CN112079894B - 一种左炔诺孕酮药典杂质v的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于一种制药技术领域，具体是涉及到一种左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法，包括如下步骤：以化合物1为起始原料，经过芳构化反应，甲基化反应和炔化反应，制备得到左炔诺孕酮药典杂质V；

Description

一种左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法
技术领域
本发明属于一种制药技术领域，具体是涉及到一种左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法。
背景技术
左炔诺孕酮为D(-)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮，结构式如下：
Figure BDA0002706748250000011
用于女性紧急避孕，即在无防护措施或其他避孕方法偶然失误时使用。该药具有较强抑制垂体分泌促性腺激素的作用而抑制排卵；它能使宫黏粘液变稠，阻碍精子穿透，又能使子宫内膜萎缩不利于孕卵着床，因而起到避孕作用。
欧洲药典2020年10.3版左炔诺孕酮质量标准中有21项杂质，其中13-乙基-3-甲氧基-18,19-双去氧-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇为主要杂质，结构式如下：
Figure BDA0002706748250000012
对左炔诺孕酮进行质量控制与分析需要有合格的左炔诺孕酮杂质V化合物作为对照品，同时也可在左炔诺孕酮的合成中控制杂质V的生成提供依据。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法，得到的产品纯度高，收率高，避免杂质的生成，为左炔诺孕酮的质量控制提供合格对照品。
本发明的内容包括左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法，包括如下步骤：以化合物1为起始原料，经过芳构化反应，甲基化反应和炔化反应，制备得到左炔诺孕酮药典杂质V；
Figure BDA0002706748250000013
所述芳构化方法为，将化合物1用有机溶剂溶解，所述有机溶剂优选为四氢呋喃、二甲亚砜、丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺，更优选为乙腈，加入溴化锂，控制温度为-5～5℃，然后在上述温度下加入溴化铜，升温至室温，反应，处理，得到化合物2。处理方式为，将反应后的产物在冰浴下加入碳酸钠水溶液，调节pH至6～7，再加入乙酸乙酯和硫脲水溶液，搅拌，过滤，滤液静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏，然后打浆，过滤后烘干，得到化合物2。
所述甲基化反应为，将化合物2、有机溶剂、碳酸钾和甲基化试剂混合，反应，处理，得到化合物3。有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氯甲烷，优选为丙酮。甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷，优选为硫酸二甲酯。
所述炔化反应为，将溶解有化合物3的有机溶剂滴加到炔化试剂中，反应，处理，得到化合物4，所述炔化试剂的制备方法为，在0～5℃下，将乙炔气体通入含有碱性物质的有机溶剂中。溶解化合物3的有机溶剂为四氢呋喃。所述碱性物质为氢氧化钾、叔丁醇钾或丁基锂，优选为叔丁醇钾。所述炔化试剂的制备方法中，有机溶剂为四氢呋喃。
本发明的有益效果是，在芳构化反应中，使用溴化铜和溴化锂进行反应，在反应中容易产生溴代杂质，为了减少副反应的生成，通常的做法是将醋酸酐同时加入到溴化铜和溴化锂的反应体系中，但是加入酸酐后，羟基会酯化，这对于需要酯基的位点来说，一举两得，但是对于需要羟基的位点来说，并不适用。
在芳构化反应中，芳环上溴形成芳基溴代物副产物，本发明在反应过程中为了减少副反应的生成，将溴化锂和溴化铜分开加入到原料中，且控制加入温度，溴化锂首先加入到原料的有机溶剂中，控制温度在0℃左右，加入溴化铜后，升温，可以有效抑制副反应的生成，可以避免芳环上溴。
本发明为左炔诺孕酮杂质V的合成提供了一种合成路线短，收率高，成本低，原料易得的制备方法。该杂质目前没有公开文献报道其合成方法，市面上亦没有销售，本发明解决了合成左炔诺孕酮杂质V的技术空白，能为左炔诺孕酮的质量控制提供合格的对照品。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)芳构化反应
三口瓶中加入500ml的乙腈，50g的式1所示化合物，17.4g的溴化锂，氮气保护下降温至5℃，然后分5批一个小时内加入78g的溴化铜，加完后反应液升温至25℃，然后25℃保温搅拌16小时，TLC跟踪反应。反应结束后，冰浴下加入10％的碳酸钠水溶液，调节pH至6～7，再加入400ml的乙酸乙酯和配制好的硫脲水溶液(40g硫脲溶于400ml水)，5℃下搅拌1小时，有大量固体析出，然后用硅藻土进行过滤，滤液静置分层，水层用200ml的乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，然后用石油醚/乙酸乙酯＝3/1的混合溶剂打浆，过滤后烘干得到43g式2所示化合物，纯度为92％(HPLC)，收率为86.6％。ESI-MS(M+H)+:285.2。
(2)甲基化反应
三口瓶中加入300ml的丙酮，30g第一步芳构化产物(式2)，44g碳酸钾，19g硫酸二甲酯，升温至回流反应6～7小时，TLC跟踪至反应结束。反应液冷至室温后加入240ml水搅拌30分钟，再加入600ml乙酸乙酯静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，然后用石油醚/乙酸乙酯＝5/1的混合溶剂50ml打浆，过滤后烘干得到29g式3所示化合物，纯度为96％(HPLC)，收率为92.1％。ESI-MS(M+H)+:299.2。
(3)炔化反应
0℃～5℃下，将经过浓硫酸洗气瓶的乙炔气通入叔丁醇钾的四氢呋喃悬浮液中(20g叔丁醇钾加入到200ml的无水四氢呋喃中)，保持稳定的乙炔气流在0℃～5℃通气2小时。然后将第二步甲基化产物(式3)的四氢呋喃溶液(第二步甲基化产物(式3)20g溶于100ml的无水四氢呋喃)滴加到上述制备好的炔钾中，滴加完后继续0℃～5℃反应1～2小时，TLC跟踪至反应结束。反应结束后加入500ml水和500ml的乙酸乙酯，搅拌后静置分层，有机相再用水洗至中性，减压蒸馏除去溶剂，粗品用乙酸乙酯重结晶得到18g式4的化合物，纯度为98％(HPLC)，收率为78.3％。ESI-MS(M+H)+:325.2。
对比例1
本对比例1和实施例1相比，区别在于，三口瓶中直接加入500ml的乙腈，50g的式1所示化合物，17.4g的溴化锂，78g的溴化铜，温度为25℃，然后25℃保温搅拌16小时，TLC跟踪反应。其他和实施例1相同。式2所示化合物的纯度为纯度为72％(HPLC)，收率为65％。主要杂质为：芳环上2位和4位的溴代杂质。
对比例2
本对比例2和实施例1相比，区别在于，三口瓶中加入500ml的乙腈，50g的式1所示化合物，17.4g的溴化锂，78g的溴化铜，温度为0℃搅拌一小时，然后升温至25℃保温搅拌16小时，TLC跟踪反应。其他和实施例1相同。式2所示化合物的纯度为纯度为75％(HPLC)，收率为65％。主要杂质为：芳环上2位和4位的溴代杂质。
对比例3
本对比例3和实施例1相比，区别在于，三口瓶中加入500ml的乙腈，50g的式1所示化合物，17.4g的溴化锂，然后分5批一个小时内加入78g的溴化铜，温度为25℃，然后25℃保温搅拌16小时，TLC跟踪反应。其他和实施例1相同。式2所示化合物的纯度为纯度为78％(HPLC)，收率为72％。主要杂质为：芳环上2位和4位的溴代杂质。
从实施例1和对比例1-3的比较可以看出，采用在刚开始引发反应时单独的低温和分批加入的方式，可以显著的提高反应效果，纯度和收率明显提高，避免副反应产生，因此需要要分批加入和低温相结合。从对比例1和对比例3的分析比较来看，分批加入更加重要。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.一种左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法，其特征是，包括如下步骤：以化合物1为起始原料，经过芳构化反应，甲基化反应和炔化反应，制备得到左炔诺孕酮药典杂质V；
Figure FDA0004116116070000011
所述芳构化方法为，将化合物1用有机溶剂溶解，加入溴化锂，控制温度为-5～5℃，然后在上述温度下分批加入溴化铜，升温至室温，反应，处理，得到化合物2；
所述有机溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺；
处理方式为，将反应后的产物在冰浴下加入碳酸钠水溶液，调节pH至6～7，再加入乙酸乙酯和硫脲水溶液，搅拌，过滤，滤液静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏，然后打浆，过滤后烘干，得到化合物2；
甲基化反应为，将化合物2、有机溶剂、碳酸钾和甲基化试剂混合，反应，处理，得到化合物3，甲基化试剂为硫酸二甲酯或碘甲烷；
所述炔化反应为，将溶解有化合物3的有机溶剂滴加到炔化试剂中，反应，处理，得到化合物4，所述炔化试剂的制备方法为，在0～5℃下，将乙炔气体通入含有碱性物质的有机溶剂中。
2.如权利要求1所述的左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法，其特征是，所述甲基化反应中，有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二氯甲烷。
3.如权利要求1所述的左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法，其特征是，所述炔化反应中，溶解化合物3的有机溶剂为四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法，其特征是，所述炔化反应中，所述碱性物质为氢氧化钾、叔丁醇钾或丁基锂。
5.如权利要求1所述的左炔诺孕酮药典杂质V的制备方法，其特征是，所述炔化试剂的制备方法中，有机溶剂为四氢呋喃。
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