DE60224982T2 - Androgenische 7-substituierte 11-halogenierte steroide - Google Patents
Androgenische 7-substituierte 11-halogenierte steroide Download PDFInfo
- Publication number
- DE60224982T2 DE60224982T2 DE60224982T DE60224982T DE60224982T2 DE 60224982 T2 DE60224982 T2 DE 60224982T2 DE 60224982 T DE60224982 T DE 60224982T DE 60224982 T DE60224982 T DE 60224982T DE 60224982 T2 DE60224982 T2 DE 60224982T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- estr
- hydroxy
- fluoro
- steroids
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 *[C@@](C[C@@](*)(C(CC1)C2[C@](*)[C@@](*)*(C3)*4)[C@]1O*)C2[C@@]3C(*)CCC4=O Chemical compound *[C@@](C[C@@](*)(C(CC1)C2[C@](*)[C@@](*)*(C3)*4)[C@]1O*)C2[C@@]3C(*)CCC4=O 0.000 description 7
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0025—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft 11β-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, 11β-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung bestimmter 11β-Halogensteroidderivate als Bestandteil von Verbindungen mit androgener Wirkung.
- Zur Therapie des Klimakterium virile und zur Entwicklung der männlichen Sexualorgane sowie zur männlichen Fertilitätskontrolle werden Androgene, insbesondere Testosteron, eingesetzt. Außerdem besitzen diese Hormone auch partielle anabole Wirkkomponenten, die unter anderem das Muskelwachstum fördern.
- Das Klimakterium virile ist durch einen altersbedingten Rückgang der körpereigenen Androgenproduktion gekennzeichnet, so daß zu deren Behandlung ein Hormonersatz durchgeführt wird (HRT: hormone replacement therapy).
- Die LH-RH-Gabe zur männlichen Fertilitätskontrolle führt neben einer Verminderung der Spermatogenese auch zur Ausschüttung von LH und zur Absenkung von Testosteronspiegeln und Libido, die durch Verabreichung von Testosteron-Arzneimitteln ausgeglichen werden (D, E. Cummings et al., "Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7α-Methyl-19-Nortestosterone: A Potential Alternative to Testosterone for Androgen Replacement and Male Contraception", Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Bd. 83, Nr. 12, Seiten 4212–4219 (1998)).
- Zur männlichen Fertilitätskontrolle können Kombinationen, die ein Androgen und ein Protestogen enthalten, eingesetzt werden (siehe z. B.
WO 01/60376 - Bei einer Behandlung mit Testosteron hat sich gezeigt, daß sich Nebenwirkungen einstellen, insbesondere eine Vergrößerung der Prostata durch numerische Zunahme der Zellen und Drüsen des Stromas (BPH: benigne Prostatahyperplasie). Bei dem durch 5α-Reduktase vermittelten Metabolismus von Testosteron entsteht Dihydrotestosteron (DHT), das unter anderem zum Auftreten der BPH führen kann (Cummings et al., ibid.;
WO 99/13883 A1 - Der schnelle Metabolismus des androgenen Steroids Testosteron im Körper des Menschen führt ferner nicht nur zur Bildung des unerwünschten DHT, sondern auch dazu, daß eine orale Gabe hoher Dosen erforderlich ist, um den gewünschten Wirkspiegel von Testosteron zu erreichen. Daher sind alternative Darreichungsformen, wie i.m.-Injektionen oder große Pflaster, nötig.
- Zum Ersatz des Testosterons in den erwähnten Indikationsbereichen wurde 7α-Methyl-19-nortestosteron (MeNT) vorgeschlagen, das zum einen eine höhere biologische Wirksamkeit als Testosteron aufweist, da es eine höhere Bindungsaffinität zu den Androgenrezeptoren hat. Zum anderen widersteht es wegen einer sterischen Hinderung durch die 7α-Methylgruppe vermutlich der Metabolisierung durch S-Reduktase (Cummings et al., ibid.,
WO 99/13883 A1 WO 99/13812 A1 US-A-5,342,834 ). - Beim Metabolismus von Testosteron wird ferner ein geringer Teil dieser Verbindung durch Aromatisierung des Ringes A des Steroidsystems zu Estradiol umgesetzt, insbesondere im Gehirn, in der Leber und im Fettgewebe. Estradiol ist hinsichtlich der Gesamtwirkung des Testosterons und seiner Metaboliten maßgeblich für das geschlechtsspezifische Verhalten und die Gonadotropin-Regulation verantwortlich. Daher ist dessen Wirkung ebenso wie die des Testosterons für den erwachsenen Mann als günstig anzusehen (Cummings et al., ibid.).
- Allerdings hat sich herausgestellt, daß die Pharmakokinetik von Testosteron nicht befriedigend ist. Insbesondere wird Testosteron bei oraler Darreichung schnell wieder ausgeschieden, so daß die Wirksamkeit und Wirkdauer von damit hergestellten Arzneimitteln unbefriedigend ist. Daher wurden auch andere Testosteron-Derivate synthetisiert. Derartige Derivate sind unter anderem in
US-A-5,952,319 beschrieben, insbesondere 7α-,11β-Dimethylderivate von 19-Nortestosteron, nämlich 7α-,11β-Dimethyl-17β-hydroxyestr-4-en-3-on, 7α-,11β-Dimethyl-17β-heptanoyloxyestr-4-en-3-on, 7α-,11β-Dimethyl-17β-[[(2-cyclopentylethyl)-carbonyl]-oxy]-estr-4-en-3-on, 7α-,11β-Dimethyl-17β-(phenylacetyloxy]-estr-4-en-3-on und 7α-,11β-Dimethyl-17β-[[(trans-4-[n-butyl]cyclohexyl)-carbonyl]-oxy]-estr-4-en-3-on. - Die genannten 7α-,11β-Dimethyl-Derivate weisen wie MeNT die vorgenannten Vorteile auf einschließlich einer verbesserten Pharmakokinetik, d. h. deren Wirksamkeit und Wirkdauer sind gegenüber Testosteron verbessert. Diese Derivate sind allerdings nur über einen aufwendigen Syntbeseweg herstellbar.
- Von daher liegt der Erfindung das Problem zugrunde, Derivate des Testosterons zu finden, die gegenüber einer Reduktion mittels 5-Reduktase nicht empfindlich sind, die gegenüber 7α-Methyl-19-nortestosterone auch eine verbesserte Pharmakokinetik aufweisen und die zugleich leichter herstellbar sind als die 7α-,11β-Dimethyl-Derivate.
- Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem wird gelöst durch 11β-Halogensteroide nach Anspruch 1, durch die Verwendung von 11β-Halogensteroiden als Bestandteil von Verbindungen mit androgener Wirkung nach Anspruch 9, ferner durch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen nach Anspruch 10, eine Verwendung dieser Steroide zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 11 sowie durch pharmazeutische Präparate nach Anspruch 12. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.
- Die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide als Bestandteil von Verbindungen mit androgener Wirkung haben folgende Grundstruktur: wobei X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C=C darstellt, die übrigen Bindungen im Ring A gesättigt sind, R7 und R13 nicht Wasserstoff sind und R11 ein Halogen ist; in den übrigen Positionen am Ringgerüst können dementsprechend beliebige andere Substituenten einschließlich Wasserstoff vorhanden sein.
-
- Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen androgenen Steroide folgende allgemeine Formel I auf: worin
X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C=C darstellt,
R1 α- oder β-ständig sein kann und für Wasserstoff, R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei P und Q gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls teilfluorierte oder fluorierte C1- bis C8-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alkinylengruppen darstellen und gleich oder verschieden sein können und R einen CH3- oder CF3-Rest darstellt, mit der Maßgabe, daß an Z kein Substituent R1 vorhanden ist, wenn X-Y-Z die Gruppe CH2-C=C darstellt,
R6 ein Wasserstoffatom ist oder auch die unter R7 angegebenen Bedeutungen haben kann,
R7 für R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R sieht, wobei diese Gruppen die vorerwähnten Bedeutungen haben,
R11 ein Halogen darstellt,
R13 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist und
R17 Wasserstoff ist oder für C(O)-R18 steht, wobei R18 ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinylrest oder ein Arylrest ist, oder für über T an die C(O)-Gruppe gebundenes T-U-V steht, wobei T und U gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C18-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alkinylengruppen, alicyclische C3- bis C12-Gruppen oder Arylgruppen darstellen und gleich oder verschieden sind, und V ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl- oder ein Arylrest ist oder
R18 eine der vorerwähnten Bedeutungen hat und zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen NR19R20 oder einer oder mehreren Gruppen SOxR21 substituiert ist, wobei x = 0, 1 oder 2 und R19, R20 und R21 jeweils Wasserstoff oder über T an N, S gebundenes T-U-V mit der vorerwähnten Bedeutung sind, mit der Maßgabe, daß außerdem die physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen sind. - Vorzugsweise ist die R11-Gruppe Fluor. Alternativ kann es sich dabei aber auch um Chlor, Brom oder Iod handeln.
- Insbesondere kann die R6-Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Fluormethyl sein. Bevorzugt steht R6 für Wasserstoff.
- Die R7-Gruppe kann insbesondere Methyl, Ethyl oder Fluormethyl sein. Bevorzugt ist R7 Methyl.
- Besonders günstig ist es, wenn R1 Wasserstoff ist, so daß es sich um ein 19-Nortestosteron-Derivat handelt. Grundsätzlich kann R1 aber auch Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl oder ein fluoriertes, insbesondere perfluoriertes Derivat dieser Reste sein.
- R13 kann Methyl oder Ethyl sein. Insbesondere ist R13 Methyl.
- R17 ist vorzugsweise Wasserstoff oder C(O)-R18, wobei R18 ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest ist. Wenn der Substituent R18 in der Gruppierung C(O)-R18 für R17 ein Alkyl ist, kann es sich hierbei insbesondere um Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecyl und Octadecyl handeln, wobei sowohl die unverzweigten als auch die verzweigten Derivate, also insbesondere Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl Isopentyl, tert.-Pentyl und Neopentyl, in Betracht kommen. Unter den vorgenannten Alkylresten sind Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl besonders bevorzugt.
- Falls es sich bei R18 um Alkenyl handelt, kann dieses insbesondere Ethenyl sowie 1- oder 2-Propenyl sein. Falls es sich bei R18 um Alkinyl handelt, kann dieses insbesondere Ethinyl sowie 1- oder 2-Propinyl sein.
- Falls R18 durch die Gruppierung T-U-V repräsentiert ist, kann es sich hierbei in erster Linie um über die Methylengruppe an die CO-Gruppe gebundenes Methylencyclohexyl oder um über die Ethylengruppe in 1- oder 2-Stellung an die CO-Gruppe gebundenes Ethylencyclohexyl handeln.
- Die Obergrenze der Kohlenstoffatome im geraden Teil von P-Q-R und T-U-V soll bei 22 liegen.
- Als Arylreste im C(O)-R18-Substituenten können insbesondere Phenyl und 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl in Betracht kommen. Desgleichen kann es sich bei den Aralkylresten T-U-V insbesondere um Benzyl, Phenylethyl, Pbenylpropyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl handeln.
- Aryl im C(O)R18-Substituenten kann gleichfalls Heteroaryl bedeuten. Beispiele für Heteroarylreste sind insbesondere 2-, 3- und 4-Pyridinyl, 2- und 3-Furyl, 2- und 3-Thienyl 2- und 3-Pyrrolyl, 2-, 4- und 5-Imidazolyl, Pyridazinyl, 2-, 4- und 5-Pyrimidinyl sowie 2- und 4-Pyridazinyl.
- Falls R18 mit einer Gruppe NR19R20 zusätzlich substituiert ist, kann es sich hierbei um eine Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylamino-, Diethylamino-, Cyclohexylamino-, Dicyclohexylamino-, Phenylamino-, Diphenylamino-, Benzylamino- oder Dibenzylaminogruppe handeln. In diesem Falle sind auch die entsprechenden physiologisch verträglichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen. Als physiologisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen Säuren kommen insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Citrate, Oxalate, Tartrate und Methansulfonate in Betracht.
- Insbesondere sind die folgenden 11β-Halogensteroide bevorzugt:
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Chlor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Brom-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
17β-Hydroxy-11β-iod-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
7α-Ethyl-11β-fluor-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-(fluormethyl)-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-heptanoyloxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-methyl-17β-undecanoyloxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5(10)-en-3-on. - Die genannten 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel I sind insbesondere geeignet zur Herstellung von Arzneimitteln.
- Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Präparate, die neben mindestens einem der vorgenannten 11β-Halogensteroide mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
- Bei den erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroiden der allgemeinen Formel I handelt es sich um Verbindungen mit stark androgener Wirkung ohne die genannten Nebenwirkungen wie beispielsweise Stimulierung der Prostata (insbesondere keine benigne Prostatahyperplasie), die leicht synthetisierbar sind, wobei es sich gezeigt hat, daß die 11β-Halogensteroide nicht nur zur männlichen HRT eingesetzt werden können, sondern sich auch ohne zusätzliche Verabreichung von weiteren Wirkstoffen als wirksame männliche Kontrazeptiva eignen, wenn eine ausreichende Dosierung vorgenommen wird, um den Blutspiegel von LH, von im Körper produziertem Testosteron sowie von FSH (follikelstimulierendes Hormon) genügend abzusenken. Dies liegt daran, daß die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide die Ausschüttung von LH und FSH inhibieren. LH stimuliert die Leydig-Zellen, so daß Testosteron sezerniert wird. Wird der Blutspiegel von LH niedrig gehalten, sinkt auch die körpereigene Testosteronausschüttung. Testosteron wird für die Spermatogenese benötigt, während FSH die Keimzellen stimuliert. Daher sind für eine wirksame Spermatogenese ausreichend hohe FSH- und LH-Blutspiegel erforderlich, wobei ein ausreichend hoher LH-Blutspiegel zu der für die Spermatogenese erforderlichen Testosteron-Ausschüttung führt.
- Indem eine Behandlung ausschließlich mit den 11β-Halogensteroiden ohne zusätzliche Wirkstoffe zur Sterilisation bereits zur wirksamen männlichen Kontrazeption führen kann, kann die Verabreichung eines hierfür geeigneten Arzneimittels wesentlich vereinfacht und die Kosten der Behandlung deutlich gesenkt werden.
- Die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide können auch zusammen mit einem Progestogen zur männlichen Fertilitätskontrolle eingesetzt werden.
- Überdies inhibieren die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide wirksam 5α-Reduktase und die Steroid-11-Hydroxylase [CYPllB (P450cll), G. Zhang, W. L. Miller, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Bd. 81, Seiten 3254–3256 (1996)], so daß beispielsweise selektiv die Stimulation der Prostata vermieden wird und diese Verbindungen eine verbesserte Pharmakokinetik aufweisen. Die Inhibition der 11-Hydroxylase führt zu einer verminderten Desaktivierung der androgenen Verbindungen und zu deren verringerter Ausscheidung aus dem menschlichen Körper. Dadurch sind die Wirksamkeit und Wirkdauer dieser Verbindungen gegenüber bekannten Verbindungen insbesondere nach oraler Applikation verbessert.
- Aus den vorstehenden Gründen eignen sich diese Verbindungen besonders zur Anwendung in der männlichen Fertilitäskontrolle sowie zur Androgenersatztherapie mit verminderter Neigung zur 5α-Reduktion bei gleichzeitig erhaltener Aromatisierbarkeit zu estrogenen Steroiden und günstigem Einfluß auf Serumlipide und das Zentralnervensystem.
- Die androgene Wirkung und die Feststellung, daß die genannten Nebenwirkungen nicht auftreten, wurden in-vivo an Ratten ermittelt.
- Anabole und androgene Aktivität in der juvenilen männlichen Ratte
- Die Ermittlung der androgenen Eigenschaften erfolgt nach Hershberger et al. (1953):
Prinzip. Die Funktion und Größe der akzessorischen Geschlechtsdrüsen (Samenblasen und Prostata) und des Muskels (zum Beispiel M. levator ani) sind abhängig von der Anwesenheit von Androgenen. Eine Kastration führt dementsprechend zur Atrophie dieser Organe, die Substitution mit androgenen Verbindungen führt zu einer dosisabhängigen Stimulierung von Wachstum und Funktion. - Versuchsbeschreibung. In der kastrierten juvenilen männlichen Ratte stimulieren pharmakologisch aktive Agonisten der Androgene das Wachstum der Protata, der Samenblasen (androgene Eigenschaft) und des Musculus levator ani (anabole Eigenschaft). Zur Ermittlung der androgenen und anabolen Potenz von eF-MENT erhielten kastrierte juvenile männliche Ratten jeweils einmal täglich über sieben Tage Verbindung A: 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on (unterschiedliche Dosen), Verbindung B: 7α-Methyl-19-nortestosteron (unterschiedliche Dosen), Testosteronpropionat (Referenz) und Benzylbenzoat/Rizinusöl (Lösungsmittel und Kontrolle). Analysen: relative Gewichte von Prostata, Samenblasen und M levator ani.
- (Hershberger, LG, Shipley, EG, Meyer, RK (1953). Myotrophic activity of 19-nortestosterone and other steroids determined by modified levator ani muscle method. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 83: 175–180.)
- Vergleich Verbindung A: 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on und Verbindung B: 7α-Methyl-19-nortestosteron Prostata:
Dosis Verbindung A Verbindung A mg·kg–1·Tag-1 rel. Gewicht [mg/100 g] Stimulierung [mittlere] rel. Gewicht [mg/100 g] Stimulierung [mittlere] 0,005 8,9 4,3 0,015 19,7/18,5 30,0 14,6/20,0 24,0 0,03 25,2 40,1 0,05 34,1 76,6 24,7/31,7 51,3 0,15 44,9/47,5/41,7 93,8 40,6 90,2 0,3 59,5 125,1 1,5 64,6 137,3 - Tiere: ORX, juvenile Ratten, Behandlungsdauer: 7 Tage.
- Tiere: ORX, juvenile Ratten, Behandlungsdauer: 7 Tage.
- Tiere: ORX, juvenile Ratten, Behandlungsdauer: 7 Tage.
- In diesen Tests zeigt die Verbindung A als ein Repräsentant der erfindungsgemäßen Verbindungen ein der vorbekannten Verbindung vergleichbares Aktivitätsprofil, was beweist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen analog den bekannten Verbindungen verwendet werden können.
- Stabilität in Lebermikrosomen
- Die metabolische Stabilität der Verbindungen wurde Lebermikrosomen verschiedener Arten (kommerziell erhältlich) getestet. Durch Verwendung von humanem Versuchsmaterial können Vorhersagen über den First-Pass-Stoffwechsel im Menschen gemacht werden. Ein schneller Abbau des Versuchsmaterials gibt Hinweise auf eine geringe orale Bioverfügbarkeit der Prüfsubstanz.
- Isolierte Mikrosomen verschiedener Arten wurden in Gegenwart mindestens zweier Konzentrationen der Versuchsverbindungen zwei unterschiedliche Zeitperioden lang bei vergleichbarer metabolischer Aktivität (Cytochrom P 450 Enzyme) inkubiert. Die Zeitpunkte korrespondieren mit denen, in welchen ein Abbau der Referenzverbindungen demonstriert werden kann. Die Menge der übriggebliebenen Verbindung wird durch Vergleich mit der nach 0 Minuten verbleibenden Verbindung quantifiziert.
- Bei entsprechender Gestaltung können Hinweise auf Phase-I-Metaboliten und auf beteiligte CYP-Isoenzyme erhalten werden. Werden Lebermikrosomen mit Zusatzstoffen supplementiert, können neben Phase-I-Reaktionen auch Glukoronidierungen (Phase-II-Reaktion) beobachtet werden. Artenspezifische Stabilität der Testverbindungen in der Leber bei einer Konzentration von 3 μM
Art Verbindung B (%) blieb unverändert Verbindung A (%) blieb unverändert nach 30 min. nach 60 min. nach 30 min. nach 60 min. Mensch 37 19 59 41 Maus 4 4 20 11 Ratte 4 6 5 7 - Die metabolische Stabilität der die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentierenden Verbindung A erwies sich als höher als die der vorbekannten Verbindungen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, die diese Verbindungen enthalten, eignen sich hervorragend zur Behandlung von nicht-sterilen männlichen Personen sowie grundsätzlich auch von männlichen Säugetieren, wobei eine Behandlung zur Kontrazeption dazu führt, daß die zu behandelnden männlichen Personen nur vorübergehend steril werden. Nach Beendigung der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen bzw. den pharmazeutischen Präparaten wird der ursprüngliche Zustand wieder hergestellt, so daß die zuvor behandelte männliche Person nicht mehr steril ist und die Spermatogenese wieder im ursprünglichen Umfange stattfindet. Um den Zustand der vorübergehenden Sterilität über einen gewünschten Zeitraum konstant zu erreichen, ist die Verabreichung des Wirkstoffes bzw. des Präparats kontinuierlich durchzuführen, wobei die Verabreichung je nach der Anwendungsform täglich, in einem kürzeren oder auch in einem größeren Zeitabstand periodisch zu wiederholen ist. Nach Beendigung der einmaligen oder wiederholten Verabreichung des Wirkstoffes oder des Präparats wird der nicht-sterile Zustand der männlichen Person gegebenenfalls nicht sofort, sondern erst langsam wiederhergestellt, wobei die hierfür erforderliche Zeitspanne von verschiedenen Faktoren, beispielsweise von der Dosierung, der Körperkonstitution der behandelten Person und der parallelen Gabe anderer Arzneimittel, abhängt.
- Falls der Zweck der Behandlung in der Kontrazeption besteht, muß die Dosierung der 11β-Halogensteroide so hoch eingestellt werden, daß die Blutspiegel von LH und FSH jeweils höchstens 2,5 I. E./ml (I. E.: Internationale Einheiten), insbesondere höchstens 1,0 I. E./ml und von Testosteron höchstens 10 nmol/l insbesondere höchstens 3 nmol/l betragen.
- Falls die erfindungsgemäßen Verbindungen zur HRT eingesetzt werden sollen, ohne daß eine Kontrazeption erreicht werden soll, wird die Dosierung niedriger angesetzt. Für diesen Fall werden Wirkspiegel angestrebt, die Blutspiegel für LH und FSH von jeweils mehr als 2,5 I. E./ml und für Testosteron von mehr als 10 nmol/l ermöglichen.
- Die zur Einstellung des Blutspiegels von LH, FSH und Testosteron benötigten Dosierungen der erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab und müssen daher anwendungsspezifisch bestimmt werden. Zunächst ist die Dosierung natürlich von der Art der Therapie abhängig. Falls die Verbindungen zur männlichen Kontrazeption eingesetzt werden sollen, müssen wesentlich höhere Dosen gegeben werden als bei einem Einsatz zur HRT. Ferner richtet sich die Dosierung auch nach der Art des 11β-Halogensteroids und dessen Bioverfügbarkeit. Ferner ist die Art der Anwendung wesentlich für die zu applizierende Menge. Schließlich hängt die Dosierung auch von der Körperkonstitution der zu behandelnden Person und von weiteren Faktoren ab, beispielsweise dem Umstand, ob parallel weitere Arzneimittel gegeben werden.
- Die Verbindungen können oral und parenteral, beispielsweise i. p. (intraperitoneal), i. v. (intravenös), i. m. (intramuskulär) oder perkutan, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. Die zu verabreichende Menge der Verbindungen kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken, soweit eine wirksame Menge appliziert wird. In Abhängigkeit von dem zu behandelnden Zustand und der zu erzielenden Wirkung und der Art der Darreichung kann die Menge der verabreichten Venbindung in einem weiten Bereich variieren. Beim Menschen liegt die tägliche Dosis im Bereich von 0,1 bis 100 mg. Die bevorzugte tägliche Dosierung beim Menschen beträgt 0,1 bis 10 mg. Die Dauer der Behandlung hängt von dem zu erreichenden Zweck ab.
- Zur Anwendung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees, Cremes, Salben, Lotionen, Flüssigkeiten, wie Sirupe, Gele, injizierbare Flüssigkeiten, beispielsweise zur i. p.-, i. V.-, i. m.- oder perkutanen Injektion, usw. in Frage, wobei die einzelnen Darreichungsformen die erfindungsgemäßen Verbindungen je nach deren Art allmählich oder die gesamte Menge in kurzer Zeit an den Körper abgeben.
- Zur oralen Verabreichung werden Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees und Flüssigkeiten oder andere bekannte orale Darreichungsformen als pharmazeutische Präparate eingesetzt. In diesem Falle können die Arzneimittel in der Weise formuliert sein, daß sie die Wirkstoffe entweder in kurzer Zeit freisetzen und an den Körper abgeben oder eine Depotwirkung aufweisen, so daß eine länger anhaltende, langsame Zufuhr von Wirkstoff zum Körper erreicht wird. Die Dosierungseinheiten können neben dem 11β-Halogensteroid einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie des Arzneimittels, oberflächenaktive Stoffe, Lösungsvermittler, Mikrokapseln, Mikropartikel Granulate, Verdünner, Bindemittel, wie Stärke, Zucker, Sorbit und Gelatine, ferner Füllstoffe, wie Kieselsäure und Talkum, Gleitmittel, Farbstoffe, Duftstoffe und andere Stoffe.
- Insbesondere können die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide auch in Form einer Lösung formuliert werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben dem aktiven 11β-Halogensteroid als folgende Bestandteile ein pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder eine pharmazeutisch verträgliche lipophile, oberflächenaktive Substanz und/oder eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile, oberflächenaktive Substanz und/oder ein pharmazeutisch verträgliches wassermischbares Lösungsmittel enthält. Hierzu wird außerdem auf
WO-A-97/21440 - Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Steroids zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Derivaten umgesetzt (
PCT/EP 95/02656 - Falls Cremes, Salben, Lotionen und äußerlich anwendbare Flüssigkeiten eingesetzt werden sollen, müssen diese so beschaffen sein, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Körper in ausreichender Menge zugeführt werden. In diesen Darreichungsformen sind Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie der Arzneimittel, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Verdünner, Stoffe zur Erhöhung der Permeationsfähigkeit für die erfindungsgemäßen Steroide durch die Haut, Farbstoffe, Duftstoffe und Hautschutzmittel, wie Konditionierer und Feuchteregulatoren. Zusammen mit den erfindungsgemäßen Steroiden können auch andere Wirkstoffe in dem Arzneimittel enthalten sein.
- Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl. Zur Formulierung eines injizierbaren Präparats kann ein beliebiger flüssiger Träger verwendet werden, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst oder emulgiert sind. Diese Flüssigkeiten enthalten häufig auch Stoffe zur Regulation der Viskosität, oberflächenaktive Stoffe, Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Verdünner und weitere Zusatzstoffe, mit denen die Lösung isotonisch eingestellt wird. Zusammen mit den 11β-Halogensteroiden können auch andere Wirkstoffe verabreicht werden.
- Die 11β-Halogensteroide lassen sich in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats, beispielsweise subkutan, anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. Hierzu können bekannte Techniken eingesetzt werden, beispielsweise sich auflösende oder mit einer Membran arbeitende Depots. Implantate können als inerte Materialien beispielsweise biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silikone, beispielsweise Silikonkautschuk. Die 11β-Halogensteroide können ferner zur perkutanen Verabreichung beispielsweise in ein Pflaster eingearbeitet werden.
- Es gibt verschiedene Wege zur Synthese der erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide. Nachfolgend werden zwei dieser Wege exemplarisch dargestellt:
Ausgehend von einer Verbindung mit der allgemeinen Formel B, D wobei R11 entweder eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder eine nukleophile Austrittsgruppe darstellen kann und R13 die oben angegebene Bedeutung hat,
wird zunächst eine Verbindung mit der allgemeinen Formel B', E durch 1,6-Addition eines metallierten Alkyls mit der allgemeinen Formel R7-M oder R7-M'X gebildet, wobei M ein Alkalimetall, M' ein Erdalkalimetall, X ein Halogenatom sind und R7 die vorgenannte Bedeutung hat: und diese Verbindung danach entweder selektiv zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I reduziert oder, falls R11 nicht Halogen ist, in 11-Stellung mit einem Halogenierungsmittel nukleophil substituiert und danach selektiv zu der Verbindung mit der allgemeinen Formel I reduziert: -
- Für 11α-Hydroxy-19-norandrost-4-en-3,17-dion sind R11 = OH und R13 = Methyl.
- Die Verbindung A (mit R11 = OH) wird in einer ersten Reaktion mit einem Halodehydroxylierungsreagenz, beispielsweise Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodwasserstoffsäure, Thionylchlorid oder Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, N-Chlorsuccinimid, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, HF/Pyridin oder Diethylaminoschwefeltrifluorid oder vorzugsweise Nonaflylfluorid/1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen zum Halonorandrostendion umgesetzt. Es bildet sich das 11β-Halogen-norandrost-4-en-3,17-dion gemäß vorstehender allgemeiner Formel A' (R11 = Halogen).
- Anschließend wird eine Δ6-Doppelbindung eingeführt, beispielsweise indem das 3-Keto-Δ4-System unter Protonenkatalyse zuerst in den 3,5-Dien-3-ol-ether A'' überführt wird: wobei Hal = F, Cl, Br, I, und die Verbindung A'' dann beispielsweise durch Bromierung/Dehydrobromierung, insbesondere mit N-Bromsuccinimid oder 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin und Pyridinbehandlung oder Lithiumbromid/Lithiumcarbonat-Behandlung, in das Δ4,6-Keton mit der allgemeinen Formel B überführt wird.
-
- Im nächsten Schritt wird das entstandene 7α-Alkyl-11β-halogen-norandrost-4-en-3,17-dion B' bei tiefen Temperaturen beispielsweise in THF oder Diethylether mit Natriumborhydrid behandelt, wobei das 17-Keton selektiv reduziert wird. Dabei entsteht das erfindungsgemäße 7α-Alkyl-11β-halogen-17β-hydroxy-norandrost-4-en-3-on I:
-
-
-
- Auf einem alternativen Syntheseweg können die Verbindungen der Formel I, ausgehend von 11α-Acetoxy-19-norandrosta-4,6-dien-3,17-dion D (CAS: 228570-21-6): wobei R13 = Methyl ist, durch kupferkatalysierte 1,6-Addition eines Metallalkyls, wie z. B. Methylmagnesiumbromid oder Methyllithium, beispielsweise in THF oder Diethylether bei tiefen Temperaturen zu Verbindungen mit der allgemeinen Formel E umgesetzt werden:
-
- Diese werden danach mit Halodehydroxylierungsreagentien, beispielsweise Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodwasserstoffsäure, Thionylchlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, N-Chlorsuccinimid, Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, HF/Pyridin oder Diethylaminoschwefeltrifluorid oder vorzugsweise Nonaflylchlorid/1,5-Diazabicyclo-[5.4.0]-undecen zum 7α-Alkyl-11β-halogen-17β-hydroxyandrost-4-en-3,17-dion umgesetzt, das danach bei tiefen Temperaturen beispielsweise in THF oder Diethylether selektiv mit Natriumborhydrid in 17-Stellung zum 7α-Alkyl-11β-halogen-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on I reduziert wird.
- Mit den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert:
- Beispiel 1
- Herstellung von 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on (I) (Schema A,
1 ) - a) 11β-Fluor-estr-4-en-3,17-dion (A')
- Zu 5,0 g 11β-Hydroxy-estr-4-en-3,17-dion (A) [J. de Flines et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 82, Seiten 129 ff., (1963)) in 100 ml Toluol und 7,3 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wurden bei 0°C 4,6 ml Perfluorbutan-1-sulfonsäurefluorid getropft. Nach 30 min wurde die Lösung mit Essigester verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Danach wurde im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten wurden 3,8 g 11β- Fluor-estr-4-en-3,17-dion (A') vom Schmelzpunkt 173–174°C erhalten.
- b) 11β-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on (A'')
- 7,8 g 11β-Fluor-estr-4-en-3,17-dion (A') wurden in 40 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 780 mg Pyridinium-toluol-4-sulfonat 5 h lang bei 80°C gerührt. Anschließend wurden 1,5 ml Triethylamin zugesetzt. Danach wurde mit Essigester verdünnt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Kristallisieren aus Methanol wurden 5,3 g 11β-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on (A'') vom Schmelzpunkt 173°C erhalten.
- c) 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion (B)
- Zu 5,0 g 11β-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on (A'') in 50 ml DMF wurden bei 0°C nacheinander 5 ml einer 10 gew.-%igen Natriumacetatlösung und portionsweise 2,5 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin gegeben. Nach 30 min wurden 2,3 g Natriumsulfit und anschließend 2,5 g Lithiumbromid und 2,0 g Lithiumcarbonat zugegeben und 2 h lang bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Essigester wurden 3,6 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion (B) vom Schmelzpunkt 198°C erhalten.
- d) 11β-Fluor-7α-methylestr-4-en-3,17-dion (B')
- Zu einer Lösung von 2 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion (B) in 36 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 68,7 mg Kupfer-I-chlorid gegeben. Die Lösung wurde anschließend 10 min lang gerührt, bevor die Reaktionsmischung auf –15°C abgekühlt wurde. Danach wurde mit 427 mg Aluminiumchlorid versetzt, 30 min lang bei dieser Temperatur gerührt, mit 4,63 ml Methylmagnesiumbromidlösung tropfenweise versetzt und weitere 5 h lang bei –10°C gerührt.
- Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung bei –10°C mit 4n-Salzsäure versetzt, 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurde 1,0 g reines 11β-Fluor-7α-methylestr-4-en-3,17-dion (B') vom Schmelzpunkt 101,4°C erhalten ([α]D 20 = +135,8° (c = 0,525% in Chloroform)). Aus einer späteren Fraktion wurden 0,17 g des isomeren 11β-Fluor-7β-methylestr-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 84,8°C erhalten ([α]D 20 = +93,7° (c = 0,525% in Chloroform)).
- e) 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on (I)
- Eine Lösung von 500 mg 11β-Fluor-7α-methylestr-4-en-3,17-dion (B') in 10 ml Tetrahydrofuran, 5,8 ml Ethanol und 1,15 ml Wasser wurde bei –55°C mit 175,6 mg Natriumborhydrid 2,5 h lang gerührt. Nach Zugabe von weiteren 351,2 mg Natriumborhydrid wurde weitere 1,5 h lang bei –55°C gerührt, dann auf Eiswasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Danach wurde an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert Es wurden 230 mg reines 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on (I) vom Schmelzpunkt 126,7°C erhalten ([α]D 20 = +79,9° (c = 0,53% in Chloroform)).
- Die vorstehende Synthese kann auch abgewandelt werden, um höhere Homologe der 7α-Methylgruppe und deren Derivate in das Steroidgrundgerüst einzuführen, indem in Syntheseschritt d) die entsprechende Alkylmagnesiumbromidlösung anstelle von Methylmagnesiumbromidlösung bzw. deren entsprechenden Derivate eingesetzt werden. So können beispielsweise auch 7α-Ethyl-11β-fluor-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on und 11β-Fluor-7α-(fluormethyl)-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on hergestellt werden.
- Beispiel 2
- Herstellung von 11β-Fluor-17β-heptanoyloxy-7α-methylestr-4-en-3-on (I') (Schema B,
2 ) - Eine Lösung von 220 mg 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on (I) in 5 ml Tetrahydrofuran sowie 1,09 ml Pyridin wurde bei 0°C mit 1,09 ml Heptanoylchlorid tropfenweise versetzt und 1 h lang gerührt. Dann wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurden 210 mg reines 11β-Fluor-17β-heptanoyloxy-7α-methylestr-4-en-3-on (I') als Schaum erhalten ([α]D 20 = +40,8° (c = 0,56% in Chloroform)).
- Die vorstehende Synthese kann auch abgewandelt werden, um höhere Homologe der 17β-Heptanoylgruppe einzuführen, indem das entsprechende Alkanoylchlorid anstelle von Heptanoylchlorid eingesetzt wird. So kann beispielsweise auch 11β-Fluor-7α-methyl-17β-undecanoyloxyestr-4-en-3-on hergestellt werden.
- Beispiel 3
- Herstellung von 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-5(10)-en-3-on (I) (Schema C,
3 ) - a) 3-Ethylendioxy-11β-fluor-7α-methylestr-5(10)-en-17β-ol (C)
- Zu einer Lösung von 500 mg 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on (I) in 6,35 ml Dichlormethan wurden 3,63 ml Ethylenglykol sowie 1,82 ml Trimethylorthoformiat und 23,6 ml para-Toluolsulfonsäurehydrat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Natriumcarbonatlösung versetzt, mit Essigester verdünnt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurden 170 mg 3-Ethylendioxy-11β-fluor-7α-methylestr-5(10)-en-17β-ol (C), das Anteile des Doppelbindungsisomeren 3- Ethylendioxy-11β-fluor-7α-methylestr-5-en-17β-ol (C) enthielt, erhalten.
- b) 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5(10)-en-3-on (I'')
- Eine Lösung von 170 mg des unter 3a) erhaltenen Produktes (C) in 22,5 ml Methanol wurde mit 300 mg Oxalsäure und 3 ml Wasser 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurden 62,7 mg reines 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5(10)-en-3-on (I'') erhalten. Kristallisieren aus Hexan ergab 47,6 mg der Verbindung I'' vom Schmelzpunkt 169,9°C [α]D 20 = +134,4° (c = 0,56% Chloroform)).
- Beispiel 4
- Herstellung von 11β-Chlor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on (I) (Schema D,
4 ) - a) 11α-Acetoxy-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (E)
- Eine Lösung von 20 g 11α-Acetoxy-estra-4,6-dien-3,17-dion (D) in 500 ml Tetrahydrofuran, 20 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon und 20 ml Trimethylchlorsilan wurden innerhalb von 1 h bei –30°C in eine vorbereitete Lösung von 20 g Kupfer-I-iodid in 200 ml Tetrahydrofuran und 70 ml Methylmagnesiumbromid eingetropft. Es wurde 1 h lang bei –20°C gerührt.
- Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung dann bei –20°C mit 20 ml Eisessig versetzt, 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurden 12,8 g reines 11α-Acetoxy-7α-methylestr-4-en-3,17-dion (E) vom Schmelzpunkt 182,7°C erhalten ([α]D 20 = +24,7° (c = 0,525% in Chloroform)).
- b) 11α-Hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (F)
- Eine Lösung von 1 g 11α-Acetoxy-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (E) in 20 ml einer 0,2 molaren methanolischen Kaliumhydroxidlösung wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Dann wurde auf Wasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und aus Diethylether/Aceton umkristallisiert. Es wurden 878 mg reines 11α-Hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (F) vom Schmelzpunkt 202,3°C erhalten ([α]D 20 = +44,8° (c = 0,5% in Chloroform)).
- c) 11β-Chlor-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (F')
- Eine Lösung von 800 mg 11α-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3,17-dion (F) in 8 ml Dichlormethan wurde bei 0°C mit 1,21 ml Hexachloraceton und 764 mg Triphenylphosphin versetzt und bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Dann wurde mit Dichlormethan verdünnt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurden 430 mg reines 11β-Chlor-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (F') vom Schmelzpunkt 215,1°C erhalten ([α]D 20 = +182,7° (c = 0,5% in Chloroform)).
- d) 11β-Chlor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on (I)
- Eine Lösung von 380 mg 11β-Chlor-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (F') in 7,6 ml Tetrahydrofuran, 4,4 ml Ethanol und 1,15 ml Wasser wurde bei –55°C portionsweise mit 596 mg Natriumborhydrid versetzt und 7 h lang bei –55°C gerührt. Dann wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurden 130 mg reines 11α-Chlor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on (I) erhalten ([α]D 20 = +136,9° (in Chloroform), FD = 183,2°C).
- Die vorstehende Synthese kann auch abgewandelt werden, um die 11β-Brom- und 11β-Iod-Derivate herzustellen, indem ein Bromierungs- bzw. Iodierungsmittel eingesetzt wird. So können beispielsweise auch 11β-Brom-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on und 17β-Hydroxy-11β-iod-7α-methyl-estr-4-en-3-on hergestellt werden.
- Analog Beispiel 1 wurde statt Methylmagnesiumbromid Ethylmagnesiumbromid eingesetzt und 7α-Ethyl-11β-fluor-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on erhalten; Fp. 115,1°C, [α]D 20 = +62,1° (in Chloroform). Das Zwischenprodukt 7α-Ethyl-11β-fluor-estr-4-en-3,17-dion zeigt Fp. 174,9°C, [α]D 20 = +107,1° (Chloroform).
- Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind durch Durchführung von Verfahren analog zu dem erwähnten Stand der Technik zugänglich.
Dosis | Verbindung A | Verbindung B | ||
mg·kg–1·Tag-1 | rel. Gewicht [mg/100 g] | Stimulierung [mittlere] | rel. Gewicht [mg/100 g] | Stimulierung [mittlere] |
0,005 | 9,2 | 4,6 | ||
0,015 | 18,6/15,6 | 18,6 | 13,6/19,2 | 17,0 |
0,03 | 26,8 | 35,6 | ||
0,05 | 48,6 | 59,2 | 36,8/39,0 | 51,8 |
0,15 | 57,9/64,4/49,3 | 85,5 | 55,5 | 87,8 |
0,3 | 93,4 | 144,8 | ||
1,5 | 120,0 | 189,3 |
Dosis | Verbindung A | Verbindung A | ||
mg·kg–1·Tag-1 | rel. Gewicht [mg/100 g] | Stimulierung [mittlere] | rel. Gewicht [mg/100 g] | Stimulierung [mittlere] |
0,005 | 36,6 | 71,3 | ||
0,015 | 54,9/50,8 | 79,5 | 38,1/53,7 | 92,6 |
0,03 | 56,5 | 93,3 | ||
0,05 | 59,4 | 118,0 | 48,1/59,4 | 150,7 |
0,15 | 64,7/63,57/1,7 | 154,5 | 59,4 | 283,4 |
0,3 | 69,8 | 180,4 | ||
1,5 | 69,9 | 181,0 |
Claims (11)
11β-Halogensteroide
mit der allgemeinen Formel I: worin
X-Y-Z eine Gruppe
mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C=C
darstellt,
R1 α- oder β-ständig sein kann und für Wasserstoff,
R oder über
P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei P und Q
gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls teilfluorierte oder
fluorierte C1- bis C8-Alkylen-,
-Alkenylen-, -Alkinylengruppen darstellen und gleich oder verschieden
sein können
und wobei R einen CH3- oder CF3-Rest
darstellt, mit der Maßgabe,
daß an
Z kein Substituent R1 vorhanden ist, wenn
X-Y-Z die Gruppe CH2-C=C darstellt,
R6 ein Wasserstoffatom ist oder die unter
R7 angegebenen Bedeutungen haben kann,
R7 für
R oder über
P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei diese Gruppen
die vorerwähnten
Bedeutungen haben,
R11 ein Halogen
darstellt,
R13 Methyl oder Ethyl ist
und
R17 Wasserstoff ist oder für C(O)-R18 steht, wobei
R18 ein
gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alkenyl-, -Alkinylrest oder ein
Arylrest ist, oder für über T an
die C(O)-Gruppe gebundenes T-U-V steht, wobei T und U gerad- oder
verzweigtkettige C1- bis C18-Alkylen-, -Alkenylen-,
-Alkinylengruppen, alicyclische C3- bis
C12-Gruppen oder Arylgruppen darstellen
und gleich oder verschieden sind, und V ein gerad- oder verzweigtkettiger
C1- bis C18-Alkyl-,
-Alkenyl- oder -Alkinyl- oder ein Arylrest ist oder
R18 eine der vorerwähnten Bedeutungen hat und zusätzlich mit
einer oder mehreren Gruppen NR19R20 oder einer oder mehreren Gruppen SOxR21 substituiert
ist, wobei x = 0, 1 oder 2 und R19, R20 und R21 jeweils
Wasserstoff oder über
T an N, S gebundenes T-U-V mit der vorerwähnten Bedeutung sind, mit der
Maßgabe,
daß außerdem die
physiologisch verträglichen
Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen
sind.
11β-Halogensteroide
nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R11 Fluor
ist.
11β-Halogensteroide
nach einem der Ansprüche
2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß R6 Wasserstoff, Methyl,
Ethyl oder Fluormethyl ist.
11β-Halogensteroide
nach einem der Ansprüche
2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R7 Methyl,
Ethyl oder Fluormethyl ist.
11β-Halogensteroide
nach einem der Ansprüche
2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff ist.
11β-Halogensteroide
nach einem der Ansprüche
2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R13 Methyl
ist.
11β-Halogensteroide
nach einem der Ansprüche
2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R17,
Wasserstoff oder C(O)-R18 ist, wobei R18 ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkylrest
ist
11β-Halogensteroide
der allgemeinen Formel I, nämlich
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Chlor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Brom-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
17β-Hydroxy-11β-iod-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
7α-Ethyl-11β-fluor-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-(fluormethyl)-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-heptanoyloxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-methyl-17β-undecanoyloxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5(10)-en-3-on,
Verfahren zur Herstellung von 11β-Halogensteroiden der allgemeinen
Formel I gemäß einem
der Ansprüche
1 bis 8, bei dem, ausgehend von einer Verbindung mit der allgemeinen
Formel B, D wobei R11 entweder
eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder eine nukleophile Austrittsgruppe
darstellen kann und R13 die vorgenannte
Bedeutung hat, zunächst
eine Verbindung mit der allgemeinen Formel B', E durch 1,6-Addition eines metallierten
Alkyls mit der allgemeinen Formel R7-MX oder R7-M gebildet wird, wobei M ein Alkalimetall,
M' ein Erdalkalimetall,
X ein Halogenatom sind und R7 die vorgenannte
Bedeutung hat: und diese Verbindung danach
entweder selektiv zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel
I reduziert oder, falls R11 nicht Halogen
ist, in 11-Stellung mit einem Halogenierungsmittel nukleophil substituiert
und danach selektiv zu der Verbindung mit der allgemeinen Formel
1 reduziert wird:
Verwendung der 11β-Halogensteroide
nach einem der Ansprüche
1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln.
Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens
ein 11β-Halogensteroid
nach einem der Ansprüche
1 bis 8 sowie mindestens einen pharmazeutisch verträglichen
Träger.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10104327 | 2001-01-24 | ||
DE10104327A DE10104327A1 (de) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate |
PCT/EP2002/000722 WO2002059139A1 (en) | 2001-01-24 | 2002-01-24 | Androgenic 7-substituted 11-halogen steroids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE60224982D1 DE60224982D1 (de) | 2008-03-27 |
DE60224982T2 true DE60224982T2 (de) | 2009-04-09 |
Family
ID=7672351
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE10104327A Ceased DE10104327A1 (de) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE60224982T Expired - Lifetime DE60224982T2 (de) | 2001-01-24 | 2002-01-24 | Androgenische 7-substituierte 11-halogenierte steroide |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE10104327A Ceased DE10104327A1 (de) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7361645B2 (de) |
EP (1) | EP1353938B1 (de) |
JP (1) | JP4339591B2 (de) |
KR (1) | KR100728088B1 (de) |
CN (1) | CN1234721C (de) |
AR (1) | AR053299A1 (de) |
AT (1) | ATE386045T1 (de) |
AU (1) | AU2002238516B2 (de) |
BG (1) | BG66133B1 (de) |
BR (1) | BR0206653A (de) |
CA (1) | CA2434187C (de) |
CY (1) | CY1110377T1 (de) |
CZ (1) | CZ303553B6 (de) |
DE (2) | DE10104327A1 (de) |
DK (1) | DK1353938T3 (de) |
EA (1) | EA006674B1 (de) |
EE (1) | EE05274B1 (de) |
ES (1) | ES2300431T3 (de) |
HK (1) | HK1064678A1 (de) |
HR (1) | HRP20030661B1 (de) |
HU (1) | HUP0303020A3 (de) |
IL (2) | IL156807A0 (de) |
MX (1) | MXPA03006578A (de) |
NO (1) | NO325754B1 (de) |
NZ (1) | NZ527041A (de) |
PE (1) | PE20020848A1 (de) |
PL (1) | PL207582B1 (de) |
PT (1) | PT1353938E (de) |
RS (1) | RS50740B (de) |
SK (1) | SK287444B6 (de) |
TW (1) | TWI333494B (de) |
UA (1) | UA75907C2 (de) |
UY (1) | UY27133A1 (de) |
WO (1) | WO2002059139A1 (de) |
ZA (1) | ZA200306537B (de) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10234525A1 (de) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Schering Ag | Zusammensetzung, enthaltend ein androgenes 11ß-Halogensteroid und ein Gestagen sowie männliches Kontrazeptivum auf Basis dieser Zusammensetzung |
DE10233723A1 (de) | 2002-07-24 | 2004-02-12 | Schering Ag | Mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden, daraus herstellbare 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide, deren Herstellungsverfahren und Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie daraus herstellbare 7α-substituierte Estra-1,3,5(10)-triene |
BR0313210A (pt) * | 2002-07-24 | 2005-06-28 | Schering Ag | Processos microbiológicos para a produção de 11alfa-hidróxi esteróides 7alfa-substituìdos |
JP2006502997A (ja) * | 2002-07-25 | 2006-01-26 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | アンドロゲン11β‐ハロゲンステロイドおよびゲスタゲンを含有する組成物ならびにこの組成物に基づく男性用避妊薬 |
JO2492B1 (en) * | 2003-04-28 | 2009-10-05 | شيرينج ايه جي | A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients |
US7879357B2 (en) * | 2003-04-28 | 2011-02-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients |
CN106188201B (zh) * | 2014-10-08 | 2017-10-24 | 常州大学 | 工艺简单、适于降低还原剂浓度的合成睾酮方法 |
TWI530504B (zh) * | 2014-12-01 | 2016-04-21 | 臺灣永光化學工業股份有限公司 | 烷基酸睾酮化合物之合成方法 |
US20220411460A1 (en) * | 2021-06-29 | 2022-12-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Modified glucocorticoids |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB863661A (en) * | 1958-06-06 | 1961-03-22 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
CH380118A (de) * | 1959-06-17 | 1964-07-31 | Ciba Geigy | Neue Halogenandrostenverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
FR1489519A (fr) * | 1965-08-16 | 1967-07-21 | Glaxo Lab Ltd | Procédé de préparation de nouveaux 19-nor-stéroïdes et produits obtenus |
GB1159434A (en) * | 1965-08-16 | 1969-07-23 | Glaxo Lab Ltd | 11beta&;-Fluoro-19-nor-Steroids |
US3665021A (en) * | 1966-07-29 | 1972-05-23 | Glaxo Lab Ltd | 9alpha-unsubstituted-11beta-chloro-l9 nos-steroids |
GB1260463A (en) * | 1968-01-29 | 1972-01-19 | Glaxo Lab Ltd | 11beta-BROMO-19-NOR-STEROIDS |
DE2410443A1 (de) * | 1974-03-01 | 1975-09-11 | Schering Ag | 11beta-fluor-androstene |
DE2410442A1 (de) * | 1974-03-01 | 1975-09-11 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 11-fluorandrostenen |
DE3214690A1 (de) * | 1982-04-16 | 1983-10-27 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11ss-chlor-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)5(pfeil hoch)-steroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
US5342834A (en) * | 1989-04-07 | 1994-08-30 | The Population Council, Inc. | Method for androgen supplementation |
US20020012694A1 (en) * | 1997-09-17 | 2002-01-31 | Alfred J. Moo-Young | Transdermal administration of ment |
US6767902B2 (en) * | 1997-09-17 | 2004-07-27 | The Population Council, Inc. | Androgen as a male contraceptive and non-contraceptive androgen replacement |
US5952319A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-14 | Research Triangle Institute | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same |
EP1163259B1 (de) * | 1999-03-08 | 2002-11-20 | Akzo Nobel N.V. | 14.beta.,17-alpha-hydroxymethylandrostan derivate als androgene |
US6756366B1 (en) * | 1999-04-06 | 2004-06-29 | Akzo Nobel N.V. | Orally active androgens |
DE19959696A1 (de) * | 1999-12-08 | 2001-06-21 | Jenapharm Gmbh | Ungesättigte 14,15-Cyclopropano-Androstane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
-
2001
- 2001-01-24 DE DE10104327A patent/DE10104327A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-01-24 WO PCT/EP2002/000722 patent/WO2002059139A1/en active IP Right Grant
- 2002-01-24 DE DE60224982T patent/DE60224982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-24 PL PL361730A patent/PL207582B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 CA CA002434187A patent/CA2434187C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 EP EP02704667A patent/EP1353938B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-24 HU HU0303020A patent/HUP0303020A3/hu unknown
- 2002-01-24 CZ CZ20032006A patent/CZ303553B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 EE EEP200300346A patent/EE05274B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 KR KR1020037009732A patent/KR100728088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 UA UA2003087912A patent/UA75907C2/uk unknown
- 2002-01-24 DK DK02704667T patent/DK1353938T3/da active
- 2002-01-24 CN CNB028040686A patent/CN1234721C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 TW TW091101142A patent/TWI333494B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 MX MXPA03006578A patent/MXPA03006578A/es active IP Right Grant
- 2002-01-24 ES ES02704667T patent/ES2300431T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-24 EA EA200300756A patent/EA006674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 AR ARP020100238A patent/AR053299A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-24 RS YUP-594/03A patent/RS50740B/sr unknown
- 2002-01-24 PE PE2002000053A patent/PE20020848A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-24 AU AU2002238516A patent/AU2002238516B2/en not_active Ceased
- 2002-01-24 JP JP2002559441A patent/JP4339591B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 UY UY27133A patent/UY27133A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-24 NZ NZ527041A patent/NZ527041A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 PT PT02704667T patent/PT1353938E/pt unknown
- 2002-01-24 IL IL15680702A patent/IL156807A0/xx active IP Right Grant
- 2002-01-24 BR BR0206653-0A patent/BR0206653A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 US US10/467,352 patent/US7361645B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 AT AT02704667T patent/ATE386045T1/de active
- 2002-01-24 SK SK954-2003A patent/SK287444B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-07 IL IL156807A patent/IL156807A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 BG BG108023A patent/BG66133B1/bg unknown
- 2003-07-23 NO NO20033321A patent/NO325754B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-08-20 HR HR20030661A patent/HRP20030661B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-21 ZA ZA200306537A patent/ZA200306537B/en unknown
-
2004
- 2004-09-28 HK HK04107492A patent/HK1064678A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-13 CY CY20081100508T patent/CY1110377T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1448591B1 (de) | 17alpha-alkyl-17beta-oxy-estratriene und zwischenprodukte zu deren herstellung, verwendung der 17alpha-alkyl-17beta-oxy-estratriene zur herstellung von arzneimitteln sowie pharmazeutische präparate | |
DE60121928T2 (de) | Verfahren zur herstellung von den trans-4-n-butylcyclohexanoicsaüre- und undecanoicsaüreestern von (7-alpha,11-beta)-dimethyl-17 beta -hydroxy-4-estren-3-one und deren medizynische anwendung | |
DE60224982T2 (de) | Androgenische 7-substituierte 11-halogenierte steroide | |
EP1747229A1 (de) | Steroid-prodrugs mit androgener wirkung | |
EP1517914B1 (de) | 9-alpha-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene | |
AU2002238516A1 (en) | Androgenic 7-substituted 11-halogen steriods | |
CH621560A5 (en) | Process for the preparation of 3-ketosteroids disubstituted in position 16 | |
DE60026608T2 (de) | 3-methylen steroid derivate zur behandlung von autoimmunerkrankungen | |
WO2004011663A2 (de) | Mikrobiologische verfahren zur herstellung von 7alpha-substituierten 11alpha-hydroxysteroiden | |
WO2005100376A1 (de) | 17α-FLUOR 17β-HYDROXIMINOMETHYL-STEROIDE, EIN VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNG ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN | |
EP1490391B1 (de) | 11beta-langkettig-substituierte 19-nor-17alpha-pregna-1,3,5(10)-trien-17beta-ole mit einem 21,16alpha-laktonring | |
DE60210268T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 7alpha,11beta-dimethyl-17beta-hydroxyestra-4, 14-dien-3-one, dessen 17-ester und pharmazeutische zubereitungen die sie enthalten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition |