CZ303553B6 - 11beta-Halogenem substituované steroidy, použití techto steroidu a farmaceutická kompozice tyto steroidy obsahující - Google Patents
11beta-Halogenem substituované steroidy, použití techto steroidu a farmaceutická kompozice tyto steroidy obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303553B6 CZ303553B6 CZ20032006A CZ20032006A CZ303553B6 CZ 303553 B6 CZ303553 B6 CZ 303553B6 CZ 20032006 A CZ20032006 A CZ 20032006A CZ 20032006 A CZ20032006 A CZ 20032006A CZ 303553 B6 CZ303553 B6 CZ 303553B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- steroids
- fluoro
- methylestr
- hydroxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 7
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 6
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 5
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 4
- YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 YSGQGNQWBLYHPE-CFUSNLFHSA-N 0.000 description 3
- -1 2-cyclopentylethyl Chemical group 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 JFEPJTGMGDGPHJ-PNKHAZJDSA-N 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJQFYXSMVLVBOO-ULCNRYSNSA-N (7r,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17s)-11-fluoro-17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound F[C@H]1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 GJQFYXSMVLVBOO-ULCNRYSNSA-N 0.000 description 1
- MDQGDZBFMGIYNB-NBLXTBOZSA-N (7r,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17s)-7-ethyl-11-fluoro-17-hydroxy-13-methyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound F[C@H]1C[C@]2(C)[C@@H](O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CC)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 MDQGDZBFMGIYNB-NBLXTBOZSA-N 0.000 description 1
- HJAUZNUESCSDDI-GSNZFIHSSA-N (8r,9r,10s,13r,14s)-13-methyl-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 HJAUZNUESCSDDI-GSNZFIHSSA-N 0.000 description 1
- VDCOSJPGDDQNJH-KPKLZHCVSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s)-11-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VDCOSJPGDDQNJH-KPKLZHCVSA-N 0.000 description 1
- YSGQGNQWBLYHPE-UHFFFAOYSA-N 17-hydroxy-7,13-dimethyl-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(O)CCC2C2C(C)CC3=CC(=O)CCC3C21 YSGQGNQWBLYHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IDBAOXFGHQQCOD-MZDDELETSA-N FC(C(=O)O[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](CC1)[C@@H]1[C@@H](CC3=CC(CC[C@@H]3[C@H]1CC2)=O)C)CCCCC Chemical compound FC(C(=O)O[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](CC1)[C@@H]1[C@@H](CC3=CC(CC[C@@H]3[C@H]1CC2)=O)C)CCCCC IDBAOXFGHQQCOD-MZDDELETSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000761960 Homo sapiens Cytochrome P450 11B1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000761956 Homo sapiens Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010049356 Steroid 11-beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- FBMSAOYWWSSPAB-YPKQOIMTSA-N [(7r,8s,9s,10r,11r,13s,14s)-7,13-dimethyl-3,17-dioxo-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-11-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 FBMSAOYWWSSPAB-YPKQOIMTSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009165 androgen replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N heptanoyl chloride Chemical compound CCCCCCC(Cl)=O UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002583 male contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000014972 male genitalia development Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000037257 muscle growth Effects 0.000 description 1
- 230000001016 myotrophic effect Effects 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0074—Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0025—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
11.beta.-Halogenem substituované steroidy, kterými jsou 11.beta.-fluor-17.beta.-hydroxy-7.alfa.-methyl-estr-4-en-3-on, 11.beta.-chlor-17.beta.-hydroxy-7.alfa.-methyl-estr-4-en-3-on, 11.beta.-fluor-17.beta.-heptanoyloxy-7.alfa.-methyl-estr-4-en-3-on a 11.beta.-fluor-17.beta.-hydroxy-7.alfa.-methyl-estr-5(10)-en-3-on, použití techto steroidu pro výrobu farmaceutických cinidel a farmaceutická kompozice obsahující alespon jeden takový steroid.
Description
β-Halogenem substituované steroidy, použití těchto steroidů a farmaceutická kompozice tyto steroidy obsahující
Oblast techniky
Tento vynález se týká 1 Ιβ-halogenem substituovaných steroidů, použití těchto steroidů a farmaceutické kompozice obsahující alespoň jeden z těchto steroidů.
Dosavadní stav techniky
Androgeny, obzvláště testosteron, se používají pro terapii mužské menopausy a pro rozvoj mužských pohlavních orgánů, stejně jako pro mužskou antikoncepci. Kromě toho, tyto hormony vykazují také částečný anabolický účinek, kdy například podporují růst svalů.
Mužská menopausa je charakteristická věkem vyvolanou redukcí produkce androgenních androgenů, takže se pro její léčení využívá hormonální náhradí terapie (HRT: hormon replacement therapy).
Kromě snížení spermatogeneze vede podávání LH-RH kvůli mužské antikoncepci také k uvolňování LH a ke snížení koncentrace testosteronu a libida, což je kompenzováno podáváním farmaceutických preparátů obsahujících testosteron (D. E. Cummings et al., „Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7a-Methyl-19—Nortestosterone: A Potential Alternativě to Testosterone for Androgen Replacement and Male Contraception,“ Journal of Clinical Endocrin o logy and Metabolism, Vol. 83, č.12, str. 4212—4219 (1998)).
Kombinace zahrnující androgen a progesteron může být použita pro kontrolu plodnosti (viz. např. WO 01/60376 a reference tam uvedené).
V případě léčení testosteronem bylo prokázáno, že dochází k vedlejším účinkům, obzvláště ke zvětšení prostaty vzhledem ke zvýšení počtu buněk a žláz stromatu (BPH: benigní prostátícká hyperplasie). V metabolismu testosteronu, který je zprostředkovaný 5a-reduktázou, může docházet ke vzniku dihydrotestosteronu (DHT), mimo jiné při výskytu BPH (Cummings et al., ibid.; WO 99/13883) Al). Inhibice 5a-reduktázy se tedy používá pro léčení BPH v klinické praxi (finasteridy).
Rychlý metabolismus androgenního steroidů testosteronu v lidském těle vede nejen ke vzniku nežádoucího DHT, ale také vede k tomu, že je třeba orální podávání vyšších dávek pro dosažení žádoucího účinku na koncentraci testosteronu. Alternativní formy podávání, jako třeba i.m. injekce nebo velké náplasti, jsou tedy nezbytné.
Jako náhrada testosteronu ve výše uvedených oblastech indikace byl navržen 7a-methyl-19testosteron (MeNT), který má na druhé straně vyšší biologickou účinnost než testosteron, protože vykazuje vyšší vázací afinitu k androgenním receptorům. Na druhou stranu, vzhledem ke sterické inhibici 7a-methylové skupiny, je pravděpodobně resistentní vůči metabolismu 5a-reduktázou (Cummings et al., ibid., WO 99/13883 Al, WO 99/13812 Al, US-A-5,342,834).
Během metabolismu testosteronu malá část této sloučeniny také reaguje aromatizací kruhu A steroidního systému za vzniku estradiolu, obzvláště v mozku, v játrech a v tukových tkáních. S ohledem na celkové působení testosteronu ajeho metabolitů, estradiol je obzvláště zodpovědný za sexuálně specifické chování a gonadotropní regulaci. Jeho působení je tedy stejné jako testosteronu a u dospělých mužů se pokládá za výhodné (Cummings et al., ibid.).
- 1 CZ 303553 B6
Bylo však ukázáno, že farmakokinetiká testosteronu není uspokojivá. Obzvláště v případě orálního podávání se testosteron opět rychle vylučuje, takže účinnost a trvání působení takto vzniklých farmaceutických činidel je tedy neuspokojivé. Byly také syntetizovány další deriváty testosterony. Tyto deriváty jsou popsány mimo jiné v US-A-5 952 319, obzvláště 7α-, 11 β-dimethyl deriváty 19-nortestosteronu, konkrétně 7α, 11 β-dimethy 1-17p-hydroxyester—4—en-3-on, 7α,11βdimethyl-17β“heptanoyloxyestΓ-4-en-3-on, 7α, 11 β-dimethyl-17 β—[[(2—cyklopenty lethyl )karbony !oxy]estr-4-en-3-on, 7α, 1 1 β-dimethy 1-17 ββ feny lacetyloxy)estr^4-en-3-on a 7a,11 β-dimethy 1-17β-[[(trans-4_[n-butyl]cyklohexyl)karbonyl]oxy]estΓ-4-en-3-on.
Výše uvedené 7α, 1 Ιβ-dimethyl deriváty mají výše uvedené výhody, jako MeNT, včetně zlepšené farmakokinetiky, to jest jejich účinnost a doba trvání jejich působení jsou lepší ve srovnání s testosteronem. Tyto deriváty mohou být ovšem vyrobeny pouze pomocí velmi drahé syntetické metody.
Problém, který je řešen tímto vynálezem, je tedy nalezení derivátů testosteronu, které nejsou sensitivní vůči redukci pomocí 5a-reduktázy, které mají zlepšenou farmakokinetiku ve srovnání s 7a-methyl— 19-nortestosteronem a které lze zároveň snadněji vyrobit než 7α, 1 Ιβ-dimethyl deriváty.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 11 β-halogenem substituované steroidy vzorce I
kterými jsou β-fluor-l 7(3-hydroxy-7a-methylestr—4-en-3-on, β-chlor— 17β—hydroxy-7a—methylestr—4—en-3-on, β-fluor-l 7β“heptanoyioxy-7α-methylestr-4-en-3-on, β-fluor-l 7 β-hydroxy-? a-methyl estr-5 (10)—en-3-on.
Předmětem vynálezu je rovněž použití výše definovaných 11 β-halogenem substituovaných steroidů vzorce I pro výrobu farmaceutických činidel.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden výše definovaný 11 β-halogenem substituovaný steroid vzorce I, jakož i alespoň jedno farmaceuticky přijatelné vehikulum.
β-Halogensubstítuované steroidy obecného vzorce I podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny se silným androgenním působením bez výše zmíněných vedlejších vlivů, jako je například stimulace prostaty (obzvláště žádná benigní prostatická hyperplasie). Sloučeniny mohou být snadno synte. 2 .
tizovány. Bylo ukázáno, že 11 β-halogensubstituované steroidy mohou být použity nejen pro mužskou HRT, ale jsou také vhodné bez nutnosti podávání dalších aktivních sloučenin jako účinné mužské antikoncepční látky, pokud se udělá dávka postačující pro dostatečné snížení úrovně LH v krvi a testosteronu, který v těle vniká stejně jako FSH (hormon stimulující folikuly). To závisí na 11 β-halogen substituovaných steroidech, které podle tohoto vynálezu inhibují uvolňování LH a FSH. LH stimuluje Leydigovy buňky, takže dochází k sekreci testosteronu. Pokud je koncentrace LH v krvi udržována nízká, uvolňování endogenního testosteronu se také snižuje. Testosteron je vyžadován pro spermatogenezi, zatímco FSH stimuluje cyklus zárodků. Dostatečně vysoké koncentrace FSH a LH v krvi jsou tedy nezbytné pro účinnou spermatogenezi, zatímco dostatečně vysoké koncentrace LH v krvi vedou k uvolňování testosteronu, který je nezbytný pro spermatogenezi.
Protože podávání 11 β-halogen substituovaných steroidů bez dalších aktivních ingrediencí pro sterilizaci může zajistit účinnou mužskou antikoncepci, podáváni farmaceutického činidla, které je vhodné pro tyto účely, může být významně jednodušší a cena takovéhoto léčení je významně nižší.
I Ιβ-Halogensubstituované steroidy podle tohoto vynálezu mohou být také použity v kombinaci s progesteronem kvůli kontrole mužské plodnosti.
Kromě toho, 11 β-halogensubstituované steroidy podle tohoto vynálezu účinně inhibují 5areduktázu a steroidní 11-hydroxylázu [CYP11B (P450cll), G. Zhang, W. L. Miller, Journal of Clinical Endocrinoíogy and Metabolism, Vol. 81, str. 3254-3256 (1996)], takže například selektivním způsobem obchází stimulaci prostaty a tyto sloučeniny zlepšují farmakokinetiku. Inhibice 11-hydroxylázy vede ke snížené deaktivaci androgenních sloučenin a k jejich snížené exkreci z lidského těla. Jako výsledek, účinnost a délka působení těchto sloučenin ve srovnání se známými látkami je vylepšena, obzvláště při orálním podávání.
Z výše uvedených důvodů jsou tyto sloučeniny obzvláště vhodné pro použití pri řízení mužské plodnosti, stejně jako pro androgenní náhradní terapii a snížení tendence k redukci pomocí 5 areduktázy se současným sklonem k aromatizaci za vzniku estrogenních steroidů a výhodným působením na sérové lipidy a centrální nervový systém.
Androgenní působení a pozorování, že nedochází k výše zmíněným vedlejším vlivům, bylo zjištěno u krys.
Anabolická a androgenní aktivita u nedospělých samců krys.
Pro určení androgenních vlastností byla použita metoda podle Hershberger et al. (1953) coby screeningový test:
Princip: Funkce a velikost reprodukčních orgánů (semenné váčky, prostata) a svalů (např. M. levator ani) jsou závislé na androgenech. Kastrace vede k atrofii těchto orgánů, náhrada s androgenu ími sloučeninami stimuluje růst a funkci dávkově závislým způsobem.
Popis testu: U nedospělých samců kastrovaných krys farmakologicky aktivní agonisty androgenů stimulují růst prostaty, semenných váčků (androgenní vlastnost) a Musculus levator ani (anabolické vlastnosti). Nedospělým krysám bylo denně podáváno po dobu sedmi dnů sloučenina A:
II β-Fluor-l 7p-hydroxy-7a-methylestiM~en-3-on, (různé dávky), sloučenina B: 7a-methyl19-nortestosteron (různé dávky), testosteron propionát (referenční) a benzylbenzoát/ricinový olej (rozpouštědlo a kontrola), které byly použity pro určení androgenních a anabolických vlastností eF-MENT. Analýza: relativní hmotnosti prostaty, semenných váčků a M. levator ani. (Hershberger, LG, Shipley, EG, Meyer, RK (1953). Myotrofní aktivita 19-nortestosteronu a dalších steroidů určená modifikovanou metodou levator ani. Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 83: 175— 180).
-3CZ 303553 B6
Srovnání sloučeniny A: 11 β-Fl uor-17 β-hydro xy-7 α-m ethy lestr-4—en-3-on a sloučeniny B: 7a-methyl-l 9-nortestosteron
Prostata:
| Dávka | Sloučenina A | Sloučenina B | ||
| mg.kg l.den | rel. hmotnost [mg/100 gj | Stimulace [střední] | rel. hmotnost [mg/100 g] | Stimulace [střední] |
| 0,005 | 8,9 | 4,3 | ||
| 0,015 | 19,7/18,5 | 30,0 | 14,6/20,0 | 24,0 |
| 0,03 | 25,2 | 40,1 | ||
| 0,05 | 34,1 | 76,6 | 24,7/31,7 | 51,3 |
| 0,15 | 44,9/47,5/41,7 | 93,8 | 40,6 | 90,2 |
| 0,3 | 59,5 | 125,1 | ||
| 1,5 | 64,6 | 137,3 |
Semenné váčky
| Dávka | Sloučenina A | Sloučenina B | ||
| mg. kg’1 .den | rel. hmotnost [mg/100 g] | Stimulace [střední] | rel. hmotnost [mg/100 g] | Stimulace [střední] |
| 0,005 | 9,2 | 4,6 | ||
| 0,015 | 18,6/15,5 | 18,6 | 13,6/19,2 | 17,0 |
| 0,03 | 26,8 | 35,6 | ||
| 0,05 | 43,6 | 59,2 | 36,8/39,0 | 51,8 |
| 0,15 | 57,9/64,4/49,3 | 85,5 | 65,5 | 87,8 |
| 0,3 | 93,4 | 144,8 | ||
| 1,5 | 120,0 | 189,3 |
Zvířata: ORX, nedospělé krysy, trvání testu: 7 dní
-4CZ 303553 B6
M. levator ani
| Dávka | Sloučenina A | Sloučenina B | ||
| mg.kg“ 1 .den | rel. hmotnost [mg/100 g] | Stimulace [střední] | rel. hmotnost [mg/100 g] | Stimulace [střední] |
| 0,005 | 36,6 | 71,3 | ||
| 0,015 | 54,9/50,a | 79,5 | 38,1/53,7 | 92,6 |
| 0,03 | 55,5 | 93,3 | ||
| 0,05 | 59,4 | 118,0 | 48,1/59,4 | 150,7 |
| 0,15 | 64,7/63,67/1,7 | 154,5 | 59,4 | 283,4 |
| 0,3 | 69,8 | 180,4 | ||
| 1,5 | 69,9 | 181,0 |
Zvířata: ORX, nedospělé krysy, trvání testu: 7 dní
V těchto testech vykázala sloučenina A jako reprezentant sloučenin podle tohoto vynálezu aktivitní profil srovnatelný se sloučeninou B známou v současném stavu techniky, což demonstruje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity analogicky jako známé sloučeniny.
Stabilita v jatemích mikrosomech
Metabolická stabilita sloučenin byla testována v jatemích mikrosomech různých druhů (komerčně dostupných). Je možné činit predikci na základě testů provedených na lidském materiálu.
Rychlá degradace testovaného materiálu ukazuje na nízkou orální biodostupnost testované látky.
Izolované mikrosomy z různých druhů byly inkubovány v přítomnosti alespoň dvou koncentrací testovaných sloučenin pro dvě různé časové periody pri srovnatelné metabolické aktivitě (cytochrom P450 enzymy). Body v čase odpovídají bodům, v nichž může být prokázána degra20 dače referenční sloučeniny. Množství zbývající sloučeniny bylo kvantifikováno srovnání s množstvím zbývajícím po 0 min.
Odpovídající tvar závislosti může naznačovat metabolity fáze 1 a isoenzymy získané zCYP. Při zásobování živých mikrosomů živinami může být kromě reakcí fáze I pozorován také vznik glu25 kuronidů (reakce fáze II).
Druhově specifická stabilita testovaných sloučenin v játrech při koncentraci 3μΜ
| Druh | Sloučenina B (%) zbýváj ící nezměněna | Sloučenina A | ||
| (%) | zbýváj ící nezměněna | |||
| po 30 min | po 60 min | po | 3 0 min | po 60 min |
| Člověk | 37 | 19 | 59 | 41 |
| MyŠ | 4 | 4 | 20 | 11 |
| Krysa | 4 | 6 | 5 | 7 |
- 5 CZ 303553 B6
Metabolická stabilita sloučeniny A, reprezentující sloučeniny podle tohoto vynálezu, je vyšší než u sloučenin známých v současném stavu techniky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu, obsahu5 jící tyto sloučeniny, jsou obzvláště vhodné pro léčení nesterilních mužských pacientů stejně jako savčích samců. Použití pro antikoncepci vede k tomu, že samčí pacienti se stávají pouze dočasně sterilními. Po ukončení léčení s aktivní sloučeninou podle tohoto vynálezu nebo farmaceutickými přípravky podle tohoto vynálezu se vrací původní stav, takže předtím léčený samčí pacient již není dále sterilní a spermatogeneze se obnoví v původním rozsahu. Aby byla dočasná sterilita io zajištěna po celou požadovanou dobu, podávání aktivní složky nebo přípravku musí být prováděno kontinuálně, přičemž podávání, v závislosti na formě podávání, se musí opakovat buď denně v kratších intervalech nebo v delších intervalech. Po jednorázovém podání nebo po ukončení opakovaného podávání aktivní sloučeniny nebo přípravku se podmínky nesterility nevracejí ihned, ale spíše se vracejí pomalu, přičemž čas potřebný k tomuto návratu závisí na různých fak15 torech, například na dávce, tělesné konstituci léčeného pacienta a na paralelním podávání dalších farmaceutických činidel.
Pokud existuje nutnost antikoncepčního použití, dávka 11 β-halogensubstituovaných steroidů musí být nastavena tak vysoko, aby koncentrace LH a FSH v krvi byla v každém případě nejvýše
2,5 I.E./ml (I.E. = mezinárodní jednotka), s výhodou nejvýše 1,0 I.E./ml a krevní koncentrace testosteronu byla nejvýše 10 nmol/1, s výhodou nejvýše 3 nmol/1.
Pokud mají být sloučeniny podle tohoto vynálezu použity pro hormonální náhradí terapii bez dosažení antikoncepčních účinků, dávka se nastaví nižší. V tomto případě se udělá pokus pro dosažení takové koncentrace LH a FSH v krvi vyšší než 2,5 I.E./ml a koncentrace testosteronu vyšší než 10 nmol/1.
Dávky 11 β-halogensubstituovaných steroidů podle tohoto vynálezu, které jsou vyžadovány pro nastavení krevní koncentrace LH, FSH a testosteronu, závisí na mnoha faktorech a musí tedy být určeny konkrétním způsobem podle použití. Dávka je přirozeně závislá na druhu terapie. Pokud jsou sloučeniny použity pro mužskou antikoncepci, musí být podávány významně vyšší dávky než v případě použití jako hormonální substituční terapie. Dávky také závisí na typu 11 β-halogensubstituovaných steroidů a jejich biodostupnosti. Typ použití je také zásadní pro podávané množství. Konečně, dávka také závisí na tělesné konstituci léčeného pacienta a dalších faktorech, jako např. na tom, zda jsou paralelně podávány další farmaceutická činidla.
Sloučeniny mohou být podávány orálně a parenterálně např. i.p. (intraperitoneálně), i.v. (intravenózně), i.m. (intramuskulámě) nebo perkutánně. Sloučeniny mohou být také implantovány do tkáně. Množství podávaných sloučenin se může pohybovat v rámci širokého rozmezí pokud jde o účinné množství podávané sloučeniny. V závislosti na léčených podmínkách nebo na požadovaném účinku a typu podávání, množství podávané sloučeniny se může pohybovat v širokém rozmezí. U lidí je denní dávka v rozsahu od 0,1 do 100 mg. Preferovaná denní dávka u člověka je od 0,1 do 10 mg. Doba trvání léčení závisí na požadovaném účelu.
Pro použití jsou vhodné kapsle, pilulky, tablety, potahované tablety, krémy, mazání, lotion, kapaliny jako jsou sirupy, gely, injektovatelné kapaliny, například pro intraperitoneální, intravenózní, intramuskulámí nebo perkutánní injekce, přičemž jednotlivé formy uvolňují sloučeniny podle tohoto vynálezu do těla postupně nebo najednou během krátkého časového okamžiku v závislosti na konkrétní formě.
Pro orální podávání se jako farmaceutické přípravky používají kapsle, pilulky, tablety, potahované tablety a kapaliny nebo jiné známé orální formy. V takovémto případě, farmaceutická činidla mohou být formulována takovým způsobem, že aktivní sloka bude uvolňována a dodávána tělu buď během krátkého časového okamžiku nebo může působit jako depot, takže bude docházet k prodlouženému pomalému uvolňování aktivní složky do těla. Kromě 11 β-halogensubstituova-6CZ 303553 B6 ných steroidů může dávková jednotka obsahovat jedno nebo více farmaceuticky kompatibilních vehikulí, například látek pro nastavení správné reologie farmaceutického činidla, surfaktanty, rozpouštěcí činidla, mikrokapsle, mikročástice, granuláty, ředidla, pojivá jako je škrob, cukr, sorbitol a želatina, také plniva jako jsou kyselina křemičitá a talek, lubrikanty, barviva, parfémy a další sloučeniny.
Konkrétně, 11 β-halogensubstituované steroidy podle tohoto vynálezu mohou být také formulovány ve formě roztoku, kteiý je zamýšlen pro orální podávání a který kromě 11 β-halogensubstituovaných steroidů obsahuje následující komponenty: farmaceuticky kompatibilní olej a/nebo io farmaceutický kompatibilní lipofilní surfaktant a/nebo farmaceutický kompatibilní hydrofilní surfaktant a/nebo farmaceutický kompatibilní s vodou mísitelné rozpouštědlo. V tomto případě také odkazujeme na WO-A-97/21440.
Aby bylo dosaženo lepší biodostupnosti steroidů, mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány jako cyklodextrinové klatráty. Pro tyto účely se sloučeniny nechají reagovat s α-, β- nebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty (PCT/EP95/02656).
Pokud mají být použity krémy, mazání, lotion a kapaliny pro místní použití, musí být konstituovány takovým způsobem, aby sloučeniny podle tohoto vynálezu byly dodány do těla v dostateč20 ném množství. V těchto formách pro podávání jsou obsaženy adjuvans, například pro nastavení reologie farmaceutických činidel, surfaktanty, preservativa, rozpouštědla, ředidla, látky pro zvýšení permeability steroidů podle tohoto vynálezu skrz kůži, barviva, parfémy a činidla na ochranu kůže jako třeba kondicionéry a zvlhčovači činidla. Kromě steroidů podle tohoto vynálezu mohou farmaceutická činidla také obsahovat další aktivní ingredience.
Pro parenterální podávání mohou být aktivní ingredience rozpuštěny nebo suspendovány ve fyziologicky kompatibilním ředidle. Jako ředidla se velmi často používají oleje s přídavkem nebo bez přídavku solubilizačního činidla, surfaktantu, suspendačního činidla nebo emulgátoru. Příklady olejů, které se používají, zahrnují olivový olej, podzemnicový olej, bavlníkový olej, sójový olej, ricínový olej a sezamový olej. Pro formulování injektovatelných přípravků může být využito jakékoliv kapalné vehikulum, ve kterém se rozpouští nebo emulguje sloučenina podle tohoto vynálezu. Tyto kapaliny také často obsahují látky pro regulaci viskozity, surfaktanty, preservativa, rozpouštěcí činidla, ředidla a další aditiva, s jejichž pomocí se roztok nastaví jako isotonický. Společně s 11 β-halogensubstituovanými steroidy mohou být podávány také další aktivní ingredi35 ence.
β-Halogensubstituované steroidy mohou být podávány ve formě depotní injekce nebo implantovaného přípravku, např. subkutánně, přiěemž mohou být formulovány takovým způsobem, že se dosáhne prodlouženého uvolňování aktivní ingredience. Za tímto účelem mohou být použity známé techniky jako např. depoty, které se rozpouštějí nebo které fungují s membránou. Přípravky pro implantaci mohou obsahovat inertní materiály, například biodegradovatelné polymery nebo syntetické silikony, například silikovou gumu. 11 β-Halogen substituované steroidy mohou být také zabudovány například do náplastí pro perkutánní podávání.
Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v dále uvedených příkladech provedení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále detailněji vysvětlen pomocí níže uvedených příkladů:
- 7 CZ 303553 B6
Příklad 1:
Příprava 11 [3—Fluor-17p-hydroxy-7a-methylestr—4—en-3—onu (1) (Diagram A, Obr. 1);
a) 11 β—Fluorestr—4—en—3,17—dion (A')
4,6 ml fluoridu perfluorbutan-l-sulfonové kyseliny bylo po kapkách přidáno při teplotě 0 °C k 5,0 g 1 lp-hydroxyestr-4-en-3,17-dionu (A) [J. de Flines et al., Reci. Trav. Chim. Pays-Bas, Vol. 82, str. 129 ff., (1963)) ve 100 ml toluenu a 7,3 ml l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Po 30 minutách byl roztok naředěn s ethyl-acetátem, promyt s nasyceným roztokem chloridu sodného a byl sušen. Roztok byl poté zkoncentrován odpařením ve vakuu. Surový produkt byl poté chromatografován na silikagelu gradientem hexan-ethyl acetát za vzniku 3,8 g 11β-fluore str-4en-3,17-dionu (A') s teplotou tání 173 až 174 °C.
b) 11 (3-F]uor-3-methoxyestra-3,5-dien-l 7-on (A):
7.8 g 11 [3-fluorestr-4-en-3,17-dionu (A') bylo mícháno ve 40 ml 2,2-dimethoxypropanu se 780 mg pyridinium-toluen-^F-sulfonátu po dobu 5 h při teplotě 80 °C. Pak bylo přidáno 1,5 ml triethylaminu. Směs pak byla naředěna s ethyl-acetátem a byla promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného. Po krystalizaci z methanolu bylo získáno 5,3 g llp-fluor-3-methoxyestra3,5-dien-l 7-onu (A) s teplotou tání 173 °C.
c) 1 l(3-Fluorestra-4,6-dien-3,l 7-dion (B):
ml 10% (hmotn.) roztoku acetátu sodného a po částech 2,5 g l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu bylo postupně při teplotě 0 °C přidáno k 5,0 g 11 (3-f1uor-3-methoxyestra-3,5—dien-l 7onu (A) v 50 ml DMF. Po 30 minutách bylo přidáno postupně 2,3 g siřičitanu sodného, 2,5 lithium-bromidu a 2,0 uhličitanu lithného a směs byla míchána 2 hod při teplotě 100 °C. Reakční směs byla za míchání nalita do ledové vody. Vysrážený produkt byl odsát, rozpuštěn v ethylacetátu, promyt s vodou, sušen a zkoncentrován odpařením ve vakuu. Po rekrystalizaci z ethylacetátu bylo získáno 3,6 g 1 Ιβ-fluorestra—4,6-dien-3,17-dionu (B) s teplotou tání 198 °C.
d) 11 (3-Fluor-7a- methylestr—4—en-3,17-dion (B'):
68,7 mg chloridu měďného bylo při laboratorní teplotě přidáno k roztoku 2 g 11 (3-fluorestra-4,6dien-3,17-dionu (B) ve 36 ml tetrahydrofuranu. Roztok byl poté míchán 10 minut a reakční směs byla ochlazena na teplotu -15 °C. Směs pak byla smíchána se 427 mg chloridu hlinitého, byla míchána 30 minut při této teplotě a byla po kapkách smíchána s 4,63 ml roztoku methylmagnezium-bromidu a byla míchána dalších 5 hod při teplotě -10 °C. Pro zpracování byla reakční směs smíchána při teplotě -10 °C se 4N chlorovodíkovou kyselinou, byla míchána 1,5 hod při laboratorní teplotě, nalita do vody, extrahována třikrát s ethyl-acetátem, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a byla chromatografována na silikagelu směsí hexan/ethyl-acetát. Bylo získáno 1,0 g čistého 1 lp-fluor-7a-methylestr-4-en-3,17-dionu (B') s teplotou tání 101,4 °C ([ct]D 20 = +135,8° (c = 0,525 v chloroformu). Z pozdějších frakcí bylo získáno 0,17 g isomemího 11 p-fluor-7(3-methylestr-^l-en~3,l 7-dionu s teplotou tání 84,4 °C ([ot]D 20 - +93,7 (c = 0,525 v chloroformu).
e) 1 l(3-Fluor-17[3-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-on (I):
Roztok 500 mg 11 (3-fluor-7u-methylestr^4-en-3J7-dionu (B') v 10 mi tetrahydrofuranu,
5.8 ml ethanolu a 1,15 ml vody bylo mícháno při teplotě -55 °C se 175,6 mg borohydridu sodného po dobu 2,5 h. Poté bylo přidáno dalších 351,2 mg borohydridu sodného, a směs byla míchána
-8CZ 303553 B6 další 1,5 h při teplotě -55 °C. Poté byla směs vylita do ledové vody, extrahována třikrát s ethylacetátem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným a zkoncentrována odpařením ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu směsí hexan/ethyl-acetát. Bylo získáno 230 mg čistého 11 β-fluor-l 7p-hydroxy-7a-methy]estrA-en-3-onu (I) s teplotou tání 126,7 °C ([a]D 20 = +79,9° (c = 0,53 v chloroformu).
Výše uvedené syntézy mohou být také modifikovány kvůli zavedení vyšších homologů 7amethylové skupiny a jejich derivátů do steroidního skeletu pomocí odpovídajícího roztoku alkylmagnezium bromidu, kteiý se využije v kroku d) namísto roztoku methyl magnézium bromidu nebo jeho odpovídajících derivátů. Tak například mohou být vyrobeny také 7a-ethyl-l 1βfluor-17[3-hydroxyestr-4-en-3-on a 11 p-fluor-7a-{fluonnethyl}-l 7(3-hydroxyestr-4-en-3on.
Příklad 2:
Příprava 11 β-Fluor-17f3-heptanoyloxy-7a-methylestr-4-en-3-onu (Γ) (Diagram B, Obr. 2)
Roztok 220 mg 11 β-fluor-l 7|3-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-onu (I) v 5 ml tetrahydrofuranu a 1,09 ml pyridinu bylo po kapkách smícháno při teplotě 0 °C s 1,09 ml heptanoyl chloridem a směs byla míchána 1 h. Reakční směs byla poté smíchána s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, byla extrahována třikrát s ethyl-acetátem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a byla chromatografován a na silikagelu směsí hexan/ethyl-acetát. Bylo získáno 210 mg čistého 11 β-fluor-l 7β-heptanoyloxy-7α-methylestr4-en-3-onu (Γ) ve formě pěny ([a]D 20 - +40,8° (c = 0,56 v chloroformu).
Výše uvedená syntéza může být také modifikována zavedením vyšších homologů 17β-Ηερΐ3noylové skupiny pomocí odpovídajícího alkanoylchloridu použitého namísto heptanoylchloridu. Tak může být například připraven 113-fluor-7a-methyl-l 7Ů-undekanoyloxyestr-Á-en-3-on.
Příklad 3:
Příprava 1 Ιβ-Fluor-l 7[3-hydroxy-7a.-methylestr-5(10)-en-3-onu (Τ') (Diagram C, Obr. 3):
a) 3-Ethylenedioxy-l 1 ů-fluor-7a-methylestr-5(10)—εη-Πβ—ol (C):
3,63 ml ethylenglykolu a 1,82 ml trimethylorthoformiátu a 23,6 ml hydrátu /wo-toluensulfonové kyseliny bylo přidáno do roztoku 500 mg 11 β-fluor-l7ů-hydroxy-7a-rnethylestrM—en-3-onu (I) v 6,35 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 20 hod za laboratorní teploty. Pak byla smíchána s roztokem uhličitanu sodného, naředěn a s ethylacetátem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a chromatografován a na silikagelu směsí hexan/ethyl-acetát. Bylo získáno 170 mg 3-ethylendioxy-llp-fluor-7a-methylδ8ΐΓ-5(10)-€η-17β-ο1 (C), obsahující částečně derivát s izomemí dvojnou vazbou 3-ethylendioxy-l 1 [3-fluor-7oc-methylestr-5-en-17[3-ol (C),
b) 11 AFluorA7p-hydroxy-7a-rnethylestr-5(I0)-en-3-on (I):
Roztok 170 mg produktu (C), získaného v příkladu 3a)'ve 22,5 ml methanolu byl míchán s 300 mg kyseliny šťavelové a 3 ml vody 24 hod za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs smíchána s roztokem uhličitanu sodného, extrahována třikrát s ethylacetátem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a chromatografována na silikagelu směsí hexan/ethylacetát. Bylo získáno 62,7 mg čistého 11 β-fluor-l7β-ϊιγάΓ0-9CZ 303553 B6 xy-7a-methylestr-5(10)-en-3-onu (Γ'). Krystalizace z hexanu poskytla 47,6 mg sloučeniny I s teplotou tání 169,9 °C ([<x]D 20 = +134,4° (c = 0,56% chloroform)).
Příklad 4:
Příprava 11β—Chlor-17(3-hydroxy-7a-methylestr^f-en-3-onu (I) (Diagram D, Obr. 4):
a) 11a-Acetoxy-7a-methylestr—4-en-3,l 7—dion (E):
Roztok 20 g 1 la-acetoxyestra-4,6-dien-3,17~dionu (D) v 500 ml tetrahydrofuranu, 20 ml 1,3dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrÍmidinonu a 20 ml trimethylehlorsilanu byl po kapkách přidán během 1 hodiny při teplotě -30 °C do připraveného roztoku 20 g jodidu měďného ve 200 ml tetrahydrofuranu a 70 ml methy lmagnezium-brom idu. Reakční směs byla míchána 1 h při teplotě 20 °C. Pro zpracování byla reakční směs smíchána při teplotě -20 °C s 20 ml ledové kyseliny octové, míchána 1 h za laboratorní teploty, byla nalita do vody, extrahována třikrát s ethyl-acetátem, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a byla chromatografována na silikagelu směsí hexan/ethylacetát. Bylo získáno 12,8 g čistého 11 a-acetoxy7a-methylestr-4-en-3,17-dionu (E) s teplotou tání 182,7°C ([a]D 2° = +24,7° (c = 0,525 v chloroformu)).
b) 1 la-Hydroxy-7a-methylestr-4-en-3,17-dion (F):
Roztok 1 g 1 la-acetoxy-7a-methylestr-A—en-3,17-dionu (E) ve 20 ml 0,2 molámím methanotickém roztoku hydroxidu draselného a roztok byl míchán za laboratorní teploty po dobu 3 h. Pak byla přidána voda, byla extrahována třikrát s ethylacetátem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a poté byla rekrystalizována ze směsi diethylether/aceton. Bylo získáno 878 mg čistého 1 la-hydroxy-7a-methyIestr—4—en-3,17-dionu (F) s teplotou tání 202,3 °C ([<x]d2° = +44,8° (c = 0,5% v chloroformu)).
c) 1 1 β—Chlor-7a-methylestr-4—en-3,17—dion (F'):
Roztok 800 mg 1 la-hydroxy-7a-methylester-4-en-3,17-dionu (F) v 8 ml dichlormethanu byl smíchán při teplotě 0 °C s 1,21 ml hexachloroacetonu a 764 mg trifenylfosfinu a směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 4 h. Reakční směs byla poté naředěna s dichlormethanem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a směs byla chromatografována na silikagelu směsí hexan/ethyl-acetát. Bylo získáno 430 mg Čistého 1 ip-chIor~7a-methylestr-4-en-3,17-dion (F') s teplotou tání 215,1 °C. ([<x]d20 = +182,7° (c - 0,5% v chloroformu)).
d) 1 l[3-Chlor-17|3-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-on (I):
Roztok 380 mg 11 β—chlor-7a-methvlestr^4—cn-3,17 --dionu (Fř) v 7,6 ml tetrahydrofuranu, 4,4 ml ethanolu a 1,15 ml vody byl smíchán při teplotě -55 °C po částech s 596 mg borohydridu sodného a byla míchána 7 h při teplotě -55 °C. Reakční směs byla poté nalita do vody, extrahována třikrát s ethylacetátem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a byla chromatografována na silikagelu směsí hexan/ethylacetát. Bylo získáno 130 mg čistého 1 1β—chlor-17β—hydroxy-7(x-methylestr—4-en-3-onu (I) ({a}D 20 “ + 136,9° (v chloroformu), FD = 183,2 °C).
Výše uvedená syntéza může být také modifikována za vzniku 1 Ιβ-brom- a 1 Ιβ-jodsubstituovaných derivátů, s využitím bromačního nebo jodačního činidla. Tak například může být také vyroben 1 I β-brorn-17β—hydroxv-7a-methylestr—4-en-3-on a I7p-hydroxy-l1 β-j od-7a-m ethylestr-4-en-3-on,
- 10CZ 303553 B6
Analogicky k příkladu 1 se získává 7a-Ethyl-l lp-fluor-17p-hydroxyestr-4-en-3-on, s využitím ethylmagnezium-bromidu namísto methylmagnezium-bromidu; Teplota tání. 115,1 °C, [a]D 20 = +62,1° (v chloroformu). Intermediát 7a-Ethyl-l lp-fluorestr-4-en-3,17-dion vykazuje teplotu tání = 174,9 °C a [a]D 20 = +107,1° (chloroform).
Další sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou dosažitelné provedením postupů analogických k postupům známým v současném stavu techniky.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 11 β-halogenem substituované steroidy, kterými jsou11 β-fluor-l 7[3-hydroxy-7a-methylestr-4—en-3-on,11 β-chlor-l 7p-hydroxy-7a-methylestr-^l-en-3-on,11 β-fluor— 17β—heptanoyloxy-7 a-m ethyl estr-4-en-3-on,1 Ιβ-fluor—17β—hydroxy-7a-methylestr-5(10)—en-3—on.
- 2. Použití 11 β-halogenem substituovaných steroidů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických činidel.
- 3. Farmaceutické kompozice, vyznačené tím, že obsahují alespoň jeden 11 β-halogenem substituovaný steroid podle nároku 1, jakož i alespoň jedno farmaceuticky přijatelné vehikulum.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10104327A DE10104327A1 (de) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032006A3 CZ20032006A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ303553B6 true CZ303553B6 (cs) | 2012-12-05 |
Family
ID=7672351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032006A CZ303553B6 (cs) | 2001-01-24 | 2002-01-24 | 11beta-Halogenem substituované steroidy, použití techto steroidu a farmaceutická kompozice tyto steroidy obsahující |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7361645B2 (cs) |
| EP (1) | EP1353938B1 (cs) |
| JP (1) | JP4339591B2 (cs) |
| KR (1) | KR100728088B1 (cs) |
| CN (1) | CN1234721C (cs) |
| AR (1) | AR053299A1 (cs) |
| AT (1) | ATE386045T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002238516B2 (cs) |
| BG (1) | BG66133B1 (cs) |
| BR (1) | BR0206653A (cs) |
| CA (1) | CA2434187C (cs) |
| CY (1) | CY1110377T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ303553B6 (cs) |
| DE (2) | DE10104327A1 (cs) |
| DK (1) | DK1353938T3 (cs) |
| EA (1) | EA006674B1 (cs) |
| EE (1) | EE05274B1 (cs) |
| ES (1) | ES2300431T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030661B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0303020A3 (cs) |
| IL (2) | IL156807A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03006578A (cs) |
| NO (1) | NO325754B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ527041A (cs) |
| PE (1) | PE20020848A1 (cs) |
| PL (1) | PL207582B1 (cs) |
| PT (1) | PT1353938E (cs) |
| RS (1) | RS50740B (cs) |
| SK (1) | SK287444B6 (cs) |
| TW (1) | TWI333494B (cs) |
| UA (1) | UA75907C2 (cs) |
| UY (1) | UY27133A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002059139A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200306537B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10234525A1 (de) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Schering Ag | Zusammensetzung, enthaltend ein androgenes 11ß-Halogensteroid und ein Gestagen sowie männliches Kontrazeptivum auf Basis dieser Zusammensetzung |
| EP1523568A2 (de) * | 2002-07-24 | 2005-04-20 | Schering Aktiengesellschaft | Mikrobiologische verfahren zur herstellung von 7alpha-substituierten 11alpha-hydroxysteroiden |
| DE10233723A1 (de) | 2002-07-24 | 2004-02-12 | Schering Ag | Mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von 7α-substituierten 11α-Hydroxysteroiden, daraus herstellbare 7α,17α-substituierte 11β-Halogensteroide, deren Herstellungsverfahren und Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie daraus herstellbare 7α-substituierte Estra-1,3,5(10)-triene |
| PL374317A1 (en) * | 2002-07-25 | 2005-10-03 | Schering Aktiengesellschaft | Composition containing an androgenous 11beta-halogen steroid and a progestational hormone, and male contraceptive based on said composition |
| JO2492B1 (en) * | 2003-04-28 | 2009-10-05 | شيرينج ايه جي | A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients |
| US7879357B2 (en) * | 2003-04-28 | 2011-02-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients |
| CN106188201B (zh) * | 2014-10-08 | 2017-10-24 | 常州大学 | 工艺简单、适于降低还原剂浓度的合成睾酮方法 |
| TWI530504B (zh) * | 2014-12-01 | 2016-04-21 | 臺灣永光化學工業股份有限公司 | 烷基酸睾酮化合物之合成方法 |
| US12410209B2 (en) * | 2021-06-29 | 2025-09-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Modified glucocorticoids |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB863661A (en) * | 1958-06-06 | 1961-03-22 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
| GB949934A (en) * | 1959-06-17 | 1964-02-19 | Ciba Ltd | New halogen-androstenes and process for their manufacture |
| FR1489519A (fr) * | 1965-08-16 | 1967-07-21 | Glaxo Lab Ltd | Procédé de préparation de nouveaux 19-nor-stéroïdes et produits obtenus |
| GB1260463A (en) * | 1968-01-29 | 1972-01-19 | Glaxo Lab Ltd | 11beta-BROMO-19-NOR-STEROIDS |
| DE2410442A1 (de) * | 1974-03-01 | 1975-09-11 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 11-fluorandrostenen |
| US3966713A (en) * | 1974-03-01 | 1976-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-FLUOROANDROSTENES |
| EP0092174A1 (de) * | 1982-04-16 | 1983-10-26 | Schering Aktiengesellschaft | 11Beta-Chlor-Delta15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US5952319A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-14 | Research Triangle Institute | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same |
| WO2000059920A2 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Akzo Nobel N.V. | Orally active 7.alpha.-alkyl androgens |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1159434A (en) * | 1965-08-16 | 1969-07-23 | Glaxo Lab Ltd | 11beta&;-Fluoro-19-nor-Steroids |
| US3665021A (en) * | 1966-07-29 | 1972-05-23 | Glaxo Lab Ltd | 9alpha-unsubstituted-11beta-chloro-l9 nos-steroids |
| GB8721384D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives |
| US5342834A (en) * | 1989-04-07 | 1994-08-30 | The Population Council, Inc. | Method for androgen supplementation |
| US20020012694A1 (en) * | 1997-09-17 | 2002-01-31 | Alfred J. Moo-Young | Transdermal administration of ment |
| US6767902B2 (en) * | 1997-09-17 | 2004-07-27 | The Population Council, Inc. | Androgen as a male contraceptive and non-contraceptive androgen replacement |
| DE60000826T2 (de) * | 1999-03-08 | 2003-04-10 | Akzo Nobel N.V., Arnheim/Arnhem | 14.beta.,17-alpha-hydroxymethylandrostan derivate als androgene |
| DE19959696A1 (de) * | 1999-12-08 | 2001-06-21 | Jenapharm Gmbh | Ungesättigte 14,15-Cyclopropano-Androstane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
-
2001
- 2001-01-24 DE DE10104327A patent/DE10104327A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-01-24 SK SK954-2003A patent/SK287444B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 RS YUP-594/03A patent/RS50740B/sr unknown
- 2002-01-24 AU AU2002238516A patent/AU2002238516B2/en not_active Ceased
- 2002-01-24 PE PE2002000053A patent/PE20020848A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-24 PT PT02704667T patent/PT1353938E/pt unknown
- 2002-01-24 UY UY27133A patent/UY27133A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-24 WO PCT/EP2002/000722 patent/WO2002059139A1/en active IP Right Grant
- 2002-01-24 AR ARP020100238A patent/AR053299A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-24 MX MXPA03006578A patent/MXPA03006578A/es active IP Right Grant
- 2002-01-24 KR KR1020037009732A patent/KR100728088B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 TW TW091101142A patent/TWI333494B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 JP JP2002559441A patent/JP4339591B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 AT AT02704667T patent/ATE386045T1/de active
- 2002-01-24 NZ NZ527041A patent/NZ527041A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 CZ CZ20032006A patent/CZ303553B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 HR HR20030661A patent/HRP20030661B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 UA UA2003087912A patent/UA75907C2/uk unknown
- 2002-01-24 EE EEP200300346A patent/EE05274B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 BR BR0206653-0A patent/BR0206653A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 HU HU0303020A patent/HUP0303020A3/hu unknown
- 2002-01-24 PL PL361730A patent/PL207582B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 IL IL15680702A patent/IL156807A0/xx active IP Right Grant
- 2002-01-24 EP EP02704667A patent/EP1353938B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-24 EA EA200300756A patent/EA006674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-24 CA CA002434187A patent/CA2434187C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 DE DE60224982T patent/DE60224982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-24 DK DK02704667T patent/DK1353938T3/da active
- 2002-01-24 US US10/467,352 patent/US7361645B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-24 ES ES02704667T patent/ES2300431T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-24 CN CNB028040686A patent/CN1234721C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-07 IL IL156807A patent/IL156807A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 NO NO20033321A patent/NO325754B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 BG BG108023A patent/BG66133B1/bg unknown
- 2003-08-21 ZA ZA200306537A patent/ZA200306537B/en unknown
-
2008
- 2008-05-13 CY CY20081100508T patent/CY1110377T1/el unknown
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB863661A (en) * | 1958-06-06 | 1961-03-22 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
| GB949934A (en) * | 1959-06-17 | 1964-02-19 | Ciba Ltd | New halogen-androstenes and process for their manufacture |
| FR1489519A (fr) * | 1965-08-16 | 1967-07-21 | Glaxo Lab Ltd | Procédé de préparation de nouveaux 19-nor-stéroïdes et produits obtenus |
| GB1260463A (en) * | 1968-01-29 | 1972-01-19 | Glaxo Lab Ltd | 11beta-BROMO-19-NOR-STEROIDS |
| DE2410442A1 (de) * | 1974-03-01 | 1975-09-11 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 11-fluorandrostenen |
| US3966713A (en) * | 1974-03-01 | 1976-06-29 | Schering Aktiengesellschaft | 11β-FLUOROANDROSTENES |
| EP0092174A1 (de) * | 1982-04-16 | 1983-10-26 | Schering Aktiengesellschaft | 11Beta-Chlor-Delta15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| US5952319A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-14 | Research Triangle Institute | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same |
| WO2000059920A2 (en) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Akzo Nobel N.V. | Orally active 7.alpha.-alkyl androgens |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4335820B2 (ja) | １７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエン類及びそれらの生成のための中間生成物、医薬剤及び医薬製剤の生成のためへの１７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエンの使用 | |
| HUT60280A (en) | Process for producing androgen derivatives inhibiting sexual steroidal activity, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
| CZ303553B6 (cs) | 11beta-Halogenem substituované steroidy, použití techto steroidu a farmaceutická kompozice tyto steroidy obsahující | |
| DE60025958T2 (de) | 14,15-beta-methylen substituierte androgene | |
| AU2002238516A1 (en) | Androgenic 7-substituted 11-halogen steriods | |
| US20070298456A1 (en) | Microbiological process for the production of 7-substitued 11-hydroxy steroids, 7,17-substituted 11-halogen steroids, and uses thereof | |
| SK3282002A3 (en) | Non-aromatic estrogenic steroids with a hydrocarbon substituent in position 11 | |
| JP2003513102A (ja) | 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド | |
| JP4417838B2 (ja) | ７α−置換された１１α−ヒドロキシステロイドの微生物的生成方法 | |
| EP1379253B1 (en) | Methods of making and pharmaceutical formulations comprising 7alpha,11beta-dimethyl-17beta-hydroxyestra-4, 14-dien-3-one and 17 esters thereof | |
| HK1064678B (en) | Androgenic 7-substituted 11-halogen steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130225 |