DE1120447B - Verfahren zur Herstellung von 17ª‡-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3, 20-dion bzw. von dessen Acylderivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

HX

DEUTSCHES Mmm> PATENTAMT

kl. 12 ο 25/05

INTERNAT. KL. C 07 C

AUSLEGESCHRIFT 1120447

B54334IVb/12o

ANMELDETAG: 6. AU GU S T 1959

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 28. DEZEMBER 1961

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von lVa-Oxy-lo-methylenpregn-^-en-3,20-dion der Formel I

Verfahren zur Herstellung von

17 a-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion

bzw. von dessen Acylderivaten

CH,

CH₃

CH,

CO
- OR

CH₂

(I)

in der R Wasserstoff bedeutet, sowie von dessen Acylderivaten, in denen die Acylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen weisen progestationale Eigenschaften auf. 17a-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion kann auch als Ausgangsmaterial für die Herstellung des gegen Entzündungen wirksamen Steroids 16-Methyl-9«-fiuorprednisolon verwendet werden. Das Acetylderivat des 17«-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dions wirkt auch progestational, wenn es auf oralem Wege verabreicht wird. Es übertrifft das bekannte progestationale Mittel nÄ-Acetoxyprogesteron in seinen Natrium ausscheidenden und Kalium zurückhaltenden Eigenschaften, was es bei der Behandlung prämenstrualer Tensionszustände wertvoll macht, die bekanntlich mit erhöhter Natrium- und Wasserzurückhaltung und Kaliumausscheidung verbunden sind. Andere Acylderivate, insbesondere das Caproylderivat, besitzen gleicherweise progesteronartige Wirksamkeit und sind für die Behandlung von Dismenorrhoe, Amenorrhoe, Endometriosis und drohendem Abort sowohl in der klinischen als auch in der Veterinärpraxis verwendbar. Die neuen, verfahrensgemäß herstellbaren Acylderivate können mit einem pharmazeutischen Trägerstoff, der ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein kann, verbunden sein, in welch letzterer die Verbindung gelöst, dispergiert oder suspendiert ist. Die festen Zubereitungen können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln oder Pillen angewendet werden. Die flüssigen Zubereitungen können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren verwendet werden. Das für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Ausgangsmaterial, das 16-Methylpregna-Anmelder:
The British Drug Houses Limited, London

Vertreter: Dipl.-Ing. F. Weickmann

und Dr.-Ing. A. Weickmann, Patentanwälte,

München 2, Brunnstr. 8/9

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 11. August 1958

und 28. Juli 1959 (Nr. 25 753)

David Neville Kirk, Vladimir Petrow,
Martin Stansfield und David Morton Williamson,

London,
sind als Erfinder genannt worden

4,16-dien-3,20-dion der nachstehenden Formel

CH₃

CO

CH,

O =

— CH_a

wurde durch Behandlung von Pregna-4,16-dien-3,20-dion mit Diazomethan im Überschuß, gefolgt von der Zersetzung des entstandenen Pyrazolins, hergestellt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung

von 17„\-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion bzw. von dessen Acylderivaten besteht darin, daß man nach an sich bekannten Methoden 16-Methylpregna-4,16-dien-3,20-dion mit alkalischem Wasserstoffper-

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oxyd umsetzt, wobei ein 16,17-Epoxyd der nachstehenden Formel erhalten wird.

Das Epoxyd wird sodann mit einem Halogenwasserstoff behandelt und das erhaltene Produkt mit Raneynickel in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt.

Die erhaltene Verbindung, ursprünglich für 17«-Oxy-16-methylpregn-4-en-3,20-dion gehalten, doch nun als 17*-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion betrachtet, kann in an sich bekannter Weise acyliert werden.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 16-Methylpregna-4,16-dien-3,20-dion in das entsprechende 16,17-Epoxyd durch Umsetzung mit alkalischem Wasserstoffperoxyd in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 100^D C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, umgewandelt.

Das so erhaltene Epoxyderivat wird dann mit einem Halogenwasserstoff behandelt. Diese Umwandlung wird vorzugsweise mittels Bromwasserstoff in einer aliphatischen Säure, z. B. Essigsäure, gemischt mit einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, bei einer Temperatur, welche vorzugsweise im Bereich zwischen 0 und 10° C liegt, vorgenommen. Andererseits kann wässeriger Jodwasserstoff in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel,

ίο beispielsweise Dioxan, bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 1O⁰C verwendet werden.

Das so erhaltene Produkt wird mit Raneynickel in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder Aceton, bei normaler Temperatur behandelt.

Die Acylierung des erhaltenen 17«-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,29-dions wird nach dem Fachmann bekannten Verfahrensweisen ausgeführt. Sie kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Acetylierungsmischung aus Eisessig, Essigsäureanhydrid und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäuremonohydrat bei Zimmertemperatur verwendet oder durch Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureanhydrid und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäuremonohydrat.

Es ist durch die frühere Forschung eindeutig festgestellt worden, daß 16«,17«-Epoxypregnan-20-one sich mit Halogenwasserstoffen zu 17*-Oxy-16/?-halogenpregnan-20-onen umsetzen, welche bei Behandlung mit einem katalytisch reduzierenden Mittel die entsprechenden 17«-Oxypregnan-20-one liefern, wie das nachstehende Formelschema zeigt:

CH₃

CH_S

CO

CH₃:

CH₃

Hai

OH

Es wurde infolgedessen hieraus geschlossen, daß die Ausdehnung dieser Verfahrensweise auf das verfahrensgemäß eingesetzte 16-Methyl-16,17-epoxyd analog das entsprechende 17»-Oxy-16-methylpregn-4-en-3,20-dion liefern würde, welches der nachstehenden Formel entspricht,

CH_S

nachhaltiger Acylierung das entsprechende 17x-Acyloxy-16-methylderivat liefern würde. Die Ultraviolett- und Infrarotabsorptionsspektren des erhaltenen Acylierungsproduktes erwiesen sich tatsächlich als mit dieser Formulierung vollständig übereinstimmend, z. B.

CO

CH₃

CH₃!

OR

CH₃

O —.

in der R Wasserstoff bedeutet, und welches bei IC₂H₅OH

"max

239 πΐμ zeigt an die 3-Oxo-
Δ ^gruppierung,

1738 cm"¹ zeigt an die Acetylgruppe,
1715 cm"¹ zeigt an die 20-CO-Gruppe, 1666Cm^¹ zeigt an die 3-CO-Gruppe,

1615 cm"¹ zeigt an die Δ ^Doppelbindung.

Als Produkt der Umsetzung des Epoxyds (II) mit Schwefelsäure in Dioxan wurde das entsprechende 16-Methyl-16,17-diol (III) erwartet.

,,CH Cl₃

.,CHCl₃
' max

CH₃
CO

CH₃

CO

CH₃

OH

OH

CH₃

(Π)

(III)

CH₃

CO

COMe

CH₃

OH

CH.

(IV)

OH

CH₃

Überraschenderweise erwies sich das Produkt als identisch mit der neuen Verbindung, die vorher als 17« - Oxy -16 - methylpregn -4-en-3,20- dion formuliert worden ist und aus dem Epoxyd (II) durch aufeinanderfolgende Behandlung mit einem Halogenwasserstoff und Raneynickel erhalten worden war. Diese bemerkenswerte Beobachtung, die, soweit bekannt ist, keine genaue Parallele im bekannten Stande der Technik besitzt, stand nicht in Einklang mit der Formulierung der neuen Verbindung als 17Ä-0xy-16-methylpregn-4-en-3,20-dion, doch wies sie auf die andere mögliche Formulierung als 17«-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion (I, R = H, entsprechend IV) oder auf das Isomere (V) hin. Die Formulierung (IV) wird aus theoretischen Gründen bevorzugt. Eine Formulierung mit der üblichen D-Homostruktur, die aus entweder III, IV oder V durch molekulare Umlagerung gebildet worden ist, wird als unwahrscheinlich betrachtet, da die Reduktion der Carbonylgruppe am Ring D und die darauffolgende Oxydation des erhaltenen Glykole mit Perjodat zu einem «,ß-ungesättigten Keton führt, welches vermutlich die Partialstuktur Via oder VIb besitzt.

CH

ι—■ C H₃

(VIa)

Unglücklicherweise erlaubt der augenblicklich erhältliche Nachweis nicht den Schluß, daß die Acylierung von der Verbindung I (R = H) zwangläufig zur Verbindung I (R = Acyl) ohne gleichzeitige molekulare Umlagerung führt. Magnetische Kernresonanzversuche ergaben keinen schlüssigen Beweis für die Struktur der 17\-Acyloxy-16-methylen-derivate. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1
16-Methyl-16,17-epoxypregn-4-en-3,20-dion

16-Methylpregna-4,16-dien-3,20-dion (2,5 g) in Methanol (700 ecm) wurde auf 15°C abgekühlt und mit Natriumhydroxydlösung (4n, 18 ecm) und 30°/_oigQT Wasserstoffperoxydlösung (36 ecm) behandelt. Das Gemisch wurde dann 24 Stunden sich selbst überlassen und hierauf in eine große Menge Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton—Hexan umkristallisiert unter Erhalt von 16-Methyl-16,17-epoxypregn-4-en-3,20-dion, F. 161 bis 162°C, [*]*·=+150° (c 0,76 in Chloroform), λ%£'^ΟΗ 239 πιμ, log ε = 4,21.

17«-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion

a) 16-Methyl-16,17-epoxypregn-4-en-3,20-dion (4g) wurde in Eisessig (100 ecm) und Benzol (100 ecm) gelöst, auf 0⁰C abgekühlt, mit Bromwasserstoff in Essigsäure (50 Gewichtsprozent, 6 ecm) behandelt und 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Darauf wurde Wasser (500 ecm) zugesetzt und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, welches in Aceton (200 ecm) gelöst und bei Zimmertemperatur 4 Stunden mit Raneynickel (10 g) in Wasser (10 ecm) gerührt wurde. Das Raneynickel wurde dann abfiltriert, das Aceton unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert zu 17.x-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion. Nadeln, F. 208 bis 21O⁰C, [λ]*« = -9° (c 0,73 in Chloroform)

log ε = 4,24,
1605 cm-¹.

239,5ηιμ.

vg*^a° 3596, 3488, 1707, 1684, 1660,

b) 16-Methyl-l 6,17-epoxypregn-4-en-3,20-dion (2,5g) in Dioxan (125 ecm) wurde tropfenweise mit Jodwasserstoff (55 Gewichtsprozent in Wasser, 25 ecm) bei Abwesenheit von Licht behandelt und darauf bei Raumtemperatur 30 Minuten stehengelassen. Das Gemisch wurde dann tropfenweise unter Rühren destilliertem Wasser (350 ecm) zugesetzt und 30 Minuten bei OC gehalten, wiederum in Abwesenheit von Licht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Äthanol (100 ecm) gelöst und mit Raneynickel (10 g) 30 Minuten bei Zimmertemperatur geschüttelt. Danach wurde das Raneynickel abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol zu 17a-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion umkristallisiert, Nadeln, F. 208 bis 210° C, identisch mit einer wie oben beschrieben hergestellten Probe.

20

Beispiel 2

Acetylderivat des
17*-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dions

17A-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion (1 g), hergestellt nach dem vorstehenden Beispiel, wurde in Eisessig (50 ecm) und Essigsäureanhydrid (25 ecm) gelöst. Darauf wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,5 g) zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Das Reaktionsgemisch wurde in eine große Menge Wasser gegossen und das Produkt mit Äther isoliert. Die Lösung wurde hierauf unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton—Hexan zum Acetylderivat des 17a-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dions um-

kristallisiert, Nadeln, F. 222 bis 224° C [x]% = -68° (c 0,192 in Chloroform), λ%£>^ΟΗ 239 mjx. log ε = 4,25, »S^ci3 1738, 1715, 1666, 1615 cm-¹.

Beispiel 3

Caproylderivat des

17 Tc-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dions
17«-Oxy-16-methylpregn-4-en-3,20-dion (1 g), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in Capronsäureanhydrid (35 ecm) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) behandelt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 4 Tage stehengelassen. Dann wurde Pyridin (10 ecm) zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde mit Wasserdampf destilliert. Die Isolierung des Produkts mit Äther und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab das Caproylderivat des 17«-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dions, aisniedrigschmelzende Festsubstanz, gekennzeichnet durch ■"■Sk"^{50 H} 239 ηιμ,
1739 cm-¹.

10 g ε = 4,23,

961, 1171,

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 17«-Oxy-16-methylenpregn-4-en-3,20-dion bzw. von dessen Acylderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden 16-Methylpregna-4,16-dien-3,20-dion mit alkalischem Wasserstoffperoxyd umsetzt, das erhaltene 16,17-Epoxyd mit einem Halogenwasserstoff spaltet und das erhaltene Produkt mit Raneynickel in einem organischen Lösungsmittel behandelt und gegebenenfalls acyliert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 72 (1950), S. 5145.

   Bei der Bekanntmachung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

   © 109 757/585 12.61