DE1618859C - Verfahren zur Herstellung von 3 keto lObeta methyl llbeta hydroxy Delta hoch 4 steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3 keto lObeta methyl llbeta hydroxy Delta hoch 4 steroidenInfo
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Description
IO
worin R1 für eine niedrige Alkylgruppe steht,
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und die der Androstan- oder Pregnanreihe bzw. den entsprechenden mit Bezug auf die 13-Stellung
homologen Reihen angehören, aus entsprechenden lla-Hydroxysteroiden, die einen aromatischen
RingA enthalten, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein entsprechendes, im RingA aromatisches" 3-niedrig-Alkyloxy-l la-hydroxysteroid
mit einem Kohlenwasserstoffsulfoxyd und einem N,N' - Di - (kohlenwasserstoffsubstituierten)-carbodiimid
in Anwesenheit von Dichloressigsäure oxydiert, das erhaltene, im RingA aromatische
11-Ketosteroid in an sich bekannter Weise an der 11-Ketogruppe reduziert, nach ebenfalls an sich
bekannten Methoden dearomatisiert- und unter milden Bedingungen mit einer Säure behandelt
und das erhaltene 3-Keto-lljS-hydroxy-^5(10)-'
19-nor-steroid mit einem Jodmethylmetalljodid behandelt und gegebenenfalls in der erhaltenen
3-Keto-10/?-methyl-ll/S-hydroxy-^4-verbmdung
außer der 11/S-Hydroxygruppe vorhandene -Hydroxygruppen in an sich bekannter Weise reoxydiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem lla-Hydroxy-J1·3·
5(10)-östratrien oder lla-Hydroxy-zJ^-^-W-norpregnatrien
ausgeht, das aus -„einem /j1·3·5'10)·
9(U)-östratetraenoder2l2fla_0);9iU)49^ior-pregnatetraen
durch Hydroborierung" und Behandlung
mit Wasserstoffperoxyd erhalten wurde.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Kohlenwasserstoffsulfoxyd Dimethylsulfoxyd
und als N,N'-Di-(kohlenwasserstoffsubstituiertes) - carbodiimid N,N' - Dicyclohexylcarbediimid
verwendet wird.
4. Verfahren zur Herstellung eines 3-Keto-10/3-methyl-ll/3-hydroxy-^l4-steroids
gemäß der im Anspruch 1 gegebenen Definition direkt aus einem entsprechenden 3-Keto-ll/3-hydroxy-<d5(10)-19-nor-steroid,
dadurch gekennzeichnet, daß man das 3-Keto-ll/S-hydroxy-<dS(10)-19-nor-steroid mit
einem Jodomethylmetalljodid in einem nicht wäßrigen Lösungsmittel behandelt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Jodmethylmetalljodid Jodmethylzinkjodid
verwendet wird.
worin R1 für eine niedrige Alkylgruppe steht, und die der Androstan- oder Pregnanreihe bzw. den entsprechenden
mit Bezug auf die 13-Stellung homologen Reihen angehören, aus entsprechenden lla-Hydroxysteroiden,
die einen aromatischen RingA enthalten. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes,
im Ring A aromatisches 3-niedrig-Alkyloxy-lla-hydroxysteroid
mit einem Kohlenwasserstoffsulfoxyd und einem N,N'-Di-(kohlenwasserstoffsubstituierten)-carbodiimid
in Anwesenheit von Dichloressigsäure oxydiert, das erhaltene, im RingA aromatische
11-Keto-steroid in-an sich bekannter Weise an
der 11-Ketogruppe reduziert, nach ebenfalls an sich bekannten Methoden dearomatisiert und unter milden
Bedingungen mit einer Säure behandelt und das erhaltene 3 - Keto -1 l/S - hydroxy - Asm -19 - nor - steroid
mit einem Jodmethylmetalljodid behandelt und gegebenenfalls in der erhaltenen 3-Keto- 10/S-methylll/3-hydroxy-.d4-Verbindung
außer der 11/S-Hydroxygruppe vorhandene Hydroxygruppen in an sich bekannter
Weise reoxydiert.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Steroide haben neben einer anabolischen und
progestatischen Wirksamkeit, die sie zur Behandlung von Schwächezuständen bzw. für die Fruchtbarkeitskontrolle geeignet machen, eine besondere Eignung als
Zwischenprodukte für die Herstellung anderer bekannter entsprechender Steroide, wie z. B. der entsprechenden
17a - Alkyl -Yl β- öle, Cortisone, Prednisone,
Paramethason (6a - Fluor - 16a - methylprednisolon), Hydrocortisone und von verschiedenen synthetischen
Derivaten derselben, die bekanntlich wichtige physiologische Eigenschaften besitzen.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangssteroide sind entweder bekannt oder können nach bekannten
Verfahren, wie z.B. J. Chem. Soc, 1964, 4472, und »Steroids«, 8(6), 947 (1966), und den daselbst aufgeführten
Literaturstellen, hergestellt werden.
So kann zur Herstellung der Ausgangsverbindung z. B. 3 - Methoxy - östra - ^,stto^ai) _ tetraen. 17 _ on
oder ein Homologes mit einer von der Methylgruppe verschiedenen niedrigen Alkylgruppe in· der 13-Stellung
vor der erfindungsgemäßen Behandlung zum 17/S-Alkohol reduziert oder anderweitig modifiziert
werden. Nach den in »Steroids« (siehe oben) angegebenen Verfahren wird z.B. aus 3-Methoxy-östral,3,5(10),9(ll)-tetraen-17-on
über das Wittig-17-äthyliden - Zwischenprodukt das 3 - Methoxy - 19 - norpregna
- l,3,5(10),9(ll) - tetraen - 20/? - öl hergestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt, in welchem der
Einfachheit halber wiederum nur Teilformeln wieder-
gegeben sind und R1 die oben angegebene Bedeutung hat.
OH R1
Alkyl O
a) Reduktion der 11-Ketogruppe
b) Birch-Reduktion
c) H+
OH
Oxydation der
1 !-Ketogruppe
1 !-Ketogruppe
Alkyl O
Jodmethyl-metalljodid
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen wird eine Hydroborierung eines ungesättigten 3-niedrig-Alkoxy-Jll3>5(10)>9(ll)-Ausgangssteroids
mit Diboran, ζ. B. in Tetrahydrofuran, und anschließend eine milde Oxydation mit Wasserstoffperoxyd in Anwesenheit
einer Base, wie Natriumhydrid, zur Bildung der entsprechenden lla-Hydroxyverbindungen durchgeführt..
In der Pregnanreihe liefert das diesem Hydroborierungsverfahren unterworfene Wittig-17-Äthyliden-tetraen
das entsprechende lla,20/J-Diol. Eine gegebenenfalls
in der Ausgangsverbindung anwesende 17-Ketogruppe wird zum entsprechenden 17/5-Alkohol reduziert.
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die lla-Hydroxyverbindung zur 11-Ketoverbindung
oxydiert, wobei andere im Molekül, z. B. in den 17/3- und 20/3-Stellungen anwesende Hydroxylgruppen,
gleichzeitig oxydiert werden. Bisher war die Oxydation einer lla-Hydroxygruppe eines aromatischen
Ring Α-Steroids, ζ. Β. mit Chromsäure, äußerst schwierig. Die Anwendung des neuen, in der USA.-Patentschrift
3 248 380 beschriebenen Oxydationsverfahrens mit einem Kohlenwasserstbffsulfoxydlösungsmittel,
vorzugsweise Dimethylsulfoxyd, einem Carbodiimid, insbesondere ein Ν,Ν'-Dialkylcarbodiimid, und
Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, ergibt eine begrenzte Oxydation derartiger Verbindungen, wobei
jedoch die Ausbeuten unter 10% liegen. Es wurde nun gefunden, daß durch Anwendung der in der USA.-Patentschrift
3 248 380 beschriebenen Bedingungen, jedoch mit Dichloressigsäure als saurem Katalysator,
aromatische Ring-A-lla-hydroxy-steroide leicht zu aromatischen Ring-A-11-Ketosteroiden in hohen Ausbeuten,
z. B. über 80%, umgewandelt werden können.
Obgleich die besondere Verwendung von Dichloressigsäure als Katalysator gegenüber der Verwendung
irgendeiner der in der USA.-Patentschrift 3 248 380
" genannten Säuren entscheidend ist, kann die verwendete
Menge beträchtlich variieren. So eignen sich er-' findungsgemäß Mengen von etwa 0,01 bis 5 Mol, insbesondere
von etwa 0,5 bis 1 Mol Dichloressigsäure pro Mol zu oxydierendem Steroid.
Die Im Anschluß an die Oxydation durchgeführte
Reduktion, z. B. mit Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid
in Tetrahydrofuran liefert die entsprechende aromatische Ring-A-1 1/3-hydroxyverbindung,
wobei irgendwelche vorhandenen Ketogruppen gleichzeitig reduziert werden. Diese Verbindung wird dann,
z. B. mit Natrium und flüssigem Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel einer Birch-Reduktion unterworfen
und liefert das entsprechende 3-Alkoxy- <d2>S(10)-dien, das nach Behandlung mit Oxalsäure in
Anwesenheit von Aceton und Methanol das 3-Keto-11/3-hydroxy-JS(10)-19-nor'-derivat
ergibt.
Die Umwandlung der so hergestellten 3-Keto-1 Iß - hydroxy - zl5(10) -19 - nor - Verbindung im erfindungsgemäßen
Gesamtverfahren zur entsprechenden 3 - Keto -10/3 - methyl -11/3 - hydroxy - Δ* - Verbindung
stellt selbst ein weiteres, besonders wertvolles und neues Verfahren dar. Diese Umwandlung erfolgte bisher
nach einem zwei Stufen umfassenden Verfahren. In einer ersten Stufe wurde die 3-Keto-5/S,10/3-methylen
- 19 - nor - Verbindung gebildet, welche in einer zweiten Stufe in die endgültige 3-Keto-10/3-methyl-
1 Iß - hydroxy - J4 - Verbindung umgewandelt wurde.
Nun wurde festgestellt, daß es möglich ist, die 3-Ketoll/3-hydroxy-/J5<10)-19-nor-Verbindungen
unmittelbar in die entsprechenden S-Keto-lOß-methyl-ll/S-
hydroxy - Δ* - Verbindungen, ζ. B. in 3 - Keto -11/3-hydroxy-zl^-androstene
und -pregnene, umzuwandeln. Auf Grund dieses neuen Verfahrens wird, gleichzeitig
mit der Wanderung der ungesättigten Doppelbindung von der zl5(10)-Stellung in die /14-Stellung die angulare
/S-Methylgruppe unmittelbar an der C-10-Stellung eingeführt.
Das homoallylische Hydroxylsystem orientiert so die Methyleinführung in cis-Stellung bezüglich
der Hydroxylgruppe.
Zur Durchführung dieses besonderen Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird das 3-Keto-lljS-hydroxy-J5(10)-19-nor-steroid
mit mindestens einem molaren Äquivalent und vorzugsweise einem leichten Überschuß eines Jodomethylmetalljodids, wie es z. B.
durch eine Kombination von Methylenjodid und einem Metallpaar, z.B. Zink-Kupfer, Zink-Silber,
Chrom-Kupfer usw., geschaffen wird, in einem geeigneten, nicht wäßrigen Lösungsmittelmedium, vorzugsweise
einem Kohlenwasserstoffiösungsmittel mit einer oder mehreren Ätherfunktionen im Molekül, wie
Äthyläther,· Dioxan, Tetrahydrofuran, der Dimethyläther von Diäthylenglykol (Diglym), der Dimethyläther
von Triäthylenglykol (Triglym) usw. für die Dauer von etwa 5 Minuten bis 4 Stunden oder mehr,
vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur (20 bis 25°C) in Berührung gebracht, um die entsprechende
3 - Keto - 10£ - methyl - 11/ϊ - hydroxy - Δ4 - Verbindung
unmittelbar und in guter Ausbeute zu liefern. Das erhaltene Steroid wird dann in üblicher
Weise aus der Reaktionsmischung, z. B. durch Chromatographie, gewonnen.
Nach beendeter Reaktion können andere im Molekül der erhaltenen 3-Keto-10/?-methyl-ll/9-hydroxyzl^-Verbindung
anwesende Hydroxylgruppen nach milden Oxydationsverfahren, z. B. mit Aluminiumisopropylat
in einem· organischen Lösungsmittel in an sich bekannter Weise zur entsprechenden Ketofunktion
oxydiert werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. t ■ ·
Zur Herstellung der Ausgangs verbindung wurden zu einer Lösung aus 200 ecm 1,25 m Natriumborhydrid
in Diglym und 50 ceni 1,7 m Aluminiumchlorid in Diglym langsam unter Rühren 10,5 g 3-Methoxyöstra-1,3,5(10),9(ll)-tetraen-17-on
in 250 ecm Diglym zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten
bei Zimmertemperatur gehalten, dann mit Eiswasser abgekühlt und sorgfältig zu 40 ecm vorgekühltem
wäßrigem Kaliumhydroxyd (20%ig) zugegeben. Dann wurden unter heftigem Rühren langsam insgesamt
15 ecm-Wasserstoffperoxyd (30%ig) zugefügt. Die Mischung wurde in einer Äther-Wasser-Mischung
gelöst, und die Ätherschicht wurde mit verdünnter. Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft; so wurde 3-Methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-ΙΙα,Πβ-diol,
Fp. = 145 bis 146°C; [a]D -44°, erhalten; Ausbeute 95%.
Erfindungsgemäß wurden sodann zu einer Lösung aus 12 g Dicyclohexylcarbodiimid, 44 ecm Dimethylsulfoxyd,
5 ecm Pyridin und 1 ecm Dichloressigsäure 3 g Methoxy - östra - 1,3,5(10) - trien - Ιία,Πβ - diol
, zugefügt. Die Lösung wurde mit Wasser gekühlt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf
sie zu 100 ecm Chloroform, die 4 g Oxalsäure und 10 ecm Methanol enthielten, zugegeben wurde. Diese
Mischung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der gebildete, kristalline Niederschlag
wurde abfiltriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der filtrierte Niederschlag wurde mit
Methanol zum Rückfluß erhitzt, bis keine weitere Lösung mehr erfolgte. Das unlösliche Material wurde
abfiltriert und mit Methanol gewaschen und ergab 1,5 g 3-Methoxy-östra-l,3,5(10)-trien-ll,17-dion;
Fp. = 195 bis 199° C.
Man kann auch zu einer praktisch wässerfreien Lösung
aus 0,1 Millimol 3-Methoxy-östra-l,3,5(10)-trienlla,17/3-diol
in 0,5 ecm einer Mischung aus Dimethylsulfoxyd und Benzol in einem Volumenverhältnis von
1:1 0,05 Millimol wasserfreie Dichloressigsäure und 5molare Äquivalente (bezogen auf die Menge des Ausgangssteroids)
Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid geben. Nach 22stündigem Stehen bei Zimmertemperatur
wurde die Reaktionsmischung chromatographiert und ergab 1,7 g3-Methoxy-östra-l,3,5(10)-trien-ll,17-dion,
Fp. = 195 bis 199° C
Man kann auch zu einer praktisch wasserfreien Lösung aus 2 Millimol Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid
und 0,1 molarem Äquivalent (bezogen auf die Menge des Ausgangssteroids) .Dichloressigsäure in 2 ecm
einer Mischung aus Dimethylsulfoxyd und Benzol (Volumenverhältnis 3:7) 0,4 Millimol 3-Methoxyöstra
-1,3,5(10) - trien - Πα,Πβ - diol zufügen. Diese
Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen; zu diesem Zeitpunkt wurde ein
0,5-ccm-Aliquot entnommen und chromatographiert. Nach 3 und 22 Stunden Reaktionszeit bei Zimmertemperatur
wurden weitere Aliquote entnommen und in ähnlicher Weise chromatographiert. Gemäß einem
Vergleich der chromatographischen Trennung lieferten alle drei Aliquote 3-Methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-11,17-dion,
Fp. = 195 bis 199°C, mit einer Ausbeute von 60%.
Zur Durchführung der Reduktionsstufe wurden 16 g 3 - Methoxy - östra - 1,3,5(10) - trien - 11,17 - dion
5 Stunden mit 55 g Lithium - tri - tert. - butoxyaluminiumhydrid in 600 ecm Tetrahydrofuran zum Rückfluß
erhitzt. Nachdem die Lösung abkühlen gelassen wurde, wurde sie in eine Mischung aus 1500 ecm Wasser
und 500 ecm Chloroform gegossen, und zum Lösen des in der wäßrigen Schicht anwesenden Niederschlages·
wurde 2 N-Salzsäure zugefügt. Die wäßrige Schicht wurde erneut extrahiert, und die vereinigten
Extrakte wurden'mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol lieferte
mit 85- bis 90%iger Ausbeute 3-Methoxy-östra-I,3,5(10)-trien-ll/3,17j3-diol;
Fp. = 153 bis 154° C. ■
2 g des so erhaltenen Produktes wurden in einer Mischung aus 30 ecm Tetrahydrofuran, 30 ecm tert.-Butanol
und 100 ecm flüssigem Ammoniak gelöst. Dann wurden innerhalb von etwa 30 Minuten absatzweise
4 g Natrium zugegeben, und die erhaltene blaue Lösung wurde 4 Stunden gerührt. Zur Entfernung
der blauen Farbe wurde Ammoniumchlorid zugegeben, und der Ammoniak wurde abdampfen gelassen.
Der Rückstand wurde mit einer Wasser-Äther-Mischung gelöst und die wäßrige Schicht erneut mit
Äther extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft.
Die Umkristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat in Petroläther lieferte 3-Methoxy-östra-2,5(10)-dien-ll/?,17/S-diol.
2 g des so erhaltenen Diens wurden bei Zimmertemperatur in 20 ecm Aceton, 20 ecm Methanol und
5 ecm wäßriger Oxalsäure (10%ig) stehengelassen. Nach 30 Minuten wurde die Mischung in 100 ecm
Wasser gegossen und 3mal mit je 50 ecm Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden überNatriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft; der aus Aceton—Äther umkristallisierte Rückstand
ergab mit 70%iger Ausbeute Ustra-5(10)-en-l 1/3,17/3-diol-3-on,
Fp. = 193 bis 196° C.
Eine Mischung aus 2 ecm Methylenjodid in 18 ecm
trockenem Diäthyläther und 3 g Zink-Kupfer-Paar wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur zum Rückfluß
erhitzt, nachdem ein Jodkristall zugegeben worden war. Es wurden 500 mg Ustr-5(10)-en-ll/3-17/3-diol-3-on
in Methylenjodid zugegeben, die Reaktion wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, und dann wurde die
Reaktionsmischung in eine Mischung aus 50 ecm wäßrigem Natriumcarbonat (2%ig) und 50 ecm Äther
gegossen. Die erhaltene Lösung wurde heftig geschüttelt; die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft und ergab mit 60%iger Ausbeute Androst-4-en-ll/S,17/5-diol-3-on, Fp. = 241 bis
243° C, das durch Umkristallisation aus Äther—Hexan
weiter gereinigt werden kann.
In ähnlicher Weise wurde aus 17/3-Acetoxy-östr-5(10)-en-ll/3-ol-3-on,
Fp. = 180 bis 182° C, 17/S-Acetoxyandrost-4-en-ll/3-ol-3-on,Fp.
= 150bisl51°C mit der gleichen 60%igen Ausbeute, hergestellt.
Man kann auch eine Mischung aus 0,8 ecm Methylenjodid,
650 mg Zink-Kupfer-Paar und 6 ecm Äthyläther 40 Minuten zum Rückfluß erhitzen. Die erhaltene
Mischung wurde filtriert und das Filtrat zu einer Lösung aus 50 mg Ostr-5(10)-en-ll/3,17/S-diol-3-on in
20 ecm Äthyläther zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten, anschließend
mit Äther verdünnt, nacheinander mit einer 10%igen Ammoniumchloridlösung, einer 5%igen Natriumcarbonatlösung
und mit Wasser neutral gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde
auf neutraler Tonerde chromatographiert und ergab mit 50%iger Ausbeute Androst-4-en-l l/S,17jS-diol-3-on,
Fp. = 241 bis 243° C.
In ähnlicher Weise wurde mit 60%iger Ausbeute das 17/3 - Acetoxy - androst - 4 - en -11/3 -Ol - 3 - on,
Fp. 150 bis 1510C, hergestellt.
35
40
45
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt; dabei wurde an Stelle des Zink-Kupfer-Paares ein
Zink-Silber-Paar verwendet, der Äthyläther wurde durch Tetrahydrofuran ersetzt, und die Reaktion nach
der Abdampfung des Lösungsmittels erfolgt 3 Stunden bei Zimmertemperatur; so wurden die gleichen
Ergebnisse erzielt.
Die obigen Verfahren eignen sich bei der 18-Alkylreihe
von Steroiden. Ausgehend von 3-Methoxy-18-methyl-östra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-17-on
werden so 3 - Methoxy -18 - methyl - östra - 1,3,5(10) - trien- ΙΙα,Πβ - diol, 3 - Methoxy - 18 - methyl - östra-1,3,5(10)
- trien - 11,17 - diol, 18 - Methyl - östra-5(10) - en -11/?, 17/J - diol - 3 - on und 17/3 - Acetoxy-18-methyl-östr-5(10)-en-ll/3-ol-3-on,
18-Methylandrost-4-en-ll/J,17/?-diol-3-on
und 17/3-Acetoxy-18 -methylandrost-4-en-11/?-öl-3-on erhalten.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wurde eine Lösung aus 0,75 g Natriumhydrid in 25 ecm Dimethylsulfoxyd
bei 8O0C gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung
aufhörte, und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zur erhaltenen Lösung wurde eine Lösung
aus 12,5 g Äthyltriphehylphosphoniumbromid in 50 ecm Dimethylsulfoxyd und dann 1,5 g 3-Methoxy
- östra - l,3,5(10),9(ll) - tetraen -17 - on in 30 ecm
Benzol zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff bei Zimmertemperatur 3 Stunden und dann
20 Stunden bei 8O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und mit
Äther extrahiert. Nachdem das ölige Produkt in Benzol durch eine Kolonne neutraler Tonerde geleitet worden
war, wurde es aus Äther—Hexan umkristallisiert;
die Mutterlaugen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde auf neutraler Tonerde chromatographiert,
wobei mit Benzol eluiert wurde; so wurde 3-Methoxy-19 - norpregna - l,3,5(10),9(ll),17(20) - pentaen erhalten,
das aus Äthanol umkristallisiert wurde.
In ähnlicher Weise wurde aus 3-Methyl-18-methylöstra-1,3,5(10),9(l
l)-tetraen- 17-on mit 80- bis 85%iger Ausbeute 3 - Methoxy - 18" - methyl - 19 - norpregnal,3,5(10),9(ll),17(20)-pentaen,
Fp. = 120 bis 124°C, hergestellt. Auch die anderen erfindungsgemäß in Betracht kommenden 18-Alkylpregnene können so
hergestellt werden.
Aus 3-Methoxy-19-norpregna-l,3,5(10),9(ll),17(20)-pentaen
wurde mit 65%iger Ausbeute 3-Methoxy-19 - norpregna - 1,3,5(10) - trien - lla,20/3 - diol, Fp.
= 183 bis 184° C, erhalten und aus diesem erfindungsgemäß mit 50%iger Ausbeute S-Methoxy-^-norpregna-1,3,5(10)
- trien-11,20-dion, Fp. 190 bis 193°C,
19 - Norpregn - 5(10) - en -11)3,20/3 - diol - 3 - on und
Pregn - 4 - en -11/3,20/? - diol - 3 - on hergestellt.
In gleicher Weise wurde das entsprechende 18-MethyIpregn-4-en-110,2O/S-diol-3-on
aus 3-Methoxy-18 -methyl-19 -norpregna- l,3,5(10),9(ll),17(20)-pentaen
hergestellt. Die anderen 18-Alkylenpregnene
können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Eine Lösung aus 1 g Pregri-4-en-ll/3,20/3-diol-3-on
in 80 ecm Toluol und 20 ecm Cyclohexanon wurde durch Entfernung von 10 ecm des Lösungsmittels
durch Destillation getrocknet. Dann wurde eine Lösung aus 1 g Aluminiumisopropylat in 7 ecm wasserfreiem
Toluol zugegeben und die Mischung 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Es wurden 4 ecm Essigsäure
zugefügt und die Lösungsmittel durch Wasserdampfdestillation entfernt. Der- Rückstand wurde einige
Male mit Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden dann mit 5%iger Salzsäurelösung, Wasser,
10%iger Natriumcarbonatlösung und wiederum mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft; so wurde mit 65%iger Ausbeute Pregn-4-en-ll/3-ol-3,20-dion,
Fp. = 185 bis 188° C, erhalten, das durch Umkristallisation aus Aceton—Hexan weiter gereinigt
werden kann.
In ähnlicher Weise wurden die entsprechenden 18-Alkylpregnene oxydiert. So wurde z. B. 18-Methylpregn
- 4 - en -11/? - öl - 3,20 - dion hergestellt.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 3 - Keto-10/S-methyl-U/S-hydroxy-J4-steroiden
der allgemeinen Teilformel
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-10/?-methylll/S-hydroxy-zl^-steroiden
der allgemeinen Teilformel
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53387766 | 1966-03-14 | ||
| US61703467 | 1967-02-20 | ||
| DES0108641 | 1967-03-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1618859C true DE1618859C (de) | 1973-05-24 |
Family
ID=
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