CN113698448B - 一种安西奈德的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种安西奈德的制备方法。本发明以化合物I为原料，首先与氢氟酸和环戊酮反应，然后在醋酸酐和碳酸钾作用下反应得到安西奈德，与现有技术相比，本发明采用了价格更低的化合物I作为生产原料，降低了成本，更易于生产放大，提高了收率，获得了质量更好的安西奈德。

Description

一种安西奈德的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种安西奈德的制备方法。
背景技术
安西奈德是一种外用皮质类固醇，主要用作抗炎和止痒剂，可减少或抑制体内化学物质引起炎症、发红和肿胀的作用，当以软膏形式存在时，安西奈德还有助于皮肤保持水分。其化学结构式为：
Figure 223852DEST_PATH_IMAGE001
。
现有技术中，安西奈德的合成路线为：
Figure 619061DEST_PATH_IMAGE002
。
以9α-氟-11β,16α,17α,21-四羟基孕烯酸-1,4-二烯-3,20-二酮为原料，通过高氯酸与环戊酮反应进行缩酮化，然后在吡啶中加入醋酸酐得到安西奈德，该方法采用的原料价格昂贵，获得的安西奈德收率低（50%左右），质量差，导致生产成本高。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了一种安西奈德的制备方法，采用本发明获得了收率更高、质量更好的安西奈德，大大降低了生产成本。
本发明所述的一种安西奈德的制备方法，其反应路线为：
Figure 433433DEST_PATH_IMAGE003
。
其具体步骤为：
（1）向反应器中加入氢氟酸和丙酮，搅拌降温至-30~-25℃，分批投入化合物I，-30~-25℃ 保温反应；反应完毕，缓慢升温至0~5℃滴加环戊酮，滴毕，0~10℃保温反应；反应完毕，将反应液滴加到冰水中，调节pH为中性，搅拌，析晶，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得中间体II；
（2）向反应器中加入中间体II，加入丙酮，20-30℃搅拌情况下加入碳酸钾，滴加醋酸酐，滴加完毕，20-30℃搅拌反应，反应完毕，将反应液加入到冰水当中，搅拌，析晶，过滤，干燥得安西奈德粗品；
（3）将安西奈德粗品加入丙酮中，加热至55-60℃溶解，加入活性炭，热抽滤，减压浓缩得浓缩液，然后向浓缩液中滴加水，滴毕，降温至15-20℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得安西奈德。
步骤（1）中，所述氢氟酸的质量分数为70%；以体积比计，氢氟酸：丙酮=5:1；氢氟酸与化合物Ⅰ反应开环上氟，同时为上环戊酮提供酸催化剂。
步骤（1）中，化合物I的质量与氢氟酸和丙酮的总体积比为1g：2-4ml。
步骤（1）中，化合物I与环戊酮的质量体积比为1g：10-15ml。
步骤（1）中，化合物I与冰水的质量体积比为1g：30-40ml。
步骤（1）中，采用质量分数为10%的氢氧化钠溶液调节pH为中性，除去剩余未反应氢氟酸，方便后处理；滤饼淋洗时，化合物I与水的质量体积比为1g：2-4ml。
步骤（2）中，中间体II与丙酮的质量体积比为体积为1g：4-6ml。
步骤（2）中，以摩尔比计，碳酸钾：中间体II=2.0-2.5:1，碳酸钾是缚酸剂，化合物Ⅱ与醋酸酐反应加入碳酸钾不断与生成的醋酸反应促进平衡的右移。
步骤（2）中，以摩尔比计，醋酸酐：中间体II=2.0-2.5:1。
步骤（2）中，反应液加入到冰水当中时，中间体II与冰水的质量体积比为1g：20-30ml。
步骤（3）中，安西奈德粗品与丙酮的质量体积比为1g：30-40ml。
步骤（3）中，安西奈德粗品与浓缩液的质量体积比为1g：4-6ml。
步骤（3）中，安西奈德粗品与水的质量体积比为1g：20-30ml。
与现有技术相比，本发明采用了价格更低的化合物I作为生产原料，降低了成本，更易于生产放大，提高了收率，获得了质量更好的安西奈德。
具体实施方式
实施例1
一种安西奈德的制备方法，其反应路线为：
Figure 318212DEST_PATH_IMAGE003
。
其具体步骤为：
（1）向反应器中加入氢氟酸和丙酮，搅拌降温至-30℃，分批投入化合物I（10g），-30℃保温反应3h；反应完毕，缓慢升温至0℃滴加环戊酮，滴毕，0℃保温反应3h；反应完毕，将反应液滴加到冰水中，调节pH为中性，搅拌，析晶，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得中间体II，收率92.4%，纯度96.3%；
（2）向反应器中加入中间体II（10g），加入丙酮，20℃搅拌情况下加入碳酸钾，滴加醋酸酐，滴加完毕，20℃搅拌反应5h，反应完毕，将反应液加入到冰水当中，搅拌，析晶，过滤，干燥得安西奈德粗品，收率91.6%，纯度98.4%；
（3）将安西奈德粗品（10g）加入丙酮中，加热至55℃溶解，加入活性炭，热抽滤，减压浓缩得浓缩液，然后向浓缩液中滴加水，滴毕，降温至15-20℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得安西奈德，收率96.5%，纯度99.5%。
步骤（1）中，所述氢氟酸的质量分数为70%；以体积比计，氢氟酸：丙酮=5:1。
步骤（1）中，化合物I的质量与氢氟酸和丙酮的总体积比为1g：2ml。
步骤（1）中，化合物I与环戊酮的质量体积比为1g：15ml。
步骤（1）中，化合物I与冰水的质量体积比为1g：30ml。
步骤（2）中，中间体II与丙酮的质量体积比为体积为1g：5ml。
步骤（2）中，以摩尔比计，碳酸钾：中间体II=2.5:1。
步骤（2）中，以摩尔比计，醋酸酐：中间体II=2.5:1。
步骤（3）中，安西奈德粗品与丙酮的质量体积比为1g：30ml。
步骤（3）中，活性炭的加入量为安西奈德粗品质量的10%。
步骤（3）中，安西奈德粗品与浓缩液的质量体积比为1g：5.5ml。
步骤（3）中，安西奈德粗品与水的质量体积比为1g：30ml。
实施例2
一种安西奈德的制备方法，其反应路线同实施例1。
其具体步骤为：
（1）向反应器中加入氢氟酸和丙酮，搅拌降温至-25℃，分批投入化合物I（10g），-25℃ 保温反应4h；反应完毕，缓慢升温至5℃滴加环戊酮，滴毕，10℃保温反应3h；反应完毕，将反应液滴加到冰水中，调节pH为中性，搅拌，析晶，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得中间体II，收率91.8%，纯度96.7%；
（2）向反应器中加入中间体II（10g），加入丙酮，20℃搅拌情况下加入碳酸钾，滴加醋酸酐，滴加完毕，20℃搅拌反应5h，反应完毕，将反应液加入到冰水当中，搅拌，析晶，过滤，干燥得安西奈德粗品，收率92.4%，纯度98.7%；
（3）将安西奈德粗品（10g）加入丙酮中，加热至60℃溶解，加入活性炭，热抽滤，减压浓缩得浓缩液，然后向浓缩液中滴加水，滴毕，降温至20℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得安西奈德，收率97.1%，纯度99.1%。
步骤（1）中，所述氢氟酸的质量分数为70%；以体积比计，氢氟酸：丙酮=5:1。
步骤（1）中，化合物I的质量与氢氟酸和丙酮的总体积比为1g：4ml。
步骤（1）中，化合物I与环戊酮的质量体积比为1g：10ml。
步骤（1）中，化合物I与冰水的质量体积比为1g：35ml。
步骤（2）中，中间体II与丙酮的质量体积比为体积为1g：4ml。
步骤（2）中，以摩尔比计，碳酸钾：中间体II=2.0:1。
步骤（2）中，以摩尔比计，醋酸酐：中间体II=2.1:1。
步骤（3）中，安西奈德粗品与丙酮的质量体积比为1g：40ml。
步骤（3）中，活性炭的加入量为安西奈德粗品质量的10%。
步骤（3）中，安西奈德粗品与浓缩液的质量体积比为1g：4.5ml。
步骤（3）中，安西奈德粗品与水的质量体积比为1g：20ml。
实施例3
一种安西奈德的制备方法，其反应路线同实施例1。
其具体步骤为：
（1）向反应器中加入氢氟酸和丙酮，搅拌降温至-30℃，分批投入化合物I（10g），-30℃保温反应3h；反应完毕，缓慢升温至5℃滴加环戊酮，滴毕，10℃保温反应2h；反应完毕，将反应液滴加到冰水中，调节pH为中性，搅拌，析晶，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得中间体II，收率92.1%，纯度96.5%；
（2）向反应器中加入中间体II（10g），加入丙酮，30℃搅拌情况下加入碳酸钾，滴加醋酸酐，滴加完毕，30℃搅拌反应3h，反应完毕，将反应液加入到冰水当中，搅拌，析晶，过滤，干燥得安西奈德粗品，收率93.2%，纯度98.4%；
（3）将安西奈德粗品（10g）加入丙酮中，加热至60℃溶解，加入活性炭，热抽滤，减压浓缩得浓缩液，然后向浓缩液中滴加水，滴毕，降温至15℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得安西奈德，收率96.8，纯度99.3%。
步骤（1）中，所述氢氟酸的质量分数为70%；以体积比计，氢氟酸：丙酮=5:1。
步骤（1）中，化合物I的质量与氢氟酸和丙酮的总体积比为1g：3ml。
步骤（1）中，化合物I与环戊酮的质量体积比为1g：12ml。
步骤（1）中，化合物I与冰水的质量体积比为1g：40ml。
步骤（2）中，中间体II与丙酮的质量体积比为体积为1g：6ml。
步骤（2）中，以摩尔比计，碳酸钾：中间体II=2.2:1。
步骤（2）中，以摩尔比计，醋酸酐：中间体II=2.5:1。
步骤（3）中，安西奈德粗品与丙酮的质量体积比为1g：35ml。
步骤（3）中，活性炭的加入量为安西奈德粗品质量的10%。
步骤（3）中，安西奈德粗品与浓缩液的质量体积比为1g：4ml。
步骤（3）中，安西奈德粗品与水的质量体积比为1g：25ml。
实施例4
一种安西奈德的制备方法，其反应路线同实施例1。
其具体步骤为：
（1）向反应器中加入氢氟酸和丙酮，搅拌降温至-25℃，分批投入化合物I（10g），-25℃ 保温反应4h；反应完毕，缓慢升温至5℃滴加环戊酮，滴毕，10℃保温反应2.5h；反应完毕，将反应液滴加到冰水中，调节pH为中性，搅拌，析晶，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得中间体II，收率91.9%，纯度96.4%；
（2）向反应器中加入中间体II（10g），加入丙酮，25℃搅拌情况下加入碳酸钾，滴加醋酸酐，滴加完毕，25℃搅拌反应5h，反应完毕，将反应液加入到冰水当中，搅拌，析晶，过滤，干燥得安西奈德粗品，收率92.1%，纯度98.6%；
（3）将安西奈德粗品（10g）加入丙酮中，加热至55℃溶解，加入活性炭，热抽滤，减压浓缩得浓缩液，然后向浓缩液中滴加水，滴毕，降温至20℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得安西奈德，收率96.3%，纯度99.4%。
步骤（1）中，所述氢氟酸的质量分数为70%；以体积比计，氢氟酸：丙酮=5:1。
步骤（1）中，化合物I的质量与氢氟酸和丙酮的总体积比为1g：2.5ml。
步骤（1）中，化合物I与环戊酮的质量体积比为1g：11ml。
步骤（1）中，化合物I与冰水的质量体积比为1g：32ml。
步骤（2）中，中间体II与丙酮的质量体积比为体积为1g：5ml。
步骤（2）中，以摩尔比计，碳酸钾：中间体II=2.3:1。
步骤（2）中，以摩尔比计，醋酸酐：中间体II=2.0:1。
步骤（3）中，安西奈德粗品与丙酮的质量体积比为1g：32ml。
步骤（3）中，活性炭的加入量为安西奈德粗品质量的10%。
步骤（3）中，安西奈德粗品与浓缩液的质量体积比为1g：5ml。
步骤（3）中，安西奈德粗品与水的质量体积比为1g：20ml。
实施例5
一种安西奈德的制备方法，其反应路线同实施例1。
其具体步骤为：
（1）向反应器中加入氢氟酸和丙酮，搅拌降温至-25℃，分批投入化合物I（10g），-25℃ 保温反应3h；反应完毕，缓慢升温至0℃滴加环戊酮，滴毕，0℃保温反应3h；反应完毕，将反应液滴加到冰水中，调节pH为中性，搅拌，析晶，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得中间体II，收率91.9%，纯度96.6%；
（2）向反应器中加入中间体II（10g），加入丙酮，30℃搅拌情况下加入碳酸钾，滴加醋酸酐，滴加完毕，30℃搅拌反应3h，反应完毕，将反应液加入到冰水当中，搅拌，析晶，过滤，干燥得安西奈德粗品，收率92.9%，纯度98.5%；
（3）将安西奈德粗品（10g）加入丙酮中，加热至60℃溶解，加入活性炭，热抽滤，减压浓缩得浓缩液，然后向浓缩液中滴加水，滴毕，降温至15℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得安西奈德，收率95.6%，纯度99.6%。
步骤（1）中，所述氢氟酸的质量分数为70%；以体积比计，氢氟酸：丙酮=5:1。
步骤（1）中，化合物I的质量与氢氟酸和丙酮的总体积比为1g：3.5ml。
步骤（1）中，化合物I与环戊酮的质量体积比为1g：13ml。
步骤（1）中，化合物I与冰水的质量体积比为1g：37ml。
步骤（2）中，中间体II与丙酮的质量体积比为体积为1g：4ml。
步骤（2）中，以摩尔比计，碳酸钾：中间体II=2.5:1。
步骤（2）中，以摩尔比计，醋酸酐：中间体II=2.3:1。
步骤（3）中，安西奈德粗品与丙酮的质量体积比为1g：37ml。
步骤（3）中，活性炭的加入量为安西奈德粗品质量的10%。
步骤（3）中，安西奈德粗品与浓缩液的质量体积比为1g：6ml。
步骤（3）中，安西奈德粗品与水的质量体积比为1g：30ml。

Claims (1)

1.一种安西奈德的制备方法，其特征在于，其反应路线为：
Figure 352444DEST_PATH_IMAGE001
；
其具体步骤为：
（1）向反应器中加入氢氟酸和丙酮，搅拌降温至-30~-25℃，分批投入化合物I，-30~-25℃ 保温反应；反应完毕，缓慢升温至0~5℃滴加环戊酮，滴毕，0~10℃保温反应；反应完毕，将反应液滴加到冰水中，调节pH为中性，搅拌，析晶，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得中间体II；
（2）向反应器中加入中间体II，加入丙酮，20-30℃搅拌情况下加入碳酸钾，滴加醋酸酐，滴加完毕，20-30℃搅拌反应，反应完毕，将反应液加入到冰水当中，搅拌，析晶，过滤，干燥得安西奈德粗品；
（3）将安西奈德粗品加入丙酮中，加热至55-60℃溶解，加入活性炭，热抽滤，减压浓缩得浓缩液，然后向浓缩液中滴加水，滴毕，降温至15-20℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得安西奈德；
步骤（1）中，所述氢氟酸的质量分数为70%；以体积比计，氢氟酸：丙酮=5:1；
步骤（1）中，化合物I的质量与氢氟酸和丙酮的总体积比为1g：2-4ml；
步骤（2）中，以摩尔比计，碳酸钾：中间体II=2.0-2.5:1，醋酸酐：中间体II=2.0-2.5:1；
步骤（3）中，安西奈德粗品与丙酮的质量体积比为1g：30-40ml；
步骤（3）中，安西奈德粗品与浓缩液的质量体积比为1g：4-6ml；
步骤（3）中，安西奈德粗品与水的质量体积比为1g：20-30ml；
步骤（1）中，化合物I与环戊酮的质量体积比为1g：10-15ml；
步骤（2）中，中间体II与丙酮的质量体积比为体积为1g：4-6ml。
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