ES2300431T3 - Esteroides androgenos halogenados en posicion 11 y sustituidos en posicion 7. - Google Patents
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Abstract
Esteroides 11a-halogenados con la fórmula general I: (Ver fórmula) en la cual X-Y-Z representa un grupo con una de las dos estructuras CH=C-C o CH2-C=C R1 puede encontrarse en posición a o a, y representa hidrógeno, R o P-Q-R que está unido a través de P a la estructura básica del anillo, donde P y Q representan grupos alquileno, alquenileno o alquinileno C1 a C8 de cadena lineal o cadena ramificada, de modo opcional parcial o completamente fluorados, y pueden ser iguales o diferentes, y R representa un radical CH3 o radical CF3, con la condición de que ningún sustituyente R1 está presente en Z si X-Y-Z representa el grupo CH2-C=C, R6 es un átomo de hidrógeno o puede tener también los significados que se indican para R7, R7 representa R o P-Q-R unido a través de P a la estructura de anillos básica, en donde estos grupos tienen los significados arriba mencionados, R11 representa un halógeno, R13 es un grupo metilo o etilo; y R17 es hidrógeno o representa C(O)-R18, en donde R18 es un radical alquilo, alquenilo o alquinilo C1 a C18 de cadena lineal o de cadena ramificada, o un radical arilo, o representa T-U-V unido a través de T al grupo C(O), en donde T y U representan grupos alquileno, alquenileno o alquinileno C1 a C18 de cadena lineal o cadena ramificada, grupos alicíclicos C3 a C12 o grupos arilo y son iguales o diferentes, y V es un radical alquilo, alquenilo o alquinilo C1 a C18 de cadena lineal o cadena ramificada o un radical arilo, o R18 tiene uno de los significados arriba mencionados y adicionalmente está sustituido con uno o más grupos NR19R20 o uno o más grupos SOxR21, en donde x = 0, 1 ó 2, y R19, R20 y R21 son en cada caso hidrógeno o T-U-V unidos a través de T a N, S con el significado arriba mencionado, con la condición de que, adicionalmente, se incluyen las sales de adición fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos y orgánicos.
Description
Esteroides andrógenos halogenados en posición 11
y sustituidos en posición 7.
La invención se refiere a esteroides
11\beta-halogenados, su producción y uso para la
producción de agentes farmacéuticos, preparaciones farmacéuticas
que contienen esteroides 11\beta-halogenados así
como el uso de ciertos derivados de esteroides
11\beta-halogenados como componente de compuestos
con acción andrógena.
Para terapia de la menopausia masculina y para
el desarrollo de los órganos sexuales masculinos así como para
control masculino de la natalidad, se utilizan andrógenos,
especialmente testosterona. Adicionalmente, estas hormonas tienen
también componentes activos parcialmente anabólicos que promueven,
entre otras cosas, el desarrollo muscular.
La menopausia masculina se caracteriza por una
reducción relacionada con la edad en la producción endógena de
andrógenos, por lo que el reemplazamiento hormonal (HRT: terapia de
reemplazamiento hormonal) se realiza para el tratamiento de la
misma.
Además de una reducción de la espermatogénesis,
la administración de LH-RH para control masculino de
la natalidad da también como resultado la liberación de LH y la
reducción de los niveles de testosterona y la líbido, que se
compensan por administración de agentes farmacéuticos de
testosterona (D.E. Cummings et al.,
"Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen
7\alpha-Methyl-19-Nortestosterone:
A Potential Alternative to Testosterone for Androgen Replacement
and Male Contraception", Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism, Vol. 83, No. 12, pages 4212-4219
(1998)).
Combinaciones que incluyen un andrógeno y un
progestógeno pueden utilizarse para controlar la fertilidad
masculina (véase por ejemplo el documento WO 01/60376 y las
referencias citadas en el mismo).
En el caso del tratamiento con testosterona, se
ha demostrado que se producen efectos secundarios, especialmente
una dilatación de la próstata debido a un aumento en el número de
células y glándulas del estroma (BPH: hiperplasia prostática
benigna). En el metabolismo de la testosterona que está mediado por
5\alpha-reductasa, se produce dihidrotestosterona
(DHT) que puede dar como resultado, entre otras cosas, el
acaecimiento de BPH (Cummings et al., ibid.; WO
99/13883 A1). La inhibición de la
5\alpha-reductasa se utiliza por tanto para tratar
la BPH en la práctica clínica (finasteridas).
El metabolismo rápido del esteroide andrógeno
testosterona en el cuerpo humano da adicionalmente como resultado
no sólo la formación de DHT indeseable, sino también la necesidad de
una administración oral de dosis mayores para alcanzar el nivel
eficaz deseado de testosterona. Por esta razón son necesarias formas
alternativas para la dispensación, tales como inyecciones
intramusculares o parches de gran tamaño.
Para reemplazar la testosterona en las áreas de
indicación arriba mencionadas, se propuso la
7\alpha-metil-19-nortestosterona
(MeNT) que tiene, por una parte, una mayor eficacia biológica que
la testosterona, dado que tiene una mayor afinidad de fijación para
los receptores andrógenos. Por otra parte, debido a una inhibición
estérica por el grupo 7\alpha-metilo, la misma
resiste probablemente la metabolización por la
5\alpha-reductasa (Cummings et al.,
ibid., WO 99/13883 A1, WO 99/13812 A1,
US-A-5.342.834).
Durante el metabolismo de la testosterona, una
porción menor de este compuesto reacciona también por aromatización
del anillo A del sistema esteroidal para formar estradiol,
especialmente en el cerebro, en el hígado y en el tejido adiposo.
Con respecto a la acción total de la testosterona y sus metabolitos,
el estradiol es sustancialmente responsable del comportamiento
específico del sexo y la regulación de la gonadotropina. Por esta
razón, su acción al igual que la de la testosterona se considera
ventajosa para el varón adulto (Cummings et al.,
ibid.).
Se ha demostrado, sin embargo, que la
farmacocinética de la testosterona no es satisfactoria. En
particular, en el caso de la dispensación oral, la testosterona se
excreta rápidamente de nuevo, por lo que la eficacia y la duración
de acción de los agentes farmacéuticos así producidos es
insatisfactoria. Otros derivados de testosterona fueron
sintetizados también por esta razón. Tales derivados se describen,
entre otros lugares, en el documento
US-A-5.952.319, en particular
derivados 7\alpha-,11\beta-dimetilados de
19-nortestosterona, a saber
7\alpha,11\beta-dimetil-17\beta-hidroxiestr-4-en-3-ona,
7\alpha,11\beta-dimetil-17\beta-heptanoil-oxiestr-4-en-3-ona,
7\alpha,11\beta-dimetil-17\beta-[[(2-ciclopentil-etil)-carbonil]oxi]-estr-4-en-3-ona,
7\alpha,11\beta-dimetil-17\beta-(fenilacetiloxi]-estr-4-en-3-ona
y
7\alpha,11\beta-dimetil-17\beta-[[(trans-4-[n-butil]ciclohexil)-carbonil]-oxi]-estr-4-en-3-ona.
Los derivados de
7\alpha,11\beta-dimetilados arriba mencionados
tienen las ventajas indicadas anteriormente, al igual que MeNT, con
inclusión de una farmacocinética mejorada, es decir, que su
efectividad y duración de acción están mejoradas con relación a la
testosterona. Estos derivados, sin embargo, pueden producirse
únicamente por un método de síntesis costoso.
El problema en el que se basa la invención
estriba por tanto en encontrar derivados de testosterona que no
sean sensibles con relación a una reducción por medio de la
5\alpha-reductasa, que tengan también una
farmacocinética mejorada comparados con la
17\alpha-metil-19-nortestosterona
y que puedan producirse más fácilmente que los derivados
7\alpha,11\beta-dimetilados al mismo tiempo.
El problema en el que se basa esta invención se
resuelve por esteroides 11\beta-halogenados de
acuerdo con la reivindicación 1, por el uso de esteroides
11-\beta-halogenados como
componente de compuestos con acción andrógena de acuerdo con la
reivindicación 9, así como por un proceso para la producción de
estos compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, un uso de
estos esteroides para la producción de agentes farmacéuticos de
acuerdo con la reivindicación 11, así como por preparaciones
farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 12. Realizaciones
preferidas de la invención se indican en las reivindicaciones
subordinadas.
Como componentes de compuestos con acción
andrógena, los esteroides 11\beta-halogenados de
acuerdo con la invención tienen la estructura básica siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
X-Y-Z representa un grupo con una de
las dos estructuras CH=C-C o
CH_{2}-C=C, los otros enlaces están saturados en
el anillo A, R^{7} y R^{13} no son hidrógeno, y R^{11} es un
halógeno. En las otras posiciones del esqueleto de anillos, pueden
estar presentes cualesquiera otros sustituyentes con inclusión de
hidrógeno, por
consiguiente.
La invención se refiere por tanto básicamente a
las dos estructuras básicas siguientes, a saber
11\beta-halógeno-estr-5(10)-en-3-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como
11\beta-halógeno-estr-4-en-3-ona:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
En particular, los esteroides andrógenos de
acuerdo con la invención tienen la fórmula general I siguiente:
en la
cual
X-Y-Z representa un
grupo con una de las dos estructuras CH=C-C o
CH_{2}-C=C
- R^{1}
- puede encontrarse en posición \alpha o \beta, y representa hidrógeno, R o P-Q-R que está unido a través de P a la estructura básica del anillo, donde P y Q representan grupos alquileno, alquenileno o alquinileno C_{1} a C_{8} de cadena lineal o cadena ramificada, de modo opcional parcial o completamente fluorados, y pueden ser iguales o diferentes, y R representa un radical CH_{3} o radical CF_{3}, con la condición de que ningún sustituyente R^{1} está presente en Z si X-Y-Z representa el grupo CH_{2}-C=C,
- R^{6}
- es un átomo de hidrógeno o puede tener también los significados que se indican para R^{7},
- R^{7}
- representa R o P-Q-R unido a través de P a la estructura de anillos básica, en donde estos grupos tienen los significados arriba mencionados,
- R^{11}
- representa un halógeno,
- R^{13}
- es un grupo metilo o etilo; y
- R^{17}
- es hidrógeno o representa C(O)-R^{18}, en donde R^{18} es un radical alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1} a C_{18} de cadena lineal o de cadena ramificada, o un radical arilo, o representa T-U-V unido a través de T al grupo C(O), en donde T y U representan grupos alquileno, alquenileno o alquinileno C_{1} a C_{18} de cadena lineal o cadena ramificada, grupos alicíclicos C_{3} a C_{12} o grupos arilo y son iguales o diferentes, y V es un radical alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1} a C_{18} de cadena lineal o cadena ramificada o un radical arilo, o
- R^{18}
- tiene uno de los significados arriba mencionados y adicionalmente está sustituido con uno o más grupos NR^{19}R^{20} o uno o más grupos SO_{x}R^{21}, en donde x = 0, 1 ó 2, y R^{19}, R^{20} y R^{21} son en cada caso hidrógeno o T-U-V unidos a través de T a N, S con el significado arriba mencionado, con la condición de que, adicionalmente, se incluyen las sales de adición fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos y orgánicos.
El grupo R^{11} es preferiblemente flúor.
Como alternativa, en este caso, el mismo puede
ser también cloro, bromo o yodo, sin embargo.
En particular, el grupo R^{6} puede ser
hidrógeno, metilo, etilo o fluorometilo. R^{6} representa
preferiblemente hidrógeno.
En particular, el grupo R^{7} puede ser
metilo, etilo o fluorometilo. Preferiblemente, R^{7} es
metilo.
Es especialmente ventajoso el caso en que
R^{1} es hidrógeno, en cuyo caso éste es un derivado de
19-nortestosterona. Básicamente, sin embargo,
R^{1} puede ser también metilo, etilo, propilo o butilo o un
derivado fluorado, especialmente perfluorado, de estos
radicales.
R^{13} puede ser metilo o etilo. En
particular, R^{13} es metilo.
R^{17} es preferiblemente hidrógeno o
C(O)-R^{18}, en cuyo caso R^{18} es un
radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada.
Si el sustituyente R^{18} en la agrupación
C(O)-R^{18} para R^{17} es un alquilo, en
este contexto, el mismo puede ser en particular metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo,
undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo,
heptadecilo y octadecilo, siendo adecuados tanto los derivados no
ramificados como los derivados ramificados; así, son particularmente
adecuados isopropilo, isobutilo, terc-butilo,
isopentilo, terc-pentilo y neopentilo. Dentro de los
residuos alquilo arriba mencionados, son especialmente preferidos
hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo.
Si R^{18} es un alquenilo, éste puede ser en
particular etenilo así como 1- o 2-propenilo. Si
R^{18} es alquinilo, éste puede ser en particular etinilo así
como 1- o 2-propinilo.
Si R^{18} está representado por la agrupación
T-U-V, en tal caso éste puede ser en
primer lugar metilenociclohexilo, que está unido por el grupo
metileno al grupo CO, o etileno-ciclohexilo que está
unido por el grupo etileno en posición 1 ó 2 al grupo CO.
El límite superior de átomos de carbono en el
tramo lineal de P-Q-R y
T-U-V debe ser 22.
Como radicales arilo en el sustituyente
C(O)-R^{18}, en particular fenilo y
1-naftilo o 2-naftilo pueden ser
adecuados. Del mismo modo, los radicales aralquilo
T-U-V pueden ser en particular
bencilo, fenetilo, fenilpropilo, naftilmetilo y naftiletilo.
En el sustituyente
C(O)-R^{18}, arilo puede significar
análogamente heteroarilo. Ejemplos de radicales heteroarilo son en
particular 2-, 3- y 4-piridinilo, 2- y
3-furilo, 2- y 3-tienilo, 2- y
3-pirrolilo, 2-, 4- y 5-imidazolilo,
piridazinilo, 2-, 4- y 5-pirimidinilo así como 2- y
4-piridazinilo.
Adicionalmente, si R^{18} está sustituido con
un grupo NR^{19}R^{20}, en este contexto éste puede ser un
grupo metil-amino, dimetilamino, etilamino,
dietilamino, ciclohexil-amino, diciclohexilamino,
fenilamino, difenilamino, bencilamino o dibencilamino. En este
caso se incluyen también las sales de adición correspondientes
fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos y orgánicos.
Como sales de adición fisiológicamente compatibles con ácidos
inorgánicos, son particularmente adecuados los hidrocloruros,
hidrobromuros, acetatos, citratos, oxalatos, tartratos y
metanosulfonatos.
En particular, se prefieren los esteroides
11\beta-halogenados siguientes:
- 11\beta-Fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 11\beta-Cloro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 11\beta-Bromo-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 17\beta-Hidroxi-11\beta-iodo-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 7\alpha-Etil-11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-estr-4-en-3-ona,
- 11\beta-Fluoro-7\alpha-(fluorometil)-17\beta-hidroxi-estr-4-en-3-ona,
- 11\beta-Fluoro-17\beta-heptanoiloxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 11\beta-Fluoro-7\alpha-metil-17\beta-undecanoiloxi-estr-4-en-3-ona,
- 11\beta-Fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-5(10)-en-3-ona.
Los esteroides
11\beta-halogenados arriba mencionados con la
fórmula general I son especialmente adecuados para la producción de
agentes farmacéuticos.
Adicionalmente, la invención se refiere a
preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un vehículo
farmacéuticamente compatible además de al menos uno de los
esteroides 11\beta-halogenados arriba
mencionados.
Los esteroides
11\beta-halogenados de fórmula general I de
acuerdo con la invención son compuestos con acción andrógena
potente, sin los efectos secundarios arriba mencionados, como por
ejemplo estimulación de la próstata (en particular con ausencia de
hiperplasia prostática benigna). Los mismos pueden sintetizarse
fácilmente. Se ha demostrado que los esteroides
11\beta-halogenados pueden utilizarse no sólo para
la HRT masculina sino que son adecuados también sin administración
adicional de otros ingredientes activos como agentes anticonceptivos
masculinos eficaces si se administra una dosis suficiente para
disminuir el nivel sanguíneo de LH, de testosterona que se produce
en el cuerpo así como la FSH (hormona estimuladora del folículo)
suficientemente. Esto depende de los esteroides
11\beta-halogenados de acuerdo con la invención
que inhiben la liberación de LH y FSH. La LH estimula las células
de Leydig, de tal modo que se secreta testosterona. Si el nivel
sanguíneo de la LH se mantiene bajo, la liberación endógena de
testosterona disminuye también. La testosterona es necesaria para
la espermatogénesis, en tanto que la FSH estimula las células
germinales. Por tanto son necesarios niveles sanguíneos de FSH y LH
suficientemente altos para una espermatogénesis eficaz, con lo cual
un nivel sanguíneo de LH suficientemente alto da como resultado la
liberación de testosterona que es necesaria para la
espermatogénesis.
Dado que el tratamiento sólo con los esteroides
11\beta-halogenados sin ingredientes activos
adicionales para esterilización puede proporcionar una
anticoncepción masculina eficaz, la administración de un agente
farmacéutico que es adecuado para este propósito puede simplificarse
notablemente, y los costes de tratamiento se reducen
considerablemente.
Los esteroides
11\beta-halogenados de esta invención pueden
utilizarse también en combinación con un progestógeno para
controlar la fertilidad masculina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Además, los esteroides
11\beta-halogenados de acuerdo con la invención
inhiben eficazmente la 5\alpha-reductasa y la
esteroide-11-hidroxilasa [CYP11B
(P450c11), G. Zhang, W.L. Miller, Journal of Clinical Endocrinology
and Metabolism, vol. 81, páginas 3254-3256 (1996)],
de tal modo que, por ejemplo, se evita de manera selectiva la
estimulación de la próstata, y estos compuestos exhiben
farmacocinética mejorada. La inhibición de la
11-hidroxilasa da como resultado una desactivación
reducida de los compuestos andrógenos y su excreción reducida del
cuerpo humano. Como resultado, la eficacia y la duración de acción
de estos compuestos comparados con compuestos conocidos se mejoran,
especialmente después de administración oral.
Por las razones anteriores, estos compuestos son
especialmente adecuados para uso en el control de la natalidad
masculino así como para la terapia de reemplazamiento de andrógenos
con una tendencia reducida hacia la reducción en 5\alpha, con
aromatizabilidad obtenida simultáneamente para formar esteroides
estrógenos e influencia ventajosa sobre los lípidos en suero y el
sistema nervioso central.
La acción andrógena y la observación de que los
efectos secundarios arriba mencionados no se presentan, se
determinaron "in vivo" en ratas:
Se utiliza el ensayo de Hershberger et
al. (1953) como método de ensayo de escrutinio para detectar
propiedades andrógenas.
Principio. La función y el tamaño de las
glándulas reproductoras accesorias (vesículas seminales, próstata)
y del músculo (v.g. M. levator ani) son dependientes de andrógenos.
La castración conduce a la atrofia de estos órganos, y la
sustitución con compuestos andrógenos estimula el crecimiento y la
función de una manera dependiente de la dosis.
Descripción del ensayo. En la rata macho
juvenil castrada, los agonistas farmacológicamente activos de los
andrógenos estimulan el crecimiento de la próstata, las vesículas
seminales (propiedad andrógena) y el Musculus levator ani
(propiedad anabólica). Se utilizó el tratamiento durante siete días
de las ratas macho juveniles castradas con administración diaria de
compuesto A:
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona
(dosis diferentes), compuesto B:
7\alpha-metil-19-nortestosterona
(dosis diferentes), propionato de testosterona (referencia) y
benzoato de bencilo/aceite de ricino (disolvente y control),
respectivamente, para determinar la potencia andrógena y anabólica
de eF-MENT. Análisis: pesos relativos de próstata,
vesículas seminales y M. levator ani.
(Hershberger, LG, Shipley, EG, Meyer, RK (1953).
Myotrophic activity of 19-nortestosterone and other
steroids determined by modified levator ani muscle method. Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. 83: 175-180).
- Animales: ORX, ratas juveniles, duración del tratamiento: 7 días.
- Animales: ORX, ratas juveniles, duración del tratamiento: 7 días.
- Animales: ORX, ratas juveniles, duración del tratamiento: 7 días.
En estos ensayos, el compuesto A como
representativo de los compuestos de acuerdo con la invención exhibe
un perfil de actividad comparable al compuesto B de la técnica
anterior, demostrando que los compuestos de la invención pueden
utilizarse análogamente a los compuestos conocidos.
La estabilidad metabólica de los compuestos se
ha ensayado en microsomas hepáticos de diversas especies
(disponibles comercialmente). Es posible hacer predicciones en
cuanto al metabolismo de primer paso en humanos utilizando material
de ensayo humano. Una degradación rápida del material de ensayo
proporciona indicaciones en cuanto a la biodisponibilidad oral baja
de la sustancia ensayada.
Se incuban microsomas aislados de diversas
especies en presencia de al menos dos concentraciones de los
compuestos de ensayo durante dos periodos de tiempo diferentes con
actividad metabólica comparable (enzimas del citocromo P450). Los
momentos corresponden a aquéllos en los cuales puede demostrarse la
degradación de los compuestos de referencia. La cantidad del
compuesto remanente se cuantifica por comparación con la cantidad
remanente después de 0 minutos.
La información relativa a metabolitos de
fase-I y las enzimas CYP implicadas puede obtenerse
análogamente. Si se utilizan microsomas hepáticos que contienen
aditivos, puede observarse glucuronidación (reacción de
fase-II) además de las reacciones de
fase-I.
La estabilidad metabólica del compuesto A
representativo de los compuestos de acuerdo con esta invención ha
demostrado ser mayor que la de los compuestos de la técnica
anterior.
Los compuestos de acuerdo con la invención o las
preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención que
contienen estos compuestos son extremadamente adecuados para
tratamiento de pacientes varones no estériles así como básicamente
también de mamíferos macho. Un tratamiento para anticoncepción da
como resultado que los pacientes varones a tratar sean sólo
temporalmente estériles. Después que se ha completado el tratamiento
con los ingredientes activos de acuerdo con la invención o las
preparaciones farmacéuticas, se produce de nuevo el estado
original, por lo que el paciente varón tratado previamente ya no es
estéril, y la espermatogénesis tiene lugar de nuevo en la
proporción original. Para mantener la condición de esterilidad
temporal constante a lo largo de un periodo deseado, la
administración del ingrediente activo o la preparación debe
realizarse continuamente, por lo cual la administración,
dependiendo de la forma de administración, debe repetirse cada día,
con intervalos más cortos, o bien periódicamente con intervalos más
largos. Después que se ha completado la administración una sola vez
o repetida del ingrediente activo o la preparación, la condición no
estéril del paciente varón no se restablece opcionalmente de modo
inmediato, sino que se restablece más bien sólo lentamente,
dependiendo el lapso de tiempo que es necesario para este propósito
de diversos factores, por ejemplo la dosis, la constitución
corporal de los pacientes tratados y la administración paralela de
otros agentes farmacéuticos.
Si el propósito del tratamiento es la
anticoncepción, la dosificación de los esteroides
11\beta-halogenados debe mantenerse elevada, de
tal manera que los niveles sanguíneos de LH y FSH en cada caso sean
como máximo 2,5 I.E./ml (I.E.: Unidades Internacionales),
especialmente como máximo 1,0 I.E./ml, y el nivel sanguíneo de
testosterona es como máximo 10 nmol/l, especialmente como máximo 3
nmol/l.
Si los compuestos de acuerdo con la invención
van a utilizarse para HRT sin alcanzar anticoncepción, la
dosificación se ajusta a niveles inferiores. Para este caso, un
intento consiste en alcanzar niveles efectivos que hagan posible
alcanzar niveles en sangre para LH y FSH respectivamente mayores que
2,5 I.E./ml y para testosterona mayores que 10 nmol/l.
Las dosis de los esteroides
11\beta-halogenados de acuerdo con la invención
que se requieren para ajustar el nivel sanguíneo de LH, FSH y
testosterona dependen de varios factores y deben determinarse por
tanto de una manera específica de la aplicación. En primer lugar,
la dosis depende naturalmente del tipo de terapia. Si los
compuestos van a ser utilizados para anticoncepción masculina, deben
administrarse dosis significativamente mayores que en el caso del
uso para HRT. La dosificación depende también del tipo de esteroide
11\beta-halogenado y su biodisponibilidad. El
tipo de uso es también esencial para la cantidad a administrar.
Finalmente, la dosis depende también de la constitución corporal
del paciente a tratar y otros factores, por ejemplo la situación de
si se proporcionan en paralelo otros agentes farmacéuticos.
Los compuestos se pueden administrar por vía
oral y parenteral, por ejemplo i.p. (intraperitoneal), i.v.
(intravenosa), i.m. (intramuscular) o percutánea. Los compuestos
pueden implantarse también en el tejido. La cantidad de los
compuestos a administrar puede fluctuar dentro de un intervalo
amplio si se administra una cantidad eficaz. Basándose en la
condición a tratar o basándose en el efecto a alcanzar y el tipo de
administración, la cantidad de compuesto administrado puede variar
dentro de un intervalo amplio.
En humanos, la dosis diaria está comprendida en
el intervalo de 0,1 a 100 mg. La dosis diaria preferida en humanos
es 0,1 a 10 mg. La duración del tratamiento depende del propósito a
alcanzar.
Cápsulas, píldoras, tabletas, tabletas
recubiertas, cremas, ungüentos, lociones, líquidos, tales como
jarabes, geles, líquidos inyectables, por ejemplo para inyección
i.p., i.v., i.m. o percutánea, etc., son adecuados para uso, en
donde las formas individuales para administración liberan los
compuestos de acuerdo con la invención gradualmente al cuerpo o en
la cantidad total dentro de un periodo de tiempo breve dependiendo
del tipo de aquéllas.
Para administración oral, cápsulas, píldoras,
tabletas, tabletas recubiertas y líquidos u otras formas orales
conocidas para administración se utilizan como preparaciones
farmacéuticas. En este caso, los agentes farmacéuticos pueden
formularse de tal manera que liberen los ingredientes activos sea en
un periodo de tiempo breve y suministren los mismos al cuerpo, o
tengan una acción de efecto prolongado, de tal modo que se consiga
un suministro lento y prolongado de ingrediente activo al cuerpo.
Además del esteroide 11\beta-halogenado, las
unidades de dosificación pueden contener uno o más vehículos
farmacéuticamente compatibles, por ejemplo sustancias para ajustar
la reología del agente farmacéutico, agentes tensioactivos,
solubilizadores, microcápsulas, micropartículas, granulados,
diluyentes, aglomerantes, tales como almidón, azúcar, sorbitol y
gelatina, así como cargas, tales como ácido silícico y talco,
lubricantes, tintes, perfumes y otras sustancias.
En particular, los esteroides
11\beta-halogenados de acuerdo con la invención
pueden formularse también en la forma de una solución que está
destinada a administración oral y que, además del esteroide
11\beta-halogenado activo contiene los
componentes siguientes: un aceite farmacéuticamente compatible y/o
un agente tensioactivo lipófilo farmacéuticamente compatible y/o un
agente tensioactivo hidrófilo farmacéuticamente compatible y/o un
disolvente farmacéuticamente compatible miscible en agua. A este
respecto, se hace también referencia al documento
WO-A-97/21440.
Para conseguir una mejor
bio-disponibilidad del esteroide, los compuestos
pueden formularse también como clatratos de ciclodextrina. Para
este propósito, los compuestos se hacen reaccionar con \alpha-,
\beta- o \gamma-ciclodextrina o derivados de
las mismas (PCT/EP95/02656).
Si deben utilizarse cremas, ungüentos, lociones
y líquidos que puedan aplicarse tópicamente, los últimos deben
estar constituidos de tal manera que los compuestos de acuerdo con
la invención se suministren al cuerpo en una cantidad suficiente.
En estas formas de administración, están contenidos adyuvantes, por
ejemplo sustancias para ajuste de la reología de los agentes
farmacéuticos, agentes tensioactivos, conservantes, solubilizadores,
diluyentes, sustancias para aumentar la permeabilidad de los
estereroides de acuerdo con la invención a través de la piel,
tintes, perfumes y agentes protectores de la piel, tales como
acondicionadores y humidificadores. Junto con los esteroides de
acuerdo con la invención, pueden estar contenidos también otros
ingredientes activos en el agente farmacéutico.
Para administración parenteral, los ingredientes
activos pueden disolverse o suspenderse en un diluyente
fisiológicamente compatible. Como diluyentes, se utilizan en muchos
casos aceites con o sin la adición de un solubilizador, un agente
tensioactivo, un agente de suspensión o un emulsionante. Ejemplos de
aceites que se utilizan son aceite de oliva, aceite de cacahuete,
aceite de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de
sésamo. Para formular una preparación inyectable, puede utilizarse
cualquier vehículo líquido en el cual los compuestos de acuerdo con
la invención se disuelvan o emulsionen. Estos líquidos contienen
también frecuentemente sustancias para regular la viscosidad,
agentes tensioactivos, conservantes, solubilizadores, diluyentes y
otros aditivos, con los cuales se ajusta la isotonicidad de la
solución. Otros ingredientes activos pueden administrarse también
junto con los esteroides 11\beta-halogenados.
Los esteroides
11\beta-halogenados pueden administrarse en la
forma de una inyección de tipo depósito o una preparación de
implante, por ejemplo subcutáneamente, que puede formularse de tal
manera que se haga posible una liberación retardada de los
ingredientes activos. A este fin, pueden utilizarse técnicas
conocidas, por ejemplo depósitos que se disuelvan o que operen con
una membrana. Los implantes pueden contener como materiales
inertes, por ejemplo, polímeros biodegradables o siliconas
sintéticas, por ejemplo caucho de silicona. Los esteroides
11\beta-halogenados pueden incorporarse también,
por ejemplo, en un parche, para administración percutánea.
Existen diversos métodos para la síntesis de los
esteroides 11\beta-halogenados de acuerdo con la
invención. A continuación se muestran a modo de ejemplo dos de
estos métodos:
Partiendo de un compuesto con la fórmula general
B,D
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donde R^{11} puede representar un
grupo hidroxilo, un halógeno o un grupo nucleófilo lábil, y R^{13}
tiene el significado arriba
indicado,
se forma en primer lugar un compuesto con
fórmula general B',E por adición 1,6 de un alquilo metalado con
fórmula general R^{7}-M o
R^{7}-M'X, en donde M es un metal alcalino, M' es
un metal alcalinotérreo, X es un átomo de halógeno, y R^{7} tiene
el significado arriba indicado:
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y este compuesto, o bien se reduce
luego selectivamente para dar un compuesto con fórmula general I o,
si R^{11} no es halógeno, se sustituye nucleofílicamente en
posición 11 con un agente de halogenación y se reduce luego
selectivamente para dar el compuesto con fórmula general
I:
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Para la síntesis, el proceso se inicia a partir
de una primera realización del compuesto A, por ejemplo
11\beta-hidroxi-19-norandrost-4-eno-3,17-diona
(J. de Flines et al., Recl. Trav. Chim.
Pays-Bas, vol. 82, páginas 129 y siguientes
(1963)):
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Para
11\alpha-hidroxi-19-norandrost-4-eno-3,17-diona,
R^{11} = OH y R^{13} = metilo.
El compuesto A (con R^{11} = OH) se hace
reaccionar en una primera reacción con un reactivo de
halodeshidroxilación, por ejemplo ácido fluorhídrico, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, cloruro de
tionilo o bromuro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro
de fósforo, N-clorosuccinimida,
trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, HF/piridina o trifluoruro
de dietilaminoazufre o, preferiblemente,
nonafril-fluoruro/1,5-diazabiciclo[5.4.0]undeceno
para formar halonorandrostenodiona. La
11\beta-halógeno-norandrost-4-eno-3,17-diona
se forma de acuerdo con la fórmula general A' anterior (R^{11} =
halógeno). A continuación, se introduce un enlace doble
\Delta^{6}, por ejemplo por el sistema
3-ceto-\Delta^{4} que se
convierte primeramente bajo catálisis protónica en el
3,5-dien-3-ol-éter
A'':
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donde Hal = F, Cl, Br, I y el
compuesto A'' se convierte luego, por ejemplo, por
bromación/deshidrobromación, especialmente con
N-bromosuccinimida o
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína
y tratamiento con piridina o tratamiento con bromuro de
litio/carbonato de litio, en la
\Delta^{4,6}-cetona con la fórmula general
B.
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Por adición 1,6 catalizada con cobre de un
alquilo metalado, por ejemplo bromuro de metilmagnesio o
metil-litio, se alquila luego B en posición 7 para
dar el compuesto B':
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\vskip1.000000\baselineskip
En el paso siguiente, la
7\alpha-alquil-11\beta-halógeno-nor-androst-4-eno-3,17-diona
B' que se produce se trata a temperaturas bajas, por ejemplo en THF
o dietil-éter con borohidruro de sodio, con lo cual la
17-cetona se reduce selectivamente. En este caso,
se produce
7\alpha-alquil-11\beta-halógeno-17\beta-hidroxi-norandrost-4-en-3-ona
I de acuerdo con la invención:
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El grupo hidroxi se esterifica luego
opcionalmente en posición 17 con anhídridos de acilo o cloruros de
acilo, por ejemplo con cloruro de acetilo, cloruro de butanoílo o
cloruro de enantoílo, en presencia de bases adecuadas, tales como,
v.g., piridina. En este caso, se producen los ésteres
correspondientes I' de acuerdo con la invención:
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Para la producción de los esteroides
11\beta-halogenados I'' alternativos, a saber las
7\alpha-alquil-11\beta-halógeno-17\beta-hidroxi-norandrost-5(10)-en-3-onas,
el grupo \Delta^{4}-3-cetona
del compuesto I se cetaliza primeramente, con lo cual se producen
mezclas de los cetales \Delta^{5}- y los cetales C isómeros en
el enlace doble \Delta^{5(10)}-:
\vskip1.000000\baselineskip
Estas mezclas se descetalizan cuidadosamente, y
se separan los isómeros, con lo cual se aíslan las
7\alpha-alquil-11\beta-halógeno-17\beta-hidroxinorandrost-5(10)-en-3-onas
I'' de acuerdo con la invención:
En un método de síntesis alternativo, partiendo
de
11\alpha-acetoxi-19-norandrosta-4,6-dieno-3,17-diona
D (CAS: 228570-21-6):
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en donde R^{13} = metilo, los
compuestos de fórmula I pueden hacerse reaccionar por adición 1,6
catalizada con cobre de un metal-alquilo, tal como,
v.g., bromuro de metilmagnesio o metil-litio, por
ejemplo en THF o dietil-éter, a temperaturas bajas para formar
compuestos con la fórmula general
E:
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\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, los compuestos E se saponifican,
por ejemplo con una solución metanólica de KOH, con lo que se
producen los derivados 11\beta-hidroxilados F:
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\vskip1.000000\baselineskip
Los últimos se hacen reaccionar luego con
reactivos de halodeshidroxilación, por ejemplo ácido fluorhídrico,
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, cloruro de
tionilo o bromuro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro
de fósforo, N-clorosuccinimida,
trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, HF/piridina o trifluoruro
de dietilaminoazufre o preferiblemente
nonafril-cloruro/1,5-diazabiciclo[5.4.0]undeceno
para formar
7\alpha-alquil-11\beta-halógeno-17\beta-hidroxiandrost-4-eno-3,17-di-ona,
que se reduce luego selectivamente a temperaturas bajas, por
ejemplo en THF o dietil-éter, con borohidruro de sodio en posición
17 a
7\alpha-alquil-11\beta-halógeno-17\beta-hidroxi-androst-4-en-3-ona
I.
La invención se explica más detalladamente por
los Ejemplos que siguen:
Ejemplo
1
Se añadieron 4,6 ml de fluoruro del ácido
perfluorobutano-1-sulfónico gota a
gota a 0ºC a 5,0 g de
11\beta-hidroxi-estr-4-eno-3,17-diona
(A) [J. de Flines et al., Recl. Trav. Chim.
Pays-Bas, vol. 82, páginas 129 y siguientes (1963)
en 100 ml de tolueno y 7,3 ml de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Después de 30 minutos, se diluyó la solución con acetato de etilo,
se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y se secó. A
continuación, se concentró por evaporación a vacío. Después de
someter a cromatografía el producto bruto sobre gel de sílice con un
gradiente hexano-acetato de etilo, se obtuvieron
3,8 g de
11\beta-fluoro-estr-4-eno-3,17-diona
(A') con un punto de fusión de 173-174ºC.
Se agitaron 7,8 g de
11\beta-fluoro-estr-4-eno-3,17-diona
(A') en 40 ml de 2,2-dimetoxipropano con 780 mg de
tolueno-4-sulfonato de piridinio
durante 5 horas a 80ºC. A continuación, se añadieron 1,5 ml de
trietilamina. Seguidamente se diluyó con acetato de etilo y se lavó
con solución saturada de cloruro de sodio. Después de
cristalización en metanol, se obtuvieron 5,3 g de
11\beta-fluoro-3-metoxi-extra-3,5-dien-17-ona
(A'') con un punto de fusión de 173ºC.
Se añadieron 5 ml de una solución de acetato de
sodio al 10% en peso y, en porciones, 2,5 g de
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína
sucesivamente a 0ºC a 5,0 g de
11\beta-fluoro-3-metoxi-extra-3,5-dien-17-ona
(A'') en 50 ml de DMF. Después de 30 minutos, se añadieron 2,3 g de
sulfito de sodio y luego 2,5 g de bromuro de litio y 2,0 g de
carbonato de litio y se agitó durante 2 horas a 100ºC. La mezcla de
reacción se agitó en agua con hielo. El producto precipitado se
separó por filtración con succión, se disolvió en acetato de etilo,
se lavó con agua, se secó y se concentró por evaporación a vacío.
Después de recristalización en acetato de etilo, se obtuvieron 3,6
g de
11\beta-fluoro-extra-4,6-dieno-3,17-diona
(B) con un punto de fusión de 198ºC.
Se añadieron 68,7 mg de cloruro de cobre (I) a
la temperatura ambiente a una solución de 2 g de
11\beta-fluoro-estra-4,6-dieno-3,7-diona
(B) en 36 ml de tetrahidrofurano. La solución se agitó luego
durante 10 minutos, antes de enfriar la mezcla de reacción a -15ºC.
A continuación, se mezcló con 427 mg de cloruro de aluminio, se
agitó durante 30 minutos a esta temperatura, se mezcló gota a gota
con 4,63 ml de solución de bromuro de metilmagnesio y se agitó
durante otras 5 horas a -10ºC.
Para el tratamiento de acabado, la mezcla de
reacción se mezcló a -10ºC con ácido clorhídrico 4N, se agitó
durante 1,5 horas a la temperatura ambiente, se añadió a agua, se
extrajo 3 veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de
sodio, se concentró por evaporación a vacío y se cromatografió sobre
gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtuvo 1,0 g de
11\beta-fluoro-7\alpha-metilestr-4-eno-3,17-diona
(B') pura con un punto de fusión de 101,4ºC
([\alpha]_{D}^{20} = +135,8º (c = 0,525% en
cloroformo)). A partir de una fracción ulterior, se obtuvieron 0,17
g de la
11\beta-fluoro-7\beta-metilestr-4-eno-3,17-diona
isómera con un punto de fusión de 84,8ºC
([\alpha]_{D}^{20} = +93,7º (c = 0,525% en
cloroformo)).
Una solución de 500 mg de
11\beta-fluoro-7\alpha-metilestr-4-eno-3,17-diona
(B') en 10 ml de tetrahidrofurano, 5,8 ml de etanol y 1,15 ml de
agua se agitó a -55ºC con 175,6 mg de borohidruro de sodio durante
2,5 horas. Después de añadir otros 351,2 mg de borohidruro de
sodio, se agitó durante 1,5 horas más a -55ºC, se añadió luego a
agua con hielo, se extrajo 3 veces con acetato de etilo, se lavó
hasta neutralidad, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró
por evaporación a vacío. A continuación se cromatografió sobre gel
de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 230 mg de
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metilestr-4-en-3-ona
pura (I) con un punto de fusión de 126,7ºC
([\alpha]_{D}^{20} = +79,9º (c = 0,53% en
cloroformo)).
La síntesis anterior puede modificarse también
para introducir homólogos superiores del grupo
7\alpha-metilo y derivados de los mismos en el
esqueleto esteroidal utilizando la solución del bromuro de
alquilmagnesio correspondiente en el paso de síntesis d) en lugar
de la solución de bromuro de metilmagnesio o los derivados
correspondientes del mismo. Así, por ejemplo, pueden producirse
también
7\alpha-etil-11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-estr-4-eno-3-ona
y
11\beta-fluoro-7\alpha-(fluorometil)-17\beta-hidroxi-estr-4-en-3-ona.
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Ejemplo
2
Una solución de 220 mg de
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metilestr-4-eno-3-ona
(I) en 5 ml de tetrahidrofurano y 1,09 ml de piridina se mezcló
gota a gota a 0ºC con 1,09 ml de cloruro de heptanoílo y se agitó
durante 1 hora. A continuación, se mezcló con solución de
bicarbonato de sodio, se extrajo tres veces con acetato de etilo,
se lavó hasta neutralidad, se secó sobre sulfato de sodio, se
concentró por evaporación a vacío y se cromatografió sobre gel de
sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 210 mg de
11\beta-fluoro-17\beta-heptanoiloxi-7\alpha-metilestr-4-en-3-ona
(I') pura como una espuma [(\alpha)_{D}^{20} = +40,8º
(c = 0,56% en cloroformo)).
La síntesis anterior puede modificarse también
para introducir homólogos superiores del grupo
17\beta-heptanoílo utilizando el cloruro de
alcanoílo correspondiente en lugar de cloruro de heptanoílo. Así,
por ejemplo, puede producirse también
11\beta-fluoro-7\alpha-metil-17\beta-undecanoiloxi-estr-4-en-3-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadieron 3,63 ml de etilenglicol y 1,82 ml
de ortoformiato de trimetilo y 23,6 ml de ácido
para-toluenosulfónico hidratado a una solución de
500 mg de
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona
(I) en 6,35 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó
durante 20 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se
mezcló con solución de carbonato de sodio, se diluyó con acetato de
etilo, se lavó hasta neutralidad, se secó sobre sulfato de sodio,
se concentró por evaporación a vacío y se cromatografió sobre gel
de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 170 mg de
3-etilenodioxi-11\beta-fluoro-7\alpha-metilestr-5(10)-en-17\beta-ol
(C), que contenía porciones de
3-etilenodioxi-11\beta-fluoro-7\alpha-metilestr-5-en-17\beta-ol
isómero en el enlace doble (C).
Una solución de 170 mg del producto (C),
obtenido en 3a), en 22,5 ml de metanol se agitó con 300 mg de ácido
oxálico y 3 ml de agua durante 24 horas a la temperatura ambiente. A
continuación, se mezcló con solución de bicarbonato de sodio, se
extrajo tres veces con acetato de etilo, se lavó hasta neutralidad,
se secó sobre sulfato de sodio, se concentró por evaporación a
vacío y se cromatografió sobre gel de sílice con hexano/acetato de
etilo. Se obtuvieron 62,7 mg de
11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-5(10)-en-3-ona
(I'') pura. La cristalización en hexano proporcionó 47,6 mg de
compuesto I'' con un punto de fusión de 169,9ºC
([\alpha]_{D}^{20} = +134,4º (c = 0,56% en
cloroformo)).
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Ejemplo
4
Una solución de 20 g de
11\alpha-acetoxi-estra-4,6-dieno-3,17-diona
(D) en 500 ml de tetrahidrofurano, 20 ml de
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
y 20 ml de trimetilclorosilano se añadió gota a gota en el
transcurso de 1 hora a -30ºC en una solución preparada de 20 g de
yoduro de cobre(I) en 200 ml de tetrahidrofurano y 70 ml de
bromuro de metilmagnesio. La misma se agitó durante 1 hora a
-20ºC.
Para el tratamiento de acabado, la mezcla de
reacción se mezcló luego a -20ºC con 20 ml de ácido acético glacial,
se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente, se añadió a
agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se secó sobre
sulfato de sodio, se concentró por evaporación a vacío y se
cromatografió sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se
obtuvieron 12,8 g de
11\alpha-acetoxi-7\alpha-metilestr-4-eno-3,17-diona
(E) pura con un punto de fusión de 182,7ºC
([\alpha]_{D}^{20} = +24,7º (c = 0,525% en
cloroformo)).
Una solución de 1 g de
11\alpha-acetoxi-7\alpha-metil-estr-4-eno-3,17-diona
(E) en 20 ml de una solución metanólica 0,2 molar de hidróxido de
potasio se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. A
continuación, se añadió la misma a agua, se extrajo tres veces con
acetato de etilo, se lavó hasta neutralidad, se secó sobre sulfato
de sodio, se concentró por evaporación a vacío y se recristalizó en
dietil-éter/acetona. Se obtuvieron 878 mg de
11\alpha-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-eno-3,17-diona
(F) pura con un punto de fusión de 202,3ºC
([\alpha]_{D}^{20} = +44,8º (c = 0,5% en
cloroformo)).
Una solución de 800 mg de
11\alpha-hidroxi-7\alpha-metilestr-4-eno-3,17-diona
(F) en 8 ml de diclorometano se mezcló a 0ºC con 1,21 ml de
hexacloroacetona y 764 mg de trifenilfosfina, y se agitó a la
temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, se diluyó con
diclorometano, se lavó hasta neutralidad, se secó sobre sulfato de
sodio, se concentró por evaporación a vacío y se cromatografió sobre
gel de sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 430 mg de
11\beta-cloro-7\alpha-metil-estr-4-eno-3,17-diona
(F') pura con un punto de fusión de 215,1ºC
([\alpha]_{D}^{20} = +182,7º (c =0,5% en
cloroformo)).
Una solución de 380 mg de
11\beta-cloro-7\alpha-metil-estr-4-eno-3,17-diona
(F') en 7,6 ml de tetrahidrofurano, 4,4 ml de etanol y 1,15 ml de
agua se mezcló a -55ºC en porciones con 596 mg de borohidruro de
sodio y se agitó durante 7 horas a -55ºC. A continuación, la mezcla
se añadió a agua con hielo, se extrajo 3 veces con acetato de
etilo, se lavó hasta neutralidad, se secó sobre sulfato de sodio, se
concentró por evaporación a vacío y se cromatografió sobre gel de
sílice con hexano/acetato de etilo. Se obtuvieron 130 mg de
11\beta-cloro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona
(I) pura ([\alpha]_{D}^{20} = +136,9º (en cloroformo),
F_{D} = 183,2ºC).
La síntesis anterior puede modificarse también
para producir los derivados 11\beta-bromo y
11\beta-yodo, utilizando un agente de bromación o
yodación. Así, por ejemplo, pueden producirse también
11\beta-bromo-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona
y
17\beta-hidroxi-11\beta-yodo-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona.
Por analogía con el Ejemplo 1, se obtiene
7\alpha-etil-11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-estr-4-en-3-ona,
utilizando bromuro de etilmagnesio en lugar de bromuro de
metilmagnesio,; Fp. 115,1ºC, [\alpha]_{D}^{20} =
+62,1º (en cloroformo). El compuesto intermedio
7\alpha-etil-11\beta-fluoro-estr-4-en-3,17-diona
tiene Fp. = 174,9ºC y [\alpha]_{D}^{20} = +107,1º
(cloroformo).
Compuestos adicionales de acuerdo con la
invención son accesibles por realización de procedimientos análogos
a la técnica mencionada anteriormente.
Claims (11)
1. Esteroides
11\beta-halogenados con la fórmula general I:
en la
cual
- \quad
- X-Y-Z representa un grupo con una de las dos estructuras CH=C-C o CH_{2}-C=C
- \quad
- R^{1} puede encontrarse en posición \alpha o \beta, y representa hidrógeno, R o P-Q-R que está unido a través de P a la estructura básica del anillo, donde P y Q representan grupos alquileno, alquenileno o alquinileno C_{1} a C_{8} de cadena lineal o cadena ramificada, de modo opcional parcial o completamente fluorados, y pueden ser iguales o diferentes, y R representa un radical CH_{3} o radical CF_{3}, con la condición de que ningún sustituyente R^{1} está presente en Z si X-Y-Z representa el grupo CH_{2}-C=C,
- \quad
- R^{6} es un átomo de hidrógeno o puede tener también los significados que se indican para R^{7},
- \quad
- R^{7} representa R o P-Q-R unido a través de P a la estructura de anillos básica, en donde estos grupos tienen los significados arriba mencionados,
- \quad
- R^{11} representa un halógeno,
- \quad
- R^{13} es un grupo metilo o etilo; y
- \quad
- R^{17} es hidrógeno o representa C(O)-R^{18}, en donde R^{18} es un radical alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1} a C_{18} de cadena lineal o de cadena ramificada, o un radical arilo, o representa T-U-V unido a través de T al grupo C(O), en donde T y U representan grupos alquileno, alquenileno o alquinileno C_{1} a C_{18} de cadena lineal o cadena ramificada, grupos alicíclicos C_{3} a C_{12} o grupos arilo y son iguales o diferentes, y V es un radical alquilo, alquenilo o alquinilo C_{1} a C_{18} de cadena lineal o cadena ramificada o un radical arilo, o
- \quad
- R^{18} tiene uno de los significados arriba mencionados y adicionalmente está sustituido con uno o más grupos NR^{19}R^{20} o uno o más grupos SO_{x}R^{21}, en donde x = 0, 1 ó 2, y R^{19}, R^{20} y R^{21} son en cada caso hidrógeno o T-U-V unidos a través de T a N, S con el significado arriba mencionado, con la condición de que, adicionalmente, se incluyen las sales de adición fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos y orgánicos.
2. Esteroides
11\beta-halogenados de acuerdo con la
reivindicación 2, caracterizados porque R^{11} es
flúor.
3. Esteroides
11\beta-halogenados de acuerdo con una de las
reivindicaciones 2 y 3, en donde R^{6} es hidrógeno, metilo,
etilo o fluorometilo.
4. Esteroides
11\beta-halogenados de acuerdo con una de las
reivindicaciones 2 a 4, en donde R^{7} es metilo, etilo o
fluorometilo.
5. Esteroides
11\beta-halogenados de acuerdo con una de las
reivindicaciones 2 a 5, en donde R^{1} es hidrógeno.
6. Esteroides
11\beta-halogenados de acuerdo con una de las
reivindicaciones 2 a 6, en donde R^{13} es metilo.
7. Esteroides
11\beta-halogenados de acuerdo con una de las
reivindicaciones 2 a 7, en donde R^{17'} es hidrógeno o
C(O)-R^{18}, en donde R^{18} es un
radical alquilo C_{1} a C_{18} de cadena lineal o de cadena
ramificada.
8. Esteroides
11\beta-halogenados de fórmula general I, a
saber
- 11\beta-Fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 11\beta-Cloro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 11\beta-Bromo-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 17\beta-Hidroxi-11\beta-iodo-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 7\alpha-Etil-11\beta-fluoro-17\beta-hidroxi-estr-4-en-3-ona,
- 11\beta-Fluoro-7\alpha-(fluorometil)-17\beta-hidroxi-estr-4-en-3-ona,
- 11\beta-Fluoro-17\beta-heptanoiloxi-7\alpha-metil-estr-4-en-3-ona,
- 11\beta-Fluoro-7\alpha-metil-17\beta-undecanoiloxi-estr-4-en-3-ona,
- 11\beta-Fluoro-17\beta-hidroxi-7\alpha-metil-estr-5(10)-en-3-ona.
9. Proceso para la producción de esteroides
11\beta-halogenados de la fórmula general I de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual,
partiendo de un compuesto con fórmula general B,D
en la cual R^{11} significa o
bien un grupo hidroxilo, un halógeno o un grupo nucleófilo lábil, y
R^{13} tiene el significado arriba
indicado,
se forma en primer lugar un compuesto con
fórmula general B',E por adición 1,6 de un alquilo metalado con
fórmula general R^{7}-MX o
R^{7}-M, en donde M es un metal alcalino, M' es un
metal alcalinotérreo, X es un átomo de halógeno, y R^{7} tiene el
significado arriba indicado:
\vskip1.000000\baselineskip
y este compuesto, o bien se reduce
luego selectivamente para dar un compuesto con fórmula general I o,
si R^{11} no es halógeno, se sustituye nucleofílicamente en
posición 11 con un agente de halogenación y se reduce luego
selectivamente para dar el compuesto con fórmula general
I:
10. Uso de los esteroides
11\beta-halogenados de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8 para la producción de agentes
farmacéuticos.
11. Preparaciones farmacéuticas que contienen al
menos un esteroide 11\beta-halogenado de acuerdo
con una de las reivindicaciones 1 a 8, y al menos un vehículo
farmacéuticamente compatible.
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