DE10233723A1 - Mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden, daraus herstellbare 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide, deren Herstellungsverfahren und Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie daraus herstellbare 7α-substituierte Estra-1,3,5(10)-triene - Google Patents

Mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden, daraus herstellbare 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide, deren Herstellungsverfahren und Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie daraus herstellbare 7α-substituierte Estra-1,3,5(10)-triene Download PDF

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Abstract

Es wird ein neuartiger Syntheseweg für die Herstellung von Vorprodukten für die Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel 8, 10, 12 beschrieben. Bei dieser Synthese entstehen in einer mikrobiologischen Umsetzung Verbindungen mit der allgemeinen Formel 4, B. Die Bedeutungen der Reste R·7·, R·10·, R·11·, R·13·, R·17· und R·17'· sowie der Gruppierung U-V-W-X-Y-Z sind in den Patentansprüchen angegeben. DOLLAR F1

Description

  • Die Erfindung betrifft mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden, daraus herstellbare 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide, Herstellungsverfahren für letztere Verbindungen sowie deren Verwendung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten. Außerdem betrifft die Erfindung weitere 7α-substituierte 11 β-Halogensteroide, nämlich 7α-substituierte Estra-1,3,5(10)-triene, die aus den 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden erhältlich sind.
  • Zur Therapie des Klimakterium virile und zur Entwicklung der männlichen Sexualorgane sowie zur männlichen Fertilitätskontrolle werden Androgene, insbesondere Testosteron, eingesetzt. Außerdem besitzen diese Hormone auch partielle anabole Wirkkomponenten, die unter anderem das Muskelwachstum fördern.
  • Das Klimakterium virile ist durch einen altersbedingten Rückgang der körpereigenen Androgenproduktion gekennzeichnet, so daß zu deren Behandlung ein Hormonersatz durchgeführt wird (HRT: hormone replacement therapy).
  • Die LH-RH-Gabe zur männlichen Fertilitätskontrolle führt neben einer Verminderung der Spermatogenese auch zur Ausschüttung von LH und zur Absenkung von Testosteronspiegeln und Libido, die durch Verabreichung von Testosteron-Arzneimitteln ausgeglichen werden (D.E.Cummings et al., "Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7α-Methyl-19-Nortestosterone: A Potential Alternative to Testosterone for Androgene Replacement and Male Contraception", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 83, Nr. 12, Seiten 4212–4219 (1998)).
  • Eine Kombinationstherapie unter Gabe von Androgenen und einer gestagen wirksamen Komponente kann zur Kontrolle der männlichen Fertilität angewendet werden (siehe beispielsweise WO 01/60376 A sowie die darin zitierten Dokumente).
  • Bei einer Behandlung mit Testosteron hat sich gezeigt, daß sich Nebenwirkungen einstellen, insbesondere eine Vergrößerung der Prostata durch numerische Zunahme der Zellen und Drüsen des Stromas (BPH: benigne Prostatahyperplasie). Bei dem durch 5α-Reduktase vermittelten Metabolismus von Testosteron entsteht Dihydrotestosteron (DHT), das unter anderem zum Auftreten der BPH führen kann (Cummings et al., ibid.; WO 99/13883 A1). Die Inhibition der 5α-Reduktase wird daher zur Behandlung der BPH in der Klinik eingesetzt (Finasteride).
  • Der schnelle Metabolismus des androgenen Steroids Testosteron im Körper des Menschen führt ferner nicht nur zur Bildung des unerwünschten DNT, sondern auch dazu, daß eine orale Gabe hoher Dosen erforderlich ist, um den gewünschten Wirkspiegel von Testosteron zu erreichen. Daher sind alternative Darreichungsformen, wie i.m.-Injektionen oder große Pflaster, nötig.
  • Zum Ersatz des Testosterons in den erwähnten Indikationsbereichen wurde 7α-Methyl-19-nortestosteron (MeNT) vorgeschlagen, das zum einen eine höhere biologische Wirksamkeit als Testosteron aufweist, da es eine höhere Bindungsaffinität zu den Androgenrezeptoren hat. Zum anderen widersteht es wegen einer sterischen Hinderung durch die 7α-Methylgruppe vermutlich der Metabolisierung durch 5α-Reduktase (Cummings et al., ibid., WO 99/13883 A1, W0 99/13812 A1, US-A-5,342,834 ).
  • Beim Metabolismus von Testosteron wird ferner ein geringer Teil dieser Verbindung durch Aromatisierung des Ringes A des Steroidsystems zu Estradiol umgesetzt, insbesondere im Gehirn, in der Leber und im Fettgewebe. Estradiol ist hinsichtlich der Gesamtwirkung des Testosterons und dessen Metaboliten maßgeblich für das geschlechtsspezifische Verhalten und die Gonadotropin- Regulation verantwortlich. Daher ist dessen Wirkung ebenso wie die des Testosterons für den erwachsenen Mann als günstig anzusehen (Cummings et al., ibid.).
  • Allerdings hat sich herausgestellt, daß die Pharmakokinetik von Testosteron nicht befriedigend ist. Insbesondere wird Testosteron bei oraler Darreichung schnell wieder ausgeschieden, so daß die Wirksamkeit und Wirkdauer von damit hergestellten Arzneimitteln unbefriedigend ist. Daher wurden auch andere Testosteron-Derivate synthetisiert. Derartige Derivate sind unter anderem in US-A-5,952,319 beschrieben, insbesondere 7α-,11β-Dimethylderivate von 19-Nortestosteron, nämlich 7α,11β -Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on, 7α,11β-Dimethyl-17β-heptanoyloxyestr-4-en-3-on, 7α,11 β-Dimethyl-17β-[[(2-cyclopentylethyl)-carbonyl]-oxy]-estr-4-en-3-on, 7α,11β-Dimethyl-17β-(phenylacetyloxy]estr-4-en-3-on und 7α,11β-Dimethyl-17β-[[(trans-4-[n-butyl]cyclohexyl)-carbonyl]-oxy]-estr-4-en-3-on.
  • Die genannten 7α,11β-Dimethylderivate weisen wie McNT die vorgenannten Vorteile auf, einschließlich einer verbesserten Pharmakokinetik, d.h. deren Wirksamkeit und Wirkdauer sind gegenüber Testosteron verbessert. Diese Derivate sind allerdings nur über einen aufwendigen Syntheseweg herstellbar.
  • Eine Synthese von Steroiden auf mikrobiologischem Wege ist in EP 0 900 283 B1 beschrieben. Dort wird angegeben, daß Estr-4-en-3,17-dion und Canrenon unter Verwendung eines Mikroorganismus, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Aspergillus nigricans, Rhizopus arrhizus und Stämmen des Pestelofia, in das korrespondierende 11α-Hydroxyanalogon transformiert werden können. Allerdings wird in der Beschreibungseinleitung auch auf Shibahara et al., Biochim. Biophys. Acta, 202 (1970), 172–179 hingewiesen, die berichtet haben, dass die mikrobiologische 11α-Hydroxylierungsreaktion an Steroiden unvorhersagbar sei.
  • Von daher liegt der vorliegenden Erfindung das Problem zugrunde, Derivate des Testosterons zu finden, die gegenüber einer Reduktion mittels 5α-Reduktase nicht empfindlich sind, die auch eine verbesserte Pharmakokinetik aufwei sen und die insbesondere leicht herstellbar sind. Ein sehr wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht demgemäß darin, zur besseren Zugänglichkeit der Vorprodukte ein Verfahren zu finden, mit dem die Vorprodukte leicht herstellbar sind.
  • Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem wird gelöst durch mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten Steroiden nach den Ansprüchen 1, 3 und 6, 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide nach Anspruch 11, Verfahren zur Herstellung 7α,17α-substituierter 11β-Halogensteroide nach den Ansprüchen 23, 24 und 25, die Verwendung dieser 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroide nach Anspruch 26, pharmazeutische Präparate, die diese 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroide enthalten, nach Anspruch 27 sowie 7α-substituierte 11β-Halogenestra-1,3,5(10)-triene nach Anspruch 21. Bevorzugte Ausführungsformen der beanspruchten Gegenstände sind in den Unteransprüchen angegeben.
  • Definitionen:
  • Die nachfolgenden Definitionen beziehen sich auf alle Teile der Beschreibung und der Ansprüche sowie auf das anliegende Schema I:
  • Alle Gruppierungen, Reste oder sonstigen strukturellen Einheiten können jeweils unabhängig voneinander innerhalb der angegebenen Bedeutungsbereiche variiert werden.
  • Alle Alkyl-, Alkylen-, Alkenyl-, Alkenylen-, Alkinyl-, Alkinylen-Gruppen können entweder geradkettig oder verzweigt sein. Beispielsweise kann eine Propenylgruppe durch eine der nachfolgenden chemischen Strukturen: -CH=C-CH3, -CH2-C=CH2, -C(CH3)=CH2 beschrieben werden. Somit fallen unter C1- bis C18-Alkyl beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, 1-Methyl-n-pentyl, 2-Methyl-npentyl, 3-Methyl-n-pentyl, 4-Methyl-n-pentyl, 1-Ethyl-n-butyl, 2-Ethyl-n-butyl usw.
  • Alicyclisches Alkyl ist entweder ein Cycloalkyl oder ein mit einer Alkylgruppe oder mehreren Alkylgruppen substituiertes Cycloalkyl, das direkt über den Cycloalkylring oder über eine der Alkylgruppen gebunden ist.
  • In gleicher Weise ist ein alicyclisches Alkenyl entweder ein Cycloalkenyl oder ein mit einer oder mehreren Alkenylgruppen oder mit einer oder mehreren Alkenyl- und Alkylgruppen oder mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiertes Cycloalkenyl oder Cycloalkyl, das direkt über den Cycloalkenylring oder über eine der Alkenyl- oder gegebenenfalls Alkylgruppen gebunden ist, wobei mindestens eine Doppelbindung in dem alicyclischen Alkenyl enthalten ist.
  • Aryl kann zum einen Phenyl aber auch 1-Naphthyl, 2-Naphthyl sein. Aryl schließt grundsätzlich auch Heteroaryl mit ein, insbesondere 2-, 3- und 4-Pyridinyl, 2- und 3-Furyl-, 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Pyrrolyl, 2-, 4- und 5-Imidazo-lyl, Pyridazinyl, 2-, 4- und 5-Pyrimidinyl sowie 3- und 4-Pyridazinyl.
  • Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Pharmazeutisch verträgliche Additionssalze sind Salze der entsprechenden Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise mit Chlorwasserstoftsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Weinsäure und Methansulfonsäure. Die Ester können insbesondere mit Bernsteinsäure gebildet werden.
  • Hochgestellte Ziffern an den Symbolen R, beispielsweise R13, bezeichnen deren Stellung am Steroidringgerüst, wobei die C-Atome im Steroidringgerüst nach IUPAC-Nomenklatur numeriert sind. Hochgestellte Ziffern an den Symbolen C, beispielsweise C10, bezeichnen die Stellung des jeweiligen Kohlenstoffatoms im Steroidringgerüst.
  • Erfindungsbeschreibung:
  • Die neuartigen mikrobiologischen Verfahren dienen zur Herstellung der 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroide mit der allgemeinen Formel 4,B:
    Figure 00060001
    worin
    R7 die Gruppierung P-Q ist, wobei
    P ein C1- bis C4-Alkylen und Q ein C1- bis C4-Alkyl- oder C1- bis C4-Fluoralkyl (Alkyl teilweise oder vollständig fluoriert) darstellen und die Gruppierung P-Q über P an das Steroidgrundgerüst gebunden ist,
    R10 für H, CH3 oder CF3 steht, und
    R13 Methyl oder Ethyl ist.
  • In einer ersten Verfahrensvariante zur Herstellung dieser Substanzen wird ein geeignetes 7α-substituiertes Steroid mit der allgemeinen Formel 3,A:
    Figure 00060002
    worin R7, R10 und R13 dieselben Bedeutungen haben wie für die Verbindungen mit der allgemeinen Formel 4,B angegeben,
    unter Verwendung eines Mikroorganismus, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Aspergillus sp., Beauveria sp., Glomerella sp., Gnomonia sp., Haplosporella sp. und Rhizopus sp., in einem Verfahrensschritt hydroxyliert und oxidiert. Besonders bevorzugt sind Aspergillus awamori, Aspergillus fischeri, Aspergillus malignus, Aspergillus niger, Beauveria bassiana, Glomerella cingulata, Gnomonia cingulata, Haplosporella hesperedica und Rhizopus stolonifer, wobei insbesondere Aspergillus awamori (CBS), Aspergillus fischeri (ATCC 1020), Aspergillus malignus (IMI 16061), Aspergillus niger (ATCC 9142), Beauveria bassiana (ATCC 7159), Glomerella cingulata (CBS 15226, CBS 23849, CBS 98069, ATCC 56596, ATCC 64682, IFO 6425), Gnomonia cingulata (CBS 15226), Haplosporella hesperedica (CBS 20837) und Rhizopus stolonifer (ATCC 15441) eingesetzt werden.
  • Alternativ kann dieses mikrobiologische Herstellverfahren auch in zwei Stufen durchgeführt werden, wobei die Hydroxylierungs- und die Oxidationsreaktion in aufeinander folgenden Reaktionsschritten ablaufen. Der Reaktionsablauf kann über die Reaktionsdauer gesteuert werden: Indem die Reaktion beispielsweise nach einer bestimmten Reaktionszeit unterbrochen wird, kann die hydroxylierte, aber noch nicht oxidierte Spezies isoliert werden. Beide Verfahrensschritte können daher separat oder in einer Mischfermentation durchgeführt werden:
    Hierzu kann die Verbindung mit der allgemeinen Formel 3,A in einem ersten mikrobiologischen Verfahrensschritt unter Verwendung eines ersten Mikroorganismus, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Aspergillus sp., Beauveria sp., Gibberella sp., Glomerella sp., Gnomonia sp., Metarrhizium sp., Nigrospora sp., Rhizopus sp. und Verticillium sp., in 11-Stellung hydroxyliert werden, wobei sich ein 7α-substituiertes Steroid mit einer Hydroxygruppe in 11α-Stellung bildet. Diese Verbindung hat die allgemeine Formel C:
    Figure 00080001
    worin R7, R10 und R13 dieselben Bedeutungen haben wie zuvor für die Verbindungen mit der allgemeinen Formel 4,B angegeben. Besonders werden Aspergillus malignus, Aspergillus melleus, Aspergillus niger, Aspergillus ochraceus, Beauveria bassiana, Gibberella fujikuroi, Gibberella zeae, Glomerella cingulata, Glomerella fusaroides, Gnomonia cingulata, Metarrhizium anisopliae, Nigrospora sphaerica, Rhizopus oryzae, Rhizopus stolonifer und Verticillium dahliae eingesetzt. Hierbei werden insbesondere Aspergillus malignus (IMI 16061), Aspergillus melleus (CBS), Aspergillus niger (ATCC 11394), Aspergillus ochraceus (NRRL 405, CBS 13252, ATCC 46504), Beauveria bassiana (ATCC 7159, IFO 5838, ATCC 13144, IFO 4848, CBS 11025, CBS 12736), Gibberella fujikuroi (ATCC 14842), Gibberella zeae (CBS 4474), Glomerella cingulata (ATCC 10534, CBS 23849, CBS 23749, ATCC 16646, ATCC 16052, IFO 6459, IFO 6425, IFO 6470, CBS 98069, IFO 7478, IFO 5257, ATCC 64682, ATCC 15470), Glomerella fusaroides (ATCC 9552), Gnomonia cingulata (CBS 15226), Metarrhizium anisopliae (IF0 5940), Nigrospora sphaerica (ATCC 12772), Rhizopus oryzae (ATCC 4858, ATCC 34102, ATCC 34102), Rhizopus stolonifer (ATCC 6227b, ATCC 15441) und Verticillium dahliae (ATCC 11405) für die Hydroxylierung eingesetzt.
  • Das Zwischenprodukt C wird danach in einem zweiten mikrobiologischen Verfahrensschritt unter Verwendung eines zweiten Mikroorganismus, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Bacillus sp., Mycobacterium sp., Nocardia sp. und Pseudomonas sp., unter Bildung der 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroide mit der allgemeinen Formel 4,B oxidiert. Besonders werden Bacillus lactimorbus, Bacillus sphaericus, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium smegmatis, Nocardia corallina, Nocardia globerula, Nocardia minima, Nocardia restrictus, Nocardia rubropertincta, Nocardia salmonicolor und Pseudomonas testosteroni verwendet, wobei insbesondere Bacillus lactimorbus (ATCC 245), Bacillus sphaericus (ATCC 7055), Mycobacterium neoaurum (ATCC 9626, NRRL B-3683, NRRL B-3805), Mycobacterium smegmatis (ATCC 14468), Nocardia corallina (ATCC 31338) Nocardia globerula (ATCC 9356), Nocardia minima (ATCC 19150), Nocardia restrictus (NCIB 10027), Nocardia rubroperfincta (ATCC 14352), Nocardia salmonicolor (ATCC 19149) und Pseudomonas testosteroni (ATCC 11996) eingesetzt werden.
  • In einer weiteren Verfahrensvariante können die Verbindungen mit der allgemeinen Formel 4,B in einer mikrobiologischen Reaktion aus 7α-substituierten Steroiden mit der allgemeinen Formel D:
    Figure 00090001
    worin R7, R10 und R13 dieselben Bedeutungen haben wie zu den Verbindungen mit der allgemeinen Formel 4,B angegeben, hergestellt werden. Diese Reaktion wird unter Verwendung eines Mikroorganismus, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend, Aspergillus sp., Beauveria sp., Curvularia sp., Gibberella sp., Glomerella sp., Gnomonia sp., Haplosporella sp., Helicostylum sp., Nigrospora sp., Rhizopus sp. und Syncephalastrum sp., durchgeführt, wobei das Steroidgrundgerüst in 11α-Stellung hydroxyliert wird und somit das 7α-substituierte 11α-Hydroxysteroid mit der allgemeinen Formel 4,B entsteht. Bevorzugt werden Aspergillus alliaceus, Aspergillus awamori, Aspergillus fischeri, Aspergillus malignus, Aspergillus melleus, Aspergillus nidualans, Aspergillus niger, Aspergillus ochraceus, Aspergillus variecolor, Beauveria bassiana, Curvularia lunata, Gib berella zeae, Glomerella cingulata, Glomerella fusaroides, Gnomonia cingulata, Haplosporella hesperedica, Helicostylum piriformae, Nigrospora sphaerica, Rhizopus oryzae und Syncephalastrum racemosum, wobei insbesondere Aspergillus alliaceus (ATCC 10060), Aspergillus awamori (CBS), Aspergillus fischeri (ATCC 1020), Aspergillus malignus (IMI 16061), Aspergillus melleus (CBS), Aspergillus nidualans (ATCC 11267), Aspergillus niger (ATCC 9142, ATCC 11394), Aspergillus ochraceus (NRRL 405, ATCC 13252, ATCC 46504), Aspergillus variecolor(ATCC 10067), Beauveria bassiana (IF0 5838, ATCC 13144, IFO 4848, CBS 11025, CBS 12736, ATCC 7159), Curvularia lunata (IX3), Gibberella zeae (CBS 4474), Glomerella cingulata (ATCC 10534, CBS 23849, CBS 23749, ATCC 16646, IFO 6459, IFO 6425, IFO, 6470, ATCC 15093, ATCC 10529, IFO 5257, ATCC 56596, ATCC 64682), Glomerella fusaroides (ATCC 9552), Gnomonia cingulata (CBS 15226), Haplosporella hesperedica (CBS 20837), Helicostylum piriformae (ATCC 8992), Nigrospora sphaerica (ATCC 12772), Rhizopus oryzae (ATCC 4858) und Syncephalastrum racemosum (IFO 4827) eingesetzt werden.
  • Besonders geeignet sind Verfahren, bei denen 7α-substituierte 11α-Hydroxysteroide mit der allgemeinen Formel 4,B hergestellt werden, in denen unabhängig voneinander R7 für CH3 steht und/oder R10 für H steht und/oder R13 für CH3 steht.
  • Das Verfahren wird in üblicher Weise durchgeführt. Hierzu wird typischerweise zunächst eine sterilisierte Nährlösung für den Stamm hergestellt und diese Nährlösung dann mit der Kulturlösung des Stammes beimpft, um den Stamm anzuzüchten. Die auf diese Weise hergestellte Vorkultur wird dann auf einen Fermenter gegeben, der ebenfalls mit einer geeigneten Nährlösung beschickt ist. Vorzugsweise nach einer Anwachsphase für die Kultur des Stammes wird dann die Ausgangssubstanz zum Fermenter zugegeben, im vorliegenden Falle also entweder eine Verbindung mit der allgemeinen Formel 3,A oder eine Verbindung mit der allgemeinen Formel D, so daß die erfindungsgemäße Reaktion ablaufen kann. Nach Abschluß der Reaktion wird das Stoffgemisch in her kömmlicher Weise aufgereinigt, um das gewünschte 7α-substituierte 11α-Hydroxysteroid zu isolieren.
  • Aus den so erhaltenen Verbindungen mit der allgemeinen Formel 4,B können weitere erfindungsgemäße Verbindungen mit ebenfalls erfindungsgemäßen Herstellverfahren synthetisiert werden. Insbesondere stellen die 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel 8,10,12:
    Figure 00110001
    worin
    U-V-W-X-Y-Z für eine der Ringstrukturen C1-C2-C3-C4=C5-C10, C1-C2-C3-C4-C5=C10 oder C1-C2-C3-C4-C5-C10 steht, wobei in diesem Fall eine Oxogruppe (=O) an W (=C3) gebunden ist, oder für die Ringstruktur C1=C2-C3=C4-C5=C6, wobei in diesem Falle der Rest OR3 an W (= C3) gebunden ist,
    R3 für H, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkanoyl oder einen cyclischen C3-bis C7-Ether mit dem O-Atom des OR3-Rests steht,
    R7 die Gruppierung P-Q ist, wobei
    P ein C1- bis C4-Alkylen und Q ein C1- bis C4-Alkyl- oder C1- bis C4-Fluoralkyl (Alkyl teilweise oder vollständig fluoriert) darstellt und die Gruppierung P-Q über P an das Steroidgrundgerüst gebunden ist,
    R10 α- oder β-ständig sein kann und für N, CH3 oder CF3 steht und nur dann vorhanden ist, wenn X-Y-Z nicht C4-C5=C10 ist,
    R11 ein Halogen ist,
    R13 Methyl oder Ethyl ist, R17 für H, C1- bis C18-Alkyl, alicyclisches C1- bis C18-Alkyl, C1- bis C18-Alkenyl, alicyclisches C1- bis C18-Alkenyl, C1- bis C18-Alkinyl, C1- bis C18-Alkylaryl, C1- bis C8-Alkylennitril oder für die Gruppierung P-Q steht, wobei die Gruppierung P-Q die vorgenannte Bedeutung hat, R17' für H, C1- bis C18-Alkyl, alicyclisches C1- bis C18-Alkyl, C1- bis C18-Alkenyl, alicyclisches C1- bis C18-Alkenyl, C1- bis C18-Alkinyl oder C1- bis C18-Alkylaryl steht, wobei R17' auch über eine Ketogruppe an die 17β-Oxygruppe gebunden sein kann, und wobei R17' auch zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen NR18R19 oder einer oder mehreren Gruppen SOXR20 substituiert sein kann, wobei x = 0, 1 oder 2 und R18, R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander dieselbe Bedeutung wie R" haben können.
  • sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze, Ester und Amide vorteilhafte Wirkstoffe dar. Diese durch weitere Verfahrensschritte aus dem 7αsubstituierten 11α-Hydroxysteroid mit der allgemeinen Formel 4,B erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Wirkstoffe mit stark androgener Wirkung ohne die erwähnten Nebenwirkungen. Diese Verbindungen eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln und insbesondere von wirksamen Kontrazeptiva und von Wirkstoffen zur Hormonersatztherapie (HRT).
  • Falls R17' mit einer Gruppe NR18R19 zusätzlich substituiert ist, kann es sich hierbei um eine Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylamino-, Diethylamino-, Cyclohexylamino-, Dicyclohexylamino-, Phenylamino-, Diphenylamino-, Benzylaminooder Dibenzylaminogruppe handeln.
  • Besonders geeignete 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel 8,10,12 sind Verbindungen, bei denen U-V-W-X-Y-Z für die Ringstruktur C1-C2-C3-C4=C5-C10, C1-C2-C3-C4-C5=C10 oder C1=C2-C3=C4-C5=C10 steht.
  • Im ersten Fall (U-V-W-X-Y-Z = C1-C2-C3-C4=C5-C10) handelt es sich um Steroide mit der allgemeinen Formel 10:
    Figure 00130001
    Im zweiten Fall (U-V-W-X-Y-Z = C1-C2-C3-C4-C5=C10) handelt es sich um Steroide mit der allgemeinen Formel 12:
    Figure 00130002
    Bei den Verbindungen mit den allgemeinen Formeln 10 und 12 handelt es sich um androgene Verbindungen.
  • Im dritten Fall (U-V-W-X-Y-Z = C1=C2-C3=C4-C5=C6) handelt es sich um Steroide mit der allgemeinen Formel 8:
    Figure 00140001
    Diese Verbindungen sind Estrogene (Estrogenrezeptor-affine Verbindungen).
  • In allen drei Fällen haben die Reste R3, R7, R10, R11, R13, R17 und R17' dieselben Bedeutungen wie die entsprechenden Reste in der allgemeinen Formel 8, 10, 12.
  • Vorzugsweise stehen unabhängig voneinander R1 für H und/oder R7 für CH3 und/oder R11 für Fluor und/oder R13 für CH3 und/oder R17 für H, CH3, C1- bis C18-Alkinyl, insbesondere Ethinyl, CH2CN oder CF3 und/oder R17' für H.
  • Besonders geeignete erfindungsgemäße 7α,17α-substituierte 11β -Halogensteroide mit der allgemeinen Formel 8,10,12 sind:
    17α-Ethinyl-11β-fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on (Formel 10)
    17α-Ethinyl-11β-fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-5(10)-en-3-on (Formel 12)
    17α-Ethinyl-11β-fluor-7α-methylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (Formel 8).
  • Zur Herstellung dieser Verbindungen können folgende Herstellungswege eingeschlagen werden: Zur Herstellung von 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroiden mit der allgemeinen Formel 10, in denen U-V-W-X-Y-Z für die Ringstruktur C1-C2-C3-C4=C5-C10 steht, werden als Ausgangssubstanzen die mit dem erfindungsgemäßen mikrobiologischen Herstellungsverfahren erhältlichen 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroide mit der allgemeinen Formel 4,B eingesetzt.
  • In einem ersten Syntheseschritt werden diese so erhaltenen 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroide durch nukleophile Substitution mit einem Halodehydroxylierungsreagens in die entsprechenden 7α-substituierten 11β-Halogensteroide 5 umgewandelt:
    Figure 00150001
    Als Halodehydroxylierungsreagentien kommen alle hierfür üblichen Verbindungen in Frage, beispielsweise Fluor-, Chlor, Brom- oder Iodwasserstoffsäure, Thionylchlorid oder Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, N-Chlorsuccinimid, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, HF/Pyridin oder Diethylaminoschwefeltrifluorid oder vorzugsweise Nonaflylfluorid/1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen.
  • Aus 5 wird anschließend durch selektive Alkylierung an C17 des Ringgerüsts die Verbindung 10 hergestellt (siehe hierzu Schema I). Zur selektiven Alkylierung können übliche Alkylierungsreagentien verwendet werden, beispielsweise Grignardverbindungen und organometallische Verbindungen, insbesondere Alkyllithium-Verbindungen. Beispielsweise kann zur Herstellung des entsprechenden 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-estr-4-en-3-ons aus dem Estr-4-en-3,17-dion Ethinylmagnesiumbromid als Alkylierungsagens verwendet werden.
  • Zur Herstellung der 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroide, in denen U-V-W-X-Y-Z für die Ringstruktur C1-C2-C3-C4-C5=C10 steht und die die allgemeine Formel 12 haben, werden die Verbindungen mit der allgemeinen Formel 10 eingesetzt und isomerisiert, so daß die Δ4-Doppelbindung in eine Δ5(10)-Doppelbindung isomerisiert wird. Um die 3-Ketogruppe zu schützen, wird hierzu zunächst ein cyclischer Ether in 3-Stellung gebildet. Anschließend wird die Δ4-Doppelbindung in die Δ5(10)-Doppelbindung isomerisiert, wobei sich das 7α,17αsubstituierte 11β-Halogensteroid mit der allgemeinen Formel 12 bildet, und die Schutzgruppe wieder abgespalten.
  • Zur Herstellung der weiteren 7α,17α-substituierten 11 β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel 8, in denen U-V-W-X-Y-Z für C1=C2-C3=C4-C5=C10 steht, wird wie folgt vorgegangen:
    Zunächst wird wie zuvor bereits beschrieben, aus dem durch mikrobiologische Hydroxylierung und Oxidation erhaltenen 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroid mit der allgemeinen Formel 4,B durch Halodehydroxylierung in einer nukleophilen Substitutionsreaktion das entsprechende 11β-Halogensteroid mit der allgemeinen Formel 5 gebildet.
  • Aus diesem wird dann durch Oxidation, beispielsweise mit einem Kupfer(II)-Salz, ein 7α-substituiertes Estra-1,3,5(10)-trien mit der allgemeinen Formel 6 gebildet:
    Figure 00160001
    worin R3, R7, R11 und R13 dieselben Bedeutungen haben wie vorstehend bezeichnet. Sofern R3 für H steht, können diese Verbindungen unmittelbar synthetisiert werden. Soll ein anderer Rest als H für R3 stehen, müssen die entsprechenden Ether oder Ester auf bekannte Weise gebildet werden, nachdem der 1,3,5(10)-Trienring durch Oxidation gebildet worden ist.
  • Auch die 7α-substituierten 11β-Halogenestra-1,3,5(10)-triene mit der allgemeinen Formel 6 sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze, Ester und Amide sind neu und werden daher als Zwischenprodukte bei der Synthese der ebenfalls erfindungsgemäßen 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel 8 beansprucht.
  • Ein besonders bevorzugtes 7α-substituiertes 11β-Halogenestra-1,3,5(10)-trien mit der allgemeinen Formel 6 ist 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-methylestra-1,3,5(10)trien-17-on.
  • Aus dem 7α-substituierten 11β-Halogenestra-1,3,5(10)-trien mit der allgemeinen Formel 6 kann in gleicher Weise, wie zuvor für die Synthese der Verbindung mit der allgemeinen Formel 10 beschrieben ist, durch selektive Alkylierung am C17 des Ringgerüsts das erfindungsgemäße 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroid mit der allgemeinen Formel 8 gebildet werden.
  • Weiterhin können aus den durch mikrobiologische Hydroxylierung und Oxidation aus den 7α-substituierten Steroiden mit der allgemeinen Formel 3,A oder D gewonnenen Substanzen mit der allgemeinen Formel 4,B auch die 7α-substituierten 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel 9 hergestellt werden, die ebenfalls androgene Wirkung aufweisen:
    Figure 00180001
    worin R7, R11 und R13 dieselben Bedeutungen wie zuvor angegeben haben. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on. Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel 9 sowie deren pharmazeutisch verträglichen Additionssalze, Ester und Amide weisen ebenfalls androgene Wirkung auf.
  • Zur Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel 9 wird das Estr-4-en-3,17-dion 5 zum 17β-Hydroxy-estr-4-en-3-on 9 reduziert, beispielsweise mit einem Borhydrid.
  • Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel 9 können weiterhin in die entsprechenden 7α-substituierten 11β-Halogenestra-5(10)-ene:
    Figure 00180002
    wobei R7, R10, R11 und R13 die Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel 8, 10, 12 haben, umgewandelt werden. Hierzu werden die Verbindungen mit der allgemeinen Formel 9 durch Verschiebung der Δ4-Doppelbindung in eine Δ5(10)-Doppelbindung isomerisiert. Um die 3-Ketogruppe zu schützen, wird hierzu zunächst ein cyclischer Ether in 3-Stellung gebildet. Anschließend wird die Δ4-Doppelbindung in die Δ5(10)-Doppelbindung isomerisiert, wobei sich das vorstehend angegebene 7α-substituierte 11β-Halogensteroid bildet, und die Schutzgruppe anschließend wieder abgespalten.
  • Schließlich können aus den Verbindungen mit der allgemeinen Formel 5 durch Isomerisierung der Δ4-Doppelbindung in die Δ5(10)-Doppelbindung auch die entsprechenden 7α-substituierten 11β-Halogenestra-5(10)-ene:
    Figure 00190001
    wobei R7, R10, R11 und R13 die Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel 8, 10, 12 haben,
    umgewandelt werden. Hierzu werden die Verbindungen mit der allgemeinen Formel 5 durch Verschiebung der Δ4-Doppelbindung in eine Δ5(10)-Doppelbindung isomerisiert. Um die 3-Ketogruppe zu schützen, wird hierzu wiederum zunächst ein cyclischer Ether in 3-Stellung gebildet. Anschließend wird die Δ4-Doppelbindung in die Δ5(10)-Doppelbindung isomerisiert, wobei sich das vorstehend angegebene 7α-substituierte 11β-Halogensteroid bildet, und die Schutzgruppe schließlich wieder abgespalten.
  • Alle genannten Verbindungen können auch weiter verestert oder verethert werden, sofern entsprechende Hydroxygruppen in 3- oder 17β-Stellung vorhanden sind. Beispielsweise kann die Verbindung 9 in einen entsprechenden 17β-Ether oder 17β-Ester umgewandelt werden. Eine bevorzugte Verbindung ist 11β-Fluor-17β-(4-sulfamoylbenzoxy)-7α-methylestr-4-en-3-on. Als Substituenten am Oxy-Sauerstoffatom an C17 kommen grundsätzlich dieselben Reste in Frage, die auch für R17 angegeben sind.
  • Insbesondere die 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel 8, 10, 12 sind geeignet zur Herstellung von Arzneimitteln. Daher bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf die Verwendung der genannten Verbindungen mit der allgemeinen Formel 8, 10, 12 zur Herstellung von Arzneimitteln sowie auf pharmazeutische Präparate, die mindestens eine der genannten Verbindungen mit der allgemeinen Formel 8, 10, 12 sowie mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
  • Bei den erfindungsgemäßen 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroiden mit der allgemeinen Formel 10, 12 handelt es sich um Verbindungen mit stark androgener Wirkung ohne die genannten Nebenwirkungen, beispielsweise Stimulation der Prostata (insbesondere keine benigne Prostatahyperplasie). Die Verbindungen sind leicht synthetisierbar. Es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allgemeinen Formel 10 oder 12 nicht nur zur männlichen HRT eingesetzt werden können, sondern daß sich diese Verbindungen auch ohne zusätzliche Verabreichung von weiteren Wirkstoffen als wirksame männliche Kontrazeptiva eignen, wenn eine ausreichende Dosierung vorgenommen wird, um den Blutspiegel von LH, von im Körper produziertem Testosteron sowie von FSH (follikelstimulierendes Hormon) genügend abzusenken. Dies liegt daran, daß die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide die Ausschüttung von LH und FSH inhibieren. LH stimuliert die Leydig-Zellen, so daß Testosteron sezerniert wird. Wird der Blutspiegel von LH niedrig gehalten, sinkt auch die körpereigene Testosteronausschüttung. Testosteron wird für die Spermatogenese benötigt, während FSH die Keimzellen stimuliert. Daher sind für eine wirksame Spermatogenese ausreichend hohe FSH- und LH-Blutspiegel erforderlich, wobei ein ausreichend hoher LH-Blutspiegel zu der für die Spermatogenese erforderlichen Testosteron-Ausschüttung führt.
  • Da eine Behandlung ausschließlich mit den 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroiden ohne zusätzliche Wirkstoffe zur Sterilisation bereits zur wirksamen männlichen Kontrazeption führen kann, kann die Verabreichung eines hierfür geeigneten Arzneimittels wesentlich vereinfacht und die Kosten der Anwendung deutlich gesenkt werden.
  • Die erfindungsgemäßen 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroide können auch in Kombination mit einem Gestagen eingesetzt werden, um die männliche Fertilität zu kontrollieren.
  • Überdies inhibieren die erfindungsgemäßen 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroide wirksam 5α-Reduktase und die Steroid-11-Hydroxylase [CYP11B (P450c11), G.Zhang, W.L.Miller, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 81, Seiten 3254–3256 (1996)], so daß beispielsweise selektiv die Stimulation der Prostata vermieden wird und diese Verbindungen eine verbesserte Pharmakokinetik aufweisen. Die Inhibition der 11-Hydroxylase führt zu einer verminderten Desaktivierung der androgenen Verbindungen und zu deren verringerter Ausscheidung aus dem menschlichen Körper. Dadurch sind die Wirksamkeit und Wirkdauer dieser Verbindungen gegenüber bekannten Verbindungen insbesondere nach oraler Applikation verbessert.
  • Aus den vorstehenden Gründen eignen sich diese Verbindungen besonders zur Anwendung in der männlichen Fertilitätskontrolle sowie zur Androgenersatztherapie mit verminderter Neigung zur 5α-Reduktion bei gleichzeitig erhaltener Aromatisierbarkeit zu estrogenen Steroiden und günstigem Einfluß auf Serumlipide und das Zentralnervensystem.
  • Die androgene Wirkung und die Feststellung, dass die genannten Nebenwirkungen nicht auftreten, wurde mit einem Samenblasentest für die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den allgemeinen Formeln 10 und 12 ermittelt. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allgemeinen Formel 8 wurde mit einem Uteruswachstumstest auf estrogene Wirkung überprüft.
  • Die erfindungsgemäßen 7α,17α-subsituierten 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel 10 oder 12 bzw. die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, die diese Verbindungen enthalten, eignen sich hervorragend zur Behandlung von nicht-sterilen männlichen Personen sowie grundsätzlich auch von männlichen Säugetieren. Eine Anwendung zur männlichen Kontrazeption führt dazu, daß die männlichen Personen nur vorübergehend steril werden. Nach Beendigung der Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. der pharmazeutischen Präparate wird der ursprüngliche Zustand wieder erreicht, so daß die männliche Person nicht mehr steril ist und die Spermatogenese wieder im ursprünglichen Umfange stattfindet. Um den Zustand der vorübergehenden Sterilität über einen gewünschten Zeitraum konstant zu erreichen, ist die Verabreichung des Wirkstoffes bzw. des Präparats kontinuierlich durchzuführen, wobei die Verabreichung je nach der Anwendungsform täglich, in einem kürzeren oder auch in einem größeren Zeitabstand periodisch zu wiederholen ist. Nach Beendigung der einmaligen oder wiederholten Verabreichung des Wirkstoffes oder des Präparats wird der nicht-sterile Zustand der männlichen Person gegebenenfalls nicht sofort sondern erst langsam wiederhergestellt, wobei die hierfür erforderliche Zeitspanne von verschiedenen Faktoren, beispielsweise von der Dosierung, der Körperkonstitution der Person und der parallelen Gabe anderer Arzneimittel, abhängt.
  • Falls der Zweck der Anwendung in der Kontrazeption besteht, muß die Dosierung der 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroide so hoch eingestellt werden, daß die Blutspiegel von LH und FSH jeweils höchstens 2,5 I.E./ml (I.E.: Internationale Einheiten), insbesondere höchstens 1,0 I.E./ml, und von Testosteron höchstens 10 nmol/I, insbesondere höchstens 3 nmol/I, betragen.
  • Falls die erfindungsgemäßen 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroide zur HRT eingesetzt werden sollen, ohne daß eine Kontrazeption erreicht werden soll, wird die Dosierung niedriger angesetzt. Für diesen Fall werden Wirkspiegel angestrebt, die Blutspiegel für LH und FSH von jeweils mehr als 2,5 I.E./ml und für Testosteron von mehr als 10 nmol/I ermöglichen.
  • Die zur Einstellung des Blutspiegels von LH, FSH und Testosteron benötigten Dosierungen der erfindungsgemäßen 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel 10 oder 12 hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab und müssen daher anwendungsspezifisch bestimmt werden. Zunächst ist die Dosierung natürlich von der Art der Therapie abhängig. Falls die Verbindungen zur männlichen Kontrazeption eingesetzt werden sollen, müssen wesentlich höhere Dosen gegeben werden als bei einem Einsatz zur HRT. Ferner richtet sich die Dosierung auch nach der Art des 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroids und dessen Bioverfügbarkeit. Ferner ist die Art der Anwendung wesentlich für die zu applizierende Menge. Schließlich hängt die Dosierung auch von der Körperkonstitution der anwendenden Person und von weiteren Faktoren ab, beispielsweise dem Umstand, ob parallel weitere Arzneimittel gegeben werden.
  • Die Verbindungen können oral und parenteral, beispielsweise i.p. (intraperitoneal), i.v. (intravenös), i.m. (intramuskulär) oder perkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. Die zu verabreichende Menge der Verbindungen kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken, soweit eine wirksame Menge appliziert wird. In Abhängigkeit von dem zu behandelnden Zustand und der Art der Darreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung in einem weiten Bereich variieren. Beim Menschen liegt die tägliche Dosis im Bereich von 0,1 bis 100 mg. Die bevorzugte tägliche Dosierung beim Menschen beträgt 0,1 bis 10 mg. Die Dauer der Anwendung hängt von dem zu erreichenden Zweck ab.
  • Zur Anwendung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees, Cremes, Salben, Lotionen, Flüssigkeiten, wie Sirupe, Gele, injizierbare Flüssigkeiten, beispielsweise zur i.p.-, i.v.-, i.m.- oder perkutanen Injektion, usw. in Frage, wobei die einzelnen Darreichungsformen die erfindungsgemäßen Verbindungen je nach deren Art allmählich oder die gesamte Menge in kurzer Zeit an den Körper abgeben.
  • Zur oralen Verabreichung werden Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees und Flüssigkeiten oder andere bekannte orale Darreichungsformen als pharmazeu tische Präparate eingesetzt. In diesem Falle können die Arzneimittel in der Weise formuliert sein, daß sie die Wirkstoffe entweder in kurzer Zeit freisetzen und an den Körper abgeben oder eine Depotwirkung aufweisen, so daß eine länger anhaltende, langsame Zufuhr von Wirkstoff zum Körper erreicht wird. Die Dosierungseinheiten können neben dem 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroid einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie des Arzneimittels, oberflächenaktive Stoffe, Lösungsvermittler, Mikrokapseln, Mikropartikel, Granulate, Verdünner, Bindemittel, wie Stärke, Zucker, Sorbit und Gelatine, ferner Füllstoffe, wie Kieselsäure und Talkum, Gleitmittel, Farbstoffe, Duftstoffe und andere Stoffe.
  • Die erfindungsgemäßen 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroide können insbesondere auch in Form einer Lösung formuliert werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben dem aktiven 11β-Halogensteroid als folgende Bestandteile ein pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder eine pharmazeutisch verträgliche lipophile, oberflächenaktive Substanz und/oder eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile, oberflächenaktive Substanz und/oder ein pharmazeutisch verträgliches mit Wasser mischbares Lösungsmittel enthält. Hierzu wird außerdem auf WO-A-97/21440 verwiesen.
  • Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Steroids zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinchlatrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Derivaten umgesetzt.
  • Falls Cremes, Salben, Lotionen und äußerlich anwendbare Flüssigkeiten eingesetzt werden sollen, müssen diese so beschaffen sein, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Körper in ausreichender Menge zugeführt werden. In diesen Darreichungsformen sind Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie der Arzneimittel, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Verdünner, Stoffe zur Erhöhung der Permeationsfähigkeit für die erfindungsgemäßen Steroide durch die Haut, Farbstoffe, Duftstoffe und Hautschutzmittel, wie Konditionieren und Feuchteregulato ren. Zusammen mit den erfindungsgemäßen Steroiden können auch andere Wirkstoffe in dem Arzneimittel enthalten sein.
  • Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl. Zur Formulierung eines injizierbaren Präparats kann ein beliebiger flüssiger Träger verwendet werden, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst oder emulgiert sind. Diese Flüssigkeiten enthalten häufig auch Stoffe zur Regulation der Viskosität, oberflächenaktive Stoffe, Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Verdünnen und weitere Zusatzstoffe, mit denen die Lösung isotonisch eingestellt wird. Zusammen mit den 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroiden können auch andere Wirkstoffe verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide lassen sich so in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats, beispielsweise subkutan, anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. Hierzu können bekannte Techniken eingesetzt werden, beispielsweise sich auflösende oder mit einer Membran arbeitende Depots. Implantate können als inerte Materialien beispielsweise biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone, beispielsweise Silikonkautschuk. Die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide können ferner zur perkutanen Verabreichung beispielsweise in ein Pflaster eingearbeitet werden.
  • Die nachfolgend angegebenen Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
  • A. Mikrobiologische Synthese:
  • 11α-Hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (Verbindung 4,B):
  • Beispiel 1:
  • Figure 00260001
    Ein 2 l-Erlenmeyerkolben, der 1000 ml einer 30 min bei 121 °C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3 Gew.-% Glucose, 1 Gew.-% Maisquellwasser, 0,2 Gew.-% NaNO3, 0,1 Gew.-% KHP2O4, 0,2 Gew.-% KHP2O4, 0,05 Gew.-% KCl, 0,05 Gew.-% MgSO4·7H2O und 0,002 Gew.-% FeSO4·7H2O (pH 6,0) enthielt, wurde mit einer Schrägröhrchen-Kultur des Stammes Gnomonia cingulata (CBS 15226) beimpft und 72 h lang bei 28°C auf einem Rotationsschüttler mit 165 UpM geschüttelt. Mit dieser Vorzucht wurde ein 20 l-Fermenter beimpft, der mit 19 l sterilem Medium der gleichen Endzusammensetzung, wie für die Vorkultur beschrieben, beschickt war. Außerdem wurden vor dem Sterilisieren noch 1,0 ml Siliconöl und 1,0 ml Synperonic (Oxoalkoholethoxylat) zur Schaumbekämpfung zugegeben. Nach einer Anwachsphase von 12 h bei 0,7 bar Überdruck, einer Temperatur von 28°C, einer Belüftung von 20 l/min und einer Rührgeschwindigkeit von 250 UpM wurde eine Lösung von 4,0 g 17β-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on in 40 ml DMF zugegeben. Es wurde weitergerührt und belüftet. Nach 135 h wurde die Kulturbrühe geerntet und 12 h lang mit 10 1 Methylisobutylketon und 5 h lang mit 5 1 Methylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden bis zur Trockene eingeengt. Das Siliconöl wurde mit Hexan herausgewaschen. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gradienten aus Hexan und Ethylacetat wurden 1,64 g (39 %) 11α-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3,17-dion isoliert.
  • Beispiel 2:
  • Figure 00270001
    Ein 2 l-Erlenmeyerkolben, der 1000 ml einer 30 min lang bei 121 °C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3 Gew.-% Glucose, 1 Gew.-% Maisquellwasser, 0,2 Gew.-% NaNO3, 0,1 Gew.-% KHP2O4, 0,2 Gew.-% KHP2O4, 0,05 Gew.-% KCl, 0,05 Gew.-% MgSO4·7H2O, und 0,002 Gew.-% FeSO4·7H2O (pH 6,0) enthielt, wurde mit einer Schrägröhrchen-Kultur des Stammes Glomerella cingulata (IFO 6425) beimpft und 72 h lang bei 28°C auf einem Rotationsschüttler mit 165 UpM geschüttelt. Mit dieser Vorzucht wurde ein 201 Fermenten beimpft, der mit 19 l sterilem Medium der gleichen Endzusammensetzung, wie für die Vorkultur beschrieben, beschickt war. Außerdem wurden vor dem Sterilisieren noch 1,0 ml Siliconöl und 1,0 ml Synperonic zur Schaumbekämpfung zugegeben. Nach einer Anwachsphase von 12 h bei 0,7 bar Überdruck, einer Temperatur von 28°C, einer Belüftung von 10 l/min und einer Rührgeschwindigkeit von 350 UpM wurde eine Lösung von 2,0 g 17β-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on in 30 ml DMF zugegeben. Es wurde weitergerührt und belüftet. Nach 19 h wurde die Kulturbrühe geerntet und 16 h lang mit 20 l Methylisobutylketon und 23 h lang mit 20 l Methylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden bis zu Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol weitgehend gelöst. Das Siliconöl wurde abfiltriert. Es wurde eingeengt, und nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gradienten aus Dichlormethan und Aceton wurden 1,55 g (73 %) 11 α,17β-Dihydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on isoliert. Nach der Umkristallisation aus Aceton/Diisopropylether wurden 827 mg (39 %) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 163°C und [α]D = –16° (CHCl3, c = 0,501) isoliert.
  • Ein 2 l-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 min lang bei 121 °C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 0,5 Gew.-% Glucose, 0,5 Gew.-% Bacto-Hefeextrakt, 0,1 Gew.-% Pepton und 0,2 Gew.-% Maisquellwasser (pH 7,5) enthielt, wurde mit vier Kryo-Kugeln einer Kultur des Stammes Bacillus sphaericus (ATCC 7055) beimpft und 24 h lang bei 28°C auf einem Rotationsschüttler mit 165 UpM geschüttelt. Mit dieser Vorzucht wurden vier 2 l Erlenmeyerkolben, die 500 ml steriles Medium der gleichen Zusammensetzung, wie für die Vorkultur beschrieben, enthielten, mit je 10 % dieser Kulturbrühe beimpft. Nach einer Anwachsphase von 4 h bei einer Temperatur von 28°C auf einem Rotationsschüttler mit 165 UpM wurde in jeden Kolben eine Lösung von 50 mg 11α,17β-Dihydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on in 2,5 ml DMF gegeben. Es wurde 48 h weitergeschüttelt. Die vereinigten Kulturbrühen wurden zweimal mit 2 l Methylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und bis zu Trockne eingeengt. Dabei wurden 630 mg eines ölig-kristallinen Rückstands erhalten. Nach der Umkristallisation aus Aceton/Diisopropylether wurden 103 mg (49,2 %) gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt 189°C und [α]D = +40,4° (CHCl3, c = 0,529) isoliert (Direktkristallisation ohne vorherige chromatographische Aufreinigung).
  • Beispiel 3:
  • Figure 00290001
    Ein 2 l-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 min lang bei 121 °C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3 Gew.-% Glucose, 1 Gew.-% Maisquellwasser, 0,2 Gew.-% NaNO3, 0,1 Gew.-% KHP2O4, 0,2 Gew.-% KHP2O4, 0,05 Gew.-% KCl, 0,05 Gew.-% MgSO4·7H2O, und 0,002 Gew.-% FeSO4·7H2O (pH 6,0) enthielt, wurde mit einer halben Schrägröhrchen-Kultur des Stammes Aspergillus ochraceus (CBS 13252) beimpft und 72 h lang bei 28°C auf einem Rotationsschüttler mit 165 UpM geschüttelt. Mit dieser Vorzucht wurde ein 10 1 Fermenter beimpft, der mit 9,5 1 sterilem Medium der gleichen Endzusammensetzung, wie für die Vorkultur beschrieben, beschickt war. Außerdem wurden vor dem Sterilisieren noch 0,5 ml Siliconöl und 0,5 ml Synperonic zur Schaumbekämpfung zugegeben. Nach einer Anwachsphase von 6 h bei 0,7 bar Überdruck, einer Temperatur von 28°C, einer Belüftung von 5 l/min und einer Rührgeschwindigkeit von 350 UpM wurde eine Lösung von 1,0 g 7α-Methylestr-4-en-3,17-dion in 15 ml DMF zugegeben. Es wurde weitergerührt und belüftet. Nach 22 h wurde die Kulturbrühe geerntet und zweimal 4 h lang mit 7 1 Methylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol weitgehend gelöst. Das Siliconöl wurde abfiltriert. Es wurde eingeengt, und nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gradienten aus Dichlormethan und Aceton wurden 0,78 g (74 %) 11α-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3,17-dion isoliert. Nach der Umkristallisation aus Aceton/Diisopropylether wurden 311 mg (29,6 %) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 200°C und [α]D = +52° (CHCl3, c = 0,5905) isoliert.
  • B. Chemisches Herstellungsverfahren:
  • Beispiel 4: Herstellung von 11 β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on:
  • a) 11β-Fluor-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion:
  • Zu einer Lösung von 13,08 g 11α-Hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (hergestellt mittels erfindungsgemäßer mikrobiologischer Synthese [Teil A]) in 250 ml Toluol und 18,2 ml 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en wurden bei 0°C 11,5 ml Perfluorbutan-1-sulfonsäurefluorid getropft. Nach 1 h wurde mit 2M-Salzsäure neutralisiert, auf Wasser gegeben, viermal mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Ethylacetat-Gradienten wurden 8,7 g 11 β-Fluor-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion erhalten. Schmelzpunkt: 101,4°C, [α]D : +135,8° (CHCl3).
  • b) 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on:
  • Eine Lösung von 8,7 g 11β-Fluor-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion in 148 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C mit 29,5 ml 1 M-Lithiumaluminiumtri-tert-butoxyhydrid in Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt und 5,5 h lang bei 0°C gerührt. Anschließend wurde bei 0°C verdünnte Schwefelsäure zugegeben, und die Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegeben, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt, und an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Es wurden 5,8 g 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on, vom Schmelzpunkt 143–144°C erhalten. [α]D = +89.9° (CHCl3).
  • Beispiel 5: Herstellung von 11β-Fluor-17β-(4-sulfamoylbenzoxy)-7α-methylestr-4-en-3-on:
  • Eine Lösung von 500 mg 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on in 7,5 ml Pyridin wurde bei Raumtemperatur mit 750 mg 4-Sulfamoylbenzoesäure, 800 mg N,N-Dicyclohexylcarbodümid sowie 125 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 8,5 h lang gerührt. Dann wurde auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, viermal mit Dichlormethan extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/ Aceton chromatographiert. Es wurden 302 mg 11 β-Fluor-17β-(4-sulfamoylbenzoxy)-7α-methylestr-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 232°C erhalten. [α]D +100.5 ° (CHCl3).
  • Beispiel 6: Herstellung von 17α-Ethinyl-11β -fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on:
  • a) 11β-Fluor-3-methoxy-7α-methylestra-3,5-dien-17-on:
  • Eine Lösung von 2 g 11β-Fluor-7α-methylestr-4-en-3,17-dion in 20 ml 2,2-Dimethoxypropan wurde mit 200 mg Pyridiniumtosylat 6,5 h lang bei 80°C gerührt. Dann wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vak. eingeengt. Es wurden 2 g rohes 11β -Fluor-3-methoxy-7α-methylestra-3,5-dien-17-on erhalten.
  • b) 17α-Ethinyl-11β -fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on:
  • Eine Lösung von 9,17 g Cer-III-chlorid in 60 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C tropfenweise mit 74,2 ml einer Ethinylmagnesiumbromid-Lösung (0,5 M in Tetrahydrofuran) versetzt und 1 h lang bei 0°C gerührt. Anschließend wurden eine Lösung von 2 g des rohen 11β-Fluor-3-methoxy-7α-methylestra-3,5-dien-17-on in 40 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und weitere 3,5 h lang bei 0°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lö sung zugesetzt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit halbkonzentrierter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Es wurden 1,15 g reines 17α-Ethinyl-11β-fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 218-220°C erhalten. [α]D = +19.2° (CHCl3).
  • Beispiel 7: Herstellung von 17α-Ethinyl-11β-fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-5(10)-en-3-on:
  • a) 3,3-Ethandiyldioxy-17α-ethinyl-11β-fluor-7α-methylestr-5(10)-en-17β-ol:
  • Eine Lösung von 700 mg 17α-Ethinyl-11β-fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on in 7 ml Dichlormethan und 4,7 ml Ethylenglykol wurde mit 2,3 ml Trimethylorthoformiat und 30 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat 6,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Es wurden 205 mg 3,3-Ethandiyldioxy-17α-ethinyl-11β -fluor-7αmethylestr-5(10)-en-17β-ol erhalten.
  • b) 17α-Ethinyl-11β-fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-5(10)-en-3-on:
  • Eine Lösung von 205 mg 3,3-Ethandiyldioxy-17α-ethinyl-11β-fluor-7α-methylestr-5(10)-en-17β-ol in 27 ml Methanol und 3,6 ml Wasser wurde mit 361 mg Oxasäure 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Es wurden 95 mg 17α-Ethinyl-11β-fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-5(10)-en-3-on vom Schmelzpunkt 112–114°C erhalten.
  • Beispiel 8: Herstellung von 17α-Ethinyl-11β-fluor-7α-methylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol:
  • a) 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-methylestra-1,3,5(10)-trien-17-on:
  • Eine Lösung von 500 mg 11β-Fluor-7α-methylestr-4-en-3,17-dion in 16,5 ml Acetonitril wurde mit 400 mg Kupfer-II-bromid 6,5 h lang bei 25°C gerührt. Dann wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Aceton chromatographiert. Es wurden 280 mg reines 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-methylestra-1,3,5(10)-trien-17-on vom Schmelzpunkt 185–186°C erhalten.
  • b) 17α-Ethinyl-11β-fluor-7α-methylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol: Eine Suspension von 2,03 g Cer-III-chlorid in 7,5 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C tropfenweise mit 16,5 ml einer Ethinylmagnesiumbromid-Lösung (0,5 M in Tetrahydrofuran) versetzt und 0,5 h lang bei 0°C gerührt. Anschließend wurden eine Lösung von 280 mg 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-methylestra-1,3,5(10)-trien-17-on in 2,8 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben und weitere 3,5 h lang bei 0°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt, auf Wasser gegeben, viermal mit Ethylacetat extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, i.Vak. eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert.
  • Es wurden 220 mg 17α-Ethinyl-11β-fluor-7α-methylestra-1,3,5(10)-trien-3,17diol vom Schmelzpunkt 115–117°C erhalten.

Claims (27)

  1. Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden mit der allgemeinen Formel 4,B:
    Figure 00340001
    worin R7 die Gruppierung P-Q ist, wobei P ein C1- bis C4-Alkylen und Q ein C1- bis C4-Alkyl- oder C1- bis C4-Fluoralkyl darstellt und die Gruppierung P-Q über P an das Steroidgrundgerüst gebunden ist, R10° α- oder β-ständig sein kann und für H, CH3 oder CF3 steht, und R13 Methyl oder Ethyl ist, bei dem ein 7α-substituiertes Steroid mit der allgemeinen Formel 3,A:
    Figure 00340002
    worin R7, R10 und R13 dieselben Bedeutungen haben wie zuvor angegeben, unter Verwendung eines Mikroorganismus, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Aspergillus sp., Beauveria sp., Glomerella sp., Gnomonia sp., Haplosporella sp. und Rhizopus sp., hydroxyliert und oxidiert wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroorganismus ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Aspergillus awamori, Aspergillus fischeri, Aspergillus malignus, Aspergillus niger, Beauveria bassiana, Glomerella cingulata, Gnomonia cingulata, Haplosporella hesperedica und Rhizopus stolonifer.
  3. Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden mit der allgemeinen Formel 4,B:
    Figure 00350001
    worin R7 die Gruppierung P-Q ist, wobei P ein C1- bis C4-Alkylen und Q ein C1- bis C4-Alkyl- oder C1- bis C4-Fluoralkyl darstellt und die Gruppierung P-Q über P an das Steroidgrundgerüst gebunden ist, R10 α- oder β-ständig sein kann und für H, CH3 oder CF3 steht, und R13 Methyl oder Ethyl ist, bei dem ein 7α-substituiertes Steroid mit der allgemeinen Formel 3,A:
    Figure 00360001
    worin R7, R10 und R13 dieselben Bedeutungen haben wie zuvor angegeben, in einem ersten mikrobiologischen Verfahrensschritt unter Verwendung eines ersten Mikroorganismus, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Aspergillus sp., Beauveria sp., Gibberella sp., Glomerella sp., Gnomonia sp., Metarrhizium sp., Nigrospora sp., Rhizopus sp. und Verticillium sp., in 11α-Stellung hydroxyliert wird unter Bildung eines 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroids mit der allgemeinen Formel C:
    Figure 00360002
    worin R7, R10 und R13 dieselben Bedeutungen haben wie zuvor angegeben, und das entstandene 7α-substituierte 11α-Hydroxysteroid mit der allgemeinen Formel C dann in einem zweiten mikrobiologischen Verfahrensschritt unter Verwendung eines zweiten Mikroorganismus, ausgewählt aus der Gruppe, umfas send Bacillus sp., Mycobacterium sp., Nocardia sp, und Pseudomonas sp., unter Bildung des 7α-substituierten Steroids mit der allgemeinen Formel 4,B oxidiert wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Mikroorganismus ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Aspergillus malignus, Aspergillus melleus, Aspergillus niger, Aspergillus ochraceus, Beauveria bassiana, Gibberella fujikuroi, Gibberella zeae, Glomerella cingulata, Glomerella fusaroides, Gnomonia cingulata, Metarrhizium anisopliae, Nigrospora sphaerica, Rhizopus oryzae, Rhizopus stolonifer und Verticillium dahliae.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß der zweite Mikroorganismus ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Bacillus lactimorbus, Bacillus sphaericus, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium smegmatis, Nocardia corallina, Nocardia globerula, Nocardia minima, Nocardia restrictus, Nocardia rubropertincta, Nocardia salmonicolor und Pseudomonas testosteroni.
  6. Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden mit der allgemeinen Formel 4,B:
    Figure 00370001
    worin R7 die Gruppierung P-Q ist, wobei P ein C1- bis C4-Alkylen und Q ein C1- bis C4-Alkyl- oder C1- bis C4-Fluoralkyl darstellt und die Gruppierung P-Q über P an das Steroidgrundgerüst gebunden ist, R10 für H, CH3 oder CF3 steht, und R13 Methyl oder Ethyl ist, bei dem 7α-substituierte Steroide mit der allgemeinen Formel D:
    Figure 00380001
    worin R7, R10 und R13 dieselben Bedeutungen haben wie zuvor angegeben, unter Verwendung eines Mikroorganismus, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend, Aspergillus sp., Beauveria sp., Curvularia sp., Gibberella sp., Glomerella sp., Gnomonia sp., Haplosporella sp., Helicostylum sp., Nigrospora sp., Rhizopus sp. und Syncephalastrum sp., hydroxyliert werden.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Mikroorganismus ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Aspergillus alliaceus, Aspergillus awamori, Aspergillus fischeri, Aspergillus malignus, Aspergillus melleus, Aspergillus nidualans, Aspergillus niger, Aspergillus ochraceus, Aspergillus variecolor, Beauveria bassiana, Curvularia lunata, Gibberella zeae, Glomerella cingulata, Glomerella fusaroides, Gnomonia cingulata, Haplosporella hesperedica, Helicostylum piriformae, Nigrospora sphaerica, Rhizopus oryzae und Syncephalastrum racemosum.
  8. Mikrobiologisches Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R7 für CH3 steht.
  9. Mikrobiologisches Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R10 für N steht.
  10. Mikrobiologisches Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R13 für CH3 steht.
  11. 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel 8, 10, 12:
    Figure 00390001
    worin U-V-W-X-Y-Z für eine der Ringstrukturen C1-C2-C3-C4=C5-C10, C1-C2-C3-C4-C5=C10 oder C1-C2-C3-C4-C5-C10 steht, wobei in diesem Fall eine Oxogruppe (=O) an W (=C3) gebunden ist, oder für die Ringstruktur C1=C2-C3=C4-C5=C6, wobei in diesem Falle der Rest OR3 an W (= C3) gebunden ist, R3 für H, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkanoyl oder einen cyclischen C3- bis C7-Ether mit dem O-Atom des OR3-Rests steht, R7 die Gruppierung P-Q ist, wobei P ein C1- bis C4-Alkylen und Q ein C1- bis C4-Alkyl- oder C1- bis C4-Fluoralkyl darstellt und die Gruppierung P-Q über P an das Steroidgrundgerüst gebunden ist, R10 α- oder β-ständig sein kann und für H, CH3 oder CF3 steht und nur dann vorhanden ist, wenn X-Y-Z nicht C4-C5=C10 ist, R11 ein Halogen ist, R13 Methyl oder Ethyl ist, R17 für H, C1- bis C18-Alkyl, alicyclisches C1- bis C18-Alkyl, C1- bis C18-Alkenyl, alicyclisches C1- bis C18-Alkenyl, C1- bis C18-Alkinyl, C1- bis C18-Alkylaryl, C1- bis C8-Alkylennitril oder für die Gruppierung P-Q steht, wobei die Gruppierung P-Q die vorgenannte Bedeutung hat, R17' für H, C1- bis C18-Alkyl, alicyclisches C1- bis C18-Alkyl, C1- bis C18-Alkenyl, alicyclisches C1- bis C18-Alkenyl, C1- bis C18-Alkinyl oder C1- bis C18-Alkylaryl steht, wobei R17' auch über eine Ketogruppe an die 17β-Oxygruppe gebunden sein kann, und wobei R17' auch zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen NR18R19 oder einer oder mehreren Gruppen SOxR20 substituiert sein kann, wobei x = 0, 1 oder 2 und R18, R19 und R20 jeweils unabhängig voneinander dieselbe Bedeutung wie R17 haben können. sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze, Ester und Amide.
  12. 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß U-V-W-X-Y-Z für die Ringstruktur C1-C2-C3-C4=C5-C10 oder C1-C2-C3-C4-C5=C10 oder C1=C2-C3=C4-C5=C10 steht.
  13. 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für H steht.
  14. 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß R7 für CH3 steht.
  15. 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß R11 für Fluor steht.
  16. 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß R13 für CH3 steht.
  17. 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß R17 für H, CH3, C1- bis C18-Alkinyl, CH2CN oder CF3 steht.
  18. 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R17 Ethinyl ist.
  19. 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß R17' für H steht.
  20. 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 11 bis 19, nämlich 17α-Ethinyl-11β-fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on 17α-Ethinyl-11β-fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-5(10)-en-3-on 17α-Ethinyl-11β-fluor-7α-methylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol.
  21. 7α-substituierte 11β-Halogenestra-1,3,5(10)-triene mit der allgemeinen Formel 6:
    Figure 00410001
    worin R3 für H, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkanoyl oder einen cyclischen C3- bis C7-Ether mit dem O-Atom des OR3-Rests steht, R7 die Gruppierung P-Q ist, wobei P ein C1- bis C4-Alkylen und Q ein C1- bis C4-Alkyl- oder C1- bis C4-Fluoralkyl darstellt und die Gruppierung P-Q über P an das Steroidgrundgerüst gebunden ist, R11 ein Halogen ist; R13 Methyl oder Ethyl ist. sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze, Ester und Amide.
  22. 7α-substituierte 11β-Halogenestra-1,3,5(10)-triene nach Anspruch 21, nämlich 11β-Fluor-3-hydroxy-7α-methylestra-1,3,5(10)-trien-17-on.
  23. Verfahren zur Herstellung von 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroiden mit der allgemeinen Formel 10 nach einem der Ansprüche 11 bis 20, in denen U-V-W-X-Y-Z für die Ringstruktur C1-C2-C3-C4=C5-C10 steht, mit folgenden Verfahrensschritten: – Nukleophile Substitution in einem 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroid mit der allgemeinen Formel 4,B in 11-Stellung mit einem Halodehydroxylierungsreagens; – Umsetzen des dabei entstandenen 7α-substituierten 11β-Halogensteroids mit einem Alkylierungsmittel selektiv am C17-Atom des Ringgerüsts zu dem 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroid mit der allgemeinen Formel 10.
  24. Verfahren zur Herstellung von 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroiden mit der allgemeinen Formel 12 nach einem der Ansprüche 11 bis 20, in denen U-V-W-X-Y-Z für die Ringstruktur C1-C2-C3-C4-C5=C10 steht, mit folgenden Verfahrensschritten: – Nukleophile Substitution in einem 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroid mit der allgemeinen Formel 4,B in 11-Stellung mit einem Halodehydroxylierungsreagens, – Umsetzen des dabei entstandenen 7α-substituierten 11β-Halogensteroids mit einem Alkylierungsmittel selektiv am C17-Atom des Ringgerüsts zu dem 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroid mit der allgemeinen Formel 10, – Isomerisieren des 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroids mit der allgemeinen Formel 10 zu dem entsprechenden Isomer mit der allgemeinen Formel 12, bei dem U-V-W-X-Y-Z für die Ringstruktur C1-C2-C3-C4-C5=C10 steht.
  25. Verfahren zur Herstellung von 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroiden mit der allgemeinen Formel 8 nach einem der Ansprüche 11 bis 20, in denen U-V-W-X-Y-Z für die Ringstruktur C1=C2-C3=C4-C5=C6 steht, mit folgenden Verfahrensschritten: – Nukleophile Substitution in einem 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroid mit der allgemeinen Formel 4,B in 11-Stellung mit einem Halodehydroxylierungsreagens, – Oxidieren des dabei entstandenen 7α-substituierten 11β-Halogensteroids zum 7α-substituierten Estra-1,3,5(10)-trien mit der allgemeinen Formel 6 nach einem der Ansprüche 17 und 18; – Umsetzen des 7α-substituierten Estra-1,3,5(10)-triens mit der allgemeinen Formel 6 mit einem Alkylierungsmittel selektiv am C17-Atom des Ringgerüsts zu dem 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroid mit der allgemeinen Formel 8.
  26. Verwendung der 7α,17α-substituierten 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel 8,10,12 nach einem der Ansprüche 11 bis 20 zur Herstellung von Arzneimitteln.
  27. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens ein 7α,17α-substituiertes 11β-Halogensteroid mit der allgemeinen Formel 8,10,12 nach einem der Ansprüche 11 bis 20 sowie mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
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