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Verfahren zur Herstellung von ll-Fluor-androstenen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11ß-Fluor-androstenen der allgemeinen
Formel I
worin C6...C7 eine Einfach- oder Doppelbindung zwischen den Eohlenstoffatomen c6
und X eine der Gruppierungen
R1 und R2 j edes für sich ein Wasserstoffatom oder beide gemeinsam eine Methylengruppe
oder eine weitere Kohlenstoff-- Kohlenstoff-Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen
c1 und C2, R³ ein Wasserstoffatom oder einen Acyl- oder einen Alkyl- oder einen
sauersto;'fheterocyclischen Rest, ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, einen
substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest bedeuten,
dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 9-Halogen-llß-fluor-androsten
der allgemeinen Formel II
worin R1 R2, X, C6...C7 die oben angegebene Bedeutung haben und R6 ein Halogenatom
darstellt, dehalogeniert.
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Als Acylreste R3 beziehungsweise R4 kommen Säurereste in Frage, die
sich von Säuren ableiten, die üblicherweise zur Veresterung von Steroidalkoholen
verwendet werden. Hierzu zählen die organischen Carbonsäuren, unter anderem die
mit 1 bis 18 Eohlenstoffatomen, die der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen
oder heterocyclischen Reihe angehören und die gesättigt oder ungesättigt, ein- oder
mehrbasisch und/oder substituiert sein können, wobei als Beispiele für die Substituenten
Alkyl-, Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome eraränt seien. Hierzu
zählen auch die gebräuchlichen anorganischen Säuren.
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Als Carbonsäuren kommen niedere, mittlere und höhere Carbonsäuren,
vorzugsweise solche mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen in Frage, von denen beispielsweise
unter anderen genannt seien: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure,
Valeriansäure, Isovaleriansäure, Önanthsäure, Gaprinsäure, UndecylsDuze, Laurinsäure,
Palmitinsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure,
Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Benzoesäure, etc. Werden Verbindungen
II eingesetzt, die eine Acylgruppe enthalten, so wird in einer besonders bevorzugten
Ausführungsform von Verbindingen ausgegangen, bei denen sich der Acylrest von Carbonsäuren
ableitet, die leicht und auch in größerer Menge Rostengunstig zugänglich sind, wie
zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure etc.
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Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Sauren, wie zur Beispiel
Schwefel- und Phosphorsäure in Betracht.
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Als Alkylreste R3 kommen solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
niedere Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in Betracht. Beispielsweise seien
genannt der Methyl-, thyl-oder Butylrest. Als Alkylreste R5 kommen auch Cyeloalkylreste
mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise solche mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
in Frage.
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Als sauerstoffhaltige heterocyclische Reste kommen Reste ungesättigter
oder gesättigter Sauerstoffeterocyclen in Betracht.
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Beispielsweise seien genannt der Tetrahydropyranylrest, der gegebenenfalls
noch durch eine Hydroxy- oder eine Niedrigalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
substituiert sein kann, und der 5,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl-rest.
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Als Alkylreste R5 kommen solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ifl
Frage, unter anderem kommen niedere Alkylreste mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen in
Betracht, von denen beispielsweise genannt seien der Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Vinyl-,
Äthinyl-, Propinyl-oder Butadiinylrest, wobei der Äthinylrest bevorzugt ist.
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6 Als Halogenatome R6 werden Chlor- oder Bromatome angesehen.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen weisen wertvolle Steroidhormoneigenschaften
auf; so besitzen die Steroide der Formel 1 unter anderem eine starke androgene Wirksamkeit.
Beispielsweise erweist sich das 17ß-Acetoxy-11ß-fluor-4-androsten-3-on im üblichen
Samenblasen-, Prostata- und musculus-levatorani-Test der Standardverbindung Testosteronacetat
überlegen.
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Es ist bekannt, daß man 9α-Brom-11ß-hydroxy-4-pregnen-3.20-dion
mit Triphenylzinnhydrid debromieren kann [Barton et al., J.Amer.
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Chem.Soc. 88 (1966) 5016]. Führt man diese Reaktion mit einer
entsprechenden
6-Fluorverbindung durch, so wird neben dem 9-ständigen Halogenatom auch das 6-Fluoratdm
durch Wasserstoff substituiert. Zur Dehalogenierung von 6-Fluor-9-brom-llßhydroxy-steroiden
ist es daher erforderlich, die Eliminierung des 9-Halogenatons lediglich mit Trialkylzinnhydriden
durchzuführen, um einen Angriff auf das 6-ständige Fluoratom zu vermeiden.
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Es war nun überraschend, daß mit Triarylzinnhydriden aus llß-Fluor-9-halogen-4-androsten-3-onen
allein das 9α-ständige Halogenatom eliminiert wird, olive daß das llß-ständige
Fluoratom angegriffen wird.
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In Analogie zu der Reaktion der 6-Fluor-9-halogen-pregnane wäre zu
erwarten gewesen, daß bei der Reaktion mit Triarylzinnhydriden auch das ll-Fluoraton
abgespalten wird.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise so durchgefuhrt,
daß man das Ausgangssteroid in einem geeigneten Lösungsmittel löst und das Triarylzinnhydrid
zugibt.
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Als geeignete Triarylzinnhydride seien beispielsweise genannt die
Zinnhydride der einkernigen Aromaten, wie Alkyl(C1-C4)-phenyl-, Phenylalkyl(C1-C4)-zinnhydride,
bei denen der Allkyl-beziehungsweise
Phenylrest beliebig ständig
sein kann, und Triphenylzinnhydrid, welches bevorzugt wird.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in GegenxJart eines Radikalbildners
ausgeführt, was aber nicht ausschlie3t, daß die erfinaungsgemäße Reaktion auch ohne
dicsen durchgeführt werden kann, wobei gegebenenfalls langere Reaktionszeiten notwendig
sind. Als Radikalbildner sind beispielsweise geeignet: Azodiisobutyrodinitril, Di-tert.-butylperoxid.
Die Reaktion kann auch unter TW-Bestrahlung durchgeführt werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann aber auch gewünschtenfalls so
durchgeführt werden, daß das Trialkylzinnhydrid erst während der erfindungsgemäßen
Reaktion gebildet wird. Hierzu gibt man zu dem gelösten Ausgangssteroid das entsprechende
Triarylzinnoxid und Polymethylsiloxan. Der Vorteil dieser Verfahrensvariante ist,
daß man die Triarylzinnhydride nicht erst zu isolieren braucht.
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Geeignete Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren sind solche,
die gegenüber den Reaktanten inert sind. Genannt seien beispielsweise acyclische
Äther, wie Diäthyläther oder Glykoläther, cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder
Dioxan, und Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Benzol. Geeignet sind aber auch Alkohole,
wie Äthanol oder Glykol, oder Nitrile, wie Acetonitril.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen
um Raumtemperatur ausgeführt. Es kann aber auch bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur
durchgeführt werden, wobei die obere Temperaturgrenze beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches
liegt. Die Reaktion läuft auch bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur ab, jedoch
sind dann gegebenenfalls die Reaktionszeiten sehr lang.
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Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen benützten 9-Halogenl]-ß-fluor-androstene
der allgemeinen Formel II wird an Hand von 17ß-Acetoxy-9-brom-11ß-fluor-4-androsten-3-on
(A), 9-Brom-11ßfluor-4-androsten-3.17-dion (B), 17ß-Acetoxy-9-chlor-11ß-fluor-4-androsten-3-on
(C), 17ß-Acetoxy-9-brom-11ß-fluor-4.6-androstadien-3-on (D), 17ß-Acetoxy-9-brom-11ß-fluor-1.4.6-androstatrien-3-on
(n) und 9-Chlor-11ß-fluor-4-androsten-3.17-dion (F) beschrieben. Nach dem Fachmann
bekannten Methoden lassen sich analog Ausgangsverbindungen der Formel II mit anderen
gewünschten Bedeutungen der Substituenten herstellenv A: 17ß-Acetoxy-9-brom-11ß-fluor-4-androsten-3-on
Bei -78° versetzt man 80 ml Fluorwasserstoff mit 32 ml Dimethylformamid, 22 g 17ß-Acetoxy-4-9(11)-androstadien-3-on
und 16 g N-Bromsuccinimid. Die Mischung wird 1,5 Stunden bei -30° stehengelassen
und dann in ein Gemisch aus Eis/Wasser und einer 25-prozentigen Ammoniaklösung gegeben.
Der Niederschlag wird abfiltriert,
in einem Gemisch aus Essigester
und Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
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Nach Chromatographieren mit Aceton/Hexan werden 9,1 g 17ß-Acetoxy-9-brom-11ß-fluor-4-androsten-3-on
erhalten. Schmelzpunkt 172-174°C. UV: # 239=16300 (Methanol).
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B: 9-Brom-11ß-fluor-4-androsten-3.17-dion Bei 780 versetzt man 100
ml Fluorwasserstoff mit 40 ml Dimethylformamid, 20 g N-Bromsuccinimid und 27 g 4.9(11)-Androstadien-3.17-dion.
Das Reaktionsgemisch läßt man 4,5 Stunden bei -30° rühren und gibt dieses dann in
ein Gemisch aus Eis/Wasser und einer 25-prozentigen Ammoniaklösung. Nach Aufarbeitung,
wie im Beispiel A beschrieben, wird an Kieselgel mit Aceton/Methylenchlorid chromatographiert.
Man erhält 17,3 g 9-Brom-llß-fluor-4-androsten-3.17-dion. Schmelzpunkt 165-166°C.
UV: # 239=17500 (Methanol).
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C: 17ß-Acetoxy-9-chlor-11ß-fluor-4-androsten-3-on Bei 780 versetzt
man ein Gemisch aus 10 ml Fluorwasserstoff und 3 ml N-Methylpyrrolidon nacheinander
mit 3,0 g 17ß-Acetoxy-4.9(11)-androstadien-3-on und 6,0 g N-Chlorsuccinimid. Die
Reaktionsiösung wird 25 Stunden bei +3° gehalten und anschließend in ein Gemisch
aus Eis/Wasser und einer 25-prozentigen Ammoniaklösung gegossen. Das ausgefallene
Produkt wird abgesaugt und, wie im Beispiel A beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographieren
an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 1,2 g 17ß-Acetoxy-9-chlor-11ß-fluor-4-androsten-3-on
als schaumiges Produkt erhalten.
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UV: :# 239=16500 (Methanol).
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D: 17ß-Acetoxy-9-brom-11ß-fluor-4.6-androstadien-3-on 2,3 g 17ß-Acetoxy-9-brom-11ß-fluor-4-androsten-3-on
werden in einem Gemisch aus 25 ml tert.-T3utanol und 15 ml Äthylenchlorid mit 4
g Ohloranil und 50 mg p-Toluolsulfonsaure 8 Stunden am Rückfluß gerührt. Man filtriert
dann vom Unlöslichen ab, verdünnt das Filtrat mit Äther und wäscht nacheinander
mit 2n-Natronlauge und Wasser. Das Rohprodukt ward an Kieselgel mit Aceton/IIexan
chromatographiert. Es werden 1,1 g 17ß-Acetoxy-9-brom-11ß-fluor-4.6-androstadien-3-on
als schaumiges Produkt isoliert. UV: .280=26300 (Methanol).
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E: 17ß-Acetoxy-9-brom-11ß-fluor-1.4.6-androstatrien-3-on 800 mg 17ß-Acetoxy-9-brom-11ß-fluor-4.6-androstadien-3-on
werden in 4 ml Benzol mit 1,0 g 2.3-Dichlor-5.6-dicyan-1.4-benzochinon 5 Stunden
am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit äther verdünnt und nacheinander
mehrmals mit 2n Natronlauge und Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat
getrocknet.
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Das Rohprodukt chromatographiert man an Kieselgel mit Aceton/ Hexan.
Es werden 290 mg 17ß-Acetoxy-9-brom-llß-fluor-1.4.6-androstatrien-3-on als schaumiges
Produkt erhalten. UV: 299=12200 (Methanol).
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F: 9-Chlor-11ß-fluor-4-androsten-3.17-dion Bei 780 versetzt man ein
Gemisch aus 15 ml Fluorwasserstoff und
5 ml N-Methylpyrrolidon
nacheinander mit 5,1 g 4. 9(ll)-Androstadien-3.17-dion und 10 g N-Chlorsuccinimid.
Die Reaktionslösung läßt man 2 Tage bei +3° stehen und gibt diese dann in ein Gemisch
aus Eis/Wasser und einer 213-prozentigen Ammoniaklösung.
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Das ausgefallene Produkt wird, wie im Beispiel A beschrieben, aufgearbeitet.
Es werden nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan
1,6 g 9-Chlor-11ß-fluor-4-androsten-3.17-dion als Öl isoliert. UV: # 239=16200 (Methanol).
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1: 5 g 17ß-Acetoxy-9-brom-11ß-fluor-4-androsten-3-on werden in 140 nl Tetrahydrofuran
mit 14 ml Triphenylzinnhydrid unter Zugabe von 10 mg α.α'-Azoisobutyrodinitril
5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und
der Rückstand mit Hexan zur Kristallis&tion gebracht. Das kristalline Produkt
wird abgesaugt und zur weiteren Reinigung an Kieselgel chroinatographiert. Mit Essigester/Hexan
werden 1,9 g 17ß-Acetoxy-11ß-fluor-4-androsten-3-on eluiert. Schmelzpunkt 165-167°C
(Zers.) UV: # 239=16600 (Methanol).
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Beispiel 2: 3,2 g 9-Brom-11ß-fluor-4-androsten-3.17-dion werden in
85 ml Tetrahydrofuran mit 10 ml Triphenylzinnhydrid unter Zugabe von 10 mg α.α'-Azoisobutyrodinitril
24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 beschrieben,
wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Man erhält 1,3 g 11ß-Fluor-4-androsten-3.17-dion.
Schmelzpunkt 165-166° (Aceton/Hexan). UV: # 238=16400 (Methanol).
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Be g 900 mg 17ß-Acetoxy-9-chlor-11ß-fluor-4-androsten-3-on werden
in 16 ml Tetrahydrofuran mit 2 ml Triphenylzinnhydrid unter Zusatz von 5 mg α.α'-Azoisobutyrodinitril
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedainpft und,
wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgeaiteltet. Nach Reinigung mit Hilfe der präparativen
Schichtchromatographie werden 210 mg 17ß-Acetoxy-11ß-fluor-4-androsten-3-on erhalten.
Schmelzpunkt 164-166° (Aceton/Hexan) (Zers.) UV: #239=16300 (Methanol).
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Beispiel 4: 230 mg 17ß-Acetoxy-9-brom-11ß-fluor-1.4.6-androstatrien-3-on
werden in 7 ml Tetrahydrofuran mit 1 ml Triphenylzinnhydrid unter Zugabe von 1 mg
α.α'-Azoisobutyrodinitril 5 Stunden bei
Raumtemperatur
gerührt. Die Lösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Reinigung
durch präparative Schichtchromatographie werden 70 mg 17ß-Acetoxy-11ß-fluor-1.4.6-androstatrien-3-on
isoliert. UV: # 298=11800 (Methanol).
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Beispiel 5: 1,2 g 9-Chlor-11ß-fluor-4-androsten-3.17-dion werden in
20 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Triphenylzinnhydrid unter Zusatz von 7 mg α.α'-Azoisobutyrodinitril
2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung lfird im Vakuum eingedampft und,
wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Reinigung durch präparative Schichtchromatographie
werden 380 mg llß-Fluor-4-androsten-3.17-dion erhalten. Schmelzpunkt 162-164°C.
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UV: # 238=16300 (Methanol).