DE2137557B2

DE2137557B2 - Verfahren zur herstellung von acyloxy-delta 4-androstenen bzw.-oestrenen

Info

Publication number: DE2137557B2
Application number: DE19712137557
Authority: DE
Inventors: Zoltan Dr Bor geb Szabo Maria Gorog Sandor Dr Budapest Tuba
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1970-07-29
Filing date: 1971-07-27
Publication date: 1973-02-08
Also published as: NL7110419A; ES393637A1; RO63816A; IL37318A0; AT319486B; HU163370B; DE2137557A1; BG19143A3; YU34535B; BG20577A3; CA926859A; FR2100962B1; DK129121B; NL173960B; NL173960C; YU185971A; FR2100962A1; DE2137557C3; IL37318A; DK129121C

Description

worin X für Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Y Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Vinylrest, einen Allylrest oder einen Äthinylrest bedeutet, Z Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt und V für einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, durch Acylierung einer im Α-Ring in Allylstellung eine Hydroxygruppe aufweisenden Verbindung der allgemeinen Formel

HO

II

worin X, Y und Z wie oben festgelegt sind, mit einem organischen Säureanhydrid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung der Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart von tertiären Basen und elementarem Jod als Katalysator durchführt und danach die Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel II das durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

OX

III

worin X, Y und Z wie im Anspruch 1 festgelegt sind, und in an sich bekannter Weise durchgeführtes Zersetzen des überschüssigen Reduktionsmittels erhaltene Reaktionsprodukt verwendet.

VO

worin X für Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Y Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Vinylrest, einen AHylrest ddereinen Äthinylrest bedeutet, Z Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt und V für einen

Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht

Es ist bekannt, daß in der Steroidforschung des letzten Jahrzehntes die Herstellung solcher Derivate, welche im Α-Ring in der 3-Stellung statt einer Oxogruppe eine Hydroxy- bzw. Acloxygruppe aufweisen, einen bedeutenden Platz einnahm. Diese Verbindungen haben wertvolle biologische Wirkungen. So ist beispielsweise 17a-Äthinylöstr-4-en-3/f, 17rf-dioldiacetat bei peroraler Verabreichung eine wirkungsvolle progestative Verbindung [The Chemistry and Biology of 17-Substituted Estrene-3/f,17/J-diols. F. CoI ton, P. K 1 i m s t r a: Hormonal Steroids, 2, 23 bis 30 (1965)].

Ferner ist bekannt daß primäre oder sekundäre Hydroxygruppen aufweisende Verbindungen mit Sterangerüst durch saure oder alkalische Katalyse sowie Jod-Katalyse in guter Ausbeute und praktisch ohne Nebenreaktionen acyliert werden können. Wenn aber in Nachbarschaft zur Hydroxygruppe eine Doppelbindung vorliegt also im Falle von in Allylstellung eine Hydroxygruppe aufweisenden Verbindungen, ist die Reaktion von einer Nebenreaktion, der sogenannten Dienbildung begleitet. Solche Systeme lassen sich weder mit Säuren noch mit elementarem Jod als Katalysator acylieren, weil die Reaktion praktisch quantitativ in Richtung der Dienbildung verläuft.

Im Falle der Verwendung eines basischen Katalysators tritt bei höheren Temperaturen ebenfalls die Dienbildung auf. Niedrige Temperaturen sind für die Bildung des Endproduktes günstig, aber in diesem Falle verläuft die Reaktion sehr langsam (während 12 bis 24 Stunden), und infolge der verlängerten Reaktionsdauer bildet sich ebenfalls das Dienderivat in einer Menge von einigen Prozenten.

In Gegenwart von basischen Katalysatoren, beispielsweise von Pyridin oder Natriumacetat, wird die Acylierung in folgender Weise durchgeführt:

a) Es werden 3-Hydroxy- J*-steroidderivate in einem Gemisch von Pyridin und Essigsäureanhydrid gelöst, und danach wird die Lösung 12 bis 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch 0,5 bis 2 Stunden lang auf höhere Temperaturen erwärmt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt durch Eingießen in Wasser und Filtrieren oder Extrahieren des Produktes. Das Verhältnis von Pyridin zu Essigsäureanhydrid beträgt 2:1, in einzelnen Fällen 1:1 [USA.-

Patentschriften 2 843 609 und 3 176 013; J.A.C.S., 77,5151 (1955); J. Prakt Chem., 311, 671 (1967); Steroids, 411 (1967); ungarische Patentschrift 154 609; J- Org. Chem., 22, 472 (1959); kanadische Patentschrift 593 088; USA.-Patentschrift 2 843 608].

b) Bekannt ist auch die Veresterung dieses empfindlichen Systems durch in Gegenwart von Natriumacetat in einem Gemisch von Essigsäure und Essigsäureanhydrid durchgeführte Acetylierung (B. S. M. 2070). Es gelang jedoch nicht, dieses Verfahren zu reproduzieren.

in Gegenwart einer tertiären Base und von elementarem Jod als Katalysator acyliert wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Sterangerüst der allgemeinen Formel

OX

Aus dem Obigen ist zu ersehen, daß zur Acylierung von im Α-Ring in Allylstellung eine Hydroxygruppe aufweisenden Verbindungen mit Sterangerüst lediglich die durch Pyridin katalysierte und bei Zimmertemperatur durchgeführte Acylierung anwendbar ist, obwohl diese Reaktion sehr langsam, nämlich in 12 bis 24 Stunden abläuft und mit dem Nachteil verbunden ist, daß sich auch bei dieser in einer Menge von einigen Prozenten ein Nebenprodukt bildet. Bei der Acetylierung con 17a-Äthinyl-3,17/i-dihydroxyöstr-4-en-17-acetat entsteht zum Beispiel auch 17« - Äthinyl - Π β - hydroxyöstr - 3,5 - dien -17 - acetat, dessen Abtrennung von 17a-Äthinyl-3,17/i-dihydroxyö_str-4-en-3,17-diacetat mit wesentlichen Substanzverlusten verbunden ist

Im Lauf von Versuchen der Anmelderin, die eine Vermeidung der erwähnten Nachteile des Standes der Technik zum Ziele hatten, wurde festgestellt, daß die Acylierung eines in Allylstellung eine Hydroxygruppe aufweisenden Systems der allgemeinen Formel II

OX VO

worin X für Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Y Wasserstoff; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Vinylrest,

einen AHylrest oder einen Äthinylrest bedeutet, Z Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt und V für einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, durch Acylierung einer im Α-Ring in Allylstellung eine Hydroxygruppe aufweisenden Verbindung der

allgemeinen Formel

OX

HO

II

_c Y

II

HO

worin X, Y und Z wie oben festgelegt sind, in 40 bis 60 Minuten ohne Nebenreaktionen durchgeführt werden kann, wenn die Umsetzung mit einem organischen Säureanhydrid in Gegenwart einer tertiären Base durch Jod katalysiert wird. Ferner wurde festgestellt, daß dabei auch so verfahren werden kann, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin X, Y und Z wie oben festgelegt sind, mit einem organischen Säureanhydrid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die

Acylierung der Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart von tertiären Basen und elementarem Jod als Katalysator, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, durchgeführt und danach die Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch in

bekannter Weise isoliert wird.

Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung wird als Verbindung der allgemeinen Formel II das durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

OX

-Y

ν Y

III

worin X, Y und Z wie oben festgelegt sind, vorzugsweise in einem ätherartigen Lösungsmittel, erhalten und direkt mit einem organischen Säureanhydrid worin X, Y und Z wie oben festgelegt sind, und in an sich bekannter Weise durchgeführtes Zersetzen des überschüssigen Reduktionsmittels erhaltene Reaktionsprodukt verwendet.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren beträgt das Verhältnis von Säureanhydrid zu tertiärer Base zweckmäßigerweise 10:1 bis 100:1, vorzugsweise 12:1. Jod und die Verbindung der allgemeinen Formel II werden

vorzugsweise in einem Molverhältnis von 0,1:1 bis 0,001:1 eingesetzt

Das zur Herstellung von Verbindungen mit Sterangerüst der allgemeinen Formel I allgemein anwendbare, schnelle und ohne Nebenniiktionen verlaufende erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt werden:

Die im Α-Ring in Allylstellung eine Hydroiygruppe aufweisende Verbindung wird in der 6- bis lOfachen Menge Essigsäureanhydrid oder eines anderen Säureanhydrides, z. B. Propionsäureanhydrid, gelöst. Danach wird zweckjaäßigerweise eine dem lOten Tefl des Säureanhydrids entsprechende Menge einer tertiären Base, insbesondere tertiären Stickstoßbase, vorteilhafterwiese Pyridin, sowie die einem Molverhältnis von Jod zu Steroidalkohol von 0,1:1 entsprechende Menge von elementarem Jod zum Reaktionsgemisch zugegeben und dieses 40 bis 60 Minuten bei Zimmertemperaratur stehengelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird dieses Gemisch unter kräftigem Rübren in Natriumthiosulfat enthaltende«: Eiswasser geschüttet. Nach mehrstündigem Rühren wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, zunächst mit Wasser, danach mit einer auf Temperaturen unter 5° C gekühlten Natriumbicarbonatlösung und schließlich wieder mit Wasser bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und erforderlichenfalls umkristallisiert.

Beim Aufarbeiten kann auch so verfahren werden, daß das mit Wasser verdünnte Reaktionsgemisch nach mehrstündigem Stehen zweckmäßigerweise mit Methylenchlorid, C hloroform oder Äther extrahiert wird. Der Auszug wird mit Natriumthiosulfat-Natriumbicarbonat-Lösung und danach mit Wasser bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen, und anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand kristallisiert.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch so verfahren werden, daß die Acylierung unmittelbar nach der Reduktion eines 3-Ketosteroides der allgemeinen Formel III, worin X, Y und Z wie oben festgelegt sind, und Zersetzen des überschüssigen Reduktionsmittels im Reaktionsgemisch selbst durchgeführt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert wird. Die Durchführung dieser Ausführungsform kann im einzelnen wie folgt erfolgen:

Es wird Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und zu dieser Lösung wird einer der in der ungarischen Patentschrift 154 609 beschriebenen tertiären Alkohole zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren wird zu dieser Lösung des Reduktionsmittels ein in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöstes Ketosteroid der allgemeinen Foanel III zugegeben. Nach der Reaktion wird das überschüssige Reduktionsmittel mit Eisessig zersetzt, und es wird Säureanhydrid, Pyridin und elementares Jod in den bei der vorhergehend beschriebenen Ausführungsform angegebenen Mengen und Molverhältnissen zur Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, und anschließend werden etwa zwei Drittel des Lösungsmittels (Tetrahydrofuran) unter Vakuum bei Temperaturen unter 3O⁰C abdestilliert. Nach dem Eingießen des Rückstandes in Eiswasser oder Natriumthiosulfat enthaltendes Eiswasser wird das Produkt nach den vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen isoliert

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

17a-Äthinylöstr-4-en-3^,17/i-diol-3,17-diacetat

a) Es wurden 10 g 17a-Äthinylöstr-4-en-3^,17/i-diol-17-acetat in einem Gemisch von 60 cm³ Essigsäureanhydrid und 3 cm³ Pyridin suspendiert, und anschließend wurden zur Suspension 0,38 g Jod zugegeben. Nach etwa 30 Minuten langem Rühren entstand «ine Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde nach weiterem 20 bis 30 Minuten langem Rühren in Eiswasser eingegossen, und der ausgefallene Niederschlag wurde nach 3 Stunden langem Stehen mit Äther extrahiert. Der ätherische Auszug wurde zunächst mit 5%iger Natriumthiosulfatlösung. danach mit 2%iger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Cyclohexan und Hexan umkristallisiert. So wurden 10,81 g (95° ο der Theorie) 17a-Äthinylöstr-4-en-3,t 1 l,idiol- - H-diacetat erhalten. Schme'rpunkt: 128 bis 130 C; [α]? = -74,5° (Chloroform).

Elementaranalyse:

Berechnet ... C 74,97, H 8,39. O 16,65%;
gefunden ... C 75,00, H 8,31, O 16,60%.

b) Es wurden 2,23 g Lithiumaluminiumhydrid bei - 20^cC in 130cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und anschließend wurde eine aus 20,4 g Methyläthylpropylcarbinol und 20 cm³ Tetrahydrofuran hergestellte Lösung zugetropft. Nach etwa 30 Minuten langem Rühren wurde zum Reaktions-

gemisch bei - 20 C eine aus 86 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran und 10 g nn-Äthinyl-17/i-hydroxyöstr-4-en-3-on-17-acetat (Noräthisteronacetat) hergestellte Lösung im Laufe von 15 Minuten zugetropft. Nach 3 bis 4 Stunden langem Rühren bei - 20^c C wurde das überschüssige Reduktionsmittel mit Essigsäure zersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt, es wurden 100 cm³ Essigsäureanhydrid. 6 cm³ Pyridin und 0.38 g Jod zugesetzt, und das Rühren wurde noch 90 bis 120 Minuten fortgesetzt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, und anschließend wurde die Tetrahydrofuranlösung unter Vakuum bei Temperaturen unter 30 C auf ein Drittel ihres Volumens eingedampft.

Der Destillationsrückstand wurde in Eiswasser geschüttet und nach 2stündigem Stehen mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde zunächst mit einer 5%igen kalten Natriumthiosulfatlösung, danach mit einer 2%igen Natriumcarbonatlösung

Co und schließlich mit auf 5° C gekühltem Wasser bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde der Äther abgedampft, der Rückstand wurde in einem Gemisch von Benzol und Hexan gelöst, und die Lösung wurde mit Aluminiumoxyd geklärt. Die Lösung wurde unter Vakuum bei Temperaturen unter 30⁰C eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Cyclohexan und Hexan um-

kristallisiert. So wurden 8,66 g (76% der Theorie) 17a-Äthinylöstr-4-en-3^,17/3-diol-3,17-diacetat erhalten. Schmelzpunkt: 128 bis 130⁰C; [a]2> = -74,5° (Chloroform).

Elementaranalyse:

Berechnet ... C 74,97, H 8,39, O 16,65%;
gefunden .... C 75,01, H 8,37, O 16,70%.

(Bei der Reduktion entstand auch die 3a-Hydroxyverbindung, die durch Acetylierung in 17a-Äthinylöstr-4-en-3a,17ii-diol-3,17-diacetat, welches in der Mutterlauge verblieb, übergeführt wurde.)

Be is pi el 2
3/3,17/i-Dihydroxyandrost-4-en-3,17-diacetat

Beispiel 3

30,17/?-Dihydroxyöstr-4-en-3,17-diacetat

Es wurden 2,8 g 3ß, 17/}-Dihydroxyöstr-4-en in 18 cm³ Essigsäureanhydrid und 1,5 cm³ Pyridin suspendiert, und anschließend wurden 0,12 g Jod zugesetzt. Weiterhin wurde in der im Beispiel 1 angegebenen Weise verfahren. So wurden 3,5 g (97% der Theorie) 3/3,17/?- Dihydroxyöstr-4-en-3,l 7-diacetat erhalten. Schmelzpunkt: 139 bis 141⁰C; [α] ff = -20°(Chloroform).

Elementaranalyse:

Berechnet ... C 73,30, H 8,95, O 17,75%;
gefunden .... C 73,20, H 9,06, O 17,85%.

i₅

Es wurden 2,9 g 30,17^-Dihydroxyandrosi-4-en-in 18 cm³ Essigsäureanhydrid und 1,5 cm³ Pyridin suspendiert, und anschließend wurden 0,12 g Jod zugesetzt. Weiterhin wurde in der im Beispiel 1 angegebenen Weise verfahren. So wurden 3,6 g (96,5% der Theorie) 3/i,17/3-Dihydroxyandrost-4-en-3,l 7-diacetat erhalten. Schmelzpunkt: 110 bis 112°C; [α]? = 1,2° (Chloroform).

Elementaranalyse:

Berechnet ... C 73,76, H 9,15, O 17,09%;
gefunden .... C 73,70, H 9,20, O 17,15%.

Beispiel 4
3ß, 17/J-Dihydroxy-17<i-methylandrost-4-en-3-acetat

Es wurden 3,0 g 3ß, 17/i - Dihydroxy -17α- methylandrost-4-en in einem Gemisch von 18 cm³ Essigsäureanhydrid und 2 cm³ Pyridin suspendiert, unc anschließend wurden 0,12 g Jod zugesetzt. Weiterhii wurde üi der im Beispiel 1 angegebenen Weise ver fahren. So wurden 3,35 g (97% der Theorie) 3/i,17/?-Di hydroxy-na-methylandrost-^-en-S-acetat erhalten.

Elementaranalyse:

Berechnet ... C 76,26, H 9,89, O 13,85%;
gefunden .... C 76,18, H 9,99, O 13,95%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur HersteL'img von 3/?-Acylqxy-44*androstenen bzw. -östrenen der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Sterangerüst der allgemeinen Formel

OX