DE2137557A1 - Verfahren zur Herstellung von Ver bindungen mit Sterangerust - Google Patents

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

DACHAU bei MÜNCHEN

POSTFACH 1168

AM HEIDEWEG 2

TElEPHON: DACHAU 43 7t

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P 34-5

Be schr-e ibung zur Patentanmeldung

RICHTER GEBEOIi VEGYESZETI GYAR R»T. Budape s t, Ungarn

betreffend

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Sterangerüst

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Sterangerüst der allgemeinen Formel

109886/1871

worm

X für Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

Y Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 "bis 4- Kohlenstoffatomen, einen Vinylrest, einen Allylrest oder einen Ithinylrest bedeutet,

Z Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt und

V für einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.

Es ist bekannt, daß in der Steroidforschung des letzten Jahrzehntes die Herstellung solcher Derivate, welche im Α-Ring in der 3-Stellung statt einer Oxogruppe eine Hydroxy- beziehungsweise Acyloxygruppe aufweisen, einen bedeutenden Platz einnahm. Diese Verbindungen haben wertvolle biologische Wirkungen. So ist beispielsweise 17°(-Ä'thinylöstr-4~en-3ß »17ß- -dioldiacetat bei peroraler Verabreichung eine wirkungsvolle progestative Verbindung [The Chemistry and Biology of 17-Substituted Estrene-3ß,17ß-diols. F. Colton, P. Kliinstra:

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Hormonal Steroide 2, 25-30 (1965)] ·

Ferner ist "bekannt, daß primäre oder sekundäre Hydroxygruppen aufweisende Verbindungen mit Sterangerüst durch saure oder alkalische Katalyse sowie Jod-Katalyse in guter Ausbeute und praktisch ohne Nebenreaktionen acyliert werden können. Wenn aber in Nachbarschaft zur Hydroxygruppe eine Doppelbindung vorliegt, also im Falle von in Allylstellung eine Hydroxygruppe aufweisenden Verbindungen, ist die Reaktion von einer Nebenreaktion, der sogenannten Dienbildung begleitet. Solche Systeme lassen sich weder mit Säuren noch mit elementarem Jod als Katalysator acylieren, weil die Reaktion praktisch quantitativ in Richtmg der Dienbildung verläuft.

Im Falle der Verwendung eines basischen Katalysators tritt bei höheren Temperaturen ebenfalls die Dienbildung auf. Niedrige Temperaturen sind für die Bildung des Endproduktes günstig, aber in diesem Falle verläuft die Reaktion, sehr langsam (während 12 bis 24- Stunden) und infolge der verlängerten Reaktionsdaiier bildet sich ebenfalls das Dienderivat in einer Menge von einigen Prozenten.

In Gegenwart von basischen Katalysatoren, beispielsweise von Pyridin oder Natriumacetat, v/ird die Acylierung in folgender Weise durchgeführt:

a) Es v/erden 3-Hydroxy-A -steroidderivate in einem Gemisch von Pyridin und Essigsäureanhydrid gelöst und danach wird die Lösung 12 bis 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Daraufhin wird das Reaktionsgemisch 0,5 "bis 2 Stunden lang auf höhere Temperaturen erwärmt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt durch Eingießen in Wasser und Filtrieren oder Extrahieren des Produktes. Das Verhältnis von Pyridin zu Essigsäure beträgt 2 : 1, in einzelnen Fällen 1:1. [US-Patentschriften

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2 843 609 und 3 176 013; J.A.C.S. TL, 5 151 (1955); J. Prakt. Chem. 311, 6?1 (1967); Steroids 411 (1967); ungarische Patentschrift 154- 609; J. Org. Chem. 22, 472 (1959); kanadische Patentschrift 593 088; US-Patentschrift 2 843 608].

b) Bekannt ist auch die Veresterung dieses empfindlichen Systemes durch in Gegenwart von Natriumacetat in einem Gemisch von Essigsäure und Essigsäureanhydrid durchgeführte Acetylierung (B.S.M. 2 070). Es gelang jedoch nicht, dieses Verfahren zu reprofc duzieren.

Aus dem Obigen ist zu ersehen, daß zur Acylierung von im Α-Ring in Allylstellung eine Hydroxygruppe aufweisenden Verbindungen mit Sterangerüst lediglich die durch Pyridin katalysierte und bei Zimmertemperatur durchgeführte Acylierung anwendbar ist, obwohl diese Reaktion sehr langsam, nämlich in 12 bis 24 Stunden abläuft und mit dem Nachteil verbunden ist, daß sich auch bei dieser in einer Menge von einigen Prozenten ein Nebenprodukt bildet. Bei der Acetylierung von 17<^-A'thinyl-3,17ß-dihydroxyöstr-4-en-17-acetat entsteht zum Beispiel auch 17^-1thinyl-17ß-hydroxyöstr-3,5-dien-17-acetat, dessen Abtrennung von 17«^;i-Äthinyl-3,17ß-dihydroxyöstr-4-en-" -3»17-diacetat mit wesentlichen Substanzverlusten verbunden ist.

Im Laufe von Versuchen der Anmelderin, die eine Vermeidung der ermähnten Nachteile des Standes der Technik zum Ziele hatten, wurde festgestellt, daß die Acylierung eines in A-llylsteilung eine Hydroxygriippe aufweisenden Systemes der allgemeinen Formel II

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OX

worin X, Y und Z wie oben festgelegt sind, in 4-0 bis 60 Minuten ohne ITebenreaktionen durchgeführt werden kann, wenn die Umsetzung mit einem organischen Säureanhydrid in Gegenwart einer tertiären Base durch Jod katalysiert wird. Ferner wurde festgestellt, daß dabei auch so verfahren werden kann, daß die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III

OX

r Y

III

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worin X, T und Z wie oben festgelegt sind, vorzugsweise in einem ätherartigen Lösungsmittel, erhalten und direkt mit einem organischen Säureanhydrid in Gegenwart einer tertiären Base und von elementarem Jod als Katalysator acyliert wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Sterangerüst der allgemeinen Formel

worin

X für Wasserstoff oder einen Acylresfc mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

Y Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Vinylrest, einen Allylrest oder einen lithinylrest bedeutet,

Z Wasserstoff oder einen Hetliylrest darstellt und

V für einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffate men steht,

durch Acylierung; einer im Α-ling in Allylstellung eine Hydroxygruppe aufweisenden Verbindung; der allgemeinen Formel

108886/1871 BAD ORtQJNAL

worin X, Y und Z wie oben festgelegt sind, mit einem organischen Säureanhydrid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die Acylierung der Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart von tertiären Basen und elementarem Jod als Katalysator vorzugsweise in einem Lösungsmittel, durchgeführt und danach die Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert wird.

Nach einer zweckmäßigen Ausfuhrungsform der Erfindung wird als Verbindung der allgemeinen Formel II das durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

OX

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worin X, T,und Z wie oben festgelegt sind, und in an sich bekannter Weise durchgeführtes Zersetzen des überschüssigen Reduktionsmittels erhaltene Reaktionsprodukt verwendet.

Beim erfindun^sgenäßen Verfahren beträgt das Verhältnis von Säureanhydrid zu tertiärer Base zweckmäßigerweise 10 :1 bis 100 : 1, vorzugsweise 12 : 1. Jod und die Verbindung der allgemeinen Formel II werden vorzugsweise in einem Molverhältnis von 0,i : 1 bis 0,001 : 1 eingesetzt.

Das zur Herstellung von Verbindungen mit Sterangerüst der allgemeinen Formel I allgemein anwendbare, schnelle und ohne Nebenreakticnen verlaufende erfindungsgemäße Verfahren kann vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt werden:

Die im Α-Ring in Allylstellung eine Ilydroxygruppe aufweisende Verbindung wird in der 6 bis 10-fachen Menge Essigsäureanhydrid oder eines anderen Säureanhydrides, zum Beispiel Propionsäure anhydrid, gelöst. Danach wird zweckmäßigerweise eine dem 10-ten Teil des Säureanhydrides entsprechende Menge einer tertiären Base, insbesondere tertiären Stickstoffbase, vorteilhafterweise Pyridin, sowie die einem Molverhältnis von Jod zu Steroidalkohol von 0,1 : 1 entsprechende Menge von elementarem Jod zum Reaktionsgemisch zugegeben' und dieses 4-0 bis 60 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird dieses Gemisch unter kräftigem Rühren in Natriumthiosulfat enthaltendes Eiswasser geschüttet. Nach mehrstündigem Rühren wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, zunächst mit V/asser, danach mit einer auf Temperaturen unter 5°C gekühlten Natriumbicarbonatlosung und schließlich wieder mit Wasser bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen, getrocknet und erforderlichenfalls umkristallisiert.

Beim Aufarbeiten kann auch so verfahren werden, daß das mit V/asser verdünnte Reaktionsgemisch nach mehrstündigem Stehen zweckmäßigerweise mit Methylenchlorid, Chloroform oder A'ther

-^fW . - -, 109886/1871

extrahiert wird. Der Aiszug wird mit Natriumthiosulfat/Natriumbicarbonat-Lösung und danach, mit V/asser bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen und anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand kristallisiert.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch so verfahren werden, daß die Acylierung unmittelbar nach der Reduktion eines 3-Ketosteroides der allgemeinen Formel III worin Z, T und Z wie oben festgelegt sind, und Zersetzen des überschüssigen Reduktionsmittels im Reaktionsgemisch selbst durchgeführt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I isoliert wird. Die Durchführung dieser Ausführungsform kann im einzelnen wie folgt erfolgen:

Es wird Lithiumaluminiunihydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu dieser Lösung wird einer der in der ungarischen Patentschrift 154- 609 beschriebenen tertiären Alkohole zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren wird zu dieser Lösung des Reduktionsmittels ein in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöstes Ketosteroid der allgemeinen Formel III zugegeben. Nach der Reaktion wird das überschüssige Reduktionsmittel mit · * Eisessig zersetzt und es wird Säureanhydrid, Pyridin und elementares Jod in den bei der vorhergehend beschriebenen Ausfuhr urn^s form angegebenen Mengen und Molverhältnissen zur Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei Zimmer-

ρ temperatur stehengelassen und anschließend werden etwa ^ des Lösungsmittels (Tetrahydrofuran) unter Vakuum bei Temperaturen unter 30⁰C abdestilliert. Nach dem Eingießen des Rückstandes in Eiswasser oder Natriumthiosulfat enthaltendes Eiswasser wird das Produkt nach den vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen isoliert.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.

- 10 -

BAD OFUGINAL 0 9 8 8 c. / 1 8 7 1

- ίο -

Beispiel 1

a) Es wurden 10 g 17<=<-lthinylöstr-4-en-3ß ,17ß-diol-17- -acetat in einem Gemisch von 60 cur Essigsäureanhydrid und 3 cnr Pyridin suspendiert und anschließend wurde zur Suspension 0,38 g Jod zugegeben. !lach etwa 30 Minuten langem Rühren entstand eine Lösung. Das Reaktionsgemisch, wurde nach weiterem 20 bis 30 Minuten langem Rühren in Eiswasser eingegossen und der ausgefallene Niederschlag wurde nach 3 Stunden ^ langem Stehen mit Äther extrahiert. Der ätherische

Auszug wurde zunächst mit 5%-iger Hatriumthiosulfatlösung, danach mit 2%-iger Fatriumbicarbonatlösung und schließlich mit '/Tasser "bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen und nach dem Trocknen eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Cyclohexan und Hexan umkristallisiert. So wurden 10,81 g (95% der Theorie) ^cf-Äthinylöstr-'l·- -en-3ß,17ß-d'iol-3,17-diacetat erhalten. Schmelzpunkt: 128 bis 130⁰C; OO ψ = -74-,5° (Chloroform).

Elementaranalyse:

berechnet: C = 74-, 97%, H = 8,39%, 0 = 16,65%; . gefunden: C = 75,00%, H = 8,31%, 0 = 16,60?i.

b) Es wurden 2,23 S Lithiumaluminiumhydrid bai -20^GC in 130 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und anschließend wurde eine aus 20,4 g Kethyläthylprorr/1-carbinol und 20 cnr Tetrahydrofuran hergestellte Lösung zugetropft. Nach etwa 30 Minuten langem Rühren

ο ⁷ϊ

wurde zum Reaktionsgemisch bsi -20 C eine aus 85 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran und 10 g T"V-ilthinyl- -17ß-hydroxycstr-4-en—J-on-17—acetat (iloräthisteroi;-

- 11 -

BAD ORIGINAL

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acetat) hergestellte Lösung im Laufe von 15 Minuten
zugetropft. Nach 3 bis 4- Stunden langem Rühren bei
-20⁰C wurde das überschüssige Reduktionsmittel mit
Essigsäure zersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf
Zimmertemperatur erwärmt, es wurden 100 cnr Essigsäureanhydrid, 6 cm Pyridin und 0,38 g Jod zugesetzt und das Rühren wurde noch 90 "bis 120 Minuten
fortgesetzt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen und anschließend wurde die Tetrahydrofuranlösung unter Vakuum bei Temperaturen unter 30°C auf
■τ ihres Volumens eingedampft. Der Destillationsrückstand wurde in Exswasser geschüttet und nach 2-stündigem Stehen mit ilther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde zunächst mit einer 5%-igen kalten Natriumüiiosulfatlösung, danach mit einer 2%-igen Natriumcarbonatlösung und schließlich mit auf 5°C gekühltem Wasser bis zum Erreichen der neutralen Reaktion gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wurde der Äther abgedampft, der Rückstand wurde in einem Gemisch von Benzol und Hexan gelöst und die Lösung wurde mit Aluminiumoxyd geklärt. Die Lösung wurde unter Vakuum bei Temperaturen unter 30⁰G eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch'von Cyclohexan und Hexan umkristallisiert. So wurden 8,66 g (76% der
Theorie) 17<<-Äthinylöstr-4--en-3ß,17ß-diol-3,17-
-diacetat erhalten. Schmelzpunkt: 128 bis 130°G;
20 ₌ -74,5° (Chloroform)

Elementaranalyse:

berechnet: C ='74,97%, H = 8,39%, 0 = 16,65%; gefunden: C = 75,01%, H. = 8,37%, 0 = 16,70%.

- 12 -

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(Bei der Reduktion entstand auch, die 3«f~Hydroxyver~ bindung, die durch. Acetylierung in 17/-£"khinylöstr- -4~en-3>./j 17ß-diol-5»17-diacetat, v/elches in der Mutterlauge verblieb,, überführt wurde) .

Beispiel 2
3ß,17ß-Dihydroxyandrost-^zf-en-3,17-diacetat -

Es wurden 2,9 g 3ß,17ß-Dihydroxyandrost-4-en-in 18 cnr

ψ Essigsäureanhydrid und 1,5.cnr Pyridin suspendiert und anschließend wurde 0,12 g Jod zugesetzt. Weiterhin wurde in der im Beispiel 1 angegebenen Weise verfahren. So wurden 3,6 g (9.6,5% der Theorie) 3ß,17ß-Dihydroxyandrost-4-en-3,17-diacetat erhalten. Schmelzpunkt: 110 bis 112°C; [οί]^° = 1,2° (Chloroform)

Elementaranalyse:

berechnet: C = 73,76%, H = 9,15%, 0 = 17,09%; gefunden: C = 73,70%, H = 9,20%, 0 = 17,15%.

Beispiel 3
3ß,17ß-Dihydroxyöstr-4-en-3,17-diacetat

Es wurden 2,8 g 3ß,17ß-Dihydroxyöstr-4-en in 18 Essigsaureanhydrid und 1,5 cnr Pyridin suspendiert und anschließend wurde 0,12 g Jod zugesetzt. Weiterhin wurde in der im Beispiel 1 angegebenen 7/eise verfahren. So wurden 3,5 g (97% der Theorie) 3ß,17ß-Dihydroxyöstr-4-en-3,17~diac3tat erhalten. Schmelzpunkt: 139 bis 141⁰C; M ^⁰ = -20° (Chloroform)

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Elementaranalyse:

berechnet: C = 75,30%, II = 8,95%, 0 = 17,75%; gefunden: C = 73,20%, H - 9,06%, 0 = 17,85%.

Beispiel 4

Es wurden 3,0 g 3ß,17ß-Dihydroxy-17ci'-iiieth.ylandrost-4—en Jn einem Gemisch von 18 er Essigsäureanhydrxd und 2 cm^y Pyridin suspendiert und anschließend wurde 0,12 g Jod zugesetzt. Y/eiterhin wurde in der im Beispiel .1 angegebenen Weise verfahren. So wurden 3,35 g (97% <3.er Theorie) 3ß,17ß-Dlhydroxy- -17«'-methylandrost-4-en-3-acetat erhalten.

Elementaranalyse:

berechnet: G = 76,26%, H = 9,89%, 0 = 13,&5%; gefunden: C = 76,18%, H = 9,99%, 0 = 13,95%.

Pat e nt an s pr ü ehe

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Claims (1)

1. - 14 Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Sterangerüst der allgemeinen Formel

   worin

   X für Wasserstoff oder einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

   Y Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Vinylrest, einen Allylrest oder einen jithinylrest bedeutet,

   Z Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt

   und

   V für einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

   durch Acylierung einer im Α-Ring in Allylstellung eine Hydroxygruppe aufweisenden Verbindung der allgemeinen Formel

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   OX

   worin X, Y und 2» wie oben festgelegt sind, mit einem organischen Säureanhydrid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung der Verbindung der allgemeinen Formel II in Gegenwart von tertiären Basen und elementarem Jod als Katalysator, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, durchführt und danach die Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch, in bekannter Weise isoliert *

   Verfaliren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel II das durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

   - 16 -

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   - 16 -

   III ,

   worin X, Y und Z wie im Anspruch 1 festgelegt sind, und in an sich bekannter Weise durchgeführtes Zersetzen des überschüssigen Reduktionsmittels erhaltene Iteaktionsprodukt verwendet.

   3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Säureanhydrid Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Cyclopentylpropionsäureanhydrid (c-Pentyl-propionsäureanhydrid), oder o(-Chloressigsäureanhydrid verwendet.

   4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäre Base Pyridin oder Triäthylamin verwendet.

   5·) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Säureanhydrid und die tertiäre Base in einem Verhältnis von 10 : 1 bis 100 : 1, vorzugsweise im Verhältnis von 12 : 1, verwendet.

   6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,

   - 17 -

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   2137SS7

   daß man das als Katalysator verwendete elementare Jod und die Verbindung der allgemeinen Formel Π in einem Molverhältnis von 0,1 : 1 bis 0,001 : 1 verwendet.

   7»)- Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekehnzeichhnet, daß man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.

   8.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel II -unmittelbar das durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III erhaltene Reaktionsgemisch verwendet -.

   9·) Verfahren.nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgängssubstanz 17/-lthinylöstr-4-en-3ß,i7ß-^ -diol-17-acetat, 3ß,i7ß-Dihydroxyändrost-4-en, 3ß₄i7ß~ -Dihydroxyöstr~4-en beziehungsweise 3ß,17ß-Sihydroxy- -17ef-niethylandrost-4-en verwendet.*

   10*) Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeiöhnet, daß man als Ausgangsmateriäl das aus 17c^-Äthinyl-17ß- -hydrόxyöstr-·^{^}^—en-3-on-17-a■cetat (Noräthisteronacetät) erhaltene Reaktionsprodukt-beziehungsweise Reäktionsgemisch verwendet.

   109886/1871 OWÖINAL INSPECTED