CZ303553B6

CZ303553B6 - 11beta-Halogenem substituované steroidy, použití techto steroidu a farmaceutická kompozice tyto steroidy obsahující

Info

Publication number: CZ303553B6
Application number: CZ20032006A
Authority: CZ
Inventors: Bohlmann@Rolf; Künzer@Hermann; Nubbemeyer@Reinhard; Zopf@Dieter
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 2001-01-24
Filing date: 2002-01-24
Publication date: 2012-12-05
Also published as: PE20020848A1; PL361730A1; PT1353938E; HUP0303020A2; PL207582B1; US7361645B2; BR0206653A; CZ20032006A3; NO20033321L; CA2434187A1; EE05274B1; TWI333494B; NO20033321D0; DK1353938T3; UY27133A1; EA006674B1; KR100728088B1; EA200300756A1; RS50740B; CY1110377T1

Abstract

11.beta.-Halogenem substituované steroidy, kterými jsou 11.beta.-fluor-17.beta.-hydroxy-7.alfa.-methyl-estr-4-en-3-on, 11.beta.-chlor-17.beta.-hydroxy-7.alfa.-methyl-estr-4-en-3-on, 11.beta.-fluor-17.beta.-heptanoyloxy-7.alfa.-methyl-estr-4-en-3-on a 11.beta.-fluor-17.beta.-hydroxy-7.alfa.-methyl-estr-5(10)-en-3-on, použití techto steroidu pro výrobu farmaceutických cinidel a farmaceutická kompozice obsahující alespon jeden takový steroid.

Description

β-Halogenem substituované steroidy, použití těchto steroidů a farmaceutická kompozice tyto steroidy obsahující

Oblast techniky

Tento vynález se týká 1 Ιβ-halogenem substituovaných steroidů, použití těchto steroidů a farmaceutické kompozice obsahující alespoň jeden z těchto steroidů.

Dosavadní stav techniky

Androgeny, obzvláště testosteron, se používají pro terapii mužské menopausy a pro rozvoj mužských pohlavních orgánů, stejně jako pro mužskou antikoncepci. Kromě toho, tyto hormony vykazují také částečný anabolický účinek, kdy například podporují růst svalů.

Mužská menopausa je charakteristická věkem vyvolanou redukcí produkce androgenních androgenů, takže se pro její léčení využívá hormonální náhradí terapie (HRT: hormon replacement therapy).

Kromě snížení spermatogeneze vede podávání LH-RH kvůli mužské antikoncepci také k uvolňování LH a ke snížení koncentrace testosteronu a libida, což je kompenzováno podáváním farmaceutických preparátů obsahujících testosteron (D. E. Cummings et al., „Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7a-Methyl-19—Nortestosterone: A Potential Alternativě to Testosterone for Androgen Replacement and Male Contraception,“ Journal of Clinical Endocrin o logy and Metabolism, Vol. 83, č.12, str. 4212—4219 (1998)).

Kombinace zahrnující androgen a progesteron může být použita pro kontrolu plodnosti (viz. např. WO 01/60376 a reference tam uvedené).

V případě léčení testosteronem bylo prokázáno, že dochází k vedlejším účinkům, obzvláště ke zvětšení prostaty vzhledem ke zvýšení počtu buněk a žláz stromatu (BPH: benigní prostátícká hyperplasie). V metabolismu testosteronu, který je zprostředkovaný 5a-reduktázou, může docházet ke vzniku dihydrotestosteronu (DHT), mimo jiné při výskytu BPH (Cummings et al., ibid.; WO 99/13883) Al). Inhibice 5a-reduktázy se tedy používá pro léčení BPH v klinické praxi (finasteridy).

Rychlý metabolismus androgenního steroidů testosteronu v lidském těle vede nejen ke vzniku nežádoucího DHT, ale také vede k tomu, že je třeba orální podávání vyšších dávek pro dosažení žádoucího účinku na koncentraci testosteronu. Alternativní formy podávání, jako třeba i.m. injekce nebo velké náplasti, jsou tedy nezbytné.

Jako náhrada testosteronu ve výše uvedených oblastech indikace byl navržen 7a-methyl-19testosteron (MeNT), který má na druhé straně vyšší biologickou účinnost než testosteron, protože vykazuje vyšší vázací afinitu k androgenním receptorům. Na druhou stranu, vzhledem ke sterické inhibici 7a-methylové skupiny, je pravděpodobně resistentní vůči metabolismu 5a-reduktázou (Cummings et al., ibid., WO 99/13883 Al, WO 99/13812 Al, US-A-5,342,834).

Během metabolismu testosteronu malá část této sloučeniny také reaguje aromatizací kruhu A steroidního systému za vzniku estradiolu, obzvláště v mozku, v játrech a v tukových tkáních. S ohledem na celkové působení testosteronu ajeho metabolitů, estradiol je obzvláště zodpovědný za sexuálně specifické chování a gonadotropní regulaci. Jeho působení je tedy stejné jako testosteronu a u dospělých mužů se pokládá za výhodné (Cummings et al., ibid.).

- 1 CZ 303553 B6

Bylo však ukázáno, že farmakokinetiká testosteronu není uspokojivá. Obzvláště v případě orálního podávání se testosteron opět rychle vylučuje, takže účinnost a trvání působení takto vzniklých farmaceutických činidel je tedy neuspokojivé. Byly také syntetizovány další deriváty testosterony. Tyto deriváty jsou popsány mimo jiné v US-A-5 952 319, obzvláště 7α-, 11 β-dimethyl deriváty 19-nortestosteronu, konkrétně 7α, 11 β-dimethy 1-17p-hydroxyester—4—en-3-on, 7α,11βdimethyl-17β“heptanoyloxyestΓ-4-en-3-on, 7α, 11 β-dimethyl-17 β—[[(2—cyklopenty lethyl )karbony !oxy]estr-4-en-3-on, 7α, 1 1 β-dimethy 1-17 ββ feny lacetyloxy)estr^4-en-3-on a 7a,11 β-dimethy 1-17β-[[(trans-4_[n-butyl]cyklohexyl)karbonyl]oxy]estΓ-4-en-3-on.

Výše uvedené 7α, 1 Ιβ-dimethyl deriváty mají výše uvedené výhody, jako MeNT, včetně zlepšené farmakokinetiky, to jest jejich účinnost a doba trvání jejich působení jsou lepší ve srovnání s testosteronem. Tyto deriváty mohou být ovšem vyrobeny pouze pomocí velmi drahé syntetické metody.

Problém, který je řešen tímto vynálezem, je tedy nalezení derivátů testosteronu, které nejsou sensitivní vůči redukci pomocí 5a-reduktázy, které mají zlepšenou farmakokinetiku ve srovnání s 7a-methyl— 19-nortestosteronem a které lze zároveň snadněji vyrobit než 7α, 1 Ιβ-dimethyl deriváty.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou 11 β-halogenem substituované steroidy vzorce I

kterými jsou β-fluor-l 7(3-hydroxy-7a-methylestr—4-en-3-on, β-chlor— 17β—hydroxy-7a—methylestr—4—en-3-on, β-fluor-l 7β“heptanoyioxy-7α-methylestr-4-en-3-on, β-fluor-l 7 β-hydroxy-? a-methyl estr-5 (10)—en-3-on.

Předmětem vynálezu je rovněž použití výše definovaných 11 β-halogenem substituovaných steroidů vzorce I pro výrobu farmaceutických činidel.

Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden výše definovaný 11 β-halogenem substituovaný steroid vzorce I, jakož i alespoň jedno farmaceuticky přijatelné vehikulum.

β-Halogensubstítuované steroidy obecného vzorce I podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny se silným androgenním působením bez výše zmíněných vedlejších vlivů, jako je například stimulace prostaty (obzvláště žádná benigní prostatická hyperplasie). Sloučeniny mohou být snadno synte. 2 .

tizovány. Bylo ukázáno, že 11 β-halogensubstituované steroidy mohou být použity nejen pro mužskou HRT, ale jsou také vhodné bez nutnosti podávání dalších aktivních sloučenin jako účinné mužské antikoncepční látky, pokud se udělá dávka postačující pro dostatečné snížení úrovně LH v krvi a testosteronu, který v těle vniká stejně jako FSH (hormon stimulující folikuly). To závisí na 11 β-halogen substituovaných steroidech, které podle tohoto vynálezu inhibují uvolňování LH a FSH. LH stimuluje Leydigovy buňky, takže dochází k sekreci testosteronu. Pokud je koncentrace LH v krvi udržována nízká, uvolňování endogenního testosteronu se také snižuje. Testosteron je vyžadován pro spermatogenezi, zatímco FSH stimuluje cyklus zárodků. Dostatečně vysoké koncentrace FSH a LH v krvi jsou tedy nezbytné pro účinnou spermatogenezi, zatímco dostatečně vysoké koncentrace LH v krvi vedou k uvolňování testosteronu, který je nezbytný pro spermatogenezi.

Protože podávání 11 β-halogen substituovaných steroidů bez dalších aktivních ingrediencí pro sterilizaci může zajistit účinnou mužskou antikoncepci, podáváni farmaceutického činidla, které je vhodné pro tyto účely, může být významně jednodušší a cena takovéhoto léčení je významně nižší.

I Ιβ-Halogensubstituované steroidy podle tohoto vynálezu mohou být také použity v kombinaci s progesteronem kvůli kontrole mužské plodnosti.

Kromě toho, 11 β-halogensubstituované steroidy podle tohoto vynálezu účinně inhibují 5areduktázu a steroidní 11-hydroxylázu [CYP11B (P450cll), G. Zhang, W. L. Miller, Journal of Clinical Endocrinoíogy and Metabolism, Vol. 81, str. 3254-3256 (1996)], takže například selektivním způsobem obchází stimulaci prostaty a tyto sloučeniny zlepšují farmakokinetiku. Inhibice 11-hydroxylázy vede ke snížené deaktivaci androgenních sloučenin a k jejich snížené exkreci z lidského těla. Jako výsledek, účinnost a délka působení těchto sloučenin ve srovnání se známými látkami je vylepšena, obzvláště při orálním podávání.

Z výše uvedených důvodů jsou tyto sloučeniny obzvláště vhodné pro použití pri řízení mužské plodnosti, stejně jako pro androgenní náhradní terapii a snížení tendence k redukci pomocí 5 areduktázy se současným sklonem k aromatizaci za vzniku estrogenních steroidů a výhodným působením na sérové lipidy a centrální nervový systém.

Androgenní působení a pozorování, že nedochází k výše zmíněným vedlejším vlivům, bylo zjištěno u krys.

Anabolická a androgenní aktivita u nedospělých samců krys.

Pro určení androgenních vlastností byla použita metoda podle Hershberger et al. (1953) coby screeningový test:

Princip: Funkce a velikost reprodukčních orgánů (semenné váčky, prostata) a svalů (např. M. levator ani) jsou závislé na androgenech. Kastrace vede k atrofii těchto orgánů, náhrada s androgenu ími sloučeninami stimuluje růst a funkci dávkově závislým způsobem.

Popis testu: U nedospělých samců kastrovaných krys farmakologicky aktivní agonisty androgenů stimulují růst prostaty, semenných váčků (androgenní vlastnost) a Musculus levator ani (anabolické vlastnosti). Nedospělým krysám bylo denně podáváno po dobu sedmi dnů sloučenina A:

II β-Fluor-l 7p-hydroxy-7a-methylestiM~en-3-on, (různé dávky), sloučenina B: 7a-methyl19-nortestosteron (různé dávky), testosteron propionát (referenční) a benzylbenzoát/ricinový olej (rozpouštědlo a kontrola), které byly použity pro určení androgenních a anabolických vlastností eF-MENT. Analýza: relativní hmotnosti prostaty, semenných váčků a M. levator ani. (Hershberger, LG, Shipley, EG, Meyer, RK (1953). Myotrofní aktivita 19-nortestosteronu a dalších steroidů určená modifikovanou metodou levator ani. Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 83: 175— 180).

-3CZ 303553 B6

Srovnání sloučeniny A: 11 β-Fl uor-17 β-hydro xy-7 α-m ethy lestr-4—en-3-on a sloučeniny B: 7a-methyl-l 9-nortestosteron

Prostata:

Dávka	Sloučenina A		Sloučenina B
mg.kg ^l.den	rel. hmotnost [mg/100 gj	Stimulace [střední]	rel. hmotnost [mg/100 g]	Stimulace [střední]
0,005			8,9	4,3
0,015	19,7/18,5	30,0	14,6/20,0	24,0
0,03	25,2	40,1
0,05	34,1	76,6	24,7/31,7	51,3
0,15	44,9/47,5/41,7	93,8	40,6	90,2
0,3	59,5	125,1
1,5	64,6	137,3

Semenné váčky

Dávka	Sloučenina A		Sloučenina B
mg. kg’¹ .den	rel. hmotnost [mg/100 g]	Stimulace [střední]	rel. hmotnost [mg/100 g]	Stimulace [střední]
0,005			9,2	4,6
0,015	18,6/15,5	18,6	13,6/19,2	17,0
0,03	26,8	35,6
0,05	43,6	59,2	36,8/39,0	51,8
0,15	57,9/64,4/49,3	85,5	65,5	87,8
0,3	93,4	144,8
1,5	120,0	189,3

Zvířata: ORX, nedospělé krysy, trvání testu: 7 dní

-4CZ 303553 B6

M. levator ani

Dávka	Sloučenina A	Sloučenina B
mg.kg“ ¹ .den	rel. hmotnost [mg/100 g]	Stimulace [střední]	rel. hmotnost [mg/100 g]	Stimulace [střední]
0,005			36,6	71,3
0,015	54,9/50,a	79,5	38,1/53,7	92,6
0,03	55,5	93,3
0,05	59,4	118,0	48,1/59,4	150,7
0,15	64,7/63,67/1,7	154,5	59,4	283,4
0,3	69,8	180,4
1,5	69,9	181,0

Zvířata: ORX, nedospělé krysy, trvání testu: 7 dní

V těchto testech vykázala sloučenina A jako reprezentant sloučenin podle tohoto vynálezu aktivitní profil srovnatelný se sloučeninou B známou v současném stavu techniky, což demonstruje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity analogicky jako známé sloučeniny.

Stabilita v jatemích mikrosomech

Metabolická stabilita sloučenin byla testována v jatemích mikrosomech různých druhů (komerčně dostupných). Je možné činit predikci na základě testů provedených na lidském materiálu.

Rychlá degradace testovaného materiálu ukazuje na nízkou orální biodostupnost testované látky.

Izolované mikrosomy z různých druhů byly inkubovány v přítomnosti alespoň dvou koncentrací testovaných sloučenin pro dvě různé časové periody pri srovnatelné metabolické aktivitě (cytochrom P450 enzymy). Body v čase odpovídají bodům, v nichž může být prokázána degra20 dače referenční sloučeniny. Množství zbývající sloučeniny bylo kvantifikováno srovnání s množstvím zbývajícím po 0 min.

Odpovídající tvar závislosti může naznačovat metabolity fáze 1 a isoenzymy získané zCYP. Při zásobování živých mikrosomů živinami může být kromě reakcí fáze I pozorován také vznik glu25 kuronidů (reakce fáze II).

Druhově specifická stabilita testovaných sloučenin v játrech při koncentraci 3μΜ

Druh	Sloučenina B (%) zbýváj ící nezměněna	Sloučenina A
(%)	zbýváj ící nezměněna
po 30 min	po 60 min	po	3 0 min	po 60 min
Člověk	37	19	59	41
MyŠ	4	4	20	11
Krysa	4	6	5	7

- 5 CZ 303553 B6

Metabolická stabilita sloučeniny A, reprezentující sloučeniny podle tohoto vynálezu, je vyšší než u sloučenin známých v současném stavu techniky.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu, obsahu5 jící tyto sloučeniny, jsou obzvláště vhodné pro léčení nesterilních mužských pacientů stejně jako savčích samců. Použití pro antikoncepci vede k tomu, že samčí pacienti se stávají pouze dočasně sterilními. Po ukončení léčení s aktivní sloučeninou podle tohoto vynálezu nebo farmaceutickými přípravky podle tohoto vynálezu se vrací původní stav, takže předtím léčený samčí pacient již není dále sterilní a spermatogeneze se obnoví v původním rozsahu. Aby byla dočasná sterilita io zajištěna po celou požadovanou dobu, podávání aktivní složky nebo přípravku musí být prováděno kontinuálně, přičemž podávání, v závislosti na formě podávání, se musí opakovat buď denně v kratších intervalech nebo v delších intervalech. Po jednorázovém podání nebo po ukončení opakovaného podávání aktivní sloučeniny nebo přípravku se podmínky nesterility nevracejí ihned, ale spíše se vracejí pomalu, přičemž čas potřebný k tomuto návratu závisí na různých fak15 torech, například na dávce, tělesné konstituci léčeného pacienta a na paralelním podávání dalších farmaceutických činidel.

Pokud existuje nutnost antikoncepčního použití, dávka 11 β-halogensubstituovaných steroidů musí být nastavena tak vysoko, aby koncentrace LH a FSH v krvi byla v každém případě nejvýše

2,5 I.E./ml (I.E. = mezinárodní jednotka), s výhodou nejvýše 1,0 I.E./ml a krevní koncentrace testosteronu byla nejvýše 10 nmol/1, s výhodou nejvýše 3 nmol/1.

Pokud mají být sloučeniny podle tohoto vynálezu použity pro hormonální náhradí terapii bez dosažení antikoncepčních účinků, dávka se nastaví nižší. V tomto případě se udělá pokus pro dosažení takové koncentrace LH a FSH v krvi vyšší než 2,5 I.E./ml a koncentrace testosteronu vyšší než 10 nmol/1.

Dávky 11 β-halogensubstituovaných steroidů podle tohoto vynálezu, které jsou vyžadovány pro nastavení krevní koncentrace LH, FSH a testosteronu, závisí na mnoha faktorech a musí tedy být určeny konkrétním způsobem podle použití. Dávka je přirozeně závislá na druhu terapie. Pokud jsou sloučeniny použity pro mužskou antikoncepci, musí být podávány významně vyšší dávky než v případě použití jako hormonální substituční terapie. Dávky také závisí na typu 11 β-halogensubstituovaných steroidů a jejich biodostupnosti. Typ použití je také zásadní pro podávané množství. Konečně, dávka také závisí na tělesné konstituci léčeného pacienta a dalších faktorech, jako např. na tom, zda jsou paralelně podávány další farmaceutická činidla.

Sloučeniny mohou být podávány orálně a parenterálně např. i.p. (intraperitoneálně), i.v. (intravenózně), i.m. (intramuskulámě) nebo perkutánně. Sloučeniny mohou být také implantovány do tkáně. Množství podávaných sloučenin se může pohybovat v rámci širokého rozmezí pokud jde o účinné množství podávané sloučeniny. V závislosti na léčených podmínkách nebo na požadovaném účinku a typu podávání, množství podávané sloučeniny se může pohybovat v širokém rozmezí. U lidí je denní dávka v rozsahu od 0,1 do 100 mg. Preferovaná denní dávka u člověka je od 0,1 do 10 mg. Doba trvání léčení závisí na požadovaném účelu.

Pro použití jsou vhodné kapsle, pilulky, tablety, potahované tablety, krémy, mazání, lotion, kapaliny jako jsou sirupy, gely, injektovatelné kapaliny, například pro intraperitoneální, intravenózní, intramuskulámí nebo perkutánní injekce, přičemž jednotlivé formy uvolňují sloučeniny podle tohoto vynálezu do těla postupně nebo najednou během krátkého časového okamžiku v závislosti na konkrétní formě.

Pro orální podávání se jako farmaceutické přípravky používají kapsle, pilulky, tablety, potahované tablety a kapaliny nebo jiné známé orální formy. V takovémto případě, farmaceutická činidla mohou být formulována takovým způsobem, že aktivní sloka bude uvolňována a dodávána tělu buď během krátkého časového okamžiku nebo může působit jako depot, takže bude docházet k prodlouženému pomalému uvolňování aktivní složky do těla. Kromě 11 β-halogensubstituova-6CZ 303553 B6 ných steroidů může dávková jednotka obsahovat jedno nebo více farmaceuticky kompatibilních vehikulí, například látek pro nastavení správné reologie farmaceutického činidla, surfaktanty, rozpouštěcí činidla, mikrokapsle, mikročástice, granuláty, ředidla, pojivá jako je škrob, cukr, sorbitol a želatina, také plniva jako jsou kyselina křemičitá a talek, lubrikanty, barviva, parfémy a další sloučeniny.

Konkrétně, 11 β-halogensubstituované steroidy podle tohoto vynálezu mohou být také formulovány ve formě roztoku, kteiý je zamýšlen pro orální podávání a který kromě 11 β-halogensubstituovaných steroidů obsahuje následující komponenty: farmaceuticky kompatibilní olej a/nebo io farmaceutický kompatibilní lipofilní surfaktant a/nebo farmaceutický kompatibilní hydrofilní surfaktant a/nebo farmaceutický kompatibilní s vodou mísitelné rozpouštědlo. V tomto případě také odkazujeme na WO-A-97/21440.

Aby bylo dosaženo lepší biodostupnosti steroidů, mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány jako cyklodextrinové klatráty. Pro tyto účely se sloučeniny nechají reagovat s α-, β- nebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty (PCT/EP95/02656).

Pokud mají být použity krémy, mazání, lotion a kapaliny pro místní použití, musí být konstituovány takovým způsobem, aby sloučeniny podle tohoto vynálezu byly dodány do těla v dostateč20 ném množství. V těchto formách pro podávání jsou obsaženy adjuvans, například pro nastavení reologie farmaceutických činidel, surfaktanty, preservativa, rozpouštědla, ředidla, látky pro zvýšení permeability steroidů podle tohoto vynálezu skrz kůži, barviva, parfémy a činidla na ochranu kůže jako třeba kondicionéry a zvlhčovači činidla. Kromě steroidů podle tohoto vynálezu mohou farmaceutická činidla také obsahovat další aktivní ingredience.

Pro parenterální podávání mohou být aktivní ingredience rozpuštěny nebo suspendovány ve fyziologicky kompatibilním ředidle. Jako ředidla se velmi často používají oleje s přídavkem nebo bez přídavku solubilizačního činidla, surfaktantu, suspendačního činidla nebo emulgátoru. Příklady olejů, které se používají, zahrnují olivový olej, podzemnicový olej, bavlníkový olej, sójový olej, ricínový olej a sezamový olej. Pro formulování injektovatelných přípravků může být využito jakékoliv kapalné vehikulum, ve kterém se rozpouští nebo emulguje sloučenina podle tohoto vynálezu. Tyto kapaliny také často obsahují látky pro regulaci viskozity, surfaktanty, preservativa, rozpouštěcí činidla, ředidla a další aditiva, s jejichž pomocí se roztok nastaví jako isotonický. Společně s 11 β-halogensubstituovanými steroidy mohou být podávány také další aktivní ingredi35 ence.

β-Halogensubstituované steroidy mohou být podávány ve formě depotní injekce nebo implantovaného přípravku, např. subkutánně, přiěemž mohou být formulovány takovým způsobem, že se dosáhne prodlouženého uvolňování aktivní ingredience. Za tímto účelem mohou být použity známé techniky jako např. depoty, které se rozpouštějí nebo které fungují s membránou. Přípravky pro implantaci mohou obsahovat inertní materiály, například biodegradovatelné polymery nebo syntetické silikony, například silikovou gumu. 11 β-Halogen substituované steroidy mohou být také zabudovány například do náplastí pro perkutánní podávání.

Způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v dále uvedených příkladech provedení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále detailněji vysvětlen pomocí níže uvedených příkladů:

- 7 CZ 303553 B6

Příklad 1:

Příprava 11 [3—Fluor-17p-hydroxy-7a-methylestr—4—en-3—onu (1) (Diagram A, Obr. 1);

a) 11 β—Fluorestr—4—en—3,17—dion (A')

4,6 ml fluoridu perfluorbutan-l-sulfonové kyseliny bylo po kapkách přidáno při teplotě 0 °C k 5,0 g 1 lp-hydroxyestr-4-en-3,17-dionu (A) [J. de Flines et al., Reci. Trav. Chim. Pays-Bas, Vol. 82, str. 129 ff., (1963)) ve 100 ml toluenu a 7,3 ml l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu. Po 30 minutách byl roztok naředěn s ethyl-acetátem, promyt s nasyceným roztokem chloridu sodného a byl sušen. Roztok byl poté zkoncentrován odpařením ve vakuu. Surový produkt byl poté chromatografován na silikagelu gradientem hexan-ethyl acetát za vzniku 3,8 g 11β-fluore str-4en-3,17-dionu (A') s teplotou tání 173 až 174 °C.

b) 11 (3-F]uor-3-methoxyestra-3,5-dien-l 7-on (A):

7.8 g 11 [3-fluorestr-4-en-3,17-dionu (A') bylo mícháno ve 40 ml 2,2-dimethoxypropanu se 780 mg pyridinium-toluen-^F-sulfonátu po dobu 5 h při teplotě 80 °C. Pak bylo přidáno 1,5 ml triethylaminu. Směs pak byla naředěna s ethyl-acetátem a byla promyta s nasyceným roztokem chloridu sodného. Po krystalizaci z methanolu bylo získáno 5,3 g llp-fluor-3-methoxyestra3,5-dien-l 7-onu (A) s teplotou tání 173 °C.

c) 1 l(3-Fluorestra-4,6-dien-3,l 7-dion (B):

ml 10% (hmotn.) roztoku acetátu sodného a po částech 2,5 g l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu bylo postupně při teplotě 0 °C přidáno k 5,0 g 11 (3-f1uor-3-methoxyestra-3,5—dien-l 7onu (A) v 50 ml DMF. Po 30 minutách bylo přidáno postupně 2,3 g siřičitanu sodného, 2,5 lithium-bromidu a 2,0 uhličitanu lithného a směs byla míchána 2 hod při teplotě 100 °C. Reakční směs byla za míchání nalita do ledové vody. Vysrážený produkt byl odsát, rozpuštěn v ethylacetátu, promyt s vodou, sušen a zkoncentrován odpařením ve vakuu. Po rekrystalizaci z ethylacetátu bylo získáno 3,6 g 1 Ιβ-fluorestra—4,6-dien-3,17-dionu (B) s teplotou tání 198 °C.

d) 11 (3-Fluor-7a- methylestr—4—en-3,17-dion (B'):

68,7 mg chloridu měďného bylo při laboratorní teplotě přidáno k roztoku 2 g 11 (3-fluorestra-4,6dien-3,17-dionu (B) ve 36 ml tetrahydrofuranu. Roztok byl poté míchán 10 minut a reakční směs byla ochlazena na teplotu -15 °C. Směs pak byla smíchána se 427 mg chloridu hlinitého, byla míchána 30 minut při této teplotě a byla po kapkách smíchána s 4,63 ml roztoku methylmagnezium-bromidu a byla míchána dalších 5 hod při teplotě -10 °C. Pro zpracování byla reakční směs smíchána při teplotě -10 °C se 4N chlorovodíkovou kyselinou, byla míchána 1,5 hod při laboratorní teplotě, nalita do vody, extrahována třikrát s ethyl-acetátem, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a byla chromatografována na silikagelu směsí hexan/ethyl-acetát. Bylo získáno 1,0 g čistého 1 lp-fluor-7a-methylestr-4-en-3,17-dionu (B') s teplotou tání 101,4 °C ([ct]_D ²⁰ = +135,8° (c = 0,525 v chloroformu). Z pozdějších frakcí bylo získáno 0,17 g isomemího 11 p-fluor-7(3-methylestr-^l-en~3,l 7-dionu s teplotou tání 84,4 °C ([ot]_D ²⁰ - +93,7 (c = 0,525 v chloroformu).

e) 1 l(3-Fluor-17[3-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-on (I):

Roztok 500 mg 11 (3-fluor-7u-methylestr^4-en-3J7-dionu (B') v 10 mi tetrahydrofuranu,

5.8 ml ethanolu a 1,15 ml vody bylo mícháno při teplotě -55 °C se 175,6 mg borohydridu sodného po dobu 2,5 h. Poté bylo přidáno dalších 351,2 mg borohydridu sodného, a směs byla míchána

-8CZ 303553 B6 další 1,5 h při teplotě -55 °C. Poté byla směs vylita do ledové vody, extrahována třikrát s ethylacetátem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným a zkoncentrována odpařením ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu směsí hexan/ethyl-acetát. Bylo získáno 230 mg čistého 11 β-fluor-l 7p-hydroxy-7a-methy]estrA-en-3-onu (I) s teplotou tání 126,7 °C ([a]_D ²⁰ = +79,9° (c = 0,53 v chloroformu).

Výše uvedené syntézy mohou být také modifikovány kvůli zavedení vyšších homologů 7amethylové skupiny a jejich derivátů do steroidního skeletu pomocí odpovídajícího roztoku alkylmagnezium bromidu, kteiý se využije v kroku d) namísto roztoku methyl magnézium bromidu nebo jeho odpovídajících derivátů. Tak například mohou být vyrobeny také 7a-ethyl-l 1βfluor-17[3-hydroxyestr-4-en-3-on a 11 p-fluor-7a-{fluonnethyl}-l 7(3-hydroxyestr-4-en-3on.

Příklad 2:

Příprava 11 β-Fluor-17f3-heptanoyloxy-7a-methylestr-4-en-3-onu (Γ) (Diagram B, Obr. 2)

Roztok 220 mg 11 β-fluor-l 7|3-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-onu (I) v 5 ml tetrahydrofuranu a 1,09 ml pyridinu bylo po kapkách smícháno při teplotě 0 °C s 1,09 ml heptanoyl chloridem a směs byla míchána 1 h. Reakční směs byla poté smíchána s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, byla extrahována třikrát s ethyl-acetátem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a byla chromatografován a na silikagelu směsí hexan/ethyl-acetát. Bylo získáno 210 mg čistého 11 β-fluor-l 7β-heptanoyloxy-7α-methylestr4-en-3-onu (Γ) ve formě pěny ([a]_D ²⁰ - +40,8° (c = 0,56 v chloroformu).

Výše uvedená syntéza může být také modifikována zavedením vyšších homologů 17β-Ηερΐ3noylové skupiny pomocí odpovídajícího alkanoylchloridu použitého namísto heptanoylchloridu. Tak může být například připraven 113-fluor-7a-methyl-l 7Ů-undekanoyloxyestr-Á-en-3-on.

Příklad 3:

Příprava 1 Ιβ-Fluor-l 7[3-hydroxy-7a.-methylestr-5(10)-en-3-onu (Τ') (Diagram C, Obr. 3):

a) 3-Ethylenedioxy-l 1 ů-fluor-7a-methylestr-5(10)—εη-Πβ—ol (C):

3,63 ml ethylenglykolu a 1,82 ml trimethylorthoformiátu a 23,6 ml hydrátu /wo-toluensulfonové kyseliny bylo přidáno do roztoku 500 mg 11 β-fluor-l7ů-hydroxy-7a-rnethylestrM—en-3-onu (I) v 6,35 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 20 hod za laboratorní teploty. Pak byla smíchána s roztokem uhličitanu sodného, naředěn a s ethylacetátem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a chromatografován a na silikagelu směsí hexan/ethyl-acetát. Bylo získáno 170 mg 3-ethylendioxy-llp-fluor-7a-methylδ8ΐΓ-5(10)-€η-17β-ο1 (C), obsahující částečně derivát s izomemí dvojnou vazbou 3-ethylendioxy-l 1 [3-fluor-7oc-methylestr-5-en-17[3-ol (C),

b) 11 AFl^uorA7p-hydroxy-7a-rnethylestr-5(I0)-en-3-on (I):

Roztok 170 mg produktu (C), získaného v příkladu 3a)'ve 22,5 ml methanolu byl míchán s 300 mg kyseliny šťavelové a 3 ml vody 24 hod za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs smíchána s roztokem uhličitanu sodného, extrahována třikrát s ethylacetátem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a chromatografována na silikagelu směsí hexan/ethylacetát. Bylo získáno 62,7 mg čistého 11 β-fluor-l7β-ϊιγάΓ0-9CZ 303553 B6 xy-7a-methylestr-5(10)-en-3-onu (Γ'). Krystalizace z hexanu poskytla 47,6 mg sloučeniny I s teplotou tání 169,9 °C ([<x]_D ²⁰ = +134,4° (c = 0,56% chloroform)).

Příklad 4:

Příprava 11β—Chlor-17(3-hydroxy-7a-methylestr^f-en-3-onu (I) (Diagram D, Obr. 4):

a) 11a-Acetoxy-7a-methylestr—4-en-3,l 7—dion (E):

Roztok 20 g 1 la-acetoxyestra-4,6-dien-3,17~dionu (D) v 500 ml tetrahydrofuranu, 20 ml 1,3dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrÍmidinonu a 20 ml trimethylehlorsilanu byl po kapkách přidán během 1 hodiny při teplotě -30 °C do připraveného roztoku 20 g jodidu měďného ve 200 ml tetrahydrofuranu a 70 ml methy lmagnezium-brom idu. Reakční směs byla míchána 1 h při teplotě 20 °C. Pro zpracování byla reakční směs smíchána při teplotě -20 °C s 20 ml ledové kyseliny octové, míchána 1 h za laboratorní teploty, byla nalita do vody, extrahována třikrát s ethyl-acetátem, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a byla chromatografována na silikagelu směsí hexan/ethylacetát. Bylo získáno 12,8 g čistého 11 a-acetoxy7a-methylestr-4-en-3,17-dionu (E) s teplotou tání 182,7°C ([a]_D ²° = +24,7° (c = 0,525 v chloroformu)).

b) 1 la-Hydroxy-7a-methylestr-4-en-3,17-dion (F):

Roztok 1 g 1 la-acetoxy-7a-methylestr-A—en-3,17-dionu (E) ve 20 ml 0,2 molámím methanotickém roztoku hydroxidu draselného a roztok byl míchán za laboratorní teploty po dobu 3 h. Pak byla přidána voda, byla extrahována třikrát s ethylacetátem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a poté byla rekrystalizována ze směsi diethylether/aceton. Bylo získáno 878 mg čistého 1 la-hydroxy-7a-methyIestr—4—en-3,17-dionu (F) s teplotou tání 202,3 °C ([<x]d²° ⁼ +44,8° (c = 0,5% v chloroformu)).

c) 1 1 β—Chlor-7a-methylestr-4—en-3,17—dion (F'):

Roztok 800 mg 1 la-hydroxy-7a-methylester-4-en-3,17-dionu (F) v 8 ml dichlormethanu byl smíchán při teplotě 0 °C s 1,21 ml hexachloroacetonu a 764 mg trifenylfosfinu a směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 4 h. Reakční směs byla poté naředěna s dichlormethanem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a směs byla chromatografována na silikagelu směsí hexan/ethyl-acetát. Bylo získáno 430 mg Čistého 1 ip-chIor~7a-methylestr-4-en-3,17-dion (F') s teplotou tání 215,1 °C. ([<x]d²⁰ = +182,7° (c - 0,5% v chloroformu)).

d) 1 l[3-Chlor-17|3-hydroxy-7a-methylestr-4-en-3-on (I):

Roztok 380 mg 11 β—chlor-7a-methvlestr^4—cn-3,17 --dionu (F^ř) v 7,6 ml tetrahydrofuranu, 4,4 ml ethanolu a 1,15 ml vody byl smíchán při teplotě -55 °C po částech s 596 mg borohydridu sodného a byla míchána 7 h při teplotě -55 °C. Reakční směs byla poté nalita do vody, extrahována třikrát s ethylacetátem, promyta do neutrální reakce, sušena nad síranem sodným, zkoncentrována odpařením ve vakuu a byla chromatografována na silikagelu směsí hexan/ethylacetát. Bylo získáno 130 mg čistého 1 1β—chlor-17β—hydroxy-7(x-methylestr—4-en-3-onu (I) ({a}_D ²⁰ “ + 136,9° (v chloroformu), FD = 183,2 °C).

Výše uvedená syntéza může být také modifikována za vzniku 1 Ιβ-brom- a 1 Ιβ-jodsubstituovaných derivátů, s využitím bromačního nebo jodačního činidla. Tak například může být také vyroben 1 I β-brorn-17β—hydroxv-7a-methylestr—4-en-3-on a I7p-hydroxy-l1 β-j od-7a-m ethylestr-4-en-3-on,

- 10CZ 303553 B6

Analogicky k příkladu 1 se získává 7a-Ethyl-l lp-fluor-17p-hydroxyestr-4-en-3-on, s využitím ethylmagnezium-bromidu namísto methylmagnezium-bromidu; Teplota tání. 115,1 °C, [a]_D ²⁰ = +62,1° (v chloroformu). Intermediát 7a-Ethyl-l lp-fluorestr-4-en-3,17-dion vykazuje teplotu tání = 174,9 °C a [a]_D ^{20 =} +107,1° (chloroform).

Další sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou dosažitelné provedením postupů analogických k postupům známým v současném stavu techniky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 11 β-halogenem substituované steroidy, kterými jsou

11 β-fluor-l 7[3-hydroxy-7a-methylestr-4—en-3-on,

11 β-chlor-l 7p-hydroxy-7a-methylestr-^l-en-3-on,

11 β-fluor— 17β—heptanoyloxy-7 a-m ethyl estr-4-en-3-on,

1 Ιβ-fluor—17β—hydroxy-7a-methylestr-5(10)—en-3—on.
2. Použití 11 β-halogenem substituovaných steroidů podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických činidel.
3. Farmaceutické kompozice, vyznačené tím, že obsahují alespoň jeden 11 β-halogenem substituovaný steroid podle nároku 1, jakož i alespoň jedno farmaceuticky přijatelné vehikulum.