7.4 Гц, 1Н), 1.78-1.68 (м, 2Н), 1.40 (с, 3H), 1.33-1.20 (м, 1H, 18-СН), 1.24 (с, 3H), 0.65 (м, 2Н), 0.36 (м, 2Н). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 149.51, 140.44, 139.45, 123.22, 120.21, 115.36 (т, J=256.9 Гц), 113.92, 74.84, 74.12, 61.51, 51.38, 43.85, 40.93, 29.29, 22.07, 10.31, 3.31. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -82.39 (д, J=75.6 Гц). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 383.1877 (МН+); рассчитано для [C18H25F2N4O3 +]: 383.1889.
5) Азид 11 (152 мг, 0,398 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл), добавляли взвесь никеля Ренея в метаноле (0,5 мл). Гидрировали в автоклаве при комнатной температуре и давлении водорода 10 бар в течение 1 часа, затем добавляли никель Ренея и гидрировали в течение 40 минут при тех же условиях. Отделяли никель Ренея фильтрованием, промывали метанолом (6 раз по 3 мл), и объединенный раствор упаривали при пониженном давлении. Растворяли полученное вещество в сухом дихлорметане (2,8 мл), охлаждали раствор до 0°C. Добавляли раствор трифосгена (59 мг, 0,199 ммоль) в сухом дихлорметане (1 мл) и перегнанный триэтиламин (170 мкл, 1,222 ммоль). Перемешивали в атмосфере аргона в течение 2 часов. Гасили реакцию добавлением 10% водного раствора соляной кислоты (10 мл), разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл и 2 раза по 30 мл). Экстракт промывали водой (2 раза по 50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия в воде (50 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией с помощью смеси гексана и этилацетата (1:1 → 0:1) в качестве элюента, с получением 4-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-2,2-диметилгексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-она Iб в виде твердого белого вещества с выходом 78 мг (51%). Т. пл. 163-165°C. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.13 (д, J=8.7 Гц, 1Н), 6.78 (дд, J=8.7, 2.0 Гц, 1Н), 6.77 (д, J=2.0 Гц, 1Н), 6.61 (т, J=75.5 Гц, 1Н), 4.62 (с, 1H), 3.88 (д, J=6.9 Гц, 2Н), 3.67 (ддд, J=10.9, 7.3, 6.2 Гц, 1Н), 3.30 (дд, J=9.3, 7.3 Гц, 1Н), 3.06 (дд, J=9.3, 6.2 Гц, 1H), 3.03 (дд, J=10.9, 6.2 Гц, 1Н), 1.86-1.80 (м, 2Н), 1.48 (с, 3H), 1.38 (с, 3H), 1.31-1.23 (м, 1Н), 0.69-0.63 (м, 2Н), 0.41-0.32 (м, 2Н). 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 160.13, 151.09, 139.88, 138.90, 123.34, 120.18, 116.25 (т, J=260.0 Гц), 113.93, 79.81, 74.30, 60.32, 42.98, 41.25, 40.96, 28.51, 23.00, 10.34, 3.36. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -82.48 (д, J=75.7 Гц). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 383.1775 (МН+); рассчитано для [C19H25F2N2O4 +]: 383.1777.
Пример 3. Получение 4-фенилгексагидро-7Н-имидазо[1,5-b][1,2]оксазин-7-она (Iв).
Аналогично примеру 1 из бензальдегида получено соединение Iв с выходом 11% (0.05 г). Маслообразное вещество. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.30-7.10 (м, 5Н), 5.45 (с, 1H), 4.11 (ддд, J=10.6, 4.5, 2.4 Гц, 1H), 4.02 (ддд, J=12.0, 10.6, 2.4 Гц, 1H), 3.84 (м, 1H), 3.31 (дд, J=9.1, 6.6 Гц, 1H), 3.04 (м, 1Н), 2.98 (ддд, J=12.0, 10.6, 3.9 Гц, 1H), 2.14 (м, 1Н), 1.91 (м, 1Н). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 219.1141 (МН+); рассчитано для [C12H15N2O2 +]: 219.1134. Элементный анализ: найдено, %: С, 66.35, Н 6.27; N 12.80. Вычислено для C12H14N2O2, %: С, 66.04; Н, 6.47; N, 12.84.
Пример 4. Получение 4-(3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)гексагидро-7Н-имидазо[1,5-b][1,2]оксазин-7-она (Iг).
Аналогично примеру 1 из 3-(циклопентилокси)-4-метоксибензальдегида получено соединение Iг с выходом 13% (0.03 г). Маслообразное вещество. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6.83 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 6.73 (д, J=7.3 Гц, 1Н), 6.72 (с, 1Н), 5.40 (с, 1Н), 4.76 (м, 1Н), 4.09 (м, 1Н), 4.04 (м, 1Н), 3.85-3.81 (с и м, 3Н и 1Н), 3.33 (дд, J=9.2, 6.7 Гц, 1Н), 3.01 (ддд, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 2.85 (ддд, J=12.5, 10.2, 4.5 Гц, 1Н), 2.12 (м, 1Н), 1.92 (м, 1Н), 1.56-1.71 (м, 2Н), 1.79-1.94 (м, 6Н). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 333.1813 (МН+); рассчитано для [C18H25N2O4 +]: 333.1814. Элементный анализ: найдено, %: С, 65.37; Н, 7.01; N, 8.25. Вычислено для C18H24N2O4, %: С, 65.04; Н, 7.28; N, 8.43.
Пример 5. Получение 4-(4-метоксифенил)гексагидро-7Н-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-она (Iд).
Аналогично примеру 1 из анисового альдегида получено соединение Iд с выходом 9% (0.03 г). Маслообразное вещество. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.08 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 6.80 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 5.51 (с, 1Н), 4.07 (м, 1Н), 4.01 (м, 1Н), 3.72 (с, 3H), 3.82 (м, 1H), 3.30 (дд, J=9.3, 6.9 Гц, 1Н), 3.01 (дд, J=9.3, 2.1 Гц, 1Н), 2.92 (ддд, J=12.1, 10.1, 4.3 Гц, 1Н), 2.13 (м, 1H), 1.90 (м, 1Н). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 249.1238 (МН+); рассчитано для [C13H17N2O3 +]: 249.1239. Элементный анализ: найдено, %: С, 62.80, Н 6.47; N 11.30. Вычислено для C13H16N2O3, %: С, 62.89; Н, 6.50; N, 11.28.
Пример 6. Получение 4-(3,4-диметоксифенил)гексагидро-7Н-имидазо[1,5-b][1,2]оксазин-7-она (Ie).
Аналогично примеру 1 из 3,4-диметоксибензальдегида получено соединение Ie с выходом 8% (0.03 г). Маслообразное вещество. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6.73 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 6.64 (с, 1Н), 6.44 (д, J=7.6 Гц, 1Н), 5.54 (с, 1H), 4.10 (м, 1Н), 4.02 (м, 1Н), 3.82 и 3.83 (2 с и м, 3Н, 3Н и 1Н), 3.28 (дд, J=8.9, 6.7 Гц, 1Н), 3.02 (дд, J=8.9, 2.6 Гц, 1Н), 2.88 (ддд, J=12.5, 10.4, 3.9 Гц, 1Н), 2.13 (м, 1Н), 1.91 (м, 1Н). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 279.1353 (МН+); рассчитано для [C14H19N2O4 +]: 279.1345. Элементный анализ: найдено, %: С, 60.57; Н, 6.41; N, 9.89. Вычислено для C14H18N2O4, %: С, 60.42; Н, 6.52; N, 10.07.
Пример 7. Получение 2,2-диметил-4-фенилгексагидро-7Н-имидазо[1,5-b][1,2]оксазин-7-она (Iж).
Аналогично примеру 2 из 3,6,6-триметил-4-фенил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин 2-оксида (A.A. Tishkov, "2-Silyloxy-1,2-oxazines, a New Type of Acetals of Conjugated Nitroso Alkenes", J. Org. Chem., 2003, 68, 9477-9480) получено соединение Iж с выходом 57% (0.32 г). Маслообразное вещество. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.45-7.12 (м, 5Н), 5.30 (с, 1H), 3.69 (ддд, J=10.9, 6.8, 6.8 Гц, 1Н), 3.28 (т, J=8.1 Гц, 1Н), 3.09 (м, 2Н), 2.00-1.75 (м, 2Н), 1.49 (с, 3H), 1.38 (с, 3H). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 247.1453 (МН+); рассчитано для [C14H19N2O2 +]: 247.1446. Элементный анализ: найдено, %: С, 68.55; Н, 7.23; N, 11.15. Вычислено для C14H18N2O2, %: С, 68.27; Н, 7.37; N, 11.37.
Пример 8. Получение 4-(4-метоксифенил)-2,2-диметилгексагидро-7Н-имидазо[1,5-b][1,2]оксазин-7-она (Iз).
Аналогично примеру 2 из 4-(4-метоксифенил)-3,6,6-триметил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин 2-оксида (A. Yu. Sukhorukov, "A Convenient procedure for the Synthesis of 3-substituted 5,6-Dihydro-4H-1,2-oxazines from Nitroethane", Synthesis, 2007, 97-107.) получено соединение Iз с выходом 45% (0.29 г). Т. пл. 153°C (с разложением).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.09 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 6.81 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 5.05 (с, 1H), 3.82 (м, 3H), 3.71 (ддд, J=10.7, 7.3, 6.8 Гц, 1Н), 3.25 (м, 1Н), 3.15-2.95 (м, 2Н), 1.99-1.72 (м, 2Н), 1.48 (с, 3H), 1.37 (с, 3H). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 277.1547 (МН+); рассчитано для [C15H21N2O3]: 277.1552. Элементный анализ: найдено, %: С, 65.41; Н, 7.11; N, 10.33. Вычислено для C15H20N2O3, %: С, 65.20; Н, 7.30; N, 10.14.
Пример 9. Получение 2-этокси-4-(4-метоксифенил)гексагидро-7Н-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-она (Iи).
Аналогично примеру 2 из 6-этокси-4-(4-метоксифенил)-3-метил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин 2-оксида (A.A. Tishkov, "2-Silyloxy-1,2-oxazines, а New Type of Acetals of Conjugated Nitroso Alkenes", J. Org. Chem., 2003, 68, 9477-9480) получено соединение Iи с выходом 11% (0.09 г). Маслообразное вещество.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.08 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 6.82 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 5.01 (с, 1Н), 4.81 (т, J=2.0 Гц, 1 Н), 3.82 (м, 3H), 3.78-3.71 (с и 2 м, 3Н, 1Н и 1H), 3.51 (м, 1H), 3.26-3.23 (м, 1Н), 3.15-2.97 (м, 2Н), 1.98-1.91 (2 м, 2Н), 1.25 (т, J=7.3 Гц, 3H). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 293.1512 (МН*); рассчитано для [C15H21N2O4 +]: 293.1501. Элементный анализ: найдено, %: С, 61.89; Н, 6.77; N, 9.65. Вычислено для C15H20N2O3, %: С, 61.63; Н, 6.90; N, 9.58.
Пример 10. Получение 2-метокси-4-(4-метоксифенил)-2-метилгексагидро-7Н-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-она (Iк).
Аналогично примеру 2 из 6-метокси-4-(4-метоксифенил)-3,6-диметил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин 2-оксида (A.A. Tishkov, "2-Silyloxy-1,2-oxazines, а New Type of Acetals of Conjugated Nitroso Alkenes", J. Org. Chem., 2003, 68, 9477-9480) получено соединение Iк с выходом 15% (0.1 г). Маслообразное вещество.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6.82 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 7.09 (д, J=8.4 Гц, 2Н), 5.32 (с, 1Н), 3.82 (м, 3H), 3.73 (ддд, J=10.9, 7.0, 7.0 Гц, 1Н), 3.29-3.22 (с и м, 3Н и 1Н), 3.14-2.94 (м, 2Н), 1.98-1.70 (м, 2Н), 1.31 (с, 3H). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 293.1495 (МН*); рассчитано для [C15H21N2O4 +]: 293.1501. Элементный анализ: найдено, %: С, 61.48; Н, 6.92; N, 9.35. Вычислено для C15H20N2O3, %: С, 61.63; Н, 6.90; N, 9.58.
Пример 11. (Сравнительный) Получение 4-(1-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-3-гидрокси-3-метилбутил)имидазолидин-2-он (VIII).
Продукт Iб (39 мг, 0,102 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл), добавляли взвесь никеля Ренея в метаноле (0,25 мл). Гидрировали в автоклаве при 70°C и давлении водорода 40 бар в течение 5.5 часов. Отделяли никель Ренея фильтрованием, промывали метанолом (6 раз по 3 мл), и объединенный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле. Получали 34 мг (87%) имидазолидин-2-она VIII в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.26 (с, 1H), 7.08 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 6.75 (с, 1Н), 6.71 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 6.59 (т, J=75.5 Гц, 1Н), 4.86 (с, 1Н), 3.85 (д, J=6.7 Гц, 2Н), 3.10 (дд, J=8.9, 8.6 Гц, 1Н), 3.00 (т, J=8.6, 8.2 Гц, 1Н), 2.96-2.82 (м, 2Н), 1.99 (дд, J=14.7, 4.3 Гц, 1Н), 1.87 (дд, J=14.7, 7.1 Гц, 1H), 1.32-1.22 (м, 1Н), 1.25 (с, ушир., 1H), 1.19 (с, 3H), 1.10 (с, 3H), 0.64 (м, 2Н), 0.35 (м, 2Н). 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ 164.38, 150.78, 141.81, 139.37 (т, J=2.9 Гц), 123.05, 120.65, 116.32 (т, J=259.6 Гц), 114.54, 74.17, 70.64, 58.87, 47.81, 47.02, 45.61, 31.90, 28.36, 10.29, 3.30. 19F ЯМР (282 МГц, CDCl3) δ -82.36 (д, J=75.5 Гц). Масс-спектр высокого разрешения (ESI): m/z 385.1925 (МН*); рассчитано для [C19H26F2N2O4 +]: 385.1933.
Пример 12. Исследование активности полученных соединений в ингибировании фосфодиэстеразы подтипа 4В1 in vitro
Испытание соединений на ингибирование процесса гидролиза циклического аденозинмонофосфата под действием ФДЭ4В1 осуществляли следующим образом, основанным на известной процедуре (P.Н. Schafer, "Apremilast is a selective PDE4 inhibitor with regulatory effects on innate immunity", Cellular Signalling, 2014, 26, 2016-2029). В экспериментах проводили энзиматические реакции между флуоресцентным субстратом ФАМ-цАМФ (2-(6-[флуоресценил]аминогексил-карбомоил)аденозин-3,5-циклический монофосфат), ферментом ФДЭ4В1 и исследуемым ингибитором в буферном растворе (диапазон изученных концентраций ингибитора от 10 мкМ до 0.3 нМ, 10 измерений). Определение ингибирующей активности лиганда (концентрации полу-ингибирования IC50) производилось методом поляризации флуоресценции (возбуждение при 485 нм, испускание при 528 нм) в ходе энзиматической реакции. Результаты исследования суммированы в Таблице.
Из таблицы на примере соединений Ia, Iб и Iг видно, что они подавляют активность фермента ФДЭ4В1 на 50% в микро- и наномолярных концентрациях. Активность этих соединений на порядки превышает активность штатного препарата сравнения Теофиллин.
Пример 13. Исследование активности соединения Ia в ингибировании различных изотипов фосфодиэстераз подтипа 4 in vitro.
Для определения селективности соединения Ia проводились аналогичные исследования in vitro на панели из 8 изотопных фосфодиэстераз подтипа 4 (изотипы ФДЭ4А1А, ФДЭ4А4В, ФДЭ4А10, ФДЭ4В1, ФДЭ4В2, ФДЭ4С1, ФДЭ4D2, ФДЭ4D3). Эти исследования проводились при одной концентрации соединения (0.100 мкМ) и измерялась его ингибирующая способность в % от протекания реакции гидролиза субстрата ФАМ-цАМФ. Результаты исследования суммированы на Фиг.
Фиг. Активность соединения Ia в ингибировании различных изотипов фосфодиэстераз подтипа 4 in vitro:
(i) фосфодиэстераза ФДЭ4А1А; (ii) фосфодиэстераза ФДЭ4А4В; (iii) фосфодиэстераза ФДЭ4А10; (iv) фосфодиэстераза ФДЭ4В1; (v) фосфодиэстераза ФДЭ4В2; (vi) фосфодиэстераза ФДЭ4С1; (vii) фосфодиэстераза ФДЭ4Б2; (viii) фосфодиэстераза ФДЭ4D3.
На Фиг. на примере соединения Ia показано, что 4-арил-гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-оны проявляет селективность в отношении наиболее терапевтически значимых фосфодиэстераз подтипов 4В и 4А. Оно проявляет меньшую активность в отношении фосфодиэстераз подтипа 4D, ингибирование которых ассоциируют с возникновением побочных эффектов.
Claims (13)
1. 4-[3-(Циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-он формулы:
2. Соединение по п. 1, обладающее ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстераз подтипа 4.
3. Способ получения замещенных 4-арил-гексагидро-7H-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-онов общей формулы:
где R=Н, С1-С4 - алкокси-группа либо OCHF2; R1 = Н, С1-С4 - алкокси-группа, С3-С6 - циклоалкокси-группа либо С3-С6 - циклоалкилметокси-группа; R2, R3 = Н, С1-С4 - алкил либо С1-С4 - алкокси-группа, заключающийся в том, что 5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазин-N-оксиды общей формулы:
где R, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, подвергают последовательной обработке триметилсилилбромидом с азотистым основанием и бромидом металла в среде апротонного растворителя при пониженной температуре с последующей обработкой образующихся при этом соответствующих бромидов азидом натрия при повышенной температуре в среде апротонного растворителя, полученные при этом соответствующие 3-азидометил-5,6-дигидро-4Н-1,2-оксазины общей формулы:
где R, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с цианоборгидридом натрия в протонной кислоте с последующим каталитическим восстановлением полученных при этом соответствующих 3-азидометил-1,2-оксазинанов общей формулы:
где R, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, водородом в присутствии металлического катализатора в среде низкомолекулярного спирта и обработкой реакционной смеси карбомоилирующим реагентом с азотистым основанием в апротонном растворителе.
4. Способ получения соединений по п. 3, отличающийся тем, что в качестве азотистого основания используют триэтиламин, в качестве бромида металла используют бромид кобальта, в качестве металлического катализатора используют никель Ренея, в качестве карбомоилирующего агента используют трифосген, в качестве протонной кислоты используют уксусную кислоту, а в качестве апротонного растворителя используют ДМФА, ТГФ или хлористый метилен.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018119322A RU2670097C1 (ru) | 2018-05-25 | 2018-05-25 | Замещенные 4-арил-гексагидро-7Н-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-оны и способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018119322A RU2670097C1 (ru) | 2018-05-25 | 2018-05-25 | Замещенные 4-арил-гексагидро-7Н-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-оны и способ их получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2670097C1 true RU2670097C1 (ru) | 2018-10-18 |
Family
ID=63862252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018119322A RU2670097C1 (ru) | 2018-05-25 | 2018-05-25 | Замещенные 4-арил-гексагидро-7Н-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-оны и способ их получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2670097C1 (ru) |
-
2018
- 2018-05-25 RU RU2018119322A patent/RU2670097C1/ru active
Non-Patent Citations (4)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2802547B2 (ja) | 抗炎症剤としてのイソキサゾリン化合物 | |
| CA2701150C (fr) | Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs applications therapeutiques | |
| FR2754260A1 (fr) | Nouveaux derives substitues de biphenyle ou de phenylpyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2000513717A (ja) | カルボリン誘導体 | |
| EP1641758B1 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application therapeutique | |
| Szpilman et al. | Total syntheses of yingzhaosu A and of its C (14)-epimer including the first evaluation of their antimalarial and cytotoxic activities | |
| EP3418273B1 (fr) | Dérivés de flavaglines | |
| CA2317053A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| AU653245B2 (en) | Novel benzopyran derivatives | |
| EP2417130A2 (fr) | Dérivés de quinazolinedione, leur préparation et leurs diverses applications thérapeutiques | |
| JPS63139167A (ja) | ジヒドロピリジン抗アレルギー及び抗炎症剤 | |
| CA2300204C (en) | Process to produce 4-hydroxy-2-oxo-pyrane derivates useful as protease inhibitors | |
| RU2670097C1 (ru) | Замещенные 4-арил-гексагидро-7Н-имидазоло[1,5-b][1,2]оксазин-7-оны и способ их получения | |
| EP1908752A1 (en) | Novel 2-quinolone derivative | |
| FR2492378A1 (fr) | Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation | |
| EP0843663B9 (fr) | 4-aryl-thio-pyridin-2(1h)-ones, medicaments les contenant et leurs utilisations dans le traitement de maladies liees aux vih | |
| CN111233843B (zh) | 一种γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用 | |
| US6143772A (en) | Compounds derived from 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, preparation method therefor and therapeutical use thereof | |
| EP0262993B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipérazine dione-2,6, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1256583B1 (fr) | Dérivés de pyrimidin-4-ones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR101916106B1 (ko) | 2,5-다이아릴옥사졸 화합물 합성방법 및 이 화합물을 함유하는 항염증 약학 조성물 | |
| FR2655044A1 (fr) | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl tetrazole et oxadiazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. | |
| RU2562247C1 (ru) | Способ получения тетразамещенных 4-диазо-5,5-диалкил-2,2-диарилдигидрофуран-3(2н)-онов | |
| JP4352918B2 (ja) | Ｐｄｅ４阻害剤 | |
| JPH1072421A (ja) | イミド誘導体 |