DE2137557A1 - Verfahren zur Herstellung von Ver bindungen mit Sterangerust - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Ver bindungen mit SterangerustInfo
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- DE2137557A1 DE2137557A1 DE19712137557 DE2137557A DE2137557A1 DE 2137557 A1 DE2137557 A1 DE 2137557A1 DE 19712137557 DE19712137557 DE 19712137557 DE 2137557 A DE2137557 A DE 2137557A DE 2137557 A1 DE2137557 A1 DE 2137557A1
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Description
DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
DACHAU bei MÜNCHEN
POSTFACH 1168
AM HEIDEWEG 2
Postscheckkonto München 1368 Bankkonto Nr. SO 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf
P 34-5
Be schr-e ibung
zur Patentanmeldung
RICHTER GEBEOIi VEGYESZETI GYAR R»T.
Budape s t, Ungarn
betreffend
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit
Sterangerüst
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
mit Sterangerüst der allgemeinen Formel
109886/1871
worm
X für Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
Y Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 "bis 4- Kohlenstoffatomen,
einen Vinylrest, einen Allylrest oder einen Ithinylrest bedeutet,
Z Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt und
V für einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht.
Es ist bekannt, daß in der Steroidforschung des letzten
Jahrzehntes die Herstellung solcher Derivate, welche im Α-Ring in der 3-Stellung statt einer Oxogruppe eine Hydroxy-
beziehungsweise Acyloxygruppe aufweisen, einen bedeutenden Platz einnahm. Diese Verbindungen haben wertvolle biologische
Wirkungen. So ist beispielsweise 17°(-Ä'thinylöstr-4~en-3ß »17ß-
-dioldiacetat bei peroraler Verabreichung eine wirkungsvolle progestative Verbindung [The Chemistry and Biology of
17-Substituted Estrene-3ß,17ß-diols. F. Colton, P. Kliinstra:
109886/1871
Hormonal Steroide 2, 25-30 (1965)] ·
Ferner ist "bekannt, daß primäre oder sekundäre Hydroxygruppen
aufweisende Verbindungen mit Sterangerüst durch saure oder alkalische Katalyse sowie Jod-Katalyse in guter Ausbeute
und praktisch ohne Nebenreaktionen acyliert werden können. Wenn aber in Nachbarschaft zur Hydroxygruppe eine Doppelbindung
vorliegt, also im Falle von in Allylstellung eine Hydroxygruppe aufweisenden Verbindungen, ist die Reaktion von einer Nebenreaktion,
der sogenannten Dienbildung begleitet. Solche Systeme lassen sich weder mit Säuren noch mit elementarem Jod als Katalysator
acylieren, weil die Reaktion praktisch quantitativ in Richtmg der Dienbildung verläuft.
Im Falle der Verwendung eines basischen Katalysators tritt bei höheren Temperaturen ebenfalls die Dienbildung auf. Niedrige
Temperaturen sind für die Bildung des Endproduktes günstig, aber in diesem Falle verläuft die Reaktion, sehr langsam (während
12 bis 24- Stunden) und infolge der verlängerten Reaktionsdaiier
bildet sich ebenfalls das Dienderivat in einer Menge von einigen Prozenten.
In Gegenwart von basischen Katalysatoren, beispielsweise von Pyridin oder Natriumacetat, v/ird die Acylierung in folgender
Weise durchgeführt:
a) Es v/erden 3-Hydroxy-A -steroidderivate in einem Gemisch
von Pyridin und Essigsäureanhydrid gelöst und danach wird die Lösung 12 bis 24 Stunden lang bei
Zimmertemperatur stehengelassen. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch 0,5 "bis 2 Stunden lang auf höhere
Temperaturen erwärmt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt durch Eingießen in Wasser und
Filtrieren oder Extrahieren des Produktes. Das Verhältnis von Pyridin zu Essigsäure beträgt 2 : 1,
in einzelnen Fällen 1:1. [US-Patentschriften
109886/1871
2 843 609 und 3 176 013; J.A.C.S. TL, 5 151 (1955);
J. Prakt. Chem. 311, 6?1 (1967); Steroids 411
(1967); ungarische Patentschrift 154- 609; J. Org.
Chem. 22, 472 (1959); kanadische Patentschrift
593 088; US-Patentschrift 2 843 608].
b) Bekannt ist auch die Veresterung dieses empfindlichen Systemes durch in Gegenwart von Natriumacetat
in einem Gemisch von Essigsäure und Essigsäureanhydrid durchgeführte Acetylierung (B.S.M. 2 070).
Es gelang jedoch nicht, dieses Verfahren zu reprofc duzieren.
Aus dem Obigen ist zu ersehen, daß zur Acylierung von im
Α-Ring in Allylstellung eine Hydroxygruppe aufweisenden Verbindungen
mit Sterangerüst lediglich die durch Pyridin katalysierte und bei Zimmertemperatur durchgeführte Acylierung
anwendbar ist, obwohl diese Reaktion sehr langsam, nämlich in 12 bis 24 Stunden abläuft und mit dem Nachteil verbunden
ist, daß sich auch bei dieser in einer Menge von einigen Prozenten ein Nebenprodukt bildet. Bei der Acetylierung von
17<^-A'thinyl-3,17ß-dihydroxyöstr-4-en-17-acetat entsteht zum
Beispiel auch 17^-1thinyl-17ß-hydroxyöstr-3,5-dien-17-acetat,
dessen Abtrennung von 17«;i-Äthinyl-3,17ß-dihydroxyöstr-4-en-"
-3»17-diacetat mit wesentlichen Substanzverlusten verbunden
ist.
Im Laufe von Versuchen der Anmelderin, die eine Vermeidung der ermähnten Nachteile des Standes der Technik zum Ziele
hatten, wurde festgestellt, daß die Acylierung eines in A-llylsteilung eine Hydroxygriippe aufweisenden Systemes der allgemeinen
Formel II
109886/1871
OX
worin X, Y und Z wie oben festgelegt sind, in 4-0 bis 60 Minuten
ohne ITebenreaktionen durchgeführt werden kann, wenn die Umsetzung
mit einem organischen Säureanhydrid in Gegenwart einer tertiären Base durch Jod katalysiert wird. Ferner wurde festgestellt,
daß dabei auch so verfahren werden kann, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Reduktion einer Verbindung
der allgemeinen Formel III
OX
r Y
III
10 9 8 8 6/1871
worin X, T und Z wie oben festgelegt sind, vorzugsweise in
einem ätherartigen Lösungsmittel, erhalten und direkt mit einem organischen Säureanhydrid in Gegenwart einer tertiären
Base und von elementarem Jod als Katalysator acyliert wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen mit Sterangerüst der allgemeinen Formel
worin
X für Wasserstoff oder einen Acylresfc mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht,
Y Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen,
einen Vinylrest, einen Allylrest oder einen lithinylrest
bedeutet,
Z Wasserstoff oder einen Hetliylrest darstellt und
V für einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffate men
steht,
durch Acylierung; einer im Α-ling in Allylstellung eine Hydroxygruppe
aufweisenden Verbindung; der allgemeinen Formel
108886/1871 BAD ORtQJNAL
worin X, Y und Z wie oben festgelegt sind, mit einem organischen Säureanhydrid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß die Acylierung der Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart von tertiären Basen
und elementarem Jod als Katalysator vorzugsweise in einem Lösungsmittel, durchgeführt und danach die Verbindung der
allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert wird.
Nach einer zweckmäßigen Ausfuhrungsform der Erfindung wird als Verbindung der allgemeinen Formel II das durch Reduktion
einer Verbindung der allgemeinen Formel
OX
109886/1871
worin X, T,und Z wie oben festgelegt sind, und in an sich
bekannter Weise durchgeführtes Zersetzen des überschüssigen Reduktionsmittels erhaltene Reaktionsprodukt verwendet.
Beim erfindun^sgenäßen Verfahren beträgt das Verhältnis
von Säureanhydrid zu tertiärer Base zweckmäßigerweise 10 :1 bis 100 : 1, vorzugsweise 12 : 1. Jod und die Verbindung
der allgemeinen Formel II werden vorzugsweise in einem Molverhältnis
von 0,i : 1 bis 0,001 : 1 eingesetzt.
Das zur Herstellung von Verbindungen mit Sterangerüst der allgemeinen Formel I allgemein anwendbare, schnelle und ohne
Nebenreakticnen verlaufende erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhafterweise
wie folgt durchgeführt werden:
Die im Α-Ring in Allylstellung eine Ilydroxygruppe aufweisende
Verbindung wird in der 6 bis 10-fachen Menge Essigsäureanhydrid oder eines anderen Säureanhydrides, zum Beispiel Propionsäure
anhydrid, gelöst. Danach wird zweckmäßigerweise eine dem
10-ten Teil des Säureanhydrides entsprechende Menge einer
tertiären Base, insbesondere tertiären Stickstoffbase, vorteilhafterweise
Pyridin, sowie die einem Molverhältnis von Jod zu Steroidalkohol von 0,1 : 1 entsprechende Menge von elementarem
Jod zum Reaktionsgemisch zugegeben' und dieses 4-0 bis
60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird dieses Gemisch unter kräftigem Rühren
in Natriumthiosulfat enthaltendes Eiswasser geschüttet. Nach
mehrstündigem Rühren wird das ausgefallene Produkt abfiltriert,
zunächst mit V/asser, danach mit einer auf Temperaturen unter 5°C gekühlten Natriumbicarbonatlosung und schließlich wieder mit
Wasser bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und erforderlichenfalls umkristallisiert.
Beim Aufarbeiten kann auch so verfahren werden, daß das
mit V/asser verdünnte Reaktionsgemisch nach mehrstündigem Stehen zweckmäßigerweise mit Methylenchlorid, Chloroform oder A'ther
-^fW . - -, 109886/1871
extrahiert wird. Der Aiszug wird mit Natriumthiosulfat/Natriumbicarbonat-Lösung
und danach, mit V/asser bis zum Erreichen der
neutralen Reaktion gewaschen und anschließend wird das Lösungsmittel
abgedampft und der Rückstand kristallisiert.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens kann auch so verfahren werden, daß die Acylierung unmittelbar nach der Reduktion eines 3-Ketosteroides der
allgemeinen Formel III worin Z, T und Z wie oben festgelegt sind, und Zersetzen des überschüssigen Reduktionsmittels im Reaktionsgemisch
selbst durchgeführt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert wird. Die Durchführung
dieser Ausführungsform kann im einzelnen wie folgt erfolgen:
Es wird Lithiumaluminiunihydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran
gelöst und zu dieser Lösung wird einer der in der ungarischen Patentschrift 154- 609 beschriebenen tertiären Alkohole
zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren wird zu dieser Lösung des Reduktionsmittels ein in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöstes Ketosteroid der allgemeinen Formel III zugegeben.
Nach der Reaktion wird das überschüssige Reduktionsmittel mit · * Eisessig zersetzt und es wird Säureanhydrid, Pyridin und elementares
Jod in den bei der vorhergehend beschriebenen Ausfuhr urn^s form angegebenen Mengen und Molverhältnissen zur Lösung
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Zimmer-
ρ temperatur stehengelassen und anschließend werden etwa ^ des
Lösungsmittels (Tetrahydrofuran) unter Vakuum bei Temperaturen
unter 300C abdestilliert. Nach dem Eingießen des Rückstandes in
Eiswasser oder Natriumthiosulfat enthaltendes Eiswasser wird
das Produkt nach den vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen isoliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden
nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
- 10 -
BAD OFUGINAL 0 9 8 8 c. / 1 8 7 1
- ίο -
a) Es wurden 10 g 17<=<-lthinylöstr-4-en-3ß ,17ß-diol-17-
-acetat in einem Gemisch von 60 cur Essigsäureanhydrid
und 3 cnr Pyridin suspendiert und anschließend wurde zur Suspension 0,38 g Jod zugegeben. !lach etwa
30 Minuten langem Rühren entstand eine Lösung. Das Reaktionsgemisch, wurde nach weiterem 20 bis 30
Minuten langem Rühren in Eiswasser eingegossen und der ausgefallene Niederschlag wurde nach 3 Stunden
^ langem Stehen mit Äther extrahiert. Der ätherische
Auszug wurde zunächst mit 5%-iger Hatriumthiosulfatlösung,
danach mit 2%-iger Fatriumbicarbonatlösung
und schließlich mit '/Tasser "bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen und nach dem Trocknen
eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Cyclohexan und Hexan umkristallisiert. So
wurden 10,81 g (95% der Theorie) ^cf-Äthinylöstr-'l·-
-en-3ß,17ß-d'iol-3,17-diacetat erhalten. Schmelzpunkt:
128 bis 1300C; OO ψ = -74-,5° (Chloroform).
Elementaranalyse:
berechnet: C = 74-, 97%, H = 8,39%, 0 = 16,65%;
. gefunden: C = 75,00%, H = 8,31%, 0 = 16,60?i.
b) Es wurden 2,23 S Lithiumaluminiumhydrid bai -20GC
in 130 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und anschließend wurde eine aus 20,4 g Kethyläthylprorr/1-carbinol
und 20 cnr Tetrahydrofuran hergestellte Lösung zugetropft. Nach etwa 30 Minuten langem Rühren
ο 7ϊ
wurde zum Reaktionsgemisch bsi -20 C eine aus 85 cm
wasserfreiem Tetrahydrofuran und 10 g T"V-ilthinyl-
-17ß-hydroxycstr-4-en—J-on-17—acetat (iloräthisteroi;-
- 11 -
BAD ORIGINAL
109886/187 1
acetat) hergestellte Lösung im Laufe von 15 Minuten
zugetropft. Nach 3 bis 4- Stunden langem Rühren bei
-200C wurde das überschüssige Reduktionsmittel mit
Essigsäure zersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf
Zimmertemperatur erwärmt, es wurden 100 cnr Essigsäureanhydrid, 6 cm Pyridin und 0,38 g Jod zugesetzt und das Rühren wurde noch 90 "bis 120 Minuten
fortgesetzt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen und anschließend wurde die Tetrahydrofuranlösung unter Vakuum bei Temperaturen unter 30°C auf
■τ ihres Volumens eingedampft. Der Destillationsrückstand wurde in Exswasser geschüttet und nach 2-stündigem Stehen mit ilther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde zunächst mit einer 5%-igen kalten Natriumüiiosulfatlösung, danach mit einer 2%-igen Natriumcarbonatlösung und schließlich mit auf 5°C gekühltem Wasser bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde der Äther abgedampft, der Rückstand wurde in einem Gemisch von Benzol und Hexan gelöst und die Lösung wurde mit Aluminiumoxyd geklärt. Die Lösung wurde unter Vakuum bei Temperaturen unter 300G eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch'von Cyclohexan und Hexan umkristallisiert. So wurden 8,66 g (76% der
Theorie) 17<<-Äthinylöstr-4--en-3ß,17ß-diol-3,17-
-diacetat erhalten. Schmelzpunkt: 128 bis 130°G;
20 = -74,5° (Chloroform)
zugetropft. Nach 3 bis 4- Stunden langem Rühren bei
-200C wurde das überschüssige Reduktionsmittel mit
Essigsäure zersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf
Zimmertemperatur erwärmt, es wurden 100 cnr Essigsäureanhydrid, 6 cm Pyridin und 0,38 g Jod zugesetzt und das Rühren wurde noch 90 "bis 120 Minuten
fortgesetzt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen und anschließend wurde die Tetrahydrofuranlösung unter Vakuum bei Temperaturen unter 30°C auf
■τ ihres Volumens eingedampft. Der Destillationsrückstand wurde in Exswasser geschüttet und nach 2-stündigem Stehen mit ilther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde zunächst mit einer 5%-igen kalten Natriumüiiosulfatlösung, danach mit einer 2%-igen Natriumcarbonatlösung und schließlich mit auf 5°C gekühltem Wasser bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde der Äther abgedampft, der Rückstand wurde in einem Gemisch von Benzol und Hexan gelöst und die Lösung wurde mit Aluminiumoxyd geklärt. Die Lösung wurde unter Vakuum bei Temperaturen unter 300G eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch'von Cyclohexan und Hexan umkristallisiert. So wurden 8,66 g (76% der
Theorie) 17<<-Äthinylöstr-4--en-3ß,17ß-diol-3,17-
-diacetat erhalten. Schmelzpunkt: 128 bis 130°G;
20 = -74,5° (Chloroform)
Elementaranalyse:
berechnet: C ='74,97%, H = 8,39%, 0 = 16,65%;
gefunden: C = 75,01%, H. = 8,37%, 0 = 16,70%.
- 12 -
109886/1871
(Bei der Reduktion entstand auch, die 3«f~Hydroxyver~
bindung, die durch. Acetylierung in 17/-£"khinylöstr-
-4~en-3>./j 17ß-diol-5»17-diacetat, v/elches in der Mutterlauge
verblieb,, überführt wurde) .
Beispiel 2
3ß,17ß-Dihydroxyandrost-zf-en-3,17-diacetat -
3ß,17ß-Dihydroxyandrost-zf-en-3,17-diacetat -
Es wurden 2,9 g 3ß,17ß-Dihydroxyandrost-4-en-in 18 cnr
ψ Essigsäureanhydrid und 1,5.cnr Pyridin suspendiert und anschließend
wurde 0,12 g Jod zugesetzt. Weiterhin wurde in der im Beispiel 1 angegebenen Weise verfahren. So wurden 3,6 g
(9.6,5% der Theorie) 3ß,17ß-Dihydroxyandrost-4-en-3,17-diacetat erhalten. Schmelzpunkt: 110 bis 112°C; [οί]^° = 1,2°
(Chloroform)
Elementaranalyse:
berechnet: C = 73,76%, H = 9,15%, 0 = 17,09%;
gefunden: C = 73,70%, H = 9,20%, 0 = 17,15%.
Beispiel 3
3ß,17ß-Dihydroxyöstr-4-en-3,17-diacetat
3ß,17ß-Dihydroxyöstr-4-en-3,17-diacetat
Es wurden 2,8 g 3ß,17ß-Dihydroxyöstr-4-en in 18
Essigsaureanhydrid und 1,5 cnr Pyridin suspendiert und anschließend
wurde 0,12 g Jod zugesetzt. Weiterhin wurde in der im Beispiel 1 angegebenen 7/eise verfahren. So wurden 3,5 g
(97% der Theorie) 3ß,17ß-Dihydroxyöstr-4-en-3,17~diac3tat erhalten.
Schmelzpunkt: 139 bis 1410C; M ^0 = -20° (Chloroform)
- 13 -
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Elementaranalyse:
berechnet: C = 75,30%, II = 8,95%, 0 = 17,75%;
gefunden: C = 73,20%, H - 9,06%, 0 = 17,85%.
Es wurden 3,0 g 3ß,17ß-Dihydroxy-17ci'-iiieth.ylandrost-4—en Jn
einem Gemisch von 18 er Essigsäureanhydrxd und 2 cmy
Pyridin suspendiert und anschließend wurde 0,12 g Jod zugesetzt.
Y/eiterhin wurde in der im Beispiel .1 angegebenen Weise verfahren. So wurden 3,35 g (97% <3.er Theorie) 3ß,17ß-Dlhydroxy-
-17«'-methylandrost-4-en-3-acetat erhalten.
Elementaranalyse:
berechnet: G = 76,26%, H = 9,89%, 0 = 13,&5%;
gefunden: C = 76,18%, H = 9,99%, 0 = 13,95%.
Pat e nt an s pr ü ehe
109886/1871
Claims (1)
- - 14 PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Sterangerüst der allgemeinen FormelworinX für Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,Y Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Vinylrest, einen Allylrest oder einen jithinylrest bedeutet,Z Wasserstoff oder einen Methylrest darstelltundV für einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,durch Acylierung einer im Α-Ring in Allylstellung eine Hydroxygruppe aufweisenden Verbindung der allgemeinen Formel109886/187 1OXworin X, Y und 2» wie oben festgelegt sind, mit einem organischen Säureanhydrid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung der Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart von tertiären Basen und elementarem Jod als Katalysator, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, durchführt und danach die Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch, in bekannter Weise isoliert *Verfaliren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel II das durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel- 16 -109886/1871- 16 -III ,worin X, Y und Z wie im Anspruch 1 festgelegt sind, und in an sich bekannter Weise durchgeführtes Zersetzen des überschüssigen Reduktionsmittels erhaltene Iteaktionsprodukt verwendet.3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Säureanhydrid Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Cyclopentylpropionsäureanhydrid (c-Pentyl-propionsäureanhydrid), oder o(-Chloressigsäureanhydrid verwendet.4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäre Base Pyridin oder Triäthylamin verwendet.5·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Säureanhydrid und die tertiäre Base in einem Verhältnis von 10 : 1 bis 100 : 1, vorzugsweise im Verhältnis von 12 : 1, verwendet.6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,- 17 -10988B/18712137SS7daß man das als Katalysator verwendete elementare Jod und die Verbindung der allgemeinen Formel Π in einem Molverhältnis von 0,1 : 1 bis 0,001 : 1 verwendet.7»)- Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekehnzeichhnet, daß man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.8.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel II -unmittelbar das durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III erhaltene Reaktionsgemisch verwendet -.9·) Verfahren.nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgängssubstanz 17/-lthinylöstr-4-en-3ß,i7ß-^ -diol-17-acetat, 3ß,i7ß-Dihydroxyändrost-4-en, 3ß4i7ß~ -Dihydroxyöstr~4-en beziehungsweise 3ß,17ß-Sihydroxy- -17ef-niethylandrost-4-en verwendet.*10*) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeiöhnet, daß man als Ausgangsmateriäl das aus 17c^-Äthinyl-17ß- -hydrόxyöstr-·^^—en-3-on-17-a■cetat (Noräthisteronacetät) erhaltene Reaktionsprodukt-beziehungsweise Reäktionsgemisch verwendet.109886/1871 OWÖINAL INSPECTED
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